本公开涉及医疗器械包装体，更具体而言涉及能够保持细胞存活 的医疗器械包装体，该包装体包括用于容纳医疗器械和至少一种存活 细胞的容器。

组织工程学和细胞移植是新兴领域，但目前在该领域内几乎没有 可用的混合型医疗器械(hybrid medical device)，例如，与如存活细胞、 组织片段、抗体等的生物活性制剂结合的医疗器械。尽管已经对开发 合成和天然的生物相容性生物材料以及在器械或组织表面的生物活性 制剂的获取进行了卓有成效的努力，但几乎没有进行对开发包装体材 料和包装体设计以使混合型医疗器械得以应用的工作。
通常，最终的使用者，例如，临床医生和/或研究者，必须将生物 活性制剂和医疗器械从各自的无菌贮存装置转移到共同的无菌培养瓶 或反应器中。一旦将两者结合，就可以在将医疗器械/生物活性制剂组 合从无菌培养瓶转移至另一个用于在运输到移植部位过程中贮存的容 纳装置之前培养细胞。而每次将医疗器械和/或生物活性制剂从一个无 菌环境转移至另一个无菌环境，通常会增加该医疗器械损坏和污染的 风险。
因此，为最终的使用者提供一种适于容纳医疗器械的包装体将是 有益的，其中，可以在该包装体中接种存活细胞并保持处于恒定无菌 环境中的细胞存活，在移植或其他步骤前无须从无菌环境中取出器械 或细胞。
发明内容
本公开涉及一种用于医疗器械的包装体，其中，该包装体能够保 持细胞存活。该包装体包括配置成容纳医疗器械并保持至少一种细胞 存活的第一容器。该包装体还包括与第一容器相连的流体接口(fluid port)用于提供制剂与医疗器械的无菌通道并用于保持细胞活性。
附图说明
当本领域普通技术人员参考附图阅读各个实施方案的说明时，目 前公开的能够保持细胞存活的包装体的目的和特征将会是显而易见 的，在附图中：
图1为根据本公开的包装体的俯视图，其适于容纳医疗器械并能 够保持处于恒定无菌环境中的细胞存活；
图2为根据本公开的包装体的俯视图，其适于容纳手术缝线并能 够保持处于恒定无菌环境中的细胞存活；以及
图3为根据本公开的包装体的俯视图，其适于容纳手术网筛并能 够保持处于恒定无菌环境中的细胞存活。

在下文中，将参照附图描述目前公开的包装体的实施方案。在整 个附图说明中，相似的附图标记可指类似或相同的组件。如在本说明 书中使用的，“医疗器械”通常是指用于医疗目的的物品，例如，用于 诊断、治疗或手术。如在本说明书中使用的，“缝线”通常是指用于手 术连接组织的材料。缝线可由多种材料构成，包括肠线，丝，棉，如 聚乙醇酸、乙交酯-丙交酯共聚物或多种由聚乙醇酸衍生的聚酯的聚烯 烃或者任何适用于连接组织的材料或材料的组合。如在本说明书中使 用的，“医疗可用时期”通常是指从将存活细胞加入包装体开始到从该 包装体中取出医疗器械和/或存活细胞截止的时期。医疗可用时期可以 从数秒到数年，其中，实际的时期可能取决于在该包装体中贮存的医 疗器械和/或细胞的类型。如在本说明书中使用的，“流体”通常是指液 体、气体或两者。
现参照图1-3，其显示了根据本公开的包装体，该包装体包括容器 (例如，在图1中显示的30)，其被设计并配置成容纳医疗器械(例如， 在图1中显示的20)并保持至少一种细胞存活(例如，在图1中显示的 50)。目前公开的包装体进一步包括至少一个流体接口(例如，在图2中 显示的140)，该接口与容器连接用于提供制剂与医疗器械的无菌通道 并保持细胞的活性。在目前公开的包装体的一个或多个容器中可以容 纳多种医疗器械，包括生物医疗器械(biologically based medical device) 和非生物医疗器械(non-biologically based medical device)。
生物医疗器械通常包括由天然组织制成或源自天然组织的可植 入、可移植或假体器械。天然组织可源自包括牛、猪、人、鲨鱼等的 动物来源。生物医疗器械的实例包括：心脏瓣膜，旁路移植物，肌腱、 韧带、皮肤移植物，软骨、骨移植物，血管移植物，透析移植物，大 动脉移植物，组织工程支架，眼部植入物，视网膜植入物，视神经植 入物，角膜植入物，器官移植物，从患者(自体移植)或捐献者(同种异 体移植)或者从除人之外的物种(异种移植)获得的生物组织以及任何其 他基于组织的器械。
非生物医疗器械通常包括由除了天然的未经加工的组织外的任何 材料制成的可植入、可移植的或假体器械。可用于形成本文所述的医 疗器械的非生物医疗器械非限制性地包括各种生物相容性材料，例如： 如钛、不锈钢和镍钛(NiTi)的金属，这类材料通常还涉及镍钛诺、玻璃、 陶瓷、尼龙和聚合物材料。聚合物可包括生物可吸收性和生物不可吸 收性材料，例如：聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙 烯、多糖、聚乳酸、聚乙交酯、聚对二氧杂环己酮、聚三亚甲基碳酸 酯及其组合物。
可被目前公开的包装体所容纳的非生物材料的一些实例包括丝状 材料，例如：缝线(编制单丝、倒钩线(barbed)及其组合)、吻合钉、止 血夹、纱布、支柱、缝合锚、骨折固定线(cable)、导丝、起搏器、心脏 血管支架、导管、膨胀式器械、粘合剂、密封剂、网片、关胸器(sternum closure)、针、螺钉、可活动衬垫、固定棒、固定板、粘连隔离物、生 物电子器械、种植牙、填充材料、手术器械、支撑物、给药装置、支 架、膜、泡沫、合成移植材料、套管、套管针及其组合。
目前公开的包装体的实施方式包括至少一个便携式容器，该容器 适于在医疗可用时期内容纳医疗器械并保持细胞存活。容器可以采用 任何适用于贮存医疗器械的密封件(enclosure)的形状，该医疗器械由任 何适合的材料制成，例如如上所述的生物和非生物材料。该容器(例如， 在图2中显示的130)用于在包装体(例如，在图2中显示的110)内维持 能够保持细胞存活的无菌环境。
在实施方式中，容器为密封的整体或单片结构。在另一个实施方 式中，容器是由多个组件制成并能够被组装形成至少一个密封空腔以 贮存至少一种医疗器械。可采用任何适合的方式组装容器的组件用于 形成一个密封的容器，这些组件包括但不限于：线、按钮、铆钉、粘 合剂等。如在本文中使用的，术语“密封的”和“可密封的”是指在没有打 开接口的情况下防止细菌和其他显微物质进入。可适于作为容器的密 封件的实例包括但不限于：小袋、塑料包装体、封套、箔-包装体等。 在一个实施方式中，通过热密封两片其内表面带有可热密封的聚合物 组合物的铝箔来形成容器，这样箔-包装体与容器的周边连接。可以采 用本领域技术人员公知的其他方法密封容器。在其他实施方式中，可 将至少一层铝箔或聚合物材料置于塑料容器周边的外部来形成可密封 的包装体。在又一个实施方式中，在包装体内可形成多个容器用于容 纳一个或多个医疗器械。
容器可由适于容纳或贮存医疗器械的任何材料制备。可适用于容 纳或贮存医疗器械的材料的一些实例包括但不限于：聚碳酸酯、高密 度聚乙烯、聚乙烯、聚丙烯、热塑弹性体、热固性塑料、热塑树脂、 聚对苯二甲酸乙二酯、聚四氟乙烯、ε-几内酮、乙交酯、1-丙交酯、左 旋1-丙交酯、左旋丙交酯、内消旋-丙交酯、三亚甲基碳酸酯、4，4-二甲 基-1，3-二噁烷-2-酮、对二噁烷酮、二噁庚酮(dioxepanone)、δ-戊内酯、 β-丁内酯、ε-癸内酯、2，5-二吗啉酮、新戊内酯、α，α-二乙基丙内酯、6，8- 二氧杂二环辛-7-酮、碳酸乙撑酯、草酸乙撑酯、3-甲基-1，4-二氧己环-2，5- 二酮、3，3-二甲基-1，4-二氧己环-2，5-二酮、聚烯烃、聚硅氧烷、聚二醇、 聚丙烯酸酯、丙烯酸氨烷基酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙 烯、聚丙烯酰胺、聚(2-羟基-乙基甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酰胺、葡 聚糖、藻酸、藻酸钠、多糖、明胶及其共聚物、均聚物和嵌段共聚物。
在本文中描述的密封包装体可适用于在医疗可用时期内保持处于 恒定无菌环境中的细胞存活。在医疗可用时期内，存活细胞可以医疗 可用的方式与医疗器械相互作用，而无须从包装体内的恒定无菌环境 中取出。可以允许细胞在器械上生长或在包装体内培养而用于收集和 分析，或者使其与医疗器械相互作用，例如使医疗器械带有由存活细 胞产生的副产物，或者当为干细胞时，可使细胞发育成为其他细胞。
在一些实施方式中，可在制备过程中将医疗器械和存活细胞在包 装体内密封，并可将其一起灭菌、运送和贮存以使将医疗器械和/或细 胞从包装体内取出之前的时期延长。在另一些实施方式中，可在制备 过程中将医疗器械密封入包装体并在密封包装体一定时间后通过流体 接口将存活细胞加入包装体。在实施方式中，包装体能够保持细胞的 活性从约0.01秒至5年，这取决于移植体和/或医疗用途的类型。
除了容器和医疗器械，本公开的实施方式包括至少一个流体接口 (例如，在图2中显示的140)。将该流体接口设计成为在包装体或容器的 外部与医疗器械和/或存活细胞之间提供至少一种制剂的通道，该接口 包含在密封容器内。制剂可为任何的物理形式，例如，其可为固体、 半固体、液体、气体及其组合。流体接口可为可密封的、固定的、可 移动的及其组合。在实施方式中，可将流体接口用于交换培养基、细 胞营养剂或清除排泄物以保持细胞的活性。在实施方式中，可将流体 接口用于使存活细胞进入包装体。目前公开的医疗器械还被设计并配 置成保持细胞存活。在实施方式中，适于容纳医疗器械的包装体能够 产生允许存活细胞限制于包装体内生长和培养的条件(环境)，从而消除 了将细胞或器械从一个无菌环境运输到另一个无菌环境以形成组合器 械的需要，因此减少了对无菌产品的污染和损坏的可能。将在下文中 描述的该条件的实例包括，但不限于：控制温度、压力、湿度、氧气 和气体水平。
存活细胞包括任何能够生长或培养的单或多细胞复合体。细胞可 以源自人或任何其他动物。细胞可为异种、同种、自体、异体、同基 因的或其组合。细胞可被遗传修饰。一些非限制性实例包括：干细胞、 红细胞、白细胞、癌细胞、上皮细胞、分泌细胞、收缩细胞(contracile cell)、 血液和免疫系统细胞、感觉传感器细胞、植物神经细胞、胶质细胞、 晶状体细胞、色素细胞、生殖细胞、滋养细胞、基底细胞、造血细胞 (hematapoetic cell)、肌肉细胞、肌腱细胞、韧带细胞、心脏细胞、胰岛 细胞、心肌细胞及其组合。在实施方式中，包装体包含医疗器械和存 活干细胞。
制剂可选自适于与医疗器械和存活细胞组合的任何生物活性和/或 非生物活性制剂。适合的制剂可包括，但不限于：培养基、细胞营养 剂、生长因子、肽、蛋白、酶、抗体、细胞受体、纤维连接蛋白、层 粘连蛋白、形态发生因子、细胞基质蛋白、遗传物质、脱氧核糖核酸、 核糖核酸、病毒载体、核酸、淋巴因子、质粒和药物。可用的药物化 合物的一些非限制性实例包括：杀菌剂、麻醉剂、肌肉松弛剂、抗组 胺药、减充血剂、抗菌剂、抗病毒药、抗真菌药、抗疟药、抗阿米巴 药、抗结核药、抗逆转录病毒药、化疗药、抗麻风病药、抗原虫药 (antiprotazoal)、抗蠕虫病药(antihelmitic)、抗生素、类固醇、造血药、 抗血小板剂、抗凝剂、促凝剂、血栓溶解剂、血液流变学药剂、止血 剂、血浆扩容剂、激素、性激素、子宫活性剂(uterine-active agent)、双 磷酸盐、抗糖尿病药、升糖药、生长素、甲状腺素、肌力药、抗心律 失常药、钙离子通道阻断剂、血管扩张剂、抗交感神经阻滞药、抗高 血脂药、血管加压药、血管紧张素受体拮抗剂、硬化剂、抗阳痿药、 尿碱化剂(urinary alkanizer)、尿酸化剂、抗胆碱能药、利尿剂、支气管 扩张药、表面活性剂、抗抑郁药、抗精神病药、抗焦虑药、镇静剂、 安眠药、巴比妥类、止吐药、镇痛药、兴奋剂、抗惊厥剂、抗帕金森 药、质子泵抑制剂、H2-拮抗剂、抗痉挛药、缓泻药、止泻药、抗胃肠 胀气药、消化酶、胆石溶解药、抗高血压药、降胆固醇药、X射线造 影剂(radiopaque agent)、免疫球蛋白、抗毒素、抗动物毒血清、免疫制 剂、抗炎剂、抗肿瘤药、烷化机、代谢拮抗剂、抗有丝分裂剂、放射 药物(radiopharmaceutical)、维生素、草药、微量元素、氨基酸、螯合剂、 免疫调节剂、免疫抑制剂、稀释剂、放射性药物(radioactive agent)、抗 体(immuneglobulis)、防腐剂、着色剂、染料、紫外线吸收剂、紫外线 稳定剂、光色剂、防粘连剂、多糖、生长因子拮抗剂、抗定植药 (anti-colonization agent)、诊断药物、显像剂及其组合。
在一些实施方式中，制剂包括与聚合物材料结合的本文上述的任 何制剂。例如，制剂能够与聚合物以任何适合的方式结合，如通过在 聚合物基质中物理混合、包埋或分散制剂。在实施方式中，制剂直接 与聚合物连接，通过键联剂(linker)或间隔段(spacer)分子与聚合物化学 连接)，与聚合物的骨架连接的化学基团直接或间接化学连接和/或与聚 合物或聚合物骨架静电连接。制剂可以通过共价键与聚合物的重复单 元连接，使活性物质持续释放或者其可以仅处于聚合物中未占据的空 间。在另一个实施方式中，制剂可与聚合物或聚合物骨架形成盐。在 一个实施方式中，制剂位于存在于聚合物内的未占据的空间并作为均 相官能团(homogeneous functional group)存在或者其可以结合成盐、脂 质体或多相聚集体(heterogeneous aggregate)。
在实施方式中，目前公开的包装体可包括多种用于保持细胞活性 的器械。一些实例包括：气体交换入口、搅拌器、电源、温度元件、 恒温器、湿度控制器、观察窗口及其组合。在特定的实施方式中，包 装体包括为容器提供无菌呼吸的气体交换入口。气体交换入口与容器 相连并便于在无菌条件下向容器引入和除去气体物质，例如氧气、氮 气和/或二氧化碳以保持细胞的活性。在一些实施方式中，气体交换入 口可以是可除去的或可更换的，这可以有助于提高在包装体内保持细 胞存活更长时间的能力。
在特定的实施方式中，包装体还可以包括观察窗，其可与容器相 邻以允许观察位于容器内的医疗器械。观察窗可由任何透明或半透明 材料制成，例如，透明的聚合物材料和玻璃。观察窗使包装体的使用 者能够观察存活细胞的生长和培养以及/或者处于容器内部的医疗器 械。
在一些实施方式中，在本文中描述的包装体还可以包括能够运行 电子控制器(例如恒温器、搅拌器、温度控制或湿度控制器)的电源。在 可选择的实施方式中，电源包括一个或多个电池，例如碱性电池、湿 太阳能电池、干太阳能电池、镍镉电池、锂电池或NiMH(镍氢化金属) 电池等。在一些实施方式中，包装体可以包括能产生太阳能电源的一 系列太阳能电池板。在又一个实施方式中，可将包装体插入电源插座 并且该包装体可被AC或DC电源驱动。如本领域技术人员已知的，如 传感器、控制器、搅拌器、恒温器等的多种装置可与电源相连。在实 施方式中，通过也与电源连接的微处理器可以控制这些附加的装置。
在包括电源的实施方式中，控制器用于检测和/或控制容器内的环 境。这种控制器可增强保持包装体内细胞存活的能力。可提供的控制 器包括，但不限于，可将容器加热或冷却至选定的温度设定点或温度 范围的温度控制器、可将容器内的湿度水平控制到设定的湿度水平(或 范围)的湿度控制器以及可使容器内的内容物以多种方式按各种速度并 用各种时间周期搅动、搏动或混合的搅拌器控制器。
在实施方式中，搅拌器可为设置在容器内的磁子(magnetic capsule) 或磁力棒。磁子或磁力棒可由包装体外单独的装置控制，例如磁力搅 拌装置。包括磁力棒的包装体可被设置在搅拌装置上，并且通过使用 磁力能够控制设置在包装体内的搅拌器旋转或混合包装体的内容物。 在其他的实施方式中，搅拌器可为搅拌叶轮或风扇的形式，其可通过 包装体上的控制开关与电源连接。在该实施方式中，可以打开控制开 关使搅拌器在包装体内部旋转。在又一个实施方式中，可将包装体设 计并配置成被单独的转动装置容纳，从而使整个包装体在旋转装置内 旋转。
现将注意力转向图1，根据本公开的实施方式的包装体通常被描述 成10并且包括被设计成容纳医疗器械20并保持至少一种处于包装体 10内恒定无菌环境中的细胞存活的容器30。包装体10具有流体接口 40，流体接口40可设置在容器30的任一面、任一边或任一角。在包 括一个以上容器30的包装体10的实施方式中，流体接口40可设置在 包括在包装体10内的任一空腔的任一面、任一边或任一角。存活细胞 50处于设置在容器30内的医疗器械20的至少一个部分。
流体接口40显示为可注射接口(injectable-hub)，将其设计成通过自 密封作用保持密封从而确保没有流体介质能够泄露也没有病原体能够 破坏容器。流体接口40可由橡胶或热塑材料构成，例如已知的用于密 封无菌药瓶、静脉注射药袋、导管、药物安瓿或血袋的材料。可选择 地，流体接口40可由疏水材料、亲水材料或两者的组合构成。流体接 口40的大小、形状和尺寸可由在图1中显示的示例性构造变化。
在一个实施方式中，可将流体接口40以下述方式设计成接口，即， 仅有特殊的注射器可与流体接口40匹配从而创建了锁和钥匙型的接口 以促成流体接口40的特定用途。由于该接口并不一定需要使用针头， 因此这种类型的接口可有助于为流体接口40的使用者保障安全。此外， 锁和钥匙类型的接口可由患者和医务人员使用，仅用于特定的药物和 这些药物的剂量，从而易于减少错误施用药剂或施用所需药剂的错误 剂量的可能。
参照图2，其显示了包装体110并包括容器130和流体接口140，其 中流体接口140穿透进入容器130。容器130还包括被覆存活细胞(未显示) 的医疗器器械120和利于混合作用的搅拌器170。在实施方式中，包装 体110包括气体交换口180和电源190，例如能被插入电源的插脚。在实 施方式中，通过与电源190连接的控制元件195控制搅拌器170。在图2 中，医疗器械120由两根缝线150组成，其中每根缝线均与贮存在位于 容器130内的缝针架(needle park)127内的缝针125连接。可将容器110设 计成容纳任何数量和类型的医疗器械。包装体110可包括观察窗185， 这样从包装体110的外部就可以看到容器130内的至少一部分和/或医疗 器械120的至少一部分。
现将注意力转向图3，显示了包装体210，其包括容器230、医疗器 械220、流体接口240和存活细胞250。流体接口240可以是密封的和/或 可移动的。此外，包装体210包括电源290，气体交换口280和观察窗285。 电源290可由碱性或可充电电池供电。在图3中显示的实施例中，医疗 器械220显示为手术网筛而存活细胞250显示处于与医疗器械220分离 的容器230内。医疗器械220、流体接口240和存活细胞250的大小、形 状、尺寸和位置可由在图3中示例性显示的构造变化。
包装体210可包括第二容器235。在实施方式中，医疗器械220和存 活细胞250分别处于第一容器230和第二容器235内。可将第二容器235 改造成用于与流体接口240连接并且/或者可将其改造成包括第二流体 接口(未显示)用于使制剂与医疗器械存在无菌通道并且/或者用于保持 细胞的活性。
尽管为了说明和描述的目的已经参照附图详细描述了本公开的实 施方式，但应该理解的是本发明的方法和仪器并不受其限制。对本领 域普通技术人员而言，在不偏离本公开范围的情况下，对上述实施方 式的多种改变是显而易见的。