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取代的二哌啶化学引诱物细胞因子受体2拮抗剂

阅读：1008发布：2021-03-11

专利汇可以提供取代的二哌啶化学引诱物细胞因子受体2拮抗剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且通式(I)的取代的二哌啶化合物：或其盐，异构体，前药， 代谢物 或多晶型物，其为CCR2拮抗剂且适用于在有此需要的主体中 预防 、 治疗 或改善CCR2介导的炎性综合征、病症或 疾病 。，下面是取代的二哌啶化学引诱物细胞因子受体2拮抗剂专利的具体信息内容。

1.式(I)的化合物：

或其盐，异构体，前药，代谢物或多晶型物，其中
X1不存在，或者X1为烷基，羰基，烷基氨基甲酰基或烷基氨基甲 酰基烷基，
R1是芳基或杂环基，其中杂环基具有任选存在的氮原子且其中该 氮原子任选地被氧化，和其中芳基和杂环基，各自均任选地由以下基团 取代：一个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤素，羟基，羟基烷基，硝基， 氨基(任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，酰基，羰基烷氧基， 磺酰基烷基，烷基羧基或烷基羰基烷氧基)，烷基羧基，烷基羰基烷氧 基，烷氧基羧基，烷氧基羰基烷氧基，烷基氨基，烷基氨基烷基，磺酰 基氨基，磺酰基氨基烷基，烷基磺酰基氨基，烷基磺酰基氨基烷基，羧 基，酰基，羰基烷氧基，氨基甲酰基或氨基甲酰基烷基，
X2不存在，或X2为烷基，
R2是羟基，卤素，氨基(任选地由以下基团取代：一个或多个烷基， 甲酰基，酰基，磺酰基烷基或羰基烷氧基)，氰基，硝基，烷氧基，羧基， 羰基烷氧基，氧基酰基，氧基酰基芳基，氧基丙烯酰基，氧基丙烯酰基 芳基(任选地在芳基上由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，氰 基，卤素，羟基，硝基，氨基或氨基烷基)，氧基羰基烷氧基，氨基酰基 氨基，氨基酰基氨基烷基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，脲或脲烷基，
X3是羰基，羧基，酰基，酰基氧基，丙烯酰基，羰基炔基，羰基烷 氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，烷基氨基甲酰基，硫代氨基甲酰 基或亚氨基甲基氨基羰基，其中当X3是羰基烷氧基时，R3是任选存在 的，和
R3是环烷基，芳基或杂环基，各自均任选地由以下基团取代：一 个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤代，羟 基，硝基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，烷基氨基烷基，硫代烷基，硫代 烷基三卤代，羧基，酰基，羰基烷氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基 或芳基(任选地在芳基上由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基， 卤素，羟基，硝基，氨基或氨基烷基)。
2.权利要求1的化合物，其中X1不存在，或者X1为烷基或烷基氨 基甲酰基烷基。
3.权利要求1的化合物，其中X1是烷基或烷基氨基甲酰基烷基。
4.权利要求1的化合物，其中X1不存在。
5.权利要求1的化合物，其中R1是苯基或杂环基，其中杂环基具 有任选存在的氮原子且其中该氮原子任选地被氧化，和其中苯基和杂环 基，各自均任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤 素，羟基，烷基羟基，硝基，氨基(任选地由以下基团取代：一个或多 个烷基，酰基，羰基烷氧基，磺酰基烷基，烷基羧基或烷基羰基烷氧基)， 烷基羧基，烷基羰基烷氧基，烷氧基羧基，烷氧基羰基烷氧基，烷基氨 基，烷基氨基烷基，磺酰基氨基，磺酰基氨基烷基，烷基磺酰基氨基， 烷基磺酰基氨基烷基，羧基，酰基，羰基烷氧基，氨基甲酰基或氨基甲 酰基烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是芳基或杂环基，其中杂环基具 有任选存在的氮原子且其中该氮原子任选地被氧化，和其中芳基和杂环 基，各自均任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤 素，羟基，烷基羟基，硝基，氨基(任选地由以下基团取代：一个或多 个烷基，酰基，羰基烷氧基，磺酰基烷基，烷基羧基或烷基羰基烷氧基)， 烷基羧基，烷基羰基烷氧基，烷氧基羧基，烷氧基羰基烷氧基，磺酰基 氨基，磺酰基氨基烷基，烷基磺酰基氨基，烷基磺酰基氨基烷基，羧基， 酰基或羰基烷氧基。
7.权利要求1的化合物，其中R1是苯基或杂环基，其中杂环基具 有任选存在的氮原子且其中该氮原子任选地被氧化，和其中苯基和杂环 基，各自均任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤 素，羟基，烷基羟基，硝基，氨基(任选地由以下基团取代：一个或多 个烷基，酰基，羰基烷氧基，磺酰基烷基，烷基羧基或烷基羰基烷氧基)， 烷基羧基，烷基羰基烷氧基，烷氧基羧基，烷氧基羰基烷氧基，磺酰基 氨基，磺酰基氨基烷基，烷基磺酰基氨基，烷基磺酰基氨基烷基，羧基， 酰基或羰基烷氧基。
8.权利要求1的化合物，其中R1是芳基或杂环基，其中杂环基具 有任选存在的氮原子且其中该氮原子任选地被氧化，和其中芳基和杂环 基，各自均任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，羟 基，氨基(任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，酰基，羰基烷氧 基或磺酰基烷基)，羧基，酰基或羰基烷氧基。
9.权利要求1的化合物，其中R1是苯基或杂环基，其中杂环基具 有任选存在的氮原子且其中该氮原子任选地被氧化，和其中苯基和杂环 基，各自均任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，羟 基，氨基(任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，酰基，羰基烷氧 基或磺酰基烷基)，羧基，酰基或羰基烷氧基。
10.权利要求1的化合物，其中X2不存在。
11.权利要求1的化合物，其中X2是烷基。
12.权利要求1的化合物，其中R2是羟基，卤素，氨基(任选地由 以下基团取代：一个或多个烷基，甲酰基，酰基，磺酰基烷基或羰基烷 氧基)，氰基，硝基，烷氧基，羧基，羰基烷氧基，氧基酰基，氧基酰基 芳基，氧基丙烯酰基，氧基丙烯酰基芳基(任选地在芳基上由以下基团 取代：一个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，氨基或氨基 烷基)，氧基羰基烷氧基，氨基酰基氨基，氨基酰基氨基烷基，氨基甲酰 基，氨基甲酰基烷基，脲或脲烷基。
13.权利要求1的化合物，其中R2是羟基，卤素，氨基(任选地由 以下基团取代：一个或多个烷基，甲酰基，酰基，磺酰基烷基或羰基烷 氧基)，烷氧基，羧基，羰基烷氧基，氧基酰基，氧基丙烯酰基芳基(任 选地在芳基上由一个或多个卤素或硝基取代)，氧基羰基烷氧基，氨基 酰基氨基，氨基酰基氨基烷基，氨基甲酰基或脲烷基。
14.权利要求1的化合物，其中R2是羟基，卤素，氨基(任选地由 以下基团取代：一个或多个烷基，甲酰基，酰基，磺酰基烷基或羰基烷 氧基)，烷氧基，羧基，羰基烷氧基，氧基酰基，氧基丙烯酰基苯基(任 选地在苯基上由一个或多个卤素或硝基取代)，氧基羰基烷氧基，氨基 酰基氨基，氨基酰基氨基烷基，氨基甲酰基或脲烷基。
15.权利要求1的化合物，其中X3是羰基，酰基，酰基氧基，丙烯 酰基，羰基炔基，羰基烷氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，硫代氨 基甲酰基或亚氨基甲基氨基羰基，其中当X3是羰基烷氧基时，R3是任 选存在的。
16.权利要求1的化合物，其中X3是羰基，酰基，酰基氧基，丙烯 酰基，羰基炔基，羰基烷氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，硫代氨 基甲酰基或亚氨基甲基氨基羰基，其中当X3是羰基烷氧基时，R3是任 选存在的。
17.权利要求1的化合物，其中R3是环烷基，芳基或杂环基，各自 均任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤素，烷 基三卤代，烷氧基三卤代，羟基，硝基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，烷 基氨基烷基，硫代烷基，硫代烷基三卤代，羧基，酰基，羰基烷氧基， 氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基或苯基(任选地在苯基上由以下基团取 代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氨基或氨基烷基)。
18.权利要求1的化合物，其中R3是环烷基，苯基或杂环基，各自 均任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤素，烷 基三卤代，烷氧基三卤代，羟基，硝基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，烷 基氨基烷基，硫代烷基，硫代烷基三卤代，羧基，酰基，羰基烷氧基， 氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基或芳基(任选地在芳基上由以下基团取 代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氨基或氨基烷基)。
19.权利要求1的化合物，其中R3是环烷基，苯基或杂环基，各自 均任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤素，烷 基三卤代，烷氧基三卤代，羟基，硝基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，烷 基氨基烷基，硫代烷基，硫代烷基三卤代，羧基，酰基，羰基烷氧基， 氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基或苯基(任选地在苯基上由以下基团取 代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氨基或氨基烷基)。
20.权利要求1的化合物，其中R3是环烷基，芳基或杂环基，各自 均任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，烷基三卤 代，烷氧基三卤代，硝基，硫代烷基，硫代烷基三卤代，羰基烷氧基或 芳基(任选地在芳基上由一个或多个卤素取代)。
21.权利要求1的化合物，其中R3是环烷基，苯基或杂环基，各自 均任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，烷基三卤 代，烷氧基三卤代，硝基，硫代烷基，硫代烷基三卤代，羰基烷氧基或 芳基(任选地在芳基上由一个或多个卤素取代)。
22.权利要求1的化合物，其中R3是环烷基，任选地由芳基取代， 其中芳基任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，羟 基，硝基，氨基或氨基烷基。
23.权利要求1的化合物，其中R3是任选地由芳基取代的环烷 基，其中芳基任选地由一个或多个卤素取代。
24.权利要求1的化合物，其中R3是芳基，任选地由以下基团取 代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤代，羟基， 硝基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，烷基氨基烷基，硫代烷基，硫代烷 基三卤代，羧基，酰基，羰基烷氧基，氨基甲酰基或氨基甲酰基烷基。
25.权利要求1的化合物，其中R3是苯基，任选地由以下基团取 代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤代，羟基， 硝基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，烷基氨基烷基，硫代烷基，硫代烷 基三卤代，羧基，酰基，羰基烷氧基，氨基甲酰基或氨基甲酰基烷基。
26.权利要求1的化合物，其中R3是芳基，任选地由以下基团取 代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤代，硝基， 硫代烷基，硫代烷基三卤代或羰基烷氧基。
27.权利要求1的化合物，其中R3是苯基，任选地由以下基团取 代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤代，硝基， 硫代烷基，硫代烷基三卤代或羰基烷氧基。
28.权利要求1的化合物，其中R3是杂环基，任选地由以下基团 取代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，羟基，氨基或氨基烷基。
29.权利要求1的化合物，其中R3是杂环基，任选地由一个或多 个卤素取代。
30.权利要求1的化合物，其中
X1不存在，或者X1为烷基或烷基氨基甲酰基烷基，
R1是芳基或杂环基，其中杂环基具有任选存在的氮原子且其中该 氮原子任选地被氧化，和其中芳基和杂环基，各自均任选地由以下基团 取代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，羟基，氨基(任选地由以下基 团取代：一个或多个烷基，酰基，羰基烷氧基或磺酰基烷基)，羧基，酰 基或羰基烷氧基，
X2不存在，或X2为烷基，
R2是羟基，卤素，氨基(任选地由以下基团取代：一个或多个烷基， 甲酰基，酰基，磺酰基烷基或羰基烷氧基)，烷氧基，羧基，羰基烷氧基， 氧基酰基，氧基丙烯酰基芳基(任选地在芳基上由一个或多个卤素或 硝基取代)，氧基羰基烷氧基，氨基酰基氨基，氨基酰基氨基烷基，氨基 甲酰基或脲烷基，
x3是羰基，酰基，酰基氧基，丙烯酰基，羰基炔基，羰基烷氧基， 氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，硫代氨基甲酰基或亚氨基甲基氨基羰 基，其中当X3是羰基烷氧基时，R3是任选存在的，和
R3是环烷基，芳基或杂环基，各自均任选地由以下基团取代：一 个或多个烷基，烷氧基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤代，硝基，硫 代烷基，硫代烷基三卤代，羰基烷氧基或芳基(任选地在芳基上由一个 或多个卤素取代)。
31.选自以下的化合物：
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(3，4，5 -三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- [4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3 -(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
(S)-{[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]}-{1-[(2E)-3- (3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
[4-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)- 3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- [4-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- [4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[1-(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-(1H- 吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(4-三 氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- [4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3 -(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- [4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-苯基- 丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- [4-(5-甲烷磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙 酸；
[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E) -3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3 -(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{1-[(2E)-3-(4-氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-[4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(3-三 氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4- 基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- [4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- [4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[1-(3，4-二氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-(1H- 吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- [4-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- [4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[1-(3，5-二氯-苯基硫代氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3 -(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- [4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[1-(3-氯-4-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-(1H -吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[1-(3-氯-4-甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
{1-[(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-亚氨基-甲基]-哌啶-4- 基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
{1-[亚氨基-(3，4，5-三氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-哌啶-4- 基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[4-(5-甲烷磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]- {1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙 酸；
[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]- [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(4-硝 基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{1-[(2E)-3-(4-溴-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-[4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3-氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-[4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[1-(3，4-二氯-苯基硫代氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-间-甲 苯基-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-[4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(3-甲 氧基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4 -基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶 -4-基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4- 基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
{1-[(2E)-3-(4-氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-[4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(3-三氟甲基-苯 基硫代氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸；
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-三氟甲基-苯 基硫代氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸；
[4-(1H-吡咯-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(3，4，5 -三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
[4-(6-甲烷磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]- {1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙 酸；
[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-(1H-吲哚 -3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(3-硝 基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{1-[(2E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-[4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[1-(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-(5-甲 氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[1-(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-(6-甲 氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-三氟甲基-苯 基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸；
[1-(4-溴-3-甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-甲基-3-三 氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸；
[4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E) -3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
[1-(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-(5-甲 烷磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
(2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1 -基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮；
(2E)-3-(3，4-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H- 吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮；
(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H- 吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮；
(2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1 -基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酮；
(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H- 吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮；
4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙 基}-哌啶-1-羰基硫代酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺；
4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙 基}-哌啶-1-羧酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺；
4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙 基}-哌啶-1-羧酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；
(2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3- 基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基) -丙烯酮；
(2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3- 基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基) -丙烯酮；
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4 -(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；
(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(4-甲 氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮；
(2E)-3-(3，4-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(4-甲 氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮；
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-三氟甲基硫烷 基(sulfanyl)-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸；
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-三氟甲氧基- 苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸；
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(3-甲基硫烷基- 苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸；
3-[1-(羧基-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基] -哌啶-4-基}-甲基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲基 酯；
[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-{1- [(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
(2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3- 基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基) -丙烯酮；
(2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1 -基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮；
(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(5-甲 氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)- 丙烯酮；
(2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3- 基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基) -丙烯酮；
(2E)-1-(4-{1-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1- 基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙 烯酮；
(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{1-[4-(5-氟-1H-吲 哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯 酮；
(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{(1S)-2-羟基-1-[4- (4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮；
(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{(1R)-2-羟基-1-[4- (4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮；
(2E)-1-(4-{(1S)-2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌 啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯 酮；
(2E)-1-(4-{(1R)-2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌 啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯 酮；
N-{3-[1-(1-{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基] -哌啶-4-基}-2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚-5- 基}-甲烷磺酰胺；
N-{3-[1-(2-羟基-1-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基) -丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚-5 -基}-甲烷磺酰胺；
(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基) -丙烯酮；
(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(7-氧 基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶 -1-基)-丙烯酮；
(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基) -丙烯酮；
[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3 -(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；
N-(2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-{1-[(2E) -3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙基)-乙酰 胺；
(2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-{1-[(2E)-3 -(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙基)-氨基甲 酸甲基酯；
乙酸2-{4-[5-(乙酰基-甲烷磺酰基-氨基)-1H-吲哚-3 -基]-哌啶-1-基}-2-{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯 酰基]-哌啶-4-基}-乙基酯；和
(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(5-羟 基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙 烯酮。
32.一种组合物，含有有效量的权利要求1的化合物和药学可接受 载体。
33.权利要求32的组合物，选自局部施用的组合物，鼻内施用的 组合物或经眼睛施用的组合物。
34.权利要求33的组合物的制备方法，包括掺混权利要求1的化 合物和药学可接受载体的步骤。
35.一种在需要其的主体中预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性 综合征、病症或者疾病的方法，包括对主体给药有效量的权利要求1 的化合物或者其组合物或药物。
36.权利要求35的方法，其中有效量是约0.1ng/kg/天至约300 mg/kg/天。
37.权利要求35的方法，其中所述综合征、病症或疾病与升高的 MCP-1表达或MCP-1过量表达相关，或是伴随与升高的MCP-1 表达或MCP-1过量表达相关的综合征、病症或疾病的炎性状况。
38.权利要求35的方法，其中所述综合征、病症或疾病选自眼部 疾病、葡萄膜炎、动脉粥样硬化症、风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣 关节炎、特异性皮炎、多发性脑硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、 肾炎、器官同种异体移植排斥、纤维状肺、肾机能不全、糖尿病和糖 尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、 糖尿病性微血管病变、肺结核、慢性阻塞性肺病、结节病、侵入性葡 萄球菌感染、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、变应性结膜炎、慢性 荨麻疹、哮喘、变应性哮喘、牙周病、牙周炎、牙龈炎、牙床病、心 脏舒张心肌病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭 窄、重复灌注病、肾小球肾炎、实性肿瘤和癌、慢性淋巴细胞性白血 病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、霍奇金病或 膀胱癌、乳癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或者胃癌。
39.权利要求35的方法，其中所述方法进一步包括在需要其的主 体中预防、治疗或者改善CCR2介导的眼部疾病、风湿性关节炎、牛 皮癣、牛皮癣关节炎、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、 哮喘、变应性哮喘、牙周病的方法，包括对所述主体给药有效量的权 利要求1化合物或者其组合物或药物。
40.权利要求39的方法，其中所述眼部疾病选自葡萄膜炎或者变 应性结膜炎，和所述牙周病选自牙周炎、牙龈炎或者牙床疾病。
41.权利要求40的方法，其中所述葡萄膜炎选自急性、复发或者 慢性葡萄膜炎。
42.权利要求40的方法，其中所述葡萄膜炎选自前葡萄膜炎、中 葡萄膜炎、后葡萄膜炎或者全葡萄膜炎。
43.权利要求35的方法，其中所述方法进一步包括在需要其的主 体中预防、治疗或者改善CCR2介导的急性葡萄膜炎、复发葡萄膜炎、 慢性葡萄膜炎、变应性结膜炎、风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节 炎、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、哮喘、变应性哮喘、 牙周炎、牙龈炎或者牙床疾病的方法，包括对所述主体给药有效量的 权利要求1化合物或者其组合物或药物。
44.权利要求35的方法，其中所述方法进一步包括在需要其的主体 中预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性综合征、病症或者疾病的方法， 包括在联合疗法中与一种或者多种消炎药、抗感染药或者免疫抑制剂一 起对主体给药有效量的权利要求1化合物或者其组合物或药物。

说明书全文

                   发明领域

本发明涉及作为化学引诱物细胞因子受体2(CCR2)拮抗剂的取 代的二哌啶化合物、药物组合物和应用它的方法。更特别而言，所述 CCR2拮抗剂是适用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、 病症或疾病的取代的二哌啶羧酸、醇和酯化合物。

                   发明背景

CCR2为GPCR受体家族的成员，所述GPCR受体家族都是公知 的趋化因子受体并且通过单核细胞和存储T-淋巴细胞进行表达。所 述CCR2的信号级联涉及磷脂酶(PLCβ2)、蛋白激酶(PKC)和类 脂激酶(PI-3激酶)的活化。

化学引诱物细胞因子(即，趋化因子)是刺激细胞移植的相对较 小的蛋白质(8-10kD)。以第一和第二高度保守半胱氨酸之间的氨 基酸残基的数目为基础，可以将趋化因子家族分为四个亚族。

单核细胞趋化性蛋白-1(MCP-1)是CC趋化因子亚族(其中 CC表示具有相邻的第一和第二半胱氨酸的亚族)的成员并且与细胞表 面趋化因子受体2(CCR2)结合。MCP-1是一种有效的趋化因子， 它与CCR2结合之后，介导单核细胞和淋巴细胞向炎性位点移动(即， 趋化性)。MCP-1还可以通过心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细 胞、软骨细胞、平滑肌细胞、系膜细胞、肺泡细胞、T-淋巴细胞和巨 噬细胞等表达。

单核细胞进入炎性组织和异化成巨噬细胞之后，单核细胞的分化 提供了几种前炎性细胞调节剂的第二来源，包括肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞间介素-1(IL-1)、IL-8(CXC趋化因子亚 族的成员，其中CXC表示第一和第二半胱氨酸之间的一个氨基酸残 基)、IL-12、花生四烯酸代谢产物(例如，PGE2和LTB4)、源于 氧的基团、基体金属蛋白酶和补充组分。

慢性炎性疾病的动物模型研究已经表明，通过拮抗剂进行的对 MCP-1和CCR2之间结合的抑制作用压制了炎性响应。MCP-1和 CCR2之间的相互作用牵连于炎性疾病病理学中(参见Rollins BJ， Monocyte chemoattractant protein 1：a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease，MoI.Med.Today，1996，2：198； 和Dawson J，等人，Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease，Expert Opin.Titer.Targets，2003 Feb，7(1)：35 -48)，所述炎性疾病病理学比如为牛皮癣、葡萄膜炎、动脉粥样硬 化症、风湿性关节炎、多发性脑硬化、克罗恩氏病、肾炎、器官同种 异体移植排斥、纤维状肺、肾机能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖 尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血 管病变、肺结核、结节病、侵入性葡萄球菌感染、白内障手术后炎症、 过敏性鼻炎、变应性结膜炎、慢性荨麻疹、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、 变应性哮喘、牙周病、牙周炎、牙龈炎、牙床病、心脏舒张心肌病、 心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、重复灌注病、 肾小球肾炎、实性肿瘤和癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性 白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、霍奇金病、膀胱癌、乳癌、宫 颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和胃癌。

单核细胞的迁移可以经MCP-1拮抗剂(或者抗体或者可溶性 的、非活性的MCP-1片段)进行抑制，所述拮抗剂已经被证明可以 抑制关节炎、哮喘和葡萄膜炎的发展。MCP-1和CCR2剔除(KO) 小鼠都表明，单核细胞向炎性病变的渗入得到了显著的降低。此外， 上述KO鼠对实验性变应性脑脊髓炎(EAE，人类MS的模型)、蟑 螂过敏素诱发的哮喘、动脉粥样硬化症和葡萄膜炎的发展具有抗性。 在用TNF-α拮抗剂(例如，单克隆抗体和可溶性受体)进行治疗期间， 在与降低MCP-1表达和渗透巨噬细胞数目相联系的剂量水平下，风 湿性关节炎和克罗恩氏病患者得到了好转。

MCP-1与季节性和慢性过敏性鼻炎的发病机理具有联系，它们 在大多数具有粉尘螨变应性患者的鼻粘膜中得到了发现。此外，还发 现MCP-1诱发体外嗜碱性白细胞的组胺释放。在过敏性症状期间， 已经证实，过敏素和组胺都引发(即，使之上调)患有过敏性鼻炎的 人鼻粘膜中的MCP-1和其它趋化因子的表达，这表明在上述病人中 存在正反馈回路。

因此，仍然需要小分子CCR2拮抗剂，以预防、治疗或者改善由 MCP-1诱发的单核细胞和淋巴细胞向炎性位点迁移而产生的CCR2 介导的炎性综合征、病症或者疾病。

所有在此引用的文件都在此引入作为参考。

发明概述

本发明提供式(I)的取代的二哌啶化合物

或者其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其为CCR2拮抗剂并 且可以在需要其的主体中用于预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性 综合征、病症或者疾病。

本发明还提供了在需要其的主体中预防、治疗或者改善CCR2介 导的炎性综合征、病症或者疾病的方法，包括给药所述主体有效量的 式(I)化合物或者其组合物或药物形式。

发明详述

本发明涉及式(I)的化合物

或其盐，异构体，前药，代谢物或多晶型物，其中

X1不存在，或者X1为烷基，羰基，烷基氨基甲酰基或烷基氨基甲 酰基烷基，

R1是芳基或杂环基，其中杂环基具有任选存在的氮原子且其中该 氮原子任选地被氧化，且其中芳基和杂环基，各自均任选地由以下基团 取代：一个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤素，羟基，羟基烷基，硝基， 氨基(任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，酰基，羰基烷氧基， 磺酰基烷基，烷基羧基或烷基羰基烷氧基)，烷基羧基，烷基羰基烷氧 基，烷氧基羧基，烷氧基羰基烷氧基，烷基氨基，烷基氨基烷基，磺酰 基氨基，磺酰基氨基烷基，烷基磺酰基氨基，烷基磺酰基氨基烷基，羧 基，酰基，羰基烷氧基，氨基甲酰基或氨基甲酰基烷基，

X2不存在，或X2为烷基，

R2是羟基，卤素，氨基(任选地由以下基团取代：一个或多个烷 基，甲酰基，酰基，磺酰基烷基或羰基烷氧基)，氰基，硝基，烷氧基， 羧基，羰基烷氧基，氧基酰基，氧基酰基芳基，氧基丙烯酰基，氧基 丙烯酰基芳基(任选地在芳基上由以下基团取代：一个或多个烷基， 烷氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，氨基或氨基烷基)，氧基羰基烷氧 基，氨基酰基氨基，氨基酰基氨基烷基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷 基，脲或脲烷基，

X3是羰基，羧基，酰基，酰基氧基，丙烯酰基，羰基炔基，羰基烷 氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，烷基氨基甲酰基，硫代氨基甲酰 基或亚氨基甲基氨基羰基，其中当X3是羰基烷氧基时，则R3任选地存 在，和

R3是环烷基，芳基或杂环基，各自任选地由以下基团取代：一个 或多个烷基，烷氧基，氰基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤代，羟基， 硝基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，烷基氨基烷基，硫代烷基，硫代烷 基三卤代，羧基，酰基，羰基烷氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基或 芳基(任选地在芳基上由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，卤 素，羟基，硝基，氨基或氨基烷基)。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中X1不存在，或者X1为烷基或烷基氨基甲酰基烷基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中X1是烷基或烷基氨基甲酰基烷基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中X1不存在。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢 物或多晶型物，其中R1是苯基或杂环基，其中杂环基具有任选存在 的氮原子且其中该氮原子任选地被氧化，和其中苯基和杂环基，各自 均任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤素， 羟基，烷基羟基，硝基，氨基(任选地由以下基团取代：一个或多个 烷基，酰基，羰基烷氧基，磺酰基烷基，烷基羧基或烷基羰基烷氧基)， 烷基羧基，烷基羰基烷氧基，烷氧基羧基，烷氧基羰基烷氧基，烷基 氨基，烷基氨基烷基，磺酰基氨基，磺酰基氨基烷基，烷基磺酰基氨 基，烷基磺酰基氨基烷基，羧基，酰基，羰基烷氧基，氨基甲酰基或 氨基甲酰基烷基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R1是芳基或杂环基，其中杂环基具有任选存在的氮 原子且其中该氮原子任选地被氧化，和其中芳基和杂环基，各自均任选 地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤素，羟基，烷基 羟基，硝基，氨基(任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，酰基，羰 基烷氧基，磺酰基烷基，烷基羧基或烷基羰基烷氧基)，烷基羧基，烷基 羰基烷氧基，烷氧基羧基，烷氧基羰基烷氧基，磺酰基氨基，磺酰基氨 基烷基，烷基磺酰基氨基，烷基磺酰基氨基烷基，羧基，酰基或羰基烷 氧基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R1是苯基或杂环基，其中杂环基具有任选存在的氮 原子且其中该氮原子任选地被氧化，和其中苯基和杂环基，各自均任选 地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤素，羟基，烷基 羟基，硝基，氨基(任选地由以下基团取代：一个或多个烷基，酰基，羰 基烷氧基，磺酰基烷基，烷基羧基或烷基羰基烷氧基)，烷基羧基，烷基 羰基烷氧基，烷氧基羧基，烷氧基羰基烷氧基，磺酰基氨基，磺酰基氨 基烷基，烷基磺酰基氨基，烷基磺酰基氨基烷基，羧基，酰基或羰基烷 氧基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢 物或多晶型物，其中R1是芳基或杂环基，其中杂环基具有任选存在的 氮原子且其中该氮原子任选地被氧化，和其中芳基和杂环基，各自均任 选地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，羟基，氨基(任 选地由以下基团取代：一个或多个烷基，酰基，羰基烷氧基或磺酰基烷 基)，羧基，酰基或羰基烷氧基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R1是苯基或杂环基，其中杂环基具有任选存在的氮 原子且其中该氮原子任选地被氧化，和其中苯基和杂环基，各自均任选 地由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，羟基，氨基(任 选地由以下基团取代：一个或多个烷基，酰基，羰基烷氧基或磺酰基烷 基)，羧基，酰基或羰基烷氧基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中X2不存在。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中X2是烷基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R2是羟基，卤素，氨基(任选地由以下基团取代：一 个或多个烷基，甲酰基，酰基，磺酰基烷基或羰基烷氧基)，氰基，硝基， 烷氧基，羧基，羰基烷氧基，氧基酰基，氧基酰基芳基，氧基丙烯酰基， 氧基丙烯酰基芳基(任选地在芳基上由以下基团取代：一个或多个烷基， 烷氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，氨基或氨基烷基)，氧基羰基烷氧基， 氨基酰基氨基，氨基酰基氨基烷基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，脲 或脲烷基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R2是羟基，卤素，氨基(任选地由以下基团取代：一 个或多个烷基，甲酰基，酰基，磺酰基烷基或羰基烷氧基)，烷氧基，羧 基，羰基烷氧基，氧基酰基，氧基丙烯酰基芳基(任选地在芳基上由以 下基团取代：一个或多个卤素或硝基)，氧基羰基烷氧基，氨基酰基氨基， 氨基酰基氨基烷基，氨基甲酰基或脲烷基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R2是羟基，卤素，氨基(任选地由以下基团取代：一 个或多个烷基，甲酰基，酰基，磺酰基烷基或羰基烷氧基)，烷氧基，羧 基，羰基烷氧基，氧基酰基，氧基丙烯酰基苯基(任选地在苯环上由一 个或多个卤素或硝基取代)，氧基羰基烷氧基，氨基酰基氨基，氨基酰 基氨基烷基，氨基甲酰基或脲烷基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中X3是羰基，酰基，酰基氧基，丙烯酰基，羰基，羰基 烷氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，硫代氨基甲酰基或亚氨基甲基 氨基羰基，其中当X3是羰基烷氧基，任选地存在R3。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中X3是羰基，酰基，酰基氧基，丙烯酰基，羰基炔基， 羰基烷氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，硫代氨基甲酰基或亚氨基 甲基氨基羰基，其中当X3是羰基烷氧基，R3是任选存在的。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R3是环烷基，芳基或杂环基均任选地由以下基团取 代：一个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤代， 羟基，硝基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，烷基氨基烷基，硫代烷基，硫 代烷基三卤代，羧基，酰基，羰基烷氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷 基或苯基(任选地在苯基上由一个或多个烷基，烷氧基，卤素，羟基， 硝基，氨基或氨基烷基取代)。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R3是环烷基，苯基或杂环基，均任选地由以下基团 取代：一个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤 代，羟基，硝基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，烷基氨基烷基，硫代烷基， 硫代烷基三卤代，羧基，酰基，羰基烷氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基 烷基或芳基(任选地在芳基上由以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧 基，卤素，羟基，硝基，氨基或氨基烷基)。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R3是环烷基，苯基或杂环基，均任选地由以下基团 取代：一个或多个烷基，烷氧基，氰基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤 代，羟基，硝基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，烷基氨基烷基，硫代烷基， 硫代烷基三卤代，羧基，酰基，羰基烷氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基 烷基或苯基(任选地在苯基上由一个或多个烷基，烷氧基，卤素，羟基， 硝基，氨基或氨基烷基取代)。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R3是环烷基，芳基或杂环基，各自均任选地由以下 基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤 代，硝基，硫代烷基，硫代烷基三卤代，羰基烷氧基或芳基(任选地在 芳基上由一个或多个卤素取代)。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R3是环烷基，苯基或杂环基，均任选地由以下基团 取代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤代，硝 基，硫代烷基，硫代烷基三卤代，羰基烷氧基或芳基(任选地在芳基上 由一个或多个卤素取代)。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R3任选地由芳基取代的环烷基，其中芳基任选地由 以下基团取代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氨基或氨 基烷基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R3任选地由芳基取代的环烷基，其中芳基任选地由 一个或多个卤素取代。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R3任选地由以下基团取代的芳基：一个或多个烷基， 烷氧基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤代，羟基，硝基，氨基，氨基烷 基，烷基氨基，烷基氨基烷基，硫代烷基，硫代烷基三卤代，羧基，酰 基，羰基烷氧基，氨基甲酰基或氨基甲酰基烷基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R3任选地由以下基团取代的苯基：一个或多个烷基， 烷氧基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤代，羟基，硝基，氨基，氨基烷 基，烷基氨基，烷基氨基烷基，硫代烷基，硫代烷基三卤代，羧基，酰 基，羰基烷氧基，氨基甲酰基或氨基甲酰基烷基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R3任选地由以下基团取代的芳基：一个或多个烷基， 烷氧基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤代，硝基，硫代烷基，硫代烷 基三卤代或羰基烷氧基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R3任选地由以下基团取代的苯基：一个或多个烷基， 烷氧基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤代，硝基，硫代烷基，硫代烷 基三卤代或羰基烷氧基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R3任选地由以下基团取代的杂环基：一个或多个烷 基，烷氧基，卤素，羟基，氨基或氨基烷基。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中R3任选地由以下基团取代的杂环基：一个或多个卤 素。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中

X1不存在，或者X1为烷基或烷基氨基甲酰基烷基，

R1是芳基或杂环基，其中杂环基具有任选存在的氮原子且其中该 氮原子任选地被氧化，和其中芳基和杂环基，各自均任选地由以下基团 取代：一个或多个烷基，烷氧基，卤素，羟基，氨基(任选地由以下基 团取代：一个或多个烷基，酰基，羰基烷氧基或磺酰基烷基)，羧基，酰 基或羰基烷氧基，

X2不存在或X2为烷基，

R2是羟基，卤素，氨基(任选地由以下基团取代：一个或多个烷基， 甲酰基，酰基，磺酰基烷基或羰基烷氧基)，烷氧基，羧基，羰基烷氧基， 氧基酰基，氧基丙烯酰基芳基(任选地在芳基上由以下基团取代：一个 或多个卤素或硝基)，氧基羰基烷氧基，氨基酰基氨基，氨基酰基氨基 烷基，氨基甲酰基或脲烷基，

X3是羰基，酰基，酰基氧基，丙烯酰基，羰基炔基，羰基烷氧基， 氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，硫代氨基甲酰基或亚氨基甲基氨基羰 基，其中当X3是羰基烷氧基，则R3是任选存在的，和

R3是环烷基，芳基或杂环基，各自均任选地由以下基团取代：一 个或多个烷基，烷氧基，卤素，烷基三卤代，烷氧基三卤代，硝基，硫 代烷基，硫代烷基三卤代，羰基烷氧基或芳基(任选地在芳基上由一个 或多个卤素取代)。

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，其中X2R2，X1R1，和X3R3独立地选自  Cpd   X2R2     X1R1 X3R3  1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21   CO2H   CO2H   C(O)OCH3   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   (S)-CO2H   (R)-CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H     -4-Cl-苯基     -4-OCH3-苯基     -4-OCH3-苯基     -4-Cl-苯基     -4-OCH3-苯基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -5-F-吲哚-3-基     -5-F-吲哚-3-基     -吲哚-1-基     -CH2-吲哚-3-基     -CH2-吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -5-OH-吲哚-3-基     -5-OH-吲哚-3-基     -5-NHC(O)CH3-吲     哚-3-基     -吲哚-3-基     -5-F-吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -1-C(O)CH3-吲哚-     3-基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)NH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基  Cpd   X2R2     X1R1 X3R3  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H   CO2H     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -6-F-吲哚-3-基     -6-Cl-吲哚-3-基     -5-OCH3-吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -5-NHSO2CH3-吲哚     -3-基     -5-OCH3-吲哚-3-基     -6-Cl-吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -6-OCH3-吲哚-3-基     -6-F-吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -4-OCH3-吲哚-3-基     -7-OCH3-吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -6-Cl-吲哚-3-基     -5-OCH3-吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基 C(O)CH＝CH-3，4-F2-苯基 C(O)CH＝CH-4-CF3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-苯基 C(O)NH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)NH-苯基 C(O)NH-3，5-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-4-Cl-苯基 C(O)CH＝CH-3-CF3-苯基 C(O)CH＝CH-3-Br-4-F-苯基 C(O)CH＝CH-4-OCH3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)NH-3，4-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(＝S)NH-苯基 C(＝S)NH-2，4-F2-苯基 C(＝S)NH-3，5-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)NH-3-Cl-4-F-苯基 C(O)NH-3-Cl-4-CH3-苯基 C(＝NH)NHC(O)-3，4-Cl2-苯基 C(＝NH)NHC(O)-3，5-F2-苯基  Cpd  X2R2     X1R1 X3R3  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H     -吲哚-3-基     -5-NHSO2CH3-吲哚     -3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基 C(＝NH)NHC(O)-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(＝NH)NHC(O)-3-F-苯基 C(＝S)NH-3，5-F2-苯基 C(＝S)NH-3-Br-苯基 C(O)NH-3-CF3-4-Cl-苯基 C(O)NH-3-CF3-4-F-苯基 C(O)CH＝CH-4-NO2-苯基 C(O)CH＝CH-4-Br-苯基 C(O)CH＝CH-4-CH3-苯基 C(O)CH＝CH-3-F-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-(OCH3)2-苯基 C(＝S)NH-3，4-Cl2-苯基 C(O)NH-3-CF3-5-F-苯基 C(O)NH-3，4-(OCH3)2-苯基 C(O)NH-3-Cl-4-OCH3-苯基 C(O)NH-4-C(O)OCH3-苯基 C(O)NH-4-OCH3-苯基 C(O)CH＝CH-3-CH3-苯基 C(O)CH＝CH-3-Br-苯基 C(O)CH＝CH-3-OCH3-苯基 C(＝NH)NHC(O)-3-CF3-苯基 C(O)CH＝CH-3-F-4-CH3-苯基 C(O)CH＝CH-3-F-4-CF3-苯基 C(O)CH＝CH-3-Cl-4-F-苯基 C(O)CH＝CH-4-F-苯基 C(＝S)NH-4-CH3-苯基 C(＝S)NH-3-CF3-苯基 C(＝S)NH-4-CF3-苯基  Cpd   X2R2     X1R1 X3R3  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  C(O)OCH3  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  C(O)NH2  CO2H     -5-NHC(O)O-     C(CH3)3-吲哚-3-基     -6-NHSO2CH3-吲哚     -3-基     -5-NH2-吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -5-OCH3-吲哚-3-基     -6-OCH3-吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -吲哚-3-基     -7-OCH3-吲哚-3-基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)NHCH2-3，4-Cl2-苯基 C(O)NH-3-Br-苯基 C(O)NH-3-Cl-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)NH-4-Cl-苯基 C(O)NH-4-Br-苯基 C(O)NH-4-F-苯基 C(O)NH-3-F-苯基 C(O)CH＝CH-3-NO2-苯基 C(O)CH＝CH-3-Cl-苯基 C(O)NH-3，4-Cl2-苯基 C(O)NH-3，4-Cl2-苯基 C(O)NH-4-CF3-苯基 C(O)NH-3-CF3-苯基 C(O)NH-3-CH3-苯基 C(O)NH-4-CH3-苯基 C(O)NH-3，4-(CH3)2-苯基 C(O)NH-3-CH3-4-Br-苯基 C(O)NH-3-CH3-4-F-苯基 C(O)CH＝CH-thien-2-基 C(O)CH＝CH-thien-3-基 C(O)NH-3-F-4-CH3-苯基 C(O)NH-3-CF3-4-CH3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基   Cpd   X2R2 X1R1 X3R3   109   110   111   112   113   114   115   116   117   118   119   120   121   122   123   124   125   126   127   128   129   130   131   132   133   134   135   136   137   138   CO2H   CO2H   CO2H   CH2OH   CH2OH   CO2H   CO2H   CH2OH   CO2H   C(O)OCH3   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CO2H   CO2H   CO2H   CH2OH   CH2OH   CH2N(CH3)2   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2N-(SO2CH3)2   CO2H   CO2H   CH2OH   CH2OH -5-NHSO2CH3-吲哚 -3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -7-OCH3-吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -7-OCH3-吲哚-3-基 -6-OCH3-吲哚-3-基 -7-OCH3-吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -4-OCH3-苯基 -4-OCH3-苯基 C(O)NH-3，4-Cl2-苯基 C(O)NH-2，3-Cl2-苯基 C(O)NH-2，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-F2-苯基 C(O)CH2O-3，4-Cl2-苯基 C(O)(CH2)2-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)NH-2-F-4-Cl-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3-CF3-苯基 C(＝S)NH-3-CF3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(＝S)NH-3，4-Cl2-苯基 C(O)NH-3，4-Cl2-苯基 C(＝S)NH-3，5-F2-苯基 C(O)NH-2，3，4-F3-苯基 C(O)NH-2，4，5-Cl3-苯基 C(O)NH-4-SCH3-苯基 C(＝NH)NHC(O)-3，4-Cl2-苯基 C(O)NH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)OC(CH3)3 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)NH-3，5-(CH3)2-苯基 C(O)NH-3，5-(CF3)2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-F2-苯基   Cpd  X2R2 X1R1 X3R3   139   140   141   142   143   144   145   146   147   148   149   150   151   152   153   154   155   156   157   158   159   160   161   162   163   164   165  CH2OH  CH2OH  CH2OH  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  CO2H  C(O)O-CH2CH3  CH2OH  CH2OH  CH2OH  CH2OH  CH2OH  CH2OH  CH2OH  CH2OH  CH2OH  CH2OH  CH2OH  CH2OH  CH2OH -4-OCH3-苯基 -4-OCH3-苯基 -4-OCH3-苯基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -4-C(O)OCH3-苯基 -5-C(O)OCH3-吲哚 -3-基 -5-CO2H-吲哚-3-基 -CH2C(O)NH-苄基 -CH2C(O)NH-苄基 -吡咯-3-基 -1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-基 -1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-基 -1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-基 -吲哚-3-基 -吡唑-3-基 -吡唑-3-基 -吲哚-3-基 -4-OCH3-苯基 -4-OCH3-苯基 -4-OCH3-苯基 -4-OCH3-苯基 -5-OCH3-吲哚-3-基 -6-OCH3-吲哚-3-基 -5-OCH3-吲哚-3-基 -6-OCH3-吲哚-3-基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-2，4，5-F3-苯基 C(O)NH-3，4-F2-苯基 C(O)NH-4-SCF3-苯基 C(O)NH-4-OCF3-苯基 C(O)NH-3-SCH3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)-苯并[b]呋喃-2-基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)-5-Cl-苯并[b]呋喃-2-基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-苯基 C(O)-5-Cl-苯并[b]呋喃-2-基 C(O)CH＝CH-3-Br-4-F-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基   Cpd   X2R2   X1R1 X3R3   166   167   168   169   170   171   172   173   174   175   176   177   178   179   180   181   182   183   184   185   186   187   188   189   190   191   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CO2H   CO2H   CO2H   (S)-CH2OH   (R)-CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   (S)-CH2OH   (R)-CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   -5-OCH3-吲哚-3-基   -6-OCH3-吲哚-3-基   -5-F-吲哚-3-基   -5-F-吲哚-3-基   -5-F-吲哚-3-基   -5-F-吲哚-3-基   -5-F-吲哚-3-基   -吲唑-3-基   -苯并咪唑-2-基   -苯并咪唑-2-基   -苯并咪唑-2-基   -吲唑-3-基   -5-NH2-1H-吡咯   并[3，2-b]吡啶-3-基   -5-NH2-1H-吡咯   并[2，3-c]吡啶-3-基   -4-OCH3-苯基   -4-OCH3-苯基   -吡啶-4-基   -吡啶-4-基   -吡啶-4-基   -吡啶-4-基   -吡啶-4-基   -吲哚-3-基   -吲哚-3-基   -苯并[1，3]间二氧杂环   戊烯基(dioxolyl)-5-基   -苯并[1，3]间二氧杂环   戊烯-5-基   -5-NH2-1H-吡咯   并[3，2-b]吡啶-3-基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-4-F-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3-Br-4-F-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3-CF3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3-Br-4-F-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基   Cpd   X2R2 X1R1 X3R3   192   193   194   195   196   197   198   199   200   201   202   203   204   205   206   207   208   209   210   211   212   213   214   215   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OC(O)-CH＝   CH-3，5-F2-苯基   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CO2H   CH2OH   CO2H   CO2H   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CO2H   CH2OH   CH2NH-C(O)CH3   CH2NH-C(O)CH3   CH2NH-C(O)CH3 -4-F-苯基 -4-F-苯基 -噻唑-2-基 -噻唑-2-基 -噻唑-2-基 -3-OCH3-苯基 -5-NHSO2CH3-吲哚 -3-基 -5-NHSO2CH3-吲哚 -3-基 -吡啶-2-基 -5-NHSO2CH3-吲哚 -3-基 -1H-吡咯并[2，3-b ] 吡啶-3-基 -2-OCH3-苯基 -2-CH3-吲哚-3-基 -7-氧基-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-基 -4-NHSO2CH3-苯基 -1H-吡咯并[3，2-b] 吡啶-3-基 -1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-基 -4-NHSO2CH3-苯基 -4-NHSO2CH3-苯基 -6-F-吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)-2-(3，4-Cl2-苯基)-环丙基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基   Cpd   X2R2 X1R1 X3R3   216   217   218   219   220   221   222   223   224   225   226   227   228   229   230   231   232   233   234   235   236   237   238   239   CH2NH-C(O)CH3   CH2NH-C(O)CH3   CH2NH-C(O)CH3   CH2NH-C(O)CH3   CH2NH-C(O)H   CH2NH-C(O)H   CH2NH-C(O)H   CH2NH-C(O)H   CH2NH-C(O)H   CH2NH-C(O)H   CH2NH-C(O)H   C(O)NH2   CH2NH-C(O)NH   -CH2CH3   CH2NH-C(O)NH   -CH2CH3   CH2NH-C(O)NH   -CH2CH3   CH2NH-C(O)NH   -CH2CH3   CH2NH-C(O)NH   -CH2CH3   CH2NH-C(O)NH   -CH2CH3   CH2O-C(O)CH3   CH2O-C(O)CH3   CH2O-C(O)CH3   CH2O-C(O)CH3   CH2NH-C(O)OCH3   CH2NH-C(O)OCH3 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 -吲哚-3-基 C(O)CH＝CH-3-CH3-苯基 C(O)NH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3-CF3-苯基 C(O)CH＝CH-噻-3-基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3-CH3-苯基 C(O)CH＝CH-3-CF3-苯基 C(O)CH＝CH-噻-3-基 C(O)NH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3-CH3-苯基 C(O)CH＝CH-3-CF3-苯基 C(O)CH＝CH-3-Br-4-F-苯基 C(O)OC(CH3)3 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基   Cpd   X2R2   X1R1 X3R3   240   241   242   243   244   245   246   247   248   249   250   251   252   253   254   255   256   257   258   259   CH2NH-C(O)OCH3   CH2NH-C(O)OCH3   CH2O-C(O)CH3   CH2O-C(O)CH3   CH2OH   CH2Cl   CH2OH   CH2Cl   CH2OH   CH2OH   CH2O-C(O)OCH3   CH2OC(O)-CH＝   CH-4-NO2-苯基   CH2NH-C(O)CH2   -N(CH3)2   CH2OH   CH2OH   CH2OCH3   CH2OH   CH2OH   CH2OH   CH2OH   -吲哚-3-基   -吲哚-3-基   -吲哚-3-基   -{5-N[C(O)CH3-   SO2CH3]}-吲哚-3-基   -4-Cl-苯基   -4-Cl-苯基   -4-Cl-苯基   -4-Cl-苯基   -呋[2，3-b]吡啶-3-基   -4-Cl-苯基   -4-Cl-苯基   -吲哚-3-基   -吲哚-3-基   -4-OCH3-苯基   -5-F-吲哚-3-基   -4-OCH3-苯基   -5，6-Cl2-1H-苯并   咪唑-2-基   -5，6-Cl2-1H-苯并   咪唑-2-基   -4-Cl-苯基   -5-OH-吲哚-3-基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3-CH3-苯基 C(O)NH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-Cl2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-4-CF3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-4-NO2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH≡CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-3，4-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基 C(O)CH＝CH-3，4，5-F3-苯基 C(O)CH＝CH-4-Cl-苯基 C(O)CH＝CH-3，5-F2-苯基

本发明的一个实施例是式(I)的化合物和其盐，异构体，前药，代谢物 或多晶型物，由以下代表：

化学定义

在本文中使用的以下术语具有以下定义。

术语“烷基”是指具有1～8个碳原子的饱和脂族支链或者直链一 价烃基或者连接基团取代基，其中所述烃基通过从碳原子上除去一个 氢原子衍生得到和所述连接基团通过从链中两个碳原子上各除去一个 氢原子衍生得到。该术语包括但不限于甲基、亚甲基、乙基、亚乙基、 丙基、亚丙基、异丙基、异亚丙基、正丁基、正亚丁基、叔丁基、叔 亚丁基、戊基、亚戊基、己基、亚己基等等。烷基取代基可以经末端 碳原子或者经链中碳原子连接在中心分子上。类似地，当可利用的化 合价允许时，任意数目的取代基变量可以连接在烷基取代基上。术语 “低级烷基”是指具有1～4个碳原子的烷基取代基。

术语“烯基”是指具有至少两个碳原子和一个通过从链中两个相 邻碳原子上各自除去一个氢原子而衍生得到的双键的部分不饱和烷基 或连接基团取代基。原子可以以顺式(E)或反式(Z)构型定位于该 双键周围。该术语包括但不限于甲叉基、乙烯基、亚乙烯基、烯丙基、 亚烯丙基、亚丙基、异烯丙基、异亚丙基、异戊二烯基(3-亚丙烯基)、 亚巴豆基(2-亚丁烯基)等等。烯基取代基可以经末端碳原子或者经 链中碳原子连接在中心分子上。类似地，当可利用的化合价允许时， 任意数目的取代基变量可以连接在烯基取代基上。术语“低级烯基” 是指具有2～4个碳原子的烯基取代基。

术语“炔基”是指具有至少两个碳原子和一个通过从链中两个相 邻碳原子上各自除去两个氢原子而衍生得到的三键的部分不饱和烷基 或连接基团取代基。该术语包括但不限于乙炔基、亚乙炔基、炔丙基、 亚炔丙基等等。炔基取代基可以经末端碳原子或者经链中碳原子连接 在中心分子上。类似地，当可利用的化合价允许时，任意数目的取代 基变量可以连接在炔基取代基上。术语“低级炔基”是指具有2～4个 碳原子的炔基取代基。

术语“烷氧基”是指经氧连接原子进行连接的烷基或者连接基团 取代基，其中该烷基基团是通式-O-烷基且连接基团是通式-O-烷 基。该术语包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等等。烷 氧基取代基可以连接在中心分子上，并且当允许时可以对其进行进一 步取代。

术语“环烷基”是指饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥接烃 环系统基团或者连接基团。具有3～20个碳原子的环可以表示为C3-20 环烷基；具有3～12个碳原子的环可以表示为C3-12环烷基；具有3～8 个碳原子的环可以表示为C3-8环烷基，等等。

该术语环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基、环辛基、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢 -萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并 环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛 基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1] 辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2，5-亚甲 基-并环戊二烯基(也称为六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基)等 等。环烷基取代基可以连接在中心分子上，并且当允许时可以对其进 行进一步取代。

术语“芳基”是指具有6、9、10或者14个碳原子的不饱和、共 轭π电子单环或者多环烃环系统基团或者连接基团取代基。该术语包 括但不限于苯基、萘基、芴基、茚基、甘菊环基和蒽基等等。芳基取 代基可以连接在中心分子上，并且当允许时可以对其进行进一步取 代。

术语“杂环基”是指饱和、部分不饱和(比如以前缀二氢、三氢、 四氢和六氢等等命名的那些)或者不饱和单环、多环或者桥接烃环系 统基团或者连接基团取代基，其中至少一个环碳原子被替换成独立地 选自N、O或者S的一个或者多个杂原子。杂环基取代基另外包括具 有至多4个氮原子环成员的环状系统或者具有0～3个环氮原子成员和 1个氧或硫原子成员的环状系统。另外地，至多两个相邻的成员可以为 杂原子，其中一个杂原子为氮，和另一个选自N、O或者S。杂环基基 团通过从一个碳或者氮环原子上除去一个氢原子衍生得到。杂环基连 接基团通过从两个碳或者氮环原子上除去一个氢原子衍生得到。杂环 基取代基可以通过碳原子成员或者通过氮原子成员连接在中心分子 上，并且当允许时可以进行进一步取代。

术语杂环基包括但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、2-吡咯 啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1，3-二氧戊环基、唑基、 噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(还称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、 咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、 二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、四唑啉基、四唑烷基、2H- 吡喃基、4H-吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二烷基、 吗啉基、1，4-dithianyl、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌 嗪基、氮杂环丁烷基、azepanyl、吲嗪基、吲哚基、4-氮杂-吲哚基 (也称为1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)、6-氮杂-吲哚基(也 称为1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)、7-氮杂-吲哚基(也称为 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚啉 基、苯并[b]呋喃基、呋[2，3-b]吡啶基-3-基、苯并[b]噻吩基、吲唑 基(也称为1H-吲唑基)、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H- 喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、phthalzinyl、喹唑啉基、喹喔啉 基、1，8-萘啶基、蝶啶基、奎宁环基、2H-色烯基、3H-苯并[f]色烯 基、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、四氢-吡喃基、四氢-硫代吡喃 基、四氢-哒嗪基、六氢-1，4-二氮杂草基、六氢-1，4-oxazepanyl、 2，3-二氢-苯并[b]氧杂环庚二烯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基 (benzodioxolyl)(还称为1，3-亚甲基二氧基苯基或苯并[1，3]间二氧杂环 戊烯基)、2，3-二氢-1，4-苯并二英基(还称为1，4-亚乙基二氧基 苯基或苯并[1，4]二英基)、苯并-二氢-呋喃基(还称为2，3-二氢 -苯并呋喃基)、苯并-四氢-吡喃基、苯并-二氢-噻吩基、5，6，7，8 -四氢-4H-环庚[b]噻吩基、5，6，7-三氢-4H-环己[b]噻吩基、5，6 -二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩基、2-氮杂-二环[2.2.1]庚基、1- 氮杂-二环[2.2.2]辛基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、7-氧杂-二环 [2.2.1]庚基、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉等等。

术语“丙烯酰基”指式-C(O)C＝C-的连接基团。

术语“酰基”指式-C(O)-烷基的基团，或式-C(O)-烷基-的 连接基团。

术语“酰基氧基”指式-C(O)-烷基-O-的基团。

术语“烷氧基羰基烷氧基”指式-O-烷基-C(O)O-烷基的基 团，或式-O-烷基-C(O)O-烷基-的基团。

术语“烷氧基羧基”指式-O-烷基-CO2H或-O-烷基- C(O)OH的基团。

术语“烷基氨基”指式-烷基-NH2的基团，或式-烷基-NH- 的连接基团。

术语“烷基氨基烷基”指式-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)2 的基团，或式-烷基-NH-烷基-或-烷基-N(烷基)-烷基-的连接 基团。

术语“烷基氨基甲酰基”指式-烷基-C(O)NH2的基团，或式-烷 基-C(O)NH-的连接基团。

术语“烷基氨基甲酰基烷基”指式-烷基-C(O)NH-烷基或-烷 基-C(O)N(烷基)2的基团，或式-烷基-C(O)NH-烷基-或- C(O)N(烷基)-烷基-的连接基团。

术语“烷基羰基烷氧基”指式-烷基-C(O)O-烷基的基团，或式 -烷基-C(O)O-烷基-的连接基团。

术语“烷基羧基”指式-烷基-CO2H或-烷基-C(O)OH的基 团。

术语“烷基磺酰基氨基”指式-烷基-SO2-NH2的基团。

术语“烷基磺酰基氨烷基”指式-烷基-SO2-NH-烷基或- 烷基-SO2-N(烷基)2的基团，或式-烷基-SO2-NH-烷基-或-烷 基-SO2-N(烷基)-烷基-的连接基团。

术语“氨基”指式-NH2的基团。

术语“氨基酰基氨基”指式-NH-C(O)-烷基-NH2的基团，或式 -NH-C(O)-烷基-NH-的连接基团。

术语“氨基酰基氨基烷基”指式-NH-C(O)-烷基-NH-烷基 或-NH-C(O)-烷基-N(烷基)2的基团，或式-NH-C(O)-烷基- NH-烷基-或-NH-C(O)-烷基-N(烷基)-烷基-的连接基团。

术语“氨基烷基”指式-NH-烷基或-N(烷基)2的基团，或式-NH -烷基-或-N(烷基)-烷基-的连接基团。

术语“氨基甲酰基”指式-C(O)NH2，或的连接基团式-C(O)NH- 的基团。

术语“氨基甲酰基烷基”指式-C(O)NH-烷基或-C(O)N(烷基)2 的基团，或式-C(O)NH-烷基-或-C(O)N(烷基)-烷基-的连接基 团。

术语“羰基”指式-C(O)-或-C(＝O)-的连接基团。

术语“羰基烷氧基”指式-C(O)O-烷基的基团，或式-C(O)O- 烷基-的连接基团。

术语“羧基”指式-C(O)OH或-CO2H的基团。

术语“羧基”指式-C(O)O-的连接基团。

术语“卤代”或“卤素”指氟，氯，溴或碘。

术语“亚氨基甲基氨基羰基”指具有式-C(NH)NHC(O)-或- C(＝NH)NHC(O)-的连接基团。

术语“氧基酰基”指式-OC(O)-烷基的基团，或式-OC(O)-烷 基-的连接基团。

术语“氧基酰基芳基”指式-OC(O)-烷基-芳基的基团。

术语“氧基丙烯酰基”指式-OC(O)-烯基的基团，或式-OC(O) -烯基-的连接基团。

术语“氧基丙烯酰基芳基”指式-OC(O)-烯基-芳基的基团。

术语“氧基羰基烷氧基”指式-OC(O)-O-烷基的基团，或式- OC(O)-O-烷基-的连接基团。

术语“磺酰基烷基”指式-SO2-烷基的基团，或式-SO2-烷基- 的连接基团。

术语“磺酰基氨基”指式-SO2-NH2的基团。

术语“磺酰基氨基烷基”指式-SO2-NH-烷基或-SO2-N(烷 基)2的基团，或式-SO2-NH-烷基-或-SO2-N(烷基)-烷基-的连 接基团。

术语“硫代烷基”指式-S-烷基的基团，或式-S-烷基-的连接 基团。

术语“硫代氨基甲酰基”指式-C(S)NH2或-C(＝S)NH2的基团，或 式--C(S)NH-的连接基团。

术语“脲”指式-NH-C(O)-NH2的基团。

术语“脲烷基”指式-NH-C(O)-NH-烷基或-NH-C(O)- N(烷基)2的基团。

术语“取代的”指在中心分子上的一个或多个氢原子由一个或多 个基团或连接基团取代，其中该连接基团通过定义也可被进一步取 代。

术语“从属地选自”是指一个或多个取代基变量以指定结合存在 (例如共同出现在列表中的取代基基团)。

化合物形式

另外或者除式(I)化合物之外，本发明的化合物可以存在的形式 包括式(I)化合物的盐或者所述化合物或盐的前药或者活性代谢产物。

本发明化合物可以以盐形式存在。在药品中使用的本发明化合物 的盐是指非毒性的“药学上可接受的盐”。FDA批准的药学上可接受 的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或者碱性/阳离子盐。

药学上可接受的酸性/阴离子盐包括但不限于，乙酸盐、苯磺酸盐、 苯甲酸盐、碳酸氢盐、洒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、右 旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四 乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸 盐、glyceptate、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐、己基间苯 二酸盐、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基 磺酸盐、乳酸盐、乳二酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺 酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、半乳糖二酸盐、萘磺 酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、多聚半乳糖 醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸酯、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹 宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘(triethiodide) 三氟乙酸盐等等。

有机酸或者无机酸还包括但不限于，氢碘酸、高氯酸、硫酸、磷 酸、丙酸、乙二酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯 磺酸、环己烷磺酸、己糖酸、三氟乙酸等。

药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于，铝盐、2-氨基-2 -羟甲基-丙烷-1，3-二醇(还称为三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丁 三醇或者“TRIS”)、氨水、N，N′-双苄基乙撑二胺、叔丁胺、钙盐、 葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆 碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂盐、LiOMe、L-赖氨酸盐、镁盐、 葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾盐、叔丁氧 钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠盐、碳酸钠、2-乙基 己酸钠(SEH)、氢氧化钠、三乙醇胺(TEA)或者锌盐。

本发明化合物可以以药学上可接受的前药和其代谢产物的形式存 在。通常，上述前药和代谢产物是本发明化合物的功能性衍生物，它 们可以在体内轻易转换成活性化合物。

术语“前药”是指本发明化合物(或其盐)的药学上可接受的官 能衍生物形式，其中所述前药可以为：1)在体内转化为活性前药组分 的相对活性前体；2)在体内转化为活性前药组分的相对惰性前体；或 者3)在体内变得可利用之后(即，作为代谢产物)，有助于治疗学生 物活性的相对较低活性的化合物组分。适宜的前药衍生物的选择和制 备的常规方法描述于，例如，“Design of Prodrugs”，主编H. Bundgaard，Elsevier，1985。

术语“代谢产物”是指本发明化合物(或者其盐)的药学上可接 受的新陈代谢衍生物形式，其中所述衍生物为在体内变得可利用之 后，有助于治疗学生物活性的相对较低活性的化合物组分。

本发明还预期为多种立体异构形式或者互变异构形式的式(I)化 合物。本发明包括所有上述CCR2抑制化合物，包括为基本上纯对映 异构体、外消旋混合物和互变异构体形式的活性化合物或者其药学上 可接受的形式。

术语“异构体”是指具有相同组成和分子量，但是物理性质和/或 化学性质不同的化合物。所述物质具有相同数量的相同种类的原子， 但是在结构上不同。所述结构差异可以是在构造上存在差异(几何异 构体)或者在旋转偏振光平面的能力上存在差异(立体异构体)。

术语“立体异构体”是指在它们的原子空间排列中存在差异的等 同构造异构体。对映异构体和非对映异构体为其中不对称取代的碳原 子充当手性中心的立体异构体。术语“手性”是指与其镜像不可重叠 的分子，意味着缺少对称轴和对称平面或者对称中心。术语“对映异 构体”是指彼此镜像并且不可重叠的一对分子物质中的一种。术语“非 对映异构体”是指彼此不呈镜像的立体异构体。符号“R”和“S”表 示围绕手性碳原子的取代基的构型。符号“R*”和“S*”表示围绕手 性碳原子的取代基的相对构型。

术语“外消旋物”或者“外消旋混合物”是指具有等摩尔量的两 种光学异构体的化合物，其中该化合物缺乏旋光度。术语“旋光度” 是指手性分子或者手性分子的非旋光混合物旋转偏振光平面的程度。

术语“几何异构体”是指相对于碳-碳双键、环烷基环或者桥接 双环系统，取代基原子的定位不同的异构体。在碳-碳双键各侧的取 代基原子(不是H)可以为E或者Z构型。在“E”构型中，相对于 碳-碳双键，所述取代基在相反侧；在“Z”构型中，相对于碳-碳双 键，取代基定向在相同的一侧。

连接在烃环上的取代基原子(不是H)可以为顺式或者反式构型。 在“顺式”构型中，相对于环平面，取代基在相同一侧；在“反式” 构型中，相对于环平面，取代基在相反侧。将具有“顺式”和“反式” 物质混合物的化合物表示为“顺式/反式”。连接在桥接二环系统上的 取代基原子(不是H)可以为“内型”或者“外型”构型。在“内型” 构型中，连接在桥接(不是桥头)点上的取代基朝向两个剩余桥中的 较大者；在“外型”构型中，连接在桥接点上的取代基朝向两个剩余 桥中的较小者。

应当理解，用于制备本发明化合物的多种取代基立体异构体、几 何异构体及其混合物或者可以市场购买到、或者可以由市售原料合成 制备得到、或者可以将其制备成异构体混合物和然后使用本领域熟练 技术人员熟知的工艺获得拆分异构体。

在此使用的异构描述词“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、 “Z”、“顺式”、“反式”、“内型”和“外型”表示相对于中心分 子的原子构型，如文献中所定义进行应用。

可以通过异构体-特异性合成或者从异构混合物中进行拆分将本 发明化合物制备成单个异构体。常规的拆分工艺包括：使用旋光活性 盐形成异构体对的各个异构体的游离碱(随后对游离碱进行分级结晶 和再生)，形成异构体对的各个异构体的酯或者酰胺(随后进行色谱 分离和除去手性助剂)或者使用多种熟知的色谱方法拆分原料或者最 终产品的异构混合物。

此外，本发明化合物可以具有多种多晶型物或者无定形结晶形 态，它们同样包括在本发明范围内。此外，一些化合物可以与水或者 一般的有机溶剂形成多种溶剂化物(与水形成水合物)，这同样意图 包括在本发明范围内。

在制备本发明化合物的任何工艺期间，可能需要和/或可能期望对 所涉及的任何分子上的敏感或者活性基团进行保护。这可以通过常规 的保护基团实现，比如在 Protective Groups in Organic Chemistry，主 编J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons， 1991中所述的那些保护基团。所述保护基团可以在适宜的随后步骤中 使用本领域已知的方法除去。

治疗学应用

根据本发明的式(I)化合物或其形式、组合物或药物为CCR2拮 抗剂。式(I)化合物或其形式、组合物或药物可以含有对MCP-1结 合CCR2的平均抑制常数(IC50)为约50μM～约0.01nM；约25μM～ 约0.01nM；约10μM～约0.01nM；约5μM～约0.01nM；约1μM～ 约0.01nM；约800nM～约0.01nM；约200nM～约0.01nM；约100 nM～约0.01nM；约10nM～约0.01nM。

式(I)化合物或者其组合物或者药物降低了MCP-1诱发的单核 细胞趋化性。式(I)化合物或其形式、组合物或药物可以含有降低 MCP-1诱发的单核细胞趋化性的IC50为约50μM～约0.01nM；约25 μM～约0.01nM；约10μM～约0.01nM；约5μM～约0.01nM；约1 μM～约0.01nM；约800nM～约0.01nM；约200nM～约0.01nM； 约100nM～约0.01nM；约10nM～约0.01nM。

式(I)化合物或者其组合物或者药物降低MCP-1胞内钙流通。 式(I)化合物或其形式、组合物或药物可以含有降低MCP-1诱发的 胞内钙流通的IC50为约50μM～约0.01nM；约25μM～约0.01nM； 约10μM～约0.01nM；约5μM～约0.01nM；约1μM～约0.01nM； 约800nM～约0.01nM；约200nM～约0.01nM；约100nM～约 0.01nM；约10nM～约0.01nM。

据此，式(I)化合物或者其形式、组合物或药物可以用于在需要 其的主体中预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性综合征、病症或者 疾病的方法，包括给药所述主体有效量的式(I)化合物或者其形式、 组合物或药物。

本发明涉及在需要其的主体中预防、治疗或者改善CCR2介导的 炎性综合征、病症或者疾病的方法，包括给药所述主体有效量的式(I) 化合物或者其形式、组合物或药物。

关于本发明方法的术语“给药”是指利用是(I)化合物或者其形 式、组合物或者药物治疗性或预防性预防、治疗或者改善如本文所述 的综合征、病症或者疾病的方法。所述方法包括在治疗期间的不同时 期给药或者以组合的形式同时给药有效量的所述化合物、组合物或者 药物。应当将本发明方法理解为包括所有已知的治疗疗法。

在此使用的术语“主体”是指动物，一般是哺乳动物，一般是人 类，其为治疗、观察或试验的目标且处于患有与升高的MCP-1表达 或者MCP-1过量表达有关的综合征、病症或者疾病，或者是患有与 升高的MCP-1表达或者MCP-1过量表达相关的综合征、病症或者 疾病并发的炎性症状的患者。

术语“有效量”是指能够在组织系统、动物或者人类中引起生物 学反应或者药物响应的活性化合物或者药物制剂的量，该量由研究人 员、兽医、医疗医生或者其他临床医生探索，其包括预防、治疗或者 改善进行治疗的综合征、病症或者疾病的症状。

在所述治疗学方法中，本发明化合物的有效量为约0.1ng/kg/天～ 约300mg/kg/天。

适用于预防、治疗或改善有此需要的患者中的CCR2介导的炎性 综合征、病症、疾病的方法的式(I)的化合物或其形式、组合物或药 物的实例选自：

6[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(3，4，5 -三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

7{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

8{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

9[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)- 3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

13(S)-{[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]}-{1-[(2E)-3 -(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

15[4-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E) -3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

16{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -[4-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

18{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

19{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

20[1-(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-(1H- 吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

22{1-[(2E)-3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

23[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(4- 三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

24{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

25[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)- 3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

26{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

27[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-苯基 -丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

29{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -[4-(5-甲烷磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1- 基]-乙酸；

30[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1- [(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- 乙酸；

31[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)- 3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

34{1-[(2E)-3-(4-氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-[4 -(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

35[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(3- 三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

36{1-[(2E)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4- 基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

38{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -[4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

39{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

40[1-(3，4-二氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-(1H- 吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

41{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -[4-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

42{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -[4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

45[1-(3，5-二氯-苯基硫代氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

46[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)- 3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

47{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

48[1-(3-氯-4-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

49[1-(3-氯-4-甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4 -(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

50{1-[(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-亚氨基-甲基]-哌啶-4- 基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

52{1-[亚氨基-(3，4，5-三氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-哌啶-4 -基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

53[4-(5-甲烷磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基] -{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4- 基}-乙酸；

57[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基] -[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

59[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(4- 硝基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

60{1-[(2E)-3-(4-溴-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-[4 -(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

62{1-[(2E)-3-(3-氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-[4 -(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

64[1-(3，4-二氯-苯基硫代氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

70[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-间- 甲苯基-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

71{1-[(2E)-3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-[4 -(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

72[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(3- 甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

74{1-[(2E)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4 -基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

75{1-[(2E)-3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌 啶-4-基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

76{1-[(2E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4- 基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

77{1-[(2E)-3-(4-氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-[4 -(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

79[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(3-三氟甲基- 苯基硫代氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸；

80[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-三氟甲基- 苯基硫代氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸；

81[4-(1H-吡咯-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(3，4，5 -三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

83[4-(6-甲烷磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基] -{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4- 基}-乙酸；

88[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-(1H-吲 哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

92[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(3- 硝基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

93{1-[(2E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-[4 -(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

94[1-(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-(5- 甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

95[1-(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-(6- 甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

96[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-三氟甲基- 苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸；

101[1-(4-溴-3-甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4 -(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

106[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-甲基-3- 三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸；

108[4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1- [(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- 乙酸；

109[1-(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-(5- 甲烷磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

112(2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶- 1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙 烯酮；

113(2E)-3-(3，4-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H -吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯 酮；

116(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H -吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯 酮；

119(2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶- 1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙 烯酮；

121(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H -吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯 酮；

1224-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙 基}-哌啶-1-羰基硫代酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺；

123 4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙 基}-哌啶-1-羧酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺；

129 4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙 基}-哌啶-1-羧酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；

132(2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3- 基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟 -苯基)-丙烯酮；

133(2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3- 基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟 -苯基)-丙烯酮；

136[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]- [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸；

137(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(4- 甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯 酮；

139(2E)-3-(3，4-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(4- 甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯 酮；

142[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-三氟甲基硫 烷基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸；

143[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-三氟甲氧基 -苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸；

144[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(3-甲基硫烷基 -苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸；

1463-[1-(羧基-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰 基]-哌啶-4-基}-甲基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚e-5- 羧酸甲基酯；

151[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-{1- [(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- 乙酸；

153(2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3 -基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三 氟-苯基)-丙烯酮；

158(2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1 -基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯 酮；

162(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(5- 甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1 -基)-丙烯酮；

166(2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3- 基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟 -苯基)-丙烯酮；

170(2E)-1-(4-{1-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1 -基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯 基)-丙烯酮；

171(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{1-[4-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1- 基)-丙烯酮；

180(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{(1S)-2-羟基-1-[4 -(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基) -丙烯酮；

181(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{(1R)-2-羟基-1-[4 -(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基) -丙烯酮；

187(2E)-1-(4-{(1S)-2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)- 哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯 基)-丙烯酮；

188(2E)-1-(4-{(1R)-2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)- 哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯 基)-丙烯酮；

198N-{3-[1-(1-{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基] -哌啶-4-基}-2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚 -5-基}-甲烷磺酰胺；

201N-{3-[1-(2-羟基-1-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基) -丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-吲 哚-5-基}-甲烷磺酰胺；

202(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H -吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶 -1-基)-丙烯酮；

205(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(7- 氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙 基}-哌啶-1-基)-丙烯酮；

208(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H -吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶 -1-基)-丙烯酮；

211[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)- 3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸；

213N-(2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-{1- [(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- 乙基)-乙酰胺；

238(2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-{1-[(2E)-3 -(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙基)- 氨基甲酸甲基酯；

243乙酸2-{4-[5-(乙酰基-甲烷磺酰基-氨基)-1H-吲哚- 3-基]-哌啶-1-基}-2-{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基) -丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙基酯；和

259(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(5- 羟基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1- 基)-丙烯酮.

本发明包括本发明化合物在制备在需要其的主体中用于预防、治 疗或者改善CCR2介导的炎性综合征、病症或者疾病的组合物或者药 物的用途，其中所述组合物或者药物包括本发明一种或者多种化合物 和任选药学上可接受的载体的混合物。

术语“组合物”是指包括本发明至少一种化合物的产品，比如含 有指定量指定成分的产品，以及任何由指定量指定成分和一种或者多 种药学上可接受的载体的上述组合直接或者间接产生的任何产品，或 者本发明化合物和药学可接受载体为此的任何这些备选。

术语“药物”是指用于预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性综 合征、病症或者疾病的产品。

术语“药学上可接受的载体”是指具有用于本发明组合物或者药 物制剂中的充分纯度和质量，并且当适当给药至动物或者人时，不会 产生不利、过敏或者其它不良反应的分子实体和组合物。因为人和兽 医学应用都包括在本发明范围内，因此药学上可接受的制剂包括用于 人或者兽医学应用的式(I)的化合物或其形式、组合物或者药物。

术语“CCR2介导的炎性综合征、病症或者疾病”意指但不限于与 升高的MCP-1表达或者MCP-1过量表达有关的综合征、病症或者 疾病，或者与升高的MCP-1表达或者MCP-1过量表达相关的综合 征、病症或者疾病并发的炎性症状。

术语“升高的MCP-1表达”或者“MCP-1过量表达”是指由 于MCP-1结合而产生的未经调节的或者上调的CCR2活化作用。

术语“未经调节的”是指导致对多细胞有机体产生损害(比如， 不适或者降低的预期寿命)的在多细胞有机体中的不希望的CCR2活 化。

术语“上调”是指：1)增强的或者未经调节的的CCR2活化或者 表达，或者2)导致产生不希望的单核细胞和淋巴细胞迁移的增强的 CCR2表达。MCP-1或者CCR2活化的不适当或者异常水平的存在通 过本领域熟知的方法进行测定。

CCR2介导的炎性综合征、病症或者疾病包括但不限于眼部疾病、 葡萄膜炎、动脉粥样硬化症、风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、 特异性皮炎、多发性脑硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器 官同种异体移植排斥、纤维状肺、肾机能不全、糖尿病和糖尿病并发 症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病 性微血管病变、肺结核、慢性阻塞性肺病、结节病、侵入性葡萄球菌 感染、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、变应性结膜炎、慢性荨麻疹、 哮喘、变应性哮喘、牙周病、牙周炎、牙龈炎、牙床病、心脏舒张心 肌病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、重复 灌注病、肾小球肾炎、实性肿瘤和癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性 粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、霍奇金病和膀胱癌、 乳癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或者胃癌。

术语“葡萄膜炎”一般是指任何涉及眼睛的炎性疾病。基于炎症 存在于眼睛中的部分，可以将葡萄膜炎分为临床上不同的亚型(百分 数对应于已知适合于这些种类的患者)：前部(51％)、中间(13％)、 后部(20％)或者全葡萄膜炎(16％)和，根据疾病的过程，可以为急 性(16％)、复发(26％)或者慢性(58％)。即便进行侵入性治疗， 那些具有前葡萄膜炎(约19％)的患者也会最终发展到不可挽回的视 力损伤，比如一侧盲(9％)、两侧盲(2％)或者单侧或双侧视力损伤 (8％)。大多数葡萄膜炎情形都是自发病症，但是已知的原因包括感 染(例如，弓形虫病和巨细胞病毒等等)或者作为系统炎性和/或自身 免疫组分的发展(例如，少年RA、HLA-B27-相关的脊柱柱关节病、 结节病等等)。

患有前葡萄膜炎的患者具有大量存在于眼睛眼房水中的MCP- 1。MCP-1的量与临床症状的严重程度和存在于细胞渗透中的大量单 核细胞相关。葡萄膜炎还是源于白内障手术和预防性应用抗生素和皮 质类固醇激素的潜在并发症，其中抗生素和皮质类固醇激素的应用对 于所述患者是普遍的。当前，对患有前葡萄膜炎的大多数患者都是首 先用局部皮质类固醇激素进行治疗。在严重的病例中或者如果该疾病 为复发或者慢性疾病时，可以使用注射或者口服甾族化合物。如果甾 族化合物无效，应用免疫抑制剂(例如，环孢菌素A、甲氨蝶呤、咪 唑硫嘌呤、环磷酰胺等等)，特别是如果患者视力处于危险中时。所 有这些药物都具有潜在的严重副作用，特别是在儿童中，因此普遍同 意现今存在对于安全和有效甾族化合物替代物或者甾族化合物-防护 试剂未满足医疗需要。

本发明的一个实例是在需要其的主体中预防、治疗或者改善CCR2 介导的眼科疾病(比如葡萄膜炎和变应性结膜炎等等)、风湿性关节 炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病、过敏性 鼻炎、哮喘、变应性哮喘、牙周疾病(比如牙周炎、牙龈炎和牙床疾 病等等)的方法，包括给药所述主体有效量的式(I)化合物或者其形 式、组合物或药物。

本发明的另一实例是在需要其的主体中预防、治疗或者改善CCR2 介导的葡萄膜炎的方法，其中所述葡萄膜炎包括但不限于急性、复发 或者慢性葡萄膜炎(比如前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全 葡萄膜炎等等)，包括给药所述主体有效量的式(I)化合物或者其形 式、组合物或者药物。

本发明的一个实例是在需要其的主体中预防、治疗或者改善CCR2 介导的急性葡萄膜炎、复发葡萄膜炎、慢性葡萄膜炎、变应性结膜炎、 风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、特异性皮炎、慢性阻塞性肺 病、过敏性鼻炎、哮喘、变应性哮喘、牙周炎、牙龈炎或者牙床疾病 的方法，包括给药所述主体有效量的式(I)化合物或者其形式、组合 物或药物。

本发明包括在需要其的主体中预防、治疗或者改善CCR2介导的 炎性综合征、病症或者疾病的方法，包括以与一种或多种治疗药剂的 联合产品给药主体有效量的式(I)化合物或者其形式、组合物或药物。

术语“联合产品”是用于预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性 综合征、病症或者疾病的与治疗剂和任选的载体互混的式(I)化合物 或者其形式、组合物或药物。

术语“治疗剂”指一种或多种抗炎性药剂(例如小分子、抗生素、 皮质类固醇、甾族化合物、等)、抗传染性药剂或者免疫抑制药剂。

为了预防、治疗或者改善CCR2介导的炎性综合征、病症或者疾 病，使用式(I)化合物或者其形式、组合物或药物和治疗剂以联合产 品，包括但不限于共同给药化合物和药剂、顺序给药化合物和试剂、 给药含有化合物和试剂的组合物或者同时给药含有化合物和试剂的分 开的组合物。

如本领域技术人员认识到的，有效量的含有该联合产品的组分可 以独立地最优化且被联合以获得协同结果，由此相比于如果单独使用 联合产品的组分的情况，病理学减少更多。

药学组合物

本发明包括含有一种或者多种本发明化合物和任选药学上可接受 的载体的药物组合物或者药物。

本发明进一步包括制备药物组合物或者药物的方法，包括混合一 种或者多种本发明化合物和任选的药学上可接受的载体；和，包括由 所述方法得到的那些组合物或者药物。预期的方法包括常规制药工艺 和非常规制药工艺。

所述组合物或者药物可以为多种形式，从而实现眼部给药、鼻内 给药(通过吸入或者吹入)、舌下给药、口服给药、胃肠外给药或者 直肠给药的多种模式，包括但不限于眼部(经比如隐形眼镜等等的递 送装置)、鼻内(经递送装置)、透皮、具有或者不具有闭塞的局部、 静脉内(弹丸和浸剂)和注射(腹膜内、皮下、肌内、鼻内或者胃肠 外注射)等等。

所述组合物或者药物可以在剂量单元中，比如片剂、丸剂、胶囊、 粉剂、粒剂、微脂粒、可生物降解的载体、离子交换树脂和无菌溶液 等等(便于立即释放、定时释放或者保持释放)、胃肠外液剂或者混 悬剂、计量气雾剂或者液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器或者 栓剂。

适用于口服的组合物或者药物包括固态形式，比如丸剂、片剂、 囊片、胶囊(各自包括立即释放、定时释放和保持释放制剂)、粒剂 和粉剂，以及液态形式，比如液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。 用于经鼻给药的形式包括无菌液剂或者经鼻递送装置。用于眼部给药 的形式包括无菌液剂或者眼部递送装置。可用于胃肠外给药的形式包 括无菌液剂、乳剂和混悬剂。

另外，所述组合物或者药物可以以适用于每周给药一次或者每月 给药一次的形式给药。例如，可以将活性化合物的不溶盐制成用于肌 肉注射的存储制剂(例如，盐形式)或者制成用于鼻部或者眼部给药 的液剂(例如，季铵盐)。

含有其组合物或者药物的剂型(片剂、胶囊、粉剂、液剂、隐形 眼镜、贴片、微脂粒、离子交换树脂、栓剂和茶匙等等)含有提供治 疗学效果所需要的有效量活性成分。

所述组合物或者药物可以含有约0.0001mg～约5000mg(优选约 0.0001～约500mg)的有效量本发明化合物或者其药学上可接受的形 式，并且可以将其构造成任何适用于需要其的主体所选择给药模式的 形式。

预期的有效量范围为约0.0001mg～约300mg/千克体重/天。同样 预期的有效量范围为约0.0003mg～约100mg/千克体重/天。另外预期 的有效量范围为约0.0005mg～约15mg/千克体重/天。所述组合物或者 药物可以根据给药方案每天给药约1～约5次。

对于口服给药而言，优选所述组合物或者药物为片剂形式，其中 含有，例如0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、 15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分，以根 据进行处理的患者的症状调整剂量。

待给药的最佳剂量可轻易地由本领域技术人员确定，且随使用的 特定化合物、给药方式、制剂强度、疾病状况发展而变化。此外与进 行治疗的具体患者相关的因素(包括性别、年龄、重量、饮食、给药 时间和并发疾病)将导致调节剂量的需要。每日给药或后周期给药都 可以采用。

对于眼部给药，优选所述组合物为眼用组合物的形式。优选将所 述眼用组合物配制成眼睛滴剂并且将其填充在适当容器中以便于给药 至眼睛，例如填充在装有适当移液管的滴管内。

对于眼部给药，优选所述组合物为眼用组合物的形式。优选将所 述眼用组合物配制成眼睛滴剂并且将其填充在适当容器中以便于给药 至眼睛，例如填充在装有适当移液管的滴管内。

合成方法

本发明的代表性化合物可以根据如下所述的通用合成方案进行合 成，并且在以下具体实施例中对其进行了更具体的说明。所述通用方 案和具体实施例以例证说明的方式进行提供；不应当认为本发明限于 所述的化学反应和条件。制备用于以下方案和实施例中的多种原料的 方法是本领域熟练技术人员所熟知的。

以下缩写和通式具有所示含义：

Boc                叔丁氧基羰基

Ac2O              乙酸酐

CH2Cl2或DCM      亚甲基氯或二氯甲烷

CHCl3             氯仿

CH3CN或MeCN       乙腈

COPD               肺慢性阻塞性疾病

Cpd                化合物

DBU                1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

DIPEA              二异丙基乙胺

DMAP               4-二甲基氨基吡啶

DME                二甲氧基乙烷

DMF                N，N-二甲基甲酰胺

EDCI               1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚

                   胺盐酸盐

Et2O              乙醚

EtOAc或CH3CO2Et  乙酸乙酯

FLIPR              荧光成像板阅读器

LiAlH4            氢化铝锂

LHMDS              双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂

LiOH               氢氧化锂

MeOH/CH3OH        甲醇

MsCl               甲烷磺酰氯

min(s)/hr(s)/d(s)  分钟/小时/天

MS                 质谱，指如m/z(M+H)+所示的数据

NH4Cl             氯化铵

N(i-Pr)2Et        二异丙基乙基胺

NaH                氢化钠

NaHCO3            碳酸氢钠

NaN3              叠氮化钠

NaOH               氢氧化钠

Na2SO4           硫酸钠

psi                磅/平方英寸

PTLC             制备性薄层色谱法

RPMI             Roswell Park Memorial Institute

RT/rt/r.t.       室温

SOCl2           亚硫酰氯

TEA或Et3N       三乙胺

TFA              三氟乙酸

THF              四氢呋喃

TMSCl            氯三甲基甲硅烷或三甲基甲硅烷基氯化物

                                                   方案A

化合物A1(其中Xa是适合的离去基团，例如卤素)与化合物A2的 溶液(在溶剂或或溶剂混合物例如TEA、亚甲基氯等中)在约0℃反应且 在室温搅拌约8-10小时以得到二取代的哌啶化合物A3(代表式(I) 的中间体化合物，其中X2不存在且R2是羰基烷氧基)。

在约-78℃将化合物A3的溶液滴加到反应剂溶液(例如在溶剂如 THF等中的LHMDS)，且在约-78℃搅拌约3-4。将反应剂(例如 TMSCl等)在约-78℃滴加到混合物中。混合物搅拌约1hr，随后在约 -78℃滴加卤素反应剂(在例如THF等的溶剂中的例如NBS，NCS，溴 等)。混合物搅拌约2小时，随后转移到冰水浴且搅拌约30分钟以提供 作为外消旋物的化合物A4(其中Xb是适合的离去基团，例如卤素)。

化合物A5(可商购或根据本领域技术人员公知的方法制备；在例如 CH3CN等的溶剂中)和TEA的溶液与化合物A4(在例如乙腈等的溶剂 中)的溶液回流反应约5小时以提供外消旋物A6(代表式(I)的化合 物，其中X2不存在且R2是羰基烷氧基)。可采用本领域技术人员已知 的常规拆分技术将外消旋物化合物A6色谱分离。

                                                    方案B

化合物A4(其中Xb是适合的离去基团，例如卤素)与反应剂水溶液 (例如THF，MeOH，等或其混合物的溶剂中的例如LiOH)在约室温下反 应。反应混合物在约室温搅拌约4小时，随后酸化(采用例如HCl等 的酸)得到化合物B1。

采用方案A的工序，用化合物B1替代化合物A4。化合物B1与化 合物A5反应得到外消旋物化合物B2(代表式(I)的化合物其中X2不存 在且R2是羧基)。

可采用本领域技术人员已知的常规拆分技术将外消旋化合物B2色 谱分离以提供分离的对映体化合物B3和化合物B4。

对于化合物B2，B3或B4，可采用本领域技术人员已知的技术用其 它官能团取代以提供代表本发明范围的化合物。

                                                   方案C

采用方案A的工序，化合物C1(其中PG是保护基团，表示X3是 羰基烷氧基和R3并不存在等)用来代替化合物A3。

化合物C1与卤素反应剂溶液反应以提供作为外消旋物的化合物 C2(其中Xc是合适的离去基团，例如卤素)。可采用本领域技术人员已 知的常规拆分技术将外消旋化合物C2分离为两种对映体。

采用方案A的工序，化合物C2用于代替化合物A4。

化合物C2与化合物A5反应以提供作为外消旋物的化合物C3。

化合物C3(其中X2不存在且R2选自羰基烷氧基或羧基)与反应剂 (例如氢化锂铝等)反应得到中间体，其中X2是烷基和R2是羟基。

可采用本领域技术人员已知的常规拆分技术将外消旋化合物C3 分离为两种对映体。

对于化合物C3，在拆分之前或之后，可通过本领域技术人员已知 的技术转化为其它官能团以提供代表了本发明范围的化合物。

在合适的点，可采用本领域技术人员已知的方式除去保护基团并 且转化为盐形式以提供中间体化合物C4，其可适于进一步的取代。

在合适的碱(例如Et3N，DIPEA等)的存在下，化合物C4(在合适溶 剂如CH2Cl2，CH3CN，DMF等或其混合物中)的溶液与Xd取代的化合 物C5(其中Xd是合适的反应基团例如异氰酰，异硫代氰酰，N-(亚氨 基-吡唑-1-基-甲基)-氨基羰基，丙烯酰基氯等，其中Xd的某些 部分作为反应产物引入X3)在合适的条件下反应以提供式(I)的化合 物。

本发明范围内包括的是本领域已知的官能团转化，用于本发明所 述的任意前述中间体或化合物。

                                                     方案D

可商购化合物D2和化合物D1(其中Xe是合适的离去基团，例如 卤素)的溶液在反应剂(例如DIPEA等)的存在下回流(在溶剂中，例如乙 腈等)提供作为外消旋物的化合物D3。

化合物D3的溶液被氧化(采用氧化剂例如草酰氯，DMSO和 CH2Cl2中的TEA等)以提供化合物D4。

在反应顺序的步骤1中，化合物D4与化合物D5(其中X1不存在或 为烷基，且Ma代表卤化镁或其它金属或金属卤化物基团等)反应以提 供R1取代的中间体(其中叔羟基基团存在于哌啶环上X1R1的结合点)。

在反应顺序的步骤2中，化合物D4 R2酯基团与还原剂(例如氢化 锂铝等)反应，由此该酯转化为羟基甲基基团。

在反应顺序的步骤3中，化合物D4保护基团被除去并转化为酸盐 形式，且叔羟基同时由酸(例如三氟乙酸或盐酸等)消除。

在反应顺序的步骤4中，由于叔羟基消除产生的化合物D4双键在 合适的催化剂(例如钯碳等)的存在下得以氢化。

采用方案C的工序和化合物D6代替化合物C4确保了本领域技术 人员制备代表本发明范围的其它化合物。

                                               方案E

在反应顺序的步骤1中，用合适的锂化胺碱(例如LHMDS等，在 如THF等的溶剂中)在-78℃烯醇化化合物D4。

在反应顺序的步骤2中，烯醇化的中间体与N-苯基-三氟甲烷 亚胺磺酰反应以提供三氟甲磺酸乙烯酯化合物E2。

在反应顺序的步骤1中，化合物E2与化合物E3(其中X1不存在或 为-CH2-且Mb代表卤化锌或其它金属化基团等)或化合物E4(其中 X1不存在且B(OR)2代表硼酸酯或酸基团等)在过渡金属催化剂(例如四 (三苯基膦)钯等)的存在下偶合以提供中间体产物，其随后在反应2-4 中被继续操作，根据方案D的工序，从而提供化合物D6(其中X1是分 别如关于化合物E3或化合物E4的限定)。

                                                              方案F

化合物E2与二硼烷[例如4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]二 [[1，3，2]二氧杂环戊硼烷基](也称为双-频哪醇合-二硼)等]和钯催化剂 (例如二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯等)反应提供化合物F1。

在反应1中，化合物F1与化合物F2(其中X1不存在且Mc代表三 氟甲磺酸盐、卤化物等)在过渡金属催化剂(例如四(三苯基膦)钯等)的存 在下偶合以提供中间体产物，其随后在反应2-4中继续操作，根据方 案D的工序，从而提供化合物D6(其中X1不存在)。

本发明通过参考如下实施例被进一步限定，所述实施例仅用于示 例而非限定。

                    实施例1

[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3- (3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸(Cpd6)

3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基氯化合物1a(1.50g，6.80mmol) 在0℃被加入哌啶-4-基-乙酸乙基酯化合物1b(1.28g，7.49mmol)和 TEA(三乙基胺)(1.89mL，13.56mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。混合 物在室温搅拌过夜，用亚甲基氯(20mL)稀释且用1N HCl(10mL)和水 (10mL)洗涤，随后经Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化粗产物(50％ EtOAc/己烷)以得到{1-[3，4，5-三氟-苯基)丙烯酰基]-哌啶-4-基} -乙酸乙基酯化合物1c(1.80g，75％收率)。MS：m/z 356(M+H)+。

在-78℃向THF(1.0M，4.9mL)中的LHMDS溶液滴加化合物 1c(0.96g，2.70mmol)在THF(8mL)中的溶液。所得反应混合物在-78 ℃搅拌3.5小时。在-78℃将TMSCl(0.62mL，4.88mmol)滴加到反应 混合物，随后搅拌混合物1小时且在相同温度滴加Br2(0.17mL，3.3 mmol)。反应混合物在-78℃搅拌2小时，随后在冰水浴中搅拌0.5小 时。将反应混合物倾入EtOAc(100mL)和NaHCO3(100mL)的混合物。 有机层由水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥， 过滤并浓缩。所得粗产物在具有50％EtOAc/己烷的硅胶柱上纯化以得 到溴-{1-[3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙 酸乙基酯化合物1d(0.7g，59.8％)。MS：m/z 434(M+H)+。

在室温向化合物1d(0.7g，1.62mmol)在MeOH(18mL)和THF(6 mL)中的溶液中加入水(6mL)中的LiOH(0.2g，8.3mmol)。所得反应混 合物在室温搅拌4小时并通过蒸发该MeOH和THF溶剂而浓缩。用 1M HCl溶液将水溶液酸化到pH1并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机 层(1×100mL)，经Na2SO4干燥，随后过滤并浓缩以得到溴-{1-[3- (3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸化合物1e(0.64 g，98％)。MS：m/z 406(M+H)+。

向化合物1e(0.26g，0.64mmol)在乙腈(10mL)中的溶液加入3-哌 啶-4-基-1H-吲哚化合物1f(152mg，0.64mmol)和TEA(0.18mL， 1.29mmol)。所得反应混合物回流5小时，随后浓缩并冷却以提供白色 沉淀。该沉淀由EtOAc和水洗涤得到作为外消旋物的化合物6(0.23g， 67％)。MS m/z 526(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.11(br s，1H)，10.85(s，1H)，7.81(q，J＝7.2Hz，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.37(m，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.95(q，J＝7.0Hz，1H)， 4.47(m，1H)，4.31(m，1H)，3.10(m，1H)，2.96(d，J＝10.8Hz，1H)，2.88(m， 2H)，2.65(m，3H)，2.35(m，1H)，2.06(m，1H)，1.94(m，3H)，1.69(m，1H)， 1.61(m，2H)，1.09(m，2H)。

采用实施例1的工序和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的 以下化合物：  Cpd   名称  MS  1  2  4  5  7  8  9   [4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-   (3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙   酸   {1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶   -4-基}-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-   乙酸   [4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-   (3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙   酸   [4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-   3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}   -乙酸   {1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶   -4-基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-   乙酸   {1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶   -4-基}-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-   1-基]-乙酸   [4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1   -[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶   -4-基}-乙酸  535  499  521  517  508  526  544  Cpd 名称  MS  10  11  12  15  16  17  18  19  22  23 (4-吲哚-1-基-哌啶-1-基)-{1-[(2E)-3- (3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙 酸 {1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶 -4-基}-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1- 基]-乙酸 [4-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基]-{1- [(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶- 4-基}-乙酸 [4-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]- {1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌 啶-4-基}-乙酸 {1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶 -4-基}-[4-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-哌啶 -1-基]-乙酸 [4-(5-乙酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1 -基]-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰 基]-哌啶-4-基}-乙酸 {1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶 -4-基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]- 乙酸 {1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶 -4-基}-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶- 1-基]-乙酸 {1-[(2E)-3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶 -4-基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]- 乙酸 [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)- 3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -乙酸  526  522  540  542  524  583  540  558  508  540  Cpd 名称  MS  24  25  26  27  29  30  31  34  35  36 {1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶 -4-基}-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶- 1-基]-乙酸 [4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1 -[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶- 4-基}-乙酸 {1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶 -4-基}-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌 啶-1-基]-乙酸 [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)- 3-苯基-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸 {1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶 -4-基}-[4-(5-甲烷磺酰基氨基-1H-吲哚-3 -基)-哌啶-1-基]-乙酸 [4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基] -{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]- 哌啶-4-基}-乙酸 [4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1 -[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶 -4-基}-乙酸 {1-[(2E)-3-(4-氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4 -基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙 酸 [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)- 3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -乙酸 {1-[(2E)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙烯酰基]- 哌啶-4-基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1- 基]-乙酸  526  542  538  472  601  556  560  506  540  568  Cpd   名称  MS  37  38  39  41  42  46  47  53  59  60   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-   3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-   乙酸   {1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶   -4-基}-[4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌   啶-1-基]-乙酸   {1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶   -4-基}-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-   1-基]-乙酸   {1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶   -4-基}-[4-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌   啶-1-基]-乙酸   {1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶   -4-基}-[4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌   啶-1-基]-乙酸   [4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1   -[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-   4-基}-乙酸   {1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶   -4-基}-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌   啶-1-基]-乙酸   [4-(5-甲烷磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-哌啶   -1-基]-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯   酰基]-哌啶-4-基}-乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-   3-(4-硝基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙   酸   {1-[(2E)-3-(4-溴-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4   -基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙   酸  502  538  558  538  538  574  570  619  517  550  Cpd   名称  MS  61  62  63  70  71  72  74  75  76  77  81   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-   3-对-甲苯基-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸   {1-[(2E)-3-(3-氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4   -基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙   酸   {1-[(2E)-3-(3，4-di甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-   哌啶-4-基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-   基]-乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-   3-间-甲苯基-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸   {1-[(2E)-3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4   -基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙   酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-   3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-   乙酸   {1-[(2E)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙烯酰基]   -哌啶-4-基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1   -基]-乙酸   {1-[(2E)-3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯   酰基]-哌啶-4-基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌   啶-1-基]-乙酸   {1-[(2E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-   哌啶-4-基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-   基]-乙酸   {1-[(2E)-3-(4-氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4   -基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙   酸   [4-(1H-吡咯-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-   3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}   -乙酸  486  490  532  486  550  502  504  558  524  490  641  Cpd   名称  MS  82  83  92  93  103  104  108  114  115  145  146   [4-(5-叔-丁氧基羰基氨基-1H-吲哚-3-基)-   哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-   丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸   [4-(6-甲烷磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-哌啶   -1-基]-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯   酰基]-哌啶-4-基}-乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-   3-(3-硝基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙   酸   {1-[(2E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4   -基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙   酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-   3-硫代苯-2-基-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙   酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-   3-硫代苯-3-基-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙   酸   [4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]   -{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-   哌啶-4-基}-乙酸   {1-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-4-   基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   {1-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰基]-哌啶-4-基}   -[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   4-[1-(羧基-{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙   烯酰基]-哌啶-4-基}-甲基)-哌啶-4-基]-苯   甲酸甲基酯   3-[1-(羧基-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-   丙烯酰基]-哌啶-4-基}-甲基)-哌啶-4-基]-   1H-吲哚-5-羧酸甲基酯  619  541  517  506  478  478  556  544  542  527  584  Cpd   名称 MS  147  151  177  178  179  204  206  207  211   3-[1-(羧基-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-   丙烯酰基]-哌啶-4-基}-甲基)-哌啶-4-基]-   1H-吲哚-5-羧酸   [4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-   基]-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]   -哌啶-4-基}-乙酸   {1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶   -4-基}-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-基]-   乙酸   [4-(5-氨基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-   哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-   丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸   [4-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-哌   啶-1-基]-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙   烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸   [4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-   {1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌   啶-4-基}-乙酸   [4-(4-甲烷磺酰基氨基-苯基)-哌啶-1-基]-{1   -[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶   -4-基}-乙酸   [4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-   基]-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]   -哌啶-4-基}-乙酸   [4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1   -[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶   -4-基}-乙酸 570 527 509 542 542 540 580 527 544

                  实施例2

(S)-{[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]}-{1-[(2E)- 3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸(Cpd13)

(R)-{[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]}-{1-[(2E)- 3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸(Cpd14)

通过手性色谱柱(chiralpak AD column)(用CH3CN/CH3OH 85/15 洗脱)将外消旋物[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[3- (3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸化合物6(255 mg，0.49mmol)分离为两种异构体，化合物13(110mg，86.3％)和化合物 14(110mg，86.3％)。

化合物13：MS m/z 526(M+H)+，548(M+Na)+。1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δ11.95(br s，1H)，10.78(s，1H)，7.81(m，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz， 1H)，7.37(m，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.95(q，J＝7.0Hz， 1H)，4.47(m，1H)，4.31(m，1H)，3.10(m，1H)，2.90(m，3H)，2.65(m，3H)， 2.35(m，1H)，2.06(m，1H)，1.94(m，3H)，1.69(m，1H)，1.61(m，2H)，1.09(m， 2H)。

化合物14：MS m/z 526(M+H)+，548(M+Na)+。1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δ12.02(br s，1H)，10.73(s，1H)，7.81(m，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz， 1H)，7.37(m，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.95(q，J＝7.0Hz， 1H)，4.46(m，1H)，4.31(m，1H)，3.10(m，1H)，2.90(m，3H)，2.65(m，3H)， 2.35(m，1H)，2.06(m，1H)，1.94(m，3H)，1.69(m，1H)，1.61(m，2H)，1.09(m， 2H)。

                  实施例3

[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3- (3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲基酯

                    (Cpd 87)

实施例1的工序和哌啶-4-基-乙酸甲基酯用来代替哌啶-4- 基-乙酸乙基酯化合物1f从而提供溴-{1-[(2E)3-(3，4，5-三氟-苯 基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲基酯化合物3a。

3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物1f(1.0g，5.0mmol)和TEA(0.6 g，5.9mmol)被加入化合物3a(2.1g，5.0mmol)在乙腈(70mL)中的溶 液。回流混合物48小时且随后真空浓缩。残余物被色谱处理(5％ CH3OH/CHCl3)以得到化合物87(1.5g，56％)。MS m/z 540(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.98(br s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d， J＝15.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(m，4H)，6.96(br s，1H)， 6.81(m，1H)，4.69(m，1H)，4.08(m，1H)，3.76(s，3H)，3.13(m，1H)，2.93(m， 2H)，2.82(m，3H)，2.59(m，1H)，2.29(m，1H)，2.08(m，4H)，1.79(m，1H)， 1.65(m，2H)，1.21(m，2H)。

采用实施例3的工序和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的 以下化合物：

 Cpd 名称  MS  3  118  152 {1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌 啶-4-基}-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1- 基]-乙酸甲基酯 [4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1- 基]-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰 基]-哌啶-4-基}-乙酸甲基酯 [4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1- 基]-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰 基]-哌啶-4-基}-乙酸乙基酯  513  570  555

                       实施例4

2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-{1-[(2E)- 3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺

                      (Cpd 107)

向溴-{1-[3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基} -乙酸化合物1e(0.38g，0.93mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液加入 SOCl2(1mL)。所得反应混合物回流3小时，真空浓缩以得到酰氯中间 体(0.39g，98.9％)。中间体(0.39g，0.92mmol)在丙酮(10mL)中的溶液 被滴加到氢氧化铵的溶液(39mL)。反应混合物在室温搅拌2小时且用 EtOAc(100mL)萃取。有机层由水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经 Na2SO4干燥，随后过滤并浓缩以得到2-溴-2-{1-[3-(3，4，5-三氟 -苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺化合物4a(0.38g，94％)。 MS m/z 405(M+H)+。

向化合物4a(25mg，0.065mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入3-哌 啶-4-基-1H-吲哚化合物1f(13mg，0.065mmol)和TEA(0.05mL， 0.36mmol)。反应混合物回流4小时和随后真空浓缩。用制备TLC(70％ CH3CO2Et/己烷)纯化残余物以得到化合物107(8mg，25％)。MS m/z 525(M+H)+；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.38-7.61(m，5H)，7.18- 7.31(m，2H)，6.92-7.10(m，4H)，4.62(m，1H)，4.39(m，1H)，4.12(m，1H)， 3.79(m，1H)，3.10-3.40(m，4H)，2.79(m，1H)，2.61(m，1H)，2.08-2.39(m， 4H)，1.81(m，2H)，1.25-1.49(m，2H)。

用实施例4的工序和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的以 下化合物：  Cpd 名称 MS  227 2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1 -基]-2-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙 烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺 526

                             实施例5

[1-(4-氟-3-甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]- [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸(Cpd 102)

在-78℃将4-甲氧基羰基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合 物5a(1.0g，3.9mmol)在THF(5mL)中的溶液加入LHMDS(1.0M，在 THF中)(7.0mL，7.0mmol)且在-78℃搅拌反应混合物3小时。滴加 TMSCl(0.89mL，7.0mmol)且在-78℃搅拌混合物1hr，随后滴加 Br2(0.24mL，4.7mmol)。在-78℃搅拌混合物2小时，随后温热到0℃ 且再搅拌30min。混合物由乙酸乙酯稀释且由饱和NaHCO3溶液洗 涤，随后由H2O洗涤。经Na2SO4干燥有机相，随后过滤干燥剂且真 空除去溶剂以得到黄色固体。通过快速柱色谱法(50％EtOAc/己烷)纯 化粗产物以得到4-(溴-甲氧基羰基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔-丁 基酯化合物5b，其为浅黄色油(1.0g，77％)。MS m/z 358(M+Na)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(br，2H)，4.01(d，J＝8.5Hz，1H)，3.80(s， 3H)，2.65-2.78(br s，2H)，2.04(m，2H)，1.61(m，1H)，1.45(s，9H)，1.21(m， 2H)。

LiOH水溶液(0.624g，14.87mmol，在7mL H2O)被加入化合物 5b(1.0g，2.97mmol)在MeOH(21mL)和THF(7mL)中的溶液。在室温 搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂以提供白色固体，其由1N HCl 酸化。粗产物由乙酸乙酯萃取且有机物由盐水洗涤并经Na2SO4干燥。 干燥剂被过滤且真空除去溶剂，得到4-(溴-羧基-甲基)-哌啶-1 -羧酸叔-丁基酯化合物5c(0.663g，66％)，其为白色固体。产物(＞90％ 纯度，通过NMR)用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z 344； 346(M+Na)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.0-4.2(m，3H)，2.6-2.8(br s，2H)，1.9-2.1(m，2H)，1.64-1.75(m，1H)，1.45(s，9H)，1.2-1.3(m， 2H)。

化合物5c(0.335g，1.040mmol)，3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合 物1f(0.208g，1.040mmol)和TEA(0.29mL，2.080mmol)在CH3CN中的 溶液回流5小时。真空除去溶剂以提供黄色固体。用最少量的甲醇洗 涤产物以除去残余原料从而获得4-{羧基-[4-(1H-吲哚-3-基)- 哌啶-1-基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物5d(27％， 0.459g)，作为白色固体。MS m/z 442(M+H)+。

在Et2O(5mL，10mmol)中的2.0M HCl被加入化合物5d(0.125g， 0.283mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物过夜。 真空除去溶剂以提供棕褐色固体产物。用CH2Cl2洗涤产物以获得[4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-哌啶-4-基-乙酸化合物 5e(0.108g，100％)，作为棕褐色固体。MS m/z 342(M+H)+。

在0℃向化合物5e(28.8mg，0.07mmol)和Et3N(0.02mL，0.14mmol) 在CH2Cl2中的溶液滴加1-氟-4-异氰酸根-2-甲基-苯化合物 5f(10.6mg，0.07mmol)。将反应混合物温热到室温且搅拌过夜。真空除 去溶剂，留下灰白色固体。用H2O洗涤固体，将其滗出且随后用50％ EtOAc/己烷洗涤，将其滗出以提供化合物102(76％，0.026g)，其为灰白 色固体。MS m/z 493(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s， 1H)，8.40(s，1H)，7.55(m，1H)，7.35(m，2H)，7.25(m，1H)，7.05(m，4H)， 4.15(m，2H)，2.60-3.05(m，8H)，2.20(s，3H)，1.85-2.05(m，4H)，1.65(m， 5H)，1.15(m，2H)。

使用实施例5的工序和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的 以下化合物：  Cpd   名称  MS  20  28  32  33  40  48   [1-(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(3，5-二氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-(1-苯基氨   基甲酰基-哌啶-4-基)-乙酸   [1-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(3，4-二氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(3-氯-4-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-   基]-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸  529  497  461  529  497  513  Cpd   名称  MS  49  57  58  65  66  67  68  69  84  85  86  88  89   [1-(3-氯-4-甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-   基]-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶   -4-基]-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-   乙酸   [1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶   -4-基]-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-   乙酸   [1-(3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶   -4-基]-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-   乙酸   [1-(3，4-二甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-   基]-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(3-氯-4-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4   -基]-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙   酸   4-[(4-{羧基-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-   基]-甲基}-哌啶-1-羰基)-氨基]-苯甲酸甲基酯   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-甲   氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸   [1-(3，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-   (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-   (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-   (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-   (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸  509  563  547  547  521  525  519  491  543  539  495  495  539  Cpd   名称  MS  90  91  94  95  96  97  98  99  100  101  105  106  109   [1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-   (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-[4-   (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-   [4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]   -乙酸   [1-(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-   [4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]   -乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-三   氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(3-三   氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-(1-间-甲   苯基氨基甲酰基-哌啶-4-基)-乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-(1-对-甲   苯基氨基甲酰基-哌啶-4-基)-乙酸   [1-(3，4-二甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]   -[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(4-溴-3-甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-   基]-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(3-氟-4-甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-   基]-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-甲   基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]   -乙酸   [1-(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-   [4-(5-甲烷磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-哌啶   -1-基]-乙酸  479  479  559  559  529  529  475  475  489  553  493  543  622  Cpd   名称  MS  110  111  117  125  126  127  135  136  142  143  144   [1-(2，3-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(2，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(4-氯-2-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-   基]-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(2，3，4   -三氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(2，4，5   -三氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-甲   基硫烷基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸   [1-(3，5-二甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]   -[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-   4-基]-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙   酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-三   氟甲基硫烷基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-   乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-三   氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(3-甲   基硫烷基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸  529  529  513  515  563  507  489  597  561  545  507

                 实施例6

[1-(3，5-二氯-苯基硫代氨基甲酰基)-哌啶-4-基]- [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸(Cpd 45)

[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-哌啶-4-基-乙酸化 合物6a(35mg，0.076mmol，1eq)TFA盐和Et3N(32μL，0.23mmol，3eq) 在DMF(1mL)和MeCN(1mL)中的溶液经3，5-二氯-苯基异硫代氰酸 酯化合物6b(22mg，0.11mmol，1.5eq)处理。搅拌混合物16小时随后 由MeCN稀释使得形成棕褐色沉淀。通过过滤收集沉淀，由MeCN 洗涤且干燥得到化合物45(30mg，73％)，其为棕褐色固体。MS：m/z 545(M+H)+；1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：10.76(1H，s)，9.41(1H，s)， 7.55(1H，d，J＝7.7Hz)，7.43(1H，s)，7.43(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)， 7.27(1H，app t，J＝1.6Hz)，7.08(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05(1H，app t，J＝6.9 Hz)，6.95(1H，app t，J＝7.4Hz)，4.70(2H，m)，3.14(3H，m)，2.93(3H，m)， 2.75(1H，m)，2.62(1H，app t，J＝12.8Hz)，2.36(1H，app t，J＝11.2Hz)， 2.13(1H，m)，1.95(3H，m)，1.73(1H，m)，1.63(2H，m)，1.26(2H，m)。

采用实施例6的工序和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的 以下化合物：  Cpd   名称  MS  43  44  55   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-(1-苯基   硫代氨基甲酰基-哌啶-4-基)-乙酸   [1-(2，4-二氟-苯基硫代氨基甲酰基)-哌啶-4-   基]-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙   酸   [1-(3，5-二氟-苯基硫代氨基甲酰基)-哌啶-4-   基]-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙   酸  477  513  513  Cpd   名称  MS  56  64  78  79  80   [1-(3-溴-苯基硫代氨基甲酰基)-哌啶-4-基]   -[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸   [1-(3，4-二氯-苯基硫代氨基甲酰基)-哌啶-4-   基]-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙   酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-(1-对-   甲苯基硫代氨基甲酰基-哌啶-4-基)-乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(3-   三氟甲基-苯基硫代氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-   乙酸   [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-[1-(4-   三氟甲基-苯基硫代氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-   乙酸  555  545  491  545  545

                      实施例7

{1-[(3，5-二氟-苯甲酰基氨基)-亚氨基-甲基]-哌啶-4-基}-[4 -(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸(Cpd 51)

将DIPEA(348μL，2.00mmol，2eq)加入吡唑-1-甲脒化合物 7a(146mg，1.00mmol，1eq)在DMF(2mL)中的溶液，随后搅拌胶乳3，5 -二氟-苯甲酰基-氯化合物7b(126μL，1.00mmol，1eq)。48小时之 后，将混合物倾入EtOAc和稀释NH4Cl溶液。除去含水层，用盐水洗 涤有机层两次随后经无水Na2SO4干燥。过滤除去固体且蒸发滤出物以 提供浅白色固体。以3∶2∶1的CH2Cl2∶己烷∶EtOAc的最小量加热粗产物 且随后冷却到室温。形成沉淀且通过过滤收集以提供3，5-二氟-N- (亚氨基-吡唑-1-基-甲基)-苯甲酰胺化合物7c(105mg，42％)，其 为白色固体。MS m/z 251(M+H)+。

[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-哌啶-4-基-乙酸化 合物6a(34mg，0.075mmol，1eq)的TFA盐和DBU(26μL，0.17mmol， 2.2eq)在DMF(1mL)和MeCN(1mL)中的溶液由化合物7c(19mg，0.075 mmol，1eq)处理并搅拌24小时。随后由MeCN稀释反应，使得形成棕 褐色沉淀。过滤收集沉淀，由MeCN洗涤且干燥以提供化合物51(28mg， 55％)的DBU盐，其为棕褐色固体。MS m/z 524(M+H)+；546(M+Na)+； 1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：10.76(1H，s)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)， 7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，m)，7.31(1H，d， J＝7.9Hz)，7.01-7.05(2H，m)，6.94(1H，app t，J＝7.2Hz)，3.49(2H，m)， 3.42(2H，m)，3.24(2H，m)，2.94-2.80(3H，m)，2.77-2.59(5H，m)，2.49(模 糊)-2.40(1H，m)，1.99-1.82(6H，m)，1.74(1H，m)，1.70-1.48(8H，m)， 1.08(2H，m)。

采用实施例7的工序和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的 以下化合物：   Cpd   名称 MS   50   {1-[(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-亚氨基-甲基]   -哌啶-4-基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-   1-基]-乙酸 556  Cpd   名称  MS  52  54  73   {1-[亚氨基-(3，4，5-三氟-苯甲酰基氨基)-甲基]   -哌啶-4-基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-   1-基]-乙酸   {1-[(3-氟-苯甲酰基氨基)-亚氨基-甲基]-哌   啶-4-基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-   基]-乙酸   {1-[亚氨基-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-甲   基]-哌啶-4-基}-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌   啶-1-基]-乙酸  542  506  556

                  实施例8

[4-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{1- [(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸

                        (Cpd 21)

4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物8a(95 mg，0.32mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液由NaH(17mg，0.35mmol， 1.1eq)处理且搅拌30min。将乙酸酐(33μL，0.35mmol，1.1eq)加入且 搅拌反应混合物3小时。混合物在EtOAc和水之间分配且除去水层。 用盐水洗涤有机层、经Na2SO4干燥、随后过滤且蒸发滤出物。通过硅 胶色谱法(2∶1己烷∶EtOAc)纯化粗残余物提供4-(1-乙酰基-1H- 吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物8b(98mg，89％)，其 为油。MS：m/z 365(M+Na)+。

化合物8b(59mg，0.17mmol，1eq)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液被冷 却到0℃且由TFA(0.5mL)搅拌处理。搅拌4小时之后，使得反应混合 物温热到室温，除去挥发物以提供4-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基) -哌啶化合物8c的油状TFA盐，其无需进一步纯化而用于下一步 骤。MS m/z 243(M+H+)。

采用实施例1的工序，化合物8c用于代替化合物1f且继续操作以 化合物21。MS m/z 550(M+H)+。

                   实施例9

(2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1- 基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮

                        (Cpd 112)

4-乙氧基羰基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物9a(12.4g， 45.7mmol，1eq)溶解在THF(40mL)中且冷却到-78℃。搅拌滴加 LHMDS(THF中的1M溶液，82mL，82.3mmol，1.8eq)。45分钟之后， 将TMSCl(10.4mL，82.3mmol，1.8eq)加入烯醇化锂，所得溶液在-78 ℃搅拌1小时。随后加入溴(2.3mL，45.7mmol，1eq)，且该反应在-78 ℃搅拌2小时。随后30分钟内将混合物温热到室温，用饱和含水 NaHCO3猝灭且在EtOAc和饱和含水NaHCO3之间分配。除去含水层 且再次用EtOAc萃取。合并有机层且用盐水洗涤两次。经无水硫酸钠 干燥有机层，过滤且蒸发以提供暗橙色油，其通过硅胶色谱法(4∶1至 1∶1己烷∶EtOAc)纯化以提供4-(溴-乙氧基羰基-甲基)-哌啶-1- 羧酸叔-丁基酯化合物9b(12.3g，82％)，其为浅黄色油。1H NMR(CDCl3， 400MHz)：4.06(2H，q，J＝6.9Hz)；3.96(2H，宽m)；3.81(1H，d，J＝8.5 Hz)；2.53(2H，m)；1.86(2H，m)；1.47(1H，m)；1.28(9H，s)；1.13(3H，t， J＝6.9Hz)；1.14-0.96(2H，m)。

化合物9b(7.25g，20.7mmol，1eq)，3-哌啶-4-基-1H-吲哚化 合物1f(4.14g，20.7mmol，1eq)和二异丙基乙基胺(10.8mL，62.1mmol， 3eq)被加入到MeCN(60mL)且所得溶液回流加热48小时。随后反应被 冷却到室温以从该溶液沉淀未反应的化合物1f。通过过滤除去沉淀物 且蒸发滤出物。硅胶色谱法(3∶2∶1至3∶1.5∶1 CH2Cl2∶己烷∶EtOAc)提供 了4-{乙氧基羰基-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-甲基} -哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物9c(4.73g，49％)，其为浅白色泡 沫。MS：m/z 470(M+H)+，492(M+Na)+。

化合物9c(646mg，1.38mmol，1eq)溶解在THF(12mL)中，且溶液 冷却到0℃。将LiAlH4(2.06mmol，1.5eq)在THF(2mL)中的1M溶液 滴加到化合物9c的溶液。搅拌混合物1.5小时，将额外的LiAlH4溶液 (0.5mL)加入且再搅拌反应混合物1小时。通过顺序加入水(0.1mL)， 15％NaOH(0.1mL)和水(0.3mL)而猝灭反应。搅拌混合物30min以形 成沉淀。通过硅藻土垫过滤除去沉淀。随后该垫由EtOAc洗涤，且所 得滤出物由盐水洗涤两次。经由无水硫酸钠干燥有机层，过滤且蒸发 滤出物得到4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基] -乙基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物9d(492mg，83％)，其为白 色泡沫，无需进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z 428(M+H)+。

化合物9d(273mg，0.64mmol，1eq)溶解于CH2Cl2(1.5mL)中且冷 却到0℃。搅拌滴加TFA(0.5mL)且使得反应缓慢温热到室温。3小时 之后，真空除去挥发物以提供2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1- 基]-2-哌啶-4-基-乙醇化合物9e的双-三氟乙酸盐，其为橙色 油，无需进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z 328(M+H)+。

化合物9e(805mg，1.45mmol，1eq)溶解在CH2Cl2(10mL)和 DMF(2mL)中且冷却到0℃。加入TEA(0.8mL，5.80mmol，4eq)，随后 缓慢加入3，4，5-三氟-苯乙烯醛基氯化合物1a(320mg，1.45mmol，1 eq)在CH2Cl2(2mL)和DMF(3mL)中的溶液。搅拌过夜之后，使得反应 温热到室温，真空出去挥发物且所得残余物溶解在CH2Cl2中。用饱和 含水NaHCO3和盐水洗涤溶液。经无水Na2SO4干燥有机层且过滤除去 固体。蒸发滤出物且用PTLC(8％MeOH，在CH2Cl2中)色谱处理所得 残余物。分离产物带，随后用CH2Cl2中10-15％MeOH洗脱。真空除 去溶剂且残余物由甲醇研制以提供化合物112(154mg，21％)，其为白色 固体。MS m/z 512(M+H)+；534(M+Na)+；1H NMR(d6-DMSO，400 MHz)δ：10.74(1H，s)，7.81(2H，m)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.39(2H，s)， 7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，7.09-7.01(2H，m)，6.95(1H，app t，J＝7.4Hz)， 4.47(1H，宽t，J＝11.3Hz)，4.35-4.27(2H，m)，3.70-3.62(1H，m)，3.62 -3.54(1H，m)，3.05(1H，m)，2.94-2.81(2H，m)，2.77-2.59(3H，m)， 2.55(1H，t(部分模糊)，J＝11.3Hz)，2.22(1H，m)，2.03(1H，m)，1.96- 1.74(4H，m)，1.70-1.50(2H，m)，1.25-0.99(2H，m)。

采用实施例9的工艺和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的 以下化合物：   Cpd   名称  MS   113   116   119   121   (2E)-3-(3，4-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1   -[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-   哌啶-1-基)-丙烯酮   (2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1   -[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-   哌啶-1-基)-丙烯酮   (2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-   基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3-   三氟甲基-苯基)-丙烯酮   (2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-{2-羟基-1   -[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-   哌啶-1-基)-丙烯酮  494  494  526  526  Cpd 名称  MS  123  129  131  132  133  137  138  139  140  141 4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1 -基]-乙基}-哌啶-1-羧酸(3，4-二氯-苯基)- 酰胺 4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1 -基]-乙基}-哌啶-1-羧酸(3，5-二氟-苯基)- 酰胺 4-{2-羟基-1-[4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3- 基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-羧酸叔-丁 基酯 (2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(6-甲氧基-1H- 吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1- 基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮 (2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(7-甲氧基-1H- 吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1- 基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮 (2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1 -[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}- 哌啶-1-基)-丙烯酮 (2E)-3-(3，4-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1 -[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}- 哌啶-1-基)-丙烯酮 (2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-{2-羟基-1 -[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}- 哌啶-1-基)-丙烯酮 (2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(4-甲氧基-苯基) -哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(2，4，5 -三氟-苯基)-丙烯酮 4-{2-羟基-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1 -基]-乙基}-哌啶-1-羧酸(3，4-二氟-苯基)- 酰胺  515  483  458  542  542  485  485  517  503  474  Cpd 名称  MS  153  154  155  156  157  158  159  160  161  162 (2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H-吡咯并[2，3- b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1- 基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮 苯并呋喃-2-基-(4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲 哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基) -甲酮 (2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-{2-羟基-1 -[4-(1H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}- 哌啶-1-基)-丙烯酮 (2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(1H-吡唑-3- 基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3- (3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮 (5-氯-苯并呋喃-2-基)-(4-{2-羟基-1-[4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶- 1-基)-甲酮 (2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(4-甲氧基-苯基) -哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5 -三氟-苯基)-丙烯酮 (2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(4-甲氧基-苯基) -哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-苯基- 丙烯酮 (5-氯-苯并呋喃-2-基)-(4-{2-羟基-1-[4- (4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶- 1-基)-甲酮 (2E)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-1-(4-{2-羟基 -1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基} -哌啶-1-基)-丙烯酮 (2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-{2-羟基-1 -[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1- 基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮  513  472  477  463  506  503  449  497  545  556  Cpd   名称 MS  163  164  165  166  167  168  169  170  171  172   (2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-{2-羟基-1   -[4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-   基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮   (2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1   -[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-   基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮   (2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1   -[4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-   基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮   (2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(5-甲氧基-1H-   吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-   基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮   (2E)-1-(4-{2-羟基-1-[4-(6-甲氧基-1H-   吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-   基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮   (2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-{1-[4-(5-   氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-   乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮   (2E)-1-(4-{1-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)   -哌啶-1-基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1-基)-   3-(4-氟-苯基)-丙烯酮   (2E)-1-(4-{1-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)   -哌啶-1-基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1-基)-   3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮   (2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{1-[4-(5-   氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-   乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮   (2E)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-1-(4-{1-[4-   (5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-羟   基-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮 556  524  524  542  542  544  494  530  512  572  Cpd   名称  MS  173  174  175  176  182  183  184  185  186  191   (2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1   -[4-(1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-   哌啶-1-基)-丙烯酮   (2E)-1-(4-{1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌   啶-1-基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1-基)-3-   (3，5-二氟-苯基)-丙烯酮   (2E)-1-(4-{1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌   啶-1-基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1-基)-3-   (3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮   (2E)-1-(4-{1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌   啶-1-基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1-基)-3-   (3，4-二氯-苯基)-丙烯酮   (2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-{4-[2-羟基-1   -(3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]双吡啶基-1-基)-乙   基]-哌啶-1-基}-丙烯酮   (2E)-1-{4-[2-羟基-1-(3，4，5，6-四氢-2H-   [4，4′]双吡啶基-1-基)-乙基]-哌啶-1-基}-3   -(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮   (2E)-1-{4-[2-羟基-1-(3，4，5，6-四氢-2H-   [4，4′]双吡啶基-1-基)-乙基]-哌啶-1-基}-3   -(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酮   (2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-{4-[2-羟基-1   -(3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]双吡啶基-1-基)-乙   基]-哌啶-1-基}-丙烯酮   (2E)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-1-{4-[2-羟基   -1-(3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]双吡啶基-1-基)   -乙基]-哌啶-1-基}-丙烯酮   (2E)-1-(4-{1-[4-(5-氨基-1H-吡咯并[3，2-   b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙基}-   哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮  495  495  513  527  456  474  488  488  516  528   Cpd   名称  MS   198   201   202   205   208   209   210   212   244   246   N-{3-[1-(1-{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-   丙烯酰基]-哌啶-4-基}-2-羟基-乙基)-哌啶   -4-基]-1H-吲哚-5-基}-甲烷磺酰胺   N-{3-[1-(2-羟基-1-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三   氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙基)-哌   啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}-甲烷磺酰胺   (2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1   -[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1   -基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮   (2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1   -[4-(7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)   -哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮   (2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-{2-羟基-1   -[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1   -基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮   N-{4-[1-(2-羟基-1-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三   氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙基)-哌   啶-4-基]-苯基}-甲烷磺酰胺   N-{4-[1-(1-{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-   丙烯酰基]-哌啶-4-基}-2-羟基-乙基)-哌啶   -4-基]-苯基}-甲烷磺酰胺   [2-(3，4-二氯-苯基)-环丙基]-(4-{2-羟基-1   -[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-   哌啶-1-基)-甲酮   (2E)-1-(4-{1-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-   基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4-二   氯-苯基)-丙烯酮   (2E)-1-(4-{1-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-   基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-   三氟-苯基)-丙烯酮  619  605  495  511  527  566  580  540  521  507   Cpd   名称  MS   251   253   254   256   257   258   259   (2E)-3-(4-硝基-苯基)-丙烯酸2-[4-(1H-吲   哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-{1-[(2E)-3-(4-   硝基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙基酯   1-(4-{2-羟基-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶   -1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟   -苯基)-丙酮   (2E)-3-(3，4-二氟-苯基)-1-(4-{1-[4-(5-   氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-   乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮   (2E)-1-(4-{1-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-   2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1   -基)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酮   (2E)-1-(4-{1-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-   2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1   -基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮   (2E)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-{1-[4-(4-氯-   苯基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1-   基)-丙烯酮   (2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1   -[4-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]   -乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮  678  501  512  563  581  487  510

                      实施例10

4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]- 乙基}-哌啶-1-羰基硫代酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺

                      (Cpd 120)

2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-哌啶-4-基- 乙醇，双-三氟乙酸盐化合物9e(61mg，0.11mmol，1eq)和TEA(46μL， 0.33mmol，3eq)溶解在乙腈(1mL)中。加入3-三氟甲基-苯基异硫代 氰酸酯化合物10a(17μL，0.11mmol，1eq)且混合物在室温搅拌过夜。用 CH2Cl2稀释反应混合物，用饱和含水NaHCO3洗涤一次，且用盐水洗 涤两次。经无水Na2SO4干燥有机层。过滤除去固体且蒸发滤出物以提 供油，其通过PTLC(8％MeOH，在CH2Cl2中)色谱处理。分离产物带， 随后由CH2Cl2中10-15％MeOH洗脱。真空除去溶剂以提供化合物 120(35mg，60％)，其为黄色固体。MS m/z 531(M+H)+。

采用实施例10的工序和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的 以下化合物：  Cpd   MS  122  124   4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-   1-基]-乙基}-哌啶-1-羰基硫代酸(3，4-二氯-   苯基)-酰胺   4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-   1-基]-乙基}-哌啶-1-羰基硫代酸(3，5-二氟-   苯基)-酰胺   531   499

                      实施例11

3，4-二氯-N-[(4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)- 哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-亚氨基-甲基]-苯甲酰胺

                      (Cpd 128)

2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-哌啶-4-基- 乙醇，双-三氟乙酸盐化合物9e(56mg，0.10mmol，1eq)和DBU(49μL， 0.33mmol，3.3eq)溶解在DMF(1mL)中。加入3，4-二氯-N-(亚氨基 -吡唑-1-基-甲基)-苯甲酰胺化合物11a(31mg，0.11mmol，1.1 eq)，且在室温搅拌混合物过夜。真空除去挥发物且所得残余物溶解在 CH2Cl2中。由饱和含水NaHCO3洗涤溶液且由盐水洗涤两次。有机层 由无水Na2SO4干燥且随后过滤以除去固体。蒸发滤出物且通过 PTLC(8％MeOH，在CH2Cl2中)色谱处理所得残余物。分离产物带， 随后由CH2Cl2中10-15％MeOH洗脱。真空除去溶剂以提供油状化 合物128。

将油由CH2Cl2溶解且将二烷中4N HCl加入以形成沉淀，其通 过过滤收集形成沉淀，其由二氯甲烷洗涤提供化合物128的盐酸盐(28 mg，48％)，其为白色固体。MS m/z 542(M+H)+。

                     实施例12

(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-二甲基氨基-1- [4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)- 丙烯酮(Cpd 130)

4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基} -哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物9d(91mg，0.21mmol，1eq)和 Et3N(88μL，0.63mmol，3eq)溶解在THF(2mL)中且冷却到0℃。滴加 MsCl(18μL，0.23mmol，1.1eq)且搅拌反应混合物1.5小时。真空除去 溶剂且残余物溶解在DMF(2mL)中。加入Et3N(88μL，0.63mmol，3eq) 和二甲基胺盐酸盐(43mg，0.53mmol，2.5eq)，且搅拌混合物16小时。 真空除去挥发物且所得残余物溶解在CH2Cl2中。在用饱和含水 NaHCO3和盐水洗涤后，有机层经Na2SO4干燥且过滤。蒸发滤出物以 提供粗制油，其通过硅胶柱色谱法纯化(10％2N甲醇氨，在CH2Cl2 中)以提供4-{2-二甲基氨基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1 -基]-乙基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物12a(59mg，62％)，其 为油。MS m/z 455(M+H)+。

化合物12a(59mg，0.13mmol，1eq)溶解在CH2Cl2(1.5mL)中且冷 却到0℃。搅拌滴加TFA(0.5mL)且3小时内使得反应温热到室温。真 空除去挥发物且所得残余物溶解在DMF(1mL)和CH2Cl2(1mL)中。加 入Et3N(54μL，0.39mmol，3eq)且溶液冷却到0℃。加入3-(3，5-二氟 -苯基)-丙烯酰基氯化合物12b(26mg，0.13mmol，1eq)且搅拌混合物 48小时。使得反应混合物温热到室温，真空除去溶剂且所得残余物溶 解在CH2Cl2中。用饱和含水NaHCO3洗涤溶液且用盐水洗涤两次，随 后经无水Na2SO4干燥有机层并过滤。蒸发滤出物以提供粗制油，其通 过硅胶色谱法(10-15％2N甲醇氨，在CH2Cl2中)纯化提供化合物 130(30mg，44％)，其为浅白色泡沫。MS m/z 521(M+H)+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.98(1H，s)，7.64(1H，d，J＝7.9Hz)，7.53(1H，d， J＝15.4Hz)，7.36(1H，d，J＝.1Hz)，7.18(1H，ddd，J＝1.1，8.2，8.2Hz)， 7.10(1H，ddd，J＝1.0，8.2，8.2)，7.04-6.94(3H，m)，6.78(1H，m)，4.69(1H， 宽s)，4.08(1H，d，J＝12.7Hz)，3.11(1H，app t，J＝12.3Hz)，2.95(1H，m)， 2.87-2.75(3H，m)，2.70(1H，m)，2.61-2.43(2H，m)，2.43-2.32(1H，m)， 2.23(6H，s)，2.27-2.15(1H，m)，2.12-1.94(3H，m)，1.93-1.82(1H，m)， 1.80-1.58(3H，m)，1.47-1.23(2H，m)。

                      实施例13

N-{2-{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶 -4-基}-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}- N-甲烷磺酰基-甲烷磺酰胺(Cpd 134)

4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基} -哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物9d(869mg，2.03mmol，1eq)和 Et3N(854μL，6.09mmol，3eq)溶解在THF(21mL)中且冷却到0℃。滴 加MsCl(172μL，2.22mmol，1.1eq)且搅拌混合物2小时。真空除去溶 剂且残余物溶解在DMF(7mL)中。在室温加入叠氮化钠(330mg，5.08 mmol，2.5eq)且搅拌反应混合物16小时。真空除去溶剂且所得残余物 溶解在CH2Cl2中。溶液由饱和含水NaHCO3和盐水洗涤，随后经 Na2SO4干燥有机层且过滤。蒸发滤出物以提供粗制油，其通过硅胶柱 色谱法纯化(3∶1.5∶1 to 3∶1∶1.5 CH2Cl2∶己烷∶EtOAc)以提供4-{2-叠氮 基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1- 羧酸叔-丁基酯化合物13a(560mg，61％)，其为浅白色泡沫。MS m/z 453(M+H)+。

瓶中的化合物13a(560mg，1.24mmol，1eq)在无水乙醇(20mL)中 的溶液由氮吹扫10min。加入Pd-C(负载在碳上的钯)(10％重量，264 mg，0.25mmol，0.2eq)且用氢将该瓶加压到60psi。释放压力且用氢将 瓶再充到60psi。重复加压和释放两次，随后于室温在60psi H2振荡4 小时。释放氢压之后，用氮吹扫溶液且过滤通过硅藻土。真空蒸发溶 剂提供4-{2-氨基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙 基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物13b(510mg，96％)，其为浅白色 泡沫，无需进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z 427(M+H)+。

化合物13b(79mg，0.19mmol，1eq)和Et3N(53μL，0.38mmol，2eq) 溶解在CH2Cl2(1mL)中。将混合物冷却到0℃且搅拌滴加MsCl(16μ L，0.20mmol，1.1eq)。搅拌反应混合物48小时，随后真空除去挥发物 且将残余物置于硅胶色谱(3∶1∶1 CH2Cl2∶EtOAc∶己烷)以提供4-{1-[4 -(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-(二甲烷磺酰基)-氨基- 乙基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物13c(81mg，73％)，其为黄色 泡沫。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.97(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)， 7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.19(1H，app dt，J＝0.9，7.8，7.8Hz)，7.10(1H，app dt，J＝0.9，7.8，7.8Hz)，6.94(1H，d，J＝2.0Hz)，4.25-4.07(1H，宽m)， 4.05(1H，dd，J＝15.4，11.1Hz)，3.46(6H，s)，3.17(1H，d，J＝10.4Hz)， 2.97(1H，app t，J＝11.7)，2.92-2.78(3H，m)，2.78-2.59(2H，m)，2.45(1H， t，J＝10.1Hz)，2.19-2.04(2H，app t)，1.99-1.84(1H，m)，1.81-1.50(5H， m)，1.51-1.37(1H，m(被9H单峰模糊))，1.47(9H，s)，1.35-1.17(2H， m)。

化合物13c(75mg，0.13mmol，1eq)溶解在CH2Cl2(3mL)和冷却到0 ℃。搅拌滴加TFA(1mL)且在3小时内使得反应温热到室温。真空除 去挥发物以提供油，其无需进一步纯化而用于随后反应。脱保护的化 合物13c(41mg，0.065mmol，1eq)溶解在CH2Cl2(1mL)中。将Et3N(27 μL，0.20mmol，3eq)加入该溶液，随后加入3-(3，5-二氟-苯基)-丙 烯酰基氯化合物12b(17mg，0.085mmol，1.3eq)。搅拌过夜之后，用 CH2Cl2稀释反应且用饱和含水NaHCO3和盐水洗涤。经无水Na2SO4 干燥有机层，随后过滤且蒸发滤出物得到粗制油，其通过PTLC(3∶2.5∶1 CH2Cl2∶EtOAc∶己烷)而被色谱处理。分离产物带，随后由3∶2 CH2Cl2∶EtOAc洗脱。真空除去溶剂以提供化合物134(21mg)，其为浅 白色泡沫。MS m/z 649(M+H)+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.00(1H，s)， 7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，d，J＝15.4Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)， 7.19(1H，ddd，J＝7.1，7.1，1.1Hz)，7.10(1H，ddd，J＝7.8，7.8，1.1Hz)，7.02(2H， m)，6.95(1H，d，J＝2.2Hz)，6.89(1H，d，15.2Hz)，6.80(1H，m)，4.76(1H，宽t， J＝11.5Hz)，4.20-4.10(1H，m)，4.06(1H，dd，J＝14.9，10.9Hz)，3.45(6H，s)， 3.25-3.08(2H，m)，3.04-2.78(4H，m)，2.68(1H，m)，2.48(1H，m)，2.11(3H， m)，1.85(1H，m)，1.81-1.61(3H，m)，1.55(1H，m)，1.35(1H，m)。

                          实施例14

4-{2-乙酰氧基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]- 乙基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(Cpd 234)

将TEA(0.2g，2.0mmol)和乙酰基氯(0.1mL，1.4mmol)加入4-{2 -羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶- 1-羧酸叔-丁基酯化合物9d(0.43g，1.0mmol)在亚甲基氯(15.0mL)中 的溶液。在r.t搅拌混合物2小时。随后用水猝灭反应。用0.5N HCl(5.0 mL)，水(5.0mL)和盐水(5.0mL)洗涤有机层，随后经Na2SO4干燥。蒸 发亚甲基氯以提供化合物234(0.47g，99％)，其为白色固体。MS m/z 470(M+H)+。

                     实施例15

乙酸2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-{1-[(2E)-3- (3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙基酯(Cpd 236)

TFA(3.0mL)加入化合物234(0.1g，0.21mmol)在亚甲基氯(7.0mL) 的溶液中。搅拌混合物2小时且随后真空浓缩。所得残余物溶解在亚 甲基氯(10.0mL)和TEA(0.1g)中且加入3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯 酰基氯化合物1a(0.05g，0.23mmol)。制得粗产物，随后用色谱法(由在 己烷中50％EtOAc洗脱)纯化以提供化合物236(0.08g，68％)。MS m/z 554(M+H)+。

采用实施例15的工序和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的 以下化合物：  Cpd 名称  MS  199  235  237  242  243 (2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酸2-{1-[(2E)- 3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}- 2-[4-(5-甲烷磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)- 哌啶-1-基]-乙基酯 乙酸2-{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰 基]-哌啶-4-基}-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌 啶-1-基]-乙基酯 乙酸2-{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰 基]-哌啶-4-基}-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌 啶-1-基]-乙基酯 乙酸2-[1-(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶- 4-基]-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基] -乙基酯 乙酸2-{4-[5-(乙酰基-甲烷磺酰基-氨基)-1H-吲 哚-3-基]-哌啶-1-基}-2-{1-[(2E)-3-(3，5-二 氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙基酯  753  536  568  557  671

                    实施例16

(2E)-1-(4-{1-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-2-羟基- 乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酮(Cpd 249) 碳酸2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-2-{1-[(2E)-3- (3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙基酯甲基酯

                    (Cpd 250)

采用实施例9的工序和4-(4-氯-苯基)-哌啶来代替3-哌啶 -4-基-1H-吲哚化合物1f制备化合物249。MS m/z 489(M+H)+。

将NaH(5mg，0.21mmol)和氯甲酸甲酯(10mg，0.11mmol)加入化 合物249(40mg，0.082mmol)在THF(8mL)中的溶液。混合物回流24小 时，随后真空浓缩0.5小时。所得残余物经由TLC(in 50％EtOAc/己烷) 纯化以提供化合物250(15mg，33％)。MS m/z 547(M+H)+。

                       实施例17

(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-甲氧基-1-[4- (4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮

                       (Cpd 255)

采用实施例9的工序和4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶代替3-哌 啶-4-基-1H-吲哚化合物1f来制备4-{2-羟基-1-[4-(4-甲 氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合 物17a。

化合物17a(150mg，0.36mmol，1eq)溶解在氮气下的DMSO(3mL) 中。在r.t.加入氢化钠(50％，在矿物油中，22mg，0.47mmol，1.3eq)且 所得悬浮液搅拌30mins。加入甲基碘(29μL，0.47mmol，1.3eq)且溶 液搅拌16小时。加入额外量的氢化钠(22mg，1.3eq)，随后加入额外的 甲基碘(29μL，0.47mmol，1.3eq)且搅拌混合物1hr。加入最后部分的 氢化钠(22mg，1.3eq)且悬浮液搅拌1hr。反应混合物在盐水和EtOAc 之间分配。除去有机层且用EtOAc萃取水层。用稀释盐水洗涤合并的 有机层并且经由硫酸钠干燥，随后过滤和蒸发。残余物经由硅胶(1∶1 己烷∶EtOAc至100％EtOAc)纯化以提供4-{2-甲氧基-1-[4-(4- 甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化 合物17b(47mg，30％)，其为粘性油。MS m/z 433(M+H)+。

化合物17b(47mg，0.11mmol，1eq)溶解在CH2Cl2(2mL)中并且由 TFA(500μL)滴加处理。搅拌混合物2小时且蒸发溶剂以提供粗制残 余物，其无需进一步纯化而用于下一步骤。残余物溶解在CH2Cl2(1mL) 和DMF(100μL)中。溶液冷却到0℃且加入3-(3，5-二氟-苯基)-丙 烯酸化合物17c(20mg，0.11mmol，1eq)，随后加入HOBt(16mg，0.12 mmol，1.1eq)，Et3N(46μL，0.33mmol，3eq)和EDCI(23mg，0.12mmol， 1.1eq)。使得反应温热至r.t.且搅拌3天。蒸发溶剂以提供在CH2Cl2 和饱和NaHCO3之间分配的残余物。除去有机层，随后由盐水洗涤且 经无水Na2SO4干燥。过滤溶液，随后浓缩滤出物且经由硅胶色谱法(1∶1 to 1∶3己烷∶EtOAc)纯化以提供化合物255(41mg，82％)，其为浅白色泡 沫。MS m/z 499(M+H)+。

                       实施例18

(2E)-1-{4-[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-哌啶 -1-基)-2-羟基-乙基]-哌啶-1-基}-3- (3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮(Cpd 189)

DMSO(493μL，6.95mmol，4.4eq)在CH2Cl2(10mL)中的溶液被 冷却到-78℃。滴加草酰氯(276μL，3.16mmol，2eq)且搅拌混合物25 mins。

4-[乙氧基羰基-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲基]-哌啶-1-羧 酸叔-丁基酯化合物18a的制备是采用实施例9的工序且和哌啶-4 -醇代替代替3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物1f。

化合物18a(586mg，1.58mmol，1eq)在CH2Cl2(5mL)中的溶液在- 78℃被滴加到草酰氯在DMSO中的溶液。搅拌混合物20mins且滴加 Et3N(1.3mL，9.48mmol，6eq)。混合物被温热到室温且随后在CH2Cl2 和盐水之间分配。除去有机层且用2.5N NaOH使得水层碱性更强，并 由CH2Cl2萃取两次。由盐水洗涤合并的有机层且经硫酸钠干燥，随后 过滤且蒸发以提供粗制残余物，其通过硅胶色谱(3∶1己烷∶EtOAc至 2∶3己烷∶EtOAc)纯化以提供4-[乙氧基羰基-(4-代-哌啶-1-基) -甲基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物18b(503mg，86％)，其为结 晶固体。MS m/z 387(M+H+H2O)+。

将苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氯化镁化合物18c(1M，在1∶1 甲苯∶THF中，1.03mL，1.03mmol，1eq)的溶液滴加到化合物18b(378 mg，1.03mmol，1eq)在THF(6mL)中在0℃的搅拌溶液中。1小时之后， 加入额外的化合物18c(600μL)且再搅拌混合物30mins。用饱和NH4Cl 猝灭反应且在饱和NaHCO3和EtOAc之间分配。除去有机层且用 EtOAc萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，随 后过滤且蒸发以提供粗制产物，其经硅胶色谱法(2∶1己烷∶EtOAc至 50∶50己烷∶EtOAc)纯化以提供4-[(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5- 基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基羰基-甲基]-哌啶-1-羧酸叔 -丁基酯化合物18d(335mg，66％)。MS m/z 491(M+H)+。

化合物18d(163mg，0.33mmol，1eq)在THF(2.5mL)中的溶液被冷 却到0℃且由LiAlH4(1M in THF，500μL，0.50mmol，1.5eq)处理。搅拌 混合物2小时，在其期间，溶化冰浴，且该反应由水(22μL)，15％ NaOH(22μL)和水(66μL)顺序猝灭。猝灭的反应混合物搅拌30分钟， 随后过滤通过硅藻土除去固体且随后由EtOAc洗涤。蒸发滤出物且该 粗制残余物经由硅胶色谱法(5％至10％2M MeOH/NH3 in CH2Cl2)纯 化以提供4-[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-羟基-哌啶 -1-基)-2-羟基-乙基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物18e(72 mg，49％)，其为油。MS m/z 449(M+H)+。

加入TFA(0.5mL)到化合物18e(72mg，0.16mmol)在CH2Cl2(1mL) 中的溶液。搅拌混合物30min，随后蒸发以提供2-(4-苯并[1，3]二 -5-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-哌啶-4-基-乙醇化 合物18f的双-三氟乙酸盐(89mg，quant)，其为黄色油，无需进一步 纯化而用于下一步骤。MS m/z 331(M+H)+。

化合物18f(89mg，0.16mmol，1eq)溶液溶解在甲醇(10mL)中且充 填氢氧化钯(20％于碳上，50％w/w具有水，40mg，0.028mmol，0.2eq)。 用氮和氢顺序吹扫混合物，随后在氢(50psi)下振荡4小时。用氮吹扫 之后，混合物过滤通过硅藻土且蒸发滤除无以提供粘性油。粗制产物 的一部分(45mg，0.08mmol，1eq)溶解在CH2Cl2(0.5mL)和DMF(0.5 mL)中。加入3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酸化合物18g(16mg，0.08 mmol，1eq)，随后加入HOBt(12mg，0.088mmol，1.1eq)，Et3N(45μL， 0.32mmol，4eq)和EDCI(17mg，0.088mmol，1.1eq)。在室温搅拌反应 混合物16小时，随后蒸发溶剂。所得残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3 之间分配。除去有机层且再次用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥合并的 有机层，随后过滤且蒸发。所得残余物经硅胶色谱法(4％至12％2M NH3·MeOH，在CH2Cl2中)纯化以提供化合物189(24mg，58％)，其为 棕褐色泡沫。MS m/z 517(M+H)+。

采用实施例18的工序和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的 以下化合物：  Cpd   名称 MS  190   (2E)-1-{4-[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5   -基-哌啶-1-基)-2-羟基-乙基]-哌啶-1-   基}-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酮 499

                      实施例19

(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{1-[4-(4-氟-苯基)- 哌啶-1-基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮(Cpd 192)

4-[乙氧基羰基-(4-氧代-哌啶-1-基)-甲基]-哌啶-1-羧 酸叔-丁基酯化合物18b(503mg，1.37mmol，1eq)溶解在THF(10.5mL) 中且冷却到-78℃。滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M，在THF中，1.5 mL，1.5mmol，1.1eq)到该化合物18b溶液且在-78℃搅拌20mins。搅 拌滴加N-苯基-三氟甲烷磺酰亚胺(536mg，1.5mmol，1.5eq)在 THF(5mL)中的溶液。所得混合物温热到0℃且在0℃搅拌3小时。真 空除去溶剂，且所得残余物通过在中性氧化铝上的色谱法(3∶1己 烷∶EtOAc)纯化以提供4-[乙氧基羰基-(4-三氟甲烷磺酰基氧基- 3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化 合物19a(432mg，63％)，其为粘性油。MS m/z 523(M+Na)+。

化合物19a(170mg，0.34mmol，1eq)和4-氟-苯基硼酸(52mg， 0.37mmol，1.1eq)在DME(3.3mL)中的溶液中充填2M Na2CO3(0.68mL) 和二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯二氯甲烷加合物(20mg，0.027 mmol，0.08eq)。加热混合物至回流2.5小时，随后冷却且在EtOAc和 盐水之间分配。除去有机层且再次由EtOAc萃取水层。合并的有机层 经无水硫酸钠干燥，过滤且蒸发，随后经硅胶色谱法(4∶1己烷∶EtOAc 至1∶1己烷∶EtOAc)纯化以提供4-{乙氧基羰基-[4-(4-氟-苯基) -3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯 化合物19b(79mg，52％)，其为粘性油。MS m/z 447(M+H)+。

化合物19b(79mg，0.18mmol，1eq)在THF(1.4mL)中的溶液由 LiAlH4(1M，在THF中，270μL，0.27mmol，1.5eq)研制且搅拌2小时， 随后顺序加入水(13μL)，15％NaOH(13μL)和水(39μL)。搅拌反应混 合物1hr，随后猝灭的反应混合物过滤通过硅藻土垫且由EtOAc洗涤 该垫。蒸发合并的滤出物以提供4-{1-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢 -2H-吡啶-1-基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯 化合物19c(65mg(89％)，其无需进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z 405(M+H)+。

化合物19c(65mg，0.16mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液经TFA(0.5 mL)研制。搅拌混合物3小时，随后真空除去溶剂以提供2-[4-(4- 氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-哌啶-4-基-乙醇 化合物19d的双三氟乙酸盐(88mg，quant.)，其为粘性油，其无需进一 步纯化即可使用MS m/z 305(M+H)+。

化合物19d(88mg，0.16mmol，1eq.)和氢氧化钯(40mg，0.029mmol， 0.18eq)在甲醇(10mL)中的溶液由氮和氢顺序吹扫，随后在氢(50psi) 下振荡16小时。氮吹扫之后，反应混合物过滤通过硅藻土且蒸发滤出 物以提供2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-哌啶-4-基- 乙醇化合物19e的双-三氟乙酸盐，其无需进一步纯化而用于下一步 骤。化合物19e(43mg，0.08mmol，1eq)的一部分溶解在CH2Cl2(0.5mL) 和DMF(0.5mL)中。加入3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酸化合物17c(15 mg，0.08mmol，1eq)，随后加入HOBt(12mg，0.088mmol，1.1eq)， Et3N(45μL，0.32mmol，4eq)和EDCI(17mg，0.088mmol，1.1eq)。混合 物在室温搅拌72小时。蒸发溶剂以提供在CH2Cl2和饱和NaHCO3之 间分配的残余物。除去有机层且再次用CH2Cl2萃取水层。合并的有机 层经无水Na2SO4干燥，随后过滤且蒸发。所得残余物由硅胶色谱法(4％ 至12％2M NH3·MeOH，在CH2Cl2中)纯化以提供化合物192(11mg， 29％)as a tan foam。MS m/z 473(M+H)+。

采用实施例19的工序和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的 以下化合物：  Cpd 名称 MS  193  197 (2E)-1-(4-{1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶- 1-基]-2-羟基-乙基}-哌啶-1-基)-3- (3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮 (2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟 基-1-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基] -乙基}-哌啶-1-基)-丙烯酮 491 507(M+Na)

                        实施例20

(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-{4-[2-羟基-1-(4-噻唑- 2-基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-1-基}-丙烯酮

                      (化合物194)

在-78℃滴加正-丁基锂(1.05M，在己烷中，695mL，1.7eq)溶液 到噻唑(43μL，0.60mmol，1.4eq)在THF(1mL)中的溶液且搅拌混合物 20mins。将新鲜粉末氯化锌(246mg，1.81mmol，4.2eq)加入且该混合物 被搅拌温热到室温。4-[乙氧基羰基-(4-三氟甲烷磺酰基氧基-3，6 -二氢-2H-吡啶-1-基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合 物19a(216mg，0.43mmol，1eq)在THF(2mL)中的溶液和四(三苯基 膦)钯(50mg，0.043mmol，0.1eq)被加入到该溶液中。混合物回流加热 1小时，随后冷却并在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。除去有机层 且由EtOAc萃取水层。合并有机层且经无水硫酸钠干燥，随后过滤并 蒸发。所得残余物经硅胶色谱法(3∶2至2∶3己烷∶EtOAc)纯化以提供4 -[乙氧基羰基-(4-噻唑-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)- 甲基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物20a(174mg，93％)，其为黄色 泡沫。MS m/z 438(M+H)+。

化合物20a(165mg，0.38mmol，1eq)在THF(3mL)中的溶液被冷却 到0℃且由LiAlH4(1M，在THF中，570μL，1.5eq)搅拌处理。搅拌混 合物1hr，随后温热到室温且再搅拌1小时。该反应由水(30μL)，15％ NaOH(30μL)和水(90μL)顺序猝灭。猝灭后的反应混合物搅拌30mins， 随后过滤通过硅藻土垫且该垫由EtOAc洗涤。蒸发滤出物且所得残余 物经硅胶色谱法(4％-12％2M MeOH·NH3，在CH2Cl2中)纯化以提 供粗产物的不可分离的混合物。产物混合物溶解在MeOH和 Pd(OH)2(35mg，0.025mmol，0.12eq)中且由氮吹扫。将氢鼓泡通过混合 物，且在氢下搅拌混合物3小时。混合物由氮吹扫，随后过滤通过硅 藻土且蒸发以提供(在两步中)4-[2-羟基-1-(4-噻唑-2-基-哌 啶-1-基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物20b(82mg， 55％)，其为浅白色泡沫，无需进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z 396(M+H)+。

化合物20b(82mg，0.21mmol，1eq)溶解在CH2Cl2(2mL)中且搅拌 冷却到0℃。滴加TFA(0.5mL)并搅拌混合物3小时，同时温热到室温。 真空除去溶剂以提供粗残余物，其无需进一步纯化而用于下一步骤。残 余物的一部分(37mg，0.07mmol，1eq)溶解在CH2Cl2(0.5mL)和 DMF(0.5mL)中。加入3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酸化合物17b(13mg， 0.07mmol，1eq)，随后加入HOBt(10mg，0.077mmol，1.1eq)，Et3N(39 μL，0.28mmol，4eq)和EDCI(15mg，0.077mmol，1.1eq)。混合物在室 温搅拌16小时，随后蒸发溶剂。所得残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3 之间分配。除去有机层且再次由CH2Cl2萃取水层。合并的有机层经无 水Na2SO4干燥，随后过滤且蒸发。所得残余物经硅胶色谱法(2％-10％ 2M NH3·MeOH，在CH2Cl2中)纯化以提供化合物194(11mg，34％)， 其为棕褐色泡沫。MS m/z 462(M+H)+。

采用实施例20的工序和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的 以下化合物：  Cpd   名称   MS  195   (2E)-1-{4-[2-羟基-1-(4-噻唑-2-基-哌   啶-1-基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(3，4，5-三   氟-苯基)-丙烯酮   480  Cpd   名称 MS  196   (2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-{4-[2-羟基-1   -(4-噻唑-2-基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-   1-基}-丙烯酮 494

                       实施例21

(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{2-羟基-1-[4- (2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)- 丙烯酮(化合物203)

采用实施例20的工序和2-甲氧基-苯基与碘化锌代替噻唑-2 -基与氯化锌来制备4-{乙氧基羰基-[4-(2-甲氧基-苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物 21a。

化合物21a(200mg，0.44mmol，1eq)和氢氧化钯(20％on carbon，50 wt。％H2O，70mg，0.05mmol，0.11eq)在甲醇(3mL)中的溶液由氮和氢 顺序吹扫，随后在氢(50psi)下受压，振荡混合物24小时。用氮吹扫之 后，反应混合物过滤通过硅藻土且蒸发滤出物。所得残余物过滤通过 硅胶塞(3∶2∶1至3∶1∶1 CH2Cl2∶己烷∶EtOAc)以提供4-{乙氧基羰基-[4 -(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔-丁 基酯化合物21b(58mg，29％)，其为粘性油。MS m/z 462(M+H)+。

化合物21b(58mg，0.13mmol，1eq)在THF(1mL)中的溶液被冷却 到0℃且由LiAlH4(1M，在THF中，190μL，1.5eq)搅拌处理。1小时之 后，混合物被温热到室温且再搅拌1小时。反应由水(9μL)，15％ NaOH(9μL)和水(27μL)顺序猝灭。搅拌混合物30mins，随后过滤通 过硅藻土垫且用EtOAc洗涤该垫。蒸发滤出物且溶解在甲醇(2mL) 中。搅拌滴加在二烷中的4N HCl。搅拌混合物3小时，真空除去溶 剂且残余物溶解在DMF(1mL)中。加入3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯 酸化合物17c(20mg，0.11mmol，1eq)，随后加入HOBt(16mg，0.12 mmol，1.1eq)，Et3N(46μL，0.33mmol，3eq)和EDCI(23mg，0.12mmol， 1.1eq)。混合物在室温搅拌16小时。蒸发溶剂以提供在CH2Cl2和饱 和NaHCO3之间分配的残余物。除去有机层且再用CH2Cl2萃取。经无 水Na2SO4干燥有机层，随后过滤且蒸发。所得残余物由硅胶色谱法(2％ -10％2M NH3·MeOH，在CH2Cl2中)纯化以提供化合物203(12mg， 23％)，其为浅白色泡沫。MS m/z 485(M+H)+。

采用实施例21的工序和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的 以下化合物：  Cpd 名称 MS  200  3-(3，5-二氟-苯基)-1-{4-[2-羟基-1- (3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]双吡啶基-1′-基)- 乙基]-哌啶-1-基}-丙烯酮 456

                  实施例22

N-{2-{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶 -4-基}-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}- 乙酰胺(Cpd 214)

4-{2-氨基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基} -哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物13b(431mg，1.01mmol，1eq)在 CH2Cl2(5mL)中的溶液通过滴加乙酸酐(572μL，6.06mmol，6eq)，随后 添加DMAP(12mg，0.1mmol，0.1eq)来处理。在室温搅拌过夜之后在， 真空除去挥发物且所得残余物溶解于CH2Cl2中。在用饱和碳酸氢钠洗 涤之后，经无水硫酸钠干燥有机层，过滤，且蒸发。对粗制残余物进行 硅胶色谱法(2％-10％2M MeOH·NH3，在CH2Cl2中)以提供4-{2 -乙酰基氨基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}- 哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物22a(385mg，81％)，其为白色泡沫。 MS m/z 469(M+H)+。

化合物22a(352mg，0.75mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液经TFA(1 mL)处理并在室温搅拌反应混合物4小时。蒸发混合物至干以提供N -{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-哌啶-4-基-乙 基}-乙酰胺，双-三氟乙酸盐化合物22b(442mg，99％)，其为黑色油， 无需进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z 369(M+H)+。

化合物22b(66mg，0.11mmol，1eq)和3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯 酸化合物17c(24mg，0.12mmol，1.1eq)在CH2Cl2(1mL)和DMF(0.5mL) 中的溶液由三乙基胺(61μL，0.44mmol，4eq)，HOBt(16mg，0.12mmol， 1.1eq)，和EDCI(23mg，0.12mmol，1.1eq)处理且该反应在室温搅拌16 小时。真空除去溶剂，且所得残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分 配。除去有机层，且水层由CH2Cl2萃取。合并有机萃取物，经无水硫酸 钠干燥，过滤，且蒸发以提供粗制残余物，其经硅胶色谱法(2％-10％ 梯度的2M MeOH·NH3，在CH2Cl2中)纯化以得到化合物214(29mg， 49％)，其为棕褐色泡沫。MS m/z 535(M+H)+。

采用实施例22的工序和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的 以下化合物：   Cpd 名称 MS   213   215   216   217   218   219   220   221 N-(2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2- {1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌 啶-4-基}-乙基)-乙酰胺 N-{2-{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰 基]-哌啶-4-基}-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌 啶-1-基]-乙基}-乙酰胺 N-({2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2 -{1-[(2E)-3-间-甲苯基-丙烯酰基]-哌啶-4 -基}-乙基)-乙酰胺 4-{2-乙酰基氨基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)- 哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-羧酸(3，4-二氯- 苯基)-酰胺 N-(2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2- {1-[(2E)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌 啶-4-基}-乙基)-乙酰胺 N-(2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2- {1-[(2E)-3-硫代苯-3-基-丙烯酰基]-哌啶-4 -基}-乙基)-乙酰胺 N-(2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2- {1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌 啶-4-基}-乙基)-甲酰胺 N-{2-{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰 基]-哌啶-4-基}-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌 啶-1-基]-乙基}-甲酰胺 553 567 513 556 567 505 539 521  Cpd 名称  MS  222  223  224  225  226  228  229  230  231  232 N-{2-{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰 基]-哌啶-4-基}-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌 啶-1-基]-乙基}-甲酰胺 N-(2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2- {1-[(2E)-3-间-甲苯基-丙烯酰基]-哌啶-4- 基}-乙基)-甲酰胺 N-(2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2- {1-[(2E)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌 啶-4-基}-乙基)-甲酰胺 N-(2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2- {1-[(2E)-3-硫代苯-3-基-丙烯酰基]-哌啶-4 -基}-乙基)-甲酰胺 4-{2-甲酰基氨基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)- 哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-羧酸(3，4-二氯- 苯基)-酰胺 1-乙基-3-(2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1 -基]-2-{1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯 酰基]-哌啶-4-基}-乙基)-脲 1-{2-{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰 基]-哌啶-4-基}-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌 啶-1-基]-乙基}-3-乙基-脲 1-{2-{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰 基]-哌啶-4-基}-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌 啶-1-基]-乙基}-3-乙基-脲 1-乙基-3-(2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1 -基]-2-{1-[(2E)-3-间-甲苯基-丙烯酰基]- 哌啶-4-基}-乙基)-脲 1-乙基-3-(2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1 -基]-2-{1-[(2E)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰基]-哌啶-4-基}-乙基)-脲  553  499  553  491  542  582  564  596  542  596  Cpd   名称  MS  233  238  239  240  241  252   1-{2-{1-[(2E)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙烯   酰基]-哌啶-4-基}-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-   哌啶-1-基]-乙基}-3-乙基-脲   (2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-{1   -[(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶   -4-基}-乙基)-氨基甲酸甲基酯   {2-{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-   哌啶-4-基}-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-   1-基]-乙基}-氨基甲酸甲基酯   {2-{1-[(2E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-   哌啶-4-基}-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-   1-基]-乙基}-氨基甲酸甲基酯   (2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-{1   -[(2E)-3-间-甲苯基-丙烯酰基]-哌啶-4-基}   -乙基)-氨基甲酸甲基酯   N-{2-{1-[(2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰   基]-哌啶-4-基}-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌   啶-1-基]-乙基}-2-二甲基氨基-乙酰胺  624  569  551  583  529  578

                         实施例23

[4-(1H-吡咯-3-基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3- (3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸(Cpd 150)

3-溴-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯化合物23a(2.42g，8.00 mmol，1eq)在THF(80mL)中的溶液被冷却到-78℃。搅拌滴加叔-丁 基锂(1.7M，在戊烷中，9.6mL，16.00mmol，2eq)。搅拌混合物20min 且加入4-氧代-哌啶-1-羧酸苄基酯化合物23b(1.87g，8.00mmol，1 eq)且再搅拌混合物20mins。将溶液温热到室温，搅拌1.5小时。反应 物在EtOAc和水之间分配且除去水层。用EtOAc萃取水层，随后合并 有机层，且用盐水洗涤两次。经无水Na2SO4干燥，随后过滤。蒸发滤 出物且经硅胶色谱法(2∶1己烷∶EtOAc)纯化粗产物以提供4-羟基-4 -(1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯-3-基)-哌啶-1-羧酸苄基 酯化合物23c(2.71g，74％)，其为清澈油。1H NMR(CDCl3，400MHz)： 7.39-7.28(5H，m)，6.72(1H，dd，J＝2.6，2.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝1.7，1.7 Hz)，6.27(1H，dd，J＝3.0，1.5Hz)，5.14(2H，s)，3.84(2H，宽s)，3.46(2H， app t，J＝10.3Hz)，2.04-1.81(4H，m)，1.42(3H，m)，1.08(18H，d，J＝7.5 Hz)。

化合物23c(557mg，1.21mmol，1eq)在甲苯(36mL)中的溶液由 TsOH·H2O(19mg，0.098mmol，0.08eq)处理并在室温搅拌30mins。随 后反应物在EtOAc和饱和含水NaHCO3之间分配且除去水层。有机层 由盐水洗涤两次，经无水Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤出物以提供棕色 油，其无需进一步纯化即可使用。油(0.61mmol，1eq)溶解在THF(10mL) 中且由TBAF·H2O(190mg，0.73mmol，1.2eq)处理。在室温搅拌混合 物30mins，随后在EtOAc和水之间。除去水层且用盐水洗涤有机层。 经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤出物以提供棕褐色油，其由硅胶色谱法 (3∶2己烷∶EtOAc)纯化以在两步中提供4-(1H-吡咯-3-基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-羧酸苄基酯化合物23d(150mg，87％)，其为油。

1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.38-7.26(5H，m)，6.75(1H，s)，6.67(1H， dd，J＝2.0，2.7Hz)，6.23(1H，dd，J＝1.4，2.8Hz)，5.78(1H，s)，5.13(2H，s)， 4.05(2H，s)，3.63(2H，s)，2.40(2H，s)。

化合物23d(64mg，0.23mmol，1eq)和Pd(OH)2(20wt％在碳上，40 mg，0.057mmol，0.25eq)在MeOH(13mL)中的溶液由氮(10mins)和氢 顺序吹扫，随后由氢加压(60psi)且振荡16小时。释放压力且该溶液由 氮吹扫，随后过滤通过硅藻土且蒸发以提供4-(1H-吡咯-3-基)- 哌啶化合物23d(32mg，94％)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD，400 MHz)δ：6.63(1H，s)，6.53(1H，s)，5.99(1H，s)，3.13(2H，m)，2.78(2H，m)， 2.62(1H，m)，1.93(2H，m)，1.58(2H，m)。

采用实施例1的工序且用化合物23d代替溴-{1-[3-(3，4，5-三 氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸化合物1e以提供化合物 150。MS m/z 476(M+H)+。

                      实施例24

(2E)-1-{4-[1-(4-呋喃[2，3-b]吡啶-3-基-哌啶-1-基) -2-羟基-乙基]-哌啶-1-基}-3-(3，4，5-三氟-苯基)- 丙烯酮(Cpd 248)

4-[乙氧基羰基-(4-三氟甲烷磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡 啶-1-基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物19a(200mg， 0.40mmol，1eq)，4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]二[[1，3，2]二氧杂环戊 硼烷基](也称作双-频哪醇合-二硼)化合物24a(112mg，0.44mmol， 1.1eq)，乙酸钾(118mg，1.20mmol，3eq)和二氯[1，1’-双(二苯基膦)基 二茂铁]钯二氯甲烷加合物(10mg，0.012mmol，0.03eq)在1，4-二烷(3 mL)中的溶液在80℃加热4小时。冷却反应混合物且在EtOAc和盐水 之间分配。除去有机层且EtOAc萃取水层。合并有机层，经无水硫酸 钠干燥，随后过滤且蒸发以提供粗残余物，其经硅胶色谱法(3∶1-2∶1 己烷∶EtOAc)纯化以提供4-{乙氧基羰基-[4-(4，4，5，5-四甲基- [1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲 基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物24a(137mg，72％)，其为粘性 油。MS m/z 479(M+H)+。

呋喃[2，3-b]吡啶-3-酮化合物24c(124mg，0.92mmol，1eq)在 THF(7.5mL)中的溶液被冷却到-78℃且由通过滴加LHMDS(1M in THF，1mL，1.01mmol，1.1eq)来处理。搅拌混合物30min，随后加入N -苯基-三氟甲烷磺酰亚胺(361mg，1.01mmol，1.1eq)且反应被温热到 0℃。随后在0℃搅拌混合物1hr，随后蒸发至干。所得粗残余物由中 性氧化铝色谱法(3∶1己烷∶EtOAc)纯化以提供三氟-甲烷磺酸呋喃[2，3 -b]吡啶-3-基酯化合物24d，其立即用于下一步骤。

化合物24b(94mg，0.20mmol，1eq)，化合物24d(70mg，0.26mmol， 1.3eq)，和四(三苯基膦)钯(10mg，0.0087mmol，0.04eq)在2M碳酸钠(0.4 mL)和1，4-二烷(2mL)中的溶液被加入微波反应容器。将溶液进行 微波照射(250W pMax，110℃，4.5min上升，5min保持)且随后冷却。 反应物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配且除去有机层。用EtOAc 萃取水层且合并有机层并经由无水硫酸钠干燥，随后过滤且蒸发。所 得残余物进行硅胶色谱法(1∶1己烷∶EtOAc)以提供4-[乙氧基羰基- (4-呋喃[2，3-b]吡啶-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲基] -哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物24e(51mg，54％)。MS m/z 470(M+H)+。

化合物24e(51mg，0.11mmol，1eq)和负载于碳上的10％钯(50mg， 0.047mmol，0.43eq)在MeOH(2mL)中的溶液由氮和氢顺序吹扫并且在 氢气球气氛下搅拌16小时。反应混合物由氮吹扫，过滤通过硅藻土， 随后蒸发并进行硅胶色谱法(1∶1∶1 CH2Cl2∶己烷∶EtOAc)以提供4-[乙 氧基羰基-(4-呋喃[2，3-b]吡啶-3-基-哌啶-1-基)-甲基]-哌 啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物24f(14mg，27％)，其为油。MS m/z 472(M+H)+。

化合物24f(14mg，0.030mmol，1eq)溶解在THF中且冷却到0℃。 搅拌滴加氢化锂铝(1M，在THF中，0.045mL，0.045mmol，1.5eq)溶 液，随后在2小时内加入额外的氢化锂铝溶液(0.075mL)。通过顺序加 入水(5μL)，15％NaOH(5μL)，和水(15μL)猝灭反应。搅拌溶液1小 时，随后过滤通过硅藻土且由EtOAc洗涤固体。蒸发合并的滤出物以 提供4-[1-(4-呋喃[2，3-b]吡啶-3-基-哌啶-1-基)-2-羟基 -乙基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物24g(13mg，quant)，其为清 澈膜，其无需进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z 430(M+H)+。

化合物24g(13mg，0.030mmol，1eq)在CH2Cl2(4mL)中的溶液被冷 却到0℃。加入TFA(1mL)且在0℃搅拌反应混合物1hr，随后在室温2 小时。真空除去溶剂且所得残余物溶解在CH2Cl2(1mL)和DMF(0.2 mL)。加入三乙基胺(0.017mL，0.12mmol，4eq)，HOBt(4mg，0.033mmol， 1.1eq)，和3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酸化合物18g(6mg，0.030 mmol，1eq)且反应被冷却到0℃。加入EDCI(7mg，0.036mmol，1.2eq) 且搅拌反应混合物16小时，缓慢温热到室温。真空除去溶剂，随后所 得残余物溶解在CH2Cl2中且由饱和NaHCO3分配。除去有机层且水层 由CH2Cl2洗涤。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，随后过滤且蒸发以 提供粗制残余物，其经由硅胶色谱法纯化以提供化合物248(7mg， 45％)，其为浅白色泡沫。

                     实施例25

(2E)-1-(4-{(1S)-2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)- 哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)- 丙烯酮(Cpd 187)

(2E)-1-(4-{(1R)-2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)- 哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)- 丙烯酮(Cpd 188)

经由手性HPLC色谱法(采用Chiralpak AD柱(流动相：15％庚 烷，在乙醇中)，将外消旋的4-{2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基) -哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物9d(220mg) 以对映体方式分离以提供4-{(1S)-2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3 -基)-哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物 25a(60mg，55％)和4-{(1R)-2-羟基-1-[4-(1H-吲哚-3-基)- 哌啶-1-基]-乙基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯化合物25b(60mg， 55％)。MS m/z 428(M+H)+(对于每种对映体)。

采用实施例9的工序和化合物25a代替化合物9d以提供化合物 187。MS m/z 512(M+H)+。

采用实施例9的工序和化合物25b代替化合物9d以提供化合物 188。MS m/z 512(M+H)+。

采用实施例25的工序(不同之处在于流动相从在乙醇中15％庚烷 变化到庚烷中15％乙醇)和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的以 下化合物：  Cpd 名称 MS  180  181 (2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{(1 S)-2-羟 基-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙 基}-哌啶-1-基)-丙烯酮 (2E)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-{(1R)-2-羟 基-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙 基}-哌啶-1-基)-丙烯酮 485 485

                        实施例26

[4-(苄基氨基甲酰基-甲基)-哌啶-1-基]-{1-[(2E)-3- (3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸(Cpd 148)

苄基胺(655mL，6.00mmol，3eq)，4-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔 -丁基酯化合物26a(487mg，2.00mmol，1eq)和DMAP(24mg，0.20 mmol，0.1eq)在CH2Cl2(5mL)中的溶液由EDCI(422mg，2.20mmol，1.1 eq)处理。搅拌混合物16小时，随后将反应混合物倾入EtOAc且由1N HCl，盐水，饱和NaHCO3和盐水顺序洗涤。有机层经无水硫酸钠干 燥，随后过滤且蒸发以提供4-(苄基氨基甲酰基-甲基)-哌啶-1- 羧酸叔-丁基酯化合物26b(455mg，69％)，其为白色固体，其无需进一 步纯化而用于下一步骤。MS m/z 355(M+H)+。

化合物26b(93mg，0.28mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液被搅拌冷 却到0℃。滴加TFA(0.5mL)且搅拌反应混合物4小时。真空除去溶剂 以提供N-苄基-2-哌啶-4-基-乙酰胺，三氟乙酸盐化合物 26c(96mg，99％)，其为清澈油，无需进一步纯化而用于下一步骤。

采用实施例1的工序和3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基氯化合物 12b代替3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基氯化合物1a来制备溴-{1 -[3-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸化合物 26d。

采用实施例1的工序，化合物26c代替溴-{1-[3-(3，4，5-三氟- 苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸化合物1e和化合物26c代替3 -哌啶-4-基-1H-吲哚化合物1f以提供化合物148。MS m/z 540(M+H)+。

采用实施例26的工序和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的 以下化合物：  Cpd   名称 MS  149   [4-(苄基氨基甲酰基-甲基)-哌啶-1-基]-{1-   [(2E)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-   4-基}-乙酸 558

                  实施例27

(2E)-1-(4-{2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]- 乙基}-哌啶-1-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮(Cpd 247)

Et3N(0.02mL，0.14mmol)和甲烷磺酰基氯(10mg，0.088mmol)被加 入到化合物27a(20mg，0.041mmol)在DCM(3mL)中的溶液。在室温搅 拌混合物2小时，随后真空浓缩0.5小时。所得残余物经制备性TLC (具有50％EtOAc/己烷)纯化以提供化合物247(7mg，32％)。MS m/z 539(M+H)+。

采用实施例27的工序和已知的适当反应剂和原料，制备本发明的 以下化合物：  Cpd   名称 MS  245   (2E)-1-(4-{2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌啶   -1-基]-乙基}-哌啶-1-基)-3-(3，4-二氯-   苯基)-丙烯酮 539

生物活性

对本发明化合物进行多种代表性的生物试验。这些试验结果意图 以非限定型的方式对本发明进行说明。

                    实施例28

在THP-1细胞中进行的MCP-1受体结合测定

THP-1细胞得自于American Type Culture Collection (Manassas，VA，USA)。在37℃下，在湿润的5％CO2气氛中，使 THP-1细胞生长在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640中。将细胞 密度保持在0.5×106个细胞/mL。

在30℃下，在不同浓度的未标记MCP-1(R & D Systems， Minneapolis，MN)或者试验化合物存在下，将THP-1细胞与0.5nM 125I标记的MCP-1(Perkin-Elmer Life Sciences，Inc.Boston，MA) 一起在96孔板中培养2小时。然后将细胞收集在滤板上、干燥和将20 μL Microscint 20加入到各个孔中。在TopCount NXT，微板闪烁与荧 光计数器(Perkin-Elmer Life Sciences，Inc.Boston，MA)上对板进 行计数。从所有数值中减去空白值(仅仅缓冲液)，并且将药物处理 值与赋形剂处理值进行对比。使用1μM冷MCP-1进行非特异性结 合。

表1列出了对于本发明试验化合物所获得的抑制MCP-1结合 CCR2的IC50值。当IC50值并非针对具体化合物而获得时，以25μM 的测试浓度提供百分比抑制。

                       表1

              MCP-1结合抑制IC50(μM)   Cpd   IC50     Cpd   IC50     Cpd   IC50   1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   0.253   1.83   3.8   0.37   0.84   0.002   0.02   0.065   0.035   8.6   2.167   0.41   0.001   0.364   0.015     87     88     89     90     91     92     93     94     95     96     97     98     99     100     101   2.802   0.02   0.095   0.48   0.305   0.04   0.004   0.01   0.02   0.12   0.25   0.89   0.81   0.43   0.02     173     174     175     176     177     178     179     180     181     182     183     184     185     186     187   0.43   0.15   0.188   0.07   3   0.09   0.23   0.07   0.04   0.33   0.47   1.6   0.84   0.36   0.0006  Cpd     IC50     Cpd   IC50     Cpd     IC50  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46     0.03     0.16     0.004     0.01     0.024     3.4     0.025     0.015     0.01     0.007     0.02     0.08     0.1     0.024     0.017     0.008     1.1     0.72     0.01     0.008     0.008     0.655     0.02     0.002     0.05     0.014     0.007     1.1     2.7     0.14     0.001     102     103     104     105     106     107     108     109     100     111     112     113     114     115     116     117     118     119     120     121     122     123     124     125     126     127     128     129     130     131     132   0.26   0.07   0.09   0.09   0.02   1.8   0.003   0.02   6.8   11.2   0.004   0.006   0.35   0.32   0.0006   1   3.2   0.01   0.08   0.0002   0.04   0.009   0.13   1.7   2.1   0.76   0.32   0.04   8.55   3.9   0.05     188     189     190     191     192     193     194     195     196     197     198     199     200     201     202     203     204     205     206     207     208     209     210     211     212     213     214     215     216     217     218     0.0295     0.17     0.21     0.1     0.22     0.14     2.3     3.3     5.7     1.2     0.0006     0.02     2     0.001     0.0193     0.51     0.004     0.04     2     0.21     0.215     52％     5     0.02     58％     0.08     0.07     0.09     0.25     0.21     0.37  Cpd     IC50     Cpd   IC50     Cpd     IC50  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77     0.01     0.03     0.025     0.03     0.3     0.03     0.006     1.4     0.115     0.06     0.02     0.09     0.21     0.04     0.12     0.08     1.61     0.02     0.353     17.70     0.845     3.55     14.2     0.003     0.02     0.03     0.15     0.005     0.004     0.002     0.07     133     134     135     136     137     138     139     140     141     142     143     144     145     146     147     148     149     150     151     152     153     154     155     156     157     158     159     160     161     162     163   0.010   0.3   0.94   0.08   0.03   0.172   0.02   1.6   0.34   0.005   0.01   0.05   5.85   0.007   0.15   8.8   16.6   1.6   0.01   1.9   0.003   0.27   0.207   0.08   0.44   0.1   0.27   56％   0.05   0.007   0.03     219     220     221     222     223     224     225     226     227     228     229     230     231     232     233     234     235     236     237     238     239     240     241     242     243     244     245     246     247     248     249     0.34     0.44     0.41     0.68     4.1     54％     1.3     2.1     0.96     2.4     1.7     2.1     4.6     4     0.66     11.2     0.03     0.02     0.215     2.4     3     4.6     58％     0.23     0.09     0.26     2.17     0.07     53％     1.9     0.02  Cpd     IC50     Cpd   IC50     Cpd   IC50  78  79  80  81  82  83  84  85  86     0.14     0.008     0.078     0.03     0.11     0.004     2.9     0.17     0.21     164     165     166     167     168     169     170     171     172   0.01   0.08   0.006   0.073   0.02   0.057   0.04   0.0045   0.032     250     251     252     253     254     255     256     258     259   2.9   0.39   5.8   42％   0.12   2.4   25％   0.2   0.002

                      实施例29

在THP-1细胞中MCP-1诱发的钙流通

以8×105个细胞/ml(100μL/孔)的密度将THP-1细胞平板培养 入黑色96孔板的聚-D赖氨酸涂敷的透明底部中。使细胞负载5μM氟 -3达45分钟。将氟-3洗掉并且将细胞与不同浓度的试验化合物一 起培养15分钟。通过加入0.2μMMCP-1，使用FLIPR对钙离子浓度 的改变进行确定并且将其与载体进行对比。

表2列出了抑制MCP-1诱导的钙离子流量的IC50值。当IC50值 并非针对具体化合物而获得时，以25μM的测试浓度提供百分比抑制。

                      表2

           MCP-1诱发的钙离子流量IC50(μM)  Cpd   IC50     Cpd   IC50     Cpd   IC50  6  9  13  14  65  87  88  89   0.005   0.002   0.004   1.13   0.12   0.36   0.41   0.47     137     138     139     141     142     143     144     146   0.21   1.29   0.04   6.9   0.03   0.08   1.3   0.05     187     188     189     190     191     192     193     198   0.00005   0.01   0.16   0.25   0.17   0.17   0.14   0.00002  Cpd     IC50     Cpd     IC50     Cpd     IC50  91  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  108  109  112  113  114  115  116  119  120  121  122  123  124  127  128  129  132  133  134     0.89     0.14     0.97     1.85     1.6     0.48     0.13     0.86     0.49     1.01     0.13     0.11     0.01     0.03     0.0006     0.001     0.21     0.18     0.002     0.008     0.001     0.0001     0.0008     0.004     0.07     0.82     0.02     0.02     0.003     0.0008     0.01     147     153     154     155     156     157     158     159     160     161     162     163     164     165     166     167     168     169     170     171     172     173     175     176     178     179     180     181     182     183     184     0.6     0.007     4.8     0.94     50％     0.32     0.14     2.1     33％     0.18     0.002     0.01     0.009     0.11     0.008     0.03     0.01     0.17     0.01     0.007     0.02     21％     2.30     2.61     2.35     2.06     0.12     0.16     7.87     9.25     14％     199     201     202     203     204     205     207     208     211     213     214     215     216     217     218     219     220     227     233     235     236     237     242     244     245     246     251     253     254     256     258     0.004     0.0006     0.008     5     0.005     0.02     0.11     0.0008     0.005     0.09     0.18     0.02     1.8     2     1.9     52％     0.96     0.87     1.8     0.02     0.03     0.07     0.04     0.08     0.4     0.02     0.56     3.9     0.03     11     2.3  Cpd   IC50     Cpd   IC50     Cpd   IC50  135  136   7.1   0.13     185     186   4.6   6.1     259   88％

                     实施例30

在THP-1细胞中MCP-1诱发的趋化性

在24-孔趋化性室中对MCP-1诱发的趋化性进行试验。将MCP -1(0.01μg/mL)加入到下室中和将100μLTHP-1细胞(1×107个细 胞/mL)加入到上室中。将不同浓度的试验化合物加入到上室和下室 中。在37℃和5％CO2下，使细胞进行趋化作用3小时。将迁移到下 室中的细胞试样取出和计数，然后将其与载体对比。

表3列出了MCP-1诱发的趋化性抑制的IC50值。当IC50值并非 针对具体化合物而获得时，以25μM的测试浓度提供百分比抑制。

                   表3

       MCP-1诱发的趋化性抑制IC50(μM)  Cpd   IC50     Cpd   IC50     Cpd   IC50  2  6  7  8  9  13  14  15  16  17  18  19  20  22  23   1.81   0.008   0.008   0.01   0.02   0.006   0.07   0.006   0.02   0.02   0.008   0.004   0.01   0.004   0.003     85     86     87     88     89     91     92     93     94     95     96     97     98     99     100   0.19   0.28   1   0.24   0.21   0.27   0.1   0.02   0.01   0.02   0.08   0.23   2.2   2.5   0.94     159     161     162     163     164     165     166     167     168     169     170     171     172     173     174   0.86   0.09   0.02   0.15   0.04   0.025   0.03   0.03   0.04   0.055   0.009   0.006   0.03   0.13   0.45  Cpd     IC50     Cpd   IC50     Cpd     IC50  24  25  26  27  28  29  30  31  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  46  47  48  49  53  57  58  59  60  61  62  65  70     0.0007     0.01     0.03     0.01     0.43     0.0004     0.001     0.002     0.61     0.006     0.03     0.0004     0.38     0.004     0.0019     0.03     0.04     0.0008     0.0002     0.0002     0.04     0.004     0.0007     0.003     0.13     0.09     0.07     0.08     0.18     1.6     0.02     101     102     103     104     105     106     108     109     112     113     114     115     116     119     121     123     127     129     132     133     134     135     136     137     138     139     141     142     143     144     146   0.14   0.23   0.09   0.16   0.01   0.21   0.02   0.03   0.004   0.095   0.29   0.46   0.0004   0.01   0.012   0.005   0.75   0.08   0.07   0.04   0.09   0.77   0.14   0.08   0.217   0.05   0.76   0.06   0.08   0.5   0.053     175     176     178     179     180     181     182     183     185     186     187     188     189     190     191     192     193     198     199     201     202     203     204     205     207     208     211     213     214     215     216     0.3     0.09     0.18     0.14     0.09     0.07     0.35     0.4     0.34     0.96     0.002     0.02     0.72     0.2     0.15     0.35     1.3     0.0002     0.03     0.003     0.015     1.2     0.01     0.04     0.19     0.013     0.008     0.17     0.19     0.46     0.7  Cpd   IC50     Cpd     IC50     Cpd   IC50  71  72  74  75  76  77  81  82  83   0.007   0.03   0.006   0.009   0.01   0.06   0.03   0.21   0.03     147     151     153     154     155     156     157     158     0.04     0.03     0.009     0.16     0.13     0.12     0.46     0.1     217     235     236     237     242     251     254     259   0.62   0.008   0.02   0.11   0.27   0.17   0.02   0.005

                        实施例31

胶原诱发的关节炎模型

在小鼠中的胶原诱发的关节炎模型中，用II型牛胶原在第0天对 DBA1小鼠进行免疫，在第21天注射(sc)脂多糖(LPS)，且在20 -35天以25、50或100mg/kg用实验化合物给药(ip，bid)。监控体重， 从第20天开始，每2-3天记录临床疾病分数。

在两种载体之一中给药实验化合物：

1)10％Pharmasolve：20％PEG-400；70％的Tween-80在水中 的1％溶液；或

2)30％PEG-400：20％溶液：50％的0.1N的NaHCO3溶液。

在100mg/kg剂量，化合物6(在任一载体中)抑制了关节炎90％ 以上的发展(在第35天的临床疾病分数)。

化合物13(仅Pharmasolve载体)抑制了关节炎的发展(在第35 天的临床疾病分数)，在25，50，和100mg/kg剂量分别为23％，50 ％和79％。组织学分析显示这些化合物显著地抑制了单核细胞和淋巴 细胞渗入关节，但没有显著影响多形核白细胞的渗入。

                  实施例32

辅剂诱发的关节炎模型(从0-14天给药)

在辅剂诱发的关节炎模型中，7周龄雄性Lewis大鼠的右后脚掌注 射了加热灭活的乳酪分枝杆菌(0.5mg)在液体石蜡油(50μL)中的混 合物。对侧(未注射的)后爪体积的增加是关节炎严重度的测量。

体重和后爪体积(通过汞体积描记法体积置换测量)通常在0、3、 7、12、14和16天记录。从0-14天对动物给药实验化合物6(ip，bid， 100mg/kg)，或给药载体对照。作为抑制的阳性对照，从10-14天对 单独的大鼠组注射吲哚美辛(口服，一天一次，3mg/kg)。

给药化合物6的动物论证了对侧爪不显著的肿胀和在被注射的爪 中肿胀下降40％。吲哚美辛抑制了对侧爪肿胀的72％和辅剂注射的爪 中肿胀的38％。

                      实施例33

辅剂诱发的关节炎模型(从7-14天预防性给药)

遵循实施例32的工序，从7-14天对动物给药实验化合物13(ip， bid，100mg/kg)，或仅给药载体。在这些条件下，化合物13抑制了对 侧爪94％的肿胀。

                      实施例34

辅剂诱发的关节炎模型(从12-16天治疗性给药)

遵循实施例32的工序，从12-16天(在对侧爪已经开始由于关 节炎而肿胀之后)对动物给药实验化合物6(ip，bid，100mg/kg)， 或仅给药载体。再次，将吲哚美辛(口服，一天一次，3mg/kg)用作 阳性对照。

在这些条件下，化合物6抑制了对侧爪51％的肿胀，且减少被注 射爪中40％的肿胀。吲哚美辛抑制了对侧爪69％的肿胀，且抑制注射 辅剂的爪中40％的肿胀。

                    实施例35

小鼠过敏性哮喘模型

用小鼠中的过敏性哮喘模型来测试本发明化合物对哮喘应答的治 疗作用，其为气管炎症和高应答性的函数(Malaviya等人， J.Phar.Exp.Ther.，2000，295：912-926)。哮喘患者中的气管高应答性是 过敏性哮喘的主要特征且作为持续气管炎症的结果而维持。嗜曙红细 胞是气管炎症中涉及的主要细胞且在痰和支气管肺泡灌洗液中大量发 现。

通过采用生物系统体积描记仪器(BUXCO，Troy，NY)的非侵 袭性整体体积描记法测量不受限制的小鼠中气管应答。每种动物被单 独地放置在体积描记仪器室且室压用作胸廓体积膨胀或收缩和呼吸期 间除去的空气体积或加入该室的空气体积之间的差异测量。相对于时 间的该函数差产生了拟流量值，其与胸廓体积膨胀速率和鼻腔空气流 量之间的差异成比例(Hamelmann等人，J.Respir.Crit.Care Med.，1997， 156：766-775)。

动物和方法：

在32天的研究中测试了BALB/c雌性小鼠(6-8周龄)的三个治 疗组：

1组：载体对照磷酸盐缓冲盐水(PBS)-敏化且PBS-激发小鼠；

2组：阳性对照卵清蛋白(OVA)-敏化且OVA-激发小鼠；和，

3组：用化合物13治疗的OVA-敏化和OVA-激发小鼠。

所用载体是20％Solutol，30％PEG400和50％0.1N NaHCO3的混 合物。

第0天和14天：

通过用PBS注射(ip)敏化的1组小鼠；和

通过用溶解在吸附于2.25mg明矾上的PBS中的OVA(20μg)注 射(ip)的OVA敏化的2组小鼠。

第28、29和30天：

激发阶段

通过超声喷雾20分钟用PBS激发的1组小鼠。

2组小鼠的第一亚组通过超声喷雾OVA(5mg/mL)20分钟而被 OVA激发。

2组小鼠的第二亚组也通过超声喷雾OVA(5mg/mL)20分钟而被 OVA激发。

治疗阶段

1组小鼠通过在PBS激发之前30分钟和之后6小时时用载体注射 (ip)而受到治疗。

2组(第一亚组)小鼠通过在OVA激发之前30分钟和之后6小时 时用载体注射(ip)而受到治疗。

2组(第二亚组)小鼠通过在OVA激发之前30分钟和之后6小时 时用化合物13(100mg/kg)注射(ip)而受到治疗。第二亚组随后命 名为治疗组3。

第31天：

1组和2组(第一亚组)小鼠由单独的载体给药两次，各组的第二 次给药是在第一次给药之后6小时；和

3组小鼠由化合物13(100mg/kg)给药两次，第二次给药在第一 次给药之后6小时施用。

第32天：

三个治疗组通过醋甲胆碱吸入经气管激发，哮喘应答被测量为气 管高应答性的函数。

基线阶段

在体积描记仪器中读取三个治疗组中的每个小鼠的5分钟基线读 数，随后平均基线读数。

激发阶段

通过2分钟内的增加剂量(1-30mg/ml)的盐水对1组小鼠喷雾。

通过2分钟内的增加剂量(1-30mg/ml)的醋甲胆碱对2组小鼠 (第一亚组)和3组小鼠喷雾。

后激发阶段

读取每个小鼠的5分钟后激发读数，且平均该读数。

根据下式计算气管高应答性的减少：

气管炎症的测量是通过在来自该三个组中的大鼠的支气管肺泡盐 水灌洗试样(1mL)中嗜曙红细胞计数而测量。离心灌洗流体且除去 上清层。将细胞片再次悬浮于含有0.1％BSA的盐水中，随后从细胞悬 浮液制作细胞离心涂片器涂片并用Giemsa染色。计算嗜曙红细胞数量 并且调节细胞浓度到0.1×106/mL。

气管高应答性结果：

1组小鼠(661±80；n＝4)；

2组小鼠(1425±128；n＝7)；且

3组小鼠(1147±49；n＝4)。

用化合物13治疗的小鼠结果代表了相比于未治疗小鼠的气管高应 答减少平均约36％。

嗜曙红细胞渗入结果：

1组小鼠(0±0×105/mL；n＝4)；

2组小鼠(0.8±0.2×105/mL；n＝9)；和，

3组小鼠(0.2±0.1×105/ml；n＝3)。

用化合物13治疗的小鼠结果与未治疗小鼠相比表明气管炎平均减 少75％。

                   实施例36

对小鼠卵清蛋白诱发的过敏性鼻炎的抑制作用

通过腹膜注射乳化在明矾中的OVA使BALB/c鼠得到敏感化(第 0、5、14、21天)。通过鼻内注射OVA(第22～35，38天)对各只 鼠进行激发。对照组的鼠通过鼻内注射接受等量的载体。最后鼻内注 射(第38天)后，在5分钟周期期间，对鼻症状(打喷嚏的数目和用 前爪擦鼻子的事件次数)进行计数。

预防作用

在进行鼻内激发(第22～35天)之前1小时和6小时，通过鼻内 注射(10和30μg/鼻孔)将实验化合物(在PBS中)每日给药至两只 鼻孔两次，在鼻内激发(第36、37天)之前每日给药一次，然后在鼻 内激发(第38天)之前1小时和6小时给药。将一种或多种合适的抗 变应原试剂用作阳性对照。

与载体和阳性对照相比，实验化合物抑制鼻内症状(打喷嚏/擦鼻 子)。

治疗学作用

对实验化合物的给药进行推迟，直至鼻炎症状出现为止(第29 天)。然后，在鼻内激发(第29～38天)之前，每天通过鼻内注射(10 μg/鼻孔)将实验化合物(在PBS中)给药至两只鼻孔四次。将一种或 多种合适的抗变应原试剂用作阳性对照。

与载体和阳性对照相比，实验化合物抑制鼻内症状(打喷嚏/擦鼻 子)。

虽然上述说明书教导了本发明原理，同时基于说明的目的提供了 实施例，但是应当理解，本发明的实践包括如以下权利要求及其等价 物的范围所包括的所有变体、匹配和/或变型。

               相关申请的交叉参考

本发明要求2004年9月28日提交的美国临时专利申请，其序列号 为No.60/613922的优先权，在此将其全文引入作为参考且用于所有目 的。

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