本发明涉及杂环-烷基磺酰基吡唑衍生物和用于治疗环加氧酶介导 疾病的治疗方法和药物组合物。本发明化合物通过干预环加氧酶对花生 四烯酸的作用而抑制前列腺素的生物合成，因此可用于治疗或减轻动 物、优选为人、犬、猫或牲畜的炎症和其他与炎症有关的病症，例如关 节炎、神经变性和结肠癌。

由于它们的镇痛和抗炎活性，非固醇类抗炎药(NSAID)广泛用于治 疗疼痛和关节炎的体征和症状。公认普通NSAID通过阻滞环加氧酶(COX) 的活性而发挥作用，COX已知也称前列腺素G/H合成酶(PGHS)，这种酶 转化花生四烯酸为前列腺素类。前列腺素、尤其是前列腺素E2(PGE2) 是在炎症条件下检测到的主要的花生酸类，是疼痛、发热和其他与炎症 有关的症状的介质。抑制前列腺素的生物合成已经成为发现抗炎药物的 治疗目标。不过，由于与药物有关的副作用，包括有生命危险的溃疡和 肾毒性，常规NSAID的治疗用途是有限的。NSAID的替代选择是使用皮 质类固醇，不过，长期疗法也能导致严重的副作用。

NSAID在犬和猫中的用途比在人中更有限，例如仅有三种这类NSAID 通过了美国食品与药品管理局兽医委员会(FDA/CVM)的批准用于犬，即 ETOGESIC(依托度酸)、ARQUEL(甲氯芬那酸)和RIMADYL(卡洛 芬)。所以，围绕NSAID在犬中的用途，关于安全性和功效问题存在较 少兽医药的经验和知识。在兽药中，例如，最普遍的NSAID适应征是变 性关节疾病(DJD)的治疗，这在犬中经常由各种发育疾病所致，例如髋 部发育异常和骨软骨病，以及由关节创伤性损伤所致。除了治疗慢性疼 痛和炎症以外，NSAID在犬中还可用于治疗术后急性痛，以及用于治疗 与骨关节炎有关的临床体征。

现在已知COX有两种形式，组成性同种型(COX-1)和诱导性同种型 (COX-2)，其表达在炎症部位被增量调节(Vane，J.R.；Mitchell，J.A.； Appleton，I.；Tomlinson，A.；Bishop-Bailey，D.；Croxtoll，J.； Willoughby，D.A.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院院 报)，1994，91，2046)。COX-1被认为扮演生理学角色，负责胃肠与肾 的保护。另一方面，COX-2似乎扮演病理学角色，据信是在炎症条件下 的主要同种型。关于前列腺素的病理学角色牵涉大量人疾病状态，包括 类风湿性关节炎与骨关节炎、发热、哮喘、骨吸收、心血管疾病、痛经、 早产、肾炎、肾变病、动脉粥样硬化、低血压、休克、疼痛、癌症和阿 尔茨海默氏病。据信通过干预诱导酶COX-2的诱导期和/或干预酶COX-2 对花生四烯酸的活性而选择性抑制前列腺素生物合成的化合物将提供 NSAID或皮质类固醇的替代疗法，这类化合物将发挥抗炎作用，而没有 与COX-1抑制有关的不良副作用。

各种抑制COX的磺酰苯化合物已经公开在专利公报中(WO 97/16435， WO 97/14691，WO 96/19469，WO 96/36623，WO 96/03392，WO 96/03387， WO 97/727181，WO 96/936617，WO 96/19469，WO 96/08482，WO 95/00501， WO 95/15315，WO 95/15316，WO 95/15317，WO 95/15318，WO 97/13755， EP 0799523，EP 418845和EP 554829)。尤其重要的是国际专利公开 WO 97/11704，它公开了被可选被取代的芳基取代的吡唑化合物。

                         发明概述

本发明涉及下式化合物

其中A是选自下组的杂环

         A1                                 A2                              A3

      A4                              A5                                     A6 和

    A7                              A8                            A9

     A10

m是0、1或2；

X是CR8或N；

R2是氢、卤素(更优选为氯或氟，最优选为氟)、(C1-C6)烷基、(C2-C6) 烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、甲酰基、甲 酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧羰基、氨基羰基、N-(C1-C6) 烷基氨基羰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2氨基羰基、N-(C6-C10)芳基氨基羰基、 N，N-[(C6-C10)芳基]2氨基羰基、N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C10)芳基氨基羰基、 (C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、吗啉 代-羰基、(C1-C6)烷氧基氨基羰基或(C1-C6)烷基羰基氨基；

其中所述R2(C1-C6)烷基可以可选地被一至三个取代基取代，取代 基独立地选自卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、 (C1-C6)烷氧羰基、氨基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基羰基、N，N-[(C1-C6)烷 基]2氨基羰基、N-(C6-C10)芳基氨基羰基、N，N-[(C6-C10)芳基]2氨基羰基、 N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C10)芳基氨基羰基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、 (C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、吗啉代-羰基、(C1-C6)烷氧基氨基羰 基或(C1-C6)烷基羰基氨基；

R3是氢、卤素(更优选为氯或氟，最优选为氟)、(C1-C6)烷基、(C2-C6) 烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、甲酰基、甲 酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧羰基、氨基羰基、N-(C1-C6) 烷基氨基羰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2氨基羰基、N-(C6-C10)芳基氨基羰基、 N，N-[(C6-C10)芳基]2氨基羰基、N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C10)芳基氨基羰基、 (C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、吗啉 代-羰基、(C1-C6)烷氧基氨基羰基或(C1-C6)烷基羰基氨基；

其中所述R3(C1-C6)烷基可以可选地被一至三个取代基取代，取代 基独立地选自卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、HO-(O＝C)-、 (C1-C6)烷氧羰基、氨基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基羰基、N，N-[(C1-C6)烷 基]2氨基羰基、N-(C6-C10)芳基氨基羰基、N，N-[(C6-C10)芳基]2氨基羰基、 N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C10)芳基氨基羰基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、 (C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、吗啉代-羰基、(C1-C6)烷氧基氨基羰 基或(C1-C6)烷基羰基氨基；

R4是(C1-C6)烷基(优选为甲基)，可选地被一至三个卤原子(优选 为氟)取代；

R5是氢；卤素(优选为氟或氯)；羟基；巯基；(C1-C6)烷基；(C1-C6) 烷氧基，可选地被一至三个卤原子(优选为氟)取代；(C2-C6)烯基；(C2-C6) 炔基；氰基；甲酰基；(C1-C6)烷基羰基；(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-； HO-(O＝C)-；(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；氨基羰基；N-(C1-C6)烷基氨基羰基； N，N-[(C1-C6)烷基]2氨基羰基；硝基；氨基；(C1-C6)烷基氨基；[(C1-C6) 烷基]2氨基；或(C1-C6)烷基-S-；

其中所述R5(C1-C6)烷基可以可选地被一至三个取代基取代，取代 基独立地选自卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-C6) 烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、HO-(O＝C)-、(C1-C6)烷氧羰基、氨基羰 基、N-(C1-C6)烷基氨基羰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2氨基羰基、N-(C6-C10) 芳基氨基羰基、N，N-[(C6-C10)芳基]2氨基羰基、N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C10) 芳基氨基羰基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9) 杂芳氧基、吗啉代-羰基、(C1-C6)烷氧基氨基羰基或(C1-C6)烷基羰基氨 基；

R6选自下组：

(a)可选被1-3个取代基取代的苯基，取代基独立地选自卤素(优 选为氯、溴或氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷 基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基 -S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基] 氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、二[(C1-C6)烷基]-N-(C＝O)-、 (C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6) 烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基和(C2-C9)杂环基； 其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所述(C1-C6)烷基可选地被1至3 个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、 硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6) 烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6) 烷基]氨基、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6)烷基]酰氨基、(C1-C6) 烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基 -(C＝O)-和(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；

(b)与饱和、部分饱和或芳族(5-至7-元)碳环稠合的苯基；其中 所述苯基或所述稠合的饱和、部分饱和或芳族(5-至7-元)碳环可选地 被每环1至2个取代基取代，其中所述取代基独立地选自卤素(优选为 氯、溴或氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、 (C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6) 烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6) 烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、二[(C1-C6)烷 基]-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、 甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基和 (C2-C9)杂环基；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所述(C1-C6)烷基 可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、 巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6) 烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6) 烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲 酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；其中R’是氢或 (C1-C6)烷基；

(c)与饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环稠合的苯基，该杂 环含有1至2个环杂原子，独立地选自由-N＝、-NR’-、-S-或-O-组成 的组；其中所述苯基或所述稠合的饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元) 杂环可选地被每环一至两个取代基取代，其中所述取代基独立地选自卤 素(优选为氯、溴或氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6) 烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基 -S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、 二[(C1-C6)烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、二[(C1-C6) 烷基]-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、 甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基和 (C2-C9)杂环基；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所述(C1-C6)烷基 可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、 巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6) 烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6) 烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲 酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；其中R’是氢或 (C1-C6)烷基；

(d)可选含有一或两条双键的(5-至7-元)碳环；其中所述(5-至 7-元)碳环还可以可选地被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤素 (优选为氯、溴或氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6) 烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基 -S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、 二[(C1-C6)烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、二[(C1-C6) 烷基]-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、 甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基和 (C2-C9)杂环基；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所述(C1-C6)烷基 可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、 巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6) 烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6) 烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲 酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-;其中R’是氢或 (C1-C6)烷基；

(e)与饱和、部分饱和或芳族(5-至7-元)碳环稠合的(5-至7-元) 碳环；其中所述(5-至7-元)碳环可以可选地含有一或两条双键；其中 所述(5-至7-元)碳环或所述稠合的饱和、部分饱和或芳族(5-至7-元) 碳环可选地被每环1至2个取代基取代，其中所述取代基独立地选自卤 素(优选为氯、溴或氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6) 烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基 -S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、 二[(C1-C6)烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、二[(C1-C6) 烷基]-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、 甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基和 (C2-C9)杂环基；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所述(C1-C6)烷基 可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、 巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6) 烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6) 烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲 酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；其中R’是氢或 (C1-C6)烷基；

(f)与饱和、部分不饱和或芳族(5-至6-元)杂环稠合的(5-至7- 元)碳环，该杂环含有1至2个环杂原子，独立地选自由-N-、-NR’-、 -S-或-O-组成的组；其中所述(5-至7-元)碳环可以可选地含有一或两 条双键；其中所述(5-至7-元)碳环或所述稠合的饱和、部分不饱和或 芳族(5-至6-元)杂环可选地被每环一至两个取代基取代，其中所述取 代基独立地选自卤素(优选为氯、溴或氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、 硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、 (C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6) 烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-0、 二[(C1-C6)烷基]-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-0、(C1-C6)烷基 -(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、 (C6-C10)芳基和(C2-C9)杂环基；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所 述(C1-C6)烷基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、 羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨 基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨 基、二[(C1-C6)烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基 -(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-； 其中R’是氢或(C1-C6)烷基；

(g)饱和、部分不饱和或芳族(5-至6-元)杂环，该杂环含有1至 4个独立地选自-N＝、-NR’-、-O-或-S-的环杂原子，其中所述(5-至6- 元)杂环可选地被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤素(优选为 氯、溴或氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、 (C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6) 烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6) 烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、二[(C1-C6)烷 基]-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、 甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基和 (C2-C9)杂环基；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所述(C1-C6)烷基 可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、 巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6) 烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6) 烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲 酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；其中R’是氢或 (C1-C6)烷基；和

(h)饱和、部分不饱和或芳族(5-至6-元)杂环，该杂环含有1至 2个独立地选自-N＝、-NR’-、-S-或-O-的环杂原子；其中所述(5-至6- 元)杂环是与饱和、部分饱和或芳族(5-至7-元)碳环稠合的；其中所述 (5-至6-元)杂环或所述稠合的饱和、部分饱和或芳族(5-至7-元)碳环 可选地被每环1至2个取代基取代，其中所述取代基独立地选自卤素(优 选为氯、溴或氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷 基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基-S-、 (C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二 [(C1-C6)烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、二[(C1-C6) 烷基]-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、 甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基和 (C2-C9)杂环基；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所述(C1-C6)烷基 可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、 巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6) 烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6) 烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲 酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；其中R’是氢或 (C1-C6)烷基；和

(i)饱和、部分不饱和或芳族(5-至6-元)杂环，该杂环含有1至 2个独立地选自-N＝、-NR’-、-S-或-O-的环杂原子；其中所述(5-至6- 元)杂环是与饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环稠合的，后者杂环 含有1至2个独立地选自-N＝、-NR’-、-S-或-O-的环杂原子；其中所 述饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环或所述稠合的饱和、部分不 饱和或芳族(5-至6-元)杂环可选地被每环一至两个取代基取代，其中 所述取代基独立地选自卤素(优选为氯、溴或氟)、羟基、氰基、巯基、 HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷 氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、 氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷 基-NH-(C＝O)-、二[(C1-C6)烷基]-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、 (C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷 氧基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基和(C2-C9)杂环基；其中R’是氢或(C1-C6)烷 基；其中每个所述(C1-C6)烷基可选地被1至3个取代基取代，取代基独 立地选自卤素、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、 (C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6) 烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨基、 (C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6)烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、 (C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷 氧基-(C＝O)-；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；

R7是氢或(C1-C6)烷基；

R8是氢；卤素(优选为氟或氯)；羟基；巯基；(C1-C6)烷基；(C1-C6) 烷氧基，可选地被一至三个卤原子(优选为氟)取代；(C2-C6)烯基；(C2-C6) 炔基；氰基；甲酰基；(C1-C6)烷基羰基；(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-； HO-(O＝C)-；(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-；氨基羰基；N-(C1-C6)烷基氨基羰基； N，N-[(C1-C6)烷基]2氨基羰基；硝基；氨基；(C1-C6)烷基氨基；[(C1-C6) 烷基]2氨基；或(C1-C6)烷基-S-；

其中所述R8(C1-C6)烷基可以可选地被一至三个取代基取代，取代 基独立地选自卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、HO-(O＝C)-、 (C1-C6)烷氧羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、氨基羰 基、N-(C1-C6)烷基氨基羰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2氨基羰基、N-(C6-C10) 芳基氨基羰基、N，N-[(C6-C10)芳基]2氨基羰基、N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C10) 芳基氨基羰基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9) 杂芳氧基、吗啉代-羰基、(C1-C6)烷氧基氨基羰基或(C1-C6)烷基羰基氨 基；

及其药学上可接受的盐。

本发明还涉及式I化合物的药学上可接受的酸加成盐。用于制备上 述本发明碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是生成无毒的酸 加成盐的那些，也就是含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、 氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸 盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢 盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸 盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’- 亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。

本发明还涉及式I的碱加成盐。可以作为试剂用于制备酸性式I化 合物的药学上可接受的碱盐的化学碱是与这类化合物生成无毒碱盐的 那些。这类无毒碱盐包括但不限于从药学上可接受的阳离子衍生的那 些，例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)， 铵或水溶性胺加成盐，例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级链烷醇铵， 和其他药学上可接受的有机胺的碱盐。

本发明化合物包括式I化合物的所有立体异构体(例如顺式与反式 异构体)和所有旋光异构体(例如R与S对映异构体)，以及外消旋体、 非对映异构体以及这些异构体的其它混合物。

本发明化合物还存在不同的互变异构形式。本发明涉及所有式I互 变体。

本发明化合物可以含有烯烃样双键。若存在这类键，则本发明化合 物可以顺式与反式构型及其混合物的形式存在。

除非另有指定，本文所称烷基和本文所称其他基团(例如烷氧基) 的烷基部分可以是直链或支链的(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)，它们还可以是环状的(例如环丙 基或环丁基)；可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如下所 定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三 氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。本文所用的措辞“每个所述烷基” 指诸如烷氧基、烯基或烷基氨基等基团内的任意前述烷基部分。

除非另有指定，卤素包括氟、氯、溴或碘，或者氟化物、氯化物、 溴化物或碘化物。

本文所用的术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的上述烷基 基团，包括但不限于氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 2，2，2-三氯乙基等；可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如 下所定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、 三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。

本文所用的术语“烯基”表示2至6个碳原子的直链或支链不饱和 基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯 基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等；可选地被1至3个适 合的取代基取代，取代基是如下所定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6) 烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。

本文所用的术语“炔基”表示2至6个碳原子的直链或支链不饱和 烃链基团，具有一条叁键，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等； 可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如下所定义的，例如氟、 氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲 氧基或(C1-C6)烷基。

本文所用的术语“烷氧基”指O-烷基，其中烷基是如上所定义的。

本文所用的术语“烷氧羰基”指与羰基(＞C＝O)连接的上述烷氧基基 团，羰基继而充当连接点。

本文所用的术语“芳基”表示芳族基团，例如苯基、萘基、四氢萘 基、二氢茚基等；可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如下 所定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、 三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。

本文所用的术语“杂芳基”通常在环内具有一个选自O、S和N的 杂原子。除了所述杂原子以外，芳族基团还可以可选地在环内具有至多 四个N原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三 嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1，3-噁 唑基、1，2-噁唑基)、噻唑基(例如1，2-噻唑基、1，3-噻唑基)、吡 唑基、四唑基、三唑基(例如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、噁二 唑基(例如1，2，3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基)、 四唑、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、 吲哚基、喹喔啉基等；可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是 如下所定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧 基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。

本文所用的术语“杂环基”指含有2-9个碳原子和1-4个选自N、O、 S或NR’的杂原子的环状基团。这类环的实例包括呋喃基、噻吩基、吡 咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑 基、异噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡 嗪基、三嗪基等。所述单环饱和或部分饱和环系的实例是四氢呋喃-2- 基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯 烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶 -3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻 唑烷、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、硫代 噁啉、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪、噁啉、 1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、1，4-噁嗪-2-基、1，2，5-噁 噻嗪-4-基等；可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如下所 定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三 氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。

本文所用的术语“与饱和、部分饱和或芳族(5-至7-元)碳环稠合的 苯基”除非另有指定，表示第一个苯基环与吡唑核共价键合的二环基团， 其中所述第一个环是与第二个包含5至7个成员的碳环稠合的，其中该 5至7个成员包括两个环共用的碳原子。这类环的实例包括四氢萘-5- 基、四氢萘-6-基、2，3-二氢-茚-4-基、2，3-二氢茚-5-基、茚-4-基、 茚-5-基、7，8-二氢萘-1-基、7，8-二氢萘-2-基、5，6-二氢萘-1-基、5，6- 二氢萘-2-基、5，8-二氢萘-1-基、5，8-二氢萘-2-基、萘-1-基、萘-2- 基、5-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基)-、5-(8，9-二氢-7H-苯并 环庚烯-1-基)-、5-(6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-1-基)-、5-(7H-苯并环 庚烯-1-基)-、5-(5H-苯并环庚烯-1-基)-、5-(9H-苯并环庚烯-1-基)-、 5-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-、5-(6，7-二氢-5H-苯并环庚 烯-2-基)-、5-(8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-基)-、5-(5H-苯并环庚烯 -2-基)-、5-(9H-苯并环庚烯-2-基)-、5-(7H-苯并环庚烯-2-基)-等； 可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如下所定义的，例如氟、 氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲 氧基或(C1-C6)烷基。

本文所用的术语“与饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环稠合的 苯基”除非另有指定，表示第一个苯基环与吡唑核共价键合的二环基团， 其中所述第一个环是与第二个包含5至6个成员的杂环稠合的，其中该 5至6个成员包括两个环共用的碳原子。所述第二个环包含饱和、部分 饱和或芳族(5-至6-元)杂环。这类环的实例包括喹啉-5-基、喹啉-6- 基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7- 基、异喹啉-8-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉 -8-基、噌啉-5-基、噌啉-6-基、噌啉-7-基、噌啉-8-基、4H-1，4-苯并 噁嗪-5-基、4H-1，4-苯并噁嗪-6-基、4H-1，4-苯并噁嗪-7-基、4H-1，4- 苯并噁嗪-8-基、4H-1，4-苯并噻嗪-5-基、4H-1，4-苯并噻嗪-6-基、 4H-1，4-苯并噻嗪-7-基、4H-1，4-苯并噻嗪-8-基、1，4H-1，4-苯并二嗪 -5-基、1，4H-1，4-苯并二嗪-6-基、1，4H-1，4-苯并二嗪-7-基、1，4H-1，4- 苯并二嗪-8-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、苯 并(b)噻吩-4-基、苯并(b)噻吩-5-基、苯并(b)噻吩-6-基、苯并(b)噻 吩-7-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃 -7-基、苯并异噁唑-4-基、苯并异噁唑-5-基、苯并异噁唑-6-基、苯 并异噁唑-7-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、 苯并噁唑-6-基和苯并噁唑-7-基。优选的稠合苯基杂芳基环包括喹啉 基、异喹啉基、吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并呋喃基等；可选地被1 至3个适合的取代基取代，取代基是如下所定义的，例如氟、氯、三氟 甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6) 烷基。

本文所用的术语“(5-至7-元)碳环”除非另有指定，表示含有5 至7个碳原子和可选的1或2条双键的单环基团。这类环的实例包括环 戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基等；可选地被 1至3个适合的取代基取代，取代基是如下所定义的，例如氟、氯、三 氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或 (C1-C6)烷基。

本文所用的术语“与饱和或部分饱和(5-至7-元)碳环稠合的(5-至 7-元)碳环”除非另有指定，表示第一个碳环与吡唑核共价键合的二环 基团，其中所述第一个环是与第二个包含5至7个成员的碳环稠合的， 其中该5至7个成员包括两个环共用的碳原子，其中所述第二个环可以 含有1、2或3条双键。其中所谓邻位稠合的这类环的实例包括四氢萘 -1-基、四氢萘-2-基、六氢萘-1-基、六氢萘-2-基、八氢萘-1-基、八 氢萘-2-基、十氢萘-1-基、十氢萘-2-基、4，5，6，7-四氢-二氢茚-4-基、 4，5，6，7-四氢-二氢茚-5-基、4，5，6，7，8，9-六氢-二氢茚-4-基、 4，5，6，7，8，9-六氢-二氢茚-5-基、4，5，6，7-四氢-茚-4-基、4，5，6，7- 四氢-茚-5-基、4，5，6，7，8，9-六氢-茚-4-基、4，5，6，7，8，9-六氢-茚-5- 基、并环戊烷-1-基、并环戊烷-2-基、4，5-二氢-并环戊烷-1-基、4，5 二氢-并环戊烷-2-基、4，5，6，7-四氢-并环戊烷-1-基、4，5，6，7-四-并 环戊烷-2-基、苯并环庚烷-5-基、苯并环庚烷-6-基等。非邻位稠合的 这类二环的实例包括二环[3.2.1]-辛烷-2-基、二环[3.2.1]-辛烷-3- 基、二环[5.2.0]壬烷-2-基、二环[5.2.0]壬烷-3-基、二环[5.2.0]壬 烷-4-基、二环[4.3.2]十一烷-7-基、二环[4.3.2]十一烷-8-基、二环 [4.3.2]十一烷-9-基、二环[2.2.2]-辛烷-2-基、二环[2.2.2]辛烷-3- 基、二环[2.2.1]-庚烷-2-基、二环[3.1.1]-庚烷-2-基、冰片-2-基等； 可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如下所定义的，例如氟、 氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲 氧基或(C1-C6)烷基。

本文所用的术语“与饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环稠合的 (5-至7-元)碳环”除非另有指定，表示第一个碳环与吡唑核共价键合 的二环基团，其中所述第一个环是与第二个包含5至6个成员的杂环稠 合的，其中所述第二5至6个成员包括两个环共用的原子。所述第二个 环包含饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环。所述二环环系的实例 是5，6，7，8四氢喹啉-5-基、5，6，7，8四氢-喹啉-6-基、5，6，7，8四氢- 喹啉-7-基、5，6，7，8四氢-喹啉-8-基、5，6，7，8四氢-异喹啉-5-基、 5，6，7，8四氢-异喹啉-6-基、5，6，7，8四氢-异喹啉-7-基、5，6，7，8四 氢-异喹啉-8-基、5，6，7，8四氢喹唑啉-5-基、5，6，7，8四氢-喹唑啉-6- 基、5，6，7，8四氢-喹唑啉-7-基、5，6，7，8四氢-喹唑啉-8-基、5，6，7，8 四氢-4H-1，4-苯并噁嗪-5-基、5，6，7，8四氢-4H-1，4-苯并噁嗪-6-基、 5，6，7，8四氢-4H-1，4-苯并噁嗪-7-基、5，6，7，8四氢-4H-1，4苯并噁嗪 -8-基、5，6，7，8四氢-4H-1，4-苯并噻嗪-5-基、5，6，7，8四氢-4H-1，4 苯并噻嗪-6-基、5，6，7，8四氢-4H-1，4-苯并噻嗪-7-基、5，6，7，8四氢 -4H-1，4苯并噻嗪-8-基、5，6，7，8四氢-1，4H-1，4-苯并二嗪-5-基、 5，6，7，8四氢-1，4H-1，4苯并二嗪-6-基、5，6，7，8四氢-1，4H-1，4-苯并 二嗪-7-基、5，6，7，8四氢-1，4H-1，4苯并二嗪-8-基、4，5，6，7四氢-吲 哚-4-基、4，5，6，7四氢吲哚-5-基、4，5，6，7四氢吲哚-6-基、4，5，6，7 四氢-吲哚-7-基、4，5，6，7四氢-苯并(b)噻吩-4-基、4，5，6，7四氢-苯 并(b)噻吩-5-基、4，5，6，7四氢-苯并(b)噻吩-6-基、4，5，6，7四氢-苯 并(b)噻吩-7-基、4，5，6，7四氢-苯并呋喃-4-基、4，5，6，7四氢苯并呋 喃-5-基、4，5，6，7四氢-苯并呋喃-6-基、4，5，6，7四氢-苯并呋喃-7- 基、4，5，6，7四氢-苯并异噁唑-4-基、4，5，6，7四氢-苯并异噁唑-5-基、 4，5，6，7四氢苯并异噁唑-6-基、4，5，6，7四氢-苯并异噁唑-7-基、 4，5，6，7四氢-苯并噁唑-4-基、4，5，6，7四氢-苯并噁唑-4-基、4，5，6，7 四氢-苯并噁唑-5-基、4，5，6，7四氢苯并噁唑-6-基、4，5，6，7四氢-苯 并噁唑-7-基等；可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如下 所定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、 三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。

本文所用的术语“含有1至4个独立地选自-N＝、-NR-、-O-或-S-的环杂原子的饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环基”除非另有指 定，表示与吡唑核共价键合的单环(5-至6-元)杂环。所述的环可以含 有可选的双键，从而包括饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环。单 环芳族环系的实例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑 基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁三 唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。所述单环饱和或 部分饱和环系的实例是哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1- 基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷、1，3-噻唑 烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、硫代吗啉、1，2-四氢 噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪、吗啉、1，2-四氢二嗪-2- 基、1，3-四氢二嗪-1-基、1，4-噁嗪-2-基、1，2，5-噁噻嗪-4-基等；可 选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如下所定义的，例如氟、 氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲 氧基或(C1-C6)烷基。

本文所用的术语“与饱和、部分饱和或芳族(5-至7-元)碳环稠合的 饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环基”除非另有指定，表示第一 个(5-至6-元)杂环与吡唑核共价键合的二环基团，其中所述第一个环 是与第二个包含5至6个成员的杂环稠合的，其中所述第二5至6个成 员包括两个环共用的原子。所述第一和第二个环包含饱和、部分饱和或 芳族(5-至6-元)杂环。所述二环环系的实例是吲哚烷-4-基、吲哚烷-5- 基、喹啉烷-5-基、喹啉烷-6-基、喹啉烷-7-基、喹啉烷-8-基、异喹啉 烷-5-基、异喹啉烷-6-基、异喹啉烷-7-基、异喹啉烷-8-基、喹唑啉烷 -5-基、喹唑啉烷-6-基、喹唑啉烷-7-基、喹唑啉烷-8-基、苯并呋喃-2- 基、苯并呋喃-3-基、异苯并呋喃-1-基、异苯并呋喃-3-基、苯并噻吩 -2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、异吲哚-1-基、异吲 哚-3-基、环戊并吡啶-2-基、环戊并吡啶-3-基、苯并噁唑-2-基、噌啉 -4-基等；可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如下所定义 的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲 氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。

本文所用的术语“与饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环基稠合 的饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环基”除非另有指定，表示二 环的杂环基，第一个环与吡唑核共价键合，并含有五至六个环原子，包 含一至两个杂原子，各自独立地选自-N＝、-NH-、-[N-(C1-C4)烷基]-、 -O-和-S-；其中所述第一个环是与第二个包含5至6个成员的杂环稠合 的，其中所述第二5至6个成员包括两个环共用的原子。所述第二个环 包含饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环。所述二环环系的实例是 吡喃并[3，4b]吡咯基、吡喃并[3，2b]吡咯基、吡喃并[4，3b]吡咯基、嘌 呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基、嘌呤-8-基、蝶啶-2-基、吡啶并[3，4b] 吡啶基、吡啶并[3，2b]吡啶基、吡啶并[4，3b]吡啶基、萘啶基等；可选 地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如下所定义的，例如氟、氯、 三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基 或(C1-C6)烷基。

“适合的取代基”是表示化学上与药学上可接受的官能团，也就是 不负面影响本发明化合物抑制活性的部分。本领域技术人员可以例行选 择这类适合的取代基。适合的取代基的说明性实例包括但不限于卤代基 团、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、羟基、氧代基团、巯基、烷硫基、 烷氧基、芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基、芳烷基或杂芳烷基、芳烷 氧基或杂芳烷氧基、羧基、氨基、烷基与二烷基氨基、氨基甲酰基、烷 基羰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧 基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基等；可选地被1至3个适合的取代基 取代，取代基是如下所定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、 (C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。

一组具体和优选的本发明化合物包括被称为IA(1)组化合物的式I 化合物，其中所述化合物具有下式

其中X是CR8或N。

另一组具体和优选的本发明化合物包括被称为IA(2)组化合物的式 I化合物，其中所述化合物具有下式

其中X是CR8或N。

本发明的实施方式包括被称为IA(3)组化合物的式I化合物，其中 所述化合物具有下式

其中R2、R3、R4、R6和R7是如上所定义的。

本发明的实施方式包括被称为IA(4)组化合物的式I化合物，其中 所述化合物具有下式

其中R2、R3、R4、R6和R7是如上所定义的。

本发明的实施方式包括被称为IA(5)组化合物的式I化合物，其中 所述化合物具有下式

其中R2、R3、R4、R6和R7是如上所定义的。

本发明的实施方式包括被称为IA(6)组化合物的式I化合物，其中 所述化合物具有下式

其中R2、R3、R4、R6和R7是如上所定义的。

本发明的实施方式包括被称为IA(7)组化合物的式I化合物，其中 所述化合物具有下式

其中R2、R3、R4、R6和R7是如上所定义的。

本发明的实施方式包括被称为IA(8)组化合物的式I化合物，其中 所述化合物具有下式

其中R2、R3、R4、R6和R7是如上所定义的。

本发明的实施方式包括被称为A(9)组化合物的式I化合物，其中所 述化合物具有下式

其中R2、R3、R4、R6和R7是如上所定义的。

本发明的实施方式包括被称为A(10)组化合物的式I化合物，其中 所述化合物具有下式

其中R2、R3、R4、R6和R7是如上所定义的。

一组具体和特别优选的本发明化合物包括被称为R6(a)组化合物的 式I化合物，其中R6是可选被1-3个取代基取代的苯基，取代基独立地 选自卤素(优选为氯、溴或氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝 基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基-S-、 (C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二 [(C1-C6)烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、二[(C1-C6) 烷基]-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、 甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基和 (C2-C9)杂环基；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所述(C1-C6)烷基 可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、 巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6) 烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6) 烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲 酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-。

本发明的实施方式和一组适度优选的本发明化合物包括被称为 R6(b)组化合物的式I化合物，其中R6是与饱和、部分饱和或芳族(5-至 7-元)碳环稠合的苯基；其中所述苯基或所述稠合的饱和、部分饱和或 芳族(5-至7-元)碳环可选地被每环1至2个取代基取代，其中所述取 代基独立地选自卤素(优选为氯、溴或氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、 硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、 (C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6) 烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、 二[(C1-C6)烷基]-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基 -(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、 (C6-C10)芳基和(C2-C9)杂环基；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所 述(C1-C6)烷基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、 羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨 基、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6)烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基 -(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)- 和(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-。

一组具体和优选的本发明化合物包括被称为R6(c)组化合物的式I 化合物，其中R6是与饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环稠合的苯 基，该杂环含有1至2个环杂原子，独立地选自由-N＝、-NR’-、-S-或-O-组成的组；其中所述苯基或所述稠合的饱和、部分饱和或芳族(5- 至6-元)杂环可选地被每环一至两个取代基取代，其中所述取代基独立 地选自卤素(优选为氯、溴或氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、 硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、 (C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6) 烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、 二[(C1-C6)烷基]-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基 -(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、 (C6-C10)芳基和(C2-C9)杂环基；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所 述(C1-C6)烷基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、 羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨 基、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6)烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基 -(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)- 和(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-。

本发明的实施方式和一组优选的化合物包括被称为R6(d)组化合物 的式I化合物，其中R6是可选含有一或两条双键的(5-至7-元)碳环； 其中所述(5-至7-元)碳环还可以可选地被1-3个取代基取代，取代基 独立地选自卤素(优选为氯、溴或氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、 硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、 (C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6) 烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、 二[(C1-C6)烷基]-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基 -(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、 (C6-C10)芳基和(C2-C9)杂环基；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所 述(C1-C6)烷基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、 羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、氨基、(C1C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨 基、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6)烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基 -(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)- 和(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-。

本发明的实施方式包括被称为R6(e)组化合物的式I化合物，其中 R6是与饱和、部分饱和或芳族(5-至7-元)碳环稠合的(5-至7-元)碳环； 其中所述(5-至7-元)碳环可以可选地含有一或两条双键；其中所述(5- 至7-元)碳环或所述稠合的饱和、部分饱和或芳族(5-至7-元)碳环可选 地被每环1至2个取代基取代，其中所述取代基独立地选自卤素(优选 为氯、溴或氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、 (C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6) 烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6) 烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、二[(C1-C6)烷 基]-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、 甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基和 (C2-C9)杂环基；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所述(C1-C6)烷基 可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、 巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷基-S-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨 基、(C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6)烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、 (C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷 氧基-(C＝O)-。

本发明的实施方式包括被称为R6(f)组化合物的式I化合物，其中 R6是与饱和、部分不饱和或芳族(5-至6-元)杂环稠合的(5-至7-元)碳 环，该杂环含有1至2个环杂原子，独立地选自由-N＝、-NR’-、-S-或-O-组成的组；其中所述(5-至7-元)碳环可以可选地含有一或两条双 键；其中所述(5-至7-元)碳环或所述稠合的饱和、部分不饱和或芳族 (5-至6-元)杂环可选地被每环一至两个取代基取代，其中所述取代基 独立地选自卤素(优选为氯、溴或氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、 硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、 (C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6) 烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、 二[(C1-C6)烷基]-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基 -(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、 (C6-C10)芳基和(C2-C9)杂环基；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所 述(C1-C6)烷基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、 羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨 基、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6)烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基 -(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)- 和(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-。

本发明的实施方式包括被称为R6(g)组化合物的式I化合物，其中 R6是饱和、部分不饱和或芳族(5-至6-元)杂环，该杂环含有1至4个独 立地选自-N＝、-NR’-、-O-或-S-的环杂原子，其中所述(5-至6-元)杂 环可选地被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤素(优选为氯、溴 或氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6) 烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷 基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷 基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、二[(C1-C6)烷 基]-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、 甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基和 (C2-C9)杂环基；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所述(C1-C6)烷基 可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、 巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷基-S-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨 基、(C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6)烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、 (C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷 氧基-(C＝O)-。

本发明的实施方式包括被称为R6(h)组化合物的式I化合物，其中 R6是饱和、部分不饱和或芳族(5-至6-元)杂环，该杂环含有1至4个环 杂原子，独立地选自由-N＝、-NR’-、-S-或-O-组成的组；其中所述饱 和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环是与饱和、部分饱和或芳族(5-至 7-元)碳环稠合的；其中所述饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环或 所述稠合的饱和、部分饱和或芳族(5-至7-元)碳环可选地被每环1至2 个取代基取代，其中所述取代基独立地选自卤素(优选为氯、溴或氟)、 羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、 (C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、 H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、二[(C1-C6)烷基]-N-(C＝O)-、(C1-C6) 烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基 -(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基和(C2-C9)杂环基；其中R’ 是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所述(C1-C6)烷基可选地被1至3个取代基 取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、 (C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、氨基、(C1-C6) 烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、二[(C1-C6) 烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲 酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-。

本发明的实施方式包括被称为R6(i)组化合物的式I化合物，其中 R6是饱和、部分不饱和或芳族(5-至6-元)杂环，该杂环含有1至2个环 杂原子，独立地选自由-N＝、-NR’-、-S-或-O-组成的组；其中所述饱 和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环是与饱和、部分饱和或芳族(5-至 6-元)杂环稠合的，后者杂环含有1至2个独立地选自-N＝、-NR’-、-S-或-O-的环杂原子；其中所述饱和、部分饱和或芳族(5-至6-元)杂环或 所述稠合的饱和、部分不饱和或芳族(5-至6-元)杂环可选地被每环一 至两个取代基取代，其中所述取代基独立地选自卤素(优选为氯、溴或 氟)、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯 基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基 -S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基] 氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、二[(C1-C6)烷基]-N-(C＝O)-、 (C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6) 烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基和(C2-C9)杂环基； 其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所述(C1-C6)烷基可选地被1至3 个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、巯基、HO-(C＝O)-、 硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、氨 基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨 基、二[(C1-C6)烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基 -(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-。

本发明的“A”组(即A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9) 和R6组(即R6(a)、R6(b)、R6(c)、R6(d)、R6(e)、R6(f)、R6(g)、R6(h)、 R6(i))化合物的子代实施方式明确地受到本发明的关注。这类A1组化 合物内的子代实施方式包括A1组与R6组各成员的组合(即A1-R6(a)、 A1-R6(b)、A1-R6(c)、A1-R6(d)、A1-R6(e)、A1-R6(f)、A1-R6(g)、A1-R6(h) 和A1-R6(i))。这类A2组化合物内的子代实施方式包括A2组与R6组各 成员的组合(即A2-R6(a)、A2-R6(b)、A2-R6(c)、A2-R6(d)、A2-R6(e)、 A2-R6(f)、A2-R6(g)、A2-R6(h)和A2-R6(i))。这类A3组化合物内的子 代实施方式包括A3组与R6组各成员的组合(即A3-R6(a)、A3-R6(b)、 A3-R6(c)、A3-R6(d)、A3-R6(e)、A3-R6(f)、A3-R6(g)、A3-R6(h)和 A3-R6(i))。这类A4组化合物内的子代实施方式包括A4组与R6组各成 员的组合(即A4-R6(a)、A4-R6(b)、A4-R6(c)、A4-R6(d)、A4-R6(e)、 A4-R6(f)、A4-R6(g)、A4-R6(h)和A4-R6(i))。这类A5组化合物内的子 代实施方式包括A5组与R6组各成员的组合(即A5-R6(a)、A5-R6(b)、 A5-R6(c)、A5-R6(d)、A5-R6(e)、A5-R6(f)、A5-R6(g)、A5-R6(h)和 A5-R6(i))。这类A6组化合物内的子代实施方式包括A6组与R6组各成 员的组合(即A6-R6(a)、A6-R6(b)、A6-R6(c)、A6-R6(d)、A6-R6(e)、 A6-R6(f)、A6-R6(g)、A6-R6(h)和A6-R6(i))。这类A7组化合物内的子 代实施方式包括A7组与R6组各成员的组合(即A7-R6(a)、A7-R6(b)、 A7-R6(c)、A7-R6(d)、A7-R6(e)、A7-R6(f)、A7-R6(g)、A7-R6(h)和 A7-R6(i))。这类A8组化合物内的子代实施方式包括A8组与R6组各成 员的组合(即A8-R6(a)、A8-R6(b)、A8-R6(c)、A8-R6(d)、A8-R6(e)、 A8-R6(f)、A8-R6(g)、A8-R6(h)和A8-R6(i))。这类A9组化合物内的子 代实施方式包括A9组与R6组各成员的组合(即A9-R6(a)、A9-R6(b)、 A9-R6(c)、A9-R6(d)、A9-R6(e)、A9-R6(f)、A9-R6(g)、A9-R6(h)和 A9-R6(i))。这类A10组化合物内的子代实施方式包括A10组与R6组各 成员的组合(即A10-R6(a)、A10-R6(b)、A10-R6(c)、A10-R6(d)、A10-R6(e)、 A10-R6(f)、A10-R6(g)、A10-R6(h)和A10-R6(i))。

优选的式I化合物是其中“A”环为可选被取代的吡啶-2-基或吡啶 -3-基的那些化合物；更优选地，其中m是2。

其他优选的本发明化合物是式(I)的这些，其中R6是可选被1-3个 取代基取代的苯基，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、巯基、 HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷基-S-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨基、(C1-C6) 烷基酰氨基、二[(C1-C6)烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6) 烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷氧基 -(C＝O)-；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所述(C1-C6)烷基可选 地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、巯基、 HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷基-S-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨基、(C1-C6) 烷基酰氨基、二[(C1-C6)烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6) 烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷氧基 -(C＝O)-。

其他优选的本发明化合物是式(I)的这些，其中R6是可选被1个取 代基取代的环己基，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、巯基、 HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷基-S-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨基、(C1-C6) 烷基酰氨基、二[(C1-C6)烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6) 烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷氧基 -(C＝O)-；其中R’是氢或(C1-C6)烷基；其中每个所述(C1-C6)烷基可选 地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、巯基、 HO-(C＝O)-、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷基-S-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、酰氨基、(C1-C6) 烷基酰氨基、二[(C1-C6)烷基]酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6) 烷基-(C＝O)-N(R’)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C1-C6)烷氧基 -(C＝O)-。

其他优选的本发明化合物是式(I)的这些，其中R2是氢、卤素(更 优选为氯或氟，最优选为氟)或(C1-C6)烷基，更优选地，其中R2是甲基 或氢。

其他优选的本发明化合物是式(I)的这些，其中R3是氰基或可选被 一至三个卤原子取代的(C1-C6)烷基，更优选地，其中R3是-CF3或-CF2H。

其他优选的本发明化合物是式(I)的这些，其中R4是甲基。

具体优选的式I化合物实例如下：

2-[5-(4-溴-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

{4-[2-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-苯 基}二甲基-胺；

{4-[2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-苯 基}二甲基-胺；

2-[3-二氟甲基-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-5-甲磺酰 基-吡啶；

2-[5-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰 基-吡啶；

2-[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰 基-吡啶；

2-(3-二氟甲基-5-对-甲苯基-吡唑-1-基)-5-甲磺酰基-吡啶；

5-甲磺酰基-2-(5-邻-甲苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶；

5-甲磺酰基-2-(5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶；

2-[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-二氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰 基-吡啶；

2-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰 基-吡啶；

5-甲磺酰基-2-[5-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1- 基]-吡啶；

2-[3-二氟甲基-5-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-吡唑-1-基]-5-甲磺 酰基吡啶；

2-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-3-三氟甲基-吡唑-1- 基]-5-甲磺酰基-吡啶；

2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-三氟甲基-吡唑-1- 基)-5-甲磺酰基-吡啶；

2-[5-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰 基-吡啶；

2-[3-二氟甲基-5-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-5-甲磺酰 基-吡啶；

2-[3-二氟甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基- 吡啶；

2-[5-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

2-[5-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

2-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基- 吡啶；

2-(3-二氟甲基-5-苯基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶；

2-[3-二氟甲基-5-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

5-甲磺酰基-2-[5-(6-甲基-萘-2-基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基吡 啶；

2-(5-环己基-3-二氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

2-[3-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

2-(4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；和

2-(5-环己基-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶。

其他式I化合物包括如下：

5-[3-二氟甲基-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-2-甲磺酰 基-吡啶；

2-[5-(4-溴-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

4-[2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-N-甲 基苯甲酰胺；

{4-[2-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-苯 基}二甲基-胺；

2-甲磺酰基-5-(5-对-甲苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶；

{4-[2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-苯 基}二甲基-胺；

2-[3-二氟甲基-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-5-甲磺酰 基-吡啶；

2-[5-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰 基-吡啶；

2-[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰 基吡啶；

5-甲磺酰基-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-吡 啶；

2-(3-二氟甲基-5-对-甲苯基-吡唑-1-基)-5-甲磺酰基-吡啶；

2-[5-(4-溴-苯基)-3-二氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

5-甲磺酰基-2-(5-邻-甲苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶；

5-甲磺酰基-2-(5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶；

5-[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-2-甲磺酰 基吡啶；

5-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-2-甲磺酰 基-吡啶；

5-[5-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-2-甲磺酰基-吡啶；

5-[5-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-2-甲磺酰基-吡啶；

5-[5-(4-氯-苯基)-3-二氟甲基-吡唑-1-基]-2-甲磺酰基-吡啶；

2-[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-二氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰 基-吡啶；

2-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰 基-吡啶；

5-甲磺酰基-2-[5-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1- 基]-吡啶；

2-[3-二氟甲基-5-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-吡唑-1-基]-5-甲磺 酰基-吡啶；

2-甲磺酰基-5-(5-邻-甲苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶；

2-甲磺酰基-5-(5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶；

5-[5-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-2-甲磺酰基-吡啶；

2-甲磺酰基-5-[5-(4-甲硫基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-吡 啶；

2-[5-(4-氯-苯基)-3-二氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

2-[5-(2，4-二甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基- 吡啶；

5-甲磺酰基-2-(5-萘-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶；

2-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-3-三氟甲基-吡唑-1- 基]-5-甲磺酰基-吡啶；

5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-吡唑-1- 基]-吡啶；

3-[2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-苄 腈；

2-(5-联苯-4-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-5-甲磺酰基-吡啶；

2-甲磺酰基-5-[5-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1- 基]-吡啶；

5-[3-二氟甲基-5-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-吡唑-1-基]-2-甲磺 酰基-吡啶；

2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-三氟甲基-吡唑-1- 基)-5-甲磺酰基-吡啶；

2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-二氟甲基-吡唑-1- 基)-5-甲磺酰基-吡啶；

2-[5-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰 基吡啶；

2-[3-二氟甲基-5-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-5-甲磺酰 基-吡啶；

2-[5-(3，4-二甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基- 吡啶；

2-[3-二氟甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基- 吡啶；

2-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲 磺酰基吡啶；

2-[5-(3，5-二氟-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡 啶；

2-[5-(4-叔丁基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡 啶；

2-(3，5-二苯基-吡唑-1-基)-5-甲磺酰基-吡啶；

4-[2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-苄 腈；

1-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-甲基-3-三氟甲基-4，5-二氢-1H-苯 并[g]吲唑；

1-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-8-甲氧基-3-三氟甲基-4，5-二氢-1H- 苯并[g]吲唑；

1-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲 唑；

2-[2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-吡 嗪；

2-(3-二氟甲基-5-萘-2-基-吡唑-1-基)-5-甲磺酰基-吡啶；

5-甲磺酰基-2-[5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-三氟甲基-吡唑-1- 基]-吡啶；

2-[5-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

2-{4-[2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]- 哌啶-1-基}-苯并噻唑；

3-二氟甲基-1-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-7-甲氧基-4，5-二氢-1H- 苯并[g]吲唑；

5-[2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-嘧 啶；

2-(5-环己基-3-二氟甲基-吡唑-1-基)-5-甲磺酰基-吡啶；

2-(5-环己基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-5-甲磺酰基-吡啶；

5-甲磺酰基-2-[4-甲基-3-三氟甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-吡唑 1-基]-吡啶；

2-(5-二氟甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-5-甲磺酰基-吡啶；

5-甲磺酰基-2-(4-甲基-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶；

5-甲磺酰基-2-(5-萘-1-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶；

5-[5-(4-溴-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-2-甲磺酰基-吡啶；

1-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲 唑；

1-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-6-甲氧基-3-三氟甲基-1，4-二氢-茚 并[1，2-c]吡唑；

2-[3-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

2-[5-(2-氯-苯基)-3-二氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

2-(4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-5-甲磺酰基-吡啶；

2-(4-氯-5-苯基-吡唑-1-基)-5-甲磺酰基-吡啶；

1-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸；

4-氯-1-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸；

5-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-二氟甲基-吡唑-1- 基)-2-甲磺酰基-吡啶；

5-[3-二氟甲基-5-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-2-甲磺酰 基-吡啶；

5-[5-(3，4-二甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-2-甲磺酰基- 吡啶；

5-[3-二氟甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-吡唑-1-基]-2-甲磺酰基- 吡啶；

5-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-三氟甲基-吡唑-1- 基)-2-甲磺酰基-吡啶；

5-[5-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-2-甲磺酰 基吡啶；

2-甲磺酰基-5-(5-萘-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶；

2-[5-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

2-[5-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

2-[5-(2，5-二氯-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡 啶；

2-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基- 吡啶；

2-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡 啶；

2-[3-(氯-二氟-甲基)-5-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基吡 啶；

5-甲磺酰基-2-[5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1- 基]吡啶；

2-[5-(3-溴-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

2-[5-(2-氟-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

2-[5-(3，4-二氯-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡 啶；

5-甲磺酰基-2-(5-苯基-吡唑-1-基)-吡啶；

5-甲磺酰基-2-[5-(2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-三氟甲 基吡唑-1-基]-吡啶；

5-甲磺酰基-2-[5-(4-哌啶-1-基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基] 吡啶；

2-[5-(4-异丁基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡 啶；

1-乙基-5-[2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3- 基]-2-甲基-1H-苯并咪唑；

5-甲磺酰基-2-[5-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-三氟甲基-吡唑-1- 基]-吡啶；

5-甲磺酰基-2-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1- 基]-吡啶；

2-(3-二氟甲基-5-苯基-吡唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶；

2-[3-二氟甲基-5-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶；

5-甲磺酰基-2-[5-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]- 吡啶；

5-甲磺酰基-2-[5-(6-甲基-萘-2-基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-吡 啶；

1-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；

5-甲磺酰基-2-(5-对-甲苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶；

4-[2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-2-甲 基苄腈；

2-[5-(4-溴-3-甲基-苯基)-4-乙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲 磺酰基-吡啶；

2-氯-4-[2-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3- 基]-苯酚；

5-[5-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-2-甲磺酰基-吡啶；

5-甲磺酰基-2-(5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶；

2-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲 磺酰基-嘧啶；

5-甲磺酰基-2-(5-萘-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶；

5-甲磺酰基-2-[5-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-三氟甲基-吡唑-1- 基]-嘧啶；

6-甲磺酰基-3-(5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-[1，2，4]三嗪；

3-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-6-甲 磺酰基-[1，2，4]三嗪；

6-甲磺酰基-3-(5-萘-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-[1，2，4]三 嗪；和

6-甲磺酰基-3-[5-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-三氟甲基-吡唑-1- 基]-[1，2，4]三嗪。

本发明还涉及用于治疗哺乳动物、优选为人、猫、牲畜或犬选自下 组的疾病的药物组合物：关节炎(包括骨关节炎、关节变性疾病、脊椎 关节病、痛风性关节炎、全身性红斑狼疮、少年关节炎和类风湿性关节 炎)、发热(包括风湿热和与流感和其他病毒感染有关的发热)、感冒、 痛经、月经痛性痉挛、炎性肠疾病、克罗恩氏病、肺气肿、急性呼吸窘 迫综合征、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默氏病、器 官移植毒性、恶病质、变态反应、变应性接触过敏、癌症(例如实体肿 瘤，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌；造血器官恶性肿瘤，包括 白血病和淋巴瘤；何杰金氏病；再生障碍性贫血、皮肤癌和家族性腺瘤 性息肉)、组织溃疡、消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、 憩室炎、复发性胃肠损伤、胃肠出血、血凝固、贫血、滑膜炎、痛风、 关节强硬性脊椎炎、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松解、骨质疏松、人 造关节植入物松弛、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化性血小板破裂)、 主动脉瘤(包括腹主动脉瘤和脑主动脉瘤)、结节性动脉外膜炎、充血 性心力衰竭、心肌梗塞、中风、脑缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经痛、 神经变性障碍(急性与慢性)、自体免疫障碍、亨廷顿氏病、帕金森氏 病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛(包括下背部与颈部疼痛、头痛 和牙痛)、齿龈炎、脑淀粉样血管病、向精神性或认知增强、肌萎缩性 侧索硬化、多发性硬化、眼血管生成、角膜损伤、黄斑变性、结膜炎、 异常伤口愈合、肌肉或关节扭伤或劳损、腱炎、皮肤障碍(例如牛皮癣、 湿疹、硬皮病和皮炎)、重症肌无力、多肌炎、肌炎、黏液囊炎、灼伤、 糖尿病(包括I型与II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、神经病与肾病)、 肿瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、免疫缺陷疾 病(例如人AIDS和猫FLV、FIV)、脓毒病、早产、低凝血酶原血、血 友病、甲状腺炎、肉样瘤病、贝切特氏综合征、过敏、肾疾病、立克次 氏体感染(例如莱姆病、Erlichiosis)、原虫疾病(例如疟疾、贾第 虫病、球虫病)、生殖障碍(优选地在牲畜中)和脓毒性休克，该组合 物包含对这类治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学 上可接受的载体。

本发明还涉及用于治疗哺乳动物、优选为人、猫、牲畜或犬能够通 过选择性抑制COX-2加以治疗的障碍或疾病的药物组合物，该组合物包 含COX-2选择性抑制有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学 上可接受的载体。

本发明还涉及治疗哺乳动物、优选为人、猫、牲畜或犬选自下组的 疾病的方法：关节炎(包括骨关节炎、关节变性疾病、脊椎关节病、痛 风性关节炎、全身性红斑狼疮、少年关节炎和类风湿性关节炎)、发热 (包括风湿热和与流感和其他病毒感染有关的发热)、感冒、痛经、月 经痛性痉挛、炎性肠疾病、克罗恩氏病、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、 哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默氏病、器官移植毒性、 恶病质、变态反应、变应性接触过敏、癌症(例如实体肿瘤，包括结肠 癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌；造血器官恶性肿瘤，包括白血病和淋巴 瘤；何杰金氏病；再生障碍性贫血、皮肤癌和家族性腺瘤性息肉)、组 织溃疡、消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、复 发性胃肠损伤、胃肠出血、血凝固、贫血、滑膜炎、痛风、关节强硬性 脊椎炎、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松解、骨质疏松、人造关节植入 物松弛、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化性血小板破裂)、主动脉瘤 (包括腹主动脉瘤和脑主动脉瘤)、结节性动脉外膜炎、充血性心力衰 竭、心肌梗塞、中风、脑缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经痛、神经变 性障碍(急性与慢性)、自体免疫障碍、亨廷顿氏病、帕金森氏病、偏 头痛、抑郁、外周神经病、疼痛(包括下背部与颈部疼痛、头痛和牙痛)、 齿龈炎、脑淀粉样血管病、向精神性或认知增强、肌萎缩性侧索硬化、 多发性硬化、眼血管生成、角膜损伤、黄斑变性、结膜炎、异常伤口愈 合、肌肉或关节扭伤或劳损、腱炎、皮肤障碍(例如牛皮癣、湿疹、硬 皮病和皮炎)、重症肌无力、多肌炎、肌炎、黏液囊炎、灼伤、糖尿病 (包括I型与II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、神经病与肾病)、肿 瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、免疫缺陷疾病 (例如人AIDS和猫FLV、FIV)、脓毒病、早产、低凝血酶原血、血友 病、甲状腺炎、肉样瘤病、贝切特氏综合征、过敏、肾疾病、立克次氏 体感染(例如莱姆病、Erlichiosis)、原虫疾病(例如疟疾、贾第虫 病、球虫病)、生殖障碍(优选地在牲畜中)和脓毒性休克，该方法包 含对所述哺乳动物施用对治疗这样一种疾病有效量的式I化合物或其 药学上可接受的盐。

本发明还涉及用于治疗哺乳动物、优选为人、猫、牲畜或犬能够通 过选择性抑制COX-2加以治疗或预防的障碍或疾病的方法，该方法包含 对需要这类治疗的哺乳动物施用COX-2选择性抑制有效量的式I化合物 或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及用于治疗炎性病变与疾病的方法或药物组合物，包含 将本发明的式I化合物或其盐对包括人、猫、牲畜或犬在内的哺乳动物 给药，其中所述炎性病变与疾病是如上所定义的，在下列条件下，所述 抑制性化合物是与一种或多种其他治疗活性剂联合使用的：

A.)若关节已经严重发炎，以及同时被细菌、真菌、原生动物和/ 或病毒感染，则所述抑制性化合物是与一种或多种抗细菌、抗真菌、抗 原生动物和/或抗病毒的治疗剂联合给药的；

B.)若疼痛和炎症的多重治疗是所需要的，则所述抑制性化合物 是与其他炎症介质抑制剂联合给药的，包含一种或多种独立地选自下组 的成员：

(1)NSAID；

(2)H1-受体拮抗剂；

(3)激肽-B1-与B2-受体拮抗剂；

(4)前列腺素抑制剂，选自由PGD-、PGF-、PGI2-和PGE-受体 拮抗剂组成的组；

(5)凝血噁烷A2(TXA2-)抑制剂；

(6)5-、12-与15-脂氧合酶抑制剂；

(7)白三烯LTC4-、LTD4/LTE4-与LTB4-抑制剂；

(8)PAF-受体拮抗剂；

(9)金的金硫基以及一个或多个亲水性基团的形式；

(10)免疫抑制剂，选自由环孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤组 成的组；

(11)抗炎性糖皮质激素；

(12)青霉胺；

(13)羟氯喹；

(14)抗痛风剂，包括秋水仙碱；黄嘌呤氧化酶抑制剂，包括 别嘌呤醇；和促尿酸尿剂，选自丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；

C.)若治疗老年哺乳动物的疾病条件、综合征和症状，则所述抑 制性化合物是与一种或多种独立地选自下组的成员联合给药的：

(1)认知治疗剂，以对抗记忆丧失与缺损；

(2)抗高血压药和其他心血管药物，以抵消动脉粥样硬化、高 血压、心肌缺血、绞痛、充血性心力衰竭和心肌梗塞的后果，选自下组：

       a.利尿剂；

       b.血管舒张药；

       c.β-肾上腺素能受体拮抗剂；

       d.血管紧张素-II转化酶抑制剂(ACE-抑制剂)，单独或 者可选地以及中性内肽酶抑制剂；

       e.血管紧张素-II受体拮抗剂；

       f.肾素抑制剂；

       g.钙通道阻滞剂；

       h.抗交感神经剂；

       i.α2-肾上腺素能激动剂；

       j.α-肾上腺素能受体拮抗剂；和

       k.HMG-CoA-还原酶抑制剂(抗高胆固醇血剂)；

  (3)抗肿瘤剂，选自：

       a.抗有丝分裂药，选自：

         i.长春花属生物碱，选自：

           [1]长春花碱，和

           [2]长春新碱；

  (4)生长激素促分泌剂；

  (5)强效镇痛剂；

  (6)局部与全身麻醉剂；和

  (7)H2-受体拮抗剂、质子泵抑制剂和其他胃保护剂。

本文所用的动词术语“治疗”指逆转、减轻、抑制该术语适用的障 碍或疾病的进展，或者预防该障碍或疾病，或该障碍或疾病的一种或多 种症状。本文所用的名词术语“治疗”指如刚才所定义的动词“治疗” 的动作。

本文所用的术语“牲畜类动物”指家养的四足动物，包括为提供肉 类和各种副产品而饲养的那些，例如牛类动物，包括牛和牛属其他成员， 猪类动物，包括家猪和猪属其他成员，羊类动物，包括绵羊和绵羊属其 他成员，家山羊和山羊属其他成员；为专门任务而饲养的家养四足动物， 例如用作负重的畜生，例如马类动物，包括家马和马科马属其他成员， 或者用于搜索和警戒职责，例如犬类动物，包括家犬和犬属其他成员； 和主要为消遣目的而饲养的家养四足动物，例如马属和犬属成员，以及 猫类动物，包括家猫和猫科猫属其他成员。

本文所用的“陪伴类动物”指猫和犬。本文所用的术语“犬”表示 犬科所有成员，其中存在大量不同的品种。尽管生物学活性的实验室测 定可以利用特定的品种进行，不过本发明的抑制性化合物将被发现可用 于治疗任意这些大量品种的疼痛和炎症。犬类代表一类特别优选的患 者，因为熟知它们非常易患慢性炎性病变，例如骨关节炎和关节变性疾 病，这在犬中经常由各种发育疾病所致，例如髋部发育异常和骨软骨病， 以及由关节创伤性损伤所致。常规的NSAID在用于犬的疗法时，潜在地 引起严重的胃肠副反应和其他副反应，包括肾与肝毒性。胃肠后果例如 单一或多发性溃疡，包括食道、胃、十二指肠或小肠与大肠的穿孔与出 血，通常是致虚弱的，不过经常是严重的，甚至是致命的。

本文所用的术语“治疗生殖障碍(优选地在牲畜中)”指本发明的 COX-2抑制剂在哺乳动物、优选为牲畜类动物(牛、猪、绵羊、山羊或 马)中的用途，在动情周期期间通过阻滞关于黄体溶解的子宫信号、即 F-系列前列腺素，用于控制动情期的起始时间，然后当需要动情期起始 时除去抑制作用。存在这样的应用背景，它可用于控制或同步动情期时 间，尤其当进行人工授精或胚胎转移时。这类用途还包括提高妊娠牲畜 类动物的胚胎存活率。在如果动物还没有妊娠也将发生动情期的时候 (妊娠的第21天左右)，阻滞F-系列前列腺素释放可以具有若干有益 的作用，包括减少子宫收缩、提高子宫胎盘血流、支持妊娠识别和延迟 黄体溶解。这类治疗还取消对生殖的应激反应后果。例如，由过热、能 量负平衡和其他具有COX-2介导组分的应激反应所导致的生育力下降 如同由诸如热、运输、共同混合、触诊、感染等应激反应所诱导的流产。 这类治疗还可用于控制分娩时间，这伴有F-系列前列腺素的释放，引 起黄体溶解。COX-2的抑制将阻滞牲畜类动物早产的发生，有利于后代 在出生之前成熟。还存在这样的应用背景，控制分娩时间是管理妊娠动 物的有用工具。

本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于式1所述化合物， 只是事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的 原子质量或质量数的原子所代替。可以结合在本发明化合物中的同位素 实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、 14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他 原子的其他同位素的本发明化合物、其药物前体、所述化合物或所述药 物前体的药学上可接受的盐都在本发明的范围内。某些同位素标记的本 发明化合物、例如结合了放射性同位素、例如3H和14C的那些，可用于 药物和/或底物的组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特 别优选的，因为它们易于制备和检测。进一步地，用更重的同位素取代， 例如氘、即2H，因代谢稳定性更高可以提供某些治疗上的优点，例如延 长体内半衰期或减少剂量需求，因此在有些情况下可能是优选的。同位 素标记的本发明式1化合物及其药物前体一般可以这样制备，进行下列 流程和/或实施例中所公开的工艺，并用易于获得的同位素标记试剂代 替非同位素标记试剂。

本发明还涵盖含有式I化合物药物前体的药物组合物。本发明还涵 盖治疗或预防通过选择性抑制COX-2能够加以治疗或预防的障碍的方 法，包含将式I化合物的药物前体给药。具有游离氨基、酰氨基、羟基、 羧酸酯、磺酰胺或羧基(尤其是烷基-S-和烷基-(S＝O)-)的式I化合物 能够被转化为前药。前药包括这样的化合物，其中一个氨基酸残基或者 两个或多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过肽键共 价结合到式I化合物的游离氨基、羟基或羧酸基上。氨基酸残基包括常 用三字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、 羟基赖氨酸、锁链素、异锁链素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、 γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。 前药还包括这样的化合物，其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通 过羰基碳前药侧链共价键合到式I的上述取代基上。前药还包括代谢上 不稳定的组，例如醚、乙酸酯、硫醇和亚砜。

本领域普通技术人员将领会到，本发明化合物可用于治疗不同排列 的疾病。本领域普通技术人员还将领会到，在使用本发明化合物治疗特 定的疾病时，本发明化合物可以与用于该疾病的各种现有的治疗剂联合 使用。

关于类风湿性关节炎的治疗，本发明化合物可以与诸如下列试剂联 合使用，TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体和TNF受体免疫球蛋白 分子(例如Enbrel)，小剂量甲氨蝶呤，1efunimide、羟氯喹、d- 青霉胺、金诺芬或肠胃外用或口服的金。

本发明化合物还可以与现有的骨关节炎治疗剂联合使用。适合于联 合使用的试剂包括标准的非固醇类抗炎剂(以下称为NSAID)、例如吡 罗昔康、双氯芬酸，丙酸类、例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛 芬和布洛芬，芬那酸类、例如甲芬那酸、消炎痛、舒林酸、阿扎丙宗， 吡唑啉酮类、例如保泰松，水杨酸盐类、例如阿斯匹林，COX-2抑制剂、 例如celecoxib和rofecoxib，镇痛剂与关节内疗法、例如皮质类固醇， 和透明质酸类、例如hyalgan和synvisc。

本发明活性成分可以与其他炎症介质抑制剂联合给药，包含一种或 多种选自基本上由这类抑制剂组成的组的成员，其实例包括基质金属蛋 白酶抑制剂、聚集蛋白聚糖酶抑制剂、TACE抑制剂、白三烯受体拮抗 剂、IL-1加工与释放抑制剂、ILra、H1-受体拮抗剂；激肽-B1-与B2-受 体拮抗剂；前列腺素抑制剂，例如PGD-、PGF-、PGI2-和PGE-受体拮抗 剂；凝血噁烷A2(TXA2-)抑制剂；5-与12-脂氧合酶抑制剂；白三烯LTC4-、 LTD4/LTE4-与LTB4-抑制剂；PAF-受体拮抗剂；金的金硫基以及一个或多 个亲水性基团的形式；免疫抑制剂，例如环孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶 呤；抗炎性糖皮质激素；青霉胺；羟氯喹；抗痛风剂、例如秋水仙碱， 黄嘌呤氧化酶抑制剂、例如别嘌呤醇，和促尿酸尿剂、例如丙磺舒、磺 吡酮和苯溴马隆。

本发明化合物还可以与抗癌剂联合使用，例如endoostatin和 angiostatin，或者与细胞毒性药物联合使用，例如阿霉素、柔毛霉素、 顺铂、依托泊苷、紫杉醇、taxotere和生物碱类、例如长春新碱，和 抗代谢剂、例如甲氨蝶呤。

本发明化合物还可以与抗高血压剂和其他心血管药物联合使用，从 而抵消动脉粥样硬化(包括高血压)、心肌缺血(包括绞痛)、充血性 心力衰竭和心肌梗塞的后果，选自血管舒张药、例如肼屈嗪，β-肾上腺 素能受体拮抗剂、例如普萘洛尔，钙通道阻滞剂、例如硝苯地平，α2- 肾上腺素能激动剂、例如可乐定，α-肾上腺素能受体拮抗剂、例如哌唑 嗪，和HMG-CoA-还原酶抑制剂(抗高胆固醇血剂)、例如洛伐他汀或 atorvastatin。

本发明活性成分还可以与一种或多种抗细菌、抗真菌、抗原生动物、 抗病毒或类似的治疗剂联合给药。

本发明化合物还可以与CNS试剂联合使用，例如抗抑郁剂(例如舍 曲林)、抗帕金森氏病药(例如L-多巴，requip，mirapex，MAOB抑制 剂、例如司来吉兰和雷沙吉兰，comP抑制剂、例如Tasmar，A-2抑制 剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂 和神经元一氧化氮合成酶抑制剂)和抗阿尔茨海默氏病药(例如 donepezil、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲膦酯)。

本发明化合物还可以与抗骨质疏松剂联合使用，例如roloxifene、 1asofoxifene、屈洛昔芬或fosomax，与免疫抑制剂联合使用，例如 FK-506和雷帕霉素。

本发明还涉及本发明活性剂单独或者与一种或多种构成预期组合 的其他治疗剂的制剂，其中所述不同的药物具有相异的半衰期，生成所 述具有不同释放时间的药物的控释剂型，实现相对均匀的给药；或者在 非人类的患者情况下生成加药的饲料剂型，其中所述联合使用的药物一 起存在于所述饲料组合物中。按照本发明，进一步提供了共同给药，其 中药物的组合是这样实现的，同时将所要给药的所述药物联合给药；借 助不同的剂型和给药途径共同给药；按照不同而规则与连续的给药规程 联合使用，由此在所治疗的患者体内维持有关所述药物的所需血浆水 平，即使构成所述组合的各个药物不是同时对所述患者给药的。

                      发明的详细说明

式I化合物可以按照下列反应流程和讨论加以制备。除非另有指定， 反应流程和随后讨论中的R2至R8、A、X和m是如上所定义的。

流程1

流程2

流程3

流程4

流程5

流程1阐述合成式I化合物的方法。参照流程1，式I化合物是这 样制备的，在酸性、中性或碱性条件下，优选地在式V化合物的酸或酸 盐的存在下，在适合的溶剂或溶剂混合物中，使式II化合物与下式化 合物反应 适合的溶剂包括醇，例如乙醇、三氟乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇或丁醇； 二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、 N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、苯、甲苯或氯仿，优选为醇，最优选为乙醇 或异丙醇。优选的酸是盐酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和硫酸。该 反应一般在约0℃至约140℃的温度下进行，优选为约极性溶剂的回流 温度。

式II化合物是这样制备的，在碱和溶剂的存在下，使式III化合 物与下式化合物反应 其中L是离去基团。适合的式IV试剂包括酯或酯的等价物，例如酰基 咪唑、二烷基酰胺、二烷基缩醛、卤化物和硫代酸酯，优选为酰基咪唑。 适合的碱包括碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、氢化钠(NaH)、甲醇钠、 叔丁醇钾、二异丙氨基化锂、吡咯烷和哌啶，优选为甲醇钠。这些反应 可以在溶剂中进行，例如二(烷基)醚(优选为二甲氧基乙烷)、四氢呋 喃(THF)、甲醇、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲 基乙酰胺(DMA)或DMSO，优选为二甲氧基乙烷。反应温度可以从约0℃ 至约150℃，优选地从约20℃至约25℃。

式III化合物是商业上可得到的，或者可以通过本领域普通技术人 员熟知的方法加以制备。式III化合物的制备方法可以如 Aust.J.Chem. (奥地利化学杂志)，1977，30，229和 Heterocycles(杂环)，1990，31， 1951所述和作为参考而引用的方法。按照本领域熟知的其他方法，区 域异构的吡唑(Ia’)还可以从对应的1，3-二酮和适当的杂芳基肼制备。

流程2指在多步过程中从式VIII化合物制备式V化合物，其中L1 和L2是离去基团，例如卤素。参照流程2，式V化合物是这样制备的， 在极性溶剂的存在下，使式VI化合物与肼(优选为无水)反应。适合 的溶剂包括醇，例如乙醇、甲醇、丙醇或丁醇；二甲基亚砜(DMSO)、N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP)，优选为醇，最优选为乙醇。该反应一般在约0℃至约140℃的 温度下进行，优选为约极性溶剂的回流温度。优选地，分离产物的盐， 例如氢溴酸盐或盐酸盐。盐酸盐是优选的。

式VI化合物是这样制备的，在溶剂的存在下，使式VII化合物与 氧化剂反应。适合的氧化剂包括间氯过苯甲酸、过氧化氢、过硼酸钠或 Oxone。适合的溶剂或溶剂混合物包括甲醇-水、二噁烷-水、四氢呋 喃-水、二氯甲烷或氯仿，优选为甲醇-水。适合于上述反应的温度从约 0℃至约60℃，优选地，温度可以从约20℃至约25℃(即室温)。反 应在约0.5小时至约24小时内进行完全，优选为约16小时。

式VII化合物是这样制备的，在有或没有碱的存在下，在极性溶剂 中，利用含硫亲核试剂进行式VIII化合物的亲核取代反应，例如烷基 硫醇、二烷基二硫化物、烷基磺酸酯、硫代醇钠或硫代醇钾。适合的碱 包括氢氧化钠、三乙胺；烷基锂，例如正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂； 和二异丙氨基化锂，适合的溶剂包括醚，例如二甲醚；链烷醇，例如甲 醇、乙醇和叔丁醇；链烷醇与水的混合物；THF；苯；甲苯；二甲苯； DMF；DMSO；二噁烷；和1，2-二甲氧基乙烷。该反应一般在约-78℃至 200℃的温度下进行约1分钟至1天。

作为替代选择，式V化合物也可以这样制备，从式IX化合物开始， 经过亚硝化作用和还原作用，如流程3所述。参照流程3，式V化合物 是这样制备的，在惰性溶剂中，使其中P是-NH-NO或-N≡N+的式X化合 物与还原剂反应或者进行催化氢化。适合的还原剂包括金属卤化物，例 如TiCl3、SnCl2、锌粉-乙酸、钠-乙醇、钠-氨水、氢化锂铝等。催化 氢化作用可以这样进行，在适当的溶剂中，例如甲醇、乙醇、THF、二噁 烷或乙酸乙酯，在约1至约5大气压的压力下，在约10℃至约60℃的 温度下，使用一种催化剂，例如披钯碳(Pd/C)、披钯硫酸钡(Pd/BaSO4)、 披铂碳(Pt/C)或氯化三(三苯膦)铑(Wilkinson催化剂)。下列条件是 优选的：披钯碳，甲醇，25℃，50psi氢气压。通过在上述方法中用2H2 或3H2代替1H2，该方法还可以引入氢的同位素(即氘或氚)。所得式V 化合物可以分离为酸加成盐，例如盐酸盐。

其中P是-NH-NO或-N≡N+的式X化合物可以通过式IX化合物与适合 试剂的反应加以制备。典型的试剂包括在水性介质(例如盐酸水溶液) 中的亚硝酸钠；其他包括亚硝酰氯、氮氧化物和腈醚。该反应通常在约 0℃下进行约1分钟至10小时。

式IX化合物是商业上可得到的，或者可以通过本领域技术人员熟 知的方法加以制备(例如F.Walker等，J.Chem.Soc.(英国化学会 志)1939，1948)。

式V化合物也可以按照J.Vavrina等在Collection Czechoslov. Chem.Common.Vol.37，p.1721，1972中公开的已知方法加以制备。

流程4阐述合成式XIV化合物(也就是可以用在流程2中的式VIII 嘧啶化合物)的制备方法，其中X和Y独立地是NH或CR8；L1和L2都是 离去基团。参照流程4，式XII二酮化合物可以进行取代反应，以引入 L1，得到式XIII化合物，然后还原，得到式XIV化合物。典型的离去 基团是卤素，可以按照本领域已知的方法通过卤化作用而引入。例如， 在有或没有碱，例如N，N-二乙基苯胺的存在下，利用氯化剂，例如过 量的磷酰氯可以进行式XII化合物的氯化作用。该反应通常可以在回流 下进行约30分钟至约10小时。随后的还原作用可以这样进行，按照本 领域已知的方法，在碱的存在下，在反应惰性溶剂中，使用还原剂，例 如金属催化剂。例如，该反应通常可以这样进行，在氨的存在下，在反 应惰性溶剂，例如苯中，在约室温下，使用锌粉进行约1小时至约1天。 所得式XIV化合物可以进行流程2所述反应。

式XII化合物是商业上可得到的，或者可以通过本领域普通技术人 员熟知的方法加以制备。例如参见 Pharmazie，17，135(1961)， Pharmazie，17，209(1962)和 J.O.C.，63，6329(1998)。

流程5阐述用于制备式V’化合物的方法，其中R9是烷基，按照流 程1，该化合物可以转化为式I化合物。参照流程5，式V’化合物是 这样制备的，在极性溶剂中，使式XV化合物与肼反应。适合的溶剂包 括醇，例如乙醇、甲醇、丙醇或丁醇；二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基 甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)， 优选为醇，最优选为乙醇。该反应一般在约0℃至约140℃的温度下进 行，优选为约极性溶剂的回流温度。优选地，分离产物的盐，例如氢溴 酸盐或盐酸盐。盐酸盐是优选的。

式XV化合物可以这样制备，在溶剂的存在下，使式XVI化合物与 氧化剂反应。适合的溶剂或溶剂混合物包括甲醇-水、二噁烷-水、四氢 呋喃-水、二氯甲烷或氯仿，优选为甲醇-水。适合于上述反应的温度从 约0℃至约60℃，优选地，温度可以从约20℃至约25℃(即室温)。 反应在约0.5小时至约24小时内是完全的，优选为约16小时。

式XVI化合物是这样制备的，在溶剂中，使式XVII化合物与氢化 物试剂反应。适合的氢化物试剂包括硼氢化钠或氢化锂铝。适合的溶剂 包括乙醚、THF、二甲基甲酰胺，优选为乙醚。上述反应在约0℃至约 25℃的温度下进行，优选为约0℃。该反应进行约5分钟至约2小时。

其中Tf是离去基团、例如CF3-SO2的式XVII化合物是这样制备的， 在碱的存在下，使式XVIII化合物与活化试剂反应。适合的活化试剂包 括三氟甲磺酸酐或磷酰氯。适合的溶剂包括吡啶。上述反应在约-20℃ 至约0℃的温度下进行约5分钟至约2小时。

式XVIII化合物可以通过本领域普通技术人员熟知的方法加以制 备，例如 J.Org.Chem.(有机化学杂志)，Vol.63，p.6329(1998) 所述。

其他制备式I化合物的方法是本领域技术人员所熟知的，例如 Heterocycles(杂环)，31，1041(1990)所述的那些。式(I)化合物还 可以利用Kharash、Negishi、Stille或Suzuki等的方法合成，这些是 本领域所熟知的。一般来说，芳基/杂芳基化合物是通过大量催化交叉- 偶联反应，从芳基/杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯和芳基/杂芳基金属试 剂(例如格利雅试剂(所谓的Kharasch反应)、芳基/杂芳基锌试剂(所 谓的Negishi反应)、芳基/杂芳基锡试剂(所谓的Stille反应)、芳 基硼试剂(所谓的Suzuki反应)、芳基/杂芳基甲硅烷基试剂等(例如 参见S.P.Stanforth， Tetrahedron(四面体).1998.54.263-303)) 合成的。

除非另有指定，上述各反应的压力不是关键。一般来说，反应将在 约一个至约三个大气压的压力下进行，优选为环境压力(约一个大气 压)。

本领域技术人员将领会到，上述流程描述用于制备本发明化合物的 通用方法。特定的式I化合物可以具有敏感的官能团，在利用所述中间 体制备时需要保护基团。适合的保护基团实例可以在T.W.Greene and P.Wuts， Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的 保护基团)，John Wiley & Sons，第2版，New York，1991中找到。

碱性的式I化合物能够与各种无机和有机酸生成多种不同的盐。尽 管这些盐关于对动物给药必须是药学上可接受的，不过在实践中也经常 需要最初从反应混合物中分离式I化合物的药学上不可接受的盐，然后 通过碱性试剂的处理，简单地将后者转化为游离的碱化合物，随后将后 者游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐 是易于制备的，方法是在水性溶剂介质或适合的有机溶剂中，例如甲醇 或乙醇，将该碱化合物用基本上为当量的选定无机或有机酸处理。小心 地蒸发溶剂，易于得到所需的固体盐。

用于制备上述本发明碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是 生成无毒的酸加成盐的那些，也就是含有药学上可接受的阴离子的盐， 例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸 盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸 盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二 酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3- 萘甲酸盐))。

那些也是酸性的式I化合物、例如A或R6包括COOH或四唑或其他 酸性部分，能够与各种药学上可接受的阳离子生成碱盐。这类盐的实例 包括碱金属或碱土金属的盐，尤其是钠盐和钾盐。这些盐都是通过常规 技术制备的。作为试剂用于制备本发明的药学上可接受的碱盐的化学碱 是与本文所述式I酸性化合物生成无毒碱盐的那些。这些无毒碱盐包括 从药学上可接受的阳离子衍生的那些，例如钠、钾、钙和镁等。这些盐 容易能够这样制备，将对应的酸性化合物用含有所需药学上可接受的阳 离子的水溶液处理，然后优选地在减压下蒸发所得溶液至干。作为替代 选择，它们也可以这样制备，将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需碱 金属醇化物一起混合，然后按前述相同方式蒸发所得溶液至干。在两者 情况下，优选地采用化学计算量的试剂，目的是确保反应完全，和所需 终产物的收率最高。

                  用于评估生物学活性的方法

下列测定法证明本发明式(I)化合物的活性。

人体外测定

基于人细胞的COX-1测定

将从健康志愿者获得的人外周血液用3.8％柠檬酸钠溶液稀释至 1/10体积。将立即获得的富含血小板的血浆用含有12mM Tris-HCl(pH 7.4)和1.2mM EDTA的0.14M氯化钠洗涤。然后将血小板用血小板缓冲 液(Hank氏缓冲液(无Ca)，含有0.2％BSA和20mM Hepes)洗涤。最后， 将经过洗涤的人血小板(HWP)悬浮在血小板缓冲液中，浓度为2.85×108 细胞/ml，贮存在室温下备用。将HWP悬液(70μl等份试样，最终2.0× 107细胞/ml)置于96-孔U形底平皿内，加入10μl等份试样的12.6mM 氯化钙。将平皿与A23187(最终10μM，Sigma)和供试化合物(0.1-100μM) 的DMSO(最终浓度小于0.01％)溶液在37℃下保温15分钟。加入EDTA (最终7.7mM)以终止反应，利用放射免疫测定试剂盒(Amersham)按照厂 商的指示量化上清液中的TxB2。

基于人细胞的COX-2测定

基于人细胞的COX-2测定如前人所述进行(Moore等，Inflam.Res. (炎症研究)，45，54，1996)。将融合的人脐静脉内皮细胞(HUVECs， Morinaga)在96-孔平底平皿内用含有2％FBS的80ml RPMI1640洗涤， 与hIL-1β(最终浓度300U/ml，R & D Systems)在37℃下保温24小时。 洗涤后，将经过活化的HUVECs与供试化合物(最终浓度0.1nM-1μM)的 DMSO(最终浓度小于0.01％)溶液在37℃下保温20分钟，在37℃下， 在含有0.2％BSA和20mM Hepes的Hank氏缓冲液中，用A23187(最终 浓度30mM)刺激15分钟。利用放射免疫测定法(抗体；Preseptive Diagnostics，SPA；Amersham)量化上清液中的6-酮基-PGF1α，它是PGI2 的稳定代谢产物。

犬体外测定

Ricketts等在 Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，American Journal of Veterinary Research (通过卡洛芬和其它非固醇类抗炎剂进行选择性抑制犬环氧合酶1和2 的评价，美国兽医研究杂志)，59(11)，1441-1446中已经报道了下列 基于犬细胞的COX-1与COX-2测定。

犬COX-1活性评价方案

在进行测定的前一天将供试药物化合物用0.1mL DMSO/9.9mL Hank 氏平衡盐溶液(HBSS)增溶和稀释，在4℃下贮存过夜。在进行测定的当 天，从供体犬抽取柠檬酸盐血，在室温下和190×g下离心25分钟， 然后将所得富含血小板的血浆转移到新的试管内，用于进一步的程序。 血小板是这样洗涤的，在室温下和1500×g下离心10分钟。将血小板 用包含Hank氏缓冲液(无Ca)的血小板缓冲液洗涤，该缓冲液含有0.2％ 牛血清白蛋白(BSA)和20mM HEPES。然后将血小板样本调整至1.5× 107/mL，然后在平皿内向50μl供试化合物稀释液中加入50μl钙离子载 体(A23187)以及氯化钙溶液，得到最终浓度为1.7μM A23187和1.26mM Ca。然后，加入100μl经过洗涤的犬血小板，将样本在37℃下保温15 分钟，然后加入20μl 77mM EDTA以终止反应。然后将平皿在4℃下和 2000×g下离心10分钟，然后通过酶-免疫测定(EIA)测定50μl上清 液的凝血噁烷B2(TXB2)。从包括在每个平皿上的标准线计算TXB2的 pg/mL数，由此可以计算COX-1的抑制百分率和供试药物化合物的IC50 值。

犬COX-2活性评价方案

使用被称为DH82的来自美国典型菌种保藏中心的犬组织细胞瘤(巨 噬细胞样)细胞系建立用于评价各种供试药物化合物的COX-2抑制活性 的方案。向这些细胞的烧瓶内加入10pg/mL LPS，然后将烧瓶培养物保 温过夜。使用与如上关于COX-1方案所述相同的供试药物化合物稀释液 进行COX-2测定，在进行测定的前一天制备。通过刮取从培养烧瓶收获 细胞，然后用结合有1％胎牛血清的极限Eagle氏培养基(MEM)洗涤，在 1500rpm下离心2分钟，调整至3.2×105细胞/mL的浓度。在MEM内向 50μl供试药物稀释液中加入50μl花生四烯酸，得到最终浓度为10μM， 还加入100μl细胞悬液，得到最终浓度为1.6×105细胞/mL。将供试 样本悬液保温1小时，然后在4℃下和1000rpm下离心10分钟，然后 将50μl等份试样的每种供试药物样本分配到EIA平皿中。进行关于前 列腺素E2(PGE2)的EIA，从包括在每个平皿上的标准线计算PGE2的pg/mL 浓度。从该数据可以计算COX-2的抑制百分率和关于供试药物化合物的 IC50值。历时数月反复进行COX-1与COX-2抑制作用的研究。结果取平 均，计算单一的COX-1：COX-2之比。

关于COX-1和COX-2的全血测定是本领域已知的，例如C.Brideau 等在A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors，Inflammation Research(用于评价环氧合酶抑制剂的生物功效的人全血测定方法，炎 症研究)，Vol.45，pp.68-74(1996)中所述的方法。根据需要，这些 方法可以应用于猫、犬或人的血液。

体内测定

角叉菜胶诱导大鼠足水肿

将雄性Sprague-Dawley大鼠(5周龄，Charles River Japan)禁食 过夜。利用标尺在右后爪踝部以上划线，利用器官充满度测量器 (Muromachi)通过水置换法测量爪体积(V0)。对动物口服给以载体(0.1％ 甲基纤维素或5％Tween 80)或供试化合物(2.5ml每100g体重)。一小 时后，向动物右后爪真皮内注射λ-角叉菜胶(0.1ml 1％w/v盐水悬液， Zushikagaku)(Winter等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544， 1962；Lombardino等，Arzneim.Forsch.，25，1629，1975)，三小 时后，测量爪体积(V3)，计算体积增量(V3-V0)。由于利用经典NSAID 所能达到的最大抑制作用为60-70％，计算ED30值。

大鼠胃溃疡

通过常规方法的改进(Ezer等，J.Pharm.Pharmacol.，28，655， 1976；Cashin等，J.Pharm.Pharmacol.，29，330-336，1977)评估 供试化合物的胃溃疡形成性。对禁食过夜的雄性Sprague-Dawley大鼠 (5周龄，Charles River Japan)口服给以载体(0.1％甲基纤维素或5％ Tween 80)或供试化合物(1ml每100g体重)。六小时后，通过颈脱位处 死动物。取出胃，充以1％福尔马林溶液(10ml)。沿胃大弯切开胃。从 显示至少一处胃溃疡或出血性糜烂(包括瘀斑)的大鼠数量计算溃疡的 发生率。在实验期间动物禁取食物或水。

犬全血COX-1与COX-2活性抑制作用的来自体内测定

供试化合物对COX-1与COX-2活性的体内抑制能力可以利用对犬全 血所进行的来自体内方法加以评价。通过口管饲法，对三只犬给以 5mg/kg供试化合物的0.5％甲基纤维素载体溶液，三只犬未经治疗。在 给药前采集全部研究用犬的零小时血样，然后在给药后2小时和8小时 采集血样。准备含有2μL(A)或(B)的试管，(A)是钙离子载体A23187， 最终浓度为50μM，它刺激凝血噁烷B2(TXB2)的产生，用于COX-1活性 测定，(B)是脂多糖(LPS)，最终浓度为10μg/mL，它刺激前列腺素E2(PGE2) 的产生，用于COX-2活性测定。使用含有未经刺激的载体的试管作为对 照。向每支上述试管内加入500μL血样，然后将它们在37℃下保温， 含有钙离子载体的试管保温一小时，含有LPS的试管保温过夜。保温后， 加入10μL EDTA，得到最终浓度为0.3％，目的是防止血浆凝固，这有时 发生在融化经过冷冻的血浆样本之后。将经过保温的样本在4℃下离心， 收集～200μL所得血浆样本，在-20℃下贮存在聚丙烯96-孔平皿内。 为了测定该研究的终点，利用示踪剂与抗体的竞争性结合原理和比色法 的终点测定，使用可从Cayman得到的酶免疫测定(EIA)试剂盒测量TXB2 和PGE2的产生。将血浆样本稀释至大约标准量的范围，这将由诊断或研 究工具试剂盒所提供，也就是说关于TXB2为1/500，关于PGE2为1/750。

下表2所列数据显示如何基于零小时值计算COX-1与COX-2活性的 抑制百分率。数据以治疗组每份样本所产生的TXB2和PGE2的平均pg/ml 数表示。在所述数据值中没有考虑血浆稀释。

表2数据显示，在本例中，在5mg/kg剂量下，在两个时间点都存 在显著的COX-2抑制作用。表2数据还显示，在5mg/kg剂量下，在所 涉及的时间点不存在对COX-1活性的显著抑制作用。因此，表2数据清 楚地证明，在5mg/kg剂量浓度下，该化合物具有良好的COX-2选择性。

表2                       COX-1活性抑制作用——组平均    小时   未经处理   5mg/kg             TXB2 pg/mL/孔      0-小时     2-小时     8-小时     46        45        140     41        38        104         抑制百分率      2-小时     8-小时     2％       0％     7％       0％                       COX-2活性抑制作用——组平均    小时   未经处理   5mg/kg             PGE2 pg/mL/孔      0-小时      2-小时     8-小时     420        486       501     711        165       350         抑制百分率      2-小时     8-小时     0％       0％     77％      51％

当所测量的抑制百分率大于关于未经治疗的对照所测量的值时，观 察到COX抑制作用。上表中的抑制百分率是直接按照下列方程计算的： 数据分析

使用基于Macintosh的统计学程序包SYSTAT(SYSTAT，INC.)和 StatView(Abacus Cencepts，Inc.)。利用ANOVA检验供试化合物治疗 组与对照组之间的差异。从浓度(剂量)对抑制百分率的对数-线性回 归直线方程计算IC50(ED30)。

通过至少一种上述方法试验了在如下所述工作实施例中制备的大 多数化合物，在犬或人测定中显示关于COX-2抑制作用的IC50值为 0.001μM至3μM。

通过比例可以测定COX-2选择性，以COX-1抑制作用对COX-2抑制 作用的IC50值表示。一般可以说，COX-2/COX-1抑制比大于5的化合物 具有良好的COX-2选择性。

本发明的式(I)化合物可以经由口服、肠胃外、肛门、颊或局部途 径对哺乳动物(包括人、犬、猫、马和牲畜)给药。

一般来说，这些化合物最需要对人给药的剂量范围从0.01mg至 100mg每kg体重每天，不过也将必然发生变化，这取决于所治疗患者 的体重、性别与条件、所治疗的疾病状态和所选择的特定给药途径。不 过，在治疗人的上述疾病时，最需要采用的剂量水平在0.1mg至10mg 每kg体重每天的范围内，分单次或多次给药。

这些化合物最需要对非人类的哺乳动物、例如犬、猫、马或牲畜给 药的量以mg每kg体重所述成员每天表示，从约0.01mg/kg至约 20.0mg/kg/天，优选地从约0.1mg/kg至约12.0mg/kg/天，更优选地从 约0.5mg/kg至约10.0mg/kg/天，最优选地从约0.5mg/kg至约 8.0mg/kg/天。

本发明化合物可以单独或者与药学上可接受的载体或稀释剂结合 通过上述途径之一给药，这类给药可以分单次或多次进行。更确切地， 新颖的本发明治疗剂可以以多种不同的剂型给药，也就是说，它们可以 与各种药学上可接受的惰性载体结合为片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂、 硬糖剂、粉剂、喷雾剂、霜剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、 洗剂、软膏剂、水悬液、可注射溶液、酏剂、糖浆剂等。这类载体包括 固体稀释剂或填充剂、无菌的水性介质和各种无毒的有机溶剂等。而且， 口服药物组合物可以适当地加入甜味剂和/或矫味剂。一般来说，本发 明的治疗学上有效的化合物存在于这类剂型中的浓度水平为5至70重 量％，优选为10至50重量％。

关于口服给药，可以采用片剂，其中含有各种赋形剂，例如微晶纤 维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钾和甘氨酸，以及各种崩解剂，例如 淀粉、优选为玉米、马铃薯或木薯淀粉，藻酸和某些复合硅酸盐，以及 造粒粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑 剂对压片来说常常也是非常有用的，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑 石。还可以采用相似类型的固体组合物作为胶囊中的填充剂；在这方面 优选的材料还包括乳糖或奶糖以及大分子聚乙二醇。当口服给药需要水 悬液和/或酏剂时，可以将活性成分与各种甜味或矫味剂、着色剂或染 剂结合，如果需要的话，还可以结合乳化和/或悬浮剂，以及稀释剂， 例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合。

优选的犬用组合物包含可摄取的液体口服剂型，选自由溶液、悬液、 乳液、反乳液、酏剂、浸膏剂、酊剂和浓缩物，可选地加入到所治疗犬 的饮用水中。任意这些液体剂型在按照本领域熟知的方法配制时，都可 以直接对所治疗的犬给药，或者可以加入到所治疗犬的饮用水中。另一 方面，浓缩的液体剂型在配制时首先加入一定量的水，从中取试样量直 接对犬给药，或者加入到犬的饮用水中。

优选的组合物提供所述抗炎的选择性COX-2抑制剂的延迟、持续和 /或控制释放。这类优选的组合物包括所有这类剂型，它们产生COX-2 同功酶活性的≥80％抑制作用，导致所述抑制剂的血浆浓度至少3倍于 COX-2 IC50达至少4小时；优选为至少8小时；更优选为至少12小时； 进而更优选为至少16小时；甚至更优选为至少20小时；最优选为至少 24小时。优选地，在上述剂型内包括这些，它们产生COX-2同功酶活 性的≥80％抑制作用，导致所述抑制剂的血浆浓度至少5倍于COX-2 IC50 达至少4小时；优选为至少8小时；更优选为至少12小时；进而更优 选为至少20小时；最优选为至少24小时。更优选地，在上述剂型内包 括这些，它们产生COX-2同功酶活性的≥90％抑制作用，导致所述抑制剂 的血浆浓度至少5倍于COX-2 IC50达至少4小时；优选为至少8小时； 更优选为至少12小时；进而更优选为至少20小时；最优选为至少24 小时。

关于肠胃外给药，可以采用本发明化合物在芝麻或花生油中或者在 含水丙二醇中的溶液。如果必要的话，水溶液应当被适当缓冲(优选地 pH＞8)，首先赋予液体稀释剂以等渗性。这些水溶液适合于静脉内注射 的目的。油溶液适合于关节内、肌内和皮下注射的目的。按照本领域技 术人员熟知的标准药学工艺，容易实现所有这些溶液在无菌条件下的制 备。另外，在治疗皮肤炎症时，将本发明化合物通过局部方式给药也是 可能的，按照标准药学实践，这可以优选地借助霜剂、胶冻剂、凝胶剂、 糊剂、软膏剂等进行。

式(I)化合物还可以以栓剂的形式给药，用于活性成分的直肠或阴 道给药。这些组合物可以这样制备，将活性成分与适合的无刺激性赋形 剂混合，后者在室温(例如10℃至32℃)下是固体，但是在直肠温度 下是液体，并将在直肠或阴道内熔化，释放出活性成分。这类材料是聚 乙二醇、可可脂、栓剂和蜡。

关于颊部给药，组合物可以采取片剂或锭剂的形式，按常规方式配 制。

关于透皮给药，可以按照熟知的药物释放技术制备透皮贴剂，施用 于所治疗的哺乳动物、优选为人或犬的皮肤，此后由于经过配制的溶解 度特征的原因，活性剂穿过表皮，进入皮肤真皮层，在那里加入体循环， 最终提供活性成分的全身分布，历经所需的、延长的时间阶段。还包括 植入物，它们被置于皮肤表皮层下，也就是在所治疗患者皮肤的表皮与 真皮之间。这样一种植入物将按照常用于这种释放技术的熟知原理和材 料加以配制，并且可以以这样一种方式制备，以提供活性成分的控制、 持续和/或延迟释放，进入患者的全身循环。这类表皮下(皮下)植入 物提供与透皮贴剂相同的简易安装和释放效率，而不会因为暴露在患者 皮肤顶层上而受到降解、损坏或意外除去的限制。

                          实施例

下列实施例含有式(I)化合物制备方法的详细说明。这些详细说明 落在发明的范围内，起到例证上述构成发明一部分的通用合成方法的作 用。这些详细说明仅供例证目的，并不打算限制本发明的范围。

本发明在下列非限制性实施例中得到阐述，其中除非另有规定：所 有操作均是在室温或环境温度下进行的，也就是在18-25℃的范围内； 溶剂的蒸发是利用旋转蒸发器、在减压下和至多60℃的加热浴中进行 的；反应受到薄层色谱法(TLC)的监视，反应时间仅供例证；所给出的 熔点(m.p.)是未经校正的(多晶现象可以导致不同的熔点)；所有所分 离的化合物的结构和纯度均得到至少一种下列技术的确认：TLC(Merck 硅胶60 F-254预涂覆平板)，质谱，核磁共振(NMR)或红外光谱(IR)。 IR数据是在FTIR 8200(SHIMAZU分光计)上得到的。收率仅供例证。 快速柱色谱法是利用Merck硅胶60(230-400目ASTM)进行的。低分辨 率质谱数据(EI)是在Automass 120(JEOL)质谱仪上得到的。液相色谱 数据是在Hewlett Packard 1100液相色谱/质量选择检测器(LC/MSD) 上收集的。分析是在尺寸为3.0×150mm的Luna C-18柱上进行的。流 速为0.425ml/分钟，执行在15分钟内从50％0.1％含水甲酸与50％乙腈 至100％乙腈的梯度。质量分光光度计质量检测器的电离类型是阳离子 模式的大气压电子喷雾，碎片电压为50伏特。NMR数据是在270MHz下 测定的(JEOL JNM-LA 270分光计)，使用氘代氯仿(99.8％D)、甲醇(99.8％ D)或二甲基亚砜(99.9％D)作为溶剂，另有指定除外，相对于四甲基硅 烷(TMS)作为内标，以百万分之份数(ppm)表示；所用常规缩写为：s＝单 峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰等。

使用下列缩写：

              THF：               四氢呋喃

              CH2Cl2：          二氯甲烷

              NaHCO3：           碳酸氢钠

                   HCl：             氯化氢

                   MgSO4：          硫酸镁

                   Na2SO4：        硫酸钠

                   DME：             二甲氧基乙烷

                   n-BuLi：          正丁基锂

                   DMF：             二甲基甲酰胺

                          实施例1

2-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲

                       磺酰基-吡啶

将盐酸5-肼基-2-(甲磺酰基)吡啶(66mg，0.30mmol)加入到来自制 备例4的4，4，4-三氟-1-[4-(苯并二氢呋喃-4-基)丁烷-1，3-二酮 (0.91mg，0.35mmol)的乙醇(3.5ml)溶液中。将混合物在回流温度下加 热18小时，冷却至室温。在真空中浓缩反应混合物，粗混合物经过制 备型薄层色谱法(TLC)(1000um平板)纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂。 将含有产物的带用乙酸乙酯洗涤并在真空中浓缩后，分离到所需产物， 为40.7mg白色固体。

                          实施例2

           5-甲磺酰基-2-(5-苯基-吡唑-1-基)-吡啶

将盐酸5-肼基-2-(甲磺酰基)吡啶(105.5mg，0.47mmol)加入到3- 苯基-2-丙炔醛(可从商业上获得)(73.3mg，0.56mmol)的三氟乙醇 (3.5ml)溶液中。将混合物在回流温度下加热18小时，冷却至室温。在 真空中浓缩反应混合物，粗混合物经过制备型薄层色谱法(TLC) (1000um平板)纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂。将含有产物的带用乙酸 乙酯洗涤并在真空中浓缩后，分离到所需产物，为28mg苍白色固体。

                           实施例3

2-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡 啶

向2-肼基-5-(甲磺酰基)吡啶(106mg，4.05mmol)与4，4，4-三氟 -1-(2，4-二氯苯基)-1，3-丁烷二酮(105mg，3.68mmol)在无水三氟乙醇 (6ml)中的混合物中加入催化量的浓硫酸(约0.25ml)，使混合物回流过 夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩，用水(25ml)稀释，用饱和NaHCO3中和至pH约为7，然后用EtOAc萃取(50ml×3)。将有机层用盐水(100ml) 洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗的固体。该固体经过快速色谱法纯 化，用乙酸乙酯/己烷(1/4)洗脱，得到所需产物，为白色固体(134mg，收 率83％)。

液相色谱法得到产物，在12.022分钟洗脱，主要质谱碎片峰在 438.2、436.2和400.2 AMU。

                            实施例4

4，4，4-三氟-1-环己基-1，3-丁烷二酮(步骤1)

向搅拌着的环己基甲基酮(2.75g，21.8mmol)的DME(200ml)溶液 中加入三氟乙酸乙酯(7.79ml，65.4mmol)和甲醇钠(7.71g，131mmol)， 将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。加入EtOAc(500ml)和水(50ml)， 向水层中加入1N HCl溶液调节pH至6。将有机层用盐水(50ml)洗涤， 经MgSO4干燥，在真空中浓缩，以定量收率得到标题化合物。无需进一 步纯化即可用于下面的偶联步骤。

2-(5-环己基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-5-甲磺酰基-吡啶(步骤2)

将盐酸2-肼基-5-(甲磺酰基)吡啶(425.2mg，1.9mmol)与TFA (0.44ml，5.7mmol)混合在三氟乙醇(15ml)中，在回流温度下加热15 分钟。加入4，4，4-三氟-1-环己基-1，3-丁烷二酮(422mg，1.9mmol)的 三氟乙醇(5ml)溶液。将所得反应混合物在回流温度下加热3小时。然 后在真空中除去溶剂，使残余物在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐 水洗涤，在真空中干燥。产物经过快速色谱法纯化，用7∶2∶0.5己烷∶ 二乙胺∶甲醇洗脱，得到标题化合物(305mg，43％)。

                            实施例5

4，4-二氟-1-环己基-1，3-丁烷二酮(步骤1)

在-20℃下，向搅拌着的环己基甲基酮(2.52g，20mmol)的DME(50ml) 溶液中加入二氟乙酸乙酯(7.44g，60mmol)和甲醇钠(6.48g，120mmol)， 然后将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。加入EtOAc(500ml)和水 (50ml)，向水层中加入1N HCl溶液调节pH至6。将有机层用盐水(50ml) 洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(3.8g，93％)。 无需进一步纯化即可用于下面的偶联步骤。

2-(5-环己基-3-二氟甲基-吡唑-1-基)-5-甲磺酰基-吡啶(步骤2)

将盐酸2-肼基-5-(甲磺酰基)吡啶(448mg，2mmol)与TFA(1.38ml， 18mmol)混合在三氟乙醇(10ml)中，搅拌5分钟。加入4，4-二氟-1-环 己基-1，3-丁烷二酮(408mg，2mmol)。将所得反应混合物在回流温度下 加热60小时。然后在真空中除去溶剂，使残余物在EtOAc与水之间分 配。将有机层用盐水洗涤，在真空中干燥。产物经过3∶1异辛烷∶二氯 甲烷重结晶纯化，得到标题化合物(346mg，49％)。

                          实施例6

1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酮(步骤1)

向搅拌着的1-(3-氯-4-羟基苯基)乙酮(1.7g，10mmol)的DMF溶液 中加入K2CO3(1.52g，11mmol)、2N NaOH溶液(5ml)和MeI(0.68ml)。 将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入另外1.24ml MeI，将反应混 合物搅拌另外30分钟。加入水(50ml)，产物用200ml EtOAc和100ml 苯萃取。将有机层用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，在真空中除去溶 剂，以定量收率得到标题化合物。

4，4，4-三氟-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，3-丁烷二酮(步骤2)

向搅拌着的1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酮(2.2g，12mmol)的DME溶 液中加入三氟乙酸乙酯(4.28ml，36mmol)和甲醇钠(4.25g，72mmol)， 将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。加入EtOAc(200ml)和水 (50ml)，向含水层中加入1N HCl溶液调节pH至6。将有机层用盐水(50ml) 洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，以定量收率得到标题化合物。无 需进一步纯化即可用于下面的偶联步骤。

2-[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰 基-吡啶(步骤3)

将4，4，4-三氟-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，3-丁烷二酮(1.2g， 4.29mmol)与盐酸2-肼基-5-(甲磺酰基)吡啶(1.00g，4.46mmol)混合在 乙醇(60ml)中，将所得反应混合物在回流温度下加热过夜。然后将反应 混合物冷却至室温，在真空中除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(250ml)， 将有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。 残余物经过快速色谱法纯化，先用7∶3∶1己烷∶二乙胺∶甲醇、再用含 20％己烷的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(570mg，31％)。

                          实施例7

1-(3-甲基-4-甲氧基苯基)乙酮(步骤1)

向搅拌着的1-(3-甲基-4-羟基苯基)乙酮(15.02g，100mmol)的 MeOH溶液中加入K2CO3(41.5g，300mmol)和MeI(28.4g，200mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入另外56.7g MeI，将反应混合 物搅拌另外2小时。加入水(50ml)，产物用600ml EtOAc萃取。将有机 层用盐水(250ml)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂，得到标题 化合物(10.2g，62％)。

4，4，4-氟-1-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-1，3-丁烷二酮(步骤2)

向搅拌着的1-(3-甲基-4-甲氧基苯基)乙酮(3.29g，20mmol)的DME 溶液中加入三氟乙酸乙酯(5.68g，40mmol)和甲醇钠(4.32g，80mmol)， 将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。加入EtOAc(200ml)和水(50ml)， 向含水层中加入1N HCl溶液调节pH至6。将有机层用盐水(50ml)洗涤， 经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到粗产物，从异辛烷中重结晶，得到 标题化合物(3.2g，62％)。

2-[5-(3-甲基-4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺 酰基-吡啶(步骤3)

将4，4，4-三氟-1-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-1，3-丁烷二酮(0.78g， 3mmol)与盐酸2-肼基-5-(甲磺酰基)吡啶(0.671g，3mmol)混合在乙醇 (60ml)中，将所得反应混合物在回流温度下加热72小时。然后将反应 混合物冷却至室温，在真空中除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(250ml)， 将有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。 残余物先经过快速色谱法纯化，用含40％己烷的二氯甲烷洗脱，再从3∶1 异辛烷∶二氯甲烷中重结晶，得到标题化合物(535mg，43％)。  

                         实施例8

4，4，4-氟-1-(1-环己烯基)-1，3-丁烷二酮(步骤1)

向搅拌着的1-环己烯基甲基酮(1ml，7.8mmol)的DME(60ml)溶液 中加入三氟乙酸乙酯(2.8ml，23.4mmol)和甲醇钠(2.2g，39mmol)，将 所得反应混合物在室温下搅拌过夜。加入EtOAc(200ml)和水(50ml)， 向水层中加入2N HCl溶液调节pH至6。将有机层用盐水(50ml)洗涤， 经MgSO4干燥，在真空中浓缩，以定量收率得到标题化合物。无需进一 步纯化即可用于下面的偶联步骤。

2-[5-(1-环己烯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-5-甲磺酰基-吡啶 (步骤2)

将盐酸2-肼基-5-(甲磺酰基)吡啶(128mg，0.54mmol)与4，4，4-三 氟-1-(1-环己烯基)-1，3-丁烷二酮(100mg，0.45mmol)混合在乙醇(8ml) 中，将所得反应混合物在回流温度下加热35小时。然后在真空中除去 溶剂，使残余物在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在真空 中干燥。产物经过快速色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物 (30.6mg，18％)。

                          实施例9

5-甲磺酰基-2-[5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]-吡啶

向2-肼基-5-(甲磺酰基)吡啶(456mg，2.04mmol)与4，4，4-三氟-1- 苯基-1，3-丁烷二酮(441mg，2.04mmol)在无水三氟乙醇(30ml)中的混 合物中加入催化量的浓硫酸(～0.5ml)，使混合物回流过夜。将反应混 合物冷却至室温，用水(50ml)稀释，用饱和NaHCO3中和至pH～7，然 后用EtOAc萃取(50ml×3)。将有机层用盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)， 浓缩，得到粗的固体。使粗固体在乙醇中重结晶，得到所需产物，为结 晶白色固体(337mg，收率45％)。

下列实施例是通过类似于实施例1的方法制备的，另有指定除外。 LC指液相色谱洗脱时间(分钟)，MS指质谱峰(AMU)。特定的仪器和数 据获取参数是如上所定义的。

                     实施例107

5-甲磺酰基-2-(5-萘-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶

将盐酸5-肼基-2-(甲磺酰基)吡啶(63mg，0.34mmol)加入到含有两 滴浓硫酸的1-(2-萘甲酰基)-3，3，3-三氟丙酮(98mg，0.37mmol)的三氟 乙醇(3.5ml)溶液中。将混合物在回流温度(85-90℃浴温)下加热18小 时，冷却至室温。将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，用 乙酸乙酯萃取(20ml×2)，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。所得 粗混合物经过制备型薄层色谱法(TLC)(1000um平板)纯化，用二氯甲 烷作为洗脱剂。将含有产物的带用乙酸乙酯洗涤并在真空中浓缩后，分 离到所需产物，为28mg苍白色固体。

液相色谱法得到产物，在11.277分钟洗脱，主要质谱碎片峰在 418.3 AMU。

                         实施例108

     2-甲磺酰基-5-[5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶

如文献所述可以从5-氟尿嘧啶制备5-氟-4-硫尿嘧啶( J.Med. Chem.(药物化学杂志)，Vol.6，pp.697-701(1963))。随后如文献 所述可以制备5-氟-2(1H)-嘧啶酮( Acta Chem.Scand.(斯堪的那维亚 化学学报)，Vol.23，pp.294-299(1969))。5-氟-2(1H)-嘧啶酮然后 可以如文献所述转化为2-甲磺酰基-5-氟嘧啶，先用磷酰氯处理，然后 与甲硫醇钠反应，用间-氯过苯甲酸氧化( Acta Chem.Scand.(斯堪的 那维亚化学学报)，Vol.B39，pp.696-696(1985))。然后这样进行向 肼的转化，在乙醇中将2-甲磺酰基-5-氟嘧啶用水合肼处理( Coll. Czech.Chem.Commun.，Vol.37，pp.1721-17330(1972))。随后的 2-甲磺酰基-5-肼基嘧啶与4，4，4-三氟-1-苯基-1，3-丁烷二酮的反应将 生成标题化合物。

                         实施例109

5-甲磺酰基-2-[5-(4-甲氧基)苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]吡

                          嗪

如文献所述可以从氨基吡嗪制备2-氨基-5-溴吡嗪( Tetrahedron (四面体)，Vol.44，pp.2977-2984(1988))。2-氨基-5-溴吡嗪与甲 硫醇钠反应生成2-氨基-5-甲硫基吡嗪( J.Het.Chem.(杂环化学杂志)， Vol.28，pp.1131-1137(1991))。将2-氨基-5-甲硫基吡嗪用间-氯 过苯甲酸氧化，生成2-氨基-5-甲磺酰基吡嗪。通过已知方法可以制备 2-肼基-5-甲磺酰基吡嗪( J.Het.Chem.(杂环化学杂志)，Vol.27，pp. 2151-2163(1990))。随后的2-肼基-5-甲磺酰基吡嗪与4，4，4-三氟 -1-(4-甲氧基苯基)-1，3-丁烷二酮(经由流程1从4-甲氧基苯乙酮和 三氟乙酸乙酯制备)的反应可以生成标题化合物。

                        实施例110

1-甲磺酰基-3-[5-(4-氟)苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]吡咯

如文献所述，可以从吡咯制备1-甲磺酰基-3-硝基吡咯( Can.J. Chem.(加拿大化学杂志)，Vol 63，pp.896-902(1985))。然后通过 已知方法可以从1-甲磺酰基-3-硝基吡咯制备1-甲磺酰基-3-氨基吡 咯，并进一步反应得到1-甲磺酰基-3-肼基吡咯( J.Het.Chem.(杂环 化学杂志)，Vol.27，pp.2151-2163(1990))。随后的1-甲磺酰基-3- 肼基吡咯与4，4，4-三氟-1-(4-氟)苯基-1，3-丁烷二酮(经由流程1从 4’-氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯制备)的反应可以生成标题化合物。

                         实施例111

1-甲基-2-甲磺酰基-4-[5-(4-氯)苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]

                         吡咯

通过已知方法的改进可以从吡咯制备1-甲基-2-甲磺酰基-4-硝基 吡咯( J.Chem.Res.Miniprint，Vol.3，pp.0725-0754(1983))。 然后通过已知方法可以从1-甲基-2-甲磺酰基-4-硝基吡咯制备1-甲基 -2-甲磺酰基-4-氨基吡咯，并进一步反应得到1-甲基-2-甲磺酰基-4- 肼基吡咯( J.Het.Chem.(杂环化学杂志)，Vol.27，pp.2151-2163 (1990))。随后的1-甲基-2-甲磺酰基-4-肼基吡咯与4，4，4-三氟-1-(4- 氯)苯基-1，3-丁烷二酮(经由流程1从4’-氯苯乙酮和三氟乙酸乙酯 制备)的反应可以生成标题化合物。

                         实施例112

1-甲基-3-甲磺酰基-5-[5-(4-甲基)苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-

                        基]吡咯

通过已知方法的改进可以从吡咯制备1-甲基-3-甲磺酰基-5-硝基 吡咯( J.Chem.Res.Miniprint，Vol.3，pp.0725-0754(1983))。 然后通过已知方法可以从1-甲基-3-甲磺酰基-5-硝基吡咯制备1-甲基 -3-甲磺酰基-5-氨基吡咯，并进一步反应得到1-甲基-3-甲磺酰基-5- 肼基吡咯( J.Het.Chem.(杂环化学杂志)，Vol.27，pp.2151-2163 (1990))。随后与4，4，4-三氟-1-(4-甲基)苯基-1，3-丁烷二酮(经由流 程1从4’-甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯制备)的反应可以生成标题化 合物。

                         实施例113

2-甲磺酰基-5-[5-(3-甲基)苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]吡咯

如文献所述可以从吡咯制备2-甲硫基吡咯( J.Org.Chem.(有机 化学杂志)，Vol.47，pp.1682-1688(1982))。然后通过已知方法可 以从2-甲硫基吡咯制备5-氯-2-甲硫基吡咯( J.Het.Chem.(杂环化学 杂志)，Vol.22，pp.281-285(1985))。然后如流程2可以制备5-肼 基-2-甲硫基吡咯。随后的5-肼基-2-甲硫基吡咯与4，4，4-三氟-1-(3- 甲基)苯基-1，3-丁烷二酮(经由流程1从3’-甲基苯乙酮和三氟乙酸 乙酯制备)的反应可以生成标题化合物。

                        实施例114

实施例6产物的片剂

           片剂 成分                  重/片 实施例6              25.00mg 乳糖，U.S.P.         64.50mg 玉米淀粉             10.00mg 硬脂酸镁             0.50mg

                 实施例115

实施例15产物的胶囊剂

         胶囊剂 成分                重量/胶囊 实施例15               50mg 乳糖，U.S.P.           124mg 玉米淀粉，U.S.P.       30mg 滑石，U.S.P.           5mg 总重：                 210mg

                   实施例116

实施例30产物的肠胃外制剂

            肠胃外制剂 成分/1cc安瓿                  重量/安瓿 实施例30                     10.2mg 对羟基苯甲酸甲酯，U.S.P.     1.8mg 对羟基苯甲酸丙酯，U.S.P.     0.2mg 氢氧化钠，U.S.P.q.s.ph       9.0mg 注射用水，U.S.P.q.s.ad       1.0cc

                制备例

制备例1

步骤1： 3-硝基-6-(甲硫基)吡啶

将2-巯基-5-硝基吡啶(20.0g，128mmol)悬浮在水/乙醇 (43ml/13ml)重。向上述浆液中滴加碳酸钠一水合物(17.49g，141mmol， 溶于86ml水)。向上述混合物中加入甲基碘(20.0g，141mmol)，将该混 合物在室温下搅拌一小时。将固体过滤，用水和乙醇洗涤，以定量收率 得到标题化合物。

步骤2A： 3-硝基-6-(甲磺酰基)吡啶

将3-硝基-6-(甲硫基)吡啶(22.0g，129.3mmol)溶于丙酮(140ml)。 然后向上述溶液中滴加硫酸(2N，230ml)，形成浆液。向上述混合物中 滴加高锰酸钾(KMnO4)(26.5g，168.1mmol，溶于500ml H2O)。将所得 混合物在室温下搅拌过夜。将固体过滤，与热的乙醇/甲醇(10/1)混合 物搅拌。过滤不溶性盐，浓缩滤液，得到淡黄色固体。粗产物从乙醇中 重结晶，得到标题化合物(17.8g，70％)。

步骤2B： 3-硝基-6-(甲磺酰基)吡啶

作为替代选择，3-硝基-6-(甲磺酰基)吡啶是这样制备的，将3-硝 基-6-(甲硫基)吡啶(1当量)和甲亚磺酸钠溶于DMSO，在100℃下加热 2小时。将反应物用大量水稀释，用乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩有机 层，得到所需的3-硝基-6-(甲磺酰基)吡啶。

步骤3： 3-氨基-6-(甲磺酰基)吡啶

将3-硝基-6-(甲磺酰基)吡啶(10g，49.5mmol)悬浮在水(200ml) 中。向上述混合物中加入铁粉(5.0g，89.3mmol)和乙酸(0.5ml)。将所 得混合物加热至回流达2小时。反应通过薄层色谱法的监视(乙酸乙酯/ 己烷1/1)。然后将反应混合物冷却至室温，向该混合物中加入饱和碳 酸氢钠(NaHCO3)溶液(100ml)。向上述混合物中加入乙酸乙酯(200ml)， 将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物通过C盐过滤，收 集有机层。水层用乙酸乙酯萃取(200ml×3)。合并有机萃取液，经硫 酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到3-氨基-6-(甲磺酰基)吡啶(6g， 70.5％)。

步骤4： 5-肼基-2-(甲磺酰基)吡啶

在-10至-15℃下，向3-氨基-6-(甲磺酰基)吡啶(3.72g，21.6mmol) 的浓盐酸(30ml)溶液中滴加亚硝酸钠(1.78g，25.7mmol)的水(20ml)溶 液，将该混合物在-10至-15℃下搅拌2小时(注：反应通过薄层色谱 法的监视，以确保所有原料都被消耗)。在-5℃下滴加氯化锡(II)二水 合物(20g，88.6mmol)的浓盐酸(30ml)溶液。将混合物在-5℃下搅拌1 小时，然后放置过夜。在冰冷却下，将混合物用氢氧化钠水溶液碱化(pH ＝9)，加入四氢呋喃(200ml)，搅拌30分钟。将该混合物通过C盐过 滤，滤液用四氢呋喃萃取(200ml×3)。合并有机萃取液，经硫酸镁干 燥。在减压下浓缩，得到标题化合物(3.2g，78.8％)。

将5-肼基-2-(甲磺酰基)吡啶溶于HCl-甲醇(10％，30ml)，在减压 下除去挥发性物质。将残余物用乙醚洗涤，无需进一步纯化即可直接用 于下面的步骤。

制备例2

盐酸2-肼基-5-(甲磺酰基)吡啶

步骤1： 5-甲硫基-2-溴吡啶

在-78℃下，向2，5-二溴吡啶(23.4g，0.099mol)的乙醚(500ml)溶 液中滴加正丁基锂(n-BuLi)(1.52M正己烷溶液，68ml，0.10mmol)， 将混合物在该温度下搅拌1小时。在-78℃下缓慢加入二甲基二硫化物 (9.8ml，0.11mol)，将混合物在该温度下搅拌1小时，在0℃下搅拌另 外1小时。将混合物用1N盐酸水溶液(200ml)猝灭，用乙醚萃取(100ml ×2)，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(18.9g，94％)。

1H-NMR(CDCl3)δ：8.24(dd，J＝0.8，2.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，7.38 (dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，2.50(s，3H).

步骤2： 5-甲磺酰基-2-溴吡啶

在0℃下，向来自步骤1的5-甲硫基-2-溴吡啶(18.9g，0.093mol) 的二氯甲烷(600ml)溶液中分批加入间-氯过苯甲酸(48g，0.19mol)，将 混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和硫酸钠(Na2SO3)水溶液(200ml)， 搅拌15分钟，分离有机相，用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(200ml)洗 涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(20.9g，96％)。

1H-NMR(CDCl3)δ：8.91(d，J＝2.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)，7.73(d，J ＝8.4Hz，1H)，3.12(s，3H).

步骤3： 盐酸2-肼基-5-(甲磺酰基)吡啶

将来自步骤2的5-甲磺酰基-2-溴吡啶(20.9g，0.088mol)与无水 肼(5.6ml，0.18mol)在乙醇(200ml)中的混合物回流4小时。冷却至室 温后，浓缩混合物。将残余固体用饱和NaHCO3水溶液(100ml)和水(100ml) 洗涤，过滤收集，得到淡黄色固体(9.6g)。将该固体用10％甲醇性HCl(80ml)处理，过滤收集沉淀，得到标题化合物(9.8g，50％)。 1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.54(s，1H)，7.99(d，J＝8.9Hz，1H)，6.94(d，J＝8.9Hz，1H)，3.20(s，3H).

(肼的质子没有检测出)

作为替代选择的制备例2

盐酸2-肼基-5-(甲磺酰基)吡啶

步骤1： 2，5-双-甲硫基-吡啶

将2，5-二氯吡啶与甲硫醇钠的DMSO溶液在100-120℃下加热3天。 将反应混合物冷却，用水稀释，然后用乙醚稀释。将有机层在真空中浓 缩，得到标题化合物(52％)。

步骤2： 2，5-双-甲磺酰基-吡啶

在0℃下，将2，5-双-甲硫基-吡啶的无水二氯甲烷溶液用mCPBA(～ 4当量)处理，反应过夜，同时升温至室温。将反应混合物用饱和碳酸 氢盐洗涤，用乙酸乙酯或乙醚萃取。将有机层干燥，在真空中浓缩，以 定量收率得到标题化合物。

步骤3： 盐酸2-肼基-5-(甲磺酰基)吡啶

在室温与回流温度之间，将2，5-双-甲磺酰基-吡啶和无水肼在乙醇 中搅拌两小时。冷却至室温后，浓缩混合物。将残余固体用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，过滤收集，得到淡黄色固体。将该固体用10％甲醇性 HCl处理，过滤收集沉淀，得到标题化合物。

制备例3

盐酸2-甲磺酰基-5-肼基嘧啶

将2-甲磺酰基-5-肼基嘧啶(2.0g，0.011mol，J.Vavrina等， Collection Czechoslov.Chem.Commun.37，1721(1972))用10％甲 醇性HCl处理，蒸发除去挥发性物质。过滤收集沉淀，得到1.8g(78％) 标题化合物。 1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.43(br，1H)，8.50(s，2H)，3.48(br，2H)，3.22(s，3H)。

二酮的制备

制备例4

4，4，4-三氟-1-[4-(苯并二氢呋喃-4-基)丁烷-1，3-二酮

在室温下，将1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(212mg， 1.31mmol)与三氟乙酸乙酯(428mg，3.0mmol)在无水二甲氧基乙烷(4ml) 中的溶液混合物用甲醇钠(0.69ml，3.0mmol)处理，将反应混合物在室 温下剧烈搅拌18小时。将反应混合物倒在1N盐酸水溶液(20ml)中，用 乙酸乙酯萃取(20ml×2)，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到 所需二酮。

制备例5

4，4，4-三氟-1-(2，4-二氯苯基)-1，3-丁烷二酮

向1-(2，4-二氯苯基)乙烷酮(19.3g，0.102mol)与1，1，1-三氟乙酸 乙酯(21.8g，0.1531mol)在无水乙二醇二甲醚(200ml)中的混合物中加 入甲醇钠(44.12g，25wt％甲醇钠的甲醇溶液，0.204mol)，将混合物在 室温下搅拌过夜。将反应混合物倒在含有200ml乙酸乙酯(EtOAc)和冰 的烧瓶内，用3N盐酸调节pH至4-5，然后分离各层。含水层用EtOAc (200ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗的固体。该粗 固体从异辛烷中重结晶，得到所需产物，为淡黄色固体(15.2g，收率 52％)。

制备例6

4，4-二氟-1-(4-氟苯基)-1，3-丁烷二酮

向1-(4-氟苯基)乙酮(5g，0.036mol)与1，1-二氟乙酸乙酯(4.94g， 0.040mol)在无水乙二醇二甲醚(100ml)中的混合物中加入甲醇钠(15.6g， 25wt％甲醇钠的甲醇溶液，0.072mol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将 反应混合物倒在含有200ml EtOAc和冰的烧瓶内，用3N HCl调节pH至 4-5，然后分离各层。水层用EtOAc(200ml)萃取。合并有机层，干燥 (MgSO4)，浓缩，得到粗的固体。该粗固体无需进一步纯化即可用于下一 的步骤。

                          发明背景