本发明涉及与C5a和/或C5结合的核酸，及其分别用于制造药物和诊断试剂的用途。

过敏毒素C5a(补体因子5a：SwissProt条目P01031)的一级结构在1978年测定(Fernandez和Hugli，1978)。它由占8,200Da分子量的74个氨基酸组成，同时碳水化合物部分占约3,000Da。C5a的碳水化合物部分作为与在位置64处的天冬酰胺附着的单复合寡糖单位存在。3个二硫键赋予对分子稳定的刚性结构。

C5a的三级结构通过NMR分析进行测定。该蛋白质由通过位于分子表面上的肽环连接、以近似反平行拓扑学并列的4个螺旋组成(Zuiderweg等人，1989)。

尽管来自不同哺乳动物物种的C5a形式的三维结构一般已得到维持，但氨基酸序列在进化过程中并非特别良好地保存。序列比对结果证实与小鼠C5a的64％总体序列同一性。人C5a与来自下述的C5a共享相同氨基酸的下述百分比：

·恒河猴(猕猴)                      85％

·食蟹猴(食蟹猴)                    85％

·欧洲牛(Bos taurus)(牛)            69％

·野猪(Sus scrofa)(猪)              68％

·小家鼠(Mus musculus)(小鼠)        64％

·褐家鼠(Rattus norvegicus)(大鼠)   61％

更遥远相关的人蛋白质C3a和C4a分别与C5a仅共享35和40％同一性。

补体系统在上个世纪开始时作为热敏感血清部分发现，其“补体致活”抗血清介导的细胞和细菌裂解。它是天然非特异性(先天性)免疫应答的体液组分，在针对传染原的宿主防御和炎症过程中起基本作用。补体可以经由3个不同途径激活：(i)在抗体使其自身与细胞表面或细菌附着后(称为经典途径)，(ii)直接通过细菌或病毒糖脂(称为旁路途径)，或(iii)通过在细菌上的碳水化合物(称为凝集素途径)。所有这些激活途径在补体组分C5激活点处会聚，其中常见末端途径开始，以膜攻击复合物(缩写MAC)装配告终。补体系统由超过20种可溶蛋白质组成，其充当蛋白水解酶或结合蛋白质，并且构成脊椎动物血清中的约10％总球蛋白。此外，补体系统包括多个不同的细胞表面受体，其显示对于补体蛋白质的蛋白水解片段的特异性，并且通过炎症细胞和调节适应性免疫应答的细胞表达。存在几种调节蛋白质，其抑制补体激活并且因此保护宿主细胞不受意外的补体攻击。补体系统可以变成独立激活或与适应性免疫应答一起激活。

补体的功能包括调理作用过程(即使得细菌对噬菌作用更敏感)、通过在其膜内插入孔裂解细菌和外源细胞(称为膜攻击复合物)、产生趋化活性物质、增加血管通透性、诱发平滑肌收缩和促进肥大细胞脱颗粒。类似于凝血级联，补体激活过程在也称为酶促级联的顺次酶促步骤中组构(Sim和Laich，2000)。这些相互作用的详细顺序在下文概述：

经典途径。这种抗体依赖性激活途径补充特异性抗体应答。它与旁路途径一样得到精细控制，但缺乏自发起始能力；即抗体依赖性识别功能和反馈扩增机制。在经典途径的激活物中有抗原-抗体复合物、β-淀粉样蛋白、DNA、多聚肌苷酸、多聚阴离子-多聚阳离子复合物如肝素/鱼精蛋白、某些有包膜病毒、尿素单钠晶体、细菌细胞壁的脂质A、大侧柏酸、蚂蚁毒液多糖、亚细胞膜(例如线粒体)、以及细胞和血浆衍生的酶例如纤溶酶、血管舒缓素、激活Hageman因子、弹性蛋白酶或组织蛋白酶。抗体诱导的经典途径从C1开始，所述C1与抗体(IgM＞IgG3＞IgG1＞＞IgG2)的Fc片段结合，所述抗体与细胞表面抗原连接。C1是以3个亚单位C1q、C1r、C1s由22条多肽链组成的识别复合物。C1q是看起来象郁金香束的实际识别部分，包含胶原样结构域(显示羟脯氨酸和羟赖氨酸残基)的糖蛋白。在经由C1q结合后，激活C1r以成为蛋白酶，其使C1s切割成使C2和C4激活(通过切割)成C2a/b和C4a/b的形式。C2a和C4b组合以产生C4b2a-C3转化酶(C3激活酶)。C4a仅具有弱过敏毒素活性但不是趋化性的。C3对所有3个活化途径都是关键的。在经典途径中，C4b2a转化酶将C3切割成C3a/b。C3a是过敏毒素。C3b与C4b2a组合以形成C4b2a3b复合物(C5转化酶)。C3b还可以与细胞直接结合，使得它们对噬菌作用敏感(调理作用)。

旁路途径。这个途径不需要抗体用于激活，并且在针对细菌和病毒感染的宿主防御中具有主要重要性，因为-与经典途径不同-它通过侵入微生物例如细菌/病毒糖脂或内毒素的表面结构直接激活。其他激活物是菊粉、兔红细胞、去唾液酸人红细胞、眼镜蛇毒因子、或硫代磷酸寡核苷酸。6种蛋白质C3、因子B、D、H、I和备解素一起执行途径起始、识别和激活功能，这导致激活物结合的C3/C5转化酶形成。级联从C3开始。由于C3的自发裂解(“C3-空转”)，总是在循环中发现少量C3b，但通过后续降解浓度一般维持极低。然而，当C3b与细胞表面上的糖共价结合时，它可以充当核用于旁路途径激活。随后因子B与C3b结合。在因子D的存在下，结合的因子B切割成Ba和Bb；Bb包含关于C3转化酶的活性位点。接下来，备解素与C3bBb结合，以稳定细胞表面上的C3bBb转化酶，导致更多C3分子的切割。最后，备选C5转化酶C3bBb3b形成，其将C5切割成C5a/b。存在后，C5b起始如上所述的膜攻击复合物装配。一般地，仅革兰氏阴性细胞可以通过抗体加上补体直接裂解；革兰氏阳性细胞大多数是有抵抗力的。然而，噬菌作用通过用C3b的调理作用得到极大增强(吞噬细胞在其表面上具有C3b受体)并且不一定需要抗体。此外，补体可以通过直接裂解或通过阻止宿主细胞的病毒穿透来中和病毒颗粒。

(3)凝集素途径。最近发现的凝集素或甘露聚糖结合凝集素(缩写MBL)途径依赖于外源物质(即，细菌表面)的先天性识别。这个途径与经典途径具有结构和功能相似性。凝集素途径的激活通过急性期蛋白质MBL起始，所述MBL识别在细菌上的甘露糖、IgA和可能由受损内皮暴露的结构。MBL与C1q同源并且触发MBL相关丝氨酸蛋白酶(缩写MASPs)，对于其已描述了3种形式MASP1、MASP2和MASP3。进一步的凝集素途径激活与经典途径激活基本上相同，形成相同的C3和C5转化酶。此外，存在MASPs在某些条件下可能直接激活C3的某些证据。

(4)末端途径。所有3个激活途径在C5转化酶(经典和凝集素途径中的C4b2a3b，旁路途径中的C3bBb3b)的形成中会聚，所述C5转化酶将C5切割成C5a/b。C5a具有有效的过敏毒素活性并且是趋化性的。其他C5片段C5b与其疏水结合位点一起充当靶细胞表面上的锚，对其形成裂解性膜攻击复合物(MAC或末端补体复合物，缩写TCC)。MAC由5种前体蛋白质装配：C5b、C6、C7、C8和C9。最终事件是C9寡聚物的形成，其将其自身作为跨膜通道插入质膜内，导致细胞的渗透性裂解。MAC装配通过可溶血浆因子S蛋白质(也称为玻连蛋白)和SP-40，40(也称为丛生蛋白)，并且通过在宿主细胞膜上的CD59和HRF(同源限制因子)得到控制。许多种类的细胞对补体介导裂解敏感：红细胞、血小板、细菌、具有脂蛋白包膜的病毒和淋巴细胞。

补体系统是用于起始且扩大炎症的有效机制。这通过补体组分的片段介导。过敏毒素是最佳限定的片段，并且是补体系统的丝氨酸蛋白酶的蛋白水解片段：C3a、C4a和C5a。过敏毒素不仅在补体激活的过程中产生，还来自可能直接切割C3、C4和C5的其他酶系统的激活。此种酶包括纤溶酶、血管舒缓素、组织和白细胞溶酶体酶、以及细菌蛋白酶。过敏毒素对血管壁具有强大作用，引起平滑肌(例如回肠、支气管、子宫和血管肌肉)收缩和血管通透性中的增加。这些作用显示特异性快速抗药反应(即，反复刺激诱导逐渐缩小的应答)，并且可以通过抗组胺药阻断；它们可能经由组胺从肥大细胞和嗜碱性粒细胞中的释放间接介导。C5a是C5血浆蛋白质α链的74-氨基酸N末端切割产物。它由受体C5aR(也称为C5R1或CD88)以高亲和力结合，所述受体C5aR是许多不同细胞类型上存在的分子：最主要在嗜中性粒细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞上。C5a是迄今为止最有力的过敏毒素，比C3a更有效约100倍，并且比C4a更有效1000倍。这种活性以C5a＞组胺＞乙酰胆碱＞C3a＞＞C4a的次序减少。

C5a在刺激嗜中性粒细胞趋化性、粘附、呼吸爆发产生和脱颗粒方面非常有效。C5a还刺激嗜中性粒细胞和内皮细胞以呈递更多粘附分子；例如，通过触发嗜中性粒细胞与血管壁的粘附，C5a的静脉内注射在动物实验中快速导致嗜中性白血球减少症。嗜中性粒细胞C5a受体的连接随后为膜花生四烯酸的动员，这代谢成前列腺素和白三烯包括LTB4，关于嗜中性粒细胞和单核细胞的另一种有效化学吸引剂。单核细胞C5a受体连接后，释放IL-1。因此，C5a在炎症部位处的局部释放导致有力的促炎刺激。事实上，C5a的释放与许多急性或慢性病状直接或间接连接，例如一般而言的免疫复合物相关疾病(Heller等人，1999)；哮喘(Kohl，2001)；脓毒性休克(Huber-Lang等人，2001)；全身炎症应答综合征(缩写SIRS)；多器官衰竭(缩写MOF)；急性呼吸窘迫综合征(缩写ARDS)；炎症性肠综合征(缩写IBD)(Woodruff等人，2003)；感染；重度烧伤(Piccolo等人，1999)；器官例如心脏、脾、膀胱、胰腺、胃、肺、肝、肾、四肢、脑、骨骼(原文为sceletal，疑为skeletal)肌或小肠的再灌注损伤(Riley等人，2000)；牛皮癣(Bergh等人，1993)；心肌炎；多发性硬化症(Muller-Ladner等人，1996)；和类风湿性关节炎(缩写RA)(Woodruff等人，2002)。

关于补体系统和疾病之间关系的众多综述得到公开(Kirschfink，1997；Kohl，2001；Makrides，1998；Walport，2001a；Walport，2001b)。

通过补体的细胞损伤由于细胞表面上的经典或旁路途径激活而发生。MAC构成超分子组构，其由约20种蛋白质分子组成并且表示约1.7×106Da分子量。完全装配的MAC包含C5b、C6、C7和C8的各一个分子和C9的几个分子。所有这些MAC组分都是糖蛋白。当C5通过C5转化酶切割且产生C5b时，MAC的自体装配开始。C5b和C6形成稳定且可溶的生物分子复合物，其与C7结合并且诱导其表达相对稳定的位点，通过所述位点新生三分子复合物(C5b-7)可以将其自身插入膜内，当它存在于靶脂双层上或与靶脂双层紧密接近时。插入通过C5b-7复合物上的疏水区介导，其在C7与C5b-6结合后出现。膜结合的C5b-7将MAC装配提交给膜位点并且形成关于C8的受体。一个C8分子与每个C5b-7复合物的结合产生小于1nm功能直径的小跨膜通道，其可以干扰靶细菌和红细胞膜。每个膜结合的C5b-8复合物充当关于多个C9分子的受体，并且看起来促进C9插入细胞膜的烃核心内。一个C9分子的结合起始在膜攻击位点处的C9寡聚化过程。在证实12个分子掺入复合物内后，形成离散的通道结构。因此，终末产物由四分子C5b-8复合物(具有约550kDa的分子量)和管状多聚-C9(具有约1,100kDa的分子量)组成。这种MAC形式一旦插入细胞膜内，就产生完全跨膜通道，导致细胞的渗透性裂解。形成的跨膜通道在大小方面依赖于掺入通道结构内的C9分子数目而改变。然而，多聚-C9的存在不是红血细胞或有核细胞裂解绝对必需的，它可能是细菌杀死所需的。

补体系统主要在身体针对侵入微生物的防御中有利。补体级联的早期组分对于传染原的调理作用是重要的，随后为其从身体中消除。此外，它们发挥几种正常的免疫系统功能，如控制免疫复合物形成和清除或清除碎片、死亡组织和异物。识别不同分子模式的所有3个激活途径帮助控制侵入者，所述不同分子模式(在健康身体中)限定非自身结构的广泛阵列。末端补体途径-以MAC装配告终-代表通过裂解细菌和外源细胞的进一步防线。

当考虑补体缺陷的效应时，功能补体系统的重要性变得清晰。例如，缺少旁路途径蛋白质或晚期组分(C3-C9)之一的个体趋于获得由化脓生物体特别是奈瑟球菌属物种的严重感染。经典途径组分(例如C1、C2、C4)中的缺陷也与增加的、尽管不是强烈升高的感染危险相关。补体组分如C1和MBL也的确具有中和病毒的能力，通过干扰病毒与宿主细胞膜的相互作用，从而阻止进入细胞内。

值得注意的是，尽管C5的切割导致C5a以及MAC，但C5缺陷的临床特征与其他末端组分缺陷(例如C6、C7、C8、C9)的那些并无显著不同，暗示C5a的不存在不显著促成C5缺陷患者中的临床现象。因此，C5a的选择性拮抗有希望是最佳杠杆作用，从而使得补体的正常上和下游疾病预防功能保持完整。因此，仅阻断促炎过敏毒素的有害生产过剩。

尽管C5aR缺陷小鼠对于由铜绿假单胞菌的感染更敏感，但它们看起来在其他方面是正常的，暗示C5a功能的阻断不具有有害效应。

本发明根本的问题是提供与C5a特异性相互作用的工具。更具体而言，本发明根本的问题是提供与C5a特异性相互作用的基于核酸的工具。

本发明根本的进一步问题是提供用于制造用于治疗人或非人疾病的药物的方法，其中疾病的特征在于C5a直接或间接牵涉此种疾病的发病机制。

本发明根本的再进一步问题是提供用于制造用于治疗疾病的诊断试剂的方法，其中疾病的特征在于C5a直接或间接牵涉此种疾病的发病机制。

本发明根本的这些和其他问题通过附加独立权项的主题解决。优选实施方案可以从附属权项获得。

更具体而言，本发明根本的问题在第一个方面中通过能够与C5a结合的核酸得到解决，所述第一个方面也是第一个实施方案，所述核酸选自A型核酸、B型核酸、C型核酸、D型核酸和具有根据SEQ ID NO：73～79中任一个的核酸序列的核酸。A型核酸构成第一个方面的第一个子方面，B型核酸构成第一个方面的第二个子方面，C型核酸构成第一个方面的第三个子方面，D型核酸构成第四个子方面，和具有根据SEQ ID NO：73～79中任一个的核酸序列的核酸构成第一个方面的第五个子方面。

根据第一个子方面的第一个实施方案，A型核酸以5′→3′方向包含第一片段、第二片段和第三片段，其中

第一片段和第三片段任选彼此杂交，其中在杂交后形成双链结构，

第一片段包含5～9个核苷酸，

第二片段包含GUCCGAUUGGCGGCACCCUUGCGGGACUGGG的核苷酸序列

第三片段包含5～9个核苷酸。

根据第一个子方面的第二个实施方案，这也是第一个子方面的第一个实施方案的一个实施方案，核酸以5′→3′方向包含第三片段、第二片段和第一片段，其中

第一片段和第三片段任选彼此杂交，其中在杂交后形成双链结构，

第一片段包含5～9个核苷酸，

第二片段包含GUCCGAUUGGCGGCACCCUUGCGGGACUGGG的核苷酸序列

第三片段包含5～9个核苷酸。

根据第一个子方面的第三个实施方案，这也是第一个子方面的第一个和第二个实施方案的一个实施方案，第二片段对于与C5a结合是必需的。

根据第一个子方面的第四个实施方案，这也是第一个子方面的第一个、第二个和第三个实施方案的一个实施方案，双链结构由5～9个碱基对组成。

根据第一个子方面的第五个实施方案，这也是第一个子方面的第一个、第二个、第三个和第四个实施方案的一个实施方案，第一核苷酸片段包含5′X1X2X3GYGCX4Y3′的核苷酸序列，并且第三核苷酸片段包含5′GX5GYRCX6X7X83′的核苷酸序列，

其中

X1是A或无，

X2是G或无，

X3是C或无，

X4是U，

X5是A，

X6是G或无，

X7是C或无，和

X8是U或无，

或

X1是A或无，

X2是G或无，

X3是C或无，

X4无，

X5无，

X6是G或无，

X7是C或无，和

X8是U或无，

优选

X1无，

X2无，

X3是C或无，

X4是U，

X5是A，

X6是G或无，

X7无，和

X8无。

根据第一个子方面的第六个实施方案，这也是第一个子方面的第五个实施方案的一个实施方案，第一核苷酸片段包含5′X3GYGCX4U 3′的核苷酸序列，并且第三核苷酸片段包含5′GX5GYGCX63′的核苷酸序列，

其中

X3是C或无，

X4是U，

X5是A，和

X6是G或无。

根据第一个子方面的第七个实施方案，这也是第一个子方面的第一个～第六个实施方案中任一个的一个实施方案，第二片段包含第一亚片段(substretch)和第二亚片段，并且第一亚片段和第二亚片段可以彼此杂交，其中在杂交后形成双链结构。

根据第一个子方面的第八个实施方案，这也是第一个子方面的第七个实施方案的一个实施方案，第一个和第二亚片段各自包含3个核苷酸的序列，并且优选第一亚片段包含在第二片段的位置16～18处的核苷酸，并且第二亚片段包含第二片段的核苷酸23～25。

根据第一个子方面的第九个实施方案，这也是第一个子方面的第八个实施方案的一个实施方案，关于第一个和第二亚片段的3个核苷酸的序列独立地是CCC或GGG，前提是3个核苷酸的序列对于第一个和第二亚片段不同。

根据第一个子方面的第十个实施方案，这也是第一个子方面的第七个、第八个和第九个实施方案的一个实施方案，第一亚片段和第二亚片段在第二片段内被分隔片断分隔开，所述分隔片断包含至少3个核苷酸或间隔子，其中优选分隔片断的核苷酸彼此不杂交。

根据第一个子方面的第十一个实施方案，这也是第一个子方面的第十个实施方案的一个实施方案，分隔片断包含至少3个核苷酸，优选由4个核苷酸组成。

根据第一个子方面的第十二个实施方案，这也是第一个子方面的第十个和第十一个实施方案的一个实施方案，在分隔片断内最低限度2个核苷酸被间隔子替换。

根据第一个子方面的第十三个实施方案，这也是第一个子方面的第十个、第十一个和第十二个实施方案的一个实施方案，分隔片断由间隔子组成。

根据第一个子方面的第十四个实施方案，这也是第一个子方面的第十个～第十三个实施方案中任一个的一个实施方案，间隔子是亲水间隔子。

根据第一个子方面的第十五个实施方案，这也是第一个子方面的第十四个实施方案的一个实施方案，亲水间隔子由聚乙烯部分组成。

根据第一个子方面的第十六个实施方案，这也是第一个子方面的第一个～第十五个实施方案中任一个的一个实施方案，核酸包含根据SEQ ID NO：3、11～14和167的核酸序列。

根据第二个子方面的第一个实施方案，B型核酸以5′→3′方向包含第一片段、第二片段A盒、第三片段L盒、第四片段B盒和第五片段，其中

第一片段和第五片段任选彼此杂交，其中在杂交后形成双链结构，

第一片段包含4～8个核苷酸，

第二片段A盒包含ASACGCCGVRYAGGWC的核苷酸序列，

第三片段L盒包含4～11个核苷酸，

第四片段B盒包含GWAGAAUSG的核苷酸序列，

第五片段包含4～8个核苷酸。

根据第二个子方面的第二个实施方案，这也是第二个子方面的第一个实施方案的一个实施方案，第二片段A盒、第三片段L盒和第四片段B盒以5′→3′方向排列对于与C5a结合是必需的。

根据第二个子方面的第三个实施方案，这也是第二个子方面的第一个和第二个实施方案的一个实施方案，双链结构由4～8个碱基对组成。

根据第二个子方面的第四个实施方案，这也是第二个子方面的第一个、第二个和第三个实施方案的一个实施方案，第一片段和第二片段A盒被1～4个核苷酸分隔开。

根据第二个子方面的第五个实施方案，这也是第二个子方面的第一个、第二个、第三个和第四个实施方案的一个实施方案，第一片段和第二片段A盒被1个核苷酸分隔开，其中优选所述1个核苷酸是A。

根据第二个子方面的第六个实施方案，这也是第二个子方面的第一个～第五个实施方案中任一个的一个实施方案，第四片段B盒和第五片段被1个核苷酸分隔开，其中优选所述1个核苷酸是G。

根据第二个子方面的第七个实施方案，这也是第二个子方面的第一个～第六个实施方案中任一个的一个实施方案，第一片段和第二片段A盒被1个核苷酸分隔开，并且第四片段B盒和第五片段被1个核苷酸分隔开，并且分隔开第一片段和第二片段A盒的1个核苷酸与分隔开第四片段B盒和第五片段的1个核苷酸彼此不杂交。

根据第二个子方面的第八个实施方案，B型核酸以5′→3′方向包含第五片段、第二片段A盒、第三片段L盒、第四片段B盒和第一片段，其中

第一片段和第五片段任选彼此杂交，其中在杂交后形成双链结构，其中

第一片段包含4～8个核苷酸，

第二片段A盒包含ASACGCCGVRYAGGWC的核苷酸序列，

第三片段L盒包含4～11个核苷酸，

第四片段B盒包含GWAGAAUSG的核苷酸序列，

第五片段包含4～8个核苷酸。

根据第二个子方面的第九个实施方案，这也是第二个子方面的第八个实施方案的一个实施方案，第二片段A盒、第三片段L盒和第四片段B盒以5′→3′方向排列对于与C5a结合是必需的。

根据第二个子方面的第十个实施方案，这也是第二个子方面的第八个和第九个实施方案的一个实施方案，双链结构由4～8个碱基对组成。

根据第二个子方面的第十一个实施方案，这也是第二个子方面的第八个、第九个和第十个实施方案的一个实施方案，第五片段和第二片段A盒被1～4个核苷酸分隔开。

根据第二个子方面的第十二个实施方案，这也是第二个子方面的第八个～第十一个实施方案中任一个的一个实施方案，第五片段和第二片段A盒被1个核苷酸分隔开，其中优选所述1个核苷酸是A。

根据第二个子方面的第十三个实施方案，这也是第二个子方面的第八个～第十二个实施方案中任一个的一个实施方案，第四片段B盒和第一片段被1个核苷酸分隔开，其中优选所述1个核苷酸是G。

根据第二个子方面的第十四个实施方案，这也是第二个子方面的第八个～第十三个实施方案中任一个的一个实施方案，第五片段和第二片段A盒被1个核苷酸分隔开，并且第四片段B盒和第一片段被1个核苷酸分隔开，并且分隔开第五片段和第二片段A盒的1个核苷酸与分隔开第四片段B盒和第一片段的1个核苷酸彼此不杂交。

根据第二个子方面的第十五个实施方案，这也是第二个子方面的第八个～第十四个实施方案中任一个的一个实施方案，32。根据权利要求18～21中任一项的核酸分子，其中第一核苷酸片段包含5′X1X2SBBX3X4X53′的核苷酸序列，并且第五核苷酸片段包含5′X6X7X8VVSX9X103′的核苷酸序列，

其中

X1是G或无，

X2是U或无，

X3是B，

X4是Y，

X5是M，

X6是K，

X7是G，

X8是N，

X9是A或无，和

X10是C或无；

或

X1是G或无，

X2是U或无，

X3是B，

X4是Y，

X5无，

X6无，

X7是G，

X8是N，

X9是A或无，和

X10是C或无；

或

X1是G或无，

X2是U或无，

X3是B，

X4无，

X5是M，

X6是K，

X7无，

X8是N，

X9是A或无，和

X10是C或无；

或

X1是G或无，

X2是U或无，

X3无，

X4是Y，

X5是M，

X6是K，

X7是G，

X8无，

X9是A或无，和

X10是C或无；

或

X1是G或无，

X2是U或无，

X3是B，

X4无，

X5无，

X6无，

X7无，

X8是N，

X9是A或无，和

X10是C或无；

或

X1是G或无，

X2是U或无，

X3无，

X4无，

X5是M，

X6是K，

X7无，

X8无，

X9是A或无，和

X10是C或无，

或

X1是G或无，

X2是U或无，

X3无，

X4是Y，

X5无，

X6无，

X7是G，

X8无，

X9是A或无，和

X10是C或无；

或

X1是G或无，

X2是U或无，

X3无，

X4无，

X5无，

X6无，

X7无，

X8无，

X9是A或无，和

X10是C或无。

根据第二个子方面的第十六个实施方案，这也是第二个子方面的第十五个实施方案的一个实施方案，第一核苷酸片段包含5′X1X2SSBX3X4X53′的核苷酸序列，并且第五核苷酸片段包含5′X6X7X8VSSX9X103′的核苷酸序列，

其中

X1是G或无，

X2是U或无，

X3是S，

X4无，

X5无，

X6无，

X7无，

X8是S，

X9是A或无，和

X10是C或无；

其中优选

X1无，

X2无，

X3是S，

X4无，

X5无，

X6无，

X7无，

X8是S，

X9无，和

X10无。

根据第二个子方面的第十七个实施方案，这也是第二个子方面的第十五个和第十六个实施方案的一个实施方案，第一核苷酸片段包含5′GCUG 3′的核苷酸序列，并且第五核苷酸片段包含5′CAGC 3′的核苷酸序列或

其中第一核苷酸片段包含5′CGCC 3′的核苷酸序列，并且第五核苷酸片段包含5′GGCG 3′的核苷酸序列或

其中第一核苷酸片段包含5′CCGG 3′的核苷酸序列，并且第五核苷酸片段包含5′CCGG 3′的核苷酸序列。

根据第二个子方面的第十八个实施方案，这也是第二个子方面的第十五个实施方案的一个实施方案，第一核苷酸片段包含5′X1X2GCVX3X4X53′的核苷酸序列，并且第五核苷酸片段包含5′X6X7X8AGCX9X103′的核苷酸序列，

其中

X1是G或无，

X2是U或无，

X3是G，

X4是C，

X5无，

X6无，

X7是G，

X8是C，

X9是A或无，和

X10是C或无。

根据第二个子方面的第十九个实施方案，这也是第二个子方面的第十五个实施方案的一个实施方案，第一核苷酸片段包含5′X1X2GCCX3X4X53′的核苷酸序列，并且第五核苷酸片段包含5′X6X7X8AGCX9X103′的核苷酸序列，

其中

X1是G或无，

X2是U或无，

X3是G，

X4是C，

X5是C，

X6是G，

X7是G，

X8是C，

X9是A或无，和

X10是C或无。

根据第二个子方面的第二十个实施方案，这也是第二个子方面的第一个～第十九个实施方案中任一个的一个实施方案，在第二片段A盒5′末端处的第二个核苷酸是C，并且在第四片段B盒3′末端处的倒数第二个核苷酸是G或

在第二片段A盒5′末端处的第二个核苷酸是G，并且在第四片段B盒3′末端处的倒数第二个核苷酸是C。

根据第二个子方面的第二十一个实施方案，这也是第二个子方面的第一个～第二十个实施方案中任一个的一个实施方案，在第二片段A盒3′末端处的倒数第二个核苷酸是A，并且在第四片段B盒5′末端处的第二个核苷酸是U或

在第二片段A盒3′末端处的倒数第二个核苷酸是U，并且在第四片段B盒5′末端处的第二个核苷酸是A。

根据第二个子方面的第二十二个实施方案，这也是第二个子方面的第一个～第二十一个实施方案中任一个的一个实施方案，第二片段A盒包含ASACGCCGMRYAGGWC的核苷酸序列，优选ACACGCCGCGUAGGAC的核苷酸序列。

根据第二个子方面的第二十三个实施方案，这也是第二个子方面的第一个～第二十二个实施方案中任一个的一个实施方案，第四片段B盒包含GUAGAAUGG的核苷酸序列。

根据第二个子方面的第二十四个实施方案，这也是第二个子方面的第一个～第二十三个实施方案中任一个的一个实施方案，第三片段L盒包括第一亚片段和第二亚片段，并且第一亚片段和第二亚片段彼此杂交，其中在杂交后形成双链结构。

根据第二个子方面的第二十五个实施方案，这也是第二个子方面的第二十四个实施方案的一个实施方案，第一个和第二亚片段的序列独立地是CC或GG，前提是核苷酸序列对于第一个和第二亚片段不同。

根据第二个子方面的第二十六个实施方案，这也是第二个子方面的第二十四个和第二十五个实施方案中任一个的一个实施方案，第一亚片段和第二亚片段在第二片段内被分隔片断分隔开，所述分隔片断包括间隔子或AAU的核苷酸序列，其中优选分隔片断的核苷酸彼此不杂交。

根据第二个子方面的第二十七个实施方案，这也是第二个子方面的第二十六个实施方案中任一个的一个实施方案，分隔片断最低限度2个核苷酸被间隔子替换。

根据第二个子方面的第二十八个实施方案，这也是第二个子方面的第二十六个和第二十七个实施方案中任一个的一个实施方案，分隔片断由间隔子组成。

根据第二个子方面的第二十九个实施方案，这也是第二个子方面的第一个～第二十八个实施方案中任一个的一个实施方案，间隔子是亲水间隔子。

根据第二个子方面的第三十个实施方案，这也是第二个子方面的第一个～第二十九个实施方案中任一个的一个实施方案，亲水间隔子由聚乙烯部分组成。

根据第二个子方面的第三十一个实施方案，这也是第二个子方面的第一个～第三十个个实施方案中任一个的一个实施方案，核酸包括根据SEQ ID NO：21～23、33、34、36、37、40、46、47和168的核酸序列。

根据第三个子方面的第一个实施方案，C型核酸以5′→3′方向包含第一片段、第二片段和第三片段，其中

第一片段和第三片段任选彼此杂交，其中在杂交后形成双链结构，

第一片段包含5～8个核苷酸，

第二片段包含GUGUUUAYUYGCUUAAUAGGGR的核苷酸序列，

第三片段包含5～8个核苷酸。

根据第三个子方面的第二个实施方案，这也是第三个子方面的第一个实施方案的一个实施方案，C型核酸以5′→3′方向包含第三片段、第二片段和第一片段，其中

第一片段和第三片段任选彼此杂交，其中在杂交后形成双链结构，

第一片段包含5～8个核苷酸，

第二片段包含GUGUUUAYUYGCUUAAUAGGGR的核苷酸序列

第三片段包含5～8个核苷酸。

根据第三个子方面的第三个实施方案，这也是第三个子方面的第一个和第二个实施方案的一个实施方案，第二片段对于与C5a结合是必需的。

根据第三个子方面的第四个实施方案，这也是第三个子方面的第一个、第二个和第三个实施方案的一个实施方案，双链结构由5～8个碱基对组成。

根据第三个子方面的第五个实施方案，这也是第三个子方面的第一个～第四个实施方案中任一个的一个实施方案，第一个和第三片段各自且独立地包含5个核苷酸。

根据第三个子方面的第六个实施方案，这也是第三个子方面的第一个～第五个实施方案中任一个的一个实施方案，第一核苷酸片段包含5′X1X2X3KVGX4M 3′的核苷酸序列，并且第三核苷酸片段包含5′DX5YBHX6X7X83′的核苷酸序列。

其中

X1是G或无，

X2是C或无，

X3是B或无，

X4是G，

X5是C，

X6是V或无，

X7是G或无，

X8是C或无；

或

X1是G或无，

X2是C或无，

X3是B或无，

X4无，

X5无，

X6是V或无，

X7是G或无，

X8是C或无。

根据第三个子方面的第七个实施方案，这也是第三个子方面的第六个实施方案的一个实施方案，

X1是G，

X2是C，

X3是B，

X4无，

X5无，

X6是V，

X7是G，

X8是C。

根据第三个子方面的第八个实施方案，这也是第三个子方面的第六个和第七个实施方案的一个实施方案，第一核苷酸片段包含5′GGGGC 3′的核苷酸序列，并且第三核苷酸片段包含5′GCCCC 3′的核苷酸序列。

根据第三个子方面的第九个实施方案，这也是第三个子方面的第一个～第八个实施方案中任一个的一个实施方案，第二片段包含GUGUUUACUUGCUUAAUAGGGG的核苷酸序列。

根据第三个子方面的第十个实施方案，这也是第三个子方面的第一个～第九个实施方案中任一个的一个实施方案，核酸包括根据SEQID NO：49、65、170和171的核酸序列。

根据第四个子方面的第一个实施方案，D型核酸以5′→3′方向包含第一片段、第二片段和第三片段，其中

第一片段和第三片段任选彼此杂交，其中在杂交后形成双链结构，

第一片段包含7个核苷酸，

第二片段包含GUUCGGACGUGGCAUGUUCCUUGAYAAACGGUUG的核苷酸序列，

第三片段包含7个核苷酸。

根据第四个子方面的第二个实施方案，这也是第四个子方面的第一个实施方案的一个实施方案，D型核酸以5′→3′方向包含第三片段、第二片段和第一片段，

第一片段和第三片段任选彼此杂交，其中在杂交后形成双链结构，

第一片段包含7个核苷酸，

第二片段包含GUUCGGACGUGGCAUGUUCCUUGAYAAACGGUUG的核苷酸序列

第三片段包含7个核苷酸。

根据第四个子方面的第三个实施方案，这也是第四个子方面的第一个和第二个实施方案的一个实施方案，第二片段对于与C5a和/或C5结合是必需的。

根据第四个子方面的第四个实施方案，这也是第四个子方面的第一个、第二个和第三个实施方案的一个实施方案，双链结构由7个碱基对组成。

根据第四个子方面的第五个实施方案，这也是第四个子方面的第四个实施方案的一个实施方案，第二片段包含GUUCGGACGUGGCAUGUUCCUUGACAAACGGUUG的核苷酸序列。

根据第四个子方面的第六个实施方案，这也是第四个子方面的第一个第五个实施方案中任一个的一个实施方案，核酸包括根据SEQ IDNO：69～71的核酸序列。

在第一个方面的第一个、第二个、第三个、第四个和第五个子方面的一个实施方案中，核酸能够结合C5a和C5，优选糖基化C5a和糖基化C5。

在第一个方面的第一个、第二个、第三个、第四个和第五个子方面的一个进一步实施方案中，核酸能够结合C5和C5a，其中C5和/或C5a是人、猴、马、兔、牛、犬、猪(原文为poraine，疑为porcine)C5和/或C5a，优选人C5和/或人C5a。

在第一个方面的第一个、第二个、第三个、第四个和第五个子方面的一个实施方案中，C5a具有根据SEQ ID NO：1的氨基酸序列。

在第一个方面的第一个、第二个、第三个、第四个和第五个子方面的一个实施方案中，C5具有2条链-α和β链，并且核酸能够结合C5的α链，其中C5的α链具有根据SEQ ID NO：171的氨基酸序列。

在第一个方面的第一个、第二个、第三个、第四个和第五个子方面的一个实施方案中，核酸包含修饰基团，其中修饰基团优选是高分子量部分和/或其中修饰基团优选允许就在动物或人类身体优选人类身体中的停留时间而言，修饰根据第一个方面的第一个、第二个、第三个、第四个和第五个子方面的任何实施方案核酸的特征。

在一个优选实施方案中，此种修饰基团选自HES部分和PEG部分或生物可降解的修饰。

在一个更优选的实施方案中，修饰基团是由直链或支链PEG组成的PEG部分，其中PEG部分的分子量优选是约20,000～120,000Da、更优选约30,000～80,000Da、并且最优选约40,000Da。

在一个备选的更优选实施方案中，修饰基团是HES部分，其中优选HES部分的分子量是约10,000～200,000Da、更优选约30,000～170,000Da、并且最优选约150,000Da。

在一个再进一步的实施方案中，修饰经由接头与核酸偶联，其中接头是接头或生物可降解接头。

在一个实施方案中，修饰基团与核酸的5′末端核苷酸和/或3′末端核苷酸和/或与核酸的5′末端核苷酸和核酸的3′末端核苷酸之间的核酸的核苷酸偶联。

在一个实施方案中，核酸的核苷酸或形成核酸的核苷酸是L-核苷酸。

在第一个方面的第一个、第二个、第三个、第四个和第五个子方面的一个实施方案中，核酸是L-核酸。

在一个优选实施方案中，核酸包含能够结合C5a的至少一个部分，其中此种部分由L-核苷酸组成。

本发明根本的问题在第二个方面中解决，这也是第二个方面的第一个实施方案，通过根据第一个方面的第一个、第二个、第三个、第四个和第五个子方面的任何实施方案的核酸，用于制造用于治疗和/或预防疾病的药物或用于在用于治疗和/或预防疾病的方法中使用，更优选本文与本发明的其他方面结合描述的疾病或病状。

本发明根本的问题在第三个方面中解决，这也是第三个方面的第一个实施方案，通过包含根据第一个方面的第一个、第二个、第三个、第四个和第五个子方面的任何实施方案的核酸以及任选地进一步组成成分的药物组合物，其中进一步组成成分选自药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体和药学活性剂。

在第三个方面的第二个实施方案中，这也是第三个方面的第一个实施方案的一个实施方案，药物组合物包括根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸和药学上可接受的载体。

本发明根本的问题在第四个方面中解决，这也是第四个方面的第一个实施方案，通过使用根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸用于制造药物。

在第四个方面的第二个实施方案中，这也是第四个方面的第一个实施方案的一个实施方案，药物用于在人类医学中使用或用于在兽医医学中使用。

本发明根本的问题在第五个方面中解决，这也是第五个方面的第一个实施方案，通过使用根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸用于制造诊断工具。

在第四个方面的第三个实施方案中，这也是第四个方面的第一个实施方案的一个实施方案，药物用于治疗和/或预防选自下述的疾病或病症：自身免疫疾病、炎性疾病、传染病、免疫复合物相关疾病、眼疾病、局部炎症、休克、肉瘤样病、脓毒性休克、出血性休克、过敏性休克、全身性炎症应答综合征、多器官衰竭、哮喘、过敏症、血管炎病，其中此种血管炎优选是颞肌动脉炎、血管炎、血管渗漏和动脉粥样硬化；心肌炎、皮肌炎、急性呼吸功能不全、中风、心肌梗塞、烧伤、全身性疾病的局部表现、1型和2型糖尿病、糖尿病表现、血栓栓塞、肾小球肾炎、免疫复合物病症、胎儿排斥、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、胰腺炎、腹膜炎、牙龈炎和次级创伤损伤、全身性炎症应答综合征、多器官衰竭、神经变性和如阿尔茨海默氏病的炎症、神经识别功能障碍、中枢神经系统急性损伤。

在第四个方面的第四个实施方案中，这也是第四个方面的第三个实施方案的一个实施方案，疾病是选自下述的自身免疫疾病：类风湿性关节炎、强直性脊柱炎(原文为spodylitis，疑为spondylitis)、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣、荨麻疹、斑秃、温和冷自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性肾上腺炎、自身免疫性神经变性例如慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病和多发性硬化症；丘-斯二氏(Churg-Strauss)综合征、寇甘(Cogan)综合征、CREST综合征、寻常性天疱疮和落叶性天疱疮、大疱性类天疱疮、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣关节炎、风湿热、肉瘤样病、(疑为干燥)综合征、硬皮病、乳糜泻、僵人综合征、高安(Takayasu)动脉炎、暂时谷蛋白不耐受、自身免疫性葡萄膜炎、白癜风、多软骨炎、疱疹样皮炎或杜林氏(Duhring′s)病、纤维肌痛、古德帕斯彻氏(Goodpasture)综合征、格-巴二氏(Guillain-Barré)综合征、桥本氏(Hashimoto)甲状腺炎、自身免疫性肝炎、炎性肠病例如克罗恩氏(Crohn′s)病、溃疡性结肠炎、重症肌无力、肾小球肾炎、肾纤维化、结节性多发性动脉炎、抗磷脂综合征、多腺性自身免疫性综合征、特发性(原文为idiopatic，疑为idiopathic)肺(原文为pulmonar，疑为pulmonary)纤维化、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性不育症、幼年型类风湿性关节炎、自身免疫性心肌病、眼中的风湿性疾病、脑中的风湿性疾病、血管系统中的风湿性疾病、心脏中的风湿性疾病、肺中的风湿性疾病、肾中的风湿性疾病、肝中的风湿性疾病、胃肠道中的风湿性疾病、脾中的风湿性疾病、皮肤中的风湿性疾病、骨骼中的风湿性疾病、淋巴系统中的风湿性疾病、血液或其他器官系统中的风湿性疾病、郎-伊二氏(Lambert-Eaton)综合征、硬化性苔藓、莱姆(Lyme)病、格雷夫斯氏(Graves)病、白塞氏(Behcet′s)病、美尼尔氏(Ménière′s)病、反应性关节炎。

在第四个方面的第五个实施方案，这也是第四个方面的第三个实施方案的一个实施方案，疾病是炎性疾病，选自眼的炎性疾病和血管系统的炎性疾病。

在第四个方面的第六个实施方案，这也是第四个方面的第三个实施方案的一个实施方案，疾病是由病毒或细胞内寄生虫引起或与病毒或细胞内寄生虫相关的传染病，所述病毒优选HIV、HBV、HCV、CMV，所述细胞内寄生虫优选利什曼原虫属、立克次氏体属、衣原体属、柯克斯体属、疟原虫属、布鲁氏菌属、分枝杆菌属、李斯特菌属、弓形虫属和锥虫属。

在第四个方面的第七个实施方案，这也是第四个方面的第三个实施方案的一个实施方案，疾病是免疫复合物相关疾病，选自免疫复合物介导的肾疾病例如系统性红斑狼疮并发症。

在第四个方面的第八个实施方案中，这也是第四个方面的第三个实施方案的一个实施方案，疾病是眼疾病，选自葡萄膜炎、老年黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、视网膜血管阻塞、脉络膜新血管生成(原文为neovacularization，疑为neovascularization)、青光眼眼类天疱疮、角膜结膜炎、斯-约二氏(Stevens-Johnson)综合征和格雷夫斯氏眼病。

在第四个方面的第九个实施方案中，这也是第四个方面的第一个实施方案的一个实施方案，药物用于在手术过程中和/或在手术后的预防和/或支持和/或手术后治疗，优选在下述手术过程中和/或在下述手术后：冠状动脉旁路移植术、非体外循环(off-pump)冠状动脉旁路移植术、小切口直视冠状动脉旁路移植术、经皮腔内冠状动脉成形术、溶栓、器官移植、脑和脊髓手术、重建手术和血管钳手术。

本发明根本的问题在第六个方面中解决，这也是第六个方面的第一个实施方案，通过使用根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸用于预防移植器官或待移植器官的器官损伤或用于预防或治疗关于移植器官的移植排斥的用途，其中此种器官优选选自肝、肾、小肠、肺、心脏、皮肤、四肢、角膜、胰岛、骨髓、血管和胰腺。

本发明根本的问题在第七个方面中解决，这也是第七个方面的第一个实施方案，通过使用根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸用于预防器官的再灌注损伤和移植物功能延迟，所述器官例如心脏、脾、膀胱、胰腺、胃、肺、肝、肾、四肢、脑、骨骼肌或小肠。

本发明根本的问题在第八个方面中解决，这也是第八个方面的第一个实施方案，通过用于贮存器官或运输器官的贮存溶液和/或运输溶液，其包含根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸。

本发明根本的问题在第九个方面中解决，这也是第九个方面的第一个实施方案，通过包含根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸的复合物，其中优选复合物是结晶复合物。

在第九个方面的第二个实施方案中，这也是第九个方面的第一个实施方案的一个实施方案，C5a选自人C5a、猴C5a、马C5a、兔C5a、牛C5a、犬C5a和猪C5a，更优选C5a是人C5a。

在第九个方面的第三个实施方案中，这也是第九个方面的第一个实施方案的一个实施方案，C5选自人C5、猴C5、马C5、兔C5、牛C5、犬C5和猪C5，更优选C5是人C5。

本发明根本的问题在第十个方面中解决，这也是第十个方面的第一个实施方案，通过使用根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸用于检测C5和/或C5a。

在第十个方面的第二个实施方案中，这也是第十个方面的第一个实施方案的一个实施方案，C5a选自人C5a、猴C5a、马C5a、兔C5a、牛C5a、犬C5a和猪C5a，更优选C5a是人C5a。

在第十个方面的第三个实施方案中，这也是第十个方面的第一个实施方案的一个实施方案，C5选自人C5、猴C5、马C5、兔C5、牛C5、犬C5和猪C5，更优选C5是人C5。

本发明根本的问题在第十一个方面中解决，这也是第十一个方面的第一个实施方案，通过用于筛选补体系统蛋白质的拮抗剂或激动剂的方法，其包括下述步骤：

-提供补体系统蛋白质的候选拮抗剂和/或候选激动剂，

-提供根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸，

-提供在补体系统蛋白质的拮抗剂或激动剂的存在下提供信号的测试系统，和

-测定候选拮抗剂是否是补体系统蛋白质的拮抗剂和/或候选激动剂是否是补体系统蛋白质的激动剂，

其中补体系统蛋白质选自C5a和C5。

在第十一个方面的第二个实施方案中，这也是第十一个方面的第一个实施方案的一个实施方案，补体系统蛋白质选自人C5a和人C5。

在第十一个方面的第三个实施方案中，这也是第十一个方面的第一个和第二个实施方案的一个实施方案，补体系统的一种或？蛋白质是C5a，其中C5a优选选自：人C5a、猴C5a、马C5a、兔C5a、牛C5a、犬C5a和猪C5a，更优选C5a是人C5a。

在第十一个方面的第四个实施方案中，这也是第十一个方面的第一个和第二个实施方案的一个实施方案，补体系统蛋白质之一是C5，其中C5优选选自：人C5、猴C5、马C5、兔C5、牛C5、犬C5和猪C5，更优选C5是人C5。

本发明根本的问题在第十二个方面中解决，这也是第十二个方面的第一个实施方案，通过用于筛选补体系统蛋白质的激动剂和/或拮抗剂的方法，其包括下述步骤：

-提供与相优选固相固定的补体系统蛋白质，

-提供根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸，其中优选此种核酸是加上标签的，

-添加补体系统蛋白质的候选激动剂和/或趋化因子拮抗剂，和

-测定候选激动剂是否是补体系统蛋白质的激动剂和/或候选拮抗剂是否是补体系统蛋白质的拮抗剂，

其中补体系统蛋白质选自C5a和C5。

在第十二个方面的第二个实施方案中，这也是第十二个方面的第一个实施方案的一个实施方案，测定如此执行，使得它评估核酸是由补体系统蛋白质的候选激动剂还是由补体系统蛋白质的候选拮抗剂替换。

在第十二个方面的第三个实施方案中，这也是第十二个方面的第一个和第二个实施方案的一个实施方案，补体系统蛋白质选自人C5a和人C5。

在第十二个方面的第四个实施方案中，这也是第十二个方面的第一个和第二个实施方案的一个实施方案，补体系统蛋白质之一是C5a，其中C5a优选选自：人C5a、猴C5a、马C5a、兔C5a、牛C5a、犬C5a和猪C5a，更优选C5a是人C5a。

在第十二个方面的第五个实施方案中，这也是第十二个方面的第一个和第二个实施方案的一个实施方案，补体系统蛋白质之一是C5，其中C5优选选自：人C5、猴C5、马C5、兔C5、牛C5、犬C5和猪C5，更优选C5是人C5。

本发明根本的问题在第十三个方面中解决，这也是第十三个方面的第一个实施方案，通过用于检测C5和/或C5a的试剂盒，其包含根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸。

在第十三个方面的第二个实施方案中，这也是第十三个方面的第一个实施方案的一个实施方案，C5和/或C5a是人C5和/或人C5a。

本发明根本的问题在第十四个方面中解决，这也是第十四个方面的第一个实施方案，通过可通过根据第十二个方面的任何实施方案的方法获得的补体系统蛋白质的拮抗剂，其中补体系统蛋白质选自C5a和C5。

在第十四个方面的第二个实施方案中，这也是第十四个方面的第一个实施方案的一个实施方案，补体系统蛋白质之一选自人C5a和人C5。

在第十四个方面的第三个实施方案中，这也是第十四个方面的第一个和第二个实施方案的一个实施方案，补体系统蛋白质之一是C5a，其中C5a优选选自：人C5a、猴C5a、马C5a、兔C5a、牛C5a、犬C5a和猪C5a，更优选C5a是人C5a。

在第十四个方面的第四个实施方案中，这也是第十四个方面的第一个和第二个实施方案的一个实施方案，补体系统蛋白质之一是C5，其中C5优选选自：人C5、猴C5、马C5、兔C5、牛C5、犬C5和猪C5，更优选C5是人C5。

本发明根本的问题在第十五个方面中解决，这也是第十五个方面的第一个实施方案，通过可通过根据第十二个方面的任何实施方案的方法获得的补体系统蛋白质的激动剂，其中补体系统蛋白质选自C5a和C5。

在第十五个方面的第二个实施方案中，这也是第十五个方面的第一个实施方案的一个实施方案，补体系统蛋白质选自人C5a和人C5。

在第十五个方面的第三个实施方案中，这也是第十五个方面的第一个和第二个实施方案的一个实施方案，补体系统蛋白质之一是C5a，其中C5a优选选自：人C5a、猴C5a、马C5a、兔C5a、牛C5a、犬C5a和猪C5a，更优选C5a是人C5a。

在第十五个方面的第四个实施方案中，这也是第十五个方面的第一个和第二个实施方案的一个实施方案，补体系统蛋白质之一是C5，其中C5优选选自：人C5、猴C5、马C5、兔C5、牛C5、犬C5和猪C5，更优选C5是人C5。

本发明根本的问题在第十六个方面中解决，这也是第十六个方面的第一个实施方案，通过用于检测样品中根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸的方法，其中该方法包括下述步骤：

a)提供包含根据本发明的核酸的样品；

b)提供捕获探针，其中捕获探针与根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸的第一部分至少部分互补，和检测探针，其中检测探针与根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸的第二部分至少部分互补，或备选地，捕获探针与根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸的第二部分至少部分互补，并且检测探针与根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸的第一部分至少部分互补；

c)允许捕获探针和检测探针与根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸或其部分同时或以任何次序顺次反应；

d)任选检测捕获探针是否与步骤a)中提供的根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸杂交；和

e)检测步骤c)中形成的、由根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸以及捕获探针和检测探针组成的复合物。

在第十六个方面的第二个实施方案中，这也是第十六个方面的第一个实施方案的一个实施方案，检测探针包含检测手段，和/或其中捕获探针与载体优选固体载体固定。

在第十六个方面的第三个实施方案中，这也是第十六个方面的第一个和第二个实施方案的一个实施方案，从反应中去除并非复合物部分的任何检测探针，从而使得在步骤e)中仅检测出其为复合物部分的检测探针。

在第十六个方面的第四个实施方案中，这也是第十六个方面的第一个、第二个和第三个实施方案的一个实施方案，步骤e)包含当捕获探针和检测探针在根据第一个和第二个方面的任何实施方案的核酸或其部分的存在下、和在所述核酸或其部分不存在下杂交时，比较通过检测手段产生的信号的步骤。

在一个进一步方面，本发明涉及包含根据本发明的核酸的药物。在一个优选实施方案中，药物用于治疗疾病，其中此种疾病是本文公开的任何疾病，优选用于根据本发明的核酸可以用于其治疗和/或预防的任何疾病。

根据本发明用于贮存、保持或运输移植组织、器官或器官系统的贮存溶液也在本发明内。最后，在一个实施方案中，此种溶液可以施用于此种移植组织、器官或器官系统的贮存溶液的受体。此种施用可以在此种移植组织、器官或器官系统移植之前、同时和/或之后发生。

本发明基于下述令人惊讶的发现：可能产生与C5a特异性且以高亲和力结合的核酸。此种核酸优选在本文中也称为根据本发明的核酸分子、根据本发明的核酸、本发明的核酸或本发明的核酸分子。

如本文所描述的，根据本发明的核酸的特征可以在其中单独或以任何组合使用核酸的本发明的任何方面中实现。

人C5a是具有根据SEQ ID NO：1的氨基酸序列的碱性蛋白质。

可以鉴定针对人C5a的短高亲和力结合核酸的发现与Eaton等人(1997)的观察一样令人惊讶：针对碱性蛋白质的适体即与靶分子结合的D-核酸的产生一般是非常困难的，因为这类靶产生高但非特异性信噪比。这种高信噪比起因于由关于碱性靶例如人C5a的核酸显示的高非特异性亲和力。

如权利要求和实施例1中更详细地概述的，本发明人可以更令人惊讶地鉴定许多不同的人C5a结合核酸分子，其中大多数核酸不能就在本文中也称为盒的核苷酸段而言进行表征。各种人C5a结合核酸分子可以分别基于所述盒以及某些结构特征和元件进行分类。因此限定的各种分类在本文中也称为类型且更具体而言A型、B型、C型和D型。

根据本发明的核酸或其段或其任一个或多个部分原则上可以彼此杂交，这在本发明内。在此种杂交后，形成双链结构。本领域技术人员应当理解此种杂交可以发生或不发生，特别是在体外和/或在体内条件下。此外，在此种杂交的情况下，不一定是杂交在2片段的完整长度上发生的情况，其中至少基于用于碱基配对的原则，此种杂交和因此双链结构的形成在原则上可以发生。如本文优选使用的，双链结构是通过单链的2条或更多条分开链或2个空间上分开的段形成的分子或结构的部分，其中存在至少1个、优选2个或更多个碱基对，这优选按照沃森-克里克碱基配对规则进行碱基配对。本领域技术人员还应当理解其他碱基配对例如Hoogsten碱基配对可能存在或形成此种双链结构。

在一个优选实施方案中，如本文所使用的，术语排列意指与本文公开的核酸结合在本文中描述的结构或功能特征或元件的次序或顺序。

本领域技术人员应当理解根据本发明的核酸能够以C5a和C5结合。这种结合特征起于使用存在于C5a和C5中的C5a部分用于鉴定核酸的事实。因此，根据本发明的核酸适合于检测C5a、C5或两者。此外，本领域技术人员应当理解根据本发明的核酸是针对C5和C5a的拮抗剂。因为这点，根据本发明的核酸分别适合于治疗和预防与C5a或C5相关或由C5a或C5引起的任何疾病或两者。科学原理可以得自现有技术，所述现有技术确定C5a和C5分别涉及各种疾病和病状或与各种疾病和病状相关，并且通过引用合并入本文。

根据本发明的核酸是核酸分子，这在本发明内。术语核酸和核酸分子在本文中以同义方式使用的范围内，如果未指示相反。在本申请的一个实施方案中，核酸和因此核酸分子包含这样的核酸分子，所述核酸分子的特征在于形成核酸分子的所有连续核苷酸通过一个或超过一个共价键彼此连接或联系。更具体而言，此种核苷酸各自与2个其他核苷酸连接或联系，优选通过磷酸二酯键或其他键，形成连续核苷酸段。然而，在此种排列中，2个末端核苷酸即优选在5′末端和3′末端处的核苷酸仅在这样的前提下各自与单个核苷酸连接：此种排列是线性的而不是环状排列，并且因此线性而不是环状分子。

在本申请的另一个实施方案中，核酸和因此核酸分子包括至少2组连续核苷酸，其中在每组连续核苷酸内，每个核苷酸与2个其他核苷酸连接或联系，优选通过磷酸二酯键或其他键，形成连续核苷酸段。然而，在此种排列中，2个末端核苷酸即优选在5′末端和3′末端处的核苷酸各自仅与单个核苷酸连接。然而，在此种排列中，2组连续核苷酸彼此不通过共价键连接或联系，所述共价键通过共价键连接一组的1个核苷酸和另一组或其他组的1个核苷酸，优选在所述2个核苷酸之一的糖部分和所述2个核苷酸或核苷中另一个的磷基团之间形成的共价键。在一个备选实施方案中，然而，2组连续核苷酸通过共价键彼此连接或联系，所述共价键通过共价键连接一个组的1个核苷酸和另一个或其他组的1个核苷酸，优选在所述2个核苷酸之一的糖部分和所述2个核苷酸或核苷中另一个的磷基团之间形成的共价键。优选地，至少2组连续核苷酸不通过任何共价键连接。在另一个优选实施方案中，至少2组通过不同于磷酸二酯键的共价键连接。在另外一个实施方案中，至少2组通过其为磷酸二酯键的共价键连接。

根据本发明的核酸应也包括与本文公开的具体序列基本上同源的核酸。术语基本上同源的应理解为这样的，同源性是至少75％，优选85％，更优选90％，并且最优选超过95％、96％、97％、98％或99％。

在根据本发明的核酸中存在的同源核苷酸的实际百分比将依赖于核酸中存在的核苷酸总数目。修饰百分比可以基于核酸中存在的核苷酸总数目。

同源性可以如本领域技术人员已知的进行测定。更具体而言，序列比较算法随后计算一个或多个测试序列相对于参考序列的序列同一性百分比，基于指定程序参数。测试序列优选是被说成与另一种核酸分子同源或待测试是否与另一种核酸分子同源的序列或核酸分子，并且如果同源，至何种程度，其中此种另一个核酸分子也称为参考序列。在一个实施方案中，参考序列是如本文所描述的核酸分子，更优选具有根据SEQ ID NO：3～40、SEQ ID NO：43～79、SEQ ID NO：168-171和SEQ ID NO：174～179中任何的序列的核酸分子。用于比较的序列的最佳比对可以例如通过下述来进行：Smith & Waterman(Smith &Waterman，1981)的局部同源性算法、Needleman & Wunsch(Needleman& Wunsch，1970)的同源比对算法、Pearson & Lipman(Pearson &Lipman，1988)的相似性搜索方法、这些算法的计算机化实现(Wisconsin Genetics Software Package中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA，Genetics Computer Group，575 Science Dr.，Madison，Wis.)、或目视检查。

适合于测定序列同一性百分比的算法的一个例子是在基本局部对比搜索工具(下文“BLAST”)中使用的算法，参见例如Altschul等人(Altschul等人1990和Altschul等人，1997)。用于执行BLAST分析的软件通过国家生物技术信息中心(National Center forBiotechnology Information)(下文“NCBI”)可公开获得。使用可从NCBI获得的软件例如BLASTN(用于核苷酸序列)和BLASTP(用于氨基酸序列)用于测定序列同一性的缺省参数在McGinnis等人(McGinnis等人，2004)中描述。

术语本发明的核酸或根据本发明的核酸也应包括包含本文公开的核酸序列或其部分的那些核酸，优选至核酸或所述部分涉及与人C5a结合的程度。在一个实施方案中，此种核酸是本文描述的核酸分子之一、或其衍生物和/或代谢产物，其中此种衍生物和/或代谢产物优选是与本文描述的核酸分子比较的截短核酸。平截可以涉及如本文公开的核酸的一个或两个末端。此外，平截可以涉及核酸的核苷酸的内部序列，即它可以分别涉及5′和3′末端核苷酸之间的一个或多个核苷酸。此外，平截应包括来自本文公开的核酸序列的少至单个核苷酸缺失。平截也可以涉及一种或多种本发明核酸的超过一片段，其中段可以少至1个核苷酸长。通过本领域技术人员使用常规实验或通过使用或采用如本文所描述的方法，优选如本文在实施例部分中描述的方法，可以测定根据本发明的核酸的结合。

根据本发明的核酸可以是D-核酸或L-核酸。优选地，本发明的核酸是L-核酸。此外，核酸的一个或数个部分作为D-核酸存在或核酸的至少一个或数个部分是L-核酸，这是可能的。术语核酸的“部分”应意指少至1个核苷酸。此种核酸一般在本文中分别称为D-和L-核酸。因此，在一个特别优选的实施方案中，根据本发明的核酸由L-核苷酸组成，并且包括至少一个D-核苷酸。此种D-核苷酸优选与不同于限定根据本发明核酸的段的部分附着，优选其中涉及与核酸的其他部分相互作用的其那些部分。优选地，此种D-核苷酸分别在根据本发明的任何段和任何核酸的末端处附着。在一个进一步的优选实施方案中，此种D-核苷酸可以充当间隔子或接头，优选使修饰例如PEG和HES与根据本发明的核酸附着。

就其一个或多个核酸序列而言整体在本文中描述的每个和任何核酸分子限制于一个或多个具体核酸序列，这也在本发明的一个实施方案内。换言之，术语“包括”在此种实施方案中应以包含或由......组成的含义解释。

根据本发明的核酸是更长核酸的部分，其中这个更长核酸包括几个部分，其中至少一个此种部分是根据本发明的核酸，或其部分，这也在本发明内。这些更长核酸的一个或多个其他部分可以是一个或数个D-核酸或一个或数个L-核酸。任何组合都可以与本发明结合使用。更长核酸的这些一个或多个其他部分单独或一起，整体或以特定组合，可以显示不同于结合，优选不同于与C5a结合的功能。一个可能功能是允许与其他分子相互作用，其中此种其他分子优选不同于C5a，例如用于固定、交联、检测或扩增。在本发明的一个进一步的实施方案中，根据本发明的核酸包括本发明的数个核酸作为个体或组合部分。包括本发明的数个核酸的此种核酸也由术语更长核酸包括。

如本文所使用的，L-核酸是由L-核苷酸组成的核酸，优选完全由L-核苷酸组成。

如本文所使用的，D-核酸是由D-核苷酸组成的核酸，优选完全由D-核苷酸组成。

术语核酸和核酸分子在本文中以可互换方式使用，如果未特别指示相反。

此外，如果未指示相反，那么任何核苷酸序列在本文中以5′→3′方向阐述。

如本文优选使用的，核苷酸的任何位置相对于序列、片段或亚片段的5′末端进行测定或提及。因此，第二个核苷酸是分别从序列、段或亚片段的5′末端计数的第二个核苷酸。此外，依照这点，倒数第二个核苷酸是分别从序列、段或亚片段的3′末端计数的倒数第二个核苷酸。

不管本发明的核酸由D-核苷酸、L-核苷酸还是两者的组合组成，其中组合是例如随机组合或由至少一个L-核苷酸和至少一个D-核苷酸组成的限定序列段，核酸都可以由一个或多个脱氧核糖核苷酸(原文为desoxyribonucleotide，疑为deoxyribonucleotide)、一个或多个核糖核苷酸或其组合组成。

将本发明的核酸设计为L-核酸由于数个原因是有利的。L-核酸是天然存在核酸的对映异构体。然而，由于核酸酶的广泛存在，D-核酸在水溶液中并且特别在生物系统或生物样品中不是非常稳定的。天然存在的核酸酶，特别是来自动物细胞的核酸酶无法降解L-核酸。因为这点，L-核酸的生物半衰期在此种系统中显著增加，包括动物和人类身体。由于缺乏L-核酸的降解度，不产生核酸酶降解产物并且因此未观察到由此产生的副作用。这个方面限定了事实上在涉及C5a存在的疾病和/或病症治疗中使用的所有其他化合物的L-核酸。通过不同于沃森克里克碱基配对的机制与靶分子特异性结合的L-核酸，或部分或完全由L-核苷酸组成、特别是具有涉及适体与靶分子结合的那些适体部分的适体，也称为镜体。

本发明的核酸，在本文中也称为根据本发明的核酸，不管它们作为D-核酸、L-核酸还是D，L-核酸存在，或它们是DNA还是RNA，都可以作为单链或双链核酸存在。一般地，本发明的核酸是单链核酸，其由于基本序列显示限定二级结构，并且因此也可以形成三级结构。然而，本发明的核酸在彼此互补或部分互补的2条链彼此杂交的意义上也可以是双链的。这对核酸赋予稳定性，如果核酸以天然存在的D-型而不是L-型存在，那么这将是特别有利的。

在一个实施方案中，根据本发明的核酸的一个或多个核苷酸可以由接头或间隔子分子替换。在一个优选实施方案中，此种接头或间隔子是如本文限定的分隔片断。此种接头或间隔子分子优选是包括至少一个优选多个乙二醇部分的亲水间隔子。各种接头和间隔子分别是本领域技术人员已知的，并且可以使用如例如由Pils和Micura(Pils和Micura，2000)描述的下述标准进行选择。接头应不干扰或不干扰碱基配对其自身。在末端碱基对上包含芳香族碳环叠的接头类型因此是不适合的(Lewis等人，1999)。然而，基于乙二醇或乙二醇衍生的接头符合这些要求，因为它们具有良好水溶性和高构象弹性的优点(Thomson等人，1993；Ma等人，1993；Durand等人1990)。优选地，间隔子包括一个或数个乙二醇部分或由一个或数个乙二醇部分组成，其中氧由CH2、磷酸盐或硫替换或置换。

本发明的核酸可以是修饰的，此种修饰可以涉及核酸的单个核苷酸，并且是本领域众所周知的。关于此种修饰的例子尤其在Venkatesan(2003)；Kusser(2000)；Aurup(1994)；Cummins(1995)；Eaton(1995)；Green(1995)；Kawasaki(1993)；Lesnik(1993)；和Miller(1993)中描述。此种修饰可以是在核酸由其组成的个别核苷酸的2′位置上的H原子、F原子或O-CH3基团或NH2-基团。此外，根据本发明的核酸可以包括至少一个LNA核苷酸。在一个实施方案中，根据本发明的核酸由LNA核苷酸组成。

在一个实施方案中，根据本发明的核酸可以是多部分(multipartite)核酸。如本文所使用的，多部分核酸是由至少2条核酸链组成的核酸。这至少2条核酸链形成功能单位，其中功能单位是针对靶分子的配体。至少2条核酸链可以通过下述方法衍生自任何本发明的核酸：切割核酸以产生2条链，或合成与本发明即总体核酸的第一部分对应的一个核酸，和与总体核酸的第二部分对应的另一个核酸。应当理解可以应用切割和合成以产生其中存在超过2条链如上例示的多部分核酸。换言之，至少2条核酸链一般不同于彼此互补且杂交的2条链，尽管在各个核酸部分之间可能存在特定程度的互补性。

最后，实现关于根据本发明的核酸的完全闭合即环状结构，即根据本发明的核酸是闭合的，优选通过共价连接，其中更优选此种共价连接在如本文公开的核酸序列的5′末端和3′末端之间进行，这也在本发明内。

本发明人已发现，根据本发明的核酸显示非常有利的KD值范围。

测定根据本发明的核酸分子的结合常数的可能性是使用如实施例中描述的“沉淀(pull-down)测定法”。为了表示个别核酸和靶(在本文情况下是C5a)之间的结合强度的合适量度是所谓的KD值，像这样用于其测定的方法也是本领域技术人员已知的。

根据本发明的核酸的特征在于特定KD值。优选地，由根据本发明的核酸显示的KD值小于1μM。约1μM的KD值被说成是关于核酸与靶的非特异性结合的特征。如本领域技术人员应当理解的，一组化合物例如根据本发明的核酸的KD值在特定范围内。约1μM的上述KD是关于KD值的优选上限。关于靶结合核酸KD的优选下限可以是约10皮摩尔或更高。个别核酸与C5a结合的KD值优选在这个范围内，这在本发明内。优选范围可以通过选择在这个范围内的任何第一个数目和在这个范围内的任何第二个数目进行限定。优选的较高值是250nM和100nM，并且优选的较低值是50nM、10nM、1nM、100pM和10pM。

根据本发明的核酸分子可以具有任何长度，前提是它们仍能够与靶分子结合。本领域应当理解存在根据本发明的核酸的优选长度。一般地，长度是15～120个核苷酸。本领域技术人员应当理解15和120之间的任何整数是关于根据本发明的核酸的可能长度。关于根据本发明的核酸长度的更优选范围是约20个～100个核苷酸、约20个～80个核苷酸、约20个～60个核苷酸、约20个～50个核苷酸、和约30个～50个核苷酸的长度。

本文公开的核酸包括这样的部分在本发明内，所述部分优选是高分子量部分和/或优选允许就尤其在动物身体优选人类身体中的停留时间而言修饰核酸的特征。此种修饰的一个特别优选的实施方案是根据本发明的核酸的PEG化和HES化。如本文所使用的，PEG代表聚(乙二醇)和HES代表羟乙基淀粉。如本文优选使用的，PEG化是根据本发明的核酸的修饰，其中此种修饰由PEG部分组成，所述PEG部分与根据本发明的核酸附着。如本文优选使用的，HES化是根据本发明的核酸的修饰，其中此种修饰由HES部分组成，所述HES部分与根据本发明的核酸附着。这些修饰以及使用此种修饰来修饰核酸的过程在欧洲专利申请EP 1 306 382中描述，其公开内容通过引用随同整体合并。

优选地，由高分子量部分组成或包括高分子量部分的修饰的分子量是约2,000～250,000Da、优选20,000～200,000Da。在PEG是此种高分子量部分的情况下，分子量优选是20,000～120,000Da、更优选40,000～80,000Da。在HES是此种高分子量部分的情况下，分子量优选是20,000～200,000Da、更优选40,000～150,000Da。HES修饰的过程例如在德国专利申请DE 1 2004 006 249.8中描述，其公开内容通过引用随同整体合并。

如在专利申请WO2005074993和PCT/EP02/11950中进一步描述的，PEG和HES可以用作线性或分支形式，这在本发明内。此种修饰原则上可以在其任何位置处对本发明的核酸分子进行。优选此种修饰对核酸分子的5′末端核苷酸、3′末端核苷酸和/或5′核苷酸和3′核苷酸之间的任何核苷酸进行。

修饰和优选PEG和/或HES部分可以直接或通过接头与本发明的核酸分子附着。根据本发明的核酸分子包括一种或多种修饰、优选一个或多个PEG和/或HES部分，这也在本发明内。在一个实施方案中，个别接头分子使超过一个PEG部分或HES部分与根据本发明的核酸分子附着。与本发明结合使用的接头其自身可以是线性或分支的。这类接头是本领域技术人员已知的，并且在专利申请WO2005074993和PCT/EP02/11950中进一步描述。

在一个优选实施方案中，接头是生物可降解接头。生物可降解接头允许就尤其在动物身体中优选在人类身体中的停留时间而言修饰根据本发明的核酸的特征，由于修饰从根据本发明的核酸中的释放。生物可降解接头的使用可以允许更佳控制根据本发明的核酸的停留时间。此种生物可降解接头的一个优选实施方案是如下述国际专利申请但不限于下述国际专利申请中描述的生物可降解接头：WO2006/052790、WO2008/034122、WO2004/092191和WO2005/099768，其中在国际专利申请WO2004/092191和WO2005/099768中，接头是由如本文描述的一个或两个修饰、核酸分子和两者之间的生物可降解接头组成的聚合寡核苷酸药物前体的部分。

修饰是生物可降解修饰在本发明内，其中生物可降解修饰可以直接或通过接头与本发明的核酸分子附着。生物可降解修饰允许就尤其在动物身体中优选在人类身体中的停留时间而言修饰根据本发明的核酸的特征，由于修饰从根据本发明的核酸中的释放。生物可降解修饰的使用可以允许更佳控制根据本发明的核酸的停留时间。此种生物可降解修饰的一个优选实施方案是如下述国际专利申请但不限于下述国际专利申请中描述生物可降解的：WO2002/065963、WO2003/070823、WO2004/113394和WO2000/41647，在WO2000/41647中优选第18页，第4～24行。

不希望由任何理论束缚，看起来通过用高分子量部分例如聚合物和更特别地本文公开的聚合物修饰根据本发明的核酸，改变排泄动力学，所述聚合物优选是生理学上可接受的。更特别地，看起来由于此种修饰本发明核酸增加的分子量和由于特别是当以L型时核酸未实施代谢的事实，从动物身体中优选从哺乳动物身体中且更优选从人类身体中的排泄减少。由于排泄一般经由肾发生，本发明人假定与不具有这类高分子量修饰的核酸比较，因此修饰核酸的肾小球滤过率显著减少，这导致在身体中的停留时间中的增加。与此结合，特别值得注意的是，尽管此种高分子量修饰，根据本发明的核酸的特异性不以有害方式受影响。在这个范围内，根据本发明的核酸具有令人惊讶的特征-这通常不能期望药学上活性的化合物-从而使得不一定需要提供用于持续释放的药物制剂以提供持续释放。相反，以其包括高分子量部分的修饰形式的根据本发明核酸可以像这样已用作持续释放制剂。在这个范围内，如本文公开的核酸分子的一种或多种修饰且因此修饰的核酸分子和包括其的任何组合物可以提供用于不同、优选控制的药代动力学及其生物分布。这也包括在循环中的停留时间和分布至组织。此种修饰在专利申请PCT/EP02/11950中进一步描述。

然而，本文公开的核酸不包括任何修饰且特别是不包括高分子量修饰例如PEG化或HES化，这也在本发明内。当核酸显示对身体中的任何靶器官或组织的优先分布时或当需要在施用后核酸从身体中的快速清除时，此种实施方案是特别优选的。如本文公开的具有对身体中的任何靶器官或组织的优先分布谱的核酸将允许在靶组织中建立有效局部浓度，同时使核酸系统浓度维持很低。这将允许使用低剂量，所述低剂量不仅从经济观点来看是有利的，而且减少其他组织对核酸试剂不必要的暴露，因此减少副作用的潜在危险。在使用包括其的核酸或药物的体内成像或特定治疗给药需求情况下，可能需要如本文公开的核酸在施用后从身体中的快速清除，各自根据本发明。

本发明的核酸在本文中也称为根据本发明的核酸、和/或根据本发明的拮抗剂，可以用于产生和制造药物。根据本发明的此种药物或药物组合物包含至少一种本发明的核酸，任选连同进一步的药学上活性的化合物，其中本发明的核酸其自身优选充当药学上活性的化合物。在优选实施方案中，此种药物包括至少药学上可接受的载体。此种载体可以是例如水、缓冲液、PBS、葡萄糖溶液优选5％葡萄糖盐平衡溶液、淀粉、糖、明胶或任何其他可接受的载体物质。此种载体一般是本领域技术人员已知的。本领域技术人员应当理解本发明的药物的任何实施方案、用途和方面或涉及本发明的药物的任何实施方案、用途和方面也可应用于本发明的药物组合物，并且反之亦然。

依照本发明或依照本发明制备的核酸、药物组合物和药物用于治疗和/或预防的适应症、疾病和病症起因于C5a在分别发病机制中的直接或间接牵涉。

C5a在炎症部位处的局部释放导致有力的促炎刺激。因此，C5a的中和在许多急性或慢性病状中可能是有利的，例如一般而言的免疫复合物相关疾病(Heller等人，1999)；神经变性和炎症例如在阿尔茨海默氏病(Bonifati & Kishore，2007)、哮喘(Kohl，2001)中；次级创伤损伤(Yao等人1998)；脓毒性休克(Huber-Lang等人，2001)；全身炎症应答综合征(SIRS)；多器官衰竭(MOF)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；炎症性肠综合征(IBD)(Woodruff等人，2003)；免疫复合物介导的肾疾病(Wang，2006)，例如作为系统性红斑狼疮并发症(Manderson等人，2004)；感染；重度烧伤(Piccolo等人，1999)；器官例如心脏、脾、膀胱、胰腺、胃、肺、肝、肾、四肢、脑、骨骼肌或小肠的再灌注损伤(Riley等人，2000)，这尤其可能导致移植物功能延迟(Lewis等人，2008)；牛皮癣(Bergh等人，1993)；心肌炎；多发性硬化症(Muller-Ladner等人，1996)；阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、溶血、血栓栓塞(Hillmern等人2007)和类风湿性关节炎(RA)(Woodruff等人，2002)。补体C5a也已在老年黄斑变性中在玻璃疣中以升高量发现，并且它已显示导致增加的VEGF表达且促进脉络膜新血管生成，这可能导致视力障碍和丧失(Nozaki等人，2006)。

关于可能和已进行的补体靶向治疗的专家综述近期在Naturebiotechnology(Ricklin & Lambris，2007)中出现。

当然，因为根据本发明的C5a结合核酸与人C5a相互作用或与人C5a结合，所以技术人员一般应当理解根据本发明的C5a结合核酸可以容易地用于治疗、预防和/或诊断如本文描述的任何人类和动物疾病。与之结合，应当理解根据本发明的核酸分子可以用于治疗和预防本文描述的任何疾病、病症或病状，不管此种疾病、病症和病状根本的作用方式。

在下文中，并且不希望受任何理论束缚，提供了关于根据本发明的核酸分子与各种疾病、病症和病状结合的使用原理，因此使得请求保护的根据本发明的核酸分子的治疗、预防和诊断能力成为合理的。为了避免任何不必要的重复，应当理解由于如与之结合概述的C5a-SDF-1受体轴的牵涉，所述轴可以通过根据本发明的核酸分子加以引导，从而使得达到请求保护的治疗、预防和诊断效应。应当进一步理解可以对本申请的优选实施方案实施患者疾病、病症和病状的特异性以及与之结合描述的治疗方案的任何细节。

因此，根据本发明的药物用于治疗和/或预防的疾病和/或病症和/或疾病病状包括但不限于自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎(缩写RA)、强直性脊柱炎(缩写AS)、系统性红斑狼疮(缩写SLE)、多发性硬化症(缩写MS)、牛皮癣、斑秃、温和冷自身免疫性溶血性贫血(缩写AIHA)、恶性贫血、急性炎性疾病、自身免疫性肾上腺炎、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病(缩写CIDP)、丘-斯二氏综合征、寇甘综合征、CREST综合征、寻常性天疱疮和落叶性天疱疮、大疱性类天疱疮、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、胰腺炎、腹膜炎、牛皮癣关节炎、风湿热、肉瘤样病、干燥综合征、硬皮病、乳糜泻、僵人综合征、高安动脉炎、暂时谷蛋白不耐受、自身免疫性葡萄膜炎、白癜风、多软骨炎、疱疹样皮炎(缩写DH)或杜林氏病、纤维肌痛、古德帕斯彻氏综合征、格-巴二氏综合征、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性肝炎、炎性肠病(缩写IBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、重症肌无力、免疫复合物病症、肾小球肾炎、结节性多发性动脉炎、抗磷脂综合征、多腺性自身免疫性综合征、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜(缩写ITP)、荨麻疹、自身免疫性不育症、幼年型类风湿性关节炎、肉瘤样病、自身免疫性心肌病、郎-伊二氏综合征、硬化性苔藓、莱姆病、格雷夫斯氏病、白塞氏病、美尼尔氏病、反应性关节炎(莱特尔氏(Reiter′s)综合征)；由病毒或细胞内寄生虫感染，所述病毒优选HIV、HBV、HCV、CMV，所述细胞内寄生虫优选利什曼原虫属、立克次氏体属、衣原体属、柯克斯体属、疟原虫属、布鲁氏菌属、分枝杆菌属、李斯特菌属、弓形虫属和锥虫属；次级创伤损伤；局部炎症、休克、过敏性休克、烧伤、脓毒性休克、出血性休克、全身性炎症应答综合征(缩写SIRS)、多器官衰竭(缩写MOF)、哮喘和过敏症、血管炎病例如颞肌动脉炎、血管炎、血管渗漏和动脉粥样硬化；中枢神经系统急性损伤、心肌炎、皮肌炎、急性呼吸功能不全、慢性阻塞性肺疾病、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、神经识别功能障碍、烧伤、眼的炎症疾病例如葡萄膜炎、老年黄斑变性(缩写AMD)、糖尿病视网膜病变(缩写DR)、糖尿病黄斑水肿(缩写DME)、眼天疱疮、角膜结膜炎、斯-约二氏综合征和格雷夫斯氏眼病；全身性疾病的局部表现、血管系统的炎性疾病、中枢神经系统急性损伤、1型和2型糖尿病、糖尿病表现、SLE，以及眼、脑、血管系统、心脏、肺、肾、肺、胃肠道、脾、皮肤、骨、淋巴系统、血液和其他器官系统中的风湿性疾病，用于下述手术的预防和/或支持和/或手术后治疗：冠状动脉旁路移植术(缩写CABG)、非体外循环冠状动脉旁路移植术(缩写OPCABG)、小切口直视冠状动脉旁路移植术(缩写MIDCAB)、经皮腔内冠状动脉成形术(缩写PTCA)、溶栓、器官移植和血管钳手术；用于预防移植器官或待移植器官的器官损伤或用于治疗关于移植器官的移植排斥的用途，所述器官例如肝、肾、小肠、肺、心脏、皮肤、四肢、角膜、胰岛、骨髓、血管和胰腺；胎儿排斥。

核酸可以用于治疗和/或预防的各种疾病和病症可以如下分组：

自身免疫性/炎性疾病

自身免疫性和/或炎性疾病亚组是全身性自身免疫和/或炎性疾病。此种全身性疾病包括

过敏症

脓毒性休克

次级创伤损伤

温和冷自身免疫性溶血性贫血(缩写AIHA)，

全身性炎症应答综合征(缩写SIRS)，

出血性休克，

1型糖尿病，

2型糖尿病，糖尿病表现，

弥散性硬皮病，

多软骨炎，

多腺性自身免疫性综合征，

类风湿性关节炎，

系统性红斑狼疮(缩写SLE)及其表现，

反应性关节炎(也称为莱特尔氏综合征)。

自身免疫性和/或炎性疾病亚组是胃肠道自身免疫和/或炎性疾病。此种胃肠道疾病包括

克罗恩氏病，

溃疡性结肠炎，

乳糜泻，

暂时谷蛋白不耐受，

炎性肠病(缩写IBD)

胰腺炎

自身免疫性和/或炎性疾病亚组是皮肤自身免疫和/或炎性疾病。此种皮肤疾病包括

牛皮癣，

荨麻疹，

皮肌炎，

寻常性天疱疮，

落叶性天疱疮，

大疱性天疱疮，

硬斑病/线状硬皮病，

白癜风，

疱疹样皮炎(缩写DH)或杜林氏病，

硬化性苔藓。

自身免疫性和/或炎性疾病亚组是血管系统自身免疫和/或炎性疾病。此种血管系统疾病包括

血管炎病(优选颞肌动脉炎)，

血管炎，

血管渗漏，

风湿性多肌痛

动脉粥样硬化

丘斯二氏综合征

大动脉炎

古德帕斯彻氏综合征(主要影响肾(肾小球和肺)

肾小球肾炎

结节性多发性动脉炎，

白塞氏病

自身免疫性和/或炎性疾病亚组是神经系统自身免疫和/或炎性疾病。此种神经系统疾病包括

多发性硬化症(缩写MS)，

慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病(缩写CIDP)，

神经识别功能障碍，

僵人综合征，

格-巴二氏综合征，

重症肌无力，

朗-伊二氏综合征。

自身免疫性和/或炎性疾病亚组是肌肉骨骼自身免疫和/或炎性疾病。此种肌肉骨骼疾病包括

类风湿性关节炎，

眼、脑、肺、肾、心脏、肝、胃肠道、脾、皮肤、骨、淋巴系统、血液和其他器官中的风湿性疾病，

强直性脊柱炎(缩写AS)，

肉瘤样病，

风湿性多肌痛，

多肌炎，

牛皮癣关节炎，

风湿热，

多软骨炎，

纤维肌痛，

幼年型类风湿性关节炎，

莱姆病，

反应性关节炎(也称为莱特尔氏综合征)。

自身免疫性和/或炎性疾病亚组是其他自身免疫和/或炎性疾病。此种其他疾病包括

寇甘综合征(自身免疫性眼炎症和听力损失)，

自身免疫性肾上腺炎，

免疫复合物病症，

美尼尔氏病，

局部炎症，

斑秃，

急性炎性疾病

原发性胆汁性肝硬变，

干燥综合征，

硬皮病，

弥散性硬皮病，

CREST综合征，

硬斑病/线状硬皮病，

自身免疫性葡萄膜炎，

桥本氏甲状腺炎(自身免疫性甲状腺破坏)，

格雷夫斯氏病，

自身免疫性肝炎，

肾小球肾炎，

腹膜炎，

抗磷脂综合征，

特发性肺纤维化，

肾纤维化，

自身免疫性不育症，

胎儿排斥。

自身免疫性和/或炎性疾病亚组是血液学病症。此种血液学病症包括

恶性贫血(作为克罗恩氏病的次级损伤或产生胃粘膜胃壁细胞的内因素的自身免疫性破坏观察到)，

温和冷自身免疫性溶血性贫血(缩写AIHA)，

抗磷脂综合征，

特发性血小板减少性紫癜(缩写ITP)。

眼疾病

此种眼疾病包括

葡萄膜炎，

老年黄斑变性(缩写AMD)，

糖尿病视网膜病变(缩写DR)，

糖尿病黄斑水肿(缩写DME)，

视网膜血管阻塞，

青光眼，

眼天疱疮，角膜结膜炎，

斯-约二氏综合征，

和格雷夫斯氏眼病。

再灌注损伤、移植物功能延迟和移植排斥

此种再灌注损伤和移植排斥包括

中风，

心肌梗塞，

对移植器官例如肝、肾、小肠、肺、心脏、皮肤、四肢、角膜、胰岛、骨髓、血管和胰腺的再灌注损伤或器官损伤

器官或骨髓移植后的肾损伤。

移植排斥预防

此种移植排斥预防包括

移植器官例如肝、肾、小肠、肺、心脏、皮肤、四肢、角膜、胰岛、骨髓、血管和胰腺的移植排斥。

心血管疾病

此种心血管疾病包括

动脉粥样硬化，

心肌炎，

心肌梗塞，

中风，

血管系统的炎性疾病，

血管炎病，优选颞肌动脉炎，

血管炎，

血管渗漏，

糖尿病表现，

先兆子痫，

自身免疫性心肌病，

用于冠状动脉旁路移植术(缩写CABG)的预防和/或支持和/或手术后治疗。

呼吸性疾病

此种呼吸性疾病包括

哮喘，

急性呼吸功能不全，

成人呼吸窘迫综合征，

慢性阻塞性肺疾病

炎性疾病

此种炎性疾病包括

眼的炎性疾病，

自身免疫性葡萄膜炎，

全身性疾病的局部表现。

急性反应

此种急性反应包括

次级创伤损伤，

休克，

烧伤，

过敏性休克，

出血性休克，

多器官衰竭(缩写MOF)，

中枢神经系统急性损伤，

中枢神经系统急性损伤。

传染病

此种传染病包括

细菌感染，优选

脑膜炎，

莱姆病，

反应性关节炎(也称为莱特尔氏综合征)，

脓毒症及其并发症例如器官衰竭、心功能障碍、全身性灌注不足、酸中毒、成人呼吸窘迫综合征，

病毒感染，优选

HIV，

HBV，

HCV，

CMV，

病毒性脑膜炎或

细胞内寄生虫，优选

利什曼原虫属，

立克次氏体属，

衣原体属，

柯克斯体属，

疟原虫属，

布鲁氏菌属，

分枝杆菌属，

李斯特菌属，

弓形虫属和

锥虫属。

根据本发明的核酸还可以以手术中方式使用，以避免患者免疫系统的有害作用，更优选

用于预防和/或支持和/或手术后治疗冠状动脉旁路移植术(缩写CABG)，

非体外循环冠状动脉旁路移植术(缩写OPCABG)，

小切口直视冠状动脉旁路移植术(缩写MIDCAB)，

经皮腔内冠状动脉成形术(缩写PTCA)，

溶栓，

器官移植，

脑和脊髓手术，

重建手术

和血管钳手术；

用于预防移植器官或待移植器官的器官损伤或

用于治疗关于移植器官的移植排斥和再灌注损伤的用途，所述器官例如肝、肾、小肠、肺、心脏、皮肤、四肢、角膜、胰岛、骨髓、血管和胰腺。

分别包含根据本发明人的核酸的药物和药物组合物可以用于以此种方式治疗，这在本发明内。

在一个进一步的实施方案中，药物包括进一步药学活性剂。此种进一步药学上活性的化合物尤其是但不限于已知阻遏免疫系统的那些，例如钙神经素抑制剂、环孢菌素A、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤(原文为azathioprin，疑为azathioprine)、他克莫司、雷帕霉素、苯丁酸氮芥、来氟米特、霉酚酸酯、布喹那、咪唑立宾(原文为mizoribin，疑为mizoribine)、沙立度胺或脱氧精胍菌素。在一个进一步的实施方案中，进一步药学上活性的化合物也可以是减少组胺产生的这些化合物之一，例如美克洛嗪(原文为meclozin，疑为meclozine)、克拉马丁(原文为clemastin，疑为clemastine)、二甲茚定(原文为dimetinden，疑为dimetindene)、巴米品(原文为bamipin，疑为bamipine)、酮替芬、西替利嗪(原文为cetirizin，疑为cetirizine)、lovecetirizin(疑为levocetirizine，左西替利嗪)、cesloratadin(疑为desloratadine，地氯雷他定)、氯卓斯汀(原文为azelastin，疑为azelastine)、咪唑斯汀、左卡巴斯汀、特非那丁、非索非那定(原文为fexofenadin，疑为fexofenadine)或依巴斯汀(原文为ebastin，疑为ebastine)。此种化合物也可以是但不限于类固醇，并且优选选自皮质类固醇如泼尼松、甲泼尼龙、氢化可的松、地塞米松、曲安西龙、倍他米松、泡腾剂或布地奈德。此外，此种化合物可以是一种或数种抗生素，例如但不限于氨基糖苷、β-内酰胺抗生素、促旋酶抑制剂、糖肽抗生素、林肯胺、大环内酯抗生素、硝基咪唑衍生物、多肽抗生素、磺胺、甲氧苄啶和四环素。此外，可以组合使用更特定的抗炎或抗血管生成生物制品，例如IL-10、厄利珠单抗、tolermab、利妥昔单抗、gomiliximab、巴利昔单抗、达克珠单抗、HuMax-TAC、维西珠单抗、HuMaxCD4、克立昔单抗、MAX 16H5、TNX 100、托利珠单抗、阿仑珠单抗、CY 1788、加利昔单抗、培克珠单抗、依库珠单抗、PMX-53、ETI 104、FG 3019、柏替木单抗、249417(抗因子IX)阿昔单抗、YM 337、奥马珠单抗、他利珠单抗、芳妥珠单抗、J695(抗IL-12)、HuMax IL-15、美泊利单抗、艾西莫单抗、HuDREG、阿那白滞素、Xoma-052、阿达木单抗、英夫利昔单抗、塞妥珠单抗、阿非莫单抗、CytoFab、AME 527、伐利昔单抗、贝伐珠单抗、雷珠单抗、vitaxin、贝利木单抗、MLN 1202、伏洛昔单抗、F200(抗-α5β1)、依法珠单抗、m60.11(抗CD11b)、依那西普、奥那西普、那他珠单抗或西利珠单抗、托珠单抗、ustekinumab、ABT-874。最后，进一步药学活性剂可以是任何其他趋化因子活性调节剂，其可以是趋化因子激动剂或拮抗剂或趋化因子受体激动剂或拮抗剂。备选地或另外地，此种进一步药学活性剂是根据本发明的进一步核酸。备选地，药物包括至少一种更多核酸，其与不同于C5a的靶分子结合或显示不同于根据本发明的核酸之一的功能。

一般而言，C5a拮抗剂可以与其他促炎分子或其受体抑制剂组合。关于其作用与C5a拮抗剂组合可以减弱的促炎分子的例子是IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-23、TNF、α4β7、α5β1、BlyS、钙粘蛋白、CCR2、CD11a、CD11b、CD125、CD130、CD16、CD18、CD2、CD20，CD22、CD23、CD25、CD28、CD3、CD30、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD45R、CD54、CD62E、CD62L、CD68、CD8、CD80、CD86、CD95、CEP、胃泌素-R、C1、C1-酯酶、C5、因子D、MBL、补体受体1、CRTH2-受体、CTGF、E-和P-选择素、eotaxin、因子IX、FGF-20、Fg1-2、GM-CSF、GP IIb/IIIa受体、HMG1、ICAM-1、IgE、胸腺细胞、IFNγ、IFNr、IP-10、MCP-1、M-CSF受体、MIF、MMP9、PDGF-D、SDF-1、TGFβ1、组织因子、酪氨酸激酶受体、VAP-1、VCAM-1、VEGF、VLA1和von Willebrandt因子。

药物原则上备选地或另外地与用于治疗所述疾病的药物使用结合用于预防公开的任何疾病，这在本发明内。因此即用于分别疾病的分别标记是本领域技术人员已知的。优选地，分别标记是C5a。

在本发明的药物的一个实施方案中，此种药物用于与用于本文公开的任何疾病的其他治疗组合使用，特别是本发明的药物待用于其的那些。

“联合治疗”(或“共同治疗”)包括本发明的药物和至少第二种试剂作为特定治疗方案的部分的施用，所述特定治疗方案预期提供来自这些治疗剂，即本发明的药物和所述第二种试剂的共同作用的有利效应。组合的有利效应包括但不限于，起因于治疗剂组合的药代动力学或药效共同作用。这些治疗剂组合施用一般经过限定时间段进行(依赖于选择的组合，通常为数分钟、数小时、数天或数周)。

“联合治疗”可以但一般不意欲包含2种或更多种这些治疗剂作为分别单一治疗方案的部分的施用，所述分别单一治疗方案附随且任意地导致本发明的组合。“联合治疗”意欲包含这些治疗剂以顺次方式的施用，即其中每种治疗剂在不同时间施用，以及这些治疗剂或至少2种治疗剂以基本上同时的方式施用。基本上同时的施用可以例如通过给受试者施用具有每种治疗剂固定比率的单个胶囊或以多个关于每种治疗剂的单个胶囊来完成。

每种治疗剂的顺次或基本上同时的施用可以通过任何合适途径来实现，包括但不限于局部途径、口部途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径进行施用。例如，所选择组合的第一种治疗剂可以通过注射施用，而组合的其他治疗剂可以局部施用。

备选地，例如，所有治疗剂可以局部施用或所有治疗剂可以通过注射施用。除非另有说明，其中治疗剂施用的顺序不是特别关键的。“联合治疗”还可以包含如上所述的治疗剂与其他生物学活性成分的进一步组合的施用。当联合治疗进一步包括非药物治疗时，非药物治疗可以在任何合适的时间进行，只要达到来自治疗剂和非药物治疗组合的共同作用的有利效应。例如，在合适的情况下，当非药物治疗从治疗剂的施用中短暂去除时，可能数天或甚至数周，仍达到有利效应。

如上文一般术语中概述的，根据本发明的药物原则上可以以本领域技术人员已知的任何形式施用。优选施用途径是系统性施用，更优选通过肠胃外施用，优选通过注射。备选地，药物可以局部施用。其他施用途径包括肌内、腹膜内和皮下、per orum、鼻内、气管内或肺，其中最小侵袭性同时确保功效的施用途径优先。

肠胃外施用一般用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。此外，用于肠胃外施用的一种方法采用缓慢释放或持续释放系统的植入，这确保恒定剂量水平维持，所述缓慢释放或持续释放系统是本领域普通技术人员众所周知的。

此外，本发明的优选药物可以以鼻内形式经由合适鼻内媒介物、吸入剂或经由经皮途径的局部使用进行施用，使用本领域普通技术人员众所周知的经皮皮肤贴剂形式。为了以经皮递送系统形式施用，剂量施用当然在给药方案自始至终将是持续的而不是间断的。其他优选局部制剂包括乳膏、软膏、洗剂、气溶胶喷雾剂和凝胶剂，其中活性成分的浓度一般是0.01％～15％，w/w或w/v。

本发明的药物一般将包括有效量的一种或多种治疗活性成分，包括但不限于在药学上可接受的介质中溶解或分散的本发明的核酸分子。药学上可接受的介质或载体包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此种介质和试剂用于药学上活性物质的用途是本领域众所周知的。补充性活性成分也可以掺入本发明的药物内。

在一个进一步的方面，本发明涉及药物组合物。此种药物组合物包括根据本发明的至少一种核酸和优选地药学上可接受的媒介物。此种媒介物可以是本领域使用和/或已知的任何媒介物或任何粘合剂。更特别地，此种粘合剂或媒介物是如与本文公开的药物制造结合讨论的任何粘合剂或媒介物。在一个进一步的实施方案中，药物组合物包括进一步药学活性剂。

根据本公开内容，药物和药物组合物的制备将是本领域技术人员已知的。一般地，此种组合物可以制备为注射剂、液体溶液或悬浮液；适合于在注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式；用于口部施用的片剂或其他固体；定时释放胶囊；或以目前使用的任何其他形式，包括滴眼剂、乳膏、洗剂、药膏、吸入剂等。无菌制剂例如基于盐的洗涤物通过外科医生、医生或医护人员在手术区中的治疗特定区域的使用也可以是特别有用的。组合物还可以经由微装置、微粒或海绵递送。

配制后，药物可以以与剂量制剂相容的方式并且以如药理学有效的此种量施用。制剂容易地以各种剂型施用，例如上文描述的可注射溶液类型，但也可以采用药物释放胶囊等。

在这个背景中，活性成分的量和待施用组合物的体积依赖于待治疗的个体或受试者。施用所需的活性化合物的特定量依赖于从业者的判断并且对每个个体特有。

一般利用分散活性化合物所需的最低限度药物体积。用于施用的合适方案也是可变的，但将通过最初施用化合物且监控结果并且随后以进一步间隔给出进一步控制剂量表示。

例如，对于以片剂或胶囊(例如，明胶胶囊)形式的口部施用，活性药物组分即本发明的核酸分子，和/或任何进一步药学活性剂在本文中也称为一种或多种治疗剂或一种或多种活性化合物，可以与口部、无毒、药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等组合。此外，当需要或必要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以掺入混合物内。合适的粘合剂包括淀粉、硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、硅石、滑石、硬脂酸、其镁盐和/或钙盐和/或聚乙二醇等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂粘土、黄原胶淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾合剂等。稀释剂包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸。

本发明的药物还可以以此种口部剂型施用，如限时释放和持续释放片剂或胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆剂和乳状剂。栓剂有利地由脂肪乳状剂或悬浮液制备。

药物组合物或药物可以是无菌的和/或包含佐剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以包含其他治疗上有价值的物质。组合物根据常规混合、粒化或包被方法进行制备，并且一般包含约0.1％～75％、优选约1％～50％活性成分。

液体特别是可注射组合物可以例如通过溶解、分散等进行制备。活性化合物溶解于药学上纯的溶剂中或与药学上纯的溶剂混合，例如水、盐水、水右旋糖、甘油、乙醇等，由此形成可注射溶液或悬浮液。此外，可以配制适合于在注射前溶解于液体中的固体形式。

对于固体组合物，赋形剂包括药学级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。上文限定的活性化合物还可以配制为栓剂，使用例如聚亚烷基二醇，例如聚乙二醇作为载体。在某些实施方案中，栓剂有利地由脂肪乳状剂或悬浮液制备。

本发明的药物和核酸分子也可以分别以脂质体递送系统形式施用，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂形成，所述磷脂包含胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。在某些实施方案中，脂质组分膜用药物水溶液水合，以形成封装药物的脂质层，这是本领域普通技术人员众所周知的。例如，本文描述的核酸分子可以作为使用本领域已知的方法构建的，与亲脂化合物或非免疫原性的、高分子量化合物的复合物提供。此外，脂质体可以在其表面上具有此种核酸分子用于内部靶向且携带细胞毒性剂以介导细胞杀死。核酸相关复合物的例子在美国专利号6,011,020中提供。

本发明的药物和核酸分子也可以分别与可溶聚合物偶联作为可靶向药物载体。此种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、polyhydroxyethylaspanamidephenol、或由棕榈酰残基置换的聚氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的药物和核酸分子分别可以与在达到药物的控制释放中有用的一类生物可降解聚合物偶联，例如，聚乳酸、聚ε己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联两亲嵌段共聚物。

需要时，待施用的药物组合物和药物也可以分别包含少量无毒辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂和其他物质例如乙酸钠和三乙醇胺油酸酯。

分别利用本发明的核酸分子和药物的给药方案依照各种因素进行选择，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、重量、性别和医学状况；待治疗病状的严重度；施用途径；患者的肾和肝功能；和采用的具体适体或其盐。普通技术医生或兽医可以容易地决定和开出预防、对抗或阻止病状进展所需的药物有效量。

在本文公开的任何疾病的治疗中，根据本发明的核酸的有效血浆水平优选为500fM～500μM。

本发明的核酸分子和药物分别优选以单个日剂量，每第二或第三天、每周、每第二周，以单个每月剂量或每第三个月施用。

如本文所述的药物构成本文公开的药物组合物，这在本发明内。

在一个进一步方面，本发明涉及用于治疗需要此种治疗的受试者的方法，其中该方法包括施用药学上活性量的至少一种根据本发明的核酸。在一个实施方案中，受试者患有疾病或处于发展此种疾病的危险中，其中疾病是本文公开那些中的任何，特别是与根据本发明的任何核酸用于制造药物的用途结合公开的那些疾病中的任何。

应当理解根据本发明的核酸以及拮抗剂不仅可以用作药物或用于制造药物，还用于化妆品目的，特别是就C5a牵涉发炎局部皮肤病灶而言。因此，根据本发明的核酸、药物和/或药物组合物可以用于治疗或预防的进一步病状或疾病是发炎局部皮肤病灶。

如本文优选使用的，诊断或诊断剂或诊断工具适合于直接或间接检测C5a，优选如本文所描述的C5a，且更优选如本文与本文描述的各种病症和疾病结合描述的C5a。诊断分别适合于本文描述的任何病症和疾病的检测和/或随访。此种检测通过根据本发明的核酸与C5a的结合而是可能的。此种结合可以直接或间接进行检测。分别方法和工具是本领域技术人员已知的。尤其地，根据本发明的核酸可以包括标签，所述标签允许检测根据本发明的核酸，优选与C5a结合的核酸。此种标签优选选自放射性、酶促和荧光标签。原则上，可以采用开发用于抗体的所有已知测定法用于根据本发明的核酸，而靶结合抗体由靶结合核酸取代。在使用未标签靶结合抗体的抗体测定法中，检测优选通过次级抗体来完成，所述次级抗体用放射性、酶促和荧光标签进行修饰，并且在其Fc-片段处与靶结合抗体结合。在核酸优选根据本发明的核酸的情况下，核酸用此种标签进行修饰，其中优选此种标签选自生物素、Cy-3和Cy-5，并且此种标签通过针对此种标签的抗体进行检测，例如抗生物素抗体、抗Cy3抗体或抗Cy5抗体，或-在标签是生物素的情况下--标签通过与生物素天然结合的链霉亲和素或抗生物素蛋白进行检测。此种抗体、链霉亲和素或抗生物素蛋白依次优选用分别标签进行修饰，所述分别标签例如放射性、酶促或荧光标签(如次级抗体)。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的核酸分子通过第二种检测手段进行检测或分析，其中所述检测手段是分子指示标。分子指示标的方法是本领域技术人员已知的。简言之，也称为分子指示标的核酸探针是待检测核酸样品的反向互补体，并且由于这点与待检测核酸样品的部分杂交。在与核酸样品结合后，分子指示标的荧光团分开，这导致荧光信号的改变，优选强度中的改变。这种改变与存在的核酸样品量相关。

应当理解使用根据本发明的核酸检测C5a将特别允许检测如本文限定的C5a。

与C5a检测结合，优选方法包括下述步骤：

(a)提供待就C5a的存在进行测试的样品，

(b)提供根据本发明的核酸，

(c)使样品与核酸反应，优选在反应器中

其中步骤(a)可以在步骤(b)前进行，或步骤(b)可以在步骤(a)前进行。

在一个优选实施方案中，提供了进一步的步骤d)，其由检测样品与核酸的反应组成。优选地，步骤b)的核酸与表面固定。表面可以是反应器例如反应试管、平板壁的表面，或此种反应器中包含的装置例如珠的表面。核酸与表面的固定可以通过本领域技术人员已知的任何方法来进行，包括但不限于非共价或共价连接。优选地，连接经由表面和核酸之间的共价化学键建立。然而，核酸与表面间接固定，其中此种间接固定涉及进一步组分或一对相互作用配偶体的使用，这也在本发明内。此种进一步组分优选是这样的化合物，其与待固定的核酸特异性相互作用，所述待固定的核酸也称为相互作用配偶体，并且因此介导核酸与表面的附着，这也在本发明内。相互作用配偶体优选选自核酸、多肽、蛋白质和抗体。优选地，相互作用配偶体是抗体，更优选单克隆抗体。备选地，相互作用配偶体是核酸，优选功能核酸。更优选地，此种功能核酸选自适体、镜体和与核酸至少部分互补的核酸。在一个进一步的备选实施方案中，核酸与表面的结合通过多部分相互作用配偶体介导。此种多部分相互作用配偶体优选是一对相互作用配偶体或由第一个成员和第二个成员组成的相互作用配偶体，其中第一个成员由核酸包括或与核酸附着，并且第二个成员与表面附着或由表面包括。多部分相互作用配偶体优选选自相互作用配偶体对，其包括生物素和抗生物素蛋白、生物素和链霉亲和素、以及生物素和中和生物素(neutravidin)。优选地，相互作用配偶体对的第一个成员是生物素。

此种方法的优选结果是C5a和核酸的固定复合物的形成，其中更优选检测所述复合物。从复合物中检测出C5a，这在实施方案内。

顺应这个需求的分别检测手段是例如对于C5a的那个/那些部分特异的任何检测手段。特别优选的检测手段是选自核酸、多肽、蛋白质和抗体的检测手段，其的产生是本领域技术人员已知的。

用于检测C5a的方法也包括从反应器中取出样品，所述反应器优选已用于执行步骤c)。

在一个进一步的实施方案中，该方法还包括使C5a的相互作用配偶体固定在表面上，优选如上限定的表面，其中相互作用配偶体如本文且优选如上文与分别的方法结合限定的，并且更优选在其各个实施方案中包括核酸、多肽、蛋白质和抗体。在这个实施方案中，特别优选的检测手段是根据本发明的核酸，其中此种核酸可以优选是加上标签或未加上标签的。在此种核酸加上标签的情况下，它可以直接或间接进行检测。此种检测还可以涉及第二种检测手段的使用，所述第二种检测手段优选也选自在本文描述的各个实施方案中的核酸、多肽、蛋白质和实施方案。此种检测手段优选对于根据本发明的核酸特异。在一个更优选的实施方案中，第二种检测手段是分子指示标。在一个优选实施方案中，核酸或第二种检测手段或两者可以包括检测标签。检测标签优选选自生物素、溴-脱氧尿苷(原文为desoxyuridine，疑为deoxyuridine)标签、地高辛配基标签、荧光标签、UV-标签、放射标签和螯合剂分子。备选地，第二种检测手段与检测标签相互作用，所述检测标签优选由核酸包含、由核酸包括或与核酸附着。特别优选的组合如下：

检测标签是生物素，并且第二种检测手段是针对生物素的抗体，或其中

检测标签是生物素，并且第二种检测手段是抗生物素蛋白或抗生物素蛋白携带分子，或其中

检测标签是生物素，并且第二种检测手段是链霉亲和素或链霉亲和素携带分子，或其中

检测标签是生物素，并且第二种检测手段是中和生物素或中和生物素携带分子，或

其中检测标签是溴-脱氧尿苷，并且第二种检测手段是针对溴-脱氧尿苷的抗体，或其中

检测标签是地高辛配基，并且第二种检测手段是针对地高辛配基的抗体，或其中

检测标签是螯合剂，并且第二种检测手段是放射性核素，其中优选所述检测标签与核酸附着。应当理解这类组合也可应用于其中核酸与表面附着的实施方案。在此种实施方案中，优选检测标签与相互作用配偶体附着。

最后，使用第三种检测手段检测第二种检测手段，这也在本发明内，优选第三种检测手段是酶，更优选在检测第二种检测手段后显示酶促反应，或第三种检测手段是用于检测放射的工具，更优选由放射性核素发出的放射。优选地，第三种检测手段用第二种检测手段特异性检测和/或与第二种检测手段相互作用。

此外，在C5a相互作用配偶体固定在表面上，并且根据本发明的核酸优选加入相互作用配偶体和C5a之间形成的复合物中的一个实施方案中，样品可以从反应中去除，更优选从其中执行步骤c)和/或d)的反应器中。

在一个实施方案中，根据本发明的核酸包括荧光部分，并且其中荧光部分的荧光在核酸以及C5a和游离C5a的复合物形成后不同。

在一个进一步的实施方案中，核酸是根据本发明的核酸的衍生物，其中核酸的衍生物包括替代腺苷的至少一种腺苷的荧光衍生物。在一个优选实施方案中，腺苷的荧光衍生物是亚乙烯基腺苷。

在一个进一步的实施方案中，使用荧光检测由根据本发明的核酸衍生物和C5a组成的复合物。

在该方法的一个实施方案中，信号在步骤(c)或步骤(d)中产生，并且优选信号与样品中的C5a浓度相关。

在一个优选方面，测定法可以在96孔板中进行，其中组分如上所述固定在反应器中，并且孔充当反应器。

本发明的核酸可以进一步用作用于药物设计的原材料。基本上存在2种可能方法。一种方法是化合物文库的筛选，而此种化合物文库优选是低分子量化合物文库。在一个实施方案中，筛选是高流通量筛选。优选地，高流通量筛选是化合物在基于靶的测定法中的快速、有效、尝试错误评估。在最佳情况下，分析通过色度法测量进行。如与之结合使用的文库是本领域技术人员已知的。

备选地，根据本发明的核酸可以用于药物的推理性设计。优选地，推理性药物设计是药学前导结构的设计。从一般通过方法例如X射线晶体学或核磁共振波谱法鉴定的靶的三维结构开始，计算机程序用于通过包含许多不同化学化合物结构的数据库搜索。选择通过计算机完成，鉴定的化合物随后可以在实验室中进行测试。

药物的推理性设计可以起源于根据本发明的任何核酸，并且涉及这样的结构优选三维结构，所述结构与本发明核酸的结构相似或与本发明核酸结构的结合介导部分等同。在任何情况下，此种结构仍显示与本发明的核酸相同或相似的结合特征。在进一步的步骤中或在药物的合理设计中作为备选步骤，优选地与神经递质结合的那些核酸部分的三维结构由化学基团模拟，所述化学基团不同于核苷酸和核酸。通过这种模拟，可以设计不同于核酸的化合物。此种化合物优选是小分子或肽。

在筛选化合物文库的情况下，例如通过使用本领域技术人员已知的竞争测定法，可以发现合适的C5a类似物、C5a激动剂或C5a拮抗剂。此种竞争测定法可以如下设置。本发明的核酸，优选是靶结合L-核酸的镜体，与固相偶联。为了鉴定C5a类似物，可以将加上标签的C5a加入测定法中。潜在类似物将与C5a分子竞争与镜体结合，所述镜体将伴随通过分别标记获得的信号中的减少。筛选激动剂或拮抗剂可能涉及如本领域技术人员已知的细胞培养测定法的使用。

根据本发明的试剂盒可以包括至少一种或数种本发明的核酸。此外，试剂盒可以包括至少一种或数种阳性或阳性对照。阳性对照可以是例如C5a，特别是本发明的核酸针对其选择或与之结合的C5a，优选以液体形式。阴性对照可以是例如就与C5a相似的生物物理学性质而言限定但不由本发明的核酸识别的肽。此外，所述试剂盒可以包括一种或数种缓冲剂。各种成分可以以干燥或冻干形式包含在试剂盒中或溶解于液体中。试剂盒可以包括一个或数个容器，其依次可以包含试剂盒的一种或数种成分。在一个进一步的实施方案中，试剂盒包括说明书或说明书传单，其给用户提供关于如何使用试剂盒及其各种成分的信息。

根据本发明的核酸的药学和生物分析测定对于其在人类和非人类身体中的几种体液、组织和器官中的药代动力学和生物动力学谱评估是必需的。对于此种目的，可以使用本文公开或本领域技术人员已知的任何检测方法。在本发明的一个进一步方面中，提供了用于检测根据本发明的核酸的夹心杂交测定法。在检测测定法内，使用捕获探针和检测探针。捕获探针与根据本发明的核酸的第一部分互补，并且检测探针与根据本发明的核酸的第二部分互补。两者-捕获和检测可以通过DNA核苷酸、修饰的DNA核苷酸、修饰的RNA核苷酸、RNA核苷酸、LNA核苷酸和/或PNA核苷酸形成。

因此，捕获探针包括与根据本发明核酸的5′末端互补的序列段，并且检测探针包括与根据本发明核酸的3′末端互补的序列段。在这种情况下，捕获探针经由其5′末端与表面或基质固定，其中捕获探针可以直接在其5′末端处或经由其5′末端和表面或基质之间的接头进行固定。然而，原则上接头可以与捕获探针的每个核苷酸连接。接头可以通过本领域技术的亲水接头或通过D-DNA核苷酸、修饰的D-DNA核苷酸、D-RNA核苷酸、修饰的D-RNA核苷酸、D-LNA核苷酸、PNA核苷酸、L-RNA核苷酸、L-DNA核苷酸、修饰的L-RNA核苷酸、修饰的L-DNA核苷酸和/或L-LNA核苷酸形成。

备选地，捕获探针包括与根据本发明核酸的3′末端互补的序列段，并且检测探针包括与根据本发明核酸的5′末端互补的序列段。在这种情况下，捕获探针经由其3′末端与表面或基质固定，其中捕获探针可以直接在其3′末端处或经由其3′末端和表面或基质之间的接头进行固定。然而，原则上，接头可以与根据本发明的核酸互补的序列段的每个核苷酸连接。接头可以通过本领域技术的亲水接头或通过D-DNA核苷酸、修饰的D-DNA核苷酸、D-RNA核苷酸、修饰的D-RNA核苷酸、D-LNA核苷酸、PNA核苷酸、L-RNA核苷酸、L-DNA核苷酸、修饰的L-RNA核苷酸、修饰的L-DNA核苷酸和/或L-LNA核苷酸形成。

可以与根据本发明核酸杂交的捕获和检测探针的核苷酸数目是可变的，并且可以不依赖于捕获和/或检测探针和/或根据本发明的核酸其自身的核苷酸数目。可以与根据本发明的核酸杂交的捕获和检测探针的核苷酸总数目应是由根据本发明的核酸包含的最大核苷酸数目。检测和捕获探针的最小核苷酸数目(2～10个核苷酸)应允许分别与根据本发明核酸的5′末端或3′末端杂交。为了实现根据本发明的核酸和分析样品中存在的其他核酸之间的高特异性和选择性，捕获和检测探针的核苷酸总数目应是或是由根据本发明核酸包括的最大核苷酸数目。

此外，检测探针优选携带可以如本文先前所述进行检测的标记分子或标签。标签或标记分子原则上可以与检测探针的每个核苷酸连接。优选地，标签或标记位于检测探针的5′末端或3′末端，其中可以在与根据本发明核酸互补的检测探针内的核苷酸和标记之间插入接头。接头可以通过本领域技术的亲水接头或通过D-DNA核苷酸、修饰的D-DNA核苷酸、D-RNA核苷酸、修饰的D-RNA核苷酸、D-LNA核苷酸、PNA核苷酸、L-RNA核苷酸、L-DNA核苷酸、修饰的L-RNA核苷酸、修饰的L-DNA核苷酸和/或L-LNA核苷酸形成。

根据本发明的核酸的检测可以如下进行：

根据本发明的核酸用其末端之一与捕获探针杂交，并且用另一个末端与检测探针杂交。然后，通过例如一个或数个洗涤步骤去除未结合的检测探针。优选携带标签或标记分子的结合检测探针量可以随后如例如WO/2008/052774中更详细概述地进行测量，所述专利通过引用合并入本文。

如本文优选使用的，在一个优选实施方案中，术语治疗另外或备选地包括预防和/或随访。

如本文优选使用的，术语疾病和病症应以可互换方式使用，如果未指示相反。

如本文所使用的，术语包括优选不意欲限制在此种术语后或由此种术语描述的主题。然而，在一个备选实施方案中，术语包括应以包含的意义理解，并且因此应理解为限制在此种术语后或由此种术语描述的主题。

如本文所使用的根据本发明的核酸和靶分子C5a的各种SEQ IDNO、化学性质、其实际序列和内部参考编号在下表中概括。

本发明通过进一步特征、实施方案和优点可以得自其的附图、实施例和序列表进一步举例说明，其中

图1显示与指示序列基序(“A型”)的人C5a结合的RNA配体172-D7-000和RNA配体172-D7-000衍生物的序列比对，在一个优选实施方案中，所述序列基序整体对于与人C5a结合是必需的；

图2显示RNA配体172-D7-000(序列基序“A型”的人C5a RNA配体)的进一步衍生物；

图3显示与指示序列基序(“B型”)的人C5a结合的相关RNA配体的序列比对，在一个优选实施方案中，所述序列基序整体对于与人C5a结合是必需的；

图4显示RNA配体179-A3(序列基序“B型”的人C5a RNA配体)衍生物；

图5显示RNA配体179-A3(序列基序“B型”的人C5a RNA配体)的更多衍生物；

图6显示与指示序列基序(“C型”)的人C5a结合的相关RNA配体的序列比对，在一个优选实施方案中，所述序列基序整体对于与人C5a结合是必需的；

图7显示RNA配体185-H3-001和185-B4(序列基序“C型”的人C5a RNA配体)的衍生物；

图8显示与指示序列基序(“D型”)的人C5a结合的相关RNA配体的序列比对，在一个优选实施方案中，所述序列基序整体对于与人C5a结合是必需的；

图9显示与人C5a结合的几种不同RNA配体的序列表，其不涉及C5a结合序列基序“A型”、“B型”、“C型”或“D型”；

图10显示C5a结合核酸172-D7-000和172-D7-013适体在37℃下与生物素化人D-C5a的结合分析结果，作为适体超过生物素化人D-C5a浓度的结合表示；

图11显示镜体172-D7-013-5′-PEG在钙释放测定法中的功效；用在37℃下与各种镜体172-D7-013-5′-PEG量预温育的3nM人C5s刺激细胞，作为对照超过172-D7-013-5′-PEG浓度的百分比表示；

图12显示C5a结合核酸179-A3适体在37℃下与生物素化人D-C5a的结合分析结果，作为适体超过生物素化人D-C5a浓度的结合表示；

图13显示镜体179-A3在趋化现象测定法中的功效；允许细胞针对在37℃下与各种镜体179-A3量预温育的0.1nM人C5a迁移，作为对照超过镜体179-A3浓度的百分比表示；

图14显示镜体179-A3-014-5′-PEG在趋化现象测定法中的功效；允许细胞针对在37℃下与各种镜体179-A3-014-5′-PEG量预温育的0.1nM人C5a迁移，作为对照超过镜体179-A3-014-5′-PEG浓度的百分比表示；

图15显示C5a结合核酸185-H3-001适体在37℃下与生物素化人D-C5a的结合分析结果，作为适体超过生物素化人D-C5a浓度的结合表示；

图16显示C5a结合核酸185-H3-014适体在37℃下与生物素化人D-C5a的结合分析结果，作为适体超过生物素化人D-C5a浓度的结合表示；

图17显示镜体185-H3-001-5′-PEG和185-H3-014-5′-PEG在趋化现象测定法中的功效；允许细胞针对在37℃下与各种镜体185-H3-001-5′-PEG和185-H3-014-5′-PEG量预温育的0.1nM人C5a迁移，作为对照超过镜体185-H3-001-5′-PEG和185-H3-014-5′-PEG浓度的百分比表示；

图18显示C5a结合核酸182-E5适体在37℃下与生物素化人D-C5a的结合分析结果，作为适体超过生物素化人D-C5a浓度的结合表示；

图19显示镜体182-E5在趋化现象测定法中的功效；允许细胞针对在37℃下与各种镜体182-E5量预温育的0.1nM人C5a迁移，作为对照超过镜体182-E5浓度的百分比表示；

图20显示针对人L-C5的C5a结合核酸172-D7-013、179-A3-014和185-H3-014的镜体(在镜体的5′末端处用以D-构型(原文为konfiguration，疑为configuration)的2个另外鸟苷(原文为guaonsine，疑为guanosine)修饰，由此5′末端使用激酶进行放射性标记)在37℃下的结合分析结果，作为镜体超过人L-C5浓度的结合表示；和

图21显示在蒙古沙鼠中C5a诱导的嗜中性白血球减少症的抑制，由此在分别应用测试物质(镜体185-H3-014-5′-PEG或反向镜体185-H3-014-REVERSE-5′-PEG)和媒介物后，在C5注射后在沙鼠中的嗜中性粒细胞含量随着时间过去得到阻遏；由此测试物质(镜体185-H3-014-5′-PEG或反向镜体185-H3-014-REVERSE-5′-PEG)或媒介物在t＝-10分钟时以指示剂量i.v.注射；由此正好在使用100μg/kgrec.人C5a(i.v.)诱导嗜中性白血球减少症前抽血；由此分别在C5a注射后3和5分钟时完成进一步的抽血；

图22显示镜体185-H3-014-5′-PEG、179-A3-014-5′-PEG和185-H3-001在趋化现象测定法中的功效；允许细胞针对在37℃下与各种镜体量预温育的0.1nM人C5a或0.8nM猴C5a迁移，作为对照超过镜体浓度的百分比表示；

实施例1：结合人C5a的核酸

使用生物素化的人D-C5a作为靶，可以产生与人C5a结合的几种核酸：其核苷酸序列在图1～9中描述。核酸使用竞争或直接沉淀测定法用生物素化的人D-C5a(实施例3)在适体即D-核酸水平上，或通过体外细胞培养Ca2+-释放测定法(实施例4)、或体外趋化现象测定法(实施例5)在镜体水平上即具有人C5a(人L-C5a)的天然构型(人L-C5a)的L-核酸进行表征。镜体和适体如实施例2中所述进行合成。

因此产生的核酸分子显示不同序列基序，如图1和2(A型)、图3-5(B型)、图6和7(C型)以及图8(D型)中所述鉴定且限定了4种主要类型。可能不涉及彼此且不涉及本文描述的不同序列基序的另外C5a结合核酸在图9中列出。对于核苷酸序列基序的限定，使用关于含糊核苷酸的IUPAC缩写：

S强G或C；

W弱A或U；

R嘌呤G或A；

Y嘧啶C或U；

K酮G或U；

M亚氨基A或C；

B非A    C或U或G；

D非C    A或G或U；

H非G    A或C或U；

V非U    A或C或G；

N所有A或G或C或U

如果未指示相反，那么任何核酸序列或序列段和盒分别以5′→3′方向指示。

1.1A型C5a结合核酸

如图1和图2中所示，A型C5a结合核酸的所有序列包括限定潜在C5a结合基序的一个中心序列段或盒，其侧面为可以彼此杂交的5′和3′末端段。在中心序列段内，某些核苷酸也可以彼此杂交。然而，此种杂交不一定在分子中给出。此外，在中心序列段的单个位置处，一个或多个核苷酸可以由亲水间隔子例如由C18-PEG间隔子替换。

就A型C5a结合核酸而言--如果未指示相反，那么术语‘5′末端段′和‘第一片段′、‘中心序列′和‘第二片段′以及‘3′末端段′和‘第三片段′分别在本文中以同义方式使用，这在本发明内。

核酸使用直接和竞争沉淀结合测定法用生物素化的人D-C5a在适体水平上进行表征，以便就其结合行为而言使其排序(实施例3)。所选择的序列作为镜体合成(实施例2)，并且使用C5a的天然构型(人L-C5a)在细胞培养体外Ca2+-测定法(实施例4)或趋化现象测定法(实施例5)中进行测试。

限定盒或段的序列可以在A型C5a结合核酸之间不同，其影响对于人C5a的结合亲和力。基于概括为A型C5a结合核酸的不同C5a结合核酸的结合分析，如下文描述的中心盒及其核苷酸序列个别且更优选整体是与人C5a结合所需的：

A型C5a结合核酸的所有鉴定序列的中心盒共享中心序列(A型制剂-1)，由此在中心序列段内，某些核苷酸可以彼此杂交(标记为粗体和斜体字母)，并且在中心序列段的单个位置处，一个或多个核苷酸可以由亲水间隔子例如由C18-PEG间隔子替换。

在中心序列段内可以彼此杂交的核苷酸分别是3个核苷酸的2亚片段，由此第一亚片段包括在位置16～18处的核苷酸并且第二亚片段包括核苷酸23～25。第一和第二亚片段的3个核苷酸的序列独立地是CCC或GGG，由此第一和第二亚片段的序列是不同的，但在任何情况下，第一和第二亚片段彼此互补。

所有A型C5a结合核酸的起源是A型C5a结合核酸172-D7-000，其就其对于人C5a的结合亲和力在几个不同测定法中进行表征。平衡结合常数KD使用沉淀结合测定法进行测定(KD＝30nM，图10)。关于A型C5a结合核酸的172-D7-000的2～3nM的IC50(抑制浓度50％)使用细胞培养Ca2+-释放进行测量。A型C5a结合核酸172-D7-000的衍生物作为适体通过使用沉淀测定法(结合常数KD的测定)或通过使用竞争测定法与A型C5a结合核酸172-D7-000比较进行分析。

A型C5a结合核酸172-D7-000的5′末端段的9个核苷酸可以与3′末端段的分别9个核苷酸杂交，以形成9个碱基配对核苷酸的末端螺旋。然而，5′末端段的3′末端核苷酸‘U′不能由‘C′替换，而不减少结合活性(172-D7-003；KD＝372nM)。如首先对于A型C5a结合核酸172-D7-000的衍生物172-D7-001、172-D7-010和172-D7-011显示的，7个碱基对的螺旋看起来足以维持C5a结合活性。如果中心序列段侧面为在5′和3′末端处的仅6个核苷酸(5′末端：‘GUGCUU′；3′末端：‘GAGUAC′)形成具有6个碱基对的螺旋)，那么结合亲和力减少(172-D7-002；KD＝108nM)。令人惊讶地，随后的实验揭示由5′末端段的‘GCGCUU′和3′末端段的‘GAGCGC′形成的6个碱基对的螺旋足以用于形成A型C5a结合核酸(172-D7-012、172-D7-013、172-D7-014)的完全活性结构。对于5′和3′末端段减少至5个核苷酸可能对形成A型C5a结合核酸(172-D7-017)的完全活性三维结构具有负面作用。

然而，使所有测试的A型C5a结合核酸的5′和3′末端段组合，关于A型C5a结合核酸的5′末端段的一般公式是5′X1X2X3GYGCX4Y 3′(A型制剂-2-5′)和关于A型C5a结合核酸的3′末端段的一般公式是5′GX5GYRCX6X7X83′(A型制剂-2-3′)，而X1是A或无，X2是G或无，X3是C或无，X4是U，X5是A，X6是G或无，X7是C或无，和X8是U或无，或

X1是A或无，X2是G或无，X3是C或无，X4无，X5无，X6是G或无，X7是C或无，和X8是U或无。

如上所述，6个或7个碱基对的螺旋看起来足以维持C5a结合活性。因此，优选的5′和3′末端段通过关于A型C5a结合核酸的5′末端段的一般公式5′X1X2X3GYGCX4Y 3′(A型制剂-2-5′)和关于A型C5a结合核酸的3′末端段的一般公式5′GX5GYRCX6X7X83′(A型制剂-2-3′)指定，由此X1无，X2无，X3是C或无，X4是U，X5是A，X6是G或无，X7无，和X8无。

最佳结合亲和力可以在5′和3′末端段通过关于A型C5a结合核酸的5′末端段的一般公式A型制剂-3-5′(5′X3GYGCX4U 3′)和关于A型C5a结合核酸的3′末端段的一般公式A型制剂-3-3′(5′GX5GYGCX63′)指定的情况下达到，其中X3是C或无，X4是U，X5是A，和X6是G或无。

减少核苷酸数目的另一种策略是由C18-PEG间隔子替换在A型C5a结合核酸的中心序列段内的某些核苷酸。在中心序列段内分别地3个核苷酸可以彼此杂交，潜在形成螺旋。如对于172-D7-005、172-D7-008、172-D7-009、172-D7-013和172-D7-014衍生物显示的，在A型C5a结合核酸的中心序列段中侧面为螺旋的4个核苷酸可以由C18-PEG间隔子替换，而不显著减少分子对C5a的结合亲和力。在中心序列段内形成螺旋的3个核苷酸中的一个的缺失导致结合亲和力减少(172-D7-018)。就如上所述的替换策略而言，A型C5a结合核酸的中心段的其他序列区段敏感得多。因此，设计为测定这个选择的衍生物显示对于C5a减少的结合亲和力(172-D7-004、172-D7-015、172-D7-016)。

对于C5a结合核酸的PEG化衍生物172-D7-013、172-D7-013-5′-PEG，在Ca++-释放测定法中测定约6.5nM的IC50(图11)。

1.2B型C5a结合核酸

如图3、图4和图5中所示，B型C5a结合核酸的所有序列包括2个高度保守序列段或盒-A盒和B盒-其通过高达11个核苷酸的段-称为L盒-彼此连接并且侧面为彼此杂交的5′和3′末端段。在L盒内，某些核苷酸也可以彼此杂交。然而，此种杂交不一定在分子中给出。此外，在L盒的单个位置处，一个或多个核苷酸可以由亲水间隔子例如由C18-PEG间隔子替换。

就B型C5a结合核酸而言--如果未指示相反，那么术语‘5′末端段′和‘第一片段′、‘A盒′和‘第二片段′、‘L盒′和第三片段、‘B盒′和‘第四片段′以及‘3′末端段′和‘第五片段′分别在本文中以同义方式使用，这在本发明内。

核酸使用直接和竞争沉淀结合测定法用生物素化的人D-C5a在适体水平上进行表征，以便就其结合行为而言使其排序(实施例3)。所选择的序列作为镜体合成(实施例2)，并且使用人C5a的天然构型(人L-C5a)在趋化现象测定法(实施例5)中进行测试。

限定盒或段的序列可以在B型C5a结合核酸之间不同，其影响对于人C5a的结合亲和力。基于概括为B型C5a结合核酸的不同C5a结合核酸的结合分析，如下文描述的序列段或盒及其核苷酸序列个别且更优选整体是与人C5a结合所需的：

B型C5a结合核酸包括2个高度保守的序列段-A盒和B盒-限定潜在的C5a结合基序。A盒和B盒通过高达11个核苷酸称为‘L盒′彼此连接。此种方式连接的序列段A盒和B盒侧面为彼此杂交的5′和3′末端段。在5′末端段和A盒之间以及在3′末端段和B盒之间可以定位无一直至4个另外核苷酸。这些核苷酸看起来不彼此杂交，或与B型C5a结合核酸分子内的其他核苷酸杂交。

B型C5a结合核酸的所有鉴定序列的A盒共享中心序列(B型制剂-1)。关于B型C5a结合核酸的B盒的共有序列是(B型制剂-3)。为了测定不同B型C5a结合核酸179-A3、179-C1、179-D3、179-E1、179-A4、182-E6、179-G1、182-D5、179-F2与人C5a的结合亲和力，它们使用直接和竞争沉淀结合测定法用生物素化的人D-C5a在适体水平上进行测试(实施例3)。作为参考，使用A型C5a结合核酸172-D7-000。(KD＝30nM、IC50＝2-3nM)。B型C5a结合核酸179-A3、179-C1、179-D3、179-E1、182-E6和182-D5显示几乎相似的与人C5a的结合亲和力，由此结合亲和力比A型C5a结合核酸172-D7-000的结合亲和力更佳。B型C5a结合核酸179-A4、179-G1和179-F2显示与A型C5a结合核酸172-D7-000相似的与人C5a的结合。因为B型C5a结合核酸179-F2(A盒：)和179-G1(A盒：的A盒序列不同于具有与C5a的最佳亲和力的B型C5a结合核酸，即B型C5a结合核酸179-A3、179-C1和179-D3，所以关于B型C5a结合核酸的A盒的优选共有序列是(B型制剂-2)，由此关于B型C5a结合核酸的A盒的优选共有序列起因于B型C5a结合核酸179-A3、179-C1和179-D3的A盒序列。

B型C5a结合核酸的A和B盒的核苷酸以序列特异性方式相互作用。如果在A盒5′末端处的第二个核苷酸是‘C′，那么B盒中的相应核苷酸是‘G′(紧靠B盒3′末端处最后一个的核苷酸；参见179-A3和179-C1)。备选地，在A盒5′末端处的第二个核苷酸是‘G′，并且在B盒中的相应核苷酸是‘C′(紧靠B盒3′末端处最后一个的核苷酸；参见179-D3、179-E1、179-A4、182-E6、179-G1、182-D5、179-F2)。此外，如果紧靠A盒3′末端处最后一个的核苷酸是‘A′，那么B盒中的相应核苷酸是‘U′(B盒5′末端处的第二个核苷酸；参见179-A3、182-D5和179-F2)。备选地，紧靠A盒3′末端处最后一个的核苷酸是‘U′，那么B盒中的相应核苷酸是‘A′(B盒5′末端处第二个核苷酸；参见179-C1、179-D3、179-E1、179-A4、182-E6和179-G1)。

A盒的3′末端通过高达11个核苷酸-称为‘L盒′-与B盒的5′末端连接，由此L盒的中心核苷酸不彼此杂交并且因此形成所谓的‘环′结构。3个直至7个核苷酸可以形成此种‘环′结构。不形成‘环′结构的另外核苷酸彼此杂交和/或分别与A盒的3′末端和B盒的5′末端杂交。B型C5a结合核酸的连接盒(L盒)的分别序列彼此非常不同，由此核苷酸的序列和数目高度可变(参见图3)。基于B型C5a结合核酸179-A3，设计且测试了不同衍生物(图4和5)。如对于B型C5a结合核酸179-A3-014显示的，2个核苷酸可以缺失而无对人C5a的结合亲和力的任何减少。此外，如果其为环部分的进一步3个核苷酸由C18-PEG间隔子替换，那么分子179-A3-042与原始分子179-A3-014一样活跃。如对于B型C5a结合核酸179-A3-042显示的，L盒包括第一和第二亚片段，其中第一和第二亚片段彼此杂交。在杂交的情况下，形成双链结构。第一和第二亚片段的最小序列独立地是CC或GG，其中第一和第二亚片段的序列对于第一和第二亚片段不同。然而，由于这些结果，推测L盒的核苷酸不负责与人C5a结合，但在使A盒和B盒彼此排列中是重要的。

B型C5a结合核酸在5′末端和3′末端处分别包括4～8个核苷酸，所述核苷酸可以彼此杂交，形成螺旋。为了截短分子B型C5a结合核酸179-A3(KD＝7.2nM，图12；IC50＝0.9nM，图13)，在与B型C5a结合核酸179-A3的竞争实验中测试具有不同数目的核苷酸和不同核苷酸序列的几种衍生物(179-A3-014、179-A3-003、179-A3-007、179-A3-008)。基于作为B型C5a结合核酸179-A3的5′和3′末端段呈现的序列，在分子的5′末端和3′末端处分别减少至3个核苷酸的平截导致结合亲和力减少(参见179-A3-008)。基于显示与原始分子B型C5a结合核酸179-A3等同的结合亲和力的衍生物179-A3-014，测试在分子的5′末端和3′末端处的进一步螺旋排列(179-A3-015、179-A3-020、179-A3-021、179-A3-024、179-A3-026、179-A3-029、179-A3-030、179-A3-034、179-A3-037)。在与B型C5a结合核酸179-A3-014的竞争实验中，可以显示在2个末端处彼此杂交的最少4个核苷酸对于B型C5a结合核酸的完全活性结构是必需的(179-A3-030、5′末端：CGCC、3′末端：GGCG；179-A3-034、5′末端：CCGG、3′末端：CCGG)。此外，B型C5a结合核酸179-A3-007(5′末端：GCUG、3′末端：CAGC)是B型C5a结合核酸179-A3的完全活性衍生物。

然而，使所有测试B型C5a结合核酸(如图3、4和5中所示)的5′和3′末端段组合，关于B型C5a结合核酸的5′末端段的一般公式是5′X1X2SBBX3X4X53′(B型制剂-4-5′)和关于B型C5a结合核酸3′末端段的一般公式是5′X6X7X8VVSX9X103′(B型制剂-4-3′)，

其中

X1是G或无，X2是U或无，X3是B，X4是Y，X5是M，X6是K，X7是G，X8是N，X9是A或无，和X10是C或无，

或

X1是G或无，X2是U或无，X3是B，X4是Y，X5无，X6无，X7是G，X8是N，X9是A或无，和X10是C或无，

或

X1是G或无，X2是U或无，X3无，X4是Y，X5是M，X6是K，X7是G，X8无，X9是A或无，和X10是C或无，

或

X1是G或无，X2是U或无，X3是B，X4无，X5是M，X6是K，X7无，X8是N，X9是A或无，和X10是C或无，

或

X1是G或无，X2是U或无，X3是B，X4无，X5无，X6无，X7无，X8是N，X9是A或无，和X10是C或无，

或

X1是G或无，X2是U或无，X3无，X4无，X5是M，X6是K，X7无，X8无，X9是A或无，和X10是C或无，

或

X1是G或无，X2是U或无，X3无，X4是Y，X5无，X6无，X7是G，X8无，X9是A或无，和X10是C或无，

或

X1是G或无，X2是U或无，X3无，X4无，X5无，X6无，X7无，X8无，X9是A或无，和X10是C或无。

如上所述，4～6个碱基对的螺旋看起来足以维持C5a结合活性，如对于B型C5a结合核酸179-A3及其衍生物显示的。因此，优选的5′和3′末端段可以通过关于B型C5a结合核酸的5′末端段的一般公式5′X1X2SSBX3X4X53′(B型制剂-7-5′)和关于B型C5a结合核酸的3′末端段的一般公式5′X6X7X8VSSX9X103′(B型制剂-7-3′)指定，其中X1是G或无，X2是U或无，X3是S，X4无，X5无，X6无，X7无，X8是S，X9是A或无，和X10是C或无，其中优选X1无，X2无，X3是S，X4无，X5无，X6无，X7无，X8是S，X9无，和X10无。

包括具有4个核苷酸的5′和3′末端段的B型C5a结合核酸的最佳结合亲和力对于B型C5a结合核酸179-A3-030(5′末端：CGCC，3′末端：GGCG)、179-A3-034(5′末端：CCGG，3′末端：CCGG)和179-A3-007(5′末端：GCUG，3′末端：CAGC)显示。

然而，B型C5a结合核酸179-C1及其潜在衍生物可以通过关于B型C5a结合核酸的5′末端段的一般公式5′X1X2GCYX3X4X53′(B型制剂-5-5′)和关于B型C5a结合核酸的3′末端段的一般公式5′X6X7X8AGCX9X103′(B型制剂-5-3′)指定，其中X1是G或无，X2是U或无，X3是G，X4是C，X5无，X6无，X7是G，X8是C，X9是A或无，和X10是C或无。

此外，B型C5a结合核酸179-D3及其潜在衍生物可以通过关于B型C5a结合核酸的5′末端段的一般公式5′X1X2GCCX3X4X53′(B型制剂-6-5′)和关于B型C5a结合核酸的3′末端段的一般公式5′X6X7X8AGCX9X103′(B型制剂-5-3′)指定，其中X1是G或无，X2是U或无，X3是G，X4是C，X5是C，X6是G，X7是G，X8是C，X9是A或无，和X10是C或无。

形成序列段的5′末端螺旋的3′末端通过0～4个核苷酸与A盒的5′末端连接，其中这1～5个核苷酸不与B型C5a结合核酸分子内的其他核苷酸杂交。此外，B盒的3′末端通过零或1个核苷酸与形成序列段的3′末端螺旋的5′末端连接，其中这1或2个核苷酸不与B型C5a结合核酸分子内的其他核苷酸杂交。A盒5′末端的5′和B盒3′末端的3′的这些非杂交核苷酸无或是‘A′和‘G′。(对于如图3-5中列出的所有B型C5a结合核酸真实，除B型C5a结合核酸179-G1外)。

对于C5a结合核酸179-A3-014的PEG化衍生物179-A3-014-5′-PEG，在TAX测定法中测定约1.8nM的IC50(图14)。

1.3C型C5a结合核酸

如图6和图7中所示，C型C5a结合核酸的所有序列包括限定潜在C5a结合基序的一个中心序列段或盒，其侧面为可以彼此杂交的5′和3′末端段。然而，此种杂交不一定在分子中给出。

就C型C5a结合核酸而言--如果未指示相反，那么术语‘5′末端段′和‘第一片段′、‘中心序列′和‘第二片段′以及‘3′末端段′和‘第三片段′分别在本文中以同义方式使用，这在本发明内。

核酸使用直接和竞争沉淀结合测定法用生物素化的D-C5a在适体水平上进行表征，以便就其结合行为而言使其排序(实施例3)。所选择的序列作为镜体合成(实施例2)，并且使用人C5a的天然构型(L-C5a)在细胞培养体外Ca2+-测定法(实施例4)或趋化现象测定法(实施例5)中进行测试。

限定盒或段的序列可以在C型C5a结合核酸之间不同，其影响对于人C5a的结合亲和力。基于概括为C型C5a结合核酸的不同C5a结合核酸的结合分析，如下文描述的中心盒及其核苷酸序列个别且更优选整体是与人C5a结合所需的：

C型C5a结合核酸的所有鉴定序列的中心盒共享中心序列(C型制剂-1)。为了测定不同C型C5a结合核酸185-H3-001、185-D3、185-B3、185-B1、184-F4、185-A3、185-B4、185-G4、185-H4和185-C3与人C5a的结合亲和力，它们使用直接和竞争沉淀结合测定法用生物素化的D-C5a在适体水平上进行测试(实施例3)。作为参考，使用B型C5a结合核酸179-A3-015(KD＞7.2nM)或C型C5a结合核酸185-H3-001(KD＝5nM，IC50＝1-3nM，图15)。C型C5a结合核酸185-H3-001具有比B型C5a结合核酸179-A3-015好得多的与C5a的结合亲和力。C型C5a结合核酸185-D3、185-B3 184-B4和185-G4显示几乎相似的与人C5a的结合亲和力，由此结合亲和力与B型C5a结合核酸179-A3-015的结合亲和力相似。因为C型C5a结合核酸185-H3-001显示C型C5a结合核酸的最佳结合亲和力，所以关于C型C5a结合核酸的中心序列的优选序列是(C型制剂-2)。关于中心序列段的这个共有序列C型制剂-2另外是关于185-D3、185-B3、185-B4和185-G4的特征。因为C型C5a结合核酸185-D3、185-B3、185-B4和185-G4具有比C型C5a结合核酸185-H3-001更弱的与人C5a的结合亲和力，所以与C型C5a结合核酸185-H3-001比较，它们不同的结合行为已在5′和3′末端段的不同序列中发现(参见下文)。

C型C5a结合核酸的5′末端段的7或8个核苷酸可以与3′末端段的分别7或8个核苷酸杂交，以潜在形成7或8个碱基配对核苷酸的末端螺旋。尽管核苷酸在几个位置处是可变的(参见图6)，但不同核苷酸允许5′和3′末端段各7或8个核苷酸杂交，由此如对于具有等同A盒的C型C5a结合核酸185-H3-001、185-D3、185-B3、185-B4和185-G4显示的，5′和3′末端段的序列具有与C5a结合行为的影响(图6)。此外，在竞争沉淀测定法中与原始分子185-H3-001比较分析C型C5a结合核酸185-H3-001和185-B4的截短衍生物(2个序列都包括相同的中心序列)(图7)。这些实验显示仅可以成功地完成C型C5a结合核酸185-H3-001的7个末端核苷酸(5′末端：GCUGGGC；3′末端：GCCCAGC)减少至5个核苷酸，而不减少在一对5个末端核苷酸的情况下的结合亲和力(5′末端：GGGGC，3′末端：GCCCC；185-H3-014；沉淀测定法参见图16)。然而，截短至4个末端核苷酸(5′末端：GGGC；3′末端：GCCC；185-H3-003)或(5′末端：GGGA；3′末端：UCCC；185-B4-003)导致与C5a的结合亲和力减少(图7)。

然而，使所有测试C型C5a结合核酸的5′和3′末端段组合，关于C型C5a结合核酸的5′末端段的一般公式是5′X1X2X3KVGX4M 3′(C型制剂-3-5′)和关于C型C5a结合核酸3′末端段的一般公式是5′DX5YBHX6X7X83′(C型制剂-3-3′)，

其中X1是G或无，X2是C或无，X3是B或无，X4是G，X5是C，X6是V或无，X7是G或无，X8是C或无，

或

X1是G或无，X2是C或无，X3是B或无，X4无，X5无，X6是V或无，X7是G或无，X8是C或无，

其中优选X1是G，X2是C，X3是B，X4无，X5无，X6是V，X7是G，X8是C。

包括具有4个核苷酸的5′和3′末端段的C型C5a结合核酸的最佳结合亲和力对于B型C5a结合核酸185-H3-014(5′末端：GGGGC，3′末端：GCCCC)显示。

对于C5a结合核酸185-H3-001和185-H3-014的PEG化衍生物185-H3-001-5′-PEG和185-H3-014-5′-PEG，在TAX测定法中测定约3.2nM和1.5nM的IC50(图17)。

1.4D型C5a结合核酸

如图8中所示，D型C5a结合核酸的所有序列包括限定潜在C5a结合基序的一个中心序列段或盒，其侧面为可以彼此杂交的5′和3′末端段。然而，此种杂交不一定在分子中给出。

就D型C5a结合核酸而言--如果未指示相反，那么术语‘5′末端段′和‘第一片段′、‘中心序列′和‘第二片段′以及‘3′末端段′和‘第三片段′分别在本文中以同义方式使用，这在本发明内。

核酸使用直接和竞争沉淀结合测定法用生物素化的人D-C5a在适体水平上进行表征，以便就其结合行为而言使其排序(实施例3)。所选择的序列作为镜体合成(实施例2)，并且使用人C5a的天然构型(人L-C5a)在趋化现象测定法(实施例5)中进行测试。

限定盒或段的序列可以在D型C5a结合核酸之间不同，其影响对于人C5a的结合亲和力。基于概括为D型C5a结合核酸的不同C5a结合核酸的结合分析，如下文描述的中心盒及其核苷酸序列个别且更优选整体是与人C5a结合所需的：

D型C5a结合核酸的所有鉴定序列的中心盒共享中心序列(D型制剂-1)(图8)。为了测定不同D型C5a结合核酸182-E5、182-C5和182-A8与人C5a的结合亲和力，它们使用直接和竞争沉淀结合测定法用生物素化的人D-C5a在适体水平上进行测试(实施例3)。作为参考，使用B型C5a结合核酸179-A3-014(IC50＝0.9nM)。D型C5a结合核酸182-E5和182-C5具有比B型C5a结合核酸179-A3-014更好的与人C5a的结合亲和力。D型C5a结合核酸182-A8(KD＝3.2nM)在直接结合测定法中显示与D型C5a结合核酸182-E5(KD＝2.4nM，图18；IC50＝1.2nM，图19)和182-C5(KD＝2.2nM)相同的结合亲和力

D型C5a结合核酸的5′末端段的7个核苷酸可以与3′末端段的分别7个核苷酸杂交，以潜在形成7个碱基配对核苷酸的末端螺旋。尽管7个碱基配对核苷酸在几个位置处是可变的(参见图8)，但不同核苷酸允许5′和3′末端段各7个核苷酸杂交。

1.5与C5a结合的进一步核酸

此外，鉴定了7种其他C5a结合核酸，其不能通过如已对于C5a结合核酸的A、B、C和D型显示的核苷酸序列元素组合进行描述。这些序列在图9中列出。

应当理解图1～9中显示的任何序列是根据本发明的核酸，包括其那些截短形式，还包括在这样的前提下的其那些截短形式，然而，在所述前提下分别因此截短且延长的核酸分子仍能够与靶结合。

实施例2：适体和镜体的合成和衍生化

小规模合成

使用2′TBDMS RNA亚磷酰胺化学(Damha和Ogilvie，1993)，通过固相合成用ABI 394合成仪(Applied Biosystems，Foster City，CA，USA)产生适体(D-RNA核酸)和镜体(L-RNA核酸)。以D-和L-构型的rA(N-Bz)-、rC(Ac)-、rG(N-ibu)-和rU-亚磷酰胺购自ChemGenes，Wilmington，MA。适体和镜体通过凝胶电泳进行纯化。

大规模合成加上修饰

使用2′TBDMS RNA亚磷酰胺化学(Damha和Ogilvie，1993)，通过固相合成用合成仪(Amersham Biosciences；GeneralElectric Healthcare，Freiburg)产生镜体。L-rA(N-Bz)-、L-rC(Ac)-、L-rG(N-ibu)-和L-rU-磷酰胺购自ChemGenes，Wilmington，MA。5′-氨基-改性剂购自American InternationalChemicals Inc.(Framingham，MA，USA)。未修饰的或5′-氨基-修饰的镜体合成在L-riboG、L-riboC、L-riboA或L-riboU修饰的CPG孔径1000(Link Technology，Glasgow，UK上开始。对于偶联(15分钟/循环)，使用在乙腈中的0.3M苄硫基四氮唑(CMS-Chemicals，Abingdon，UK)，和在乙腈中3.5当量的分别0.1M亚磷酰胺溶液。使用氧化加帽循环。用于寡核苷酸合成的进一步标准溶剂和试剂购自Biosolve(Valkenswaard，NL)。镜体合成DMT-ON；在脱保护后，它经由制备型RP-HPLC(Wincott等人，1995)使用Source15RPC介质(Amersham)进行纯化。用80％乙酸(在RT下30分钟)去除5′DMT-基团。随后，加入2M NaOAc水溶液，并且使用5K再生纤维素膜(Millipore，Bedford，MA)通过正切流动过滤使镜体脱盐。

镜体的PEG化

为了延长镜体在体内的血浆停留时间，使镜体在5′末端处与40kDa聚乙二醇(PEG)部分共价偶联。

镜体的5′-PEG化

对于PEG化(关于用于PEG化方法的技术细节，参见欧洲专利申请EP 1 306 382)，使纯化的5′氨基修饰的镜体溶解于H2O(2.5ml)、DMF(5ml)和缓冲液A(5ml；通过使柠檬酸·H2O[7g]、硼酸[3.54g]、磷酸[2.26ml]和1M NaOH[343ml]混合并且加入水至1l的终体积进行制备；用1M HCl调整pH＝8.4)中。

镜体溶液的pH用1M NaOH达到8.4。随后，在0.25等量的6个部分中每30分钟在37℃下加入40kDa PEG-NHS酯(JenkemTechnology，Allen，TX，USA)，直至达到75～85％的最大得率。反应混合物的pH在PEG-NHS酯的添加过程中用1M NaOH维持在8～8.5下。

反应混合物用4ml尿素溶液(8M)和4ml缓冲液B(在H2O中0.1M三乙基乙酸铵)混合，并且加热至95℃15分钟。PEG化镜体随后通过RP-HPLC用Source 15RPC介质(Amersham)进行纯化，使用乙腈梯度(缓冲液B；缓冲液C：在乙腈中的0.1M三乙基乙酸铵)。过量PEG在5％缓冲液C下洗脱，PEG化镜体在10-15％缓冲液C下洗脱。使具有＞95％纯度(如通过HPLC评估的)的产物部分组合，并且与40ml 3M NaOAC混合。PEG化镜体通过正切流动过滤(5K再生纤维素膜，Millipore，Bedford MA)进行脱盐。

实施例3：与C5a的结合常数测定(沉淀测定法)

直接沉淀测定法

C5a结合核酸的亲和力在沉淀测定法形式中在37℃下测量为适体(D-RNA核酸)与生物素化人D-C5a(SEQ ID NO：2)。适体是通过T4多核苷酸激酶(Invitrogen，Karlsruhe，Germany)加上5′磷酸盐标签的，使用加上[γ-32P]标签的ATP(Hartmann Analytic，Braunschweig，Germany)。加上标签适体的比放射性是200,000～800,000cpm/pmol。在变性和复性后以20pM浓度在37℃下在选择缓冲液(20mM Tris-HCl pH 7.4；137mM NaCl；5mM KCl；1mM MgCl2；1mM CaCl2；0.1％[w/vol]Tween-20)中，使适体连同各种量的生物素化人D-C5a温育4～12小时，以便在低浓度下达到平衡。选择缓冲液补充有10μg/ml人血清白蛋白(Sigma-Aldrich，Steinheim，Germany)和10μg/ml酵母RNA(Ambion，Austin，USA)，以便阻止结合配偶体与使用的塑料制品或固定基质表面的吸附。生物素化人D-C5a的浓度范围设为7pM～200nM；总反应体积是1ml。使生物素化人D-C5a以及适体和生物素化人D-C5a的复合物固定在4μlStreptavidin Ultralink Plus颗粒(Pierce Biotechnology，Rockford，USA)上，所述颗粒已用选择缓冲液预平衡并且重悬浮于12μl总体积中。使颗粒在分别温度下在热混合器中维持在悬浮液中30分钟。在除去上清液和合适洗涤后，固定放射性在闪烁计数器中进行定量。结合百分比针对生物素化人D-C5a浓度进行标绘，并且通过使用软件算法(GRAFIT；Erithacus Software；Surrey U.K.)获得解离常数，假定1∶1化学计量学。

竞争沉淀测定法

为了比较不同生物素化人D-C5a结合适体，执行竞争排序测定法。为了这个目的，使可获得的大多数精炼适体加上放射性标签(参见上文)且充当参考。在变性和复性后，它在37℃下与生物素化的人D-C5a一起在这样的条件下在1ml选择缓冲液中温育，在NeutrAvidin琼脂糖或Streptavidin Ultralink Plus(两者都来自Pierce)上固定和洗涤无需竞争后，所述条件导致与生物素化人D-C5a的约5-10％结合。将过量变性和复性的未加上标签的D-RNA适体变体加入至不同浓度(例如2、10和50nM)，具有与平行结合反应的加上标签的参考适体。待测试的适体与参考适体竞争靶结合，因此不依赖于其结合特征而减少结合信号。在这个测定法中发现最活跃的适体随后可以充当新参考，用于进一步适体变体的比较分析。

实施例4：在Ca ++ -释放测定法中的抑制浓度测定

U937细胞(DSMZ，Braunschweig，Germany)在37℃和5％CO2下在具有GlutaMAX(Invitrogen，Karlsruhe，Germany)的RPMI 1640培养基中培养，所述RPMI 1640培养基另外包含10％胎牛血清、50单位/ml青霉素和50μg/ml链霉素。实验前2天，将细胞以在标准培养基中0.2×106/ml(6×106/30ml)的密度种植在新烧瓶中，向所述新烧瓶中加入二丁基-cAMP以导致1mM的终浓度。

镜体连同重组人C5a(SEQ ID NO：1)一起在汉克(Hanks)平衡盐溶液(HBSS)中在37℃下在0.2ml低剖面96管板中温育15～60分钟，所述HBSS包含1mg/ml牛血清白蛋白、5mM丙磺舒和20mM HEPES(HBSS+)(“刺激溶液”)。

对于用钙指示剂染料装载，细胞在300×g下离心5分钟，重悬浮于4ml指示剂染料溶液(在HBSS+中10μM氟-4[Molecular Probes]、0.08％普朗尼克127[Molecular Probes])中，并且在37℃下温育60分钟。其后，加入11ml HBSS+，并且使细胞如上离心，用15ml HBSS+洗涤1次，并且随后重悬浮于HBSS+中，以给出1.1×106/ml的细胞密度。将90μl这种细胞悬浮液加入黑色96孔板的每个孔中。

荧光信号的测量在Fluostar Optima多检测板阅读器(BMG，Offenburg，Germany)中在485nm的激发波长和520nm的发出波长下完成。对于几个样品的平行测量，96孔板一(垂直)行的孔一起记录。首先，完成具有4秒时滞的3次读数用于测定基线。随后，中断记录，并且从仪器中取出版。使用多通道移液管，将10μl刺激溶液加入孔中，随后再次将板移动到仪器内，并且继续测量。总共执行具有4秒时间间隔的20次记录。

对于每个孔，测定在最大荧光和基线值之间的差异，并且针对C5a浓度进行标绘，或在关于通过镜体的钙释放抑制的实验中，针对镜体浓度进行标绘。

关于人C5a的半最大有效浓度(EC50)测定

用各种C5a浓度刺激U937细胞并且标绘最大和基线信号之间的差异后，获得关于人C5a的剂量应答曲线，指示约1nM的半有效浓度(EC50)。这个浓度用于关于通过镜体抑制Ca++-释放的进一步实验。

实施例5：在趋化现象测定法中的抑制浓度测定

使如上所述生长且分化的U937细胞离心，并且在HBH(包含1mg/ml牛血清白蛋白和20mM HEPES的HBSS)中洗涤1次，并且以3×106细胞/ml重悬浮。将100μl这种悬浮液加入具有5μm孔的Transwell插入物(Costar Corning，#3421；NY，USA)中。在加入细胞前，在较低区室中，使重组人C5a(SEQ ID NO：1)连同镜体一起以各种浓度在600μl HBH中在37℃下预温育20～30分钟。允许细胞在37℃下迁移3小时。其后，去除插入物，并且将在磷酸盐缓冲盐水中的60μl 440μM刃天青(Sigma，Deisenhofen，Germany)加入较低区室中。在37℃下温育2.5小时后，在Fluostar Optima多检测板阅读器(BMG，Offenburg，Germany)中，在544nm的激发波长和590nm的发出波长下测量荧光。

荧光值就本底荧光(在孔中无细胞)进行校正。随后计算在含和不含C5a的实验条件之间的差异。这些结果可以在矩形图中进行描绘。备选地或加上这点，关于不含镜体样品(仅C5a)的值设为100％，并且关于具有镜体样品的值计算为这个的百分比。对于剂量应答曲线，百分比值针对镜体浓度进行标绘，并且IC50值(在其下存在不含镜体的50％活性的镜体浓度)从所得到的曲线进行图解测定。

关于人C5a的半最大有效浓度(EC50)测定

U937细胞针对各种人C5a浓度迁移3小时后，获得关于人C5a的剂量应答曲线，指出约1nM的最大有效浓度以及在更高浓度下的减少活化。对于关于镜体抑制趋化现象的进一步实验，使用0.1nM的C5a浓度。

实施例6：与C5的结合常数测定(滤膜结合测定法)

镜体与来自人血液的补体组分5(人L-C5；Sigma Aldrich，Taufkirchen，Germany(目录号C3160)；由人C5α链(参见SEQ IDNO：171)和人C5β链(参见SEQ ID NO：172)组成)的亲和力在滤膜结合测定法形式中在37℃下进行测量。合成在5′末端处具有2个另外D-鸟苷部分的镜体，允许用于通过T4多核苷酸激酶用[γ-32P]-ATP加上标签。加上标签镜体的比放射性是300,000～500,000cpm/pmol。在热变性和复性后以30pM浓度在37℃下在结合缓冲液(20mMTris-HCl，pH 7.4；150mM NaCl；5mM KCl；1mM MgCl2；1mM CaCl2；0.001％[w/vol]Tween-20)中，使镜体连同各种量的C5温育4～6小时。结合缓冲液补充有10μg/ml人血清白蛋白，以便阻止结合配偶体与使用的塑料制品表面的吸附。C5的浓度范围设为7pM～100nM；总反应体积是0.4ml。使具有0.22μm孔径和10mm直径(Millipore，Schwalbach，Germany)的硝化纤维素(NC)滤膜浸泡在H2O中5分钟，并且放置在真空歧管(Mallinckrodt Baker，Germany)上。在结合反应转移至NC滤膜前，经由真空歧管将与-5英寸Hg对应的真空应用在滤膜上。通过滤膜的结合反应和C5保留在滤膜上-连同加上标签的镜体，如果后者与C5复合。在用不含BSA的缓冲液的合适洗涤后，在闪烁计数器中测量结合镜体的百分比。滤膜结合的镜体百分比针对C5浓度进行标绘，并且通过使用软件(GRAFIT；Erithacus Software；Surrey U.K.)获得解离常数，假定1∶1化学计量学。

A型C5a结合核酸172-D7-000(SEQ ID NO：3)和172-D7-013(SEQ ID NO：14)，B型C5a结合核酸179-A3-014(SEQ ID NO：36)和179-A3-015(SEQ ID NO：38)，C型C5a结合核酸185-H3-001(SEQID NO：49)、185-H3-002(SEQ ID NO：63)、185-H3-014(SEQ IDNO：65)和185-H3-003(SEQ ID NO：67)，以及D型C5a结合核酸182-E5(SEQ ID NO：69)和182-C5(SEQ ID NO：70)作为在5′末端处具有2个D-鸟苷部分的镜体合成，允许用于通过T4多核苷酸激酶用[γ32P]-ATP加上标签。所有此种修饰的镜体(SEQ ID NO：157-167)显示与其和人C5a的分别结合行为可比较的与人C5的结合亲和力(相应适体序列与合成人D-C5a的个别结合亲和力参见图1～8)。关于C5a结合核酸172-D7-013、179-A3-014和185-H3-014的数据显示于图20中。

除完整C5分子由这些分子结合的事实外，这个实验显示来自人血清并且因此具有其天然糖基化的生物学C5也由本文描述的镜体结合。

实施例7：概念验证：所选择C5a镜体在体内的活性

为了测试镜体185-H3-014-5′-PEG在体内阻断C5作用的能力，人C5a在沙鼠中诱导嗜中性白血球减少症的已知性质(Sumichika等人，2002)用作关于脓毒性休克的模型。

方法

麻醉的雌性蒙古沙鼠(Charles River，Germany，7-8周大，n＝7/组)接受抗C5a镜体185-H3-014-5′-PEG(在5％葡萄糖中的2mg/kg或10mg/kg寡核苷酸)或媒介物(5％葡萄糖)的单次i.v.注射。不与C5a结合的、相同碱基组成但相反序列的PEG化镜体用于使C5a结合相关效应与一般而言通过镜体对模型的非特异性干扰区分。在另外对照组中，相反镜体185-H3-014-REVERSE-5′-PEG也以在5％葡萄糖中的2mg/kg或10mg/kg寡核苷酸进行给药。8～9分钟后，经由心内穿刺从动物中收集血液。这随后为100μg/kg人重组C5a(Sigma，Deisenhofen，Germany目录号#C5788)的i.v.弹丸注射。随后在C5a注射后1、3和5分钟后收集血液。将样品立即转移到包含EDTA作为抗凝剂的管内。

由血样制备血涂片，并且用May Grünwald-Giemsa染色法进行染色。计数在每块血涂片上的100个白血细胞，并且测定关于嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞的不同细胞数目。对于每只动物，对于时间点1和5分钟测定嗜中性粒细胞百分比，并且表示为关于时间点0的嗜中性粒细胞计数百分比。

结果

C5a注射导致嗜中性粒细胞在血液中的快速减少：注射后1分钟，嗜中性粒细胞计数减少至注射前约30％的值。3分钟后，值再次升高(约55％)并且在C5a注射后5分钟升高至约70％，这指示过程是可逆的。这些体内发现与由Sumichika等人公开的数据非常一致，其报告在非常相似的实验中至约20％的减少。如图21中所示，在C5a应用后1分钟和3分钟时，在嗜中性粒细胞数目中的这种减少(嗜中性白血球减少症)通过在注射C5a前应用镜体185-H3-014-5′-PEG(10mg/kg寡核苷酸)得到显著减弱。2mg/kg的剂量组不导致嗜中性白血球减少症的抑制。这可能是由于C5a介导效应的快速动力学。相反镜体185-H3-014-REVERSE-5′-PEG在2种测试浓度下不导致人重组C5a诱导的嗜中性白血球减少症的减少。

实施例8：C5a结合镜体与猕猴C5a的结合

方法

猕猴(恒河猴)C5a的序列从关于补体组分5(登记XM_001095750)的预测序列推导。使用引物5′-ATGCTACAAGAGAAGATAGAAG(C5a-引物-I)和5′-CTAGCATGCTTACCTTCCCAATTGC(C5a-引物-II)，通过RT-PCR从猕猴总肝RNA(BioCat)扩增推测编码C5a的序列，并且克隆到pQE30Xa载体(Qiagen，Hilden，Germany)内。

所得到的蛋白质(Pubmed登记号XP_001095750，SEQ ID NO：186)与人C5a(SEQ ID NO：1)85％(74个氨基酸中的63个)等同。

His6标记的蛋白质在大肠杆菌(E.coli)BL21中表达，并且在包含8M尿素的缓冲液中用镍亲和层析(HIS-Select，Sigma，Deisenhofen，Germany)进行纯化。蛋白质用250mM咪唑进行洗脱，并且贮存于-20℃下。在趋化现象测定法中使用前(参见实施例5)，蛋白质在复性缓冲液(50mM Tris/HCl，pH 8.0，0.005％Tween 20，2mM还原谷胱甘肽，0.2mM氧化谷胱甘肽)中稀释(1∶10)，并且在HBH中进一步稀释前，在室温下温育至少10分钟。

如实施例5中所述使用纯化的猴C5a(His6-macC5a)或重组人C5a执行趋化现象测定法。根据用BCA方法的蛋白质测定，His6-macC5a的终浓度是约0.8nM，并且给出与0.1nM人C5a相似的U937细胞的趋化应答。测试的镜体在100nM下应用。

结果

然而，镜体185-H3-014-5′PEG和185-H3-001不能抑制His6macC5a的作用，镜体179-A3-014-5′PEG完全阻断由His6macC5a诱导的U937细胞的趋化现象(图22)。

参考文献

如果未指示相反，那么通过引用合并的本文引用文件的完全目录数据如下：

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说明书、权利要求、序列表和/或附图中公开的本发明的特征分别且以其任何组合可以是用于以其各种形式实现本发明的材料。

序列表

<110>NOXXON Pharma AG

<120>C5a结合核酸

<130>N 10060 PCT

<150>EP 07018750.5

<151>2007-09-24

<160>189

<170>PatentIn version 3.3

<210>1

<211>74

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<400>1

Thr Leu Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Ala Ala Lys Tyr Lys His Ser

1               5                   10                  15

Val Val Lys Lys Cys Cys Tyr Asp Gly Ala Cys Val Asn Asn Asp Glu

            20                  25                  30

Thr Cys Glu Gln Arg Ala Ala Arg Ile Ser Leu Gly Pro Arg Cys Ile

        35                  40                  45

Lys Ala Phe Thr Glu Cys Cys Val Val Ala Ser Gln Leu Arg Ala Asn

    50                  55                  60

Ile Ser His Lys Asp Met Gln Leu Gly Arg

65                  70

<210>2

<211>74

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>MISC_FEATURE

<223>生物素化形式的C5a

<400>2

Thr Leu Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Ala Ala Lys Tyr Lys His Ser

1               5                   10                  15

Val Val Lys Lys Cys Cys Tyr Asp Gly Ala Ala Val Asn Asn Asp Glu

            20                  25                  30

Thr Cys Glu Gln Arg Ala Ala Arg Ile Ser Leu Gly Pro Arg Cys Ile

        35                  40                  45

Lys Ala Phe Thr Glu Cys Cys Val Val Ala Ser Gln Leu Arg Ala Lys

    50                  55                  60

Ile Ser His Lys Asp Met Gln Leu Gly Arg

65                  70

<210>3

<211>49

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>3

agcgugcuug uccgauuggc ggcacccuug cgggacuggg gaguacgcu                   49

<210>4

<211>45

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>4

cgugcuuguc cgauuggcgg cacccuugcg ggacugggga guacg              45

<210>5

<211>43

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>5

gugcuugucc gauuggcggc acccuugcgg gacuggggag uac                43

<210>6

<211>49

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>6

agcgugcucg uccgauuggc ggcacccuug cgggacuggg gaguacgcu          49

<210>7

<211>46

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(15)..(16)

<223>插入的间隔子

<400>7

agcgugcuug uccgagcggc acccuugcgg gacuggggag uacgcu              46

<210>8

<211>47

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(28)..(29)

<223>插入的间隔子

<400>8

agcgugcuug uccgauuggc ggcacccucg ggacugggga guacgcu             47

<210>9

<211>43

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(26)..(27)

<223>插入的间隔子

<400>9

cgugcuuguc cgauuggcgg cacccucggg acuggggagu acg                 43

<210>10

<211>41

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(25)..(26)

<223>插入的间隔子

<400>10

cgugcuuguc cgauuggcgg cacccgggac uggggaguac g                       41

<210>11

<211>45

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>11

cgcgcuuguc cgauuggcgg cacccuugcg ggacugggga gugcg                   45

<210>12

<211>45

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>12

cgcgcuuguc cgauuggcgg cacccuugcg ggacugggga gcgcg                   45

<210>13

<211>43

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>13

gcgcuugucc gauuggcggc acccuugcgg gacuggggag cgc                     43

<210>14

<211>41

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(25)..(26)

<223>插入的间隔子

<400>14

gcgcuugucc gauuggcggc acccucggga cuggggagcg c                       41

<210>15

<211>39

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(24)..(25)

<223>插入的间隔子

<400>15

gcgcuugucc gauuggcggc acccgggacu ggggagcgc                          39

<210>16

<211>37

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(11)..(12)

<223>插入的间隔子

<220>

<221>misc_feature

<222>(22)..(23)

<223>插入的间隔子

<400>16

gcgcuugucc guggcggcac ccgggacugg ggagcgc                            37

<210>17

<211>37

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(14)..(15)

<223>插入的间隔子

<220>

<221>misc_feature

<222>(22)..(23)

<223>插入的间隔子

<400>17

gcgcuugucc gauucggcac ccgggacugg ggagcgc                 37

<210>18

<211>37

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(23)..(24)

<223>插入的间隔子

<400>18

gcgcuguccg auuggcggca cccgggacug ggggcgc                 37

<210>19

<211>37

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(23)..(24)

<223>插入的间隔子

<400>19

gcgcuugucc gauuggcggc accggacugg ggagcgc                37

<210>20

<211>31

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>20

guccgauugg cggcacccuu gcgggacugg g                                 31

<210>21

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>21

gugcugaaca cgccgcguag gacuucaaug gaguagaaug ggcagcac               48

<210>22

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>22

gugcugcaac acgccgaaua ggucccgcgc ggaagaaugg ggcagcac               48

<210>23

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>23

gugccgccag acgccgaaca ggucgcaucg cgaagaaucg ggcagcac               48

<210>24

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>24

gugcugccag acgccgaaca ggucgcaucg cgaagaaucg gguagcac             48

<210>25

<211>49

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>25

gugcugcaag acgccgaaca gguccaggaa gggaagaauc gggcagcac            49

<210>26

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>26

gugcugucag acgccgaaca ggucgcauug cgaagaaucg ggcagcac             48

<210>27

<211>47

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>27

gugcugcuaa gacgccggau agguccuuuu aggaagaauc ggagcac               47

<210>28

<211>47

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>28

gugcugcaag acgccgaaua ggaccgaagu guagaaucgu gcagcac               47

<210>29

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>29

gugcugagac gccgaacagg accagcgaaa augguagaau cgcagcac              48

<210>30

<211>16

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>30

asacgccgvr yaggwc                                                 16

<210>31

<211>16

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>31

asacgccgmr yaggwc                                            16

<210>32

<211>9

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>32

gwagaausg                                                     9

<210>33

<211>46

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>33

ggcugaacac gccgcguagg acuucaaugg aguagaaugg gcagcc           46

<210>34

<211>44

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>34

gcugaacacg ccgcguagga cuucaaugga guagaauggg cagc             44

<210>35

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>35

cugaacacgc cgcguaggac uucaauggag uagaaugggc ag        42

<210>36

<211>44

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>36

ggcugaacac gccgcguagg acccaauggg uagaaugggc agcc      44

<210>37

<211>41

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(24)..(25)

<223>插入的间隔子

<400>37

ggcugaacac gccgcguagg acccggguag aaugggcagc c         41

<210>38

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>38

gcugaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaaugggca gc     42

<210>39

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>39

gcggaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaaugggcc gc     42

<210>40

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>40

gcugcacacg ccgcguagga cccaaugggu agaaugggca gc     42

<210>41

<211>74

<212>PRT

<213>牛(Bos sp.)

<400>41

Met Leu Lys Lys Lys Ile Glu Glu Glu Ala Ala Lys Tyr Arg Asn Ala

1               5                   10                  15

Trp Val Lys Lys Cys Cys Tyr Asp Gly Ala His Arg Asn Asp Asp Glu

            20                  25                  30

Thr Cys Glu Glu Arg Ala Ala Arg Ile Ala Ile Gly Pro Glu Cys Ile

        35                  40                  45

Lys Ala Phe Lys Ser Cys Cys Ala Ile Ala Ser Gln Phe Arg Ala Asp

    50                  55                  60

Glu His His Lys Asn Met Gln Leu Gly Arg

65                  70

<210>42

<211>74

<212>PRT

<213>猪(Sus sp.)

<400>42

Met Leu Gln Lys Lys Ile Glu Glu Glu Ala Ala Lys Tyr Lys Tyr Ala

1               5                   10                  15

Met Leu Lys Lys Cys Cys Tyr Asp Gly Ala Tyr Arg Asn Asp Asp Glu

            20                  25                  30

Thr Cys Glu Glu Arg Ala Ala Arg Ile Lys Ile Gly Pro Lys Cys Val

        35                  40                  45

Lys Ala Phe Lys Asp Cys Cys Tyr Ile Ala Asn Gln Val Arg Ala Glu

    50                  55                  60

Gln Ser His Lys Asn Ile Gln Leu Gly Arg

65                  70

<210>43

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>43

ggcuaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaaugggag cc                 42

<210>44

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>44

ggccaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaauggggg cc                 42

<210>45

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>45

gcccaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaauggggg gc                 42

<210>46

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>46

cgccaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaauggggg cg                 42

<210>47

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>47

ccggaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaaugggcc gg                 42

<210>48

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>48

cgggaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaaugggcc cg                 42

<210>49

<211>36

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>49

gcugggcgug uuuacuugcu uaauaggggg cccagc                        36

<210>50

<211>36

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>50

gcugggcgug uuuacuugcu uaauaggggu cccagc    36

<210>51

<211>36

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>51

gcugggcgug uuuacuugcu uaauaggggg ccuagc    36

<210>52

<211>36

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>52

gcugggcgug uuuauuugcu uaauaggggg uccagc    36

<210>53

<211>36

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>53

gcugggcgug uuuacuugcu uaauagggag cccagc    36

<210>54

<211>36

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>54

gcugggcgug uuuacucgcu uaauagggga cccagc      36

<210>55

<211>38

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>55

gcuggggagu guuuacuugc uuaauagggg uccccagc    38

<210>56

<211>38

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>56

gcuggggagu guuuacuugc uuaauagggg uccucagc    38

<210>57

<211>38

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>57

gcuggggagu guuuacuugc uuaauaggga uccuuagc    38

<210>58

<211>38

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>58

gcugaggagu guuuacuugc uuaauagggg uccccagc    38

<210>59

<211>22

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>59

guguuuayuy gcuuaauagg gr                     22

<210>60

<211>22

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>60

guguuuacuu gcuuaauagg gg                     22

<210>61

<211>34

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>61

cguggcgugu uuacuugcuu aauagggggc cacg   34

<210>62

<211>34

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>62

ccgcgcgugu uuacuugcuu aauagggggc gcgg   34

<210>63

<211>32

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>63

ugggcguguu uacuugcuua auagggggcc ca     32

<210>64

<211>32

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>64

cgggcguguu uacuugcuua auagggggcc cg     32

<210>65

<211>32

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>65

ggggcguguu uacuugcuua auagggggcc cc    32

<210>66

<211>32

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>66

ggggaguguu uacuugcuua auaggggucc cc    32

<210>67

<211>30

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>67

gggcguguuu acuugcuuaa uagggggccc       30

<210>68

<211>30

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>68

gggaguguuu acuugcuuaa uagggguccc                        30

<210>69

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>69

guacugcguu cggacguggc auguuccuug acaaacgguu ggcaguac    48

<210>70

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>70

gugcugcguu cggacguggc auguuccuug acaaacgguu ggcagcac    48

<210>71

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>71

gugcuggguu cggacguggc auguuccuug auaaacgguu gccagcac    48

<210>72

<211>34

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>72

guucggacgu ggcauguucc uugayaaacg guug                   34

<210>73

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>73

guguugcgua gaauggacau agaggacacg ccgcgcagga cgcagcac    48

<210>74

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>74

gugcugcgaa gaauggacaa aucguacacg ccgagcaggu cgcaguac    48

<210>75

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>75

gugcuggaca ggaccaaggu aagggcggac cgaaaaaccu agcagcac    48

<210>76

<211>49

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>76

agcgugaaca cgccgaauag guccuauagg ugggaagaau gggcacgcu 49

<210>77

<211>49

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>77

ccugugcgaa gaaugggccc uagggaacac gccgaaaagg uugcacagg 49

<210>78

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>78

ccugugcgaa gcgcucggcg cauaccgauc agguccggca agcacagg  48

<210>79

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>79

cgugcaacac ggcgaauagc guccuacagu uaggcagaau ggggcacg    48

<210>80

<211>49

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>80

agcgugcuug uccgauuggc ggcacccuug cgggacuggg gaguacgcu   49

<210>81

<211>45

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>81

cgugcuuguc cgauuggcgg cacccuugcg ggacugggga guacg       45

<210>82

<211>43

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>82

gugcuugucc gauuggcggc acccuugcgg gacuggggag uac         43

<210>83

<211>49

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>83

agcgugcucg uccgauuggc ggcacccuug cgggacuggg gaguacgcu  49

<210>84

<211>46

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(15)..(16)

<223>插入的间隔子

<400>84

agcgugcuug uccgagcggc acccuugcgg gacuggggag uacgcu     46

<210>85

<211>47

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(28)..(29)

<223>插入的间隔子

<400>85

agcgugcuug uccgauuggc ggcacccucg ggacugggga guacgcu    47

<210>86

<211>43

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(26)..(27)

<223>插入的间隔子

<400>86

cgugcuuguc cgauuggcgg cacccucggg acuggggagu acg    43

<210>87

<211>41

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(25)..(26)

<223>插入的间隔子

<400>87

cgugcuuguc cgauuggcgg cacccgggac uggggaguac g      41

<210>88

<211>45

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>88

cgcgcuuguc cgauuggcgg cacccuugcg ggacugggga gugcg 45

<210>89

<211>45

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>89

cgcgcuuguc cgauuggcgg cacccuugcg ggacugggga gcgcg 45

<210>90

<211>43

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>90

gcgcuugucc gauuggcggc acccuugcgg gacuggggag cgc   43

<210>91

<211>41

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(25)..(26)

<223>插入的间隔子

<400>91

gcgcuugucc gauuggcggc acccucggga cuggggagcg c     41

<210>92

<211>39

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(25)..(26)

<223>插入的间隔子

<400>92

gcgcuugucc gauuggcggc acccgggacu ggggagcgc   39

<210>93

<211>37

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(11)..(12)

<223>插入的间隔子

<220>

<221>misc_feature

<222>(22)..(23)

<223>插入的间隔子

<400>93

gcgcuugucc guggcggcac ccgggacugg ggagcgc     37

<210>94

<211>37

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(14)..(15)

<223>插入的间隔子

<220>

<221>misc_feature

<222>(22)..(23)

<223>插入的间隔子

<400>94

gcgcuugucc gauucggcac ccgggacugg ggagcgc    37

<210>95

<211>37

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(23)..(24)

<223>插入的间隔子

<400>95

gcgcuguccg auuggcggca cccgggacug ggggcgc    37

<210>96

<211>37

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(23)..(24)

<223>插入的间隔子

<400>96

gcgcuugucc gauuggcggc accggacugg ggagcgc                    37

<210>97

<211>31

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>97

guccgauugg cggcacccuu gcgggacugg g                          31

<210>98

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>98

gugcugaaca cgccgcguag gacuucaaug gaguagaaug ggcagcac        48

<210>99

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>99

gugcugcaac acgccgaaua ggucccgcgc ggaagaaugg ggcagcac      48

<210>100

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>100

gugccgccag acgccgaaca ggucgcaucg cgaagaaucg ggcagcac      48

<210>101

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>101

gugcugccag acgccgaaca ggucgcaucg cgaagaaucg gguagcac      48

<210>102

<211>49

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>102

gugcugcaag acgccgaaca gguccaggaa gggaagaauc gggcagcac     49

<210>103

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>103

gugcugucag acgccgaaca ggucgcauug cgaagaaucg ggcagcac     48

<210>104

<211>47

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>104

gugcugcuaa gacgccggau agguccuuuu aggaagaauc ggagcac      47

<210>105

<211>47

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>105

gugcugcaag acgccgaaua ggaccgaagu guagaaucgu gcagcac      47

<210>106

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>106

gugcugagac gccgaacagg accagcgaaa augguagaau cgcagcac    48

<210>107

<211>16

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>107

asacgccgvr yaggwc             16

<210>108

<211>16

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>108

asacgccgmr yaggwc             16

<210>109

<211>9

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>109

gwagaausg                      9

<210>110

<211>46

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>110

ggcugaacac gccgcguagg acuucaaugg aguagaaugg gcagcc     46

<210>111

<211>44

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>111

gcugaacacg ccgcguagga cuucaaugga guagaauggg cagc       44

<210>112

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>112

cugaacacgc cgcguaggac uucaauggag uagaaugggc ag         42

<210>113

<211>44

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>113

ggcugaacac gccgcguagg acccaauggg uagaaugggc agcc       44

<210>114

<211>41

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(24)..(25)

<223>插入的间隔子

<400>114

ggcugaacac gccgcguagg acccggguag aaugggcagc c       41

<210>115

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>115

gcugaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaaugggca gc      42

<210>116

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>116

gcggaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaaugggcc gc     42

<210>117

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>117

gcugcacacg ccgcguagga cccaaugggu agaaugggca gc 42

<210>118

<211>74

<212>PRT

<213>大鼠(Rattus sp.)

<400>118

Leu Leu His Gln Lys Val Glu Glu Gln Ala Ala Lys Tyr Lys His Arg

1               5                   10                  15

Val Pro Lys Lys Cys Cys Tyr Asp Gly Ala Arg Glu Asn Lys Tyr Glu

            20                  25                  30

Thr Cys Glu Gln Arg Val Ala Arg Val Thr Ile Gly Pro His Cys Ile

        35                  40                  45

Arg Ala Phe Asn Glu Cys Cys Thr Ile Ala Asp Lys Ile Arg Lys Glu

    50                  55                  60

Ser His His Lys Gly Met Leu Leu Gly Arg

65                  70

<210>119

<211>74

<212>PRT

<213>小鼠(Mus sp.)

<400>119

Leu Leu Arg Gln Lys Ile Glu Glu Gln Ala Ala Lys Tyr Lys His Ser

1               5                   10                  15

Val Pro Lys Lys Cys Cys Tyr Asp Gly Ala Arg Val Asn Phe Tyr Glu

            20                  25                  30

Thr Cys Glu Glu Arg Val Ala Arg Val Thr Ile Gly Pro Leu Cys Ile

        35                  40                  45

Arg Ala Phe Asn Glu Cys Cys Thr Ile Ala Asn Lys Ile Arg Lys Glu

    50                  55                  60

Ser Pro His Lys Pro Val Gln Leu Gly Arg

65                  70

<210>120

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>120

ggcuaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaaugggag cc 42

<210>121

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>121

ggccaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaauggggg cc 42

<210>122

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>122

gcccaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaauggggg gc 42

<210>123

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>123

cgccaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaauggggg cg 42

<210>124

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>124

ccggaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaaugggcc gg 42

<210>125

<211>42

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>125

cgggaacacg ccgcguagga cccaaugggu agaaugggcc cg 42

<210>126

<211>36

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>126

gcugggcgug uuuacuugcu uaauaggggg cccagc    36

<210>127

<211>36

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>127

gcugggcgug uuuacuugcu uaauaggggu cccagc    36

<210>128

<211>36

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>128

gcugggcgug uuuacuugcu uaauaggggg ccuagc    36

<210>129

<211>36

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>129

gcugggcgug uuuauuugcu uaauaggggg uccagc      36

<210>130

<211>36

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>130

gcugggcgug uuuacuugcu uaauagggag cccagc      36

<210>131

<211>36

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>131

gcugggcgug uuuacucgcu uaauagggga cccagc      36

<210>132

<211>38

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>132

gcuggggagu guuuacuugc uuaauagggg uccccagc    38

<210>133

<211>38

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>133

gcuggggagu guuuacuugc uuaauagggg uccucagc    38

<210>134

<211>38

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>134

gcuggggagu guuuacuugc uuaauaggga uccuuagc    38

<210>135

<211>38

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>135

gcugaggagu guuuacuugc uuaauagggg uccccagc    38

<210>136

<211>22

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>136

guguuuayuy gcuuaauagg gr                     22

<210>137

<211>22

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>137

guguuuacuu gcuuaauagg gg                 22

<210>138

<211>34

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>138

cguggcgugu uuacuugcuu aauagggggc cacg    34

<210>139

<211>34

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>139

ccgcgcgugu uuacuugcuu aauagggggc gcgg    34

<210>140

<211>32

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>140

ugggcguguu uacuugcuua auagggggcc ca    32

<210>141

<211>32

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>141

cgggcguguu uacuugcuua auagggggcc cg    32

<210>142

<211>32

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>142

ggggcguguu uacuugcuua auagggggcc cc    32

<210>143

<211>32

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>143

ggggaguguu uacuugcuua auaggggucc cc    32

<210>144

<211>30

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>144

gggcguguuu acuugcuuaa uagggggccc                           30

<210>145

<211>30

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>145

gggaguguuu acuugcuuaa uagggguccc                           30

<210>146

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>146

guacugcguu cggacguggc auguuccuug acaaacgguu ggcaguac       48

<210>147

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>147

gugcugcguu cggacguggc auguuccuug acaaacgguu ggcagcac       48

<210>148

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>148

gugcuggguu cggacguggc auguuccuug auaaacgguu gccagcac         48

<210>149

<211>34

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>149

guucggacgu ggcauguucc uugayaaacg guug                        34

<210>150

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>150

guguugcgua gaauggacau agaggacacg ccgcgcagga cgcagcac         48

<210>151

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>151

gugcugcgaa gaauggacaa aucguacacg ccgagcaggu cgcaguac         48

<210>152

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>152

gugcuggaca ggaccaaggu aagggcggac cgaaaaaccu agcagcac         48

<210>153

<211>49

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>153

agcgugaaca cgccgaauag guccuauagg ugggaagaau gggcacgcu        49

<210>154

<211>49

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>154

ccugugcgaa gaaugggccc uagggaacac gccgaaaagg uugcacagg        49

<210>155

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>155

ccugugcgaa gcgcucggcg cauaccgauc agguccggca agcacagg        48

<210>156

<211>48

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>156

cgugcaacac ggcgaauagc guccuacagu uaggcagaau ggggcacg        48

<210>157

<211>51

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>157

ggagcgugcu uguccgauug gcggcacccu ugcgggacug gggaguacgc u    51

<210>158

<211>43

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(27)..(28)

<223>插入的间隔子

<400>158

gggcgcuugu ccgauuggcg gcacccucgg gacuggggag cgc             43

<210>159

<211>46

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>159

ggggcugaac acgccgcgua ggacccaaug gguagaaugg gcagcc          46

<210>160

<211>44

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>160

gggcugaaca cgccgcguag gacccaaugg guagaauggg cagc           44

<210>161

<211>38

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>161

gggcugggcg uguuuacuug cuuaauaggg ggcccagc                  38

<210>162

<211>34

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>162

ggugggcgug uuuacuugcu uaauaggggg ccca          34

<210>163

<211>34

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>163

ggggggcgug uuuacuugcu uaauaggggg cccc          34

<210>164

<211>32

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>164

gggggcgugu uuacuugcuu aauagggggc cc            32

<210>165

<211>50

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>165

ggguacugcg uucggacgug gcauguuccu ugacaaacgg uuggcaguac    50

<210>166

<211>50

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>166

gggugcugcg uucggacgug gcauguuccu ugacaaacgg uuggcagcac    50

<210>167

<211>41

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(25)..(26)

<223>插入的间隔子

<400>167

gcgcuugucc gauuggcggc acccucggga cuggggagcg c             41

<210>168

<211>44

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>168

ggcugaacac gccgcguagg acccaauggg uagaaugggc agcc          44

<210>169

<211>36

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>169

gcugggcgug uuuacuugcu uaauaggggg cccagc                  36

<210>170

<211>32

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>170

ggggcguguu uacuugcuua auagggggcc cc                      32

<210>171

<211>999

<212>PRT

<213>智人

<400>171

Thr Leu Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Ala Ala Lys Tyr Lys His Ser

1               5                   10                  15

Val Val Lys Lys Cys Cys Tyr Asp Gly Ala Cys Val Asn Asn Asp Glu

            20                  25                  30

Thr Cys Glu Gln Arg Ala Ala Arg Ile Ser Leu Gly Pro Arg Cys Ile

        35                  40                  45

Lys Ala Phe Thr Glu Cys Cys Val Val Ala Ser Gln Leu Arg Ala Asn

    50                  55                  60

Ile Ser His Lys Asp Met Gln Leu Gly Arg Leu His Met Lys Thr Leu

65                  70                  75                  80

Leu Pro Val Ser Lys Pro Glu Ile Arg Ser Tyr Phe Pro Glu Ser Trp

                85                  90                  95

Leu Trp Glu Val His Leu Val Pro Arg Arg Lys Gln Leu Gln Phe Ala

            100                 105                 110

Leu Pro Asp Ser Leu Thr Thr Trp Glu Ile Gln Gly Ile Gly Ile Ser

        115                 120                 125

Asn Thr Gly Ile Cys Val Ala Asp Thr Val Lys Ala Lys Val Phe Lys

    130                 135                 140

Asp Val Phe Leu Glu Met Asn Ile Pro Tyr Ser Val Val Arg Gly Glu

145                 150                 155                 160

Gln Ile Gln Leu Lys Gly Thr Val Tyr Asn Tyr Arg Thr Ser Gly Met

                165                 170                 175

Gln Phe Cys Val Lys Met Ser Ala Val Glu Gly Ile Cys Thr Ser Glu

            180                 185                 190

Ser Pro Val Ile Asp His Gln Gly Thr Lys Ser Ser Lys Cys Val Arg

        195                 200                 205

Gln Lys Val Glu Gly Ser Ser Ser His Leu Val Thr Phe Thr Val Leu

    210                 215                 220

Pro Leu Glu Ile Gly Leu His Asn Ile Asn Phe Ser Leu Glu Thr Trp

225                 230                 235                 240

Phe Gly Lys Glu Ile Leu Val Lys Thr Leu Arg Val Val Pro Glu Gly

                245                 250                 255

Val Lys Arg Glu Ser Tyr Ser Gly Val Thr Leu Asp Pro Arg Gly Ile

            260                 265                 270

Tyr Gly Thr Ile Ser Arg Arg Lys Glu Phe Pro Tyr Arg Ile Pro Leu

        275                 280                 285

Asp Leu Val Pro Lys Thr Glu Ile Lys Arg Ile Leu Ser Val Lys Gly

    290                 295                 300

Leu Leu Val Gly Glu Ile Leu Ser Ala Val Leu Ser Gln Glu Gly Ile

305                 310                 315                 320

Asn Ile Leu Thr His Leu Pro Lys Gly Ser Ala Glu Ala Glu Leu Met

                325                 330                 335

Ser Val Val Pro Val Phe Tyr Val Phe His Tyr Leu Glu Thr Gly Asn

            340                 345                 350

His Trp Asn Ile Phe His Ser Asp Pro Leu Ile Glu Lys Gln Lys Leu

        355                 360                 365

Lys Lys Lys Leu Lys Glu Gly Met Leu Ser Ile Met Ser Tyr Arg Asn

    370                 375                 380

Ala Asp Tyr Ser Tyr Ser Val Trp Lys Gly Gly Ser Ala Ser Thr Trp

385                 390                 395                 400

Leu Thr Ala Phe Ala Leu Arg Val Leu Gly Gln Val Asn Lys Tyr Val

                405                 410                 415

Glu Gln Asn Gln Asn Ser Ile Cys Asn Ser Leu Leu Trp Leu Val Glu

            420                 425                 430

Asn Tyr Gln Leu Asp Asn Gly Ser Phe Lys Glu Asn Ser Gln Tyr Gln

        435                 440                 445

Pro Ile Lys Leu Gln Gly Thr Leu Pro Val Glu Ala Arg Glu Asn Ser

    450                 455                 460

Leu Tyr Leu Thr Ala Phe Thr Val Ile Gly Ile Arg Lys Ala Phe Asp

4654                 70                 475                 480

Ile Cys Pro Leu Val Lys Ile Asp Thr Ala Leu Ile Lys Ala Asp Asn

                485                 490                 495

Phe Leu Leu Glu Asn Thr Leu Pro Ala Gln Ser Thr Phe Thr Leu Ala

            500                 505                 510

Ile Ser Ala Tyr Ala Leu Ser Leu Gly Asp Lys Thr His Pro Gln Phe

        515                 520                 525

Arg Ser Ile Val Ser Ala Leu Lys Arg Glu Ala Leu Val Lys Gly Asn

    530                 535                 540

Pro Pro Ile Tyr Arg Phe Trp Lys Asp Asn Leu Gln His Lys Asp Ser

545                 550                 555                 560

Ser Val Pro Asn Thr Gly Thr Ala Arg Met Val Glu Thr Thr Ala Tyr

                565                 570                 575

Ala Leu Leu Thr Ser Leu Asn Leu Lys Asp Ile Asn Tyr Val Asn Pro

            580                 585                 590

Val Ile Lys Trp Leu Ser Glu Glu Gln Arg Tyr Gly Gly Gly Phe Tyr

        595                 600                 605

Ser Thr Gln Asp Thr Ile Asn Ala Ile Glu Gly Leu Thr Glu Tyr Ser

    610                 615                 620

Leu Leu Val Lys Gln Leu Arg Leu Ser Met Asp Ile Asp Val Ser Tyr

625                 630                 635                 640

Lys His Lys Gly Ala Leu His Asn Tyr Lys Met Thr Asp Lys Asn Phe

                645                 650                 655

Leu Gly Arg Pro Val Glu Val Leu Leu Asn Asp Asp Leu Ile Val Ser

            660                 665                 670

Thr Gly Phe Gly Ser Gly Leu Ala Thr Val His Val Thr Thr Val Val

        675                 680                 685

His Lys Thr Ser Thr Ser Glu Glu Val Cys Ser Phe Tyr Leu Lys Ile

    690                 695                 700

Asp Thr Gln Asp Ile Glu Ala Ser His Tyr Arg Gly Tyr Gly Asn Ser

705                 710                 715                 720

Asp Tyr Lys Arg Ile Val Ala Cys Ala Ser Tyr Lys Pro Ser Arg Glu

                725                 730                 735

Glu Ser Ser Ser Gly Ser Ser His Ala Val Met Asp Ile Ser Leu Pro

            740                 745                 750

Thr Gly Ile Ser Ala Asn Glu Glu Asp Leu Lys Ala Leu Val Glu Gly

        755                 760                 765

Val Asp Gln Leu Phe Thr Asp Tyr Gln Ile Lys Asp Gly His Val Ile

    770                 775                 780

Leu Gln Leu Asn Ser Ile Pro Ser Ser Asp Phe Leu Cys Val Arg Phe

7857                 90                 795                 800

Arg Ile Phe Glu Leu Phe Glu Val Gly Phe Leu Ser Pro Ala Thr Phe

                805                 810                 815

Thr Val Tyr Glu Tyr His Arg Pro Asp Lys Gln Cys Thr Met Phe Tyr

            820                 825                 830

Ser Thr Ser Asn Ile Lys Ile Gln Lys Val Cys Glu Gly Ala Ala Cys

        835                 840                 845

Lys Cys Val Glu Ala Asp Cys Gly Gln Met Gln Glu Glu Leu Asp Leu

    850                 855                 860

Thr Ile Ser Ala Glu Thr Arg Lys Gln Thr Ala Cys Lys Pro Glu Ile

865                 870                 875                 880

Ala Tyr Ala Tyr Lys Val Ser Ile Thr Ser Ile Thr Val Glu Asn Val

                885                 890                 895

Phe Val Lys Tyr Lys Ala Thr Leu Leu Asp Ile Tyr Lys Thr Gly Glu

            900                 905                 910

Ala Val Ala Glu Lys Asp Ser Glu Ile Thr Phe Ile Lys Lys Val Thr

        915                 920                 925

Cys Thr Asn Ala Glu Leu Val Lys Gly Arg Gln Tyr Leu Ile Met Gly

    930                 935                 940

Lys Glu Ala Leu Gln Ile Lys Tyr Asn Phe Ser Phe Arg Tyr Ile Tyr

945                 950                 955                 960

Pro Leu Asp Ser Leu Thr Trp Ile Glu Tyr Trp Pro Arg Asp Thr Thr

                965                 970                 975

Cys Ser Ser Cys Gln Ala Phe Leu Ala Asn Leu Asp Glu Phe Ala Glu

            980                 985                 990

Asp Ile Phe Leu Asn Gly Cys

        995

<210>172

<211>655

<212>PRT

<213>智人

<400>172

Gln Glu Gln Thr Tyr Val Ile Ser Ala Pro Lys Ile Phe Arg Val Gly

1               5                   10                  15

Ala Ser Glu Asn Ile Val Ile Gln Val Tyr Gly Tyr Thr Glu Ala Phe

            20                  25                  30

Asp Ala Thr Ile Ser Ile Lys Ser Tyr Pro Asp Lys Lys Phe Ser Tyr

        35                  40                  45

Ser Ser Gly His Val His Leu Ser Ser Glu Asn Lys Phe Gln Asn Ser

    50                  55                  60

Ala Ile Leu Thr Ile Gln Pro Lys Gln Leu Pro Gly Gly Gln Asn Pro

65                  70                  75                  80

Val Ser Tyr Val Tyr Leu Glu Val Val Ser Lys His Phe Ser Lys Ser

                85                  90                  95

Lys Arg Met Pro Ile Thr Tyr Asp Asn Gly Phe Leu Phe Ile His Thr

            100                 105                 110

Asp Lys Pro Val Tyr Thr Pro Asp Gln Ser Val Lys Val Arg Val Tyr

        115                 120                 125

Ser Leu Asn Asp Asp Leu Lys Pro Ala Lys Arg Glu Thr Val Leu Thr

    130                 135                 140

Phe Ile Asp Pro Glu Gly Ser Glu Val Asp Met Val Glu Glu Ile Asp

145                 150                 155                 160

His Ile Gly Ile Ile Ser Phe Pro Asp Phe Lys Ile Pro Ser Asn Pro

                165                 170                 175

Arg Tyr Gly Met Trp Thr Ile Lys Ala Lys Tyr Lys Glu Asp Phe Ser

            180                 185                 190

Thr Thr Gly Thr Ala Tyr Phe Glu Val Lys Glu Tyr Val Leu Pro His

        195                 200                 205

Phe Ser Val Ser Ile Glu Pro Glu Tyr Asn Phe Ile Gly Tyr Lys Asn

    210                 215                 220

Phe Lys Asn Phe Glu Ile Thr Ile Lys Ala Arg Tyr Phe Tyr Asn Lys

225                 230                 235                 240

Val Val Thr Glu Ala Asp Val Tyr Ile Thr Phe Gly Ile Arg Glu Asp

                245                 250                 255

Leu Lys Asp Asp Gln Lys Glu Met Met Gln Thr Ala Met Gln Asn Thr

            260                 265                 270

Met Leu Ile Asn Gly Ile Ala Gln Val Thr Phe Asp Ser Glu Thr Ala

        275                 280                 285

Val Lys Glu Leu Ser Tyr Tyr Ser Leu Glu Asp Leu Asn Asn Lys Tyr

    290                 295                 300

Leu Tyr Ile Ala Val Thr Val Ile Glu Ser Thr Gly Gly Phe Ser Glu

305                 310                 315                 320

Glu Ala Glu Ile Pro Gly Ile Lys Tyr Val Leu Ser Pro Tyr Lys Leu

                325                 330                 335

Asn Leu Val Ala Thr Pro Leu Phe Leu Lys Pro Gly Ile Pro Tyr Pro

            340                 345                 350

Ile Lys Val Gln Val Lys Asp Ser Leu Asp Gln Leu Val Gly Gly Val

        355                 360                 365

Pro Val Ile Leu Asn Ala Gln Thr Ile Asp Val Asn Gln Glu Thr Ser

    370                 375                 380

Asp Leu Asp Pro Ser Lys Ser Val Thr Arg Val Asp Asp Gly Val Ala

385                 390                 395                 400

Ser Phe Val Leu Asn Leu Pro Ser Gly Val Thr Val Leu Glu Phe Asn

                405                 410                 415

Val Lys Thr Asp Ala Pro Asp Leu Pro Glu Glu Asn Gln Ala Arg Glu

            420                 425                 430

Gly Tyr Arg Ala Ile Ala Tyr Ser Ser Leu Ser Gln Ser Tyr Leu Tyr

        435                 440                 445

Ile Asp Trp Thr Asp Asn His Lys Ala Leu Leu Val Gly Glu His Leu

    450                 455                 460

Asn Ile Ile Val Thr Pro Lys Ser Pro Tyr Ile Asp Lys Ile Thr His

465                 470                 475                 480

Tyr Asn Tyr Leu Ile Leu Ser Lys Gly Lys Ile Ile His Phe Gly Thr

                485                 490                 495

Arg Glu Lys Phe Ser Asp Ala Ser Tyr Gln Ser Ile Asn Ile Pro Val

            500                 505                 510

Thr Gln Asn Met Val Pro Ser Ser Arg Leu Leu Val Tyr Tyr Ile Val

        515                 520                 525

Thr Gly Glu Gln Thr Ala Glu Leu Val Ser Asp Ser Val Trp Leu Asn

    530                 535                 540

Ile Glu Glu Lys Cys Gly Asn Gln Leu Gln Val His Leu Ser Pro Asp

545                 550                 555                 560

Ala Asp Ala Tyr Ser Pro Gly Gln Thr Val Ser Leu Asn Met Ala Thr

                565                 570                 575

Gly Met Asp Ser Trp Val Ala Leu Ala Ala Val Asp Ser Ala Val Tyr

            580                 585                 590

Gly Val Gln Arg Gly Ala Lys Lys Pro Leu Glu Arg Val Phe Gln Phe

        595                 600                 605

Leu Glu Lys Ser Asp Leu Gly Cys Gly Ala Gly Gly Gly Leu Asn Asn

    610                 615                 620

Ala Asn Val Phe His Leu Ala Gly Leu Thr Phe Leu Thr Asn Ala Asn

625                 630                 635                 640

Ala Asp Asp Ser Gln Glu Asn Asp Glu Pro Cys Lys Glu Ile Leu

                645                 650                 655

<210>173

<211>9

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

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<210>174

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<220>

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<400>174

gngyrcnnn                    9

<210>175

<211>7

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

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ngygcnu                         7

<210>176

<211>7

<212>RNA

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<220>

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<220>

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<220>

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<400>176

gngygcn                         7

<210>177

<211>8

<212>RNA

<213>人工的

<220>

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<220>

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nnsbbnnn                             8

<210>178

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<220>

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<222>(8)..(8)

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nnnvvsnn                           8

<210>179

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<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<222>(7)..(7)

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<220>

<221>misc_feature

<222>(8)..(8)

<223>n无

<400>179

nngcynnn                         8

<210>180

<211>8

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(1)

<223>n无或是G

<220>

<221>misc_feature

<222>(2)..(2)

<223>n是G

<220>

<221>misc_feature

<222>(3)..(3)

<223>n是C

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>n是A或无

<220>

<221>misc_feature

<222>(8)..(8)

<223>n是C或无

<400>180

nnnagcnn                               8

<210>181

<211>8

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(1)

<223>n是G或无

<220>

<221>misc_feature

<222>(2)..(2)

<223>n是U或无

<220>

<221>misc_feature

<222>(6)..(6)

<223>n是G

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>n是C

<220>

<221>misc_feature

<222>(8)..(8)

<223>n是C

<400>181

nngccnnn                              8

<210>182

<211>8

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(1)

<223>n是G或无

<220>

<221>misc_feature

<222>(2)..(2)

<223>n是C或无

<220>

<221>misc_feature

<222>(3)..(3)

<223>n是B或无

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>n是G或无

<400>182

nnnkvgnm                              8

<210>183

<211>8

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(2)..(2)

<223>n是C或无

<220>

<221>misc_feature

<222>(6)..(6)

<223>n是V或无

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>n是G或无

<220>

<221>misc_feature

<222>(8)..(8)

<223>n是C或无

<400>183

dnybhnnn                          8

<210>184

<211>22

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>184

atgctacaag agaagataga ag         22

<210>185

<211>25

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>185

ctagcatgct taccttccca attgc                           25

<210>186

<211>74

<212>PRT

<213>恒河猴(Macaca mulatta)

<400>186

Met Leu Gln Glu Lys Ile Glu Glu Ile Ala Ala Lys Tyr Lys His Leu

1               5                   10                  15

Val Val Lys Lys Cys Cys Tyr Asp Gly Val Arg Ile Asn His Asp Glu

            20                  25                  30

Thr Cys Glu Gln Arg Ala Ala Arg Ile Ser Val Gly Pro Arg Cys Val

        35                  40                  45

Lys Ala Phe Thr Glu Cys Cys Val Val Ala Ser Gln Leu Arg Ala Asn

    50                  55                  60

Asn Ser His Lys Asp Leu Gln Leu Gly Arg

65                  70

<210>187

<211>32

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>187

ccccggggga uaauucguuc auuugugcgg gg                  32

<210>188

<211>8

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(1)

<223>n是G或无

<220>

<221>misc_feature

<222>(2)..(2)

<223>n是U或无

<220>

<221>misc_feature

<222>(6)..(6)

<223>n是S

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>n无

<220>

<221>misc_feature

<222>(8)..(8)

<223>n无

<400>188

nnssbnnn                                               8

<210>189

<211>8

<212>RNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(1)

<223>n无

<220>

<221>misc_feature

<222>(2)..(2)

<223>n无

<220>

<221>misc_feature

<222>(3)..(3)

<223>n是S

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>n是A或无

<220>

<221>misc_feature

<222>(8)..(8)

<223>n是C或无

<400>189

nnnvssnn                                   8