用于炎性疾病和微生物疾病治疗的化合物
专利汇可以提供用于炎性疾病和微生物疾病治疗的化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂 化物或异构体，其可用于 治疗 由MMPs、可聚蛋白聚糖、ADMP、LpxC、ADAMs、TACE、TNF－α；或其组合介导的 疾病 或症状。，下面是用于炎性疾病和微生物疾病治疗的化合物专利的具体信息内容。
1.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或 酯：
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自以下化合物或其药 学上可接受的盐、溶剂化物或酯：
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的至少一 种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
4.权利要求3的药物组合物，所述组合物另外包含至少一种药学 上可接受的载体。
5.一种治疗与肿瘤坏死因子α转化酶(TACE)、可聚蛋白聚糖、聚 集蛋白聚糖降解金属蛋白酶(ADMP)、UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰 基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、基质 金属蛋白酶类(MMPs)、解联蛋白和金属蛋白酶(ADAMs)或其任何组 合有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者药物组 合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种权利要求1的化合物或 其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
6.一种制备用于治疗与TACE、LpxC、可聚蛋白聚糖、ADMP、 TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合有关的疾病的药物组合物的方 法，所述方法包括将至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受 的盐、溶剂化物或酯与至少一种药学上可接受的载体充分混合。
7.一种用于治疗患者所患与TACE、可聚蛋白聚糖、ADMP、 TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病的药物组合物的方 法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的至少一种权 利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯， 其为纯化形式。
9.一种治疗患者所患由TACE、LpxC、MMPs、ADMP、TNF-α、 可聚蛋白聚糖或其任何组合介导的症状或疾病的方法，所述方法包括 给予需要此等治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合 物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
10.权利要求的方法9，其中所述可聚蛋白聚糖为可聚蛋白聚糖1、 可聚蛋白聚糖2、可聚蛋白聚糖3或可聚蛋白聚糖4。
11.一种治疗患者所患症状或疾病的方法，所述症状或疾病选自： 类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、由继发性 转移引起的实体瘤生长及肿瘤入侵、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma)、炎性肠疾病、多发性硬化症及牛皮癣，所述方法包括给予 需要此等治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或 其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
12.一种治疗患者所患症状或疾病的方法，所述症状或疾病选自： 发热、心血管疾病、出血、凝血、恶病质、厌食症、酒精中毒、急性 期反应、急性感染、休克、移植物抗宿主反应、自身免疫性疾病及 HIV感染，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的至少 一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
13.一种治疗患者所患症状或疾病的方法，所述症状或疾病选自： 败血性休克、血液动力性休克、败血症、缺血后再灌注损伤、疟疾、 分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶 病质、移植排斥、诸如皮肤T细胞淋巴瘤的癌症、涉及血管生成的疾 病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、诸如节段性回肠炎及结肠炎的 炎性肠疾病、骨关节炎及类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、牛皮癣性 关节炎、成人斯提耳氏病、葡萄膜炎、韦格内氏肉芽肿病、贝切特氏 病、斯耶格伦氏综合征、类肉瘤病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化症、 坐骨神经痛、复合性局部疼痛综合征、辐射损害、氧过多性肺泡损伤、 牙周疾病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、系统性红斑狼疮、青光眼、 类肉瘤病、自发性肺纤维化、支气管肺发育不良、视网膜疾病、硬皮 病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、 肾小球性肾炎、起因不明的纤维组织形成性肺泡炎、牛皮癣、移植排 斥、异位性皮肤炎、脉管炎、变态反应、季节过敏性鼻炎、可逆性气 道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支 气管炎，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的至少一 种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
14.一种治疗与COPD有关的症状或疾病的方法，所述方法包括 给予需要此等治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合 物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
15.一种治疗与风湿性关节炎有关的症状或疾病的方法，所述方 法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1 的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
16.一种治疗与节段性回肠炎有关的症状或疾病的方法，所述方 法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1 的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
17.一种治疗与牛皮癣有关的症状或疾病的方法，所述方法包括 给予需要此等治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合 物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
18.一种治疗与强直性脊椎炎有关的症状或疾病的方法，所述方 法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1 的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
19.一种治疗与坐骨神经痛有关的症状或疾病的方法，所述方法 包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的 化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
20.一种治疗与复合性局部疼痛综合征有关的症状或疾病的方 法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的至少一种权 利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
21.一种治疗与牛皮癣性关节炎有关的症状或疾病的方法，所述 方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1 的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
22.一种治疗与多发性硬化症有关的症状或疾病的方法，所述方 法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1 的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与选自Avonex Betaseron、Copaxone或适用于多发性硬化症治疗的其他的化合物的 组合。
23.权利要求11的方法，所述方法进一步包括给予所述患者治疗 有效量的至少一种选自以下的药物：改善疾病的抗风湿药 (DMARDS)、NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、 生物反应调节剂(BRMs)、抗炎药和H1拮抗剂。
24.权利要求12的方法，所述方法进一步包括给予所述患者治疗 有效量的至少一种选自以下的药物：DMARDS、NSAIDs、COX-2抑 制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、抗炎药和H1拮抗剂。
25.权利要求13的方法，所述方法进一步包括给予所述患者治疗 有效量的至少一种选自以下的药物：DMARDS、NSAIDs、COX-2抑 制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、抗炎药和H1拮抗剂。
26.一种用于治疗哺乳动物中微生物感染的方法，所述方法包括 给予所述动物治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受 的盐、溶剂化物或酯。
27.权利要求26的方法，其中所述感染为革兰氏阴性感染。
28.权利要求26的方法，其中所述感染为革兰氏阳性感染。
29.权利要求26的方法，所述方法进一步包括给予一种或多种其 他抗菌剂。
30.权利要求29的方法，其中所述抗菌剂具有抗革兰氏阴性菌活 性。
31.权利要求29的方法，其中所述抗菌剂具有抗革兰氏阳性菌活 性。
32.权利要求26的方法，其中所述微生物感染由至少一种选自以 下的生物体引起：鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不 动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、嗜水气不动杆菌(Acinetobacter hydrophila)、伴放 线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、嗜水气单胞菌 (Aeromonas hydrophila)、木糖氧化产碱菌(Alcaligenes xylosoxidans)、 吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、产黑素拟杆菌(Bacteroides melaninogenicus)、卵形拟杆 菌(Bacteroides ovatus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、 普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、henselae巴尔通氏体 (Bartonella henselae)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、 粘膜炎布兰汉球菌(Branhamella catarrhalis)、马尔他布鲁氏菌 (Brucella melitensis)、流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、狗布鲁氏 菌(Brucella canis)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、鼻疽 伯克霍尔德菌(Burkholderia mallei)、类鼻疽伯克霍尔德菌 (Burkholderia pseudomallei)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、胚 胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、异型柠檬酸杆菌(Citrobacter diversus)、弗氏柠檬酸杆菌 (Citrobacter freundii)、柯氏柠檬酸杆菌(Citrobacter koseri)、伯氏考 克斯体(Coxiella burnetii)、迟缓爱德华氏菌(Edwarsiella tarda)、 Ehrlichia chafeenis、Eikenella corrondens、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、聚团肠杆菌(Enterobacter agglomerans)、阴沟肠杆菌 (Enterobacter cloacae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、脑膜脓毒性 黄杆菌(Flavobacterium meningosepticum)、土拉热弗朗西丝菌 (Francisella tularensis)、梭杆菌属(Fusobacterium spp.)、杜氏嗜血杆 菌(Haemophilus ducreyi)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副 流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、幽门螺旋杆菌 (Helicobacter pylori)、金氏金菌(Kingella kingae)、产酸克雷伯氏菌 (Klebsiella oxytoca)、臭鼻克雷伯氏菌(Klebsiella ozaenae)、肺炎克雷 伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鼻硬结克雷白氏杆菌(Klebsiella rhinoscleromatis)、嗜肺性军团杆菌(Legionella pneumophila)、粘膜炎 莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、 淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitides)、多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)、类志贺邻单 胞菌(Plesiomonas shigelloides)、不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、bivia 普雷沃菌(Prevotella bivia)、buccae普雷沃菌(Prevotella buccae)、corporis普雷沃菌(Prevotella corporis)、endodontalis普 雷沃菌(Prevotella endodontalis)、间型普雷沃菌(Prevotella intermedia)、产黑素普雷沃菌(Prevotella melaninogenica)、口腔 普雷沃菌(Prevotella oralis)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、产粘变 形菌(Proteus myxofaciens)、彭氏变形菌(Proteus penner)、普通变 形菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、stuarfii普 罗威登斯菌(Providencia stuarfii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、Ricketsia prowozekii、肠系膜沙门杆菌(Salmonella enterica)、粘质沙雷氏 菌(Serratia marcescens)、鲍氏志贺菌(Shigella boydii)、痢疾志贺菌 (Shigella dysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、索氏志贺菌 (Shigella sonnei)、嗜麦寡食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、 念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、vuluificus弧菌(Vibrio vuluificus)、小肠结肠炎耶 尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)和 假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)。
33.权利要求26的方法，其中所述生物体选自：鲍氏不动杆菌 (Acinetobacter baumannii)、不动杆菌属(Acinetobacter spp.)、嗜水气 单胞菌(Aeromonas hydrophila)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、 拟杆菌属(Bacteroides spp.)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、弯曲杆菌属 (Campylobacter spp.)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、柠檬酸 杆菌属(Citrobacterspp.)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、肠杆菌 属(Enterobacter spp.)、大肠杆菌(Escherichia coli)、梭杆菌属 (Fusobacterium spp.)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感 嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、幽门螺旋杆菌 (Helicobacter pylori)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、克雷 伯氏菌属(Klebsiella spp.)、嗜肺性军团杆菌(Legionella pneumophila)、 粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟球 菌(Neisseria meningitides)、多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)、普 雷沃菌属(Prevotella spp.)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、变形菌 属(Proteus spp.)、stuartii普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、铜 绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、肠系膜沙门杆菌(Salmonella enterica)、伤寒沙门杆菌 (Salmonella typhi)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、志贺菌属 (Shigella spp.)、嗜麦寡食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、霍乱 弧菌(Vibrio cholerae)、弧菌属(Vibrio spp.)和耶尔森氏菌属Yersinia spp.)。
34.权利要求26的方法，其中所述微生物感染为真菌感染。
35.一种治疗与UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖 胺脱乙酰酶(LpxC)有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要此等治 疗的患者有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶 剂化物：
式(I)
其中
A选自：
和-CO2R1；
d为0-4；
J选自O、S和NR5；
E选自O、S和NR5；
T为O或S；
R1和R2相同或不同，其各自独立选自H、烷基、环烷基、杂环 基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基；或者R1和R2与其连接的N 一起表示具有1-3个包括所述N的杂原子的4-8元杂环，所述杂环任 选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中各所述烷基、环烷基、 杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基和4-8元杂环可为未取代 或任选独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选 自以下R70部分；
R10选自H、烷基和氟烷基；
R20选自H、烷基和氟烷基；
R30为H或烷基，或者在式I中R30和R40与其连接的N一起形 成4-7元杂环，其中所述杂环为未取代或任选独立地被一个或多个可 相同或不同的部分取代，各部分独立选自以下R70部分；
R40为H或烷基；
R50为H或烷基；
W为-(CR132)n-，其中n为0-5或共价键，或者两个R13基团可稠 合形成3-8元环烷基，其中所述3-8元环烷基可为未取代或任选独立 地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自以下R6 部分；
X不存在或存在，如果存在，则X选自共价键、烷基、烯基、 炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可为未取代或任选独立地被一个或多 个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自以下R70部分；
Y不存在或存在，如果存在，则Y选自：共价键、其中n为1 或2的-[C(R6)2]n-、-O-、-S-、-NR1-、其中v为1-2的-SOv-、其中n 为1或2且p为1-4的-SOn(CR62)p-、其中q为1-4的-O(CR62)q-或 -(CR62)qO-、其中n为1或2的-N(R7)S(O)n-或-S(O)nN(R7)-；和 -N(R7)C(O)-或-C(O)N(R7)-；
Z选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基， 所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选与芳基、杂环基、杂芳基或 环烷基稠合；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和 杂芳基各自可为未取代或任选独立地被一个或多个可相同或不同的 部分取代，各部分独立选自以下R70部分；
R5选自氢、烷基和烷基芳基；
R6各自相同或不同且独立选自氢、卤素、-SR15、其中q为1-2 的-S(O)qR15、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、 氨基、烯基、炔基、芳烷基、氨基羰基、烷基羰基和烷氧基羰基；
R7各自相同或不同且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳 基、杂环基、烯基、炔基、芳烷基、烷基羰基和烷氧基羰基，其中芳 基、杂芳基和杂环基各自可为未取代或任选独立地被一个或多个可相 同或不同的部分取代，各部分独立选自以下R70部分；
R13相同或不同且独立选自氢、卤素、-OH、-OR14、烷基、环烷 基、杂环基、烯基、炔基、烷基芳基、烷基氨基和烷基羰基；
R14为烷基；
各R70为所标H的取代基，彼此相同或不同且独立选自烷基、烯 基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂 芳烷基、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、 -C(O)N(R15)(R16)、-SR15、其中q为1-2的-S(O)qN(R15)(R16)、-C(＝ NOR15)R16、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、 -CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、 -CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R17)S(O)2N(R16)(R15)、 -N(R17)S(O)N(R16)(R15)、-N(R17)C(O)N(R16)(R15)、 -CH2-N(R17)C(O)N(R16)(R15)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16 和其中q为1-2的-S(O)qR15；且其中烷基、环烷基、杂环基、芳基、 芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基和炔基各自独立为未取代或被1-5 个独立选自以下的基团取代：烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳 基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-N(R15)(R16)、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16) 和-N(R15)S(O)R16；和
R15、R16和R17各自独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基 和杂芳基，或者R15和R16与其连接的N一起形成4-8元杂环，其中 所述4-8元环烷基可为未取代或任选独立地被一个或多个可相同或不 同的部分取代，各部分独立选自以下R75部分；
R75各自独立选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳 基、杂芳烷基、烯基和炔基；且其中烷基、环烷基、杂环基、芳基、 芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基和炔基各自独立为未取代或被1-5 个独立选自以下的基团取代：烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 卤素、-CF3、-CN、-OR19、-N(R19)2、-C(O)OR19、-C(O)N(R19)2和 -N(R19)S(O)R19；且R19各自独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳 基和杂芳基。
36.权利要求35的方法，其中所述疾病为微生物感染。
37.权利要求36的方法，其中所述微生物感染为细菌或真菌感染。
38.权利要求37的方法，其中所述细菌感染为革兰氏阴性感染。
39.权利要求37的方法，其中所述细菌感染为革兰氏阳性感染。
发明领域
总的而言，本发明涉及酒石酸官能化合物，其可抑制基质金属蛋 白酶类(MMPs)、解联蛋白(disintegrin)和金属蛋白酶(ADAMs)、可聚 蛋白聚糖或聚集蛋白聚糖降解金属蛋白酶(ADMP)和/或肿瘤坏死因 子α-转化酶(converting enzyme，TACE)，且因此阻止肿瘤坏死因子 α(TNF-α)的释放，本发明也涉及包含此类化合物的药物组合物及使用 此类化合物的治疗方法。本发明还涉及酒石酸官能性化合物，其可抑 制UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰基酶 (LpxC)，且因此具有抗微生物活性。
发明描述
骨关节炎及类风湿性关节炎(分别为OA及RA)为关节软骨的破 坏性疾病，其特征为软骨表面的局部侵蚀。例如，发现已表明来自 OA患者的股骨头的关节软骨相对于对照组具有降低的放射性标记硫 酸盐结合作用，暗示在OA中必定存在增强的软骨降解速率(Mankin 等人J.Bone Joint Surg.52A(1970)424-434)。在哺乳动物细胞中存在 四类蛋白降解酶：丝氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸及金属蛋白酶。现有 证据支持以下观点，即在OA及RA中金属蛋白酶为造成关节软骨胞 外基质降解的原因。已在OA软骨中发现胶原酶及溶基质蛋白酶的增 强活性且该活性与病变的严重程度有关(Mankin等人Arthritis Rheum. 21，1978，761-766，Woessner等人Arthritis Rheum.26，1983，63-68及 同上(Ibid).27，1984，305-312)。另外，已确认聚蛋白多糖酶(可聚蛋白 聚糖)(一种新确认的金属蛋白酶)提供蛋白聚糖的特异性裂解产物， 其发现于RA及OA患者中(Lohmander L.S.等人，Arthritis Rheum.36， 1993，1214-22)。
在哺乳动物软骨及骨的破坏中，已表明金属蛋白酶类(MPs)为重 要的酶。可期望通过给予MP抑制剂以有利方式调节此类疾病的发病 机制(参见Wahl等人，Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。
MMP为超过20种不同酶的家族，其参与结缔组织(包括蛋白聚 糖及胶原蛋白)的未受控分解(导致胞外基质的再吸收)中的各种重要 生物过程。此为多种病理症状的特征，诸如RA及OA；角膜、表皮 或胃溃疡；肿瘤转移或入侵；牙周疾病及骨疾病。通常这些分解代谢 酶在其合成浓度以及其胞外活性浓度下经由诸如α-2-巨球蛋白及 TIMPs(MPs的组织抑制剂)(其与MMP’s形成无活性复合物)的特异性 抑制剂的作用受到紧密调控。
肿瘤坏死因子α(TNF-α)为与细胞相关的细胞因子，其由26kDa 前体形式经加工为17kd活性形式。参见Black R.A.＂肿瘤坏死因子 -alpha converting enzyme＂Int J Biochem Cell Biol.2002 Jan；34(1)： 1-5及Moss ML，White JM，Lambert MH，Andrews RC.＂TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery＂Drug Discov Today. 2001 Apr 1；6(8)：417-426，其均通过引用结合到文本中。
已显示TNF-α在免疫及炎性反应中起着重要作用。TNF-α的不 适当或过度的表达为多种疾病的标志，此类疾病包括RA、节段性回 肠炎、多发性硬化症、牛皮癣及败血症。已显示抑制TNF-α的产生对 多种炎性疾病的临床前期模型有益，使得抑制TNF-α的产生或信号转 导成为引人注意的新的抗炎药物开发的目标。
类似于在急性感染及休克中所观察到的，TNF-α也为在人及动物 的炎症、发热及急性期反应中的主要介质。已显示过量的TNF-α是致 命的。用特异性抗体阻断TNF-α的效应在多种症状中可能是有益的， 此类症状包括诸如RA的自身免疫性疾病(Feldman等人，Lancet，(1994) 344，1105)、非胰岛素依赖型糖尿病(Lohmander L.S.等人，Arthritis Rheum.36(1993)1214-22)及节段性回肠炎(Macdonald T.等人，Clin. Exp.Immunol.81(1990)301)。
因此，抑制TNF-α产生的化合物对于炎性疾病的治疗具有治疗 学上的重要性。最近已显示诸如TACE的金属蛋白酶能够将TNF-α 由其非活性形式转化为活性形式(Gearing等人，Nature，1994，370， 555)。由于在以由MMP介导的组织降解为特征的数种疾病症状中也 发现过度的TNF-α产生，因此抑制MMPs及TNF-α产生的化合物在 涉及两种机制的疾病中也具有特殊优势。
一种抑制TNF-α的有害效应的方法为在酶TACE将TNF-α加工 为其可溶形式之前抑制酶TACE。TACE为I型膜蛋白的ADAM家族 成员且介导多种膜锚定的信号转导及粘附蛋白的胞外域脱落。由于 TACE在自其＂柄(stalk)＂序列的裂解TNF-α的作用且因而在TNF-α蛋 白可溶形式的释放中的作用，TACE在包括炎性疾病的几种疾病的研 究中已经变得愈加重要(Black R.A.Int J Biochem Cell Biol.2002 34，1-5)。
聚集蛋白聚糖为软骨的主要蛋白多糖，且为该组织提供了可压缩 性和弹性的机械性质。在关节炎症状中，在软骨形态学中发现的早期 变化之一为聚集蛋白聚糖消耗[Mankin等(1970)J.Bone Joint Surg. 52A，424-434]，其似乎是由增加的降解速率所致。
聚集蛋白聚糖分子由两个N-末端球形功能区G1和G2组成，其 被约150个残基球间功能区(IGD)分隔，接着为长中央葡萄糖胺聚 糖(GAG)连接区域，及一个C-末端球形区域G3[Hardingham 等(1992)，关节软骨与骨关节炎：聚集蛋白聚糖，得自软骨的硫 酸软骨素/硫酸角质素蛋白多糖(Kuettner等)，第5-20页，Raven出版社， New York和Paulson等(1987)Biochem.J.245，763-7721。这些聚集蛋 白聚糖分子经G1功能区与透明质酸和连接蛋白质相互作用形成大分 子量聚集体，其被捕获在软骨间质内[Hardingham等(1972)Biochim. Biophys.Acta 279，401-405，Heinegard等(1974)J.Biol.Chem.249， 4250-4256，和Hardingham，T.E.(1979)Biochem.J.177，237-247]。在关 节炎症状中聚集蛋白聚糖从软骨中损失涉及聚集蛋白聚糖核心蛋白 质在IGD内的蛋白分解作用，产生N-末端G-1片断，其仍然保持 结合至间质内的透明质酸与连结蛋白质，释出大C-末端 含GAG-聚集蛋白聚糖片段，其系扩散离开软骨间质。C-末端片段 的损失会造成软骨缺乏其机械性质。发生此缺陷是因为在聚集蛋白聚 糖核心蛋白质的C-末端部份上存在的GAG为聚集蛋白聚糖的成份， 其通过其高负电荷与水结合能力赋予分子机械性质。
因此，对可聚蛋白聚糖或聚集蛋白聚糖降解金属蛋白酶(ADMP) 表现抑制的化合物可用作治疗上述可聚蛋白聚糖相关疾病的潜在治 疗剂，且因此为所需要的。
脂质A为脂多糖(LPS)的疏水性锚定物，且形成革兰氏阴性细菌 外部细胞膜的外单层的主要脂质成份。脂质A为细菌生长所需要的， 且其生物合成的抑制对细菌为致死的。此外，阻断脂质A生物合成会 增加细菌对其他抗生素的敏感性。
细菌脂质A生物合成的主要酶之一为LpxC。LpxC催化 UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖胺的N-乙酰基的移 除。LpxC酶在革兰氏阴性细菌中为脂质A的生物合成所必须，且其 系显著地不存在于哺乳动物基因组中。由于LpxC系为脂质A生物合 成所必须，且脂质A生物合成的抑制对细菌系为致死的，因此将LpxC 的抑制剂用作抗生素。此外，LpxC在哺乳动物基因组中不存在，降 低了哺乳动物中LpxC抑制剂的潜在毒性。因此，LpxC为抗菌剂药 物发现的一项吸引人靶点。
有数项专利公开了基于异羟肟酸酯、羧酸酯及/或内酰胺的MMP 抑制剂。
US 6,677,355及US 6,534,491(B2)描述了异羟肟酸衍生物及MMP 抑制剂的化合物。
US 6,495,565公开了基质金属蛋白酶和/或TNF-α的潜在抑制剂 的内酰胺衍生物。
美国专利申请序列号11/142601(2005年6月1日提交)公开了用 作TACE抑制剂的酒石酸酯化合物。
美国专利5,925,659阐述了某些具有抑制LpxC的能力的杂环异 羟肟酸酯化合物，特别是噁唑啉化合物。
WO 2004/00744涉及具有LpxC抑制活性且因此具有抗菌活性的 N-羟基酰胺衍生物。
WO 2004/062601还涉及LpxC的小分子抑制剂。
在本领域中存在对MMPs、ADAMs、可聚蛋白聚糖、ADMP、 TACE及TNF-α抑制剂的需要，其可用作抗炎化合物及软骨保护治疗 剂。对TNF-α、ADMP、TACE和/或其它MMPs的抑制可防止软骨 被这些酶降解，从而减轻OA及RA以及许多其它自身免疫性疾病的 病理症状。
在本领域中需要用作潜在抗菌剂的LpxC的小分子抑制剂。
发明概述
在许多实施方案中，本发明提供了新的一类作为LpxC、TACE、 ADMP、可聚蛋白聚糖抑制剂的化合物；其制备TNF-α、MMPs、 ADAMs或其任何组合；制备这些化合物、包含一种或多种这些化合 物的药物组合物的方法；制备保含一种或多种这些化合物的药物制剂 的方法以及使用这些化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一 种或多种与LpxC、TACE、ADMP、可聚蛋白聚糖、TNF-α、MMPs、 ADAMs或其任何组合有关的疾病。
在一实施方案中，本申请公开了化合物或所述化合物的药学上可 接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式(I)所示的通式结构：
式(I)
或药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
A选自：
和-CO2R1；
d为0-4；
J选自O、S和NR5；
E选自O、S和NR5；
T为O或S；
R1和R2相同或不同，其各自独立选自H、烷基、环烷基、杂环 基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基；或者R1和R2与其连接的N 一起表示具有1-3个杂原子(包括所述N)的4-8元杂环，所述杂环任 选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中各所述烷基、环烷基、 杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基和4-8元杂环可为未取代 或任选独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选 自以下R70部分；
R10选自H、烷基和氟烷基；
R20选自H、烷基和氟烷基；
R30为H或烷基，或者在式I中R30和R40与其连接的N一起形 成4-7元杂环，其中所述杂环为未取代或任选独立地被一个或多个可 相同或不同的部分取代，各部分独立选自以下R70部分；
R40为H或烷基；
R50为H或烷基；
W为-(CR132)n-，其中n为0-5或共价键，或者两个R13基团可稠 合形成3-8元环烷基，其中所述3-8元环烷基可为未取代或任选独立 地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自以下R6 部分；
X不存在或存在，如果存在，则X选自共价键、烷基、烯基、 炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可为未取代或任选独立地被一个或多 个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自以下R70部分；
Y不存在或存在，如果存在，则Y选自：共价键、其中n为1 至2的-[C(R6)2]n-、-O-、-S-、-NR1-、其中v为1-2的-SOv-、其中n 为1或2且p为1-4的-SOn(CR62)p-、其中q为1-4的-O(CR62)q-或 -(CR62)qO-、其中n为1或2的-N(R7)S(O)n-或-S(O)nN(R7)-；和 -N(R7)C(O)-或-C(O)N(R7)-；
Z选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基， 所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选与芳基、杂环基、杂芳基或 环烷基稠合；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和 杂芳基各自可为未取代或任选独立地被一个或多个可相同或不同的 部分取代，各部分独立选自以下R70部分；
R5选自氢、烷基和烷基芳基；
R6各自相同或不同且独立选自氢、卤素、-SR15、其中q为1-2 的-S(O)qR15、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、 氨基、烯基、炔基、芳烷基、氨基羰基、烷基羰基和烷氧基羰基；
R7各自相同或不同且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳 基、杂环基、烯基、炔基、芳烷基、烷基羰基和烷氧基羰基，其中芳 基、杂芳基和杂环基各自可为未取代或任选独立地被一个或多个可相 同或不同的部分取代，各部分独立选自以下R70部分；
R13相同或不同且独立选自氢、卤素、-OH、-OR14、烷基、环烷 基、杂环基、烯基、炔基、烷基芳基、烷基氨基和烷基羰基；
R14为烷基；
各R70为所标H的取代基，彼此相同或不同且独立选自烷基、烯 基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂 芳烷基、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、 -C(O)N(R15)(R16)、-SR15、其中q为1-2的-S(O)qN(R15)(R16)、-C(＝ NOR15)R16、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、 -CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、 -CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R17)S(O)2N(R16)(R15)、 -N(R17)S(O)N(R16)(R15)、-N(R17)C(O)N(R16)(R15)、 -CH2-N(R17)C(O)N(R16)(R15)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16 和其中q为1-2的-S(O)qR15；且其中烷基、环烷基、杂环基、芳基、 芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基和炔基各自独立为未取代或被1-5 个独立选自以下的基团取代：烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳 基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-N(R15)(R16)、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16) 和-N(R15)S(O)R16；和
R15、R16和R17各自独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基 和杂芳基，或者R15和R16与其连接的N一起形成4-8元杂环，其中 所述4-8元环烷基可为未取代或任选独立地被一个或多个可相同或不 同的部分取代，各部分独立选自以下R75部分；
R75各自独立选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳 基、杂芳烷基、烯基和炔基；且其中烷基、环烷基、杂环基、芳基、 芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基和炔基各自独立为未取代或被1-5 个独立选自以下的基团取代：烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 卤素、-CF3、-CN、-OR19、-N(R19)2、-C(O)OR19、-C(O)N(R19)2和 -N(R19)S(O)R19；且
R19各自独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
式I化合物可用作抑制剂并可用于治疗和预防与LpxC、TACE、 可聚蛋白聚糖、ADMP、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合有关 的疾病。
发明详述
在许多实施方案中，本发明提供了新的一类LpxC、TACE、 ADMP、可聚蛋白聚糖抑制剂的化合物及其制备TNF-α、MMPs、 ADAMs或其任何组合；制备包含一种或多种所述化合物的药物组合 物的方法；制备保护一种或多种这些化合物的药物制剂的方法以及治 疗、预防、抑制或改善一种或多种炎性症状的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了上式(I)表示的化合物或其药学 上可接受的盐、溶剂化物或异构体，其中不同的部分如上所述。
在一个实施方案中，R1和R2相同或不同，其各自独立选自烷基、 环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基；或者R1和R2 与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所述N)的4-8元杂环， 所述杂环任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述烷基、 环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基和4-8元杂环各 自可为未取代或任选独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代， 各部分独立选自R70。
在一个实施方案中，R1和R2相同或不同，其各自独立选自H、 环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基；或者R1和R2 与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所述N)的4-8元杂环， 所述杂环任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述烷基、 环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基和4-8元杂环各 自可为未取代或任选独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代， 各部分独立选自R70。
在一个实施方案中，A选自：
其中R1和R2与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所 述N)的4-8元杂环，所述杂环任选被R70取代，或任选与芳基、杂芳 基、环烷基或杂环基稠合，其中所述4-8元杂环可为未取代或任选独 立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自R70部 分。
在另一实施方案中，A为
其中R1和R2相同或不同，其各自独立选自H、烷基、环烷基、 杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基；其中所述烷基、环烷基、 杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基可为未取代或任选独立地 被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自R70部分。
在另一实施方案中，A为
或
其中R1和R2相同或不同，其各自独立选自烷基、环烷基、杂环 基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂 环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基可为未取代或任选独立地被 一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自R70部分。
在另一实施方案中，A为
或
其中R1和R2相同或不同，其各自独立选自H、环烷基、杂环基、 芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、 芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基可为未取代或者任选独立地被一个 或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自R70部分。
在另一实施方案中，A为
在另一实施方案中，A为
其中a为0-4，x为0-4。
在另一实施方案中，A为
其中x各自独立为0-4。
在另一实施方案中，A选自：
其中R1和R2与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所 述N)的3-8元杂环，所述杂环任选被R70取代，或任选与芳基、杂芳 基、环烷基或杂环基稠合，其中所述3-8元杂环可为未取代或任选独 立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自R70部 分；
其中由-NR1R2形成环且所述环为
其中
各R9为所标H的取代基且彼此相同或不同，其各自独立选自 -OH、-OR14、-C(O)OR15-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、杂芳基、烯 基、炔基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、烯基、 炔基、环烷基和杂环基可为未取代或任选独立地被一个或多个可相同 或不同的部分取代，各部分独立选自R70部分；
R11和R12与其连接的碳一起为稠合的杂芳基或稠合的环烷基， 其中所述稠合的杂芳基和稠合的环烷基可为未取代或任选独立地被 一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自R70部分；且
x为0-4，且当x大于1时，R9部分各自可相同或不同，各部分 独立选自R9部分。
在另一实施方案中，A选自：
其中R1和R2与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所 述N)的3-8元杂环，所述杂环任选被R70取代，或任选与芳基、杂芳 基、环烷基或杂环基稠合，其中所述3-8元杂环可为未取代或任选独 立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自R70部 分；
其中由-NR1R2形成环且所述环为
其中
各R9为所标H的取代基且彼此相同或不同，其各自独立选自 -OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、杂芳基、 烯基、炔基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、烯基、 炔基、环烷基和杂环基可为未取代或任选独立地被一个或多个可相同 或不同的部分取代，各部分独立选自R70部分；
x为0-4，且当x大于1时，各R9部分可相同或不同，各部分独 立选自R9部分；和
G选自CH2、NR7、O、S、或SO2。
在另一实施方案中，A选自：
其中R1和R2与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所 述N)的3-8元杂环，所述杂环任选被R70取代，或任选与芳基、杂芳 基、环烷基或杂环基稠合，其中所述3-8元杂环可为未取代或任选独 立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自R70部 分；
由-NR1R2形成环且所述环选自：
其中
x为0-4，且当x大于1时，各R70部分可相同或不同，各部分独 立选自R70部分；且
各R18相同或不同且独立为H或烷基。
在另一实施方案中，A选自：
其中R1和R2与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所 述N)的3-8元杂环，所述杂环任选被R70取代，或任选与芳基、杂芳 基、环烷基或杂环基稠合，其中所述3-8元杂环可为未取代或任选独 立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自R70部 分；
由-NR1R2形成环且所述环选自
和
其中
x为0-4，且当x大于1时，各R70部分可相同或不同，各部分独 立选自R70部分。
在另一实施方案中，A选自：
其中R1和R2与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所 述N)的3-8元杂环，所述杂环任选被R70取代，或任选与芳基、杂芳 基、环烷基或杂环基稠合，其中所述3-8元杂环可为未取代或任选独 立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自R70部 分；
由-NR1R2形成环且所述环为
或
其中
各R9为所标H的取代基且彼此相同或不同，其各自独立选自 -OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、杂芳基、 烯基、炔基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、烯基、 炔基、环烷基和杂环基可为未取代或任选独立地被一个或多个可相同 或不同的部分取代，各部分独立选自R70部分；和
x为0-4，且当x大于1时，各R9部分可相同或不同，各部分独 立选自R9部分。
在另一实施方案中，J为O。
在另一实施方案中，E为O。
在另一实施方案中，R10为H或烷基。
在另一实施方案中，R20、R30、R40和R50均相同且为H。
在另一实施方案中，R6为H或烷基。
在另一实施方案中，R6为H。
在另一实施方案中，R13为H或烷基。
在另一实施方案中，R13为H或-CH3。
在另一实施方案中，A选自
和
其中R1和R2与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所 述N)的4-6元杂环，所述杂环任选被R70取代，其中R70为芳基。
在另一实施方案中，Y为共价键或其中n为1-2的-[C(R6)2]n-、 -CH2-。
在另一实施方案中，Y选自共价键、-CH2-、-C(H)(OH)-、-C(O)- 和-O-。
在另一实施方案中，Y为共价键或-CH2-。
在另一实施方案中，Y为共价键。
在另一实施方案中，W为-(CR132)n-，其中n为0-5。
在另一实施方案中，W为-(CR132)n-，其中n为1-5，各R13为H 或烷基。
在另一实施方案中，W选自-CH2-、-C(H)(CH3)-、-C(CH3)2-和 -CH2CH2-。
在另一实施方案中，W为-CH2-。
在另一实施方案中，W为-C(H)(CH3)-。
在另一实施方案中，X选自烷基、芳基、杂环基和杂芳基。
在另一实施方案中，X为芳基。
在另一实施方案中，X为杂芳基。
在另一实施方案中，X选自苯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌 啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基。
在另一实施方案中，X选自苯基、吡啶基和哌啶基。
在另一实施方案中，X选自
和
其中
x为0-4，且其中X大于1，各R70部分可相同或不同，各部分独 立选自R70部分。
在上示部分中对于X，X为被所包围的部份，且显示 W与Y仅为指示X连接至W的末端，及X连接至Y 的末端。类似描述具有类似含义出现在该申请中。
在另一实施方案中，X选自
其中x为0-4，且当X大于1时，各R70部分可相同或不同，各 部分独立选自R70部分。
在另一实施方案中，Z选自H、芳基和杂芳基。
在另一实施方案中，Z选自H、苯基、吲哚基、苯并咪唑基、吡 唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡 嗪基、三唑基、四唑基和四嗪基，其中所述苯基、吲哚基、苯并咪唑 基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯烷 基、吡嗪基、三唑基、四唑基和四嗪基可为未取代或任选独立地被一 个或多个可相同或不同的部分取代、各部分独立选自R70部分。
在另一实施方案中，Z选自
和
其中x为0-4，且当X大于1时，各R70部分可相同或不同，各 部分独立选自R70部分。
在另一实施方案中，Z为苯基。
在另一实施方案中，Z为被至少一个选自以下的取代基取代的苯 基：氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、 芳氧基、氨基和四唑。
在另一实施方案中，Z为噻吩基。
在另一实施方案中，Z为被至少一个选自以下的取代基取代的噻 吩基：氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、 芳氧基、氨基和四唑基。
在另一实施方案中，Z为吡唑基。
在另一实施方案中，Z为被至少一个选自以下的取代基取代的吡 唑基：氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、 芳氧基、氨基和四唑基。
在另一实施方案中，Z为吡啶基。
在另一实施方案中，Z为被至少一个选自以下的取代基取代的吡 啶基：氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、 芳氧基、氨基和四唑。
在另一实施方案中，Z为咪唑基。
在另一实施方案中，Z为被至少一个选自以下的取代基取代的咪 唑基：氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、 芳氧基、氨基和四唑基。
在另一实施方案中，A选自：
其中R1和R2与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所 述N)的4-8元杂环，所述杂环任选被一个或多个R70取代，或任选与 芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述4-8元杂环可为未取 代或任选独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立 选自R70部分；E、J和T相同且为O；R10为H或烷基；R20、R30、 R40和R50相同且为H；W为-(CR132)n-、其中n为0-5；X选自芳基、 杂芳基和杂环基；Y选自共价键、其中n为1-2的-[C(R6)2]n-、-O-、 -S-和-NR1-；和Z选自
和
在另一实施方案中，A为：
其中
的-NR1R2
为
其中
各R9为所标H的取代基且彼此相同或不同，其各自独立选自 -OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、杂芳基、 烯基、炔基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、烯基、 炔基、环烷基和杂环基可为未取代或任选独立地被一个或多个可相同 或不同的部分取代，各部分独立选自R70部分；和
x为0-4，且当X大于1时，各R9部分可相同或不同，各部分独 立选自R9部分。
E、J和T相同且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40和R50相 同且为H；W为其中n为0-5的-(CR132)n-；X选自芳基、杂芳基和杂 环基；Y选自共价键，其中n为1-2的-[C(R6)2]n-、-O-、-S-和-NR1-； 且Z选自：
和
在另一实施方案中，A为：
其中R1和R2与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所 述N)的4-8元杂环，所述杂环任选被一个或多个R70取代，或任选与 芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述4-8元杂环可为未取 代或任选独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立 选自R70部分；E、J和T相同且为O；R10为H或烷基；R20、R30、 R40和R50相同且为H；W为-(CR132)n-，其中n为0-5；X选自芳基、 杂芳基和杂环基；Y选自共价键、其中n为1-2的-[C(R6)2]n-、-O-、 -S-和-NR1-；和Z选自
和
在另一实施方案中，A选自：
其中R1和R2与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所 述N)的3-8元杂环，所述杂环任选被一个或多个R70取代，或任选与 芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述3-8元杂环可为未取 代或任选独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立 选自R70部分；
其中E、J和T相同且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40和 R50相同且为H；W为-(CR62)n-，其中n为0-5；X选自苯基、哌啶基、 吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡唑基；Y为其中n为1-2的 -[C(R6)2]n-；和Z选自
和
在另一实施方案中，A为：
其中R1和R2与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所 述N)的3-8元杂环，所述杂环任选被一个或多个R70取代，或任选与 芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述3-8元杂环可为未取 代或任选独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立 选自R70部分；
其中E、J和T相同且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40和 R50相同且为H；W为-(CR62)n-，其中n为0-5；X选自苯基、哌啶基、 吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡唑基；Y为其中n为1-2的 -[C(R6)2]n-；且Z选自
和
在另一实施方案中，A选自：
其中R1和R2与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所 述N)的3-8元杂环，所述杂环任选被一个或多个R70取代，或任选与 芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述3-8元杂环可为未取 代或任选独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立 选自R70部分；
E、J和T相同且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40和R50相 同且为H；W为-(CR62)n-，其中n为0-5；X选自苯基、哌啶基、吡 啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡唑基；Y选自O-、-S-和-NR1-； 且Z选自
和
在另一实施方案中，A为
其中R1和R2与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所 述N)的3-8元杂环，所述杂环任选被一个或多个R70取代，或任选与 芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述3-8元杂环可为未取 代或任选独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立 选自R70部分；
其中E、J和T相同且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40和 R50相同且为H；W为-(CR62)n-，其中n为0-5；X选自苯基、哌啶基、 吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡唑基；Y选自O-、-S-和-NR1-； 和Z选自
和
在另一实施方案中，A选自：
其中R1和R2与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所 述N)的3-8元杂环，所述杂环任选被一个或多个R70取代，或任选与 芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述3-8元杂环可为未取 代或任选独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立 选自R70部分；
其中E、J和T相同且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40和 R50相同且为H；W为其中n为1或2的-(CR132)n-；X选自苯基、哌 啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡唑基；Y为共价键和Z 选自
和
在另一实施方案中，A为
其中R1和R2与其连接的N一起表示具有1-3个杂原子(包括所 述N)的3-8元杂环，所述杂环任选被一个或多个R70取代，或任选与 芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述3-8元杂环可为未取 代或任选独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立 选自R70部分；其中E、J和T相同且为O；R10为H或烷基；R20、 R30、R40和R50相同且为H；W为其中n为1或2的-(CR132)n-；X选 自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡唑基；Y为 共价键和Z选自
和
在另一实施方案中，X选自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻 唑基、噁唑基和吡唑基。
在另一实施方案中，X选自苯基、哌啶基、噻吩基和吡啶基，Y 选自共价键、其中n为1-2的-[C(R6)2]n-和-O-。
在另一实施方案中，X为苯基，Y选自共价键、-CH2-和-O-。
在另一实施方案中，X为哌啶基，Y为共价键，Z为具有两个可 相同或不同取代基的芳基或杂芳基，其各自部分独立选自氰基、烷氧 基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、芳氧基和氨基。
在另一实施方案中，W选自-CH2-、-C(H)CH3-、-C(CH3)2-，Y为 共价键。
在另一实施方案中，W为-CH2-，Y为-CH2-。
在另一实施方案中，Z选自
和
本发明另一方面，公开了下表1所示化合物。
除非另外说明，否则如上文及此公开中通篇所用的下列术语应理 解为具有下列含义：
＂患者＂包括人及动物两者。
＂哺乳动物＂意指人及其它哺乳类动物。
＂烷基＂意指脂族烃基，其可为直链或支链，且在链中包含约1至 约20个碳原子。优选烷基在链中含有约1至约12个碳原子。更优选 烷基在链中含有约1至约6个碳原子。支链意指一或多个低级烷基(如 甲基、乙基或丙基)连接至线性烷基链上。＂低级烷基＂意指在链中具有 约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。“取代的烷基”意指 可被一或多个可相同或不同的取代基取代的烷基，所述取代基各自独 立选自：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、 氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。 合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基和叔丁 基。术语“氟烷基”是指烷基，其中烷基如前所述其中一个或多个氢被 氟原子取代。
＂烯基＂意指含有至少一个碳碳双键的脂族烃基，其可为直链或支 链且在链中包含约2至约15个碳原子。优选烯基在链中具有约2至 约12个碳原子；且更优选在链中具有约2至约6个碳原子。支链意 指一或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接至线性烯基链上。＂ 低级烯基＂意指在链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。 合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
＂炔基＂意指含有至少一个碳碳三键的脂族烃基，其可为直链或支 链且在链中包含约2至约15个碳原子。优选炔基在链中具有约2至 约12个碳原子；且更优选在链中具有约2至约4个碳原子。支链意 指一或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接至线性炔基链上。＂ 低级炔基＂意指在链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。 合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁 炔基。术语＂取代的炔基＂意指炔基可被一或多个可相同或不同的取代 基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
＂芳基＂意指芳族单环或多环环系统，其包含约6至约14个碳原 子、优选约6至约10个碳原子。该芳基可任选被一或多个可相同或 不同且如本文所定义的＂环系统取代基＂取代。合适芳基的非限制性实 例包括苯基和萘基。
＂杂芳基＂意指芳族单环或多环环系统，其包含约5至约14个环 原子、优选为约5至约10个环原子，其中此类环原子中的一或多个 为单独的或组合的不同于碳的元素，例如氮、氧或硫。优选的杂芳基 含有约5至约6个环原子。该＂杂芳基＂可任选被一或多个可相同或不 同且如本文所定义的＂环系统取代基＂取代。在杂芳基词根名之前的前 缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存 在。杂芳基的氮原子可任选氧化成相应的氮氧化物。合适的杂芳基的 非限定性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶 酮(包括氮取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、 吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪 基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、 咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑 基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩 并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚 基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和杂芳基 部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
＂芳烷基＂或＂芳烷基＂意指芳基-烷基-基团，其中所述芳基和烷基 如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例 包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过该烷基与母体部分键合。
＂烷基芳基＂意指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前所述。优 选的烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例为甲苯 基。通过该芳基与母体部分键合。
＂环烷基＂意指非芳族单或多环环系统，其包含约3至约10个碳 原子、优选约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7 个环原子。该环烷基可任选被一或多个可相同或不同且如上文所定义 的＂环系统取代基＂取代。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙 基、环戊基、环己基、环庚基等。合适多环环烷基的非限制性实例包 括1-十氢萘基、降冰片基(norbomyl)、金刚烷基等，以及部分饱和种 类，例如二氢茚基、四氢萘基等。
＂卤素＂意指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯及溴。
＂环系统取代基＂意指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其 (例如)置换该环系统上可利用的氢。环系统取代基可相同或不同，各 环系统取代基独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、 烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、 羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、 氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基 磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂 芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、 -C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2- 和-SO2NY1Y2，其中Y1与Y2可相同或不同且独立选自氢、烷基、芳 基、环烷基和芳烷基。＂环系统取代基＂也可意指单一部分，其同时置 换环系统上两个相邻碳原子上的两个可用氢(各碳上的一个H)。该部 分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成诸如 和的部分。
＂杂环基＂意指非芳族饱和单环或多环环系统，其包含约3至约10 个环原子、优选为约5至约10个环原子，其中环系统中的所述原子 中的一或多个为单独的或组合的不同于碳的元素，例如氮、氧或硫。 在该环系统中不存在相邻的氧及/硫原子。优选杂环基含有约5至约6 个环原子。在杂环基词根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指至 少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环中的任何-NH可以如 -N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等的被保护形式存在；此类保护也被 认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一或多个可相同或不同且如 本文定义的＂环系统取代基＂取代。杂环基的氮或硫原子可任选氧化为 相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环的非限制性 实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、 1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。
应当指出的是，该发明的含杂原子的环系中在邻近N、O或 S的碳原子上没有羟基，以及在邻近另一个杂原子的碳 上没有N或S基团。因此，例如在下环中：
没有-OH与标示为2与5的碳直接连接。
应注意例如部分和的互变异构形式被认为是本 发明的某些实施方案中的等价物。
＂炔基烷基＂意指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前所述。优 选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。通过该烷基与母体部分键 合。合适炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
＂杂芳烷基＂意指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。 优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括吡啶 基甲基和喹啉-3-基甲基。通过该烷基与母体部分键合。
＂羟烷基＂意指HO-烷基-基团，其中烷基如前所定义。优选的羟烷 基含有低级烷基。合适羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙 基。
＂酰基＂意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种 基团如前所述。通过该羰基与母体部分键合。优选的酰基含有低级烷 基。合适酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
＂芳酰基＂意指芳基-C(O)-基团，其中该芳基如前所述。通过该羰 基与母体部分键合。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲 酰基。
＂烷氧基＂意指烷基-O-基团，其中该烷基如前所述。合适烷氧基 的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧 基。通过该醚氧与母体部分键合。
＂芳氧基＂意指芳基-O-基团，其中该芳基如前所述。合适芳氧基 的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过该醚氧与母体部分键合。
＂芳烷氧基＂意指芳烷基-O-基团，其中该芳烷基如前所述。合适 芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过该醚氧 与母体部分键合。
＂烷硫基＂意指烷基-S-基团，其中该烷基如前所述。合适烷硫基的 非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过该硫与母体部分键合。
＂芳硫基＂意指芳基-S-基团，其中该芳基如前所述。合适芳硫基的 非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过该硫与母体部分键合。
＂芳烷硫基＂意指芳烷基-S-基团，其中该芳烷基如前所述。合适芳 烷硫基的非限制性实例为苄硫基。通过该硫与母体部分键合。
＂烷氧羰基＂意指烷基-O-CO-基团。合适烷氧羰基的非限制性实例 包括甲氧羰基和乙氧羰基。通过该羰基与母体部分键合。
＂芳氧羰基＂意指芳基-O-C(O)-基团。合适芳氧羰基的非限制性实 例包括苯氧羰基和萘氧羰基。通过该羰基与母体部分键合。
＂芳烷氧羰基＂意指芳烷基-O-C(O)-基团。合适芳烷氧羰基的非限 制性实例为苄氧羰基。通过该羰基与母体部分键合。
＂烷基磺酰基＂意指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中该烷基为 低级烷基的那些基团。通过该磺酰基与母体部分键合。
＂芳基磺酰基＂意指芳基-S(O2)-基团。通过该磺酰基与母体部分键 合。
术语＂取代的＂意指以所选指定基团置换指定原子上的一或多个 氢，条件是指定原子的正常价数在存在环境下不过剩且该取代作用导 致稳定的化合物。只有当取代基和/或变体的组合导致稳定化合物时， 此类组合才是允许的。＂稳定化合物＂或＂稳定结构＂意指化合物足够稳 固以便可经受自反应混合物的分离直至适用程度的纯化且可调配成 有效的治疗剂。
术语＂任选取代的＂意指用特定基团、残基或部分任选取代。
用于化合物的术语＂分离的＂或＂分离形式＂系指在自合成过程或 天然来源或其组合中分离后该化合物的物理状态。用于化合物的术语 ＂纯化的＂或＂呈纯化形式＂系指自纯化过程或本文中所描述或技术人员 所熟知的过程中获得后该化合物的物理状态，具有足够纯度以便由本 文中所描述或技术人员熟知的标准分析技术进行特征鉴定。
也应注意，认为在本文的文中、流程、实施例及表格中任何具有 不饱和价的碳以及杂环原子具有足够数目的氢原子以饱和其价位。
当化合物中的官能基被称作＂被保护的＂时，此意指该基团呈修饰 的形式以在化合物经受反应时在受保护位点处排除不需要的副反应。 将由本领域普通技术人员以及通过参考标准教科书(诸如T.W. Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York)来辨别合适保护基。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或式I中出现多 于一次时，其在各次出现中的定义独立于其在每次其它出现中的定 义。
如本文所用的术语＂组合物＂意欲涵盖包含特定量的特定成份的 产物以及直接或间接产生自特定量的特定成份的组合的任何产物。
本文也涵盖本发明的化合物的前药及溶剂化物。如本文所用的术 语＂前药＂表示作为药物前体的化合物，其在给予受治疗者后通过代谢 或化学过程经历化学转化以生成式I化合物或其盐和/或溶剂化物。关 于前药的讨论提供于A.C.S.专题论文集丛书的T.Higuchi及V.Stella， Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14及Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中，其均通过引用结合到本文中。
＂溶剂化物＂意指本发明的化合物与一或多种溶剂分子的物理缔 合。此物理缔合涉及不同程度的离子及共价键合，包括氢键合。在某 些情形下，溶剂化物将能够分离，例如当一或多种溶剂分子结合到结 晶固体的晶格中时。＂溶剂化物＂涵盖溶液相及可分离溶剂化物两者。 合适溶剂化物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。＂水合物＂ 为其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
＂有效量＂或＂治疗有效量＂意欲描述可有效抑制CDK(s)且因而产 生所要的治疗、改善、抑制或预防效应的本发明的化合物或组合物的 量。
式I化合物可形成也在本发明的范围内的盐。除非另外说明，否 则当本文提及式I化合物时应理解为包括提及其盐。如本文所用的术 语＂盐＂表示与无机和/或有机酸所形成的酸性盐以及与无机和/或有机 碱所形成的碱性盐。另外，当式I化合物同时含有碱性部分(诸如但不 限于吡啶或咪唑)及酸性部分(诸如但不限于羧酸)时，可形成两性离子 (＂内盐＂)且其包括于如本文所用的术语＂盐＂中。药学上可接受的(即非 毒性、生理学上可接受的)盐为优选的，尽管其它盐也适用。例如， 通过将式I化合物与一定量(如等当量)的酸或碱在介质(例如盐沉淀于 其中的介质或水性介质)中反应且随后冻干，可形成式I化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、 硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反 丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、 甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、 丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯 磺酸盐(tosylates))等。另外，通常认为适于自碱性药用化合物形成药 学上适用的盐的酸类讨论于(例如)下列文献中：P.Stahl等人，Camille G.(编着)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；以及The Orange Book(在Washington，D.C.的食品药品管理局的网站上)。这些 公开通过引用结合到本文中。
示例性碱性盐包括铵盐；碱金属盐(如钠盐、锂盐及钾盐)；碱土 金属盐(如钙盐及镁盐)；与有机碱(例如有机胺)如二环己基胺、叔丁 胺形成的盐；与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基 团可用试剂如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴 化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸 二丁酯)、长链卤化物(例如癸烷基、十二烷基和十八烷基的氯化物、 溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)及其它 试剂进行季铵化。
所有此类酸性盐及碱性盐意指在本发明范围内的药学上可接受 的盐且所有酸性及碱性盐被认为等同于用于本发明的相应化合物的 游离形式。
式I化合物及其盐、溶剂化物及前药可以其互变异构形式存在(例 如作为酰胺或亚氨基醚)。所有此类互变异构形式均作为本发明的一 部分涵盖于本文中。
本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂化物及前药的所有立 体异构体以及此类前药的盐及溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何 异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳而可 能存在的那些立体异构体，包括对映异构形式(其即使在无不对称碳 存在下也可能存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构形式 均包括在本发明的范围内，同样，位置异构体(诸如4-吡啶基和3-吡 啶基)也包括在本发明的范围内。本发明化合物的各立体异构体例如 可大体上不含其它异构体或例如可作为消旋体或与所有其它(或其它 选择的)立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974推 荐所定义的S或R构型。术语＂盐＂、＂溶剂化物＂、＂前药＂等的使用意 欲同等地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、 互变异构体、位置异构体、消旋体或前药的盐、溶剂化物及前药。
式I化合物及式I化合物的盐、溶剂化物及前药的多晶型形式意 欲包括于本发明中。
本发明的化合物具有药理学性质；特别是式I化合物可为LpxC、 TACE、可聚蛋白聚糖、ADMP、TNF-α、ADAM和/或MMP活性的 抑制剂。
在一方面，本发明提供一种包含作为活性成份的至少一种式1 化合物的药物组合物。
在另一方面，本发明提供一种另外包含至少一种药学上可接受的 载体的式1的药物组合物。
在另一方面，本发明提供一种治疗与LpxC、TACE、可聚蛋白 聚糖、ADMP、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合相关的疾病的 方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者包含治疗有效量的至少 一种式1化合物的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了式1化合物在制备用于治疗与LpxC、 TACE、ADMP、可聚蛋白聚糖、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何 组合相关的疾病的药物中的用途。
式I化合物可具有抗炎活性和/或免疫调节活性且可用于治疗疾 病，其包括但不限于败血性休克、血液动力性休克、败血症、缺血后 再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰 竭、纤维化疾病、恶病质、移植排斥、诸如皮肤T细胞淋巴瘤的癌症、 涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、诸如节段性 回肠炎(Crohn′s disease)及结肠炎的炎性肠疾病、OA及RA、强直性脊 椎炎、牛皮癣性关节炎、成人斯提耳氏病(adult Still′s disease)、葡萄 膜炎、韦格内氏肉芽肿病、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征、类肉瘤 病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化症、坐骨神经痛、复合性局部疼痛 综合征(complex regional pain syndrome)、辐射损害、氧过多性肺泡损 伤、牙周疾病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、系统性红斑狼疮、青 光眼、类肉瘤病、自发性肺纤维化、支气管肺发育不良、视网膜疾病、 硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、 肝炎、肾小球性肾炎、起因不明的纤维组织形成性肺泡炎(cryptogenic fibrosing aveolitis)、牛皮癣、移植排斥、异位性皮肤炎、脉管炎、变 态反应、季节过敏性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、 哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或支气管炎。预期本发明的化合物 可用于治疗所列出的疾病中的一或多种。
式I化合物还可具有抗菌活性并可用于治疗微生物感染，包括革 兰氏阴性和革兰氏阳性感染。
在另一方面，本发明提供制备用于治疗与LpxC、TACE、可聚 蛋白聚糖、ADMP、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合相关的疾 病的药物组合物的方法，所述方法包括使至少一种式1化合物与至少 一种药学上可接受的载体密切接触。
在另一方面，本发明提供了呈现LpxC、TACE、可聚蛋白聚糖、 ADMP、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合的抑制活性的式(I) 化合物，包括该化合物的对映体、立体异构体和互变异构体及该化合 物的药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，所述化合物选自具有下表所 列结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯：
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗患者所患与LpxC、 TACE、可聚蛋白聚糖、ADMP、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组 合有关的疾病的药物组合物，所述组合物包括给予需要此等治疗的患 者治疗有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构 体。
在另一方面，本发明提供了式1化合物，所述化合物为纯化形式。
在另一方面，本发明提供了一种治疗患者所患由LpxC、TACE、 可聚蛋白聚糖、ADMP、MMPs、TNF-α、可聚蛋白聚糖(如可聚蛋白 聚糖1、可聚蛋白聚糖2、可聚蛋白聚糖3、可聚蛋白聚糖4或可聚 蛋白聚糖5)或其任何组合介导的症状或疾病的方法，所述方法包括给 予需要此等治疗的患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学 上可接受的盐、溶剂化物或异构体。
在另一方面，本发明提供了用于治疗患者所患选自以下症状或疾 病的方法：类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、 由继发性转移引起的实体瘤生长及肿瘤入侵、新生血管性青光眼 (neovascular glaucoma)、炎性肠疾病、多发性硬化症及牛皮癣，所述 方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的至少一种式1化合物 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体。
在另一方面，本发明提供了用于治疗患者所患选自以下症状或疾 病的方法：发热、心血管疾病、出血、凝血、恶病质、厌食症、酒精 中毒、急性期反应、急性感染、休克、移植物抗宿主反应、自身免疫 性疾病及HIV感染，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有 效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构 体。
在另一方面，本发明提供了用于治疗患者所患选自以下症状或疾 病的方法：败血性休克、血液动力性休克、败血症、缺血后再灌注损 伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维 化疾病、恶病质、移植排斥、诸如皮肤T细胞淋巴瘤的癌症、涉及血 管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、诸如节段性回肠炎 及结肠炎的炎性肠疾病、骨关节炎及类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、 牛皮癣性关节炎、成人斯提耳氏病、葡萄膜炎、韦格内氏肉芽肿病、 贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征、类肉瘤病、多肌炎、皮肌炎、多发 性硬化症、坐骨神经痛、复合性局部疼痛综合征、辐射损害、氧过多 性肺泡损伤、牙周疾病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、系统性红斑 狼疮、青光眼、类肉瘤病、自发性肺纤维化、支气管肺发育不良、视 网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺 血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、起因不明的纤维组织形成性肺泡炎、 牛皮癣、移植排斥、异位性皮肤炎、脉管炎、变态反应、季节过敏性 鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺 病(COPD)及支气管炎，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗 有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异 构体。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗与COPD有关的症状 和疾病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的 至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗与风湿性关节炎有关的 症状和疾病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效 量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构 体。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗与节段性回肠炎有关的 症状和疾病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效 量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构 体。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗与牛皮癣有关的症状和 疾病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的至 少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗与强直性脊椎炎有关的 症状和疾病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效 量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构 体。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗与坐骨神经痛有关的症 状和疾病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量 的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗与复合性局部疼痛综合 征有关的症状和疾病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者 治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物 或异构体。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗与牛皮癣性关节炎有关 的症状和疾病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有 效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构 体。
在另一方面，本发明提供了一种治疗与多发性硬化症有关的症状 或疾病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的 至少一种式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与选自 、Betaseron、Copaxone或适用于多发性硬化症治疗的其他的 化合物的组合。
另外，本发明的化合物可与疾病调节性抗风湿药物 (DMARDS)(诸如甲氨喋呤、硫唑嘌呤、来氟米特、青霉胺、金盐、 麦考酚酸吗乙酯、环磷酰胺及其它类似药物)共同给予或联合使用。 它们也可与下列药物共同给予或联合使用：非类固醇抗炎药物 (NSAIDs)，如吡罗昔康、萘普生、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬 (ibuprofen)等；环加氧酶-2(COX-2)选择性抑制剂，如及 免疫抑制剂，如类固醇、环孢菌素、他克莫司(Tacrolimus)、 雷帕霉素等；生物反应调节剂(BRMs)，如IL-1 拮抗剂、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗粘附分子等；及其它抗炎剂， 如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、其它化学上不同的TACE抑制剂、 趋化因子受体拮抗剂、沙利度胺(Thalidomide)及发炎前细胞因子产生 的其它小分子抑制剂。
本发明的化合物也可与用于治疗季节过敏性鼻炎和/或哮喘的 H1拮抗剂共同给予或联合使用。合适的H1拮抗剂例如可为 或
在另一方面，本发明提供了治疗患者所患由TACE、可聚蛋白聚 糖、ADMP、MMPs、TNF-α、可聚蛋白聚糖或其任何组合介导的症 状或疾病的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗的患者治疗有 效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构 体与治疗有效量的至少一种选自疾病调节性抗风湿药物(DMARDS)、 NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、生物反应调 节剂(BRMs)、抗炎剂及H1拮抗剂的药物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗患者所患选自以下症状或疾 病的方法：类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、 继发性转移引起的实体瘤生长及肿瘤入侵、新生血管性青光眼、炎性 肠疾病、多发性硬化症及牛皮癣，所述方法包括联合给予需要此等治 疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接 受的盐、溶剂化物或异构体与治疗有效量的至少一种选自DMARDS、 NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、抗炎 剂及H1拮抗剂的药物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗患者所患选自以下症状或疾 病的方法：败血性休克、血液动力性休克、败血症、缺血后再灌注损 伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维 化疾病、恶病质、移植排斥、诸如皮肤T细胞淋巴瘤的癌症、涉及血 管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、诸如节段性回肠炎 及结肠炎的炎性肠疾病、骨关节炎及类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、 牛皮癣性关节炎、成人斯提耳氏病、葡萄膜炎、韦格内氏肉芽肿病、 贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征、类肉瘤病、多肌炎、皮肌炎、多发 性硬化症、坐骨神经痛、复合性局部疼痛综合征、辐射损害、氧过多 性肺泡损伤、牙周疾病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、系统性红斑 狼疮、青光眼、类肉瘤病、自发性肺纤维化、支气管肺发育不良、视 网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺 血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、起因不明的纤维组织形成性肺泡炎、 牛皮癣、移植排斥、异位性皮肤炎、脉管炎、变态反应、季节过敏性 鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺 病(COPD)及支气管炎，所述方法包括联合给予需要此等治疗的患者 治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物或异构体与治疗有效量的至少一种选自DMARDS、NSAID、 COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、抗炎剂及H1 拮抗剂的药物。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗RA的方法，所述方法 包括联合给予式I化合物和选自以下类别的化合物：COX-2抑制剂例 如或COX-1抑制剂例如免疫抑制剂 例如甲氨喋呤或环孢菌素；类固醇例如β-倍他米松；和抗-TNF-α化 合物例如或PDE IV抑制剂或其他类别用于治疗 RA的化合物。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗多发性硬化症的方法， 所述方法包括联合给予式I化合物和选自以下的化合物： Betaseron、Copaxone或其他用于治疗多发性硬化症的化合物。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗哺乳动物中微生物感染 的方法，所述方法包括联合给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合 物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在一个实施方案中，引起 感染的微生物为细菌，在另一实施方案中其为真菌。在一个实施方案 中，微生物感染为革兰氏阴性感染；在另一实施方案中，其为革兰氏 阴性感染。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗哺乳动物中微生物感染 的方法，所述方法包括联合给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合 物与一种或多种其他抗细菌或抗真菌剂。在一个实施方案中，所述其 他抗细菌剂具有抗革兰氏阴性菌活性。在另一个实施方案中，所述其 他抗细菌剂具有抗革兰氏阳性菌活性。
在另一实施方案中，所述细菌感染由至少一种选自以下的有机体 引起：鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌 (Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、嗜水气不动杆菌(Acinetobacter hydrophila)、伴放 线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、嗜水气单胞菌 (Aeromonas hydrophila)、木糖氧化产碱菌(Alcaligenes xylosoxidans)、 吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、 产黑素拟杆菌(Bacteroides melaninogenicus)、卵形拟杆菌 (Bacteroides ovatus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、普通 拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、henselae巴尔通氏体(Bartonella henselae)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、粘膜炎布 兰汉球菌(Branhamella catarrhalis)、马尔他布鲁氏菌(Brucella melitensis)、流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、狗布鲁氏菌(Brucella canis)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、鼻疽伯克霍尔德菌 (Burkholderia mallei)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、胚胎弯曲杆菌 (Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、异型柠 檬酸杆菌(Citrobacter diversus)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、 柯氏柠檬酸杆菌(Citrobacter koseri)、伯氏考克斯体(Coxiella burnetii)、 迟缓爱德华氏菌(Edwarsiella tarda)、Ehrlichia chafeenis、Eikenella corrondens、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、聚团肠杆菌 (Enterobacter agglomerans)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、大肠 杆菌(Escherichia coli)、脑膜脓毒性黄杆菌(Flavobacterium meningosepticum)、土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)、梭杆菌 属(Fusobacterium spp.)、杜氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、流感嗜 血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、金氏金菌 (Kingella kingae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、臭鼻克雷伯氏 菌(Klebsiella ozaenae)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鼻硬 结克雷白氏杆菌(Klebsiella rhinoscleromatis)、嗜肺性军团杆菌 (Legionella pneumophila)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏 摩根菌(Morganella morganii)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、 脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitides)、多杀巴斯德菌 (Pasteurella multocida)、类志贺邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)、不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)、牙 龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、bivia普雷沃菌(Prevotella bivia)、buccae普雷沃菌(Prevotella buccae)、corporis普雷沃菌 (Prevotella corporis)、endodontalis普雷沃菌(Prevotella endodontalis)、间型普雷沃菌(Prevotella intermedia)、产黑素普 雷沃菌(Prevotella melaninogenica)、口腔普雷沃菌(Prevotella oralis)、 奇异变形菌(Proteus mirabilis)、产粘变形菌(Proteus myxofaciens)、彭 氏变形菌(Proteus penner)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、产碱普 罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、stuarfii普罗威登斯菌(Providencia stuarfii)、铜绿假单胞 菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、Ricketsia prowozekii、肠系膜沙门杆菌(Salmonella enterica)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、鲍氏志贺菌(Shigella boydii)、痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、索氏志贺菌(Shigella sonnei)、嗜麦寡食单胞菌 (Stenotrophomonas maltophilia)、念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、vuluificus弧菌(Vibrio vuluificus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔 森氏菌(Yersinia pestis)和假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)。
在另一实施方案中，所述细菌感染由至少一种选自以下的有机体 引起：鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、不动杆菌属 (Acinetobacter spp.)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、脆弱 拟杆菌(Bacteroides fragilis)、拟杆菌属(Bacteroides spp.)、百日咳博 德特氏菌(Bordetella pertussis)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、弯曲杆菌属(Campylobacter spp.)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、柠檬酸杆菌属(Citrobacterspp.)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)、大肠杆菌(Escherichia coli)、 梭杆菌属(Fusobacterium spp.)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、幽门螺 旋杆菌(Helicobacter prlori)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.)、嗜肺性军团杆菌 (Legionella pneumophila)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏 摩根菌(Morganella morganii)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、 脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitides)、多杀巴斯德菌 (Pasteurella multocida)、普雷沃菌属(Prevotella spp.)、奇异变形菌 (Proteus mirabilis)、变形菌属(Proteus spp.)、stuartii普罗威登斯菌 (Providencia stuartii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、假单 胞菌属(Pseudomonas spp.)、肠系膜沙门杆菌(Salnonella enterica)、 伤寒沙门杆菌(Salmonella typhi)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、 志贺菌属(Shigella spp.)、嗜麦寡食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、弧菌属(Vibrio spp.)和耶尔森 氏菌属Yersinia spp.)。
通过动态分析法测量荧光强度的增加速率来测定TACE活性， 该荧光强度是通过内部猝灭的肽底物(SPDL-3)的TACE催化裂解作 用而产生的。重组性人TACE的纯化催化结构域(rhTACEc，残基215 至477，具有两个突变(S266A及N452Q)及6×His尾)用于该分析法中。 使用亲和层析法将其自杆状病毒/Hi5细胞表达系统中纯化。底物 SPDL-3为内部猝灭的肽 (MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)，其序 列衍生自前TNF-α裂解位点。MCA为(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基。 Dpa为N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基。
50μl分析混合物含有20mM HEPES(pH7.3)、5mM CaCl2、100 μM ZnCl2、2％ DMSO、0.04％甲基纤维素、30μM SPDL-3、70pM rhTACEc及测试化合物。将RhTACEc与测试化合物在25℃下预温育 90分钟。通过添加底物启动反应。使用荧光分光光度计(GEMINI XS， Molecular Devices)每45秒量测一次荧光强度(在320nm处激发，在 405nm处发射)持续30分钟。酶反应速率以单位每秒表示。测试化合 物的效应以在缺少该化合物时TACE活性的％表示。
按照国际专利申请WO00/05256(2000年2月3日公开)的方法检 测ADMP活性并测定本发明化合物的IC50。其为解联蛋白与金 属蛋白酶血栓素(desintgrin and metallopropeinase thrombo spondin)4与5(ADAMTS-4-5)的活性指标。
酶购自Calbiochem(目录#PF113)且该专利中所述多肽底物由 AnaSpec定购。
标准LpxC分析包括0.2nM LpxC酶、1.0μM UDP-3-O-(R-3-羟基 肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖胺和试验化合物，其在分析缓冲液和2％ DMSO中。分析缓冲液包括25mM HEPES(pH7.3)、150mM NaCl、 2.0mM DTT和0.01％ BSA。酶反应在96孔板中进行，最终体积为 102μl。试验化合物溶液配制在100％DMSO中。反应依次加入(1)2.0μl 化合物溶液、(2)80μl分析缓冲液、(3)10μL 10μM UDP-3-O-(R-3-羟基 肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖胺(在分析缓冲液中)，随后(4)10μL LpxC 酶(20nM，在分析缓冲液中)来启动反应。在阳性对照反应中，加入 (1)2.0μL 100％ DMSO(无化合物)；这些反应用作总信号值(TSB)。将反 应在室温下培养60分钟，当加入10μL 1N HCl使反应终止。将该板 手工振摇10秒来确保完全猝灭。分析板用箔胶密封，随后分析前在- 80℃下保存24-48个小时。
反应混合物中底物和产物浓度用BioTrove′s所有RapidFireTM高 通量质谱(HTMS)测定。分析混合物用反相色谱部分纯化，其用含5mM 甲酸铵的水洗涤并在质谱上，用80％乙腈、20％水和5mM甲酸铵洗 脱。测定底物和产物的质谱峰面积来确定这些分析样品的浓度。分析 信号为转化为产物的底物的百分比。试验样品的抑制百分比(％)由以 下等式计算：
在下表中阐述了代表性的本发明化合物的抑制活性。在下表中， 大于30％的抑制被指定为＂A＂级，10-30％的抑制被指定为＂B＂级，和 小于10％的抑制被指定为＂C＂级。
代表性化合物的ADMP抑制活性如下表所示。具有IC50值大于 5μM(>5μM)的化合物被指定为＂D＂级。具有IC50值大于1μM但高至 5μM(>0.1μM-5μM)的化合物被指定为＂C＂级。IC50值在0.25μM至 1.0μM(0.25μM-1μM)间被指定为＂B＂级。IC50值小于0.25μM(<0.25μM) 被指定为＂A＂级。
下表列出了具有具体IC50值(ADMP抑制)的本发明化合物的代表 性实例：
含有该活性成份的药物组合物可呈适于口服使用的形式，例如片 剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或 软胶囊、或糖浆或酏剂。意欲用于口服使用的组合物可根据本领域已 知的用于药物组合物制备的任何方法制备且此类组合物可含有一或 多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂及防腐剂的物质以提供药学上精致 且可口的制剂。片剂含有与适于片剂制备的非毒性药学上可接受的赋 形剂相混合的活性成份。这些赋形剂例如可为惰性稀释剂，如碳酸钙、 碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂及崩解剂，例如玉米淀粉或 藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸 镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可以已知技术包衣以延迟在 胃肠道内的崩解及吸收且，因而在较长时期内提供持续作用。例如可 使用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的时间延迟材料。它们也可 由美国专利第4,256,108、4,166,452及4,265,874号中所描述的技术包衣 以形成用于受控释放的渗透性治疗片剂。
用于口服的制剂也作为硬明胶胶囊(其中活性成份与惰性固体稀 释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合)或软明胶胶囊(其中活性成份与 水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合)存在。
水性混悬剂含有与适于制备水性悬浮剂的赋形剂相混合的活性 材料。此类赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟 丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄耆胶及阿拉伯胶；分 散剂或湿润剂，其可为天然存在的磷脂(例如卵磷脂)或烯化氧与脂肪 酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的 缩合产物(例如聚十七乙烯氧基十六醇(十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)，或环 氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山 梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯 -氧基十六醇，或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产 物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖 醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯。水性悬浮 剂也可包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸的乙基或正丙基 酯、一或多种着色剂、一或多种矫味剂及一或多种甜味剂(如蔗糖、 糖精或阿斯巴甜)。
通过使活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或 椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可配制油性混悬剂。油性混悬剂 还可含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可添加甜味剂例如以上 列出的那些甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通 过添加抗氧化剂例如抗坏血酸进行保存。
适于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散散剂及颗粒可提供 与分散剂或湿润剂、助悬剂及一或多种防腐剂相混合的活性成份。合 适的分散剂或湿润剂及助悬剂由上文已提及的那些举例说明。也可存 在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂及着色剂。
本发明药物组合物也可采用水包油型乳剂形式。油相可为植物 油，例如橄榄油或落花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些油的混 合物。适合的乳化剂可为天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂、衍生 于脂肪酸和己糖醇酐(例如失水山梨醇单油酸酯)的酯类或偏酯类和所 述偏酯类与环氧乙烷例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的缩合产物。 乳剂还可包含甜味剂和矫味剂。
用甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖，可配制糖浆剂和 酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂及着色剂。
药物组合物也可采用可注射的无菌水性或油性混悬剂的形式。此 混悬剂可根据已知技术，使用上文已提及的合适分散剂或湿润剂及助 悬剂进行配制。可注射的无菌制剂还可为溶解于或悬浮于无毒的胃肠 外可接受的稀释剂或溶剂的可注射的无菌溶液剂或混悬剂，例如于 1，3-丁二醇中的溶液剂。可应用的可接受溶媒及溶剂为水、林格氏溶 液及等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介 质。为此目的，可使用任何无刺激性的不挥发油，包括合成的单或二 甘油酯。另外，诸如油酸的脂肪酸可用于制备可注射剂。
本发明的化合物也可以用于药物直肠给予的栓剂形式给予。组合 物可通过将药物与合适非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温 下为固体但在直肠温度下为液体，因而在直肠内熔化以释放药物。此 类材料为可可油及聚乙二醇。
就局部使用而言，应用含有本发明的化合物的乳膏、软膏、冻胶、 溶液或悬浮液等。(基于此应用的目的，局部应用应包括口漱剂及含 漱剂。)
本发明的化合物可通过局部应用合适的鼻内溶媒以鼻内形式给 予，或使用本领域普通技术人员熟知的经皮皮肤贴片形式通过经皮途 径给予。为了以经皮传递系统的形式给予，在整个剂量方案中该剂量 给予将自然是连续的而不是间歇的。本发明的化合物也可作为栓剂传 递，其应用诸如可可油、经甘油处理的明胶、氢化植物油、各种分子 量的聚乙二醇的混合物及聚乙二醇的脂肪酸酯的基质。
根据多种因素选择应用本发明的化合物的给药方案，此类因素包 括患者的类型、物种、重量、性别及医学病况；待治疗症状的严重性； 给予途径；患者的肾脏及肝脏功能；及其所应用的具体化合物。具有 普通技能的医师或兽医可容易地确定且规定预防、对抗、阻止或逆转 症状发展所需的药物有效量。达到产生功效而无毒性的范围内的最佳 精密的药物浓度需要基于药物至目标位点的利用率的动力学的方案。 此涉及关于药物的分布、平衡及消除的考虑。适用于本发明方法中的 式I化合物的剂量范围优选为每天0.01至1000mg。剂量范围更优选 为0.1至1000mg/天。剂量范围最优选为0.1至500mg/天。对于经口 给药而言，组合物优选以片剂形式提供，其含有0.01至1000毫克活 性成份、特别是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、 25.0、50.0、100及500毫克活性成份以用于给予待治疗患者的剂量 的症状调节。有效量的药物通常以每天约0.0002mg/kg体重至约50 mg/kg体重的剂量水平供应。该范围更特别为每天约0.001mg/kg体 重至1mg/kg体重。
有利地，本发明的活性剂可以以每日单次剂量给予，或总日剂量 可以每天二、三或四次的分开剂量给予。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成份的量将视治疗主 体及特定给予模式而变化。
然而，应了解用于任何特定患者的特定剂量含量将视多种因素而 定，此类因素包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给予时 间、给予途径、排泄速率、药物组合及经受治疗的特定疾病的严重性。
本发明的化合物可通过本领域技术人员熟知且显示于下列反应 流程及下述的制备及实施例中的方法制备。
实施例
在以下方法和流程中使用下列缩写：
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
ADDP 1，11-(偶氮二羰基)二哌啶
Anh 无水
Aq 含水的
BOC 叔丁氧基羰基
℃ 摄氏度
CBZCl 氯甲酸苄酯
CDI 碳二亚胺
DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
(DHQ)2PHAL 氢化奎宁1，4-酞嗪二基二酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA 二异丙基乙胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMFDMA N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇
DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1h)-嘧啶酮
DMSO 二甲亚砜
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐
Eq 当量
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g克
h.小时
1H 质子
HATU 六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲 鎓
Hex 己烷
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高压液相层析
LAH 氢化铝锂
LDA 二异丙基氨基锂
M 摩尔
mCPBA 间氯过苯甲酸
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
MHZ 兆赫
ml 毫升
MS 质谱
NMM N-甲基吗啉
NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
ON 过夜
Pd(tBu3P)2 双(三叔丁基膦)合钯
Pd(TPP)4 四(三苯基膦)合钯
Pd(OaC)2 乙酸钯(II)
PdCl2(TPP)2 氯化双(三苯基膦)合钯(II)
PdCl2(ddppf) 二氯化二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)
Pd2(dba)3 三(二苯亚甲基丙酮)合二钯(O)
PyBrOP 六氟磷酸溴代三吡咯烷-1-基鏻
Pyr 吡啶
RT 室温
SiO2 硅胶60色谱
sgc 硅胶60层析
tBOC 叔丁氧基羰基
TACE TNF-α转化酶
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
TPP 三苯基膦
tR 保留时间
在400MHz NMR仪(Varian)上获得NMR光谱，使用CDCl3或 DMSO-d6作为溶剂。使用Agilent 1100系列LC/MSD(四极，API-ES(大 气压界面电喷雾))得到LC-MS数据，其中毛细管电压设定为3500V 并以正电模式运行。使用C18(150 x 4.6mm)反相柱，用0.1％三氟乙 酸/水至95∶5乙腈∶水梯度洗脱5或10分钟，在3mL/分钟流速下得 到报告的分析HPLC(LC/MS)保留时间。
通过反相层析法完成纯化，使用20mL/min的流速、0.1％三氟乙 酸/水至乙腈:水(95:5)梯度洗脱C18反相柱。使用UV(Gilson，254nm) 或质谱信号(Agilent 1100 Series LC/MSD model SL)来收集样品。
在Biotage仪器上的正相硅胶层析使用Quad UV系统(P/N 07052)，利用KP-SIL 32-63μm柱，具有flash筒12+M或25+M 完成。
式(I)化合物可由本领域技术人员所知且显示于下列反应流程及 下述的制备及实施例中的方法制备。这些制备及实施例不应解释为限 制本公开的范围。备选的机械途径及类似结构对本领域技术人员来 说，可以是显而易见的。由这些方法所制备的某些化合物列于下表1 中。认为所述化合物的所有种类的异构形式均在本发明的范围内。
实施例1：酒石酸盐抑制剂的通用合成方法
对于由胺类合成酒石酸二酰胺存在两种一般路线。第一种(实施 例1)利用丙酮化(acetonide)-保护的单酸/单酯中间体，所述中间体使用 文献方法(J.Am.Chem.Soc.1978，100，4865-4872)，由市售的丙酮化 二甲酯制备。总而言之，实施例1或实施例2可互换使用，虽然发现 对于含对酸性脱保护条件不稳定的官能基团的化合物更优选实施例 2(如113)。
不同酰胺键的偶合剂是可接受的，包括HATU、CDI、EDC、 DCC/HOBt、PyBrOP、聚合物负载的CDI和HOBt、聚合物负载的碳 二亚胺和聚合物负载的EDC(PS-EDC)和HOBt。这些偶合剂可与不同 的碱使用，所述碱包括三乙胺(TEA)、二异丙基乙基胺(DIEA)、N-甲 基吗啉、吡啶、二甲基氨基吡啶(DMAP)和咪唑。在某些情况中，在 肽偶合步骤中过量的胺使用液/液萃取或聚合物清除树脂(如聚合物负 载的异氰酸酯(PS-NCO)和/或聚合物负载的对苯甲磺酸(MP-TsOH))除 去。未反应的酸可使用MP-碳酸酯树脂或含碱性官能基团(如三羟甲 基氨基甲烷(即PS-三羟甲基氨基甲烷)、阿姆伯拉特树脂或吗啉)的聚 合物树脂除去。肽偶合在不同的溶剂中进行，所述溶剂包括DMF、 THF、二噁烷、乙腈、NMP和DCM。这些溶剂还可以不同的比例混 合来优化反应条件。并非优选但可使用的路线还可使用五氟苯基酯 (PFP)中间体来制备单酰胺或二酰胺；对于该方法优选的溶剂将包括 THF。常用的肽偶合策略(包括基于PFP的方法)可参见Bodanszky & Bodanszky，肽合成的实践(The Practice of Peptide Synthesis)，第二版， Springer-Verlag，1994。
中间体甲基酯的裂解(皂化)可在各种众所周知的条件下完成，包 括略微过量的碱(1.1-3当量)、KOH/甲醇、在THF/水中的LiOH、在 甲醇/水中的LiOH和NaOH/THF/MeOH/水。使用各种酸性条件(包括 TFA:水组合物(如80:20))可脱除丙酮化保护基。
部分A：
往在DMF(5mL)中的2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4R，5R-二甲 酸单甲酯(1)(Musich，J.A.；Rapoport，H.；J.Am.Chem.Soc.1978，100， 4865-4872)(500mg，2.45mmol)中加入2-噻吩乙基胺(316μL， 2.70mmol)、DIEA(0.94mL，5.4mmol)和HATU(989mg，2.60mmol)。 将反应混合物搅拌过夜并真空除去DMF。将残余物溶解在EtOAc中， 用水、饱和碳酸氢盐溶液、0.1N HCl和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干 燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，10％ EtOAc/DCM)，得到油状的 2(491mg，64％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.17(dd，1H，J＝1.2，5.2Hz)，6.95(dd，1H，J＝2.1，5.2Hz)， 6.84(d，1H，J＝2.4Hz)，6.66(bs，1H，NH)，4.72(ABq，2H，J＝13.2Hz)，3.84 (s，3H)，3.65(m，1H)，3.57(m，1H)，3.09(t，2H，J＝6.4Hz)，1.47(s，3H)，1.40 (s，3H)；
HPLC-MS tR＝1.63分钟(UV254nm)
式C14H19NO5S分子量计算值：313.1；
LCMS m/z实测值：314.2(M+H)。
部分B：
往在THF(10mL)中的2(869mg，2.77mmol)中加入1.0M LiOH(3mL，3mmol)并在室温下将该反应物搅拌过夜。该反应混合物 用水(10mL)稀释并真空除去THF。碱性水层用乙醚萃取并弃去乙醚。 水层用1.0N HCl酸化并用乙醚萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并 浓缩，得到黄色固体状的3(443mg，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.21(dd，1H，J＝1.2，5.2Hz)，6.97(dd， 1H，J＝3.6，5.2Hz)，6.90(bs，1H，NH)，6.86(d，1H，J＝3.2Hz)，4.48(ABq， 2H，J＝9.2Hz)，3.76(m，1H)，3.60(m，1H)，3.15(m，2H)，1.53(s，3H)，1.41 (s，3H)；
HPLC-MS tR＝1.34分钟(UV254nm)；
式C13H17NO5S分子量计算值：299.1；
LCMS m/z实测值：300.1(M+H)。
部分C：
往在DMF(2mL)中的3(150mg，0.5mmol)中加入消旋的2-(4-氟- 苯基)-吡咯烷(99mg，0.6mmol)、DIEA(261μL，1.5mmol)和 HATU(228mg，0.6mmol)并在室温下将反应混合物搅拌过夜。真空除 去DMF并将残余物溶解在乙酸乙酯中。有机层用0.1N NaOH、0.1N HCl、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，10％ 至50％EtOAc/DCM)，得到油状物(220mg，99％)。经反相HPLC将非 对映异构体拆分(如实施例18中所述)，在冻干后得到所需异构体 4(78mg，35％)。
HPLC-MS tR＝1.93分钟(UV254nm)；
式C23H27FN2O4S分子量计算值：446.2；
LCMS m/z实测值：447.3(M+H)。
部分D：
将化合物4(78mg，0.17mmol)溶解在90:10的TFA:水(5mL)中 并在室温下搅拌4小时。该反应混合物用1:1的ACN:水(10mL)猝灭 并浓缩。将残余物重新溶解在1:1的ACN:水(10mL)中并浓缩。冻干， 得到白色固体状的5(62mg，87％)。
1H NMR(400M Hz，CDCl3)旋转异构体混合物 δ 7.16-6.8(m，8H)，5.23-5.11(m，1H)，4.85(m，1H)，4.40-4.15(m， 1H)，3.90-3.48(m，6H)，3.00(m，2H)，2.33(m，1H)，2.05-1.83(m，3H)；
HPLC-MS tR＝1.50分钟(UV254nm)；
式C20H23FN2O4S分子量计算值：406.1；
LCMS m/z实测值：407.2(M+H)。
下表包含使用以上方法合成的化合物。
实施例2：制备酒石酸盐二酰胺抑制剂的酸酐途径
由酸酐中间体开始制备二酰胺化合物的第二种通用路径描述于 实施例2中。(+)-二乙酰基-L-酒石酸酐(48)为商业物品，且容易与不 同的胺反应产生单酸/单酰胺中间体。用于开环的优选溶剂为DCM； 虽然DMF、THF或二噁烷也可相容。后续多肽偶合步骤在实施例1 中给出的多种标准条件下进行。使用不同条件可脱去乙酸基，包括肼 /甲醇、NaOMe/甲醇、氨/甲醇、氢氧化锂/THF/水(皂化)、碳酸钾/甲 醇或MP-碳酸酯。对于平行合成的优选条件设置经常为使用MP-碳酸 酯。还发现乙酸保护基中一个或两个可在涉及亲核剂、碱性试剂、在 质子性溶剂中加热或暴露在有机金属试剂的合成转化期间裂解。
实施例2A：
部分A：
往在DMF(1mL)中的48(26mg，0.1mmol)中加入2，4-二氟苯基哌 嗪(20mg，0.1mmol)。将该反应混合物搅拌1.5小时。往粗制的混合 物中加入2-噻吩乙基胺(14μl，0.12mmol)、DIEA(38μL，0.22mmol) 和HATU(42mg，0.11mmol)。该反应于室温下搅拌过夜。将该反应混 合物倾入水中并用EtOAc萃取。合并的有机层用0.1N NaOH、0.1N HCl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到油状的49(49mg， 94％)。
HPLC-MS tR＝2.10分钟(UV254nm)；
式C24H27F2N3O6S分子量计算值：523.2；
LCMS m/z实测值：524.4(M+H)；
纯度>95％(ELSD)。
部分B：
往在MeOH(2mL)中的49(49mg，0.09mmol)中加入无水肼(5μL， 0.16mmol)。该反应混合物于室温下搅拌过夜。将该反应混合物真空 浓缩并冻干，得到白色粉末状的50(40mg，100％)。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 7.17(d，1H，J＝5.2Hz)，6.96(m，2H)，6.85(m，4H)，4.87(s，1H)， 4.24(s，1H)，3.90(m，2H)，3.72(m，2H)，3.60(m，4H)，3.08(m，4H)；
HPLC-MS tR＝1.85分钟(UV254nm)；
式C20H23F2N3O4S分子量计算值：439.1；
LCMS m/z实测值：440.2(M+H)。
实施例2B：
部分A：
往在DMF(1mL)中的48(26mg，0.1mmol)中加入N-甲基-(1R-苯 基-乙基)-胺(15μL，0.1mmol)。将该反应混合物搅拌1小时。往该粗 制的混合物中加入2-噻吩乙基胺(47μL，0.4mmol)、HOBt(27mg， 0.2mmol)、PS-碳二亚胺树脂(312mg，0.4mmol)。往该反应混合物中 加入PS-TsOH树脂(0.6mmol)和MP-碳酸酯树脂(0.4mmol)。将该反应 翻滚过夜，过滤并浓缩。化合物51无需进一步纯化使用。
HPLC-MS tR＝1.82分钟(UV254nm)；
式C23H28N2O6S分子量计算值：460.2；
LCMS m/z实测值：461.1(M+H)。
部分B：
往在MeOH(2mL)中的51中加入无水肼(5μL，0.16mmol)。反应 混合物于室温下搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，经反相制备 HPLC纯化并冻干，得到白色粉末状的52(6.7mg，总计18％)。
1H NMR (400MHz，CDCl3)主要旋转异构体δ 7.40·7.25(m，6H)，7.16(d，1H，J＝4.8 Hz)，6.95(app.t，1H，J＝4.8Hz)，6.87(bs，1H，NH)，5.96(q，1H，J＝7.2Hz)， 4.91(d，1H，J＝1.2Hz)，4.22(d，1H，J＝1.2Hz)，3.60(m，2H)，3.08(m，2H)， 2.79(s，3H)，1.56(d，3H，J＝5.7Hz)；
HPLC-MS tR＝3.80分钟(UV254nm，10分钟)；
式C19H24N2O4S分子量计算值：376.2；
LCMS m/z实测值：377.2(M+H)。
实施例2C：
按照D.Miller等(J.Med.Chem.1999，42，2287)所述方法制备化 合物53。
部分A&B。
使用实施例14部分D&E中所述类似的方法制备化合物55。
54的数据：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.51-7.25(m，6H)，6.22(s，1H)，5.75- 5.67(m，2H)，5.36(s，2H)，5.28-4.61(m，4H)，3.69-3.40(m，2H)，2.74(s，1H)， 2.24(s，3H)，2.18(s，3H).
55的数据：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.54-7.26 (m，6H)，6.24(s，1H)，5.22-5.02(m，2H)，4.94-4.82(m，3H)4.42(s，1H)，3.72- 3.50(m，2H)，2.92-2.76(m，2H)
MS(EI)m/z M+H实测值：377.1。
实施例2D：
方法A
方法A，步骤1：
采用实施例4A部分C中所述方法，由48制备化合物106(R1＝R2 ＝CH2Ph)。
方法A，步骤2：
在6mL烧结筒中，往聚苯乙烯EDC树脂(57mg，3当量)的 THF/MeCN(1:1，0.5mL)溶液中加入106(0.028mmol)的THF/MeCN(1:1) 溶液、HOBT(0.3mL，1.5当量)的THF溶液和2-呋喃乙基胺(0.056mL， 2当量)的1M THF/MeCN(1:1)溶液。将筒加盖并在25℃下振摇20小 时。加入聚苯乙烯异氰酸酯树脂(57mg，3当量)和聚苯乙烯三羟甲基 氨基甲烷(39mg，6当量)，随后加入0.5mL THF并将该混合物振摇6 小时。将悬浮液过滤并将滤液浓缩，得到107(R1＝R2＝CH2Ph，R3＝ CH2CH2(C4H4O)。
方法A，步骤3：
化合物107用2N NH3在MeOH(3mL)中的溶液处理1.5小时。随 后真空除去溶剂，得到108(R1＝R2＝CH2Ph，R3＝CH2CH2(C4H4O)。
实施例2D表A
方法B
方法B，步骤1：
采用实施例4A部分C中所述方法，由48制备化合物B2(R1＝ CH2Ph，R2＝CH3)。
方法B，步骤2：
在25℃、氮气下，往B2(2.0g，5.93mmol)、HOBT(880mg，6.52mmol) 和N-Boc-1，3-丙二胺(1.14g，6.52mmol)的DMF(40mL)溶液中加入 EDCl(1.48g，7.61mmol)。在搅拌20小时后，加入1N HCl，产物用乙 酸乙酯萃取(3x)，合并，随后用饱和NaHCO3、水(3x)洗涤，经MgSO4 干燥。随后将产物过滤并真空浓缩，得到B3(R1＝CH2Ph，R2＝CH3， n＝3)。
方法B，步骤3：
在25℃下，往B3(1.18g，2.4mmol)的MeCN(30mL)溶液中加入 20mL 4N HCl在二噁烷中的溶液。将该溶液加盖并在25℃下搅拌2.5 小时。随后真空除去溶剂。随后将产物溶解在45mL THF/MeCN/DMF(4:4:1)中并加入聚苯乙烯NEt2树脂(4.5g，14.4mmol)。 在搅拌1.5小时后，将溶液滤除，树脂用THF/MeCN(1:1)洗涤。随后 加入THF/MeCN(1:1)将滤液稀释至120mL且将B4(R1＝CH2Ph，R2＝ CH3，n＝3)用于制备下述化合物库：
方法B，步骤4：
往96孔深孔聚丙烯微滴定板中加入聚苯乙烯EDC树脂(30mg， 0.045mmol)，随后加入B4(0.015mmol)和HOBT(0.0225mmol)的 MeCN/THF/DMF(6:6:1)储备液(1mL)。随后往各孔中加入各酸 (R1-96COOH)(0.023mL，0.021mmol)的1M储备液，随后将其密封并 于25℃下振摇20小时。将该溶液经聚丙烯烧结料过滤，进入含聚苯 乙烯异氰酸酯树脂(3当量，0.045mmol)和聚苯乙烯三羟甲基氨基甲烷 树脂(6当量，0.09mmol)的第二个微滴定板中。在用MeCN(0.5mL)洗 涤顶板后，将板移去，将底部微滴定板密封，并于25℃下振摇16小 时。随后该溶液经聚丙烯烧结料过滤，进入96孔收集板中。随后用 MeCN(0.5mL)洗涤顶板的孔并将板移除。随后将收集板中得到的溶液 转移至小玻瓶中并经SpeedVac真空除去溶剂，得到酰胺B5。
方法B，步骤5：
按照方法A步骤3(见上)中所述方法，由B5制备化合物B6。
实施例2D表B
方法C
方法C，步骤1：
采用方法B步骤1中所述方法(见上)，由48制备化合物 153(R1R2N＝4-苯基哌嗪)。
方法C，步骤2：
采用方法B步骤2(见上)中所述方法，由153制备化合物 154(R1R2N＝4-苯基哌嗪，n＝3)。
方法C，步骤3：
采用方法B步骤3(见上)中所述方法，由154制备化合物 155(R1R2N＝4-苯基哌嗪，n＝3)并用于制备以下化合物库：
方法C，步骤4：
往72孔的深孔聚丙烯微滴定板中加入聚苯乙烯DIEA树脂 (30mg，0.045mmol)，随后加入155(0.015mmol)的 MeCN/THF/DMF(6:6:1)储备液(1mL)。随后往各孔中分别加入磺酰氯 (R1-72SO2Cl)(0.023mL，0.021mmol)的1M储备液，随后将其密封并 于25℃下振摇20小时。该溶液用聚丙烯烧结料过滤至含聚苯乙烯异 氰酸酯树脂(3当量，0.045mmol)和聚苯乙烯三羟甲基氨基甲烷树脂(6 当量，0.09mmol)的第二个微滴定板中。在用MeCN(0.5mL)洗涤顶板 后，将板移去，将底部微滴定板密封并于25℃下振摇16小时。随后 该溶液经聚丙烯烧结料过滤进入96孔收集板中。随后用MeCN(0.5mL) 洗涤顶板的孔并将板移除。随后将收集板中得到的溶液转移至小玻瓶 中并经SpeedVac真空除去溶剂，得到磺酰胺156。
方法C，步骤5：
采用方法A步骤3(见上)中所述方法，由156制备化合物157。
使用方法A制备这些化合物：
实施例2D表D
使用方法A制备这些化合物：
实施例2D表E
实施例3：杂芳基联芳基化合物
可制备化合物前体，以便于合成直接类似物。以下列出了联芳基 合成流程实例。已知芳基卤化物和“拟卤化物”(即三氟甲磺酸酯) 在多种已建立的条件下与硼酸反应(Top.Curr.Chem.2002，219， 12-49)。用于该反应的各种碱为文献已知的，所述碱包括碳酸钠、碳 酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、TEA、DIEA、氟化钾和磷酸 钾。对于大多数应用，优选磷酸钾并可得到可接受的产率和化学选择 性。多种溶剂已在文献中被用于Suzuki反应，所述溶剂包括THF、 二噁烷、NMP、DMF、DME、DMA、甲苯和水。一般而言，我们发 现THF或二噁烷为优选溶剂。溶剂还可以不同的比例混合来提高反 应性和/或化学选择性。用于该反应钯的来源也有很多，包括Pd(TPP)4、 Pd(OAc)2、PdCl2(TPP)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3。一般而言，已发现 PdCl2(dppf)为优选的钯来源。
实施例3A：
部分A：
往冰冷却的4-溴-噻吩-2-甲醛(183)(90％，11.1g，58.1mmol，1.00 当量)的甲醇(100mL)溶液中经约10分钟分批加入硼氢化钠(2.20g， 58.1mmol，1.00当量)。移去冷浴并将反应溶液静置30分钟。在室温 下该反应通过加入丙酮猝灭(直至停止产生气体)，浓缩并在乙酸乙酯 和0.1N HCl间分配。有机相用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤， 随后浓缩，得到橙色油状的184(10.5g，95％)，其无需进一步纯化使 用。
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ 7.18(s，1H)，6.93(s，1H)，4.81(s，2H).
部分B：
往在甲苯(25mL)中的184(4.38g，22.7mmol)中加入三溴化磷 (2.36mL，25mmol)。在90℃油浴中将该反应混合物加热15分钟。在 冷却至室温后，将反应混合物倾入冰中并用乙酸乙酯萃取。合并的有 机层用水(2x)、饱和的碳酸氢钠溶液(1x)和饱和的氯化钠溶液洗涤， 经硫酸镁干燥并浓缩，得到浅褐色油状的185(5.51g，95％)。该物质 无需进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.21(s，1H)，7.03(s，1H)，4.66(s，2H).
部分C：
往在DMF(20mL)中的185(5.51g，21.5mmol)中加入邻苯二甲酰 亚胺(3.80g，25.8mmol)和碳酸铯(7.72g，23.7mmol)。反应混合物于室 温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物溶解在 乙酸乙酯和水中。将有机层分离，用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩，得到褐色固体。用～30％乙酸乙酯/己烷重结晶，得到 粉红色固体状的186(6.38g，2份收取产物，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.86(m，2H)，7.72(m，2H)，7.11(s，1H)，7.07(s，1H)，4.97 (s，2H).
HPLC-MS tR＝2.02分钟(UV254nm)；
式C13H8BrNO2S分子量计算值：321.0；
LCMS m/z实测值：322.0(M+H)。
部分D：
将186(5.76g，17.8mmol)和肼水合物(3.5mL，72mmol)在乙醇 (50mL)中的悬浮液加热至回流。在加热时，在粘稠的白色沉淀形成之 前使悬浮液澄清。将反应混合物加热1小时，随后冷却。通过加入乙 醇(50mL)和将该混合物超声使白色沉淀破碎。该沉淀通过过滤移出， 该固体用乙醇和乙酸乙酯充分洗涤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解 在乙酸乙酯和水中。分离各层。有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，经 硫酸钠干燥并浓缩，得到橙色-褐色油状的187(2.66g，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.10(s，1H)，6.84(s， 1H)，4.04(s，2H).
HPLC-MS tR＝0.58分钟(UV254nm)；
式C5H6BrNS分子量计算值：190.9；
LCMS m/z实测值：192.0(M+H)。
部分E：
采用实施例1部分A中所述方法：往在DMF(5mL)中的188(如 实施例4部分C中所述由(+)-二乙酰基-L-酒石酸酐(48)和2-氯苯基哌 嗪制备)(916mg，2.22mmol)中加入187(502mg，2.61mmol)、 DIEA(850μL，4.88mmol)和HATU(928mg，2.44mmol)。经柱层析纯 化(SiO2，20％-50％EtOAc/DCM)，得到灰白色泡沫状的189(652mg， 50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.37(dd，1H， J＝1.2，7.6Hz)，7.25(dt，1H，J＝1.2，7.6Hz)，7.14(d，1H，J＝1.2Hz)，7.03(m，2H)， 6.92(d，1H，J＝1.2Hz)，6.74(m，1H，NH)，5.92(d，1H，J＝3.6Hz)，5.70(d，1H，J＝ 4.0Hz)，4.73(dd，1H，J＝6.4，15.2Hz)，4.50(dd，1H，J＝5.6，15.6Hz)，3.83(m，3H)， 3.65(m，1H)，3.20-3.00(m，4H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)；
式C23H25BrClN3O6S分子量计算值：585.0；
LCMS m/z实测值：586.1(M+H)。
部分F：
往189(59mg，0.1mmol)、苯基硼酸(13mg，0.11mmol)、磷酸钾 (42mg，0.2mmol)和PdCl2(dppf)(4mg，0.005mmol)中加入二噁烷(2mL)。 该反应混合物用氩气冲洗并加热至80℃保持过夜。将该反应混合物 冷却，倾入水中并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫 酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，20％EtOAc/DCM)，得到灰白 色泡沫状的190(36mg，58％，纯度为94％)。
HPLC-MS tR＝5.61分钟(UV254nm，10分钟)；
式C29H30ClN3O6S分子量计算值：583.2；
LCMS m/z实测值：584.2(M+H)。
部分G：
往在甲醇中的190(36mg，0.062mmol)中加入在甲醇(6μL， 0.003mmol)中的0.5M甲醇钠。在室温下将该反应混合物搅拌1.5小 时，用0.1N HCl猝灭并浓缩。经反相制备LC纯化，得到白色固体状 的191(3.2mg，10％)。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 7.55(dd，2H，J＝1.2，8.4Hz)，7.40 to 7.20(m，9H)，7.09(m，1H，NH)，4.91 (d，1H，J＝2.4Hz)，4.70(m，2H)，4.33(d，1H，J＝2.0Hz)，4.00(m，2H)，3.85(m， 2H)，3.20(m，4H)；
HPLC-MS tR＝1.94分钟(UV254nm)；
式C25H26ClN3O4S分子量计算值：499.1；
LCMS m/z实测值：500.2(M+H)。
实施例3B：3-吡啶基-联芳基
部分A：
往在DMF(10mL)中的193(如实施例1中所述制备)(1.5g， 4.24mmol)中加入194(0.725g，5.09mmol)和HATU(1.94g，5.09mmol)。 在室温下将反应混合物搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用 饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2， 80％乙酸乙酯/己烷)，得到无色油状的195(1.73g，86％)。
HPLC-MS tR＝1.92和1.97分钟(UV254nm)；
式C23H25Cl2N3O4分子量计算值：477.1；
LCMS m/z实测值：478.1(M+H)。
部分B：
步骤1：在氩气下、4mL小玻瓶中，往苯基硼酸(10mg， 0.084mmol)、磷酸钾(36mg，0.168mmol)和PdCl2(dppf)(3.1mg，10mol％) 中加入在二噁烷(0.5mL)中的195(20mg，0.042mmol)。在100℃下将 反应混合物加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀 释并经Celite硅藻土过滤。将滤液浓缩。
HPLC-MS tR＝2.01分钟(UV254nm)；
式C29H30ClN3O4分子量计算值：519.2；
LCMS m/z实测值：520.2(M+H)。
步骤2：在0℃下，将步骤1的粗品溶解在80∶20的TFA：水(1mL) 中并在室温下搅拌2小时。该反应混合物用1:1的水:乙腈(2mL)猝 灭并浓缩。经反相制备LC纯化，在冻干后得到固体状的196。
HPLC-MS tR＝3.54分钟(UV254nm，10分钟)；
式C26H26ClN3O4分子量计算值：479.2；
LCMS m/z实测值：480.2(M+H)。
实施例3C：2-吡啶基-联芳基
部分A：
在-78℃下，往在四氢呋喃(10mL)中的5-溴-吡啶-2-甲腈 (209)(1.0g，5.46mmol)中加入氢化铝锂(1.0M，13.66mL，13.66mmol)。 在-78℃下将该反应物搅拌2小时。在-78℃下该混合物用10:1的THF： 水猝灭。将该混合物升至室温，用乙酸乙酯稀释并与1.0N氢氧化钠 搅拌10分钟。反应混合物经Celite硅藻土过滤并分离各层。有机层 用1.0N氢氧化钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到油状的 210(600mg)。该物质无需进一步纯化使用。
部分B：
往在DMF(10mL)中的193(1.13g，3.2mmol)中加入210(0.600g， 3.2mmol)和HATU(1.34g，3.52mmol)。在室温下将反应混合物搅拌5 小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经 硫酸钠干燥并浓缩，得到油状的211(380mg)。
HPLC-MS tR＝2.00和2.05分钟(UV254nm)；
式C23H25BrClN3O4分子量计算值：521.1；
LCMS m/z实测值：522.1(M+H)。
部分C：
步骤1：在氩气下、4mL小玻瓶中，往2-氯苯基硼酸(24mg， 0.152mmol)、磷酸钾(65mg，0.306mmol)和PdCl2(dppf)(3.1mg，5mol％) 中加入在二噁烷(0.5mL)中的211(40mg，0.076mmol)。将反应混合物 加热至100℃保持16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯 稀释并经Celite硅藻土过滤。将滤液浓缩。
步骤2：在0℃下，将获自步骤1的粗品溶解在80:20的TFA: 水(1mL)中并在室温下搅拌2小时。反应混合物用1:1的水:乙腈(2mL) 猝灭并浓缩。经反相制备LC纯化，在冻干后得到固体状的212。
HPLC-MS tR＝4.10和4.13分钟(UV254nm，10分钟)；
式C26H25Cl2N3O4分子量计算值：513.2；
LCMS m/z实测值：514.2(M+H)。
使用以上方法制备以下化合物。
实施例4：噻吩-苄基化合物
Pd-介导的Negishi-型偶合为产生其中Ar为苯环的该系列的一组 相关化合物的有效方法。虽然钯来源的范围为已知的，但优选 Pd(PtBu3)2。该反应可在不同的溶剂系统中进行，所述溶剂系统包括 二噁烷、THF或DMA。优选的方法利用得自锌试剂的溶剂，其通常 以THF储备液使用。t-BOC基团的脱除可使用酸性条件的范围完成， 包括TFA/水、HCl/甲醇和HCl/二噁烷；所有这些均能与大多数反应 物等量很好地进行反应。反应通常浓缩并冻干，得到HCl或TFA盐。 在许多情况中，当胺被邻苯二甲酰亚胺保护时Negishi反应相对进行 得更好。邻苯二甲酰亚胺保护基可通过在含肼水合物的乙醇中加热来 脱除。
实施例4A：
部分A：
在烧瓶中、氩气下，往186(3.47g，10.8mmol)和双(叔丁基膦)合 钯(0.28g，0.54mmol)中加入2-氯苄基氯化锌(0.5M，在THF中，54mL， 27mmol)。在室温下将该反应物搅拌3小时。该反应混合物用 EtOAc(200mL)稀释并用饱和氯化铵溶液(100mL)、碳酸氢盐溶液 (100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析 纯化(SiO2，20％EtOAc/己烷)，得到白色固体状的228(3.59g，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.85(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，7.71(dd， 2H，J＝3.2，5.6Hz)，7.36(m，1H)，7.17(m，3H)，6.99(d，1H，J＝1.0Hz)，6.78(d，1H， J＝1.0Hz)，4.95(s，2H)，4.00(s，2H).
部分B：
往悬浮在乙醇(35mL)中的228(3.55g，9.72mmol)中加入肼一水合 物(1.9mL，38.9mmol)。将反应混合物在回流下加热2小时。在冷却 后通过过滤除出固体并用乙醇(100mL)和乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤 液浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)中。将有机层 分离，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状的 229(2.54g，99％)。
部分C：
往在DCM(10mL)中的48(2.16mg，10.0mmol)中加入异二氢吲哚 (1.13mL，10.0mmol)。在室温下将该反应物搅拌2小时。真空除去溶 剂并将残余物在乙酸乙酯和1.0N HCl间分配。将有机层分离，用水 和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到深色固体状的230(3.35g， 100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.63(bs，1H)，7.38-7.28(m，4H)，5.01(d，1H，J＝ 13.2Hz)，4.93(d，1H，J＝14.0Hz)，4.71(d，1H，J＝16.4Hz)，4.56(d，1H，J＝15.6 Hz)，2.12(s，3H)，2.07(s，3H)；
HPLC-MS tR＝1.10分钟(UV254nm)；
式C16H17NO7分子量计算值：335.1；
LCMS m/z实测值：336.1(M+H)。
部分D：
往在NMP(2mL)中的230(18mg，0.053mmol)中加入229(19mg， 0.08mmol)、DIEA(26μL，0.148mmol)和HATU(30mg，0.08mmol)。 将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用0.1N NaOH、0.1N HCl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并 浓缩，得到231。
部分E：
往在甲醇(3mL)和DCM(3ml)中的231(118mg，0.216mmol)中加入 MP-碳酸酯树脂(2.54mmol/g，85mg)。将该反应物搅拌3小时，过滤 并浓缩，得到白色固体状的232(94mg，92％)。
1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ 8.34(t，1H，J＝2.0Hz)7.79(dd 1H，J＝0.8，8.0Hz)，7.64(dt，1H，J ＝1.6，8.0Hz)，7.47(d，1H，J＝7.6Hz)，7.40(dt，1H，J＝0.8，7.6Hz)，7.35-7.27(m， 4H)，6.97(d，1H，J＝1.6Hz)，6.81(d，1H，J＝1.2Hz)，5.67(d，1H，J＝6.4Hz)，5.05 (d，1H，J＝12.8Hz)，4.97(d，1H，J＝8.0Hz)，4.90(d，1H，J＝13.2Hz)，4.75(d，1H， J＝13.2Hz)，4.60(m，2H)，4.36(m，2H，J＝6.4，15.2Hz)4.24(dd，1H，J＝3.2，6.8 Hz)；
HPLC-MS tR＝1.85(UV254nm)；
式C24H23ClN2O4S分子量计算值：470.1；
LCMS m/z实测值：471.1。
实施例4B：
部分A：
在烧瓶中、氩气下，往233(4.00g，13.7mmol)和双(叔丁基膦)合 钯(0.28g，0.54mmol)中加入2-氯苄基氯化锌(0.5M，在THF中，69mL， 34.5mmol)。在室温下将反应物搅拌过夜。该反应混合物用 EtOAc(200mL)稀释并用饱和氯化铵溶液(100mL)、碳酸氢盐溶液 (100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析 纯化(SiO2，15％EtOAc/己烷)，得到白色固体状的234(4.5g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.36(d，1H J＝3.6Hz)，7.25-7.18(m， 4H)，6.74(s，1H)，6.64(d，1H，J＝3.6Hz)，4.40(d，2H，J＝5.2Hz)，4.22(s，2H).
部分B：
往234(450mg，1.34mmol)中加入在二噁烷(1.5mL)中的4M HCl 并将该反应物搅拌30分钟。将二噁烷真空除去。将残余物溶解在 THF(10mL)和DIEA(500μL，2.68mmol)中并加入48(275mg， 1.27mmol)。该反应于室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(60mL) 稀释并用1.0N HCl洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色泡 沫状的235(505mg，90％)。
部分C：
往在DMF(2mL)中的235(40mg，0.09mmol)中加入DIEA(50μl， 0.29mmol)、异二氢吲哚(14mg，0.12mmol)和HATU(45mg，0.12mmol)。 将反应混合物搅拌6小时。该反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用 0.1N NaOH、0.1N HCl和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。将粗品溶 解在甲醇(3mL)中并加入在水(1mL)中的碳酸钾(100mg)。在搅拌30分 钟后，反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用盐水洗涤。有机层经硫 酸钠干燥并浓缩。经反相制备LC纯化，得到白色固体状的236。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 8.29(t，1H，J＝6.4Hz)7.42(dd，1H，J＝1.6，7.8Hz)，7.37-7.23 (m，7H)，6.74(d，1H，J＝3.6Hz)，6.65(d，1H，J＝3.2Hz)，5.66(d，1H，J＝5.6Hz)， 5.04(d，1H，J＝14.8Hz)，4.97(bs，1H)，4.89(d，1H，J＝15.2Hz)，4.75(d，1H，J＝ 16.4Hz)，4.60(m，2H)，4.38(dd，1H，J＝6.4，15.2Hz)，4.23(bs，1H)，4.15(s，2H)；
HPLC-MS tR＝4.92分钟(UV254nm，10分钟)；
式C24H23ClN2O4S分子量计算值：470.1；
LCMS m/z实测值：471.1。
实施例4C：噻吩-苄基
按照A.J.Hutchison等(欧洲专利0323807 A2，1989年12月7 日)所述方法制备化合物237。
部分A：
通过与实施例5部分A中所述类似的方法制备化合物238。
部分B-E：
通过与实施例4B部分A至C中所述类似的方法制备化合物242。
HPLC-MS tR＝2.05分钟(UV254nm)；
式C27H28ClFN2O4S分子量计算值：530.1；
LCMS m/z实测值：531.1(M+H)。
通过实施例4A-4C中所述方法制备以下化合物。
实施例5：
部分A：
往187(2.68g，14.0mmol)和吡啶(2.26mL，28mmol)在二氯甲烷 (25mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.21g，14.7mmol)。在室温下 将该混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入水中(25mL)并分离各层。有 机层用1.0N HCl(20mL)、水(20mL)和饱和的氯化钠溶液(20mL)洗涤， 经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，DCM)，得到浅橙色固体 状的305(3.64g，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.11(s，1H)，6.87(s，1H)，4.01(bs，1H)，4.44(d，2H，J＝ 6.0Hz)，1.48(s，9H).
部分B：
在-78℃、氩气下，往在THF(2mL)中的叔丁基锂(2.5M，0.31mL， 0.78mmol)中滴加在THF(1.5mL)中的305(100mg，0.34mmol)。在-78℃ 下将反应混合物搅拌30分钟。随后加入2-噻吩甲醛(60μL，0.68mmol)。 在-78℃下将反应混合物搅拌30分钟。反应混合物用饱和氯化铵溶液 猝灭并升至室温。该混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并分离各层。有机 层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2， 20％EtOAc/己烷)，得到306(47mg，42％)。
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ 7.28(m，1H)，7.16(s，1H)6.95(m，2H)，6.93(s，1H)，6.05(s， 1H).4.88(bs，1H)，4.43(d，2H，J＝5.6Hz)，2.43(bs，1H)，1.48(s，9H).
部分C：
往在DCM(2mL)中的306(47mg，0.14mmol)中加入三乙基硅烷 (0.2mL)。将该混合物在冰浴中冷却并加入TFA(0.2mL)。将该混合物 升至室温并搅拌过夜。真空除去溶剂并且307无需进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.20(m，2H)，7.09(s，1H)6.90(m，1H)，6.86(m，1H)，4.26(s，2H)，4.15(s，2H).
部分D：
往在DMF(2mL)中的230(19mg，0.06mmol)中加入307(18mg， 0.06mmol)、DIEA(29μl，0.17mmol)和HATU(28mg，0.07mmol)。在 室温下将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)和水 (20mL)稀释。分离各层并用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用碳酸 氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。化合物308无需进一步 纯化使用。
HPLC-MS tR＝1.91分钟(UV254nm)；
式C26H26N2O6S2分子量计算值：526.1；
LCMS m/z实测值：269.9(M+H)。
部分E：
将化合物308和碳酸钾(20mg)在甲醇(2.5mL)和水(0.5mL)中混合 并搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经 硫酸钠干燥并浓缩。经反相制备LC纯化，得到白色固体状的309。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.33(t，1H，J＝ 5.6Hz)，7.30(m，5H)，7.03(s，1H)，6.92(s，1H)，6.67(s，1H)，6.82(s，1H)， 5.04(d，1H，J＝14.0Hz)，4.90(d，1H，J＝14.0Hz)，4.75(d，1H，J＝16.0Hz)， 4.60(m，2H)，4.41(dd，1H，J＝6.8，14.8Hz)，4.33(dd，1H，J＝5.6，14.4Hz)， 4.25(s，1H)，4.04(s，2H)；
HPLC-MS tR＝4.45分钟(UV254nm，10分钟)；
式C22H22N2O4S2分子量计算值：442.1；
LCMS m/z实测值：443.0(M+H)。
使用上述方法制备以下化合物。部分C并未对化合物如314和 317造成脱水作用。
实施例6
实施例6A：
部分A：
将2-(氨基甲基)噻吩(319)(1.57g，13.8mmol)、邻苯二甲酸单甲酯 (2.75g，15.3mmol)、EDC(3.26g，16.6mmol)、HOBt(2.79g，20.7mmol) 和三乙胺(5mL，27.6mmol)在DCM(40mL)中的混合物搅拌12小时。 将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃 取。合并的有机层用1.0N HCl、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠 干燥并浓缩。该混合物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到固体状的 320(2.20g，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.85(m，2H)，7.71(m，2H)， 7.21(m，1H)，7.15(m，1H)，6.94(m，1H)，5.03(s，2H).
部分B：(Feigel，M.，Lugert，G.，Heichert，C；Liebigs Ann.Chem. 1987，367)
往在HCl(浓，5mL)中的多聚甲醛(250mg)中加入在THF(1.7mL， 0.85mmol)中的0.5M二氯化锌。往该混合物中分批加入320(235mg， 0.85mmol)随后加入二噁烷(3mL)。在60℃下将反应混合物搅拌45分 钟。将反应混合物冷却并用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离各 层并用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥并 浓缩。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到固体状的321(190mg，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.86(dd，2H，J＝3.2，5.6 Hz)，7.72(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，6.98(d，1H，J＝3.6Hz)，6.90(d，1H，J＝ 3.6Hz)，4.98(s，2H)，4.72(s，2H).
部分C：
在室温下将321(190mg，0.65mmol)、2-甲基苯并咪唑(112mg， 0.85mmol)、碘化钠(催化用)和碳酸铯(275mg，0.85mmol)在DMF(6mL) 中的混合物搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。分离各 层并用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取水层。合并的有机层用碳酸氢钠溶液 和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到 322(65mg)以及含2-甲基苯并咪唑的322(120mg)。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 7.83(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，7.70(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，7.68 (m，1H)，7.29(m，1H)，7.23(m，2H)，6.95(d，1H，J＝3.6Hz)，6.70(d，1H，J＝ 3.6Hz)，5.36(s，2H)，4.91(s，2H)，2.64(s，3H)；
HPLC-MS tR＝1.14分钟(UV254nm)；
式C22H17N3O2S分子量计算值：387.1；
LCMS m/z实测值：388.1(M+H)。
部分D：
将在乙醇(10mL)和DCM(5mL)中的化合物322(90mg，0.23mmol) 和肼水合物(50μL，0.93mmol)回流1.5小时。将反应混合物冷却并过 滤。将滤液浓缩且粗品无需进一步纯化使用。
部分E：
往在DMF(5mL)中的230(83mg，0.24mmol)中加入323(82mg， 0.32mmol)、DIEA(300μl，1.6mmol)和HATU(135mg，0.36mmol)。在 室温下将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)和水 (50mL)稀释。分离各层并用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用碳酸 氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。化合物324无需进一步 纯化使用。
HPLC-MS tR＝1.13分钟(UV254nm)；
式C30H30N4O6S分子量计算值：574.2；
LCMS m/z实测值：575.1(M+H)。
部分F：
将化合物324(～120mg，0.21mmol)和碳酸钾(100mg)在甲醇(5mL) 和水(1mL)中混合。在5分钟后，沉淀出固体并将该反应物搅拌30分 钟。通过过滤收集固体。经反相制备LC纯化，得到白色固体状的325。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.35(t，1H，J＝6.0Hz)，7.93 (d，1H，J＝8.0Hz)，7.73(d，1H，J＝6.8Hz)，7.48(m，2H)，7.33(m，1H)，7.27 (m，3H)，7.08(d，1H，J＝3.6Hz)，6.82(d，1H，J＝3.6Hz)，5.80(s，2H)，5.02 (d，1H，J＝14.4Hz)，4.86(d，1H，J＝15.2Hz)，4.74(d，1H，J＝16.8Hz)，4.58 (d，1H，J＝16.4Hz)，4.57(s，1H)，4.33(m，2H)，4.22(s，1H)，2.84(s，3H)；
HPLC-MS tR＝2.74分钟(UV254nm，10分钟)；
式C26H26N4O4S分子量计算值：490.2；
LCMS m/z实测值：491.2(M+H)。
实施例6B：
部分A：
在-78℃、氩气下往在THF(5mL)中的正丁基锂(2.5M，0.91mL， 2.28mmol)中滴加在THF(5mL)中的305(300mg，1.03mmol)。在-78℃ 下将反应混合物搅拌30分钟。随后加入二甲基甲酰胺(151mg， 2.06mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌30分钟。反应混合物用饱 和氯化铵溶液猝灭并升至室温。该混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并分 离各层。有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶 解在甲醇中并加入硼氢化钠(156mg，4.12mmol)。在室温下将反应混 合物搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，随后用0.1N HCl、水 和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2， 25％EtOAc/己烷)，得到326(147mg，58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.10(s，1H)，6.94(s，1H)，4.63(s，2H)，4.45(d，2H，J＝4.7Hz)，1.48(s，9H).
部分B：
往在THF(2mL)中的326(30mg，0.12mmol)中加入苯并咪唑 (19mg，0.16mmol)、三苯基膦(42mg，0.16mmol)和DIAD(32mg， 0.16mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩。 将残余物溶解在二氯甲烷(2mL)中并加入TFA(0.5mL)。将该反应混合 物搅拌30分钟并浓缩。将残余物溶解在乙醚中并用水洗涤两次。用 DIEA使合并的水层成碱性并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水 洗涤，干燥并浓缩，得到薄膜状的327(41mg)。该物质无需进一步纯 化使用。
部分C：
往在DMF(2mL)中的230(20mg，0.06mmol)中加入327(19mg， 0.08mmol)、DIEA(31μl，0.18mmol)、DMAP(1mg)和HATU(30mg， 0.08mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将该混合物倾入水中并用乙酸 乙酯萃取。合并的有机层用0.1N NaOH、水和盐水洗涤，经硫酸钠干 燥并浓缩。化合物328无需进一步纯化使用。
式C29H28N4O6S分子量计算值：560.2；
LCMS m/z实测值：561.2(M+H)。
部分D：
将化合物328和碳酸钾(20mg)在甲醇(2.5mL)和水(0.5mL)混合并 搅拌30分钟。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经 硫酸钠干燥并浓缩。经反相制备LC纯化，得到白色固体状的 329(8mg)。
HPLC-MS tR＝2.77分钟(UV254nm，10分钟)；
式C25H24N4O4S分子量计算值：476.2；
LCMS m/z实测值：477.1(M+H)。
实施例6C
部分A：
在0℃下，将N-(羟基甲基)邻苯二甲酰亚胺(1.0g，5.6mmol)溶解 在三氟乙酸(10mL)中的1％三氟甲磺酸中。往该混合物中加入 330(0.52mL，5.6mmol)。将反应混合物缓慢升至室温并搅拌过夜。将 反应混合物倾入冰水(100mL)中并用DCM萃取。合并的有机层用碳 酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2， 30％EtOAc/己烷)，得到331(619mg，41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.85 (d，1H，J＝1.6Hz)，7.86(m，2H)，7.81(d，1H，J＝1.6Hz)，7.76(s，1H)，7.73 (m，2H)，4.87(s，2H).
部分B：
将化合物331(315mg，1.16mmol)溶解在1:1的二氯甲烷:甲醇 (10mL)中并在冰浴中冷却。往该溶液中加入硼氢化钠(11mg， 0.29mmol)并将该反应物搅拌30分钟。另加入硼氢化钠(3mg， 0.08mmol)并将该反应物搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释并 用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤。反应混合物经硫酸钠干燥并浓缩， 得到白色固体状的332(310mg，98％)。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ 7.83(m，2H)，7.79(m，2H)，7.24(s，1H)，6.97(s，1H)，4.76(s， 2H)，4.65(s，2H).
部分C：
在室温下，将332(97mg，0.36mmol)和三溴化磷(34μl，0.39mmol) 在DCM(5mL)中的混合物搅拌30分钟。将反应混合物倾入冰水中并 用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩，得到白色固体状的333(104mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.85(dd，2H，J＝2.8，5.2 Hz)，7.72(dd，2H，J＝2.8，5.2Hz)，7.32(s，1H)，7.15(s，1H)，4.77(s，2H)， 4.66(s，2H).
部分D：
在室温下将333(450mg，1.34mmol)、2-甲基-苯并咪唑(355mg， 2.69mmol)和碳酸铯(875mg，2.69mmol)在DCM(5mL)中的混合物搅拌 过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥 并浓缩。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色固体状的334(252mg， 49％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.84(dd，2H，J＝ 2.8，5.2Hz)，7.72(dd，2H，J＝2.8，5.2Hz)，7.68(m，1H)，7.23(m，3H)，7.19 (s，1H)，7.05(s，1H)，5.38(s，2H)，4.75(s，2H)，2.66(s，3H).
部分E：
将334(225mg，0.58mmol)和肼水合物(113μL，2.32mmol)在乙醇 (4mL)中的混合物回流4小时。将反应混合物冷却并过滤。将滤液浓 缩并将残余物溶解在乙酸乙酯中。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠 干燥并浓缩，得到黄色固体状的335(148mg，99％)。
部分F：
往在DMF(2mL)中的230(12mg，0.036mmol)中加入335(12mg， 0.045mmol)、DIEA(18μL，0.11mmol)和HATU(17mg，0.045mmol)。 在室温下将反应混合物搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯(20mL) 和水(20mL)稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层 用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。化合物336无需 进一步纯化使用。
HPLC-MS tR＝1.22分钟(UV254nm)；
式C30H30N4O6S分子量计算值：574.2；
LCMS m/z实测值：575.0(M+H)。
部分G：
将化合物336和碳酸钾(20mg)在甲醇(1.5mL)中混合并搅拌30分 钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并 浓缩。经反相制备LC纯化，得到白色固体状的337。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.23(t，1H，J＝6.4Hz)，7.89(m，1H)， 7.70(m，1H)，7.44(m，2H)，7.33(m，1H)，7.27(m，3H)，7.20(s，1H)，7.14(s， 1H)，5.80(s，2H)，5.04(d，1H，J＝13.2Hz)，4.88(d，1H，J＝15.2Hz)，4.73(m， 2H)，4.60(m，2H)，4.25(m，2H)，2.83(s，3H)；
HPLC-MS tR＝2.04分钟(UV254nm，10分钟)；
式C26H26N4O4S分子量计算值：490.2；
LCMS m/z实测值：491.1(M+H)。
使用实施例6A至6C中所述方法制备以下化合物。
实施例7：
部分A：
往在甲苯(5mL)中的232(26mg，0.056mmol)中加入氧化二丁基锡 (20mg，0.08mmol)。在回流下、用Dean Stark分水器将该混合物加热 3小时。浓缩该混合物。将残余物溶解在NMP(3mL)中并用氟化铯 (8.5mg，0.056mmol)和碘甲烷(14μL，0.224mmol)处理。将反应混合物 于50℃加热过夜。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并 的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经制备HPLC纯化，得 到350(3.4mg，13％)。
HPLC-MS tR＝5.26分钟(UV254nm，10分钟)；
式C25H25ClN2O4S分子量计算值：484.1；
LCMS m/z实测值：485.0(M+H)。
实施例8：
部分A：
在氮气气氛下，往溶解在无水THF(100mL)中并冷却至-20℃的 BOC-甘氨酸(353)(25.0g，0.143mol)中加入Hunig碱(23.1g，31.1mL， 0.357mol)，随后加入氯甲酸异丁酯(21.4g，20.4mL，0.157mol)。在-20℃ 搅拌60分钟。加入丝氨酸甲酯(354)(24.4g，0.157mol)，随后加入Hunig 碱(23.1g，31.1mL，0.357mol)。将反应混合物升至室温，搅拌18小 时并浓缩。残余物在0.5N NaOH(300mL)和CH2Cl2间分配。分离各层 并且水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩。经硅 胶层析纯化(洗脱液：1％MeOH-CH2Cl2至3％MeOH-CH2Cl2)，得到 20.5g(52％)黄色油状的产物355。MS m/e：277(M+H)。
对于n＝2：MS m/e：291(M+H)。
部分B：
在氮气气氛下，经注射器往溶解在CH2Cl2(200mL)中并冷却至 -50℃的化合物355(4.55g，16.5mmol)中滴加三氟化二乙基氨基硫 (3.19g，2.4mL，19.8mmol)。在-50℃下搅拌2小时，加入碳酸钾(3.88g， 28.1mmol)，并经2小时缓慢升至室温。加入0.2N NaOH(100mL)并分 离各层。水层用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过 滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：2％MeOH-CH2Cl2至 4％MeOH-CH2Cl2)，得到黄色油状的3.06g(72％)产物356。MS m/e： 259(M+H)。
对于n＝2：MS m/e：273(M+H)。
部分C：
往溶解在CH2Cl2(250mL)中并冷却至0℃的化合物356(6.10g， 23.6mmol)中加入DBU(12.59g，12.4mL，82.7mmol)和一溴三氯甲烷 (16.40g，8.1mL，82.7mmol)。经2小时缓慢升至室温并搅拌16小时。 加入0.1N NaOH(200mL)并分离各层。水层用CH2Cl2萃取，将合并的 有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液： 2％MeOH-CH2Cl2至3％MeOH-CH2Cl2)，得到4.27g(71％)橙色油状的 产物357。MS m/e：257(M+H)。
对于n＝2：MS m/e：271(M+H)。
部分D：
往溶解在Et2O(100mL)中的化合物357(4.25g，16.6mmol)中加入 硼氢化锂(1.44g，66.3mmol)和MeOH(2.13g，2.7mL，66.3mmol)。回 流3小时，冷却至室温，随后浓缩。加入水(100mL)，用CH2Cl2萃取， 将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗 脱液：5％MeOH-CH2Cl2至10％MeOH-CH2Cl2)，得到2.43g(64％)黄色 油状的产物358。MS m/e：229(M+H)。
对于n＝2：MS m/e：243(M+H)。
部分E：
往溶解在CH2Cl2(35mL)中并冷却至-25℃的化合物358(1.41g， 6.18mmol)中加入三乙胺(1.25g，1.7mL，12.4mmol)，随后滴加甲磺酰 氯(0.85g，0.57mL，7.41mmol)。经60分钟缓慢升至0℃。加入水(50mL)， 用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得 到1.89g(100％)黄色油状的产物359。MS m/e：251(M+2-tBu)。
对于n＝2：MSm/e：265(M+2-tBu)。
部分F：
在氮气气氛下将氰化铜(1.66g，18.5mmol)悬浮在无水THF(70mL) 中并冷却至-25℃。经注射器滴加苯基溴化镁(3.0M，在Et2O中， 12.3mL，37.0mmol)使内部温度<-20℃。在-20℃下搅拌30分钟，随 后在0℃下搅拌30分钟。将内部温度升至15℃随后重新冷却至-25℃。 经注射器滴加溶解在无水THF(20mL)中的化合物359(1.89g， 6.18mmol)。在-25℃的内部温度下搅拌2小时，随后在0℃的内部温 度下搅拌16小时。浓缩，加入2N NH4OH(100mL)，用CH2Cl2萃取， 将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗 脱液：5％EtOAc-己烷至20％EtOAc-己烷)，得到0.82g(46％)黄色油状 的产物360A。MS m/e：289(M+H)。
按照以上方法制备以下中间体：
部分G：
往溶解在1:1的CH2Cl2:MeOH(30mL)中的化合物360A(1.00g， 3.47mmol)中加入在二噁烷(7.8mL，31.2mmol)中的4N HCl。在室温下 搅拌4小时随后浓缩，得到0.78g(100％)黄色固体状的产物361A(盐 酸盐)。MS m/e：189(M+H)。
按照以上方法制备以下中间体：
部分H：(JFL 80324-023)
将在无水DMF(8mL)中的化合物361A(0.20g，0.677mmol)、化合 物362(0.30g，0.812mmol)、HATU(0.51g，1.35mmol)和三乙胺(0.21g， 0.28mL，2.03mmol)合并。在室温下搅拌16小时。浓缩，加入0.5N NaOH(15mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)， 过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：3％MeOH-CH2Cl2)，得到 0.25g(70％)米黄色油状的产物363。MS m/e：534(M+H)。
按照以上方法制备以下中间体：
部分I：
往溶解在MeOH(10mL)中的化合物363(0.24g，0.450mmol)中加 入在MeOH(0.09mL，0.045mmol)中的0.5M NaOMe。在室温下搅拌 60分钟。加入在二噁烷(0.11mL，0.450mmol)中的4N HCl并浓缩， 得到0.20g(100％)褐色泡沫状的产物364。MS m/e：450(M+H)。
按照实施例8制备以下化合物：
实施例9：噻唑-苄基抑制剂
实施例9A：
流程1
部分A：
往悬浮在MeOH(1000mL)中并冷却至0℃的甘氨酰胺·HCl 385(60.0g，0.543mol)中分批加入三乙胺(109.9g，151.4mL，1.09mol) 和tBOC酐(148.0g，0.678mol)。升至室温并搅拌24小时。浓缩，加 入1N NaOH(600mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥 (MgSO4)，过滤并浓缩，得到53.0g(56％)白色固体状的产物396。MS m/e：175(M+H)。
对于n＝2：MS m/e：189(M+H)。
部分B：
往溶解在THF(400mL)中的化合物386(21.63g，0.124mol)加入 Lawesson试剂(30.13g，0.074mol)。在室温下搅拌16小时，随后浓缩。 经硅胶层析纯化(洗脱液：3％MeOH-CH2Cl2)，随后经硅胶层析再纯化 (洗脱液：2％MeOH-CH2Cl2)，得到23.59g(100％)浅绿色固体状的产物 387。MS m/e：135(M+2-tBu)。
对于n＝2：MS m/e：149(M+2-tBu)。
部分C：
往溶解在CH2Cl2(150mL)中的化合物387(6.00g，31.5mmol)中加 入溴丙酮酸乙酯(6.76g，4.4mL，34.7mmol)。在室温下搅拌5小时， 随后浓缩。加入3A分子筛(6g)和EtOH(150mL)并回流16小时。过滤 并浓缩，得到深色泡沫。将泡沫溶解在1:1的CH2Cl2：EtOH(100mL) 中并加入三乙胺(6.40g，8.8mL，63.1mmol)和tBOC酐(7.60g， 34.7mmol)。在室温下搅拌5小时，随后浓缩。加入0.25N NaOH(100mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)， 过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：10％EtOAc-CH2Cl2至 30％EtOAc-CH2Cl2)，得到6.00g(67％)褐色油状的产物388。MS m/e： 287(M+H)。
对于n＝2：MS m/e：301(M+H)。
部分D：
往溶解在Et2O(140mL)中的化合物388(4.70g，16.4mmol)中加入 硼氢化锂(1.43g，65.7mmol)和MeOH(2.10g，2.7mL，65.7mmol)。回 流16小时，冷却至室温并浓缩。加入水(100mL)，用CH2Cl2萃取， 将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗 脱液：2％MeOH-CH2Cl2至5％MeOH-CH2Cl2)，得到3.70g(92％)黄色 固体状的产物389。MS m/e：245(M+H)。
对于n＝2：MS m/e：259(M+H)。
部分E：
往溶解在CH2Cl2(130mL)中并冷却至-25℃的化合物389(5.30g， 21.7mmol)中加入三乙胺(4.40g，6.0mL，43.4mmol)，随后滴加甲磺酰 氯(3.00g，2.0mL，26.0mmol)。经60分钟缓慢升至0℃。加入水(100mL)， 用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得 到7.00g(100％)黄色油状的产物390。MS m/e：223(M+2-tBOC)。
对于n＝2：MS m/e：237(M+2-tBOC)。
部分F：
往溶解在无水DMF(25mL)中的化合物390(0.60g，1.86mmol)中 加入4-羟基吡啶(0.22g，2.30mmol)和碳酸铯(1.20g，3.72mmol)。在室 温下搅拌16小时随后浓缩。加入水(25mL)，用CH2Cl2萃取，将合并 的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液： 10％MeOH含NH3-CH2Cl2)，得到0.40g(68％)无色油状的产物391A。 MS m/e：322(M+H)。
按照以上方法制备以下中间体：
部分G：
在氮气气氛下将氰化铜(1.65g，18.4mmol)悬浮在无水THF(70mL) 中并冷却至-25℃。经注射器滴加苯基溴化镁(3.0M，在Et2O中， 12.3mL，37.0mmol)，使内部温度<-20℃。在-20℃下搅拌30分钟， 随后在0℃搅拌30分钟。将内部温度升至15℃，随后重新冷却至 -25℃。经注射器滴加溶解在无水THF(20mL)中化合物390(1.98g， 6.14mmol)。在-25℃的内部温度下搅拌2小时，随后在0℃的内部温 度下搅拌16小时。浓缩，加入2N NH4OH(100mL)，用CH2Cl2萃取， 将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗 脱液：5％EtOAc-己烷至20％EtOAc-己烷)，得到1.14g(66％)黄色油状 的产物392A。MS m/e：305(M+H)。
按照以上方法制备以下中间体：
部分H：
往溶解在1:1的CH2Cl2:MeOH(10mL)中的化合物392A(0.30g， 0.986mmol)中加入在二噁烷(2.4mL，9.86mmol)中的4N HCl。在室温 下搅拌16小时，随后浓缩，得到0.23g(100％)米黄色泡沫状的产物 393A(盐酸盐)。MS m/e：205(M+H)。
按照以上方法制备以下中间体：
部分I：
将在无水DMF(6mL)中的化合物393A(100mg，0.416mmol)、化 合物362(181mg，0.499mmol)、HATU(316mg，0.832mmol)和三乙胺 (12.6mg，0.17mL，1.25mmol)合并。在室温下搅拌16小时。浓缩，加 入0.5N NaOH(15mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥 (MgSO4)，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：3％MeOH-CH2Cl2)， 得到120mg(52％)无色油状的产物394A。MS m/e：550(M+H)。
按照以上方法制备以下中间体：
部分J：
往溶解在MeOH(6mL)中的化合物394A(0.12g，0.218mmol)中加 入在MeOH(0.044mL，0.0218mmol)中的0.5M NaOMe。在室温下搅 拌60分钟。加入在二噁烷(0.055mL，0.218mmol)中的4N HCl并浓缩， 得到0.10g(100％)浅黄色泡沫状的产物395。MS m/e：466(M+H)。
按照以上方法制备以下化合物：
实施例9B
流程1
化合物449的参考文献：
K.C.Nicolaou，N.P.King，M.R.V.Finlay，Y.He，F.Roschangar， D.Vourloumis，H.Vallberg，F.Sarabia，S.Ninkovic，D.Hepworth； Bioorg.Med.Chem.1999，7，665-697.
部分A：
往溶解在CH2Cl2(200mL)中并冷却至-30℃的化合物449(4.86g， 25.0mmol)中加入三乙胺(5.07g，7.0mL，50.1mmol)，随后经注射器滴 加甲磺酰氯(3.44g，2.3mL，30.1mmol)。经60分钟缓慢加热至0℃。 加入水(200mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)， 过滤并浓缩，得到6.80g(100％)橙色油状的产物450。MS m/e： 272(M+H)。
部分B：
往溶解在DMF(100mL)中的化合物450(6.80g，25.0mmol)中加入 叠氮化钠(3.25g，50.0mmol)并于80℃下加热2小时。冷却至室温并 浓缩。加入水(200mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥 (MgSO4)，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：5％EtOAc-己烷至 10％EtOAc-己烷)，得到4.18g(76％)橙色油状的产物451。MS m/e： 219(M+H)。
部分C：
往溶解在10:1的THF:水(150mL)中的化合物451(4.18g， 19.1mmol)中加入三苯基膦(20.0g，76.3mmol)并回流2小时。冷却至 室温并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：3％MeOH含NH3-CH2Cl2)， 得到6.18g黄色固体状的产物452(含有氧化三苯基膦)。产物452的 100％产率为3.68g。MS m/e：194(M+H)。
部分D：
往溶解在CH2Cl2(100mL)中的化合物452(3.68g，19.1mmol)中加 入tBOC酐(5.21g，23.9mmol)。在室温下搅拌2小时，随后浓缩。经 硅胶层析纯化(洗脱液：3％MeOH-CH2Cl2)，得到3.97g(71％)黄色油状 的产物453。MS m/e：293(M+H)。
部分E：
在氮气气氛下，往溶解在无水THF(10mL)中的化合物453(1.07g， 3.65mmol)中加入2-氯苄基氯化锌(0.5M，在THF中，14.6mL，7.30mmol) 和双(三叔丁基膦)合钯(0.14g，0.274mmol)。在60℃下加热2小时。 冷却至室温并浓缩。加入0.2N HCl(30mL)，用CH2Cl2萃取，将合并 的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液： 5％EtOAc-己烷至15％EtOAc-己烷)，得到0.61g(49％)黄色油状的产物 454。MS m/e：339(M+H)。
流程2
部分F：
往溶解在MeOH(40mL)中的化合物389(2.00g，8.18mmol)中加入 在二噁烷(20.5mL，81.8mmol)中的4N HCl。在室温下搅拌3小时。 浓缩，得到1.48g(100％)白色固体状的产物455。MS m/e：145(M+H)。
部分G：
往悬浮在CH2Cl2(50mL)中化合物455(1.48g，8.18mmol)中加入三 乙胺(2.48g，3.4mL，24.5mmol)并冷却至0℃。经滴液漏斗滴加溶解 在CH2Cl2(10mL)中的CBZCl(1.54g，1.3mL，9.00mmol)。在0℃下搅 拌30分钟随后在室温下搅拌2小时。加入0.2N NaOH(100mL)，用 CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经硅 胶层析纯化(洗脱液：5％MeOH-CH2Cl2至10％MeOH-CH2Cl2)，得到 1.41g(62％)白色固体状的产物456。MS m/e：279(M+H)。
部分H：
往溶解在CH2Cl2(40mL)中并冷却至-30℃的化合物456(1.40g， 5.03mmol)中加入三乙胺(1.02g，1.4mL，10.1mmol)，随后经注射器滴 加甲磺酰氯(0.69g，0.47mL，6.04mmol)。经60分钟缓慢升至0℃。 加入水(50mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)， 过滤并浓缩，得到1.79g(100％)黄色油状的产物457。MS m/e： 357(M+H)。
部分I：
在氮气气氛下，往冷却至内部温度为-25℃的2-(1，3-二噁烷-2-基) 苯基溴化镁(0.25M，在THF中，100mL，25.0mmol)中加入氰化铜 (1.12g，12.5mmol)。在-25℃下搅拌1小时，随后在0℃下搅拌1小时。 将内部温度升至15℃，随后再冷却至-25℃。经注射器滴加溶解在无 水THF(15mL)中的化合物457(1.78g，4.99mmol)。在-25℃内部温度 下搅拌1小时，随后在0℃下搅拌16小时。浓缩，加入2N NH4OH(100mL)和CH2Cl2(100mL)，随后经Celite过滤。分离滤液层， 用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经 硅胶层析纯化(洗脱液：10％EtOAc-己烷至40％EtOAc-己烷)，得到 1.35g(64％)白色固体状的产物458。MS m/e：425(M+H)。
部分J：
往溶解在CH2Cl2(10mL)中的化合物458(1.34g，3.16mmol)中加入 水(2mL)和TFA(8mL)。在室温下搅拌5小时，随后浓缩。加入1N NaOH(50mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)， 过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：20％EtOAc-CH2Cl2至 30％EtOAc-CH2Cl2)，得到1.05g(91％)黄色油状的产物459。MS m/e： 367(M+H)。
部分K：
往溶解在CH2Cl2(20mL)中的化合物459(0.74g，2.02mmol)中加入 二甲基胺(2M，在THF中，2.0mL，4.04mmol)、3A分子筛(0.60g)、 冰乙酸(0.12g，0.12mL，2.02mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.64g，3.03mmol)。在室温下搅拌16小时。加入0.5N NaOH(25mL)， 用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经 硅胶层析纯化(洗脱液：含NH3-CH2Cl2的5％MeOH至含NH3-CH2Cl2 的15％MeOH)，得到0.65g(81％)黄色油状的产物460。MS m/e： 396(M+H)。
部分L：
往溶解在MeOH(5mL)中的化合物460(0.64g，1.62mmol)中加入 THF(2mL)和6.25N NaOH(5mL)。回流3小时。冷却至室温并浓缩。 经硅胶层析纯化(洗脱液：含NH3-CH2Cl2的10％MeOH至含 NH3-CH2Cl2的15％MeOH)，得到0.31g(74％)橙色油状的产物461。 MS m/e：262(M+H)。
在前表中举例说明了使用实施例9B制备所选择的化合物。
实施例10：2-杂芳基吡咯烷及其衍生物
实施例10A：
部分A：
在室温下，往在THF(15mL)中的D-1-N-Boc-脯氨酰胺(462)(2.5g， 11.7mmol)分批加入Lawesson试剂(2.36g，5.8mmol)。在氩气气氛下， 将该反应混合物搅拌3.5小时。真空除去溶剂。经柱层析纯化(SiO2， 5％MeOH/DCM)，得到浅黄色固体状的463(2.5g，93％)。
部分B：
将463(500mg，2.15mmol)和碳酸氢钾(1.74g，17.35mmol)在 DME(12mL)中的混合物搅拌10分钟。经注射器往反应混合物滴加溴 丙酮酸乙酯(0.81mL，6.45mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟。 将反应混合物冷却至0℃并经注射器在10分钟内滴加三氟乙酸酐 (1.21mL，8.6mmol)和2，6-二甲基吡啶(2.12mL，18.3mmol)的混合物。 在0℃下，将该反应混合物搅拌30分钟。真空除去溶剂。将残余物 溶解在氯仿中，用1.0N HCl、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干 燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，30％EtOAc/己烷)，得到浅黄色固体 状的464(520mg，74％)。
HPLC-MS tR＝1.88分钟(UV254nm)；
式C15H22N2O4S分子量计算值：326.1；
LCMS m/z实测值：327.1(M+H)。
部分C：
往在二噁烷(1mL)中的464(486mg，1.49mmol)中加入在二噁烷 (1mL)中的4N HCl。在室温下将反应混合物搅拌1小时并浓缩。
HPLC-MS tR＝0.60分钟(UV254nm)；
式C10H14N2O2S分子量计算值：226.1；
LCMS m/z实测值：227.1(M+H)。
部分D：
往在THF(2mL)中的48(216mg，1.0mmol)中加入获自229的物质 (238mg，1mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物 浓缩并冻干，得到白色粉末(410mg，90％)。
HPLC-MS tR＝1.74分钟(UV254nm)；
式C20H20ClNO7S分子量计算值：453.0；
LCMS m/z实测值：454.0(M+H)。
部分E：
往在DMF(0.5mL)中的465(26mg，0.1mmol)中加入DIEA(35μL， 0.2mmol)、在DMF(1mL)中的466(54mg，0.12mmol)，随后加入 HATU(57mg，0.15mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。该反应 混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释并分离各层。有机层用0.1N NaOH、0.1N HCl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。化合物467无 需进一步纯化使用。
HPLC-MS tR＝2.06分钟(UV254nm)；
式C30H32ClN3O8S2分子量计算值：661.1；
LCMS m/z实测值：662.0(M+H)。
部分F：
往在甲醇(1mL)中的467中加入在甲醇(1mL)中的7.0M氨。在室 温下将该反应混合物搅拌1小时并浓缩。经反相制备LC纯化，得到 白色粉末状的468(2mg)。
HPLC-MS tR＝5.04分钟(UV254nm，10分钟)；
式C26H28ClN3O6S2分子量计算值：577.1；
LCMS m/z实测值：578.0(M+H)。
实施例10B：
部分A：
通过在-78℃下，往在THF(20mL)中的二异丙胺(8.47mL，60mmol) 中加入1.6M正丁基锂(34mL，54.5mmol)形成LDA的溶液。在-78℃ 下将反应混合物搅拌20分钟并逐渐升温至0℃。在-78℃下，在30分 钟内，经套管向N-Boc-D-脯氨酸甲酯(469)(2.5g，10.9mmol)和氯基碘 甲烷(3.17mL，43.6mmol)在THF(20mL)中的混合物中滴加LDA溶液。 在-78℃下将反应混合物搅拌30分钟。在-78℃下经20分钟缓慢加入 在THF(15mL)中的乙酸(15mL)的溶液。将该反应混合物搅拌20分钟， 随后升至室温。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水、碳酸氢钠溶液 和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2， 20％EtOAc/己烷)，得到浅褐色固体状的470(2.0g，74％)。
HPLC-MS tR＝1.80分钟(UV254nm)；
式C11H18ClNO3分子量计算值：247.1；
LCMS m/z实测值：248.1(M+H)。
部分B：
将470(250mg，1.0mmol)和硫脲(152mg，2mmol)的混合物搅拌 72小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠溶液和盐水洗 涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，80％EtOAc/ 己烷)，得到白色固体状的471(201mg，75％)。
HPLC-MS tR＝0.67分钟(UV254nm)；
式C12H19N3O2S分子量计算值：269.1；
LCMS m/z实测值：270.1(M+H)。
部分C：
往在二噁烷(1mL)中的471(201mg，0.75mmol)中加入在二噁烷 (1mL)中的4N HCl。在室温下将该反应混合物搅拌1小时并浓缩。
部分D：
将466(45mg，0.1mmol)、472(29mg，0.12mmol)、DIEA(50μL， 0.28mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)在DMF(2mL)中的混合物于室 温下搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释并分 离各层。有机层用0.1N NaOH、0.1N HCl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥 并浓缩。将残余物溶解在甲醇(1mL)中并加入在甲醇(1mL)中的7.0M 氨。在室温下将该反应混合物搅拌1小时并浓缩。经反相制备LC纯 化，得到白色粉末状的473。
HPLC-MS tR＝1.42分钟(UV254nrn)；
式C23H25ClN4O4S2分子量计算值：520.1；
LCMS m/z实测值：521.1(M+H)。
实施例10C：
部分A：
往在CH2Cl2(20mL)中的1-苄基-吡咯烷-2-甲酸(474)(Belokon，Y. N.等；Tetrahedron Asymmetry 1998，9，4249-4252)中加入2，2-二甲氧基 -乙基胺(614mg，5.84mmol)、EDCl(1.12g，5.84mmol)、HOBT(658mg， 4.87mmol)和NMM(1.08mL，9.8mmol)。在25℃下将反应混合物搅拌 过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)。水层用CH2Cl2(50Ml x3 )萃 取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后通过旋 转蒸发仪浓缩，得到黄色油状的N-(2，2-二甲氧基-乙基)-1-苄基-吡咯 烷-2-甲酰胺。往N-(2，2-二甲氧基-乙基)-1-苄基-吡咯烷-2-甲酰胺中加 入乙酸(10mL)和乙酸铵(11g)。将反应混合物加热至140℃保持过夜。 在冷却后，将其倾入100mL冰水中并搅拌。在搅拌下分小批加入固 体NaHCO3调节溶液pH为8-9。该水溶液用EtOAc(100mL x 2)萃取。 合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，随后用旋转蒸发仪浓缩。 化合物475(110mg)经SiO2层析分离(40:1:0.1至20:1:0.1的 CH2Cl2/MeOH/NH3)。MS：m/z 228.3[M+H]+。
部分B：5-吡咯烷-2-基-1/-/-咪唑：
往在10mL EtOH中的475(110mg)中加入Pd/C(10％，50mg)。在 氢气气氛(50psi)下将反应混合物氢化24小时。将固体过滤并通过旋 转蒸发仪将溶液蒸发，得到5-吡咯烷-2-基-1H-咪唑(476)(67mg)。
MS m/z 138.2[M+H]+.1H-NMR (300MHz，CDCl3)：δ ppm：6.95(s，2H)，4.35(t，1H，J＝7.4Hz)，3.00(m，2H)， 2.22～2.03(m，2H)，1.85(m，3H).
按照实施例11中所述方法制备以下化合物。2-(吡啶基)-吡咯烷 为市售的胺(条目495-497)。氨基-噻唑471经酰化化学反应进一步官 能化，得到500-501。
实施例11：2-苯基吡咯烷以及衍生物
实施例11A：
部分A：
往在DMF(5mL)中的1(925mg，4.53mmol)中加入2-(3-溴苯基)- 吡咯烷(503)(由Sorgi，K.L.；Maryanoff，C.A.；McComsey，D.F.； Graden，D.W.；Maryanoff，B.E.；J.Am.Chem.Soc.1990，112，3567 中所述方法制备)(1.12g，4.95mmol)、DIEA(1.75mL，10.0mmol)和 HATU(1.88g，4.95mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。真空除 去DMF并将残余物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)间分配。分离各层 并用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用碳酸氢钠溶液、1.0N HCl 和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2， 10-20％EtOAc/DCM)，得到504(1.22g，65％)。
HPLC-MS tR＝2.00分钟(UV254nm)；
式C18H22BrNO5分子量计算值：411.1；
LCMS m/z实测值：412.2(M+H)。
部分B：
在氩气气氛下往哌嗪-1-甲酸叔丁酯(279mg，1.5mmol)、磷酸钾 (530mg，2.5mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)和2-(二环己基膦基) 联苯(35mg，0.1mmol)中加入获自部分A的物质(414mg，1.0mmol)。 将反应混合物抽真空并用氩气冲洗。在90℃下将该混合物加热过夜。 该反应混合物用乙酸乙酯稀释，经Celite硅藻土过滤并浓缩，得到橙 色薄膜状的甲基酯505A和酸505B的混合物(679mg)。该物质无需进 一步纯化使用。505A：
HPLC-MS tR＝2.08和2.14分钟(酯，UV254nm)；
式C27H39N3O7分子量计算值：517.3；
LCMS m/z实测值：518.0(M+H)。
505B：
HPLC-MS tR＝1.83和1.91分钟(酸，UV254nm)；
式C26H37N3O7分子量计算值：503.3；
LCMS m/z实测值：504.1(M+H)。
部分C：
往505A和505B(～1mmol)在THF(4mL)和水(1mL)中的混合物中 加入1.0M氢氧化锂(1.2mL，1.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌 过夜。该反应混合物用水(10mL)稀释并真空除去THF。水层用乙醚(3 x10mL)洗涤，用1.0N HCl酸化并用乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取。合并 的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并浓缩。经反相制备LC纯化，得到所需 异构体506(107mg，纯度为96％)。
HPLC-MS tR＝1.83分钟(UV254nm)；
式C26H37N3O7分子量计算值：503.3；
LCMS m/z实测值：504.1(M+H)。
部分D：
往在DMF(5mL)中的506(107mg，0.21mmol)中加入229(55mg， 0.23mmol)、DIEA(80μl，0.46mmol)和HATU(87mg，0.23mmol)。在 室温下将反应混合物搅拌过夜。真空除去DMF并将残余物在乙酸乙 酯和水间分配。分离各层。有机层用0.1N NaOH、0.1N HCl和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，50％EtOAc/己烷)， 得到507(98mg，64％)。
HPLC-MS tR＝2.49分钟(UV254nm)；
式C38H47ClN4O6S分子量计算值：722.2；
LCMS m/z实测值：723.1(M+H)。
部分E：
往507(98mg，0.14mmol)中加入80:20的TFA:水(4mL)并在室 温下将该混合物搅拌4小时。该反应用1:1的乙腈:水(10mL)猝灭并 浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用碳酸氢钠溶液洗涤。往水层中 加入氯化钠并将其用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓 缩。将残余物溶解在乙腈(2mL)和1.0N HCl(0.3mL)中并浓缩。将该物 质冻干，得到白色粉末状的盐酸盐形式的508(75mg，86％)。
HPLC-MS tR＝1.27分钟(UV254nm)；
式C30H35ClN4O4S分子量计算值：582.2；
LCMS m/z实测值：583.2(M+H)。
实施例11B
部分A
往化合物503(5.0g，22.1mmol)在无水CH2Cb(80mL)中的溶液中 加入二碳酸二叔丁酯(5.55g，25.4mmol)。在室温下将该溶液搅拌2小 时。溶剂经旋转蒸发仪除去。产物经硅胶层析分离(5:1至3:1的己烷 /EtOAc)，得到化合物509(5.7g，79％)。
部分B
往两颈烧瓶中加入化合物509(1.0g，3.06mmol)、MeOH(8mL)、 三乙胺(6mL)、DMF(6mL)和Pd(PPh3)2Cl2。将顶部具有三向阀的冷凝 器与该烧瓶连接。将气囊和一氧化碳箱与三向阀连接。使气囊中装满 CO并闪蒸系统两次。随后使气囊中装满CO并与烧瓶系统连接。在 80℃油浴中将烧瓶加热36小时。在冷却至室温后，加入水(50mL)和 EtOAc(100mL)。分离有机相，用水(50mL)洗涤两次，随后用盐水洗 涤，经Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪浓缩，产物经硅胶层析分离(10:1 至5:1的己烷/EtOAc)，得到化合物510(610mg，65％)。
部分C
将化合物510(384mg，1.26mmol)溶解在二噁烷/水(3:1，4mL)中 并加入LiOH(100mg.2.38mmol)。在室温下将该溶液搅拌4小时。加 入饱和的NH4Cl溶液(20mL)。水相用EtOAc(25mL)萃取两次。将有 机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，经旋转蒸发仪浓缩，随后 真空干燥，得到化合物511(368mg，100％)。
部分E
将化合物511(76mg，0.26mmol)溶解在无水CH2Cl2(1.5mL)中。 加入N-甲基哌嗪(0.035mL，0.31mmol)、EDCl(75mg，0.39mmol)、 HOBT(43mg，0.31mmol)和NMM(0.086mL，0.78mmol)。在室温下将 该溶液搅拌16小时。加入饱和NaHCO3溶液(5mL)和CH2Cl2(5mL)并 分离各层。水相用CH2Cl2(5mL)萃取两次。合并有机相，经Na2SO4 干燥，用旋转蒸发仪浓缩。产物经硅胶层析分离，得到化合物 512(90mg，92％)。
部分F
将化合物512(90mg，0.24mmol)溶解在MeOH(1mL)中并加入 HCl(4M，在二噁烷中，0.25mL，1mmol)。在室温下将该溶液搅拌过 夜。溶剂经旋转蒸发仪除去，得到化合物513(83mg，100％)。
实施例11C：
部分G：
将化合物510(3.68g，12.0mmol)溶解在无水THF(60mL)中，并加 入硼氢化锂(0.78g，36.2mmol)。该溶液于回流下加热16小时，随后 冷却至室温。加入MeOH(4mL)，随后溶剂经旋转蒸发除去。加入水 (75mL)，该水溶液用CH2Cl2(75mL)萃取三次。将合并的有机萃取液 干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。产物经硅胶层析纯化(洗脱液： 5％MeOH-CH2Cl2至10％MeOH-CH2Cl2)，得到3.28g(98％)化合物514。 MS(m/e对M+1)：278。
部分H：
将草酰氯(1.87g，1.3mL，14.7mmol)溶解在无水CH2Cl2(35mL) 中并在氮气气氛下冷却至-78℃。经滴液漏斗滴加溶解在无水 CH2Cl2(5mL)中的DMSO(2.30g，2.1mL，29.5mmol)。在-78℃下将该 溶液搅拌15分钟，随后加入溶解在CH2Cl2(15mL)中的化合物 514(3.27g，11.8mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌60分钟，随后 加入三乙胺(3.58g，4.9mL，35.4mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌 15分钟，随后升至0℃。加入水(75mL)，并分离各层。水相用 CH2Cl2(75mL)萃取两次。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并 浓缩。产物经硅胶层析纯化(洗脱液：5％EtOAc-CH2Cl2至 10％EtOAc-CH2Cl2)，得到2.94g(90％)产物515。MS(m/e对M+1)：276。
部分I：
将化合物515(0.50g，1.82mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中，并加入 3A分子筛(0.50g)、在THF中的二甲基胺(2M，1.8mL，3.64mmol)、 冰乙酸(0.109g，1.82mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.579g，2.73mmol)。 在室温下将反应混合物搅拌24小时。加入1N NaOH(25mL)，水溶液 用CH2Cl2(25mL)萃取四次。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤 并浓缩。产物经硅胶层析纯化(洗脱液：5％MeOH-CH2Cl2至 15％MeOH-CH2Cl2)，得到0.396g(72％)产物516。MS(m/e对于M+1)： 305。
还制备以下中间体。
部分J：
使用实施例11B部分F中所述的方法制备以下化合物。
使用实施例11中所述的方法制备以下化合物。
实施例12：Suzuki芳基-芳基偶合
实施例12A：
流程1联芳基制备(优选方法)
通过实施例1中所述方法制备化合物543。
部分A：
往冷却至0℃的543(1.01g，3.17mmol)和4-溴苄基胺(0.71g， 3.83mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入DIEA(1.10mL， 6.31mmol)，随后加入PyBrOP(1.10g，3.43mmol)。将该反应物升至室 温并搅拌16小时。将液体浓缩并将粘稠油状物溶解在EtOAc中。有 机层用0.5N KHSO4(1x)、饱和NaHCO3(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过 滤并浓缩。残余物经硅胶层析纯化(洗脱液：0％至100％EtOAc/己烷)， 得到棕黄褐色油状的544(1.27g，2.61mmol，产率为82％)。MS m/e： 487.1(M+H)。
部分B：
在SmithCreator微波炉(2-5mL容器，150℃加热10分钟)中将 544(0.105g，0.215mmol)、2-氰基苯基硼酸(0.032g，0.215mmol)和 Pd(dppf)Cl2(0.016g，0.021mmol)在CH3CN(1mL)和1N K2CO3(1mL)的 溶液加热。将该混合物浓缩，残余物经硅胶层析纯化(洗脱液：0％至 100％EtOAc/己烷)，得到黄褐色油状的545(0.062g，0.12mmol，产率 为56％)。MS m/e：510.1(M+H)。
部分C：
在室温下将545(0.049g，0.096mmol)在 70％TFA/20％CH2Cl2/10％H2O混合物中的溶液搅拌2小时。将该混合 物浓缩，残余物经经反相HPLC纯化(洗脱液：5:95至95:5的 CH3CN/H2O(0.1％HCO2H))，得到白色固体状的546(0.023g， 0.049mmol，产率为51％)。MS m/e：470.1(M+H)。
实施例12B：
部分A：
在SmithCreator微波炉(2-5ml容器，100℃，加热5分钟)中将2- 溴苯甲酸乙酯(548)(0.25g，1.1mmol)、(4-氨基甲基苯基)硼酸 (547)(0.20g，1.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.040g，0.055mmol)在 CH3CN(1mL)和1N K2CO3(1mL)中的溶液加热。该反应用H2O和 EtOAc稀释。除去有机层，随后水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有 机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析纯化(洗脱液：0％ 至20％CH2Cl2/MeOH)，得到褐色油状的549(0.14g，0.55mmol，产率 为50％)。MS m/e：256.1(M+H)。
部分B：
往冷却至0℃的549(0.21g，0.82mmol)和543(0.19g，0.59mmol) 在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入DIEA，随后加入PyBrOP。将该反应 物搅拌20小时逐渐升至室温。将该混合物浓缩并将褐色油状物溶解 在EtOAc中。有机相用0.5N KHSO4(1x)、饱和NaHCO3(1x)洗涤，干 燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析纯化(洗脱液：0％至 100％EtOAc/己烷)，得到褐色油状的550(0.29g，0.51mmol，产率为 87％)。MS m/e：557.1(M+H)。
部分C：
往550(0.26g，0.47mmol)在THF(2mL)/MeOH(2mL)/H2O(1mL)混 合物中的溶液中一次性加入固体形式的LiOH·H2O(0.052g， 1.24mmol)。将反应物搅拌过夜，随后用1N HCl酸化至pH～3。在用 EtOAc稀释后，除去有机层，水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机 相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物经经反相HPLC纯化(洗脱液： 10:90至100:0的CH3CN/H2O(0.1％HCO2H))，得到551(0.22g， 0.38mmol，产率为88％)。MS m/e：529.1(M+H)。
部分D：
往551(55mg，0.104mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入聚苯乙 烯结合的HOBt(109mg，0.095mmol)、DIC(0.067mL，0.427mmol)和 DMAP(7mg，0.057mmol)并振摇过夜。将该混合物过滤，随后用DMF(3 x3mL)、CH2Cl2(3 x 3mL)、DMF(3 x 3mL)和THF(3 x 3mL)洗涤。将 树脂真空干燥过夜。往干燥的树脂结合的酸(82mg，0.034mmol)中加 入在CH2Cl2(1mL)中的3-氯苄基胺(8.33μl，0.068mmol)并将该混合物 振摇过夜。往该混合物中加入聚苯乙烯结合的异氰酸酯树脂(70mg， 0.102mmol)并振摇5小时。将所需产物过滤并用CH2Cl2(3 x 3mL)和 THF(3 x 3mL)洗涤滤液。将有机部分真空浓缩，得到552(14.6mg， 0.022mmol，产率为66％)。MS m/e：652.2(M+H)。
部分E：
往552(14.6mg，0.022mmol)中加入2mL TFA/CH2Cl2/H2O(7/2/1) 的混合物并在室温下搅拌2小时。将该混合物真空浓缩。该混合物经 反相HPLC纯化，得到553(3.7mg，0.006mmol，产率为27％)。MS m/e： 612.1(M+H)。
实施例12C：
通过实施例4部分C中所述方法制备化合物554。
HPLC-MS tR＝1.39分钟(UV254nm)；
式C14H16ClNO5分子量计算值：397.1；
LCMS m/z实测值：398.1(M+H)。
部分A：
往在DMF(5mL)中的554(355mg，0.89mmol)中加入2-氟-4-溴苄 基胺·盐酸盐(257mg，1.07mmol)、DIEA(530uL，3.03mmol)和 HATU(407mg，1.07mmol)。该反应于室温下搅拌过夜。将该反应混 合物倾入水中并用EtOAc萃取。合并的有机层用0.1N NaOH、0.1N HCl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，80％乙 酸乙酯/己烷)，得到泡沫状的555(320mg，62％)。
HPLC-MS tR＝2.03分钟(UV254nm)；
式C25H25BrClFN2O6分子量计算值：582.1；
LCMS m/z实测值：583.0(M+H)。
部分B：
往在MeOH(5mL)中的555(320mg，0.55mmol)中加入无水肼 (28μL，0.88mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合 物真空浓缩并冻干，得到白色粉末状的556(275mg，100％)。
HPLC-MS tR＝1.81分钟(UV254nm)；
式C21H21BrClFN2O4分子量计算值：498.0；
LCMS m/z实测值：499.0(M+H)。
部分C：
在氩气气氛下，往2-甲氧基苯基硼酸(22mg，0.14mmol)、磷酸 钾(42mg，0.2mmol)和PdCl2(dppf)(4mg，0.005mmol)的溶液中加入在 二噁烷(1mL)中的化合物556(46mg，0.092mmol)。将反应混合物加热 至80℃保持过夜。在冷却后该混合物经Celite硅藻土过滤并用乙酸乙 酯冲洗此塞。将滤液浓缩。经反相制备LC纯化，在冻干后得到白色 固体状的557(26mg)。
HPLC-MS tR＝1.97分钟(UV254nm)；
式C28H28ClFN2O5分子量计算值：526.2；
LCMS m/z实测值：527.0(M+H)。
实施例12D：
部分A：
在室温下将4-溴-苄基胺·盐酸盐(558)(1.0g，4.5mmol)、二碳酸二 叔丁酯(1.48g，6.8mmol)和DIEA(2.4mL，13.8mmol)在氯仿(40mL)中 的混合物搅拌过夜。该反应混合物用1.0N HCl、水和盐水洗涤，经硫 酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，得到559 的混合物(1.17g，91％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，7.15(d，2H，J＝8.8Hz)，4.85(bs，1H)， 4.27(d，2H，J＝5.7Hz)，1.48(s，9H).
部分B：
在氩气气氛下，将559(100mg，0.35mmol)、560(107mg，0.52mmol) 磷酸钾(223mg，1.05mmol)和PdCl2(dppf)(14mg，0.018mmol)在二噁烷 (5mL)中的混合物加热至80℃保持过夜。将反应混合物冷却并经Celite 硅藻土过滤。Celite硅藻土塞用乙酸乙酯洗涤。该滤液用饱和碳酸氢 钠、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，20％ 乙酸乙酯/己烷)，得到略微不纯的561(146mg)。
HPLC-MS tR＝2.35分钟(UV254nm)；
式C19H20F3NO3分子量计算值：367.1；
LCMS m/z实测值：390.1(M+Na)。
部分C：
将在3:1的DCM:TFA(4mL)中的化合物561(129mg，0.35mmol) 搅拌1小时。将残余物溶解在DCM(5mL)中并浓缩。将残余物溶解在 乙醚(20mL)中并用在乙醚(2mL)中1.0M HCl的处理。通过过滤收集得 到的白色固体并用乙醚洗涤，得到562(90mg，85％，两步骤)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 8.3(bs，3H)，7.50(m，8H)，4.09(s，2H).
部分D：
采用与实施例11A中所述类似的方法制备化合物563。采用与实 施例1部分A中所述类似的方法由562和563制备化合物564。
HPLC-MS tR＝2.49分钟(UV254nm)；
式C31H30ClF3N2O5分子量计算值：602.2；
LCMS m/z实测值：603.2(M+H)。
部分E：
采用实施例1部分B中所述的方法制备化合物565。
HPLC-MS tR＝2.16分钟(UV254nm)；
式C28H26ClF3N2O5分子量计算值：562.2；
LCMS m/z实测值：563.0(M+H)。
实施例12E：
部分A：
往在DMF(15mL)中的2-溴-5-氟-苯酚(566)(2.28g，11.94mmol)中 加入碘乙烷(1.16mL，14.32mmol)和碳酸铯(4.28g，13.13mmol)。将该 反应混合物搅拌72小时，将该混合物过滤并真空除去DMF。残余物 在乙酸乙酯和水间分配。分离各层并用水和盐水洗涤有机层，经硫酸 钠干燥并浓缩，得到无色油状的567(1.76g，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.46(dd，1H，J＝6.3，8.8Hz)，6.62(dd，1H，J＝2.7，10.5Hz)，6.57(m，1H，J＝ 2.7)，4.08(q，2H，J＝6.9Hz)，1.50(t，3H，J＝7.0Hz).
部分B：
使用实施例12D部分B中所述方法，由567和568(通过Maku，S. 等(J.Comb.Chem.2003，5，379)方法制备)制备化合物569(607mg， 58％)。
HPLC-MS tR＝2.13分钟(UV254nm)；
式C17H15F4NO2分子量计算值：341.1；
LCMS m/z实测值：342.1(M+H)。
部分C：
往在甲醇(6mL)中的569(607mg，1.78mmol)中加入在2:1的甲醇: 水(20mL)中的10％碳酸钾。为得到澄清溶液再加入水(5mL)。在室温 下将反应混合物搅拌过夜。将甲醇真空除去。残余物在水和乙酸乙酯 间分配。分离各层并用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解在乙醚(20mL)中并用在乙醚 (5mL)中的1.0M HCl处理。通过过滤收集得到的白色固体并用乙醚洗 涤，得到570(377mg，75％)。
1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ 8.27(bs，3H)，7.49(m，4H)，7.29(dd，1H，J＝6.9，8.3Hz)，7.00 (dd，1h J＝2.5，11.4Hz)，6.83(dt，1H，J＝2.8，8.6，10.8Hz)4.05(m，4H)，1.27 (t，3H，J＝6.5Hz).
部分D：
使用实施例12E部分D中所述方法制备化合物571。经柱层析纯 化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，得到571(104mg，95％)。
HPLC-MS tR＝2.40分钟(UV254nm)；
式C32H34ClFN2O5分子量计算值：580.2；
LCMS m/z实测值：581.2(M+H)。
部分E：
采用实施例12D部分E中所述的方法制备化合物572。
HPLC-MS tR＝2.06分钟(UV254πm)；
式C29H30ClFN2O5分子量计算值：540.2；
LCMS m/z实测值：541.2(M+H)。
实施例12F：
部分A：
在0℃下，经滴液漏斗往2-丙基苯酚(573)(0.5mL，3.63mmol)和 DIEA(0.950mL，5.45mmol)在DCM(20mL)中的混合物中加入在 DCM(10mL)中的三氟甲磺酸酐(0.734mL，4.36mmol)。将该反应混合 物搅拌45分钟。将该混合物倾入水中。分离各层并用饱和碳酸氢钠 溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2， 5％乙酸乙酯/己烷)，得到574(916mg，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.30(m，2H)， 7.26(m，2H)，2.70(m，2H)，1.68(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.3Hz).
部分B：
采用实施例12D部分B中所述的方法且反应温度为100℃制备 化合物575(288mg，89％)。
HPLC-MS tR＝2.30分钟(UV254nm)；
式C18H18F3NO分子量计算值：321.1；
LCMS m/z实测值：322.2(M+H)。
部分C：
采用实施例12E部分C中所述的方法制备化合物576(203mg， 86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.27(bs，3H)，7.52 (d，2H，J＝8.0Hz)，7.32(d，2H，J＝8.1Hz)，7.31(m，2H)，7.22(m，1H)，7.10 (d，1H，J＝7.1Hz)，4.08(s，2H，)2.54(m，2H)，1.44(m，2H)，0.75(t，3H，J＝ 7.7Hz).
部分D：
按照实施例12D部分D中所述方法制备化合物577(62mg，92％)。
HPLC-MS tR＝2.55分钟(UV254nm)；
式C33H37ClN2O4分子量计算值：560.2；
LCMS m/z实测值：561.2(M+H)。
部分E：
按照实施例12D部分E中所述方法制备化合物578(53mg，93％)。
HPLC-MS tR＝2.21分钟(UV254nm)；
式C30H33ClN2O4分子量计算值：520.2；
LCMS m/z实测值：521.2(M+H)。
实施例12G：
部分A：
在氮气气氛下将4-溴-3-氟-甲苯(579)(2.0mL，15.8mmol)、N-溴 代琥珀酰亚胺(3.38g，19.0mmol)和过氧化苯甲酰(48mg，0.2mmol)在 四氯化碳(50mL)中的混合物加热至回流并保持16小时。将反应混合 物冷却并过滤。滤液用水(2x)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫 酸钠干燥并浓缩，得到580和二溴化产物的混合物(4.02g)。该物质无 需进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.52(dd，1H，J＝6.6，7.6 Hz)，7.17(dd，1H，J＝2.0，8.9Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.0，8.2Hz)，4.42(s，2H).
部分B：
将580(4.02g，15.0mmol)、邻苯二甲酰亚胺(2.65g，18mmol)和碳 酸铯(5.38g，16.5mmol)在DMF(30mL)中的混合物搅拌72小时。将该 反应混合物倾入水(100mL)中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水 (3X)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用30％乙酸乙酯/己烷重结 晶，得到黄色固体状的略微不纯的581(3.28g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.86(m，2H)，7.74(m，2H)，7.49(dd，1H， J＝7.3，8.4Hz)，7.20(dd，1H，J＝1.9，9.3Hz)，7.06(dd，1H，J＝2.0，7.9Hz)， 4.80(s，2H).
部分C：
将581(1.00g，3.0mmol)和肼一水合物(580μL，12.0mmol)在乙醇 (25mL)中的混合物加热至回流1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释 并过滤。该沉淀用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并将残余物溶解在水和 乙酸乙酯中。分离各层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状的582(375mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.48(t，1H，J＝8.5Hz)，7.12(dd， 1H，J＝2.2，9.5Hz)，6.99(dd，1H，J＝1.6，8，2Hz)，3，86(s，2H).
部分D：
采用与实施例12C部分A中所述类似的方法制备化合物583。
HPLC-MS tR＝1.82分钟(UV254nm)；
式C23H22BrFN2O6分子量计算值：520.0；
LCMS m/z实测值：521.0(M+H)。
部分E：
采用实施例12C部分B中所述的方法制备化合物584。
HPLC-MS tR＝1.81分钟(UV254nm)；
式C19H18BrFN2O4分子量计算值：436.0；
LCMS m/z实测值：437.0(M+H)。
部分F：
使用与实施例12C部分C中所述类似的方法制备化合物585。
HPLC-MS tR＝4.12分钟(UV254nm，10分钟)；
式C26H22FN3O4分子量计算值：459.2；
LCMS m/z实测值：460.1(M+H)。
使用实施例12A-G中所述方法制备下表中的化合物。
实施例13
通过实施例11A部分A中所述方法制备化合物631。
在0℃下，往631(0.46g)和632(1.2当量)在10ml DMF中的溶液 中加入HATU(1.5当量)和HOBt(1.5当量)。在室温下将反应物搅拌过 夜后，真空除去溶剂，残余物经层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝ 0-100％)，得到0.46g所需产物633.
部分B.
往0.46g633在10ml DCM的溶液中加入Dess-Martin试剂(1.1当 量)并在室温下将该反应物搅拌30分钟后，将其用饱和碳酸氢钠和硫 代硫酸钠水溶液7:1(重量/重量)处理。水层用DCM(2x)萃取，合并的 有机层经无水硫酸钠干燥。在除去溶剂后，将粗制的反应产物溶解在 2ml吡啶中。往该溶液中加入1.5当量羟胺·盐酸盐并在将该溶液加热 至回流并保持30分钟后真空除去溶剂，残余物经层析纯化(洗脱液： 乙酸乙酯/己烷＝0-100％)，得到0.4g产物634。
部分C
在0℃下往装有在无水DMF中的634(0.42g)的烧瓶中加入NBS(1 当量)，让该溶液升至室温并保持过夜，随后加入另一当量的NBS并 将溶液再搅拌过夜。将最终反应混合物倾入冰中并用DCM萃取。有 机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，残余物经层析 纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝0-100％)，得到0.38g所需产物。
往0.035g以上化合物在2ml DCM中的溶液中加入乙酸乙烯酯(2 当量)和DIEA(3.5当量)并在室温下将该溶液搅拌过夜。在除去溶剂 后，残余物经层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝0-100％)，得到20mg 产物，其用在DCM中的50％TFA处理2小时后使用RP HPLC系统 纯化，得到10mg所需产物635。
使用类似方法制备以下化合物。
实施例14：
部分A：
在氮气流下，将Schlenck烧瓶火焰干燥，用隔片加盖并让其冷 却至室温。加入邻苯二甲酰亚胺(640)(4.13g，28.1mmol)，随后加入无 水THF(100mL)。在邻苯二甲酰亚胺溶解后，将烧瓶置于冰水浴中并 让其冷却20分钟。加入1M3-氟苯基溴化镁在THF(25mL)中的溶液 引起沉淀形成。加入DMPU(5mL)使得反应混合物又变澄清。经10 分钟另加入3-氟苯基溴化镁(35mL)。在0℃下将反应混合物搅拌3.5 小时，随后用1.0M磷酸钠缓冲液(pH6.5)猝灭。得到的混合物用EtOAc 稀释并分离各层。有机层用水和盐水洗涤，随后经MgSO4干燥。将 溶剂蒸发得到灰白色固体(7.4g)。该物质用CH2Cl2/己烷研磨，得到4.0g 纯641。MS(EI)m/z实测值：M+H 244.0。
部分B：
在氮气流下，将Schlenck烧瓶火焰干燥，用隔片加盖并让其冷 却至室温。往烧瓶中加入LiAlH4(1.26g，33.2mmol)和AlCl3(1.47g， 11.0mmol)，随后加入无水THF。立即将烧瓶置于冰水浴中并在搅拌 下让其冷却。往烧瓶中分批加入化合物641。将该反应混合物搅拌3 小时在这期间将其升至15℃。将该反应重新冷却至0℃并加入水 (3mL)。加入3.0N氢氧化钠水溶液(6mL)随后加入水(9mL)。将该反应 混合物经Celite硅藻土塞过滤，其用EtOAc冲洗。将得到的滤液浓缩 至干，得到绿色固体。粗品经快速sgc部分纯化(梯度洗脱： 40％-50％EtOAc/己烷，随后98％EtOAc/2％Et3N)。将含不纯所需化合 物的流分合并，得到蓝色油状物。将该物质溶解在CH2Cl2(6mL)中。 加入TFA(4mL)和三乙基甲硅烷(2mL)并将反应混合物搅拌过夜。将 反应混合物浓缩，得到绿色油状物。该物质经快速sgc纯化(使用2:1 的己烷/EtOAc，随后98％EtOAc/2％Et3N作为流动相)。分离得到黄色 油状的化合物642(0.56g)。MS(EI)m/z实测值：M+H 214.2。
部分C：
将化合物642(0.56g，2.6mmol)溶解在CH2Cl2(8mL)中。加入三乙 胺(1mL)，随后加入(+)-二乙酰基-(L)-酒石酸酐(0.65g，3.00mmol)。让 反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并经sgc纯化 (使用加入1％乙酸的2％-5％MeOH/CH2Cl2作为流动相)。在将溶剂蒸 发并与庚烷共沸除去乙酸后，得到白色固体状的化合物643(0.33g)。 MS(EI)m/z实测值：M+H 430.1。
部分D：
往烧瓶中加入化合物643(92mg，0.214mmol)、HOBT(36mg， 0.26mmol)、DMF(1.5mL)、2-噻吩乙基胺(44mg，0.34mmol)和N-甲基 吗啉(50μL)。加入EDC并在室温下将反应混合物搅拌过夜。该反应 混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3水溶液、柠檬酸、水和盐水洗涤。 有机层经MgSO4干燥并浓缩，得到褐色油状物。粗品经快速sgc纯化 (使用10％-80％EtOAc/己烷梯度洗脱)。分离出两种非对映异构化合物 -644非对映异构体A(0.02g)MS(EI)m/z实测值：M+H 539.06和645 非对映异构体B(0.03g)MS(EI)m/z实测值：M+H 539.03。
部分E：
将化合物645溶解在2M甲醇性氨中并在室温下搅拌30分钟。 将反应纯化至干。粗品在硅胶板上经制备TLC纯化(使用1:1的EtOAc/ 己烷作为流动相)。646B：MS(EI)m/z实测值：M+H 455.1。
实施例15：
部分A：
将化合物650(8.36g，73.9mmol)和氨基甲酸叔丁酯(25.96g， 222mmol)溶解在乙腈(300mL)中并加入三氟乙酸。在室温、氮气下， 将该反应物搅拌过夜，随后浓缩。将得到的混合物溶解在EtOAc中 并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干。粗品经快速sgc纯 化(使用1∶3的EtOAc/己烷作为流动相)，得到30.27g产物651。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.78(s， 1H)，7.40(s，1H)，6.38-6.30(m，1H)，1.51(s，18H)MS(EI)m/z 实测值 M+H 330.1
部分B：
将化合物651(30.27g，91.89mmol)溶解在2-丙醇(1500mL)中并加 入硼氢化钠(17.0g，46mmol)。将反应混合物回流3小时，随后在旋 转蒸发仪上浓缩。得到的物质用EtOAc稀释，用水洗涤并经Na2SO4 干燥。将溶剂蒸发，粗品经快速sgc纯化(使用1∶2的EtOAc/己烷作 为流动相)，得到652(11.58g)。经步骤1和2产率为73％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.78(s，1H)， 7.33(s，1H)，5.35(s，1H)，4.69(s，2H)，1.53(s，9H)；
MS(EI)m/z实测值：M+H 215.0。
部分C：
将化合物652(0.30g，1.40mmol)溶解在5ml无水THF(5mL)中。 烧瓶用隔片加盖，并置于在氮气被覆下，并在干冰/2-丙醇浴中冷却。 经注射器加入LDA(1.71mL，1.8M)的溶液并将该反应混合物搅拌0.5 小时。经注射器加入4-甲氧基苯甲醛(0.21g，1.54mmol)在5ml无水 THF中的溶液。将该反应混合物搅拌1小时。移去冰浴并让该反应于 室温下搅拌过夜。加入水并用EtOAc稀释该反应混合物。分离各层。 有机层用水洗涤并经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，粗品经快速sgc纯 化(使用1:1的EtOAc/己烷)，得到653(0.28g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.42(s， 1H)，7.37-7.32(m，2H)，6.89-6.94(m，2H)，6.02(s，1H)，5.38(宽峰s，1H)， 4.55(s，2H)，3.86(s，3H)3.28(s，1H)，1.49(s，9H).
部分D：
将化合物653(0.28g，0.80mmol)溶解在三乙基硅烷(2mL)和 TFA(0.6mL)中。将反应混合物回流3小时，随后让其冷却至室温并搅 拌过夜。将反应混合物浓缩。加入甲醇并将反应混合物浓缩。加入氢 氧化锂(10mL，1.0M水溶液)和二噁烷(10mL)。将该反应混合物搅拌 3小时，随后部分浓缩。加入EtOAc并分离各层。有机层用水洗涤并 经Na2SO4干燥。将反应混合物浓缩，得到0.23g化合物654。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.44(s，1H)，7.19(d，J＝9Hz，2H)，6.89(d， J＝9Hz，2H)，4.16(s，2H)，4.11(s，2H)，3.84(s，3H)，1.77(宽峰s，2H).
部分E和F：
使用实施例2中所述方法将化合物654转化为化合物655。655 的数据：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.41-7.26(m，5H)， 7.22-7.14(M，4H)，6.89-6.81(m，2H)，5.50-5.17(m，1H)，4.98-4.54(m，4H)， 4.53-4.31(m，2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(s，3H)，2.47-2.27(m，1H)，2.12- 1.75(m，1H).
MS(EI)m/z实测值：M+H 496.1。
实施例16：硫代酰胺
实施例16A：
部分A：
往化合物193(200mg，0.54mmol)在THF(5mL)中的溶液中分批加 入Lawesson试剂(203mg，0.5mmol)。在室温、氩气下，将反应混合 物搅拌过夜，并用EtOAc稀释。有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤， 经Na2SO4干燥并浓缩。经硅胶柱层析纯化(EtOAc/己烷，20:80)，得 到化合物665。
式C18H22ClNO4S分子量计算值：383.1；
LCMS m/z实测值：384.1(M+H)。
部分B：
往在MeOH(5mL)中的化合物665中加入粉末化的K2CO3(50mg)。 在室温下将该混合物搅拌1小时并真空除去溶剂。将残余物溶解在水 中并用1N HCl酸化。将其用EtOAc萃取，合并的有机层用1N HCl、 盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到油状的化合物666(45mg)。
式C17H20ClNO4S分子量计算值：369.1；
LCMS m/z实测值：370.1(M+H)。
部分D：
往在DMF(0.5mL)中的化合物666(10mg，0.027mmol)中加入 229(11mg，0.041mmol)和HATU(20.5mg，0.054mmol)。在室温下将 反应混合物搅拌4小时，并用乙酸乙酯和水稀释。有机层用1N HCl、 饱和NaHCO3和盐水洗涤。其经Na2SO4干燥并浓缩，得到油状的化 合物667。
式C29H30Cl2N2O3S2分子量计算值：588.1；
LCMS m/z实测值：589.1(M+H)。
部分E：
将化合物667溶解在0.5mL TFA/H2O(80:20)中并在室温下搅拌2 小时。该反应混合物用ACN/H2O(50:50)猝灭并真空浓缩。经反相制 备LC纯化，得到白色固体状的化合物668。
HPLC-MS tR＝6.97分钟(UV254nm，10分钟)；
式C26H26Cl2N2O3S2分子量计算值：548.1；
LCMS m/z实测值：549.1(M+H)。
实施例16B：
部分A：
往在DMF(2mL)中的1(204mg，1mmol)中加入229(320mmol， 1.2mmol)和HATU(570mg，1.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过 夜，并用乙酸乙酯和水稀释。有机层用1N HCl、饱和NaHCO3和盐 水洗涤。其经Na2SO4干燥并浓缩，得到浅黄色油状的669(280mg， 66％)。
部分B：
往669(280mg，0.54mmol)在THF(5mL)中的溶液中分批加入 Lawesson试剂(202mg，0.5mmol)。在室温、氩气下，将反应混合物 搅拌过夜，并用EtOAc稀释。有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经 Na2SO4干燥并浓缩。经硅胶柱层析纯化(EtOAc/己烷，20:80)，得到 化合物670。
式C20H22ClNO4S分子量计算值：439.1；
LCMS m/z实测值：440.1(M+H)。
部分C：
往在MeOH(5mL)中的670中加入粉末化的K2CO3(50mg)。在室 温下将该混合物搅拌1小时并真空除去溶剂。将残余物溶解在水中并 用1N HCl酸化。将其用EtOAc萃取，合并的有机层用1N HCl、盐 水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到油状的化合物671(80mg)。
式C17H20ClNO4S分子量计算值：425.1；
LCMS m/z实测值：426.1(M+H)。
部分D：
往在DMF(0.5mL)中的化合物671(10mg，0.027mmol)中加入消旋 2-(3-氯苯基)吡咯烷(6.5mg，0.035mmol)和HATU(17.5mg， 0.046mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4小时，并用乙酸乙酯和水 稀释。有机层用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。其经Na2SO4干 燥并浓缩，得到油状的化合物672。
式C29H30Cl2N2O3S2分子量计算值：588.1；
LCMS m/z实测值：589.1(M+H)。
部分E：
将化合物672溶解在0.5mL TFA/H2O(80:20)中并在室温下搅拌2 小时。该反应混合物用ACN/H2O(50:50)猝灭并真空浓缩。经反相制 备LC纯化，得到白色固体状的化合物673。
HPLC-MS tR＝7.04分钟(UV254nm，10分钟)；
式C26H26Cl2N2O3S2分子量计算值：548.1；
LCMS m/z实测值：549.1(M+H)。
通过上述方法制备以下化合物。用Belleau试剂代替Lawesson 试剂。
实施例17
如实施例4A部分C中所述制备化合物675。
部分A：
往在DMF(20mL)中的675(1.34g，3.38mmol)中加入4-羟基苄基 胺(0.5g，4.06mmol)、DIEA(0.71mL，4.06mmol)和HATU(1.54g， 4.06mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。该反应混合物用水稀 释并将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。经 柱层析纯化(SiO2，80％EtOAc/己烷)，得到676(1.41g，83％)。
HPLC-MS tR＝1.56分钟(UV254nm)；
式C25H28FN3O7分子量计算值：501.2；
LCMS m/z实测值：502.1(M+H)。
部分B：
在0℃下，往676(50mg，0.1mmol)、三苯基膦(79mg，0.3mmol)、 3-己炔-1-醇(33μL，0.3mmol)在THF(0.5mL)中的混合物中加入 DEAD(47μL，0.3mmol)。将反应混合物升至室温并搅拌5小时。该反 应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并 浓缩。经柱层析纯化(SiO2，20％EtOAc/己烷至100％EtOAc)，得到 677(9mg，15％)。
HPLC-MS tR＝2.09分钟(UV254nm)；
式C31H36FN3O7分子量计算值：581.3；
LCMS m/z实测值：582.2(M+H)。
部分C：
往在甲醇(0.5mL)中的677(9mg，0.02mmol)中加入无水肼(2μL， 0.04mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。真空除去溶剂并将该 物质冻干，得到白色粉末状的678(2mg)。
HPLC-MS tR＝1.89分钟(UV254nm)；
式C27H32FN3O5分子量计算值：497.2；
LCMS m/z实测值：498.2(M+H)。
实施例17B：
部分A：
使用实施例17A部分A中所述方法，由化合物230和679制备 化合物680。
HPLC-MS tR＝1.37分钟(UV254nm)；
式C24H26N2O7分子量计算值：454.2；
LCM Sm/z实测值：455.2(M+H)。
部分B：
将680(49mg，0.11mmol)、681(14μL，0.14mmol)和碳酸铯(46mg， 0.14mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌24小时。将该反应混合物倾 入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥 并浓缩，得到682(33mg)。该物质无需进一步纯化使用。
HPLC-MS tR＝1.91分钟(UV254nm)；
式C28H32N2O7分子量计算值：508.2；
LCMS m/z实测值：509.2(M+H)。
部分C：
往在甲醇(2mL)中的化合物682(33mg，0.06mmol)中加入7.0M在 甲醇(2mL)中的氨。将该反应混合物搅拌1小时并浓缩。经反相制备 HPLC纯化，得到683(8mg)。
HPLC-MS tR＝4.28分钟(UV254nm，10分钟)；
式C24H28N2O5分子量计算值：424.2；
LCMS m/z实测值：425.2(M+H)。
使用实施例17A和17B中所述方法制备以下化合物。
实施例17C：
步骤A1：
往在40ml DCE中的预膨胀的MB-CHO树脂(5.0g，1.0mmol/g) 中加入4-羟基苄基胺(1.5当量)和三乙酰氧基硼氢化物(2当量)并将该 混合物搅拌过夜，随后将溶液排干并用MeOH、DCM和THF循环洗 涤树脂5次，在真空干燥过夜后得到树脂692。
步骤A2：
往在无水THF中的预膨胀的树脂692(150mg，1mmol/g)中加入 在1.5ml THF中的苄基醇(5当量)和PPh3(7当量)和在0.5ml DCM中 的ADDP(5当量)。在室温下将反应溶液搅拌过周末。将反应溶液排 干，树脂用MeOH、DCM和THF循环洗涤五次并真空干燥，随后将 其在NMP膨胀，随后加入化合物48的1.5ml 1M NMP溶液。将反应 混合物搅拌过夜随后将溶液排干，随后树脂用MeOH、DCM和THF 循环洗涤五次并真空干燥，得到树脂694。
步骤B：
树脂694在DCM中预膨胀，加入1-苯基哌嗪·盐酸盐(695)(6当 量)，随后加入在3ml DCM中的PyBrop(3当量)和DIEA(9当量)。将 反应溶液搅拌过夜随后将其排干，树脂用MeOH、DCM和THF循环 洗涤五次，随后用在甲醇中的10％肼处理2小时。树脂进一步用 MeOH、DCM和THF循环洗涤五次，随后使用在DCM中的50％TFA 裂解。将裂解溶液蒸发，残余物用RP-HPLC系统纯化，得到5mg所 需产物696。
使用类似的方法制备以下化合物。
实施例17D：
步骤A
往在NMP中预膨胀的树脂692(2.6g，1mmol/g)中加入48(5当量) 并将该混合物剧烈搅拌48小时，随后将溶液排干，并用MeOH、DCM 和THF循环洗涤树脂五次并真空干燥。随后让树脂在无水 DCM(25mL)中膨胀，加入769(6当量，盐酸盐)和DIEA(9当量)，随 后加入PyBrop。在室温下将反应物搅拌过夜，随后将溶液排干并用 MeOH、DCM和THF循环洗涤树脂五次并真空干燥，得到树脂770(负 载0.9mmol/g)。
步骤B
往在无水DCM中预膨胀的树脂770(0.095g，0.9mmol/g)中加入 在2ml无水DCM中的无水Cu(OAc)2(3当量)、771(5当量)、4A分子 筛(粒子大小为5微米，100mg)和DIEA(7当量)。将该反应物搅拌48 小时，随后将溶液排干并用H2O、MeOH、DCM和THF循环洗涤树 脂五次，随后用在甲醇中的10％肼处理2小时。随后树脂进一步用 MeOH、DCM和THF循环洗涤五次，随后使用在DCM中50％TFA 裂解。将裂解溶液蒸发，残余物用RP-HPLC系统纯化，得到5mg所 需产物772。
以下化合物以类似的方法合成。
实施例18
实施例18A：
部分A：
采用实施例1部分A中所述方法，将1(163mg，0.8mmol)、2S- 苯基-吡咯烷(798)(Burgess，L.E.；Meyers，A.I.；J.Org.Chem.1991，56， 2294)(147mg，0.8mmol)、DIEA(560μL，3.2mmol)和HATU(304mg， 0.8mmol)在DMF(2mL)中混合在一起。经柱层析纯化(SiO2， 5％-20％EtOAc/DCM)，得到油状的799(115mg，43％)。
HPLC-MS tR＝1.82分钟(UV254nm)；
式C18H23NO5分子量计算值：333.2；
LCMS m/z实测值：334.1(M+H)。
部分B：
采用实施例1部分B中方法将获自部分A的物质皂化。
800：
HPLC-MS tR＝1.54分钟(UV254nm)；
式C17H21NO5分子量计算值：319.1；
LCMS m/z实测值：320.2(M+H)。
部分C：
按照实施例1部分A中所述方法，将化合物800、2-噻吩乙基胺 (6μL，0.05mmol)、DIEA(18μL，0.103mmol)和HATU(19mg，0.05mmol) 混合。
HPLC-MS tR＝2.01分钟(UV254nm)；
式C23H28N2O4S分子量计算值：428.2；
LCMS m/z实测值：429.2(M+H)。
部分D：
将化合物801溶解在90:10的TFA:水(2mL)中并搅拌4小时。 该反应混合物用1:1的乙腈:水(4mL)猝灭并浓缩。经反相制备LC纯 化，得到白色粉末状的802(9mg，50％，2步骤)。
HPLC-MS tR＝1.54分钟(UV254nm)；
式C20H24N2O4S分子量计算值：388.2；
LCMS m/z实测值：389.2(M+H)。
实施例18B：
部分A：
按照实施例1部分A中所述方法，将化合物2(42mg，0.14mmol)、 2-苯基吡咯烷(22mg，0.15mmol)、DIEA(63μL，0.36mmol)和 HATU(61mg，0.16mmol)混合。所需异构体经反相制备LC分离，得 到白色固体状的803。
HPLC-MS tR＝1.96分钟(UV254nm)；
式C23H28N2O4S分子量计算值：428.2；
LCMS m/z实测值：429.1(M+H)。
部分B：
使用实施例1部分D中所述方法将化合物803脱保护，得到白 色粉末状的804(5mg，产率为19％，两步骤)。
HPLC-MS tR＝1.50分钟(UV254nm)；
式C20H24N2O4S分子量计算值：388.2；
LCMS m/z实测值：389.2(M+H)。
实施例19：
部分A：2-苯基哌啶
在0℃、氩气下，往在甲苯(50mL)中的5-氯戊腈(809)(1.23mL， 11mmol)和氯化三甲基硅烷(4.32mL，34mmol)中滴加苯基溴化镁 (810)(3M，在乙醚中，3.67mL，11mmol)。在0℃下将反应混合物搅 拌1小时。往该反应混合物中加入甲醇(50mL)。分批加入硼氢化钠 (1.04g，27.5mmol)。在剧烈起泡消退后，在室温下将该反应混合物搅 拌1小时。往该混合物中加入50％氢氧化钠(5mL)溶液并将其搅拌过 夜。将该反应混合物过滤除去沉淀并用乙酸乙酯洗涤该固体。将滤液 真空浓缩。将粗制反应混合物溶解在乙酸乙酯和水中。水层的pH为 9。分离各层并有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩， 得到橙色油状物。产物经柱层析纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷至20％ 乙酸乙酯己烷+2％三乙胺)，得到811，为普拉黄油(927mg，52％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.4-7.3(m，4H)，7.24(m，1H)，3.60 (dd，1H，J＝2.4，10.4Hz)，3.21(m，1H)，2.81(dt，1H，J＝3.2，10.8Hz)，1.90 (m，1H)，1.81(m，1H)，1.68(m，1H)，1.56(m，3H)；
HPLC-MS tR＝0.73分钟(MS)；
式C11H15N分子量计算值：161.1；
LCMS m/z实测值：162.1(M+H)。
部分B：
往在DCM(3mL)中的48(108mg，0.5mmol)中加入811(80mg， 0.5mmol)。将反应混合物搅拌过夜，随后将其倾入1.0N HCl中并用 DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩并冻干，得到白色固 体状的812(119mg，63％)。
式C19H23NO7分子量计算值：377.2；
LCMS m/z实测值：378.1(M+H)。
部分C：
如实施例1部分A中所述使用812(19mg，0.05mmol)制备，得到 泡沫状813(24mg，100％)。
式C19H23NO7分子量计算值：486.2；
LCMS m/z实测值：487.1(M+H)。
部分D：
使用实施例2A部分B中所述方法将化合物813(24mg，0.05mmol) 脱保护。经反相制备LC纯化，得到白色粉末状的814(9mg，45％)。
HPLC-MS tR＝4.38和4.42分钟(UV254nm，10分钟)；
式C21H26N2O4S分子量计算值：402.2；
LCMS m/z实测值：403.1(M+H)。
实施例20：
实施例20A：
部分A：
往在DMF(10mL)中的1H-吡唑-3-甲酸(816)(274mg，2.44mmol) 中加入2-氯苄基溴(698μl，5.38mmol)和碳酸铯(1.67g，5.12mmol)。在 室温下将反应混合物搅拌过夜。通过过滤除去固体并将滤液浓缩。经 柱层析纯化(SiO2，20％至30％EtOAc/己烷)分离区域异构体，得到油 状的817A(136mg，15％)和白色固体状的817B(685mg，78％)。
1-(2-氯-苄基)-1H-吡唑-5-甲酸2-氯-苄基酯(817A)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.61(d，1H，J＝2.0Hz)，7.37(m， 3H)，7.31-7.11(m，4H)，7.02(d，1H，J＝2.0Hz)，6.53(dd.1H，J＝2.0，7.6 Hz)，5.91(s，2H)，5.39(s，2H).
HPLC-MS tR＝2.40分钟(UV254nm)；
式C18H14Cl2N2O2分子量计算值：360.0；
LCMS m/z实测值：361.0(M+H)。
1-(2-氯-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸2-氯-苄基酯(817B)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.51(m，1H)，7.44(d，1H，J＝2.4 Hz)，7.40(m，2H)，7.27(m，4H)，7.08(dd，1H，J＝1.6，7.6Hz)，6.87(d，1H，J ＝2.4Hz)，5.54(s，2H)，5.51(s，2H)；
HPLC-MS tR＝2.22分钟(UV254nM)；
式C18H14Cl2N2O2分子量计算值：360.0；
LCMS m/z实测值：361.0(M+H)。
部分B：
往在THF(10mL)中的817B(685mg，1.90mmol)中加入1.0M LiAlH4(1.14mL，1.14mmol)并用冰冷却。将该反应混合物搅拌1小时。 该反应用水(1mL)、3M NaOH(1mL)和水(3mL)猝灭。倾出有机层并用 EtOAc洗涤沉淀。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。 经柱层析纯化(SiO2，1:1的DCM:EtOAc)，得到油状的818(350mg， 83％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.42(d，1H，J＝2.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.4，8.0Hz)，7.25 (m，2H)，7.02(dd，1H，J＝1.6，7.2Hz)，6.30(d，1H，J＝2.4Hz)，5.43(s，2H)， 4.73(s，2H)，2.5(bs，1H，OH)；
HPLC-MS tR＝1.29分钟(UV254nm)；
式C11H11ClN2O分子量计算值：222.1；
LCMS m/z实测值：223.1(M+H)。
部分C：
往在甲苯(5mL)中的818(350mg，1.57mmol)中加入三溴化磷 (163μL，1.73mmol)。在预热的油浴中将反应混合物加热至回流并保 持15分钟。将该混合物冷却，倾入冰中并用EtOAc萃取。合并的有 机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到白色固 体状的819(414mg，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.39 (m，2H)，7.25(m，2H)，7.00(dd，1H，J＝2.0，7.2Hz)，6.36(d，1H，J＝2.4Hz)， 5.41(s，2H)，4.53(s，2H)；
HPLC-MS tR＝1.96分钟(UV254nm)；
式C11H10BrClN2分子量计算值：284.0；
LCMS m/z实测值：285.1(M+H)。
部分D：
往在DMF(5mL)中的819(412mg，1.44mmol)中加入邻苯二甲酰 亚胺(255mg，1.73mmol)和碳酸铯(515mg，1.58mmol)。在室温下将反 应混合物搅拌过夜。通过过滤除去固体并将滤液浓缩。将残余物溶解 在EtOAc和水中。分离各层。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并 浓缩。经柱层析纯化(SiO2，5％EtOAc/DCM)，得到固体状的 820(418mg，82％)。
HPLC-MS tR＝1.96分钟(UV254nm)；
式C19H14ClN3O2分子量计算值：351.1；
LCMS m/z实测值：352.2(M+H)。
部分E：
往在乙醇(20mL)中的820(418mg，1.19mmol)中加入肼一水合物 (231μL，4.75mmol)并将该反应加热至回流3小时。将该混合物冷却 并用50％EtOAc/己烷(40mL)稀释。通过过滤移出固体并用50％EtOAc/ 己烷(30mL)充分洗涤。将滤液浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用 水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到半固体状的821(205mg， 78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.39(m，1H)，7.38(d，1H，J＝2.0Hz)，7.23(m，2H)， 6.92(dd，1H，J＝2.0，7.2Hz)，6.22(d，1H，J＝2.0Hz)，5.39(s，2H)，3.91(s， 2H)；
HPLC-MS tR＝0.91分钟(UV254nm)；
式C11H12ClN3分子量计算值：221.07；
LCMS m/z实测值：222.1(M+H)。
部分F：
往在DMF(2mL)中的821(49mg，0.22mmol)中加入230(67mg， 0.2mmol)、DIEA(77μL，0.44mmol)和HATU(84mg，0.22mmol)。将 反应混合物搅拌过夜。真空除去DMF并将残余物溶解在EtOAc中。 有机层用碳酸氢盐溶液、0.1N HCl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。 经柱层析纯化(SiO2，80％EtOAc/己烷)，得到固体状的822(70mg， 65％)。
HPLC-MS tR＝1.80分钟(UV254nm)；
式C27H27ClN4O6分子量计算值：538.2；
LCMS m/z实测值：539.2(M+H)。
部分G：
将822(70mg，0.13mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)在 MeOH(2mL)中的混合物搅拌1小时。该反应用EtOAc稀释并倾入盐 水溶液中。再加入盐并分离各层。水层用EtOAc萃取。合并的有机 层经硫酸钠干燥并浓缩，得到白色固体状的823(45mg，76％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.05(t，1H，J＝6.0Hz)，7.70(d，1H，J＝2.0Hz)，7.46(dd，1H，J＝2.0，8.0 Hz)，7.36-7.27(m，6H)，6.94(dd，1H，J＝2.0，7.6Hz)，6.20(d，1H，J＝2.0 Hz)，5.68(d，1H，J＝6.8Hz)，5.35(s，2H)，5.06(d，1H，J＝14.4Hz)，5.03(d， 1H，J＝7.6Hz)，4.91(d，1H，J＝14.4Hz)，4.76(d，1H，J＝15.6Hz)，4.62(dd， 1H，J＝2.8，7.6Hz)，4.61(d，1H，J＝14.8Hz)，4.26(m，3H)；
HPLC-MS tR＝1.55分钟(UV254nm)；
式C23H23ClN4O4分子量计算值：454.1；
LCMS m/z实测值：455.2(M+H)。
实施例20B：吡唑间隔剂
部分A：
在0℃下，往在THF(15mL)中的Weinreb酰胺824(使用De Luca， L.；Giacomelli，G.；Taddei，M.J.Org.Chem.2001，66，2534方法制 备)(200mg，0.85mmol)中滴加(三甲基甲硅烷基)乙炔锂(4.3mL， 2.14mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，随后用EtOAc(50mL)稀释。 该混合物用0.1N HCl(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯 化(SiO2，20％EtOAc/己烷)，得到825(91mg，54％)。
部分B：
在回流下，将825(71mg，0.33mmol)、(2-氯-苯基)-肼·二盐酸盐 (89mg，0.39mmol)和碳酸钾(200mg，1.64mmol)在甲醇(5mL)中的混合 物搅拌12小时。将反应混合物冷却并用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀 释。将有机层分离，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2， 20％EtOAc/己烷)，得到826(50mg，15％)。
HPLC-MS tR＝2.10分钟(ELSD)；
式C17H22ClN3O2分子量计算值：335.1；
LCMS m/z实测值：336.2(M+H)。
部分C：
将化合物826(45mg，0.13mmol)溶解在25％TFA/DCM(4mL)中并 搅拌30分钟。真空除去溶剂且该物质无需进一步纯化使用。将残余 物溶解在DMF(5mL)中并加入230(25mg，0.07mmol)、DIEA(300μL， 1.68mmol)和HATU(32mg，0.09mmol)。将反应混合物搅拌过夜。真 空除去DMF并将残余物溶解在EtOAc和水中。将有机层分离并用 0.1N NaOH、0.1N HCl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。化合物827 无需进一步纯化使用。
部分D：
将化合物827(～25mg，0.05mmol)溶解在甲醇(5mL)中并加入碳酸 钾(50mg)在水(1mL)中的溶液。将该反应物搅拌30分钟。该反应混合 物用乙酸乙酯和盐水稀释。将有机层分离，经硫酸钠干燥并浓缩。经 反相制备LC纯化，得到白色粉末状的828(15mg，65％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.81(d， 1H，J＝8.0Hz)，7.70(d，1H，J＝1.6Hz)，7.47(dd，1H，J＝1.6，7.6Hz)，7.35- 7.26(m，6H)，6.89(dd，1H，J＝1.6，7.2Hz)，6.29(d，1H，J＝2.0Hz)，5.38(s， 2H)，5.04(d，1H，J＝15.2Hz)，4.97(m，2H)，4.90(d，1H，J＝14.0Hz)，4.76 (d，1H，J＝16.4Hz)，4.61(m，2H)，4.27(d，1H，J＝2.4Hz)，1.39(d，3H，J＝ 6.8Hz)；
HPLC-MS tR＝4.25分钟(UV254nm，10分钟)；
式C24H25ClN4O4分子量计算值：468.2；
LCMS m/z实测值：469.1(M+H)。
实施例21：α-甲基苄基胺
实施例21A：
部分A：
在室温下将1R-(4-溴-苯基)-乙基胺(837)(0.18mL，1.25mmol)、 230(349mg，1.0mmol)、DIEA(357μl，2.0mmol)和HATU(456mg， 1.2mmol)在NMP(10mL)中的混合物搅拌过夜。将该反应混合物倾入 水中并用EtOAc萃取。有机层用碳酸氢盐溶液、0.1N HCl和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥并浓缩。838：
1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ 8.72(d，1H，J＝7.6Hz)，7.49(dd，2H，J＝2.0，6.8Hz)，7.37- 7.25(m，6H)，5.56(ABq，2H，J＝6.8Hz)，4.99(d，1H.J＝13.2Hz)，4.89(m， 2H)，4.70(d，1H，J＝16.0Hz)，4.51(d，1H，J＝16.4Hz)，2.09(s，3H)，2.03(s， 3H)，1.32(d，3H，J＝7.2Hz).
部分B：
在氩气气氛下，往在二噁烷(5mL)中838(135mg，0.26mmol)、 PdCl2(dppf)(22mg，0.03mmol)、磷酸钾(166mg，0.78mmol)中加入苄 基-9-BBN(0.5M，在THF中，1.3mL，0.65mmol)。将反应混合物加热 至60℃保持过夜。该反应混合物经Celite硅藻土塞过滤并用乙酸乙酯 冲洗该塞。将滤液浓缩。将粗品溶解在甲醇(5mL)中并加入碳酸钾 (4mg)。将该反应混合物搅拌1小时，过滤并浓缩，得到固体状的 839(50mg，42％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.34-7.10(m，13H)， 5.03(d，1H.J＝14.4Hz)，4.90(m，2H)，4.72(d，1H，J＝16.8Hz)，4.58(m， 2H)，4.20(d，1H，J＝3.2Hz)，3.87(s，2H)，1.37(d，3H，J＝7.2Hz)；
HPLC-MS tR＝1.89分钟(UV254nm)；
式C27H28N2O4分子量计算值：444.2；
LCMS m/z实测值：445.1(M+H)。
实施例21B：
部分A：
往2升三颈烧瓶中加入CH2Cl2(300mL)和三氟乙酸酐(100g， 0.476mol)。该烧瓶装有干燥管并在冰水浴中冷却。经40分钟加入 (R)-α-甲基苄基胺(840)(53.72g，0.443mol)溶解在100mL CH2Cl2中的 溶液。移去冰浴并在室温下将反应混合物搅拌3小时。该反应混合物 用冰水浴冷却并加入甲磺酸(110mL，1.69mol)。经1小时15分钟分 批加入二溴二甲基乙内酰脲(65g，0.227mol)。将反应混合物搅拌过夜， 随后倾入由60mL 1M NaHSO3和500mL冰和水制备的溶液中。分离 各层并用100mL CH2Cl2萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤， 随后经MgSO4干燥。将溶剂蒸发，得到白色固体。该物质用Et2O/己 烷重结晶，得到化合物841。MS(EI)m/z M+H实测值：297.16。
部分B：
将化合物841(8.09g，27.3mmol)溶解在40mL二噁烷、10ml甲醇 和40mL 1M LiOH水溶液中。在室温、氮气下，将反应混合物搅拌 2.5小时。加入硼酸酐(7.45g，34.1mmol)和EtOAc(25mL)并在室温、 氮气下将反应混合物搅拌1.5小时。该反应混合物用EtOAc和盐水稀 释。分离各层并将水层用EtOAc萃取。合并的有机层用柠檬酸、水 和盐水洗涤，随后经MgSO4干燥。将溶剂蒸发，粗品经快速sgc纯化 (使用5％-10％EtOAc/己烷梯度作为流动相)。得到产物为白色固体状 的842(7.95g)。MS(EI)m/z M+Na实测值：324.01。
部分C：
在40℃下将化合物842(1.11g，3.69)和4-吡啶硼酸(0.55g， 4.48mmol)悬浮在1-丙醇(8mL)中并搅拌25分钟。加入乙酸钯 (II)(55mg，0.24mmol)和水(4mL)，随后加入碳酸钠(0.47g，4.43mmol) 和三苯基膦(197mg0.75mmol)。在80℃、氮气气氛下，将反应混合物 搅拌21小时。让该反应混合物冷却至室温并用EtOAc和0.5M NaHCO3稀释。分离各层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水 洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色固体。粗品经sgc纯化 (使用30％EtOAc/己烷，随后30％EtOAc/己烷并加入2％二异丙基乙基 胺，接着40％EtOAc/己烷作为流动相)。得到的白色固体状的产物 843(0.71g)。MS(EI)m/z M+H实测值：299.10。
部分D：
将化合物843(0.70，2.3mmol)悬浮在22ml在二噁烷中的4M HCl 和8ml CH2Cl2中。在室温、氮气下将反应混合物搅拌6小时，随后浓 缩，得到白色固体844(0.70g)。MS(EI)m/z M+H实测值：199.09。
部分E和F：
采用如实施例14，步骤E和F中所述类似的方法制备化合物846。 MS(EI)m/z M+H实测值：460.1。
实施例21C：
部分A：
在氮气流下，将装有搅拌棒的500mL Schlenck烧瓶火焰干燥， 用隔片加盖并让其冷却至室温。经注射器加入正丁基锂在己烷中的溶 液(55mL，2.5摩尔，137.4mmol)。在干冰/2-丙醇浴中将烧瓶冷却。 加入四甲基乙二胺(TMEDA-19.0g，167mmol)。将化合物842(20g， 66.8mmol)溶解在无水THF(200mL)中并经滴液漏斗在30分钟内将其 加至反应混合物中。在-78℃下将反应混合物搅拌15分钟。加入硼酸 三乙酯(21.4mL，176mmol)在40mL无水THF中的溶液。将该反应混 合物搅拌30分钟。在-78℃下，该反应混合物用1.0M HCl水溶液至 pH2猝灭，随后让其升至室温。该反应混合物用EtOAc萃取。有机 层经MgSO4干燥并浓缩至干，粗品经sgc纯化(使用5:95的 MeOH/CH2Cl2作为流动相)。得到白色固体状的产物848(3.8g)。848 的数据：
1HNMR (400MHz，CD3OD)δ 7.56(d，J＝8Hz，2H)，7.29(d，J＝8Hz，2H)，4.58-4.64 (m，1H)，1.41-1.36(m，12H)。
部分B：
往装有搅拌棒的微波管中加入化合物848(300mg，1.13mmol)、 3-溴-2-氰基噻吩(192mg，1.02mmol)、乙腈(4mL)、二氯[1，1′-双(二 苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Strem，171mg，0.23mmol)和1.25mL 1M K2CO3水溶液。往该溶液中鼓泡通入氮气并给该管加盖。在 Personal Chemistry＂Companion＂微波炉中将该反应混合在150℃下辐 射。得到的物质经Celite硅藻土过滤，将其用EtOAc洗涤。将滤液在 EtOAc和水间分配。有机层用水洗涤并用Na2SO4和Darco活化碳处 理。将该混合物过滤并浓缩至干。粗品经sgc纯化(使用60∶40的己烷 /EtOAc作为流动相)。得到黄色油状的化合物849(224mg)，将其静置 结晶。m/z实测值：M+Na 350.93。
部分C：
将化合物849(224mg，0.682mmol)溶解在2.8mL CH2Cl2和1.2mL 三氟乙酸。在室温下将反应混合物搅拌2小时，随后浓缩至干。粗品 经sgc纯化(使用9:1的CH2Cl2/MeOH(NH3)作为流动相)，得到110mg 油状的850。m/z实测值：M+H 229.10.
部分D和E：
按照与实施例14部分D和E中所述类似的方法制备化合物851 和852。851的数据：m/z实测值：M+H 574.05。852的数据：m/z实 测值：M+Na 511.91。
实施例21D：
使用实施例1中所述方法合成化合物853。
部分A：
在氩气气氛下，将化合物853(25mg，0.050mmol)溶解在THF(1mL) 中并加入PdP(t-Bu3)2(5mg，0.0097mmol)。加入6-甲氧基-2-吡啶基溴 化锌(0.5M，在THF中，0.2mL)并在50℃下将该反应物搅拌过夜。将 该反应混合物经Celite床过滤，随后减压蒸发。经反相制备LC纯化， 在冻干后得到灰白色固体854(10mg，38％)。
HPLC-MS tR＝6.138分钟(UV254nm，10分钟)；
式C31H34ClN3O5分子量计算值：563.2；
LCMS m/z实测值：564.1(M+H)。
部分B：
将化合物854(10mg，0.0188mmol)溶解在MeOH(0.3mL)和 TFA(4mL)中并在室温下搅拌2小时。除去溶剂，得到纯的产物 855(9.36mg，95％)。
HPLC-MS tR＝5.098分钟(UV254nm，10分钟)；
式C28H30ClN3O5分子量计算值：523.1；
LCMS m/z实测值：524.1(M+H)。
实施例：21E：
使用实施例12中所述Suzuki方法合成化合物856。
部分A：
将化合物856(160mg，0.30mmol)溶解在乙腈(5mL)中并加入碘化 钠(140mg，1.0mmol)，随后加入氯化三甲基硅烷(105mg，1.0mmol)。 加入水(0.1mL)并在回流下将反应混合物搅拌4小时。该反应用水猝 灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经 硫酸钠干燥并浓缩。经反相制备LC纯化，在冻干后得到灰白色固体 857(86mg，56％)。
HPLC-MS tR＝3.72分钟(UV254nm，10分钟)；
式C27H28ClN3O5分子量计算值：509.1；
LCMS m/z实测值：510.1(M+H)。
使用实施例21A-E中所述方法制备下表所含化合物。
实施例22
部分A：
在-90℃、氩气下，往在THF(2mL)中的305(100mg，0.34mmol) 中滴加正丁基锂(1.6M，0.140mL，0.22mmol)。在-90℃下将该反应混 合物搅拌30分钟。随后缓慢加入在THF(1mL)中的二苯基二硫化物 (90mg，0Ammol)。在-90℃下将反应混合物搅拌30分钟。该反应混 合物用饱和氯化铵溶液猝灭并升至室温。该混合物用乙酸乙酯(10mL) 稀释并分离各层。有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，有机层用 水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，5％EtOAc/ 己烷)，得到881(19mg，59％)。
HPLC-MS tR＝2.28分钟(UV254nm)；
式C16H19NO2S2分子量计算值：321.09；
LCMS m/z实测值：322.2(M+H)。
部分B：
往881(66mg，0.2mmol)中加入在二噁烷(1mL)中的4N HCl。将 该反应混合物搅拌1小时。真空除去溶剂，粗品无需进一步纯化使用。
HPLC-MS tR＝1.12分钟(UV254nm)；
式C11H11NS2分子量计算值：221.0；
LCMS m/z实测值：222.1(M+H)。
部分C：
往在DMF(2mL)中的563(56mg，0.16mmol)中加入882(66mg， 0.26mmol)、DIEA(82μl，0.46mmol)和HATU(78mg，0.24mmol)。在 室温下将反应混合物搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯(20mL)和水 (20mL)稀释。分离各层并用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用碳酸 氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。化合物883(43mg，48％) 无需进一步纯化使用。
HPLC-MS tR＝2.40分钟(UV254nm)；
式C28H29ClN2O4S2分子量计算值：556.1；
LCMS m/z实测值：557.0(M+H)。
部分D：
将化合物883(25mg，0.04mmol)溶解在80:20的TFA:水(1mL) 中并搅拌1.5小时。该反应用1:1的水:乙腈(1mL)猝灭并真空除去溶 剂。经反相制备LC纯化，得到白色固体状的884(5mg，22％)。
HPLC-MS tR＝2.04分钟(UV254nm)；
式C25H25ClN2O4S2分子量计算值：516.1；
LCMS m/z实测值：517.1(M+H)。
实施例23：
部分A：
将□，□′-二溴-对二甲苯(885)(528mg，2.0mmol)、邻苯二甲酰亚胺 (294mg，2.0mmol)和碳酸铯(717mg，2.2mmol)在DMF(5mL)中的混合 物搅拌4小时。将该反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物溶解在 DCM中并用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。 用75％EtOAc/己烷重结晶除去二烷基化产物。将母液浓缩并经柱层析 分离(SiO2，50％DCM/己烷)出白色固体状的单烷基化产物886(110mg， 16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.84(d，2H，J＝2.4Hz)，7.72(d，2H，J＝2.4Hz)，7.41(d，2H，J＝7.2Hz)， 7.34(d，2H，J＝7.2Hz)，4.84(s，2H)，4.46(s，2H).
部分B：
在室温下，将886(110mg，0.33mmol)、2-甲基苯并咪唑(44mg， 0.33mmol)和碳酸铯(114mg，0.35mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌 过夜。将该反应混合物过滤并浓缩。残余物在碳酸氢盐溶液和乙酸乙 酯间分配。分离各层并用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗 涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到灰白色固体状的887(120mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.82(m，2H)，7.70 (m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz)，7.25-7.18(m，4H)，7.00(d，2H，J＝8.7 Hz)，5.30(s，2H)，4.82(s，2H)，2.57(s，3H).
部分C：
将887(120mg，0.31mmol)和肼水合物(61μL，1.26mmol)在乙醇 (10mL)中的混合物加热至回流并保持3小时。将反应混合物浓缩。将 残余物溶解在乙酸乙酯中并用碳酸氢盐溶液洗涤。水层用乙酸乙酯萃 取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状 的888(31mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.72(dd，1H，J＝1.2，8.4Hz)，7.51(dd，1H，J＝ 3.2，6.4Hz)，7.26-7.17(m，4H)，7.01(d，2H，J＝8Hz)，5.30(s，2H)，3.85(s， 2H)，2.60(s，2H)，2.57(s，3H).
部分D：
将888(31mg，0.12mmol)、554(40mg，0.1mmol)、DIEA(38μL， 0.22mmol)和HATU(46mg，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌 过夜。真空除去DMF。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢盐溶 液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到膜状的889(61mg，96％)。
HPLC-MS tR＝1.38分钟(UV254nm)；
式C34H35ClN4O6分子量计算值：630.2；
LCMS m/z实测值：631.2(M+H)。
部分E：
往在甲醇(2mL)中的889(61mg，0.097mmol)中加入无水肼(5μL， 0.16mmol)。将反应混合物搅拌过夜，浓缩，经反相制备LC纯化并用 HCl处理，得到盐酸盐形式的890(19mg，33％)。
HPLC-MS tR＝3.42分钟(UV254nm，10分钟)；
式C30H31ClN4O4分子量计算值：546.2；
LCMS m/z实测值：547.2(M+H)。
实施例24：炔连接化合物
实施例24A：
部分A：
往在DCM(5mL)中的193(200mg，0.57mmol)中加入炔丙基胺 (62mg，1.13mmol)、DIEA(396μL，1.71mmol)、DMAP(7mg，0.06mmol) 和EDC(140mg，0.74mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。该反 应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。 经柱层析纯化(SiO2，60％乙酸乙酯/己烷)，得到油状的892(136mg， 62％)。
HPLC-MS tR＝1.76和1.83分钟(UV254nm)；
式C20H23ClN2O4分子量计算值：390.1；
LCMS m/z实测值：391.1(M+H)。
部分B：
往在DMF(1mL)中的892(20mg，0.05mmol)中加入4-氯-碘苯 (24mg，0.10mmol)、碘化铜(I)(1mg，0.005mmol)、PdCl2(Ph3P)2(1.8mg， 0.003mmol)和三乙胺(1mL)。在50℃、氩气气氛下，将反应混合物搅 拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用0.1N HCl洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩。该物质无需进一步纯化使用。
893：
HPLC-MS tR＝2.28和2.32分钟(UV254nm)；
式C26H26Cl2N2O4分子量计算值：500.1；
LCMS m/z实测值：501.1(M+H)。
部分C：
将化合物893溶解在4:1的TFA:水(2mL)中并在室温下搅拌1.5 小时。该反应用1:1的水:乙腈(2mL)猝灭并浓缩。经反相制备LC纯 化，得到固体状的894(2mg)。
HPLC-MS tR＝5.02分钟(UV254nm，10分钟)；
式C23H22Cl2N2O4分子量计算值：460.1；
LCMS m/z实测值：461.2(M+H)。
实施例24B：
按照实施例2A部分A所述方法，在偶合方法中使用异二氢吲哚 来打开(+)-二乙酰基-L-酒石酸酐和炔丙基胺，得到化合物895。
部分A：
将化合物895(138mg，0.371mmol)、对溴基氟苯(244mg，1.39mmol) 和二氯双(三苯基膦)合钯(II)(26mg，0.037mmol)溶解在1.5ml CH3CN 和1.5ml Et3N中。在80℃、氮气下，将反应混合物加热2小时。让该 反应混合物冷却至室温。加入EOAc和1.0M磷酸钠缓冲液(pH7.0)。 分离各层。有机层用水洗涤并用MgSO4干燥。将溶剂蒸发，粗品经 sgc纯化(使用3:1的EtOAc/己烷作为流动相)，得到20mg化合物896。 MS(EI)m/z实测值：M+H 467.19。
部分B：
将化合物896(20mg，0.043mmol)溶解在3ml2M甲醇氨中。在室 温下将反应混合物搅拌1小时。将该反应混合物浓缩至干，粗品经制 备TLC纯化(使用97:3的CH2Cl2:MeOH作为流动相)，得到 897(12mg)。MS(EI)m/z实测值：M+H 383.2。
实施例25：N-连接的联芳基化合物
实施例25A：
部分A：
往在DMF(2mL)中的193(42mg，0.12mmol)中加入4-吡唑-1-基1- 苄基胺(25mg，0.14mmol)、DIEA(50μl，0.29mmol)和HATU(53mg， 0.13mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物倾入 水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用0.1N NaOH和盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并浓缩。粗品无需进一步纯化使用。
904：
HPLC-MS tR＝1.97和2.03分钟(UV254nm)；
式C27H29ClN4O4分子量计算值：508.2；
LCMS m/z实测值：509.2(M+H)。
部分B：
将化合物904溶解在4:1的TFA:水(2mL)中并在室温下搅拌2 小时。该反应通过加入1:1的乙腈:水(4mL)猝灭并真空除去溶剂。 经反相制备LC纯化，得到白色固体状的905(33mg)。
HPLC-MS tR＝4.16分钟(UV254nm，10分钟)；
式C24H25ClN4O4分子量计算值：468.2；
LCMS m/z实测值：469.2(M+H)。
实施例25B：
部分A：
4-溴苄基胺·盐酸盐(558)(2.0g，9.0mmol)、邻苯二甲酸单甲酯 (1.94g，10.8mmol)、EDC(2.07g，10.8mmol)、HOBt(1.82g，13.5mmol) 和三乙胺(3.8mL，27.0mmol)在DCM(50mL)中的混合物搅拌过夜。该 反应混合物用DCM稀释并用1.0N HCl、水、碳酸氢盐溶液和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥并浓缩。该混合物用乙酸乙酯重结晶，得到固体状 的906(1.72g，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.83(m， 2H)，7.70(m，2H)，7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，7.29(d，2H，J＝8.2Hz)，4.79(s， 2H).
HPLC-MS tR＝2.05分钟(UV254nm)；
式C15H10BrNO2分子量计算值：315.0；
LCMS m/z实测值：316.0(M+H)。
部分B：
在90℃、氩气气氛下，将906(100mg，0.32mmol)、吡咯烷(34mg， 0.48mmol)、磷酸钾(171mg，0.80mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.008mmol) 和2-(二环己基膦基)二苯基(11mg，0.032mmol)在二噁烷(3mL)中的混 合物搅拌过夜。该反应混合物经Celite硅藻土过滤并浓缩。黄色残余 物经柱色谱纯化(SiO2，5％EtOAc/DCM)，得到907(82mg，84％)。
HPLC-MS tR＝2.13分钟(UV254nm)；
式C19H18N2O2分子量计算值：306.1；
LCMS m/z实测值：307.2(M+H)。
部分C：
往在1:1的乙醇：DCM(4mL)中的907(82mg，0.268mmol)中加入 肼一水合物(52μL，1.07mmol)。将反应混合物加热至回流并保持过夜。 该沉淀通过过滤除去并将滤液浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用 水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到白色固体状的908(23mg， 49％)。
HPLC-MS tR＝0.86分钟(UV254nm)；
式C11H16N2分子量计算值：176.1；
LCMS m/z实测值：177.1(M+H)。
部分D：
将554(30mg，0.076mmol)、908(17.3mg，0.098mmol)、DIEA(40μL， 0.226mmol)、DMAP(1mg)和HATU(37mg，0.098mmol)在DMF(1mL) 中的混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。合 并的有机层用0.1N NaOH、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。化 合物909无需进一步纯化使用。
部分E：
往在3:1的甲醇:水(2mL)中的909中加入碳酸钾(20mg)。将该 反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。分 离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经反相制备LC纯化， 得到固体状的910(2mg)。
HPLC-MS tR＝3.57分钟(UV254nm，10分钟)；
式C2SH30ClN3O4分子量计算值：471.2；
LCMS m/z实测值：472.2(M+H)。
实施例25C：
按照Maku，S.等(J.Comb.Chem.2003，5，379)方法制备化合物 568。
部分A：
在室温下、开放空气中，将化合物568(740mg，3mmol)、3-甲基 吡唑(123mg，1.5mmol)、乙酸铜(II)(409mg，2.25mmol)、吡啶(0.25mL， 3mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物搅拌60小时。该反应混合物用 乙酸乙酯稀释，经Celite硅藻土过滤并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，30％ 乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)，得到含杂的白色固体状的产物 (450mg)。经柱层析进一步纯化(SiO2，二氯甲烷至5％乙酸乙酯/二氯 甲烷)，得到固体状的911(295mg，纯度为70％)。
1H NMR(400 MHz，丙酮-d6)δ 8.97(bs，1H，NH)，8.16(d，1H，J＝2.4Hz)，7.76(d，2H，J ＝8.4Hz)，7.42(d，2H，J＝8.8Hz)，6.27(d，1H，J＝2.4Hz)，4.55(d，2H，J＝ 5.6Hz)，2.28(s，3H)；
HPLC-MS tR＝1.62分钟(UV254nm)；
式C13H12F3N3O分子量计算值：283.1；
LCMS m/z实测值：284.2(M+H)。
部分B：
往在1:1的甲醇:水(2mL)中的911(165mg，0.43mmol)中加入在 2:1的甲醇:水(7mL)中的10％碳酸钾。在室温下将反应混合物搅拌过 夜。将反应混合物浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用 水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到白色固体状的912(69mg， 86％)。
HPLC-MS tR＝0.75分钟(UV254nm)；
式C11H13N3分子量计算值：187.1；
LCMS m/z实测值：188.1(M+H)。
部分C：
往在DMF(2mL)中的193(65mg，0.18mmol)中加入912(38mg， 0.2mmol)、DIEA(70μL，0.4mmol)和HATU(76mg，0.21mmol)。在室 温下将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯 萃取。合并的有机层用0.1N NaOH和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓 缩。化合物913无需进一步纯化使用。
HPLC-MS tR＝2.05和2.09分钟(UV254nm)；
式C28H31ClN4O4分子量计算值：522.2；
LCMS m/z实测值：523.2(M+H)。
部分D：
将化合物913溶解在4:1的TFA：水(2mL)中并在室温下搅拌2 小时。该反应通过加入1:1的乙腈:水(4mL)猝灭并真空除去溶剂。 经反相制备LC纯化，得到白色固体状的914(35mg)。
HPLC-MS tR＝4.31分钟(UV254nm，10分钟)；
式C25H27ClN4O4分子量计算值：482.1；
LCMS m/z实测值：483.1(M+H)。
实施例25D：
部分A：
将化合物841(0.5g，1.69mmol)、吡唑(0.14g，2.05mmol)、 CuI(0.064g，0.336mmol)、1，10-菲咯啉(0.12g，0.66mmol)和 Cs2CO3(1.1g，3.37mmol)溶解在二甲基乙酰胺中并在140℃、氮气下 搅拌20小时。让反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。得到的混 合物用水洗涤并浓缩至干。得到的物质经快速sgc纯化(使用CH2Cl2: MeOH:浓NH4OH-(200:10:1)作为流动相)，得到915(0.30g)。915的 数据：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.98(s，1H)，7.80-7.74(m， 3H)，7.48(d，2H)，6.55(s，1H)，5.23(m，1H)，1.68(d，J＝4Hz，2H).
MS(EI)m/z实测值：M+H 283.97。
部分B：
将化合物915(0.20g，0.67mmol)溶解在10mL MeOH中。加入 LiOH(10mL/1.0M)水溶液。在室温下将反应混合物搅拌4小时。将该 溶液部分真空浓缩除去MeOH。得到的物质用EtOAc萃取。有机层 用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到916(0.14g)。916的数 据：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.94(s，1H)，7.75(s， 1H)，7.68(d，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，4.26-4.13(m，1H)，1.44(d， J＝7Hz，3H).
部分C和D：
采用与实施例14-部分D和E中所述类似的方法制备化合物917 和918。
917的数据：
1HNMR(400MHz， CDCl3)δ 7.98-7.62(m，4H)，7.46-7.13(m，8H)，6.68-6.47(m，2H)，5.86-5.41 (m，2H)，5.24-5.10(m，2H)，4.05-3.48(m，2H)，2.22-1.79(m，10H)，1.58-1.55 (m，2H).
918的数据：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.96(s，1H)，7.80(s，1H)， 7.75-7.59(m，2H)，7.48-6.95(m，8H)，6.52(s，1H)，5.32-5.13(m，2H)，4.97- 4.05(m，2H)，3.99-3.68(m，3H)，2.46-1.80(m，4H)，1.62-1.51(m，3H)；
MS(EI)m/z实测值：M+H 449.1。
实施例26：芳基-杂芳基二芳基化合物
实施例26A：
部分A：
往在DMF(2mL)中的193(42mg，0.12mmol)中加入4-[1，2，3]噻二 唑-4-基-苄基胺(25mg，0.13mmol)、DIEA(45μL，0.26mmol)和 HATU(50mg，0.13mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将该反 应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用0.1N NaOH 和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品无需进一步纯化使用。953：
式C26H27ClN4O4S分子量计算值：526.1；
LCMS m/z实测值：527.1(M+H)。
部分B：
将化合物953溶解在4:1的TFA:水(2mL)中并在室温下搅拌2 小时。该反应通过加入1:1的乙腈:水(4mL)猝灭并真空除去溶剂。 经反相制备LC纯化，得到白色固体状的954(21mg)。
HPLC-MS tR＝4.21分钟(UV254nm，10分钟)；
式C23H23ClN4O4S分子量计算值：486.1；
LCMS m/z实测值：487.1(M+H)。
实施例26B：联芳基C-C连接化合物
部分A：
往在二氯甲烷(25mL)中的4-氨基甲基-苯甲酸甲酯(955)(2g， 9.92mmol)中加入Boc酐(2.27g，10.4mmol)和三乙胺(2.76mL， 19.84mmol)。将反应混合物搅拌过夜。该反应混合物用二氯甲烷稀释， 用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到白色固体状的956(2.40g， 91％)。
HPLC-MS tR＝1.76分钟(UV254nm)；
式C14H19NO4分子量计算值：265.1；
LCMS m/z实测值：288.2(M+Na)。
部分B：
按照实施例10B部分A中所述方法合成化合物957(257mg， 80％)。
HPLC-MS tR＝1.77分钟(UV254nm)；
式C14H18ClNO3分子量计算值：283.1；
LCMS m/z实测值：306.1(M+Na)。
部分C：
往在DMF(2mL)中的957(49mg，0.17mmol)中加入硫代甲酰胺 (21mg，0.35mmol)和吡啶(50μL)。将该反应混合物搅拌72小时。该 混合物用乙酸乙酯稀释，用0.1N氢氧化钠、水和盐水洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，得到 958(25mg，50％)。
HPLC-MS tR＝1.80分钟(UV254nm)；
式C15H18N2O2S分子量计算值：290.1；
LCMS m/z实测值：291.1(M+H)。
部分D：
在室温下，将化合物958(25mg，0.084mmol)在二氯甲烷(2mL) 和TFA(1mL)中搅拌1小时。真空除去溶剂，得到油状的959(26mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.07 (d，1H，J＝2.0Hz)，8.03(d，2H，J＝8.4Hz)，7.96(d，1H，J＝1.6Hz)，7.52(d， 2H，J＝8.0Hz)，4.16(s，2H).
部分E：
往在DMF(2mL)中的193(23mg，0.065mmol)中加入959(26mg， 0.084mmol)、DIEA(34μL，0.20mmol)和HATU(32mg，0.084mmol)。 在室温下将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物倾入水中并用乙酸 乙酯萃取。合并的有机层用0.1N NaOH和盐水洗涤，经硫酸钠干燥 并浓缩。粗品无需进一步纯化使用。
960：
HPLC-MS tR＝2.00和2.05分钟(UV254nm)；
式C27H28ClN3O4S分子量计算值：525.2；
LCMS m/z实测值：526.1(M+H)。
部分F：
将化合物960溶解在4:1的TFA:水(2mL)中并在室温下搅拌2 小时。该反应通过加入1:1的乙腈:水(4mL)猝灭并真空除去溶剂。 经反相制备LC纯化，得到白色固体状的961(14mg)。
HPLC-MS tR＝4.17分钟(UV254nm，10分钟)；
式C24H24ClN3O4S分子量计算值：485.1；
LCMS m/z实测值：486.1(M+H)。
实施例26C：联芳基C-C连接化合物
部分A：
在冰浴中，往在四氢呋喃(5mL)中的4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)- 苯甲酸(962)(500mg，1.99mmol)中加入DIEA(347μL，1.99mmol)。将 该反应混合物搅拌15分钟并加入氯甲酸乙酯(190μL，1.99mmol)。将 该反应混合物再搅拌15分钟并加入在二噁烷(0.5M，4.18mL， 2.09mmol)中的氨。将反应混合物升至室温并搅拌2小时。真空除去 溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水间分配。分离各层，水层用氯化钠饱 和并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓 缩，得到白色固体状的963(540mg)，其含一些不纯物混合酸酐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.81(d，2H，J＝8.0Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)， 7.21(bs，1H，NH)，4.28(s，2H)，1.47(s，9H).
部分B：
往在四氢呋喃(20mL)中的963(500mg，2.0mmol)中加入Lawesson 试剂(485mg，1.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。真空除去 溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯中。该混合物用0.1N氢氧化钠、水 和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩成黄色残余物。经柱层析纯化(SiO2， 40％乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色固体状的964(432mg，81％)。
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ 7.84(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，4.36(d， 2H，J＝5.6Hz)，1.48(s，9H).
部分C：
往在DMF(2mL)中的964(70mg，0.263mmol)中加入氯乙醛(50％， 在水中，41mg，0.526mmol)。该反应于室温下搅拌过夜。继续加入2 当量氯乙醛并将该反应物搅拌24小时。该反应仍未完成，因此将该 混合物加热至50℃保持2天。该混合物用乙酸乙酯稀释，用0.1N氢 氧化钠、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2， 25％乙酸乙酯/己烷)，得到965(31mg)。
HPLC-MS tR＝1.84分钟(UV254nm)；
式C15H18N2O2S分子量计算值：290.1；
LCMS m/z实测值：291.1(M+H)。
部分D：
在室温下将化合物965(31mg，0.106mmol)在二氯甲烷(2mL)和 TFA(1mL)中搅拌1小时。真空除去溶剂，得到油状的966(60mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.03 (d，2H，J＝8.8Hz)，7.90(d，1H，J＝3.2Hz)，7.65(d，1H，J＝3.6Hz)，7.56(d， 2H，J＝8.8Hz)，4.18(s，2H).
部分E：
往在DMF(2mL)中的193(29mg，0.082mmol)中加入966(32mg， 0.106mmol)、DIEA(43μL，0.25mmol)和HATU(40mg，0.106mmol)。 将反应混合物于室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾入水中并用乙酸 乙酯萃取。合并的有机层用0.1N NaOH和盐水洗涤，经硫酸钠干燥 并浓缩。粗品无需进一步纯化使用。967：
HPLC-MS tR＝2.03和2.08分钟(UV254nm)；
式C27H28ClN3O4S分子量计算值：525.2；
LCMS m/z实测值：526.1(M+H)。
部分F：
将化合物967溶解在4:1的TFA:水(2mL)中并在室温下搅拌2 小时。该反应通过加入1:1的乙腈:水(4mL)猝灭并真空除去溶剂。 经反相制备LC纯化，得到白色固体状的968(15mg)。
HPLC-MS tR＝4.21分钟(UV254nm，10分钟)；
式C24H24ClN3O4S分子量计算值：485.1；
LCMS m/z实测值：486.1(M+H)。
实施例27：哌啶-芳基化合物
实施例27A：哌啶-芳基化合物
部分A：
步骤1：在120℃、氩气气氛下，将哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁 酯(977)(2.5g，11.66mmol)、2-氟-3-氰基苯(1.55g，12.8mmol)和 DIEA(3mL，17.5mmol)在NMP(5mL)中的混合物搅拌过夜。该反应混 合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱 层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体(3.1g)。
步骤2：在0℃下往在二氯甲烷(5mL)中的由步骤1得到的物质(2g) 中加入TFA(5mL)。在室温下将该混合物搅拌1小时。该混合物用乙 腈猝灭并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到油状的978，其被固化成蜡状固体 (920mg)。
HPLC-MS tR＝0.63分钟(UV254nm)；
式C13H17N3分子量计算值：215.1；
LCMS m/z实测值：216.2(M+H)。
部分B：
往在DMF(2mL)中的978(120mg，0.55mmol)中加入230(167mg， 0.5mmol)、DIEA(0.21mL，1.2mmol)和HATU(211mg，0.55mmol)。 在室温下将该混合物搅拌3小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用 饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。物质无需进一步纯 化使用。
部分C：
往在甲醇(4mL)中的979中加入在甲醇(2mL)中的7.0N氨。在室 温下将该混合物搅拌2小时并浓缩。经反相制备LC纯化，冻干后得 到白色粉末状的980(80mg)。
HPLC-MS tR＝4.03分钟(UV254nm)；
式C25H28N4O4分子量计算值：448.2；
LCMS m/z实测值：449.2(M+H)。
实施例27B：哌啶-芳基化合物
部分A：
在80℃下、4mL玻璃瓶中，将977(200mg，0.93mmol)、3-碘噻 吩(981)(294mg，1.4mmol)、碘化铜(I)(36mg，0.19mmol)、脯氨酸(43mg， 0.37mmol)和碳酸钾(258mg，1.87mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物 搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水(3x)和盐水洗涤，经 硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，得到 982(94mg，34％)。
部分B：
将化合物982(42mg，0.14mmol)溶解在DCM(2mL)和TFA(1mL) 中。将该混合物搅拌1小时并浓缩，得到定量产率的983。
HPLC-MS tR＝0.35分钟(UV254nm)；
式C10H16N2S分子量计算值：196.1；
LCMS m/z实测值：197.2(M+H)。
部分C：
按照实施例27A部分B中所述方法制备化合物984。
HPLC-MS tR＝1.36分钟(UV254nm)；
式C26H31N3O6S分子量计算值：513.2；
LCMS m/z实测值：514.2(M+H)。
部分D：
按照实施例25部分E中所述方法制备化合物985。
HPLC-MS tR＝2.85分钟(UV254nm，10分钟)；
式C22H27N3O4S分子量计算值：429.2；
LCMS m/z实测值：430.1(M+H)。
实施例27C：
部分A：
将化合物986(1.13g，7.23mmol)溶解在N-甲基吡咯烷二酮(4mL) 和2-氟苄腈(0.90g，7.5mmol)中，随后加入DIEA(2.5mL，14.4mmol)。 在120℃下将该反应物搅拌过夜。冷却的反应混合物用水猝灭并用乙 酸乙酯萃取。合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干 燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体 987(1.5g，81％)。
HPLC-MS tR＝1.95(UV254nm)；
式C15H18N2O2分子量计算值：258.14；
LCMS m/z实测值：259.1(M+H)。
部分B：
将二异丙胺(0.330mL，2.32mmol)溶解在THF(20mL)中并在冰浴 中冷却。滴加正丁基锂(2.5M，在己烷中，1mL)的溶液并搅拌15分钟。 随后将反应混合物冷却至-78℃并滴加化合物987(400mg，1.6mmol) 在THF(10mL)中的溶液。在该温度下持续搅拌30分钟，随后滴加在 碘甲烷(450mg，3.2mmol)在THF(10mL)中的溶液。在该温度下将该反 应物搅拌30分钟，随后在室温下搅拌1小时。该反应用水猝灭并用 乙酸乙酯萃取。合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠 干燥并浓缩，得到产物988，其无需纯化使用。
HPLC-MS tR＝2.10(UV254nm)；
式C16H20N2O2分子量计算值：272.15；
LCMS m/z实测值：273.2(M+H)。
部分C：
将化合物988溶解在THF(20mL)中并加入硼氢化锂(60mg， 2.6mmol)。将反应混合物回流5小时。冷却的反应混合物用水猝灭并 用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，得到白色 固体989(300mg)。
HPLC-MS tR＝1.57(UV254nm)；
式C14H18N2O分子量计算值：230.1；
LCMS m/z实测值：231.3(M+H)。
部分D：
将化合物989(300mg，1.3mmol)溶解在甲苯(5mL)中并加入三溴 化磷(0.06mL，0.52mmol)。在回流下将该反应物搅拌3小时。该冷却 的反应用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用碳酸氢盐溶液和 盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到产物990，其无需纯化使用。
部分E：
将化合物990溶解在DMF(10mL)中并加入碳酸铯(850mg， 2.6mmol)和邻苯二甲酰亚胺(190mg，1.3mmol)并搅拌过夜。该反应用 水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)， 得到白色固体991(90mg)。
HPLC-MS tR＝2.14分钟(UV254nm)；
式C22H21N3O2分子量计算值：359.1；
LCMS m/z实测值：360.1。
部分F：
将化合物991(90mg，0.25mmol)溶解在乙醇(3mL)中并加入肼水 合物(0.5mL)。将该反应物搅拌3小时并将固体滤出。将溶剂蒸发， 得到所需产物992，其无需纯化使用。
部分G：
将化合物992溶解在DMF(5mL)中并加入化合物230(84mg， 0.25mmol)和HATU(114mg，0.30mmol)并搅拌过夜。该反应用水猝灭 并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫 酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，乙酸乙酯)，得到白色泡沫 993(100mg)。
HPLC-MS tR＝1.99分钟(UV254nm)；
式C30H34N4O6分子量计算值：546.2；
LCMS m/z实测值：547.2。
部分H：
将化合物993(100mg，0.182mmol)溶解在甲醇(5mL)中并加入碳 酸钾(100mg)并搅拌30分钟。该反应用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合 并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经反 相制备LC纯化，在冻干后得到白色固体994(7mg，8％)。
HPLC-MS tR＝4.32分钟(UV254nm，10分钟)；
式C26H30N4O4分子量计算值：462.23；
LCMS m/z实测值：463.1(M+H)。
下表包括使用实施例27A-C中所述方法制备的化合物。使用实 施例27A部分A中所述方法，由氯吡啶基前体制备化合物如1002。
实施例28：烷基化苯基吡咯烷
部分A：
将2-苯基吡咯烷(1041)(3.14g，21.4mmol)溶解在THF(40mL)中。 加入NaOH水溶液(12mL，25％)，随后加入Boc酐。在室温下将反应 混合物搅拌70小时。分离各层。水层用EtOAc萃取。合并的有机层 用1.0M磷酸钠缓冲液(pH＝7.0)和盐水洗涤，随后经MgSO4干燥。将 溶剂蒸发，得到黄色油状物，其经柱层析纯化(SiO2，9:1的己烷 /EtOAc)，得到5.1g澄清油状的产物1042。MS(EI)m/z M+Na实测值： 270.08。
部分B：
将100mL Schlenck烧瓶装上搅拌棒，在氮气流下火焰干燥，用 隔片加盖并让其冷却至室温。加入化合物1042(0.50g，2.02mmol)并 将烧瓶重新加盖。经注射器加入无水THF(8.5mL)并在干冰/2-丙醇浴 中将烧瓶冷却。经注射器加入仲丁基锂(1.6mL，2.34mmol)。在-78℃ 下将反应混合物搅拌30分钟。加入碘乙烷(180μL，2.25mmol)并将该 反应混合物搅拌2小时。再加入碘乙烷(80μL，1.0mmol)并将该反应 混合物搅拌45分钟。该反应混合物用1.0M磷酸钠缓冲液(pH7.0)猝 灭并用EtOAc稀释。分离各层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层 用水和盐水洗涤，随后经MgSO4干燥并浓缩得到澄清油状物。粗品 经柱层析纯化(SiO2，0％-20％EtOAc/己烷)，得到0.12g化合物1043。 MS(EI)m/z M+Na实测值：298.15。
部分C：
将化合物1043(0.12g，0.43mmol)溶解在二噁烷中的10mL 4M HCl中。在室温下将反应混合物搅拌2.25小时。将反应混合物浓缩至 干，得到白色固体1044(112mg)。MS(EI)m/z实测值：M+H 176.12。
部分D：
将化合物1044(104mg，0.49mmol)和1(0.120g，0.588mmol)溶解 在CH2Cl2(2mL)中。加入二异丙基乙基胺(200μl，1.12mmol)，随后加 入PyBrop(249mg，0.78mmol)。在室温、氮气下将反应混合物搅拌过 夜。该反应混合物用CH2Cl2稀释，随后用1.0M磷酸钠缓冲液(pH7.0)、 NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并浓缩得到澄清油 状物。粗品经柱层析纯化(SiO2，0％-40％EtOAc/己烷)，得到0.16g化 合物1045。MS(EI)m/z实测值：M+H 362.08。
部分E：
将化合物1045(0.15g，0.42mmol)溶解在二噁烷(1.6mL)和水 (0.4mL)中。加入氢氧化锂(19mg，0.45mmol)。在室温下将反应混合 物搅拌2小时15分钟。将溶液浓缩，得到澄清油状的1046。MS(EI) m/z实测值：M+H 348.09。
部分F：
将化合物1046(69mg，0.19mmol)和845(51mg，0.22mmol)溶解在 DMF(1mL)和二异丙胺(100μL，0.58mmol)中。加入PyBrop(108mg， 0.338mmol)并在室温下将该反应物搅拌过夜。该反应混合物用EtOAc 稀释并用1.0M磷酸钠缓冲液(pH8.0)和盐水洗涤。有机层经MgSO4 干燥并浓缩，得到黄色油状物。粗品在硅胶板上经制备TLC纯化， 使用95:5的CH2Cl2/MeOH作为流动相。得到澄清油状的化合物 1047(74mg)。MS(EI)m/z实测值：M+H 528.20。
部分G：
将化合物1047(74mg，0.14mmol)溶解在5mL 9:1的三氟乙酸: 水溶液中。在室温下将反应混合物搅拌3小时10分钟，随后浓缩至 干。粗品经柱层析纯化(SiO2，0％-7％MeOH/CH2Cl2)，得到26mg化 合物863。MS(EI)m/z实测值：M+H 488.1。
使用以上烷基化方法由Boc-脯氨酸OMe制备化合物1048A、B 并如实施例10A中所述构建噻唑环。
实施例29：
实施例29A：
部分A：
在回流下将2-氨基-苯硫酚(1049)(247μL，2.31mmol)和48(500mg， 2.31mmol)在苯中的混合物用dean-stark分水器加热过夜。将反应混合 物冷却并浓缩。该混合物用30％乙酸乙酯/己烷重结晶，得到褐色粉 末状的1050(267mg)。
HPLC-MS tR＝1.35分钟(UV254nm)；
式C14H13NO6S分子量计算值：323.1；
LCMS m/z实测值：324.1(M+H)。
部分B：
使用实施例2部分A中所述标准HATU偶合策略，由化合物 1050(32mg，0.1mmol)制备化合物1051。经柱层析纯化(SiO2，10％乙 酸乙酯/二氯甲烷)，得到橙色固体状的产物(27mg)。
HPLC-MS tR＝1.78分钟(UV254nm)；
式C20H20N2O5S2分子量计算值：432.1；
LCMS m/z实测值：433.0(M+H)。
部分C：
按照实施例2部分B中所述方法制备化合物1052。
HPLC-MS tR＝1.39分钟(UV254nm)；
式C16H16N2O3S2分子量计算值：348.1；
LCMS m/z实测值：349.0(M+H)。
实施例29B：
部分A：
在氩气下，往在DME(10mL)中的氢化钠(95％，115mg，4.55mmol) 中滴加膦酰基乙酸三乙酯(triethylphophonacetate)。在几分钟内，反应 混合物澄清。在1小时后，加入醛1055(400μL，4.55mmol)。在15 分钟后，往反应混合物中加入水和乙醚。分离各层并用乙醚萃取水层。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到橙色油状的 1056(666mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.92(d，1H，J＝3.2Hz)，7.79 (d，1H，J＝16.0Hz)，7.43(d，1H，J＝3.2Hz)，6.71(d，1H，J＝16.0Hz)，4.29 (q，2H，J＝7.5Hz)，1.36(t，3H，J＝7.5Hz).
部分B：
往在THF(2mL)中的酯1056(84mg，0.46mmol)中加入1.0M氢氧 化锂溶液(0.5mL，0.5mmol)。将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用 1.0N HCl溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。在萃取过程中往水层中加入氯 化钠。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到膜状的1057(65mg， 92％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.97(d，1H，J＝3.0Hz)，7.89(d，1H，J＝15.7Hz)，7.49(d，1H， J＝3.0Hz)，6.75(d，1H，J＝15.7Hz).
部分C：
使用实施例2部分A中所述标准HATU偶合策略，由化合物 1057(32mg，0.21mmol)制备化合物1058。经柱层析纯化(SiO2，50％ 乙酸乙酯/己烷)，得到膜状的产物(35mg，63％)。
HPLC-MS tR＝1.35分钟(UV254nm)；
式C12H12N2OS2分子量计算值：264.0；
LCMS m/z实测值：265.1(M+H)。
部分D：
使用修正的Sharpless二羟化方法(Chem.Rev.1994，94，2483)制 备化合物1059。烧瓶中装入(DHQ)2PHAL(10mg，10mol％)、 K3Fe(CN)6(128mg，0.39mmol)、碳酸钾(54mg，0.39mmol)、甲磺酰胺 (24mg，0.26mmol)和四氧化锇钾二水合物(1mg，2mol％)。往该固体 中加入在叔丁醇:水(1:1，2.5mL)中的烯烃4(35mg，0.13mmol)。在 室温下将反应混合物搅拌过夜。在冰浴中将反应混合物冷却，加入偏 亚硫酸氢钠(38mg，0.2mmol)。将该混合物搅拌30分钟。该反应混合 物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层并用乙酸乙酯萃取水层。合并的有 机层用2.0N氢氧化钾溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱 层析纯化(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷)，在冻干后得到白色固体状的产 物(5mg，13％)。
HPLC-MS tR＝1.00分钟(UV254nm)；
式C12H14N2O3S2分子量计算值：298.0；
LCMS m/z实测值：299.0(M+H)。
实施例29C：
部分A：
采用实施例1中所述方法制备化合物1062。
HPLC-MS tR＝1.69分钟(UV254nm)；
式C18H28N2O6S分子量计算值：：400.2；
LCMS m/z实测值：401.2(M+H)。
部分B：
在110℃下，将在乙酸(6mL)中的化合物1062(198mg，0.69mmol) 和乙酸铵(1.9g，24.7mmol)加热过夜。将反应混合物浓缩。将残余物 悬浮在DCM中，随后通过过滤除去固体。将滤液浓缩，得到丙酮化 保护的产物和1063的混合物。残余物用80％的TFA:水(2mL)处理 并搅拌过夜。将溶剂除去。经制备-HPLC纯化，得到TFA盐形式的 1063(11mg，4％)。
HPLC-MS tR＝0.79分钟(UV254nm)；
式C13H17N3O3S分子量计算值：295.1；
LCMS m/z实测值：296.1(M+H)。
实施例29D：
部分A：
采用实施例1中所述方法制备化合物1064。
HPLC-MS tR＝1.77分钟(UV254nm)；
式C21H24N2O5S分子量计算值：416.14；
LCMS m/z实测值：417.1(M+H)。
部分B：
在110℃下，将在乙酸(6mL)中的化合物1064(216mg，0.52mmol) 和乙酸铵(2g，25.9mmol)加热过夜。将反应混合物浓缩。将残余物悬 浮在DCM中，随后通过过滤除去固体。将滤液浓缩，经反相层析纯 化(Gilson)，得到1065(80mg，30％)，为TFA盐(纯度为80％)。
HPLC-MS tR＝1.38分钟(UV254nm)；
式C21H23N3O3S分子量计算值：397.1；
LCMS m/z实测值：398.2(M+H)。
部分C：
在室温下将化合物1065(63mg，0.127mmol)、碘甲烷(10μl， 0.16mmol)和碳酸铯(206mg，0.634mmol)在DMF(6mL)中的混合物搅 拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，随后通过 过滤除去固体。将滤液浓缩，得到粗制的丙酮化保护的产物。残余物 用90％的TFA：水(3mL)处理并在50℃下搅拌3小时。将溶剂除去。 经制备HPLC纯化，得到TFA盐形式的1066(12mg，19％)。
HPLC-MS tR＝2.87分钟(10分钟；UV254nm)；
式C19H21N3O3S分子量计算值：371.1；
LCMS m/z实测值：372.1(M+H)。
实施例29E：
部分A：
根据Goker，H.等(II Farmaco 1998，53，415-420)方法的修正方法， 在80℃下将1-氟-2-硝基-苯(1067)(1.1mL，10.4mmol)和苄基胺 (2.35mL，21.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物加热过夜。将反应混合 物浓缩，得到橙色固体，将其过滤，用水洗涤并干燥，得到苄基-(2- 硝基-苯基)-胺(1068)(2.5g，100％)，
1H NMR δ(400MHz，CDCl3)8.44(b， 1H，NH)，8.22-8.19(dd，1H)，7.41-7.27(m，6H)，6.84-6.81(dd，1H)，6.70-6.66 (m，1H)，4.58-4.57(d，2H).
部分B：
往苄基-(2-硝基-苯基)-胺(1068)(2.5g，10.43mmol)在乙醇(150mL) 和水(10mL)中的溶液中加入铁(8.7g，155.7mmol)，随后加入30滴浓 HCl，在回流下将得到的混合物加热过夜。该反应混合物用水猝灭， 用DCM稀释并分离各层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并浓缩，得到褐色油状残余物。经柱层析进一步纯化 (SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，得到深黄色油状的N-苄基-苯-1，2-二胺 (1069)(1.18g，57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.41-7.24(m，5H)，6.82-6.67(m，4H)，4.32(s，2H)， 3.56(b，3H，NH).
部分C：
采用实施例29C部分A中所述方法制备化合物1070。
HPLC-MS tR＝2.13分钟(UV254nm)；
式C26H29N3O4S分子量计算值：479.2；
LCMS m/z实测值：480.1(M+H)。
部分D：
在回流下，将化合物1070(75mg，0.156mmol)和对甲苯磺酸一水 合物(30mg，0.156mmol)在甲苯(3mL)中的混合物加热过夜。将反应混 合物浓缩成残余物，该残余物经LC-MS确定为丙酮化脱保护产物。 经反相层析进一步纯化，得到1071(40mg，48％)，为TFA盐(纯度为 95％)。
HPLC-MS tR＝3.52分钟(10分钟；UV254nm)；
式C23H23N3O3S分子量计算值：421.1；
LCMS m/z实测值：422.2(M+H)。
通过实施例29C-E中所述方法合成以下化合物。
实施例29F：
部分A：
根据Hodges，J.C.等(J.Org.Chem.1991，56，449-452)的方法，往 冷却的(-78℃)噁唑(1074)(1g，14.4mmol)在45ml THF的溶液中滴加 nBuLi(9mL，14.4mmol，1.6M在己烷中的溶液)，并在-78℃下将得到 的溶液搅拌25分钟。滴加DMF(1.12mL，14.4mmol)，随后滴加 THF(5mL)并让得到的混合物缓慢升至室温，并将其搅拌过夜。反应 混合物通过加入硅胶(3g)猝灭，浓缩，随后得到的浆状物用DCM稀 释并负载在硅胶柱上。经快速层析纯化(3％乙酸乙酯/DCM)，得到黄 色油状的噁唑-2-甲醛(1075)(165mg，12％)；
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 9.79(s，1H)，7.9(s，1H)，7.46(s，1H).
部分B：
使用实施例29B部分A中所述方法，由化合物1075(165mg， 1.7mmol)制备化合物1076。经柱层析纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)， 得到黄色固体状的产物(107mg，34％)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.69(s，1H)，7.45 (d，1H，J＝16.0Hz)，7.27(s，1H)，6.74(d，1H，J＝16.0Hz)，4.29(q，2H，J＝ 7.3Hz)，1.36(t，3H，J＝7.3Hz).
部分C：
使用实施例29B部分B中所述方法，由化合物1076(107mg， 0.58mmol)制备化合物1077。处理得到浅黄色固体状的产物(77mg， 85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6) 6 12.9(s，1H)，8.25(s，1H)，7.44(s，1H)，7.27(d，1H，J＝16.0Hz)，6.62(d， 1H，J＝16.0Hz).
部分D：
使用实施例29B部分C中所述方法，由化合物1077(165mg， 1.7mmol)制备化合物1078。在标准HATU偶合处理后，固体残余物 用1:1的DCM/己烷研磨，过滤并用1:1的DCM/己烷洗涤，得到浅黄 色固体状1078(123mg，70％)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.49(t，1H)，8.20(s，1H)， 7.69-7.66(dd，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.38(s，1H)，7.20-7.16(dd，1H)，7.14 (d，1H，J＝16.0Hz)，6.94(d，1H，J＝16.0Hz)，3.41-3.38(d，2H)，3.16(t，2H)， 2.72(t，2H)，1.81-1.78(d，2H)，1.64-1.58(m，1H)，1.40-1.30(m，2H).
HPLC-MS tR＝1.63分钟(UV254nm)；
式C19H19FN4O2分子量计算值：354.15；
LCMS m/z实测值：355.1(M+H)。
部分E：
使用实施例29B部分D中所述方法，由化合物1078(118mg， 0.33mmol)制备化合物1079。经柱层析纯化(SiO2，5％MeOH/DCM)， 得到白色固体状的产物(28mg，22％)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.02(s，1H)，7.88(t，1H)， 7.69-7.66(dd，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.20-7.16(dd，H)，7.14(s，1H)，5.83- 5.81(d，1H)，5.72-5.70(d，1H)，4.93-4.90(dd，1H)，4.23-4.21(d of d，1H)， 3.38-3.36(d，2H)，3.04(t，2H)，2.69(t，2H)，1.77-1.72(d，2H)，1.62-1.56(m， 1H)，1.32-1.23(m，2H).19F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-120.6ppm.
HPLC-MS tR＝3.32分钟(10分钟；UV254nm)；
式C19H21FN4O4分子量计算值：388.15；
LCMS m/z实测值：389.2(M+H)。
实施例30：
实施例30A：
部分A：
在室温下将2-(5-溴-戊基)-异吲哚-1，3-二酮(1080)(2.0g， 6.77mmol)、2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(1.2g，6.45mmol)和碳酸钾(1.78g， 12.9mmol)在NMP(5mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物在乙酸 乙酯和水间分配，得到的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓 缩，得到油状物。经柱层析进一步纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)， 得到无色油状的化合物1082(1.88g，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.88-7.86(d，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.49-7.34(m，3H)， 4.31(t，2H)，3.72(t，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.53-1.45(m， 2H).
部分B：
往化合物1082(1.88g，4.68mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入 肼一水合物(0.45mL，9.36mmol)并在60℃下将得到的混合物加热3 小时，在这期间形成白色沉淀。将反应混合物过滤，用EtOH洗涤并 将滤液浓缩。将残余物悬浮在乙醚中，在室温下搅拌10分钟，过滤 并用乙醚洗涤，随后将得到的滤液浓缩，得到油状的化合物 1083(1.10g，87％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.90-7.88(d，1H)，7.46-7.37(m，3H)，4.33(t，2H)，2.76(t，2H)， 2.02-1.40(m，6H).
部分C：
采用实施例2中所述方法，由1083和230制备化合物1084。
部分D：
采用实施例2中所述方法制备化合物1085。
HPLC-MS tR＝4.14分钟(10分钟；UV254nm)；
式C25H27F3N4O4分子量计算值：504.2；
LCMS m/z实测值：505.1(M+H)。
实施例30B：
部分A：
根据Lown，J.W.等(J.Org.Chem.1982，47，2027-2033)方法的修 正方法，在回流下将2-(2-氨基-乙基硫基)-乙醇(1086)(1.82，15mmol) 和邻苯二甲酰亚胺(2.22g，15mmol)在甲苯(35mL)中的混合物加热过 夜。将反应混合物浓缩成残余物，其经柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙 酯/DCM至50％乙酸乙酯/DCM)，得到灰白色固体状的化合物 1087(2.98g，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.87-7.85(m，2H)， 7.75-7.72(m，2H)，3.94(t，2H)，3.80(t，2H)，2.89-2.82(m，4H).
部分B：
根据Nair，S.A.等(Synthesis 1995，810-814)方法的修正方法，经 10分钟分两次往冰冷却的化合物1087(628mg，2.5mmol)和四溴化碳 (1.04g，3.12mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入三苯基膦(920mg， 3.5mmol)。让反应混合物升至室温并在室温下搅拌过夜。将该混合物 浓缩，残余物经柱层析纯化(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固 体状的化合物1088(733mg，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.88-7.86(m，2H)，7.75-7.73(m，2H)，3.92(t， 2H)，3.53(t，2H)，3.04(t，2H)，2.90(t，2H).
部分C：
采用实施例30A部分A中所述方法制备化合物1089。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.89-7.87(d，1H)，7.86- 7.84(m，2H)，7.74-7.72(m，2H)，7.58-7.56(d，1H)，7.46(t，1H)，7.38(t，1H)， 4.52(t，2H)，3.92(t，2H)，3.02(t，2H)，2.89(t，2H)；19F NMR(400MHz，CDCl3) δ-64.7ppm.
部分D：
往化合物1089(250mg，0.6mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入 间氯过氧苯甲酸(336mg，1.5mmol)并在室温下将得到的混合物搅拌过 夜。该反应混合物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并浓缩，得到白色固体状的化合物1090(284mg)，其无 需进一步纯化使用。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.92-7.90(d，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.78-7.76(m，2H)，7.66- 7.62(d of t，1H)，7.54-7.51(t of d，1H)，7.46-7.44(t of d，1H)，4.89(t，2H)，4.20 (t，2H)，3.65(t，2H)，3.46(t，2H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-62.5ppm.
部分E：
采用实施例30A部分B中所述方法制备化合物1091。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.91-7.89(d，1H)，7.63- 7.61(d，1H)，7.51-7.48(t of d，1H)，7.44-7.40(t of d，1H)，4.90(t，2H)，3.71(t， 2H)，3.31(t，2H)，3.12(t，2H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-62.5ppm.
部分F：
采用实施例27A部分B中所述方法制备化合物1092，并无需进 一步纯化直接使用。
HPLC-MS tR＝1.65分钟(UV254nm)；
式C28H29F3N4O8S分子量计算值：638.17；
LCMS m/z实测值：639.1(M+H)。
部分G：
采用实施例27A部分C中所述方法制备化合物1093。
HPLC-MS tR＝3.57分钟(10分钟；UV254nm)；
式C24H2SF3N4O6S分子量计算值：554.14；
LCMS m/z实测值：555.1(M+H)。
实施例30C：
部分A：
根据Brown，R.F.等(J.Am.Chem.Soc.1955，77，1083-1089)方法 的修正方法，将3，3-二甲基戊二酐(1094)(7.1g，50mmol)和甲醇(40mL) 的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物浓缩，得到无色油状的化 合物1095(8.46g，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.70(s，3H)，2.50(s，2H)，2.48 (s，2H)，1.16(s，6H).
部分B：
往冰冷却的化合物1095(8.46g，48.5mmol)在DCM(30mL)中的溶 液中滴加草酰氯(7mL，80mmol)，随后滴加DMF(2滴)并在回流下将 得到的混合物加热3.5小时。将反应混合物浓缩，得到褐色油状的相 应的酰氯(4-氯羰基-3，3-二甲基-丁酸甲酯)(7.89g，84％)，其无需进一 步纯化直接用于下一步。往冰冷却的氨在1，4-二噁烷(30mL含2.2g氨 的溶液，溶解在100mL 1，4-二噁烷中，约38.8mmol)中的溶液中滴加 4-氯羰基-3，3-二甲基-丁酸甲酯(3g，15.5mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的 的溶液，在加入完成后在室温下将得到的白色浆状物搅拌45分钟。 该反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤并浓缩，得到粘稠的黄色油状的 化合物1096(2.62g，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.71(s，3H)，2.43(s，2H)，2.31(s，2H)，1.14(s，6H).
部分C：
往冰冷却的LAH溶液(42mL，1M在THF中的溶液，42mmol) 中滴加化合物1096(2.02g，11.6mmol)在THF中的溶液并在回流下将 得到的混合物加热过夜。将反应混合物冷却至0℃并通过滴加盐水猝 灭，这时形成糊样固体。将该固体研磨并用乙酸乙酯超声数次，随后 将合并的有机萃取液浓缩，得到油状的化合物1097(1.17g，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.71(t， 2H)，2.71(t，2H)，1.53(t，2H)，1.41(t，2H)，0.92(s，6H).
部分D：
采用实施例30B部分A中所述方法制备化合物1098。
HPLC-MS tR＝1.88分钟(UV254nm)；
式C15H19NO3分子量计算值：261.14；
LCMS m/z实测值：262.0(M+H)。
部分E：
采用实施例30B部分B中所述方法制备化合物1099。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.84-7.82(m，2H)，7.71- 7.69(m，2H)，3.70-3.66(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，1.97-1.92(m，2H)，1.61- 1.57(m，2H)，1.03(s，6H).
部分F：
采用实施例30B部分C中所述方法制备化合物1100。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.89-7.87(d，1H)，7.86- 7.84(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.5-7.57(d，1H)，7.47-7.43(t of d，1H)，7.39- 7.35(t of d，1H)，4.46-4.41(m，2H)，3.79-3.75(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)， 1.74-1.69(m，2H)，1.18(s，6H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-62.7ppm.
部分G：
采用实施例30B部分E中所述方法制备化合物1101。
HPLC-MS tR＝1.13分钟(UV254nm)；
式C15H20F3N3分子量计算值：299.16；
LCMS m/z实测值：300.1(M+H)。
部分H：
采用实施例27A部分B中所述方法制备化合物1102，其无需纯 化使用。
HPLC-MS tR＝2.0分钟(UV254nm)；
式C31H35F3N4O6分子量计算值：616.25；
LCMS m/z实测值：617.2(M+H)。
部分I：
采用实施例27A部分C中所述方法制备化合物1103。
HPLC-MS tR＝4.52分钟(10分钟，UV254nm)；
式C27H31F3N4O4分子量计算值：532.23；
LCMS m/z实测值：533.2(M+H)。
使用实施例30A-C中所述方法合成以下化合物。
实施例31：
部分A：
将化合物1115(790mg，7.5mmol)溶解在THF(10mL)中并在冰浴 中冷却。分批加入异氰酸2-甲基苯基酯(500mg，3.75mmol)并在室温 下将得到的混合物搅拌2小时。该反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯 萃取。合并的有机层用1N HCl溶液、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经 硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，得到 白色固体1116(1.02g，56％)。
HPLC-MS tR＝0.95(UV254nm)；
式C12H18N2O3分子量计算值：238.1；
LCMS m/z实测值：239.2(M+H)。
部分B：
将化合物1116(1.02g，4.2mmol)溶解在THF(25mL)中并在冰浴中 冷却。分批加入叔丁醇钾P(1.5g，13.2mmol)并将该反应混合物搅拌 10分钟。滴加对甲苯磺酰氯(1.91g，10.8mmol)在THF(5mL)中的溶液 并在0℃下将该反应物搅拌30分钟随后在室温下搅拌30分钟。该反 应用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1N HCl溶液、碳酸 氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，50％ 乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体1117(0.750g，48％)。
HPLC-MS tR＝1.87分钟UV254πm)；
式C19H22N2O4S分子量计算值：374.1；
LCMS m/z实测值：375.1(M+H)。
部分C：
将化合物1117(750mg，2.0mmol)溶解在DMF(10mL)中，随后加 入邻苯二甲酰亚胺(441mg，3.0mmol)和碳酸铯(1.95g，6.0mmol)并搅 拌过夜。该反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用 1N HCl溶液、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。固 体残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色固体状的1118(500mg， 72％)。
HPLC-MS tR＝1.63(UV254nm)；
式C20H19N3O3分子量计算值：349.1；
LCMS m/z实测值：350.2(M+H)。
部分D：
将化合物1118(110mg，0.29mmol)溶解在乙醇(3mL)中并加入肼 水合物(0.10mL)。在室温下将该反应物搅拌3小时。通过过滤除去固 体并将该溶液减压蒸发。将残余物溶解在1N NaOH溶液中并用乙酸 乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到化 合物1119，其无需纯化使用。
部分E：
将化合物1119、230(97mg，0.29mmol)、DIEA(0.125mL，0.7mmol) 和HATU(133mg，0.348mmol)在DMF(3mL)中合并并搅拌过夜。该反 应用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1N HCl溶液、碳酸 氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物1120，其 无需纯化用于下一步。
HPLC-MS tR＝1.68分钟(UV254nm)；
式C28H32N4O7分子量计算值：536.2；
LCMS m/z实测值：537.3(M+H)。
部分F：
将化合物1120溶解在甲醇(5mL)中，随后加入碳酸钾(150mg)并 搅拌30分钟。该反应用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用 1N HCl溶液、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经 反相制备LC纯化，在冻干后得到白色固体状的1121(16mg)。
HPLC-MS tR＝3.48分钟(UV254nm，10分钟)；
式C24H2SN4O5分子量计算值：452.2；
LCMS m/z实测值：453.1(M+H)。
实施例32：
部分A：
将化合物1124(360mg，2.00mmol)溶解在二乙基醚(10mL)中并冷 却至-70℃。加入异丙氧化钛(624mg，2.2mmol)并搅拌10分钟。滴加 氯化乙基镁(1M在THF中，4mL，4mmol)并在该温度下将该反应物 再搅拌10分钟，随后升至室温并再搅拌30分钟。加入硼·三氟乙 醚(864mg，4mmol)并将该溶液搅拌2小时。该反应用1N HCl猝灭并 用乙醚洗涤。水层通过加入1N NaOH溶液碱化，随后用乙酸乙酯萃 取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物 1125，其无需纯化使用。
部分B：
将化合物1125溶解在DMF(5mL)中，随后加入化合物230(50mg， 0.140mmol)和HATU(69mg，0.182mmol)并搅拌过夜。该反应用水猝 灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1N HCl、碳酸氢盐溶液和盐 水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/ 己烷)，得到白色固体1126(60mg，81％)。
HPLC-MS tR＝1.928(UV254nm)；
式C25H25BrN2O6分子量计算值：528.0；
LCMS m/z实测值：529.1(M+H)。
部分C：
将化合物1126(60mg，0.1427mmol)溶解在MeOH(5mL)中并加入 碳酸钾(100mg)，随后搅拌30分钟。该反应用水猝灭并用乙酸乙酯萃 取。合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。 经反相制备LC纯化，在冻干后得到白色固体1127(10mg，15.8％)。
HPLC-MS tR＝4.192分钟(UV254nm，10分钟)；
式C21H21BrN2O4分子量计算值：444.0；
LCMS m/z实测值：445.1(M+H)。
部分D：
将化合物1127(7.6mg，0.017mmol)溶解在二噁烷(2mL)中，在氮 气气氛下加入Pd(dba)3(3mg)、三苯基膦(4.4mg，0.017mmol)、磷酸钾 (8mg，0.0377mmol)和2-甲基苯基硼酸(4.3mg，0.034mmol)。将反应 混合物加热至90℃保持过夜，随后经Celite硅藻土床过滤并浓缩。经 反相制备LC纯化，在冻干后得到白色固体1128(5mg，65％)。
HPLC-MS tR＝4.095分钟UV254nm，10分钟)；
式C28H28N2O4分子量计算值：456.2；
LCMS m/z实测值：457.3(M+H)。
实施例33：受束缚类似物(constrained analogs)
实施例33A：
部分A：
往在DMF(2mL)中的2-氨基-3-噻吩-2-基-丙酸甲酯·盐酸盐 (1130)(120mg，0.54mmol)中加入230(150mg，0.45mmol)、 DIEA(160□M，0.9mmol)和HATU(205mg，0.54mmol)。在室温下将反 应混合物搅拌过夜并用乙酸乙酯和水稀释。有机层用1N HCl、饱和 NaHCO3和盐水洗涤。其经Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物1131。
部分B：
将化合物1131溶解在5ml MeOH中，加入10ml 10％K2CO3水溶 液。在室温下搅拌1小时后，将该反应混合物真空浓缩，随后用1N HCl 酸化至PH2。随后该溶液用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4 干燥并浓缩，得到白色固体状的化合物1132。
式C19H20N2O6S分子量计算值：404.1；
LCMS m/z实测值：405.0.0(M+H)。
部分C：
往在1mL DMF中的化合物1132(40mg，0.1mmol)中加入PS碳 二亚胺树脂(117mg，负载1.28mmol/g，0.15mmol)和二甲基氨基吡啶 (3mg，0.024mmol)。在50℃下搅拌过夜，将固体滤除，随后将溶液 真空浓缩。经反相制备LC纯化，得到白色固体状的化合物1133。
HPLC-MS tR＝3.59分钟(UV254nm，10分钟)；
式C25H26ClN3O4S分子量计算值：386.1；
LCMS m/z实测值：387.0(M+H)。
实施例33B：
部分A：
往在DMF(10mL)中的2-苄基氨基-乙醇(1135)(0.676g，4.5mmol) 中加入230(1.0g，3mmol)和HATU(1.71g，4.5mmol)。在室温下将反 应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯和水稀释。有机层用1N HCl、饱和 NaHCO3和盐水洗涤。其经Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物1136(1.1g， 80％)。
式C25H28N2O7分子量计算值：468.2；
LCMS m/z实测值：469.1(M+H)。
部分B：
在0℃下，往在CH2Cl2(5mL)中的化合物1136(468mg，1mmol) 和DIEA(261mL，1.5mmol)中滴加甲磺酰氯(116mL，1.5mmol)。在0℃ 下搅拌10分钟后，在室温下让反应混合物搅拌1.5小时，随后浓缩 至干。残余物用乙酸乙酯萃取，用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗 涤。其经Na2SO4干燥并浓缩，得到1137(511mg，93％)。
部分C：
往在MeOH(20mL)中的化合物1137(389mg，0.71mmol)中加入 K2CO3固体(323mg，2.34mmol)。在室温下搅拌2小时后，将其浓缩 除去溶剂，随后溶解在EtOAc和水中。有机层用1N HCl、饱和 NaHCO3、盐水洗涤，随后浓缩。经反相制备LC纯化，得到白色固 体状的1138。
HPLC-MS tR＝3.89分钟(UV254nm，10分钟)；
式C21H22N2O4分子量计算值：366.16；
LCMS m/z实测值：367.1(M+H)。
实施例33C：
部分A：
步骤1：在0℃下，往在10mL THF中的NaH(0.437g，60％，在 矿物油中，10.93mmol)中加入在THF(5mL)中的(R)-Boc-脯氨醇 (1139)(2.0g，9.94mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，加入烯丙基溴(1.32g， 10.93mmol)。在室温下让反应混合物搅拌过夜。在过滤后，将溶液浓 缩至干，将残余物溶解在EtOAc中，用1N柠檬酸、饱和NaHCO3 和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到无色油状物(2.30g，96％)。
步骤2：在0℃下，往CH2Cl2(10mL)中的以上物质中滴加3mL TFA。在室温下搅拌1小时后，将溶液浓缩。将残余物溶解在EtOAc 中，用Na2CO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到无色油状的 化合物1140(1.06g，经两步骤，75％)。
部分B：
步骤1：在0℃下，往在DMF(10mL)中的化合物1140(500mg， 3.54mmol)中加入1(867mg，4.25mmol)、DIEA(1.48mL，8.5mmol)和 HATU(1.616g，4.25mmol)。在室温下搅拌5小时后，该反应混合物 用乙酸乙酯和水稀释。有机相用1N柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗 涤。其经Na2SO4干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，40:60的EtOAc/ 己烷)，得到无色油状物(650mg，57％)。
步骤2：在0℃下以上物质用5ml TFA/H2O(80:20)处理。在室温 下搅拌2小时后，将其浓缩至干。经柱层析纯化(SiO2，70:30的EtOAc/ 己烷)，得到无色油状的化合物1141(500mg，88％)。
部分C：
步骤1：往在甲苯(20mL)中的化合物1141(250mg，0.87mmol)中 加入氧化二丁基锡(217mg，0.87mmol)。将反应混合物回流1小时， 使用Dean-stark装置共沸除去水。在冷却至室温后，在减压下将溶剂 汽提至干。将得到的油状物真空干燥2小时。
步骤2：往以上油中加入CsF(198mg，1.30mmol)。随后将该混 合置于真空中保持2小时。在0℃下加入在DMF(10mL)中的烯丙基溴 (220mg，1.83mmol)。在室温、氩气下搅拌30小时，将反应混合物浓 缩，并用EtOAc溶解。该溶液用饱和KF溶液和盐水洗涤，经Na2SO4 干燥并浓缩。有机层用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，随后浓缩。 经柱层析纯化(SiO2，60:40的EtOAc/己烷)，得到无色油状的化合物 1142(130mg，45％)。
式C16H25NO6分子量计算值：327.17；
LCMS m/z实测值：328.1(M+H)。
部分D：
往在二氯甲烷(200mL)中的化合物1142(110mg，0.33mmol)中加 入Grubbs′第二代催化剂(Scholl，M.；Ding，S.；Lee，CW.；Grubbs，R.H.， Org.Lett，1999，1，953-956.)。在室温、氩气下搅拌3.5小时后，将溶 液减压浓缩。经柱层析纯化(SiO2，EtOAc)，得到1143白色固体状的 (60mg，60％)。
式C14H21NO6分子量计算值：299.14；
LCMS m/z实测值：300.1(M+H)。
部分E：
往在EtOAc(10mL)中的1143(60mg，0.2mmol)中加入 10％Pd/C(10mg)。在室温、氢气下将反应混合物搅拌2小时，随后浓 缩。经柱层析纯化(SiO2，EtOAc)，得到白色固体状的1144(50mg，83％)。
式C14H23NO6分子量计算值：301.15；
LCMS m/z实测值：302.1(M+H)。
部分F：
将在MeOH(2mL)中的化合物1144(20mg，0.067mmol)与K2CO3 固体(20mg，0.14mmol)混合。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物 浓缩，随后溶解在EtOAc和水中。用1N HCl酸化。将有机层分离， 用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到白色固体状的1145(12mg， 63％)。
式C13H21NO6分子量计算值：287.1；
LCMS m/z实测值：288.1(M+H)。
部分G：
在室温下将1145(12mg，0.042mmol)、978(13.5mg，0.063mmol)、 DIEA(0.018mL，0.1mmol)和HATU(24mg，0.063mmol)在DMF(1mL) 中的混合物搅拌过夜，随后用乙酸乙酯和水稀释。有机层用1N HCl、 饱和NaHCO3和盐水洗涤。其经Na2SO4干燥并浓缩。经反相制备LC 纯化，得到白色固体状的1146。
HPLC-MS tR＝4.22分钟(UV254nm，10分钟)；
式C21H22N2O4分子量计算值：484.3；
LCMS m/z实测值：485.2(M+H)。
实施例34
实施例34A：
部分A
步骤1：将3-(氨基甲基)-1-N-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷 (1147)(200mg，1.0mmol)、邻苯二甲酸单甲酯(216mg，1.2mmol)、 EDC(229mg，1.2mmol)、HOBt(162mg，1.2mmol)和三乙胺(0.79mL， 2.0mmol)在DCM(4mL)中的混合物搅拌过夜。该反应混合物用DCM 稀释并用0.1N HCl、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩。残余物经柱层析纯化(SiO2，33％EtOAc/己烷)，得到 白色固体(110mg，33％)。
HPLC-MS tR＝1.89分钟(UV254nm)；
式C18H22N2O4分子量计算值：330.2；
LCMS m/z实测值：353.2(M+Na)。
步骤2：采用如实施例27部分A步骤2中所述方法，由获自步 骤1的物质制备化合物1148。
部分B
采用如实施例27部分A步骤1中所述方法制备化合物1149。
HPLC-MS tR＝1.96分钟(UV254nm)；
式C20H17N3O2分子量计算值：331.1；
LCMS m/z实测值：332.2(M+H)。
部分C
将在乙醇(3mL)中的化合物1149(0.33mmol)和肼水合物(65μL， 1.34mmol)回流2小时。将反应混合物冷却并过滤。将滤液浓缩且1150 无需进一步纯化使用。
部分D和E
采用实施例5部分D和E中所述方法制备化合物1151和1152。 1151的数据：
HPLC-MS tR＝1.78分钟(UV254nm)；
式C28H30N4O6分子量计算值：518.2；
LCMS m/z实测值：519.2(M+H)。
1152的数据：
HPLC-MS tR＝1.52分钟(UV254nm)；
式C24H26N4O4分子量计算值：434.2；
LCMS m/z实测值：435.2(M+H)。
实施例34B：
部分A
往1-苄基-5-氧代-3-吡咯烷甲酰胺(1153)(50mg，0.23mmol)在 THF(1mL)中的溶液中加入1M氢化铝锂在THF(0.69mL，0.69mmol) 中的溶液。在50℃下将反应混合物搅拌3小时，冷却，用氯化铵溶 液猝灭。在加入1N氢氧化钠溶液后，该混合物用乙酸乙酯稀释，搅 拌20分钟，随后经Celite硅藻土塞过滤。滤液用1N氢氧化钠溶液和 盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到油状的1154(14mg，32％)。
HPLC-MS tR＝0.22分钟(UV254nm)；
式C12H18N2分子量计算值：190.2；
LCMS m/z实测值：191.2(M+H)。
部分B和C
采用实施例5部分D和E中所述方法制备化合物1155和1156。 1156的数据：
HPLC-MS tR＝0.91分钟(UV254nm)；
式C24H29N3O4分子量计算值：423.2；
LCMS m/z实测值：424.1(M+H)。
实施例35
实施例35A：
部分A和B和C：
采用实施例27部分A、B和C中所述方法制备化合物1158、1159 和1160。1158的数据：
HPLC-MS tR＝0.76分钟(UV254nm)；
式C11H13N3分子量计算值：187.1；
LCMS m/z实测值：188.1(M+H)。
1159的数据：
HPLC-MS tR＝1.72分钟(UV254nm)；
式C27H28N4O6分子量计算值：504.2；
LCMS m/z实测值：505.1(M+H)。
1160的数据：
HPLC-MS tR＝1.43分钟(UV254nm)；
式C23H24N4O4分子量计算值：420.2；
LCMS m/z实测值：421.1(M+H)。
实施例35B：
部分A
步骤1：在80℃、氩气气氛下，将氮杂环丁烷-3-基甲基-氨基甲 酸叔丁酯(1157)(20mg，0.107mmol)、4-氯-1-碘苯(38.4mg，0.161mmol)、 碘化铜(4.0mg，0.021mmol)、L-脯氨酸(4.8mg，0.042mmol)和碳酸钾 (29.6mg，0.214mmol)在DMSO(2mL)中的混合物搅拌过夜。该反应混 合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。
HPLC-MS tR＝2.13分钟(UV254nm)；
式C15H21ClN2O3分子量计算值：296.1；
LCMS m/z实测值：297.2(M+H)。
步骤2：如实施例27部分A步骤2中所述方法，由获自步骤1 的物质制备化合物1161。
部分B和C
采用实施例5部分D和E中所述方法制备化合物1162和1163。 1162的数据：
HPLC-MS tR＝1.93分钟(UV254nm)；
式C26H28ClN3O6分子量计算值：513.2；
LCMS m/z实测值：514.2(M+H)。
1163的数据：
HPLC-MS tR＝1.63分钟(UV254nm)；
式C22H24ClN3O4分子量计算值：429.2；
LCMS m/z实测值：430.1(M+H)。
实施例36：
采用实施例2中所述方法制备化合物1164。
HPLC-MS tR＝1.88分钟(UV254nm)；
式C21H23ClIN3O4分子量计算值：543.0；
LCMS m/z实测值：544.0(M+H)。
部分A：
使用实施例3部分F中所述偶合条件由1164和苯乙烯基硼酸制 备化合物1165。
HPLC-MS tR＝2.11分钟(UV254nm)；
式C29H30ClN3O4分子量计算值：519.2；
LCMS m/z实测值：520.0(M+H)。
部分B：
在氢气(大气压)下将1165(10mg，0.02mmol)和钯碳(10重量％， 2mg)在THF(2mL)中的混合物搅拌过夜。该反应混合物经Celite硅藻 土过滤并浓缩。经制备LC纯化，得到灰白色固体状的1166(5mg)。
HPLC-MS tR＝5.42分钟(UV254nm，10分钟)；
式C29H32ClN3O4分子量计算值：521.2；
LCMS m/z实测值：522.2(M+H)。
实施例37：烷基Suzuki
实施例37A：
部分A：
使用实施例2A部分B中所述方法制备化合物1172。
HPLC-MS tR＝4.83分钟(UV254nm，10分钟)；
式C19H21BrClN3O4S分子量计算值：501.0；
LCMS m/z实测值：502.0(M+H)。
部分B：
采用实施例36部分A中所述的方法制备化合物1173。
HPLC-MS tR＝5.37分钟(UV254nm，10分钟)；
式C27H28ClN3O4S分子量计算值：525.2；
LCMS m/z实测值：526.2(M+H)。
实施例37B：
部分A：
使用实施例2中所述方法，由237制备化合物1174。
HPLC-MS tR＝4.76分钟(UV254nm，10分钟)；
式C20H23BrClN3O4S分子量计算值：515.0；
LCMS m/z实测值：516.0(M+H)。
部分B：
采用实施例36部分A中所述的方法制备化合物1175。
HPLC-MS tR＝2.29分钟(UV254nm)；
式C28H30ClN3O4S分子量计算值：539.2；
LCMS m/z实测值：540.2(M+H)。
实施例37C：
部分A：
使用实施例36部分B中所述方法制备化合物1176。
HPLC-MS tR＝5.50分钟(UV254nm，10分钟)；
式C28H32ClN3O4S分子量计算值：541.2；
LCMS m/z实测值：542.2(M+H)。
实施例38：异二氢吲哚类似物
步骤1
往溶解在DMF(70mL)中的3-氯-2-甲基苯甲酸1189(4.95g， 0.0290mol)中加入碳酸铯(14.18g，0.0435mol)和甲基碘(5.35g，2.3mL， 0.0377mol)。在室温下将反应混合物搅拌20小时。将反应混合物浓缩， 随后加入EtOAc(200mL)。有机溶液用水(2 x 100mL)洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤并浓缩，得到4.43g(83％)黄色油状的产物1190。MS 对于M-Cl：149。
步骤2
往溶解在CCl4(100mL)中的化合物1190(4.42g，0.0239mol)中加 入N-溴代琥珀酰亚胺(5.11g，0.287mol)和过氧化苯甲酰(0.58g， 0.00239mol)。将该反应混合物在回流下加热16小时，随后冷却至室 温。通过过滤除去固体并用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩，得到7.80g 含琥珀酰亚胺的黄色油状和固体混合物的产物1193。
步骤3
将化合物1193(6.31g，0.0239mol)溶解在7N在MeOH(50mL)中 的NH3中并在室温下搅拌3小时，随后在回流下加热4小时。将反应 混合物冷却至室温并浓缩。将残余物悬浮在CH2Cl2(150mL)中，通过 过滤除去固体，随后用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩，，粗品经快速硅 胶层析纯化(洗脱液：5％MeOH-CH2Cl2至10％MeOH-CH2Cl2)，得到 3.68g(92％)白色固体状的产物1196。MS对于M+1：168。
步骤4
往悬浮在无水THF(15mL)中的化合物1196(1.00g，5.97mmol)中 加入硼烷(1M，在THF中，14.9mL，14.0mmol)。将该反应混合物在 回流下加热5小时，随后冷却至0℃。分批小心加入EtOH(15mL)和 碳酸钾(2g)。将该反应混合物在回流下加热16小时，随后冷却至0℃ 并加入(tBOC)2O(1.95g，8.95mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小 时随后浓缩。加入水(30mL)，水溶液用3 x 30mL CH2Cl2萃取。将合 并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗品经硅胶快速层析纯 化(洗脱液：5％EtOAc-CH2Cl2)，得到0.56g(37％)黄色油状的产物1199。 MS对于M+1-tBu：198。
按照实施例11B部分F的方法制备以下中间体。
按照实施例2的方法制备以下中间体。
按照实施例2制备以下中间体。
实施例39：肼基酰胺
部分A：
在0℃、氩气下，往AlCl3(0.82g，6.16mmol)和12mL1M LiAlH4(12mmol)在THF中的混合物中滴加在15mL在THF中的1-苯 基-吡唑烷-3-酮(1215)(1.0g，6.16mmol)。随后在室温下将反应混合物 搅拌4小时。将其用10mL 1N NH4Cl溶液猝灭，用EtOAc和15％NaOH 水溶液稀释。在过滤后，将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩。经 柱层析纯化(SiO2，EtOAc/己烷，20:80)，得到无色油状的1216。
部分B：
按照实施例2A部分A中所述方法，由1216(15mg，0.1mmol)制 备化合物1217。
部分C：
将化合物1217溶解在1mL MeOH中，加入0.5mL在MeOH中 的7N NH3。在室温下搅拌1小时后，将该反应混合物真空浓缩。经 反相制备LC纯化，得到白色固体状的化合物1218。
HPLC-MS tR＝5.09分钟(UV254nm，10分钟)，
式C25H26ClN3O4S分子量计算值：499.1；
LCMS m/z实测值：500.0(M+H)。
实施例40：哌啶磺酰胺
部分A：
在0℃下，往4-(Boc-氨基甲基)哌啶(977)(214mg，1mmol)在1.0ml 吡啶中的溶液中缓慢滴加苯基磺酰氯(212mg，1.2mmol)。在室温下将 反应混合物搅拌过夜，随后用乙酸乙酯和水稀释。有机层用1N柠檬 酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤。其经Na2SO4干燥并浓缩，得到 1219(320mg，90％)。
式C17H26N2O4S分子量计算值：354.2；
LCMS m/z实测值：355.2(M+H)，299.2(M-55)。
部分B：
往1219(200mg，0.54mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入2ml在 二噁烷中的4N HCl。在室温下将反应混合物搅拌1小时并浓缩，得 到1220(105mg，66％)。
部分C：
往在DMF(2mL)中的1220(105mg，0.36mmol)中加入230(100mg， 0.3mmol)、DIEA(750μl，0.6mmol)和HATU(137mg，0.36mmol)。在 室温下将反应混合物搅拌过夜，随后用乙酸乙酯和水稀释。有机层用 1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。其经Na2SO4干燥并浓缩，得到 1221。
部分D：
将化合物1221溶解在4ml MeOH中，加入2ml在MeOH中的 7N NH3。在室温下搅拌1小时后，将该反应混合物真空浓缩。经反相 制备LC纯化得到白色固体状的1222。
HPLC-MS tR＝3.59分钟(UV254nm，10分钟)；
式C24H29N3O6S分子量计算值：488.2；
LCMS m/z实测值：488.1(M+H)。
实施例41：杂环异二氢吲哚类似物
实施例41A：
部分A：
按照Fukui，H.等所述方法由1制备化合物1225(总产率为 70％)(Heterocycles 2002，56，257)。
根据该参考文献制备以下类似物：
部分B：
按照实施例27A中所述方法制备化合物1228。
HPLC-MS tR＝0.95分钟(UV254nm)；
式C13H16FN3分子量计算值：233.1；
LCMS m/z实测值：234.2(M+H)。
按照实施例2A部分A中所述方法制备化合物1229。
HPLC-MS tR＝1.57分钟(UV254nm)；
式C27H31FN6O6分子量计算值：554.23；
LCMS m/z实测值：555.2(M+H)。
部分C：
使用实施例2A部分B中所述方法合成化合物1036。经反相制 备LC纯化，在冻干后得到白色固体。
HPLC-MS tR＝3.39分钟(UV254nm，10分钟)；
式C23H27FN6O4分子量计算值：470.21；
LCMS m/z实测值：471.2(M+H)。
实施例41B：
部分A：
将化合物1230(2.18g，17.7mmol)溶解在二氯甲烷(35mL)中并在 冰浴中冷却。加入三乙胺(5mL，35.4mmol)，随后分批加入对甲苯磺 酰氯(3.35g，17.7mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌3小时，随后 用水猝灭并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用1N HCl溶液、碳酸氢 盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到所需产物1231(3.85g)， 其无需纯化使用。
HPLC-MS tR＝1.26分钟(UV254nm)；
式C11H15NO3S分子量计算值：241.08；
LCMS m/z实测值：242.2(M+H)。
部分B：
将化合物1231(3.82g，15.78mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中， 加入氯铬酸吡啶鎓盐(6.7g，31mmol)，随后加入压碎的分子筛(3.5g)。 将该反应物搅拌过夜，随后加入乙醚(150mL)并继续搅拌1小时。将 固体过滤并将溶剂减压蒸发。经柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己 烷)，得到白色固体1232(3.20g，84％)。
HPLC-MS tR＝1.43分钟(UV254nm)；
式C11H13NO3S分子量计算值：239.06；
LCMS m/z实测值：240.1(M+H)。
部分C：
使用Heterocycles，第41卷，No.7，1995中所述方法进行反应。
部分D：
使用实施例2A部分A中所述方法进行反应。1234：
HPLC-MS tR＝1.702分钟(UV254nm)；
式C27H30FN5O6S分子量计算值：571.19；
LCMS m/z实测值：572.2(M+H)。
部分E：
使用实施例2A部分B中所述方法进行反应。
经反相制备LC纯化，在冻干后得到白色固体。1035：
HPLC-MS tR＝3.66分钟(UV254nm，10分钟)；
式C23H26FN5O4S分子量计算值：487.2；
LCMS m/z实测值：488.2(M+H)。
实施例42：
实施例42A：
部分A：
往2，3-O-异亚丙基-L-酒石酸二甲基酯1237(10.9g，50mmol)在无 水THF(150mL)和DMPU(25mL)中的溶液中加入甲基碘(4.7mL， 75.5mmol)。将反应混合物冷却至-78℃并经滴液漏斗在45分钟内往 反应混合物中加入1M LiN(TMS)2(55mL，55mmol)在THF中的溶液。 在-78℃下将反应混合物搅拌2小时，随后升至-20℃并小心用水(20mL) 猝灭。将反应混合物倾入EtOAc(150mL)中并将有机层分离，随后用 水(1 x 50mL)、盐水(1 x 50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并 浓缩。经柱层析纯化(SiO2，10％Et2O/己烷，随后15％Et2O/己烷)，得 到所需澄清油状的化合物1238(9.7g，83％)。LCMS m/z：233.1(M+H)。
部分B：
通过1M HCl滴定0.1M磷酸钠溶液(300毫升)至最后pH为8 制备pH8的缓冲溶液系。往化合物1238在pH8缓冲液溶液中的混合 物中加入酯酶(41单位/mg，15mg，615单位)。在3.5小时内经注射 器往反应混合物中缓慢加入1N NaOH水溶液(6.5mL)使反应混合物 pH保持在7.9-8.2范围内。反应混合物用Et2O(2 x 50mL)萃取。水层 用12N HCl酸化至pH3，随后用EtOAc(4 x 25mL)萃取。合并的有机 层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需化合物1239(1.36g， 72％)。LCMS m/z：219.1(M+H)。
部分C：
往化合物916(0.1g，0.535mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入 化合物1239(0.092g，0.5mmol)、三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和 HATU(0.365g，0.96mmol)。将该反应混合物搅拌18小时，随后用 CH2Cl2(5mL)稀释并用0.5N NaOH水溶液(3mL)洗涤。有机层经 MgSO4干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，30％EtOAc/己烷，随后 40％EtOAc/己烷)，得到白色泡沫状化合物1240(0.162g，67％)。LCMS m/z：388.1(M+H)。
部分D：
在0℃下往化合物1240(0.175g，0.452mmol)在THF(2mL)和 MeOH(2mL)的溶液中加入1.0M LiOH水溶液(0.91mL，0.91mmol)。 将反应混合物升至室温并搅拌1小时。反应混合物用1N HCl水溶液 (0.95mL)酸化并用盐水(1.5mL)稀释，随后用EtOAc(2 x 10mL)萃取。 合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩，得到白色泡沫状化合物 1241(0.182g，100％)。LCMS m/z：374.1(M+H)。
部分E：
往化合物1241(0.179g，0.48mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入 2-苯基吡咯烷·盐酸盐(0.092g，0.5mmol)、三乙胺(0.2mL，1.4mmol) 和HATU(0.365g，0.96mmol)。将该反应混合物搅拌4.5小时，随后 用EtOAc(10mL)稀释并用水(1.5mL)、盐水(1.5mL)洗涤。有机层经 MgSO4干燥并浓缩。残余物经制备板层析纯化(SiO2，66％EtOAc/己 烷)。将化合物1242的两种非对映异构体分离。非对映异构体化合物 1242A(0.067g，28％)，LCM Sm/z 503.1(M+H)和非对映异构体化合物 1242B(0.095g，28％)，LCMS m/z 503.1(M+H)。
部分F：
往化合物1242A(0.06g，0.119mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中 加入TFA(4mL)，随后加入水(0.5mL)。在80℃下，将反应混合物搅 拌3小时随后浓缩。残余物经柱层析纯化(SiO2，5％MeOH/CH2Cl2)， 得到1243A(0.012g，22％)，LCMS m/z 463.1(M+H)。
往化合物1242B(0.088g，0.18mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中 加入TFA(4mL)，随后加入水(0.5mL)。在23℃下将反应混合物搅拌 18小时，随后浓缩。残余物经柱层析纯化(SiO2，5％MeOH/CH2Cl2)， 得到1243B(0.05g，66％)，LCMS m/z 463.1(M+H)。
实施例42B：
1247A和1247B
部分A：
在23℃下往化合物1239(200mg，0.917mmol)和2-苯基吡咯烷 (177mg，0.96mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入DIEA(0.35mL， 2.01mmol)，随后加入PyBOP(0.367g，1.146mmol)并将该反应混合物 搅拌18小时。将反应混合物浓缩，残余物经柱层析纯化(SiO2， 20％EtOAc/己烷，随后30％EtOAc/己烷)，得到油状的所需化合物 1244(0.16g，50％)。LCMS m/z：348.1(M+H)。
部分B：
使用如实施例42A部分D中所述方法将化合物1244转化为化合 物1245。LCMS m/z：374.1(M+H)。
部分C：
使用如实施例42A部分E中所述方法将化合物1245转化为化合 物1246。LCMS m/z：503.1(M+H)。
部分D：
使用如实施例42A部分F中所述方法将化合物1246转化为化合 物1247A和1247B。将化合物1247的两种非对映异构体分离。非对 映异构体1247A(产率为16％)，LCMS m/z：463.1(M+H)和非对映异 构体1247B(产率为16％)，LCMS m/z：463.1(M+H)。
实施例43：
实施例43A：
步骤1：
按照文献Shiao，M.-J.；Liu，K.-H.；Lin，P.-Y Hetereocycles 1993， 36，3，507所述方法制备化合物1248。
在75℃下将1248(2.20g，9.10mmol)、NBS(1.81g，10.20mmol)、 1，1′-偶氮双(环己烷甲腈)(0.113g，0.46mmol)在CCl4(40mL)中的溶液搅 拌24小时。该反应冷却至室温，该混合物用CH2Cl2和饱和Na2CO3 稀释。除去有机层，水相用CH2Cl2(4x)萃取。将合并的有机相干燥 (Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品混合物无需进一步纯化使用。在室温下 将以上制备的粗品混合物和叠氮化钠(0.75g，11.5mmol)在 MeOH(15mL)/DMF(15mL)/DMSO(15mL)溶剂混合物中的溶液搅拌24 小时。该反应用H2O和EtOAc稀释。除去有机层，水相用EtOAc(1x) 萃取。合并的有机层用H2O(3x)、盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤 并浓缩。得到的褐色油状物经硅胶层析纯化，得到1249(1.2g， 4.25mmol，经两步骤，产率为47％)。MS m/e：283.1(M+H)。
步骤2：
在室温下往1249(1.2g，4.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入 PPh3(1.1g，4.2mmol)。在室温下将该反应物搅拌1小时同时加入 H2O(2mL)。将得到的混合物搅拌24小时。在浓缩后，将混合物溶解 在Et2O和0.25N HCl中。除去有机相，水相用饱和Na2CO3碱化并用 EtOAc(4x)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。所述化 合物经硅胶层析纯化，得到1250(0.51g，产率为47％)。MS m/e： 257.1(M+H)。
步骤3：
采用与实施例12B前述类似的方法，由1250制备化合物1251。
步骤4：
采用与实施例12B前述类似的方法，由1251制备化合物1252。 MSm/e：518.1(M+H)。
步骤5：
往1251(0.20g，0.36mmol)在THF(2mL)/MeOH(2mL)/H2O(2mL) 中的溶液中加入LiOH(0.050g，1.2mmol)。在室温下将该反应物搅拌 20小时。该反应用1N HCl酸化至pH～4并用EtOAc稀释。除去有机 层，水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并 浓缩。所述化合物无需进一步纯化使用。
往以上制备的在CH2Cl2(2mL)中的粗品混合物中加入 NMM(0.200mL，1.82mmol)、EDCl(0.100g，0.52mmol)和HOBt(0.059g， 0.38mmol)。将该混合物搅拌10分钟，在这期间加入NH4Cl(0.100g， 1.86mmol)。在搅拌72小时后，该反应用H2O猝灭并用EtOAc稀释。 除去有机层，水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)， 过滤并浓缩。残余物经硅胶层析纯化，得到1253(0.062g，两步骤产 率为61％)。MS m/e：529.1(M+H)。
步骤6：
往冷却至0℃的1253(0.050g，0.095mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶 液中加入DIEA(0.050mL，0.28mmol)，随后加入TFAA(0.030mL， 0.22mmol)。在0℃下将该反应物搅拌3小时，随后用1N NaOH猝灭。 除去有机层，水相用1N HCl酸化至pH～4。随后水相用EtOAc(3x)萃 取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析 纯化，得到1254(0.042g，0.082mmol，产率为88％)。MS m/e： 511.1(M+H)。
步骤7：
采用与实施例12B前述类似的方法，由1253制备化合物1255。 MS m/e：489.1(M+H)。
步骤8：
采用与实施例12A前述类似的方法，由1254制备化合物1256。 MS m/e：471.1(M+H)。
实施例43B：
步骤9：
在80℃下，将氨基甲基苯基硼酸·盐酸盐(1257)(2.0g，10.7mmol)、 2，3-二溴噻吩(2.7g，11.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.51g，0.69mmol)在 CH3CN(40mL)/1M K2CO3(40mL)中的溶液搅拌3小时。该反应冷却至 室温并用EtOAc稀释。除去有机层，水相用EtOAc(3x)萃取。将合并 的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。褐色油状物经硅胶层析纯化， 得到褐色油状的1258(1.4g，5.3mmol，产率为50％)。MS m/e： 268.1(M+H)。
步骤10：
采用与实施例12B前述类似的方法，由1258制备化合物1259。 MS m/e：569.1(M+H)。
步骤11：
将1259(0.059g，0.10mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.017g，0.14mmol) 和Pd(dppf)Cl2(0.010g，0.014mmol)在CH3CN(1mL)/1M K2CO3(1mL) 中的溶液在SmithCreator微波(2-5ml容器，150℃，5分钟)中加热。 将液体浓缩，残余物经硅胶层析纯化，得到1260(0.057g，0.10mmol， 产率为99％)。MS m/e：568.1(M+H)。
步骤12：
采用与实施例12A前述类似的方法，由1260制备化合物1261。 MS m/e：528.1(M+H)。
实施例44：
部分A：
在-40℃下、乙腈/干冰浴中，往2-碘-5-溴吡啶(1262)在THF(20mL) 中的溶液中滴加异丙基氯化镁(在THF中的2.0M溶液，5mL， 10mmol)。在该温度下搅拌1小时后，缓慢加入在5mL THF中的乙醛 (0.615mL，1mmol)。在-40℃下将反应混合物搅拌0.5小时，随后用 1N NH4Cl(5mL)溶液猝灭，并减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯和 水中。将有机层分离，用1N NH4Cl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓 缩，得到无色油状的1263(1.95g，97％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ 8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.6，2.4Hz， 1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，4.87(br q，J＝6.2Hz，1H)，3.79(br s，1H)，1.50 (d，J＝6.2Hz，3H).
式C7H8BrNO分子量计算值：200.98；
LCMS m/z实测值：202.0(M+H)。
部分B：
往1263(1.0g，5mmol)、邻苯二甲酰亚胺(phththalimide)(0.88g， 6mmol)和三苯基膦(1.57g，6mmol)在20mL THF中的溶液中加入在 THF(5mL)中的偶氮二甲酸二异丙酯(1.2g，6mmol)。在室温下搅拌过 夜后，将反应混合物浓缩至干。随后将其溶解在30mL乙醇中，加入 肼一水合物(5mL)，加热至回流保持3小时。将该反应混合物过滤并 将滤液浓缩。将残余物用乙酸乙酯和1N HCl溶解。水相用乙酸乙酯 反萃取。将有机萃取液弃去。水相中加入1N NaOH使pH为12。将 其用EtOAc(30mL x 3)萃取。将酯萃取液合并，用盐水洗涤，经Na2SO4 干燥并浓缩，得到1264(0.61g，61％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ 8.58(s，1H)，7.75(dd，J ＝8.1，2.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，4.15(q，J＝6.5Hz，1H)，1.43(d，J ＝6.5Hz，3H).
式C7H9BrN2分子量计算值：199.99；
LCMS m/z实测值：201.0(M+H)。
部分C：
往在DMF(5mL)中的1264(400mg，2mmol)中加入563(707mg， 2mmol)和HATU(912mg，2.4mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜， 随后用乙酸乙酯和水稀释。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤。其经 Na2SO4干燥并浓缩，得到1265(600mg，56％)。
式C24H27BrClN3O4分子量计算值：535.09；
LCMS m/z实测值：534.1(M+H)。
部分D：
步骤1：往在1mL二噁烷中的1265(120mg，0.22mmol)中加入 2-氰基苯基硼酸(49mg，0.33mmol)、磷酸钾(142mg，0.66mmol)和 PdCl2(dppf)(7.2mg，0.0088mmol，4mol％)。在80℃、氩气下将反应混 合物搅拌过夜，随后用EtOAc和水稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤， 经Na2SO4干燥并浓缩。
步骤2：将以上残余物溶解在0.5mL TFA/H2O(80:20)中并在室温 下搅拌2小时。该反应混合物用ACN/H2O(50:50)猝灭并真空浓缩。 经反相制备LC纯化，得到白色固体状的1266。
HPLC-MS tR＝4.04分钟(UV254nm，10分钟)；
式C28H27ClN4O4分子量计算值：518.17；
LCMS m/z实测值：519.1(M+H)。
实施例45：
部分A：
将化合物1257(1.00g，5.34mmol)溶解在THF(15mL)和饱和碳酸 氢钠溶液(20mL)中。加入二碳酸二叔丁酯(1.28g，5.88mmol)并在室温 下将该溶液搅拌过夜。该反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合 并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到 白色固体1270(560mg，42％)。
HPLC-MS tR＝1.34(UV254nm)；
式C12H18BNO4分子量计算值：251.13；
LCMS m/z实测值：274.1(M+Na)。
部分B：
将化合物1271(2.0g，8.5mmol)溶解在叔丁醇(25mL)和叔丁醇钾 (10g)中并在回流下搅拌24小时。将溶剂减压除去，该反应用水猝灭 并用氯仿萃取。将水层酸化并用氯仿萃取。合并的有机层经硫酸钠干 燥并浓缩，得到黄色固体1272(1.10g，74％)。
HPLC-MS tR＝0.76分钟(UV254nm)；
式C5H4BrNO分子量计算值：172.95；
LCMS m/z实测值：174.0(M+H)。
部分C：
按照Lui，H.等(Tet.Lett.1995，36，8917)所述方法制备化合物 1273。1273的数据：
HPLC-MS tR＝1.12(UV254nm)；
式C7H8BrNO分子量计算值：200.98；
LCMS m/z实测值：202.0(M+H)。
部分D：
将化合物1273(50mg，0.247mmol)溶解在二噁烷(5mL)中，随后 加入化合物1270(93mg，0.370mmol)、磷酸钾(108mg，0.51mmol)、 三苯基膦(10mg)和Pd(dba)3(5mg)并在90℃下搅拌过夜。该反应经 Celite硅藻土过滤并经柱层析纯化(EtOAc)，得到白色固体状的所需产 物1274(60mg，75％)。
HPLC-MS tR＝1.64(UV254nm)；
式C19H24N2O3分子量计算值：328.18；
LCMS m/z实测值：329.2(M+H)。
部分E：
将化合物1274(60mg，0.183mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中并加 入TFA(1mL)。将该反应混合物搅拌1小时，随后将溶剂减压除去。 将残余物溶解在DMF(5mL)中，随后加入化合物563(63.5mg， 0.183mmol)、HATU(90.5mg，0.2379mmol)和DIEA(0.5mL)并搅拌过 夜。该反应用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1N HCl溶 液、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经柱层 析纯化(EtOAc)，得到白色固体状的化合物1275(87mg，85％)。
HPLC-MS tR＝1.81分钟(UV254nm)；
式C31H34ClN3O5分子量计算值：563.22；
LCMS m/z实测值：564.1(M+H)。
部分F：
使用与实施例1部分D类似的方法合成化合物1276。
HPLC-MS tR＝1.48分钟(UV254nm)；
式C28H30ClN3O5分子量计算值：523.19；
LCMS m/z实测值：524.2(M+H)。
实施例46：
部分A：
按照实施例4A部分A中所述方法，由305制备化合物1277。
部分B：
在0℃下，往在THF(5mL)中的1277(150mg，0.44mmol)中加入 六甲基二甲硅烷基氨基锂(1.0M，0.66mL，0.66mmol)。将该反 应混合物搅拌10分钟。往该反应混合物中加入甲基碘(0.034mL， 0.53mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。该反应混合物用乙酸 乙酯稀释并用1.0N柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩。将残余物溶解在DCM(5mL)中并用4N在二噁烷(2mL) 中的HCl处理。在室温下搅拌该反应并浓缩。化合物1278无需进一 步纯化使用。
部分C和D：
使用实施例4A部分D和E中所述方法，由1278和230得到化 合物1280。1280的数据：
HPLC-MS tR＝5.05分钟(UV254nm，10分钟)；
式C25H25ClN2O4S分子量计算值：484.1；
LCMS m/z实测值：485.0(M+H)。
实施例47：杂环异二氢吲哚
实施例47A：
按照US专利5,371,090中所述方法制备化合物2000。
使用实施例2和27中所述方法制备化合物2001。
HPLC-MS tR＝分钟(UV254nm)；
式C21H24FN3O7分子量计算值：449.2；
LCMS m/z实测值：450.1(M+H)。
部分A：
使用实施例2中所述偶合条件制备化合物2002。
HPLC-MS tR＝1.60分钟(UV254nm)；
式C28H30FN5O6分子量计算值：551.2；
LCMS m/z实测值：552.1(M+H)。
部分B：
将化合物2002(50mg)溶解在甲醇(2mL)中。往该溶液中加入7.0M 在甲醇(2mL)中的氨。在室温下将该反应混合物搅拌1小时并浓缩。 经制备LC纯化并转化成盐酸盐，得到灰白色固体2003(32mg)。
HPLC-MS tR＝1.35分钟(UV254nm)；
式C24H26FN5O4分子量计算值：467.2；
LCMS m/z实测值：468.1(M+H)。
实施例47B：
按照US专利5,371,090中所述方法制备化合物2004。
使用实施例1和27中所述方法制备化合物2005。
部分A：
使用实施例1中所述偶合条件制备化合物2006。
HPLC-MS tR＝1.40分钟(UV254nm)；
式C27H30FN5O4分子量计算值：507.2；
LCMS m/z实测值：508.1(M+H)。
部分B：
使用实施例1中所述方法使化合物2006(50mg)脱保护。经制备 LC纯化并转化成盐酸盐，得到灰白色固体状的2007(32mg)。
HPLC-MS tR＝1.09分钟(UV254nm)；
式C24H26FN5O4分子量计算值：467.2；
LCMS m/z实测值：468.1(M+H)。
实施例47C：
部分A：
将磺酰氯2008(2.44g，9.8mmol)溶解在二噁烷(40mL)中并在冰浴 中冷却。往反应混合物中鼓泡通入氨气10分钟。将反应混合物升至 室温并过滤。将滤液浓缩，粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到灰白 色固体状的2009(1.74g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.09(s，2H)，6.74(s，1H)，3.80 (s，3H)，2.57(s，3H)，2.48(s，3H)，2.08(s，3H)；
HPLC-MS tR＝1.43分钟(UV254nm)；
式C10H15NO3S分子量计算值：229.1；
LCMS m/z实测值：230.1(M+H)。
部分B：
往在DMF(10mL)中的氢化钠(95％，131mg，5.19mmol)中加入磺 酰胺2009(596mg，2.6mmol)。将反应混合物加热至70℃并搅拌45分 钟。往该混合物中加入在DMF(3mL)中的2，3-二(氯甲基)吡嗪 (2010)(Yoshiizumi，K.等Bioorg.Med.Chem.2003，11，433)(448mg， 2.53mmol)。将反应混合物在70℃下加热过夜。将反应混合物冷却并 倾入中水。将水层成盐并用氯仿萃取。合并的有机层用水洗涤，经硫 酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)，得到回 收的磺酰胺2009(218mg)和2011(245mg)。
HPLC-MS tR＝1.82分钟(UV254nm)；
式C16H19N3O3S分子量计算值：333.1；
LCMS m/z实测值：334.1(M+H)。
部分C：
在室温下将磺酰胺2011(245mg，0.73mmol)、无水甲磺酸(3mL) 和1:9的硫代苯甲醚:三氟乙酸(3mL)的混合物搅拌3小时。将反应 混合物倾入冰中并用50％氢氧化钠(10mL)处理。将水层成盐并用氯仿 萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解在1.0M HCl(5mL)中并用乙醚萃取。将水层冻干，得到褐色固体状的 2012(105mg)。
1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ 10.27(s，NH)，8.58(s，2H)，4.59(m，4H).
实施例47D：
部分A：
按照Helv.Chim.Acta.1986，905-907中所述方法制备化合物 2014。
部分B：
在冰浴中，往冷却的甲醇(130mL)中滴加乙酰氯(20mL)。随后往 化合物2014(5.00g，31.8mmol)中加入该溶液并在回流下搅拌过夜。 减压除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和1N NaOH间分配。有机层用 盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到2015(5.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 3.72(s，3H)，3.69(s，3H)，2.77(t，2H)，2.5(t，2H)，1.32(s，6H)·
部分C：
将化合物2015(5.00g，24mmol)溶解在THF(60mL)和饱和碳酸氢 钠(60mL)中并在冰浴中冷却。滴加氯甲酸甲酯(2.93g，31.2mmol)中并 在室温下将反应物搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。 有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。 经柱层析纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，得到2016(5.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.72- 3.68(m，9H)，3.65-3.6(t，2H)，2.66(t，2H)，1.5(s，6H).
部分D：
将化合物2016(1.66g，6.36mmol)溶解在THF(20mL)中并在冰浴 上冷却。分批加入氢化钾(35％，在油中，1.12g，9.54mmol)并在室温 下持续搅拌2小时。该反应用水缓慢猝灭，酸化至pH3并用乙酸乙酯 萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩(1.5g)。将残余物部分(350mg) 溶解在MeOH(5mL)和6N HCl(5mL)中并在回流下搅拌3小时随后在 室温下搅拌过夜。将溶剂减压蒸发并在乙酸乙酯和水间分配。有机层 用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到2017(150mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.72-3.55(m，5H)，2.5(t，2H)， 1.4-1.25(m，6H).
部分E：
根据Fukui，H.等(Heterocycles 2002，56，257-264)方法的修正方 法，将酮2017(200mg，1.17mmol)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(3mL) 的混合物于100℃下加热2小时，随后浓缩，得到黄色固体状的烯氨 基-酮2018(244mg，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.32-7.31(m，1H)，4.54·4.51(d，2H)，3.78- 3.22(d，3H)，3.12(s，6H)，1.48(s，3H)，1.40(s，3H).
部分F：
根据Fukui，H.等(Heterocycles 2002，56，257-264)方法的修正方法， 在回流下将烯氨基-酮2018(690mg，3.05mmol)和甲脒乙酸盐(3.17g， 30.5mmol)在乙醇(15mL)中的混合物加热3天，随后浓缩。将残余物 在二氯甲烷和水间分配并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物浓 缩，得到油状物，其经层析纯化(SiO2，50％-80％乙酸乙酯/己烷)，得 到嘧啶2019(334mg，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.15(s，1H)，8.67(s，1H， 宽峰)，4.76-4.71(d，2H)，3.84-3.77(d，3H)，1.75(s，3H)，1.67(s，3H)·
部分G：
在100℃下将化合物2019(235mg，1.13mmol)、氢氧化钾粉末 (900mg，16mmol)和肼一水合物(1.36mL，28mmol)在乙二醇(5mL)中 的混合物加热过夜。将反应混合物冷却至室温，倾入盐水中并用二氯 甲烷萃取数次。合并的有机萃取液用盐水洗涤并浓缩，得到化合物 2020(121mg，72％)。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 9.06(s，1H)，8.58(s，1H)，4.24(s，2H)，1.47(s，6H).
HPLC-MS tR＝0.2分钟(UV254nm)；
式C8H11N3分子量计算值：149.1；
LCMS m/z实测值：150.1(M+H)。
实施例47E：
部分A：
往巴豆酸甲酯(2022)(2.0g，20mmol)和甲基甘氨酸·盐酸盐 (2021)(5.5g，44mmol)在甲醇(27mL)中的混合物中加入三乙胺(6.4mL， 46mmol)。在室温下将该混合物搅拌2天，随后过滤除去白色沉淀。 将滤液浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液、水和盐 水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到浅黄色油状的2023(2.4g，64％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 3.74(s，3H)，3.69(s，3H)，3.46(d，J＝3.2Hz，2H)，3.14(m， 1H)，2.45(m，2H)，1.15(d，J＝7.2Hz，3H).
部分B：
将化合物2023(2.42g，13mmol)溶解在THF(20mL)和饱和碳酸氢 钠(20mL)中并在冰浴中冷却。滴加氯甲酸甲酯(1.2mL，15mmol)中并 在室温下将反应物搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。 有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩， 得到2024(2.9g)。
部分C：
将化合物2024(1.30g，5.26mmol)溶解在THF(20mL)中并在冰浴 上冷却。分批加入氢化钾(35％，在油中，1.12g，9.54mmol)并在室温 下将该混合物搅拌过夜。该反应用水缓慢猝灭，酸化至pH3，随后用 乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化 (SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，得到油状物(1.27g)。将该油状物(1.27g) 溶解在MeOH(5mL)和6N HCl(5mL)中并在回流下搅拌过夜。该混合 物用乙酸乙酯萃取，随后合并的有机层用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到2025(663mg)。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 4.5(bs，1H)，3.95(m，1H)，3.78(s，3H)，3.70(m，1H)，2.73(m，1H)， 2.25(m，1H)，1.28(m，3H).
部分D：
按照实施例47D部分E和部分F中所述方法，由获自部分C的 物质制备化合物2026。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 9.13(s，1H)，8.61(m，1H)，5.24(m，1H)，4.88-4.64(m，2H)，3.82 (m，3H)，1.59(m，3H).
部分E：
在100℃下，将化合物2026(300mg，1.45mmol)、氢氧化钾粉末 (600mg，10.7mmol)和肼一水合物(1.0mL，21mmol)在乙二醇(5mL)中 的混合物加热过夜。将反应混合物冷却至室温，倾入盐水中并用二氯 甲烷萃取数次。合并的有机萃取液用盐水洗涤并浓缩，得到化合物 2027(105mg，54％)。
实施例47F：
部分A：
在0℃下往化合物2028(0.29g，0.63mmol)在CH2Cl2中的溶液中 加入70％ m-CPBA(0.31g，1.26mmol)并将反应混合物升至室温并搅拌 1小时。用CH2Cl2(5mL)稀释，随后用水(6mL)和浓NH4OH(0.5mL)的 溶液洗涤并浓缩。水层用CH2Cl2(3 x 10mL)和5％MeOH/CH2Cl2(2 x 5mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经柱层析纯化(SiO2， 5％MeOH/CH2Cl2)，得到含不纯物的所需产物。将不纯产物溶解在 EtOAc(15mL)中并用10％NH4OH(5mL)洗涤。水层用CH2Cl2(3 x 5mL) 萃取。合并的有机层(EtOAc和CH2Cl2)经MgSO4干燥，过滤并浓缩， 得到所需化合物2029(0.25g，92％)。
部分B：
使用如实施例1中所述TFA脱保护方法，由化合物2029得到化 合物2030。
使用前述方法制备以下化合物。
实施例48：杂环四氢异喹啉类似物
实施例48A：
部分A：
按照文献方法(Dow，R.L.；Schneider，S.R.J.Heterocyclic Chem. 2001，38，535)合成化合物2059。
实施例48B：
部分A：
按照US专利5,037,834的方法合成化合物2061。
实施例48C：
部分A：
根据Fukui，H.等(Heterocycles 2002，56，257-264)方法的修正方 法，将酮2062(2.5g，12.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(21mL) 于100℃下加热2小时。将该混合物浓缩成残余物，其经过短硅胶柱 (9:1:90的甲醇/三乙胺/二氯甲烷)，得到粘稠褐色油状的烯氨基-酮 2063(3.1，97％)。
HPLC-MS tR＝1.34分钟(UV254nm)；
式C13H22N2O3分子量计算值：254.1；
LCMS m/z实测值：255.1(M+H)。
部分B：
根据Fukui，H.等(Heterocycles 2002，56，257-264)方法的修正方 法，将烯氨基-酮2063(732mg，2.88mmol)和肼一水合物(0.28mL， 5.76mmol)在乙醇(8mL)中的混合物于回流下加热过夜，随后浓缩。将 残余物在二氯甲烷和水间分配，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取 液浓缩，得到油状物，将其层析纯化(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷)，得 到油状的化合物2064(主要异构体，300mg，46％)。
HPLC-MS tR＝1.39分钟(UV254nm)；
式C11H17N3O2分子量计算值：223.1；
LCMS m/z实测值：224.2(M+H)。
部分C：
根据Fukui，H.等(Heterocycles 2002，56，257-264)方法的修正方 法，将化合物2064(300mg，1.34mmol)脱保护，得到化合物2065(57mg， 22％)。
宽峰 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.9(s， 1H，)，9.4(s，1H，broad)，7.57(s，1H)，4.19(t，2H)，3.30-3.26(m，2H)， 2.78(t，2H).
HPLC-MS tR＝0.2分钟(UV254nm)；
式C6H9N3分子量计算值：123.1；
LCMS m/z实测值：124.2(M+H)。
实施例48D：
部分A：
在回流下将酮2066(4.0g，20mmol)、吗啉(7.5mL，85mmol)和对 甲苯磺酸一水合物(160mg，0.84mmol)在苯(30mL)中的混合物使用 Dean-Stark分水器加热3天。随后该混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 并浓缩，得到黄色油状的2067(4.36g，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.58(s， 1H，宽峰)，3.96-3.95(m，2H)，3.77-3.73(m，4H)，3.55(t，2H)，2.83-2.80(m， 4H)，2.18(t，2H)，1.49(s，9H).
部分B：
根据Gǔndisch，D.等(Bioorg.Med.Chem.2002，10，1-9)方法的修 正方法，在密封管中将烯胺2067(2.27g，8.48mmol)和1，3，5-三嗪 (688mg，8.48mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物于100℃下加热过 夜。将反应混合物浓缩并层析纯化(SiO2，50-65％乙酸乙酯/己烷)，得 到黄色油状的嘧啶2068(665mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.01(s，1H)， 8.49(s，1H)，4.64(s，2H)，3.80(t，2H)，3.00(t，2H)，1.54(s，9H).
HPLC-MS tR＝1.32分钟(UV254nm)；
式C12H17N3O2分子量计算值：235.1；
LCMS m/z实测值：236.1(M+H)。
部分C：
使用实施例48C中所述方法将化合物2068(100mg)脱保护，得到 黄色固体状的胺2069(68mg，78％)。
1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ 9.67(s，2H，宽峰)，9.01(s，1H)，8.67(s，1H)，4.33(t， 2H)，3.50-3.45(m，2H)，3.09(t，2H).
HPLC-MS tR＝0.18分钟(UV254nm)；
式C7H9N3分子量计算值：135.1；
LCMS m/z实测值：136.2(M+H)。
实施例48E：
采用US专利5,037,834/1991中所述方法，由步骤6中的甲基乙 烯基酮制备化合物2070。
实施例48F：
使用Sablayrolles，C.等(J.Med.Chem.1984，27，206-212)和 Bonnet，P.A.等(J.Chem.Res.Miniprint FR 1984，2，0468-0480)所述方 法，由步骤2中的2-氨基吡嗪(2071)制备化合物2072。
使用前述方法制备以下化合物。
实施例49：
实施例49A：
部分A：
按照Org.Lett.2002，4，24，4353-4356中所述方法制备化合物 2086。
部分B：
按照Org.Lett.2002，4，24，4353-4356中所述方法制备化合物 2087。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.05(t，2H)，5.1(bs，2H)， 2.15(m，2H)，1.4(s，9H)，1.3(m，2H).
部分C：
将化合物2087(80mg，0.30mmol)溶解在4M在二噁烷(2mL)中的 HCl中并在室温下搅拌1小时。该反应用乙醚(5mL)稀释，将得到的 固体过滤，得到盐酸盐形式的2088(45mg)。
实施例49B：
部分A：
按照Bioorg.Med.Chem.2002，10，5，1197-1206中所述方法制备 化合物2090。
部分B：
按照Bioorg.Med.Chem.2002，10，5，1197-1206中所述方法制备 化合物2091。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.00(s，1H)， 8.40(s，1H)，5.10(bs，1H)，4.70(bs，1H)，4.10(m，2H)，3.40(bs，1H)，2.50(s， 1H)，2.40-2.30(m，2H)，1.80(m，2H)，1.75(m，2H)，1.25(m，3H).
部分C：
将化合物2091(350mg，1.5mmol)溶解在乙二醇(4mL)中，随后加 入KOH(0.5g)和肼一水合物(1mL)并在100℃下搅拌12小时。将反应 混合物倾入盐水中并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水洗涤，经硫 酸钠干燥并浓缩，得到2092(150mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.00(s，1H)，8.40(s，1H)，4.30(d， 1H)，4.00(t，1H)，3.20(m，1H)，2.80(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，2.00-1.90(m， 2H)，1.80-1.60(m，2H).
使用上述方法制备以下化合物。
实施例50：哌啶-芳基化合物
实施例50A：
部分A：
在室温下将2-溴-5-氟苯酚(556)(0.111mL，1mmol)、三氟甲磺酸 2，2，2-三氟乙酯(2100)(279mg，1.2mmol)和碳酸铯(358mg，1.1mmol) 在NMP(5mL)中的混合物搅拌过夜。将该反应混合物倾入水中并用乙 酸乙酯萃取。合并的有机层用水(2x)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓 缩。经柱层析纯化(SiO2，己烷至2％乙酸乙酯/己烷)，得到油状的 2101(232mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.53(m，1H)，6.70(m，2H)， 4.40(q，2H，J＝8.0Hz).
部分B：
按照实施例27B部分A中所述方法制备化合物2102。
HPLC-MS tR＝2.10分钟(UV254nm)；
式C19H26F4N2O3分子量计算值：406.2；
LCMS m/z实测值：407.2(M+H)。
部分C：
将化合物2102(8mg，0.02mmol)溶解在3∶1的DCM：TFA(4mL) 中并在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂。将残余物溶解在乙醚中并 用在乙醚(1mL)中的1.0M HCl处理。将溶剂浓缩，得到白色固体状的 2103(8mg)。
实施例50B：
部分A：
在室温下将2-氟苯酚(2104)(1.0mL，10.7mmol)、乙基碘(1.05mL， 13mmol)和碳酸钾(1.66g，12mmol)在丙酮(20mL)中的混合物搅拌过 夜。往该反应中再加入乙基碘(0.24mL，3mmol)并将该混合物搅拌24 小时。将该混合物过滤并浓缩。残余物在水和乙酸乙酯间分配。分离 各层。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到油状的 2105(1.23g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.07(m，2H)，6.96(m，1H)，6.87(m，1H)，4.12(q，2H，J＝7.1Hz)，1.48(t，3H， J＝7.1Hz).
部分B：
在-78℃、氩气下，往在THF(20mL)中的芳烃2105(1.23g，8.8mmol) 和TMEDA(1.32mL，8.8mmol)中加入仲丁基锂(1.4M，6.3mL， 8.8mmol)。在-78℃下将该反应混合物搅拌2小时。在-78℃下往该反 应混合物中加入在THF(10mL)中的碘(2.23g，8.8mmol)。将该反应物 搅拌10分钟，随后升至0℃。将该反应混合物倾入水中并用乙醚萃 取。合并的有机层用水(2x)、5％亚硫酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干 燥并浓缩。经1H NMR测定，粗品2106(1.70g)为75:25的产物/起始 原料。其无需进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.28(m，1H)，6.94 (m，1H)，6.81(m，1H)，4.11(q，2H，J＝7.1Hz)，1.47(t，3H，J＝7.1Hz).
部分C：
按照实施例27B部分A中所述方法制备化合物2107。
HPLC-MS tR＝2.15分钟(UV254nm)；
式C19H29FN2O3分子量计算值：352.2；
LCMS m/z实测值：353.2(M+H)。
部分D：
将化合物2107(276mg，0.78mmol)溶解在3:1的DCM:TFA(4mL) 中并在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂。将残余物溶解在乙醚中并 用在乙醚(1mL)中的1.0M HCl处理。将溶剂浓缩，得到白色固体状的 2108(241mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.89(bs，NH)，6.97(m，1H)，6.75 (m，1H)，6.63(m，1H)，4.04(q，2H，J＝6.9Hz)，3.33(m，2H)，2.76(m，2H)， 2.62(m，2H)，1.80(m，2H)，1.70(m，1H)，1.38(m，2H)，1.32(t，3H，J＝7.1 Hz).
实施例50C：
使用实施例27中所述方法制备化合物2109。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.00-6.80(m，4H)，4.64(m，1H)，3.55(m，2H)， 3.09(m，2H)，2.65(m，2H)，1.82(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.49(s，9H)，1.42 (m，1H).
部分A：
往在DMF(2mL)中的化合物2109(100mg，0.32mmol)和吡啶 (0.026mL，0.32mmol)中加入NBS(115mg，0.64mmol)。在室温下将该 混合物搅拌2小时并用乙酸乙酯稀释。该混合物用碳酸钠溶液、水和 盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/ 己烷)，得到白色固体状的2110(88mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.3(m，1H)，7.0(m，2H)，4.65(bs，1H)，3.28(m， 2H)，3.10(m，2H)，2.61(m，2H)，1.8(m，2H)，1.65-1.4(m，12H).
部分B：
在0℃下往在二氯甲烷(2mL)中的2110(21mg，0.055mmol)中加入 TFA(1mL)。在室温下将该混合物搅拌1小时。该混合物用乙腈猝灭 并浓缩。化合物2111无需进一步纯化使用。
实施例50D：
部分A：
按照J.Org.Chem.1992，57，4521-4527中所述方法，由1-N-(叔 丁氧基羰基)-4-氰基-哌啶(2112)制备化合物2113。
部分B：
步骤1：往在THF(2mL)中的2113(100mg，0.41mmol)中加入氯 甲酸苄酯(0.089mL，0.619mmol)和碳酸钾(114mg，0.82mmol)。在室 温下将该混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫 酸钠干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷至25％ 乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色油状物(80mg)。
HPLC-MS tR＝2.14分钟(UV254nm)；
式C21H32N2O4分子量计算值：376.5；
LSMS m/z实测值：399.2(M+Na)。
步骤2：将获自步骤1的物质(80mg)在1，4-二噁烷(2mL)中4N HCl 中搅拌1小时。真空除去溶剂且2114无需进一步纯化使用。
部分C：
在100℃、氩气气氛下将2114、2，5-二氟苄腈(32.5mg，0.234mmol) 和DIEA(0.113mL，0.637mmol)在NMP(2mL)中的混合物搅拌过夜。 该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓 缩。经柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色油状的 2115(26mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.3-7.2 (m，6H)，7.2(m，1H)，7.0(m，1H)，5.05(s，2H)，4.7(m，1H)，3.52(m，2H)，2.77 (m，2H)，2.15(m，1H)，1.8(m，2H)，1.63(m，2H)，1.32(s，6H).
部分D：
在氢气气氛下，将2115(26mg)和10％钯碳(5mg)在乙醇(4mL)中 的混合物搅拌3小时。该混合物经Celite硅藻土塞过滤并将滤液浓缩， 得到黄色残余物2116(20mg)，其无需进一步纯化使用。
实施例50E：
部分A：
往N-Boc-哌啶酮(2066)(49.79g，0.25mol)在甲苯(625mL)中的溶 液中加入(三苯基膦烷亚基)乙酸甲酯(104.5g，0.31mmol)。将得到的反 应混合物加热至回流并搅拌17小时。随后将反应混合物冷却至室温 并真空浓缩。随后得到的残余物在硅胶上预吸收并经硅胶塞纯化(洗 脱液：50％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体状的不饱和酯2117(62.16g， 0.243mol)。
部分B：
往碘化三甲基硫鎓(90.0g，0.41mol)在DMSO(700mL)中的溶液中 一次性加入叔丁醇钾(450g，0.41mol)。在室温下将该混合物搅拌3小 时。将不饱和酯2117(59.64g，0.23mol)溶解在DMSO(0.26L)中并将其 加至反应混合物中。在室温下将该反应混合物搅拌20小时，随后将 其加至盐水(1L)中。随后为调节pH至约7，往反应混合物中加入饱 和NH4Cl水溶液。随后反应混合物用乙醚萃取数次，将乙醚萃取液合 并，用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到 油状的酯2118(53.5g，0.20mol)。
部分C：
往酯2118(53.5g，0.20mol)在THF(200mL)中的溶液中加入LiOH 水溶液(2N，200mL)。随后在室温下将该混合物搅拌17小时，用水 (750mL)稀释并用乙醚洗涤。弃去乙醚相，随后水相用6N HCl酸化至 pH3-4。随后酸化的水相用乙醚萃取数次。合并乙醚洗液，用水和盐 水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体状的 羧酸2119(49.25g，0.19mol)。
部分D：
在0℃下往羧酸2119(20.0g，0.078mol)在丙酮(78mL)中的溶液中 加入三乙胺(8.7g，0.086mol)，随后加入氯甲酸乙酯(9.4g，0.086mol) 中。在0℃下，将得到的混合物搅拌40分钟。随后往该混合物中加 入在水(50mL)中的叠氮化钠(10.2g，0.15mol)。随后让该混合物升至 室温并搅拌4小时。随后加水，该混合物用CH2Cl2萃取数次。合并 有机萃取液并用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到油状 的物。将该油状物溶解在甲苯(200mL)中，加入烯丙基醇(5.5g， 0.094mol)，随后将该混合物加热至回流并在回流下搅拌17小时。随 后将反应混合物冷却至室温并加入EtOAc(250mL)。随后，该混合物 用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。得到的残余物经硅胶层 析纯化(35％乙酸乙酯/己烷)，得到氨基甲酸酯2120(24.4g，0.061mol)。
部分E：
往氨基甲酸酯2120(24.4g，0.061mol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液 中加入HCl/Et2O(2N，50mL)的溶液。将反应混合物搅拌过夜，随后 真空浓缩，得到吸湿性泡沫状的2121(17.4g，0.052mol)。
实施例50F：
通过已知方法(即Brighty，K.E；Castaldi，M.J Synlett，1996，1097) 制备起始醇(2122)(1α，5α，6α)-3-苄基-6-羟基甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己 烷。
部分A：
将醇2122(11g，54mmol)和三乙胺(38mL，27mmol)溶解在 CH2Cl2(200mL)中并冷却至0℃。搅拌冷却的溶液，随后滴加 CH3SO2Cl(为CH2Cl2溶液；6ml，78mmol，25mlCH2Cl2)并继续搅拌 3-4小时。随后反应混合物用100mL水洗涤两次，用100ml盐水洗涤 两次。分离有机相和水相，随后将有机相干燥并浓缩，得到粗品。粗 品经硅胶层析纯化(用1:6的乙酸乙酯/己烷洗脱)。由层析柱收集合适 的流分并浓缩，得到油状的纯氯代化合物2123(7g，59％)。
部分B：
将氯代化合物2123溶解在DMF(100mL)中并用NaN3(10.3g， 157mmol)处理，随后将该混合物剧烈搅拌36-48小时。随后反应混合 物用100mL水稀释并用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。合并有机萃取液， 干燥并浓缩，得到纯的叠氮化物2124(6.2g，87％)。
部分C：
将叠氮化物2124(6.2g，27mmol)和三苯基膦(15g，57mmol)溶解 在100ml THF中，随后加入水(6mL，333mmol)。将得到的混合物剧 烈搅拌16-24小时。除去溶剂，得到粗制的胺2125，其无需进一步纯 化。
部分D：
将粗制的胺2125和N，N-二甲基氨基吡啶(0.66g，5.4mmol)溶解 在CH2Cl2(100mL)中。往该溶液中分批加入二碳酸二叔丁酯(7g， 33mmol)并将该反应混合物搅拌16小时。随后反应混合物用水洗涤两 次(50mL)，用盐水(50mL)洗涤一次。分离有机相并干燥，随后减压除 去溶剂。粗品经硅胶层析纯化，使用1:3的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。 合并洗脱的流分并浓缩，得到6.9g纯的氨基甲酸酯2126(84％)。
部分E：
将氨基甲酸酯2126(1.9g，6.3mmol)溶解在甲醇(100mL)中并与氢 氧化钯(20％，0.4g)混合。将该混合物转移至Parr瓶中，随后在瓶中 装入氢气(20psi)。将Parr瓶振摇10小时。将残余的氢从Parr瓶中真 空除去，该反应经Celite硅藻土过滤。随后将滤液浓缩，得到纯的胺 2127(1.4g)。
实施例50G：
使用已知方法(参见例如：Montzka，T.A.；Matiskella，J.D.； Partyka，R.A.Tetrahedron Letters 1974，14，1325；Lowe，J.A.；Drozda， S.E.；MClean，S.；Bryce，D.K.；Crawford，R.T.；Snider，R.M.；Tsuchiya， M.J.Med.Chem.1994，37，2831)制备N-苄基托烷甲腈2128。
部分A：
往无水THF(40mL)中加入LiAlH4，随后将该混合物冷却至0℃。 随后往该混合物中滴加甲腈2128(0.9g，3.8mmol，在10mL THF溶液 中)。让反应混合物升至环境温度并搅拌48小时，随后重新冷却至0℃ 并通过依次加入1mL水、2mL 0.5NaOH水溶液和1mL水猝灭。将得 到的混合物剧烈搅拌2小时，随后经Celite硅藻土过滤。将滤液浓缩， 得到纯的油状的2129(0.9g，100％)。
部分B：
将粗品2129和三乙胺(TEA)(0.6mL，4.3mmol)溶解在 CH2Cl2(50mL)中。往该溶液中分批加入二碳酸二叔丁酯(0.85g， 3.9mmol)，并将该反应混合物搅拌16小时。随后反应混合物用50mL 水洗涤两次，用50mL盐水洗涤一次。将有机相干燥并减压除去溶剂， 粗品经硅胶层析纯化，使用2.5％氨饱和的甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂。 合并洗脱的流分并浓缩，得到0.78g纯的氨基甲酸酯产物2130(61％)。
部分C：
将氨基甲酸酯2130(0.8g，2.3mmol)溶解在甲醇(60mL)中并用氢 氧化钯(20％，0.08g)处理。将该混合物转移至Parr瓶中，随后在瓶中 装入氢气(20psi)。将Parr瓶振摇10小时。将氢从Parr瓶中真空除去， 该反应经Celite硅藻土过滤。随后将滤液浓缩，得到纯的胺2131(0.6g)。
实施例50H：
部分A：
往在DME(150mL)中的3-甲基-N-苄基哌啶酮(2132)(4.25g， 20.93mmol)中加入甲苯磺酰甲基异氰化物(TosMIC)(7.2g，37mmol)并 冷却至0℃。往反应混合物中加入乙醇(2.9mL)和叔丁醇钾(7g， 62.4mmol)并在室温下搅拌4小时。将反应混合物倾入冰中并用乙酸 乙酯(2 x 50mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空 浓缩。得到的残余物经硅胶层析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到第一 种化合物2133(反式异构体，1.85g，41％)和第二种化合物2134(顺式 异构体，1.05g，22％)。
部分B：
将反式中间体2133(2.0g，9.34mmol)溶解在乙醇(50mL)中并在氮 气下加入阮尼镍(潮湿，5.0g)，随后加入浓氢氧化铵(1.0mL)。将该混 合物置于氢气气氛(50p.s.i)下16小时并剧烈振摇。在氮气下，该反应 经Celite硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，得到1.8g(88％)中间体2135。
部分C：
将中间体2135(1.0g，4.6mmol)溶解在甲醇(35mL)中。在0℃下滴 加BOC-酸酐(1.2g，5.5mmol)在甲醇(15mL)中的溶液。在0℃下将得 到的混合物搅拌1小时，随后在环境温度下继续搅拌1小时。真空除 去溶剂，得到粗品，其经硅胶柱层析纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。 收集相关流分并减压浓缩，得到1.1g(76％)中间体2136。
部分D：
将中间体2136(0.5g，1.57mmol)溶解在甲醇(25mL)中。在氮气下 加入氢氧化钯(20重量％Pd，0.1g)。将得到的混合物暴露在氢气气氛 (20p.s.i.)下16小时并剧烈振摇。该反应混合物经Celite硅藻土过滤并 用甲醇(1 x 25mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到油状的中间体 2137(0.38g)，其无需进一步纯化用于下一步。
使用与部分B-D中所用类似的方法制备中间体2138。
使用前述方法制备以下化合物。
实施例51：
实施例51A：
部分A：
按照WO 02060894A2中所述方法合成化合物2161。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.58(bs，NH)，8.89(m， 2H)，7.57(m，1H)，4.88(m，1H)，3.80(m，2H)，2.06(m，4H).
实施例51B：
部分A：
按照Hanessian等(Bioorg.Med.Chem Lett.1998，8，2123和其中 参考文献)方法由化合物2162(按照WO2004/052850所述方法制备)制 备化合物2163。
HPLC-MS tR＝1.90分钟(UV254nm)；
式C13H21NO4分子量计算值：255.2；
LCMS m/z实测值：278.2(M+Na)。
部分B：
按照实施例10B部分A中所述方法合成化合物2164。
HPLC-MS tR＝1.79分钟(UV254nm)；
式C12H18ClNO3分子量计算值：259.1；
LCMS m/z实测值：282.1(M+Na)。
部分C：
按照实施例10B部分B中所述方法，使化合物2164(190mg)与在 DMF(2mL)中的N-甲基硫脲环化，得到2165(81mg)。
HPLC-MS tR＝1.27分钟(UV254nm)；
式C14H21N3O2S分子量计算值：295.1；
LCMS m/z实测值：296.2(M+H)。
部分D：
在冰浴冷却下往在甲醇(2mL)中的化合物2165(81mg)中加入 4.0M HCl/二噁烷(1mL)。将该反应混合物搅拌1.5小时并浓缩。将残 余物悬浮在DCM(5mL)中并浓缩，得到不纯的2166。该物质不需纯 化使用。
实施例51C：
部分A：
按照Hanessian等(Bioorg.Med.Chem Lett.1998，8，2123和其中 的参考文献)所述方法由化合物2162(按照WO2004/052850的方法的 制备)合成化合物2167。
HPLC-MS tR＝1.83分钟(MS)；
式C13H21NO4分子量计算值：255.2；
LCMS m/z实测值：278.2(M+Na)。
部分B：
按照实施例10B部分A中所述方法合成化合物2168。
HPLC-MS tR＝1.78分钟(MS)；
式C12H18ClNO3分子量计算值：259.1；
LCMS m/z实测值：282.1(M+Na)。
部分C：
按照实施例10B部分B的方法，使化合物2168(117mg)与在 DMF(2mL)中的N-甲基硫脲环化，得到2169(35mg)。
HPLC-MS tR＝1.16分钟(UV254nm)；
式C14H21N3O2S分子量计算值：295.1；
LCMS m/z实测值：296.2(M+H)。
部分D：
在冰浴冷却下，往在甲醇(2mL)中的化合物2169(35mg)中加入 4.0M HCl/二噁烷(1mL)。将该反应混合物搅拌1.5小时并浓缩。将残 余物悬浮在DCM(5mL)中并浓缩，得到不纯的2170。该物质无需纯 化使用。
实施例51D：
部分A：
在冰浴中往在甲醇(25mL)中的羟基脯氨酸2171(1.52g，11.6mmol) 中加入亚硫酰氯(0.95mL，13mmol)。移去冰浴并将反应混合物加热回 流保持过夜。将反应混合物冷却并浓缩。将残余物溶解在甲醇中并浓 缩。将残余物溶解在乙醚中并浓缩，得到定量的2172。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.25(bs，1H)，8.95(bs，1H)，4.50(d，1H，J＝7.0Hz)，4.36(m，1H)，3.75(s， 3H)，3.16(m，2H)，2.31(m，1H)，2.13(m，1H).
部分B：
在冰浴冷却下，往在DCM(25mL)中的化合物2172(2.11g， 11.6mmol)中加入DIEA(4.2mL，24mmol)和BOC-酸酐(3.03g， 13.9mmol)在DCM(25mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升至室温并搅 拌过夜。将反应混合物用水、0.1N HCl、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(负载有乙酸乙酯的SiO2，用30％ 乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯洗脱)，得到油状的2173(2.66g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.40-4.29(m，2H)，3.81和3.80(s，3H)，3.75-3.64(m，1H)，3.57- 3.50(m，1H)，2.35(m，1H)，2.11(m，1H)，1.48和1.44(s，9H).
部分C：
在冰浴中，往在DCM(50mL)中的化合物2173(2.66g，10.8mmol) 中滴加三乙胺(1.66mL，11.9mmol)和甲磺酰氯(1.09mL，14.1mmol)。 将反应混合物缓慢升至室温并搅拌过夜。该反应混合物用冰水猝灭并 分离各层。水层用DCM萃取。合并的有机层用0.1N HCl和盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，得 到油状的2174(3.36g)。
HPLC-MS tR＝1.49分钟(ELSD)；
式C12H21NO7S分子量计算值：323.1；
LCMS m/z实测值：346.1(M+Na)。
部分D：
在冰水浴中，往在乙醇(20mL)中的二苯基硒(1.97g，6.3mmol)中 分批加入硼氢化钠(472mg，12.5mmol)。在鼓泡停止后，将该反应混 合物搅拌10分钟。往在乙醇(10mL)中的化合物2174(3.36g，10.4mmol) 中加入以上溶液。将反应混合物加热至回流2小时。将该反应物冷却 并真空除去溶剂。残余物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)间分配。分离 各层。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化 (SiO2，5％-20％乙酸乙酯/己烷)，得到油状的2175(2.91g)。
HPLC-MS tR＝2.32分钟(UV254nm)；
式C18H25NO4Se分子量计算值：399.1；
LCMS m/z实测值：422.0(M+Na)。
部分E：
在冰浴中，往在DCM(5mL)中的2175(481mg，1.21mmol)中滴加 吡啶(0.162mL，2.0mmol)和50％过氧化氢(0.161mL，2.63mmol)。移 去冰浴并在室温下将反应混合物搅拌1.25小时。该反应混合物用乙 酸乙酯(50mL)稀释，用0.1N HCl、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩，得到黄色油状的2176(272mg)。
HPLC-MS tR＝1.81分钟(MS)；
式C12H19NO4分子量计算值：241.1；
LCMS m/z实测值：264.1(M+Na)。
部分F：
按照实施例10B部分B所述方法由2176(202mg，0.84mmol)制 备化合物2177(123mg)。
HPLC-MS tR＝1.70分钟(MS)；
式C11H16ClNO3分子量计算值：245.1；
LCMS m/z实测值：264.1(M+Na)。
部分G：
如实施例51B部分C中所述方法，由化合物2177(123mg， 0.5mmol)制备化合物2178(48mg)。
HPLC-MS tR＝1.12分钟(UV254nm)；
式C13H19N3O2S分子量计算值：281.1；
LCMS m/z实测值：282.1(M+H)。
部分H：
在室温下将化合物2178(48mg，0.17mmol)，TFA(2mL)和 DCM(2mL)的混合物搅拌1小时。除去溶剂并将残余物溶解在 DCM(5mL)中并浓缩，得到2179(70mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.58(bs，NH)，6.75(s，1H)，6.26(d， 1H，J＝6.3Hz)，5.92(d，1H，J＝7.5Hz)，5.77(m，1H)，4.43(d，1H，J＝17.2 Hz)，4.28(d，1H，J＝17.2Hz)，3.11(s，3H).
实施例51E：
部分A：
使用J.Org.Chem.1998，63，8，2451-2455中所述方法的修正方 法，制备化合物2180。将化合物2180(0.400g，2.72mmol)溶解在 THF(60mL)中并在干冰/丙酮浴中冷却。滴加甲基锂的溶液(1.6M，在 乙醚中，18mL)并将该溶液升至室温。在10分钟后该反应用盐水猝灭。 将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1N HCl、 饱和碳酸氢钠和水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2， 50％乙酸乙酯/己烷)，得到2181(0.200g)。
HPLC-MS tR＝1.126分钟(UV254nm)；
式C10H11NO分子量计算值：161.1；
LCMS m/z实测值：162(M+H)。
部分B：
将化合物2181(0.200g，1.24mmol)溶解在THF(10mL)中并滴加硼 烷(2.5M，在THF中，3mL)的溶液，随后在回流下将该溶液搅拌过夜。 该反应用1M氢氧化钠(2mL)和甲醇(2mL)的溶液猝灭并继续回流5小 时。将该反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱 和碳酸氢钠、水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到2182(65mg)。
HPLC-MS tR＝0.595分钟(UV254nm)；
式C10H11N分子量计算值：147.1；
LCMS m/z实测值：148(M+H)。
实施例51F：
部分A：
使用J.Med.Chem.1994，37，23，3878-3881中所述方法的修正方 法，制备化合物2184。将化合物2183(2.0g，12.9mmol)溶解在二氯甲 烷中并在冰浴中冷却。加入三乙胺(3.61mL，26mmol)，随后滴加 TMSOTf(2.81mL，15.5mmol)。将该反应物升至室温并搅拌30分钟。 缓慢加入饱和碳酸氢钠使反应猝灭，随后水层用乙酸乙酯萃取。合并 的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在-78℃下，在分液漏斗中往 二氯甲烷(80mL)中加入TiCl4(1M，在甲苯中，20mL)。加入丙酮(1.2g， 22mmol)并搅拌2分钟。加入获自前述的甲硅烷基烯醇醚并将该反 应物搅拌4小时。在升至室温后，该反应用饱和碳酸氢钠猝灭并用二 氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。经柱层析纯化(SiO2， 33％乙酸乙酯/己烷)，得到2184(600mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.90(d，1H)，7.80(d，1H)，7.55(d，1H)，7.40(t，1H)，3.15(s，2H)，1.40(s，6H).
部分B：
将化合物2184(600mg，2.84mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)和吡啶 (2mL)中并在冰浴中冷却。滴加TFAA(0.894g，4.26mmol)并在室温下 搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。有机层用1N HCl、 饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解在二 氯甲烷(5mL)中并加入DBU(0.5mL)，随后在室温下搅拌1小时。反应 混合物在二氯甲烷和水间分配。有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、 盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯 /己烷)，得到2185(460mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.90 (d，1H)，7.80(d，1H)，7.50(d，1H)，7.40(t，1H)，6.70(m，1H)，2.20(d，3H)， 2.05(d，3H).
部分C：
将化合物2185(460mg，2.38mmol)溶解在硝基甲烷(295mg， 4.76mmol)和氢氧化苄基三甲基铵(40％重量，在MeOH中，200mg) 中并在室温下搅拌2小时。该反应用乙酸(1mL)猝灭并在乙醚和水间 分配。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到2186(550mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.90(d，1H)，7.80(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.40(t，1H)，4.70(s，2H)，3.10(s，2H)，1.30(s，6H).
部分D：
按照Chem.Ber.1958，91，1978-1980中方法制备化合物2187。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.38(m，1H)，7.22(m， 2H)，7.18(m，1H)，4.30(m，1H)，2.90-2.80(dd，2H)，2.00(m，1H)，1.50(m， 1H)，1.15(d，6H).
实施例51G：
部分A：
将化合物2186(500mg，1.96mmol)和氯化铵(104mg，1.96mmol) 溶解在THF(5mL)和水(5mL)中并在冰浴中冷却。分批加入锌粉 (637mg，9.8mmol)并搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。 有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物 溶解在二氯甲烷(10mL)中，随后加入m-CPBA(510mg，2.94mmol)并 搅拌2小时。将反应混合物在二氯甲烷和水间分配。有机层用饱和碳 酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到2188(300mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.80(m， 1H)，7.65(m，2H)，7.40-7.30(m，2H)，3.80(t，2H)，2.80(t，2H)，1.20(s，6H).
部分B：
将化合物2188(300mg，1.35mmol)溶解在THF(10mL)中并滴加 MeMgBr(3M，在THF中，5mL)。在搅拌30分钟后，在室温下将反 应混合物在乙酸乙酯和水间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并浓缩，得到2189(280mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.53(t，1H)，7.42(m，1H)，7.30-7.20 (m，2H)，3.20(m，2H)，2.00(m，2H)，1.55(s，3H)，1.20(s，3H)，1.15(s，3H).
部分C：
将化合物2189(280mg，1.26mmol)溶解在1N HCl(10mL)中并加 入锌粉(0.5g)。在60℃下将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物在 乙酸乙酯和水间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠 干燥并浓缩，得到2190(110mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.53(bs，1H)，7.38(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，2.85 (m，1H)，2.75(m，1H)，2.05(m，1H)，1.85(m，1H)，1.50(s，3H)，1.20(s，3H)， 0.95(s，3H).
实施例51H
部分A：
将化合物2191(2.8g，11.2mmol)溶解在甲苯(10mL)和 MeOH(10mL)中并在冰浴中冷却。滴加TMS重氮基甲烷在己烷(2M， 8.4mL)中的溶液直至黄色持续。该反应用乙酸猝灭直至颜色变澄清， 随后减压除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯和水间分配。有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到2192(3.1g)。 产物无需纯化使用。
部分B：
将二异丙胺(3.9mL，28mmol)溶解在THF(20mL)中并冷却至 -40℃。滴加正丁基锂(2.5M，在己烷中，8.9mL)的溶液并将该反应物 搅拌30分钟。在-78℃下，滴加在溶解在THF(10mL)中的化合物 2192(3.1g，11.2mmol)并再搅拌30分钟。滴加碘甲烷(3.1g，22.4mmol) 并将该反应物再搅拌1小时。将该反应升至室温并用盐水猝灭，随后 用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓 缩，得到2193(2.5g)。
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ 7.40-7.20(m，5H)，5.20-5.00(m，2H)，3.70-3.40(d，3H)， 3.70-3.60(m，2H)，2.20(m，1H)，1.90(m，3H)，1.60(d，3H).
部分C：
将二异丙胺(1.24mL，8.85mmol)溶解在THF(10mL)中并冷却至 -40℃。滴加正丁基锂(2.5M，在己烷中，3.5mL)的溶液并将该反应物 搅拌30分钟。在-78℃下往化合物2193(450mg，1.61mmol)和氯碘甲 烷(1.12g，6.44mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加该溶液。将该反应 物搅拌30分钟，随后通过滴加在THF(5mL)中的乙酸(1mL)猝灭。在 搅拌10分钟后，将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。有机层用饱 和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2， 25％乙酸乙酯/己烷)，得到2194(330mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.40-7.20(m，5H)，5.20-5.00(m，2H)，4.40-4.00 (m，2H)，3.80-3.60(m，2H)，2.20(m，1H)，2.00-1.8(m，3H)，1.60-1.40(m，3H).
部分D：
将化合物2194(175mg，0.59mmol)溶解在DMF(5mL)中并加入硫 脲(91mg，1.2mmol)，随后在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸 乙酯和水间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥 并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，得到2195(115mg)。
HPLC-MS tR＝1.17分钟(UV254nm)；
式C16H19N3O2S分子量计算值：317.1；
LCMS m/z实测值：318.1(M+H)。
部分E：
将化合物2195(115mg，0.36mmol)溶解在30％HBr/AcOH(2mL) 中并搅拌2小时。减压除去溶剂，将残余物溶解在水中，随后用乙醚 洗涤。将水层冻干，得到二氢溴酸盐形式的2196(100mg)。
实施例51I：
部分A：
将化合物2197(2.3g，10.6mmol)、4-氯-2，6-二甲氧基三嗪(2.4g， 13.9mmol)和NMM(7.3mL，53mmol)溶解在THF(50mL)中并搅拌1小 时。加入N，O-二甲基羟胺·盐酸盐(2.05g，21.2mmol)并在室温下将反 应混合物搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。有机层用 1N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析 纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，得到2198(2.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.70-4.60(m，1H)，3.75(m，3H)，3.60- 3.40(m，2H)，3.20(s，3H)，2.20(m，1H)，2.00-1.80(m，3H)，1.50-1.40(m，9H).
部分B：
将化合物2198(550mg，2.13mmol)溶解在THF(10mL)中并滴加(三 甲基甲硅烷基)乙炔锂的溶液(0.5M，在THF中，12mL)，搅拌过夜。 将反应混合物在乙酸乙酯和1N HCl间分配。有机层用1N HCl、饱和 碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，20％ 乙酸乙酯/己烷)，得到2199(370mg)。
HPLC-MS tR＝1.69分钟(UV254nm)；
式C12H17NO3分子量计算值：223.1；
LCMS m/z实测值：168.1(M-(叔丁基))。
部分C：
将化合物2199(350mg，1.56mmol)和二乙胺(228mg，3.13mmol) 溶解在EtOH(1.5mL)和水(1.5mL)中并搅拌3小时。将反应混合物在乙 酸乙酯和水间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干 燥并浓缩。将残余物与在EtOH(6mL)中的甲基胍·盐酸盐(756mg， 7.8mmol)和碳酸钠(826mg，7.8mmol)合并并回流48小时。将反应混 合物在乙酸乙酯和水间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经 硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷)，得到 2200(210mg)。
HPLC-MS tR＝1.26分钟(UV254nm)；
式C14H22N4O2分子量计算值：278.1；
LCMS m/z实测值：279.1(M+H)。
部分D：
将化合物2200(105mg，0.377mmol)溶解4M在二噁烷(2mL)和甲 醇(0.5mL)中的HCl中并在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并 用乙醚研磨，得到HCl盐形式的2201(74mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.00(bs，1H)， 8.70(bs，1H)，8.30(s，1H)，6.70(d，1H)，4.60(bs，1H)，3.40(m，2H)，2.75(s， 3H)，2.40(m，1H)，2.00-1.80(m，3H).
实施例51J：
部分A：
按照J.Org.Chem.1991，57，7034-7038中所述方法制备化合物 2203。
部分B：
在回流下将2203(200mg，1.42mmol)和锌粉(278mg，4.25mmol) 在浓盐酸(1.4mL)和水(5.8mL)中的混合物搅拌过夜。该混合物用氢氧 化钾片碱化，倾出，水溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗 涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到2204(95mg)，其为黄色粘性固体。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 3.35(m，2H)，1.88(s，2H)，1.66(s，6H)，1.30(s，6H).
实施例51K：
使用实施例10B中所述方法制备化合物2205。
部分A：
在室温下往2-甲基氨基噻唑2205(100mg，0.35mmol)和 DMAP(135mg，1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入Boc2O(218mg， 1.0mmol)。得到的混合物搅拌过夜，随后用乙酸乙酯(30mL)稀释。有 机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经柱层析纯化 (SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，得到半油状的保护的产物2206(130mg)。
HPLC-MS tR＝2.42分钟(UV254nm)；
式C18H29N3O4S分子量计算值：383.2；
LCMS m/z实测值：384.1(M+H)。
部分B：
将噻唑2206(150mg，0.39mmol)在THF(5mL)中的溶液冷却至 -78℃，随后缓慢加入正丁基锂(2.5M，在己烷中，0.19mL，0.47mmol)。 在-78℃下将得到的混合物搅拌30分钟，随后加入碘甲烷(0.1mL， 1.55mmol)。将该混合物再搅拌30分钟，随后加入饱和NH4Cl溶液 (15mL)。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫 酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，得到回 收的噻唑2206(36mg)和2207(100mg)。
HPLC-MS tR＝2.51分钟(UV254nm)；
式C19H31N3O4S分子量计算值：397.2；
LCMS m/z实测值：398.2(M+H)。
部分C：
往5-甲基噻唑2207(100mg，0.25mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液 中加入HCl(4N，在二噁烷中，4mL)，随后加入水(0.5mL)。在室温下 将该混合物搅拌1小时并浓缩。将得到的残余物2208(72mg)真空干燥 并无需进一步纯化用于下一步。
实施例51L：
部分A：
往噻唑2206(190mg，0.5mmol)在氯仿(5mL)中的溶液中加入 NBS(107mg，0.6mmol)。将该混合物加热至50℃并搅拌1小时。在冷 却至室温后，将该混合物浓缩，随后经柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙 酯/己烷)，得到5-溴噻唑2209A(221mg)。
HPLC-MS tR＝2.65分钟(UV254m)；
式C18H28BrN3O4S分子量计算值：461.1；
LCMS m/z实测值：462.1(M+H)。
部分B：
在25-ml圆底烧瓶中，将5-溴噻唑2209A(221mg，0.48mmol)、 Zn(CN)2(117mg，1.0mmol)、Pd2(dba)3(45mg，0.05mmol)和DPPF(55mg， 0.1mmol)的混合物用氩气冲洗3分钟。在氩气气氛下加入DMA(3mL) 并将烧瓶密封。将该混合物加热至85℃并搅拌过夜。在冷却至室温 后，加入乙酸乙酯(30mL)来稀释反应混合物，随后该溶液经Celite硅 藻土过滤。将滤液浓缩并经柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)， 得到油状的5-氰基噻唑2209B(167mg)。
HPLC-MS tR＝2.39分钟(UV254nm)；
式C19H28N4O4S分子量计算值：408.2；
LCMS m/z实测值：409.2(M+H)。
部分C：
按照实施例51K部分C中所述方法，由2209B(167mg，0.41mmol) 制备化合物2210(110mg)。
HPLC-MS tR＝0.62分钟(UV254nm)；
式C9H12N4S分子量计算值：208.1；
LCMS m/z实测值：209.1(M+H)。
实施例51M：
部分A：
在-78℃下，往噻唑2206(190mg，0.5mmol)在THF(5mL)中的溶 液中缓慢加入正丁基锂(2.5M，在己烷中，0.24mL，0.6mmol)的溶液。 在-78℃下将得到的混合物搅拌1小时，随后加入甲基二硫化物(94mg， 1.0mmol)。将该混合物再搅拌1小时，随后缓慢升至室温。随后该反 应通过加入饱和NH4Cl溶液猝灭。该混合物用乙酸乙酯(30ml x 3)萃 取。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩并经柱层析纯化(SiO2，10％乙 酸乙酯/己烷)，得到5-甲硫基噻唑2211(137mg)和回收的噻唑 2206(38mg)。
HPLC-MS tR＝2.62分钟(UV254nm)；
式C19H31N3O4S2分子量计算值：429.2；
LCMS m/z实测值：430.1(M+H)。
部分B：
在室温下将二硫化物2211(137mg，0.32mmol)和m-CPBA(～77％， 230mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌过夜。加入乙酸 乙酯(80mL)稀释该混合物，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，随 后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残余物经柱层析纯化(SiO2，20％ 乙酸乙酯/己烷)，得到5-甲基磺酰基噻唑2212(141mg)。
HPLC-MS tR＝2.62分钟(UV254nm)；
式C19H31N3O6S2分子量计算值：461.2；
LCMS m/z实测值：406.1(M+H-t-Bu)。
部分C：
按照实施例51K部分C中所述方法，由2212(141mg，0.30mmol) 制备化合物2213(110mg)。
HPLC-MS tR＝0.63分钟(UV254nm)；
式C9H15N3O2S2分子量计算值：261.1；
LCMS m/z实测值：262.0(M+H)。
实施例51N：
通过已知方法(Billet，M；Schoenfelder，A；Klotz，P.；Mann， A..Tetrahedron Letters，2002，1453)制备起始吡咯啉衍生物2214。
部分A：
在室温下往2214溶液(0.47g，1.5mmol；20Ml CH2Cl2)中滴加三 甲基甲硅烷基碘(0.44g，2.24mmol)并搅拌3小时。将该混合物冷却至 0℃，随后用甲醇(5mL)猝灭。减压除去溶剂，得到粗制胺2215，其 无需进一步纯化使用。
实施例51O：
部分A：
在0℃下，往中间体2214(0.65g，2mmol)在THF(10mL)中的溶液 中滴加硼烷·二甲硫醚(2.0M，在甲苯中的溶液，1.45mL，2.9mmol)。 在加入后，在室温下将该混合物搅拌3小时。该反应混合物通过滴加 水(1.0mL)和3N NaOH(3.0mL)猝灭。将得到的混合物搅拌5分钟，冷 却至0℃，随后滴加30％H2O2(6.0mL)。在环境温度下将该混合物搅拌 2小时，随后用5％Na2S2O3(25mL)处理并再搅拌半小时。该反应混合 物用乙酸乙酯(100mL)稀释，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过 滤并真空浓缩，得到粗制残余物，其经硅胶柱层析纯化(1:3至1:2的 乙酸乙酯/己烷)，得到第一种中间体2217(0.3g，44％)随后得到中间体 2216(0.2g，29％)。
部分B：
将中间体2216(0.075g，0.22mmol)溶解在乙醇(1.5mL)中。随后加 入1，4-环己二烯(0.21mL，2.24mmol)，随后在氮气下加入10％Pd/C。 在室温下将反应混合物搅拌2小时，经Celite硅藻土过滤并真空浓缩， 得到中间体2218(0.035g，80％)。
通过使用与用于中间体2218的部分A-B中所述类似的方法制备 化合物2219。
实施例51P：
部分A：
将中间体2214(0.1g，0.3mmol)溶解在叔丁醇(3mL)和水(3mL)中。 加入六氰基铁酸钾(0.31g，0.94mmol)和碳酸钾(0.13g，0.94mmol)并搅 拌15分钟。往该混合物中加入四氧化锇(0.005g，0.02mmol)并搅拌 16小时。该反应用乙酸乙酯(50mL)稀释，有机层用盐水(10mL)洗涤 一次，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到中间体2220(0.1g，91％)。
部分B：
将二醇2220(0.1g，0.28mmol)溶解在丙酮(5mL)中并加入2，2-二 甲氧基丙烷(0.045g，0.43mmol)，随后加入催化剂量的对甲苯磺酸 (0.06g，0.03mmol)。在室温下将反应混合物搅拌14小时。真空除去 溶剂，得到粗品，其经硅胶制备层析纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1/3) 作为洗脱剂，得到2221(0.075g，68％)。
部分C：
将中间体2221(0.06g，0.15mmol)溶解在CH2Cl2(0.5mL)中，随后 在0℃下加入三甲基甲硅烷基碘(0.034mL，0.24mmol)。在室温下将该 混合物搅拌2小时。该反应用甲醇(5mL)猝灭并再搅拌2小时。将反 应混合物浓缩，得到粗制胺2222，其无需进一步纯化使用。
实施例51Q：
部分A：
将化合物2223(2.2g，13.9mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中并加入 三乙胺(3.9mL，27.8mmol)、DMAP(100mg)和二碳酸二叔丁酯(3.33g， 15.3mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌5小时，随后用水和二氯 甲烷稀释。有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，经硫 酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，得到所 需产物(3.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.60(m， 1H)，4.20(q，2H)，2.70-2.60(m，1H)，2.50(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.05(m， 1H)，1.50(s，9H)，1.20(t，3H).
部分B：
往叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷(2224)(0.705mL，3.42mmol)中加 入化合物2162(630mg，2.44mmol)并在80℃下搅拌过夜。减压除去过 量的试剂，得到2225(750mg)，其无需纯化使用。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.10(m，1H)，4.50(m，1H)，4.30-4.20(m，2H)，3.30(m，1H)， 3.00(s，6H)，2.80(m，1H)，1.50(s，9H)，1.30(m，3H).
部分C：
将化合物2225(750mg，2.4mmol)溶解在乙酸乙酯(12mL)中并在 氩气气氛下加入10％Pd-C(200mg)。在室温下将反应混合物置于氢气 气氛下并搅拌96小时。将该反应过滤并将溶剂蒸发。经柱层析纯化 (SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(350mg)。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 4.50(m，1H)，4.25(q，2H)，2.60(m，2H)，1.65(m，1H)，1.50(s，9H)， 1.32(t，3H)，1.28(d，3H).
部分D：
将化合物2226(200mg，0.73mmol)溶解在THF(2mL)中并加入硼 烷.二甲硫醚(2M，在THF中，1.5mL)。将该反应混合物搅拌40小时， 随后在冰浴中冷却并用甲醇缓慢猝灭。将溶剂蒸发，残余物经柱层析 纯化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(80mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.95(m，1H)，3.75- 3.50(m，3H)，2.75(t，1H)，2.25(m，2H)，1.50(s，9H)，1.20(m，1H)，1.00(d， 3H).
部分E：
将化合物2227(70mg，0.32mmol)溶解在丙酮(3mL)中，随后滴加 Jones试剂(1mL)。将反应混合物搅拌过夜，随后用甲醇猝灭。随后将 该混合物过滤并浓缩。将残余物溶解在饱和碳酸氢钠中并用乙醚洗 涤。将水层酸化为pH2，随后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经硫酸钠 干燥并浓缩，得到所需产物(55mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.30-4.20(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，2.95 (m，1H)，2.50-2.30(m，1H)，2.25(m，1H)，1.80-1.60(m，1H)，1.50(d，9H)，1.05 (m，3H).
部分F：
将化合物2228(370mg，1.62mmol)溶解在甲苯(2mL)和甲醇(2mL) 中并在冰浴中冷却。滴加三甲基甲硅烷基重氮基甲烷(2M，在己烷中， 1.5mL)的溶液。将该溶液搅拌1小时随后浓缩。将残余物溶解在乙酸 乙酯和水中。有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩，得到甲基酯2229(310mg)。
部分G：
在分液漏斗中，将二异丙胺(1.0mL)溶解在THF(10mL)中并冷却 至-78℃。滴加正丁基锂的溶液(2.5M，在己烷中，2.55mL)并搅拌30 分钟。在-78℃下往甲基酯2229(310mg，1.27mmol)和氯碘甲烷(0.9g， 5.08mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加该溶液。在30分钟后，该反 应通过滴加在THF(5mL)中的乙酸(1mL)猝灭。将反应混合物升至室 温并用水和乙酸乙酯稀释。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯 化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，得到所需α-氯酮2230(150mg)。
部分H：
将α-氯酮2230(150mg，0.575mmol)溶解在DMF(5mL)中并加入 乙基硫脲(134mg，1.15mmol)并在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在 乙酸乙酯和水间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经 柱层析纯化(SiO2，乙酸乙酯)，得到所需产物2231(85mg)。
HPLC-MS tR＝1.35分钟(UV254nm)；
式C15H25N3O2S分子量计算值：311.1；
LCMS m/z实测值：312.1(M+H)。
部分I：
将化合物2231(85mg，0.30mmol)溶解在4M在二噁烷(2mL)和甲 醇(0.5mL)中的HCl中并搅拌30分钟。除去溶剂，得到二盐酸盐形式 的2232(65mg)。
1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ 9.50(bs，1H)，8.70(bs，1H)，7.80(bs，1H)，6.70(s，1H)，4.50(m， 1H)，3.30·3.20(m，2H)，2.75-2.65(m，2H)，2.40(m，2H)，1.70(m，1H)，1.15(t， 3H)，1.10(d，3H).
使用上述方法制备以下化合物。
实施例52：
实施例52A：
部分A：
将钠片(1.0g，43mmol)溶解在乙醇(35mL)中。往该溶液中加入化 合物2272(1.4g，7.2mmol)并将该反应回流过夜。减压除去溶剂并将 残余物在乙酸乙酯和水间分配。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥并浓缩，得到2273(1.3g)。产物无需进一步纯化使用。
HPLC-MS tR＝1.92分钟(UV254nm)；
式C7H8NOBr分子量计算值：201.0；
LCMS m/z实测值：202.1(M+H)。
部分B：
将化合物2273(171mg，0.8592mmol)溶解在甲苯(10mL)中。往该 溶液中加入硼酸1270(409mg，1.69mmol)、Pd2(dba)3(38mg， 0.0423mmol)、S-PHOS(34mg，0.084mmol)、磷酸钾(358mg，1.69mmol) 并在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤，随后减压除 去甲苯。将残余物在乙酸乙酯和水间分配。合并的有机层经硫酸钠干 燥并浓缩，得到2274(190mg)。该物质无需进一步纯化使用。
HPLC-MS tR＝2.21分钟(UV254nm)；
式C19H24N2O3分子量计算值：328.2；
LCMS m/z实测值：329.2(M+H)。
部分C：
将化合物2274(190mg，0.584mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和 TFA(1mL)中并搅拌30分钟。除去溶剂，得到TFA盐形式的 2275(190mg)。
实施例52B：
部分A：
将化合物559(100mg，0.35mmol)溶解在二噁烷(5mL)中，随后往 该溶液中加入硼酸2276(113mg，0.52mmol)、Pd2(dba)3(27mg， 0.03mmol)、三苯基膦(13.7mg，0.052mmol)、磷酸钾(148mg，0.70mmol) 并在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤，随后减压除 去甲苯。将残余物在乙酸乙酯和水间分配。合并的有机层经硫酸钠干 燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，得到2277(80mg)。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 7.50(d，1H)，7.45(m，2H)，7.30-7.15(m，5H)，7.20-7.10(m，2H)， 7.00-6.90(m，3H)，4.30(d，2H)，1.45(s，9H).
部分B：
将化合物2277(80mg，0.21mmol)溶解在二噁烷(2mL)中的4M HCl中并在室温下搅拌1小时。该反应用乙醚(5mL)稀释，随后通过 过滤收集2278(60mg)。
实施例52C：
部分A：
将化合物2279(500mg，3.08mmol)、碳酸铯(3.0g，9.25mmol)和 2-溴苯酚(527mg，3.08mmol)溶解在DMF(15mL)中并在60℃下搅拌2 小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、 盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯 /己烷)，得到2280(400mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.50(m，1H)，7.20(m， 1H)，6.85(d，1H)，6.80(t，1H)，3.90(d，2H)，2.40(m，1H)，1.85(m，2H)，1.60- 1.45(m，4H)，1.40(m，2H).
部分B：
将化合物2280(157mg，0.50mmol)、化合物568(250mg， 1.02mmol)、Pd2(dba)3(9.1mg，0.01mmol)、S-PHOS(8.3mg，0.02mmol)、 氟化钾(350mg，3.0mmol)溶解在二噁烷(8mL)中并在回流下搅拌过夜。 将反应混合物冷却至室温并过滤，随后减压除去甲苯。将残余物在乙 酸乙酯和水间分配。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯 化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，得到2281(200mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.60(m，2H)，7.40(m，2H)，7.30(m， 2H)，7.00(m，2H)，4.60(d，2H)，3.85(d，2H)，2.35(m，1H)，1.80(m，2H)，1.60 (m，4H)，1.30(m，2H).
部分C：
将化合物2281(100mg，0.317mmol)溶解在MeOH(5mL)中并加入 饱和碳酸钾溶液(1mL)并将该反应物搅拌3小时。将反应混合物在乙 酸乙酯和水间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干 燥并浓缩，得到2282(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.55(d，2H)，7.40(m，4H)，7.00(m， 2H)，4.60(d，2H)，3.85(d，2H)，2.35(m，1H)，1.80(m，2H)，1.60(m，4H)，1.35 (m，2H).
实施例52D：
部分A：
将化合物567(500mg，2.29mmol)、4-氰基苯基硼酸(483mg， 3.43mmol)、Pd2(dba)3(70mg，0.08mmol)、三苯基膦(70mg，0.26mmol)， 磷酸钾(970mg，4.58mmol)溶解在二噁烷(15mL)中并在回流下搅拌过 夜。将反应混合物冷却至室温并过滤，随后减压除去二噁烷。将残余 物在乙酸乙酯和水间分配。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。经柱 层析纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)，得到2283(240mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.70-7.58(m，4H)， 7.27-7.23(m，1H)，6.75-6.70(m，2H)，4.05(q，2H)，1.38(t，3H).
部分B：
按照J.Org.Chem.1992，57，4521-4527中的方法制备化合物 2284。
实施例52E：
部分A：
往化合物841(2.96g，10mmol)、吡咯-2-甲腈(1.1g，12mmol)和 1，10-菲咯啉(1.17g，6.5mmol)在DMA(10mL)中的混合物中加入碳酸铯 (6.52g，20mmol)和CuI(0.42g，2.2mmol)并在150℃下将该混合物加 热18小时。将该混合物过滤并用EtOAc(100mL)洗涤。滤液用水(2 x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2， 10％EtOAc/己烷，随后20％EtOAc/己烷)，得到油状的化合物 2285(0.17g，5.7％)。
部分B：
在室温下将化合物2285(0.17g，0.57mmol)和1M LiOH水溶液 (1mL，1mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物搅拌18小时。将反应混合 物浓缩并加入水(2mL)，随后用CH2Cl2(2 x 10mL)萃取。有机层经 MgSO4干燥，过滤并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，1％MeOH/CH2Cl2， 随后5％MeOH/CH2Cl2)，得到油状的化合物2286(0.085g，71％)。
实施例52F：
部分A：
往化合物2287(20.6g，136.4mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中 加入三乙胺(27.5g，272.8mmol)并将反应混合物冷却至0℃，随后加 入(Boc)2O(32.7g，150mmol)。在0℃下将该混合物搅拌10分钟，随 后升至室温并搅拌4小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL) 洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，10％EtOAc/ 己烷，随后15％EtOAc/己烷)，得到白色固体状的化合物2288(32.7g， 95％)。
部分B：
在-78℃下，用滴液漏斗经15分钟往化合物2288(3.95g，15.7mmol) 在CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入1M BBr3/CH2Cl2的溶液(37mL)。在 -78℃下将反应混合物搅拌2小时，随后小心倾入MeOH(100mL)中并 浓缩成褐色焦油(3.6g)。用乙醚(3 x 20mL)研磨并浓缩，得到褐色焦油 状的化合物2289，其无需进一步纯化用于下一步。
部分C：
将粗制化合物2289悬浮在CH2Cl2(100mL)中并加入三乙胺 (8.8mL，63mmol)。将反应混合物冷却至0℃并加入(Boc)2O(3.77g， 17.3mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时。随后反应混合物用水 (100mL)、饱和NaHCO3(25mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经MgSO4 干燥，过滤并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，10％EtOAc/己烷，随后 15％EtOAc/己烷和20％EtOAc/己烷)，得到油状的化合物2290(1.85g， 经两步骤，产率为62％)。
部分D：
经滴液漏斗往在CH2Cl2(10mL)中的化合物2290(0.45g，1.9mmol) 中加入NBS(0.34g，1.9mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。在室温下搅 拌3.5小时，随后用10％H2SO4水溶液(10mL)洗涤。有机层经MgSO4 干燥，过滤并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，100％CH2Cl2，随后 1％EtOAc/CH2Cl2)，得到化合物2291(0.13g，21％)。
部分E：
往化合物2291(0.22g，0.7mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入 K2CO3(0.288g，2.1mmol)，随后加入甲基碘溶液(0.065mL，1.05mmol) 并在室温下将反应混合物搅拌18小时。将该混合物过滤并浓缩至干。 将残余物溶解在EtOAc(20mL)中并用水(2mL)洗涤，随后用盐水(2mL) 洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物2292(0.2g， 86％)。
部分F：
按照实施例52E部分A中所述方法制备化合物2293。
部分G：
如实施例1中所述，经TFA脱保护由化合物2293制备化合物 2294。
实施例52G：
部分A：
如实施例1中所述，经TFA由2292、2293制备化合物2295。
实施例52H：
部分A：
经实施例52F部分C中所述方法并使用三氟乙酸酐代替Boc2O， 将化合物2289转化为化合物2296。
部分B、C、D：
采用实施例52F部分D、E和F中所述方法，使用苄基溴和环丙 基溴代替甲基碘制备化合物2297、2298和2299。
部分E：
采用实施例52E部分B中所述方法，由化合物2299制备化合物 2300。
实施例52I：
部分A：
在氢气气氛(55psi)下，将化合物2299(0.27g，0.69mmol)、 10％Pd-C(0.18g)和EtOH(25mL)的混合物搅拌18小时。经Celite硅藻 土过滤，随后用CH2Cl2洗涤并浓缩，得到所需化合物2301(0.21g， 100％)。
部分B、C：
采用实施例52H部分C和E中所述方法，使用1-溴-2-丁炔作为 烷化剂制备化合物2302和2303。
实施例52J：
部分A：
在室温下、氢气气氛下，将化合物2304(60mg)、10％Pd-C(30mg) 和MeOH(10mL)的混合物搅拌18小时。过滤并用CH2Cl2洗涤并浓缩， 得到所需产物2305(50mg)。
实施例52K：
部分A：
按照实施例52F部分B中所述方法，由化合物2306制备化合物 2307。
实施例52L：
部分A：
往2307(0.065g，0.18mmol)在丙酮(10mL)中的混合物中加入 K2CO3(0.082g，0.59mmol)，随后加入苄基溴(0.022mL，0.19mmol)并 将反应混合物回流18小时。往反应混合物中加入DMF(0.5mL)并加热 至70℃保持18小时。将反应混合物冷却至室温并加入EtOAc(5mL)， 用水(2 x 1mL)洗涤，随后用盐水(1mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥， 过滤并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，5％MeOH(NH3)/CH2Cl2)，得到 2308(0.019g，23％)。
实施例52M：
部分A：
在0℃下经20分钟往5-溴甲基吡啶(20g，116mmol)在氯仿(100mL) 中的溶液中分批加入77％mCPBA(28.7g，128mmol)。在室温下将反 应混合物搅拌过夜，在这之后将固体滤出，滤液用饱和Na2CO3洗涤， 经Na2SO4干燥并浓缩，得到白色固体状的2309(17.83g，82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.39(s，1H)，7.29(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，2.47(s，3H).
部分B：
将化合物2309(15g，80mmol)冷却至0℃，并在氩气下缓慢加入 三氟乙酸酐(35mL，250mmol)。在室温下将该混合物搅拌30分钟， 随后在55℃下搅拌30分钟，在这之后将其在冰浴中冷却至0℃。小 心缓慢加入NaHCO3水溶液(10％，150mL)。在加入完成后，在室温 下将该混合物搅拌6小时。该溶液用二氯甲烷萃取，经Na2SO4干燥 并浓缩。残余物经快速硅胶柱层析纯化(50:50的EtOAc/己烷)，得到 白色固体状的产物2310(9.2g，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(d，J＝1.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝ 7.9，2.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.37(br s，1H).
部分C：
往2310(9.0g，47.86mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中滴加 PBr3(5mL，52.6mmol)。在加入完成后，在100℃下将该混合物搅拌2 小时。将其冷却至室温，通过过滤收集固体，得到黄色固体状的 2311(HBr盐，14.83g，93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.74(br，1H)，8.66(d，J＝1.8Hz，1H)，8.06 (dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，4.67(s，2H).
部分D：
在0℃下，往2311(14.83g，44.7mmol)在DMF中的溶液中缓慢 加入Cs2CO3(29.1g，89.4mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(9.1g， 49.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌6小时后，将溶剂蒸发至干。 得到的固体用H2O洗涤。将固体滤饼在热EtOH重结晶，得到白色固 体状的化合物2312(7.64g，54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δ 8.54(d，J＝1.9Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.90-7.83(m， 4H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，4.88(s，2H).
部分E：
往250mL圆底烧瓶中装入Pd(OAc)2(45mg，0.2mmol)、2-双(叔 丁基)膦基-联苯(120mg，0.4mmol)、化合物2312(3.17g，10mmol)、2- 三氟甲氧基苯基硼酸(2.47g，12mmol)和KF(2.1g，36mmol)的混合物。 随后在氩气下加入THF(30mL)，并在50℃下将反应混合物搅拌过夜， 随后将其冷却至室温，经Celite硅藻土过滤并浓缩。经快速硅胶柱层 析纯化(5:95的EtOAc/己烷)，得到白色固体状的化合物2313(3.27g， 82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.91-7.89(m， 2H)，7.77-7.73(m，3H)，7.44-7.34(m，5H)，5.08(s，2H).
部分F：
按照实施例52M部分A中所述相同的方法制备化合物2314。
HPLC-MS tR＝1.74分钟(UV254nm)；
式C21H13F3N2O4分子量计算值：414.1；
LCMS m/z实测值：415.0(M+H)。
部分G：
往化合物2314(210mg，0.51mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加 入肼(0.5mL)。将该溶液回流3小时，随后冷却至室温。在通过过滤 除去沉淀后，将该溶液浓缩。得到的残余物用Et2O萃取并浓缩，得 到浅黄色油状的化合物2315(160mg，91％)。
HPLC-MS tR＝1.74分钟(UV254nm)；
式C13H11F3N2O2分子量计算值：284.1；
LCMS m/z实测值：285.1(M+H)。
实施例52N：
部分A：
在氩气下，往在乙腈(1mL)中的化合物2314(200mg，0.48mmol) 中加入Et3N(0.094mL，0.672mmol)，随后加入Me3SiCN(0.225mL， 1.69mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌48小时，随后将其冷却至室 温并真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3、盐水洗 涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经快速柱层析纯化(40:60的EtOAc/己烷)， 得到化合物2316(130mg，64％)。
HPLC-MS tR＝2.06分钟(UV254nm)；
式C22H12F3N3O3分子量计算值：423.1；
LCMS m/z实测值：424.0(M+H)。
部分B：
使用实施例52M部分G中所述方法制备化合物2317。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(d，J ＝8.0Hz，1H)，7.47-7.42(m，4H)，4.12(s，2H).1.98(br s，2H).
实施例52O：
部分A：
往2314(300mg，0.72mmol)在CHCl3(1mL)中的溶液中加入三氯 化磷(0.330mL，3.62mmol)。在60℃下将反应混合物搅拌过夜，随后 将其冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和 NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经快速柱层析纯化(30:70 的EtOAc/己烷)，得到2318(180mg，58％)。
HPLC-MS tR＝2.33分钟(UV254nm)；
式C21H12ClF3N2O3分子量计算值：432.1；
LCMS m/z实测值：433.0(M+H)。
部分B：
使用实施例52M部分G中所述方法制备化合物2319。
HPLC-MS tR＝1.26分钟(UV254nm)；
式C13H10ClF3N2O分子量计算值：302.0；
LCMS m/z实测值：303.0(M+H)。
实施例52P：
部分A：
将S-溴-2-氯-6-甲基吡啶(1.0g，4.84mmol)和NBS(1.20g，6.78mmol) 溶解在CCl4(20mL)中。该溶液用氩气短时冲洗，随后加入 AIBN(16mg，0.097mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜，随后将溶 剂真空蒸发。残余物经快速柱层析纯化(5:95的EtOAc/己烷)，得到白 色固体状的化合物2320(1.28g，92％)。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，4.19(s，2H).
部分B：
按照实施例52M部分D所述方法制备化合物2321。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.19(d，J＝8.0Hz， 1H)，7.92-7.84(m，4H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，4.86(s，2H).
部分C：
按照实施例52M部分G所述方法制备化合物2322。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.87(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，3.93(s，2H)，1.78(br s，2H).
部分D：
往Boc2O(437mg，2.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在 THF(10mL)中的化合物2322(370mg，1.67mmol)，随后加入 DIEA(300mL)。在室温下将该混合物搅拌过夜并浓缩。经硅胶柱层析 纯化(20:80的EtOAc/己烷)，得到白色固体状的化合物2323(450mg， 84％)。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，5.35(br s，1H)， 4.37(d，J＝5.9Hz，2H)，1.47(s，9H).
部分E：
将钠(4片)溶解在MeOH(15mL)中。在室温下将该混合物搅拌10 分钟直至所有的钠均反应。经注射器往该溶液中加入在MeOH(5mL) 中的化合物2323(450mg，1.4mmol)。在60℃下将反应混合物搅拌48 小时并浓缩。将残余物溶解在EtOAc和1N NH4Cl溶液中，用盐水洗 涤，经Na2SO4干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，20:80的EtOAc/ 己烷)，得到白色固体状的化合物2324(350mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.43(d，J＝7.3Hz，1H)，6.73(d，J＝7.5 Hz，1H)，5.26(br s，1H)，4.32(d，J＝5.1Hz，2H)，4.02(s，3H)， 1.48(s，9H).
部分F：
按照用于Suzuki偶合的实施例52M部分E中所述相同方法制备 化合物2325。
HPLC-MS tR＝2.35分钟(UV254nm)；
式C19H21F3N2O4分子量计算值：398.2；
LCMS m/z实测值：399.1(M+H)。
部分G：
在CH2Cl2中化合物2325用TFA脱保护。
HPLC-MS tR＝1.12分钟(UV254nm)；
式C14H13F3N2O2分子量计算值：298.1；
LCMS m/z实测值：299.0(M+H)。
实施例52Q：
部分A：
将4-羟基环己基甲酸乙酯(2327)(顺/反混合物)(4.3g，25mmol)、 2-三氟甲基苯并咪唑(4.65g，25mmol)和三苯基膦(9.8g，37.5mmol)溶 解在二噁烷(60mL)中。得到的溶液用重氮基二甲酸二乙酯(6.5g， 37.5mmol)处理，经1小时滴加并搅拌16小时。该反应混合物用乙酸 乙酯(200mL)稀释并依次用水(2 x 100mL)和盐水(1 x 100mL)洗涤。将 有机层干燥并浓缩，得到粗品，其经硅胶柱层析纯化(10％乙酸乙酯/ 己烷)，得到纯2328(0.2g，0.6mmol)。
部分B：
往无水THF(40mL)中加入LiAlH4，随后将该混合物冷却至0℃。 随后往该混合物中滴加在THF(5mL)中的酯2328(0.2g，0.6mmol)。将 反应混合物升至环境温度并搅拌48小时，随后重新冷却至0℃并通 过依次加入1mL水、2ml0.5N NaOH和1ml水猝灭。将得到的混合 物剧烈搅拌2小时，随后经Celite硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到纯 油状的2329(0.2g，0.6mmol)。
部分C：
将醇2329(0.2g，0.6mmol)和三乙胺(0.18g，1.8mmol)溶解在 CH2Cl2(200mL)中并冷却至0℃。将冷却的溶液搅拌，并滴加 CH3SO2Cl(为CH2Cl2溶液；0.2g，1.8mmol，5mL CH2Cl2)，随后继续 搅拌24小时。随后反应混合物用50ml水洗涤两次并用50ml盐水洗 涤两次。将有机相和水相分离，将有机层干燥并浓缩，得到纯的油状 的产物2330(0.21g)。
部分D：
将甲磺酸盐2330溶解在DMF(10mL)中并用NaN3(0.23g，1.8mmol) 处理，随后将该混合物剧烈搅拌36-72小时。随后反应混合物用100ml 水稀释并用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。将有机相合并，干燥并浓缩， 得到纯的叠氮化物2331(0.19g，87％)。
部分E：
将叠氮化物2331(0.19g，0.6mmol))和三苯基膦(0.15g，0.6mmol) 溶解在5ml THF中，随后加入水(0.6mL，33.3mmol)。将得到的混合 物剧烈搅拌16-24小时。除去溶剂，得到粗制胺2332，其无需进一步 纯化用于下一步。
使用上述方法制备以下化合物。
实施例53：
实施例53A：
部分A：
使用Adamczyk，M.等.Synth.Commun.2002，32，3199-3205中所 述方法制备化合物2361。
根据Neidigh，K.A.等(J.Chem.Soc.Perkin Trans 1 1998， 2527-2531)方法的修正方法，在室温下将酮2361(1.56g，7mmol)、异 丙醇钛(IV)(4.1mL，14mmol)、甲基胺·盐酸盐(0.94g，14mmol)和三乙 胺(1.95mL，14mmol)在乙醇(15mL)中的混合物搅拌过夜。随后加入硼 氢化钠(0.4g，10.5mmol)并在室温下将得到的混合物搅拌8小时。随 后将反应混合物倾入氢氧化铵水溶液(40mL)中，将得到白色无机沉淀 物滤出并用二氯甲烷洗涤数次。将有机层分离，水相用二氯甲烷萃取。 合并的二氯甲烷萃取液用盐水洗涤，浓缩并经层析纯化(SiO2，5％甲 醇/二氯甲烷)，得到2362(1.03g，62％)。
1H NMR(400Mhz，CDCl3)δ 7.30-7.17(m，5H)，4.31-4.30(d，1H)， 3.78-3.62(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，2.97-2.70(m，3H)，2.43(s，3H)，1.27- 1.20(m，6H).
部分B：
使用实施例27中所述方法制备化合物2005。
使用实施例1中所述偶合条件制备化合物2363。
HPLC-MS tR＝2.42分钟(UV254nm)；
式C34H45FN4O6分子量计算值：624.3；
LCMS m/z实测值：625.2(M+H)。
部分C：
使用实施例29中所述环化条件制备化合物2364。
HPLC-MS tR＝1.66分钟(UV254nm)；
式C30H34FN5O3分子量计算值：531.3；
LCMS m/z实测值：532.2(M+H)。
部分D：
使用实施例29中所述方法使化合物2364脱保护。经制备LC纯 化并转化为盐酸盐，得到灰白色固体状的2365。
HPLC-MS tR＝3.54分钟(10分钟；UV254nm)；
式C27H30FN5O3分子量计算值：491.2；
LCMS m/z实测值：492.1(M+H)。
实施例53B：
部分A：
使用Waldvogel，E.等，Helv.Chim.Acta.1997，80，2084-2099中 所述方法制备化合物2366。
使用实施例1中所述偶合条件制备化合物2367。
HPLC-MS tR＝1.88分钟(UV254nm)；
式C26H35FN4O6分子量计算值：518.2；
LCMS m/z实测值：519.2(M+H)。
部分B：
使用实施例29中所述环化条件制备化合物2368。
HPLC-MS tR＝1.40分钟(UV254nm)；
式C24H30FN5O3分子量计算值：455.2；
LCMS m/z实测值：456.1(M+H)。
部分C：
使用实施例29中所述方法使化合物2368脱保护。经制备LC纯 化，随后转化成盐酸盐，得到灰白色固体状的2369。
HPLC-MS tR＝2.99分钟(10分钟；UV254nm)；
式C21H26FN5O3分子量计算值：415.2；
LCMS m/z实测值：416.2(M+H)。
实施例53C：
部分A：
使用实施例29所述以上方法制备化合物2370。
HPLC-MS tR＝1.30分钟(UV254nm)；
式C23H28FN5O3分子量计算值：441.2；
LCMS m/z实测值：442.1(M+H)。
根据Miller，R.D.等(Chem.Mater.1994，6，1023-1032)方法的修正 方法，往冰冷却的化合物2370(104mg，0.23mmol)和吡啶(0.039mL， 0.48mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加溴(0.016mL，0.31mmol) 在二氯甲烷(1mL)中的溶液并在0℃下将得到的溶液搅拌20分钟。该 反应混合物用10％硫代硫酸钠溶液猝灭，并用二氯甲烷萃取。将合并 的有机萃取液干燥，浓缩，经层析纯化(SiO2，梯度洗脱50％-80％乙 酸乙酯/己烷，乙酸乙酯，随后5％甲醇/乙酸乙酯)，得到白色固体状 的2371(35mg，基于反应的起始原料计算37％)。
HPLC-MS tR＝1.94分钟(UV254nm)；
式C23H27BrFN5O3分子量计算值：519.1；
LCMS m/z实测值：520.0(M+H)。
部分B：
使用实施例29中所述方法使化合物2371脱保护。经制备LC纯 化，随后转化为盐酸盐，得到白色固体状的2372。
HPLC-MS tR＝3.1分钟(10分钟；UV254nm)；
式C20H23BrFN5O3分子量计算值：479.1；
LCMS m/z实测值：480.0(M+H)。
实施例53D：
部分A：
使用实施例1和27所述以上方法制备化合物2373。
往2373(300mg，0.71mmol)在甲醇(7mL)中的溶液中加入肼一水 合物(0.35mL，7.1mmol)并在70℃下、密封管中将得到的混合物加热 保持过夜。随后将该混合物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用 水、盐水洗涤并浓缩，得到2374(220mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.27-7.24(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.00(t， 1H，NH)，6.99-6.96(m，2H)，4.62-4.57(dd，2H)，3.51-3.48(d，2H)，3.38-3.24 (m，2H)，2.80-2.74(m，2H)，1.88-1.84(d，2H)，1.79-1.69(m，1H)，1.61-1.50 (m，2H)，1.53(s，3H)，1.52(s，3H).
HPLC-MS tR＝1.49分钟(UV254nm)；
式C20H26FN5O4分子量计算值：419.2；
LCMS m/z实测值：420.1(M+H)。
部分B：
根据Stocks，M.J.等(Org.Lett.2004，17，2969-2971)方法的修正方 法，往肼2374(110mg，0.26mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入N，N-二 甲基甲酰胺缩二甲醇(0.035mL，0.26mmol)并在50℃下将该混合物加 热50分钟。随后加入甲基胺(0.18mL，2M溶液，在THF中，0.36mmol)， 随后加入乙酸(1mL)并在80℃下将得到的混合物加热保持过夜。随后 将反应混合物浓缩，经层析纯化(SiO2，9:1:90的甲醇:三乙胺:二氯 甲烷)，得到2375。
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ 8.42(s，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.02- 6.97(m，1H)，6.92(t，1H，NH)，5.48-5.37(dd，2H)，3.51-3.47(m，2H)，3.36- 3.23(m，2H)，2.80-2.74(m，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.76-1.70(m，1H)，1.58- 1.54(m，2H)，1.58(s，3H)，1.43(s，3H).
HPLC-MS tR＝1.58分钟(UV254nm)；
式C22H27FN6O3分子量计算值：442.2；
LCMS m/z实测值：443.2(M+H)。
部分C：
在55℃下，化合物2375用在二噁烷(3mL)和水(0.3mL)中的4M HCl脱保护1小时。经制备LC纯化并转化为盐酸盐，得到灰白色固 体状的2376(20mg)。
HPLC-MS tR＝1.23分钟(UV254nm)；
式C19H23FN6O3分子量计算值：402.2；
LCMS m/z实测值：403.1(M+H)。
实施例53E：
部分A：
在0℃下，经5分钟往2-吡啶甲醛(4.28g，40mmol)在THF(60mL) 中的溶液中分批加入(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基磷烷(15.1g， 40mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将溶液浓缩，用己烷 (120mL)萃取。在过滤除去固体后，将滤液浓缩得到黄色油状物。经 快速硅胶层析纯化(15∶85的EtOAc/己烷)，得到浅黄色液体状的所需 产物2377(4.5g，55％)。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 8.62(d，J＝4.9Hz，1H)，7.69(td，J＝6.6，1.7Hz，1H)，7.58(d，J＝ 15.5Hz，1H)，7，41(dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，7.23(m，1H)，6.82(d，J＝16.1Hz， 1H)，1.54(s，9H).
部分B：
将化合物2377(4.5g，21.92mmol)溶解在无水DCM(40mL)中并冷 却至0℃，随后经5分钟分三批加入77％m-CPBA(5.41g，24.12mmol)。 在室温下将反应混合物搅拌过夜。将其倾入饱和NaHCO3水溶液 (100mL)中，产物用DCM萃取。有机层用水和盐水洗涤并干燥 (Na2SO4)。经快速硅胶层析纯化(5∶95的MeOH/DCM)，得到浅黄色固 体状化合物2378(3.2g，66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.24(m，1H)，7.96(d，J＝16.0Hz，1H)， 7.51(m，1H)，7.22(m，1H)，6.85(d，J＝16.0Hz，1H)，1.55(s，1H).
部分C：
将装有H2O(30mL)的250mL圆底烧瓶在冰浴中冷却至0℃。依 次加入试剂K3[Fe(CN)6](9.88g，30mmol)、K2CO3(6.91g，50mmol)和 MeSO2NH2(0.95g，10mmol)，随后加入K2[OsO2(OH)4](14.7mg， 0.04mmol)、(DHQ)PHAL(233.7mg，0.3mmol)、化合物2378(2.21g， 10mmol)和t-BuOH(20mL)。在0℃下将反应混合物搅拌24小时。将 固体滤出并用过量EtOAc洗涤。将有机层分离。将水溶液浓缩至干， 随后得到的固体用CH2Cl2萃取。将以上EtOAc和CH2Cl2溶液合并并 浓缩。经快速硅胶层析纯化(10∶90的MeOH/CH2Cl2)，得到白色固体 状的化合物2379(2.2g，86％)。用EtOAc重结晶，得到分析纯的物质 (1.51g，产率为52％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.24(d，J＝6.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.7，2.0Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz， 1H)，7.30(m，1H)，5.41(d，J＝2.6Hz，1H)，4.69(d，J＝2.7Hz，1H)，1.54(s， 9H).
部分D：
在CH2Cl2(10mL)中的化合物2379(1.0g，3.9mmol)用TFA(4mL) 处理。在室温下将该溶液搅拌2小时，随后浓缩，得到白色固体状的 化合物2380(750mg，96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.20(dd，J＝6.3，1.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝6.4， 2.2Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，5.38(d，J＝2.1Hz，1H)，4.62(d，J＝2.3Hz， 1H).
部分E：
使用实施例1中所述偶合条件制备化合物2381。经制备LC纯化， 得到白色固体状的2381(63mg)。
HPLC-MS tR＝1.30分钟(UV254nm)；
式C21H23FN4O4分子量计算值：414.2；
LCMS m/z实测值：415.1(M+H)。
部分F：
往在EtOH(5mL)中的化合物2381(25mg，0.06mmol)中加入饱和 NH4Cl水溶液(5mL)和铟(16.6mg，0.072mmol)。将反应混合物回流24 小时。在冷却至室温后，将其浓缩并用DCM萃取。将DCM萃取物 过滤并浓缩。经硅胶柱层析纯化(5∶5∶95的Et3N/MeOH/EtOAc)，得到 白色固体状的化合物2382(8.5mg，35％)。
HPLC-MS tR＝1.16分钟(UV254nm)；
式C21H23FN4O3分子量计算值：398.2；
LCMS m/z实测值：399.1(M+H)。
实施例53F：
部分A：
在氮气下，往Pd2(dba)3(384mg，0.42mmol)、四氟硼酸三(叔丁基) 鏻盐(243mg，0.84mmol)和2，6-二氯吡嗪(pyrizine)(5.0g，33.56mmol) 的混合物中依次加入NMP(10mL)、丙烯酸叔丁酯(2.46mL，16.78mmol) 和Et3N(3.51mL，25.17mmol)。在50℃下将反应混合物搅拌12小时。 在冷却至室温后，该混合物用EtOAc和水稀释，经Celite硅藻土塞过 滤，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经快速硅胶柱层析纯化 (15:85的EtOAc/己烷)，得到浅黄色固体状的化合物2383(2.32g，57％)。
1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)δ 8.84(s，1H)，8.68(s，1H)，7.61(d，J＝15.7Hz，1H)，6.92(d，J＝ 15.5Hz，1H)，1.55(s，9H).
部分B：
将装有H2O(9mL)的50mL圆底烧瓶在冰浴中冷却至0℃。依次 加入试剂K3[Fe(CN)6](1.29g，3.93mmol)、K2CO3(905mg，6.55mmol) 和MeSO2NH2(124.6mg，1.31mmol)，随后加入K2[OsO2(OH)4](2.0mg， 0.005mmol)、(DHQ)PHAL(31.0mg，0.04mmol)、化合物2383(315mg， 1mmol)和t-BuOH(6mL)。在0℃下将反应混合物搅拌36小时。随后 加入EtOAc和H2O来溶解该固体。将有机层分离，水层用EtOAc反 萃取。合并EtOAc萃取液，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。 经快速硅胶层析纯化(40:60的EtOAc/己烷)，得到白色固体状的化合 物2384(285mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.68(s，1H)， 8.54(s，1H)，5.13(d，J＝2.3Hz，1H)，4.55(d，J＝2.9Hz，1H)，1.55(s，9H).
HPLC-MS tR＝1.73分钟(UV254nm)；
式C11H15ClN2O4分子量计算值：274.1；
LCMS m/z实测值：275.0(M+H)。
部分C：
在二噁烷(5mL)中的化合物2384(285mg，1.04mmol)用在二噁烷 (5mL)中的4N HCl处理。在室温下搅拌2小时后，将该溶液浓缩，得 到化合物2385(200mg，88％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.70(s，1H)，8.66(s，1H)，5.00(d，J＝2.6Hz，1H)，4.31(d，J＝ 2.2Hz，1H)，1.55(s，9H).
部分D：
使用实施例1中所述偶合条件制备化合物2386。经制备LC纯化， 得到白色固体状的2386(42mg)。
HPLC-MS tR＝1.55分钟(UV254nm)；
式C20H21ClFN5O3分子量计算值：433.1；
LCMS m/z实测值：434.0。
部分E：
在室温、氢气气氛(1大气压)下，将化合物2386(20mg，0.046mmol) 与10％Pd/C(20mg)在EtOAc(10mL)中搅拌12小时。该溶液经Celite 硅藻土过滤并浓缩。经制备LC纯化，得到白色固体状的2387(15mg， 81％)。
HPLC-MS tR＝1.35分钟(UV254nm)；
式C20H22FN5O3分子量计算值：399.2；
LCMS m/z实测值：400.1。
实施例53G：
部分A：
往在乙酸(2mL)中的化合物2385(150mg，0.69mmol)中加入乙酸 酐(0.5mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，随后浓缩。将残余 物溶解在EtOAc中，用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到 油性固体状的化合物2388(180mg，86％)。
HPLC-MS tR＝1.10分钟(UV254nm)；
式C11H11ClN2O6分子量计算值：302.0；
LCMS m/z实测值：303.0(M+H)。
部分B：
往在DMF(4mL)中的化合物2388(180mg，0.59mmol)和 HATU(269mg，0.71mmol)中加入异二氢吲哚(84mg，0.71mmol)。在 室温下将反应混合物搅拌12小时并浓缩。将残余物用EtOAc和水溶 解，用饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。经硅 胶柱层析纯化(60:40的EtOAc/己烷)，得到浅黄色固体状的所需产物 2389(150mg，63％)。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 8.67(s，1H)，8.51(s，1H)，7.29(m，4H)，6.39(d，J＝7.1Hz，1H)， 5.93(d，J＝6.7Hz，1H)，5.21(d，J＝5.4Hz，1H)，5.05(d，J＝4.1Hz，1H)， 4.78(d，J＝5.6Hz，1H)，4.52(d，J＝4.7Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.16(s，3H).
HPLC-MS tR＝1.70分钟(UV254nm)；
式C19H18ClN3O5分子量计算值：403.1；
LCMS m/z实测值：404.0(M+H)。
部分C：
往4mL管中加入Pd2(dba)3(2.3mg，0.0025mmol)、四氟硼酸三(叔 丁基)鏻盐(1.5mg，0.0025mmol)、化合物2389(20mg，0.05mmol)、苯 基硼酸(9.1mg，0.075mmol)和氟化钾(13mg，0.225mmol)。在氩气下， 经注射器加入二噁烷(1mL)。该管用Teflon涂覆的螺旋瓶盖密封并置 于预加热至80℃的油浴中。在80℃下将反应混合物搅拌12小时。 LC-MS表明该反应完成。在冷却至室温后，该反应混合物经Celite 硅藻土过滤(EtOAc助滤)。滤液用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4 干燥并浓缩。得到的固体(21mg)无需纯化用于下一步。
HPLC-MS tR＝1.89分钟(UV254nm)；
式C25H23N3O5分子量计算值：445.1；
LCMS m/z实测值：446.0(M+H)。
部分D：
使用实施例2中所述方法使化合物2390(21mg)脱保护。经制备 LC纯化，得到灰白色固体状的2391(8.3mg)。
HPLC-MS tR＝4.02分钟(10分钟方法)(UV254nm)；
式C21H19N3O5分子量计算值：361.1；
LCMS m/z实测值：362.0(M+H)。
实施例53H：
部分A：
往在NMP(1mL)中的化合物2389(50mg，0.12mmol)中加入4-N- 苯基吡嗪(pipyzine)(29mg，0.18mmol)和DIEA(0.032mL，0.18mmol)。 在80℃下将反应混合物搅拌16小时。在冷却至室温后，该溶液用 EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。得到的油性 固体(52mg)无需进一步纯化用于下一步。
HPLC-MS tR＝1.96分钟(UV254nm)；
式C29H31N5O5分子量计算值：529.2；
LCMS m/z实测值：530.2(M+H)。
部分B：
使用实施例2中所述方法使化合物2392(52mg)脱保护。经制备 LC纯化，得到灰白色固体状的2393(15mg)。
HPLC-MS tR＝1.60分钟(UV254nm)；
式C25H27N5O3分子量计算值：445.2；
LCMS m/z实测值：446.1(M+H)。
使用上述方法制备以上混合物。
实施例54：
部分A：
将哌啶酸甲酯.盐酸盐(2.0g，11mmol)溶解在THF(20mL)和饱和 碳酸氢钠(20mL)中并在冰浴中冷却。滴加氯甲酸苄酯(1.5mL，11mmol) 并在室温下将反应物搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分 配。有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经硫酸钠干 燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷至15％乙酸乙酯/ 己烷)，得到澄清油状的2404(2.9g，93％)。
部分B和C：
采用实施例10B部分A和部分B中所述方法制备化合物2405 和2406。化合物2406：
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.40-7.30(m，5H)，6.11(s，1H)，5.36(m，1H)，5.18(s，2H)， 3.72(m，1H)，3.00(m，1H)，2.33(m，1H)，1.90-1.40(m，7H)·
HPLC-MS tR＝1.34分钟(UV254nm)；
式C16H19N3O2S分子量计算值：317.4；
LCMS m/z实测值：318.1(M+H)。
部分D：
在室温下将化合物2406(75mg，0.24mmol)在30％HBr/乙酸(2mL) 中搅拌1小时。将溶剂蒸发并将残余物溶解在水中并冻干，得到红色 固体状的2407(66mg)。
使用上述方法制备以下化合物。
实施例55：
实施例55A：
部分A：
往冰冷却的酸2426(1.0g，3.8mmol)在1:1的甲醇/甲苯(10mL)中 的溶液中滴加TMS-重氮基甲烷(3.2mL，2M溶液，在己烷中，6.4mmol) 并在室温下将得到的溶液搅拌1小时。将反应混合物浓缩，在乙酸乙 酯和水间分配并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠 溶液、盐水洗涤，干燥并蒸发，得到灰白色固体状的酯2427(0.907g， 86％)。
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ 7.43-7.28(m，4H)，5.53-5.46(dd，1H)，4.86-4.69(m，2H)， 3.77-3.75(d，3H)，1.54-1.49(d，9H).
部分B：
使用实施例10中所述方法制备氯代酮2428。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.46-7.30(m，4H)，5.65-5.48(d of d，1H)，4.90- 4.71(m，2H)，4.42-4.06(m，2H)，1.57-1.52(d，9H).
部分C：
使用实施例10中所述方法制备化合物2429；
HPLC-MS tR＝1.51分钟(UV254nm)；
式C17H21N3O2S分子量计算值：331.1；
LCMS m/z实测值：332.1(M+H)。
部分D：
使用实施例10中所述方法制备化合物2430。
HPLC-MS tR＝0.80分钟(UV254nm)；
式C12H13N3S分子量计算值：231.1；
LCMS m/z实测值：232.1(M+H)。
实施例55B：
部分A：
根据Mach，U.R.等(ChemBioChem 2004，5，508-518)方法的修正 方法，往3-氯苯乙基胺2431(3.89g，25mmol)和2M氢氧化钾溶液(35mL) 的混合物中滴加苯甲酰氯(3.48mL，30mmol)。数分钟内形成白色沉淀， 将其过滤并用水充分洗涤，干燥(风干)并重结晶(乙醇)，得到白色固 体状的酰胺2432(4.22g，65％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.53(t，1H，NH)，7.78-7.76(d，2H)， 7.50-7.17(m，7H)，3.50-3.46(m，2H)，2.85(t，2H).
HPLC-MS tR＝1.81分钟(UV254nm)；
式C15H14ClNO分子量计算值：259.1；
LCMS m/z实测值：260.0(M+H)。
部分B：
根据Mach，U.R.等(ChemBioChem 2004，5，508-518)方法的修正 方法，往酰胺2432(1.79g，6.9mmol)和二氯化锌粉末(3.29g，24.1mmol) 在甲苯(30mL)中的混合物中滴加三氯氧化磷(4.4mL，48.3mmol)并在 回流下将该混合物加热2小时，在这期间形成聚合物样残余物。在冰 浴中将反应混合物冷却，通过加入2M氢氧化钠溶液猝灭，萃取并用 二氯甲烷超声(溶解残余物)。将合并的二氯甲烷萃取液浓缩成固体残 余物，随后将其用THF研磨。将得到的白色固体过滤并干燥，得到 化合物2433(1.23g，74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.82-7.67(m，6H)，7.58-7.55(dd，1H)， 7.41-7.39(d，1H)，3.98(t，2H)，3.23(t，2H).
HPLC-MS tR＝0.96分钟(UV254nm)；
式C15H12ClN分子量计算值：241.1；
LCMS m/z实测值：242.1(M+H)。
部分C：
根据Mach，U.R.等(ChemBioChem 2004，5，508-518)方法的修正 方法，往亚胺2433(760mg，3.14mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中分批加 入硼氢化钠(300mg，7.86mmol)并在回流下将得到的混合物加热保持 过夜。将反应混合物冷却，用水猝灭，浓缩，在乙酸乙酯和水间分配 并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液干燥并浓缩，得到胺 2434(418mg，55％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.33-7.04(m，7H)，6.62-6.60 (d，1H)，5.00(s，1H)，3.36-3.26(m，1H)，3.11-3.06(m，1H)，2.98-2.73(m，2H).
HPLC-MS tR＝1.14分钟(UV254nm)；
式C15H14ClN分子量计算值：243.1；
LCMS m/z实测值：244.1(M+H)。
实施例55C：
部分A：
在沙浴(350℃)中将化合物2435(6g，36.5mmol)和脲(1.95g， 32.5mmol)的混合物加热30分钟。将得到的黑色焦油冷却至100℃和 小心加入水(25mL)。将该混合物搅拌1小时。通过过滤收集固体，将 固体溶解在DMF(40mL)中并与Darco(1g)搅拌1小时。将该混合物过 滤并往该滤液中加入水(100mL)来沉淀出褐色固体。该固体通过过滤 收集并风干。将该固体溶解在沸腾的MeOH(120mL)和Darco(1g)中。 将该混合物过滤，将滤液浓缩至干。将残余物悬浮在EtOAc中并过 滤，得到褐色固体状的所需化合物2436(2.5g，43％)。
部分B：
在0℃下，往1M硼烷/THF(21mL，21mmol)溶液中加入化合物 2436(1g，6.2mmol)并将该混合物升至室温，随后回流18小时。将反 应混合物冷却至室温并滴加6N HCl(50mL)。将反应混合物浓缩除去 THF，随后冷却至0℃并往反应混合物中小心加入氢氧化钠片(13g)。 反应混合物用CH2Cl2(1 x 50mL，1 x 20mL)萃取。有机层经MgSO4 干燥，过滤并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，3％MeOH(NH3)/CH2Cl2，随 后5％MeOH(NH3)/CH2Cl2)，得到所需黄褐色固体状的化合物 2437(64mg，7.7％)。
使用上述方法制备以下化合物。
实施例56：
实施例56A：
部分A-D：
按照Syn.Lett.1999，12，1907-1910中方法制备化合物 2448-2451。
部分E：
将化合物2451(200mg，0.52mmol)、HATU(260mg，0.68mmol)， 吡咯烷(0.052mL，0.624mmol)和DIEA(0.1mL)溶解在DMF(5mL)中。 在室温下将反应混合物搅拌过夜，随后在乙酸乙酯和水间分配。有机 层用1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经 柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(200mg)。
HPLC-MS tR＝1.91分钟(UV254nm)；
式C22H30N2O7分子量计算值：434.21；
LCMS m/z实测值：435.1(M+H)。
部分F：
将化合物2452(200mg，0.46mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟 乙酸(1mL)中。在室温下将反应混合物搅拌4小时。将溶剂蒸发且该 物质无需进一步纯化使用(160mg)。
HPLC-MS tR＝1.31分钟(UV254nm)；
式C18H22N2O7分子量计算值：434.21；
LCMS m/z实测值：379.1(M+H)。
部分G：
将化合物2453(160mg，0.423mmol)、化合物3000(如实施例27A 中所述制备)(122mg，0.423mmol)、HATU(210mg，0.55mmol)和 DIEA(0.5mL)溶解在DMF(10mL)中。在室温下将反应混合物搅拌过 夜，随后在乙酸乙酯和水间分配。有机层用1M HCl、饱和碳酸氢钠、 盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯 /己烷至100％乙酸乙酯)，得到所需产物(175mg)。
HPLC-MS tR＝1.94分钟(UV254nm)；
式C31H36FN5O6分子量计算值：593.2；
LCMS m/z实测值：594.2(M+H)。
部分H：
将化合物2454(50mg，0.084mmol)溶解在7M氨/MeOH(0.5mL) 和MeOH(2mL)中并搅拌30分钟。减压除去溶剂。将残余物溶解在 MeOH(5mL)和乙酸(0.3mL)中并在氩气气氛下加入Pd-C(100mg)。在 氢气气氛下将该反应物搅拌3小时，随后经Celite硅藻土塞过滤。将 溶剂蒸发并将残余物在乙酸乙酯和水间分配。合并的有机层用饱和碳 酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯 (2mL)中并用在二噁烷(0.1mL)中的4M HCl处理。将该固体过滤并用 乙酸乙酯洗涤数次得到HCl盐形式的所需产物(23mg)。
HPLC-MS tR＝1.15分钟(UV254nm)；
式C21H28FN5O3分子量计算值：417.2；
LCMS m/z实测值：418.1(M+H)。
实施例56B：
部分A：
将化合物2451(200mg，0.52mmol)、化合物3000(194mg， 0.68mmol)、HATU(260mg，0.68mmol)和DIEA(0.5mL)溶解在 DMF(5mL)中。在室温下将反应混合物搅拌过夜，随后在乙酸乙酯和 水间分配。有机层用1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠 干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙 酯)，得到所需产物(230mg)。
HPLC-MS tR＝2.20分钟(UV254nm)；
式C31H37FN4O7分子量计算值：596.2；
LCMS m/z实测值：597.2(M+H)。
部分B：
将化合物2457(230mg，0.386mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟 乙酸(1mL)中。在室温下将反应混合物搅拌4小时。将溶剂蒸发和 2458(190mg)无需进一步纯化使用。
HPLC-MS tR＝1.77分钟(UV254nm)；
式C27H29FN4O7分子量计算值：540.2；
LCMS m/z实测值：541.2(M+H)。
部分C：
将化合物2458(190mg，0.32mmol)、HATU(160mg，0.416mmol)， 吡咯烷(0.035mL，0.416mmol)和DIEA(0.5mL)溶解在DMF(5mL)中。 在室温下将反应混合物搅拌过夜，随后在乙酸乙酯和水间分配。有机 层用1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经 柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)，得到所需产 物(200mg)。
HPLC-MS tR＝1.92分钟(UV254nm)；
式C31H36FN5O6分子量计算值：593.2；
LCMS m/z实测值：594.2(M+H)。
部分D：
将化合物2459(55mg，0.092mmol)溶解在7M氨/MeOH(0.5mL) 和MeOH(2mL)中并搅拌30分钟。减压除去溶剂。将残余物溶解在 MeOH(5mL)和乙酸(0.3mL)中，在氩气气氛下加入Pd-C(100mg)。在 氢气气氛下，将该反应物搅拌3小时，随后经Celite硅藻土床过滤。 将溶剂蒸发并将残余物在乙酸乙酯和水间分配。合并的有机层用饱和 碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙 酯(2mL)中并用在二噁烷(0.1mL)中的4M HCl处理。将固体过滤并用 乙酸乙酯洗涤数次，得到HCl盐形式的2460(29mg)。
HPLC-MS tR＝1.15分钟(UV254nm)；
式C21H28FN5O3分子量计算值：417.2；
LCMS m/z实测值：418.1(M+H)。
实施例56C：
部分A：
使用Chem.Pharm.Bull.1991，39，8，1972-1982中所述方法的修 正方法，制备化合物2462，将化合物2461(1.06g，5.14mmol)和 Bu2SnO(1.28g，5.14mmol)溶解在甲苯(20mL)中并在回流下搅拌1.5小 时使用Dean-Stark分水器以使反应中形成的水共沸。将溶剂减压蒸发 并置于真空下1小时。往残余物中加入氟化铯(1.08g，6.68mmol)并再 置于真空下2小时。随后将该混合物溶解在DMF(20mL)和碘甲烷 (2.99g，22.1mmol)中并在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯 和水间分配。有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，得到所需 产物(800mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.60(d，1H)，4.30(m，4H)，4.15(d，1H)，3.50(s， 3H)，1.35(t，6H).
部分B：
使用Tetrahedron 1993，49，37，8381-8396中所述方法的修正方 法，制备化合物2463，将二酯2462(0.837g，3.6mmol)悬浮在pH8磷 酸盐缓冲液(75mL)中并监控pH在8.33。往该悬浮液中加入猪肝酯酶 (20mg)并在室温下将反应混合物搅拌。经1.5小时通过滴加1M NaOH(3.27mL，3.24mmol)使该反应的pH保持在7.9-8.2间。将反应 混合物在乙醚和水间分配。将水层酸化至pH2并用乙酸乙酯萃取。合 并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并蒸发，得到所需产物，其为不可分离 酸的4.5:1的混合物(275mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.60(d， 1H)，4.40(m，2H)，4.25(d，1H)，3.50(s，3H)，1.35(t，3H).
部分C：
将化合物2463(130mg，0.65mmol)、HATU(322mg，0.845mmol)、 4-苯基苄基胺(153mg，0.845mmol)和DIEA(0.2mL)溶解在DMF(6mL) 中。在室温下将反应混合物搅拌过夜，随后在乙酸乙酯和水间分配。 有机层用1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。 用乙酸乙酯重结晶，得到纯的产物(50mg)和略微不纯的产物(150mg)。
HPLC-MStR＝1.70分钟(UV254nm)；
式C20H23NO5分子量计算值：357.1；
LCMS m/z实测值：358.1(M+H)。
部分D：
将化合物2464(50mg，0.140mmol)溶解在1M LiOH(0.151mL， 0.151mmol)和THF(5mL)中并搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯 和水间分配，水层使用1N HCl酸化至pH2。有机层经硫酸钠干燥并 浓缩，得到所需产物(46mg)。
HPLC-MS tR＝1.43分钟(UV254nm)；
式C18H19NO5分子量计算值：329.1；
LCMS m/z实测值：330.1(M+H)。
部分E：
将化合物2465(46mg，0.140mmol)、HLATU(70mg，0.182mmol)， 化合物2000(35mg，0.182mmol)和DIEA(0.12mL)溶解在DMF(6mL) 中。在室温下将反应混合物搅拌过夜，随后在乙酸乙酯和水间分配。 有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙 酯重结晶，得到纯的产物(30mg)。
HPLC-MS(10分钟)tR＝3.51分钟(UV254nm)；
式C25H25N3O4分子量计算值：431.2；
LCMS m/z实测值：432.1(M+H)。
实施例56D：
部分A：
根据修正的文献方法(Nagashima，N.和Ohno，M.，Chem.Pharm. Bull.，1991，39，1972-1982)制备化合物2467。
将在甲苯(100mL)中的L-酒石酸二乙酯(2461)(6.18g，30mmol)和 氧化二丁基锡(7.47g，30mmol)加热回流1小时，以共沸混合物除去 形成的水。将该溶液真空蒸发至完全至干燥，得到白色固体。往该固 体中加入无水CsF(8.66g，59mmol)和DMF(60mL)。将得到的混合物 冷却至0℃，随后经注射器滴加苄基溴(6mL，51mmol)。在加入完成 后，在室温下将反应混合物剧烈搅拌12小时。真空除去溶剂，得到 的残余物溶解在EtOAc和H2O中。有机层用NaHCO3水溶液、盐水 洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。经快速硅胶柱层析纯化(30:70的EtOAc/ 己烷)，得到无色液体状的化合物2467(8.10g，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.37-7.25(m，5H)，4.87(d，J＝ 12.0Hz，1H)，4.58(br s，1H)，4.02(d，J＝12.0Hz，1H)，4.34-4.25(m，3H)， 4.23-4.21(m，1H)，4.08-4.03(m，1H)，3.12(brs，1H)，1.35(t，J＝7.0Hz， 3H)，1.19(t，J＝6.9Hz，3H).
部分B：
往在甲苯(10mL)中的化合物2467(2.96g，10mmol)中加入 Ag2O(4.63g，20mmol)和烯丙基溴(1.31mL，15mmol)。在110℃下将 反应混合物搅拌16小时并冷却至室温。在经Celite硅藻土塞过滤后， 将溶液浓缩。经快速硅胶柱层析纯化(20:80的EtOAc/己烷)，得到所 需产物2468(2.65g，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.33-7.25 (m，5H)，4.87(d，J＝12.0Hz，1H)，5.89-5.79(m，1H)，5.26-5.15(m，2H)，4.87 (d，J＝11.4Hz，1H)，4.46(d，J＝11.7Hz，1H)，4.41-4.38(m，2H)，4.34-3.92 (m，6H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H).
部分C：
往冰冷却的化合物2468(1.0g，3mmol)和N-甲基吗啉一水合物 (703mg，6mmol)在3:1的THF/H2O(20mL)中的混合物中加入OsO4(2.5 重量％，在叔丁醇中，610mg，0.06mmol)。在搅拌30分钟后，移去 冰浴，在室温下将反应混合物搅拌过夜。加入NaHSO3固体(750mg， 7.2mmol)并将该混合物再搅拌30分钟。该混合物经硅胶塞过滤，将 溶液真空浓缩，得到油状物。将该物质溶解在3:1的THF/H2O(20mL) 中并加入NaIO4(1.28g，6mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时。 其经硅胶过滤并将溶剂蒸发。经快速硅胶柱层析纯化(50:50的EtOAc/ 己烷)，得到无色油状醛2469(760mg，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.72(s，1H)，7.35-7.26(m，5H)，4.89(d，J＝11.8 Hz，1H)，4.52-4.48(m，2H)，4.45-4.04(m，7H)，1.34(t，J＝7.7Hz，3H)，1.19 (t，J＝7.4Hz，3H).
部分D：
在室温下将在1，2-二氯乙烷(5mL)中的化合物2469(340mg， 1mmol)和胺916(187mg，1mmol)搅拌5分钟，随后缓慢加入三(乙酰 氧基)硼氢化钠(254mg，1.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过 夜。将溶液浓缩，粗制残余物经快速硅胶柱层析纯化(10:90的 MeOH/EtOAc)，得到无色油状的所需产物2470(350mg，69％)。
HPLC-MS tR＝1.49分钟(UV254nm)；
式C28H35N3O6分子量计算值：509.2；
LCMS m/z实测值：510.1(M+H)。
部分E：
往化合物2470(170mg，0.33mmol)在1:1的二噁烷/水(10mL)中的 溶液中滴加LiOH(1M，1.32mL，1.32mmol)。在室温下将该混合物搅 拌2小时，随后用1M HCl中和并浓缩。残余物无需进一步纯化用于 下一步。
HPLC-MS tR＝1.12分钟(UV254nm)；
式C24H27N3O6分子量计算值：453.2；
LCMS m/z实测值：454.1(M+H)。
部分F：
将粗制化合物2471溶解在DMF(10mL)中并在冰浴中冷却至 0℃，缓慢加入HATU(304mg，0.8mmol)并在0℃下将反应混合物搅 拌2小时。LC-MS表明二酸消失且环化产物2472形成。
HPLC-MS tR＝1.65分钟(UV254nm)；
式C24H2SN3O5分子量计算值：435.2；
LCMS m/z实测值：436.1(M+H)。
部分G：
在0℃下往以上溶液中加入异二氢吲哚(48mg，0.4mmol)并在室 温下将反应混合物搅拌过夜。将DMF蒸发，将残余物溶解在EtOAc 和水中，用1NHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓 缩，得到油性固体状的2437(85mg，经三步骤，产率为47％)。
HPLC-MS tR＝2.00分钟(UV254nm)；
式C32H32N4O4分子量计算值：536.1；
LCMS m/z实测值：537.1(M+H)。
部分H：
将粗制化合物2473溶解在EtOH(20mL)中，随后加入钯碳(10％， 40mg)。在室温下将该混合物氢化(大气压)过夜。悬浮液经Celite硅藻 土过滤并浓缩。得到的残余物经制备LC纯化，得到白色固体状的 2474(9.4mg)。
HPLC-MS tR＝3.57分钟(10分钟方法，UV254nm)；
式C25H26N4O4分子量计算值：446.2；
LCMS m/z实测值：447.1(M+H)。
使用上述方法制备以下化合物。
实施例57：
部分A：
将化合物2183(200mg，1.3mmol)和环丙基甲基胺(0.16mL)溶解在 MeOH(5mL)中并在50℃下搅拌过夜。随后加入硼氢化钠(42mg， 1.3mmol)并将该混合物搅拌2小时。减压除去溶剂并将残余物在乙醚 和1N HCl间分配。将水层碱化并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯 层经硫酸钠干燥并浓缩，得到所需产物2479(130mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.32(m，1H)，7.28- 7.18(m，3H)，3.79(m，1H)，2.50-2.25(m，2H)，1.38(d，3H)，1.00-0.90(m，1H)， 0.50-0.45(m，2H)，0.10-0.00(m，2H).
使用上述方法制备以下化合物。
实施例58：
实施例58A：
部分A：
在0℃下往BoC2O(6.1g，28mmol)和Et3N(7.8mL，56mmol)在 DMF(20mL)中的溶液中分批加入在DMF(20mL)中的3-氯苯基肼·盐 酸盐(5.0g，28mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时并浓缩。将 残余物溶解在EtOAc和H2O中，用1N柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤， 经Na2SO4干燥并浓缩，得到灰白色固体状的2490(17.83g，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.13(t，J＝8.3Hz，1H)，6.86-6.81(m，2H)，6.70- 6.66(m，1H)，6.36(br s，1H)，1.48(s，10H).
部分B：
在0℃下往化合物2490(1.0g，4.12mmol)和K2CO3(1.14g， 8.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液中滴加3-氯丙酰氯(0.400mL， 4.12mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌过夜并浓缩。将残余物溶解 在EtOAc和H2O中，用1N柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4 干燥并浓缩。经柱层析纯化(25:75的EtOAc/己烷)，得到灰白色固体 状的化合物2491(600mg，49％)。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 7.57(t，J＝2.3Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.27(t，J＝8.3Hz，1H)， 7.12-7.09(m，1H)，4.16(t，J＝7.2Hz，2H)，2.77(t，J＝7.3Hz，2H)，1.34(s， 9H).
部分C：
在CH2Cl2中使用TFA使化合物2491脱保护。该物质无需进一 步纯化使用。
实施例58B：
部分A：
在0℃下往NaH(60％，在矿物油中，1.56g，39mmol)在苯(40mL) 中的悬浮液中加入3-氯苯基肼(2.13g，15mmol)。在80℃下，将该混 合物搅拌1小时，随后经注射器缓慢加入1，3-二溴丙烷(2.0g，10mmol)。 在80℃下将其搅拌过夜并通过加入水(20mL)猝灭。将有机层分离， 用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。经柱层析纯化(DCM)，得 到浅黄色油状的化合物2493(850mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.12(t，J＝8.2Hz，1H)，7.04(t，J＝ 2.3Hz，1H)，6.84-6.81(m，1H)，6.74-6.71(m，1H)，3.75(bs，1H)，3.35(t，J＝ 7.5Hz，2H)，3.00(t，J＝6.7Hz，2H)，2.16-2.11(m，2H).
使用上述方法制备以下化合物。
实施例59：
实施例59A：
部分A：
往在EtOH(2mL)中的化合物471(100mg，0.37mmol)中加入氯乙 醛(50重量％，在水中，233mg，1.48mmol)。在90℃下将反应混合物 搅拌过夜并浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用水和盐水洗涤，干 燥(Na2SO4)并浓缩。粗品2500(90mg，82％)无需进一步纯化使用。
HPLC-MS tR＝1.10分钟；
式C14H19N3O2S分子量计算值：293.1；
LCMS m/z实测值：294.1(M+H)。
部分B：
将化合物2500(90mg)溶解在2ml在二噁烷/H2O(1:1)中的4N HCl 中。在室温下搅拌1小时，将溶液浓缩，得到褐色固体(80mg，90％)。
HPLC-MS tR＝0.22分钟；
式C9H11N3S分子量计算值：193.1；
LCMS m/z实测值：194.1(M+H)。
实施例59B：
部分A：
将氯酮470(200mg，0.81mmol)和2-氨基吡啶(77mg，0.82mmol) 在乙醇(5mL)中的混合物加热至回流并搅拌过夜。将反应混合物浓缩 并经制备HPLC纯化，得到2502(103mg)。
HPLC-MS tR＝1.00分钟(UV254nm)；
式C16H21N3O2分子量计算值：287.2；
LCMS m/z实测值：288.3(M+H)。
部分B：
往咪唑并吡啶2502(103mg，0.56mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液 中加入HCl(4N，在二噁烷中，4mL)和水(0.5mL)。在室温下将该混合 物搅拌1小时并浓缩。将得到的残余物2503(81mg)真空干燥并无需进 一步纯化用于下一步。
HPLC-MS tR＝0.19分钟(UV254nm)；
式C11H13N3分子量计算值：187.1；
LCMS m/z实测值：188.1(M+H)。
实施例59C：
部分A：
将氯酮471(200mg，0.81mmol)和2-氨基吡啶(140mg，0.81mmol) 在乙醇(5mL)中的混合物加热至回流并搅拌过夜。将反应混合物浓缩 并经制备HPLC纯化，得到2504(119mg)。
HPLC-MS tR＝1.22分钟(UV254nm)；
式C19H25N3O4分子量计算值：359.2；
LCMS m/z实测值：360.1(M+H)。
部分B：
往咪唑并吡啶2504(119mg，0.33mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液 中加入HCl(4N，在二噁烷中，4mL)和水(0.5mL)。在室温下将该混合 物搅拌1小时并浓缩。将得到的残余物2505(83mg)真空干燥并无需进 一步纯化用于下一步。
HPLC-MS tR＝0.70分钟(UV254nm)；
式C14H17N3O2分子量计算值：259.1；
LCMS m/z实测值：260.1(M+H)。
使用上述方法制备以下化合物。
实施例60：
部分A：
将三氟乙酸酐(16mL，115.1mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中并在 冰浴中冷却。往二氯甲烷(40mL)中滴加化合物840(10.0g，82.6mmol) 并在室温下搅拌1小时。将该溶液在冰浴中冷却并加入碘(11.0g， 43.2mmol)和化合物2509(9.8g，22mmol)，随后避光搅拌12小时(用 铝箔覆盖烧瓶)。另加入化合物2509(9.5g，20mmol)并继续搅拌12小 时。往冷却的二氯甲烷和5％亚硫酸氢钠的溶液中加入反应混合物并 搅拌1小时。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，经硅胶塞过滤并浓缩。将 残余物悬浮在乙醚(30mL)和己烷(90mL)中并搅拌30分钟。将该混合 物过滤，得到白色固体状的化合物2510(15.5g)。将产物在室温、避光 下保存。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d，2H)，7.06 (d，2H)，5.10(m，1H)，1.60(d，3H).
部分B：
将化合物2510(4.0g，11.66mmol)、吡唑(0.953g，14mmol)、碘化 铜(I)(444mg，2.33mmol)、碳酸铯(7.6g，23.3mmol)、1，10-菲咯啉(844mg， 4.66mmol)和二甲基乙酰胺(40mL)在80mL螺旋瓶盖加盖的小玻瓶中 合并并在120℃、避光下搅拌12小时。将反应混合物倾入乙酸乙酯 (200mL)中并过滤。有机层用水洗涤几次，随后用1N柠檬酸溶液洗 涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残余物用乙酸乙酯和己烷重结晶， 得到2.45g化合物915。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.92(m， 1H)，7.70(m，2H)，7.40(d，1H)，6.45(t，1H)，5.20(m，1H)，1.65(d，3H).
部分C：
将化合物915(2.43g，9.13mmol)溶解在甲醇(20mL)和1N氢氧化 锂(20mL)中并搅拌6小时。将反应混合物倾入乙酸乙酯和水中。水层 用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩， 得到化合物916(1.45g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)- 7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.64(d，2H)，7.43 (d，2H)，6.46(t，1H)，1.44(d，3H).
部分D：
在0℃下将化合物916(1.45g，7.7mmol)、化合物1(1.5g， 7.35mmol)、HATU(3.63g，9.55mmol)和二异丙基乙基胺(1.28mL， 7.35mmol)溶解在DMF(20mL)中。将该反应混合物搅拌12小时，随 后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1N HCl、饱和碳酸 氢钠、盐水和水洗涤、经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经柱层析纯化(2:1 的己烷/乙酸乙酯)，得到化合物2511(2.15g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.90(d，1H)，7.72(m，1H)，7.66(d，2H)，7.40(d，2H)，6.75(d，1H)，6.49(d， 1H)，5.20(m，1H)，4.82-4.75(dd，2H)，3.83(s，3H)，1.57(d，3H)，1.54(s，3H)， 1.50(s，3H).
部分E：
将化合物2511(2.15g，5.76mmol)溶解在THF(20mL)和1N氢氧 化锂中并搅拌2小时。加入乙醚，水层用1N HCl酸化至pH2并用乙 酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并浓缩，得到白色固体 状的化合物2512(1.95g)。
1H NMP(400MHz CDCl3) 7.9(d，1H)，7.74(m，1H)，7.70(d，2H)，7.42(d，2H)， 6.96(d，1H)，6.49(t，1H)，5.2(m，1H)，4.60-4.50(dd，2H)，1.64(d，3H)，1.54 (d，3H).
实施例61：
实施例61A：
部分：
在室温下，将(R，S)-BOC-1，3-二氢-2H-异吲哚甲酸2520(3.0g， 11.39mmol)和碳酸铯(4.05g，12.43mmol)在DMF(25mL)中一起搅拌1 小时。加入碘甲烷(1.05mL，16.86mmol)并在环境温度下将反应混合 物搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，随后用水、盐水(1 x 50mL) 洗涤数次，经Na2SO4干燥并浓缩，得到浅黄色油状物。经柱层析纯 化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体状的2521(2.66g，84％)。
部分B：
在70℃下，将在乙醇(20mL)中的2521(0.2g，0.72mmol)和肼 (0.22mL，7.0mmol)搅拌5小时。减压除去溶剂，将残余物溶解在乙 酸乙酯中，用水(2 x 30mL)、盐水(1 x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并 浓缩，得到黄色油状的2522(0.18g，86％)，其无需进一步纯化用于下 一步。
部分C：
在室温下，将2522(0.2g，0.72mmol)和异氰酸乙酯(0.077g， 1.083mmol)在DCM(5mL)中的混合物搅拌16小时。再加入异氰酸乙 酯(0.077g，1.083mmol)并将该反应继续搅拌2小时。减压除去溶剂， 得到白色胶状的粗品。将其溶解在DCM(20mL)中并用三乙胺(0.5mL， 3.6mmol)、DMAP(0.017g，0.139mmol)和对甲苯磺酰氯(0.16g， 0.83mmol)处理。在室温下将该混合物搅拌64小时并除去溶剂。残余 物经制备层析纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，得到产物， 其使用乙酸乙酯/己烷(3/1)再纯化，得到浅褐色固体状的中间体 2523(0.1g，44％)。
部分D：
将中间体2523(0.05g，0.15mmol)溶解在DCM(10mL)中，随后加 入三氟乙酸(0.06mL，0.77mmol)。在环境温度下，将反应物搅拌3小 时，随后浓缩。将残余物溶解在DCM中并用饱和碳酸氢钠溶液(1 x 0.8mL)、盐水(1 x 0.8mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到褐色 油状的胺2524(0.03g，86％)。其无需进一步纯化用于下一步。
实施例61B：
部分A：
通过已知方法(Showell，G.A.；Gibbons，T.L.；Kneen，C.O.； Macleod，A.M..；Merchant，K.；Saunders，J.；Freedman，S.B.；Patel，S； Baker，R..J Med Chem.1991，34(3)，1086-1094)制备中间体2525。
部分B：
使用实施例61A部分D中所述方法制备中间体2526。
使用上述方法制备以下化合物。
实施例62：
实施例62A：
部分A：
在室温下将2173(1.54g，6.28mmol)和Dess-Martin Periodinane试 剂(2.72g，6.41mmol)在DCM(30mL)中的混合物搅拌过夜。往反应混 合物中加入饱和碳酸氢钠溶液并将该混合物搅拌2小时。通过过滤除 去固体。将滤液分离，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。经 柱层析纯化(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)，得到油状的2530(939mg， 61％)。
HPLC-MS tR＝1.10分钟(MS)；
式C11H17NO5分子量计算值：243.1；
LCMS m/z实测值：266.1(M+Na)。
部分B：
在-78℃、氩气下，往在DCM(30mL)中的酮2530(939mg， 3.86mmol)中加入(二乙基氨基)三氟化硫(2.53mL，19.3mmol)。将该浴 缓慢升至室温同时将该混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入饱和碳酸 氢钠中并分离各层。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱 层析纯化(SiO2，10％至30％乙酸乙酯/己烷)，得到油状的2531(751mg， 74％)。
HPLC-MS tR＝4.72分钟(10分钟，MS)；
式C11H17F2NO4分子量计算值：265.1；
LCMS m/z实测值：288.1(M+Na)。
部分C： 使用实施例10部分A中所述方法将化合物2531(751mg， 2.83mmol)转化为2532(418mg，52％)。
HPLC-MS tR＝1.85分钟(MS)；
式C11H16ClF2NO3分子量计算值：283.1；
LCMS m/z实测值：228.1(M-55)。
部分D：
按照实施例51B部分C中所述方法，将化合物2532(418mg， 1.47mmol)与N-甲基硫脲环化得到2533(200mg，42％)。
HPLC-MS tR＝1.38分钟(UV254nm)；
式C8H11F2N3S分子量计算值：319.1；
LCMS m/z实测值：320.1(M+H)。
部分E：
使用实施例51D部分H中所述方法合成定量产率的化合物2534。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 6.89(s，1H)， 4.98(dd，1H，J＝7.2，11.7Hz)，3.89(m，1H)，3.72(m，1H)，3.13(s，3H)，3.09- 2.85(m，2H).
实施例62B：
部分A：
5-溴噻唑2209A(210mg，0.45mmol)、环丙基硼酸(80rng， 1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(41mg，0.05mmol)和K3PO4(424mg，2.0mmol) 在20ml小玻瓶中混合物用氩气冲洗3分钟。在氩气下，加入二噁烷 (5mL)并在氩气气氛下将该小玻瓶密封。将该混合物加热至80℃并搅 拌过夜。在冷却至室温后，往反应混合物中加入乙酸乙酯(30mL)且该 溶液经Celite硅藻土过滤。将滤液浓缩并经柱层析纯化(SiO2，10％乙 酸乙酯/己烷)，得到油状的5-环丙基噻唑2535(166mg)。
HPLC-MS tR＝2.65分钟(UV254nm)；
式C21H33N3O4S分子量计算值：423.2；
LCMS m/z实测值：424.1(M+H)。
部分B：
往5-环丙基噻唑2535(166mg，0.39mmol)在二噁烷(2mL)中的溶 液中加入HCl(4N，在二噁烷中，4mL)，随后加入水(0.5mL)。在室温 下将该混合物搅拌1小时并浓缩。将得到的残余物2536(111mg)真空 干燥且其无需进一步纯化用于下一步。
HPLC-MS tR＝0.86分钟(UV254nm)；
式C11H17N3S分子量计算值：223.1；
LCMS m/z实测值：224.1(M+H)。
实施例62C：
部分A：
在0℃、氩气下，往在二氯甲烷(20mL)中的 Fmoc-D-Tiq-OH(2537)(1.0g，2.5mmol)中加入(COCl)2(0.262mL， 3.0mmol)和DMF(2滴，催化用)。在0℃下将反应混合物搅拌2小时 并真空浓缩至干。将得到的浆状物溶解在无水THF(20mL)中并冷却至 0℃。在氩气气氛下经30分钟滴加三甲基甲硅烷基重氮基甲烷(2.0M， 在Et2O中，5mL，10mmol)。在加入完成后，在0℃下将该溶液搅拌 3小时并减压浓缩。经快速硅胶柱层析纯化(25:75的EtOAc/己烷)， 得到黄色油性固体状的2538(630mg，60％)。
HPLC-MS tR＝2.23分钟(UV254nm)；
式C26H21N3O3分子量计算值：423.2；
LCMS m/z实测值：446.2(M+Na)。
部分B：
将在Et2O(20mL)中的化合物2538(630mg，1.49mmol)冷却至0℃。 往该溶液中滴加在Et2O(830L，1.79mmol)中的2.15M氢溴酸。在0℃ 下将该反应混合物搅拌20分钟并浓缩。将残余物溶解在EtOAc中， 随后该溶液用饱和碳酸氢盐溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓 缩，得到灰白色固体状的2539(630mg，89％)。
HPLC-MS tR＝2.40分钟(UV254nm)；
式C26H22BrNO3分子量计算值：475.1；
LCMS m/z实测值：476.0(M+H)。
部分C：
在室温下将在DMF(2mL)中的化合物2539(150mg，0.31mmol)和 硫脲(36mg，0.47mmol)搅拌3小时。将该溶液浓缩，残余物用EtOAc 和饱和NaHCO3溶液溶解。有机相用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干 燥并浓缩。经快速硅胶柱层析纯化(60:40的EtOAc/己烷)，得到白色 固体状的2540(120mg，84％)。
HPLC-MS tR＝1.96分钟(UV254nm)；
式C27H23N3O2S分子量计算值：453.2；
LCMS m/z实测值：454.1(M+H)。
部分D：
化合物2540(150mg，0.26mmol)用在DMF(10mL)中的20％哌啶 处理。在室温下将该溶液搅拌2小时并浓缩。LC-MS表明Fmoc基团 完全脱保护。
HPLC-MS tR＝0.72分钟(UV254nm)；
式C12H13N3S分子量计算值：231.1；
LCMS m/z实测值：232.1(M+H)。
实施例62D：
部分A：
根据Ortwine，D.F.等(J.Med.Chem.1992，35，1345-1370)方法的 修正方法，往冰冷却的3-氯苯乙基胺2431(10g，64.6mmol)和三乙胺 (6.46mL，67.8mmol)在DCM(200mL)中的溶液滴加氯甲酸乙酯 (9.45mL，67.8mmol)，并在0℃下将得到的溶液搅拌1小时，随后在 室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤， 干燥并浓缩，得到无色油状的氨基甲酸乙酯2542(14.36g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.24-7.19 (m，3H)，7.09-7.07(d，1H)，4.66(s，宽峰，NH)，4.12(q，2H)，3.44(q，2H)， 2.81(t，2H)，1.25(t，3H).
部分B：
根据Ortwine，D.F.等(J.Med.Chem.1992，35，1345-1370)方法的 修正方法，往冰冷却的氨基甲酸酯2542(6.81g，29.9mmol)和3:1的冰 乙酸:硫酸(64mL)的混合物中加入(分两批)乙醛酸一水合物(3.03g， 32.9mmol)并在室温下将该混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入冰中， 并用二氯甲烷(5次)萃取。将合并的二氯甲烷萃取液干燥并浓缩成油 状残余物，将其溶解在甲苯中并浓缩(3次)并真空干燥过夜，得到化 合物2543(7.91g，93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6) 12.9(s， 宽峰，COOH)，7.50-7.12(m，3H)，5.42(s，1H)，4.12-4.03(m，2H)，3.77-3.50 (m，2H)，2.89-2.79(m，2H)，1.24-1.16(m，3H).
HPLC-MS tR＝1.68分钟(UV254nm)；
式C13H14ClNO4分子量计算值：283.1；
LCMS m/z实测值：284.0(M+H)。
部分C：
使用实施例62C部分A中所述方法制备重氮基酮2544。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.23-7.18(m，3H)，5.60-5.41(m，2H)， 4.26-4.22(m，2H)，3.90-3.65(m，2H)，2.97-2.82(m，2H)，1.36-1.32(m，3H).
HPLC-MS tR＝1.8分钟(UV254nm)；
式C14H14ClN3O3分子量计算值：307.1；
LCMS m/z实测值：280.1(M-N2+H)和330.1(M+Na)。
部分D：
使用实施例62C部分B中所述方法制备溴酮2545。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.31-7.20(m，3H)，5.87-5.81(m， 1H)，4.25-4.04(m，4H)，3.90-3.82(m，1H)，3.60-3.51(m，1H)，2.98-2.79(m， 2H)，1.34-1.31(m，3H).
HPLC-MS tR＝2.07分钟(UV254πm)；
式C14H15BrClNO3分子量计算值：359.0；
LCMS m/z实测值：360.0(M+H)。
部分E：
使用实施例10中所述方法制备噻唑2546。
HPLC-MS tR＝2.05分钟(UV254nm)；
式C18H22ClN3O2S分子量计算值：379.1；
LCMS m/z实测值：380.1(M+H)。
部分F：
往噻唑2546(117mg，0.31mmol)在氯仿(1.5mL)中的溶液中加入碘 三甲基硅烷(0.32mL，2.24mmol)并在50℃下将得到的混合物加热2 小时。该反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并 浓缩，得到深黄色固体状的胺2547(93mg，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.12-6.97(m，3H)，6.01(s，1H)，5.26(s，宽峰，1H)， 5.15(s，1H)，3.60-3.53(m，1H)，3.18-2.80(m，4H)，1.28-1.26(d of d，6H).
HPLC-MS tR＝1.24分钟(UV254nm)；
式C15H18ClN3S分子量计算值：307.1；
LCMS m/z实测值：308.2(M+H)。
实施例62E：
部分A：
根据Ortwine，D.F.等(J.Med.Chem.1992，35，1345-1370)方法的 修正方法，往冰冷却的3-氯苯乙基胺2431(11.6g，75mmol)和三乙胺 (10.9mL，78.7mmol)在DCM(300mL)中的溶液中滴加氯甲酸苄酯 (11.1mL，78.1mmol)，并在0℃下将得到的溶液搅拌30分钟，随后在 室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干 燥并浓缩，得到无色油状的氨基甲酸苄酯2548(21.4g，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.38-7.30 (m，5H)，7.23-7.05(m，4H)，5.1(s，2H)，4.75(s，宽峰，NH)，3.46(q，2H)，2.82 (t，2H).
部分B：
根据Ortwine，D.F.等(J.Med.Chem.1992，35，1345-1370)方法的 修正方法，往冰冷却的氨基甲酸苄酯2548(8.6g，31.4mmol)和3∶1的 冰乙酸∶硫酸(64mL)的混合物中加入(分两批)乙醛酸一水合物(3.0g， 32.6mmol)并在室温下将该混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入冰中 并用二氯甲烷洗涤(4次)。将水相浓缩，用四氢呋喃(200mL)稀释，随 后用6M NaOH溶液(130mL)处理至pH12-13，随后用二碳酸二叔丁 酯(7.94g，36.4mmol)处理，随后在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓 缩，用水稀释，用2M HCl溶液酸化至pH2，并用乙酸乙酯萃取。将 合并的有机萃取液浓缩并经层析纯化(SiO2，5％甲醇/二氯甲烷)，得到 化合物2549(0.95g，15％基于反应的起始原料计算)。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.54-7.27(m，3H)，5.67-5.50(d，1H)，3.87-3.79(m， 2H)，3.01·2.88(m，2H)，1.61-1.57(9H).
部分C：
使用实施例511部分A中所述方法制备Weinreb酰胺2550。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.37-7.14(m，3H)，6.1-5.88(d，1H)， 4.0(s，3H)，3.84-3.67(m，2H)，3.21(s，3H)，3.17-3.09(m，1H)，2.79-2.72(m， 1H)，1.5(s，9H).
HPLC-MS tR＝2.15分钟(UV254nm)；
式C17H23ClN2O4分子量计算值：354.1；
LCMS m/z实测值：255.1(M-BOC+H)。
部分D：
使用实施例511部分B中所述方法制备乙炔2551。
HPLC-MS tR＝2.22分钟(UV254nm)；
式C17H18ClNO3分子量计算值：319.1；
LCMS m/z实测值：264.0(M-(叔丁基))。
部分E：
使用实施例62G部分A中所述方法制备吡唑2552。
HPLC-MS tR＝1.97分钟(UV254πm)；
式C17H20ClN3O2分子量计算值：333.1；
LCMS m/z实测值：234(M-BOC+H)。
部分F：
使用与实施例511部分D中所述类似方法制备胺2553。
HPLC-MS tR＝0.89分钟(UV254nm)；
式C12H12ClN3分子量计算值：233.1；
LCMS m/z实测值：234.1(M+H)。
实施例62F：
部分A：
将化合物2554(3.7g，13.4mmol)溶解在二氯甲烷(35mL)中并加入 Dess-Martin Periodinane试剂(8.55g，20.18mmol)，随后在室温下搅拌 过夜。该反应用饱和碳酸氢钠猝灭并搅拌1小时。该反应混合物经 Celite硅藻土过滤。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干 燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，得到2555(1.75g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.40- 7.30(m，5H)，5.25-5.20(m，2H)，4.90-4.80(m，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.80- 3.60(m，3H)，3.00(m，1H)，2.60(m，1H).
部分B：
按照Bioorg.Med.Chem.2002，10，5，1197-1206中方法制备化合 物2556。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 8.25(s，1H)， 7.4-7.3(m，5H)，5.3-5.15(m，3H)，4.7-4.55(m，2H)，4.3-4.2(m，2H)，1.3(t， 3H).
部分C：
按照实施例10B部分B中所述方法，由化合物2556制备化合物 2557。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 8.00(m，1H)，7.60-7.40(m，5H)，5.30-5.20(m，2H)，5.10(m，2H)，4.80-4.60 (m，1H).
部分D：
如实施例51B部分C中所述由化合物2557制备化合物2558。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 8.00(s，1H)，7.40-7.20(m， 5H)，6.20(s，1H)，5.30-5.00(m，3H)，4.70(m，2H)，3.25(m，2H)，1.30(m，3H).
部分E：
将化合物2558(80mg，0.202mmol)溶解在30％HBr/乙酸(3mL)中 并搅拌2小时。除去溶剂并将残余物溶解在水中，随后用乙酸乙酯洗 涤。将水层冻干，得到红色固体状的2559(100mg)。
HPLC-MS tR＝0.414分钟(UV254nm)；
式C11H14N6S分子量计算值：262.1；
LCMS m/z实测值：263.1(M+H)。
实施例62G：
部分A：
将化合物2199(1.11g，3.7mmol)、异丙基肼·盐酸盐(616mg， 5.55mmol)和碳酸钠(980mg，9.25mmol)溶解在乙醇(12mL)中并在80℃ 下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。水 层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并 浓缩。经柱层析纯化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，得到2560(750mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.35(d，1H)，6.00(d， 1H)，5.10-4.90(m，1H)，4.50(m，1H)，3.60-3.40(m，2H)，2.30-2.10(m，1H)， 2.10-1.80(m，3H)，1.50(m，9H)，1.30(s，6H).
部分B：
将化合物2560(541mg，1.93mmol)溶解在氯仿(10mL)中并加入 N-溴代琥珀酰亚胺(412mg，2.31mmol)，随后在室温下搅拌过夜。该 反应用二氯甲烷和水稀释。有机层用1N NaOH、盐水洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(SiO2，15％乙酸乙酯/己烷)，得到 2561(350mg)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3) 7.35(s，1H)，5.00-4.80(m，1H)，4.40(m，1H)，3.60-3.40(m， 2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，2.00-1.80(m，2H)，1.40(m，9H)， 1.20(s，6H).
部分C：
将化合物2561(86mg，0.238mmol)溶解在4M HCl/二噁烷(2.0mL) 中并搅拌1小时。除去溶剂，得到白色固体状的2562(82mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6) 9..(bs，1H)，8.80 (bs，1H)，8.18(s，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，3.25(m，2H)，2.35(m，1H)， 2.10-1.90(m，3H)，1.40(d，6H).
实施例62H：
部分A：
在0℃下往在二氯甲烷(5mL)中的471(81mg，0.30mmol)和 DIEA(0.156mL，0.90mmol)中缓慢加入乙酰氯(0.052mL，0.72mmol)。 在室温下将反应混合物搅拌2小时并浓缩。随后将残余物溶解在 EtOAc和H2O中，用1N柠檬酸、NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4 干燥并浓缩。将得到的粘性固体溶解在甲醇(5mL)中并与K2CO3固体 (100mg)搅拌2小时。在除去溶剂后，将残余物溶解在EtOAc和H2O 中，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油性固体状的 2563(82mg，87％)。
HPLC-MS tR＝1.60分钟(UV254nm)；
式C14H21N3O4S分子量计算值：311.1；
LCMS m/z实测值：312.1(M+H)。
实施例62I：
部分A：
在0℃下，往在二氯甲烷(5mL)中的化合物2205(100mg，0.35mmol) 和DIEA(0.092mL，0.53mmol)中缓慢加入甲基磺酰氯(0.033mL， 0.42mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时并浓缩。将残余物溶 解在EtOAc中，用水、1N柠檬酸、NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4 干燥并浓缩，得到油性固体状的2564(120mg，94％)。
HPLC-MS tR＝1.96分钟(UV254nm)；
式C14H23N3O4S2分子量计算值：361.1；
LCMS m/z实测值：362.0(M+H)。
实施例62J：
部分A：
在0℃下，往在二氯甲烷(5mL)中的化合物2205(80mg，0.28mmol) 和DIEA(0.098mL，0.56mmol)中缓慢加入氯甲酸乙酯(0.054mL， 0.56mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时并浓缩。将残余物溶 解在EtOAc中，用水、1N柠檬酸、NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4 干燥并浓缩，得到油性固体状的2565(88mg，88％)。
HPLC-MS tR＝2.23分钟(UV254nm)；
式C11H25N3O4S分子量计算值：355.2；
LCMS m/z实测值：356.2(M+H)。
使用上述方法制备以下化合物。
附加实施例：
附加实施例1：
部分A：
在0℃(冰浴)下，经30分钟往搅拌L-酒石酸二甲酯(1)(29.8g， 136mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中加入氢氧化钾(6.9g，123mmol)在 水(20mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌3小时。真空除去挥 发物，加入水(40mL)，随后碱性溶液用乙醚(30mL x 3)洗涤。碱性溶 液用6N HCl酸化至pH2.0，用固体氯化钠饱和，随后产物用乙醚(40mL x 4)萃取。经硫酸镁干燥并浓缩，得到无色油状的化合物2(22.2g，产 率为79％)。
部分B：
往化合物2(1.13g，5.53mmol)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)(3.2g，8.3mmol)在DMF(20mL)中的 混合物中加入胺构建区块(building block)(1.2当量)和二异丙基乙基胺 (2.89mL，16.59mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。反应 LC-MS分析表明该反应完成。将挥发物真空除去，加入乙酸乙酯， 随后有机溶液依次用饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，经硫 酸镁干燥并浓缩。经快速柱层析纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，得 到化合物3(产率为60-80％)。
部分C：
在室温下将化合物3(850mg，3.9mmol)和LiOH(1M，5.85mL， 5.85mmol)在THF(30mL)和水(10mL)中混合物中搅拌5小时。反应 LC-MS分析表明该反应完成。将挥发物真空除去，加入水，随后水 相用1N HCl酸化至pH4.0。该酸性溶液用固体氯化钠饱和，产物用 乙酸乙酯(x2)萃取，经硫酸镁干燥并浓缩，得到化合物4-7(产率为 60-70％)。
使用该方法合成以下骨架系。
附加实施例2：
附加实施例2A：
部分A：
往4-碘苯胺(8)(440mg，2mmol)、碘化酮(7.6mg，0.04mmol)和二 氯双(三苯基膦)合钯(II)(14mg，0.02mmol)在THF(5mL)中的混合物中 加入苯乙炔(244.8mg，2.4mmol)和三乙胺(556uL，4mmol)。反应容器 用氩气冲洗，随后在室温下将反应混合物搅拌16小时。反应LC-MS 分析表明该反应完成。加入乙酸乙酯(5mL)，通过Celite硅藻土塞过 滤除去沉淀。将滤液浓缩，粗品经快速柱层析纯化(SiO2，6％乙酸乙 酯/己烷)，得到褐色固体状的化合物9(321mg，产率为82％)。
HPLC-MS tR＝1.88分钟(UV254nm)；
式C14H11N分子量计算值：193.1；
LCMS m/z实测值：194.1(M+H)。
附加实施例2B：
部分A：
使用附加实施例2A部分A中所述Sonogashira偶合条件由5-碘 吲哚(10)制备化合物11。
HPLC-MS tR＝2.06分钟(UV254nm)；
式C16H11N分子量计算值：217.1；
LCMS m/z实测值：218.1(M+H)。
附加实施例2C：
部分A：
往3-溴-N-甲基苄基胺(12)(400mg，2mmol)、碘化铜(15.2mg， 0.08mmol)和二氯双(三苯基膦)合钯(II)(28mg，0.04mmol)在DMF(3mL) 中的混合物中加入苯乙炔(244.8mg，2.4mmol)和三乙胺(556uL， 4mmol)。反应容器用氩气冲洗，随后在110℃下、微波中将反应混合 物加热5分钟。将挥发物真空除去，加入乙酸乙酯，有机溶液依次用 饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，随后用1N HCl萃取。酸 性溶液用1M NaOH碱化至pH9.0，随后用乙酸乙酯反萃取。经硫酸 镁干燥并浓缩。化合物13无需进一步纯化使用。
HPLC-MS tR＝1.24分钟(UV254nm)；
式C16H15N分子量计算值：221.1；
LCMS m/z实测值：222.1(M+H)。
附加实施例2D：
部分A：
使用附加实施例2A部分A中所述Sonogashira偶合条件由2-碘 苯胺(14)制备化合物15。
HPLC-MS tR＝2.01分钟(UV254nm)；
式C14H11N分子量计算值：193.1；
LCMS m/z实测值：194.1(M+H)。
附加实施例2E：
部分A：
使用附加实施例2A部分A中所述Sonogashira偶合条件由3-碘 苯胺(16)制备化合物17。
HPLC-MS tR＝1.94分钟(UV254nm)；
式C14H11N分子量计算值：193.1；
LCMS m/z实测值：194.1(M+H)。
附加实施例2F：
部分A：
往Boc-D-Thr(t-Bu)-OH(100mg，0.36mmol)和HATU(207mg， 0.54mmol)在NMP(2mL)中的混合物中加入化合物9(77mg，0.4mmol) 和二异丙基乙基胺(209uL，1.2mmol)。在55℃下将反应混合物加热 16小时。加入乙酸乙酯(5mL)，有机溶液依次用饱和NaHCO3(x1)、 盐水(x1)、0.5N HCl(x1)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。经快速柱层析纯 化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体状的化合物19。
HPLC-MS tR＝2.52分钟(UV254nm)；
式C27H34N2O4分子量计算值：450.3；
LCMS m/z实测值：339.1(M-(2x t-Bu)+H)。
部分B：
在0℃(冰浴)下往化合物19(0.1mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中 加入在二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的4N HCl。在室温下将反应混合 物搅拌3小时。反应LC-MS分析表明该反应完成。将挥发物真空除 去，加入乙腈，浓缩并干燥，得到白色固体状的化合物20(产率为 100％)。
HPLC-MS tR＝1.32分钟(UV254nm)；
式C18H18N2O2分子量计算值：294.1；
LCMS m/z实测值：295.1(M+H)。
附加实施例2G：
部分A：
使用附加实施例2F部分A中所述偶合条件由 Boc-L-Thr(t-Bu)-OH(21)和化合物9制备化合物22。
HPLC-MS tR＝2.62分钟(UV254nm)；
式C27H34N2O4分子量计算值：450.3；
LCMS m/z实测值：339.1(M-(2x t-Bu)+H)。
部分B：
使用附加实施例2F部分B中所述水解条件由化合物22制备化 合物23。
HPLC-MS tR＝1.35分钟(UV254nm)；
式C18H18N2O2分子量计算值：294.1；
LCMS m/z实测值：295.1(M+H)。
附加实施例3：
部分A：
往一元酸(4-7)(25mg，0.12mmol)和HATU(68mg，0.18mmol)在 NMP(2mL)中的混合物中加入胺构建区块(1.2当量)和二异丙基乙基 胺(69uL，0.40mmol)。在55℃下将反应混合物加热16小时。反应 LC-MS分析表明该反应完成。将挥发物真空除去，加入乙酸乙酯， 随后有机溶液依次用饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，经硫 酸镁干燥并浓缩。经制备LC纯化，得到化合物24(产率为80-90％)。
部分B：
在0℃(冰浴)下往化合物24(0.1mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中 加入在二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的4N HCl。在室温下将反应混合 物搅拌3小时。反应LC-MS分析表明该反应完成。将挥发物真空除 去，加入乙酸乙酯，浓缩并干燥，得到化合物25-101(产率为100％)。 经制备LC纯化并转化为盐酸盐，得到白色固体状的化合物25-101。
使用该方法合成以下配体：
附加实施例4：
部分A：
往化合物80(28mg，0.071mmol)和碘甲烷(13.4uL，0.21mmol)在 THF(2mL)中的混合物中加入氢化钠(60％，分散在油中，3.1mg， 0.079mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。反应LC-MS分析 表明该反应完成。加入乙酸乙酯，随后有机溶液依次用饱和 NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。化合物 102无需进一步纯化使用。
部分B：
使用附加实施例3部分B中所述方法制备化合物103和104。
使用该方法合成以下配体：
基本上按照附加实施例1部分A、B、C和附加实施例3部分A 和B中所述方法可制备表2中以下化合物。
表2
附加实施例-5
如附加实施例1中所述进行部分A、B(化合物105)和C(化合物 106)。
部分D：
将化合物106(1.0gm)溶解在无水THF中并冷却至-40℃并保持在 氮气气氛下。往其中滴加2当量的BH3在THF(2.0M)中的溶液并在 -40℃下将该溶液搅拌1小时，随后让反应混合物升至室温并持续搅 拌过夜。
将溶剂蒸发并用乙酸乙酯(200m)萃取。有机层用水、盐水洗涤， 随后经无水MgSO4干燥。过滤并浓缩至干，得到产物107。经硅胶柱 纯化，使用洗脱液己烷和乙酸乙酯(8:2)。
部分E：
将化合物107(250mg)溶解在二氯甲烷中并往其中加入大量过量 的(10当量)TEMPO树脂。在室温下将反应混合物搅拌过夜。LCMS 分析表明反应完全。将混合物过滤并将有机层真空蒸发。化合物108 无需进一步纯化使用。
HPLC-MS tR＝1.50分钟(UV254nm)；
式C16H19NO4分子量计算值：289.33；
LCMS m/z实测值：290.1(M+H)。
部分F：
将化合物108(145mg，0.5mmol)和4-叔丁氧基苄基胺(0.6mmol， 98mg，1.1当量)溶解在二氯甲烷中并往该溶液中加入100μL乙酸， 随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3当量)并在室温下将该溶液搅拌 过夜。分析表明反应完全。往反应混合物中加入200mL二氯甲烷并 用水、盐水洗涤，随后DCM层经无水MgSO4干燥，过滤并真空蒸发， 得到化合物109，其经硅胶柱层析纯化，使用洗脱液己烷-乙酸乙酯。
HPLC-MS tR＝2.75分钟(UV254nm)；
式C27H36N2O4分子量计算值：452.27；
LCMS m/z实测值：453.1(M+H)。
部分G：
将化合物109(110mg，0.25mmol)和4-溴异氰酸酯(0.3mmol， 60mg，1.2当量)溶解在二氯甲烷中并在室温下将该溶液搅拌过夜。分 析表明反应完成。往反应混合物中加入100mL二氯甲烷并用水、盐 水洗涤，随后DCM层经无水MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到化 合物110，其经硅胶柱层析纯化，使用洗脱液己烷-乙酸乙酯。
HPLC-MS tR＝3.25分钟(UV254nm)；
式C34H40N3O5Br分子量计算值：649.22；
LCMS m/z实测值：650.0(M+H)。
部分H：
将化合物110(25mg)溶解在二氯甲烷(2mL)和90％三氟乙酸水溶 液中并在室温下将搅拌45分钟。将溶剂真空蒸发，得到的物质在制 备HPLC上纯化，得到产物111。
HPLC-MS tR＝1.80分钟(UV254nm)；
式C27H28N3O5Br分子量计算值：553.12；
LCMS m/z实测值：554.1(M+H)。
附加实施例6：
可如附加实施例1(部分a、b、c)中所述制备部分A、B、C。
部分D：
将化合物106(2mmol，610mg)溶解在THF(50mL)中，随后冷却 至0℃并保持在氮气气氛下，在搅拌的同时往上述溶液中加入N，N′ 羰基二咪唑(2.2mmol，356mg)在THf中的溶液并持续搅拌过夜。除去 溶剂，得到定量产率的活化酯并无需纯化用于下一步。
HPLC-MS tR＝3.25分钟(UV254nm)；
式C19H21N3O5分子量计算值：371.15；
LCMS m/z实测值：372.10(M+H)。
部分E：
往在THF中的含化合物112的溶液中加入原位产生的化合物 113[在-78℃下往在THF中的丙二酸单乙酯中加入二丁基镁并在-78℃ 下搅拌1小时]，随后在室温下搅拌24小时。将溶剂蒸发，随后加入 乙酸乙酯(100mL)。有机层用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过 滤并蒸发，得到树胶状物质，经硅胶柱纯化，得到化合物114。
HPLC-MS tR＝1.95分钟(UV254nm)；
式C20H25NO6分子量计算值：375.17；
LCMS m/z实测值：376.10(M+H)。
部分F：
往在乙醇(5mL)中的化合物114(0.2mmol，75mg)中加入3-羟基苄 基肼·二盐酸盐(0.22mmol，50mg)和三乙胺(140uL，1mmol，5当量) 并回流过夜。LCMS分析表明产物形成。将乙醇蒸发，化合物经制备 HPLC纯化，得到产物115。
HPLC-MS tR＝1.50分钟(UV254nm)；
式C25H27N3O5分子量计算值：449.17；
LCMS m/z实测值：450.10(M+H)。
部分G：
使用附加实施例3部分B中所述方法制备化合物116。
HPLC-MS tR＝1.40分钟(UV254nm)；
式C25H27N3O5分子量计算值：409.16；
LCMS m/z实测值：410.10(M+H)。
附加实施例7
化合物117
使用与合成化合物116附加实施例6(部分A-F)中所述类似方法 合成化合物117。
HPLC-MS tR＝1.40分钟(UV254nm)；
式C22H22BrN3O4分子量计算值：471.08；
LCMS m/z实测值：472.00(M+H)。
附加实施例8：
化合物119：
部分A：
如实施例6中所述制备化合物106，将化合物106(305mg，1mmol) 溶解在二甲基甲酰胺和HATU(408mg，1.1mmol)中，加入二异丙基乙 基胺胺(525uL，3mmol)并在室温下搅拌。在10分钟后，往反应混合 物中加入4-溴邻-苯二胺并持续搅拌过夜。LCMS分析表明反应完成。 将反应混合物稀释。
附加实施例9
化合物121
化合物120：
将3-喹啉-2-基-丙烯酸(400mg，2mmol)溶解在二甲基甲酰胺和 HATU(800mg，2.2mmol)中，随后往其中加入二异丙基乙基胺(1.2mL， 6mmol)并在室温下搅拌过夜。往该溶液中加入4-甲基磺酰基苄基 胺·盐酸盐并继续搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水、 盐水洗涤，随后经无水MgSO4干燥，过滤并将有机溶剂蒸发，得到 产物120。
化合物121：
将化合物120(185mg，0.5mmol)溶解在二氯甲烷中并往其中加入 四氧化锇(254mg，1mmol)，随后将该混合物搅拌过夜。LC分析表明 产物形成。将溶剂蒸发并通过硅胶柱随后制备HPLC将产物纯化，得 到产物121。
实施例10：
下表所列化合物可使用Sonogashira偶合，通过化合物5或7与 HATU偶合并如实施例3A和B中所述水解由实验性2A或2C中所 述方法制备。
本领域技术人员应了解，在不背离其广义发明概念的前提下，可 对上述实施方案进行修改。因而，应了解本发明不限于所公开的特定 实施方案，且其意欲涵盖处于所附权利要求范围内所限定的本发明的 精神及范围内的修改。
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