作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法
阅读：787发布：2021-02-08
专利汇可以提供作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新颖的嘧啶羟基酰胺化合物，以及所述化合物用于抑制HDAC6和 治疗 与HDAC6有关的各种 疾病 、病症或病况的用途。，下面是作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法专利的具体信息内容。
1.一种式I化合物，
或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
其中，
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR′，其中X1、X2、X3或X4中的两者为N；
R′各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基，或卤基；
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5，其各自可任选经取代；
p各自独立地为0、1或2；且
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
其中R1和R2不同时为H。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中包含X1、X2、X3和X4的环选自下述：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、噻唑基、三唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基或5,6,7,8-四氢异喹啉；其各自可任选经取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基或任选取代的杂芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、噻吩基或四氢呋喃基，其各自可任选经取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1经1到4个独立地选自以下的基团取代：任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基和硝基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1经1到4个独立地选自以下的基团取代：甲基、苯基、吡啶基、N-吗啉基、吲哚基、吡嗪基、F、Cl、Br、甲氧基、OCF3和三氟甲基；其各自可经进一步取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其进一步经烷基、芳基、卤烷基、卤烷氧基、卤基或烷氧基取代。
9.根据权利要求4所述的化合物，其中R2为H。
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II：
或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
其中，
X1、X2或X3各自独立地为N或CR′，其中X1、X2或X3中的两者为N；
R2为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其各自可任选经取代；且
R′各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基，或卤基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中X2和X3为N。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中R2为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；其各自可任选经取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R2经1到4个独立选自以下的基团取代：任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、烷氧基、卤烷基、卤基、OH、NH2、NHR"、CN、N3和NO2，并且R"是H或烷基。
14.根据权利要求10所述的化合物，其中R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯甲基、苯乙基或吡啶基，其各自可任选经取代。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R1经1到4个独立选自以下的基团取代：任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、烷氧基、卤烷氧基、卤烷基、卤基、OH、NH2、NHR"、CN、N3和NO2，并且R"是H或烷基。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中R2为H。
17.根据权利要求1所述的化合物，其具有式III：
或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
其中，
R2为H、甲基、吡啶基或苯基，其各自可任选经取代；
R1为H、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯甲基、苯乙基、吡啶基或苯基，其各自可任选经取代。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R2任选经1到4个独立地选自以下的基团取代：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、甲氧基和CF3。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中R1任选经1到4个独立地选自以下的基团取代：甲基、苯基、吡啶基、N-吗啉基、吲哚基、吡嗪基、F、Cl、Br、甲氧基、OCF3、三氟甲基、OH、NH2、CN和NO2，其各自可经进一步取代。
20.根据权利要求19所述的化合物，其进一步经烷基、芳基、卤烷基、卤基或烷氧基取代。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中R2为H。
22.根据权利要求17所述的化合物，其中R1为苯基或吡啶基，并且R2为H或Me。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R1进一步经1到4个独立地选自以下的取代基取代：烷基、卤基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和NO2。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R1进一步经1到4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、F、Cl、OCH3、CF3、OCF3、苯基、吡啶基、吗啉基或NO2。
25.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IV：
或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
其中，
R2为H、烷基、卤烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5，其各自可任选经取代；
Rx为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；
Ry为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；或
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基，其各自任选经取代；
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环；
m为0、1、2、3或4；且
p为0、1、2或3。
26.根据权利要求1所述的化合物，其具有式V：
或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
其中，
R2为H、烷基、卤烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5，其各自可任选经取代；
Rx为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；
Ry为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；或
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基，其各自任选经取代；
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环；且
m为0、1、2、3或4。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R2为H或Me。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中Rx为H、烷基或芳基；并且Ry为H或烷基；其各自任选经取代。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中Rx为H、甲基、乙基或苯基。
30.根据权利要求28所述的化合物，其中Ry为H、甲基或乙基。
31.根据权利要求26所述的化合物，其中Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其各自任选经取代。
32.根据权利要求26所述的化合物，其中Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷，其各自任选经取代。
33.根据权利要求26所述的化合物，其中RA为H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；并且m是
0或1。
34.根据权利要求26所述的化合物，其具有式VI：
或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
其中，
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷，其各自任选经取代；
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环；且
m为0、1或2。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或四氢吡喃。
36.根据权利要求34所述的化合物，其中m为1或2，并且RA各自独立地为甲基、苯基、F、Cl、甲氧基、OCF3或CF3；或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中m为0。
38.根据权利要求26所述的化合物，其具有式VI：
或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
其中，
Rx为H、烷基或芳基；其各自任选经取代；
Ry为H或烷基；其各自任选经取代；
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；且
m为0、1或2。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中Rx为H、甲基、乙基或苯基。
40.根据权利要求38所述的化合物，其中Ry为H、甲基或乙基。
41.根据权利要求38所述的化合物，其中m为1或2，并且RA各自独立地为甲基、苯基、F、Cl、甲氧基或CF3；或两个RA基团一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环。
42.根据权利要求38所述的化合物，其中m为0。
43.根据权利要求1所述的化合物，其具有式VII-A：
或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
其中，
环A是杂芳基或杂环基；
R2为H、烷基、卤烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5，其各自可任选经取代；
Rx为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；
Ry为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；或
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基，其各自任选经取代；
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；且
m为0、1、2、3或4。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中环A是吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、
3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
45.根据权利要求43所述的化合物，其中R2为H或Me。
46.根据权利要求43所述的化合物，其中Rx为H、烷基、芳基或杂芳基。
47.根据权利要求43所述的化合物，其中Ry为H、烷基、芳基或杂芳基。
48.根据权利要求43所述的化合物，其中Rx为H、甲基或吡啶，并且Ry为H。
49.根据权利要求43所述的化合物，其中Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其各自任选经取代。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷，其各自任选经取代。
51.根据权利要求43所述的化合物，其中RA为H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；并且m是
0或1。
52.根据权利要求43所述的化合物，其具有式VIII：
或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
其中，
环A为苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、呋喃基、咪唑啉基、咪唑基、异喹啉基、吗啉基、噁唑烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、噻吩基或三嗪基；
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷，其各自任选经取代；
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；且
m为0、1或2。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中环A是苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噻吩基。
54.根据权利要求52所述的化合物，其中Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环戊基、环己基或四氢吡喃。
55.根据权利要求52所述的化合物，其中m为1，并且RA为F、Cl、甲氧基或CF3。
56.根据权利要求52所述的化合物，其中m为0。
57.根据权利要求1所述的化合物，其选自下述：
58.根据权利要求57所述的化合物，其选自下述：
59.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物，或其医药学上可接受的酯、盐或前药，以及医药学上可接受的载剂。
60.一种相对于其它HDAC而选择性抑制个体中的HDAC6的方法，其包含对所述个体投与式I化合物：
或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
其中，
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR′，其中X1、X2、X3或X4中的两者为N；
R′各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基，或卤基；
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5，其各自可任选经取代；
p为0、1或2；
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
其中R1和R2不同时为H。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述式I化合物对于HDAC6的选择性是对于
HDAC1、HDAC2和/或HDAC3选择性的5到1000倍。
62.根据权利要求61所述的方法，其中当在HDAC酶分析中测试时，所述式I化合物对于HDAC6的选择性是对于HDAC1、HDAC2和/或HDAC3选择性的约5到1000倍。
63.根据权利要求61或62所述的方法，其中所述化合物对于HDAC6的选择性是对于
HDAC1、HDAC2和/或HDAC3选择性的15到40倍。
64.一种治疗个体的由HDAC6介导的疾病的方法，其包含对所述个体投与式I化合物：
或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
其中，
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR′，其中X1、X2、X3或X4中的两者为N；
R′各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基，或卤基；
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5，其各自可任选经取代；
p为0、1或2；
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
其中R1和R2不同时为H。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述疾病为癌症或增生性疾病。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述疾病是肺癌、结肠癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌(stomach cancer)、皮肤癌、骨癌、胃癌(gastric cancer)、胰脏癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和实体肿瘤。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述癌症为多发性骨髓瘤。
68.根据权利要求64所述的方法，其中所述疾病是韦尔森氏病(Wilson′s
disease)、脊髓小脑型共济失调、朊病毒病、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、肌萎缩性侧索硬化症、淀粉样变性病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、亚历山大氏病(Alexander′s disease)、酒精性肝病、囊性纤维化、皮克氏病(Pick′s Disease)、脊髓性肌肉萎缩症或路易体痴呆(Lewy body dementia)。
69.根据权利要求64所述的方法，其中所述疾病是类风湿性关节炎、骨关节炎；类风湿性脊椎炎；牛皮癣；缺血后灌注损伤；炎性肠病；慢性炎性肺病、湿疹、哮喘、牛皮癣、局部缺血/再灌注损伤、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、牛皮癣性关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、变形性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、瑞特氏综合症(Reiter′s syndrome)、多软骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎、肾小球肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜、中性粒细胞减少症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、宿主抗移植物疾病、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥、慢性甲状腺炎、葛瑞夫兹氏病(Graves′disease)、硬皮病、糖尿病、活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮、异位性皮炎、接触性皮炎、皮肤晒伤、慢性肾功能不全、史蒂芬斯-强森综合症(Stevens-Johnson syndrome)、特发性脂肪泻、肉状瘤病、格林-巴利综合症(Guillain-Barre syndrome)、葡萄膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质纤维化、哮喘、支气管炎、鼻炎、窦炎、尘肺病、肺功能不全综合症、肺气肿、肺纤维化或硅肺病。
70.一种治疗罹患或易患多发性骨髓瘤的个体的方法，其包含对有需要的个体投与治疗有效量的式I化合物：
或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
其中，
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR′，其中X1、X2、X3或X4中的两者为N；
R′各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基，或卤基；
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5，其各自可任选经取代；
p为0、1或2；
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
其中R1和R2不同时为H；
以借此治疗所述罹患或易患多发性骨髓瘤的个体。
71.根据权利要求70所述的方法，其进一步包含对所述个体共投与以下一种或一种以上：化学治疗剂、放射剂、激素药剂、生物药剂或消炎剂。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述化学治疗剂是他莫昔芬(tamoxifen)、曲妥珠单抗(trastuzamab)、雷洛昔芬(raloxifene)、多柔比星(doxorubicin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)/5-fu、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、表柔比星(epirubicin)、雷曲唑(letrozole)、托瑞米芬(toremifene)、氟维司群(fulvestrant)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、甲氨蝶呤(methotrexate)、乙酸甲地孕酮(megastrol acetate)、多西他赛(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、睾内酯(testolactone)、氮丙啶(aziridine)、长春花碱(vinblastine)、卡培他滨(capecitabine)、乙酸戈舍瑞林(goselerin acetate)、唑来膦酸(zoledronic acid)、紫杉醇(taxol)、长春花碱或长春新碱(vincristine)。
73.根据权利要求60到72中任一权利要求所述的方法，其中所述个体是人类。
74.一种试剂盒，其包含能够抑制HDAC活性的化合物，所述化合物选自一种或一种以上式I化合物：
或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
其中，
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR′，其中X1、X2、X3或X4中的两者为N；
R′各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基，或卤基；
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5，其各自可任选经取代；
p为0、1或2；
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
其中R1和R2不同时为H；
以及有关用于治疗多发性骨髓瘤的说明。
作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其
使用方法
[0001] 相关申请案
[0002] 本申请案主张2010年11月16日申请的美国临时申请案61/414,158和2011年6月30日申请的美国临时申请案61/503,286的权益。上文提到的申请案的完整内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
背景技术
[0003] 影响特定生物功能的有机小分子的鉴别是一项影响生物学和医学的尝试。这些分子可用作治疗剂以及生物功能探针。这些小分子通过充当化学蛋白质剔除物，由此引起蛋白质功能的丧失而用于解释信号转导路径。(施雷伯(Schreiber)等人,美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc),1990,112,5583；米奇森(Mitchison),化学与生物学(Chem.and Biol.),1994,I53)此外，由于这些小分子与特定生物目标相互作用并且其能够影响特定生物功能(例如，基因转录)，故其也可充当开发新型治疗剂的候选物。
[0004] 近期引起关注的一个生物目标是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)(参看例如，组蛋白去乙酰化酶抑制剂用于治疗癌症的用途的讨论：马科斯(Marks)等人,自然评论：癌症(Nature Reviews Cancer)2001,7,194；约翰斯通(Johnstone)等人,自然评论：药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)2002,287)。通过赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化来对蛋白质进行翻译后修饰在调控其细胞功能方面起到重要作用。HDAC是锌水解酶，其通过使组蛋白和其它转录调控蛋白的N-乙酰基-赖氨酸残基去乙酰化来调节基因表达(哈西格(Hassig)等人,化学生物学新视点(Curr.Opin.Chem.Biol.)1997,1,300-308)。HDAC参与控制细胞形状和分化的细胞路径，并且已显示，HDAC抑制剂可有效治疗其它难治愈的癌症(瓦列尔(Warrell)等人,美国国家癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer
Inst.)1998,90,1621-1625)。同时，已经鉴别出使用Zn作为辅助因子的11种人类HDAC(陶顿(Taunton)等人,科学(Science)1996,272,408-411；杨(Yang)等人,生物化学杂
志(J.Biol.Chem.)1997,272,28001-28007；葛罗辛格(Grozinger)等人,美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)1999,96,4868-4873；考(Kao)等人,基因与发育(Genes Dev.)2000,14,55-66；胡(Hu)等人,生物化学杂志,2000,275,15254-15264；周(Zhou)等人,美国国家科学院院刊,2001,98,10572-10577；文特尔(Venter)等人,科学,2001,291,1304-1351)，这些成员分属三个类别(第I、II和IV类)。已经鉴别出使用NAD作为辅助因子的另外7种HDAC。截至目前，已知并无选择性靶向此家族任何特定类别或个别成员的小分子(举例来说，已报导直系同源选择性(ortholog-selective)HDAC抑制剂：(a)莫因克(Meinke)等人,医学化学杂志(J.Med.Chem.)2000,14,4919-4922；(b)莫因克等人,当今医药化学(Curr.Med.Chem.)2001,8,211-235)。仍然需要制备结构不同的HDAC和微管蛋白去乙酰化酶(TDAC)抑制剂，特别是作为特定HDAC或TDAC类别以及个别HDAC和TDAC的有效和/或选择性抑制剂的那些。
Inst.)1998,90,1621-1625)。同时，已经鉴别出使用Zn作为辅助因子的11种人类HDAC(陶顿(Taunton)等人,科学(Science)1996,272,408-411；杨(Yang)等人,生物化学杂
志(J.Biol.Chem.)1997,272,28001-28007；葛罗辛格(Grozinger)等人,美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)1999,96,4868-4873；考(Kao)等人,基因与发育(Genes Dev.)2000,14,55-66；胡(Hu)等人,生物化学杂志,2000,275,15254-15264；周(Zhou)等人,美国国家科学院院刊,2001,98,10572-10577；文特尔(Venter)等人,科学,2001,291,1304-1351)，这些成员分属三个类别(第I、II和IV类)。已经鉴别出使用NAD作为辅助因子的另外7种HDAC。截至目前，已知并无选择性靶向此家族任何特定类别或个别成员的小分子(举例来说，已报导直系同源选择性(ortholog-selective)HDAC抑制剂：(a)莫因克(Meinke)等人,医学化学杂志(J.Med.Chem.)2000,14,4919-4922；(b)莫因克等人,当今医药化学(Curr.Med.Chem.)2001,8,211-235)。仍然需要制备结构不同的HDAC和微管蛋白去乙酰化酶(TDAC)抑制剂，特别是作为特定HDAC或TDAC类别以及个别HDAC和TDAC的有效和/或选择性抑制剂的那些。
[0005] 近来，鉴别出了细胞质组蛋白去乙酰化酶蛋白HDAC6，其为在泛素化错误折叠蛋白质应激下聚集小体形成以及细胞存活所必需的。聚集小体是一种癌细胞存活的必要组分。HDAC6介导聚集小体形成的机制是靶向非特征性非组蛋白目标的羧基末端去乙酰化酶结构域的催化活性作用的结果。本发明还提供HDAC6的小分子抑制剂。在某些实施例中，这些新型化合物是HDAC6的有效选择性抑制剂。
[0006] 聚集小体是在1998年首次得到描述，当时，报导在过表达囊性纤维化跨膜传导受体(CFTR)的病理性ΔF508等位基因的细胞中出现微管结合性核周包涵体。随后的报导鉴别出了呈现病理性的含有过表达的早老素-1(约翰斯通(Johnston JA)等人,细胞生物学杂志(J Cell Biol.)1998;143:1883-1898)、帕金森病相关蛋白(parkin)(乔恩E(Junn E)等人,生物化学杂志,2002;277:47870-47877)、外周髓鞘蛋白PMP22(诺特帕克L(Notterpek L)等人,疾病神经生物学(Neurobiol Dis.)1999;6:450-460)、流感病毒核蛋白(安顿LC(Anton LC)等人,细胞生物学杂志,1999;146:113-124)、GFP和膜转运蛋白pi15的嵌合体(加西亚-玛塔R(Garcia-Mata R)等人,细胞生物学杂志,1999;146:1239-1254)以及值得注意的淀粉样变蛋白轻链(德维JL(Dui JL)等人,细胞生物学杂志,2001;152:705-716)的聚集小体。已经建立模型系统来研究泛素化(ΔF508CFTR)(约翰斯通JA等人,细胞生物学杂志,1998;143:1883-1898)和未泛素化的(GFP-250)(加西亚-玛塔R等人,细胞生物学杂志1999;146:1239-1254)蛋白聚集体向聚集小体的转运。分泌型、突变型和野生型蛋白可假定为不稳定的动力学中间物，导致稳定聚集体不能通过26S蛋白酶体的狭窄通道降解。这些复合物经动力蛋白主动、逆向转运到核周聚集小体，这一过程部分地受到细胞质组蛋白去乙酰化酶HDAC6的介导(川口Y(Kawaguchi Y)等人,细胞(Cell.)2003;l15:727-738)。
[0007] 组蛋白去乙酰化酶是一个具有至少11种锌结合型水解酶的家族，其催化组蛋白上的赖氨酸残基去乙酰化。抑制HDAC引起癌症细胞系中染色质的高度乙酰化、转录改变、生长停滞以及细胞凋亡。以可用的非选择性HDAC抑制剂进行的早期临床试验证实了其在包括多发性骨髓瘤在内的血液系统恶性疾病中的反应，不过伴随有显著毒性。值得注意的是，已经报导了常规化学治疗剂(例如美法兰(melphalan))与硼替佐米(bortezomib)在骨髓瘤细胞系中的体外协同作用，不过并未提出蛋白酶体-聚集小体的双重抑制。直到近来，也未获得选择性HDAC抑制剂。
[0008] HDAC6是在泛素化蛋白质应激下聚集小体形成所必需的，并且对于在此情形下的细胞活力至关重要。相信HDAC6是通过锌指结构域结合泛素化蛋白质，并且通过另一不连续的结合基序与动力蛋白马达复合物(dynein motor complex)相互作用。HDAC6具有两个催化性去乙酰化酶结构域。目前尚不清楚是氨基末端组蛋白去乙酰化酶还是羧基末端微管蛋白去乙酰化酶(TDAC)结构域介导了聚集小体的形成。
[0009] 异常的蛋白质分解代谢是癌症的一个标志，并且牵涉到致癌蛋白的稳定化和肿瘤抑制子的降解(亚当J.(Adams J.),自然评论：癌症,2004;4:349-360)。肿瘤坏死因子α诱导的核因子κB(NFKB)活化是一个相关的实例，这是由NFKB抑制剂β(IKB)在恶性浆细胞中发生蛋白水解降解所介导的。蛋白酶体抑制剂对IKB分解代谢的抑制作用部分地解释了经过处理的骨髓瘤细胞的细胞凋亡性生长停滞(秀岛T(Hideshima T)等人,癌症研究(Cancer Res.)2001;61:3071-3076)。多发性骨髓瘤是用于研究癌症中蛋白质的降解机制的一个理想系统。从1890年威廉·拉塞尔(William Russell)开始，细胞质内含体就已经被视为恶性浆细胞的一个确定性组织学特征。尽管拉塞尔小体的精确组成尚未得知，但认为其是含有单型免疫球蛋白聚集体的ER源性囊泡(科皮托RR(Kopito RR),锡蒂亚R.(Sitia R.),欧洲分子生物学会报告(EMBO Rep.)2000;1:225-231)并且对泛素染色呈阳性(马内托V(Manetto V)等人,美国病理学杂志(Am J Pathol.)1989;134:505-513)。拉塞尔小体已经用酵母中CFTR的过表达来描述(索利万ML(Sullivan ML)等人,组织化学与细胞化学杂志(J.Histochem.Cytochem.)2003;51:545-548)，由此产生了一个猜测，即，这些结构可能与压倒性的蛋白质分解代谢相关联，并且潜在地与聚集小体相关联。聚集小体在癌症中所起作用仍未确定。
[0010] 也已经将异常的组蛋白去乙酰化酶活性与包括中风、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、肌萎缩性侧索硬化症和阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)在内的多种神经系统病症和神经退行性病症相关联。HDAC抑制可诱导抗有丝分裂基因和抗细胞凋亡基因(例如p21和HSP-70)的表达，这有助于存活。HDAC抑制剂可作用于中枢神经系统中的其它神经细胞类型，例如反应性星形胶质细胞和小胶质细胞，以在神经元损伤或患病期间减少炎症和二次损伤。HDAC抑制是治疗多种中枢神经系统病症的一种颇具前景的治疗方法(拉格雷B(Langley B)等人,2005,药靶研究最新进展：中枢神经系统与神经系统病症(Current Drug Targets--CNS&Neurological Disorders),4:41-50)。
[0011] 已知组蛋白去乙酰化酶在用于调控基因表达的转录机器中起到关键作用，诱导组蛋白高度乙酰化并且影响基因表达。因此，其可用作由异常基因表达所引起的疾病的治疗剂或预防剂，所述疾病例如为炎性病症、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子性地中海贫血、纤维化、硬化、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植物排斥、自体免疫性疾病、原虫感染、肿瘤等。
[0012] 因此，仍然需要开发组蛋白去乙酰化酶和微管蛋白组蛋白去乙酰化酶的新颖抑制剂。具体地说，需要比已知的HDAC和TDAC抑制剂更有效和/或对其特定目标的特异性更强的抑制剂。对HDAC家族某一类别或某一成员具有特异性的HDAC抑制剂将特别适用于增生性疾病和蛋白质沉积病症的治疗中以及HDAC、特别是HDAC6的研究中。相对于TDAC来说对HDAC具有特异性以及相对于HDAC而言对TDAC具有特异性的抑制剂也可用于治疗疾病和探测生物路径。本发明提供新颖化合物、其医药组合物，以及使用这些化合物治疗包括癌症、炎性病症、自体免疫性病症、神经系统病症和神经退行性病症在内的与HDAC6有关的病症的方法。
发明内容
[0013] 在一个方面中，本发明提供一种式I化合物：
[0014]
[0015] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0016] 其中，
[0017] X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR′，其中X1、X2、X3或X4中的两者为N；
[0018] R′各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基，或卤基；
[0020] R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5，其各自可任选经取代；
[0021] p为0、1或2；
[0022] R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0023] 其中R1和R2不同时为H。
[0024] 在另一方面中，本发明提供一种医药组合物，其包含本文任一式(例如式I)的化合物。
[0025] 在另一方面中，本发明提供一种相对于其它HDAC而选择性抑制个体中的HDAC6的方法，其包含投与所述个体本文任一式(例如式I)的化合物。
[0026] 在另一方面中，本发明提供一种治疗个体的由HDAC6介导的疾病的方法，其包含投与所述个体本文任一式(例如式I)的化合物。
[0027] 在另一方面中，本发明提供一种治疗罹患或易患多发性骨髓瘤的个体的方法，其包含对有需要的个体投与治疗有效量的本文任一式(例如式I)的化合物，以借此治疗所述罹患或易患多发性骨髓瘤的个体。
具体实施方式
[0029] 定义
[0032] 如果所描绘的结构中的连接元件“不存在”或是一个“键”，那么所描绘的结构中的左侧元素连接到所描绘的结构中的右侧元素。举例来说，如果一个化学结构被描绘为X-(L)n-Y，其中L不存在或n为0，那么所述化学结构是X-Y。
[0033] 如本文中所用，术语“烷基”是分别含有(在某些实施例中)介于1与6个或1与8个之间的碳原子的饱和直链或分支链烃部分。C1-C6烷基部分的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基部分；C1-C8烷基部分的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基部分。
[0034] 如本文中所用，术语“烯基”表示含有(在某些实施例中)2到6个或2到8个碳原子并且具有至少一个碳-碳双键的衍生自烃部分的单价基团。双键可作为或可不作为与另一基团的连接点。烯基包括(但不限于)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
[0035] 如本文中所用，术语“炔基”表示含有(在某些实施例中)2到6个或2到8个碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的衍生自烃部分的单价基团。炔基可作为或可不作为与另一基团的连接点。代表性炔基包括(但不限于)例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
[0037] 如本文中所用，术语“芳基”是指具有稠合或非稠合的一个或一个以上芳香族环的单环或多环碳环系统，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
[0038] 如本文中所用，术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指连接到芳基环的烷基残基。实例包括(但不限于)苯甲基、苯乙基等。
[0039] 如本文中所用，术语“碳环基”表示衍生自单环或多环饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环化合物的单价基团。碳环基团的实例包括在环烷基定义和芳基定义中所见的基团。
[0040] 如本文中所用，术语“环烷基”表示衍生自单环或多环饱和或部分不饱和的碳环化合物的单价基团。C3-C8环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；并且C3-C12环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。还涵盖通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的衍生自单环或多环碳环化合物的单价基团。这些基团的实例包括(但不限于)环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
[0041] 如本文中所用，术语“杂芳基”是指具有至少一个芳香族环的单环或多环(例如双环或三环，或更高级环)稠合或非稠合的部分或环系统，其具有5到10个环原子，其中一个环原子选自S、O和N；零个、一个或两个环原子是独立地选自S、O和N的另外的杂原子；并且其余环原子是碳。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉等。
[0042] 如本文中所用，术语“杂芳烷基”是指连接到杂芳基环的烷基残基。实例包括(但不限于)吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
[0043] 如本文中所用，术语“杂环烷基”是指非芳香族3元、4元、5元、6元或7元环，或者双环或三环基团的稠合或非稠合系统，其中(i)每个环含有介于1个与3个之间的独立地选自氧、硫和氮的杂原子；(ii)每个5元环具有0到1个双键，并且每个6元环具有0到2个双键；(iii)氮和硫杂原子可任选地经氧化；(iv)氮杂原子可任选地经季铵化；并且(iv)上述环中任一者可与苯环稠合。代表性杂环烷基包括(但不限于)[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
[0044] 术语“烷基氨基”是指具有结构-NH(C1-C12烷基)的基团，其中C1-C12烷基如先前所定义。
[0045] 术语“酰基”包括衍生自酸的残基，所述酸包括(但不限于)羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸和亚磷酸。实例包括脂肪族羰基、芳香族羰基、脂肪族磺酰基、芳香族亚磺酰基、脂肪族亚磺酰基、芳香族磷酸酯基和脂肪族磷酸酯基。脂肪族羰基的实例包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、2-氟乙酰基、丁酰基、2-羟基乙酰基等。
[0046] 根据本发明，本文所述的芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基中任一者可以是任何芳香族基团。芳香族基团可以是取代或未取代的。
[0047] 如本文所使用，术语“卤-(hal)”、“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
[0048] 如本文中所用，术语“氧代基”是指连接到碳，优选通过双键连接到碳(例如羰基)的氧。
[0049] 如本文中所描述，本发明化合物可任选地经一个或一个以上取代基取代，所述取代基例如为上文大体上说明的，或如本发明的特定类别、子类和种类所例示。应理解，短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”可互换使用。一般来说，无论前面是否加有术语“任选地”，术语“取代的”都是指用指定的取代基置换给定结构中的氢基。除非另作指示，否则任选取代的基团可在所述基团的每个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构中的超过一个位置可经超过一个选自特定群组的取代基取代时，每个位置的取代基可相同或不同。术语“任选取代的”、“任选取代的烷基”、“任选取代的“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的环烷基”、“任选取代的环烯基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的芳烷基”、“任选取代的杂芳烷基”、“任选取代的杂环烷基”和如本文中所用的任何其它任选取代的基团是指未取代的或通过基团上的一个、两个或者三个或三个以上氢原子被取代基独立地置换而取代的基团，所述取代基包括(但不限于)：
[0050] 烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基(例如-CF3)、卤烷氧基(例如-OCF3)，
[0051] -F、-Cl、-Br、-I，
[0052] -OH、经保护的羟基、氧、氧代基，
[0053] -NO2、-CN，
[0054] -NH2、经保护的氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-芳基、-二烷基氨基，
[0055] -O-C1-C12烷基、-O-芳基，
[0056] -C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-，
[0057] -C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C3-C12环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基，
[0058] -C(O)O-C1-C12烷基、-C(O)O-C3-C12环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环烷基，
[0059] -CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-芳基，
[0060] -OCO2-C1-C12烷基、-OCO2芳基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-芳基，[0061] -NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-芳基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-芳基，[0062] -S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-芳基、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-芳基，
[0063] -NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-芳基，或
[0064] -SH、-S-C1-C12烷基或-S-芳基。
[0065] 在某些实施例中，任选取代的基团包括下述：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12芳基、C3-C12杂环烷基、C3-C12杂芳基、C4-C12芳基烷基或C2-C12杂芳基烷基。
[0066] 应了解，芳基、杂芳基、烷基等可经进一步取代。
[0067] 如本文所使用，术语“金属螯合剂”是指能够与金属离子形成络合物(即，“螯合物”)的任何分子或部分。在某些示例性实施例中，金属螯合剂是指在溶液中“结合”于金属离子使得其无法用于化学/酶促反应中的任何分子或部分。在某些实施例中，所述溶液包2+ 3+ 2+ +
含在生理学条件下的水性环境。金属离子的实例包括(但不限于)Ca 、Fe 、Zn 、Na 等。
2+
在某些实施例中，金属螯合剂结合Zn 。在某些实施例中，认为具有使金属离子沉淀的部分的分子不是金属螯合剂。
含在生理学条件下的水性环境。金属离子的实例包括(但不限于)Ca 、Fe 、Zn 、Na 等。
2+
在某些实施例中，金属螯合剂结合Zn 。在某些实施例中，认为具有使金属离子沉淀的部分的分子不是金属螯合剂。
[0068] 如本文中所使用，术语“小分子”是指在实验室合成或在自然界中所发现的非肽、非寡聚物的有机化合物。如本文中所使用，小分子可指“类天然产物”的化合物，但术语“小分子”不限于“类天然产物”的化合物。相反，通常小分子的特征在于，其含有数个碳-碳键，并且分子量小于1500，不过此特征不打算限制本发明的目的。自然界中存在的“小分子”的实例包括(但不限于)紫杉醇(taxol)、地尼霉素(dynemicin)和雷帕霉素(rapamycin)。在某些其它优选实施例中，利用类天然产物的小分子。
[0070] “治疗(Treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或缓解疾病和/或其伴随症状的方法。
[0071] 如本文中所使用，术语“医药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相符的由本发明方法形成的化合物的盐。此项技术中众所周知医药学上可接受的盐。举例来说，S.M.伯格(S.M.Berge)等人在药学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),66:1-19(1977)中详细描述了医药学上可接受的盐。这些盐可在本发明化合物最后的分离和纯化过程中原位制备，或通过使游离碱官能团与适合的有机酸反应单独地制备。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例包括(但不限于)氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)所形成的盐，或使用此项技术中所用的其它方法(例如离子交换法)形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括(但不限于)己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，其它的医药学上可接受的盐包括使用例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1到6个碳原子的低碳数烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。
[0072] 如本文中所使用，术语“医药学上可接受的酯”是指在体内水解的由本发明方法形成的化合物的酯，并且其包括易于在人体内分解得到母体化合物或其盐的酯。适合的酯基包括例如衍生自医药学上可接受的脂肪族羧酸、特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的酯基，其中每个烷基或烯基部分宜具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括(但不限于)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
[0073] 如本文中所使用，术语“医药上可接受的前药”是指在合理医学判断的范围内；适于与人类和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏性反应等；与合理的效益/风险比相符；并且有效用于其预定用途的由本发明方法形成的化合物的前药，以及(可能时)本发明化合物的两性离子形式。如本文中所使用，“前药”意谓在体内可通过代谢手段(例如，通过水解)而转化得到本发明各式所描绘的任何化合物的化合物。此项技术中已知各种形式的前药，例如，如布嘉德(Bundgaard)(编),前药设计(Design of Prodrugs),爱思唯尔(Elsevier)(1985)；韦德尔(Widder)等人(编),酶学方法
(Methods in Enzymology),第4卷,学术出版社(Academic Press)(1985)；克洛斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(编),"前药的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)",药物设计和研发手册(Textbook of Drug Design and Development),第5章,113-191(1991)；布嘉德等人,药物递送评述(Journal of Drug Deliver
reviews),8:1-38(1992)；布嘉德,药学杂志,77:285以及下列等等(1988)；以及樋口(Higuchi)和斯特拉(Stella)(编),作为新颖药物递送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems),美国化学学会(American Chemical Society)(1975)；以及伯纳德特斯塔(Bernard Testa)和乔查姆迈尔(Joachim Mayer),“药物和前药代谢中的水解反应：化学、生物化学与酶学(Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology),”约翰威立父子有限公司(John Wiley and Sons,Ltd.)(2002)中所论述。
(Methods in Enzymology),第4卷,学术出版社(Academic Press)(1985)；克洛斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(编),"前药的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)",药物设计和研发手册(Textbook of Drug Design and Development),第5章,113-191(1991)；布嘉德等人,药物递送评述(Journal of Drug Deliver
reviews),8:1-38(1992)；布嘉德,药学杂志,77:285以及下列等等(1988)；以及樋口(Higuchi)和斯特拉(Stella)(编),作为新颖药物递送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems),美国化学学会(American Chemical Society)(1975)；以及伯纳德特斯塔(Bernard Testa)和乔查姆迈尔(Joachim Mayer),“药物和前药代谢中的水解反应：化学、生物化学与酶学(Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology),”约翰威立父子有限公司(John Wiley and Sons,Ltd.)(2002)中所论述。
[0074] 本发明还涵盖含有本发明化合物的医药学上可接受的前药的医药组合物，以及通过投与本发明化合物的医药学上可接受的前药来治疗病症的方法。举例来说，可以将具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的本发明化合物转化成前药。前药包括氨基酸残基或者具有两个或两个以上(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链经由酰胺或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接的化合物。氨基酸残基包括(但不限于)常用三个字母的符号指代的20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素、异锁链素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。也涵盖其它类型的前药。举例来说，游离羧基可以衍生化成为酰胺或烷基酯。游离羟基可以使用包括(但不限于)半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团衍生化，如先进药物递送评述(Advanced Drug Delivery Reviews),1996,19,115中所略述。也包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯、磺酸酯和硫酸酯前药。也涵盖羟基衍生化为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可为任选经包括(但不限于)醚、胺和羧酸官能团在内的基团取代的烷基酯，或其中酰基是如上文所述的氨基酸酯。此类前药描述于医学化学杂志,1996,39,10中。游离胺也可衍生化为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分都可并有包括(但不限于)醚、胺和羧酸官能团在内的基团。
[0075] 本发明所设想的取代基和变量的组合仅为导致形成稳定化合物的那些。如本文中所使用，术语“稳定”是指化合物具有足以允许制造的稳定性并且维持所述化合物的完整性一段足够的时间以用于本文中详述的目的(例如，对个体进行治疗性或预防性投药)。
[0076] 术语“分离的”、“纯化的”或“生物纯”是指材料实质上或基本上不含如在其天然状态下所发现的通常伴随其的组分。纯度和均质性通常是使用分析化学技术，例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法测定。具体地说，在实施例中，化合物为至少85%纯，更优选为至少90%纯，更优选为至少95%纯，并且最优选为至少99%纯。
[0077] 如本文中所使用，术语“疾病”包括以下自体免疫性疾病或病症中的任何一种或一种以上：糖尿病、关节炎(包括类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎)、多发性硬化、重症肌无力、系统性红斑狼疮、自体免疫性甲状腺炎、皮炎(包括异位性皮炎和湿疹性皮炎)、牛皮癣、修格连氏综合症 (包括修格连氏综合症继发的干性角膜结膜炎)、斑秃、由节肢动物叮咬反应引起的过敏反应、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎、药疹、麻风逆向反应、麻风结节性红斑、自体免疫性葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、急性坏死出血性脑病、特发性双侧进行性感音神经性听力丧失、再生障碍性贫血、真性红细胞性贫血、特发性血小板减少性紫癜、多软骨炎、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、慢性活动性肝炎、史蒂芬斯-强森综合症(Stevens-Johnson syndrome)、特发性脂肪泻、扁平苔癣、葛瑞夫兹氏眼病(Graves ophthalmopathy)、肉状瘤病、原发性胆汁性肝硬化、后葡萄膜炎和间质性肺纤维化。
[0078] 在另一实施例中，疾病是指以下任一者：韦尔森氏病(Wilson′s disease)、脊髓小脑型共济失调、朊病毒病、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、淀粉样变性病、阿尔茨海默氏病、亚历山大氏病(Alexander′s disease)、酒精性肝病、囊性纤维化、皮克氏病(Pick′s Disease)、脊髓性肌肉萎缩症或路易体痴呆(Lewy body dementia)。
[0079] “疾病”还包括以下任一种：类风湿性脊椎炎；缺血后灌注损伤；炎性肠病；慢性炎性肺病、湿疹、哮喘、局部缺血/再灌注损伤、急性呼吸窘迫综合症、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、变形性关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、瑞特氏综合症(Reiter′s syndrome)、急性滑膜炎和脊椎炎、肾小球肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、中性粒细胞减少症、宿主抗移植物疾病、同种异体移植排斥、慢性甲状腺炎、葛瑞夫兹氏病、原发性胆汁性肝硬化、接触性皮炎、皮肤晒伤、慢性肾功能不全、格林-巴利综合症(Guillain-Barre syndrome)、葡萄膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质纤维化、支气管炎、鼻炎、窦炎、尘肺病、肺功能不全综合症、肺气肿、肺纤维化、硅肺病或慢性炎性肺病。
[0080] “疾病”还指以下任一种：癌症、肿瘤生长、结肠癌、乳癌、骨癌、脑癌和其它癌症(例如骨肉瘤、成神经细胞瘤、结肠腺癌)、慢性粒细胞性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、贲门癌(例如肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤)；肺癌(例如支气管癌、肺泡癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤)；各种胃肠癌(例如食道癌、胃癌、胰脏癌、小肠癌和大肠癌)；泌尿生殖道癌(例如肾癌、膀胱癌和尿道癌、前列腺癌、睾丸癌；肝癌(例如肝细胞瘤、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤)；骨癌(例如成骨性肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨肌瘤样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤)；神经系统癌症(例如颅骨癌症、脑膜癌、脑癌和脊髓癌)；妇科癌症(例如子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、阴道癌)；血液系统癌症(例如与血液相关的癌症、霍奇金氏病(Hodgkin′s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤)；皮肤癌(例如恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤(Karposi′s sarcoma)、结构不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣)；以及肾上腺的癌症(例如成神经细胞瘤)。
[0081] 本发明的化合物
[0082] 在一个方面中，本发明提供一种式I化合物：
[0083]
[0084] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0085] 其中，
[0086] X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR′，其中X1、X2、X3或X4中的两者为N；
[0087] R′各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基，或卤基；
[0088] R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；且
[0089] R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5，其各自可任选经取代；
[0090] p各自独立地为0、1或2；且
[0091] R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0092] 其中R1和R2不同时为H。
[0093] 在一个实施例中，包含X1、X2、X3和X4的环选自下述：
[0094]
[0095] 在另一实施例中，R2为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、噻唑基、三唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基或5,6,7,8-四氢异喹啉；其各自可任选经取代。
[0096] 在另一实施例中，R1为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基或任选取代的杂芳基。
[0097] 在又一实施例中，R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、噻吩基或四氢呋喃基，其各自可任选经取代。
[0098] 在某些实施例中，R1经1到4个独立地选自以下的基团取代：任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基和硝基。
[0099] 在又一实施例中，R1经1到4个独立地选自以下的基团取代：甲基、苯基、吡啶基、N-吗啉基、吲哚基、吡嗪基、F、Cl、Br、甲氧基、OCF3和三氟甲基；其各自可经进一步取代。
[0100] 在某些实施例中，上述取代基各自可任选经烷基、芳基、卤烷基、卤烷氧基、卤基或烷氧基取代。
[0101] 在另一实施例中，R2为H。
[0102] 在一个实施例中，本发明提供一种式II化合物：
[0103]
[0104] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0105] 其中，
[0106] X1、X2或X3各自独立地为N或CR′，其中X1、X2或X3中的两者为N；
[0107] R2为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0108] R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其各自可任选经取代；且
[0109] R′各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基，或卤基。
[0110] 在某些实施例中，X2和X3为N。
[0111] 在其它实施例中，R2为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；其各自可任选经取代。
[0112] 在又一实施例中，R2经1到4个独立地选自以下的基团取代：任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、烷氧基、卤烷基、卤基、OH、NH2、NHR"、CN、N3和NO2，并且R"是H或烷基。
[0113] 在某些实施例中，R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯甲基、苯乙基或吡啶基，其各自可任选经取代。
[0114] 在又一实施例中，R1经1到4个独立地选自以下的基团取代：任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、烷氧基、卤烷氧基、卤烷基、卤基、OH、NH2、NHR"、CN、N3和NO2，并且R"是H或烷基。
[0115] 在另一实施例中，R2为H。
[0116] 在另一实施例中，本发明提供一种式III化合物：
[0117]
[0118] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0119] 其中，
[0120] R2为H、甲基、吡啶基或苯基，其各自可任选经取代；
[0121] R1为H、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯甲基、苯乙基、吡啶基或苯基，其各自可任选经取代。
[0122] 在一个实施例中，R2任选经1到4个独立地选自以下的基团取代：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、甲氧基和CF3。在某些实施例中，上述取代基各自可任选经取代。
[0123] 在其它实施例中，R1任选经1到4个独立选自以下的基团取代：甲基、苯基、吡啶基、N-吗啉基、吲哚基、吡嗪基、F、Cl、Br、甲氧基、OCF3、三氟甲基、OH、NH2、CN和NO2。在某些实施例中，R1进一步经烷基、芳基、卤烷基、卤基或烷氧基取代。在某些实施例中，上述取代基各自可任选经取代。
[0124] 在另一实施例中，R2为H。
[0125] 在其它实施例中，R1是苯基或吡啶基，并且R2是H或Me。
[0126] 在又一实施例中，R1进一步经1到4个独立地选自以下的取代基取代：烷基、卤基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和NO2。在另一实施例中，R1进一步经1到4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、F、Cl、OCH3、CF3、OCF3、苯基、吡啶基、吗啉基或NO2。
[0127] 在一个实施例中，本发明提供一种式IV化合物：
[0128]
[0129] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0130] 其中，
[0131] R2为H、烷基、卤烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5，其各自可任选经取代；
[0132] Rx为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；
[0133] Ry为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；或
[0134] Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基，其各自任选经取代；
[0135] RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环；
[0136] m为0、1、2、3或4；且
[0137] p为0、1、2或3。
[0138] 在另一实施例中，本发明提供一种式V化合物：
[0139]
[0140] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0141] 其中，
[0142] R2为H、烷基、卤烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5，其各自可任选经取代；
[0143] Rx为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；
[0144] Ry为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；或
[0145] Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基，其各自任选经取代；
[0146] RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环；且
[0147] m为0、1、2、3或4。
[0148] 在一个实施例中，R2为H或Me。
[0149] 在其它实施例中，Rx为H、烷基或芳基；并且Ry为H或烷基；其各自任选经取代。
[0150] 在某些实施例中，Rx为H、甲基、乙基或苯基。
[0151] 在另一实施例中，Ry为H、甲基或乙基。
[0152] 在又其它实施例中，Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其各自任选经取代。
[0153] 在某些实施例中，Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷，其各自任选经取代。
[0154] 在其它实施例中，RA为H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；并且m是0或1。
[0155] 在另一实施例中，本发明提供一种式VI化合物：
[0156]
[0157] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0158] 其中，
[0159] Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷，其各自任选经取代；
[0160] RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环；且
[0161] m为0、1或2。
[0162] 在一个实施例中，Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或四氢吡喃。
[0163] 在另一实施例中，m为1或2，并且RA各自独立地为甲基、苯基、F、Cl、甲氧基、OCF3或CF3；或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环。
[0164] 在其它实施例中，m为0。
[0165] 在某些实施例中，本发明提供一种式VI化合物：
[0166]
[0167] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0168] 其中，
[0169] Rx为H、烷基或芳基；其各自任选经取代；
[0170] Ry为H或烷基；其各自任选经取代；
[0171] RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；或两个RA基团一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环；且
[0172] m为0、1或2。
[0173] 在一些实施例中，Rx为H、甲基、乙基或苯基。
[0174] 在其它实施例中，Ry为H、甲基或乙基。
[0175] 在某些实施例中，m为1或2，并且RA各自独立地为甲基、苯基、F、Cl、甲氧基或CF3；或两个RA基团一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环。
[0176] 在其它实施例中，m为0。
[0177] 在另一实施例中，本发明提供一种式VII化合物：
[0178]
[0179] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0180] 其中，
[0181] 环A是杂芳基或杂环基；
[0182] R2为H、烷基、卤烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5，其各自可任选经取代；
[0183] Rx为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；
[0184] Ry为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；或
[0185] Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基，其各自任选经取代；
[0186] RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；或两个RA基团一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环；
[0187] m为0、1、2、3或4；且
[0188] p为0、1、2或3。
[0189] 在另一实施例中，本发明提供一种式VII-A化合物：
[0190]
[0191] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0192] 其中，
[0193] 环A是杂芳基或杂环基；
[0194] R2为H、烷基、卤烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5，其各自可任选经取代；
[0195] Rx为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；
[0196] Ry为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；或
[0197] Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基，其各自任选经取代；
[0198] RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；或两个RA基团一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环；且
[0199] m为0、1、2、3或4。
[0200] 在某些实施例中，环A是吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基(quinuclidinyl)、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基(xanthenyl)。
[0201] 在其它实施例中，R2为H或Me。
[0202] 在各种实施例中，Rx为H、烷基、芳基或杂芳基。
[0203] 在某些实施例中，Ry为H、烷基、芳基或杂芳基。
[0204] 在各种实施例中，Rx为H、甲基或吡啶，并且Ry为H。
[0205] 在某些实施例中，Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其各自任选经取代。
[0206] 在另一实施例中，Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷，其各自任选经取代。
[0207] 在各种实施例中，RA为H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；并且m是0或1。
[0208] 在另一实施例中，本发明提供一种式VIII化合物：
[0209]
[0210] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0211] 其中，
[0212] 环A为苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、呋喃基、咪唑啉基、咪唑基、异喹啉基、吗啉基、噁唑烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、噻吩基或三嗪基；
[0213] Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷，其各自任选经取代；
[0214] RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；或两个RA基团一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环；且
[0215] m为0、1或2。
[0216] 在某些实施例中，环A是苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噻吩基。
[0217] 在其它实施例中，Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环戊基、环己基或四氢吡喃。
[0218] 在某些实施例中，m为1，并且RA为F、Cl、甲氧基或CF3。
[0219] 在其它实施例中，m为0。
[0220] 代表性本发明化合物包括(但不限于)下表1中的以下化合物。
[0221] 表1
[0222]
[0223]
[0224]
[0225]
[0226]
[0227]
[0228]
[0229]
[0230]
[0231]
[0232]
[0233] 在某些实施例中，本发明的化合物是选自表2：
[0234] 表2
[0235]
[0236]
[0237] 在另一方面中，本发明提供一种医药组合物，其包含本文任一式(例如式I)的化合物：
[0238]
[0239] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0240] 其中
[0241] X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR′，其中X1、X2、X3或X4中的两者为N；
[0242] R′各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基，或卤基；
[0243] R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；且
[0244] R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；
[0245] p为0、1或2；
[0246] R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0247] 其中R1和R2不同时为H；以及医药学上可接受的载剂。
[0248] 在优选实施例中，适用于本发明中的化合物具有以下性质中的一者或一者以上：化合物能够抑制至少一种组蛋白去乙酰化酶；化合物能够抑制HDAC6；化合物为选择性HDAC6抑制剂；化合物结合于HDAC6的聚泛素结合结构域上；化合物能够诱导癌细胞(尤其是多发性骨髓瘤细胞、非霍奇金氏淋巴瘤(NML)细胞、乳癌细胞、急性骨髓性白血病(AML)细胞)的细胞凋亡；和/或化合物能够抑制聚集小体形成。
[0249] 在某些优选实施例中，本发明的化合物包含金属结合部分，优选为锌结合部分，例如异羟肟酸盐(hydroxamate)。如上所指出，某些异羟肟酸盐是HDAC6活性的有效抑制剂；不希望受理论束缚，据信这些异羟肟酸盐的效力至少部分地归因于化合物结合锌的能力。
在优选实施例中，本发明的化合物包括可赋予对于牵涉到聚集小体路径的生物目标(例如具有微管蛋白去乙酰化酶(TDAC)或HDAC活性的生物目标，例如HDAC6)的选择性的至少一个部分或区域。因此，在某些优选实施例中，本发明的化合物包括与分子中负责结合于生物目标的其它部分隔开的锌结合部分。
在优选实施例中，本发明的化合物包括可赋予对于牵涉到聚集小体路径的生物目标(例如具有微管蛋白去乙酰化酶(TDAC)或HDAC活性的生物目标，例如HDAC6)的选择性的至少一个部分或区域。因此，在某些优选实施例中，本发明的化合物包括与分子中负责结合于生物目标的其它部分隔开的锌结合部分。
[0250] 本发明还提供一种医药组合物，其包含本文任一式(例如式I)的化合物，或其医药学上可接受的酯、盐或前药，以及医药学上可接受的载剂。
[0251] 本发明的另一目的是如本文所述的化合物(例如本文任一式的化合物)的用途，其用于制造供治疗本文中病症或疾病用的药物。本发明的另一目的是如本文所述的化合物(例如本文任一式的化合物)的用途，其用于治疗本文中病症或疾病。
[0252] 在另一方面中，本发明提供一种合成本文任一式(例如式I)的化合物的方法。本发明化合物的合成可见于以下实例中。
[0253] 另一实施例是一种使用本文所描绘的反应中的任一种或其组合来制备本文任一式的化合物的方法。所述方法可包括使用本文描绘的一种或一种以上中间物或化学试剂。
[0254] 另一方面是一种经同位素标记的本文所描绘的任一式的化合物。这些化合物在化合物中引入了一个或一个以上同位素原子，所述同位素原子可具有或可不具有放射性(例3 2 14 13 35 32 125 131
如 H、H、C、C、S、P、 I和 I)。这些化合物适用于药物代谢研究和诊断以及治疗性应用。
如 H、H、C、C、S、P、 I和 I)。这些化合物适用于药物代谢研究和诊断以及治疗性应用。
[0255] 本发明的化合物可通过使所述化合物的游离碱形式与医药学上可接受的无机或有机酸反应而以医药学上可接受的酸加成盐形式制备。或者，本发明化合物的医药学上可接受的碱加成盐可通过使所述化合物的游离酸形式与医药学上可接受的无机或有机碱反应来制备。
[0256] 或者，本发明化合物的盐形式可使用起始物质或中间物的盐制备。
[0257] 本发明化合物的游离酸或游离碱形式可分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备。举例来说，呈酸加成盐形式的本发明化合物可通过用适合的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理而转化成相应的游离碱。呈碱加成盐形式的本发明化合物可通过用适合的酸(例如盐酸等)处理而转化成相应的游离酸。
[0258] 本发明化合物的前药衍生物可通过所属领域的技术人员已知的方法来制备(例如，关于更多细节，参看，索尔尼尔(Saulnier)等人,(1994),生物有机化学与医药化学通讯(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters),第4卷,第1985页)。举例来说，适当的前药可通过使未衍生化的本发明化合物与适合的氨甲酰化剂(例如1,1-酰氧基烷基氯甲酸酯、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
[0259] 本发明化合物的经保护衍生物可通过所属领域的技术人员已知的方式制备。有关适用于保护基形成和其去除的技术的详细描述可见于T.W.格林(T.W.Greene),“有机化学中的保护基(Protecting Groups in Organic Chemistry)”,第3版,约翰威利父子公司(John Wiley and Sons,Inc),1999和其后续版本。
[0260] 本发明化合物可在本发明方法的过程中方便地制备为或形成为溶剂合物(例如水合物)形式。本发明化合物的水合物可通过使用有机溶剂(如二噁烷、四氢呋喃或甲醇)从水性/有机溶剂混合物中再结晶而方便地制备。
[0261] 此项技术中已知适用于本文方法的酸和碱。酸催化剂是任何酸性化学物质，其本质可以是无机的(例如盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(例如樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。酸可以催化量或化学计量的量使用以促进化学反应。碱是任何碱性化学物质，其本质可以是无机的(例如碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(例如三乙胺、吡啶)。碱可以催化量或化学计量的量使用以促进化学反应。
[0262] 另外，本发明的一些化合物具有一个或一个以上双键，或一个或一个以上不对称中心。这些化合物可以下列形式出现：外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、个别非对映异构体、非对映异构体混合物，和顺式或反式或E型或Z型双键异构形式，以及可按照绝对立体化学定义的其它立体异构形式，如(R)型或(S)型，或用于氨基酸的(D)型或(L)型。这些化合物的所有所述异构形式都明确地包括在本发明中。光学异构体可通过上述程序由其个别光学活性前驱物制备，或通过拆分外消旋混合物来制备。拆分可在拆分剂存在下通过色谱法，或通过反复结晶，或通过所属领域的技术人员已知的这些技术的一些组合来进行。关于拆分的更多细节可见于雅克(Jacques)等人,对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates,and Resolutions)(约翰怀利父子公司(John Wiley&Sons),1981)中。本发明的化合物还可以呈现多种互变异构形式，在这类情况下，本发明明确地包括本文所述化合物的所有互变异构形式。当本文所述的化合物含有烯系双键或其它几何不对称中心时，并且除非另有规定，否则所述化合物打算包括E和Z几何异构体两者。同样地，还打算包括所有互变异构形式。除非正文作此规定，否则本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅出于方便而选择并且不打算指定特定构型；因此本文中任意地描绘为反式的碳-碳双键可为顺式、反式或这两者呈任何比例的混合物。这些化合物的所有所述异构形式都明确地包括在本发明中。本文所述化合物的所有晶形都明确地包括在本发明中。
[0263] 所合成的化合物可自反应混合物分离并且通过例如柱色谱法、高压液相色谱法或再结晶等方法进一步纯化。如熟练技术人员可了解，合成本文各式的化合物的其它方法对于所属领域的技术人员将为显而易知的。另外，可以按交替顺序或次序进行各种合成步骤以得到所需化合物。另外，本文描绘的溶剂、温度、反应持续时间等只是出于说明的目的，并且所属领域的技术人员将认识到改变反应条件可制造出所需的本发明的化合物。适用于合成本文所述化合物的合成化学转换和保护基方法(保护和脱保护)为此项技术中已知的，并且包括例如描述于以下中的方法：如R.拉罗克(R.Larock),有机化学官能团转换大全(Comprehensive Organic Transformations),VCH出版社(VCH Publishers)(1989)；T.W.格林和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts),有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis),第2版,约翰威利父子公司(1991)；L.费赛尔(L.Fieser)和M.费赛尔(M.Fieser),费赛尔有机合成试剂(Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis),约翰威利父子公司(1994)；和L.帕克特(L.Paquette)编,有机合成试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis),约翰威利父子公司(1995)和其后续版本。
[0264] 在实施例中，本发明提供了本文所描绘各式的中间化合物以及将这些化合物转化成本文各式(例如在本文方案中)的化合物的方法，所述方法包含使本文化合物与一种或一种以上试剂在一种或一种以上化学转换(包括本文提供的那些)中反应，从而提供本文任一式的化合物或其中间化合物。
[0265] 本文描述的合成方法还可在任何方案中所描述的任一步骤之前或之后另外包括以下步骤：加入或去除适合的保护基，以便最终允许合成本文所述各式的化合物。本文中描绘的方法涵盖了将一个式的化合物转化成另一式的化合物(例如在方案A中，A1到A2；A2到A3；A1到A3)。转化方法是指一种或一种以上化学转换，其可原位进行或在分离中间化合物的情况下进行。转换可包括使用此项技术中已知的技术和方案(包括本文中引用的参考文献中的那些)使起始化合物或中间物与其它试剂反应。中间物可在存在或不存在纯化(例如过滤、蒸馏、升华、结晶、湿磨、固相萃取和色谱)的情况下使用。
[0266] 方案A
[0267]
[0268] 可通过经本文描绘的任何合成方式附加各种官能团来修饰本发明化合物，从而增强选择性生物性质。这些修饰在此项技术中是已知的，并且包括增加进入给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射投与、改变新陈代谢以及改变排泄速率的修饰。
[0269] 本发明的化合物在本文中是由其化学结构和/或化学名称定义。当化合物是由化学结构和化学名称两者提及，并且化学结构与化学名称矛盾时，化学结构是化合物身份的决定因素。
[0270] 在本文中变量的任何定义中有关化学基团清单的叙述包括将所述变量定义为所列基团中的任何单个基团或组合。本文中实施例的叙述包括呈任何单个实施例或与任何其它实施例或其部分组合形式的实施例。有关本文中变量的实施例的叙述包括呈任何单个实施例或与任何其它实施例或其部分组合形式的实施例。
[0271] 本发明的方法
[0272] 在另一方面中，本发明提供一种相对于其它HDAC(例如HDAC1、HDAC2、HDAC3)，选择性抑制个体中的HDAC6的方法，其包含投与所述个体式I化合物：
[0273]
[0274] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0275] 其中
[0276] X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR′，其中X1、X2、X3或X4中的两者为N；
[0277] R′各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基，或卤基；
[0278] R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；且
[0279] R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；
[0280] p为0、1或2；
[0281] R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0282] 其中R1和R2不同时为H。
[0283] 在一个实施例中，本文任一式(例如式I)的化合物对于HDAC6的选择性是对于其它HDAC的选择性的5到1000倍。
[0284] 在另一实施例中，当在HDAC酶分析中测试时，本文任一式(例如式I)的化合物对于HDAC6的选择性是对于其它HDAC的选择性的约5到1000倍。
[0285] 在某些实施例中，所述化合物对于HDAC6的选择性是对于其它HDAC的选择性的15到40倍。
[0286] 在另一方面中，本发明提供一种治疗个体的由HDAC6介导的疾病的方法，其包含投与所述个体式I化合物：
[0287]
[0288] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0289] 其中
[0290] X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR′，其中X1、X2、X3或X4中的两者为N；
[0291] R′各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基，或卤基；
[0292] R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；并且
[0293] R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；
[0294] p为0、1或2；
[0295] R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0296] 其中R1和R2不同时为H。
[0297] 在某些实施例中，所述疾病是癌症或增生性疾病。
[0298] 在另一实施例中，所述疾病是肺癌、结肠癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌(stomach cancer)、皮肤癌、骨癌、胃癌(gastric cancer)、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和实体肿瘤。
[0299] 在又一实施例中，所述癌症为多发性骨髓瘤。
[0300] 在其它实施例中，所述疾病是韦尔森氏病(Wilson′s disease)、脊髓小脑型共济失调、朊病毒疾病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、淀粉样变性病、阿尔茨海默氏病、亚历山大氏病、酒精性肝病、囊性纤维化、皮克氏病、脊髓性肌肉萎缩症或路易体痴呆。
[0301] 在其它实施例中，所述疾病是炎性、免疫和自体免疫性疾病，包括(但不限于)关节炎病况，例如类风湿性关节炎、骨关节炎；幼年型关节炎、类风湿性脊椎炎；牛皮癣；缺血后灌注损伤；炎性肠病；慢性炎性肺病、湿疹、哮喘、牛皮癣、局部缺血/再灌注损伤、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、牛皮癣性关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、变形性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、瑞特氏综合症、多软骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎、肾小球肾炎(伴有或不伴有肾病综合症)、自体免疫性血液系统病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜和中性粒细胞减少症)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、宿主抗移植物疾病、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥、慢性甲状腺炎、葛瑞夫兹氏病、硬皮病、糖尿病(I型和II型)、活动性肝炎(急性和慢性)、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮、异位性皮炎、接触性皮炎、皮肤晒伤、慢性肾功能不全、史蒂芬斯-强森综合症、特发性脂肪泻、肉状瘤病、格林-巴利综合症、葡萄膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质纤维化、哮喘、支气管炎、鼻炎、窦炎、尘肺病、肺功能不全综合症、肺气肿、肺纤维化、硅肺病、慢性炎性肺病(例如慢性阻塞性肺病)以及气管的其它炎性或阻塞性疾病。
[0302] 在一个实施例中，本发明的HDAC6抑制剂适用于治疗以下自体免疫性疾病或病症中的任一者或一者以上：系统性红斑狼疮、自体免疫性甲状腺炎、皮炎(包括异位性皮炎和湿疹性皮炎)、牛皮癣，包括修格连氏综合症继发的干性角膜结膜炎，斑秃、由节肢动物叮咬反应引起的过敏反应、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、过敏性哮喘、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎、药疹、麻风逆向反应、麻风结节性红斑、自体免疫性葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、急性坏死出血性脑病、特发性双侧进行性感音神经性听力丧失、特发性血小板减少性紫癜、多软骨炎、韦格纳氏肉芽肿病、慢性活动性肝炎、扁平苔癣、肉状瘤病、原发性胆汁性肝硬化、后葡萄膜炎和间质性肺纤维化。
[0303] 另外，本发明方法还可适用于治疗原虫感染。本发明方法还适用于治疗与异常蛋白质分解代谢相关的疾病，例如蛋白质降解病症、与错误折叠的蛋白质相关的病症和蛋白质沉积病症。在某些实施例中，本发明的HDAC6抑制剂适用于治疗蛋白质沉积病症、韦尔森氏病、脊髓小脑型共济失调、朊病毒疾病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、脊髓延髓性肌肉萎缩症、淀粉样变性病、阿尔茨海默氏病、亚历山大氏病、酒精性肝病、囊性纤维化、皮克氏病和路易体痴呆。在某些示例性实施例中，所主张的本发明方法适用于治疗与组蛋白去乙酰化活性相关的病症。在某些示例性实施例中，本发明方法适用于治疗与微管蛋白去乙酰化活性相关的病症。
[0304] 可治疗或预防的神经退行性疾病尤其包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血、创伤性神经退行性疾病、亨廷顿氏病或舞蹈病、老年痴呆症、记忆障碍、血管性痴呆、与脑缺血(中风)和与颅和髓质创伤相关的病变。
[0305] 本文中描绘的方法包括个体被鉴定为需要特定指定治疗的方法。鉴定需要所述治疗的个体可依据个体或健康护理专业人士的判断，并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可通过测试或诊断方法测量)。
[0306] HDAC6抑制剂优选是HDAC6选择性抑制剂，并且因此适用于治疗由组蛋白去乙酰化酶调节的病症。在一个实施例中，本发明的HDAC6抑制剂是微管蛋白去乙酰化酶选择性抑制剂，并且因此适用于治疗由微管蛋白去乙酰化酶调节的病症。
[0307] 因此，在本发明的另一方面中，提供治疗癌症的方法，其包含对有需要的个体投与治疗有效量的如本文所述的HDAC6抑制剂。在某些实施例中，所述个体被鉴定为需要这类治疗。在某些实施例中，提供一种治疗疾病的方法，其包含以实现所需结果必需的量和时间对有需要的个体投与治疗有效量的HDAC6抑制剂或包含HDAC6抑制剂的医药组合物。在本发明的某些实施例中，HDAC6抑制剂或医药组合物的“治疗有效量”为根据本发明有效调节细胞因子群组子集的量。
[0308] 在某些实施例中，所述方法涉及对需要其的个体(包括鉴定为有需要的个体，包括(但不限于)人类或动物)投与治疗有效量的HDAC6抑制剂或其医药学上可接受的衍生物。在某些实施例中，所述HDAC6抑制剂适用于治疗癌症(包括(但不限于)胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、乳癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、白血病(例如CML、AML、CLL、ALL)、淋巴瘤、肺癌(包括(但不限于)小细胞肺癌)、黑色素瘤和/或皮肤癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌、膀胱癌、子宫癌、肾癌、睾丸癌、胃癌、脑癌、肝癌或食道癌、黑色素瘤或多发性黑色素瘤)。在某些实施例中，本发明的HDAC6抑制剂有效针对白血病细胞和黑色素瘤细胞，并且因此适用于治疗白血病(例如骨髓性、淋巴细胞性、髓细胞性和淋巴母细胞性白血病)和恶性黑色素瘤。在其它实施例中，本发明的抗癌剂有效针对实体肿瘤。因此，在另一方面中，根据本发明的治疗方法，通过使肿瘤细胞与如本文所述的HDAC6抑制剂接触来杀死所述肿瘤细胞或抑制其生长。
[0309] 在某些实施例中，本发明提供一种治疗本文描述的病症中的任一者的方法，其中所述个体是人类。
[0310] 根据前述，本发明进一步提供一种用于预防或治疗需要所述治疗的个体的上述疾病或病症中的任一者的方法，所述方法包含投与所述个体治疗有效量的本发明的HDAC6抑制剂或其医药学上可接受的盐。对于上文用途中的任一者，所需剂量将视投药模式、待治疗的特定病况和所需作用而变化。
[0311] 在另一方面中，本发明提供一种治疗罹患或易患多发性骨髓瘤的个体的方法，其包含对有需要的个体投与治疗有效量的式I化合物：
[0312]
[0313] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0314] 其中
[0315] X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR′，其中X1、X2、X3或X4中的两者为N；
[0316] R′各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基，或卤基；
[0317] R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；且
[0318] R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；
[0319] p为0、1或2；
[0320] R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0321] 其中R1和R2不同时为H；
[0322] 以借此治疗所述罹患或易患多发性骨髓瘤的个体。
[0323] 在另一实施例中，本文中方法包含这样一个步骤，其中化合物被鉴定为对于HDAC6的选择性是对于其它HDAC(例如HDAC1、HDAC2、HDAC3)的选择性的Z倍，其中Z是在2与1000之间的整数。
[0324] 在一个实施例中，本发明提供一种方法，其进一步包含共投与个体化学治疗剂、放射剂、激素药剂、生物药剂或消炎剂中的一者或一者以上。
[0325] 在某些实施例中，化学治疗剂是他莫昔芬(tamoxifen)、曲妥珠单抗(trastuzamab)、雷 洛 昔 芬(raloxifene)、多 柔 比 星 (doxorubicin)、氟 尿 嘧 啶(fluorouracil)/5-fu、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、表柔比星(epirubicin)、雷曲唑(letrozole)、托瑞米芬(toremifene)、氟维司群(fulvestrant)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、曲妥珠单抗、甲胺蝶呤(methotrexate)、乙酸甲地孕酮(megastrol acetate)、多西他赛(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、睾内酯(testolactone)、氮丙啶(aziridine)、长春花碱(vinblastine)、卡培他滨(capecitabine)、乙酸戈舍瑞林(goselerin acetate)、唑来膦酸(zoledronic acid)、紫杉醇(taxol)、长春花碱或长春新碱(vincristine)。
[0326] 在其它实施例中，本发明提供了如本文所述的任一方法，其中所述个体是人类。
[0327] 在另一方面中，本发明提供了一种试剂盒，其包含能够抑制HDAC活性的化合物，所述化合物选自一种或一种以上本文任一式(例如式I)的化合物，
[0328]
[0329] 或其医药学上可接受的盐、酯或前药，
[0330] 其中
[0331] X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR′，其中X1、X2、X3或X4中的两者为N；
[0332] R′各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基，或卤基；
[0333] R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；且
[0334] R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5；其各自可任选经取代；
[0335] p为0、1或2；
[0336] R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0337] 其中R1和R2不同时为H；
[0338] 以及有关用于治疗多发性骨髓瘤的说明。
[0339] 如上所论述，本发明提供了适用于治疗多种疾病的化合物。在某些实施例中，本发明的化合物适用作组蛋白或微管蛋白去乙酰化酶的抑制剂，并且因此适用作抗癌剂，并且因此可通过实现肿瘤细胞死亡或抑制肿瘤细胞生长而用于治疗癌症。在某些示例性实施例中，本发明的抗癌剂适用于治疗如上所述的癌症和其它增生性病症。在某些实施例中，本发明的抗癌剂有效针对白血病细胞和黑色素瘤细胞，并且因此适用于治疗白血病(例如骨髓性、淋巴细胞性、髓细胞性和淋巴母细胞性白血病)和恶性黑色素瘤。在某些实施例中，所述化合物适用于治疗多发性骨髓瘤。
[0340] 本发明的化合物还有效于治疗或预防自体免疫性血液系统病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜和中性粒细胞减少症)、慢性炎性肺病(例如慢性阻塞性肺病)以及气管的其它炎性或阻塞性疾病。
[0341] 另外，本发明的化合物还可以适用于治疗原虫感染。本发明的化合物也适用于治疗与异常蛋白质分解代谢相关的疾病，例如蛋白质降解病症、与错误折叠的蛋白质相关的病症和蛋白质沉积病症。在某些实施例中，所述化合物适用于治疗蛋白质沉积病症、韦尔森氏病、脊髓小脑型共济失调、朊病毒疾病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、脊髓延髓性肌肉萎缩症、淀粉样变性病、阿尔茨海默氏病、亚历山大氏病、酒精性肝病、囊性纤维化、皮克氏病和路易体痴呆。在某些示例性实施例中，本发明的化合物适用于治疗与组蛋白去乙酰化活性相关的病症。在某些示例性实施例中，本发明的化合物适用于治疗与微管蛋白去乙酰化活性相关的病症。
[0342] 可治疗或预防的神经退行性疾病尤其包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血、创伤性神经退行性疾病、亨廷顿氏病或舞蹈病、老年痴呆症、记忆障碍、血管性痴呆、与脑缺血(中风)和与颅和髓质创伤相关的病变。
[0343] 本文中描绘的方法包括个体被鉴定为需要特定指定治疗的方法。鉴定需要所述治疗的个体可依据个体或健康护理专业人士的判断，并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可通过测试或诊断方法测量)。
[0344] 如上所论述，本发明的化合物是HDAC6选择性抑制剂，并且因此适用于治疗由组蛋白去乙酰化酶调节的病症。如上所论述，本发明的化合物是微管蛋白去乙酰化酶选择性抑制剂，并且因此适用于治疗由微管蛋白去乙酰化酶调节的病症。举例来说，本发明的化合物适用于治疗癌症(例如乳癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等)。因此，在另一方面中，根据本发明的治疗方法，通过使肿瘤细胞与如本文所述的本发明的化合物或组合物接触来杀死所述肿瘤细胞或抑制其生长。
[0345] 因此，在本发明的另一方面中，提供治疗癌症的方法，其包含对有需要的个体投与治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物(即，本文任一式的化合物)。在某些实施例中，所述个体被鉴定为需要这类治疗。在某些实施例中，提供一种治疗癌症的方法，其包含以实现所需结果必需的量和时间对有需要的个体投与治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的医药组合物。在本发明的某些实施例中，本发明化合物或医药组合物的“治疗有效量”是有效杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的量。根据本发明的方法，所述化合物和组合物可使用有效杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的任何量和任何投药途径投与。因此，如本文所用的措辞“有效杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的量”是指足以杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的药剂的量。所需要的确切量将视个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重度、特定抗癌剂、其投药模式等随个体而变化。
[0346] 在某些实施例中，所述方法涉及对需要其的个体(包括(但不限于)人类或动物)投与治疗有效量的所述化合物或其医药学上可接受的衍生物。
[0347] 多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性疾病，尽管有常规治疗(格雷戈里(Gregory)等人(1992)临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol)10,334-342)以及高剂量
疗法和干细胞移植(阿泰尔M.(Attal,M.)等人(2003)新英格兰医学杂志(N Engl
J Med)349,2495-2502)，但其仍然无法治愈。近来已开发出新颖药剂，其不仅靶向MM细胞，而且靶向骨髓(BM)微环境，并且可以克服常规耐药性(秀岛T.和安德森
K.C.(Anderson,K.C.)(2002)自然评论：癌症,2,927-937)。举例来说，蛋白酶体抑制剂硼替佐米(正式地为PS-341)诱导人类MM细胞系和新鲜分离的患者MM细胞的显著抗
肿瘤活性(秀岛T.和安德森K.C.(2002)自然评论：癌症,2,927-937；秀岛等人(2001)癌症研究,61,3071-3076；米兹阿德斯N.(Mitsiades,N.)等人(2002)美国国家科学院院刊,99,14374-14379；秀岛T.等人(2002)生物化学杂志,277,16639-47；米兹阿德斯N.等人(2003)血液(Blood)101,2377-80；乔汉D.(Chauhan,D.)等人(2003)癌症研究,63,6174-6177；秀岛T.等人(2003)血液,101,1530-1534；秀岛T.等人(2003)致癌基因(Oncogene)22,8386-8393；秀岛T.等人(2004)致癌基因,23,8766-8776)，其与c-Jun NH2末端激酶(JNK)(也称为应激活化的蛋白激酶)和卡斯帕酶(caspase)活化继而细胞凋亡相关(秀岛T.等人(2001)癌症研究,61,3071-3076；米兹阿德斯N.等人(2002)美国国家科学院院刊,99,14374-14379；秀岛T.等人(2003)血液,101,1530-1534)。硼替佐米还通过下调粘附分子(ICAM-I和VCAM-I)来抑制MM细胞对骨髓基质细胞(BMSC)的粘附性(秀岛T.等人,致癌基因,20,4519-4527)；以及诱导DNA-蛋白激酶催化亚基的裂解和共济失调毛细血管扩张突变，表明硼替佐米还抑制DNA修复。IL-6以及MM细胞对BMSC的粘附性均不能防止硼替佐米诱导的细胞凋亡。不希望受任何科学理论束缚，硼替佐米增强敏感性并且可克服MM细胞对常规化学治疗剂、尤其对DNA损伤剂的抗性(米兹阿德斯N.等人(2003)血液,101,2377-80)。为了支持这一点，用202名患有难治性复发性MM的患者进行的硼替佐米治疗的II期试验展示35%响应，包括10%完全和接近完全的响应(理查森P.G.(Richardson)等人(2003)新英格兰医学杂志,348,2609-2617)；然而，65%患者不响应。热休克蛋白(hsp)-27介导硼替佐米抗性；相反地，使用hsp-27反义、p38有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)siRNA或p38MAPK抑制剂抑制hsp-27表达以下调hsp-27可以恢复MM细胞对硼替佐米的易感性(乔汉D.等人(2003)癌症研究,63,6174-6177；秀岛T.等人(2004)致癌基因,23,8766-8776)。
疗法和干细胞移植(阿泰尔M.(Attal,M.)等人(2003)新英格兰医学杂志(N Engl
J Med)349,2495-2502)，但其仍然无法治愈。近来已开发出新颖药剂，其不仅靶向MM细胞，而且靶向骨髓(BM)微环境，并且可以克服常规耐药性(秀岛T.和安德森
K.C.(Anderson,K.C.)(2002)自然评论：癌症,2,927-937)。举例来说，蛋白酶体抑制剂硼替佐米(正式地为PS-341)诱导人类MM细胞系和新鲜分离的患者MM细胞的显著抗
肿瘤活性(秀岛T.和安德森K.C.(2002)自然评论：癌症,2,927-937；秀岛等人(2001)癌症研究,61,3071-3076；米兹阿德斯N.(Mitsiades,N.)等人(2002)美国国家科学院院刊,99,14374-14379；秀岛T.等人(2002)生物化学杂志,277,16639-47；米兹阿德斯N.等人(2003)血液(Blood)101,2377-80；乔汉D.(Chauhan,D.)等人(2003)癌症研究,63,6174-6177；秀岛T.等人(2003)血液,101,1530-1534；秀岛T.等人(2003)致癌基因(Oncogene)22,8386-8393；秀岛T.等人(2004)致癌基因,23,8766-8776)，其与c-Jun NH2末端激酶(JNK)(也称为应激活化的蛋白激酶)和卡斯帕酶(caspase)活化继而细胞凋亡相关(秀岛T.等人(2001)癌症研究,61,3071-3076；米兹阿德斯N.等人(2002)美国国家科学院院刊,99,14374-14379；秀岛T.等人(2003)血液,101,1530-1534)。硼替佐米还通过下调粘附分子(ICAM-I和VCAM-I)来抑制MM细胞对骨髓基质细胞(BMSC)的粘附性(秀岛T.等人,致癌基因,20,4519-4527)；以及诱导DNA-蛋白激酶催化亚基的裂解和共济失调毛细血管扩张突变，表明硼替佐米还抑制DNA修复。IL-6以及MM细胞对BMSC的粘附性均不能防止硼替佐米诱导的细胞凋亡。不希望受任何科学理论束缚，硼替佐米增强敏感性并且可克服MM细胞对常规化学治疗剂、尤其对DNA损伤剂的抗性(米兹阿德斯N.等人(2003)血液,101,2377-80)。为了支持这一点，用202名患有难治性复发性MM的患者进行的硼替佐米治疗的II期试验展示35%响应，包括10%完全和接近完全的响应(理查森P.G.(Richardson)等人(2003)新英格兰医学杂志,348,2609-2617)；然而，65%患者不响应。热休克蛋白(hsp)-27介导硼替佐米抗性；相反地，使用hsp-27反义、p38有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)siRNA或p38MAPK抑制剂抑制hsp-27表达以下调hsp-27可以恢复MM细胞对硼替佐米的易感性(乔汉D.等人(2003)癌症研究,63,6174-6177；秀岛T.等人(2004)致癌基因,23,8766-8776)。
[0348] 在某些实施例中，本发明的化合物还用于预防在创伤(例如血管成形术和加支架)情况下的血管再狭窄。举例来说，预期本发明的化合物将适用作植入的医疗装置，例如管道、分流器、导管、人造植入物、钉、电气植入物(例如起搏器)，并且尤其是动脉或静脉支架(包括球囊可扩张支架)的涂层。在某些实施例中，本发明的化合物可结合到植入式医疗装置上，或者可被动地吸附到植入式装置的表面。在某些其它实施例中，本发明的化合物可调配成被包含于手术或医疗装置或植入物内，或适合于通过手术或医疗装置或植入物释放，所述手术或医疗装置或植入物例如为支架、缝合线、留置导管、假体等。因此，不希望受任何特定理论束缚，具有抗增殖作用的本发明化合物可以用作支架涂层和/或用于支架药物递送装置中，尤其用于预防再狭窄或减小再狭窄速率。适合的涂层和经涂布的植入式装置的一般制备描述于美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中，所述专利各自以全文引用的方式并入本文中。所述涂层通常是生物相容性聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯和其混合物。涂层可任选地通过由氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合制成的适合顶涂层进一步覆盖，从而赋予组合物控制释放特征。与用于预防再狭窄的支架涂层和/或局部支架药物递送有关的多种组合物和方法为此项技术中已知的(参看，例如美国专利第6,517,889号、第6,273,913号、第6,258,121号、第6,251,136号、第6,248,127号、第6,231,600号、第6,203,551号、第6,153,252号、第6,071,305号、第5,891,507号、第5,837,313号，以及公开的美国专利申请案第US2001/0027340号，其各自以全文引用的方式并入本文中)。举例来说，可通过将支架浸渍于聚合物-药物溶液中或用所述溶液对支架喷雾来用聚合物-药物结合物涂布支架。在某些实施例中，适合于植入式装置的材料包括生物相容性无毒材料，并且可以选自例如镍-钛合金、钢等金属，或生物相容性聚合物、水凝胶、聚氨酯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物等。在某些实施例中，将本发明的化合物涂布到支架上以在球囊血管成形术之后插入到动脉或静脉中。
[0349] 本发明的化合物或其医药学上可接受的组合物也可以并入用于涂布植入式医疗装置(例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管)的组合物中。因此，在另一方面中，本发明包括一种用于涂布植入式装置的组合物，其包含如上文大体上描述的本发明化合物和适于涂布所述植入式装置的载剂。在另一方面中，本发明包括一种经组合物涂布的植入式装置，所述组合物包含如上文大体上描述的本发明化合物以及适于涂布所述植入式装置的载剂。
[0350] 在本发明的其它方面中，提供用于扩张身体通道的内腔的方法，其包含将支架插入到通道中，所述支架具有大体上呈管状的结构，所述结构的表面涂布有(或以其它方式而适合于释放)本发明化合物或组合物，由此使所述通道扩张。在某些实施例中，扩张身体通道的内腔以便消除胆、胃肠、食道、气管/支气管、尿道和/或血管阻塞。
[0351] 在某些实施例中，本发明提供一种治疗本文所述病症中的任一者的方法，其中所述个体是人类。
[0352] 根据前述，本发明进一步提供一种用于预防或治疗需要所述治疗的个体的上述疾病或病症中的任一者的方法，所述方法包含投与所述个体治疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐。对于以上用途中的任一者，所需剂量将视投药模式、待治疗的特定病况和所需作用而变化。
[0353] 医药组合物
[0354] 在另一方面中，本发明提供一种医药组合物，其包含本文任一式(例如式I)的化合物或其医药学上可接受的酯、盐或前药，以及医药学上可接受的载剂。
[0355] 本发明的化合物可通过任一常规途径以医药组合物的形式投与，具体地说，经肠，例如口服，例如呈片剂或胶囊形式；或肠胃外，例如呈可注射溶液或悬浮液形式；局部，例如呈洗剂、凝胶、软膏或乳膏形式，或呈经鼻或栓剂形式。包含与至少一种医药学上可接受的载剂或稀释剂结合的呈游离形式或呈医药学上可接受的盐形式的本发明化合物的医药组合物可以按常规方式通过混合、造粒或包覆包衣方法制造。举例来说，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还包含c)黏合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮；必要时包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或起泡混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。可注射组合物可以是水性等渗溶液或悬浮液，并且栓剂可以由脂肪乳液或悬浮液制备。组合物可以经过灭菌和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，其还可含有其它在治疗上有价值的物质。适合于透皮施用的调配物包括有效量的本发明化合物与载剂。载剂可包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以辅助通过主体的皮肤。举例来说，呈绷带形式的透皮装置包含背衬部件、含有化合物并任选含有载剂的储集器、任选的用于以受控和预定速率在一段较长时间内将化合物递送到主体皮肤的速率控制障壁，以及用于将所述装置紧固于皮肤的构件。还可以使用基质透皮调配物。适合于局部施用到例如皮肤和眼睛的调配物优选是此项技术中众所周知的水溶液、软膏、乳膏或凝胶。所述调配物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
[0356] 本发明的化合物可以按治疗有效量与一种或一种以上治疗剂组合(医药组合)投与。举例来说，协同效应可以在其它抗增殖、抗癌、免疫调节或消炎物质存在下出现。当本发明的化合物是与其它疗法结合投与时，共投与的化合物的剂量当然将视所用联合药物的类型、所用特定药物、待治疗的病况等而变化。
[0357] 组合疗法包括投与本发明化合物与其它生物学活性成分(例如(但不限于)第二和不同的抗肿瘤剂)和非药物疗法(例如(但不限于)手术或放射治疗)的另外的组合。举例来说，本发明的化合物可与其它医药学上活性化合物、优选能够增强本发明化合物的作用的化合物组合使用。本发明的化合物可以与另一药物疗法同时(作为单一制剂或独立制剂)或依序投与。一般来说，组合疗法预想在疗法的单个周期或疗程过程中投与两种或两种以上药物。
[0358] 在某些实施例中，这些组合物任选地进一步包含一种或一种以上其它治疗剂。或者，可向有需要的患者投与本发明化合物以及投与一种或一种以上其它治疗剂。举例来说，用于与本发明化合物联合投与或与本发明化合物一起包含在医药组合物中的其它治疗剂可以是经过批准的化学治疗剂，或其可以是经美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration)批准最终获得批准用于治疗原虫感染和/或与细胞过度增殖相关的任何病症的许多药剂中的任一者。在某些其它实施例中，所述其它治疗剂是抗癌剂，如本文中更详细地论述。在某些其它实施例中，本发明的组合物适用于治疗原虫感染。在癌症或蛋白质降解病症的治疗中，本发明的化合物可与蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、Rl15777FTI、MG132、NPI-0052等)组合。在癌症或蛋白质降解病症的治疗中，本发明的化合物可与蛋白质降解抑制剂(例如另一本发明化合物、突巴新样化合物(tubacin-like compound)、硼替166
佐米、Rl15777FTI、MG132、NPI-0052、SAHA、Ho-DOTMP、三氧化二砷、17-AAG、MG132等)组合。
佐米、Rl15777FTI、MG132、NPI-0052、SAHA、Ho-DOTMP、三氧化二砷、17-AAG、MG132等)组合。
[0359] 还应了解，本发明的化合物和医药组合物可以用于组合疗法中，即，所述化合物和医药组合物可在一种或一种以上其它所需治疗剂或医疗程序同时、之前或之后投与。组合方案中采用的特定疗法(治疗剂或程序)组合将考虑所需治疗剂和/或程序的相容性与待实现的所需治疗作用。还应了解，所采用疗法可对同一病症实现所需作用(例如，本发明化合物可与另一抗癌剂同时投与)，或其可实现不同作用(例如控制任何不良作用)。
[0360] 本发明涵盖本发明化合物的医药学上可接受的局部用调配物。如本文中所使用，术语“医药学上可接受的局部用调配物”意指医药学上可接受的通过将所述调配物施用到表皮来皮内投与本发明化合物的任何调配物。在本发明的某些实施例中，局部用调配物包含载剂系统。医药学上有效的载剂包括(但不限于)溶剂(例如醇、多元醇、水)、乳膏、洗剂、软膏、油、膏药、脂质体、粉剂、乳液、微乳液和缓冲溶液(例如低渗或缓冲生理盐水)或此项技术中已知的用于局部投与医药品的任何其它载剂。此项技术中权威的参考文献提供了业内已知载剂的较完整清单，例如雷明登氏制药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences),第16版,1980和第17版,1985，二者都由宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Company,Easton,PA)出版，其揭示内容以全文引用的方式并入本文中。在某些其它实施例中，本发明的局部用调配物可包含赋形剂。此项技术中已知的任何医药学上可接受的赋形剂都可用于制备本发明的医药学上可接受的局部用调配物。可纳入本发明局部用调配物中的赋形剂的实例包括(但不限于)防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、软化剂、缓冲剂、增溶剂、其它渗透剂、护肤剂、表面活性剂和推进剂，和/或与本发明化合物组合使用的其它治疗剂。适合的防腐剂包括(但不限于)醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯和苯酚。
适合的抗氧化剂包括(但不限于)抗坏血酸和其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、生育酚，以及螯合剂如EDTA和柠檬酸。适合的保湿剂包括(但不限于)甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。适合于本发明的缓冲剂包括(但不限于)柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。适合的增溶剂包括(但不限于)氯化季铵、环糊精、苯甲酸苯甲酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。可用于本发明局部用调配物中的适合的护肤剂包括(但不限于)维生素E油、尿囊素(allatoin)、二甲聚硅氧烷、甘油、石蜡油和氧化锌。
适合的抗氧化剂包括(但不限于)抗坏血酸和其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、生育酚，以及螯合剂如EDTA和柠檬酸。适合的保湿剂包括(但不限于)甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。适合于本发明的缓冲剂包括(但不限于)柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。适合的增溶剂包括(但不限于)氯化季铵、环糊精、苯甲酸苯甲酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。可用于本发明局部用调配物中的适合的护肤剂包括(但不限于)维生素E油、尿囊素(allatoin)、二甲聚硅氧烷、甘油、石蜡油和氧化锌。
[0361] 在某些实施例中，本发明的医药学上可接受的局部用调配物包含至少一种本发明的化合物和渗透增强剂。局部用调配物的选择将视数个因素而定，包括待治疗的病况、本发明化合物和存在的其它赋形剂的物理化学特征、其在调配物中的稳定性、可用制造设备和成本约束。如本文中所使用，术语“渗透增强剂”意指能够将药理学活性化合物运输通过角质层并进入表皮或真皮中的药剂，优选具有极少或无全身性吸收。已对多种化合物在增强药物穿过皮肤的渗透速率方面的效用进行评估。参看，例如经皮渗透增强剂(Percutaneous Penetration Enhancers),梅巴克H.I.(Maibach H.I.)和史密斯H.E.(Smith H.E.)(编),佛罗里达州伯克莱屯的CRC出版社公司(CRC Press,Inc.,Boca Raton,FIa.)(1995)，其调查了多种皮肤渗透增强剂的使用和测试；和拜尤克堤姆金(Buyuktimkin)等人,在透皮和局部药物递送系统中透皮药物渗透增强的化学手段(Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems),高诗T.K.(Gosh T.K.),菲斯特W.R.(Pfister W.R.),任S.I.(Yum S.I.)(编),伊利诺伊州布法罗格罗夫的国际制药出版公司(Interpharm Press Inc.,Buffalo Grove,IL.)(1997)。在某些示例性实施例中，用于本发明的渗透剂包括(但不限于)三酸甘油酯(例如大豆油)、芦荟组合物(例如库拉索芦荟凝胶(aloe-vera gel))、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和单油酸丙二醇酯)和N-甲基吡咯烷酮。
[0362] 在某些实施例中，组合物可呈软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片形式。在某些示例性实施例中，根据本发明组合物的调配物为乳膏，其可另外含有饱和或不饱和脂肪酸，例如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、十六醇或油醇，尤其优选硬脂酸。本发明的乳膏还可含有非离子型表面活性剂，例如聚氧-40-硬脂酸酯。在某些实施例中，在无菌条件下将活性组分与医药学上可接受的载剂和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科用调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖于本发明的范围内。此外，本发明涵盖使用透皮贴片，其具有提供化合物向身体的控制性递送的额外优点。所述剂型是通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备。如上文所论述，渗透增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
[0363] 还应了解，本发明的化合物和医药组合物可以经调配并用于组合疗法，即，所述化合物和医药组合物可以与一种或一种以上其它所需治疗剂一起调配，或在一种或一种以上其它所需治疗剂或医疗程序同时、之前或之后投与。组合方案中采用的特定疗法(治疗剂或程序)组合将考虑所需治疗剂和/或程序的相容性与待实现的所需治疗作用。还应了解，所采用的疗法可对同一病症实现所需作用(例如，本发明化合物可与另一免疫调节剂、抗癌剂或适用于治疗牛皮癣的药剂同时投与)，或其可实现不同作用(例如控制任何不良作用)。
[0364] 举例来说，可以与本发明的本发明化合物组合使用的其它疗法或抗癌剂包括(但不限于)手术；放射疗法(在少数实例中，γ-放射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距放射疗法和全身放射性同位素，仅举几例)；内分泌疗法；生物反应调节剂(干扰素、白介素、抗体、适体、siRNA、寡核苷酸、酶、离子通道和受体抑制剂或激活剂，仅举几例)；高温和冷冻疗法；减轻任何不良作用的药剂(例如止吐药)；以及其它经批准的化学治疗药物，包括(但不限于)烷基化药物(例如二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺、美法兰、异环磷酰胺)、抗代谢药(例如甲胺蝶呤)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(例如6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(Cytarabile)、吉西他滨(Gemcitabine))、纺锤体毒素(例如长春花碱、长春新碱、长春瑞滨(Vinorelbine)、太平洋紫杉醇)、鬼臼毒素(Podophyllotoxins)(例如依托泊苷(Etoposide)、伊立替康(Irinotecan)、拓朴替康(Topotecan))、抗生素(多柔比星、博莱霉素(Bleomycin)、丝裂霉素(Mitomycin))、亚硝基脲(例如卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine))、无机离子(例如顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin))、酶(例如天冬酰胺酶)和激素(例如他莫昔芬、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)和甲地孕酮(Megestrol))，仅举几例。有关最新癌症疗法的更全面论述参看，默克手册(The Merck Manual),第17版1999，其完整内容以引用的方式并入本文中。还参看美国国家癌症研究所(National Cancer Institute；NCI)网站(www.nci.nih.gov)和美国食品与药品管理局(FDA)网站关于FDA批准的肿瘤药物的清单(www.fda.gov/cder/cancer/dmglistfrarne)。
[0365] 在某些实施例中，本发明的医药组合物进一步包含一种或一种以上其它治疗活性成分(例如化学治疗剂和/或缓解剂)。出于本发明的目的，术语“缓解剂”是指集中在疾病症状和/或治疗方案副作用的减轻而非治愈的治疗。举例来说，缓解剂治疗涵盖止痛药、止吐药物、解热剂和止恶心的药物。此外，化学疗法、放射疗法和手术都可以缓解方式使用(即，减轻症状而不是治愈；例如使肿瘤缩小和减轻压力、出血、疼痛和其它癌症症状)。
[0366] 本发明化合物和组合物可与以下一起投与：激素和类固醇消炎剂，例如(但不限于)雌二醇、结合雌激素(例如PREMARIN、PREMPRO和PREMPHASE)、17β雌二醇、鲑鱼降钙素(calcitonin-salmon)、左甲状腺素(levothyroxine)、地塞米松(dexamethasone)、甲羟孕酮、强的松(prednisone)、可的松(cortisone)、氟尼缩松(flunisolide)和氢化可的松(hydrocortisone)；非类固醇消炎剂，例如(但不限于)曲马多(tramadol)、芬太尼(fentanyl)、安乃近(metamizole)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、萘丁美酮(nabumetone)、酮咯酸(ketoralac)、缓血酸胺(tromethamine)、洛索洛芬(loxoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、阿司匹林(aspirin)和乙酰氨基酚；抗TNF-α抗体，例如英利昔单抗RTM RTM(infliximab；REMICADE )和依那西普(etanercept；ENBREL )。
[0367] 本发明的医药组合物包含与一种或一种以上医药学上可接受的载剂一起调配的治疗有效量的本发明化合物。如本文中所使用，术语“医药学上可接受的载剂”意指无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料或任何类型的调配助剂。本发明的医药组合物可经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊或以经口或鼻喷雾剂形式投与人类和其它动物。
[0368] 用于经口投与的液体剂型包括医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可含有此项技术中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体来说，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
[0369] 可根据已知技术，使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油质悬浮液。无菌可注射制剂也可为肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如为1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer′s solution)、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在可注射制剂制备中使用脂肪酸，例如油酸。
[0370] 为延长药物的作用，常常需要减慢从皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有弱水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则视其溶解速率而定，而其溶解速率又可视晶体尺寸和晶形而定。或者，通过将药物溶解或悬浮于油性媒剂中来延缓肠胃外投与的药物形式的吸收。
[0371] 用于直肠或阴道投与的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述无刺激性赋形剂或载剂在环境温度下为固体，但在体温下为液体并且因此融化于直肠或阴道腔中并释放活性化合物。
[0372] 也可采用相似类型的固体组合物作为使用例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。
[0373] 活性化合物也可用一种或一种以上如上所述的赋形剂制备为微囊封形式。可用包衣和外壳(例如肠溶包衣、控制释放包衣和药物调配技术中众所周知的其它包衣)来制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型。在这些固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。通常的做法是，所述剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。
[0374] 用于局部或透皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与医药学上可接受的载剂和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科用调配物、滴耳剂、眼用软膏、粉剂和溶液也涵盖于本发明的范围内。
[0376] 除本发明化合物外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常用推进剂，例如氯氟烃。
[0377] 透皮贴片具有提供化合物向身体的控制性递送的额外优点。这些剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备。也可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
[0378] 根据本发明的治疗方法，通过以实现所需结果所必需的量和时间对个体投与治疗有效量的本发明化合物来治疗或预防所述个体的病症。如本文中所使用，术语本发明化合物的“治疗有效量”意指足以使个体的病症的症状减少的化合物的量。如医学技术中充分地理解的，本发明化合物的治疗有效量将具有适用于任何医学治疗的合理效益/风险比。
[0379] 一般来说，本发明的化合物将经由此项技术中已知的常见并且可接受的模式中的任一者，以治疗有效量单独地或与一种或一种以上治疗剂组合投与。治疗有效量可以视疾病的严重度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素而有很大的不同。2
一般来说，指示每千克体重约0.03到2.5mg(0.05到4.5mg/m)的日剂量将全身地获得令人满意的结果。在较大哺乳动物(例如人类)中所指示的日剂量是在约0.5mg到约100mg的范围内，便利地以例如一天至多四次的分次剂量形式或以控制释放形式投与。适于经口投与的单位剂型包含约1到50mg活性成分。
一般来说，指示每千克体重约0.03到2.5mg(0.05到4.5mg/m)的日剂量将全身地获得令人满意的结果。在较大哺乳动物(例如人类)中所指示的日剂量是在约0.5mg到约100mg的范围内，便利地以例如一天至多四次的分次剂量形式或以控制释放形式投与。适于经口投与的单位剂型包含约1到50mg活性成分。
[0380] 在某些实施例中，本发明化合物的治疗量或剂量可在约0.1mg/kg到约500mg/2 2 2
kg(约0.18mg/m 到约900mg/m)的范围内，或者在约1到约50mg/kg(约1.8到约90mg/m)的范围内。一般来说，根据本发明的治疗方案包含对需要所述治疗的患者每天以单次剂量或多次剂量投与约10mg到约1,000mg的本发明化合物。治疗量或剂量也将视投药途径以及与其它药剂共同使用的可能性而变化。
kg(约0.18mg/m 到约900mg/m)的范围内，或者在约1到约50mg/kg(约1.8到约90mg/m)的范围内。一般来说，根据本发明的治疗方案包含对需要所述治疗的患者每天以单次剂量或多次剂量投与约10mg到约1,000mg的本发明化合物。治疗量或剂量也将视投药途径以及与其它药剂共同使用的可能性而变化。
[0381] 在个体病况改善时，必要时可投与维持剂量的本发明化合物、组合物或组合。随后，可随症状变化将投药剂量或频率或两者降低到保持改善的病况的水平，当症状已减轻到所需水平时，治疗应停止。然而，在疾病症状的任何复发时，个体可能需要长期的间歇治疗。
[0382] 然而，应理解，本发明化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在正确医学判断的范围内决定。用于任何具体患者的特定抑制性剂量将视多种因素而定，包括所治疗的病症和病症的严重度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；所用特定化合物的投药时间、投药途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合使用或同时使用的药物；和医学技术中众所周知的类似因素。
[0383] 本发明还提供一种医药组合，例如试剂盒，其包含a)第一药剂，其是呈游离形式或呈医药学上可接受的盐形式的如本文所揭示的本发明化合物；和b)至少一种共用药剂(co-agent)。所述试剂盒可包含有关将其投与罹患或易患疾病或病症的个体的说明。
[0384] 如本文中所用，术语“共投药”或“组合投药”等打算涵盖对单个患者投与所选治疗剂，并且打算包括药剂未必通过相同的投药途径或同时地投与的治疗方案。
[0385] 如本文中所使用，术语“医药组合”意指通过混合或组合一种以上活性成分而得到的产品，并且包括活性成分的固定组合与非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分，例如本发明的化合物和共用药剂，都是以单个实体或剂量的形式同时投与患者。术语“非固定组合”意指活性成分，例如本发明的化合物和共用药剂，都是作为独立实体在无特定时限的情况下同时、并行或依序投与患者，其中所述投与提供了两种化合物在患者体内的治疗有效水平。后者还适用于混合用药疗法(cocktail therapy)，例如投与三种或三种以上活性成分。
[0386] 可用作医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；
等渗生理盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液；以及其它无毒可相容润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，并且根据配方设计师的判断，着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。蛋白激酶抑制剂或其医药盐可调配成供投与动物或人类的医药组合物。本发明的另一实施例为这些包含有效治疗或预防蛋白激酶介导的病况的量的蛋白质抑制剂和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
等渗生理盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液；以及其它无毒可相容润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，并且根据配方设计师的判断，着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。蛋白激酶抑制剂或其医药盐可调配成供投与动物或人类的医药组合物。本发明的另一实施例为这些包含有效治疗或预防蛋白激酶介导的病况的量的蛋白质抑制剂和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
[0387] 实例
[0388] 结合以下实例将更好地理解本发明化合物和方法，所述实例仅打算作为说明并且不打算限制本发明的范围。所属领域的技术人员将显而易知对所揭示的实施例的各种改变和修改，并且可在不脱离本发明的精神和所附权利要求书的范围的情况下进行所述改变和修改，包括(但不限于)与本发明的化学结构、取代基、衍生物、调配物和/或方法有关的那些。有关本文方案中的结构中的变量的定义与本文描绘的式中相应位置的那些定义对应。
[0389] 实例1：合成1
[0390] 合成方案1：
[0391]
[0392] 合成方案：
[0393]
[0394] 合成2-(苯基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯：
[0395] 向化合物A于NMP(20ml)中的溶液中加入苯胺(1.0g，5.36mmol)，并且在120℃下加热过夜。反应完成后，将混合物倒入冰水(20ml)中，收集沉淀并用甲醇(5ml×2)洗涤，通过过滤分离沉淀，得到呈苍白色固体状的化合物B(980mg，75%)。
[0396]
[0397] 合成N-羟基-2-(苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺：
[0398] 在0℃下向化合物B(100mg，0.411mmol)于甲醇/二氯甲烷(5ml/2ml)中的溶液中加入98%的NH2OH(1.7ml，50%于水中)并搅拌10分钟。加入饱和氢氧化钠的甲醇溶液(1.5ml)，并再保持搅拌混合物10分钟。在真空中浓缩反应混合物，并用2N HCl将粗残余物酸化到pH=6到7。收集沉淀，用水洗涤，得到呈灰白色固体状的1(90mg，94.7%)。
[0399] 实例2：合成99
[0400]
[0401] 实例3：合成110
[0402]
[0403] 实例4：合成111
[0404]
[0405] 实例5：HDAC酶分析
[0406] 将测试用化合物在DMSO中稀释到50倍最终浓度，并制得10点三倍的连续稀释液。将所述化合物在分析缓冲液(50mM HEPES，pH7.4，100mM KCl、0.001%吐温-20(Tween-20)、0.05%BSA、20μM TCEP)中稀释到6倍其最终浓度。将HDAC酶(从BPS生物科学公司(BPS Biosciences)购买)在分析缓冲液中稀释到1.5倍其最终浓度。将
0.05μM最终浓度的三肽底物和胰蛋白酶在分析缓冲液稀释到6倍其最终浓度。在这些分析中使用的最终酶浓度是3.3ng/ml(HDAC1)、0.2ng/ml(HDAC2)、0.08ng/ml(HDAC3)和
2ng/ml(HDAC6)。所用的最终底物浓度是16μM(HDAC1)、10μM(HDAC2)、17μM(HDAC3)和
14μM(HDAC6)。一式两份，将5μl化合物和20μl酶加入黑色不透明的384孔板的孔中。
将酶与化合物一起在室温下培育10分钟。向每个孔中加入5μl底物，将板振荡60秒并放入Victor2微量滴定板读取器中。监测荧光的显现，持续60分钟，并计算反应的线性速率。
使用Graph Pad Prism通过四参数曲线拟合来测定IC50。
0.05μM最终浓度的三肽底物和胰蛋白酶在分析缓冲液稀释到6倍其最终浓度。在这些分析中使用的最终酶浓度是3.3ng/ml(HDAC1)、0.2ng/ml(HDAC2)、0.08ng/ml(HDAC3)和
2ng/ml(HDAC6)。所用的最终底物浓度是16μM(HDAC1)、10μM(HDAC2)、17μM(HDAC3)和
14μM(HDAC6)。一式两份，将5μl化合物和20μl酶加入黑色不透明的384孔板的孔中。
将酶与化合物一起在室温下培育10分钟。向每个孔中加入5μl底物，将板振荡60秒并放入Victor2微量滴定板读取器中。监测荧光的显现，持续60分钟，并计算反应的线性速率。
使用Graph Pad Prism通过四参数曲线拟合来测定IC50。
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[0435]
[0436]
[0437] 以引用的方式并入
[0438] 本申请案通篇所引用的所有参考文献的内容(包括参考文献书目、已颁专利、公开的专利申请案和共同未决的专利申请案)都以全文引用的方式特此明确地并入本文中。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都符合所属领域的技术人员通常已知的含义。
[0439] 等效物
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| 牙周病用种植体及其制备方法 | 2020-05-19 | 344 |
| 一种治疗牙周病的中药 | 2020-05-14 | 248 |
| 牙周病治疗药 | 2020-05-11 | 109 |
| 一种促进牙周病骨修复的药物组合物 | 2020-05-17 | 482 |
| 一种治疗牙周病的中药组合物 | 2020-05-18 | 587 |
| 一种治疗牙周病的制剂 | 2020-05-13 | 376 |
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