本申请是2002年7月18日提交的美国申请NO.10/197,609的部分 延续，美国申请no.10/197,609目前正在审查的，其全部引入作为参考。

政府支持

本发明的研究至少一部分来自下列支持：国家基础医学科学研究 所基金No.1 R43 GM63274-01A1(the National Institute of General medical Sciences Grant)；国家心脏，肺，和血液研究所基金(the National Heart，Lung，and Blood Institute Grant)No.1R43HL70342-01；国家基础 医学科学研究所基金No.2R44GM59017-02；以及国家基础医学科学研 究所基金No.1R43GM59017-01。因此，美国政府也在本发明中具有一 定的权利。

1.发明领域

本发明涉及5-芳基四唑化合物，包括有效量的5-芳基四唑化合物 的组合物，以及治疗或预防炎性疾病、再灌注病或高尿酸血症的方法， 包括将有效量的5-芳基四唑化合物施用于需要的动物。

2.发明背景

动物体内黄嘌呤氧化酶(“XO”)的水平在炎症、缺血-再灌注损伤 以及动脉粥样硬化期间显著地增加(在肺炎期间的支气管肺泡液中 ＞400-倍)。尤其是，由于组织XO溢出到循环中，XO的血浆水平可在 患成人呼吸窘迫综合征、缺血-再灌注损伤、关节炎、脓毒病、出血性 休克及其它炎性病症的动物中检测到。肥大细胞和嗜碱性白细胞的炎 症-诱导的组织胺释放同样也增强XO的活性。

超氧化物自由基(O2-)可通过黄嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶由分 子氧的部分还原来产生。已知嗜中性白细胞和巨噬细胞产生O2-和过氧 化氢(H2O2)，其通常参与杀死摄取的或侵入的微生物(T.Oda等， Science，244：974-976)。在生理条件下，XO普遍以黄嘌呤脱氢酶(XDH) 的形式存在。XDH是钼铁-硫黄素脱氢酶，其利用NAD+作为氧化嘌呤、 嘧啶、蝶啶及其它含氮杂环化合物的电子受体。在哺乳动物中，XDH 由NAD-依赖的脱氢酶形式转化为氧-依赖的氧化酶形式，通过可逆的 巯基氧化或不可逆的蛋白水解修饰进行(S.Tan等，Free Radic.Biol. Med.15：407-414)。黄嘌呤氧化酶然后不再利用NAD+作为电子受体， 但转移电子到氧上，产生O2-，H2O2，和羟基自由基(OH)，同时嘌呤被 降解为尿酸(J.M.McCord等，New Engl.J.Med.312：159-163；R. Miesel等，Inflammation，18：597-612)。炎症激活转化XDH为XO， 主要通过氧化结构重要的硫醇盐。炎症同样显著地上调节黄嘌呤脱氢 酶的转化(T.D.Engerson等，J.Clin.Invest.79：1564-1570)。

XO活性的抑制阻断了O2-的形成并防止了嘌呤核苷酸的损失，且 因此在各种休克和缺血再灌注失调中是有益的。通过阻断O2-对基因表 达的的促炎作用进行XO的药理抑制也是有益的(M.D.Schwartz等， Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.，12：434-440)。O2-与NF-κB的核转运以及 NF-κB依赖的基因表达有关。在遭受出血性休克的小鼠中，通过富含 钨的饮食导致的XO缺失减少了IL-113和TNF-a的单核mRNA水平。 在通过活体内给药别嘌呤醇进行XO的药理抑制后获得了类似的结果。 氧化剂胁迫可产生恶性循环，其中促炎细胞因子的O2-诱导导致更多的 XDH转化为XO，且因此产生更多的O2-。这表明XO抑制剂可通过在 多个点中断此过程发挥重要的抗炎作用，尤其是，通过阻断前炎基因 表达。

XO的药理学抑制通过保持胞内的核苷酸库对出血性休克是有益 的。在能量衰竭的情况下，通过缺氧或通过氧化剂-诱导的聚(ADP-核 糖)合成酶激活的诱导，高能磷酸核苷酸被连续地降解为肌苷酸、黄嘌 呤、和次黄嘌呤。在XO和分子氧存在时，黄嘌呤和次黄嘌呤降解为尿 酸，由此消耗了嘌呤库。被用于形成ATP的有效嘌呤的降低加速了胞 内能量的丧失并导致细胞坏死和器官衰竭。XO抑制剂阻断这些末端的 降解途径并允许细胞恢复以及重新建立充分的高能磷酸核苷酸的储 备。在严重出血性休克的狗模型中，用别嘌呤醇预处理导致存活者增 加了6倍(J.W.Crowell等，Am.J.Phys.216：744-748)。当施用别嘌呤 醇被推迟至已经产生休克后，别嘌呤醇不发挥作用。在休克发病后注 入嘌呤碱基次黄嘌呤，同样地不起作用。当别嘌呤醇和次黄嘌呤共同 注入时，然而，存活者有了显著的增加(休克16小时后的对照组中无存 活者，相比而言在48小时治疗组中有40％存活者)。在出血性休克的狗 模型中获得类似的结果，其中别嘌呤醇显著地增加了存活者，而游离 的-自由基清除剂的混合物(过氧化物歧化酶、过氧化氢酶、二甲基亚砜 和α生育酚)没有效果(D.Mannion，等，Circ.Shock，42：39-43)。因此， 三种独立机制的XO阻断看上去是有益的：阻断O2-形成；抑制O2-调 节的促炎基因的表达；以及维持用于ATP形成的核苷酸库。

因此，抑制动物黄嘌呤氧化酶水平的化合物明显有需求且，因此， 也可用于治疗或预防炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血症。

本申请部分2中任何参考文献的引用并不意味所述的参考文献对 本申请而言是现有技术。

3.发明概述

本发明包括具有式(Ia)的化合物：

及其药用盐和水合物，其中：

R1为CO2R4；

每个R2独立地为-卤素，-NO2，-CN，-OH，-N(R5)(R5)，-OR5， -C(O)R5，-OC(O)R5，-C(O)NHC(O)R5，-(C1-C10)烷基，-(C2-C10)烯基， -(C2-C10)炔基，-(C3-C10)环烷基，-(C8-C14)二环烷基，-(C5-C10)环烯基， -(C3-C10)杂环，-苯基，-萘基，-苯甲基，-CO2R5，-C(O)OCH(R5)(R5)， -NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-C(O)NHR5，-OC(O)R5，-OC(O)OR5，-SR5， S(O)R5或-S(O)2R5；

R3为-H，-卤素，-NO2，-CN，-OH，-N(R5)(R5)，-O(CH2)mR5，-C(O)R5， -C(O)N(R5)(R5)，-C(O)NH(CH2)m(R5)，-OCF3，-苯甲基，-CO2CH(R5)(R5)， -(C1-C10)烷基，-(C2-C10)烯基，-(C2-C10)-炔基，-(C3-C10)环烷基，-(C8-C14) 二环烷基，-(C5-C10)环烯基，-萘基，-(C3-C10)杂环，-CO2(CH2)mR5， -NHC(O)R5，-N(R5)C(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OC(O)(CH2)mCHR5R5， -CO2(CH2)mCHR5R5，-OC(O)OR5，-SR5，-S(O)R5，-S(O)2R5，-S(O)2NHR5， 或

R4为-(C5)杂芳基，-(C6)杂芳基，苯基，萘基，或苯甲基；

每个R5独立地为-H，-CF3，-(C1-C10)烷基，-苯甲基，-金刚烷基， -吗啉基，-吡咯烷基，-pyrridyloxide，-吡咯烷基二酮，-(C2-C10)烯基， -(C2-C10)炔基，-(C3-C10)环烷基，-(C8-C14)二环烷基，-(C3-C10)杂环，或

每个R6独立地为-H，-卤素，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-N((C1-C10) 烷基(C1-C10)烷基)，-O(C1-C10)烷基，-C(O)(C1-C10)烷基， -C(O)NH(CH2)m(C1-C10)烷基，-OCF3，-苯甲基，-CO2(CH2)mCH((C1-C10) 烷基(C1-C10)烷基)，-C(O)H，-CO2(C1-C10)烷基，-(C1-C10)烷基，-(C2-C10) 烯基，-(C2-C10)炔基，-(C3-C10)环烷基，-(C8-C14)二环烷基，-(C5-C10) 环烯基，-(C5)杂芳基，-(C6)杂芳基，-苯基，萘基，-(C3-C10)杂环， -CO2(CH2)m(C1-C10)烷基，-CO2(CH2)mH，-NHC(O)(C1-C10)烷基， -NHC(O)NH(C1-C10)烷基，-OC(O)(C1-C10)烷基，-OC(O)O(C1-C10)烷基， -SO2NHR5或-S(O)2NH2；

n是从0至4的整数；

每个m独立地为从0到8范围内的整数；以及

每个p独立地为从0到5范围内的整数。

式(Ia)的化合物或其药用盐或水合物可用于动物的炎性疾病、再灌 注疾病或高尿酸血症的治疗或预防。

本发明同样也涉及了包括有效量的式(Ia)化合物或其药用盐或水 合物的药物组合物；以及药用载体或介质。这些组合物可用于动物的 炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血症的治疗或预防。

本发明也涉及式(1b)的化合物：

及其药用盐和水合物，其中：

R1为-H，-CO2R4，-C(O)R5，或-C(O)N(R5)(R5)；

R2为-(C1-C10)烷基或-O(C1-C10)烷基；

R4为-(C5)杂芳基，-(C6)杂芳基，苯基，萘基，或苯甲基；且

每个R5独立地为-H，-CF3，-(C1-C10)烷基，-苯甲基，-(C2-C10)烯 基，-(C2-C10)炔基，-(C3-C10)环烷基，-(C8-C14)二环烷基，-(C3-C10)杂环。

式(Ib)化合物或其药用盐或水合物可用于动物的炎性疾病、再灌注 疾病或高尿酸血症的治疗或预防。

本发明同样也涉及了包括有效量的式(Ib)化合物或其药用盐或水 合物；以及药用载体或介质的药物组合物。这些组合物可用于动物的 炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血症的治疗或预防中。

本发明进一步地涉及治疗或预防炎性疾病的方法，包括将有效量 的式(Ia)或(Ib)化合物或其药用盐或水合物施用于需要的动物。

本发明进一步地涉及治疗或预防再灌注疾病的方法，包括将有效 量的式(Ia)或(Ib)化合物或其药用盐或水合物施用于需要的动物。

本发明进一步地涉及治疗或预防高尿酸血症的方法，包括将有效 量的式(Ia)或(Ib)化合物或其药用盐或水合物施用于需要的动物。

本发明进一步地涉及治疗或预防肿瘤-分解综合症的方法，包括将 有效量的式(Ia)或(Ib)化合物或其药用盐或水合物施用于需要的动物。

本发明进一步地涉及治疗或预防炎症性肠失调的方法，包括将有 效量的式(Ia)或(Ib)化合物或其药用盐或水合物施用于需要的动物。

本发明进一步地涉及抑制黄嘌呤氧化酶活性的方法，包括将有效 量的式(Ia)或(Ib)化合物或其药用盐或水合物施用于需要的动物。

本发明进一步地涉及治疗或预防炎性疾病的方法，包括将有效量 的式(Ic)化合物或其药用盐或水合物施用于需要的动物：

其中：

R1为-H，-CO2R4，-C(O)R5，或-C(O)N(R5)(R5)；

每个R2独立地为-卤素，-NO2，-CN，-OH，-N(R5)(R5)，-OR5， -C(O)R5，-OC(O)R5，-C(O)NHC(O)R5，-(C1-C10)烷基，-(C2-C10)烯基， -(C2-C10)炔基，-(C3-C10)环烷基，-(C8-C14)二环烷基，-(C5-C10)环烯 基，-(C3-C10)杂环，-(C5)杂芳基，-(C6)杂芳基，-苯基，-萘基，-苯甲基， -CO2R5，-C(O)OCH(R5)(R5)，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-C(O)NHR5， -OC(O)R5，-OC(O)OR5，-SR5，-S(O)R5，  或-S(O)2R5；

R3为-H，-卤素，-NO2，-CN，-OH，-N(R5)(R5)，-O(CH2)mR5，-C(O)R5， -C(O)N(R5)(R5)，-C(O)NH(CH2)m(R5)，-OCF3，-苯甲基，-CO2CH(R5)(R5)， -(C1-C10)烷基，-(C2-C10)烯基，-(C2-C10)炔基，-(C3-C10)环烷基，-(C8-C14) 二环烷基，-(C8-C10)环烯基，-(C5)杂芳基，-(C6)杂芳基，-萘基，-(C3-C10) 杂环，-CO2(CH2)mR5，-NHC(O)R5，-N(R5)C(O)R5，-NHC(O)NHR5， -OC(O)(CH2)mCHR5R5，-CO2(CH2)mCHR5R5，-OC(O)OR5，-SR5，-S(O)R5， -S(O)2R5，-S(O)2NHR5，或

R4为-CF3，-(C1-C10)烷基，-苯甲基，-金刚烷基，-吗啉基，-吡咯 烷基，-pyrridyloxide，-吡咯烷基二酮，-哌啶基，-(C5)杂芳基，-(C6)杂 芳基，-(C2-C10)烯基，-(C2-C10)炔基，-(C3-C10)环烷基，-(C5-C14)二环烷 基，-(C3-C10)杂环，或

每个R5独立地为-H或R4；

每个R6独立地为-H，-卤素，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-N((C1-C10) 烷基(C1-C10)烷基)，-O(C1-C10)烷基，-C(O)(C1-C10)烷基， -C(O)NH(CH2)m(C1-C10)烷基，-OCF3，-苯甲基，-CO2(CH2)mCH((C1-C10) 烷基(C1-C10)烷基)，-C(O)H，-CO2(C1-C10)烷基，-(C1-C10)烷基，-(C2-C10) 烯基，-(C2-C10)炔基，-(C3-C10)环烷基，-(C8-C14)二环烷基，-(C5-C10) 环烯基，-(C5)杂芳基，-(C6)杂芳基，-苯基，萘基，-(C3-C10)杂环， -CO2(CH2)m(C1-C10)烷基，-CO2(CH2)mH，-NHC(O)(C1-C10)烷基， -NHC(O)NH(C1-C10)烷基，-OC(O)(C1-C10)烷基，-OC(O)O(C1-C10)烷基， -SO2NHR5，或-SO2NH2；

n是从0至4范围内的整数；

每个m独立地为从0到8范围内的整数；以及

每个p独立地为从0到5范围内的整数。

本发明进一步涉及治疗或预防再灌注疾病的方法，包括将有效量 的式(Ic)或其药用盐或水合物施用于需要的动物。

本发明进一步地涉及治疗或预防高尿酸血症的方法，包括将有效 量的式(Ic)化合物或其药用盐或水合物施用于需要的动物。

本发明进一步地涉及治疗或预防肿瘤-分解综合症的方法，包括将 有效量的式(Ic)化合物或其药用盐或水合物施用于需要的动物。

本发明进一步地涉及治疗或预防炎症性肠失调的方法，包括将有 效量的式(Ic)化合物或其药用盐或水合物施用于需要的动物。

本发明进一步地涉及抑制黄嘌呤氧化酶活性的方法，包括将有效 量的式(Ic)化合物或其药用盐或水合物施用于需要的动物。

本发明也涉及了包括含有式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药用盐或水 合物(独立地为″5-芳基四唑化合物″)的容器的试剂盒。

通过参考下列的具体描述和列举的实施例可更全面地理解本发 明，其中具体描述和列举的实施例意欲用来举例说明本发明非限制性 的实施方案。

4.发明详述

4.1定义

在这里使用的术语“(C1-C10)烷基”是指具有1到10个碳原子的 饱和直链或支链非-环状的烃。典型的饱和直链烷基包括-甲基，-乙基， -正-丙基，-正丁基，-正戊基，-正己基，-正庚基，-正辛基，-正壬基以 及-正癸基；而饱和的支链烷基类包括-异丙基，-仲丁基，-异丁基，叔- 丁基，-异戊基，-2-甲基丁基，3-甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基， 4-甲基戊基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，2，3- 二甲基丁基，2，3-二甲基戊基，2，4-二甲基戊基，2，3-二甲基己基，2，4- 二甲基己基，2，5-二甲基己基，2，2-二甲基戊基，2，2-二甲基己基，3，3- 二甲基戊基，3，3-二甲基己基，4，4-二甲基己基，2-乙基戊基，3-乙基戊 基，2-乙基己基，3-乙基己基，4-乙基己基，2-甲基-2-乙基戊基，2-甲 基-3-乙基戊基，2-甲基-4-乙基戊基，2-甲基-2-乙基己基，2-甲基-3-乙 基己基，2-甲基-4-乙基己基，2，2-二乙基戊基，3，3-二乙基己基，2，2- 二乙基己基，3，3-二乙基己基等。此外，用于定义烷基的化学命名法具 有本领域的普通技术人员公知的标准含义，例如，“Me”是指甲基或 -CH3，“Et”是指乙基或-CH2CH3，“n-Pr”是指正丙基或CH2CH2CH3， “i-Pr”是指异丙基或-CH(CH3)2，“n-Bu”是指正丁基或-CH2(CH2)2CH3， “t-Bu”是指叔-丁基或-C(CH3)3。

在这里使用的术语“(C1-C10)烯基”是指具有2到10个碳原子且 至少一个碳-碳双键的直链或支链非-环状的烃。典型的直链以及支链 (C2-C10)烯基包括-乙烯基，-烯丙基，-1-丁烯基，-2-丁烯基，-异丁烯基， -1-戊烯基，-2-戊烯基，-3-甲基-1-丁烯基，-2-甲基-2-丁烯基，2，3-二甲 基-2-丁烯基，-1-己烯基，-2-己烯基，-3-己烯基，-1-庚烯基，-2-庚烯 基，-3-庚烯基，-1-辛烯基，-2-辛烯基，-3-辛烯基，-1-壬烯基，-2-壬 烯基，-3-壬烯基，-1-癸烯基，-2-癸烯基，-3-癸烯基等等。

在这里使用的术语“(C2-C10)炔基”是指具有2到10个碳原子且 包括至少一个碳-碳三键的直链或支链非-环状的烃。典型的直链以及支 链-(C2-C10)炔基包括乙炔基，-丙炔基，1-丁炔基，-2-丁炔基，-1-戊炔 基，-2-戊炔基，-3-甲基-1-丁炔基，-4-戊炔基，-1-己炔基，-2-己炔基， -5-己炔基，-1-庚炔基，-2-庚炔基，-6-庚炔基，-1-辛炔基，-2-辛炔基， -7-辛炔基，-1-壬炔基，-2-壬炔基，-8-壬炔基，-1-癸炔基，-2-癸炔基， -9-癸炔基等等。

在这里使用的术语“-(C3-C10)环烷基”是指具有3到10个碳原子 的饱和环烃。典型的(C3-C10)环烷基包括-环丙基，-环丁基，-环戊基，- 环己基，-环庚基，-环辛基，-环壬基以及-环癸基。

在这里使用的术语“-(C8-C14)二环烷基”是指具有8到14个碳原 子以及至少一个饱和环烷基环的双-环烃环系统。典型的-(C8-C14)双环 环烷基包括-茚满基，1，2，3，4-四氢萘基，-5，6，7，8-四氢萘基，-全氢化萘 基等等。

在这里使用的术语“(C5-C10)环烯基”是指具有5到10个碳原子 且在环体系中具有至少一个碳-碳双键的环状非芳香烃。典型的(C5-C10) 环烯基包括-环戊烯基，-环戊二烯基，-环己烯基，-环己二烯基，-环庚 烯基，-环庚二烯基，-环庚三烯基，-环辛烯基，-环辛二烯基，-环辛三 烯基，-环辛四烯基，-环壬烯基，-环壬二烯基，-环癸烯基，-环葵二烯 基等等。

在这里使用的术语“-(C3-C10)杂环”是指3-到10-个原子数的饱和 的、不饱和的非-芳香族的或芳香族的单环杂环。3-个原子数的-(C3-C7) 杂环可含有高达3个杂原子，以及4-到10-原子数的(C3-C10)杂环可以 含有高达4个杂原子。每个杂原子独立地选自氮，其可以是季铵化的； 氧；和硫，包括亚砜和砜。-(C3-C10)杂环可通过任何杂原子或碳原子相 连接。典型的-(C3-C10)杂环包括吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、恶 唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基、pyrrolidinonyl、吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、苯并[1，3]dioxolyl、乙内酰脲基、戊内酰胺基、oxiranyl、oxetanyl、 四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、 tetrahydrothiopyranyl等。本领域的普通技术人员公知杂原子可被保护 基取代，例如，氮上的氢可以被叔-丁氧基羰基取代或氧上的氢可以被 甲氧基甲基取代。

此处所使用的术语“-(C5)杂芳基”是指5个原子的芳香族杂环， 其中至少环的一个碳原子被用杂原子诸如，例如，氮取代。典型的-(C5) 杂芳基包括呋喃基、噻嗯基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、异 恶唑基、吡唑基、异噻唑基、吡嗪基、三唑基、噻二唑基等。

此处所述的术语“-(C6)杂芳基”是指6个原子的芳香族杂环，其 中至少环的一个碳原子被用杂原子诸如，例如，氮取代。一个-(C6)杂 芳基的环含有至少一个碳原子。典型的(C6)杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、 吡嗪基、三嗪基、四嗪基、嘧啶基等。

在这里使用的术语“O(C1-C10)烷基”是指具有1到10碳原子的饱 和直链或支链非-环状的烃。典型的饱和直链烷基包括-甲氧基、-乙氧 基、-正-丙氧基、-正-丁氧基、-正-戊氧基、-正-己氧基、-正-庚氧基、- 正-辛氧基、正-壬氧基和-正-癸氧基；而饱和支链烷基包括-异丙氧基、 -仲-丁氧基、-异丁氧基、-叔-丁氧基、-异戊氧基、-2-甲基丁氧基、-3- 甲基丁氧基、-2-甲基戊氧基、-3-甲基戊氧基、-4-甲基戊氧基、-2-甲基 己氧基、-3-甲基己氧基、-4-甲基己氧基、-5-甲基己氧基、-2，3二甲基 丁氧基、-2，3-二甲基戊氧基、-2，4-二甲基戊氧基、-2，3-二甲基己氧基、 -2，4-二甲基己氧基、-2，5-二甲基己氧基、2，2-二甲基戊氧基、-2，2-二甲 基己氧基、-3，3-二甲基己氧基、-3，3-二甲基己氧基、-4，4-二甲基己氧基、 -2-乙基戊氧基、、-3-乙基戊氧基、-2-乙基己氧基、-3-乙基己氧基、-4- 乙基己氧基、-2-甲基-2-乙基戊氧基、-2-甲基-3-乙基戊氧基、-2-甲基-4- 乙基戊氧基、-2-甲基-2-乙基己氧基、-2-甲基-3-乙基己氧基、-2-甲基-4- 乙基己氧基、-2，2-二乙基戊氧基、-3，3-二乙基己氧基、-2，2-二乙基己氧 基、-3，3-二乙基己氧基等。此外，用于定义烷氧基的化合物命名具有 本领域的普通技术人员公知的含义，例如，“OMe”是指甲氧、甲氧 基或-OCH3，“OEt”是指乙氧、乙氧基或-OCH2CH3，“n-OPr”是指 正-丙氧基或-CH2CH2CH3，“i-OPr”是指异丙氧基或-OCH(CH3)2， “n-OBu”是指正-丁氧基或-OCH2(CH2)2CH3，“t-OBu”是指叔丁氧基 或-OC(CH3)3。

此处所述的“-卤”或“卤素”是指-F、-Cl、-溴或-I。

此处所述的术语“动物”包括，但不限于，牛、猴、黑猩猩、狒 狒、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚 鼠和人。

此处所述的术语“金刚烷基”包括1-金刚烷基、2-金刚烷基和3- 金刚烷基。

此处所述的术语“萘基”包括1-萘基和2-萘基。

此处所述的术语“吗啉基”包括1-吗啉基、2-吗啉基和3-吗啉基。

此处所述的术语“pyrridyloxide”包括1-pyrridyloxide、 2-pyrridyloxide和3-pyrridyloxide。

此处所述的术语“吡咯烷基二酮”包括N-吡咯烷基-2，3-二酮、N- 吡咯烷基-2，4-二酮、N-吡咯烷基2，5-二酮、N-吡咯烷基-3，5-二酮、N- 吡咯烷基-3，4-二酮、2-吡咯烷基-3，4-二酮或3-吡咯烷基二酮-2，4-二酮， 和3-吡咯烷基-2，5-二酮。

此处所述的术语“哌啶基”包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基。

此处所述的术语“药用盐”为一种由酸和5-芳基四唑化合物的一 个碱性氮基团形成的盐。例证性的盐包括，但不限于，硫酸盐、柠檬 酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸 氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式 柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、洒石酸氢盐、抗 坏血酸、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸 盐、葡糖酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐、 乙基磺酸盐、苯基磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(例如，1，1’ -亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。术语“药用盐”也指由具有酸性 官能团，诸如羧酸官能团的5-芳基四唑化合物和药用无机的或有机碱 制备的盐。合适的碱包括，但不限于，碱金属诸如钠、钾和锂的氢氧 化物；碱土金属诸如钙和镁的氢氧化物；其它金属诸如铝和锌的氢氧 化物；氨，和有机胺，诸如未取代的或羟基-取代的一、二或三烷基胺； 二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；三乙胺；一-，二 -或三-(2-羟基-低级烷基胺)，诸如一-，二-或三-(2-羟乙基)胺，2-羟基- 叔-丁基胺，或三-(羟甲基)甲胺，N，N，-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)- 胺，诸如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺，或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D- 葡糖胺；以及氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等等。

此处所述的术语“药用水合物”为一种由一或多个水分子与一个 5-芳基四唑化合物结合形成的水合物。术语“水合物”包括一-水合物， 二水合物，三水合物，四水合物等等。

与5-芳基四唑化合物有关的术语“有效量”是指有效量的：(a)治 疗或预防炎症疾病、再灌注疾病或高尿酸血症；或(b)抑制黄嘌呤氧化 酶活性。

4.2.式(Ia)的化合物

如上所述，本发明包括具有式(Ia)的化合物：

及其药用盐和水合物，其中式(Ia)化合物中的R1，R2，R3，以及n 如上述所定义。

在一个实施方案中n为0。

在另一个实施方案中n为0且R3为-卤素。

在另一个实施方案中n为0且R3为-C(O)R5，

在另一个实施方案中n为0且R3为-C(O)NHC(O)R5。

在另一个实施方案中n为0且R3为-C(O)N(R5)(R5)。

在另一个实施方案中n为0且R3为-CO2(CH2)m(R5)。

在另一个实施方案中n为0且R3为-H。

在另一个实施方案中n为0且R3为-NHC(O)N(R5)(R5)。

在另一个实施方案中n为0且R3为-C(O)NHR5。

在另一个实施方案中n为0；R3为-C(O)NHR5；且R5是

在另一个实施方案中n为0；R3为-C(O)NHR5；R5是

且p为1到3的整数。

在另一个实施方案中n为0；R3为-C(O)NHR5；R5是

且p为1或2。

在另一个实施方案中n为0；R3为-C(O)NHR5；R5是

p为1；且R6在对位。

在另一个实施方案中n为0；R3为-C(O)NHR5；R5是

p为1；且R6在间位。

在另一个实施方案中n为0；R3为-C(O)NHR5；R5是

p为1；且R6在邻位。

在另一个实施方案中n为0；R3为-C(O)NHR5；R5为

且每个R6独立地为-卤素。

在另一个实施方案中n为0；R3为-C(O)NHR5；且R5是

p为2；且每个R6独立地为-卤素。

在另一个实施方案中n为0；R3为-C(O)NHR5；R5是

p为2；每个R6独立地为卤素；且一个R6在对位以及另一个R6 在间位。

在另一个实施方案中n为0；R3为-C(O)NHR5；且R5是

p为2；每个R6独立地为卤素；且一个R6在对位以及另一个R6 在邻位。

在另一个实施方案中n为0；R3为-C(O)NHR5；且R5是

p为2；每个R6独立地为卤素；且一个R6在邻位以及另一个R6 在间位。

在另一个实施方案中n为0；R3为-C(O)NHR5；且R5是

p为2；每个R6独立地为卤素；且每个R6在邻位。

在另一个实施方案中n为0；R3为-C(O)NHR5；且R5是

p为2；每个R6独立地为卤素；且每个R6在间位。

式(Ia)化合物的例证性亚组具有下列通式，其中R4为-(C5)杂芳基， -(C6)杂芳基，苯基，萘基，或苯甲基：

化学式AA；

化学式AB；

化学式AC；

化学式AD；

化学式AE；

化学式AF；

化学式AG；

化学式AH；

化学式AI；

化学式AJ；

化学式AK；

化学式AL；

化学式AM；

化学式AN；

化学式AO；

化学式AP；

化学式AQ；

化学式AR；

化学式AS；

化学式AT；

化学式AU；

化学式AV；

化学式AW；

化学式AX；

化学式AY；

化学式AZ；

化学式BA；

化学式BB；

化学式BC；

化学式BD；

化学式BE；

化学式BF；

化学式BG；

化学式BH；

化学式BI

化学式BJ；

化学式BK；

化学式BL；

化学式BM；

化学式BN；

化学式BO；

化学式BP；

化学式BQ；

化学式BR；

化学式BS；

化学式BT；

化学式BU；

化学式BV；

化学式BW；

化学式BX；

化学式BY；

化学式BZ；

化学式CA；

化学式CB；

化学式CC；

化学式CD；

化学式CE；

化学式CF；

化学式CG；

化学式CH；

化学式CI；

化学式CJ；

化学式CK；

化学式CL；

化学式CM；

化学式CN；

化学式CO；

化学式CP；

化学式CQ；

化学式CR；

化学式CS；

化学式CT；

化学式CU；

化学式CV；

化学式CW；

化学式CX；

化学式CY；

化学式CZ；

化学式DA；

化学式DB；

化学式DC；

化学式DD；

化学式DE；

化学式DF；

化学式DG；

化学式DH；

化学式DI；

化学式DJ；

化学式DK；

化学式DL；

化学式DM；

化学式DN；

化学式DO；

化学式DP；

化学式DQ；

化学式DR；

化学式DS；

化学式DT；

化学式DU；

化学式DV；

化学式DW；

化学式DX；

化学式DY；

化学式DZ；

化学式EA；

化学式EB；

化学式EC；

化学式ED；

化学式EE；

化学式EF；

化学式EG；

及其药用盐或水合物。

4.3.式(Ib)化合物

本发明也包括具有式(Ia)的化合物：

及其药用盐和水合物，其中式(Ia)化合物中的R1和R2定义如上。

在一个实施方案中，R1为-H。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为-(C1-C10)烷基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为-O(C1-C10)烷基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为甲基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为乙基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正丙基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为异丙基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正丁基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为异丁基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为仲丁基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为叔丁基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正戊基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为异戊基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正己基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正庚基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正辛基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正壬基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正癸基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为2-甲基丁基。

另一个实施方案中，R1为-H且R2为3-甲基丁基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为甲基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为乙基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为正-丙基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为异丙基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为正丁基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为异丁基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为仲丁基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为叔-丁基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为正戊基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为异戊基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为正己基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为正庚基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为正辛基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为正壬基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为正癸基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为2-甲基丁基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R3为3-甲基丁基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为甲基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为乙基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正丙基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为异丙基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正丁基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为异丁基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为仲丁基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为叔-丁基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正戊基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为异戊基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正己基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正庚基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正辛基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正壬基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正癸基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为2-甲基丁基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R3为3-甲基丁基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为甲基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为乙基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正-丙基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为异-丙基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正丁基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为异-丁基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为仲丁基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为叔-丁基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正戊基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为异戊基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正己基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正庚基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正辛基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正壬基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正癸基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为2-甲基丁基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R3为3-甲基丁基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为甲氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为乙氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正丙氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为异丙氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为异丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为仲丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为叔丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正戊氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为异戊氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正己氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正庚氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正辛氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正壬氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为正癸氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为2-甲基丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-H且R2为3-甲基丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为甲氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为乙氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为正丙氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为异丙氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为正丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为异丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为仲-丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为叔丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为正戊氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为异戊氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为正己氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且2R2为正庚氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为正辛氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为正壬氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为正癸氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为2-甲基丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5且R2为3-甲基丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为甲氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为乙氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正丙氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为异丙氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为异丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为仲丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为叔丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正戊氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为异戊氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正-己氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正-庚氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正-辛氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正-壬氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为正-癸氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为2-甲基丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且R2为3-甲基丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为甲氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为乙氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正丙氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为异丙氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为异丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为仲丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为叔丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正戊氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为异戊氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正己氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正庚氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正辛氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正壬氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为正癸氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为2-甲基丁氧基。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)N(R5)(R5)且R2为3-甲基丁氧基。

例证性的具有式(Ib)的化合物为：

化合物EH；

化合物EI；

化合物EJ；

化合物EK；

化合物EL；

化合物EM；

化合物EN；

化合物EO；

化合物EP；

化合物EQ；

化合物ER；

化合物ES；

化合物ET；

化合物EU；

化合物EV；

化合物EW；

化合物EX；

化合物EY；

化合物EZ；

化合物FA；

化合物FB；

化合物FC；

化合物FD；

化合物FE；

及其药用盐和水合物。

4.4.式(Ic)化合物

如上所述，本发明进一步地涉及治疗或预防炎性疾病、再灌注疾 病或高尿酸血症的方法，包括将有效量的式(Ic)化合物：

或其药用盐或水合物施用于需要的动物，其中式(Ic)化合物中的 R1、R2、R3和n定义如上。

在一个实施方案中，R1为-H。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-(C1-C10)烷基。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-O(CH2)mR5。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；R3为-O(CH2)mR5；且R5 为-H。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-卤素。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-C(O)mR5。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-C(O)NHC(O)R5。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-C(O)N(R5)(R5)。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-H。

在另一个实施方案中R1为-；n为0；且R3为-CO2(CH2)m(R5)。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-NHC(O)N(R5)(R5)。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-C(O)NHR5。

在另一个实施方案中n为0；R3为-C(O)NHR5；且R5是

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-C(O)NHR5；R5 为

且p为1到3的整数。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-C(O)NHR5；R5 为

且p为1或2。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-C(O)NHR5；R5 为

p为1；且R6为在对位的卤素。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-C(O)NHR5；R5 为

p为1；且R6为在间位的卤素。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-C(O)NHR5；R5 为

p为1；且R6为在邻位的卤素。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-C(O)NHR5；R5 为

p为2；且每个R6独立地为-卤素。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-C(O)NHR5；R5 为

p为2；每个R6独立地为-卤素；且一个R6在对位以及另一个R6 在间位。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；且R3为-C(O)NHR5；R5 为

p为2；每个R6独立地为-卤素；且一个R6在对位以及另一个R6 在邻位。

在另一个实施方案中，R1为-H；n为0；R3为-C(O)NHR5；R5为

p为2；且一个R6在邻位另一个R6在间位。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4且n为0。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；且R3为-卤素。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；R3为-C(O)R5。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；R3为-C(O)NHC(O)R5。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；且R3为-H。

另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；且R3为-CO2(CH2)m(R5)

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；R3为 -NHC(O)N(R5)(R5)。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；R3为-C(O)N(R5)(R5)。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；R3为-C(O)NHR5。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；R3为-C(O)NHR5；且 R5为

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

且p为1到3的整数。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

且p为1或2。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为1；以及R6为卤素且在对位。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为1，且R6为卤素且位于间位。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为1，且R6为卤素且位于邻位。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为2；且每个R6独立地为-卤素。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为2；每个R6独立地为卤素；且一个R6在对位另一个R6在间位。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；R3为-C(O)NHR5；

R5为

p为2；每个R6独立地为卤素；且一个R6在对位另一个R6在邻位。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为2；每个R6独立地为卤素；且一个R6在邻位另一个R6在间位。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5。

在另一个实施方案中，R1为-CO2R4；n为0；且R3为-卤素。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；且R3为-C(O)R5。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；且R3为 -C(O)NHC(O)R5。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；且R3为-H。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；且R3为 -CO2(CH2)m(R5)。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；且R3为 -NHC(O)N(R5)(R5)。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；且R3为C(O)N(R5)(R5)。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；且R3为-C(O)NHR5。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； 且R5为

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

且p为1到3的整数。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

且p为1或2。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为1；R6为卤素且位于对位。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为1；R6为卤素且位于一间位。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为1；R6为卤素且位于邻位。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为2；且每个R6独立地为-卤素。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为2；e每个R6独立地为-卤素；且一个R6在对位另一个R6在 间位。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为2；每个R6独立地为-卤素；且一个R6在对位另一个R6在邻 位。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为2；且一个R6在邻位另一个R6在间位。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；且R3为-卤素。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；且R3为-C(O)R5。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；且R3为 -C(O)NHC(O)R5。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；且R3为-H。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；且R3为 -CO2(CH2)m(R5)。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；且R3为 -NHC(O)N(R5)(R5)。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；且R3为 -C(O)N(R5)(R5)。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；且R3为 -C(O)NHR5。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； 且R5为

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

且p为1到3的整数。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

且p为1或2。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为O；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为1；R6为卤素且位于对位。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； 且R5为

p为1；且R6为卤素且位于间位。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为1；且R6为卤素且位于邻位。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； 且R5为

p为2；且每个R6独立地为-卤素。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； 且R5为

p为2；每个R6独立地为-卤素；且一个R6在对位另一个R6在间 位。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为2；每一R6独立地为-卤素；一个R6在对位且另一个R6在邻 位。

在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR5R5；n为0；R3为-C(O)NHR5； R5为

p为2；且一个R6在邻位且另一个R6在间位。

在另一个实施方案中，式(Ic)化合物为上述的式(Ia)化合物及其药 用的盐和水合物。

在另一个实施方案中，式(Ic)化合物为上述的式(Ib)化合物及其药 用的盐和水合物。

例证性的式(Ic)化合物为：

化合物FF；

化合物FG；

化合物FH；

化合物FI；

化合物FJ；

化合物FK；

化合物FL；

化合物FM；

化合物FN；

化合物FO；

化合物FP；

化合物FQ；

化合物FR；

化合物FS；

化合物FT；

化合物FU；

化合物FV；

化合物FW；

化合物FX；

化合物FY；

化合物FZ；

化合物GA；

化合物GB；

化合物GC；

化合物GD；

化合物GE；

化合物GF；

化合物GG；

化合物GH；

化合物GI；

化合物GJ；

化合物GK；

化合物GL；

化合物GM；

化合物GN；

化合物GO；

化合物GP；

化合物GQ；

化合物GR；

化合物GS；

化合物GT；

化合物GU；

化合物GV；

化合物GW；

化合物GX；

化合物GY；

化合物GZ；

化合物HA；

化合物HB；

化合物HC；

化合物HD；

化合物HE；

化合物HF；

化合物HG；

化合物HH；

化合物HI；

化合物HJ；

化合物HK；

化合物HL；

化合物HM；

化合物HN；

化合物HO；

化合物HP；

化合物HQ；

化合物HR；

化合物HS；

化合物HT；

化合物HU；

化合物HV；

化合物HW；

化合物HX；

化合物HY；

化合物HZ；

化合物IA；

化合物IB；

化合物IC；

化合物ID；

化合物IE；

化合物IF；

化合物IG；

化合物IH；

化合物II；

化合物IJ；

化合物IK；

化合物IL；

化合物IM；

化合物IN；

化合物IO；

化合物IP；

化合物IQ；

化合物IR；

化合物IS；

化合物IT；

化合物IU；

化合物IV；

化合物IW；

化合物IX；

化合物IY；

化合物IZ；

化合物JA；

化合物JB；

化合物JC；

化合物JD；

化合物JE；

化合物JF；

化合物JG；

化合物JH；

化合物JI；

化合物JJ；

化合物JK；

化合物JL；

化合物JM；

化合物JN；

化合物JO；

化合物JP；

化合物JQ；

化合物JR；

及其药用的盐或水合物。

4.4.制备5-芳基四唑化合物的方法

可通过常规的有机合成和/或下述的例证性的方法来制备5-芳基 四唑化合物。合成芳基四唑的常规方法提供在Butler，R.N， Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol.IV，pp.664-668(Katritzky等. eds，1996)。

4.4.1.方法A

可通过在溴化锌(“ZnBR2”)存在下利用水作为溶剂进行回流(例 如，约100℃)将式A化合物与叠氮化物(例如，叠氮化钠(″NaN3″))相接 触来制备其中R1为-H的式(Ic)5-芳基四唑化合物，如下面反应式A所 示。式A化合物可商业购买(例如，购自Sigma-Aldrich公司，http： //www.sigmaaldrich.com)或通过本领域技术人员容易地制备。在叠氮化 钠存在下由取代的苯基腈获得式(Ic)5-芳基四唑化合物的典型方法提供 在Sharpless等，J.Org.Chem.7945-7950(2001)中。

反应式A

通过在三乙胺(NEt3)中将R1为-H的式(Ic)的5-芳基四唑化合物与 酰基化合物(例如，XCO2R4，XC(O)R5，或XC(O)N(R5)(R5)，其中X为 Br或Cl)接触可获得其中R1为-CO2R4，-C(O)R5，或-C(O)N(R5)(R5)的 式(Ic)的5-芳基四唑化合物。

4.4.2.方法B

如反应式B所示，在另一个实施方案中，通过回流条件下利用甲 苯作为溶剂将式A化合物与叠氮化物(例如，叠氮三甲基硅烷 (“TMSN3”))以及催化量的氧化二丁锡(“n-Bu2SnO”)接触可获得R1 为H的式(Ic)的5-芳基四唑化合物。从腈和TMSN3获得四唑的方法提 供在，例如，Curran等，Tetrahedron，1999，55，8997-9006中。

反应式B

通过在三乙胺(NEt3)中将R1为-H的式(Ic)的5-芳基四唑化合物与 酰基化合物(例如，XCO2R4，XC(O)R5，或XC(O)N(R5)(R5)，其中X为 Br或Cl)接触可获得其中R1为-CO2R4，-C(O)R5，或-C(O)N(R5)(R5)的 式(Ic)5-芳基四唑化合物。其中R5为-H，可利用保护基化学作用。

4.4.3.方法C

如反应式C所示，通过在适于形成氨基甲酸酯的条件下将其中R1 为-的式(Ic)化合物与烷基氯甲酸酯或碳酸酐接触可将其中R1为-H的式 (Ic)5-芳基四唑化合物转化为式(Ia)的5-芳基四唑化合物。由胺和碳酸盐 获得氨基甲酸酯的方法提供在例如，Raucher等，Synthetic Commun.1985，15，1025上。例如，可利用此方法来制备例证性的化 合物AA-AZ，BA-BZ，CA-CZ，DA-DZ，EA-EG。

反应式C

4.4.4.方法D

在另一个实施方案中，通过将式B的化合物与4-取代的苯胺(例如， 4-甲基苯胺或4-甲氧基苯胺)接触获得式D’化合物来制备其中R1为-H的式(Ib)5-芳基四唑化合物。然后式D’化合物与叠氮化物(例如，叠氮 三甲基硅烷(“TMSN3”))和催化量的氧化二丁锡(“n-Bu2SnO”)以甲苯 作为溶剂进行回流接触，如下面反应式D所示。由腈和TMSN3获得四 唑的方法提供在例如，Curran等(参见，例如上述4.4.2部分)上。

反应式D

为获得其中R1为-CO2R4，-C(O)R5，或-C(O)N(R5)(R5)的式(Ib)5- 芳基四唑化合物，其中R1为-H的式(Ib)5-芳基四唑化合物与酰基衍生 物(例如，XCO2R4，XC(O)R5，或XC(O)N(R5)(R5)，其中X为Br或Cl) 在三乙胺(NEt3)中接触来提供式(Ib)的5-芳基四唑化合物。其中R5为-H， 可利用保护基化学作用。例如，利用此方法可产生例证性的化合物 EH-FE。

5-芳基四唑化合物可具有不对称中心因此可存在为特定的光学异 构和/或非对映的形式。5-芳基四唑化合物可以为旋光异构体或者非对 映体的形式。因此，本发明包括5-芳基四唑化合物以及以它们的旋光 异构体、非对映体及其混合物包括外消旋混合物的形式的应用。

此外，5-芳基四唑化合物的一或多个氢、碳或其它的原子可被替 代为氢、碳或其它原子的同位素。本发明中所包含的此类化合物可用 作作为药代动力学的研究和结合试验中的研究和诊断工具。

4.5.5-芳基四唑化合物的预防和/或治疗用途

根据本发明，有效量的5-芳基四唑化合物或含有有效量5-芳基四 唑化合物的药物组合物，被施用于需要进行炎性疾病、再灌注疾病或 高尿酸血症治疗或预防的动物。在一个实施方案中，有效量的5-芳基 四唑化合物可用于治疗或预防通过抑制黄嘌呤氧化酶可治疗或可预防 的任何病症。表达黄嘌呤氧化酶的细胞的实例包括，但不限于肺、肝 脏和肠细胞。通过抑制黄嘌呤氧化酶可治疗或可预防的病症的实例， 包括但不限于，炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血症。在另一个实施 方案中，有效量的5-芳基四唑化合物可用于治疗或预防炎性疾病、再 灌注疾病或高尿酸血症。

炎性疾病的实例包括，但不限于，关节的慢性炎症失调包括关节 炎，例如，类风湿性关节炎和骨关节炎；呼吸窘迫综合征；炎症性肠 失调；以及炎症性肺失调例如哮喘和慢性阻塞性气道疾病，眼睛的炎 症性失调例如角膜营养不良，沙眼，盘尾丝虫病，眼色素层炎，交感 神经眼炎，以及眼内炎；牙龈的炎症性失调，例如，牙周炎和牙龈炎； 肺结核；麻疯病；肾的炎症性疾病包括血管球性肾炎和肾变病；皮肤 的炎症性失调包括，痤疮，硬化性皮炎，牛皮癣，湿疹，光老化以及 皱纹；中枢神经系统的炎症性疾病，包括AIDS-相关的神经退行性变， 中风，神经损伤，阿尔茨海默氏病，脑脊髓炎和病毒的或自身免疫的 脑炎；自身免疫疾病包括免疫的-复合的血管炎，全身性狼疮以及红斑； 系统性红斑狼疮(SLE)；以及心的炎症性疾病例如心肌病。

炎症性肠失调的实例包括，但不限于，回肠炎，包括但不限于， 局限性回肠炎；结肠炎，包括但不限于，溃疡性结肠炎，胶原性/显微 性结肠炎，以及小肠结肠炎；克罗恩氏病；和囊肠炎。

再灌注疾病的实例包括，但不限于，休克和脓血症。休克可以为 脓毒性休克，例如，革兰氏阳性细菌-介导的循环休克，革兰氏阴性细 菌-介导的循环休克，出血性休克，过敏性休克，与全身性炎症有关的 休克，与促-炎细胞因子有关的休克，以及与全身性炎症应答综合症 (SIRS)有关的休克。5-芳基四唑化合物也可用于预防或治疗循环休克， 例如以革兰氏阴性和革兰氏阳性脓血症形式存在的例如，外伤，出血， 烧伤，过敏性反应，细胞因子免疫治疗，器官衰竭(尤其是肾脏或肝功 能衰竭)，或系统炎症应答综合症。再灌注疾病的其它实例为由细胞或 固体-器官移植，心肺分流外科术，隔室综合症，挤压伤，肠局部缺血- 再灌注，心肌梗塞以及中风产生的疾病。

高尿酸血症的实例包括，但不限于，痛风；肿瘤溶解综合症；自 发性高尿酸血症；遗传的高尿酸血症包括但不限于，由于PP-核糖-P合 成酶过度活化导致的高尿酸血症；次黄嘌呤-gaunine磷酸核糖基转移 酶缺乏；葡糖-6-磷酸不足；Gierke′s糖原累积病；慢性的溶血高尿酸血 症包括但不限于，红色的、脊髓以及淋巴增殖的高尿酸血症；肾脏力 学的高尿酸血症包括但不限于，家族渐进性肾机能不全，获得性慢性 肾功能不全，药相关的肾机能不全，以及内原性肾生产失调。

肿瘤溶解综合症包括，但不限于，由于癌患者的化疗治疗导致的 肿瘤-溶解综合症，包括但不限于，白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌、以 及乳腺癌。在一个实施方案中，肿瘤-溶解综合症为化疗，尤其是治疗 癌症产生的。

4.6.给药方法

由于它们的活性，5-芳基四唑化合物优选用于兽医学以及人医学 中。如上所述，5-芳基四唑化合物可用于治疗或预防炎性疾病、再灌注 疾病或高尿酸血症。

当施用于动物时，有效量的5-芳基四唑化合物可作为含有药用载 体或介质的组合物的成分来给药。本发明的组合物，其包含5-芳基四 唑，在一个实施方案中被口服给药。本发明的组合物也可通过任一其 它合适的途径进行给药，例如，通过输注或弹丸注射，通过上皮或粘 膜层(例如，口腔粘膜，直肠，以及肠粘膜，等等)吸收且也可与另外一 种药物一起给药。给药可以为系统的或局部的。各种输送系统是已知， 例如，封装在脂质体、微颗粒、微胶囊、胶囊等中，且可用于施用5- 芳基四唑化合物。

给药的方法包括，但不限于，皮内的，肌肉内的，腹膜内的，静 脉内的，皮下注射，鼻内的，硬脑膜外，口服，舌下，脑内，叶鞘内， 透皮，直肠给药，通过吸入或局部地，尤其是耳朵，鼻子，眼睛或皮 肤给药。给药的方式取决于医生的判断。大多数情况下，给药将使5- 芳基四唑化合物释放到血流中。

在特定的实施方案中，可能希望局部施用5-芳基四唑化合物。这 可以通过但不限于在外科手术过程中局部的输注，局部施用，例如， 在外科手术之后，与创伤敷料一起，通过注射，通过导管的方式，通 过栓剂的方式，或通过植入物的方式进行，所述植入物为多孔的、无 孔的或胶状的物质，包括膜，例如sialastic膜或纤维。

在特定的实施方案中，理想的是通过任意合适的途径，包括心室 内，鞘内以及硬膜外注射将5-芳基四唑化合物引入到中枢神经系统中。 可通过心室内导管，例如，附着于储液囊，例如Ommaya储液囊促进 心室内注射。

也可采用肺给药，例如，通过利用吸入器或喷雾器，并与喷雾剂 一起配制，或通过灌注在氟烃或合成的肺部表面活性剂中。在特定的 实施方案中，5-芳基四唑化合物可与传统的粘合剂和赋形剂例如甘油三 酸酯一起配制为栓剂。

在另一个实施方案中，5-芳基四唑化合物可在载体特别是在脂质 体中进行输送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)和Treat等， Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和 353-365(1989)。

在另一实施方案中，5-芳基四唑化合物可在控制-释放系统中进行 输送(例如参见，Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，同上文，vol.2，pp.115-138(1984))。可使用描述在下面综述 中的其它控制的-释放系统：Langer，Science 249：1527-1533(1990)。在 一个实施方案中，可使用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)； Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng 14：201(1987)；Buchwald等，Surgery 88：507(1980)；以及Saudek等，N.Engl.J.Med 321：574(1989))。在另 一个实施方案中，可使用聚合的物质(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen和Ball eds.，1984)；Rangerand Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem. 23：61(1983)；Levy等，Science 228：190(1985)；During等，Ann.Neurol. 25：35 1(1989)；以及Howard等，J.Neurosurg.71：105(1989))。在另一 实施方案中，控制的释放系统可位于接近5-芳基四唑化合物目标的位 置，例如，脊柱或脑，因而仅仅需要一小部分的内吸收剂量。

本发明组合物可任选地包含适当量的药用载体或介质来提供适于 施用于动物的剂型。

这样的药物载体或填料可以是液体的，例如水和油，包括石油，动物， 植物，或人造来源的，例如花生油，豆油，矿物油，芝麻油等等。药物介 质可以是盐，阿拉伯树胶，凝胶，淀粉糊，滑石粉，角蛋白，胶态氧化硅， 尿素等等。此外，可使用辅助剂，稳定剂，增稠剂，润滑剂，以及着色剂。 当施用于动物时，药用载体或介质优选是无菌的。当本发明的5-芳基 四唑化合物静脉内施用时，水是尤其有用的介质。盐溶液以及水溶性 葡萄糖以及甘油溶液也可被用作液体赋形剂，尤其是用于注射溶液。 合适的药物赋形剂也包括淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，凝胶，麦芽， 米，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油酯，滑石粉，氯化 钠，脱脂奶粉，甘油，丙烯，乙二醇，水，乙醇等等。本发明组合物， 如果需要，也可包括少量的润湿或乳化剂，或pH缓冲剂。

本发明的组合物可以采用任意的溶液，悬浮液，乳剂，片剂，丸 剂，颗粒，胶囊，含液体的胶囊，粉末，缓释的制剂，栓剂，乳剂， 气雾剂，喷雾剂，悬浮剂或者其它任一适于应用的形式。在一个实施 方案中，组合物为胶囊的形式(参见，例如，美国专利5,698,155)。其 它合适的药物赋形剂的实例描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.，19th ed.1995)上，此处引入作为参 考。

在一个实施方案中，5-芳基四唑化合物被按照常规方法配制成适 于人类口服的组合物。口服的组合物可以为例如片剂，锭剂，水或油 的悬浮液，颗粒，粉剂，乳剂，胶囊，糖浆或丹剂。口服的组合物可 包含一或多种试剂，例如，甜味剂例如果糖，甜味素或糖精；调味剂 诸如薄荷油，冬青或樱桃油；着色剂；以及防腐剂，来提供可口服的 药物制剂。此外，其中在片剂或丸剂形式中，组合物可被涂层来延缓 分解和吸收在胃肠道中从而提供延长时间的持续作用。选择性的渗透 膜包裹的渗透活性驱动的化合物也是适于口服施用的组合物。在这些 后面的平台中，通过驱动化合物从包裹胶囊的环境中吸收液体，其膨 胀以通过隙缝交换药物或药物组合物。与快速释放制剂的峰式分布相 反，这些输送平台可提供基本上零次输送的分布。也可使用时间延缓 物质诸如单硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可包括标准的 赋形剂诸如甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳 酸镁。这样的赋形剂是优选的药物等级。

在另一个实施方案中，5-芳基四唑可被配制用于静脉内给药。典 型地，静脉注射给药组合物包含无菌等离子水缓冲剂。当必要时，组 合物也可以包括增溶剂。静脉注射给药的组合物可任选地包括局部麻 醉剂诸如利诺卡因来减轻注射部位的疼痛。通常，单独地或以单位剂 量混合形式来供给组分，例如，作为在标明活性剂量的密闭容器诸如 安瓿瓶或小袋中的干燥冻干粉剂或无水浓缩物。通过输注给药的5-芳 基四唑化合物，它们可例如与包含无菌药物级的水或盐水的输液瓶一 起来施用。在通过注射给药5-芳基四唑化合物时，可提供灭菌注射水 或盐水的安瓿瓶以在给药前混合组分。

本发明的5-芳基四唑化合物可通过控制-释放的方式或通过本领 域的普通技术人员公知的输送装置进行给药。实例包括，但不限于， 那些描述在美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123； 4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543； 5,639,476；5,354,556；和5,733,566上的中所述的输送装置，每个都在 此处引入作为参考。这种剂型可用来提供一或多种活性成分的缓慢的 或控制的释放，例如，利用羟丙基乙基纤维素，其它的聚合物基质、 凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微颗粒、脂质体、微球体或其 组合来提供理想的变化比例的释放分布图。本领域普通技术人员公知 的合适控制-释放的制剂，包括在这里描述的，可被容易地选择与本发 明活性成分一起使用。本发明因此包括适于口服的单一单位剂型诸如， 但不限于适于控制-释放的片剂、胶囊、胶囊锭和囊片。

治疗或预防炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血症和/或抑制黄嘌 呤氧化酶活性的5-芳基四唑化合物的有效量可以取决于引起炎性疾 病、再灌注疾病或高尿酸血症的失调或病症的特性，或抑制黄嘌呤氧 化酶活性的需要并且可通过标准临床技术来确定。此外，可任选地利 用体外或体内试验来帮助确定剂量范围。施用的有效量也取决于给药 途径，以及炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血症和/或需要抑制黄嘌 呤氧化酶活性的严重性，并且可按照医师的判断和每个患者的情况来 确定。给药有效量的范围为大约0.1到大约500mg/公斤/天的5-芳基四 唑化合物施用于所需的动物。合适的有效量可为约每4小时大约0.1毫 克到大约500毫克，不过典型地为约100mg或更少。在一个实施方案 中，有效量的范围为约每4小时约0.01毫克到约500毫克的5-芳基四 唑化合物，在另一个实施方案中约每4小时约0.020毫克到约50毫克， 以及在另一个实施方案中约每4小时约0.025毫克到约20毫克。在这 里描述的有效量是指给药的总量；也就是说，如果施用超过一种以上 的5-芳基四唑化合物，有效量相当于总的给药量。

在应用于人类之前，可在体外或体内进行5-芳基四唑化合物的目 的治疗的或预防活性的试验。可使用动物模型系统来证明安全性和效 力。

本发明用于治疗或预防所需动物的炎性疾病、再灌注疾病或高尿 酸血症的方法可进一步地包括将另一种有效量的另一种治疗剂施用于 施用了5-芳基四唑化合物的动物。

其它治疗剂的有效量是本领域技术人员所公知的。然而，最好由 熟练的技术人员来确定另一种治疗剂的最佳有效量的范围。在本发明 的一个实施方案中，当另一种治疗剂被施用于动物时，5-芳基四唑化合 物的有效量小于当不施用另一种治疗剂时的有效量。在另一个实施方 案中，5-芳基四唑化合物和另一种治疗剂协同作用来用于治疗或预防炎 性疾病、再灌注疾病或高尿酸血症。可以理解，其中当方法包括施用 有效量的5-芳基四唑化合物和另一种治疗剂时，当施用5-芳基四唑化 合物时另一种治疗剂发挥其治疗作用，或施用另一种治疗剂时5-芳基 四唑化合物发挥它的治疗或预防作用。

其它的药物可以是非类固醇类的消炎剂。有用的非类固醇类的消 炎药(NSAIDs)，包括，但不限于，乙酰水杨酸，异丁苯丙酸，双氯 芬酸，甲氧萘丙酸，苯恶洛芬，氟比洛芬，非诺洛芬，flubufen，酮洛 芬，吲哚洛芬，piroprofen，卡洛芬，奥沙普嗪，pramoprofen，muroprofen， trioxaprofen，舒洛芬，aminoprofen，泰普菲酸，氟洛芬，布氯酸，消 炎痛，舒林酸，甲苯酰吡酸，佐美酸，硫平酸，齐多美辛，阿西美辛， 芬替酸，环氯茚酸，oxpinac，扑湿痛，甲氯灭酸，氟灭酸，尼氟灭酸， 托芬那酸，diflurisal，氟苯沙酸，吡罗昔康，舒多昔康，异恶噻酰胺； 水杨酸衍生物，包括乙酰水杨酸，水杨酸钠，三水杨酸胆碱镁，双水 杨酸酯，二氟苯水杨酸，水杨酰水杨酸，柳氮磺吡啶和olsalazin； para-aminophennol衍生物包括退热净和非那西汀；吲哚和茚乙酸，包 括消炎痛，舒林酸，和依托度酸；杂芳基乙酸，包括甲苯酰吡啶乙酸， 双氯芬酸，和酮咯酸；邻氨基苯甲酸(芬那酸)，包括甲芬那酸，和甲氯 芬那酸；烯醇酸，包括oxicams(吡罗昔康，替诺昔康)，以及 pyrazolidinediones(苯基保泰松，oxyphenthartazone)；以及alkanones， 包括萘美酮及其药用盐和其混合物。关于NSAIDs的更具体的描述，参 见Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic and Antiinflananaatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout，in Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff和 Raymond W.Ruddon eds.，gth ed 1996)以及Glen R.Hanson，Analgesic， Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington：The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995) 其内容全部引入作为参考。

另一种药物可以是抗惊厥剂。有用的抗惊厥剂包括，但不限于，乙 酰苯丁脲，阿布妥因，烯丙恶酮，氨鲁米特，4-氨基-3-羟基丁酸，苯 乳胺，贝克拉胺，布拉氨酯，溴化钙，酰胺咪嗪，桂溴胺，氯美噻唑， 氯硝西泮，decimemide，地沙双酮，二甲双酮，doxenitroin，依特比妥， 乙恶二酮，乙琥胺，乙妥英，非尔氨酯，fluoresone，加巴喷丁，5-羟 色氨酸，lamotrigine，溴化镁，硫酸镁，美芬妥英，甲苯巴比妥，美沙 比妥，美替妥英，甲琥胺，5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲，3-甲基-5-苯基 乙内酰脲，narcobarbital，nimetazepam，硝基安定，oxcarbazepine，甲 乙双酮，苯乙酰脲，phenetharbital，pheneturide，苯巴比妥，苯琥胺， 苯基甲基丙二酰脲，二苯乙内酰脲，苯噻妥英钠，溴化钾，pregabaline， 麦苏林，progabide，溴化钠，solanum，溴化锶，suclofenide，sulthiame， 四氢萘妥英，tiagabine，topiramate，三甲双酮，丙戊酸，丙戊酰胺， vigabatrin以及zonisamide。

另一种药物可以是抗抑郁剂。有用的抗抑郁剂包括，但不限于， binedaline，醋胺苯恶酮，citalopram，二甲沙生，fencamine，indalpine， indeloxazine hydrocholoride，nefopam，nomifensine，oxitriptan，氧苯 哌吲哚，paroxetine，sertraline，thiazesim，trazodone，苯酰甲下肼， iproclozide，异烟酰异丙肼，异唑肼，丙酰苄胺异烟肼，octamoxin，苯 乙肼，可铁宁，环丙胺，rolipram，马普替林，美曲吲哚，米塞林， mirtazepine，adinazolam，阿米替林，amitriptylinoxide，阿莫沙平，布 替林，C10mipramine，地美替林，去郁敏，二苯氮卓，二甲他林，dothiepin， 多虑平，fluacizine，丙咪嗪，丙咪嗪N-氧化物，iprindole，lofepramine， 四甲基蒽丙胺，metapramine，去甲替林，肟替林，opipramol，pizotyline， propizepine，普罗替林quinupramine，tianeptine，三甲丙咪嗪，adrafinil， 苯乃静，丁氨苯丙酮，布他西丁，dioxadrol，duloxetine，etoperidone， 非巴氨酯，femoxetine，芬戊二醇，氟苯氧丙胺，fluvoxamine，血卟啉， 金丝桃素，levophacetoperane，美地沙明，milnacipran，minaprine， moC10bemide，nefazodone，oxaflozane，piberaline，prolintane，吡啶琥 醇，ritanserin，roxindole，氯化铷，止呕灵，tandospirone，thozalinone， tofenacin，toloxatone，苯环丙胺，L-色氨酸，venlafaxine，乙氧苯氧甲 基吗啉，以及zimeldine。

其它的治疗剂可以是抗-高尿酸血症药物。有用的抗-高尿酸血症剂 也包括，但不限于，别嘌呤醇。

另一种药物可以是用于治疗预防肿瘤-溶解综合症的药物。可用于 治疗或预防肿瘤-溶解综合症的药物也包括，但不限于，Lasix或别嘌呤 醇。

另一种药物可以是用于治疗或预防炎症性肠失调的药物。可用于 治疗或预防炎症性肠失调症的药物包括，但不限于，柳氮磺吡啶，奥 沙拉嗪和美沙拉嗪。

5-芳基四唑化合物以及其它治疗剂可累积作用或，更优选地，协 同作用。在一个实施方案中，5-芳基四唑化合物与另一种治疗剂同时给 药。在一个实施方案中，可施用含有有效量5-芳基四唑化合物和有效 量的另一种治疗剂的组合物。或者，含有有效量的5-芳基四唑化合物 组合物和含有有效量另一种治疗剂的不同组合物可同时给药。在另一 个实施方案中，有效量的5-芳基四唑化合物在施用有效量的另一种治 疗剂之前或之后施用。

4.7.试剂盒

本发明包括可简化5-芳基四唑化合物施用于动物的试剂盒。

本发明典型的试剂盒含有单位剂型的5-芳基四唑化合物。在一个 实施方案中，单位剂型是一个容器，其中可以是无菌的，包含有效量 的5-芳基四唑化合物和药用载体或赋形剂。试剂盒可以进一步地包括 标记或介绍5-芳基四唑化合物用于治疗或预防炎性疾病、再灌注疾病 或高尿酸血症用途的打印说明。试剂盒还可以更进一步地包括另一种 治疗剂的单位剂型，例如，容器包含有效量的另一种药物。在一个实 施方案中，试剂盒含有包括有效量的5-芳基四唑化合物和有效量的另 一种治疗剂的容器。其它治疗剂的实例包括，但不限于，上面所列举 的。

本发明的试剂盒可以进一步地包括用于施用单位剂型的装置。此 种装置的实例包括，但不限于，注射器，点滴袋，膏药，灌肠袋，和 吸气管。

下面的实施例是用于加深对本发明的理解且不应该，当然，不应 该被理解为对所描述的本发明以及权利要求的特定限制。本发明这种 变化，包括本领域技术人员所了解的现在已知的或今后改进的所有等 同物的替换，以及制剂的改变或试验设计中的微小变化将被认为包括 在本发明所述的范围之内。

5.实施例

5.1.实施例1：化合物IC的合成

将4-氰基苯甲酰氯B(0.82g，5 mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.， http：//www.sigmaaldrich.com)在无水甲苯(20mL)中搅拌。逐滴添加苯胺 (0.5mL，0.55mmol)，且在最初的放热反应之后，悬浮液被回流2小时。 冷却至室温后，将己烷(100mL)添加到反应混合物中并且过滤沉淀物， 并用己烷冲洗来得到化合物D：产量2.0g(90％)，1H NMR(DMSO-D6)： δ7.1(t，1H，p-H，NHPh)7.35(t，2H，m-H，NHPh)，7.75(d，2H，o-H， NHPh)；8.15(AA′BB′，Δ＝27Hz，4H，C(O)Ar)，10.45(s，1H，C(O)NH)。

将化合物D(2.2g，10mmol)，叠氮三甲基硅烷(2mL，15mmol) 和二丁基氧化物(0.5g，2mmol)的无水甲苯(40ml)混合物在100℃加 热5小时。通过薄色层分离法监控反应的进展。反应完成后，用1M NaOH(20mL)提取有机相。用乙酸乙酯(2×20mL)冲洗水层并利用2M HCl酸化至pH 2。通过过滤收集分离的白色固体来提供化合物IC：产 量1.95g(75％)。

1H NMR(DMSO-D6)：δ 57.1(t，1H，p-H，NHPh)7.35(t，2H，m-H， NHPh)，7.8(d，2H，o-H，NHPh)；8.15(AA′BB′，Δ＝12Hz，4H，C(O)Ar)， 10.4(s，1H，C(O)NH).ES/MS：m/z+263(M++1，100％)。

5.2.实施例2：化合物IC的替代合成

将化合物D(2.2g，10mmol)，叠氮化钠(1.3g，10mmol)，溴化锌 (1.15g，10mmol)和异丙醇(5mL)的水(20ml)混合物回流搅拌48小 时。混合物冷却至60℃之后，增加50mL的2M NaOH并且在此温度 下另外搅拌30分钟。过滤沉淀物并且用乙酸乙酯(2×50mL)提取水溶 液。分离水层并用2M的HCl酸化至pH 2。过滤沉淀物并用水彻底地 冲洗来提供化合物IC。产量1.3g(50％)。

用类似于上述方法制备的例证性5-芳基四唑化合物的试验数据显 示如下。

5.3.实施例3：化合物FT，HA-HC，HK，HL，HS，HT，HW-IM，IO， IP，IS，IX-JA，JG-JL和JK-JO

按照实施例1的方法利用相应的胺代替苯胺来制备化合物FT， HA-HC，HK，HL，HS，HT，HW-IF，IH-IM，IO，IS，IX-JA，JG-JI， 和JK-JN。按照实施例1和2的方法利用相应的胺代替苯胺来制备化合 物JO，IP，和IG。

用5.1部分的方法制备的例证性5-芳基四唑化合物的试验数据显 示如下。

5.3.1. 化合物HX：1H NMR(DMSO-D6)：δ7.2(t，2H，m-H，NHAr)， 7.8(q，2H，o-H，NHAr)，8.05(AA′BB′，Δ＝10Hz，4H，C(O)Ar)，10.4(s， 1H，C(O)NH)。

5.3.2.化合物IA：1H NMR(DMSO-D6)：δ 2.6(S，3H，CH3)，7.5(d， 1H3-H，NHAr)，7.7(d，1H，4-H，NHAr)，8.1(m，5H，2-HNAr+C(O)Ar)， 8.4(s，1H，6-H，NHAr)，10.6(s，1H，C(O)NH)。

5.3.3.化合物IP：1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.2(d，6H，2CH3)，2.8(m， 1H，CH(CH3)2)，7.4(AA′BB′，Δ＝140Hz，4H，C(O)Ar)，8.05(AA′BB′， m，4H，C(O)Ar)，10.6(s，1H，C(O)NH)。

5.3.4.化合物IS：1H NMR(DMSO-D6)：δ 67.9(s，4H，NHAr)， 8.1(AA′BB′，Δ＝34Hz，4H，C(O)Ar)，10.6(s，1H，C(O)NH)。

5.3.5.化合物JN：1HNMR(DMSO-D6)：δ 2.2(s，3H，CH3)， 7.4(AA′BB′，Δ＝154Hz，4H，NHAr)，8.05(AA′BB′，Δ＝14Hz，4H， C(O)Ar)，10.3(s，1H，C(O)NH)。

5.4.实施例4：化合物FV-FX，FZ-GZ，HO-HR，和JQ的合成

根据方法B(上述4.4部分所描述的)由4-氰基苯甲酸的相应酯制备 化合物FV-FX，FZ-GZ，HO-HR，AND JQ。如Vogel′s Textbook ofpractical Organic Chemistry 5thEd.，p.695描述的由4-氰基苯甲酰氯乙 醇或卤化物获得这些酯。这样的乙醇和卤化物是市售的。

5.5.实施例5：化合物IN，IR，IV，IW，和JB-JE的合成

向4-氰基苯酚(1.2g，10mmol)的无水DMF(20mL)溶液中加入三 乙胺(20mmol)然后加入I异-丁基溴(2.7g，20mmol)。产生的反应混合 物在100℃搅拌6小时。冷却至室温后，用水(100mL)稀释反应混合物 并用乙酸乙酯(2×40mL)提取。用4M KOH(3×30mL)冲洗有机层，然 后水冲洗，经Na2SO4干燥并真空浓缩来提供1.5g(85％4-异-丁氧基苯 并-腈，其被用于下一步骤而无需进一步的纯化。1H NMR(DMSO-D6)： δ0.95(d，6H，2CH3)，2.0(m，1H，CH(CH3)2)，3.8(d，2H，CH2)， 7.4(AA′BB′，Δ＝270Hz，4H，Ar)。

将4-异-丁氧基苯并腈(1.75g，10mmol)，叠氮三甲基-硅烷(2mL， 15mmol)和二丁基氧化物(0.5g，2mmol)的无水甲苯(40ml)混合物在 100℃加热18小时。当仍然热的时侯，用20mL 1M的NaOH提取有 机相，用乙酸乙酯(2×20mL)冲洗水层并利用2M HCI酸化至pH 2。产 生的白色固体通过过滤收集来提供化合物IR：产量1.2g(55％)。1H NMR(DMSO-D6)：δ 0.95(d，6H，2CH3)，2.0(m，1H，CH(CH3)2)，3.8(d， 2H，CH2)，7.5(AA′BB′，Δ＝295Hz，4H，Ar)。

类似地由市售的取代的4-氰基苯酚制备化合物IN，IV，IW，JB， JC，和JD。利用溴通过4-氰基苯酚在乙酸中进行溴化作用制备在化合 物JC合成中使用的3-溴氰苯酚，如描述在Minoshima等，JP 10139770(1998)中。在N-甲基吡咯烷酮中的催化量的Ni[(PPh3)4]的存在 下将化合物JC与氰化钾反应来制备化合物JE，如描述在Minoshima 等，JP 10139770(1998)中。

5.6.实施例6：化合物FF-FO，FU ，FY，HE，HF，HG-HJ，HM，JP， 和JR

利用方法B由市售的取代苄腈获得这些化合物。

5.7.实施例7：式DL的化合物

利用方法C(4.4部分描述的)，分别利用市售的CbzCl，ClCO2Et和BoC2O，由化合物HE制备式DL化合物(R4＝Bzl，Et，叔-Bu)。

5.8.实施例8：化合物FR

如Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry5th Ed.，p.917 所描述的通过将市售的4-氨基苄腈与乙酸酐反应来合成化合物FR然后 根据方法B将产生的4-乙酰基氨基苯-腈转化为化合物FR。

5.9.实施例9：化合物FS和IU

如Vishnyakova等，Russ.Chem.Rev.，1985，54，249所描述的 通过将4-氨基苄腈分别与甲基异氰酸盐或苯基异氰酸盐反应来合成化 合物FS和IU，然后通过方法B将产生的尿素衍生物转化为相应的5- 芳基四唑化合物。

5.10.实施例10：化合物HN

如Vogel′s Textbook of PracticalOrganic Chemistry 5tla Ed.，p.917 的描述将市售的5-氨基四唑与肉桂酰氯反应来制备化合物HN。

5.11.实施例11：化合物HU和HV

将市售的4-氰基苯甲酰基磺酰氯分别与金刚烷基胺和环己胺反应 来制备化合物HU和HV，然后将产生的酰胺转化为上述实施例5.1所 述的四唑。

5.12.实施例12：化合物IT

根据Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry 5th Ed.，p. 917的描述，通过4-氨基苄腈的苯甲酰化制备化合物IT，然后根据方 法B(4.4部分)将产生的N-苯甲酰基-4-氰基苯胺转化为化合物IT。

5.13.实施例13：例证性5-芳基四唑化合物抑制黄嘌呤氧化酶的活性

典型的试验表明例证性5-芳基四唑化合物抑制黄嘌呤氧化酶的活 性包括使用96孔平皿。利用具有SoftMax Pro程序的分光光度计分析 样品，SoftMax Pro程序设定为295nm的波长，10分钟的运行时间，12 秒的间隔进行读数。第一次独数之前，利用自动混合器混合样品五秒 且在样品读数之间混合三秒。

样品制备：将大约1-2mg的5-芳基四唑化合物放入5mL管形瓶 中并溶于约1mL的DMSO产生2.5mM的溶液。

孔平皿制备：每种5-芳基四唑化合物用四到八个孔。在每个孔中 添加200mL的磷酸缓冲盐水(50mM)，20mL的黄嘌呤(0.5mg/mL的水 溶液)，10毫升的2.5mM的5-芳基四唑化合物溶液(如上所述制备的) 以及20mL的黄嘌呤氧化酶(1/100×40mL PBS)。黄嘌呤氧化酶保持在 冰上并在平皿在分光光度计上运行之前立即增添。对照的小孔仅仅添 加DMSO。

下表显示例证性5-芳基四唑化合物形成黄嘌呤-氧化酶抑制的浓 度。没有被理论所限制，抑制黄嘌呤氧化酶的化合物可用于治疗或预 防炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血症。

黄嘌呤氧化酶抑制的百分比

5-芳基四唑化合物的浓度(μM))

化合物    100  10   1   0.1  0.05  0.03  0.01

FF        10    NT    NT    NT    NT     NT    NT

FG        34    NT    NT    NT    NT     NT    NT

FH        69    27    NT    NT    NT     NT    NT

FI        67    21    NT    NT    NT     NT    NT

FJ        7     5     NT    NT    NT     NT    NT

FK        71    30    NT    NT    NT     NT    NT

FL        55    14    NT    NT    NT     NT    NT

FM        78    19    NT    NT    NT     NT    NT

FN        32    3     NT    NT    NT     NT    NT

FO        30    3     NT    NT    NT     NT    NT

FP        21    3     NT    NT    NT     NT    NT

FQ        99    81    34    NT    NT     NT    NT

FR        40    NT    NT    NT    NT     NT    NT

FS        10    NT    NT    NT    NT     NT    NT

FT        67    70    15    NT    NT     NT    NT

FU        92    54    9     NT    NT     NT    NT

FV        100   92    64    NT    NT     NT    NT

FW        100   82    39    NT    NT     NT    NT

FX        95    95    73    NT    NT     NT    NT

FY        91    56    11    NT    NT     NT    NT

FZ        100   97    88    NT    NT     NT    NT

GA        100   100   78    NT    NT     NT    NT

GB        100   97    82    NT    NT     NT    NT

GC        NT    NT    100   97    52     NT    NT

GD        100   82    79    NT    NT     NT    NT

GE        NT    NT    100   100   59     NT    NT

黄嘌呤氧化酶抑制的百分比

5-芳基四唑化合物的浓度(μM))

化合物   100  10   1   0.1  0.05  0.03  0.01

GF        97    79    28    NT    NT    NT    NT

GG        89    97    90    NT    NT    NT    NT

GH        NT    NT    100   91    NT    65    NT

GI        NT    NT    100   95    NT    75    NT

GJ        NT    NT    99    59    NT    NT    12

GK        NT    NT    46    12    NT    NT    3

GL        NT    NT    4     NT    NT    NT    NT

GM        NT    NT    76    28    NT    NT    8

GN        NT    NT    9     NT    NT    NT    NT

GO        NT    NT    82    18    NT    NT    6

GP        NT    NT    92    65    NT    NT    9

GQ        NT    NT    78    35    NT    NT    0

GR        NT    NT    48    8     NT    NT    0

GS        NT    NT    95    68    NT    NT    13

GT        NT    HT    94    53    NT    NT    8

GU        NT    NT    94    69    NT    NT    17

GV        NT    NT    95    73    NT    HT    14

GW        NT    NT    39    9     NT    NT    5

GX        NT    NT    100   84    NT    NT    19

GY        NT    NT    76    11    NT    NT    19

GZ        NT    NT    8     NT    NT    NT    NT

HA        NT    NT    61    10    NT    NT    NT

HB        NT    NT    25    NT    NT    NT    NT

HC        NT    NT    25    NT    NT    NT    NT

HD        60    NT    NT    NT    NT    NT    NT

HE        33    NT    NT    NT    NT    NT    NT

HF        80    NT    NT    NT    NT    NT    NT

HG        22    NT    NT    NT    NT    NT    NT

HH        48    NT    NT    NT    NT    NT    NT

HI        70    24    14    NT    NT    NT    NT

HJ        2     NT    NT    NT    NT    NT    NT

黄嘌呤氧化酶抑制的百分比

5-芳基四唑化合物的浓度(μM))

化合物   100  10    1  0.1  0.05  0.03  0.01

HK        43    NT    NT    NT    NT    NT    NT

HL        0     NT    NT    NT    NT    NT    NT

HM        27    NT    NT    NT    NT    NT    NT

HN        42    13    10    NT    NT    NT    NT

HO        NT    NT    98    95    46    NT    NT

HP        NT    NT    100   91    41    NT    NT

HQ        NT    NT    95    97    53    NT    NT

HR        NT    NT    95    95    34    NT    NT

HS        NT    NT    55    16    NT    8     NT

HT        NT    NT    62    23    NT    15    NT

HU        NT    NT    0     NT    NT    NT    NT

HV        NT    NT    0     NT    NT    NT    NT

HW        NT    NT    89    62    NT    32    NT

HX        NT    NT    92    59    NT    37    NT

HY        NT    NT    86    45    NT    20    NT

HZ        NT    NT    88    41    NT    20    NT

IA        NT    NT    90    54    NT    31    NT

IB        NT    NT    94    64    NT    38    NT

IC        NT    NT    100   81    NT    60    NT

ID        NT    NT    72    37    NT    13    NT

IE        NT    NT    87    38    NT    22    NT

IF        NT    NT    16    NT    NT    NT    NT

IG        NT    NT    93    59    NT    33    NT

IH        NT    NT    95    63    NT    33    NT

II        NT    NT    90    45    NT    20    NT

IJ        NT    NT    93    58    NT    27    NT

IK        NT    NT    55    17    NT    9     NT

IL        NT    NT    86    46    NT    21    NT

IM        NT    NT    0     NT    NT    NT    NT

IN        NT    NT    68    21    NT    NT    NT

IO        NT    NT    0     NT    NT    NT    NT

黄嘌吟氧化酶抑制的百分比

5-芳基四唑化合物的浓度(μM)

化合物  100  10   1   0.1  0.05  0.03  0.01

IP       NT   NT    92    52    NT     28    NT

IQ       NT   NT    64    33    NT     36    NT

IR       NT   NT    88    47    NT     28    NT

IS       NT   NT    97    68    NT     44    NT

IT       NT   NT    56    15    NT     7     NT

IU       NT   NT    42    9     NT     3     NT

IV       NT   NT    35    10    NT     NT    NT

IW       NT   NT    22    9     NT     NT    NT

IX       NT   NT    98    74    NT     46    NT

IY       NT   NT    86    47    NT     26    NT

IZ       NT   NT    89    52    NT     23    NT

JA       NT   NT    NT    0     NT     NT    NT

JB       NT   NT    32    15    NT     NT    NT

JC       NT   NT    31    6     NT     NT    NT

JD       NT   NT    28    0     NT     NT    NT

JE       NT   NT    82    32    NT     12    NT

JF       NT   NT    34    6     NT     NT    NT

JG       NT   NT    93    61    NT     33    NT

JH       NT   NT    86    41    NT     23    NT

JI       NT   NT    79    30    NT     19    NT

JJ       NT   NT    0     NT    NT     NT    NT

JK       NT   NT    0     NT    NT     NT    NT

JL       NT   NT    95    68    NT     34    NT

JM       NT   NT    89    38    NT     16    NT

JN       NT   NT    88    41    NT     20    NT

JO       NT   NT    83    36    NT     18    NT

JP       NT   NT    98    74    NT     46    NT

JQ       NT   NT    100    89   NT     NT    18

JR       85   56    14    NT    NT     NT    NT

术语“NT”是指化合物在所示的浓度没有试验。

上述实施例证明了化合物FF-HK，HM-HT，HW-IL，IN，IP-IZ， JB-JI，以及JL-JR，例证性的5-芳基四唑化合物，抑制黄嘌呤氧化酶活 性并，因此可用于治疗或预防炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血症。 此外，申请人相信化合物HL，HU，HV，IM，IO，JA，JJ以及JK， 例证性的5-芳基四唑化合物可用于治疗或预防炎性疾病、再灌注疾病 或高尿酸血症。

5.14.实施例14：毒性肝脏伤害模型

例证性的5-芳基四唑化合物在肝衰竭的硫代乙酰胺模型中发挥肝 保护的作用。下表显示了各种例证性的5-芳基四唑化合物对于小鼠的 肝保护活性的效力。所显示的是增加血清AST水平的抑制百分比源于 腹膜内注射硫代乙酰胺(400mg/kg)然后施用单口服剂量(3mL/kg或10 mL/kg)的各种剂量的5-芳基四唑化合物。结果表示为抑制的百分比， 平均数±SEM(n＝7-10)。研究是根据Biochim.Biophys.Acta.1536(1)： 21-30(2001)的描述进行的。            毒性肝损伤模型      血清AST水平的抑制百分比 化合物   3mg/kg   10mg/kg  IC  3±8  20±5  IG  25±4  46±8  IP  23±8  41±8  IS  NT  33±5  JM  12±7  31±7  JN  11±7  31±7  JO  24±9  36±12  LX  NT  31±1

因此，上述实施例证明了化合物IC，IG，IP，IS，JM-JO以及IX， 例证性的5-芳基四唑化合物，抑制血清AST水平，并且因此可用于器 官衰竭的治疗或预防。

5.15.实施例15：胶原蛋白-诱导的关节炎

例证性的5-芳基四唑化合物在胶原蛋白-诱导的关节炎小鼠模型 中起保护作用。结果用发病率和严重程度随时间的变化来表示。根据 Inflamm.Res.50(11)：561-569(2001)中的描述进行研究。结果表明施用 化合物JO，例证性的5-芳基四唑化合物，减少了胶原蛋白-诱导的小鼠 关节炎的发病率。具体地，33天后100％的未经治疗的小鼠出现关节 炎；然而，施用化合物JO的小鼠显示出胶原蛋白诱导的关节炎发病率 的显著降低。

时间(天)      25    27    29    31    33

％发病率      35    45    55    90    100

介质

化合物JO      20    35    45    75    85

时间(天)      25    27    29    31    33

平均严重程度  0     0     8     10    12

载体

化合物JO      0     0     3     8     8

上述实施例证明了化合物JO，例证性的5-芳基四唑化合物，抑制 胶原蛋白-诱导的关节炎且因此，可用于关节炎的治疗或预防。

5.16.实施例16：再灌注损伤

例证性的5-芳基四唑化合物在各种器官局部缺血和再灌注的模型 中起保护作用。例如，腹膜内施用例证性的5-芳基四唑化合物延缓了 小鼠肠局部缺血再灌注-诱导的渗透性过高的发展以及小鼠的死亡率。 结果表示为再灌注6小时后以及2天后的肠渗透性过高减少和死亡率 的百分比。根据Shock，14(2)：134-141(2000)中的描述进行研究。如用 两个水平的最高剂量所试验，对于肠渗透性过高有显著的剂量-依赖的 影响并且提高了存活率。

剂量                3mg/kg    10mg/kg   30mg/kg  30mg/kg

化合物       对照   IG        IG        IG       JO

肠渗透性     100％  73％      69％      47％     39％

剂量                          30mg/kg            30mg/kg

化合物       对照             IG                 JO

存活(6小时)  60               87                 87

存活％(2天)  0                20                 13

上述实施例证明了化合物IG和JO，例证性的5-芳基四唑化合物， 可用于动物的再灌注疾病的治疗或预防。

本发明不局限于实施例中公开的特定实施方案的范围，实施例意 欲用来解释本发明的几个方面以及任意的功能等效的实施方案均在本 发明的范围之内。事实上，除了在这里显示的和描述的之外本发明的 各种改变对于本领域技术人员来说是显而易见的，且应该包括在附属 权利要求的范围内。

本发明引用了大量的参考文献，其全部内容在此处整体引入作为 参考。