作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
阅读：619发布：2021-07-03
专利汇可以提供作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了PI3K蛋白激酶调节剂、其制备方法、含有所述PI3K蛋白激酶调节剂的药物组合物和用所述PI3K蛋白激酶调节剂 治疗 、 预防 和/或改善激酶介导的 疾病 或病症的方法。，下面是作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物专利的具体信息内容。
1.一种式中化合物
或其药学上可接受的盐，其中
每次出现的R独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香族3-15元杂环基团；
R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢和C1-6烷基；
L1不存在或选自-NRa-，其中Ra是氢或C1-6烷基；
Cy1选自C6-20芳基和具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5-14元杂芳基，其每个任选地经卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或其组合取代；
L1-Cy2选自
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R独立地选自卤素、未经取代的C1-6烷基、未经取代的C1-6烷氧基和未经取代的具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香族3-15元杂环基团。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R为氟代、甲基、甲氧基或吗啉。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Cy1选自C6-20芳基，其任选地经卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或其组合取代。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Cy1选自
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1和R2独立表示氢。
7.一种式(IA-VI)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R、R1、和R2如权利要求1中所定义；
每次出现的R5为氢、C1-6烷基或卤素；并且
p为0、1、2、3、4或5；
其中每次出现的R’和R”选自氢或C1-6烷基，或-NR’R”一起连接形成饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括可相同或不同且选自O、N或S的杂原子；
X为CR3；
每次出现的R3独立地选自：氢、卤素、羟基、NH2、
8.一种式(IA-VIII)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
1 2
R、R、和R如权利要求1中所定义；
每次出现的R5为氢、C1-6烷基或卤素；并且
p为0、1、2、3、4或5；
X为CR3；
3
每次出现的R独立地选自：氢、卤素、羟基、NH2、
9.根据权利要求7或8所述的化合物，其中R独立地选自卤素、未经取代的C1-6烷基、未经取代的C1-6烷氧基和未经取代的具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香族3-15元杂环基团。
10.根据权利要求7或8所述的化合物，其中R为氟代、甲基、甲氧基或吗啉。
11.根据权利要求7或8所述的化合物，其中R1和R2独立表示氢。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中R3选自
13.根据权利要求7所述的化合物，其中每次出现的R’和R”选自氢或甲基，或-NR’R”一起选自
14.根据权利要求8所述的化合物，其中每次出现的R3独立地为氢、卤素、羟基或NH2。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R3为氢或氟代。
16.一种化合物，其选自：
2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-
3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(+)-2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-4-基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-异丙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(2-羟乙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(异丙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(二甲氨基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-
3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-(二甲氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-
4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-吗啉-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(二甲氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺；
2-(1-(4-氨基-3-(4-异丁苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-
3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-N-异丙基苯甲酰胺；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(5-(甲氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)甲磺酰胺；
4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-3-基)-N-异丙基苯磺酰胺；
4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺；
2-(1-(4-氨基-3-(2-异丙氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(R)/(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-羧酸甲酯；
2-(1-(4-氨基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯甲酸甲酯；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-羟基丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯；
(+)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(R)/(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3,5-二甲苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-
3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-3-基)呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
2-(1-(4-氨基-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(5-(吗啉甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(-)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)异丁酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(1-(4-(二甲氨基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
N-(2-氟-4-(1-(1-(5-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺；
N-(2-氟-4-(1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺；
(S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮硫酸盐；
(S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮樟脑磺酸盐；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(1H-吡唑-4-基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-
3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-
3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-(二甲氨基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
(R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
(+)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(-)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
5-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮；
5-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-
3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(+)-2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(S)/(R)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-
5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-5-吗啉-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-吗啉-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
6-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-3-基)异吲哚啉-1-酮；
5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-3-基)异吲哚啉-1-酮；
2-(1-(3-(4-乙酰基-3-氟苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-
3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
N-(3-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(R)-2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(S)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4H-色烯-4-酮；
(R)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4H-色烯-4-酮；
(S)/(R)-5-氟-2-(1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-邻甲苯基-4H-色烯-4-酮；
及其药学上可接受的盐。
17.一种化合物，其选自2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮及其药学上可接受的盐。
18.一种化合物，其选自(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮及其药学上可接受的盐。
19.一种化合物，其选自(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮及其药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-19中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种选自以下的附加治疗剂：抗癌剂、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、抗组胺剂、止痛剂及其混合物。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物在制备用于抑制细胞中存在之PI3激酶的催化活性的药物中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述抑制在患有为癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢疾病、呼吸疾病、血栓形成或心脏病的疾病或病症的受试者中发生。
24.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物在生产治疗将受益于抑制激酶催化活性的疾病、病症或病状的药剂中的用途。
25.根据权利要求24所述的化合物的用途，其中所述激酶为PI3激酶。
26.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物在制备用于治疗PI3K相关疾病或病症的药物中的用途。
27.根据权利要求26所述的用途，其进一步包括同时或依次向有需要的受试者施用至少一种其它抗癌剂、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、抗组胺剂、止痛剂或其混合物的步骤。
28.根据权利要求26或27所述的用途，其中所述PI3K相关疾病、病症或病状为免疫系统相关疾病、牵涉炎症的疾病或病症、癌症或其它增生性疾病、肝脏疾病或病症或肾脏疾病或病症。
29.根据权利要求26或27所述的用途，其中所述PI3K相关疾病、病症或病状选自炎症、肝脏疾病或病症、肾脏疾病或病症。
30.根据权利要求26或27所述的用途，其中所述PI3K相关疾病、病症或病状选自淋巴系的造血肿瘤，白血病、骨髓增生异常综合征、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌；间充质细胞来源的肿瘤，纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统肿瘤，星细细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤。
31.根据权利要求29所述的用途，其中所述PI3K相关疾病、病症或病状选自慢性阻塞性肺病、哮喘、类风湿性关节炎、慢性支气管炎、炎症性肠病、过敏性鼻炎、红斑狼疮和溃疡性结肠炎。
32.根据权利要求30所述的用途，其中所述PI3K相关疾病、病症或病状选自急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系的造血肿瘤，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、前髓细胞白血病或包括郁积型多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤的多发性骨髓瘤。
33.根据权利要求30所述的用途，其中所述PI3K相关疾病、病症或病状选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)；急性骨髓白血病(AML)；多发性骨髓瘤(MM)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)和惰性非霍奇金淋巴瘤(I-NHL)。
34.根据权利要求26或27所述的用途，其中所述PI3K相关疾病、病症或病状选自：慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、脉管炎、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、移植排斥、移植物抗宿主病、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、囊肿性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、变应性结膜炎、哮喘、干燥综合征、多发性硬化、格-巴二氏综合征、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、白塞氏病、牛皮癣、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癫风、克罗恩氏病、结肠炎、1型或免疫介导的糖尿病、格雷夫斯氏病、自身免疫性卵巢和睾丸炎、自身免疫性肾上腺疾病、多肌炎、皮肌炎、强直性脊柱炎、与骨吸收增加相关的骨病、回肠炎、巴雷斯特综合征、成人呼吸窘迫综合征、角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、交感性眼炎、眼内炎；齿龈炎、牙周炎；肺结核；麻风；
尿毒症并发症、硬化性皮炎、神经系统的慢性脱髓鞘病、AIDS相关的神经退化、阿耳茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、病毒性脑炎；自身免疫失调、全身性红斑狼疮(SLE)；心肌病、缺血性心脏病高胆固醇血症、动脉粥样硬化、先兆子痫；慢性肝衰竭、大脑和脊髓外伤和癌症。
35.根据权利要求26或27所述的用途，其中所述PI3K相关疾病、病症或病状选自炎症性肠病和肝炎。
36.根据权利要求26或27所述的用途，其中所述PI3K相关疾病、病症或病状选自韦格纳肉芽肿、溃疡性结肠炎和桥本氏甲状腺炎。
作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
[0001] 本申请要求2011年5月4日提交的印度临时专利申请No.1542/CHE/2011和2012年1月9日提交的印度临时专利申请No.81/CHE/2012的权益，所述每个专利申请据此均通过引用并入。
技术领域
[0003] 发明背景
[0005] 一般而言，蛋白激酶表示一组具有保守结构和催化功能的结构相关的磷酰基转移酶。这些酶通过化学添加磷酸基团(磷酸化)修饰蛋白质。磷酸化包括从ATP去除磷酸基团并使其与具有游离羟基的氨基酸连接，例如丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸。磷酸化通常通过改变酶活性、细胞定位或与其它蛋白质的缔合引起靶蛋白(底物)的功能变化。所有蛋白质的多达30％可通过激酶活性修饰。
[0006] 根据作用的底物将这类蛋白质分为子类，例如酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、组氨酸激酶等。根据蛋白质的定位还可将这些蛋白质分为受体酪氨酸激酶(RTK)或非受体酪氨酸激酶。
[0007] 受体酪氨酸激酶(RTK)具有细胞外部分、跨膜结构域和细胞内部分，而非受体酪氨酸激酶全部在细胞内。通常通过与特异性生长因子(配体)的细胞内相互作用，然后受体二聚化，刺激内在蛋白酪氨酸激酶活性和磷酸化氨基酸残基来引发受体酪氨酸激酶介导的信号转导。随后的构象变化导致与一系列细胞质信号分子形成复合体并促进大量反应，例如细胞分裂、分化、代谢效应和细胞外微环境变化。
[0008] 已知蛋白激酶控制各种生物过程，例如细胞生长、存活和分化、器官形成和形态形成、新血管形成、组织修复和再生。除蛋白激酶在正常组织/器官中的功能外，许多蛋白激酶还在许多人类疾病(包括癌症)中起特殊作用。当调节异常时，蛋白激酶子类(也称为致瘤蛋白激酶)可引起肿瘤形成和生成并且有助于肿瘤维持和进展(Blume-Jensen P等，Nature2001，411(6835)：355-365)。迄今，致瘤蛋白激酶代表用于治疗干预和药物研发最大且最有吸引力的蛋白质靶标之一。
[0009] 已经发现由于对细胞生理学和信号传导的影响，受体和非受体蛋白激酶均为具有吸引力的小分子药物发现的目标。因此蛋白激酶活性调节异常导致细胞反应改变，包括与癌症相关的细胞生长不受控。除肿瘤指征外，在大量其它病理学疾病中还牵涉激酶信号传导改变。这些包括但不限于免疫病症、心血管病、炎性疾病和退化性疾病。
[0010] 对肿瘤生长和存活所需的两个关键细胞过程，细胞增殖和血管生成的调节是具有吸引力的研发小分子药物的目标(Matter A.Drug Disc Technol 2001，6，1005-1024)。抗血管生成疗法表示治疗固体肿瘤和血管形成调节异常相关的其它疾病，包括冠心病、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和类风湿性关节炎的潜在重要方法。类似地，预期细胞抗增殖剂减缓或抑制肿瘤生长。
[0011] 磷脂酰肌醇(下文缩写为“PI”)是细胞膜中发现的许多种磷脂的其中一种。在最近几年，已清楚PI在细胞内信号转导中起重要作用。通过3′-磷酸化磷酸肌醇的细胞传导已牵涉各种细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫力中(Rameh等(1999)J.Biol Chem，274：8347-8350)。负责生成这些磷酸化信号传导产物的酶，磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI3-激酶或PI3K)最初被鉴定为与病毒致癌蛋白相关的活性和磷酸化磷脂酰肌醇(PI)的生长因子受体酪氨酸激酶及其肌醇环3′-羟基处的磷酸化衍生物(Panayotou等(1992)Trends Cell Biol2：358-60)。
[0012] 磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是通过生成磷酸肌醇第二信使分子调节在每种细胞类型中的不同生物功能的酶家族。由于这些磷酸肌醇第二信使的活性通过其磷酸化状态来确定，因此作用以修饰这些脂质的激酶和磷酸酶对于正确执行细胞内信号传导事件而言至关重要。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)在肌醇环的3-羟基残基处磷酸化脂质(Whitman等(1988)Nature，332：664)以生成磷酸化磷脂(PIP3)，作为募集具有脂质结合结构域(包括普列克底物蛋白同源(PH)区)的激酶的第二信使，例如Akt和磷酸肌醇依赖型激酶-1(PDKl)。Akt与膜PIP3的结合引起Akt易位至质膜，使Akt与负责活化Akt的PDKl接触。肿瘤抑制因子磷酸酶、PTEN去磷酸化PJP3并且因此作为Akt活化的负调节剂。PI3激酶Akt和PDKl在许多细胞过程的调节中很重要，包括细胞周期调节、增殖、存活、凋亡和运动并且是例如癌症、糖尿病和免疫性炎症等疾病的分子机制的重要组成(Vivanco等(2002)Nature Rev.Cancer2：489；Phillips等(1998)Cancer83：41)。
[0013] PI3K家族由4个不同类别构成：I、II和III类为脂质激酶，而IV类成员为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。
[0014] PI3K I类家族成员为调节性二聚体和催化亚单位。I类家族由4种经催化亚单位α、β、γ和δ确定的同种型组成(见Engelman JA，Nat Rev Genet2006；7：606-19；Carnero A，Curr Cancer Drug Targets2008；8：187-98；Vanhaesebroeck B，Trends Biochem Sci2005；30：194-204)。I类可细分为两个亚类：Ia，由p110α、β和δ和调节亚单位(p85、p55或p50)组合形成，和Ib，p110γ和p101调节亚单位形成。调节亚单位p85含有与磷酸酪氨酸结合并将连接的催化亚单位p110引入位于受体周围膜中的复合体中的Src同源2结构域。由生长因子和使催化亚单位靶向膜的胰岛素诱导PI3K的活化，在膜中PI3K与其底物(主要是PIP2)紧密靠近。或者，结合GTP结合性Ras可以不依赖p85的方式结合并活化p110亚单位。I类磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇环的D3位置磷酸化磷脂酰肌醇酯(PI)，生成脂质第二信使(PIP)的脂质激酶。具有PI3K活性的产物，主要是PI(3，4，5)-P3(PIP3)在静止细胞中以低水平存在，但在细胞刺激期间快速生成并且牵涉调节若干生物反应，包括有丝分裂发生、细胞凋亡、囊泡转运和细胞骨架重排。PIP3水平升高的结果是3-磷酸肌醇依赖型蛋白激酶-1及其底物AKT活化，从而触发所述途径的多数生物活性。染色体10(PTEN)上的磷酸酶和张力蛋白同源物为通过将PIP3去磷酸化为PI(4，5)-P2(PIP2)构成途径的主要负调节剂的脂质磷酸酶。II类展现出在体外磷酸化PI和PI-4磷酸盐的能力。仅由Vps34成员组成的III类在位置3处磷酸化PI，生成PI3-磷酸盐。Vps34已牵涉蛋白质的高尔基体转运、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的自体吞噬和通过氨基酸活化(见Backer JM.Biochem J2008；410：1-17)。这些类别通常对I类PI3K抑制剂有抗性。然而，IV类很重要，因为IV类构成I类抑制剂的主要交叉活性蛋白。这种类别包括信号转导和DNA损伤反应中牵涉的酶，例如mTOR、DNA依赖型蛋白激酶(DNA-PK)或ATM。该第4类PI3K相关酶类含有与PI3K相似的催化核心，这可说明受I类“选择性”化合物的交叉抑制。然而，尤其是铰链区的小差异和PI3K相关结构的溶解可能导致不同横向同源物选择性PI3K成员微调(见Expert Opin.Investig.Drugs(2009)18(9)：1265-1277)。
[0015] 现有相当多的证据表明Ia类PI3K酶直接或间接有助于各种人癌症中的肿瘤生成(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501)。例如，pi10α亚单位在一些肿瘤中扩增，例如卵巢肿瘤(Shayesteh等，Nature Genetics.1999，21：99-102)和子宫颈肿瘤(Ma等，Oncogene，2000，19：2739-2744)。最近，活化pi10α催化位点内的突变与各种其它肿瘤相关，例如结肠直肠区的肿瘤和乳房和肺部肿瘤(Samuels等，Science，2004，304，554)。在癌症，例如卵巢和结肠癌中还鉴定出了p85α中的肿瘤相关突变(Philp等，Cancer Research，2001，61，7426-7429)。除直接效应外，据信Ia类PI3K的活化有助于在信号传导途径上游发生的肿瘤生成事件，例如经由配体依赖型或非配体依赖型活化受体酪氨酸激酶、GPCR系统或整联蛋白(Vara等，Cancer Treatment Reviews，2004，30，193-204)。这种上游信号途径的实例包括各种肿瘤中导致PI3K介导的途径活化的受体酪氨酸激酶Erb2过表达(Harari等，Oncogene，2000，19，6102-6114)和致癌基因Ras过表达(Kauffmann-Zeh等，Nature，1997，385，544-548)。另外，Ia类PBK可能间接有助于由各种下游信号事件引起的肿瘤生成。例如，丧失催化PI(3，4，5)P3转化回PI(4，5)P2的PTEN肿瘤抑制因子磷酸酶的作用通过解除对PI3K介导的PI(3，4，5)P3生成的调节与大量肿瘤相关(Simpson和Parsons，Exp.Cell Res..2001，264，29-41)。而且，据信增大其它PI3K介导的信号事件的效应，(例如)通过活化Akt而导致各种癌症(Nicholson和Anderson，Cellular Signalling，2002，H，
381-395)。
381-395)。
[0016] 除介导肿瘤细胞中的增殖和存活信号传导作用外，还有很好的证据是Ia类PI3K酶还通过其在肿瘤相关基质细胞中的作用有助于肿瘤生成。例如，已知PI3K信号在响应于促血管生成因子(例如VEGF)介导内皮细胞中的血管生成事件中起重要作用(Abid等，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.，2004，24，294-300)。因为I类PI3K酶还牵涉移动性和移动迁移(Sawyer，Expert Opinion Investig.Drugs，2004，JJ.，1-19)，PI3K抑制剂应通过抑制肿瘤细胞侵入和转移提供治疗益处。
[0017] 另外，I类PI3K酶在调节具有PI3K活性，有助于炎症细胞促肿瘤生成效应的免疫细胞中起重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)。这些发现表明I类PI3K酶的药理学抑制剂应具有治疗各种形式的癌症疾病的治疗价值，包括固体肿瘤(例如癌和肉瘤)、白血病和淋巴恶性肿瘤。尤其，I类PI3K酶的抑制剂应具有治疗(例如)乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管肺泡性肺癌)和前列腺癌，和胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈外阴癌和白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的治疗价值。
[0018] Romina Marone等的新近评论Biochimica et Biophysica Acta1784(2008)159-185，描述了对细胞生长、存活和增殖有积极影响的PI3K信号级联的活化。PI3K信号的组成性上调可对细胞有有害影响，导致增殖不受控、移动增强和不依赖粘附生长。这些事件不但促成恶性肿瘤形成，而且促成炎性和自身免疫性疾病发展，表明PI3K在各种疾病，包括慢性炎症和变态反应、心血管疾病、癌症和代谢失调中起作用。
[0019] PI3激酶/Akt/PTEN途径的若干组分牵涉肿瘤形成中。除生长因子受体酪氨酸激酶外，整联蛋白依赖型细胞粘附和G蛋白偶联受体通过衔接分子直接和间接活化PI3激酶。在许多恶性肿瘤中已经确定了PTEN的功能丧失(p53后，癌症中最常见的突变肿瘤抑制基因)，PI3激酶中致癌基因突变(Samuels等(2004)Science304：554)、PI3激酶扩增和Akt过表达。另外，通过刺激胰岛素样生长因子受体，经PI3激酶/Akt途径的持续信号是抵抗表皮生长因子受体抑制剂，例如AG1478和曲妥珠单抗的机制。在接触、乳房、大脑、肝脏、卵巢、胃、肺部和头颈固体肿瘤中已经多次发现p110α的致癌基因突变。在成胶质细胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、肝细胞癌和甲状腺癌中发现了PTEN异常。
[0020] 当用各种激动剂处理细胞时，PI3激酶活化的主要产物，磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)的水平就升高。因此，认为PI3激酶活化牵涉大量细胞反应中，包括细胞生长、分化和细胞凋亡(Parker等(1995)Current Biology，5：577-99；Yao等(1995)Science，267：2003-05)。虽然PI3激酶活化之后生成的磷酸化脂质的下游靶标尚未清楚表征，但是不断有证据表明当与各种磷脂酰肌醇脂结合时，含有普列克底物蛋白(pleckstrin)同源结构域和FYVE指结构域的蛋白质活化(Sternmark等(1999)J Cell Sci，112：4175-83；Lemmon等(1997)Trends Cell Biol，7：237-42)。在体外，由PIP3直接活化蛋白激酶C(PKC)的一些同种型，并且已经证实PKC相关蛋白激酶由PI3激酶活化(Burgering等(1995)Nature，376：
599-602)。
599-602)。
[0021] PI3激酶似乎还牵涉白细胞活化。已经证实p85相关的PI3激酶活性与CD28的细胞质结构域在物理上相关，CD28是响应于抗原活化T细胞的重要共刺激分子(Pages等(1994)Nature，369：327-29；Rudd，(1996)Immunity4：527-34)。通过CD28刺激T细胞降低了经抗原活化的阈值并且增加了增殖反应的程度和持续时间。这些效应与大量基因的转录增加有关，包括为重要T细胞生长因子的白细胞介素-2(IL2)(Fraser等(1991)Science，251：313-16)。CD28突变以致不可再与PI3激酶相互作用，导致不能引发IL2生成失败，这表明PI3激酶在细胞活化中的关键性作用。
[0022] 抑制I类PI3激酶诱导细胞凋亡，阻断肿瘤诱导的体内血管生成，并且增强某些肿瘤的放射敏感性。至少两种化合物，LY294002和渥曼青霉素(wortmannin)，已经广泛用作PI3激酶抑制剂。然而，这些化合物为非特异性PI3K抑制剂，因为它们未对I类PI3激酶的4个成员加以区别。例如，渥曼青霉素对各种I类PI3激酶的每一种的IC50值在1-10nM范围之内(美国专利No.6,703,414)。LY294002(2-(4-吗啉基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮)是众所周知的I类PI3激酶的特异性抑制剂并且具有抗癌性(Chiosis等(2001)Bioorganic & Med.Chem.Lett.11：909-913；Vlahos等(1994)J.Biol.Chem.269(7)：5241-5248；Walker等(2000)Mol.Cell6：909-919；Fruman等(1998)Ann Rev Biochem，67：481-507)。
[0023] 属于世界各地各研究组的专利文献包括若干此类专利和/或专利申请，即US6,608,056；US6,608,053；US6,838,457；US6,770,641；US6,653,320；US6,403,588；
WO2004017950；US2004092561；WO2004007491；WO2004006916；WO2003037886；
US2003149074；WO2003035618；WO2003034997；US2003158212；EP1417976；US2004053946；
JP2001247477；JP08175990；JP08176070).WO97/15658，US7,173,029；US7,037,915；US6,
703,414；WO2006/046031；WO2006/046035；WO2006/046040；WO2007/042806；WO2007/
042810；WO2004/017950；US2004/092561；WO2004/007491；WO2004/006916；WO2003/037886；
US2003/149074；WO2003/035618；WO2003/034997；包括p110α结合活性，US2008/0207611；
US2008/0039459；US2008/0076768；WO2008/073785；WO2008/070740；US20090270430A1；
US2006270673Al WO2009129211A1；US20090263398A1；US20090263397A1；WO2009129259A2；
US7605160；US7605155；US7608622；US20090270621；US20090270445；US20090247567A1；
US7592342；US20090239847A1；US7595320；US20090247538A1；US20090239936A1；
US7595330；US20090239859A1；WO2009117482A1WO2009117097Al；US20090247565Al；
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WO2004017950；US2004092561；WO2004007491；WO2004006916；WO2003037886；
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JP2001247477；JP08175990；JP08176070).WO97/15658，US7,173,029；US7,037,915；US6,
703,414；WO2006/046031；WO2006/046035；WO2006/046040；WO2007/042806；WO2007/
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US2003/149074；WO2003/035618；WO2003/034997；包括p110α结合活性，US2008/0207611；
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US2006270673Al WO2009129211A1；US20090263398A1；US20090263397A1；WO2009129259A2；
US7605160；US7605155；US7608622；US20090270621；US20090270445；US20090247567A1；
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US7595330；US20090239859A1；WO2009117482A1WO2009117097Al；US20090247565Al；
WO2009120094A2；US20090258852A1；US7601724；WO2009126635A1；US7601718；US7598245；
US20090239859A1；US20090247554；US20090238828；WO2009114874A2；
WO2009114870A2US20090234132A1；WO2009112565A1；US20090233950A1；US20090233926A1；
US7589101；WO2009111547A1；WO2009111531A1；WO2009109867A2和WO2009105712A1。
[0024] Pixu Liu等(Nature Reviews Drug Discovery，2009，8，627-644)；Nathan T.等(Mol Cancer Ther.，2009；8(1)2009年1月)；Romina Marone等(Biochimica et Biophysica Acta1784(2008)159-185)和B.Markman等(2009年8月公布的Annals of oncology Advance access)已经给出了关于PI3K和相关蛋白激酶途径的评论和研究。出于各种目的，将所有这些专利和/或专利申请和文献公开内容作为参考整体并入本文。
[0025] 对小分子激酶调节剂的需要仍未满足并且迫切需要，以便调控和/或调节激酶，尤其是PI3K和相关蛋白激酶的转导，以治疗与激酶介导的事件相关的疾病和病症。
[0026] 本文进一步参考了2010年11月3日提交的国际专利申请No.PCT/IB2010/002804和2010年11月3日提交的美国专利申请No.12/938,609，其整体公开了2，3二取代-4H-色烯-4-酮并且出于各种目的通过引用整体并入本文。
[0027] 发明概述
[0028] 本发明涉及可用作PI3K蛋白激酶调节剂并且尤其可用作PI3K抑制剂的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物具有式：
[0029]
[0030] 其中
[0031] 每次出现的R独立地选自羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳烷基、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxRy、-NRxCONRxRy、-N(Rx)SORx、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry-NRxC(S)NRxRy、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRxRy、-ORxC(O)ORx-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRxRy、-RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2，其中所述以上基团的每一个中的Rx、Ry和Rz可为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的杂环、经取代的杂环基烷基环x y或经取代或未经取代的氨基，或(i)R和R的任两个可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-14元环，所述环可任选地包括可相同或不同且选自O、NRz或S的杂原子，或(ii)Rx和Ry的任两个连接形成氧代基(=O)、硫代基(=S)或亚氨基(NRf)(其中Rf为氢或经取代或未经取代的烷基)；
[0032] R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、卤素和经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的环烷基烷基和经取代或未经取代的杂环基，或均与共有原子直接结合的R1和R2可连接形成氧代基(=O)或经取代或未经取代的饱和或不饱和3-10元环(包括与R1和R2结合的碳原子)，所述环可任选地包括相同或不同且选自O、NRa和S的一个或多个杂原子；
[0033] Cy1选自经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基团、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基；
[0034] Cy2选自经取代或未经取代的杂环基团、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基；
[0035] L1不存在或选自-(CRaRb)q-、-O-、-S(=O)q-、-NRa-或-C(=Y)-。
[0036] 每次出现的Ra和Rb可相同或不同且独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的(C1-6)烷基、-NRcRd(其中Rc和Rd独立为氢、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基)和-ORc(其中Rc为经取代或未经取代的(C1-6)烷基)或当Ra和Rb与共有原子直接结合时，它们可连接形成氧代基(=O)或形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-10元环(包括与Ra和Rb直接结合的共有原子)，所述环可任选地包括可相同或不同且选自O、NRd(其中Rd为氢或经取代或未经取代的(C1-6)烷基)或S的一个或多个杂原子；
[0037] Y选自O、S和NRa；并且
[0038] q为0、1或2
[0039] 或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐。
[0040] 另一实施方案为具有式(I-A)的化合物
[0041]
[0042] 其中
[0043] 每次出现的R独立地选自卤素、CN、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基和经取代或未经取代的杂环基团；
[0044] R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、卤素和经取代或未经取代的C1-6烷基；或均与共有原子直接结合的R1和R2可连接形成氧代基(＝O)或经取代或未经取代的饱和或不饱和3-10元环(包括与R1和R2结合的碳原子)，所述环可任选地包括相同或不同且选自O、NRa和S的一个或多个杂原子；
[0045] Cy1为选自经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基团、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基的单环基团；
[0046] Cy2选自经取代或未经取代的杂环基团、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基；
[0047] L1不存在或选自-(CRaRb)q-、-O-、-S(=O)q-、-NRa-或-C(=Y)-。
[0048] 每次出现的Ra和Rb可相同或不同且独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的(C1-6)烷基、-NRcRd(其中Rc和Rd独立为氢、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基)和-ORc(其中Rc为经取代或未经取代的(C1-6)烷基)或当Ra和Rb与共有原子直接结合时，它们可连接形成氧代基(=O)或形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-10元环(包括与Ra和Rb直接结合的共有原子)，所述环可任选地包括可相同或不同且选自O、NRd(其中Rd为氢或经取代或未经取代的(C1-6)烷基)或S的一个或多个杂原子；
[0049] Y选自O、S和NRa；并且
[0050] q为0、1或2
[0051] 或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐。
[0052] 另一实施方案为具有式(I)或(IA)的化合物，其中R选自卤素、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C3-8环烷基和经取代或未经取代的杂环基团或ORa。
[0053] 另一实施方案为具有式(I)或(IA)的化合物，其中R选自氟代、甲基、吗啉或-OCH3。
[0054] 进一步优选具有式(I)或(IA)的化合物，其中Cy1选自经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基。
[0055] 经任选取代的Cy1基团的说明性实例包括以下所示基团：
[0056]
[0057] 进一步优选具有式(I)或(IA)的化合物，其中Cy1选自
[0058]
[0059] 进一步优选具有式(I)或(IA)的化合物，其中Cy1为经取代或未经取代的苯基或吡唑。
[0060] 进一步优选具有式(I)或(IA)的化合物，其中Cy1为经取代的苯基。
[0061] 进一步优选具有式(I)或(IA)的化合物，其中Cy1为2-甲苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基或吡唑-4-基。
[0062] 另一实施方案为具有式(I)或(IA)的化合物，其中R1和R2独立表示氢或经取代或未经取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
[0063] 另一实施方案为具有式(I)或(IA)的化合物，其中L1选自-S(=O)q-或-NRa。
[0064] 另一实施方案为具有式(I)或(IA)的化合物，其中q为0。
[0065] 另一实施方案为具有式(I)或(IA)的化合物，其中Ra为氢。
[0066] 另一实施方案为具有式(I)或(IA)的化合物，其中L1不存在。
[0067] 另一实施方案为具有式(I)或(IA)的化合物，其中L1-Cy2选自
[0068]
[0069] 其中
[0070] X为CR3；并且
[0071] 每次出现的R3独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的杂环或未经取代的杂环基烷基环、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)x x y x y z x y x y x y z x x x yR、-OC(O)NR R、-R NRC(O)R、-R OR、-R C(O)OR、-R C(O)NR R、-R C(O)R 、-ROC(O)R 、-SRx、-SORx、-SO2Rx或-ONO2，其中所述以上基团的每一个中的Rx、Ry和Rz可为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的杂环、经取代的杂环基烷基环或经取代或未经取代的氨基，或Rx、Ry和Rz的任两个可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括可相同或不同且选自O、NRf(其中Rf为氢或经取代或未经取代的烷基)或S的杂原子。
[0072] 另一实施方案为具有式(I)或(IA)的化合物，其中L1-Cy2选自
[0073]
[0074] 其中
[0075] X和R3与以上定义相同；并且
[0076] 每次出现的R’和R”独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的杂环、经取代或未经取代的杂环基烷基环、经取代或未经取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2，或R’和R”连同氮原子一起可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括可相同或不同且选自O、NRf(其中Rf为氢或经取代或未经取代的烷基)或S的杂原子；
[0077] 其中所述以上基团的每一个中的Rx、Ry和Rz可为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的杂环、经取代的杂环基烷基环或经取代或未经取x y z代的氨基，或R 、R 和R的任两个可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括可相同或不同且选自O、NRf(其中Rf为氢或经取代或未经取代的烷基)或S的杂原子；并且
[0078] q为0、1或2。
[0079] 另一实施方案为具有式(I)或(IA)的化合物，其中L1-Cy2选自
[0080]
[0081] 其中
[0082] X和R3与以上定义相同。
[0083] 例如，表示为上式a、b、c、d、e或f的L1-Cy2可为
[0084]
[0085]
[0086] 另一实施方案为具有式(I)或(IA)的化合物，其中L1-Cy2选自
[0087]
[0088]
[0089]
[0090]
[0091]
[0092] 另一实施方案为具有式(I)或(IA)的化合物，其中L1-Cy2选自
[0093]
[0094] 另一实施方案为具有式(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)、(IA-IV)或(IA-V)的化合物，[0095]
[0096] 或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，
[0097] 其中：
[0098] R选自氢、卤素、-ORa、CN、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基和经取代或未经取代的杂环基团；
[0099] R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、卤素和经取代或未经取代的C1-6烷基，或均与共有原子直接结合的R1和R2可连接形成氧代基(＝O)或可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-10元环(包括与R1和R2结合的共有原子)，所述环可任选地包括相同或不同且选自O、NRa和S的一个或多个杂原子；
[0100] Cy1为选自经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基团、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基的单环基团；并且
[0101] 每次出现的X独立地选自CR3或N；
[0102] 每次出现的R3独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的杂环或未经取代的杂环基烷基环、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-x y z x y x y x y x y x y x yNRCONRR 、-N(R)SOR、-N(R)SO2R 、-(=N-N(R)R)、-NR C(O)OR 、-NRR 、-NR C(O)R-、-NRxC(S)Ry-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx或-ONO2，其中所述以上基团的每一个中的Rx、Ry和Rz可为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的杂环、经取代的杂环基烷基环或x y z
经取代或未经取代的氨基，或R 、R和R的任两个可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括可相同或不同且选自O、NRf(其中Rf为氢或经取代或未经取代的烷基)或S的杂原子；并且
经取代或未经取代的氨基，或R 、R和R的任两个可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括可相同或不同且选自O、NRf(其中Rf为氢或经取代或未经取代的烷基)或S的杂原子；并且
[0103] q为0、1或2。
[0104] 另一实施方案为具有式(IA-Ia)、(IA-IIa)、(IA-IIIa)、(IA-Ib)或(IA-IIb)的化合物。
[0105]
[0106] 其中X、R3、R’和R”与以上定义相同。
[0107] 另一实施方案为具有式(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)、(IA-IV)、(IA-V)、(IA-Ia)、(IA-IIa)、(IA-IIIa)、(IA-Ib)或(IA-IIb)的化合物，其中R选自氢、卤素、经取代或未经取代的C1-6烷基、ORa或吗啉。
[0108] 另一实施方案为具有式(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)、(IA-IV)、(IA-V)、(IA-Ia)、(IA-IIa)、(IA-IIIa)、(IA-Ib)或(IA-IIb)的化合物，其中R选自氢、卤素、ORa或吗啉。
[0109] 另一实施方案为具有式(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)、(IA-IV)、(IA-V)、(IA-Ia)、(IA-IIa)、(IA-IIIa)、(IA-Ib)或(IA-IIb)的化合物，其中Cy1选自
[0110]
[0111] 另一实施方案为具有式(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)、(IA-IV)、(IA-V)、(IA-Ia)、(IA-IIa)、(IA-IIIa)、(IA-Ib)或(IA-IIb)的化合物，其中R1和R2独立表示氢或经取代或未经取代的C1-6烷基。
[0112] 另一实施方案为具有式(IA-II)、(IA-III)、(IA-IIa)、(IA-IIIa)或(IA-IIb)的化合物，其中R3选自碘代、氰基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基。
[0113] 另一实施方案为具有式(IA-II)、(IA-III)、(IA-IIa)、(IA-IIIa)或(IA-IIb)的化合物，其中R3选自经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基。
[0114] 另一实施方案为具有式(IA-II)、(IA-III)、(IA-IIa)、(IA-IIIa)或(IA-IIb)的化合物，其中R3选自
[0115]
[0116]
[0117] 其中
[0118] 每次出现的X独立地为CR4或N；
[0119] X1为O、S或NR4；并且
[0120] 每次出现的R4独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的杂环或未经取代的杂环基烷基环、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-x y x y z x y x y x x y z x yNRC(S)R-NR C(S)NRR、-SONRR -、-SO2NRR-、-OR 、-ORC(O)NRR 、-ORC(O)OR-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx或-ONO2，其中所述以上基团的每一个中的Rx、Ry和Rz可为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的杂环、经取代的杂环基烷基环或经取代或未经取代的氨基，或Rx、Ry和Rz的任两个可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括可相同或不同且选自O、NRf(其中Rf为氢或经取代或未经取代的烷基)或S的杂原子；
[0121] 例如，R3可为以下任一个：
[0122]
[0123]
[0124] 另一实施方案为具有式(IA-III)或(IA-IIIa)的化合物，其中R3选自碘代、氰基和经取代或未经取代的炔基。
[0125] 另一实施方案为具有式(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)、(IA-IV)、(IA-V)、(IA-Ia)、(IA-IIa)、(IA-IIIa)、(IA-Ib)或(IA-IIb)的化合物，其中X为CR3并且每次出现的R3独立地为氢、卤素、羟基或NH2。
[0126] 另一实施方案为式(IA-VI)的化合物
[0127]
[0128] 或其药学上可接受的盐，其中
[0129] R、R1、R2、R3、R’、R”和X如以上关于式(I)、(IA)或(IA-II)的任一个所定义；
[0130] 每次出现的R5为氢、C1-6烷基或卤素；并且
[0131] p为0、1、2、3、4或5。
[0132] 另一实施方案为具有式(IA-II)或(IA-VI)的化合物，其中R3选自
[0133]
[0134]
[0135] 另一实施方案为式(IA-VII)的化合物
[0136]
[0137] 或其药学上可接受的盐，其中
[0138] R、R1、R2、R3和X如以上关于式(I)、(IA)或(IA-III)的任一个所定义；
[0139] 每次出现的R5为氢、C1-6烷基或卤素；并且
[0140] p为0、1、2、3、4或5。
[0141] 另一实施方案为具有式(IA-VII)的化合物，其中R3为卤素或氰基。
[0142] 另一实施方案为式(IA-VII)的化合物
[0143]
[0144] 或其药学上可接受的盐，其中
[0145] R、R1、R2和X如以上关于式(I)、(IA)或(IA-IV)的任一个所定义；
[0146] 每次出现的R5为氢、C1-6烷基或卤素；并且
[0147] p为0、1、2、3、4或5。
[0148] 另一实施方案为具有式(IA-VI)、(IA-VII)或(IA-VIII)的化合物，其中R为卤素(例如氟)或C1-6烷基(例如甲基)。
[0149] 另一实施方案为具有式(IA-VI)、(IA-VII)或(IA-VIII)的化合物，其中p为0。
[0150] 另一实施方案为具有式(IA-VI)、(IA-VII)或(IA-VIII)的化合物，其中p为1并且R5为3-氟、2-氟、4-氟或2-甲基。
[0151] 另一实施方案为具有式(IA-VI)、(IA-VII)或(IA-VIII)的化合物，其中R1为甲基并且R2为氢。
[0152] 另一实施方案为具有式(IA-VI)、(IA-VII)或(IA-VIII)的化合物，其中R1为乙基并且R2为氢。
[0153] 另一实施方案为具有式(IA-VI)、(IA-VII)或(IA-VIII)的化合物，其中R1和R2为氢。
[0154] 另一实施方案为具有式(IA-VI)、(IA-VII)或(IA-VIII)的化合物，其中X为C-H、C-F、C-Cl、C-NH2或C-OH。
[0155] 进一步优选具有式(IA-VI)、(IA-VII)或(IA-VIII)的化合物，其中X为C-H。
[0156] 另一实施方案为具有式(IA-VI)的化合物，其中R’和R”的每一个选自氢或C1-6烷基(例如甲基)。
[0157] 另一实施方案为具有式(IA-VI)的化合物，其中-NR’R”一起表示
[0158]
[0160] 1.2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-4H-色烯-4-酮[0161] 2.2-((4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-4H-色烯-4-酮
[0162] 3.2-((4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0163] 4.2-((4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0164] 5.2-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0165] 6.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0166] 7.(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0167] 8.(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0168] 9.2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0169] 9a.(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0170] 9b.(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0171] 10.2-(1-(4-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0172] 11.2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮[0173] 12.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0174] 13.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[0175] 14.2-(1-(4-氨基-3-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0176] 15.2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0177] 16.2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0178] 16a.(+)-2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0179] 16b.(-)-2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0180] 17.2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0181] 18.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-4-基)-4H-色烯-4-酮
[0182] 19.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0183] 20.2-(1-(4-氨基-3-(3-异丙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0184] 21.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0185] 22.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(2-羟乙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0186] 23.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(异丙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0187] 24.2-(1-(4-氨基-3-(4-(二甲氨基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0188] 25.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0189] 26.2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0190] 27.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0191] 28.2-(1-(4-(二甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0192] 29.2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[0193] 30.2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0194] 31.2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0195] 32.2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[0196] 33.2-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0197] 34.2-(1-(4-氨基-3-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0198] 35.2-(1-(4-氨基-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0199] 36.2-(1-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0200] 37.2-(1-(4-氨基-3-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0201] 38.2-(1-(4-氨基-3-(二甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0202] 39.2-(1-(4-氨基-3-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0203] 40.2-(1-(4-氨基-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0204] 41.2-(1-(4-氨基-3-(甲硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0205] 42.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯
[0206] 43.2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯
[0207] 44.2-(1-(4-氨基-3-(4-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0208] 45.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0209] 46.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0210] 47.2-(1-(4-氨基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0211] 48.N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺
[0212] 49.2-(1-(4-氨基-3-(4-异丁苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0213] 50.2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0214] 51.2-(1-(4-氨基-3-(4-(5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0215] 52.4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺
[0216] 53.4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-N-异丙基苯甲酰胺
[0217] 54.2-(1-(4-氨基-3-(4-(5-(甲氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0218] 55.N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苄基)甲磺酰胺
[0219] 56.4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-异丙基苯磺酰胺
[0220] 57.4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺
[0221] 58.2-(1-(4-氨基-3-(2-异丙氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0222] 59.(R)/(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0223] 60.4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯磺酰胺
[0224] 61.4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-羧酸甲酯
[0225] 62.2-(1-(4-氨基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0226] 63.2-(1-(4-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0227] 64.4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯甲酸甲酯
[0228] 65.2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[0229] 66.2-(1-(4-氨基-3-(3-羟基丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0230] 67.(S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯
[0231] 68.(+)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮[0232] 69.2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0233] 70.(R)/(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0234] 71.2-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3，5-二甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0235] 72.2-(1-(4-氨基-3-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或
[0236] 73.2-(1-(4-氨基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0237] 74.(5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[0238] 75.2-(1-(4-氨基-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0239] 76.2-(1-(4-氨基-3-(5-(吗啉甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0240] 77.2-(1-(4-氨基-3-(4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0241] 78.(-)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮[0242] 79.2-(1-(4-氨基-3-(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0243] 80.2-(1-(4-氨基-3-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0244] 81.N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)异丁酰胺
[0245] 82.N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
[0246] 83.2-(1-(4-(二甲氨基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0247] 84.5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0248] 85.5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0249] 86.N-(2-氟-4-(1-(1-(5-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺
[0250] 87.N-(2-氟-4-(1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺
[0252] 89.(S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0253] 90.(S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮樟脑磺酸盐
[0254] 91.2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-4-基)-4H-色烯-4-酮
[0255] 92.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[0256] 93.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0257] 94和95.(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮和(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮[0258] 96和97.(S)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮和(R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0259] 98.2-(1-(4-(二甲氨基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0260] 99.5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0261] 100和101.(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮和(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[0262] 102和103.(S)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮和(R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮[0263] 104.(+)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮和
[0264] 105.(-)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0265] 106.2-(1-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0266] 107.2-(1-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0267] 108.5-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮[0268] 109.5-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮
[0269] 110.2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0270] 111.2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0271] 112.5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4H-色烯-4-酮
[0272] 113.2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0273] 114.(+)-2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0274] 115.(-)-2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0275] 116.(S)/(R)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0276] 117.2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0277] 118.2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0278] 119.5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮[0279] 120.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-5-吗啉-4H-色烯-4-酮
[0280] 121.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-吗啉-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[0281] 122.6-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)异吲哚啉-1-酮
[0282] 123.5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)异吲哚啉-1-酮
[0283] 124.2-(1-(3-(4-乙酰基-3-氟苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0284] 125.5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮
[0285] 126和127.(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮和(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0286] 128.N-(3-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)甲磺酰胺
[0287] 129和130.(S)-2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮和(R)-2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0288] 131.2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0289] 132.2-(1-(4-氨基-3-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0290] 133.2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0291] 134和135.(S)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4H-色烯-4-酮和(R)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4H-色烯-4-酮
[0292] 136.(S)/(R)-5-氟-2-(1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0293] 137.(S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[0294] 138.2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-邻甲苯基-4H-色烯-4-酮及其药学上可接受的盐
[0295]
[0296]
[0297]
[0298]
[0299]
[0300]
[0301]
[0302]
[0303]
[0304] 本发明的另一实施方案为下式化合物
[0305]
[0306] 其中所述变量与以上定义相同。
[0307] 本发明的另一实施方案为一种制备下式化合物的方法
[0308]
[0309] 其包括如下面在方案1中描绘的步骤。
[0310] 本发明的另一实施方案为下式化合物
[0311]
[0312] 其中所述变量与以上定义相同。
[0313] 本发明的另一实施方案是一种制备下式化合物的方法
[0314]
[0315] 其包括如下面在方案1A中描绘和描述的步骤。
[0316] 本发明的另一实施方案是一种制备式(I)的化合物的方法，其包括如下面在方案2、3或4中所描绘和描述的转化式(10)的化合物的步骤。
[0317] 本发明的另一实施方案是一种制备式(I)的化合物的方法，其包括如下面在方案2、3或4中所描绘和描述的转化式(12)的化合物的步骤。
[0318] 本发明的另一实施方案是一种制备式(10)、(14)或(15)的化合物的方法，其包括如下面在方案1A中所描绘和描述的转化式(12)的化合物的步骤。
[0319] 本发明的另一实施方案是通过向患者施用有效量的至少一种本发明化合物(例如，如以上定义的式(I)、(IA)、(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)、(IA-IV)、(IA-V)、(IA-VI)、(IA-VII)、(IA-VIII)、(IA-Ia)、(IA-IIa)、(IA-IIIa)、(IA-Ib)或(IA-IIb)的化合物)来抑制患者体内的PI3K的方法。
[0320] 本发明的另一实施方案是通过向需要这种治疗的患者施用有效量的至少一种本发明化合物以经由调节蛋白激酶(例如PI3K)来治疗增生性疾病的方法。在一个实施方案中，本发明的化合物抑制蛋白激酶(例如PI3K)。
[0321] 本发明的另一实施方案为通过将有效量的至少一种本发明化合物与至少一种其它抗癌剂组合(同时或依次)施用于需要这种治疗的患者以经由调节蛋白激酶(例如PI3K)来治疗增生性疾病的方法。在一个实施方案中，式(I)、(IA)、(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)、(IA-IV)、(IA-V)、(IA-VI)、(IA-VII)、(IA-VIII)、(IA-Ia)、(IA-IIa)、(IA-IIIa)、(IA-Ib)或(IA-IIb)的化合物抑制蛋白激酶(例如PI3K)。
[0322] 更具体地讲，可施用式(I)、(IA)、(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)、(IA-IV)、(IA-V)、(IA-VI)、(IA-VII)、(IA-VIII)、(IA-Ia)、(IA-IIa)、(IA-IIIa)、(IA-Ib)或(IA-IIb)的化合物及其药学上可接受的酯或盐以治疗、预防和/或改善PI3K和相关蛋白激酶介导的疾病或病症，包括但不限于癌症和其它增生性疾病或病症。
[0323] 本发明的化合物在各种癌症的治疗中有用，包括但不限于以下：
[0324] ●癌，包括膀胱癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；
[0325] ●淋巴系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；
[0326] ●髓系的造血肿瘤，包括急慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；
[0328] ●中枢和周围神经系统肿瘤，包括星细细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和
[0329] ●其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤。
[0330] 通常由于蛋白激酶在调节细胞增殖中的关键作用，本发明的蛋白激酶抑制剂可作为可逆性细胞生长抑制剂，其可用于治疗特征为细胞增殖异常的任何疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神经纤维瘤、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、血管成形术或血管手术后再狭窄、肥厚性疤痕形成、炎症性肠病、移植排斥、内毒素休克和真菌感染。
[0331] 作为细胞凋亡调节剂的本发明化合物用于治疗癌症(包括但不限于本文以上提及的那些类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、辛德华斯病毒(Sindbis virus)和腺病毒)，预防HIV感染个体的AIDS发展、自身免疫性疾病(包括但不限于全身性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病和自身免疫性糖尿病)、神经退化性疾病(包括但不限于阿耳茨海默氏病、AIDS引起的痴呆、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌肉萎缩症和小脑退化)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、心肌梗塞相关的局部缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素诱导或酒精引起的肝病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统的退化性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿斯匹林敏感性鼻窦炎、囊肿性纤维化、多发性硬化、肾病和癌症疼痛。
[0333] 本发明的化合物用于癌症的化学预防。化学预防定义为通过阻断引发诱变事件或通过阻断已经受损的恶化前细胞的进展来抑制侵入性癌发展或抑制肿瘤复发。所述化合物也用于抑制肿瘤血管生成和转移。本发明的一个实施方案为通过施用有效量的本发明的一种或多种化合物抑制有需要的患者体内的肿瘤血管生成或转移的方法。
[0334] 本发明的另一实施方案为治疗免疫系统相关疾病(例如，自身免疫性疾病)、牵涉炎症的疾病或病症(例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、肾小球性肾炎、神经炎性疾病、多发性硬化、葡萄膜炎和免疫系统紊乱)、癌症或其它增生性疾病、肝脏疾病或病症、肾脏疾病或病症的方法。所述方法包括施用有效量的本发明的一种或多种化合物。
[0335] 免疫性病症的实例包括牛皮癣、类风湿性关节炎、脉管炎、炎症性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎症性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种或异种移植(器官、骨髓、干细胞和其它细胞和组织)、移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、炎症性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、干燥综合征、甲状腺炎(例如，桥本氏和自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、囊肿性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、变应性结膜炎和特应性皮炎。
[0336] 在一个实施方案中，本文所述的化合物用作免疫抑制剂预防移植排斥、同种或异种移植排斥(器官、骨髓、干细胞和其它细胞和组织)和移植物抗宿主病。在其它实施方案中，移植排斥由组织或器官移植引起。在更多实施方案中，移植物抗宿主病由骨髓或干细胞移植引起。一个实施方案为通过施用有效量的本发明的一种或多种化合物来预防或降低移植排斥、同种或异种移植排斥(器官、骨髓、干细胞和其它细胞和组织)或移植物抗宿主病的方法。
[0337] 本发明的化合物还用于与已知抗癌治疗(例如放射疗法)或与细胞生长抑制剂或细胞毒素或抗癌剂组合(一起或依次施用)，例如但不限于DNA相互作用试剂，例如顺铂或阿霉素；拓扑异构酶II抑制剂，例如依托泊苷(etoposide)；拓扑异构酶抑制剂，例如CPT-11或拓扑替康(topotecan)；微管蛋白相互作用试剂，例如自然存在或合成的紫杉醇、多西他赛(docetaxel)或埃博霉素(epothilones)(例如伊沙匹隆(ixabepilone))；激素剂，例如它莫西芬(tamoxifen)；胸苷酸合成酶抑制剂，例如5-氟尿嘧啶；和抗代谢药，例如甲氨喋呤；其它酪氨酸激酶抑制剂，例如易瑞沙(Iressa)和OSI-774；血管生成抑制剂；EGF抑制剂；VEGF抑制剂；CDK抑制剂；SRC抑制剂；c-Kit抑制剂；Her1/2抑制剂和针对生长因子受体的单克隆抗体，例如爱必妥(erbitux)(EGF)和赫塞汀(herceptin)(Her2)和其它蛋白激酶调节剂。
[0338] 本发明的化合物还用于与一种或多种类固醇抗炎药物、非类固醇抗炎药物(NSAED)或免疫选择性抗炎衍生物(ImSAID)组合(一起或依次施用)。
[0339] 本发明进一步提供了包含一种或多种本发明化合物(例如具有式(I)、(IA)、(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)、(IA-IV)、(IA-V)、(IA-VI)、(IA-VII)、(IA-VIII)、(IA-Ia)、(IA-IIa)、(IA-IIIa)、(IA-Ib)或(IA-IIb)的化合物)和药学上可接受的载体的药物组合物。所述药物组合物可进一步包含以上鉴定的一种或多种活性成分，例如其它抗癌剂。
[0340] 在一个实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的式(I)、(IA)、(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)、(IA-IV)、(IA-V)、(IA-VI)、(IA-VII)、(IA-VIII)、(IA-Ia)、(IA-IIa)、(IA-IIIa)、(IA-Ib)或(IA-IIb)的一种或多种化合物。
[0341] 又一实施方案为通过施用治疗有效量的本发明化合物治疗有需要的患者的白血病的方法。例如，本发明的化合物可有效治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性骨髓白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和隋性非霍奇金淋巴瘤(I-NHL)。
[0342] 又一实施方案为通过施用治疗有效量的本发明化合物来治疗有需要的患者的过敏性鼻炎的方法。
[0343] 发明详述
[0345] 除非另有说明，术语“烷基”指仅由碳原子和氢原子组成，不含不饱和度，具有1-8个碳原子并且与分子剩余部分经单键连接的直链或支链烃链基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“(C1-6)烷基”指以上定义的具有多达6个碳原子的烷基基团。
[0346] 除非另有说明，术语“烯基’’指含有碳-碳双键并且可能为具有约2至约10个碳原子的直链或支链的脂肪烃基团，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。术语“(C2-6)烯基”指如以上定义具有多达6个碳原子的烯基基团。
[0347] 除非另有说明，术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键并且具有2至12个碳原子的直链或支链烃基(当前优选的是具有2至10个碳原子的基团)，例如乙炔基、丙炔基和丁炔基。术语“(C2-6)炔基”指如以上定义具有多达6个碳原子的炔基基团。
[0348] 除非另有说明，术语“烷氧基”指如以上定义通过氧键与分子的其余部分连接的烷基、环烷基、环烷基烷基基团。术语“经取代的烷氧基”指其中烷基组成经取代(即，-O-(经取代的烷基))的烷氧基基团，其中术语“经取代的烷基”与以上对于“烷基”定义的相同。例如，“烷氧基”指基团-O-烷基，包括为直链、支链、环状构型的1-8个碳原子及其通过氧与母结构连接的组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基和环己氧基。
[0349] 除非另有说明，术语“环烷基”指约3-12个碳原子的非芳香族单环或多环环系，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基的实例包括全氢萘基、金刚烷基和降莰烷基基团、桥环基团和螺环基团，例如螺(4，4)壬烷-2-基。术语“(C3-8)环烷基”指如以上定义具有多达8个碳原子的环烷基基团。
[0350] 除非另有说明，术语“环烷基烷基”指含有约3至8个与烷基基团直接连接的碳原子，烷基基团再在来自烷基基团的导致稳定结构形成的任何碳原子处与主要结构连接的含环基团，例如环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。
[0351] 除非另有说明，术语“环烯基”指含有约3至8个具有至少一个碳-碳双键的碳原子的含环基团，例如环丙烯基、环丁烯基和环戊烯基。术语“环烯基烷基”指直接与烷基基团连接，烷基基团再在来自烷基基团的导致稳定结构形成的任何碳原子处与主要结构连接的含环基团。
[0352] 除非另有说明，术语“芳基”指具有6-20个碳原子的芳香族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。
[0353] 除非另有说明，术语“芳烷基”指如以上定义直接与以上定义的烷基基团连接的芳基基团，例如-CH2C6H5和-C2H5C6H5。
[0354] 除非另有说明，术语“杂环”指由碳原子和至少一个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的非芳香族3-15元环基。为了本发明的目的，杂环基可为单、双、三或四环环系，其可包括稠环、桥环或螺环环系，并且杂环基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可被任选氧化为各种氧化态。另外，氮原子可被任选地季铵化。杂环基可在导致稳定结构形成的任何杂原子或碳原子处与主要结构连接。
[0355] 除非另有说明，术语“杂环基”指如以上定义的杂环型环基。杂环型环基可在导致稳定结构形成的任何杂原子或碳原子处与主要结构连接。
[0356] 除非另有说明，术语“杂环基烷基”指如以上定义与烷基基团直接结合杂环型环基。杂环基烷基可在烷基基团中导致稳定结构形成的碳原子处与主要结构连接。这种杂环烷基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[l，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代硫代吗啉基和1，1-二氧代硫代吗啉基。
[0357] 除非另有说明，术语“杂芳基”指具有一个或多个选自N、O和S的杂原子作为环原子的经任选取代的5-14元芳香环。杂芳基可为单、双或三环环系。这种“杂环”或“杂芳基”基团的实例包括但不限于噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、吖丁啶基、吖啶基、苯并二氧戊环基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基，吲嗪基、萘啶基、全氢氮杂卓基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、三唑基、茚满基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、二氧磷杂环戊烷基、噁二唑基、色满基和异色满基。杂芳基环基可在导致稳定结构形成的任何杂原子或碳原子处与主要结构连接。术语“经取代的杂芳基”还包括经一个或多个氧化物(-O-)取代基(例如吡啶基N-氧化物)取代的环系。
[0358] 除非另有说明，术语“杂芳烷基”指如以上定义与烷基基团直接结合的杂芳基环基。杂芳烷基可在来自烷基基团的导致稳定结构形成的任何碳原子处与主要结构连接。
[0359] 术语“环”指含有3-10个碳原子的环。
[0360] 除非另有说明，术语“经取代”指用以下可相同或不同且独立地选自以下的取代基的任一个或任何组合取代：氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(=O)、硫代(=S)、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取x x x代的杂环、经取代的杂环烷基环、经取代或未经取代的胍、-COOR、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)y z x x x y x x x x y z
NRR、-R C(O)R、-R OC(O)R 、-SR、-SOR 、-SO2R和-ONO2，以上每个基团中的R、R和R可为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的氨基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的杂环或经取代的杂环烷基环，或Rx、Ry和Rz的任两个可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括可相同或不同且选自O、NRx(例如，Rx可为氢或C1-6烷基)或S的杂原子。本发明预想到的取代或取代基的组合优选为导致稳定或化学可行化合物形成的取代或取代基的组合。如本文所使用的术语稳定指当历经使其生成、检测且优选使其回收、纯化和并入药物组合物的条件时大体上不改变的化合物或结构。前述“经取代的”基团中的取代基不可被进一步取代。例如，当“经取代的烷基”上的取代基为“经取代的芳基”时，“经取代的芳基”上的取代基不可为“经取代的烯基”。
NRR、-R C(O)R、-R OC(O)R 、-SR、-SOR 、-SO2R和-ONO2，以上每个基团中的R、R和R可为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的氨基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的杂环或经取代的杂环烷基环，或Rx、Ry和Rz的任两个可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括可相同或不同且选自O、NRx(例如，Rx可为氢或C1-6烷基)或S的杂原子。本发明预想到的取代或取代基的组合优选为导致稳定或化学可行化合物形成的取代或取代基的组合。如本文所使用的术语稳定指当历经使其生成、检测且优选使其回收、纯化和并入药物组合物的条件时大体上不改变的化合物或结构。前述“经取代的”基团中的取代基不可被进一步取代。例如，当“经取代的烷基”上的取代基为“经取代的芳基”时，“经取代的芳基”上的取代基不可为“经取代的烯基”。
[0361] 术语“卤代”、“卤化物”，或可选地，“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括经一个或多个卤代基或其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括其中卤素为氟的卤代烷基和卤代烷氧基基团。
[0362] 术语“保护基”或“PG”指用以阻断或保护特殊官能团的取代基。化合物上的其它官能团可能保持反应性。例如“氨基-保护基”为与氨基基团连接，阻断或保护化合物中的氨基官能团的取代基。适合的氨基-保护基包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。类似地，“羟基-保护基”指阻断或保护羟基官能团的羟基取代基。适合的羟基-保护基包括但不限于乙酰基和甲硅烷基。“羧基-保护基”指阻断或保护羧基官能团的羧基取代基。适合的羧基-保护基包括但不限于-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、-2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基和硝基乙基。
有关保护基的概述及其用途，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
有关保护基的概述及其用途，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
[0363] 本文所述某些化合物含有一个或多个不对称中心，并因此可产生对映异构体、非对映异构体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本化学实体、药物组合物和方法旨在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。例如，中间体混合物的非限制性实例包括比例为10∶90、13∶87、17∶83、20∶80或22∶78的异构体混合物。可使用手性合成子或手性试剂制备旋光(R)-和(S)-异构体，或使用常规技术拆分。当本文所述化合物含有烯烃属双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，其用意是化合物包括E和Z几何异构体。
[0364] 术语“互变异构体”指特征在于处于平衡的异构形式相对易于相互转化的化合物。这些异构体旨在为本发明所包含。“互变异构体”是通过互变异构化相互转化的在结构上不同的异构体。“互变异构化”是一种异构化形式并且包括被认为是酸碱化学分支的质子移变或质子转移互变异构化。“质子移变互变异构化”或“质子转移互变异构化”牵涉伴有键级变化的质子迁移，通常为单键与相邻双键的相互作用。当互变异构化可能时(例如，在溶液中)，可达到互变异构体的化学平衡。互变异构化的实例为酮-烯醇互变异构化。酮-烯醇互变异构化的特定实例为戊烷-2，4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构化的另一实例为酚-酮互变异构化。酚-酮互变异构化的特定实例为吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
[0365] “离去基团或原子”为在反应条件下将从原材料裂解，从而促进指定位点的反应的任何基团或原子。除非另有说明，这种基团的适合实例为卤原子和甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。
[0366] 术语“前药”指为化合物的非活性前体，在体内通过正常代谢途径转化为其活性形式的化合物。Hardma等(编)，Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，第11-16页(1996)中对前药设计进行了总体讨论。Higuchi等，Prodrugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ASCD Symposium Series和Roche(编)，Bioreversible Carriers in Drug Design.American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中提供了全面讨论。为了说明，可通过水解(例如)酯或酰胺键将前药转化为药理学活性形式，从而引入或暴露所生成的产物上的官能团。可将前药设计为与内源化合物反应以形成进一步增强化合物的药理学性质，例如增加循环半衰期的水溶性轭合物。或者，可将前药设计为官能团受(例如)葡糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽、氨基酸或醋酸盐共价修饰。所生成的轭合物可被钝化且排于尿中，或致使其比母体化合物更有效。高分子量轭合物也可排于胆汁中，受酶裂解并释放回循环中，从而有效增加原先施用化合物的生物半衰期。
[0367] 术语“酯”指通过酸和醇之间反应去除水形成的化合物。酯可用通式RCOOR’表示。
[0368] 旨在将这些前药和酯包括在本发明范围之内。
[0369] 另外本发明还包括仅在同位素富集原子的存在方面不同，例如用氘或氚代替氢，13C 14C
或用 -或 -富集碳代替碳的化合物。
或用 -或 -富集碳代替碳的化合物。
[0370] 本发明的化合物还可能在组成这种化合物的一个或多个原子处含有非自然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)放射性标记化合物。本发明化合物的所有同位素变化，不论是否为放射性，均涵盖在本发明范围内。
[0371] 形成本发明的一部分的药学上可接受的盐包括由无机碱衍生的盐，例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn；有机碱的盐，例如N，N′-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、水合物、二环己基胺、二甲双胍、苄胺、三烷基胺和硫胺；手性碱，例如烷基苯胺、甘氨醇和苯基甘氨醇；天然氨基酸的盐，例如甘氨酸、丙胺酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸和丝氨酸；本发明化合物与烷基卤化物、烷基硫酸盐的季铵盐，例如MeI和(Me)2SO4；非天然氨基酸，例如D-异构体或经取代的氨基酸；和经取代的胍，其中取代基选自硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、铵或经取代的铵盐和铝盐。盐可包括酸加成盐，适当情况下为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐和酮戊二酸盐。
[0372] 当本文将范围用于物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)时，旨在包括范围的所有组合和子组合和其中的特定实施方案。当提及数字或数字范围时，术语“约”指所提及的数字或数字范围为实验变异性之内(或统计实验误差之内)的近似值，因此数字或数字范围可能在(例如)规定数字或数字范围的1％和15％之间变化。术语“包含”(和相关术语例如“包含”或“具有”或“包括”)包括那些实施方案，例如由所述特征“组成”或“大体上组成”的任意物质成分、组合物、方法或工艺等的实施方案。
[0373] 以下缩写和术语始终具有指定含义：PI3-K＝磷酸肌醇3-激酶；PI＝磷脂酰肌醇；PDK＝磷酸肌醇依赖性激酶；DNA-PK=脱氧核糖核酸依赖性蛋白激酶；PTEN=染色体10上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物；PIKK＝磷酸肌醇激酶样激酶；AIDS=获得性免疫缺陷综合征；
HIV=人免疫缺陷病毒；MeI=碘甲烷；POCl3=磷酰氯；KCNS=异硫氰酸钾；TLC=薄层色谱法；
MeOH=甲醇；和CHCl3=氯仿。
HIV=人免疫缺陷病毒；MeI=碘甲烷；POCl3=磷酰氯；KCNS=异硫氰酸钾；TLC=薄层色谱法；
MeOH=甲醇；和CHCl3=氯仿。
[0374] 本文所使用的缩写具有其在化学和生物领域中的常规含义。
[0375] 术语“细胞增殖”指由于分裂细胞数量变化的现象。该术语还涵盖与增殖信号一致的细胞形态变化(例如尺寸增大)的细胞生长。
[0376] 如本文所使用，术语“联合施用”、“组合施用”及其语法等同形式涵盖向动物施用两种或更多种试剂，以致两种试剂和/或其代谢产物同时存在于动物体内。联合施用包括以单独组合物同时施用，在不同时间以单独组合物施用或以两种试剂均存在的组合物施用。
[0377] 术语“有效量”或“治疗有效量”指本文所述足以实现预期应用，包括但不限于如以下定义的疾病治疗的化合物的量。治疗有效量可依据本领域的普通技术人员易于确定的预期应用(体外或体内)或治疗的受试者或疾病状况，例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等改变。术语也适用于将在靶细胞内诱导特殊反应的剂量，例如血小板粘附和/或细胞迁移减少。具体剂量将依据所选特殊化合物、遵照的剂量方案、是否与其它化合物组合施用、施用时间、施用组织和装载的物理递送系统而改变。
[0378] 如本文所使用，“治疗”或“改善”可互换使用。这些术语指获得有利或所需结果的方法，其包括但不限于治疗益处和/或预防性益处。用治疗益处指根除或改善受治疗的潜在病症。同样，通过根除或改善一种或多种与潜在病症相关的生理症状实现治疗益处，以致在患者中观察到改进，尽管患者可能仍受潜在病症折磨。对于预防性益处而言，可向处于发展特定疾病风险中的患者或向报道了疾病的一种或多种生理症状的患者施用化合物，即使可能尚未进行这种疾病的诊断。
[0379] 术语“疗效”，当本文使用该术语时，涵盖如以上定义的治疗益处和/或预防性益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病状的出现，延迟或消除疾病或病状的症状发作，减缓、停止或逆转疾病或病状的进展或其组合。
[0381] “放射疗法”指使用医师已知的常规方法和组合物将患者暴露于放射发射体，例如α粒子发射放射性核素(例如，锕和钍放射性核素)、低线性能量转移(LET)放射发射体(即β发射体)、转换电子发射体(例如，锶-89和钐-153-EDTMP)或高能放射，包括但不限于x射线、γ射线和中子。
[0382] “信号转导”是期间刺激或抑制信号传输至细胞内并在细胞内传输以引起细胞内反应的过程。信号转导途径的调节剂指调节映射于相同特异性信号转导途径的一种或多种细胞蛋白质的活性的化合物。调节剂可增加(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号传导分子的活性。
[0383] 应用于生物活性剂的术语“选择性抑制”或“选择性地抑制”指与脱靶信号传导活性相比，试剂通过与靶标直接或间接相互作用选择性地降低靶信号传导活性的能力。
[0384] 术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂、一种或多种适合稀释剂、填料、盐、崩解剂、粘结剂、润滑剂、助流剂、湿润剂、控释基质、着色剂/调味剂、载体、赋形剂、缓冲液、稳定剂、增溶剂及其组合。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，考虑将其用于本发明的治疗组合物中。辅助活性成分也可掺入组合物中。
[0385] 在一些实施方案中，一种或多种主题化合物特异性结合PI3激酶或选自以下的蛋白激酶：mTor、DNA依赖型蛋白激酶(Pubmed蛋白登录号(PPAN)AAA79184)、Abl酪氨酸激酶(CAA52387)、Bcr-Abl、造血细胞激酶(PPAN CAI19695)、Src(PPAN CAA24495)、血管内皮生长因子受体2(PPAN ABB82619)、表皮生长因子受体(PPAN AG43241)、EPH受体B4(PPAN EAL23820)、干细胞因子受体(PPAN AAF22141)、酪氨酸蛋白激酶受体TIE-2(PPAN Q02858)、fms相关酪氨酸激酶3(PPAN NP_004110)、血小板源性生长因子受体α(PPAN NP_990080)、RET(PPAN CAA73131)和任何其它相关蛋白激酶及其任何功能性突变体。
[0386] 在一些实施方案中，主题化合物对pi10α、pi10β、pi10γ或pi10δ的IC50低于约1μM，低于约100nM，低于约50nM，低于约10nM，低于约1nM或甚至低于约0.5nM。在一些实施方案中，主题化合物对mTor的IC50低于约1μM，低于约100nM，低于约50nM，低于约10nM，低于约1nM或甚至低于约0.5nM。在一些实施方案中，一种或多种主题化合物表现出双重结合特异性并且能够抑制PI3激酶(例如，I类PI3激酶)以及蛋白激酶(例如，mTor)，IC50值低于约1μM，低于约100nM，低于约50nM，低于约10nM，低于约1nM或甚至低于约0.5nM。
[0387] 在一些实施方案中，本发明的化合物表现出本文公开的一种或多种功能特征。例如，一种或多种主题化合物特异性结合PI3激酶。在一些实施方案中，主题化合物对对pi10α、pi10β、pi10γ或pi10δ的IC50低于约1μM，低于约100nM，低于约50nM，低于约10nM，低于约1nM，低于约0.5nM，低于约100pM或低于约50pM。
[0388] 在一些实施方案中，一种或多种主题化合物可选择性地抑制I型或I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶)的一个或多个成员，IC50值为约100nM、50nM、10nM、5nM、100pM、10pM或
1pM，或低于在体外激酶测定中测量的值。
1pM，或低于在体外激酶测定中测量的值。
[0389] 在一些实施方案中，一种或多种主题化合物可选择性地抑制由PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ和PI3激酶δ组成的I型或I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶)的一个或多个成员。在一些方面，与所有其它I型PI3激酶相比，一些主题化合物选择性地抑制PI3激酶δ。在其它方面，与其余I型PI3激酶相比，一些主题化合物选择性地抑制PI3激酶δ和PI3激酶γ。在更多其它方面中，与其余I型PI3激酶相比，一些主题化合物选择性地抑制PI3激酶α和PI3激酶β。在还有更多一些方面中，与其余I型PI3激酶相比，一些主题化合物选择性地抑制PI3激酶δ和PI3激酶α。在还有更多一些方面中，与其余I型PI3激酶相比，一些主题化合物选择性地抑制PI3激酶δ和PI3激酶β，或与其余I型PI3激酶相比选择性地抑制PI3激酶α和PI3激酶γ，或与其余I型PI3激酶相比选择性地抑制PI3激酶γ和PI3激酶β。
[0390] 又一方面，或者可将选择性地抑制I型PI3激酶的一个或多个成员的抑制剂，或选择性地抑制一个或多个I型PI3激酶介导的信号传导途径的抑制剂理解为指相对于指定I型PI3激酶表现出50％抑制浓度(IC50)的化合物，这比相对于其它I型PI3激酶的抑制剂的IC50低至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少1000倍或更低。
[0391] 如本文所使用，术语“PI3激酶δ选择性抑制剂”通常指比PI3K家族的其它同工酶更有效地抑制PI3激酶δ同工酶的活性的化合物。因此PI3激酶δ选择性抑制剂化合物对PI3激酶δ比常规PI3K抑制剂(例如为“非选择性PI3K抑制剂”的渥曼青霉素和LY294002)更具选择性。
[0392] PI3激酶δ的抑制可在治疗各种病状中具有治疗益处，例如特征在于炎症反应的病状，包括但不限于自身免疫性疾病、变应性疾病和关节炎疾病。重要的是，PI3激酶δ功能的抑制似乎不影响生物功能，例如存活力和生育力。
[0393] 如本文所使用的“炎症反应”特征在于发红、发热、肿胀和疼痛(即，炎症)并且通常包括组织损伤或破坏。炎症反应通常为由组织损伤或破坏引起的局部保护性反应，其用于毁坏、稀释或隔离(隔绝)有害试剂和损伤组织。炎症反应与白细胞流速和/或白细胞(例如，嗜中性粒细胞)趋化性显著相关。炎症反应可能因感染病原生物和病毒、非传染性方式例如外伤或心肌梗塞或中风后再灌注、对外源抗原的免疫反应和自身免疫性疾病引起。可受用根据本发明的方法和化合物治疗影响的炎症反应涵盖与特异性防御系统的反应相关的病状和与非特异性防御系统的反应相关的病状。
[0394] 本发明的治疗方法包括改善与炎症细胞活化相关的病状的方法。“炎症细胞活化”指在炎症细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(多形核白细胞，包括嗜中性粒细胞、嗜碱细胞和嗜酸性细胞)肥大细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞和内皮细胞)中通过增殖细胞反应的刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)诱导，生成可溶性介体(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素或血管活性胺)或细胞表面表达新介体或更多数量的介体(包括但不限于主要组织相容性抗原或细胞粘附分子)。本领域的技术人员将了解活化这些细胞的这些表型的一种或组合可有助于使炎症引发、永存或加重。
[0395] 如本文所使用的“自身免疫性疾病”指其中组织损伤与对身体自身组成的体液或细胞介导的反应相关的任何一组病症。如本文所使用的“移植排斥”指针对移植组织(包括器官或细胞(例如，骨髓)，特征在于移植和周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少)的任何免疫反应。如本文所使用的“变应性疾病”指由变态反应引起的任何症状、组织损伤或组织功能丧失。如本文所使用的“关节炎反应”指特征在于可归因于各种病因的关节炎性病变的任何疾病。如本文所使用的“皮炎”指特征在于可归因于各种病因的皮肤炎症的皮肤疾病大家族的任一种。
[0396] 如先前所述，术语“PI3激酶δ选择性抑制剂”通常指比PI3K家族的其它同工酶更有效地抑制PI3激酶δ同工酶的活性的化合物。可通过确定每种化合物抑制活性达预定程度的浓度，然后比较结果来确定化合物作为酶活性(或其它生物活性)抑制剂的相对功效。通常，在生化测定中首选确定抑制50％活性的浓度，即50％抑制浓度或“IC50”。可使用本领域中已知的常规技术实现IC50确定。通常，可通过在一系列浓度的研究抑制剂存在下测量给定酶的活性确定IC50。然后针对所用抑制剂浓度对通过实验获得的酶活性值进行绘图。将表现出50％酶活性(与不存在任何抑制剂时的活性相比)的抑制剂浓度作为IC50值。类似地，可通过恰当确定活性定义其它抑制浓度。例如，在一些情况下可预期确定90％抑制浓度，即IC90等。
[0397] 因此，或者可将PI3激酶δ选择性抑制剂理解为指相对于PI3激酶δ表现出的50％抑制浓度(IC50)比相对于任何或所有其它I类PI3K家族成员的IC50值低至少10倍，在另一方面低至少20倍且在另一方面低至少30倍的化合物。在本发明的替代性实施方案中，可将术语PI3激酶δ选择性抑制剂理解为指相对于PI3激酶δ表现出的IC50比相对于任何或所有其它I类PI3K家族成员的IC50低至少50倍，在另一方面低至少100倍，在另一方面低至少200倍并且在又一方面低至少500倍。通常按如以上所述选择性抑制PI3激酶δ活性的量施用PI3激酶δ选择性抑制剂。
[0398] 本发明的方法可应用于体内或活体外的细胞群。“体内”指在活体内，如在动物或人体内或在受试者体内。在此语境中，在治疗或预防上本发明的方法可用于个体。“活体外”或“体外”指在活体外部。活体外细胞群的实例包括体外细胞培养物和生物样品，包括但不限于从个体获得的液体或组织样品。这种样品可通过本领域中已知的方法获得。示例性生物液体样品包括血液、脑脊髓液、尿和唾液。示例性组织样品包括肿瘤及其活检。在此语境中，本发明可用于各种用途，包括治疗和实验用途。例如，本发明可在活体外或体外使用以确定对于指定指征、细胞类型、个体施用PI3激酶δ选择性抑制剂的最佳时间表和/或剂量和其它参数。从这样使用收集的信息可用于实验或诊断用或用于体内治疗的临床或设定方法。以下描述了本发明适合的其它活体外用途并且对于本领域的技术人员将变得显而易见。
[0399] 药物组合物
[0400] 本发明提供了包含一种或多种本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可包括如本文所述的一种或多种另外的活性成分。可对本文所述的任何病症施用药物组合物。
[0401] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物的与不良、过度活性、有害或有毒免疫反应相关的疾病或病症的药物组合物。此类不良免疫反应可与(例如)哮喘、肺气肿、支气管炎、牛皮癣、变态反应、过敏反应、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病和红斑狼疮相关或由其引起。本发明的药物组合物可用于治疗其它呼吸道疾病，包括但不限于影响肺叶、胸膜腔、支气管、气管、上呼吸道或呼吸神经和肌肉的疾病。
[0402] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗例如过度增殖性病症的药物组合物，包括但不限于癌症，例如急性骨髓白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃部癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌、甲状腺癌、CNS、PNS、AIDS相关(例如，淋巴瘤和卡波济氏肉瘤)或病毒诱导的癌症。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗非癌症过度增殖性病症，例如良性皮肤增生(例如，牛皮癣)、再狭窄或前列腺病症(例如，良性前列腺肥大(BPH))。
[0403] 本发明还涉及治疗哺乳动物与血管发生或血管生成相关的疾病的组合物，所述疾病可表现为肿瘤血管生成、慢性炎症性疾病(例如类风湿性关节炎、炎症性肠病、动脉粥样硬化)、皮肤病(例如牛皮癣、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
[0404] 本发明还提供了治疗哺乳动物的肝病(包括糖尿病)、胰腺炎或肾病(包括增生性肾小球性肾炎和糖尿病诱导的肾病)或疼痛的组合物。
[0405] 本发明进一步提供了预防哺乳动物胚细胞植入的组合物。
[0406] 通常将主题药物组合物配制为提供治疗有效量的作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。需要时，药物组合物含有作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐和/或配位络合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体，例如隋性固体稀释剂和填料，稀释剂包括无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
[0407] 可单独施用主题药物组合物或与一种或多种通常也以药物组合物形式施用的其它试剂组合施用。需要时，可将主题药物组合物和其它试剂混合为制剂或将两种组分配制为单独制剂以单独或同时组合使用。
[0408] 方法包括抑制剂独自施用或如本文所述组合施用，并且在所有情况下任选包括一种或多种适合稀释剂、填料、盐、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、湿润剂、控释基质、着色剂/调味剂、载体、赋形剂、缓冲液、稳定剂、增溶剂及其组合。
[0409] 本领域中已知各种药物组合物的制剂。见，例如，Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，William G编，Handbook of Clinical Drug Data，第10版，McGraw-Hill，2002；Pratt和Taylor编，Principles of Drug Action，第3版，Churchill Livingston，New York，1990；Katzung编，Basic and Clinical Pharmacology，第9版，McGraw Hill，2003；Goodman和Gilman编，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill，2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams & Wilkins.，2000；Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第32版，(The Pharmaceutical Press，London，1999)，所述全部文献均以引用的方式整体并入本文。
[0410] 可通过使化合物能够递送至作用位点的任何途径来施用本发明的化合物或药物组合物，例如口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌肉内、血管内、腹膜内或输注)、通过导管或支架局部递送或通过吸入局部施用(例如经皮应用)、直肠施用。也可在脂肪内或鞘内施用化合物。
[0411] 组合物可呈固体、半固体、液体或气体形式施用，或可呈干粉，例如冻干形式。可将药物组合物包装为便于递送的形式，包括(例如)固体剂型，例如胶囊、小袋、药包、凝胶、纸、片剂、胶囊、栓剂、颗粒、丸剂、锭剂和糖锭。包装类型通常取决于所需施用途径。还考虑了可植入持续释放制剂，经皮制剂也一样。
[0412] 施用途径
[0413] 在根据本发明所述的方法中，可通过各种途径施用抑制剂化合物。例如，药物组合物可为注射或口服、鼻、经皮或其它施用形式，包括(例如)通过静脉内、皮内、肌肉内、乳房内、腹膜内、胸内、眼内、眼球后、肺内(例如，雾化药物)或皮下注射(包括长期释放的贮存施用，例如嵌入脾被膜下、脑部或角膜中)；通过舌下、肛门或阴道施用，或通过手术植入，例如嵌入脾被膜下、脑部或角膜中。治疗可由单次剂量或一段时间的多次剂量组成。通常，本发明的方法包括将有效量的本发明调节剂与一种或多种如以上所述的药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载体一起施用。
[0414] 主题药物组合物可(例如)呈适于口服施用的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、持续释放制剂、溶液、悬浮液，适于肠胃外注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液，适于局部施用的形式，如膏剂或霜剂或适于直肠施用的形式，如栓剂。所述药物组合物可呈适于单次施用精确计量的单位剂型。所述药物组合物将包括常规药物载体或赋形剂和根据本发明作为活性成分的化合物。另外，药物组合物可包括其它药用或药物试剂、载体和佐剂。
[0415] 一方面，本发明提供了口服施用本发明的药物组合物的方法。通常在Remington的Pharmaceutical Sciences，上述第89章中描述了口服固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂或糖锭和扁囊剂或颗粒。同样，脂质体或类蛋白质胶囊化也可用于配制组合物(例如，美国专利No.4,925,673中报道的类蛋白质微球)。脂质体胶囊化可包括用各种聚合物衍生的脂质体(例如，美国专利No.5,013,556)。制剂可包括本发明的化合物和防止在胃部降解和允许在肠内释放生物活性物质的惰性成分。
[0416] 可通过标准制药工序在细胞培养物或实验动物中确定PI3激酶δ选择性化合物的毒性和治疗功效，例如确定LD50(致死群体的50％的剂量)和ED50(对群体的50％治疗有效的剂量)。另外，可在另外用其它疗法治疗的细胞培养物或实验动物中确定该信息，所述其它疗法包括但不限于放射、化疗剂、光动力疗法、射频消融、抗血管生成剂及其组合。
[0417] 施用化合物的量降取决于受治哺乳动物、病症或病状的严重程度、施用速率、化合物的倾向和处方医师的判断。然而，有效剂量为单次或分剂量在每天每kg体重约0.001至约100mg范围内，优选为约1至约35mg/kg/日。对于70kg的人而言，该量应为约0.05至7g/日，优选为约0.05至约2.5g/日。一些情况下，低于前述范围下限的剂量水平可能更适当，而在其它情况下可能采用更大剂量而不引起任何有害副作用，(例如)通过将这种更大剂量分为若干小剂量供全天施用。
[0418] 在一些实施方案中，以单次剂量施用本发明的化合物。通常，这种施用可通过注射，例如静脉内注射，以快速引入试剂。然而，可酌情使用其它途径。本发明化合物的单次剂量也可用于治疗急性病状。
[0419] 在本发明方法的实践中，通常以范围为1pg化合物/kg体重至1000mg/kg，0.1mg/kg至100mg/kg，0.1mg/kg至50mg/kg和1至20mg/kg的剂量提供药物组合物，以日剂量或以较长或较短间隔(例如每隔一天、每周两次、每周一次或每天两次或三次)的等效剂量给予药物组合物。可将抑制剂组合物最初以大剂量施用，然后进行连续输注来保持药物产品的治疗循环水平。本领域的普通技术人员将易于最优化通过良好医疗实践和受治个体的临床情况确定的有效剂量和施用方案。给药频率将取决于试剂的药物动力学参数和施用途径。最佳药物制剂由本领域的技术人员根据施用方案和所需剂量确定[参见例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第1435-1712页，其公开内容据此以引用的方式并入]。这种制剂可影响施用试剂的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。根据施用途径，可按体重、体表面积或器官大小计算出适合剂量。由本领域的普通技术人员特别按照本文公开的剂量信息和测定方法以及在人临床试验中观察到的药物动力学数据例行确定包括以上提及的每种制剂的恰当治疗剂量所必需的进一步精确计算，无需过度实验。可通过利用测定血液水平剂量的已确立的测定方法，并结合医师所考虑的各种合适的可改变药物作用的因素来确定合适的剂量，所述因素为例如药物的比活性、指征的严重程度和个体的反应度、个体的年龄、状况、体重、性别和饮食、施用时间和其它临床因素确定恰当剂量。随着研究进行，将出现关于能够用本发明的方法治疗的各种疾病和病状的恰当剂量水平和治疗持续时间的更多信息。
[0420] 在一些实施方案中，以多次剂量施用本发明的化合物。给药可为约每日1次、2次、3次、4次、5次、6次或6次以上。给药可为约每月1次、每两周1次、每周1次或每隔一天1次。在另一实施方案中，将本发明的化合物和另一种试剂一起施用，约每日1次至约每日6次。在另一实施方案中，施用本发明的化合物和试剂持续少于约7天。在又一实施方案中，施用持续约6、10、14、28天、2个月、6个月或1年以上。在一些情况下，实现持续给药并尽可能久地维持。
[0421] 本发明试剂的施用可持续尽可能久。在一些实施方案中，施用本发明的试剂1、2、3、4、5、6、7、14或28天以上。在一些实施方案中，施用本发明的试剂少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，在持续基础上长期施用本发明的试剂(例如)以治疗慢性效应。
[0422] 可通过具有相似功效的接受试剂施用模式的任一种以单次剂量或多次剂量施用有效量的本发明化合物，包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部施用或作为吸入剂施用。
[0423] 可分剂量施用本发明的化合物。本领域中已知由于化合物药物动力学的主体间可变性，给药方案的个体化为最佳疗法所必需。根据本公开，可通过常规实验找到本发明化合物的给药剂量。
[0424] 当以包含一种或多种试剂的组合物施用本发明的化合物，并且所述试剂的半衰期比本发明的化合物短时，可相应地调节所述试剂和本发明的化合物的单位剂型。
[0425] 本发明的抑制剂可与载体分子共价或非共价缔合，包括但不限于线性聚合物(例如，聚乙二醇、聚赖氨酸、葡聚糖等)、支链聚合物(见美国专利No.4,289,872和5,229,490；PCT公布No.WO93/21259)、脂质、胆固醇类(例如类固醇)或碳水化合物或寡糖。用于本发明药物组合物中的载体的具体实例包括碳水化合物基聚合物，例如海藻糖、甘露糖醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、葡聚糖(例如环葡聚糖)、纤维素和纤维素衍生物。同样，考虑了脂质体、微胶囊、微球、包合络合物或其它类型的载体的使用。
[0426] 其它载体包括一种或多种水溶性聚合物附着物，例如如美国专利No.4,640,835、4,496,689、4,301,144、4,670,417、4,791,192和4,179,337所述的聚乙二醇或聚丙二醇。本领域中已知的更多其它有用载体聚合物包括单甲氧基-聚乙二醇、聚-(N-乙烯基吡咯烷酮)-聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚丙烯氧化乙烯氧化物共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如，丙三醇)和聚乙烯醇以及这些聚合物的混合物。
[0427] 通过双功能试剂的衍生可用于使本发明的化合物与承载基质或载体交联。一种这样的载体为聚乙二醇(PEG)。PEG基团可具有适宜的分子量并且可为直链或支链。PEG的平均分子量的范围可为约2kDa至约100kDa，在另一方面为约5kDa至约50kDa，且在又一方面为约5kDa至约10kDa。PEG基团通常通过酰化、还原性烷基化、迈克尔加成、巯基烷基化或通过PEG部分上的反应基团(例如醛、氨基、酯、巯基、ci-卤代乙酰基、马来酰亚胺或肼基)与靶标抑制剂化合物(例如醛、氨基、酯、巯基、α-卤代乙酰基、马来酰亚胺或肼基)上的反应基团的其它化学选择性共轭/结合方法与本发明的化合物连接。交联剂可包括(例如)具有4-叠氮水杨酸的酯、同双功能酰亚胺酯，包括二琥珀酰亚胺酯(例如3，3′-二硫代双(琥珀酰亚胺丙酸酯))和双功能马来酰亚胺(例如双-N-马来酰亚胺-1，8-辛烷)。衍生化试剂，例如3-[(对叠氮苯基)二硫代双丙亚氨酸甲酯产生能够在光存在下形成交联的可光活化中间体。或者，可采用美国专利No.3,969,287、3,691,016、4,195,128、4,247,642、4,229,537和4,330,440中描述的不溶于水的反应性基质(例如溴化氰活化的碳水化合物)和反应性底物进行抑制剂固定。
[0428] 治疗方法
[0429] 本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病或病状的方法，所述疾病或病状包括但不限于与一种或多种类型的PI3激酶功能障碍相关的疾病。WO2001/81346和US2005/043239中提出了pi10δ激酶活性介导的病状和病症的详细描述，二者以引用的方式整体并入本文以用于所有目的。
[0430] 本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物炎症(包括自身免疫性疾病)的方法。所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
[0431] 可用本文提供的化合物治疗的病症、疾病或病状包括但不限于
[0432] ■炎症性或变应性疾病，包括全身性过敏症和超敏症、特应性皮炎、荨麻疹、药物过敏、昆虫螫伤过敏、食物过敏(包括乳糜泻等)、过敏症、血清病、药物反应、昆虫毒液过敏、超敏性肺炎、血管性水肿、多形红斑、斯蒂文斯-约翰逊综合征、异位性角膜结膜炎、性病性角膜结膜炎、巨乳头性结膜炎和肥大细胞增多症；
[0433] ■炎症性肠病，包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎、小肠炎和坏死性小肠结肠炎；
[0434] ■脉管炎和贝切特综合征(Behcet′s syndrome)；
[0435] ■牛皮癣和炎症性皮肤病，包括皮炎、湿疹、过敏性接触性皮炎，病毒性皮肤病理，包括源自人类乳突病毒、HIV或RLV感染、细菌、真菌和其它寄生虫皮肤病理及皮肤红斑狼疮的病毒性皮肤病理；
[0436] ■哮喘和呼吸变应性疾病，包括变应性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、中耳炎、超敏性肺病、慢性阻塞性肺病和其它呼吸道问题；
[0437] ■自身免疫性疾病和炎症病状，包括但不限于急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病(Addison’s disease)、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泄、克罗恩氏病、糖尿病(1型)、肺出血肾炎综合征(Goodpasture′s syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves′disease)、格-巴二氏综合征(GBS)、雷诺综合征(Reynaud′s syndrome)、桥本病(Hashimoto′s disease)、红斑狼疮、全身性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、重症肌无力、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、Ord氏甲状腺炎(Ord′s thyroiditis)、天疱疮、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎、反应性关节炎、慢性或急性肾小球性肾炎、狼疮性肾炎、莱特尔氏综合征(Reiter′s syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu′s arteritis)、颞动脉炎(也称为“巨细胞性动脉炎”)、温抗体自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿(Wegener′s granulomatosis)、普秃、恰加斯病(Chagas′disease)、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、肉样瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎、结缔组织疾病、自身免疫性肺部炎症、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎症性眼部疾病、白癫风和外阴痛。其它病症包括骨吸收障碍和血栓形成；
[0438] ■组织和器官移植排斥病症，包括但不限于移植排斥(包括同种移植排斥和抑制物抗宿主病(GVHD))，例如皮肤移植排斥、固体器官移植排斥、骨髓移植排斥；
[0439] ■发烧；
[0440] ■心血管病症，包括急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠心病、再狭窄和血管狭窄；
[0441] ■脑血管病症，包括外伤性脑损伤、中风、缺血再灌注损伤和动脉瘤；
[0442] ■乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠癌和胃肠道癌(例如，食道癌、胃癌、胰腺癌)、脑癌、甲状腺癌、血癌和淋巴系统癌；
[0443] ■纤维变性、结缔组织疾病和肉样瘤病；
[0444] ■生殖器和生殖性病状，包括勃起功能障碍；
[0445] ■胃肠病症，包括胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎和呕吐；
[0446] ■神经系统病症，包括阿耳茨海默氏病；
[0448] ■疼痛，感染引起的肌痛；
[0449] ■肾脏病症；
[0450] ■眼病，包括青光眼；
[0451] ■传染病，包括HIV；
[0452] ■脓毒症；败血症性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒症；革兰氏阳性脓毒症；中毒性休克综合征；败血病继发性多器官损伤综合征、外伤或出血；
[0453] ■肺部或呼吸道病状，包括但不限于哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重急性呼吸道综合征(SARS)、慢性肺部炎症性疾病(例如，慢性阻塞性肺病)、硅肺病、肺部肉样瘤病、胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、肺炎、支气管扩张、遗传性肺气肿和肺型氧中毒；
[0454] ■缺血再灌注损伤，例如心肌、大脑或骨端的缺血再灌注损伤；
[0455] ■纤维变性，包括但不限于囊肿性纤维化；瘢痕瘤形成或疤痕组织形成；
[0456] ■中枢和周围神经系统炎症，包括但不限于脑膜炎(例如，急性脓性脑膜炎)、脑炎和由于轻微外伤引起的大脑或脊椎损伤；
[0457] ■干燥综合征；牵涉白细胞渗出的疾病；酒精性肝炎；细菌性肺炎；社区获得性肺炎(CAP)；卡氏肺囊虫肺炎(PCP)；抗原-抗体复合物介导的疾病；低血容量性休克；急性和迟发型过敏反应；由于白细胞体液不调和转移引起的疾病状态；热损伤；粒细胞输血相关综合征；细胞因子诱发的中毒；中风；胰腺炎；心肌梗塞；呼吸道合胞体病毒(RSV)感染；和脊椎损伤。
[0458] 在某些实施方案中，可用本文提供的方法治疗的癌症包括但不限于
[0459] ■白血病，包括但不限于急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病，例如成髓细胞、前髓细胞、骨髓单核细胞、单核细胞红白血病和骨髓增生异常综合征或其症状(例如贫血、血小板减少、中性白细胞减少症、血球减少或各类血细胞减少)、顽固性贫血(RA)、具有环形铁粒幼红细胞的RA(RARS)、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(RAEB)、转化型RAEB(RAEB-T)、白血病前期和慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)；
[0460] ■慢性白血病，包括但不限于慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性淋巴细胞白血病和毛细胞白血病；
[0461] ■真性红细胞增多；
[0462] ■淋巴瘤，包括但不限于霍奇金病和非霍奇金病；
[0463] ■多发性骨髓瘤，包括但不限于郁积型多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；
[0464] ■瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)；
[0465] ■意义未定的单克隆丙种球蛋白病；
[0466] ■良性单克隆丙种球蛋白病；
[0467] ■重链病；
[0468] ■骨和结缔组织肉瘤，包括但不限于骨质肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、恶性巨细胞瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(血管肉瘤)、纤维肉瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、转移性癌、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤；
[0469] ■脑瘤，包括但不限于神经胶质瘤、星细细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、非胶质肿瘤、听神经鞘瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑脊膜瘤、松果体瘤、成松果体细胞瘤和原发性脑淋巴瘤；
[0470] ■乳腺癌，包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、导管内癌、髓样乳腺癌、粘液性乳腺癌、管状乳腺癌、乳头乳腺癌、原发癌、佩吉特氏病(Paget′s disease)和炎性乳腺癌；
[0471] ■肾上腺癌，包括但不限于嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；
[0472] ■甲状腺癌，包括但不限于乳头或滤泡状甲状腺癌、甲状腺髓样癌和未分化甲状腺癌；
[0473] ■胰腺癌，包括但不限于胰岛瘤、胃泌素瘤、高血糖素瘤、血管活性肠多肽瘤、生长激素抑制素分泌肿瘤和良性肿瘤或胰岛细胞瘤；
[0474] ■脑垂体癌，包括但不限于Gushing病、催乳素分泌肿瘤、肢端肥大症和尿崩症；
[0475] ■眼癌，包括但不限于眼黑素瘤例如虹膜黑素瘤、脉络膜黑素瘤和睫状体黑素瘤，和视网膜母细胞瘤；
[0476] ■阴道癌，包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌和黑素瘤；
[0477] ■外阴癌，包括但不限于鳞状细胞癌、黑素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤和佩吉特氏病；
[0478] ■宫颈癌，包括但不限于鳞状细胞癌和腺癌；
[0479] ■子宫癌，包括但不限于子宫内膜癌和子宫肉瘤；
[0480] ■卵巢癌，包括但不限于卵巢上皮性癌、交界瘤、生殖细胞瘤和间质瘤；
[0481] ■食道癌，包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、囊性腺样癌、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑素瘤、浆细胞瘤、疣状癌和燕麦细胞(小细胞)癌；
[0482] ■胃癌，包括但不限于腺癌、霉菌状生长(息肉状)、溃烂、浅表扩散、弥漫性扩散、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和癌肉瘤；
[0483] ■结肠癌；
[0484] ■直肠癌；
[0485] ■肝癌，包括但不限于肝细胞癌和肝胚细胞瘤；
[0486] ■胆囊癌，包括但不限于腺癌；
[0487] ■胆管癌，包括但不限于乳突癌、结节状癌和弥散性癌；
[0488] ■肺癌，包括但不限于非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌和小细胞肺癌；
[0489] ■睾丸癌，包括但不限于生殖细胞瘤、精原细胞瘤、间变性、经典(典型)、精母细胞瘤、非精原细胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤癌和绒毛膜癌(卵黄囊瘤)；
[0490] ■前列腺癌，包括但不限于腺癌、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤；
[0491] ■阴茎癌；
[0492] ■口腔癌，包括但不限于鳞状细胞癌；
[0493] ■基底癌；
[0494] ■唾液腺癌，包括但不限于腺癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌；
[0495] ■咽癌，包括但不限于鳞状细胞癌和疣；
[0496] ■皮肤癌，包括但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑素瘤、表面扩散性黑素瘤、结节状黑素瘤、雀斑性恶性黑素瘤和肢端雀斑性黑色素瘤；
[0497] ■肾癌，包括但不限于肾细胞癌、腺癌；
[0498] ■肾上腺样瘤、纤维肉瘤和移行细胞癌(肾盂和/或输尿管)；
[0499] ■维尔姆斯瘤(Wilms′ tumor)；
[0500] ■膀胱癌，包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌和癌肉瘤；和其它癌症，包括但不限于粘液肉瘤、骨源性肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和乳头状腺癌。
[0501] 参见Fishman等，1985，Medicine，第2版，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia和Murphy等，1997，Informed Decisions：The Complete Book of Cancer Diagnosis，Treatment，and Recovery，Viking Penguin，Penguin Books U.S.A.，Inc.，United States of America。
[0502] 应认识到，本发明的治疗方法在人类医学和兽医领域有用。因此，待治疗的个体可为哺乳动物，优选为人或其它动物。对于兽医用，个体包括但不限于家畜，包括牛、绵羊、猪、马和山羊；宠物，例如狗和猫；野生动物和/或动物园动物；实验用动物，包括小鼠、大鼠、兔、豚鼠和仓鼠；和家禽，例如鸡、火鸡、鸭和鹅。
[0503] 在一些实施方案中，治疗炎症或自身免疫性疾病的方法包括向受试者(例如，哺乳动物)施用治疗有效量的与所有其它I型PI3激酶相比选择性抑制PI3K-δ和/或PI3K-γ的一种或多种本发明化合物。对PI3K-δ和/或PI3K-γ的此类选择性抑制可有利于治疗本文所述的任何疾病或病状。例如，选择性抑制PI3K-δ可抑制与炎症性疾病相关的炎症反应、自身免疫性疾病或与不良免疫反应相关的疾病，包括但不限于哮喘、肺气肿、变应性、皮炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、红斑狼疮或移植物抗宿主病。选择性抑制POK-δ可进一步提供炎症性或不良免疫反应的减少，而不伴随降低减少细菌、病毒和/或真菌感染的能力。选择性抑制PI3K-δ和PI3K-γ可能有利于抑制受试者的炎症反应达到比单独选择性抑制PI3K-δ或PI3K-γ的抑制剂提供的程度更高。一方面，一种或多种主题方法可有效地将体内抗原特异性抗体产量降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多。另一方面，一种或多种主题方法可有效地将体内抗原特异性IgG3和/或IgGM产量降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多。
[0504] 一方面，一种或多种主题方法可有效改善与类风湿性关节炎相关的症状，包括但不限于减轻关节肿胀，降低血清抗胶原蛋白水平和/或减轻关节病理，例如骨再吸收、软骨损害、血管翳和/或炎症。另一方面，主题方法可有效地将踝炎症减少至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％或约75％至90％。另一方面，主题方法可有效地将膝盖炎症减少至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％或约75％至90％。再一方面，主题方法可有效地将抗II型胶原蛋白水平降低至少约10％、12％、15％、20％、24％、
25％、30％、35％、50％、60％、75％、80％、86％、87％或约90％或更多。另一方面，主题方法可有效地将踝组织病理学得分降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、
75％、80％、90％或更多。再一方面，主题方法可有效地将膝盖组织病理学得分降低约5％、
10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或更多。
25％、30％、35％、50％、60％、75％、80％、86％、87％或约90％或更多。另一方面，主题方法可有效地将踝组织病理学得分降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、
75％、80％、90％或更多。再一方面，主题方法可有效地将膝盖组织病理学得分降低约5％、
10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或更多。
[0505] 在其它实施方案中，本发明提供了使用所述化合物或药物组合物治疗呼吸道疾病的方法，其包括但不限于影响肺叶、胸膜腔、支气管、气管、上呼吸道或呼吸神经和肌肉的疾病。例如，提供了治疗阻塞性肺病的方法。慢性阻塞性肺病(COPD)是一类特征在于气流阻塞或限制的呼吸道疾病的涵盖性术语。该涵盖性术语中包括的病状为：慢性支气管炎、肺气肿和支气管扩张。
[0506] 在另一实施方案中，本文所述化合物用于治疗哮喘。而且，本文所述的化合物或药物组合物可用于治疗内毒素血症和脓毒症。在一个实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物用于治疗类风湿性关节炎(RA)。更另一实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物用于治疗接触性或特应性皮炎。接触性皮炎包括刺激性皮炎、光损害性、过敏性皮炎、光变应性皮炎、接触性荨麻疹、全身性接触型皮炎等。当在皮肤上使用过多物质时或当皮肤对某种物质敏感时，可发生刺激性皮炎。特应性皮炎，有时称为湿疹，是一种皮炎，异位性皮肤病。
[0507] 本发明还涉及治疗哺乳动物过度增殖性病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗癌症，例如急性骨髓白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼球内黑素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食道癌、睾丸癌、妇产科癌、甲状腺癌、CNS、PNS、AIDS相关癌症(例如，淋巴瘤和卡波济氏肉瘤)或病毒诱导的癌症。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌症过度增殖性病症例如良性皮肤增生(例如，牛皮癣)、再狭窄或前列腺病症(例如，良性前列腺肥大(BPH))。
[0508] 本发明还涉及治疗哺乳动物与血管发生或血管生成相关的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管生成、慢性炎症性疾病(例如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎症性肠病)、皮肤病(例如牛皮癣、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
[0509] 可根据本发明的方法用本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的患者包括(例如)已经诊断为具有以下疾病的患者：牛皮癣；再狭窄；动脉粥样硬化；BPH；乳腺癌，例如乳腺导管组织中的导管癌、髓样癌、胶样癌、小管癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括卵巢上皮性肿瘤，例如卵巢中的腺癌和从卵巢移至腹腔内的腺癌；子宫癌；宫颈癌，例如宫颈上皮中的腺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌；前列腺癌，例如选自以下的前列腺癌：腺癌或移至骨内的腺癌；胰腺癌，例如胰腺导管组织内的上皮样癌和胰腺导管中的腺癌；膀胱癌，例如膀胱中的移行细胞癌、尿路上皮细胞癌(移行细胞癌)、膀胱中尿路上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病，例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、骨髓组织增殖性病症、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和骨髓增生异常综合征(MDS)；骨癌；肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌和小细胞肺癌；皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病，这是有时发展为鳞状细胞癌的一种皮肤病状；眼部视网膜母细胞瘤；皮肤或眼内(眼部)黑素瘤；原发性肝癌(始于肝脏的癌症)；肾癌；甲状腺癌，例如乳头状、滤泡状、髓状和间变性甲状腺癌；
AIDS相关性淋巴瘤，例如扩散性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞淋巴瘤和小无裂细胞淋巴瘤；卡波济氏肉瘤；病毒诱导的癌症，包括乙型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌；I型人淋巴细胞病毒(HTLV-I)和成人T细胞白血病/淋巴瘤；和人乳头瘤病毒(HPV)和宫颈癌；中枢神经系统癌(CNS)，例如原发性脑肿瘤，包括神经胶质瘤(星细细胞瘤、间变性星细细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室鼓膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和成神经管细胞瘤；周围神经系统(PNS)癌，例如听神经瘤和恶性外周神经鞘瘤(MPNST)(包括神经纤维瘤和神经鞘瘤)、恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑脊膜瘤、恶性间皮瘤、恶性米勒管混合瘤；口腔和口咽癌，例如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌，例如淋巴瘤、胃间质瘤和类癌瘤；睾丸癌，例如生殖细胞肿瘤(GCT)，包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤，和性腺间质肿瘤，包括莱迪希细胞瘤(Leydig cell tumor)和塞尔托利细胞瘤(Sertoli cell tumor)；胸腺癌，例如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌肿瘤科；直肠癌；和结肠癌。
AIDS相关性淋巴瘤，例如扩散性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞淋巴瘤和小无裂细胞淋巴瘤；卡波济氏肉瘤；病毒诱导的癌症，包括乙型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌；I型人淋巴细胞病毒(HTLV-I)和成人T细胞白血病/淋巴瘤；和人乳头瘤病毒(HPV)和宫颈癌；中枢神经系统癌(CNS)，例如原发性脑肿瘤，包括神经胶质瘤(星细细胞瘤、间变性星细细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室鼓膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和成神经管细胞瘤；周围神经系统(PNS)癌，例如听神经瘤和恶性外周神经鞘瘤(MPNST)(包括神经纤维瘤和神经鞘瘤)、恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑脊膜瘤、恶性间皮瘤、恶性米勒管混合瘤；口腔和口咽癌，例如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌，例如淋巴瘤、胃间质瘤和类癌瘤；睾丸癌，例如生殖细胞肿瘤(GCT)，包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤，和性腺间质肿瘤，包括莱迪希细胞瘤(Leydig cell tumor)和塞尔托利细胞瘤(Sertoli cell tumor)；胸腺癌，例如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌肿瘤科；直肠癌；和结肠癌。
[0510] 本发明还涉及治疗哺乳动物糖尿病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
[0511] 另外，本文所述的化合物可用于治疗痤疮。
[0512] 另外，本文所述的化合物可用于治疗动脉硬化，包括动脉粥样硬化。动脉硬化是描述任何介质或大动脉变硬的通用术语。动脉粥样硬化为特别由于粥样斑块引起的动脉变硬。
[0513] 进一步地，本文所述的化合物可用于治疗肾小球性肾炎。肾小球性肾炎是特征为肾小球炎症的原发或继发性自身免疫性肾病。肾小球性肾炎可能无症状，或与血尿症和/或蛋白尿症一起存在。存在许多已识别的类型，分为急性、亚急性和慢性肾小球性肾炎。病因为感染(细菌、病毒或寄生性病原体)、自身免疫或癌旁。
[0514] 另外，本文所述化合物可用于治疗滑囊炎、狼疮、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泄、克罗恩氏病、糖尿病(1型)、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯氏病、格-巴二氏综合征(GBS)、桥本病、炎症性肠病、红斑狼疮、重症肌无力、视眼阵挛-肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、ord氏甲状腺炎、骨关节炎、葡萄膜视网膜炎、天疱疮、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征、高安氏动脉炎温抗体自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、普秃、恰加斯病、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、肉样瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癫风、外阴痛、阑尾炎、动脉炎、关节炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、齿龈炎、肝炎、汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、脉管炎或外阴炎。
[0515] 本发明还涉及一种治疗哺乳动物心血管病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。心血管病状的实例包括但不限于动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞和颈动脉阻塞性疾病。
[0516] 另一方面，本发明提供了破坏白细胞功能或破坏破骨细胞功能的方法。所述方法包括使白细胞或破骨细胞与功能破坏量的本发明化合物接触。
[0517] 在本发明的另一方面中，提供通过向受试者的眼部施用一种或多种主题化合物或药物组合物来治疗眼科疾病的方法。
[0518] 本发明还提供了通过使激酶与足以调节激酶活性的量的本发明化合物接触调节激酶活性的方法。调节可为抑制或活化激酶活性。在一些实施方案中，本发明提供了通过使激酶与足以抑制激酶活性的量的本发明化合物接触来抑制激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过使溶液与足以抑制所述溶液中的激酶活性的量的本发明化合物接触来抑制所述溶液中激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过使细胞与足以抑制所述细胞中激酶活性的量的本发明化合物接触来抑制所述细胞中激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过使组织与足以抑制所述组织中激酶活性的量的本发明化合物接触来抑制所述组织中激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过使生物体与足以抑制所述生物体中激酶活性的量的本发明化合物接触来抑制所述生物体中激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过使动物与足以抑制所述动物体内激酶活性的量的本发明化合物接触来抑制所述动物体内激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过使哺乳动物与足以抑制所述哺乳动物体内激酶活性的量的本发明化合物接触来抑制所述哺乳动物体内激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过使人与足以抑制所述人体内激酶活性的量的本发明化合物接触来抑制所述人体内激酶活性的方法。在一些实施方案中，使激酶与本发明化合物接触后激酶活性百分比(％)低于在不存在所述接触步骤时激酶活性的1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95或99％。
[0519] 在一些实施方案中，激酶为脂质激酶或蛋白激酶。在一些实施方案中，激酶选自包括不同同种型的PI3激酶，例如PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ、PI3激酶δ；DNA-PK；mTor；AbI、VEGFR、Ephrin受体B4(EphB4)；TEK受体酪氨酸激酶(HE2)；FMS相关酪氨酸激酶3(FLT-
3)；血小板源性生长因子受体(PDGFR)；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；表皮生长因子受体(EGFR)；KIT；胰岛素受体(IR)和IGFR。
3)；血小板源性生长因子受体(PDGFR)；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；表皮生长因子受体(EGFR)；KIT；胰岛素受体(IR)和IGFR。
[0520] 本发明进一步提供了通过使PI3激酶与足以调节PI3激酶活性的量的本发明化合物接触调节PI3激酶活性的方法。调节可为抑制或活化PI3激酶活性。在一些实施方案中，本发明提供了通过使PI3激酶与足以抑制PI3激酶活性的量的本发明化合物接触来抑制PI3激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供了抑制PI3激酶活性的方法。这种抑制可在溶液、表达一种或多种PI3激酶的细胞、包含表达一种或多种PI3激酶的细胞的组织或表达一种或多种PI3激酶的生物体中发生。在一些实施方案中，本发明提供了通过使动物(包括哺乳动物，例如人)与足以抑制所述动物体内PI3激酶活性的量的本发明化合物接触来抑制所述动物体内PI3激酶活性的方法。
[0521] 在鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型[Kakimoto等，Cell.Immunol.，142：326-337(1992)]，大鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型[Knoerzer等，Toxicol.Pathol.，25：13-19-(1997)]，大鼠佐剂性关节炎模型[Halloran等，Arthritis Rheum.，39：810-819(1996)]，大鼠链球菌细胞壁诱导的关节炎模型[Schimmer等，J.Immunol.，160：1466-1477(1998)]或SCID-小鼠人类类风湿性关节炎模型[Oppenheimer-Marks等，J.Clin.Invest.，101：1261-1272(1998)]中可证明本发明化合物治疗关节炎的能力。
[0522] 可根据Gross等，Science，218：703-706，(1998)的方法证明本发明化合物治疗莱姆关节炎(Lyme arthritis)的能力。
[0523] 可在鼠变应性哮喘模型中根据Wegner等，Science，247：456-459(1990)的方法，或在鼠非变应性哮喘模型中根据Bloemen等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，153：521-529(1996)的方法证明本发明化合物治疗哮喘的能力。
[0524] 可在鼠氧诱导的肺损伤模型中根据Wegner等，Lung，170：267-279(1992)的方法，在鼠免疫复合物诱导的肺损伤模型中根据Mulligan等，J.Immunol.，154：1350-1363(1995)的方法，或在鼠酸诱导的肺损伤模型中根据Nagase等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，154：504-510(1996)的方法证明本发明化合物治疗炎症性肺损伤的能力。
[0525] 可在鼠化学诱导的结肠炎模型中根据Bennett等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，280：988-1000(1997)的方法证明本发明化合物治疗炎症性肠病的能力。
[0526] 可在NOD小鼠模型中根据Hasagawa等，Int.Immunol.，6：831-838(1994)的方法用或在鼠链脲菌素诱导的糖尿病模型中根据Herrold等，Cell Immunol.，157：489-500(1994)的方法证明本发明化合物治疗自身免疫性糖尿病的能力。
[0527] 可在鼠肝损伤模型中根据Tanaka等，J.Immunol.，151：5088-5095(1993)的方法证明本发明化合物治疗炎症性肝损伤的能力。
[0528] 可在大鼠肾中毒血清肾炎模型中根据Kawasaki等，J.Immunol.，150：1074-1083(1993)的方法证明本发明化合物治疗炎症性肾小球损伤的能力。
[0529] 可在大鼠腹部照射模型中根据Panes等，Gastroenterology，108：1761-1769(1995)的方法证明本发明化合物治疗放射诱导的肠炎的能力。
[0530] 可在鼠肺部照射模型中根据Hallahan等，Proc.Natl.Acad.Sci(USA)，94：6432-6437(1997)的方法证明PI3Kδ选择性抑制剂治疗放射性肺炎的能力。
[0531] 可在分离心脏中根据Tamiya等，Immunopharmacology，29：53-63(1995)的方法或在麻醉犬中根据Hartman等，Cardiovasc.Res.，30：47-54(1995)的方法证明本发明化合物治疗再灌注损伤的能力。
[0532] 可在大鼠肺部同种移植再灌注损伤模型中根据DeMeester等，Transplantation，62：1477-1485(1996)的方法，或在兔肺水肿模型中根据Horgan等，Am.J.Physiol.，261：
H1578-H1584(1991)的方法证明本发明化合物治疗肺再灌注损伤的能力。
H1578-H1584(1991)的方法证明本发明化合物治疗肺再灌注损伤的能力。
[0533] 可在兔脑栓塞中风模型中根据Bowes等，Exp.Neurol.，119：215-219(1993)的方法，在兔大脑中动脉缺血性再灌注模型中根据Chopp等，Stroke，25：869-875(1994)的方法，或在兔可逆性脊髓缺血模型中根据Clark等，Neurosurg.，75：623-627(1991)的方法证明本发明化合物治疗中风的能力。
[0534] 可在大鼠实验血管痉挛模型中根据Oshiro等，Stroke，28：2031-2038(1997)的方法证明本发明化合物治疗脑血管痉挛的能力。
[0535] 可在大鼠骨骼肌缺血/再灌注模型中根据Gute等，Mol.Cell Biochem.，179：169-187(1998)的方法证明本发明化合物治疗周围动脉闭塞的能力。
[0536] 可在鼠心脏同种移植排斥模型中根据Isobe等，Science，255：1125-1127(1992)的方法，在鼠甲状腺肾被膜模型中根据Talento等，Transplantation，55：418-422(1993)的方法，在猕猴肾脏同种移植模型中根据Cosimi等，J.Immunol.，144：4604-4612(1990)的方法，在大鼠神经同种移植模型中根据Nakao等，Muscle Nerve，18：93-102(1995)的方法，在鼠皮肤同种移植模型中根据Gorczynski和Wojcik，J.Immunol.，152：2011-2019(1994)的方法，在鼠角膜同种移植模型中根据He等，Opthalmol.Vis.Sci.，35：3218-3225(1994)的方法，或在异种基因胰岛细胞移植模型中根据Zeng等，Transplantation，58：681-689(1994)的方法证明本发明化合物治疗移植排斥的能力。
[0537] 可在鼠致死GVHD模型中根据Harning等，Transplantation，52：842-845(1991)的方法证明本发明化合物治疗移植物抗宿主病(GVHD)的能力。
[0538] 可在人淋巴瘤转移模型中(在小鼠体内)根据Aoudjit等，J.Immunol.，161：2333-2338(1998)的方法证明本发明化合物治疗癌症的能力。
[0539] 组合治疗
[0540] 本发明还提供了用于组合治疗的方法，其中已知调节其它途径的试剂或相同途径的其它组分或甚至靶酶的交叠集与本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物组合使用。一方面，这种疗法包括但不限于将主题化合物与化疗剂、治疗抗体和放射治疗的组合，以提供协同或附加治疗作用。
[0541] 一方面，当与抑制IgE生成或活性的试剂组合施用时，本发明的化合物或药物组合物可呈现协同或附加治疗作用。如果出现不良作用，这种组合可减少与使用一种或多种PI3Kδ抑制剂相关的高水平IgE的不良作用。这可能尤其用于治疗自身免疫性和炎症性病症(AID)，例如类风湿性关节炎。另外，与mTOR抑制剂组合施用本发明的PI3Kδ或PI3Kδ/γ抑制剂也可通过增强PI3K途径的抑制表现出协同作用。
[0542] 在一个单独但相关的方面，本发明提供了PI3Kδ相关疾病的组合治疗，包括施用PI3Kδ抑制剂和抑制IgE生成或活性的试剂。其它示例性PI3Kδ可适用于该组合并且在(例如)美国专利No.6,800,620中有描述。这种组合治疗尤其用于治疗自身免疫性和炎症性病症(AIID)，包括但不限于类风湿性关节炎。
[0543] 本领域中已知抑制IgE生成的试剂并且包括但不限于以下的一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即，rapalog)、TORCl/mTORCl抑制剂、mTORC2/TORC2抑制剂和抑制TORCl/mTORCl和mTORC2/TORC2的任何其它化合物。抑制IgE活性的试剂包括(例如)抗IgE抗体，例如奥马珠单抗和TNX-901。
[0544] 为治疗自身免疫性疾病，主题化合物或药物组合物可与常用处方药物，包括但不限于 和 组合使用。为治疗呼吸道疾病，主题化合物或药物组合物可与常用处方药物，包括但不限于
和 组合施用。
和 组合施用。
[0545] 可连同作用以减轻炎症(例如脑脊髓炎)、哮喘和本文所述其它疾病的症状的其它试剂制备或施用本发明的化合物。这些试剂包括非类固醇抗炎药物(NSAID)，例如乙酰水杨酸；布洛芬；萘普生(naproxen)；消炎痛；萘丁美酮；托美丁等。皮质类固醇用于减轻炎症和抑制免疫系统的活性。这种类型的最常用处方药物为强的松。氯喹(Aralen)或羟基氯喹(Plaquenil)也可能在一些有狼疮的个体中非常有用。最常将它们针对皮肤和关节狼疮症状开处方。硫唑嘌呤(Imuran)和环磷酰胺(Cytoxan)抑制炎症并趋向于抑制免疫系统。其它试剂，例如甲氨喋呤和环孢菌素用于控制狼疮症状。采用抗凝血剂防止血液迅速凝结。抗凝血剂范围从防止血小板粘着的极低剂量的阿司匹林至肝素/香豆素。
[0546] 另一方面，本发明还涉及抑制哺乳动物细胞生长异常的药物组合物，所述药物组合物包含与一定量的抗癌剂(例如化疗剂)组合的一定量的本发明化合物或药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。目前本领域中已知许多化学疗法并且可与本发明的化合物组合使用。
[0547] 在一些实施方案中，化疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄性激素。非限制性实例为化疗剂、细胞毒素剂和非肽类小分子，例如格列卫(Gleevec)(甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate))、万珂(Velcade)(硼替佐米(bortezomib))、易瑞沙(Iressa)(吉非替尼(gefitinib))、柏莱(Sprycel)(达沙替尼(Dasatinib))和阿霉素(Adriamycin)以及大量化疗剂。化疗剂的非限制性实例包括烷化剂，例如噻替派(thiotepa)和环磷酰胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸盐，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶(aziridine)，例如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和尿烷亚胺(uredopa)；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；氮芥，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、松龙苯芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶芥(uracil mustard)；亚硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，例如阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡奇霉素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素
(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、CasodexTM、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、霉酚酸
(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、pκ)苏氨霉素(tfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲佐菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁
(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢药，例如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖孢苷
(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄性激素，例如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷
(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺，例如氨基导眠能
(aminoglutethimide)、米托担(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补偿物，例如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；
亚丝醌(diaziquone)；elfomithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；硝基可润
(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；
鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙肼；甲苄肼(procarbazine)；PSK.RTM-；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；氮烯咪唑胺(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷(taxane)，例如紫杉醇(paclitaxel)(TAXOLTM，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，NJ.)和多西他赛(docetaxel)(TAXOTERETM，Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France)；视黄酸；埃斯培拉霉素(esperamicin)；卡培他滨(capecitabine)；及以上任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。同样包括作为适合化疗细胞调节剂的是作用以调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，例如抗雌激素，包括(例如)它莫西芬(tamoxifen)(NolvadexTM)、雷洛昔芬(raloxifene)、抑制4(5)-咪唑的芳香酶、
4-羟基它莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)(Fareston)；和抗雄激素，例如氟他胺
(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)(Casodex)、亮脯利特(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)(Zoladex)；苯丁酸氮芥；吉西他滨(gemcitabine)；
6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；
长春碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C(mitomycin C)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine)；温诺平(navelbine)；能灭瘤(novantrone)；替尼泊甙(teniposide)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；喜树碱-11(camptothecin-11)(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)、17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾酮、强的松(Prednisone)、氟甲睾酮、甲地孕酮、甲强龙、甲基睾酮、波尼松龙、去氮松、氯烯雌醚、羟孕酮、氨基导眠灵、甲羟基孕酮、基质金属蛋白酶抑制剂、EGFR抑制剂、Pan Her抑制剂、VEGF抑制剂，包括抗VEGF抗体(例如阿瓦斯丁(Avastin))和小分子(例如ZD6474和SU6668)、瓦他拉尼(vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055。也可利用抗Her2抗体(例如来自Genentech的赫塞汀(Herceptin))。适合的EGFR抑制剂包括吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)和西妥昔单抗(cetuximab)。Pan Her抑制剂包括卡拉替尼、EKB-569和GW-572016。更多适合的抗癌剂包括但不限于Src抑制剂、MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂和PDGF抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)。同样包括通过阻断血流至固体肿瘤，剥夺癌细胞养分使癌细胞静止的抗血管生成和抗血管剂。也可利用同样使雄激素依赖性癌不增殖的切除术。同样包括IGF1R抑制剂、非受体和受体酪氨酸激酶的抑制剂和整联蛋白信号抑制剂。另外的抗癌剂包括微管稳定剂7-O-甲基硫代甲基紫杉醇(在美国专利No.5,646,176中公开)、4-去乙酰基-4-碳酸甲酯紫杉醇、3′-叔丁基-3′-N-叔丁氧基-4-去乙酰基-3′-联苯基-3′-N-二苯甲酰-4-O-甲氧基羰基-紫杉醇(2000年11月14日提交的美国序列号09/712,352中公布)、C-4碳酸甲酯紫杉醇、埃博霉素(epothilone)A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、脱氧埃博霉素A、脱氧埃博霉素B、[lS-[lR＊，3R＊(E)，7R＊，10S＊，11R＊，12R＊，16S＊]]-7-11-二羟基-8，8，10，12，
16-五甲基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(在WO99/02514中公布)、[1S-[1R＊，3R＊(E)，7R＊，10S＊，llR＊，12R＊，
16S＊]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4-17-二氧杂双环[14.1.0]-十七碳烷-5，-9-二酮(如美国专利No.6,262,094中公布)及其衍生物和微管破坏剂。同样适合的有CDK抑制剂、抗增殖细胞周期抑制剂、足叶噻吩苷；抗肿瘤酶；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢叶酸；替加氟(tegafur)；和造血生长因子。
(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、CasodexTM、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、霉酚酸
(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、pκ)苏氨霉素(tfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲佐菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁
(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢药，例如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖孢苷
(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄性激素，例如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷
(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺，例如氨基导眠能
(aminoglutethimide)、米托担(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补偿物，例如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；
亚丝醌(diaziquone)；elfomithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；硝基可润
(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；
鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙肼；甲苄肼(procarbazine)；PSK.RTM-；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；氮烯咪唑胺(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷(taxane)，例如紫杉醇(paclitaxel)(TAXOLTM，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，NJ.)和多西他赛(docetaxel)(TAXOTERETM，Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France)；视黄酸；埃斯培拉霉素(esperamicin)；卡培他滨(capecitabine)；及以上任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。同样包括作为适合化疗细胞调节剂的是作用以调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，例如抗雌激素，包括(例如)它莫西芬(tamoxifen)(NolvadexTM)、雷洛昔芬(raloxifene)、抑制4(5)-咪唑的芳香酶、
4-羟基它莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)(Fareston)；和抗雄激素，例如氟他胺
(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)(Casodex)、亮脯利特(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)(Zoladex)；苯丁酸氮芥；吉西他滨(gemcitabine)；
6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；
长春碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C(mitomycin C)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine)；温诺平(navelbine)；能灭瘤(novantrone)；替尼泊甙(teniposide)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；喜树碱-11(camptothecin-11)(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)、17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾酮、强的松(Prednisone)、氟甲睾酮、甲地孕酮、甲强龙、甲基睾酮、波尼松龙、去氮松、氯烯雌醚、羟孕酮、氨基导眠灵、甲羟基孕酮、基质金属蛋白酶抑制剂、EGFR抑制剂、Pan Her抑制剂、VEGF抑制剂，包括抗VEGF抗体(例如阿瓦斯丁(Avastin))和小分子(例如ZD6474和SU6668)、瓦他拉尼(vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055。也可利用抗Her2抗体(例如来自Genentech的赫塞汀(Herceptin))。适合的EGFR抑制剂包括吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)和西妥昔单抗(cetuximab)。Pan Her抑制剂包括卡拉替尼、EKB-569和GW-572016。更多适合的抗癌剂包括但不限于Src抑制剂、MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂和PDGF抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)。同样包括通过阻断血流至固体肿瘤，剥夺癌细胞养分使癌细胞静止的抗血管生成和抗血管剂。也可利用同样使雄激素依赖性癌不增殖的切除术。同样包括IGF1R抑制剂、非受体和受体酪氨酸激酶的抑制剂和整联蛋白信号抑制剂。另外的抗癌剂包括微管稳定剂7-O-甲基硫代甲基紫杉醇(在美国专利No.5,646,176中公开)、4-去乙酰基-4-碳酸甲酯紫杉醇、3′-叔丁基-3′-N-叔丁氧基-4-去乙酰基-3′-联苯基-3′-N-二苯甲酰-4-O-甲氧基羰基-紫杉醇(2000年11月14日提交的美国序列号09/712,352中公布)、C-4碳酸甲酯紫杉醇、埃博霉素(epothilone)A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、脱氧埃博霉素A、脱氧埃博霉素B、[lS-[lR＊，3R＊(E)，7R＊，10S＊，11R＊，12R＊，16S＊]]-7-11-二羟基-8，8，10，12，
16-五甲基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(在WO99/02514中公布)、[1S-[1R＊，3R＊(E)，7R＊，10S＊，llR＊，12R＊，
16S＊]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4-17-二氧杂双环[14.1.0]-十七碳烷-5，-9-二酮(如美国专利No.6,262,094中公布)及其衍生物和微管破坏剂。同样适合的有CDK抑制剂、抗增殖细胞周期抑制剂、足叶噻吩苷；抗肿瘤酶；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢叶酸；替加氟(tegafur)；和造血生长因子。
[0548] 另外的细胞毒素剂包括六甲基三聚氰胺、依达曲沙(idatrexate)、L-天冬酰胺酶、喜树碱(camptothecin)、拓扑替康(topotecan)、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白细胞介素。需要时，本发明的化合物或药物组合物可与常用处方抗癌药物，例如和
组合使用。
组合使用。
[0549] 本发明进一步涉及与放射疗法组合使用化合物或药物组合物抑来制异常细胞生长或治疗哺乳动物过度增殖性病症的方法。本领域中已知施用放射疗法的技术，并且这些技术可与本文所述疗法组合使用。可如本文所述确定该联合疗法中本发明化合物的施用。
[0550] 可通过若干种方法中的一种或方法的组合施用放射疗法，包括但不限于外放射疗法、内放射疗法、植入放射、立体定向放射手术、全身放射疗法、放疗和永久或暂时性组织间近距治疗。如本文所使用的术语“近距治疗”指通过插入身体内肿瘤或其它增生性组织疾病部位或附近的受空间限制的放射性物质递送的放射疗法。术语旨在包括(非限制)暴露于放射性同位素(例如At-211、1-131、1-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素)。用作本发明细胞调节剂的适合放射源包括固体和液体。通过非限制性实例，放射源可为放射性核素，例如1-125、1-131、Yb-169、Ir-192(固体源)、1-125(固体源)或发射光子、β颗粒、γ辐射或其它治疗射线的其它放射性核素。放射性物质也可为由任5种放射性核素溶液制备的液体，例如1-125或1-131的溶液，或可使用含有固体放射性核素小颗粒(例如Au-198、Y-90)的适合液体浆料生产放射性液体。而且，放射性核素可包含于凝胶或放射性微球中。
[0551] 不受任何理论限制，本发明的化合物可使异常细胞对用放射治疗更敏感，以杀伤和/或抑制这些细胞的生长。因此，本发明进一步涉及一种使哺乳动物体内的异常细胞对用放射治疗敏感的方法，所述方法包括向哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，所述量对使异常细胞对用放射治疗敏感有效。可根据本文所述确定这种化合物的有效量的方式确定该方法中化合物、盐或溶剂化物的量。
[0552] 可与选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的一种或多种物质组合使用本发明的化合物或药物组合物。
[0553] 抗血管生成剂，例如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-H(环氧合酶11)抑制剂可连同本发明的化合物和本文所述的药物组合物一起使用。有用COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(阿来昔布(alecoxib))、伐地昔布(valdecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)。WO96/33172(1996年10月24日公布)、WO96/27583(1996年3月7日公布)、欧洲专利申请No.97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请No.99308617.2(1999年10月29日提交)、WO98/07697(1998年2月26日公布)、WO98/03516(1998年1月29日公布)、WO98/34918(1998年8月13日公布)、WO98/34915(1998年8月13日公布)、WO98/33768(1998年8月6日公布)、WO98/30566(1998年7月16日公布)、欧洲专利公布606,046(1994年7月13日公布)、欧洲专利公布931,788(1999年7月28日公布)、WO90/05719(1990年5月31日公布)、WO99/52910(1999年10月21日公布)、WO99/52889(1999年10月21日公布)、WO99/29667(1999年6月17日公布)、PCT国际申请No.PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请No.99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请No.9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请No.60/148,464(1999年8月12日提交)、美国专利5,
863,949(1999年1月26日发布)、美国专利5,861,510(1999年1月19日发布)和欧洲专利公布
780,386(1997年6月25日公布)中描述了有用基质金属蛋白酶抑制剂的实例，所述所有文献以引用的方式整体并入本文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂为具有较少或没有抑制MMP-I的活性的抑制剂。更有选相对于基质金属蛋白酶(即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-
7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或AMP-9的抑制剂。用于本发明的MMP抑制剂的一些特定实例为AG-3340、RO32-3555和RS13-0830。
863,949(1999年1月26日发布)、美国专利5,861,510(1999年1月19日发布)和欧洲专利公布
780,386(1997年6月25日公布)中描述了有用基质金属蛋白酶抑制剂的实例，所述所有文献以引用的方式整体并入本文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂为具有较少或没有抑制MMP-I的活性的抑制剂。更有选相对于基质金属蛋白酶(即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-
7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或AMP-9的抑制剂。用于本发明的MMP抑制剂的一些特定实例为AG-3340、RO32-3555和RS13-0830。
[0554] 本发明还涉及治疗哺乳动物心血管病的方法和组合物，所述药物组合物包括一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物或其同位素标记的衍生物和一定量的一种或多种用于治疗心血管病的治疗剂。
[0555] 用于心血管病应用的实例为抗血栓形成剂(例如前列环素和水杨酸盐)、溶解血栓剂(例如链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶元活化物(TPA)和茴香酰化纤溶酶原链激酶活化物复合物(APSAC))、抗血小板剂(例如，乙酰基水杨酸(ASA)和氯吡格雷)、血管舒张剂(例如，硝酸盐)、钙通道阻断药物、抗增殖剂(例如秋水仙碱和烷化剂)、插入剂、生长调节因子(例如白细胞介素)、转化生长因子-β和血小板源生长因子的同源物、针对生长因子的单克隆抗体、类固醇和非类固醇抗炎剂和可调节血管张力、功能、动脉硬化和在干涉后对血管或器官损伤的愈合反应的其它试剂。抗生素也可包括在本发明所包括的组合或包衣中。而且，包衣可用于实现在血管壁内病灶性治疗递送。通过将活性剂并入可膨胀聚合物中，聚合物在膨胀时将释放活性剂。
[0556] 用于联合疗法的其它示例性治疗剂包括但不限于以上所述试剂，放射疗法、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、雌激素和孕酮、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖剂和内分泌胰腺药物、影响钙化和骨更新的试剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺激素、维生素D、降钙素、维生素(例如水溶性维生素、维生素B复合物、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E)、生长因子、细胞因子、趋化因子、毒蕈碱性受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；在神经肌接点和/或自主神经节处作用的试剂；儿荼酚胺、仿交感神经作用药和肾上腺素能受体激动剂和拮抗剂；和5-羟色胺(5-HT、血清素)受体激动剂和拮抗剂。
[0557] 治疗剂还包括用于疼痛和炎症的试剂，例如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、生物转化选择性水解膜磷脂的产物生成的脂类物质、类二十烷酸、前列腺素、血栓烷、白细胞三烯、阿斯匹林、非类固醇抗炎剂、止痛剂-退热剂、抑制前列腺素和血栓烷合成的试剂、诱导型环氧合酶的选择性抑制剂、诱导型环氧合酶-2的选择性抑制剂、自体有效物质、旁分泌激素、生长激素抑制素、胃泌素、介导牵涉体液和细胞免疫反应的相互作用的细胞因子、脂源性体有效物质、类二十烷酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙基阿托品、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻断剂、类鸦片受体激动剂、钙通道阻断剂、膜稳定剂和白细胞三烯抑制剂。
[0558] 本文考虑的另外的治疗剂包括利尿剂、抗利尿激素、实现水的肾脏转化的试剂、凝乳酶、血管紧张素、用于治疗心肌缺血的试剂、抗高血压剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、治疗血胆固醇过多的试剂和治疗血脂异常的试剂。
[0559] 考虑的其它治疗剂包括用于控制胃酸度的药物、治疗胃溃疡的试剂、治疗胃食管反流病的试剂、胃肠蠕动促进剂、止呕剂、用于肠易激综合征的试剂、用于腹泻的试剂、用于便秘的试剂、用于炎症性肠病的试剂、用于胆道疾病的试剂、用于胰腺疾病的试剂。用于治疗原生动物感染的治疗剂、用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、牛毛滴虫病、锥体虫病和/或利什曼病的药物和/或用于蠕虫病的化疗的药物。其它治疗剂包括抗菌剂、磺胺、三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲噁唑喹诺酮和用于尿路感染的试剂、青霉素、头孢菌素和其它β-内酰胺抗生素、包含氨基糖苷的试剂、蛋白质合成抑制剂、用于肺结核、鸟分支杆菌复合体性肺病和麻风的化疗的药物、抗真菌剂、抗病毒剂，包括非逆转录病毒剂和抗逆转录病毒剂。
[0560] 可与主题化合物组合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab))、抗CD20抗体(利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab))和其它抗体，例如阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)和吉妥珠单抗(gemtuzumab)。
[0561] 而且，本文的方法涵盖了用于免疫调节的治疗剂，例如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。另外，对血液和造血器官作用的治疗剂、造血剂、生长因子、矿物和维生素、抗凝血剂、血栓溶解药和抗血小板药。
[0562] 在Hardman、Limbird和Gilman编辑的Goodman和Gilman的″The Pharmacological Basis of Therapeutics″第10版或Physician的Desk Reference中可找到可与主题化合物组合的更多治疗剂，二者均通过引用整体并入本文。
[0563] 可根据治疗病状，与本文公开的试剂或其它适合试剂组合使用本文所述的化合物。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物与以上所述的其它试剂一起联合施用。当用于组合疗法中时，本文所述的化合物可与第二种试剂一起同时或单独施用。这种以组合施用可包括以同一剂型同时施用两种试剂、以单独剂型同时施用和单独施用。即，可将本文所述的化合物和以上所述任何试剂一起配制为同一剂型并同时施用。或者，可同时施用本发明的化合物或以上所述任何试剂，其中两种试剂存在于单独制剂中。在另一替代方案中，可仅先施用本发明的化合物，然后再施用以上所述的任何试剂，或反之亦然。在单独施用方案中，可间隔几分钟或几小时或几天施用本发明的化合物和以上所述的试剂。
[0564] 根据本发明所述的方法可包括与一种或多种增强抑制剂抑制剂活性或促进抑制剂在治疗中的活性或用途的其它试剂一起施用PI3激酶δ选择性抑制剂。当与PI3激酶δ选择性抑制剂一起施用时这种另外的因子和/或试剂可产生增强或甚至协同效应或将副作用减到最少。
[0565] 在一个实施方案中，本发明的方法可包括在施用PI3激酶δ选择性抑制剂之前、期间或之后与特殊细胞因子、淋巴因子、其它造血因子、血栓溶解或抗血栓形成因子或抗炎剂一起施用包含PI3激酶δ选择性抑制剂的制剂。普通技术人员可易于确定特殊细胞因子、淋巴因子、造血因子、血栓溶解或抗血栓形成因子和/或抗炎剂是否增强或促进PI3激酶δ选择性抑制剂在治疗中的活性或用途。
[0566] 更具体地且不受限制，本发明的方法可包括与以下的一种或多种一起施用PI3激酶δ选择性抑制剂：TNF、IL-1、IL-2、IL-3、IL4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、Π.-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IFN、G-CSF、Meg-CSF、GM-CSF、血小板生成素、干细胞因子和促红细胞生成素的一种或多种一起施用PI3激酶δ选择性抑制剂。根据本发明的组合物还包括其它已知血管生成素例如Ang-2、Ang4和Ang-Y，生长因子例如骨形态发生蛋白-1、骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-3、骨形态发生蛋白-4、骨形态发生蛋白-5、骨形态发生蛋白-6、骨形态发生蛋白-7、骨形态发生蛋白-8、骨形态发生蛋白-9、骨形态发生蛋白-10、骨形态发生蛋白-11、骨形态发生蛋白-12、骨形态发生蛋白-13、骨形态发生蛋白-14、骨形态发生蛋白-15、骨形态发生蛋白IA、骨形态发生蛋白IB、脑源性神经营养因子、睫状神经营养因子、睫状神经营养因子a、细胞因子诱导的中性白细胞趋化因子1、细胞因子诱导的中性白细胞趋化因子2α、细胞因子诱导的中性白细胞趋化因子2β、β内皮细胞生长因子、内皮缩血管肽1、表皮生长因子、上皮细胞来源的嗜中性粒细胞趋化物、成纤维细胞生长因子4、成纤维细胞生长因子5、成纤维细胞生长因子6、成纤维细胞生长因子7、成纤维细胞生长因子8、成纤维细胞生长因子8b、成纤维细胞生长因子8c、成纤维细胞生长因子9、成纤维细胞生长因子10、酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、胶质细胞源性神经营养因子受体a1、胶质细胞源性神经营养因子受体a2、生长相关蛋白、生长相关蛋白a、生长相关蛋白β、生长相关蛋白γ、肝素结合型表皮生长因子、肝细胞生长因子、肝细胞生长因子受体、胰岛素样生长因子I、胰岛素样生长因子受体、胰岛素样生长因子II、胰岛素样生长因子结合蛋白、角化细胞生长因子、白血病抑制因子、白血病抑制因子受体α、神经生长因子、神经生长因子受体、神经营养素-3、神经营养素-4、胎盘生长因子、胎盘生长因子2、血小板源性内皮细胞生长因子、血小板源性生长因子、血小板源性生长因子A链、血小板源性生长因子AA、血小板源性生长因子AB、血小板源性生长因子B链、血小板源性生长因子BB、血小板源性生长因子受体a、血小板源性生长因子受体β、前B细胞生长刺激因子、干细胞因子、干细胞因子受体、转化生长因子α、转化生长因子β、转化生长因子β1、转化生长因子β1.2、转化生长因子β2、转化生长因子β3、转化生长因子β5、潜在化生长因子β1、转化生长因子β结合蛋白I、转化生长因子β结合蛋白II、转化生长因子β结合蛋白III、I型肿瘤坏死因子受体、II型肿瘤坏死因子受体、尿激酶型纤溶酶原活化剂受体和嵌合蛋白及其生物或免疫学活性片段。
[0567] 本文所述以下通用方法论提供了制备和使用本发明化合物的方式和方法并且为说明性而非限制性。也可设计所提供的方法论的进一步修改和另外的新方法以实现和服务于本发明的目的。因此应理解，可存在落于本说明书所定义的本发明精神和范围内的其它实施方案。
[0568] 本发明的代表性化合物包括以上指定的表1中的化合物及其药学上可接受的盐。不应将本发明理解为限于所述化合物。
[0569] 本发明化合物的通用制备方法
[0570] 可通过以下方法制备本发明的化合物。除非另外指出，当在下式中使用时，将变量(例如，R、R1、R2、L1、Cy1和Cy2)理解为呈现以上关于式(I)描述的基团。做或不做修改，可类似地将这些方法应用于本文在上面提供的式的其它化合物。
[0571] 方案1：该方案提供了制备式(10)的化合物的合成途径，其中所有变量如本文中以上所述。然后可将式(10)的化合物转化为如以下在方案2和3中提供的本发明所需化合物。
[0572] 其中PG为保护基团例如烷基的式(1)的化合物可在适合碱例如正丁基锂或二异丙基氨基锂的存在下与其中R3和R4可为烷基或烷氧基的式(A)的化合物反应，以产生式(2)的化合物。式(2)的化合物可与甲基格氏试剂(Grignard reagent)例如甲基碘化镁反应以产生式(3)的化合物，可使用氧化剂例如重铬酸吡啶盐氧化式(3)的化合物以产生式(4)的化合物。
[0573] 方案1
[0574]
[0575] 式(1)的化合物也可在适合碱例如正丁基锂或二异丙基氨基锂的存在下与其中R3和R4可为烷基或烷氧基的式(B)的化合物反应，以产生式(4)的化合物。可使用适合试剂例如三溴化硼或氯化铝使式(4)的化合物去保护以产生式(5)的化合物。可在适合碱例如吡啶的存在下用式(C)的化合物酰化式(5)的化合物以产生式(6)的化合物。式(6)的化合物可在用适合碱例如三烷基胺、二烷基氨基锂或二甲硅烷基氨基锂(例如六甲基二硅基氨基)处理后进行贝克-文卡塔拉曼重排(Baker-venkataraman rearrangement)，以产生式(7)的化合物。式(7)的化合物可与酸例如盐酸反应以产生式(8)的化合物。可通过与卤化剂例如溴或N-溴代琥珀酰亚胺反应卤化式(8)的化合物以产生其中X为卤素的式(9)的化合物。可通过在钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)和碱例如碳酸钠的存在下与其中Cy1为芳基或杂芳基的式Cy1-B(OH)2的硼酸反应转化式(9)的化合物以产生式(10)的化合物。
[0576] 方案1A：该方案提供了制备式(10)、(12)、(14)和(15)的化合物的合成途径，其中所有变量如本文中以上所述，然后可将式(10)、(12)、(14)和(15)的化合物转化为如以下在方案2、3和4中提供的本发明所需化合物。
[0577] 该方案提供了制备式(I)的化合物的合成途径，其中所有变量如本文中以上所述。
[0578] 方案1A
[0579]
[0580] 其中PG为保护基团例如烷基的式(1a)的化合物可与盐酸羟胺反应以产生式(2a)的化合物。式(2a)的化合物可与N，N’-羰二咪唑反应以产生式(3a)的化合物。式(3a)的化合物可与式(4a)的化合物反应以产生式(5a)的化合物。可使用适合试剂例如三溴化硼或氯化铝使式(5a)的化合物去保护为式(6a)的化合物。可用苄基乳酸将式(6a)的化合物环化为式(12a)的化合物。可使用适合试剂例如三溴化硼或氯化铝使式(12a)的化合物去保护为式(12)的化合物。式(12)的化合物可与卤化磷反应以产生式(10)的化合物。式(10)的化合物可与叠氮化钠反应以产生式(14)的化合物。可通过与三苯基膦反应转化式(14)的化合物以产生式(15)的化合物。
[0581] 方案1A的图解：
[0582] 步骤-1
[0583]步骤-2
[0584]
[0585] 方案2：该方案提供了由式(10)的化合物制备式(IA-II)的化合物的合成途径，其中所有变量如本文中以上所述。
[0586] 方案2
[0587]
[0588] 式(10)的化合物可在碱例如金属碳酸盐(例如，碳酸钾)的存在下与式(11)的化合物反应以产生式(IA-I)的化合物。或者，可通过与适合试剂例如二甲亚砜反应将式(10)的化合物转化为式(12)的化合物。可使式(12)的化合物在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦(例如三苯基膦)的存在下与式(11)的化合物进行Mitsunobu反应以获得式(IA-I)的化合物。
[0589] 方案3：该方案提供了由式(10)的化合物制备式(IA-II)的化合物的合成途径，其中所有变量如本文中以上所述。
[0590] 式(10)的化合物可在碱例如金属碳酸盐(例如，碳酸钾)的存在下与式(11a)的化合物反应以产生式(IA-II)的化合物。或者，可通过与适合试剂例如二甲亚砜反应将式(10)的化合物转化为式(12)的化合物。可使式(12)的化合物在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦(例如三苯基膦)的存在下与式(11a)的化合物进行Mitsunobu反应以获得式(IA-II)的化合物。
[0591] 方案3
[0592]
[0593] 方案4：该方案提供了由式(10)的化合物制备式(IA-IV)的化合物的合成途径，其中所有变量如本文中以上所述。
[0594] 方案4
[0595]
[0596] 式(10)的化合物可与金属叠氮化物例如叠氮化钠反应以产生式(14)的化合物，可通过使用本领域技术人员已知的方法将式(14)的化合物还原为式(15)的化合物。式(15)的化合物可在适合碱例如N-乙基二异丙胺的存在下与式(11b)或(11c)的化合物反应以分别产生式(IA-IV)和(IA-III)的化合物。
[0597] 正如本领域技术人员所知，可使用具有某些修饰的类似方法，使用适合的中间体和试剂合成式(I)和(IA)的化合物，其中将所有变量理解为呈现以上关于式(I)和(IA)描述的基团。
[0598] 实验
[0599] 以下提供的实施例和制剂进一步说明和例证了本发明的化合物和制备此类化合物的方法。应理解，本发明的范围不受以下实施例和制剂范围任何方式的限制。在以下实施例中，除非另外指出，具有单个手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另外指出，具有单个手性中心的分子呈外消旋混合物存在。具有两个或更多个手性中心的那些分子呈非对映异构体的外消旋混合物存在。通过本领域技术人员已知的方法可获得单一对映异构体/非对映异构体。
[0600] 中间体列表
[0601]
[0602]
[0603]
[0604]
[0605]
[0606]
[0607]
[0608] 中间体1：2-氟-6-甲氧基苯甲醛：在0℃下向二异丙胺(13.23g，0.130mol)于THF(50ml)中的溶液滴加n-BuLi(1.6M于己烷中，74.3ml，0.118mol)，维持15min并冷却至-78℃。添加于THF( )中的3-氟苯甲醚(15g，0.118mol)，在-78℃下搅拌1h，添加N，N-二甲基甲酰胺(6.75ml)并且再搅拌1h。用2N HCl溶液淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并且浓缩以获得呈红色蜡状固体、在下一步骤中无需纯化即可使用的标题化合物(17.45g，95％)。
[0609] 中间体2：1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙醇：向由镁(8.8g，0.366mol)和碘甲烷(52.06g，0.366mol)制备的甲基碘化镁于乙醚(150ml)中的冰冷溶液，添加于乙醚(50ml)中的中间体1(18.85g，0.122mol)并且升温至室温。12h后，将反应混合物冷却至0℃，用稀HCl水溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并且减压浓缩以获得呈红色液体、在下一步骤中无需纯化即可使用的标题化合物(18.9g，99％)。
[0610] 中间体3：1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙酮：向中间体2(13.1g，0.077mol)于DMF(130ml)中的溶液添加重铬酸吡啶盐(44g，0.116mol)并且在室温下搅拌12h。向反应混合物中添加水(300ml)并且用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。用盐水溶液洗涤有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩以获得呈褐色液体的标题化合物(9.2g，70％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.73(dd，J=15.1，8.4Hz，1H)，6.73(m，2H)，3.85(s，3H)，2.53(s，3H)。
[0611] 中间体4：1-(2-氟-6-羟苯基)乙酮：向中间体3(9.0g，53.5mmol)于二氯甲烷(70ml)中的冰冷溶液添加氯化铝(14.3g，0.107mol)并升温至室温。12h后，用2N HCl水溶液淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并且减压浓缩以获得呈褐色液体的标题化合物(5.48g，66％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：12.72(s，1H)，7.40(m，1H)，6.78(d，J=8.5Hz，1H)，6.62(dd，J=11.3，8.3Hz，1H)，2.69(d，J=7.2Hz，3H)。
[0612] 中间体5：2-乙酰基-3-氟苯基乙酸酯：向中间体4(5.9g，38.27mmol)于二氯甲烷(50ml)中的冰冷溶液添加吡啶(7.8ml)和乙酰氯(3.60g，45.93mmol)并加热至45℃。3h后，向混合物中加水并萃取至乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈黄色液体的标题化合物(6.2g，82％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.45(m，1H)，7.05(t，J=8.9Hz，1H)，6.93(d，J=8.1Hz，1H)，2.56(d，J=3.3Hz，3H)，2.27(s，3H)。
[0613] 中间体6：5-羟基-2-甲基-4H-色烯-4-酮：向中间体5(3.0g，15.29mmol)于二甲基亚砜(15ml)中的冰冷溶液，添加氢化钠(0.367mg，15.29mmol)并加热至100℃。12h后，用含水10％HCl淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈黄色液体的标题化合物(1.3g，48％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：12.54(s，1H)，7.50(t，J=8.3Hz，1H)，6.86(d，J=8.4Hz，1H)，6.72(d，J=8.2Hz，1H)，6.10(s，1H)，2.38(s，3H)。
[0614] 中间体7：5-甲氧基-2-甲基-4H-色烯-4-酮：向中间体6(1.12g，15.29mmol)于DMF(10ml)中的溶液添加碳酸钾(1.31g，9.53mmol)和碘甲烷并加热至50-60℃。12h后，向混合物中加水并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩以获得呈黄色固体的标题化合物(0.85g，70％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.52(t，J=8.4Hz，1H)，6.97(d，J=8.4Hz，1H)，6.78(d，J=8.3Hz，1H)，6.07(s，1H)，3.96(s，3H)，2.29(s，3H)。
[0615] 中间体8：3-溴-5-甲氧基-2-甲基-4H-色烯-4-酮：在室温下向中间体7(0.85g，4.46mmol)于DMF(10ml)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.795g，4.46mmol)。12h后，向混合物中加水并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩以获得呈黄色
1
固体的标题化合物(0.985g，82％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.56(t，J=8.0Hz，1H)，
6.99(d，J=8.2Hz，1H)，6.82(d，J=8.1Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.58(s，3H)。
1
固体的标题化合物(0.985g，82％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.56(t，J=8.0Hz，1H)，
6.99(d，J=8.2Hz，1H)，6.82(d，J=8.1Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.58(s，3H)。
[0616] 中间体9：3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-4H-色烯-4-酮：向中间体8(0.985g，3.66mmol)和3-氟苯基硼酸(0.819g，5.85mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液添加碳酸钾(1.51g，10.98mmol)和水(2ml)并且脱气30min。在室温下于氮气下添加四(三苯基膦)钯(0)(0.253g，0.219mmol)并且使反应混合物回流12h。将溶剂完全蒸发掉并且向残留物中加水并用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥有机层并浓缩。通过柱色谱法w纯化获得的残留物以获得呈黄色固体的标题化合物(0.875g，81％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.55(t，J=8.4Hz，
1H)，7.38(dd，J=13.9，7.8Hz，1H)，7.06-6.99(m，4H)，6.79(d，J=8.3Hz，1H)，3.94(s，3H)，
2.25(s，3H)。
1H)，7.38(dd，J=13.9，7.8Hz，1H)，7.06-6.99(m，4H)，6.79(d，J=8.3Hz，1H)，3.94(s，3H)，
2.25(s，3H)。
[0617] 中间体10：2-(溴甲基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-4H-色烯-4-酮：向中间体9(0.875g，3.07mmol)于四氯化碳(10ml)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.547g，3.07mmol)并加热至80℃，添加偶氮二异丁腈(20mg)并且在相同温度下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体、在下一步骤中无需纯化即可使用的标题化合物(0.440g，39％收率)。
[0618] 中间体11：4-溴-2-氟-1-异丙氧基苯：向4-溴-2-氟苯酚(10g，52.35mmol)于THF(100ml)中的溶液添加异丙醇(4.8ml，62.62mmol)和三苯基膦(20.6g，78.52mmol)并加热至45℃，接着添加偶氮二羧酸二异丙酯(15.4ml，78.52mmol)。使混合物回流1h，浓缩并且通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化残留物以获得呈无色液体、在下一步骤中无需纯化即可使用的标题化合物(13.1g，99％)。
[0619] 中间体12：2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环：向中间体11(10.52g，107.2mmol)于二噁烷(125ml)中的溶液添加乙酸钾(10.52g，107.2mmol)和双(频哪醇合)二硼(15g，58.96mmol)，并且为溶液脱气30min。在氮气氛围下添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(4.4g，5.36mmol)并加热至80℃。12h后，通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈黄色油状物、在下一步骤中无需纯化即可使用的标题化合物(13.9g，99％)。
[0620] 中间体13：3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：向3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(11.0g，42.14mmol)于DMF(110ml)、乙醇(55ml)和水(55ml)中的溶液添加中间体12(23.4g，84.28mmol)和碳酸钠(13.3g，126.42mmol)并且脱气30min。在氮气氛围下添加四(三苯基膦)钯(0)(2.4g，2.10mmol)并加热至80℃。12h后，通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。用乙醚研磨粗产物，过滤并在真空下干燥以获得呈浅褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(3.2g，26％收率)。
[0621] 中间体14：5-氟-2-甲基-4H-色烯-4-酮：向中间体5(5.0g，25.48mmol)于冷却至-78℃的THF(70ml)中的溶液添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M于THF中，25.45ml，
25.48mmol)并且维持在相同温度下2h。将混合物升温至室温并搅拌4h。通过添加含氯化铵水溶液淬灭反应并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并去除溶剂。将粗产物溶于二噁烷(8ml)中并且添加硫酸(8ml)并加热回流4h。向混合物中添加碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.91g，20％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.58(m，1H)，7.22(d，J=8.5Hz，1H)，7.03(t，J=9.7Hz，1H)，6.11(s，1H)，
2.34(s，3H)。
25.48mmol)并且维持在相同温度下2h。将混合物升温至室温并搅拌4h。通过添加含氯化铵水溶液淬灭反应并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并去除溶剂。将粗产物溶于二噁烷(8ml)中并且添加硫酸(8ml)并加热回流4h。向混合物中添加碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.91g，20％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.58(m，1H)，7.22(d，J=8.5Hz，1H)，7.03(t，J=9.7Hz，1H)，6.11(s，1H)，
2.34(s，3H)。
[0622] 中间体15：3-溴-5-氟-2-甲基-4H-色烯-4-酮：在室温下向中间体14(0.910g，5.10mmol)于DMF(8ml)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.908g，5.10mmol)。12h后，用水淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并去除溶剂以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.410g，31％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.62(m，1H)，7.25(d，J=8.28Hz，1H)，7.09(t，J=9.6Hz，1H)，2.63(s，3H)。
[0623] 中间体16：5-氟-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4H-色烯-4-酮：向中间体15(0.150g，0.583mmol)和3-氟苯基硼酸(0.129g，0.933mmol)于二噁烷(2ml)中的溶液添加碳酸钾(0.241g，1.75mmol)和水(0.5ml)并脱气30min。在室温下于氮气下添加四(三苯基膦)钯(0)(0.040g，0.035mmol)并且使反应混合物回流12h。将溶剂完全蒸发并且向残留物中添加水并用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈黄色固体的标题化合物(0.100g，63％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.61(m，1H)，7.42(dd，J=14.2，8.0Hz，1H)，7.09-6.99(m，4H)，2.29(s，3H)。
[0624] 中间体17：2-(溴甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向中间体16(0.245g，0.900mmol)于四氯化碳(5ml)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.160g，0.900mmol)并加热至80℃，添加偶氮二异丁腈(10mg)并且在相同温度下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩以获得呈红色半固体、在下一步骤中无需纯化即可使用的标题化合物(0.326g)。
[0625] 中间体18：2-乙酰基-3-氟苯基丙酸酯：向中间体4(5.35g，37.70mmol)于二氯甲烷(40ml)中的冰冷溶液，添加吡啶(7.2ml)和丙酰氯(3.85g，41.65mmol)并加热至45℃。3h后，向混合物中加水并萃取至乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈黄色液体的标题化合物(6.4g，81％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.44(dt，J=8.2，6.4，1H)，7.05(t，J=8.9Hz，1H)，6.92(d，J=8.2Hz，1H)，2.59(q，J=7.5Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.25(t，J=7.5Hz，3H)。
[0626] 中间体19：2-乙基-5-氟-4H-色烯-4-酮：向中间体18(5.1g，24.28mmol)于冷却至0℃的DMSO(20ml)中的溶液添加氢化钠(0.582g，24.28mmol)并维持在相同温度下1h。将混合物升温至室温并搅拌12h。通过添加2N HCl淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并去除溶剂。将粗产物溶于二噁烷(20ml)中并添加硫酸(6ml)并且加热回流12h。向混合物中添加碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈黄色液体的标题化合物(2.49g，51％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.58(dt，J=13.9，5.6Hz，1H)，7.54(d，J=5.6Hz，1H)，7.04(t，J=8.4Hz，1H)，6.14(s，1H)，2.66(q，J=7.6Hz，2H)，1.32(t，J=7.5Hz，
3H)。
3H)。
[0627] 中间体20：3-溴-2-乙基-5-氟-4H-色烯-4-酮：在室温下向中间体19(2.49g，12.95mmol)于DMF(15ml)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(2.30g，12.95mmol)。12h后，用水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并去除溶剂以获得呈
1
红褐色固体的标题化合物(2.60g，74％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.62(dt，J=13.8，
5.5Hz，1H)，7.25(d，J=5.6Hz，1H)，7.09(dt，J=9.5，1.1Hz，1H)，2.99(q，J=7.6Hz，2H)，1.37(t，J=7.6Hz，3H)。
1
红褐色固体的标题化合物(2.60g，74％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.62(dt，J=13.8，
5.5Hz，1H)，7.25(d，J=5.6Hz，1H)，7.09(dt，J=9.5，1.1Hz，1H)，2.99(q，J=7.6Hz，2H)，1.37(t，J=7.6Hz，3H)。
[0628] 中间体21：2-乙基-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向中间体20(2.60g，9.59mmol)和3-氟苯基硼酸(2.13g，15.34mmol)于二噁烷(15ml)中的溶液添加碳酸钾(3.97g，28.77mmol)和水(2ml)并脱气30min。在室温下于氮气下添加四(三苯基膦)钯(0)(0.664g，0.575mmol)并且使反应混合物回流12h。将溶剂完全蒸发并且向残留物中添加水并用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(1.20g，44％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：
7.61(dt，J=13.8，5.5Hz，1H)，7.41(dd，J=14.0，7.8Hz，1H)，7.27(d，J=7.6Hz，1H)，7.10-
6.98(m，4H)，2.59(q，J=7.6Hz，2H)，1.27(t，J=7.5Hz，3H)。
7.61(dt，J=13.8，5.5Hz，1H)，7.41(dd，J=14.0，7.8Hz，1H)，7.27(d，J=7.6Hz，1H)，7.10-
6.98(m，4H)，2.59(q，J=7.6Hz，2H)，1.27(t，J=7.5Hz，3H)。
[0629] 中间体22：2-(1-溴乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向中间体21(0.500g，1.86mmol)于四氯化碳(5ml)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.331g，0.900mmol)并加热至80℃，添加偶氮二异丁腈(5mg)并且在相同温度下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.460g，68％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.68(dt，J=8.4，
5.4Hz，1H)，7.46(dd，J=14.1，8.0Hz，1H)，7.37(d，J=8.5Hz，1H)，7.15-7.05(m，4H)，4.91(q，J=6.9Hz，1H)，1.98(d，J=6.9Hz，3H)。
5.4Hz，1H)，7.46(dd，J=14.1，8.0Hz，1H)，7.37(d，J=8.5Hz，1H)，7.15-7.05(m，4H)，4.91(q，J=6.9Hz，1H)，1.98(d，J=6.9Hz，3H)。
[0630] 中间体23：5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-羟乙基)-4H-色烯-4-酮：向中间体22(0.950g，2.60mmol)于DMSO(9.5ml)中的溶液添加正丁醇(0.47ml)并加热至120℃并保持3h。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈黄色固体的标题化合物(0.700g，89％)。1H-NMR(δppm，DMSO-D6，400MHz)：7.84(dt，J=14.2，5.7Hz，1H)，7.53(d，J=
8.7Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.27(m，2H)，7.15(m，2H)，5.62(d，J=4.8Hz，1H)，4.44(m，1H)，1.37(d，J=6.5Hz，3H)。
8.7Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.27(m，2H)，7.15(m，2H)，5.62(d，J=4.8Hz，1H)，4.44(m，1H)，1.37(d，J=6.5Hz，3H)。
[0631] 中间体23a和23b：(+)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-羟乙基)-4H-色烯-4-酮和(-)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-羟乙基)-4H-色烯-4-酮：通过制备SFC条件，在CHIRALPAK AD-H柱(250×4.6mm；5μm)上使用甲醇∶CO2(20∶80)作为流速为3.0ml/min的流动相由中间体23(0.300g)制备所述两种光学纯异构体。
[0632] 中间体23a：灰白色固体(0.140g)。对映体过量100％。保留时间：2.41min。[α]25D4.17(c=1，MeOH)。质量：302.9(M+)。
[0633] 中间体23b：灰白色固体(0.143g)。对映体过量100％。保留时间：3.06min。[α]25D-4.17(c=1，MeOH)。质量：302.9(M+)。
[0634] 中间体24：2-乙酰基-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向冷却至-78℃的二氯甲烷(8ml)添加(0.657ml，9.26mmol)，接着添加草酰氯(0.40ml，4.63mmol)。10min后，滴加于二氯甲烷(4ml)中的中间体23(0.700g，2.31mmol)并搅拌20min。添加三乙胺(1.3ml)并搅拌1h。用水淬灭反应混合物并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈黄色固体的标题化合物(0.450g，65％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.71(dt，J=11.2，2.9Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.14-7.00(m，4H)，2.32(s，3H)。
[0635] 中间体25：(R)/(S)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-羟乙基)-4H-色烯-4-酮：向中间体24(0.280g，0.93mmol)中，添加S-Alpine硼烷(0.5M于THF中，10ml)并加热至70℃并保持
24h。用2N HCl水溶液淬灭反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.200g，71％)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：73％，富含迟洗脱异构体(保留时间：8.72min)。
24h。用2N HCl水溶液淬灭反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.200g，71％)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：73％，富含迟洗脱异构体(保留时间：8.72min)。
[0636] 中间体26：(R)/(S)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-羟乙基)-4H-色烯-4-酮：向中间体24(0.280g，0.93mmol)，添加R-Alpine硼烷(0.5M于THF中，2.8ml)并加热至60℃并保持24h。
用2N HCl水溶液淬灭反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。
通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.110g，37％)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：94.6％，富含快速洗脱异构体(保留时间：7.16)。
用2N HCl水溶液淬灭反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。
通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.110g，37％)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：94.6％，富含快速洗脱异构体(保留时间：7.16)。
[0637] 中间体27：2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.800g，2.88mmol)于DMF(5ml)中的溶液添加碳酸钾(0.398g，2.88mmol)并且在室温下搅拌30min。向该混合物添加中间体22(0.500g，1.44mmol)并搅拌12h。用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用甲醇：二氯甲烷进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.300g，38％)。1H-NMR(δppm，DMSO-d63，400MHz)：8.02(s，1H)，7.94(s，1H)，7.84(dt，J=8.4，5.7Hz，1H)，7.47(d，J=8.6Hz，1H)，7.29(m，3H)，7.09(dt，J=8.8，2.3Hz，1H)，6.87(s，2H)，5.88(q，J=7.0Hz，1H)，1.82(d，J=7.0Hz，3H)。
[0638] 中间体28：3-溴-2-(1-溴乙基)-5-氟-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体22描述的工序类似的工序，由中间体20(3.0g，11.06mmol)、四氯化碳(30ml)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.96g，11.06mmol)和偶氮二异丁腈(30mg)获得呈褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(3.60g，94％)。
[0639] 中间体29：2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-溴-5-氟-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体27描述的工序类似的工序，由中间体13(1.11g，4.28mmol)、碳酸铯(1.39g，4.28mmol)、DMF(5ml)和中间体28获得呈褐色固体的标题化合物(0.800g，36％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.37(s，1H)，7.62(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.45(dd，J=11.5，2.1Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.22(d，J=8.6Hz，1H)，7.14-
7.04(m，2H)，6.60(q，J=7.1Hz，1H)，5.67(s，2H)，4.65(q，J=6.0Hz，1H)，2.08(d，J=7.1Hz，
3H)，1.41(d，J=6.1Hz，6H)。
7.04(m，2H)，6.60(q，J=7.1Hz，1H)，5.67(s，2H)，4.65(q，J=6.0Hz，1H)，2.08(d，J=7.1Hz，
3H)，1.41(d，J=6.1Hz，6H)。
[0640] 中间体30：2-乙基-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体21描述的工序类似的工序，由中间体20(1.20g，4.42mmol)、4-氟苯基硼酸(0.991g，7.08mmol)、二噁烷(9ml)、碳酸钾(1.83g，13.27mmol)、水(1.2ml)和四(三苯基膦)钯(0)
1
(0.306g，0.265mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.680g，54％)。H-NMR(δppm，CDCl3，
400MHz)：7.60(dt，J=8.3，5.5Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.13(t，J=8.7Hz，2H)，7.04(t，J=9.1Hz，
1H)，2.55(q，J=7.6Hz，2H)，1.27(t，J=7.6Hz，3H)。
1
(0.306g，0.265mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.680g，54％)。H-NMR(δppm，CDCl3，
400MHz)：7.60(dt，J=8.3，5.5Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.13(t，J=8.7Hz，2H)，7.04(t，J=9.1Hz，
1H)，2.55(q，J=7.6Hz，2H)，1.27(t，J=7.6Hz，3H)。
[0641] 中间体31：2-(1-溴乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体22描述的工序类似的工序，由中间体30(0.680g，2.37mmol)、四氯化碳(10ml)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.423g，2.37mmol)和偶氮二异丁腈(30mg)获得呈褐色固体的标题化合物(0.740g，85％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.67(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.37(m，3H)，7.18(t，J=8.7Hz，2H)，7.09(t，J=8.5Hz，1H)，4.92(q，J=6.9Hz，1H)，1.97(d，J=6.9Hz，3H)。
[0642] 中间体32：2-乙基-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体21描述的工序类似的工序，由中间体20(1.20g，4.42mmol)、苯基硼酸(0.864g，7.08mmol)、二噁烷(9ml)、碳酸钾(1.83g，13.27mmol)、水(1.2ml)和四(三苯基膦)钯(0)(0.306g，0.265mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.600g，50％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.61(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.28(m，3H)，7.05(dt，J=8.5，1.3Hz，1H)，2.60(q，J=7.6Hz，
2H)，1.28(t，J=7.5Hz，3H)。
2H)，1.28(t，J=7.5Hz，3H)。
[0643] 中间体33：2-(1-溴乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体22描述的工序类似的工序，由中间体32(0.600g，2.23mmol)、四氯化碳(9ml)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.398g，2.37mmol)和偶氮二异丁腈(30mg)获得呈褐色固体的标题化合物(0.590g，76％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.66(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.48(m，3H)，7.37(m，3H)，
7.08(t，J=9.8Hz，1H)，4.95(q，J=6.8Hz，1H)，1.97(d，J=6.9Hz，3H)。
7.08(t，J=9.8Hz，1H)，4.95(q，J=6.8Hz，1H)，1.97(d，J=6.9Hz，3H)。
[0644] 中间体34：2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.800g，2.88mmol)于DMF(5ml)中的溶液添加碳酸钾(0.398g，2.88mmol)并且在室温下搅拌30min。向该混合物添加中间体22(0.500g，1.44mmol)并搅拌12h。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用甲醇：二氯甲烷进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.300g，38％)。1H-NMR(δppm，DMSO-d63，400MHz)：8.02(s，1H)，7.94(s，1H)，7.84(dt，J=8.4，5.7Hz，1H)，7.47(d，J=8.6Hz，1H)，7.29(m，3H)，7.09(dt，J=8.8，2.3Hz，1H)，6.87(s，2H)，5.88(q，J=7.0Hz，1H)，1.82(d，J=7.0Hz，3H)。
[0645] 中间体35：2-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮：向邻苯二甲酰亚胺(0.420g，2.88mmol)于DMF(4ml)中的溶液添加碳酸钾(0.43g，
2.88mmol)并且在室温下搅拌30min。向该混合物添加中间体22(0.400g，2.88mmol)并搅拌
12h。用水稀释反应混合物用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.350g，32％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.77(m，4H)，7.63(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.34(d，J=8.5Hz，
1H)，7.28(m，1H)，7.08(m，1H)，6.97(m，2H)，6.86(d，J=7.4Hz，1H)，5.79(q，J=7.2Hz，1H)，
1.81(d，J=7.2Hz，3H)。
2.88mmol)并且在室温下搅拌30min。向该混合物添加中间体22(0.400g，2.88mmol)并搅拌
12h。用水稀释反应混合物用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.350g，32％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.77(m，4H)，7.63(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.34(d，J=8.5Hz，
1H)，7.28(m，1H)，7.08(m，1H)，6.97(m，2H)，6.86(d，J=7.4Hz，1H)，5.79(q，J=7.2Hz，1H)，
1.81(d，J=7.2Hz，3H)。
[0646] 中间体36：2-(1-氨基乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向中间体35(0.350g，0.847mmol)于甲醇(3.5ml)中的溶液添加水合肼(0.070g，1.27mmol)并回流3h。冷却反应物料，过滤并且用氯仿洗涤。浓缩滤液以获得呈褐色固体的标题化合物(0.200g，78％)。1H-NMR(δppm，DMSO-d63，400MHz)：7.29(dt，J=8.0，6.4Hz，1H)，7.19(q，J=8.2Hz，1H)，
7.02(m，3H)，6.69(d，J=8.2Hz，1H)，6.59(t，J=8.8Hz，1H)，4.12(q，J=6.6Hz，1H)，1.32(d，J=
6.7Hz，3H)。
7.02(m，3H)，6.69(d，J=8.2Hz，1H)，6.59(t，J=8.8Hz，1H)，4.12(q，J=6.6Hz，1H)，1.32(d，J=
6.7Hz，3H)。
[0647] 中间体37：4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-氟代苯：向4-溴-2-氟苯酚(1.00g，5.23mmol)于DMF(17ml)和水(2.3ml)中的溶液添加二氟氯乙酸钠(1.60g，1047mmol)和碳酸钾(0.866g，6.282mmol)。用氮气吹扫烧瓶15min并加热至100℃。2.5h后，冷却至室温，添加浓HCl(2.5ml)和水(2.5ml)并搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，用1N氢氧化钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取并且经硫酸钠干燥并浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈无色液体的标题化合物(0.545g，43％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.36(dd，J=9.7，2.3Hz，1H)，7.28(td，J=8.7，1.5Hz，1H)，7.15(t，J=8.3Hz，1H)，6.71(t，J=73.0Hz，1H)。
[0648] 中间体38：2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由中间体35(0.520g，2.15mmol)、乙酸钾(0.423g，4.31mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.602g，2.37mmol)、二噁烷(10ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.088g，0.107mmol)获得呈黄色液体的标题化合物(0.475g，76％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.59(m，2H)，7.23(t，J=7.9Hz，1H)，6.75(t，J=73.5Hz，1H)，1.35(s，12H)。
[0649] 中间体39：3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：通过使用与针对中间体13描述的工序类似的工序，由中间体38(1.70g，5.74mmol)、3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.0g，3.83mmol)、DMF(5ml)、乙醇(2.5ml)、水(2.5ml)、碳酸钠(1.21g，11.49mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.221g，0.191mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.321g，28％)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：13.66(s，1H)，8.21(s，1H)，7.62dd，J=10.6，5.4Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.48(t，J=73.2Hz，1H)，6.92(s，2H)。
[0650] 中间体40：4-(4-溴-2-氟苯氧基)四氢-2H-吡喃：向4-溴-2-氟苯酚(3.89g，20.39mmol)于THF(50ml)中的溶液添加4-羟基四氢吡喃(2.50g，24.47mmol)和三苯基膦(8.02g，30.58mmol)并加热回流2h。将反应混合物冷却至0℃，添加偶氮二羧酸二异丙酯(6.02ml，30.58mmol)并加热回流12h。浓缩反应混合物并且通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈无色液体的标题化合物(0.3.6g，83％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，
400MHz)：7.26(dd，J=10.4，2.1Hz，1H)，7.18(m，1H)，6.90(t，J=8.7Hz，1H)，4.45(m，1H)，
4.01(m，2H)，3.57(m，2H)，2.02-1.76(m，4H)。
400MHz)：7.26(dd，J=10.4，2.1Hz，1H)，7.18(m，1H)，6.90(t，J=8.7Hz，1H)，4.45(m，1H)，
4.01(m，2H)，3.57(m，2H)，2.02-1.76(m，4H)。
[0651] 中间体41：2-(3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由中间体40(3.50g，16.49mmol)、乙酸钾(3.25g，32.99mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.60g，18.14mmol)、二噁烷(40ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(1.34g，1.64mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(2.50g，59％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.50(m，2H)，6.97(t，J=7.9Hz，1H)，4.54(m，1H)，4.00(m，2H)，3.57(m，2H)，2.02-1.76(m，4H)，1.31(s，12H)。
[0652] 中间体42：1-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙-1-醇：向由镁(8.8g，0.147mol)和2-溴丙烷(18.1g，0.147mol)制备的异丙基溴化镁于乙醚(80ml)中的冰冷溶液，添加于乙醚(20ml)中的4-溴-2-氟苯甲醛(10.0g，0.049mol)并升温至室温。12h后，将反应混合物冷却至0℃，用稀HCl水溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩以获得呈褐色液体、在下一步骤中无需纯化即可使用的标题化合物(12.0g，99％)。
[0653] 中间体43：1-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙-1-酮：通过使用与针对中间体3描述的工序类似的工序，由中间体42(10.0g，40.46mmol)、重铬酸吡啶盐(22.8g，60.70mmol)和DMF(50ml)获得呈浅褐色液体、在下一步骤中无需纯化即可使用的标题化合物(0.5.8g，59％)。
[0654] 中间体44：6-溴-3-异丙基-1H-吲唑：向中间体42(5.80g，23.66mmol)于乙二醇(39ml)中的溶液添加水合肼(2.3g，47.32mmol)并加热12h至160℃。冷却反应混合物并且用乙酸乙酯淬灭和用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩以获得呈浅黄色固体的标题化合物(3.0g，54％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：9.80(s，1H)，7.63(d，J=8.7Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.24(dd，J=8.5，1.5Hz，1H)，3.43(五重峰，J=7.0Hz，1H)，1.45(d，J=6.9Hz，6H)。
[0655] 中间体45：6-溴-3-异丙基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯：在20-25℃下向中间体44(2.0g，8.36mmol)于乙腈(20ml)中的溶液添加4-二甲氨基吡啶(0.102g，0.836mmol)、Boc酸酐(1.82g，8.36mmol)，接着添加三乙胺(0.846g，8.36mmol)。12h后，浓缩反应混合物并且用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯干燥并浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈无色液体的标题化合物(1.70g，61％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.29(s，1H)，7.60(d，J=8.4Hz，1H)，7.40(dd，J=8.5，1.5Hz，1H)，3.41(五重峰，J=7.0Hz，
1H)，1.71(s，9H)，1.46(d，J=7.0Hz，6H)。
1H)，1.71(s，9H)，1.46(d，J=7.0Hz，6H)。
[0656] 中间体46：3-异丙基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由中间体45(1.70g，5.01mmol)、乙酸钾(0.980g，10.02mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.40g，5.51mmol)、二噁烷(17ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.200g，0.250mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(1.50g，79％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.59(s，1H)，7.74(d，J=7.4Hz，1H)，7.68(d，J=8.1Hz，1H)，3.45(五重峰，J=7.0Hz，1H)，1.73(s，9H)，1.48(d，J=7.0Hz，6H)，1.36(s，12H)。
[0657] 中间体47：4-(4-溴-2-氟苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：向4-溴-2-氟苯酚(1.66g，8.69mmol)于THF(20ml)中的溶液添加4-羟基-1-Boc哌啶(2.10g，10.43mmol)和三苯基膦(3.42g，13.04mmol)并加热至45℃。30min后，添加偶氮二羧酸二异丙酯(2.56ml，
13.04mmol)并搅拌12h。浓缩反应混合物并且通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈无色液体的标题化合物(1.20g，38％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.25(dd，J=8.7，2.7Hz，1H)，7.18(m，1H)，6.89(t，J=8.7Hz，1H)，4.42(七重峰，J=3.6Hz，1H)，
3.73(m，2H)，3.34(m，2H)，1.92-1.72(m，4H).，1.46(s，9H)。
13.04mmol)并搅拌12h。浓缩反应混合物并且通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈无色液体的标题化合物(1.20g，38％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.25(dd，J=8.7，2.7Hz，1H)，7.18(m，1H)，6.89(t，J=8.7Hz，1H)，4.42(七重峰，J=3.6Hz，1H)，
3.73(m，2H)，3.34(m，2H)，1.92-1.72(m，4H).，1.46(s，9H)。
[0658] 中间体48：4-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由中间体47(1.10g，
2.92mmol)、乙酸钾(0.573g，5.84mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.816g，3.21mmol)、二噁烷(12ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.230g，0.292mmol)获得呈浅黄色固体的标题化合物(1.90g，99％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.51(m，2H)，6.98(t，J=7.9Hz，1H)，4.53(七重峰，J=3.5Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.36(m，2H)，1.92-1.74(m，4H)，
1.45(s，9H)，1.31(s，12H)。
2.92mmol)、乙酸钾(0.573g，5.84mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.816g，3.21mmol)、二噁烷(12ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.230g，0.292mmol)获得呈浅黄色固体的标题化合物(1.90g，99％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.51(m，2H)，6.98(t，J=7.9Hz，1H)，4.53(七重峰，J=3.5Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.36(m，2H)，1.92-1.74(m，4H)，
1.45(s，9H)，1.31(s，12H)。
[0659] 中间体49：2-(2-氟-4-硝基苯基氨基)乙醇：向3，4-二氟-硝基苯(3.50g，22.0mmol)于乙腈(35ml)中的溶液添加乙醇胺(1.98ml，33.0mmol)并回流加热4h。浓缩反应物料并且用石油醚研磨残留物并在真空下过滤和干燥以获得呈黄色固体、在下一步骤中无需纯化即可使用的标题化合物(3.2g，73％)。
[0660] 中间体50：2-(4-氨基-2-氟苯基氨基)乙醇：向中间体49(3.2g，15.98mmol)于甲醇中的溶液添加碳载钯(0.800g，5％Pd/C)并且在室温下于高压釜中以4kg/cm2氢化。通过硅藻土过滤反应物料，用甲醇洗涤并且在真空下浓缩以获得呈褐色液体、在下一步骤中无需纯化即可使用的标题化合物(3.00g，99％)。
[0661] 中间体51：2-(4-溴-2-氟苯基氨基)乙醇：向中间体50(3.00g，17.62mmol)，添加48％氢溴酸(36ml)并冷却至0℃，滴加于水(42ml)中的亚硝酸钠(3.64g，52.88mmol)并且在室温下搅拌15min。再次将混合物冷却至0℃，添加溴化亚铜(I)(3.79g，26.44mmol)并且加热至140℃并保持4h。将反应物料冷却至室温并且用饱和碳酸氢钠溶液碱化，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。用乙酸乙酯萃取水层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈褐色液体的标题化合物(1.40g，34％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.14(m，2H)，6.61(t，J=8.7Hz，1H)，4.21(br s，1H)，3.86(t，J=5.1Hz，2H)，
3.32(t，J=5.0Hz，2H)，.1.72(s，1H)。
3.32(t，J=5.0Hz，2H)，.1.72(s，1H)。
[0662] 中间体52：2-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基氨基)乙醇：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由中间体50(1.40g，2.92mmol)、乙酸钾(1.17g，11.95mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.67g，6.57mmol)、二噁烷(35ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.240g，0.292mmol)获得呈褐色液体的标题化合物(1.40g，58％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.46(m，1H)，7.39(m，1H)，6.71(t，J=8.2Hz，1H)，4.07(t，J=5.2Hz，1H)，3.86(t，J=5.2Hz，2H)，3.38(t，J=5.3Hz，2H)，1.97(s，
1H)，1.31(s，12H)。
1H)，1.31(s，12H)。
[0663] 中间体53：2-氟-N-异丙基-4-硝基苯胺：向3，4-二氟-硝基苯(4.00g，25.14mmol)于冷却至0℃的乙酸乙酯(40ml)和三乙胺(3.86ml)中的溶液缓慢添加异丙胺(2.30ml，27.65mmol)并且在室温下搅拌24h。用水淬灭反应物料，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈黄色液体的标题化合物
1
(1.80g，36％)。H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：7.94dd，J=9.1，1.5Hz，1H)，7.89(dd，J=
12.2，2.5Hz，1H)，6.84(t，J=8.9Hz，1H)，6.78(d，J=10.7Hz，1H)，3.83(m，1H)，1.20(d，J=
6.4Hz，6H)。
1
(1.80g，36％)。H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：7.94dd，J=9.1，1.5Hz，1H)，7.89(dd，J=
12.2，2.5Hz，1H)，6.84(t，J=8.9Hz，1H)，6.78(d，J=10.7Hz，1H)，3.83(m，1H)，1.20(d，J=
6.4Hz，6H)。
[0664] 中间体54：2-氟-N1-异丙基苯-1，4-二胺：通过使用与针对中间体50描述的工序类似的工序，由中间体53(1.70g，8.62mmol)、乙酸乙酯(20ml)和碳载钯(0.170g，5％Pd/C)获得呈褐色液体、在下一步骤中无需纯化即可使用的标题化合物(1.30g，90％)。
[0665] 中间体55：4-溴-2-氟-N-异丙基苯胺：通过使用与针对中间体51描述的工序类似的工序，由中间体54(1.30g，7.73mmol)、48％氢溴酸(16ml)、亚硝酸钠(1.60g，23.21mmol)、水(19ml)和溴化亚铜(I)(1.66g，22.21mmol)获得呈褐色液体、在下一步骤中无需纯化即可使用的标题化合物(2.00g，粗制)。
[0666] 中间体56：2-氟-N-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由中间体55(2.00g，8.65mmol)、乙酸钾(2.50g，25.97mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.60g，10.38mmol)、二噁烷(20ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.212g，0.259mmol)获得呈褐色液体的标题化合
1
物(1.40g，58％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.45(dd，J=8.1，1.2Hz，1H)，7.37(dd，J=
12.3，1.2Hz，1H)，6.67(t，J=8.1Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.68(m，1H)，1.26(s，12H)，1.24(d，J=
6.3Hz，6H)。
1
物(1.40g，58％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.45(dd，J=8.1，1.2Hz，1H)，7.37(dd，J=
12.3，1.2Hz，1H)，6.67(t，J=8.1Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.68(m，1H)，1.26(s，12H)，1.24(d，J=
6.3Hz，6H)。
[0667] 中间体57：2-氟-N，N-二甲基-4-硝基苯胺：通过使用与针对中间体53描述的工序类似的工序，由在乙酸乙酯(40ml)和三乙胺(7.36ml)中的3，4-二氟-硝基苯(4.00g，25.14mmol)及二甲胺盐酸盐(2.25g，27.65mmol)获得呈黄色液体的标题化合物(2.70g，
58％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.93(dd，J=9.1，2.6Hz，1H)，7.89(dd，J=14.1，2.6Hz，
1H)，6.73(t，J=9.1Hz，1H)，3.09(s，6H)。
58％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.93(dd，J=9.1，2.6Hz，1H)，7.89(dd，J=14.1，2.6Hz，
1H)，6.73(t，J=9.1Hz，1H)，3.09(s，6H)。
[0668] 中间体58：2-氟-N1，N1-二甲苯-1，4-二胺：通过使用与针对中间体50描述的工序类似的工序，由中间体57(2.70g，14.67mmol)、乙酸乙酯(20ml)和碳载钯(0.270g，5％Pd/C)获得呈褐色液体、在下一步骤中无需纯化即可使用的标题化合物(2.10g，93％)。
[0669] 中间体59：4-溴-2-氟-N，N-二甲基苯胺：通过使用与针对中间体51描述的工序类似的工序，由中间体58(2.10g，13.63mmol)、48％氢溴酸(26ml)、亚硝酸钠(2.30g，40.90mmol)、水(30ml)和溴化亚铜(I)(2.93g，20.45mmol)获得呈黄色液体的标题化合物(2.20g，74％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.17(m，2H)，6.76(t，J=8.6Hz，1H)，2.86(s，
6H)。
6H)。
[0670] 中间体60：2-氟-N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由中间体59(2.10g，9.67mmol)、乙酸钾(2.84g，29.03mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.94g，11.61mmol)、二噁烷(22ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.237g，0.290mmol)获得呈黄色液体的标题化合物(0.950g，37％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.48(dd，J=8.0，1.4Hz，1H)，7.43(dd，J=13.7，1.4Hz，1H)，6.84(t，J=8.5Hz，1H)，2.90(s，6H)，1.32(s，12H)。
[0671] 中间体61：24-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)吗啉：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由4-(4-溴-2-氟苯基)吗啉(1.90g，
7.30mmol；关于制备，参见Bioorganic Med.Chem.Lett.2006，16，176-180)、乙酸钾(1.43g，
14.60mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.00g，8.03mmol)、二噁烷(48ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.290g，0.365mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(2.00g，91％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.51(dd，J=7.9，1.3Hz，1H)，7.45(dd，J=13.5，
1.3Hz，1H)，6.92(t，J=8.3Hz，1H)，3.87(t，J=4.7Hz，4H)，3.14(t，J=4.7Hz，1H)，1.32(s，
12H)。
7.30mmol；关于制备，参见Bioorganic Med.Chem.Lett.2006，16，176-180)、乙酸钾(1.43g，
14.60mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.00g，8.03mmol)、二噁烷(48ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.290g，0.365mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(2.00g，91％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.51(dd，J=7.9，1.3Hz，1H)，7.45(dd，J=13.5，
1.3Hz，1H)，6.92(t，J=8.3Hz，1H)，3.87(t，J=4.7Hz，4H)，3.14(t，J=4.7Hz，1H)，1.32(s，
12H)。
[0672] 中间体62：1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基哌嗪：通过使用与针对中间体51描述的工序类似的工序，由3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(3.00g，14.31mmol；关于制备，参见Synth.Commun.2010，40，789-798)、48％氢溴酸(35ml)、亚硝酸钠(2.96g，42.95mmol)、水(40ml)和溴化亚铜(I)(3.00g，21.47mmol)获得呈褐色液体、原样用于下一步骤的标题化合物(1.20g，31％)。
[0673] 中间体63：1-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由中间体62(1.20g，4.38mmol)、乙酸钾(0.86g，8.77mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.22g，4.82mmol)、二噁烷(30ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.179g，0.219mmol)获得呈褐色液体的标题化1
合物(0.450g，24％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.50(dd，J=8.0，1.8Hz，1H)，7.44(dd，J=
13.4，1.3Hz，1H)，6.91(t，J=8.3Hz，1H)，3.23(t，J=4.7Hz，4H)，2.77(t，J=4.5，Hz，4H)，2.42(s，3H)，1.32(s，12H)。
合物(0.450g，24％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.50(dd，J=8.0，1.8Hz，1H)，7.44(dd，J=
13.4，1.3Hz，1H)，6.91(t，J=8.3Hz，1H)，3.23(t，J=4.7Hz，4H)，2.77(t，J=4.5，Hz，4H)，2.42(s，3H)，1.32(s，12H)。
[0674] 中间体64：2-(1-甲氧基亚丙基)丙二腈：向丙二腈(2.24g，33.90mmol)中添加原丙酸三甲酯(5.0g，37.26mmol)并加热回流3h。浓缩反应混合物，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩以获得呈褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(4.3g，93％)。
[0675] 中间体65：5-氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-腈：向中间体64(4.30g，31.58mmol)于乙醇(15ml)中的溶液添加水合肼(2.37g，47.37mmol)并回流12h。减压浓缩反应物料并且向残留物中加冰，过滤形成的沉淀并且在真空下干燥以获得呈灰白色固体的标题化合物(2.0g，47％)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：11.61(s，1H)，5.85(s，2H)，2.52(q，J=7.9Hz，2H)，
1.16(t，J=7.6Hz，3H)。
1.16(t，J=7.6Hz，3H)。
[0676] 中间体66：3-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：向中间体65(1.00g，7.34mmol)，添加甲酰胺(8.2ml)并加热至130℃并保持12h。用水淬灭反应物料并且过滤形成的固体，在真空下干燥以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.600g，50％)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：12.90(s，1H)，8.07(s，1H)，7.09(s，2H)，2.95(q，J=7.4Hz，2H)，1.22(t，J=7.5Hz，
3H)。
3H)。
[0677] 中间体67：3-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：通过使用与针对中间体13描述的工序类似的工序，由苯并噻吩-2硼酸(2.00g，11.23mmol)、3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.95g，7.49mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(20ml)、水(10ml)、碳酸钠(2.30g，22.47mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(1.20g，1.49mmol)，于微波炉(微波功率=100W，温度=100℃)中1h获得呈浅褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.600g，30％)。
[0678] 中间体68：2-(吗啉(丙基硫代)亚甲基)丙二腈：向(双(丙基硫代)亚甲基)丙二腈(1.00g，4.41mmol；关于制备，参见J.Med.Chem.2003，46，1229-1241)于乙醇(10ml)中的溶液添加吗啉(0.384g，4.41mmol)并回流4h。用水淬灭反应物料，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并且浓缩以获得呈褐色液体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.810g，77％)。
[0679] 中间体69：5-氨基-3-吗啉-1H-吡唑-4-腈：向中间体68(0.800g，3.37mmol)于乙醇(8ml)中的溶液添加水合肼(0.32ml，6.75mmol)并在室温下搅拌4h。浓缩反应物料并用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并且浓缩以获得呈褐色固体的标题化合物(0.450g，69％)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：11.05(s，1H)，6.18(s，2H)，3.66(t，J=4.7Hz，4H)，
3.11(t，J=4.7Hz，4H)。
3.11(t，J=4.7Hz，4H)。
[0680] 中间体70：3-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：向中间体69(0.450g，2.32mmol)，添加甲酰胺(4ml)并加热至130℃并保持12h。用水淬灭反应物料，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过用甲醇：乙酸乙酯进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.200g，39％)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：12.56(s，1H)，8.08(s，
1H)，6.86(s，2H)，3.79(t，J=4.5Hz，4H)，3.07(t，J=4.6Hz，4H)。
1H)，6.86(s，2H)，3.79(t，J=4.5Hz，4H)，3.07(t，J=4.6Hz，4H)。
[0681] 中间体71：2-((二甲氨基)(丙基硫代)亚甲基)丙二腈：通过使用与针对中间体68描述的工序类似的工序，由在乙醇(10ml)中的2-(双(丙基硫代)亚甲基)丙二腈(1.00g，4.41mmol)、二甲胺盐酸盐(0.360g，4.41mmol)和三乙胺(0.446g，4.41mmol)获得呈褐色液体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.830g，96％)。
[0682] 中间体72：5-氨基-3-(二甲氨基)-1H-吡唑-4-腈：通过使用与针对中间体69描述的工序类似的工序，由中间体71(0.930g，4.76mmol)、乙醇(10ml)和水合肼(0.46ml，9.52mmol)获得呈褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.510g，71％)。
[0683] 中间体73：N3，N3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3，4-二胺：通过使用与针对中间体70描述的工序类似的工序，由中间体72(0.510g，3.37mmol)和甲酰胺(5ml)获得呈褐色固体的标题化合物(0.280g，47％)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：12.37(s，1H)，8.04(s，1H)，6.88(s，2H)，2.76(s，6H)。
[0684] 中间体74：2-(哌啶-1-基(丙基硫代)亚甲基)丙二腈：通过使用与针对中间体68描述的工序类似的工序，由在乙醇(10ml)中的2-(双(丙基硫代)亚甲基)丙二腈(1.00g，4.41mmol)、哌啶(0.376g，4.41mmol)获得呈褐色液体的标题化合物(0.840g，60％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：3.79(t，J=5.0Hz，4H)，3.01(t，J=7.2Hz，2H)，1.74(m，6H)，1.72(m，
2H)，1.06(t，J=7.3Hz，3H)。
2H)，1.06(t，J=7.3Hz，3H)。
[0685] 中间体75：5-氨基-3-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-腈：通过使用与针对中间体69描述的工序类似的工序，由中间体74(0.840g，3.56mmol)、乙醇(10ml)和水合肼(0.40ml，8.27mmol)获得呈褐色液体的标题化合物(0.500g，73％)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：
10.92(s，1H)，6.09(s，1H)，3.12(m，4H)，1.53(m，6H)。
10.92(s，1H)，6.09(s，1H)，3.12(m，4H)，1.53(m，6H)。
[0686] 中间体76：3-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：通过使用与针对中间体70描述的工序类似的工序，由中间体75(0.550g，2.87mmol)和甲酰胺(5ml)获得呈褐色固体的标题化合物(0.600g，95％)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：12.44(s，1H)，8.07(s，1H)，
6.69(s，2H)，3.05(t，J=5.1Hz，4H)，1.69(m，4H)，1.54(m，2H)。
6.69(s，2H)，3.05(t，J=5.1Hz，4H)，1.69(m，4H)，1.54(m，2H)。
[0687] 中间体77：2-(丙基硫代(吡咯烷-1-基)亚甲基)丙二腈：通过使用与针对中间体68描述的工序类似的工序，由在乙醇(10ml)中的2-(双(丙基硫代)亚甲基)丙二腈(1.00g，4.41mmol)、吡咯烷(0.314g，4.41mmol)获得呈褐色液体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.950g，97％)。
[0688] 中间体78：5-氨基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-腈：通过使用与针对中间体69描述的工序类似的工序，由中间体77(0.950g，4.29mmol)、乙醇(10ml)和水合肼(0.42ml，8.58mmol)获得呈褐色液体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.640g，84％)。
[0689] 中间体79：3-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：通过使用与针对中间体70描述的工序类似的工序，由中间体78(0.640g，3.61mmol)和甲酰胺(6ml)获得呈褐色固体的标题化合物(0.350g，29％)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：12.28(s，1H)，8.02(s，1H)，6.79(s，2H)，3.32(t，J=6.6Hz，4H)，1.89(m，4H)。
[0690] 中间体80：1-二苯甲基-3-(4-溴-2-氟苯氧基)氮杂环丁烷：通过使用与针对中间体47描述的工序类似的工序，由在THF(12ml)中的4-溴-2-氟苯酚(1.00g，5.23mmol)、1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(1.25g，5.23mmol)和三(4-甲氧基苯基)膦(2.70g，7.85mmol)及偶1
氮二羧酸二异丙酯(1.60ml，7.85mmol)获得呈无色液体的标题化合物(0.631g，30％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.42(m，4H)，7.29-7.17(m，7H)，7.11(m，1H)，6.59(t，J=8.8Hz，
1H)，4.80(五重峰，J=5.8Hz，1H)，4.43(s，1H)，3.72(dd，J=6.1，2.0Hz，2H)，3.17(dd，J=5.7，
1.9Hz，2H)。
氮二羧酸二异丙酯(1.60ml，7.85mmol)获得呈无色液体的标题化合物(0.631g，30％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.42(m，4H)，7.29-7.17(m，7H)，7.11(m，1H)，6.59(t，J=8.8Hz，
1H)，4.80(五重峰，J=5.8Hz，1H)，4.43(s，1H)，3.72(dd，J=6.1，2.0Hz，2H)，3.17(dd，J=5.7，
1.9Hz，2H)。
[0691] 中间体81：1-二苯甲基-3-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)氮杂环丁烷：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由中间体80(1.00g，2.42mmol)、乙酸钾(0.713g，7.27mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.738g，2.90mmol)、二噁烷(10ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.059g，0.072mmol)获1
得呈灰白色固体的标题化合物(0.850g，76％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.49(dd，J=
11.0，1.3Hz，1H)，7.42(m，4H)，7.29(m，5H)，7.21(m，2H)，6.68(t，J=8.1Hz，1H)，4.86(五重峰，J=5.9Hz，1H)，4.44(s，1H)，3.74(dd，J=6.1，1.9Hz，2H)，3.19(dd，J=5.8，1.9Hz，2H)，
1.31(s，12H)。
得呈灰白色固体的标题化合物(0.850g，76％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.49(dd，J=
11.0，1.3Hz，1H)，7.42(m，4H)，7.29(m，5H)，7.21(m，2H)，6.68(t，J=8.1Hz，1H)，4.86(五重峰，J=5.9Hz，1H)，4.44(s，1H)，3.74(dd，J=6.1，1.9Hz，2H)，3.19(dd，J=5.8，1.9Hz，2H)，
1.31(s，12H)。
[0692] 中间体82：3-(4-溴-2-氟苯氧基)氧杂环丁烷：通过使用与针对中间体47描述的工序类似的工序，由在THF(6ml)中的4-溴-2-氟苯酚(1.28g，6.74mmol)、3-羟基氧杂环丁烷(0.500g，6.74mmol)和三苯基膦(2.65g，10.12mmol)及偶氮二羧酸二异丙酯(1.99ml，10.12mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.900g，54％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：
7.28(dd，J=12.9，2.4Hz，1H)，7.17(m，1H)，6.52(t，J=8.7Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.96(dd，J=
8.0，7.0Hz，2H)，4.82(dd，J=6.3，5.3Hz，2H)。
7.28(dd，J=12.9，2.4Hz，1H)，7.17(m，1H)，6.52(t，J=8.7Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.96(dd，J=
8.0，7.0Hz，2H)，4.82(dd，J=6.3，5.3Hz，2H)。
[0693] 中间体83：2-(3-氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由中间体82(0.900g，3.64mmol)、乙酸钾(1.00g，10.92mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.10g，4.37mmol)、二噁烷(10ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.090g，0.109mmol)获得呈褐色液体的标题化合物(0.800g，80％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.53(dd，J=11.8，
1.4Hz，1H)，)：7.47(d，J=8.1Hz，1H)，6.58(t，J=8.0Hz，1H)，5.27(m，1H)，4.98(dd，J=7.7，
6.9Hz，2H)，4.83(dd，J=7.9，5.3，Hz，2H)，1.32(s，12H)。
1.4Hz，1H)，)：7.47(d，J=8.1Hz，1H)，6.58(t，J=8.0Hz，1H)，5.27(m，1H)，4.98(dd，J=7.7，
6.9Hz，2H)，4.83(dd，J=7.9，5.3，Hz，2H)，1.32(s，12H)。
[0694] 中间体84：3-(4-异丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：通过使用与针对中间体13描述的工序类似的工序，由4-异丙氧-3-甲苯基硼酸(0.241g，1.24mmol)、3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.250g，0.957mmol)、DMF(1.5ml)、乙醇(0.6ml)、水(0.6ml)、碳酸钠(0.304g，2.87mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.055g，0.047mmol)，于微波炉(微波功率=100W，温度=100℃)中3h获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.143g，52％)。质量：284.1(M++1)。
[0695] 中间体85：2-异丙氧-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由5-溴-2-异丙氧基嘧啶(0.500g，2.30mmol；关于制备，参见Organic.Lett.2010，12，4478-4481.)、乙酸钾(0.678g，6.91mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.702g，2.76mmol)、二噁烷(5ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.056g，0.069mmol)获得呈褐色液体的标题化合物(0.400g，65％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.77(s，2H)，5.35(m，1H)，1.39(d，J=6.1Hz，6H)，1.33(s，12H)。
[0696] 中间体86：3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：通过使用与针对中间体13描述的工序类似的工序，由中间体61(0.393g，1.505mmol)、3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.700g，2.25mmol)、DMF(2.5ml)、乙醇(1.5ml)、水(1.0ml)、碳酸钠(0.478g，4.51mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.087g，0.075mmol)，于微波炉(微波功率=
100W，温度=100℃)中2h获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.095g，20％)。质量：315.0(M++
1)。
100W，温度=100℃)中2h获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.095g，20％)。质量：315.0(M++
1)。
[0697] 中间体87：2-乙酰基-3-氟苯基丁酸酯：向中间体4(5.00g，32.43mmol)于二氯甲烷(750ml)中的冰冷溶液中添加吡啶(7.2ml)和丙酰氯(3.85g，41.65mmol)，添加丁酸(2.85g，32.43mmol)、二环己基碳二亚胺(6.67g，32.43mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.79g，6.48mmol)并且在室温下搅拌12h。过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤并浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈黄色液体、原样用于下一步骤的标题化合物(2.80g，
39％)。
39％)。
[0698] 中间体88：5-氟-2-丙基-4H-色烯-4-酮：向87(2.8g，12.55mmol)于冷却至0℃的DMSO(15ml)中的溶液添加氢化钠(0.301g，12.55mmol)并维持在相同温度下1h。将混合物升温至室温并搅拌12h。通过添加2N HCl淬灭反应并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并去除溶剂。将粗产物溶于二噁烷(6ml)中并且添加硫酸(8ml)并加热12h至100℃。向混合物中添加碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈黄色液体、原样用于下一步骤的标题化合物(1.6g，62％)。
[0699] 中间体89：3-溴-5-氟-2-丙基-4H-色烯-4-酮：在室温下向中间体88(1.50g，7.27mmol)于DMF(9ml)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.29g，7.27mmol)。12h后，用水淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并去除溶剂以获得呈灰白色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(1.60g，77％)。
[0700] 中间体90：5-氟-3-苯基-2-丙基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体21描述的工序类似的工序，由中间体89(1.60g，5.61mmol)、苯基硼酸(1.09g，8.97mmol)、二噁烷(18ml)、碳酸钾(2.32g，16.83mmol)、水(5ml)和四(三苯基膦)钯(0)(0.388g，0.336mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(1.10g，69％)。质量：283.4(M++1)。
[0701] 中间体91：2-(1-溴丙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体22描述的工序类似的工序，由中间体90(1.10g，3.89mmol)、四氯化碳(22ml)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.69g，3.89mmol)和偶氮二异丁腈(42mg)获得呈灰白色固体的标题化合物(1.3g，925％)。质量：362.8(M++1)。
[0702] 中间体92：2-(1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-4H-色烯-2-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮：向邻苯二甲酰亚胺钾(0.97g，5.23mmol)于DMF(10ml)中的溶液添加中间体91(2.0g，3.49mmol)并搅拌12h。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(1.0g，67％)。质量：428.1(M++1)。
[0703] 中间体93：2-(1-氨基丙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮：向中间体92(0.50g，1.16mmol)于甲醇(5ml)中的溶液添加水合肼(0.087g，1.75mmol)并回流3h。冷却反应物料，过滤并且用氯仿洗涤并浓缩。通过用二氯甲烷：甲醇进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.34g，98％)。质量：297.1(M+)。
[0704] 中间体94：N-(4-溴-2-氟苯基)异丁酰胺：向4-溴-2-氟苯胺(2.0g，10.51mmol)于冷却至0℃的二氯甲烷(20ml)中的溶液添加三乙胺(2.90ml，21.02)，接着添加异丁酰氯(1.20ml，12.61mol)。在室温下搅拌8h后，用水淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并浓缩以获得呈灰白色固体的标题化合物(2.60g，96％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.29(t，J=8.4Hz，1H)，7.31(br s，1H)，7.27(m，2H)，2.59(五重峰，J=6.9Hz，1H)，
1.27(d，J=6.9Hz，6H)。
1.27(d，J=6.9Hz，6H)。
[0705] 中间体95：N-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)异丁酰胺：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由中间体94(1.00g，3.84mmol)、乙酸钾(0.750g，7.68mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.07g，4.22mmol)、二噁烷(15ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.62g，0.768mmol)获得呈灰白色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.900g，77％)。
[0706] 中间体96：N-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺：向4-溴-2-氟苯胺(2.0g，10.51mmol)于冷却至0℃的二氯甲烷(20ml)中的溶液添加三乙胺(2.90ml，21.02)，接着添加乙酰氯(0.90ml，12.61mol)。在室温下搅拌8h后，用水淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并浓缩以获得呈灰白色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(2.60g，99％)。
[0707] 中间体97：N-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙酰胺：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由中间体96(1.00g，4.30mmol)、乙酸钾(0.840g，8.61mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.20g，4.74mmol)、二噁烷(15ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.70g，0.861mmol)获得呈灰白色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.800g，67％)。
[0708] 中间体98：3-碘-N，N-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：向N，N-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.500g，3.06mmol；关于制备，参见J.Amer.Chem.Soc.1956，784-790.)于DMF(4ml)中的溶液添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.00g，4.59mmol)并且在80℃下搅拌
22h。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩以获得呈褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.460g，46％)。
22h。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩以获得呈褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.460g，46％)。
[0709] 中间体99：3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-N，N-二甲基-1H-P唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：通过使用与针对中间体13描述的工序类似的工序，由中间体12(0.581g，2.07mmol)、中间体
98(0.400g，1.38mmol)、DMF(3ml)、乙醇(1.5ml)、水(1.5ml)、碳酸钠(0.440g，4.15mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.080g，0.069mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.220g，50％)。
质量：316.3(M++1)。
98(0.400g，1.38mmol)、DMF(3ml)、乙醇(1.5ml)、水(1.5ml)、碳酸钠(0.440g，4.15mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.080g，0.069mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.220g，50％)。
质量：316.3(M++1)。
[0710] 中间体100：3-碘-N-甲基-1H-P唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：向N-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.10g，7.37mmol，关于制备，参见J.Amer.Chem.Soc.1956，784-790)于DMF(8ml)中的溶液添加N-碘代琥珀酰亚胺(2.48g，11.06mmol)并且在80℃下搅拌12h。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩以获得呈褐色固体的标题化合物(0.970g，48％)。质量：275.9(M++1)。
[0711] 中间体101：5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(3-碘-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体34描述的工序类似的工序，由中间体22(0.650g，1.78mmol)、中间体100(0.350g，1.27mmol)、DMF(3ml)和碳酸钾(0.175g，1.27mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.230g，32％)。质量：560.1(M++1)。
[0712] 中间体102：4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉：向4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.00g，12.97mmol)于二噁烷(20ml)中的溶液添加吗啉(5.65g，64.86mmol)并回流2h。用水淬灭反应混合物，过滤并在真空下干燥以获得呈褐色固体的标题化合物(2.40g，90％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：12.49(s，1H)，8.33(s，1H)，7.94(s，1H)，3.95(t，J=4.6Hz，
4H)，3.83(t，J=5.2Hz，4H)。
4H)，3.83(t，J=5.2Hz，4H)。
[0713] 中间体103：4-(3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉：向中间体102(1.50g，7.31mmol)于DMF(12ml)中的溶液添加N-碘代琥珀酰亚胺(2.46g，10.97mmol)并且在80℃下搅拌22h。用水淬灭反应混合物，过滤、用石油醚洗涤并在真空下干燥以获得呈褐色固体的标题化合物(1.90g，79％)。1H-NMR(δppm，DMSO-D6，400MHz)：14.06(s，1H)，8.34(s，1H)，
3.78(t，J=5.0Hz，4H)，3.73(t，J=5.0Hz，4H)。
3.78(t，J=5.0Hz，4H)，3.73(t，J=5.0Hz，4H)。
[0714] 中间体104：4-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉：通过使用与针对中间体13描述的工序类似的工序，由中间体12(0.634g，2.26mmol)、中间体
103(0.500g，1.51mmol)、DMF(4ml)、乙醇(2.0ml)、水(2.0ml)、碳酸钠(0.480g，4.53mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.087g，0.075mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.180g，33％)。
质量：357.38(M++1)。
103(0.500g，1.51mmol)、DMF(4ml)、乙醇(2.0ml)、水(2.0ml)、碳酸钠(0.480g，4.53mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.087g，0.075mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.180g，33％)。
质量：357.38(M++1)。
[0715] 中间体105：5-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-(3-碘-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体34描述的工序类似的工序，由中间体31(0.734g，2.11mmol)、中间体103(0.350g，1.05mmol)、DMF(4ml)和碳酸铯(0.343g，1.05mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.350g，53％)。质量：616.2(M++1)。
[0716] 中间体106：5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(3-碘-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体34描述的工序类似的工序，由中间体22(0.629g，1.81mmol)、中间体103(0.400g，1.20mmol)、DMF(4ml)和碳酸钾(0.167g，1.20mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.400g，54％)。质量：616.2(M++1)。
[0717] 中间体107：2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-溴-5-氟-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体27描述的工序类似的工序，由中间体39(0.500g，1.69mmol)、碳酸钾(0.46g，3.38mmol)、DMF(10ml)和中间体28(0.82g，2.37mmol)获得呈褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.650g，68％)。
[0718] 中间体108：2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体34描述的工序类似的工序，由中间体33(2.10g，6.01mmol)、3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3.13g，12.02mmol)、DMF(8.4ml)和碳酸铯(3.91g，12.02mmol)获得呈浅褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(2.00g，64％)。
[0719] 中间体109：5-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-羟乙基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体23描述的工序类似的工序，由中间体31(5.50g，15.01mmol)、DMSO(55ml)和正丁醇(2.75ml)获得呈浅褐色固体的标题化合物(3.50g，78％)。质量：303.1(M++1)。
[0720] 中间体110：5-氟-2-(1-羟乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体23描述的工序类似的工序，由中间体33(5.30g，15.26mmol)、DMSO(40ml)和正丁醇(2.20ml)获得呈浅褐色固体的标题化合物(2.60g，60％)。质量：284.8(M+)。
[0721] 中间体111：2-乙酰基-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体24描述的工序类似的工序，由中间体109(3.50g，11.54mmol)、DMSO(3.27ml，46.16mmol)、二氯甲烷(50ml)、草酰氯(1.99ml，23.08mmol)和三乙胺(7ml)获得呈浅黄色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(2.20g，64％)。
[0722] 中间体112：2-乙酰基-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体24描述的工序类似的工序，由中间体110(2.50g，8.76mmol)、DMSO(2.48ml，35.05mmol)、二氯甲烷(42ml)、草酰氯(1.51ml，17.52mmol)和三乙胺(5.5ml)获得呈浅黄色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(1.80g，63％)。
[0723] 中间体113：(R)/(S)-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-羟乙基)-4H-色烯-4-酮：在氮气吹扫下向中间体111(0.568g，1.89mmol)于DMF(4ml)中的溶液添加甲酸∶三乙胺5∶2共沸混合物(1ml)，接着添加[(S，S)tethTsDpenRuCl](3mg)。在连续氮气吹扫下，在80℃下加热反应混合物1.5h。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0420g，74％)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：74％，富含迟洗脱异构体(保留时间：
9.24min)。
9.24min)。
[0724] 中间体114：(R)/(S)-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-羟乙基)-4H-色烯-4-酮：在氮气吹扫下向中间体111(0.568g，1.89mmol)于DMF(4ml)中的溶液添加甲酸∶三乙胺5∶2共沸混合物(1ml)，接着添加[(R，R)tethTsDpenRuCl](3mg)。在连续氮气吹扫下，在80℃下加热反应混合物1.5h。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0430g，75％)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：74％，富含快速洗脱异构体(保留时间：
7.75min)。
7.75min)。
[0725] 中间体115：(R)/(S)-5-氟-2-(1-羟乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮：在氮气吹扫下向中间体112(0.568g，1.89mmol)于DMF(4ml)中的溶液添加甲酸∶三乙胺5∶2共沸混合物(1ml)，接着添加[(S，S)tethTsDpenRuCl](3mg)。在连续氮气吹扫下，在80℃下加热反应混合物1.5h。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.380g，66％)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：64％，富含迟洗脱异构体(保留时间：
8.85min)。
8.85min)。
[0726] 中间体116：(R)/(S)-5-氟-2-(1-羟乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮：在氮气吹扫下向中间体112(0.568g，1.89mmol)于DMF(4ml)中的溶液添加甲酸∶三乙胺5∶2共沸混合物(1ml)，接着添加[(R，R)tethTsDpenRuCl](3mg)。在连续氮气吹扫下，在80℃下加热反应混合物1.5h。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.410g，72％)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：64％，富含快速洗脱异构体(保留时间：
7.43min)。
7.43min)。
[0727] 中间体117：3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-N，N-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：通过使用与针对中间体13描述的工序类似的工序，由中间体61(1.27g，4.15mmol)、中间体
98(0.800g，2.76mmol)、DMF(6ml)、乙醇(3ml)、水(3ml)、碳酸钠(0.880g，8.30mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.160g，0.138mmol)，于微波炉中(微波功率=100W，温度=100℃)2h获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.340g，36％)。质量：343.1(M++1)。
98(0.800g，2.76mmol)、DMF(6ml)、乙醇(3ml)、水(3ml)、碳酸钠(0.880g，8.30mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.160g，0.138mmol)，于微波炉中(微波功率=100W，温度=100℃)2h获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.340g，36％)。质量：343.1(M++1)。
[0728] 中间体118：3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：通过使用与针对中间体13描述的工序类似的工序，由中间体61(1.67g，5.45mmol)、中间体100(1.00g，3.63mmol)、DMF(7ml)、乙醇(3.5ml)、水(3.5ml)、碳酸钠(1.15g，10.89mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.209g，0.181mmol)于微波炉中(微波功率=100W，温度=100℃)2h获得呈灰白色固体的标题化合物(0.350g，29％)。质量：329.2(M++1)。
[0729] 中间体119：3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：通过使用与针对中间体13描述的工序类似的工序，由中间体12(1.52g，5.45mmol)、中间体100(1.00g，3.63mmol)、DMF(7ml)、乙醇(3.5ml)、水(3.5ml)、碳酸钠(1.15g，10.89mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.209g，0.181mmol)于微波炉中(微波功率=100W，温度=100℃)2h获得呈+褐色固体的标题化合物(0.205g，19％)。质量：301.9(M)。
[0730] 中间体120：4-(2-氯-4-硝基苯基)吗啉：通过使用与针对中间体53描述的工序类似的工序，由在乙酸乙酯(83ml)和三乙胺(7.99ml)中的3，4-二氯-硝基苯(10.00g，52.08mmol)和吗啉(4.99g，57.29mmol)获得呈黄色液体的标题化合物(6.70g，53％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.25(d，J=2.6Hz，1H)，8.12(dd，J=8.5，2.6Hz，1H)，7.05(d，J=
8.9Hz，1H)，3.90(t，J=4.5Hz，1H)，3.22(t，J=4.6Hz，1H)。
8.9Hz，1H)，3.90(t，J=4.5Hz，1H)，3.22(t，J=4.6Hz，1H)。
[0731] 中间体121：3-氯-4-吗啉苯胺：向中间体120(6.00g，24.72mmol)于乙醇(60ml)和水(30ml)中的溶液添加铁(6.89g，123.60mmol)和氯化铵(2.64g，49.44mmol)并回流3h。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩以获得呈褐色固体、在下一步骤中无需纯化即可使用的标题化合物(5.50g)。
[0732] 中间体122：4-(4-溴-2-氯苯基)吗啉：通过使用与针对中间体51描述的工序类似的工序，由中间体121(5.50g，25.85mmol)、48％氢溴酸(64ml)、亚硝酸钠(5.35g，77.57mmol)、水(73ml)和溴化亚铜(I)(5.56g，38.78mmol)获得呈褐色液体、在下一步骤中无需纯化即可使用的标题化合物(5.20g，72％)。
[0733] 中间体123：4-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)吗啉：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由中间体122(2.00g，7.23mmol)、乙酸钾(1.41g，14.46mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.01g，7.95mmol)、二噁烷(15ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.290g，0.360mmol)获得呈无色液体的标题化合物(2.00g，89％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.80(d，J=1.4Hz，1H)，7.66(dd，J=8.0，
1.4Hz，1H)，7.04(d，J=8.0Hz，1H)，3.89(t，J=4.4Hz，4H)，3.12(t，J=4.5Hz，4H)，1.33(s，
12H)。
1.4Hz，1H)，7.04(d，J=8.0Hz，1H)，3.89(t，J=4.4Hz，4H)，3.12(t，J=4.5Hz，4H)，1.33(s，
12H)。
[0734] 中间体124：4-溴-2-氯-1-异丙氧基苯：通过使用与针对中间体47描述的工序类似的工序，由在THF(50ml)中的4-溴-2-氯苯酚(5.00g，24.10mmol)、异丙醇(1.85ml，24.10mmol)、三苯基膦(9.48g，36.51mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(7.10ml，36.51mmol)获得呈无色液体、原样用于下一步骤的标题化合物(5.60g，93％)。
[0735] 中间体125：2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由中间体124(6.00g，24.04mmol)、乙酸钾(4.71g，48.08mmol)、双(频哪醇合)二硼(6.71g，26.44mmol)、二噁烷(95ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.980g，12.02mmol)获得呈黄色液体的标题化合物(6.50g，99％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ7.79(d，J=1.4Hz，1H)，7.63(dd，J=8.2，1.4Hz，1H)，6.92(d，J=8.2Hz，1H)，4.64(五重峰，J=6.1Hz，1H)，1.38(d，J=6.1Hz，6H)，1.25(s，12H)。
[0736] 中间体126：6-溴-2-甲基苯并[d]噁唑：向2-氨基-5-溴苯酚(1.00g，5.32mmol)中，添加醋酸(0.006ml)和原乙酸三乙酯(1.75ml，9.58mmol)并回流30min。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯：石油醚对粗产物进行柱色谱以获1
得呈橙色固体的标题化合物(0.756g，65％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ7.64(d，J=
1.7Hz，1H)，7.51(d，J=8.4Hz，1H)，7.43(dd，J=8.4，1.7Hz，1H)，2.67(s，3H)。
得呈橙色固体的标题化合物(0.756g，65％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ7.64(d，J=
1.7Hz，1H)，7.51(d，J=8.4Hz，1H)，7.43(dd，J=8.4，1.7Hz，1H)，2.67(s，3H)。
[0737] 中间体127：2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噁唑：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由中间体126(0.900g，4.24mmol)、乙酸钾(0.833g，8.48mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.18g，4.66mmol)、二噁烷(10ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.173g，0.212mmol)获得呈橙色固体的标题化合物(0.965g，88％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ7.90(s，1H)，7.76(dd，J=7.8，0.5Hz，
1H)，7.64(d，J=7.9Hz，1H)，2.64(s，3H)，1.36(s，12H)。
1H)，7.64(d，J=7.9Hz，1H)，2.64(s，3H)，1.36(s，12H)。
[0738] 中间体128：6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异吲哚啉-1-酮：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由6-溴异吲哚啉-1-酮(1.00g，4.71mmol，关于制备，参见J.Pharm.Science & Technol.2010，2，380-390.)、乙酸钾(1.60g，16.50mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.30g，5.18mmol)、二噁烷(18ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.190g，0.235mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.850g，39％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.36(s，1H)，8.00(d，J=7.5Hz，1H)，7.47(d，J=7.6Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.46(s，2H)，1.35(s，12H)。
[0739] 中间体129：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异吲哚啉-1-酮：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由5-溴异吲哚啉-1-酮(0.400g，1.88mmol)，乙酸钾(0.645g，6.58mmol)，双(频哪醇合)二硼(0.520g，2.07mmol)二噁烷(7ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.076g，0.094mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.410g，84％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ7.93(m，2H)，7.87(d，J=7.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，1H)，4.45(s，2H)，1.36(s，12H)。
[0740] 中间体130：1-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙酮：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(1.50g，
6.91mmol)、乙酸钾(1.35g，13.82mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.92g，7.60mmol)、二噁烷(30ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.282g，0.345mmol)获得呈
1
无色液体的标题化合物(1.50g，82％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.84(t，J=7.5Hz，1H)，
7.62(dd，J=7.6，0.6Hz，1H)，7.55(d，J=11.0Hz，1H)，2.62(d，J=4.8Hz，3H)，1.35(s，12H)。
6.91mmol)、乙酸钾(1.35g，13.82mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.92g，7.60mmol)、二噁烷(30ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.282g，0.345mmol)获得呈
1
无色液体的标题化合物(1.50g，82％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.84(t，J=7.5Hz，1H)，
7.62(dd，J=7.6，0.6Hz，1H)，7.55(d，J=11.0Hz，1H)，2.62(d，J=4.8Hz，3H)，1.35(s，12H)。
[0741] 中间体131：3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：通过使用与针对中间体13描述的工序类似的工序，由中间体123(1.87g，5.74mmol)、3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.00g，3.83mmol)、DMF(6.4ml)、乙醇(2.1ml)、水(1.4ml)、碳酸钠(1.21g，11.49mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.220g，0.190mmol)于微波炉(微波功率=100W，温度=100℃)中1h获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.250g，20％)。1H-NMR(δppm，DMSO-D6，400MHz)：13.57(s，1H)，8.20(s，1H)，7.66(d，J=1.9Hz，1H)，7.59(dd，J=8.2，1.9Hz，1H)，
7.30(d，J=8.3Hz，1H)，6.79(s，2H)，3.77(t，J=4.3Hz，4H)，3.05(t，J=4.3Hz，4H)。
7.30(d，J=8.3Hz，1H)，6.79(s，2H)，3.77(t，J=4.3Hz，4H)，3.05(t，J=4.3Hz，4H)。
[0742] 中间体132：N-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺：通过使用与针对中间体12描述的工序类似的工序，由N-(3-溴苯基)甲磺酰胺(1.00g，3.99mmol)、乙酸钾(0.78g，7.98mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.11g，4.39mmol)、二噁烷(10ml)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.162g，0.199mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(1.00g，84％)。1H-NMR(δppm，DMSO-D6，400MHz)：9.66(s，1H)，7.51(d，J=1.3Hz，1H)，7.41(dd，J=5.2，0.9Hz，1H)，7.35(m，2H)，2.94(s，3H)，1.28(s，12H)。
[0743] 中间体133：2-乙基-5-氟-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体21描述的工序类似的工序，由中间体20(1.00g，3.68mmol)、2-氟苯基硼酸(0.820g，
5.90mmol)、二噁烷(6ml)、碳酸钾(1.50g，11.04mmol)、水(1.0ml)和四(三苯基膦)钯(0)+
(0.255g，0.220mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.500g，47％)。质量：287.3(M+1)。
5.90mmol)、二噁烷(6ml)、碳酸钾(1.50g，11.04mmol)、水(1.0ml)和四(三苯基膦)钯(0)+
(0.255g，0.220mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.500g，47％)。质量：287.3(M+1)。
[0744] 中间体134：2-(1-溴乙基)-5-氟-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体22描述的工序类似的工序，由中间体133(0.500g，1.74mmol)、四氯化碳(13ml)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.309g，1.74mmol)和偶氮二异丁腈(30mg)获得呈褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.510g，78％)。
[0745] 中间体135：5-氟-3-(2-氟苯基)-2-(1-羟乙基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体23描述的工序类似的工序，由中间体134(0.500g，1.36mmol)、DMSO(5ml)和正丁醇(1ml)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.210g，50％)。质量：302.8(M+)。
[0746] 中间体136：5-氟-3-(3-氟苯基)-2-丙基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体21描述的工序类似的工序，由中间体89(2.80g，9.89mmol)、3-氟苯基硼酸(2.20g，
15.82mmol)、二噁烷(18ml)、碳酸钾(4.10g，29.67mmol)、水(2.6ml)和四(三苯基膦)钯(0)(0.685g，0.593mmol)获得呈浅黄色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(2.60g，69％)。
15.82mmol)、二噁烷(18ml)、碳酸钾(4.10g，29.67mmol)、水(2.6ml)和四(三苯基膦)钯(0)(0.685g，0.593mmol)获得呈浅黄色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(2.60g，69％)。
[0747] 中间体137：2-(1-溴丙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体22描述的工序类似的工序，由中间体136(2.60g，9.21mmol)、四氯化碳(25ml)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.64g，9.21mmol)和偶氮二异丁腈(0.247g)获得呈褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(2.95g，89％)。
[0748] 中间体138：2-氟-9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-胺：向2-氟-9H-嘌呤-6-胺(0.50g，3.26mmol)于DMF(3ml)中的溶液添加吡啶(0.5ml)，接着添加三苯甲基氯(1.00g，
3.91mmol)。在室温下搅拌12h后，用水淬灭反应物料，过滤形成的沉淀，用水洗涤并在真空下干燥以获得呈灰白色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(1.20g，93％)。
3.91mmol)。在室温下搅拌12h后，用水淬灭反应物料，过滤形成的沉淀，用水洗涤并在真空下干燥以获得呈灰白色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(1.20g，93％)。
[0749] 中间体139：N，N-Diboc-2-氟-9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-胺：向中间体138(1.10g，2.78mmol)于冷却至0℃的THF(11ml)中的溶液添加boc酸酐(1.40ml，6.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.034g，0.278mmol)并且在室温下搅拌15h。用水淬灭反应物料，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以获得呈灰白色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(1.60g，97％)。
[0750] 中间体140：2-甲氧基-9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯：向中间体139(1.50g，2.51mmol)于甲醇(6ml)中的溶液添加碳酸钾(0.34g，2.51mmol)并加热2h至90℃。用水淬灭反应物料，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。用乙酸乙酯：石油醚对粗产物进行柱色谱以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.255g，20％)。1H-NMR(δppm，DMSO-D6，400MHz)：10.00(s，1H)，7.89(s，1H)，7.89(m，9H)，7.19(m，6H)，3.33(s，3H)，1.44(s，9H)。
[0751] 中间体141：(S)/(R)-1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基甲磺酸酯：向中间体23a(0.800g，2.63mmol)于二氯甲烷(16ml)和三乙胺(1.10ml，7.91mmol)中的冷却溶液，添加甲磺酰氯(0.400ml，5.27mmol)并在室温下搅拌2h。用水淬灭反应物料，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并且浓缩以获得呈褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(1.00g，100％)。
[0752] 中间体142：(S)/(R)-2-(1-叠氮乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向中间体141(0.900g，2.36mmol)于DMF(18ml)中的溶液添加叠氮化钠(0.306g，4.72mmol)并加热至60℃。2h后，用水淬灭反应物料，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯：石油醚对粗产物进行柱色谱以获得呈褐色液体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.650g，
84％)。
84％)。
[0753] 中间体143：(S)/(R)-22-(1-氨基乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向中间体142(0.600g，1.82mmol)于THF(2.4ml)和水(1.2ml)中的溶液添加三苯基膦(0.455g，1.73mmol)并且在室温下搅拌14h。用水淬灭反应物料，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。用甲醇：二氯甲烷对粗产物进行柱色谱以获得呈褐色液体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.300g，55％)。
[0754] 中间体144：2-甲氧基-6-甲基苯甲醛肟：向于三乙胺(132ml)中的2-甲氧基-6-甲基苯甲醛(11.0g，73.25mmol)，添加盐酸羟胺(6.10g，69.49mmol)并加热至80℃。3h后，浓缩反应物料，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩以获得呈灰白色固体的标题化合物(7.50g，62％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.54(s，1H)，8.31(s，1H)，7.24(t，J=7.9Hz，1H)，6.84(d，J=7.5Hz，1H)，6.78(d，J=8.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.46(s，3H)。
[0755] 中间体145：2-甲氧基-6-甲基苯甲腈：向于二氯甲烷(55ml)中的中间体144(7.50g，45.41mmol)，添加N，N’-二羰基二咪唑(8.09g，49.95mmol)并且在室温下搅拌15h。用水淬灭反应物料，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并浓缩以获得呈褐色固体的标题化合物(5.0g，75％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.41(t，J=8.1Hz，1H)，6.87(d，J=7.7Hz，1H)，
6.78(d，J=8.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.50(s，3H)。
6.78(d，J=8.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.50(s，3H)。
[0756] 中间体146：1-(2-甲氧基-6-甲苯基)-2-苯基乙酮：在0℃下向于THF(50ml)中的中间体145(5.0g，34.03mmol)，添加苄基氯化镁(34ml，2M于THF中，68.02mmol)30min以上，并加热回流15h。将反应混合物冷却至室温，添加2N HCl(200ml)并且再回流4h。冷却反应混合物并且用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯：石油醚对粗产物进行柱色谱以1
获得呈褐色液体的标题化合物(3.7g，45％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.30-7.18(m，
6H)，6.76(m，2H)，4.07(s，2H)，3.83(s，3H)，2.02(s，3H)。
获得呈褐色液体的标题化合物(3.7g，45％)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.30-7.18(m，
6H)，6.76(m，2H)，4.07(s，2H)，3.83(s，3H)，2.02(s，3H)。
[0757] 中间体147：1-(2-羟基-6-甲苯基)-2-苯乙酮：在-78℃下向于二氯甲烷(20ml)中的中间体146(2.0g，8.31mmol)，缓慢添加三溴化硼(2.84ml，1M于二氯甲烷中，16.64mmol)并维持4h。在-78℃下使用2N HCl(50ml)淬灭反应物料，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯：石油醚对粗产物进行柱色谱以获得呈灰白色固体的标题化合物(1.20g，64％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：11.18(s，1H)，7.37-7.27(m，4H)，7.19(m，2H)，6.84(d，J=8.3Hz，1H)，6.75(d，J=7.5Hz，1H)，4.27(s，2H)，2.62(s，3H)。
[0758] 中间体148：2-(1-(苄氧基)乙基)-5-甲基-3-苯基-4H-色烯-4-酮：向于二氯甲烷(4ml)中的中间体147(0.400g，1.76mmol)，添加R(+)-苄氧基丙酸(0.382g，2.12mmol)和HATU(2.01g，5.30mmol)，接着添加三乙胺(2.6ml，19.08mmol)。在室温下20h后，用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯：石油醚对粗产物进行柱色谱以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.080g，12％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.55(t，J=8.1Hz，1H)，7.43-7.13(m，12H)，4.47(m，2H)，4.30(d，J=11.8Hz，1H)，2.84(s，3H)，21.54(d，J=6.5Hz，3H)。
[0759] 中间体149：2-(1-羟乙基)-5-甲基-3-苯基-4H-色烯-4-酮：在-78℃下向于二氯甲烷(2.0ml)中的中间体148(0.140g，0.377mmol)，缓慢添加三溴化硼(0.12ml，1M于二氯甲烷中，0.755mmol)并维持4h。在-78℃下使用2NHCl(50ml)淬灭反应物料，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯：石油醚对粗产物进行柱色谱以获得呈浅黄色液体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.100g，95％)。
[0760] 中间体150：3-溴-5-氟-2-(1-羟乙基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体23描述的工序类似的工序，由中间体28(3.90g，11.14mmol)、DMSO(40ml)和正丁醇(3.0ml)获得呈浅褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(1.90g，61％)。
[0761] 中间体151：2-乙酰基-3-溴-5-氟-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体24描述的工序类似的工序，由中间体150(1.00g，3.48mmol)、DMSO(0.98ml，13.92mmol)、二氯甲烷(104ml)、草酰氯(0.59ml，6.96mmol)和三乙胺(2ml)获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.80g，80％)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.73(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.36(td，J=8.6，0.9Hz，1H)，7.18(m，1H)，2.70(s，3H)。
[0762] 中间体152：2-乙酰基-5-氟-3-邻甲苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对中间体21描述的工序类似的工序，由中间体151(0.500g，1.75mmol)、2-甲苯基硼酸(0.382g，
2.80mmol)、二噁烷e(11ml)、乙酸钾(0.573g，3.33mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.162g，
0.140mmol)获得呈浅褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.165g，32％)。
2.80mmol)、二噁烷e(11ml)、乙酸钾(0.573g，3.33mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.162g，
0.140mmol)获得呈浅褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.165g，32％)。
[0763] 中间体153：(R)/(S)-5-氟-2-(1-羟乙基)-3-邻甲苯基-4H-色烯-4-酮：在氮气吹扫下向中间体152(0.155g，0.523mmol)于DMF(2ml)中的溶液添加甲酸∶三乙胺5∶2共沸混合物(0.5ml)，接着添加[(S，S)tethTsDpenRuCl](1mg)。在连续氮气吹扫下，在80℃下加热反应混合物1.5h。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚对粗产物进行柱色谱以获得呈灰白色固体、原样用于下一步骤的的标题化合物(0.090g，66％)。实施例
[0764] 实施例1
[0765] 2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-4H-色烯-4-酮
[0766] 2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-4H-色烯-4-酮：向腺嘌呤(0.030g，0.222mmol)于DMF(2ml)中的溶液添加碳酸钾(0.061g，0.444mmol)并在室温下搅拌10min。向该混合物中添加中间体10(0.120g，0.333mmol)并搅拌12h。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用甲醇：二氯甲烷进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.028g，30％)。1H-NMR(δppm，DMSO-D6，400MHz)：8.09(s，1H)，8.07(s，1H)，7.64(t，J=84Hz，1H)，7.46(dd，J=15.0，6.7Hz，1H)，7.22-7.20(m，5H)，6.98(d，J=8.3Hz，1H)，6.91(d，J=8.5Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.81(s，3H)。
[0767] 实施例2
[0768] 2-((4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-4H-色烯-4-酮
[0769] 2-((4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-4H-色烯-4-酮：向中间体13(0.060g，0.220mmol)于DMF(2ml)中的溶液添加碳酸钾(0.060g，0.440mmol)并在室温下搅拌10min。向该混合物中添加中间体9(0.120g，0.330mmol)并搅拌12h。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用甲醇：二氯甲烷进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈浅黄色固体的1
标题化合物(0.035g，28％)。H-NMR(δppm，DMSO-D6，400MHz)：8.37(s，1H)，7.51(t，J=8.3Hz，
1H)，7.42-7.29(m，3H)，7.18-7.09(m，3H)，7.00(t，J=6.8Hz，1H)，6.84(d，J=8.3Hz，1H)，
6.78(d，J=8.3Hz，1H)，5.53(s，2H)，5.47(s，2H)，4.66(五重峰，J=6.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，
1.41(d，J=5.9Hz，6H)。
标题化合物(0.035g，28％)。H-NMR(δppm，DMSO-D6，400MHz)：8.37(s，1H)，7.51(t，J=8.3Hz，
1H)，7.42-7.29(m，3H)，7.18-7.09(m，3H)，7.00(t，J=6.8Hz，1H)，6.84(d，J=8.3Hz，1H)，
6.78(d，J=8.3Hz，1H)，5.53(s，2H)，5.47(s，2H)，4.66(五重峰，J=6.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，
1.41(d，J=5.9Hz，6H)。
[0770] 实施例3
[0771] 2-((4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0772] 2-((4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向中间体13(0.100g，0.367mmol)于DMF(2ml)中的溶液添加碳酸钾(0.101g，0.734mmol)并在室温下搅拌10min。向该混合物中添加中间体17(0.173g，0.550mmol)并搅拌12h。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用甲醇：二氯甲烷进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.011g，5％)。MP：156-159℃。1H-NMR(δppm，DMSO-D6，400MHz)：8.20(s，1H)，8.79(dd，J=13.9，8.2Hz，1H)，7.63-7.53(m，4H)，7.40-7.22(m，5H)，7.15(m，2H)，5.47(s，
2H)，4.71(五重峰，J=5.9Hz，1H)，1.32(d，J=5.9Hz，6H)。
2H)，4.71(五重峰，J=5.9Hz，1H)，1.32(d，J=5.9Hz，6H)。
[0773] 实施例4
[0774] 2-((4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0775] 2-((4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.150g，0.578mmol)于DMF(2ml)中的溶液添加碳酸钾(0.159g，1.15mmol)并在室温下搅拌10min。向该混合物中添加中间体17(0.564g，1.78mmol)并搅拌12h。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用甲醇：二氯甲烷进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈浅褐色固体、原样用于下一步骤的标题化合物(0.200g，65％)。
[0776] 实施例5
[0777] 2-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0778] 2-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：在0℃向实施例4(0.200g，0.377mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液添加三溴化硼(1M于二氯甲烷中，2ml)，升温至室温并搅拌12h。通过添加HCl水溶液淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩以获得呈浅褐色固体的1
标题化合物(0.030g，15％)。MP：136-138℃。H-NMR(δppm，DMSO-D6，400MHz)：10.17(s，1H)，
8.22(s，1H)，7.78(dt，J=14.2，8.3Hz，1H)，7.63(dd，J=12.0，7.3Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.38-
7.23(m，3H)，7.14-7.07(m，3H)，6.85(s，1H)，6.82(d，J=9.0Hz，1H)，6.65(d，J=10.8Hz，1H)，
5.50(s，2H)。
标题化合物(0.030g，15％)。MP：136-138℃。H-NMR(δppm，DMSO-D6，400MHz)：10.17(s，1H)，
8.22(s，1H)，7.78(dt，J=14.2，8.3Hz，1H)，7.63(dd，J=12.0，7.3Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.38-
7.23(m，3H)，7.14-7.07(m，3H)，6.85(s，1H)，6.82(d，J=9.0Hz，1H)，6.65(d，J=10.8Hz，1H)，
5.50(s，2H)。
[0779] 实施例6
[0780] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0781] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向13(0.120g，0.440mmol)于DMF(2ml)中的溶液添加碳酸钾(0.121g，0.881mmol)并且在室温下搅拌10min。向该混合物中添加中间体22(0.217g，
0.661mmol)并搅拌12h。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用甲醇：二氯甲烷进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.120g，48％)。MP：228-230℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.23(s，1H)，7.62(dt，J=
8.4，5.9Hz，1H)，7.44(d，J=11.5，1.8Hz，1H)，7.37(d，J=8.4Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.14(t，J=
8.4Hz，1H)，7.06(m，3H)，6.92(d，J=9.5Hz，1H)，6.07(q，J=7.1Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.65(五重峰，J=6.1Hz，1H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)，1.42(d，J=6.1Hz，6H)。
0.661mmol)并搅拌12h。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用甲醇：二氯甲烷进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.120g，48％)。MP：228-230℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.23(s，1H)，7.62(dt，J=
8.4，5.9Hz，1H)，7.44(d，J=11.5，1.8Hz，1H)，7.37(d，J=8.4Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.14(t，J=
8.4Hz，1H)，7.06(m，3H)，6.92(d，J=9.5Hz，1H)，6.07(q，J=7.1Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.65(五重峰，J=6.1Hz，1H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)，1.42(d，J=6.1Hz，6H)。
[0782] 实施例7和8
[0783] (+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮和(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0784] 通过制备SFC条件，在CHIRALPAK AD-H柱(250×4.6mm；5μm)上使用甲醇∶CO2(30∶70)作为流速为3.0ml/min的流动相由实施例6(0.300g)制备所述两种光学纯异构体。
[0785] 实施例7：灰白色固体(0.145g)。对映体过量：98.16％。保留时间：2.06min。[α]25D177.47(c=1，CHCl3)。MP：217-220℃。质量：571.2(M+)。
[0786] 实施例8：灰白色固体(0.136g)。对映体过量：100％。保留时间：2.73min。[α]25D-+173.56(c=1，CHCl3)。MP：218-221℃。质量：571.8(M)。
[0787] 实施例9
[0788] 2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0789] 2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向中间体27(0.100g，0.183mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(2ml)和水(1ml)中的溶液添加3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲唑(0.099g，0.275mmol)和碳酸钠(0.058g，0.549mmol)并且为系统脱气30min。在氮气氛围下添加双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.030g，0.036mmol)并且脱气
30min，并且在微波照射(微波功率=100W，温度=100℃)下保持1h。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(2ml)中，添加三氟乙酸(2ml)并搅拌1h。用碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用甲醇：二氯甲烷进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈褐色固体的标题化合物(0.033g，33％收率)。MP：156-159℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.21(s，1H)，7.86(d，J=8.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.60(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.45(dd，J=8.2，1.1Hz，1H)，
7.29(m，2H)，7.06-6.98(m，4H)，6.10(q，J=7.2Hz，1H)，5.89(m，1H)，2.64(s，3H)，1.96(d，J=
7.2Hz，3H)。
30min，并且在微波照射(微波功率=100W，温度=100℃)下保持1h。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(2ml)中，添加三氟乙酸(2ml)并搅拌1h。用碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。通过用甲醇：二氯甲烷进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈褐色固体的标题化合物(0.033g，33％收率)。MP：156-159℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.21(s，1H)，7.86(d，J=8.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.60(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.45(dd，J=8.2，1.1Hz，1H)，
7.29(m，2H)，7.06-6.98(m，4H)，6.10(q，J=7.2Hz，1H)，5.89(m，1H)，2.64(s，3H)，1.96(d，J=
7.2Hz，3H)。
[0790] 实施例9a和9b
[0791] (+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮和(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0792] 通过制备SFC条件，在CHIRALPAK AD-H柱(250×4.6mm；5μm)上使用甲醇∶CO2(30∶70)作为流速为3.0ml/min的流动相由实施例9(0.300g)制备所述两种光学纯异构体。
[0793] 实施例9a：褐色固体(0.097g)。对映体过量：98.12％。保留时间：4.54min。[α]25D161.30(c=1，CHCl3)。MP：190-192℃。质量：549.8(M+)。
[0794] 实施例9b：褐色固体(0.098g)。对映体过量：96.1％。保留时间：5.92min。[α]25D-209.90(c=1，CHCl3)。MP：193-195℃。质量：549.2(M+)。
[0795] 实施例10
[0796] 2-(1-(4-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0797] 2-(1-(4-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.100g，0.183mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、水(1ml)、1-Boc-吡唑-4-硼酸(0.058g，0.275mmol)、碳酸钠(0.058g，0.549mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.030g，0.036mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.016g，18％)。MP：165-168℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.24(s，1H)，7.94(s，2H)，7.59(m，1H)，7.28(m，2H)，7.04-6.87(m，4H)，6.04(q，J=7.0Hz，1H)，5.49(s，2H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)。
[0798] 实施例11
[0799] 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0800] 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由腺嘌呤(0.116g，0.864mmol)、DMF(5ml)、碳酸钾(0.140g，1.08mmol)和中间体22(0.150g，0.432mmol)获得呈浅绿色固体的标题化合物(0.047g，26％)。MP：222-224℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：8.44(s，1H)，8.03(s，1H)，7.82(dt，J=8.4，5.7Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.27-7.16(m，6H)，5.64(q，J=7.0Hz，1H)，1.88(d，J=7.2Hz，3H)。
[0801] 实施例12
[0802] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0803] 22-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由中间体13(0.150g，0.522mmol)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.152g，1.10mmol)和中间体31(0.272g，0.0.744mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.085g，38％)。MP：218-221℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.24(s，1H)，7.61(dt，J=8.5，5.5Hz，1H)，7.44(dd，J=11.5，
2.0Hz，1H)，7.35(d，J=9.0Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.15(t，J=8.4Hz，1H)，7.08(m，3H)，6.06(q，J=7.1Hz，1H)，5.79(s，2H)，4.67(五重峰，J=6.1Hz，1H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)，1.42(d，J=
7.1Hz，6H)。
2.0Hz，1H)，7.35(d，J=9.0Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.15(t，J=8.4Hz，1H)，7.08(m，3H)，6.06(q，J=7.1Hz，1H)，5.79(s，2H)，4.67(五重峰，J=6.1Hz，1H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)，1.42(d，J=
7.1Hz，6H)。
[0804] 实施例13
[0805] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[0806] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由中间体13(0.150g，0.522mmol)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.152g，1.10mmol)和中间体33(0.291g，
0.838mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.060g，25％)。MP：226-229℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.22(s，1H)，7.60(dt，J=8.5，5.5Hz，1H)，7.44(dd，J=11.5，2.0Hz，1H)，
7.36(m，4H)，7.23(m，3H)，7.14(t，J=8.4Hz，1H)，7.04(t，J=9.7Hz，1H)，6.06(q，J=7.2Hz，
1H)，5.52(s，2H)，4.64(五重峰，J=6.1Hz，1H)，1.98(d，J=7.1Hz，3H)，1.42(d，J=6.0Hz，6H)。
0.838mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.060g，25％)。MP：226-229℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.22(s，1H)，7.60(dt，J=8.5，5.5Hz，1H)，7.44(dd，J=11.5，2.0Hz，1H)，
7.36(m，4H)，7.23(m，3H)，7.14(t，J=8.4Hz，1H)，7.04(t，J=9.7Hz，1H)，6.06(q，J=7.2Hz，
1H)，5.52(s，2H)，4.64(五重峰，J=6.1Hz，1H)，1.98(d，J=7.1Hz，3H)，1.42(d，J=6.0Hz，6H)。
[0807] 实施例14
[0808] 2-(1-(4-氨基-3-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0809] 2-(1-(4-氨基-3-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体
27(0.100g，0.183mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、水(1ml)、苯并呋喃-2-硼酸(0.045g，
0.275mmol)、碳酸钠(0.058g，0.549mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.062g，0.073mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.026g，26％)。MP：238-241℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.27(s，1H)，7.70(d，J=8.4Hz，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.41(s，
1H)，7.39(m，3H)，7.28(m，1H)，7.07-6.99(m，4H)，6.07(q，J=8.1Hz，1H)，2.05(d，J=8.3Hz，
3H)。
27(0.100g，0.183mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、水(1ml)、苯并呋喃-2-硼酸(0.045g，
0.275mmol)、碳酸钠(0.058g，0.549mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.062g，0.073mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.026g，26％)。MP：238-241℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.27(s，1H)，7.70(d，J=8.4Hz，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.41(s，
1H)，7.39(m，3H)，7.28(m，1H)，7.07-6.99(m，4H)，6.07(q，J=8.1Hz，1H)，2.05(d，J=8.3Hz，
3H)。
[0810] 实施例15
[0811] 2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0812] 2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向中间体36(0.20g，0.663mmol)的溶液中添加叔丁醇(1.5ml)、N，N-二异丙基乙胺(0.23ml，
1.32mmol)和6-氯嘌呤(0.102g，0.663mmol)并加热回流48h。浓缩反应混合物，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。通过用甲醇：乙酸乙酯进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈褐色固体的标题化合物(0.080g，30％收率)。MP：195-198℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，
400MHz)：12.96(s，1H)，8.17(s，1H)，8.09(s，1H)，7.21-6.94(m，5H)，6.71(m，2H)，5.64(m，
1H)，1.52(br s，3H)。
1.32mmol)和6-氯嘌呤(0.102g，0.663mmol)并加热回流48h。浓缩反应混合物，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。通过用甲醇：乙酸乙酯进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈褐色固体的标题化合物(0.080g，30％收率)。MP：195-198℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，
400MHz)：12.96(s，1H)，8.17(s，1H)，8.09(s，1H)，7.21-6.94(m，5H)，6.71(m，2H)，5.64(m，
1H)，1.52(br s，3H)。
[0813] 实施例16
[0814] 2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0815] 22-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.077g，0.576mmol)、DMF(1ml)、碳酸钾(0.099g，0.720mmol)和中间体22(0.100g，1
0.288mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.030g，25％)。MP：267-269℃。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.25(s，1H)，7.92(s，1H)，7.61(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.06(m，3H)，6.92(d，J=9.7Hz，1H)，6.02(q，J=7.1Hz，1H)，5.41(s，2H)，1.96(d，J=7.1Hz，3H)。
0.288mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.030g，25％)。MP：267-269℃。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.25(s，1H)，7.92(s，1H)，7.61(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.06(m，3H)，6.92(d，J=9.7Hz，1H)，6.02(q，J=7.1Hz，1H)，5.41(s，2H)，1.96(d，J=7.1Hz，3H)。
[0816] 实施例16a和16b
[0817] (+)-22-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮和(-)-2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0818] 通过制备SFC条件，在CHIRALPAK AD-H柱(250×4.6mm；5μm)上使用甲醇∶CO2(30∶70)作为流速为3.0ml/min的流动相由实施例16(0.300g)制备所述两种光学纯异构体。
[0819] 实施例16a：灰白色固体(0.145g)。对映体过量：98.07％。保留时间：2.49min。[α]25D90.52(c=1，CHCl3)。MP：197-200℃。质量：419.8(M+)。
[0820] 实施例16b：灰白色固体(0.150g)。对映体过量：98.8％。保留时间：3.56min。[α]25D-73.03(c=1，CHCl3)。MP：198-201℃。质量：419.8(M+)。
[0821] 实施例17
[0822] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0823] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由中间体39(0.081g，0.273mmol)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.075g，0.546mmol)和中间体22(0.100g，0.0.273mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.042g，27％)。MP：230-233℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.26(s，1H)，7.62(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.56(dd，J=10.3，
1.3Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.32(d，J=6.5Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.06(m，3H)，6.91(d，J=9.1Hz，
1H)，6.81(t，J=72.9Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.07(q，J=7.2Hz，1H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)。
1.3Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.32(d，J=6.5Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.06(m，3H)，6.91(d，J=9.1Hz，
1H)，6.81(t，J=72.9Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.07(q，J=7.2Hz，1H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)。
[0824] 实施例18
[0825] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-4-基)-4H-色烯-4-酮
[0826] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-4-基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体29(0.100g，0.188mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、水(1ml)、1-Boc-吡唑-4-硼酸(0.098g，0.282mmol)、碳酸钠(0.059g，0.565mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.030g，0.037mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.020g，20％)。MP：181-
184℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.34(s，1H)，7.93(s，2H)，7.57(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，
7.47(dd，J=11.5，2.0Hz，1H)，7.40(d，J=8.4Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.15(t，J=8.4Hz，1H)，
7.04(dd，J=10.2，8.9Hz，1H)，6.36(q，J=7.1Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.65(q，J=6.0Hz，1H)，
2.03(d，J=7.1Hz，3H)，1.42(d，J=6.0Hz，6H)。
184℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.34(s，1H)，7.93(s，2H)，7.57(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，
7.47(dd，J=11.5，2.0Hz，1H)，7.40(d，J=8.4Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.15(t，J=8.4Hz，1H)，
7.04(dd，J=10.2，8.9Hz，1H)，6.36(q，J=7.1Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.65(q，J=6.0Hz，1H)，
2.03(d，J=7.1Hz，3H)，1.42(d，J=6.0Hz，6H)。
[0827] 实施例19
[0828] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0829] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.100g，0.183mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、水(1ml)、中间体41(0.070g，0.276mmol)、碳酸钠(0.038g，0.366mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.030g，0.036mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.022g，22％)。MP：234-1
237℃。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.24(s，1H)，7.62(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.46(dd，J=
11.4，1.9Hz，1H)，7.37(d，J=8.3Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.17(t，J=8.3Hz，1H)，7.06-6.96(m，
3H)，6.90(d，J=8.8Hz，1H)，6.08(q，J=7.0Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.58(五重峰，J=3.9Hz，1H)，
4.05(m，2H)，3.62(m，2H)，2.09(m，2H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)，1.91(m，2H)。
237℃。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.24(s，1H)，7.62(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.46(dd，J=
11.4，1.9Hz，1H)，7.37(d，J=8.3Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.17(t，J=8.3Hz，1H)，7.06-6.96(m，
3H)，6.90(d，J=8.8Hz，1H)，6.08(q，J=7.0Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.58(五重峰，J=3.9Hz，1H)，
4.05(m，2H)，3.62(m，2H)，2.09(m，2H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)，1.91(m，2H)。
[0830] 实施例20
[0831] 2-(1-(4-氨基-3-(3-异丙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0832] 2-(1-(4-氨基-3-(3-异丙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.100g，0.183mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、水(1ml)、中间体46(0.140g，0.276mmol)、碳酸钠(0.038g，0.366mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.030g，0.036mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.026g，13％)。MP：249-252℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.25(s，1H)，7.94(d，J=8.3Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.61(dt，J=8.4，
5.4Hz，1H)，7.44(dd，J=8.2，1.2Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.06-6.95(m，3H)，6.92(d，J=8.0Hz，
1H)，6.10(q，J=7.1Hz，1H)，5.47(s，2H)，3.48(q，J=7.1Hz，1H)，2.02(d，J=7.1Hz，3H)，1.50(d，J=7.1Hz，6H)。
5.4Hz，1H)，7.44(dd，J=8.2，1.2Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.06-6.95(m，3H)，6.92(d，J=8.0Hz，
1H)，6.10(q，J=7.1Hz，1H)，5.47(s，2H)，3.48(q，J=7.1Hz，1H)，2.02(d，J=7.1Hz，3H)，1.50(d，J=7.1Hz，6H)。
[0833] 实施例21
[0834] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0835] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.100g，0.183mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、水(1ml)，中间体48(0.150g，0.276mmol)、碳酸钠(0.038g，0.366mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.030g，0.036mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.030g，13％)。MP：280-283℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：8.06(s，1H)，7.83(dt，J=8.4，5.7Hz，1H)，7.49(d，J=
8.5Hz，1H)，7.41(dd，J=12.6，1.5Hz，1H)，7.34(m，4H)，7.07(dt，J=8.9，2.6Hz，1H)，6.92(m，
2H)，5.96(q，J=7.0Hz，1H)，4.50(m，1H)，3.40(m，1H)，2.99(m，2H)，2.62(m，2H)，1.97(m，
2H)，1.87(d，J=7.0Hz，3H)，1.54(m，2H)。
8.5Hz，1H)，7.41(dd，J=12.6，1.5Hz，1H)，7.34(m，4H)，7.07(dt，J=8.9，2.6Hz，1H)，6.92(m，
2H)，5.96(q，J=7.0Hz，1H)，4.50(m，1H)，3.40(m，1H)，2.99(m，2H)，2.62(m，2H)，1.97(m，
2H)，1.87(d，J=7.0Hz，3H)，1.54(m，2H)。
[0836] 实施例22
[0837] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(2-羟乙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0838] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(2-羟乙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.5ml)、中间体52(0.167g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.549mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.054mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.018g，9％)。MP：154-157℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.20(s，1H)，7.61(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.34-7.28(m，4H)，7.06-6.96(m，3H)，6.91(d，J=9.0Hz，1H)，6.87(t，J=8.3Hz，1H)，6.06(q，J=7.1Hz，1H)，
5.62(s，2H)，4.51(s，1H)，3.92(t，J=5.1Hz，2H)，3.42(t，J=5.2Hz，2H)，2.09(s，1H)，1.98(d，J=7.1Hz，3H)。
5.62(s，2H)，4.51(s，1H)，3.92(t，J=5.1Hz，2H)，3.42(t，J=5.2Hz，2H)，2.09(s，1H)，1.98(d，J=7.1Hz，3H)。
[0839] 实施例23
[0840] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(异丙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0841] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(异丙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.250g，0.457mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(4ml)、水(1ml)、中间体56(0.192g，0.686mmol)、碳酸钠(0.097g，0.915mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.074g，0.091mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.065g，25％)。MP：224-226℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：8.04(s，1H)，7.83(dt，J=8.4，5.6Hz，1H)，7.49(d，J=8.6Hz，1H)，
7.28-7.21(m，4H)，7.06(dt，J=8.4，1.8Hz，1H)，6.91-6.82(m，3H)，5.95(q，J=6.7Hz，1H)，
5.37(d，J=6.6Hz，1H)，3.72(m，1H)，1.86(d，J=7.0Hz，3H)，1.19(d，J=6.2Hz，6H)。
7.28-7.21(m，4H)，7.06(dt，J=8.4，1.8Hz，1H)，6.91-6.82(m，3H)，5.95(q，J=6.7Hz，1H)，
5.37(d，J=6.6Hz，1H)，3.72(m，1H)，1.86(d，J=7.0Hz，3H)，1.19(d，J=6.2Hz，6H)。
[0842] 实施例24
[0843] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(二甲氨基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0844] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(二甲氨基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.250g，0.457mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(4ml)、水(1ml)、中间体60(0.182g，0.686mmol)、碳酸钠(0.097g，0.915mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.074g，0.091mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.070g，28％)。MP：252-254℃。1H-NMR NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：8.06(s，1H)，7.83(dt，J=8.5，5.7Hz，1H)，7.49(d，J=
8.7Hz，1H)，7.32-7.24(m，4H)，7.09(m，2H)，6.88(m，2H)，5.95(q，J=7.0Hz，1H)，2.85(s，
6H)，1.87(d，J=7.0Hz，3H)。
8.7Hz，1H)，7.32-7.24(m，4H)，7.09(m，2H)，6.88(m，2H)，5.95(q，J=7.0Hz，1H)，2.85(s，
6H)，1.87(d，J=7.0Hz，3H)。
[0845] 实施例25
[0846] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0847] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.5ml)、中间体61(0.127g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.549mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.054mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.055g，33％)。MP：270-272℃。1H-NMR NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.24(s，1H)，7.59(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.27(m，2H)，7.09-6.86(m，5H)，6.06(q，J=7.1Hz，1H)，5.43(s，2H)，3.91(t，J=4.6Hz，4H)，3.48(t，J=4.7Hz，4H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)。
[0848] 实施例26
[0849] 2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0850] 2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.250g，0.457mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(4ml)、水(1ml)、2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.246g，
0.686mmol)、碳酸钠(0.097g，0.915mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.074g，0.091mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.032g，13％)。MP：236-238℃。1H-NMR NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.25(s，1H)，7.81(br s，1H)，7.66(m，1H)，7.62(dt，J=8.4，
5.4Hz，1H)，7.52(dd，J=8.2，1.6Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.06-6.95(m，3H)，6.92(d，J=9.3Hz，
1H)，6.10(q，J=6.9Hz，1H)，5.71(s，2H)，2.67(s，3H)，2.01(d，J=7.2Hz，3H)。
0.686mmol)、碳酸钠(0.097g，0.915mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.074g，0.091mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.032g，13％)。MP：236-238℃。1H-NMR NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.25(s，1H)，7.81(br s，1H)，7.66(m，1H)，7.62(dt，J=8.4，
5.4Hz，1H)，7.52(dd，J=8.2，1.6Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.06-6.95(m，3H)，6.92(d，J=9.3Hz，
1H)，6.10(q，J=6.9Hz，1H)，5.71(s，2H)，2.67(s，3H)，2.01(d，J=7.2Hz，3H)。
[0851] 实施例27
[0852] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0853] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.300g，0.549mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(5ml)、水(2.5ml)，中间体63(0.260g，0.604mmol)、碳酸钠(0.116g，1.09mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.032g，0.027mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.080g，20％)。MP：246-249℃。1H-NMR NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.23(s，1H)，7.61(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.29(m，2H)，
7.08-6.96(m，4H)，6.91(d，J=9.2Hz，1H)，6.07(q，J=7.2Hz，1H)，5.51(s，2H)，3.22(t，J=
4.6Hz，4H)，2.67(t，J=4.6Hz，4H)，2.37(s，3H)，1.98(d，J=7.2Hz，3H)。
7.08-6.96(m，4H)，6.91(d，J=9.2Hz，1H)，6.07(q，J=7.2Hz，1H)，5.51(s，2H)，3.22(t，J=
4.6Hz，4H)，2.67(t，J=4.6Hz，4H)，2.37(s，3H)，1.98(d，J=7.2Hz，3H)。
[0854] 实施例28
[0855] 2-(1-(4-(二甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0856] 2-(1-(4-(二甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由N，N-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.080g，0.49mmol，关于制备，参见J.Amer.Chem.Soc.1956，784-790)、DMF(10ml)、碳酸铯(0.319g，0.546mmol)和中间体22(0.179g，0.0.490mmol)获得呈浅褐色
1
固体的标题化合物(0.040g，18％)。MP：200-202℃。H-NMR NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.20(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.05(m，3H)，6.86(d，J=
9.2Hz，1H)，6.02(q，J=7.1Hz，1H)，3.36(s，6H)，1.93(d，J=7.1Hz，3H)。
1
固体的标题化合物(0.040g，18％)。MP：200-202℃。H-NMR NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.20(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.05(m，3H)，6.86(d，J=
9.2Hz，1H)，6.02(q，J=7.1Hz，1H)，3.36(s，6H)，1.93(d，J=7.1Hz，3H)。
[0857] 实施例29
[0858] 2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮[0859] 2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.061g，0.455mmol)、DMF(1ml)、碳酸铯(0.148g，0.455mmol)和中间体33(0.100g，0.0.303mmol)获得呈浅绿色固体的标题化合物(0.030g，25％)。MP：223-226℃。1H-NMR NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.23(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.34(m，3H)，
7.23(s，1H)，7.19(m，2H)，7.04(dt，J=8.2，0.9Hz，1H)，6.01(q，J=7.1Hz，1H)，5.40(s，2H)，
1.95(d，J=7.1Hz，3H)。
7.23(s，1H)，7.19(m，2H)，7.04(dt，J=8.2，0.9Hz，1H)，6.01(q，J=7.1Hz，1H)，5.40(s，2H)，
1.95(d，J=7.1Hz，3H)。
[0860] 实施例30
[0861] 2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0862] 2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.058g，0.432mmol)、DMF(1ml)、碳酸铯(0.140g，0.432mmol)和中间体31(0.100g，1
0.0.288mmol)获得呈浅绿色固体的标题化合物(0.040g，34％)。MP：242-245℃。H-NMR NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.26(s，1H)，7.92(s，1H)，7.60(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.25(m，3H)，
7.07-7.00(m，3H)，6.01(q，J=7.2Hz，1H)，5.45(s，2H)，1.96(d，J=7.1Hz，3H)。
0.0.288mmol)获得呈浅绿色固体的标题化合物(0.040g，34％)。MP：242-245℃。H-NMR NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.26(s，1H)，7.92(s，1H)，7.60(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.25(m，3H)，
7.07-7.00(m，3H)，6.01(q，J=7.2Hz，1H)，5.45(s，2H)，1.96(d，J=7.1Hz，3H)。
[0863] 实施例31
[0864] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0865] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由中间体39(0.081g，0.273mmol)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.075g，0.546mmol)和中间体31(0.100g，0.0.273mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.053g，33％)。MP：233-235℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.28(s，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.47(m，2H)，7.25(m，3H)，
7.08(m，3H)，6.82(t，J=72.9Hz，1H)，6.01(q，J=7.1Hz，1H)，5.42(s，2H)，1.99(d，J=7.2Hz，
3H)。
7.08(m，3H)，6.82(t，J=72.9Hz，1H)，6.01(q，J=7.1Hz，1H)，5.42(s，2H)，1.99(d，J=7.2Hz，
3H)。
[0866] 实施例32
[0867] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[0868] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由中间体39(0.090g，0.303mmol)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.084g，0.607mmol)和中间体33(0.100g，0.0.303mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.021g，33％)。MP：247-250℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.22(s，1H)，7.69-7.20(m，10H)，7.05(dd，J=9.5，8.5Hz，1H)，6.81(t，J=72.9Hz，1H)，6.08(q，J=7.1Hz，1H)，5.43(s，2H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)。
[0869] 实施例33
[0870] 2-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0871] 2-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.043g，0.288mmol，关于制备，参见J.Org.Chem.1956，21，1240-1256)、DMF(2ml)，碳酸钾(0.079g，0.576mmol)和中间体22(0.100g，0.0.288mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.025g，21％)。MP：240-242℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.16(s，1H)，7.59(dt，J=8.4，3.4Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.06-6.84(m，4H)，5.94(q，J=7.1Hz，1H)，
5.42(s，2H)，2.59(s，3H)，1.92(d，J=7.1Hz，3H)。
5.42(s，2H)，2.59(s，3H)，1.92(d，J=7.1Hz，3H)。
[0872] 实施例34
[0873] 2-(1-(4-氨基-3-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0874] 2-(1-(4-氨基-3-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由中间体66(0.048g，0.288mmol)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.079g，0.576mmol)和中间体22(0.100g，0.0.288mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.038g，30％)。MP：196-198℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，
400MHz)：8.18(s，1H)，7.60(dt，J=8.4，3.0Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.05-6.78(m，4H)，5.94(q，J=7.2Hz，1H)，5.31(s，2H)，2.95(q，J=6.6Hz，2H)，1.93(d，J=7.2Hz，3H)，1.40(d，J=76Hz，
3H)。
400MHz)：8.18(s，1H)，7.60(dt，J=8.4，3.0Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.05-6.78(m，4H)，5.94(q，J=7.2Hz，1H)，5.31(s，2H)，2.95(q，J=6.6Hz，2H)，1.93(d，J=7.2Hz，3H)，1.40(d，J=76Hz，
3H)。
[0875] 实施例35
[0876] 2-(1-(4-氨基-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0877] 2-(1-(4-氨基-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.079g，0.432mmol，关于制备，参见J.Amer.Chem.Soc.2002，124，12118)、DMF(3ml)、碳酸钾(0.119g，0.864mmol)和中间体22(0.150g，0.0.432mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.035g，18％)。MP：212-214℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ
8.19(s，1H)，7.59(dt，J=8.5，5.4Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.03-6.92(m，4H)，5.93(q，J=7.5Hz，
1H)，5.34(s，2H)，3.20(m，1H)，1.93(d，J=7.2Hz，3H)，1.43(d，J=6.9Hz，3H)，1.42(d，J=
6.8Hz，3H)。
8.19(s，1H)，7.59(dt，J=8.5，5.4Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.03-6.92(m，4H)，5.93(q，J=7.5Hz，
1H)，5.34(s，2H)，3.20(m，1H)，1.93(d，J=7.2Hz，3H)，1.43(d，J=6.9Hz，3H)，1.42(d，J=
6.8Hz，3H)。
[0878] 实施例36
[0879] 2-(1-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0880] 2-(1-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由中间体67(0.294g，1.10mmol)、DMF(3ml)、碳酸铯(0.358g，1.10mmol)和中间体22(0.300g，0.0.864mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.070g，15％)。MP：248-250℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.28(s，1H)，7.91(m，2H)，7.62(s，1H)，7.60(dt，J=8.0，3.0Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.29(m，2H)，7.06(m，4H)，6.08(q，J=7.1Hz，1H)，5.73(s，2H)，2.02(d，J=7.1Hz，
3H)。
3H)。
[0881] 实施例37
[0882] 2-(1-(4-氨基-3-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0883] 2-(1-(4-氨基-3-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由中间体70(0.114g，0.518mmol)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.119g，0.864mmol)和中间体22(0.150g，0.0.432mmol)获得呈黄色固体的标题化合物(0.040g，18％)。MP：171-173℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：
8.15(s，1H)，7.62(dt，J=8.4，5.6Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.06-6.99(m，3H)，6.90(d，J=
9.4Hz，1H)，5.89(d，J=7.2Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.88(t，J=4.6Hz，4H)，3.32(t，J=4.6Hz，
4H)，1.91(d，J=7.2Hz，3H)。
8.15(s，1H)，7.62(dt，J=8.4，5.6Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.06-6.99(m，3H)，6.90(d，J=
9.4Hz，1H)，5.89(d，J=7.2Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.88(t，J=4.6Hz，4H)，3.32(t，J=4.6Hz，
4H)，1.91(d，J=7.2Hz，3H)。
[0884] 实施例38
[0885] 2-(1-(4-氨基-3-(二甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0886] 2-(1-(4-氨基-3-(二甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由中间体73(0.092g，0.518mmol)、DMF(2ml)、碳酸铯(0.119g，0.432mmol)和中间体22(0.150g，0.0.432mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.032g，14％)。MP：169-171℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.14(s，1H)，7.61(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.05(m，3H)，6.89(d，J=8.9Hz，1H)，5.87(q，J=7.0Hz，1H)，5.46(s，2H)，2.86(s，6H)，1.01(d，J=7.1Hz，3H)。
[0887] 实施例39
[0888] 2-(1-(4-氨基-3-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0889] 2-(1-(4-氨基-3-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由中间体76(0.063g，0.288mmol)、DMF(1ml)、氢氧化铯(0.048g，0.288mmol)和中间体22(0.100g，0.0.288mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.014g，10％)。MP：160-162℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.14(s，1H)，7.55(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.05(m，3H)，6.89(d，J=8.9Hz，1H)，5.85(q，J=7.1Hz，1H)，5.41(s，2H)，3.48(t，J=7.1Hz，4H)，1.90(d，J=
7.1Hz，3H)，1.73-1.61(m，6H)。
7.1Hz，3H)，1.73-1.61(m，6H)。
[0890] 实施例40
[0891] 2-(1-(4-氨基-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0892] 2-(1-(4-氨基-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.100g，0.183mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、水(1ml)、2-异丙氧-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(0.072g，0.274mmol)、碳酸钠(0.038g，0.366mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.029g，0.036mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.028g，28％)。MP：196-199℃。1H-NMR NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.45(d，J=2.3Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.87(dd，J=8.6，2.5Hz，1H)，7.62(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.06(m，3H)，6.92(d，J=9.2Hz，1H)，6.85(d，J=8.6Hz，1H)，6.06(q，J=7.1Hz，1H)，
5.40(五重峰，J=6.3Hz，1H)，5.37(s，2H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)，1.40(d，J=6.2Hz，6H)。
5.40(五重峰，J=6.3Hz，1H)，5.37(s，2H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)，1.40(d，J=6.2Hz，6H)。
[0893] 实施例41
[0894] 2-(1-(4-氨基-3-(甲硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0895] 2-(1-(4-氨基-3-(甲硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由3-(甲硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.078g，0.432mmol，关于制备，参见J.Het.Chem.1990，27，775-783)、DMF(2ml)、碳酸铯(0.140g，0.432mmol)和中间体22(0.100g，0.228mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.030g，22％)。MP：102-105℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.19(s，
1H)，7.61(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.06(m，3H)，6.95(d，J=9.5Hz，1H)，5.95(q，J=7.1Hz，1H)，5.82(s，2H)，2.63(s，6H)，1.95(d，J=7.1Hz，3H)。
1H)，7.61(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.06(m，3H)，6.95(d，J=9.5Hz，1H)，5.95(q，J=7.1Hz，1H)，5.82(s，2H)，2.63(s，6H)，1.95(d，J=7.1Hz，3H)。
[0896] 实施例42
[0897] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯
[0898] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯：向于异丙醇(4ml)中的实施例6(0.100g，0.174mmol)添加对甲苯磺酸(0.037g，0.192mmol)并回流1h。浓缩反应混合物，和石油醚一起共蒸馏并干燥。向残留物中加水(3ml)并搅拌30min。过滤固体，用石油醚洗涤并在真空下干燥以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.102g，78％)。MP：153-156℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.15(s，1H)，7.80(d，J=8.1Hz，2H)，7.64(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.42(dd，J=11.2，2.0Hz，1H)，7.34(m，3H)，7.22(d，J=8.0Hz，2H)，7.15(t，J=8.4Hz，1H)，7.08-
6.99(m，3H)，6.87(m，1H)，6.07(q，J=7.1Hz，1H)，4.67(五重峰，J=6.1Hz，1H)，2.37(s，3H)，
2.01(d，J=7.2Hz，3H)，1.43(d，J=6.1Hz，6H)。
6.99(m，3H)，6.87(m，1H)，6.07(q，J=7.1Hz，1H)，4.67(五重峰，J=6.1Hz，1H)，2.37(s，3H)，
2.01(d，J=7.2Hz，3H)，1.43(d，J=6.1Hz，6H)。
[0899] 实施例43
[0900] 2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯
[0901] 2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯：通过使用与针对实施例43描述的工序类似的工序，由实施例9(0.10g，0.200mmol)、异丙醇(4ml)和对甲苯磺酸(0.042g，
0.220mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.120g，84％)。MP：172-175℃。δ1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：10.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.78(d，J=7.7Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.73(d，J=8.1Hz，2H)，7.61(dt，J=8.2，3.0Hz，1H)，7.38(m，3H)，7.27(m，1H)，7.11-6.88(m，7H)，
6.08(q，J=6.9Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.28(s，3H)，2.04(d，J=7.2Hz，3H)。
0.220mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.120g，84％)。MP：172-175℃。δ1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：10.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.78(d，J=7.7Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.73(d，J=8.1Hz，2H)，7.61(dt，J=8.2，3.0Hz，1H)，7.38(m，3H)，7.27(m，1H)，7.11-6.88(m，7H)，
6.08(q，J=6.9Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.28(s，3H)，2.04(d，J=7.2Hz，3H)。
[0902] 实施例44
[0903] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0904] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.200g，0.366mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.5ml)、中间体81(0.252g，0.550mmol)、碳酸钠(0.116g，1.10mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.060g，0.073mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.035g，13％)。MP：211-214℃。δ1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.23(s，1H)，7.59(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.44(m，5H)，7.29-7.18(m，9H)，7.05(m，3H)，6.90(m，1H)，6.86(t，J=
8.4Hz，1H)，6.04(q，J=7.2Hz，1H)，5.35(s，2H)，4.91(五重峰，J=4.7Hz，1H)，4.47(s，1H)，
3.78(m，2H)，3.23(m，2H)，1.97(d，J=7.2Hz，3H)。
8.4Hz，1H)，6.04(q，J=7.2Hz，1H)，5.35(s，2H)，4.91(五重峰，J=4.7Hz，1H)，4.47(s，1H)，
3.78(m，2H)，3.23(m，2H)，1.97(d，J=7.2Hz，3H)。
[0905] 实施例45
[0906] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0907] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.200g，0.366mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.5ml)、3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.122g，0.550mmol，关于制备，参见J.Med.Chem.2010，53，8421-8439)、碳酸钠(0.116g，1.10mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.060g，0.073mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.043g，19％)。MP：247-249℃。质量：598.0(M+)。
[0908] 实施例46
[0909] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0910] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.200g，0.366mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.5ml)、中间体83(0.162g，0.550mmol)、碳酸钠(0.116g，1.10mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.060g，0.073mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.040g，18％)。MP：
235-237℃。质量：586.2.0(M++1)。
235-237℃。质量：586.2.0(M++1)。
[0911] 实施例47
[0912] 2-(1-(4-氨基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0913] 2-(1-(4-氨基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由中间体79(0.211g，1.03mmol)、DMF(4ml)、碳酸铯(0.281g，0.864mmol)和中间体22(0.300g，0.0.864mmol)获得呈黄色固体的标题化合物(0.040g，10％)。MP：203-205℃。质量：489.1(M++1)。
[0914] 实施例48
[0915] N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺
[0916] N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.200g，0.366mmol)，1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.0ml)、4-异丁基胺基苯基硼酸(0.114g，0.550mmol)、碳酸钠(0.116g，1.10mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.060g，0.073mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.047g，22％)。MP：154-157℃。质量：581.1(M++1)。
[0917] 实施例49
[0918] 2-(1-(4-氨基-3-(4-异丁苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0919] 2-(，1-(4-氨基-3-(4-异丁苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.200g，0.366mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.0ml)、4-异丁苯基硼酸(0.098g，0.550mmol)、碳酸钠(0.116g，1.10mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.060g，0.073mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.061g，30％)。MP：221-223℃。
质量：552.3(M++1)。
质量：552.3(M++1)。
[0920] 实施例50
[0921] 2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0922] 2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由中间体84(0.060g，0.211mmol)、DMF(2ml)、碳酸钠(0.059g，0.423mmol)和中间体22(0.116g，0.317mmol)获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.038g，31％)。MP：185-188℃。质量：568.0(M++1)。
[0923] 实施例51
[0924] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0925] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.200g，0.366mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.0ml)、4-(5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯基硼酸(0.113g，0.550mmol)、碳酸钠(0.116g，1.10mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.060g，0.073mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.035g，17％)。MP：228-230℃。质量：579.1(M++1)。
[0926] 实施例52
[0927] 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺
[0928] 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.200g，0.366mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.5ml)、水(1.5ml)、4-(N-甲基氨磺酰基)苯基硼酸(0.118g，0.550mmol)、碳酸钠(0.077g，0.732mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.060g，0.073mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.060g，28％)。MP：175-178℃。质量：589.1(M++1)。
[0929] 实施例53
[0930] 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-N-异丙基苯甲酰胺
[0931] 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-N-异丙基苯甲酰胺：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.200g，0.366mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.5ml)、水(1.5ml)、3-氟-4-(异丙基氨甲酰基)苯基硼酸(0.123g，0.550mmol)、碳酸钠(0.077g，0.732mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.060g，0.073mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.063g，29％)。MP：254-257℃。质量：599.1(M++1)。
[0932] 实施例54
[0933] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(5-(甲氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0934] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(5-(甲氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、4-(5-(甲氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基硼酸(0.097g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.068g，41％)。MP：199-201℃。质量：609.0(M+)。
[0935] 实施例55
[0936] N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苄基)甲磺酰胺
[0937] N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苄基)甲磺酰胺：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基硼酸(0.094g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.055g，33％)。MP：252-255℃。质量：603.0(M++1)。
[0938] 实施例56
[0939] 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-异丙基苯磺酰胺
[0940] 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-异丙基苯磺酰胺：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、4-(N-异丙基氨磺酰基)苯基硼酸(0.100g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物+(0.075g，44％)。MP：211-214℃。质量：616.9(M)。
[0941] 实施例57
[0942] 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺
[0943] 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基硼酸(0.099g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.043g，26％)。MP：225-228℃。质量：614.8(M+)。
[0944] 实施例58
[0945] 2-(1-(4-氨基-3-(2-异丙氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0946] 2-(1-(4-氨基-3-(2-异丙氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.200g，0.366mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、中间体85(0.146g，
0.550mmol)、碳酸钠(0.116g，1.10mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.060g，0.073mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.025g，12％)。MP：230-232+
℃。质量：556.0(M+1)。
0.550mmol)、碳酸钠(0.116g，1.10mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.060g，0.073mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.025g，12％)。MP：230-232+
℃。质量：556.0(M+1)。
[0947] 实施例59
[0948] (R)/(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0949] (R)/(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体86(0.080g，0.254mmoD，中间体23b(0.077g，0.254mmol)、三(4-甲氧基苯基)膦(0.134g，0.381mmol)、THF(2ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.07ml，0.381mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.015g，10％)。MP：242-245℃。对映体过量：96.21％。质量：599.1(M++1)。
[0950] 实施例60
[0951] 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯磺酰胺
[0952] 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯磺酰胺：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、4-氨磺酰基苯基硼酸(0.083g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.060g，38％)。MP：232-
235℃。质量：575.3(M++1)。
235℃。质量：575.3(M++1)。
[0953] 实施例61
[0954] 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-羧酸甲酯
[0955] 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-羧酸甲酯：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、5-(甲氧基羰基)噻吩-3-基硼酸(0.076g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.070g，46％)。MP：227-230℃。质量：560.2(M++1)。
[0956] 实施例62
[0957] 2-(1-(4-氨基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0958] 2-(1-(4-氨基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、5-甲基噻吩-2-基硼酸(0.092g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.045g，32％)。MP：223-226℃。质量：516.1(M++1)。
[0959] 实施例63
[0960] 2-(1-(4-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0961] 2-(1-(4-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基硼酸(0.100g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.030g，20％)。MP：303-306℃。质量：536.4(M++1)。
[0962] 实施例64
[0963] 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯甲酸甲酯
[0964] 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯甲酸甲酯：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.200g，0.366mmol)，1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.0ml)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.109g，0.550mmol)、碳酸钠(0.116g，1.10mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.060g，0.073mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.017g，8％)。MP：258-260℃.质量：572.4(M++1)。
[0965] 实施例65
[0966] 2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[0967] 2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮：向中间体93(0.190g，0.639mmol)的溶液中添加叔丁醇(2ml)、N，N-二异丙基乙胺(0.23ml，1.32mmol)和6-氯嘌呤(0.079g，0.511mmol)并加热回流48h。浓缩反应混合物，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。通过用甲醇：乙酸乙酯进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈褐色固体的标题化合物(0.030g，140％收率)。MP：210-212℃。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：δ
12.83(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，7.20-7.14(m，6H)，6.69(d，J=8.1Hz，1H)，6.59(t，J=8.7Hz，1H)，5.57(m，1H)，2.98(m，1H)，1.89(m，2H)，0.78(t，J=7.1Hz，3H)。
12.83(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，7.20-7.14(m，6H)，6.69(d，J=8.1Hz，1H)，6.59(t，J=8.7Hz，1H)，5.57(m，1H)，2.98(m，1H)，1.89(m，2H)，0.78(t，J=7.1Hz，3H)。
[0968] 实施例66
[0969] 2-(1-(4-氨基-3-(3-羟基丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0970] 2-(1-(4-氨基-3-(3-羟基丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向中间体27(0.200g，0.364mmol)于THF(4ml)中的溶液添加炔丙醇(0.025ml，0.437mmol)并且用氮气脱气10min。添加碘化亚铜(I)(7mg，0.036mmol)、四(三苯基膦)钯(0(0.042g，0.036mmol)和二异丙胺(0.23ml，1.82mmol)并且再脱气10min，并加热至回流。4h后，通过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过用乙酸乙酯：石油醚进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈褐色固体的标题化合物(0.050g，29％收率)。MP：220-222℃。质量：474.3(M++1)。
[0971] 实施例67
[0972] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯
[0973] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯：向于异丙醇(4ml)中的实施例7(0.100g，0.174mmol)，添加对甲苯磺酸(0.037g，0.192mmol)并回流1h。浓缩反应混合物，与石油醚一起共蒸馏并干燥。向残留物中加水(3ml)并搅拌30min。过滤固体，用石油醚洗涤并在真空下干燥以获得呈灰白色固体的标题化合物(0.110g，82％)。MP：152-155℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.15(s，1H)，7.81(d，J=8.1Hz，2H)，7.64(dt，J=8.4，5.4Hz，
1H)，7.42(dd，J=11.3，2.0Hz，1H)，7.34(m，3H)，7.22(d，J=8.0Hz，2H)，7.16(t，J=8.6Hz，
1H)，7.08-6.97(m，3H)，6.88(m，1H)，6.08(q，J=7.1Hz，1H)，4.687(五重峰，J=6.0Hz，1H)，
2.37(s，3H)，2.02(d，J=7.2Hz，3H)，1.43(d，J=6.1Hz，6H)。
1H)，7.42(dd，J=11.3，2.0Hz，1H)，7.34(m，3H)，7.22(d，J=8.0Hz，2H)，7.16(t，J=8.6Hz，
1H)，7.08-6.97(m，3H)，6.88(m，1H)，6.08(q，J=7.1Hz，1H)，4.687(五重峰，J=6.0Hz，1H)，
2.37(s，3H)，2.02(d，J=7.2Hz，3H)，1.43(d，J=6.1Hz，6H)。
[0974] 实施例68
[0975] (+)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0976] (+)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(0.235g，0.494mmol)、中间体23b(0.150g，0.494mmol)、三苯基膦(0.194g，0.741mmol)、THF(8ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.15ml，
0.749mmol)，通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，接着用三氟乙酸(1.8ml)和二氯甲烷(5ml)裂解中间体获得呈灰白色固体的标题化合物(0.090g，43％)。MP：194-197℃。对映体过量：99.62％。[α]25D142.00(c=1，CHCl3)。质量：420.1(M++1)。
0.749mmol)，通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，接着用三氟乙酸(1.8ml)和二氯甲烷(5ml)裂解中间体获得呈灰白色固体的标题化合物(0.090g，43％)。MP：194-197℃。对映体过量：99.62％。[α]25D142.00(c=1，CHCl3)。质量：420.1(M++1)。
[0977] 实施例69
[0978] 2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0979] 2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(0.235g，0.494mmol)、中间体23(0.150g，0.494mmol)、三苯基膦(0.194g，0.741mmol)、THF(8ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.15ml，0.749mmol)，通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，接着用三氟乙酸(1.3ml)和二氯甲烷(8ml)裂解中间体获得呈灰白色固体的标题化合物(0.081g，39％)。MP：247-249℃。质量：420.1(M++1)。
[0980] 实施例70
[0981] (R)/(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0982] (R)/(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体86(0.100g，0.329mmol)、中间体23a(0.100g，0.329mmol)、三(4-甲氧基苯基)膦(0.174g，0.494mmol)、THF(2ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.1ml，0.494mmol)获得呈灰白+色固体的标题化合物(0.022g，11％)。MP：243-246℃。对映体过量：85.4％。质量：599.4(M +
1)。
1)。
[0983] 实施例71
[0984] 2-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3，5-二甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0985] 2-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3，5-二甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、4-甲氧基-3，5-二甲苯基硼酸(0.074g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.070g，46％)。MP：232-235℃。质量：554.0(M++1)。
[0986] 实施例72
[0987] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0988] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(0.068g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.062g，42％)。MP：
204-207℃。质量：540.3(M++1)。
204-207℃。质量：540.3(M++1)。
[0989] 实施例73
[0990] 2-(1-(4-氨基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0991] 2-(1-(4-氨基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硼酸(0.066g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.052g，36％)。MP：317-320℃。质量：536.3(M++1)。
[0992] 实施例74
[0993] (5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[0994] (5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、5-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)呋喃-2-基硼酸(0.099g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，
0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.100g，63％)。MP：163-166℃。质量：615.7(M++1)。
0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.100g，63％)。MP：163-166℃。质量：615.7(M++1)。
[0995] 实施例75
[0996] 2-(1-(4-氨基-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[0997] 2-(1-(4-氨基-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、2，4-二甲基-5-(4，4，
5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)噻唑(0.098g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，
0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.050g，39％)。MP：252-255℃。质量：531.3(M++1)。
5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)噻唑(0.098g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，
0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.050g，39％)。MP：252-255℃。质量：531.3(M++1)。
[0998] 实施例76
[0999] 2-(1-(4-氨基-3-(5-(吗啉甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1000] 2-(1-(4-氨基-3-(5-(吗啉甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、4-((5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)噻吩-2-基)甲基)吗啉(0.127g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，
0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.047g，29％)。MP：193-196℃。质量：601.6(M++
1)。
0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.047g，29％)。MP：193-196℃。质量：601.6(M++
1)。
[1001] 实施例77
[1002] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1003] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基硼酸(0.091g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.071g，44％)。MP：202-205℃。质量：595.6(M++1)。
[1004] 实施例78
[1005] (-)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1006] (-)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(0.235g，0.494mmol)、中间体23a(0.150g，0.494mmol)、三苯基膦(0.194g，0.741mmol)、THF(8ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.15ml，
0.749mmol)，通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，接着用三氟乙酸(0.50ml)和二氯甲烷(6ml)裂解中间体获得呈灰白色固体的标题化合物(0.075g，36％)。对映体过量：
100％。[α]25D-180.47(c=1，CHCl3)。质量：420.5(M++1)。
0.749mmol)，通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，接着用三氟乙酸(0.50ml)和二氯甲烷(6ml)裂解中间体获得呈灰白色固体的标题化合物(0.075g，36％)。对映体过量：
100％。[α]25D-180.47(c=1，CHCl3)。质量：420.5(M++1)。
[1007] 实施例79
[1008] 2-(1-(4-氨基-3-(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1009] 2-(1-(4-氨基-3-(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、1，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲唑(0.112g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，+0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.039g，26％)。MP：220-224℃。质量：564.0(M +
1)。
1)。
[1010] 实施例80
[1011] 2-(1-(4-氨基-3-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1012] 2-(1-(4-氨基-3-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、2，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2H-吲唑(0.112g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.060g，40％)。MP：232-235℃。质量：563.8(M+)。
[1013] 实施例81
[1014] N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)异丁酰胺
[1015] N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)异丁酰胺：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、中间体95(0.125g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.061g，37％)。MP：249-252℃。质量：598.8(M+)。
[1016] 实施例82
[1017] N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
[1018] N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.274mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、中间体97(0.114g，0.411mmol)、碳酸钠(0.058g，0.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.030g，19％)。MP：220-223℃。质量：571.198.8(M++1)。
[1019] 实施例83
[1020] 2-(1-(4-(二甲氨基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1021] 2-(1-(4-(二甲氨基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体99(0.200g，0.630mmol)、中间体23(0.229g，0.756mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.288g，0.819mmol)、THF(3ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.18ml，0.945mmol)获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.050g，13％)。MP：122-124℃。质量：600.2(M++1)。
[1022] 实施例84
[1023] 5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1024] 5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体101(0.150g，0.267mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、中间体12(0.110g，0.401mmol)、碳酸钠(0.057g，0.535mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.044g，0.053mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.038g，25％)。MP：193-196℃。质量：586.3(M++1)。
[1025] 实施例85
[1026] 5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1027] 5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体104(0.150g，0.402mmol)、中间体23(0.146g，0.483mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.184g，0.523mmol)、THF(3ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.12ml，0.604mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.120g，46％)。MP：116-119℃。质量：641.8(M++1)。
[1028] 实施例86
[1029] N-(2-氟-4-(1-(1-(5-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺
[1030] N-(2-氟-4-(1-(1-(5-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体105(0.150g，0.243mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、中间体95(0.111g，0.365mmol)、碳酸钠(0.051g，0.487mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.040g，0.048mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.030g，18％)。MP：
165-167℃。质量：669.2(M++1)。
165-167℃。质量：669.2(M++1)。
[1031] 实施例87
[1032] N-(2-氟-4-(1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺
[1033] N-(2-氟-4-(1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体106(0.150g，0.243mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、中间体95(0.111g，0.365mmol)、碳酸钠(0.051g，0.487mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.040g，0.048mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.050g，31％)。MP：
168-170℃。质量：669.2(M++1)。
168-170℃。质量：669.2(M++1)。
[1034] 实施例88
[1035] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮硫酸盐
[1036] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮硫酸盐：通过使用与针对实施例67描述的工序类似的工序，由实施例6a(0.150g，0.262mmol)、异丙醇(6ml)、硫酸(0.028g，0.288mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.120g，68％)。MP：205-207℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.12(s，1H)，7.64(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.41(dd，J=11.2，2.0Hz，1H)，7.29(m，
3H)，7.15(t，J=8.3Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.97(d，J=6.9Hz，1H)，6.89(d，J=7.1Hz，1H)，6.07(q，J=6.9Hz，1H)，4.68(五重峰，J=6.1Hz，1H)，2.01(d，J=7.1Hz，3H)，1.42(d，J=6.1Hz，6H)。
3H)，7.15(t，J=8.3Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.97(d，J=6.9Hz，1H)，6.89(d，J=7.1Hz，1H)，6.07(q，J=6.9Hz，1H)，4.68(五重峰，J=6.1Hz，1H)，2.01(d，J=7.1Hz，3H)，1.42(d，J=6.1Hz，6H)。
[1037] 实施例89
[1038] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮苯磺酸酯
[1039] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮苯磺酸酯：通过使用与针对实施例67描述的工序类似的工序，由实施例6a(0.150g，0.262mmol)、异丙醇(6ml)、苯磺酸(0.045g，0.288mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.120g，62％)。MP：172-174℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.14(s，1H)，7.92(dd，J=6.8，1.7Hz，2H)，7.64(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，
7.42-7.28(m，7H)，7.16(t，J=8.3Hz，1H)，7.11(m，3H)，6.87(d，J=7.1Hz，1H)，6.08(q，J=
7.0Hz，1H)，4.68(五重峰，J=6.1Hz，1H)，2.02(d，J=7.1Hz，3H)，1.43(d，J=6.0Hz，6H)。
7.42-7.28(m，7H)，7.16(t，J=8.3Hz，1H)，7.11(m，3H)，6.87(d，J=7.1Hz，1H)，6.08(q，J=
7.0Hz，1H)，4.68(五重峰，J=6.1Hz，1H)，2.02(d，J=7.1Hz，3H)，1.43(d，J=6.0Hz，6H)。
[1040] 实施例90
[1041] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮樟脑磺酸盐
[1042] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮樟脑磺酸盐：通过使用与针对实施例67描述的工序类似的工序，由实施例6a(0.150g，0.262mmol)、异丙醇(6ml)、樟脑磺酸(0.066g，1
0.288mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.120g，57％)。MP：190-193℃。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.23(s，1H)，7.64(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.42(dd，J=11.2，2.1Hz，1H)，
7.35(m，3H)，7.16(t，J=8.4Hz，1H)，7.08(m，3H)，6.92(d，J=8.3Hz，1H)，6.08(q，J=7.1Hz，
1H)，4.68(五重峰，J=6.1Hz，1H)，)，3.36(d，J=4.4Hz，1H)，2.95(d，J=4.6Hz，1H)，2.59(m，
1H)，2.35(m，1H)，2.09(m，2H)，2.02(d，J=7.2Hz，3H)，1.93-1.83(m，3H)，1.43(d，J=6.1Hz，
6H)，1.07(s，3H)，0.84(s，3H)。
0.288mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.120g，57％)。MP：190-193℃。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.23(s，1H)，7.64(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.42(dd，J=11.2，2.1Hz，1H)，
7.35(m，3H)，7.16(t，J=8.4Hz，1H)，7.08(m，3H)，6.92(d，J=8.3Hz，1H)，6.08(q，J=7.1Hz，
1H)，4.68(五重峰，J=6.1Hz，1H)，)，3.36(d，J=4.4Hz，1H)，2.95(d，J=4.6Hz，1H)，2.59(m，
1H)，2.35(m，1H)，2.09(m，2H)，2.02(d，J=7.2Hz，3H)，1.93-1.83(m，3H)，1.43(d，J=6.1Hz，
6H)，1.07(s，3H)，0.84(s，3H)。
[1043] 实施例91
[1044] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-4-基)-4H-色烯-4-酮
[1045] 2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-4-基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体107(0.400g，0.708mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、1-boc-吡唑-4-硼酸(0.220g，1.06mmol)、碳酸钠(0.220g，2.12mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.115g，0.141mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.120g，+30％)。MP：135-138℃。质量：552.0(M+1)。
[1046] 实施例92
[1047] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[1048] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体108(0.150g，0.285mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、中间体61(0.130g，0.427mmol)、碳酸钠(0.060g，0.570mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.046g，0.057mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.045g，27％)。MP：256-258℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.23(s，1H)，7.60(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.40-7.32(m，
2H)，7.23(m，6H)，7.09(m，2H)，6.09(q，J=7.1Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.91(t，J=4.5Hz，4H)，
3.18(t，J=4.7Hz，4H)，1.98(d，J=7.1Hz，3H)。
2H)，7.23(m，6H)，7.09(m，2H)，6.09(q，J=7.1Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.91(t，J=4.5Hz，4H)，
3.18(t，J=4.7Hz，4H)，1.98(d，J=7.1Hz，3H)。
[1049] 实施例93
[1050] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1051] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体34(0.150g，0.275mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)、水(1.5ml)、中间体61(0.127g，0.412mmol)、碳酸钠(0.058g，0.550mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.045g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.040g，24％)。MP：240-242℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.26(s，1H)，7.60(dt，J=8.3，5.5Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.28(m，3H)，7.09-6.99(m，4H)，6.06(q，J=7.2Hz，1H)，5.45(s，2H)，3.91(t，J=4.5Hz，4H)，3.18(t，J=4.6Hz，4H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)。
[1052] 实施例94
[1053] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1054] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体13(0.199g，0.692mmol)、中间体113(0.175g，0.577mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.305g，0.865mmol)、THF(3ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.17ml，0.865mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.033g，10％)。MP：192-194℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.22(s，1H)，7.58(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.44(dd，J=11.5，2.0Hz，1H)，7.37(d，J=8.4Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.15(t，J=8.3Hz，1H)，7.07(m，3H)，6.04(q，J=7.1Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.65(五重峰，J=6.2Hz，1H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)，1.42(d，J=6.1Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：68.2％，富含快速洗脱异构体(保留时间=10.43min)。
[1055] 实施例95
[1056] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1057] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体13(0.277g，0.791mmol)、中间体114(0.200g，0.659mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.348g，0.989mmol)、THF(4ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.19ml，0.989mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.071g，18％)。MP：209-212℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.26(s，1H)，7.61(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.44(dd，J=11.4，2.0Hz，1H)，7.37(dd，J=8.3，1.0Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.15(t，J=8.4Hz，1H)，7.07(m，3H)，6.06(q，J=7.1Hz，1H)，5.42(s，2H)，
4.66(五重峰，J=6.1Hz，1H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)，1.42(d，J=6.0Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：66％，富含迟洗脱异构体(保留时间=15.96min)。
4.66(五重峰，J=6.1Hz，1H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)，1.42(d，J=6.0Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：66％，富含迟洗脱异构体(保留时间=15.96min)。
[1058] 实施例96
[1059] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1060] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体39(0.204g，0.692mmol)、中间体113(0.175g，0.577mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.305g，0.865mmol)、THF(3ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.17ml，0.865mmol)获得呈浅黄色的标题化合物(0.018g，5％)。MP：246-248℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.28(s，1H)，7.61(m，2H)，7.47(m，2H)，7.22(m，3H)，7.08(m，3H)，6.82(t，J=73Hz，1H)，6.08(q，J=7.1Hz，1H)，5.43(s，2H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：38.4％，富含快速洗脱异构体(保留时间=10.43min)。
[1061] 实施例97
[1062] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1063] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体39(0.233g，0.791mmol)、中间体114(0.200g，0.659mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.348g，0.989mmol)、THF(4ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.19ml，0.989mmol)获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.045g，12％)。MP：242-244℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.29(s，1H)，7.61(m，2H)，7.47(m，2H)，7.25(m，3H)，7.08(m，3H)，6.82(t，J=
73Hz，1H)，6.06(q，J=7.1Hz，1H)，5.39(s，2H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：46.8％，富含迟洗脱异构体(保留时间=18.36min)。
73Hz，1H)，6.06(q，J=7.1Hz，1H)，5.39(s，2H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：46.8％，富含迟洗脱异构体(保留时间=18.36min)。
[1064] 实施例98
[1065] 2-(1-(4-(二甲氨基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1066] 2-(1-(4-(二甲氨基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由中间体117(0.150g，0.438mmol)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.073g，0.525mmol)和中间体22(0.224g，0.613mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.085g，31％)。MP：208-210℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.23(s，1H)，7.62(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.34-7.28(m，4H)，7.06-6.92(m，4H)，6.83(d，J=8.1Hz，1H)，6.10(q，J=7.1Hz，1H)，3.91(t，J=4.5Hz，4H)，3.16(t，J=4.6Hz，4H)，2.92(s，6H)，1.96(d，J=7.1Hz，3H)。
[1067] 实施例99
[1068] 5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1069] 5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由中间体118(0.150g，0.456mmol)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.075g，0.540mmol)和中间体22(0.237g，.0.630mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.075g，27％)。MP：238-240℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.30(s，1H)，7.62(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.36-7.27(m，4H)，7.06-6.98(m，4H)，6.89(d，J=10.6Hz，1H)，6.04(q，J=7.2Hz，1H)，5.32(q，J=4.8Hz，1H)，
3.92(t，J=4.5Hz，4H)，3.19(t，J=4.6Hz，4H)，3.09(d，J=4.9Hz，3H)，1.97(d，J=7.2Hz，3H)。
3.92(t，J=4.5Hz，4H)，3.19(t，J=4.6Hz，4H)，3.09(d，J=4.9Hz，3H)，1.97(d，J=7.2Hz，3H)。
[1070] 实施例100
[1071] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[1072] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体13(0.212g，0.738mmol)、中间体115(0.175g，0.615mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.325g，0.923mmol)、THF(3ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.18ml，0.923mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.050g，14％)。MP：205-208℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.23(s，1H)，7.60(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.44(dd，J=11.5，2.0Hz，1H)，7.37-7.299m，4H)，7.23(m，
3H)，7.14(t，J=8.4Hz，1H)，7.04(t，J=10.1Hz，1H)，6.08(q，J=7.1Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.65(五重峰，J=6.1Hz，1H)，1.98(d，J=7.2Hz，3H)，1.42(d，J=6.1Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：81％，富含快速洗脱异构体(保留时间=10.12min)。
3H)，7.14(t，J=8.4Hz，1H)，7.04(t，J=10.1Hz，1H)，6.08(q，J=7.1Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.65(五重峰，J=6.1Hz，1H)，1.98(d，J=7.2Hz，3H)，1.42(d，J=6.1Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：81％，富含快速洗脱异构体(保留时间=10.12min)。
[1073] 实施例101
[1074] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[1075] (S)/(R)-22-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体13(0.212g，0.738mmol)、中间体116(0.175g，0.615mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.325g，0.923mmol)、THF(3ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.18ml，0.923mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.067g，19％)。MP：185-188℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.23(s，1H)，7.60(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.44(dd，J=11.5，2.0Hz，1H)，7.37-7.29(m，4H)，7.23(m，
3H)，7.14(t，J=8.3Hz，1H)，7.04(t，J=9.9Hz，1H)，6.08(q，J=7.1Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.64(五重峰，J=6.0Hz，1H)，1.98(d，J=7.2Hz，3H)，1.42(d，J=6.0Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：73.5％，富含迟洗脱异构体(保留时间=13.20min)。
3H)，7.14(t，J=8.3Hz，1H)，7.04(t，J=9.9Hz，1H)，6.08(q，J=7.1Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.64(五重峰，J=6.0Hz，1H)，1.98(d，J=7.2Hz，3H)，1.42(d，J=6.0Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：73.5％，富含迟洗脱异构体(保留时间=13.20min)。
[1076] 实施例102
[1077] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[1078] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体39(0.218g，0.738mmol)、中间体115(0.175g，0.615mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.325g，0.923mmol)、THF(3ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.18ml，0.923mmol)获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.069g，20％)。MP：247-250℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.26(s，1H)，7.60(m，2H)，7.47(m，2H)，7.35(m，3H)，7.24(m，3H)，7.05(t，J=10.1Hz，1H)，6.81(t，J=73Hz，1H)，6.10(q，J=7.1Hz，1H)，5.39(s，2H)，1.99(d，J=7.1Hz，3H)。在chiralpakAD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：64.7％，富含快速洗脱异构体(保留时间=9.78min)。
[1079] 实施例103
[1080] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[1081] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体39(0.218g，0.738mmol)、中间体116(0.175g，0.615mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.325g，0.923mmol)、THF(3ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.18ml，0.923mmol)获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.033g，6％)。MP：217-220℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.26(s，1H)，7.60(m，2H)，7.47(m，2H)，7.35(m，3H)，7.26(m，3H)，7.05(t，J=9.7Hz，1H)，6.81(t，J=73Hz，1H)，6.08(q，J=7.2Hz，1H)，5.38(s，2H)，1.99(d，J=7.2Hz，3H)。在chiralpakAD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：47.4％，富含迟洗脱异构体(保留时间=14.01min)。
[1082] 实施例104
[1083] (+)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1084] (+)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体119(0.218g，0.725mmol)、中间体23b(0.200g，0.659mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.348g，0.980mmol)、THF(4ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.19ml，0.989mmol)获得呈1
灰白色固体的标题化合物(0.212g，54％)。MP：199-202℃。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ
8.30(s，1H)，7.61(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.39(dd，J=11.5，2.1Hz，1H)，7.31(m，3H)，7.15(t，J=8.4Hz，1H)，7.06(m，3H)，6.90(t，J=9.9Hz，1H)，6.04(q，J=7.1Hz，1H)，5.31(q，J=
4.9Hz，1H)，4.66(五重峰，J=6.1Hz，1H)，3.09(d，J=4.9Hz，3H)，1.97(d，J=7.1Hz，3H)，1.43(d，J=6.1Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：96.5％，富含快速洗脱异构体(保留时间=8.91min)，[α]25D181.67(c=1，CHCl3)。
灰白色固体的标题化合物(0.212g，54％)。MP：199-202℃。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ
8.30(s，1H)，7.61(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.39(dd，J=11.5，2.1Hz，1H)，7.31(m，3H)，7.15(t，J=8.4Hz，1H)，7.06(m，3H)，6.90(t，J=9.9Hz，1H)，6.04(q，J=7.1Hz，1H)，5.31(q，J=
4.9Hz，1H)，4.66(五重峰，J=6.1Hz，1H)，3.09(d，J=4.9Hz，3H)，1.97(d，J=7.1Hz，3H)，1.43(d，J=6.1Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：96.5％，富含快速洗脱异构体(保留时间=8.91min)，[α]25D181.67(c=1，CHCl3)。
[1085] 实施例105
[1086] (-)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1087] (-)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体119(0.218g，0.725mmol)、中间体23a(0.200g，0.659mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.348g，0.980mmol)、THF(4ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.19ml，0.989mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.201g，52％)。MP：216-218℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.30(s，1H)，7.61(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.39(dd，J=11.5，2.1Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.27(m，1H)，7.15(t，J=8.4Hz，1H)，7.05(m，3H)，6.90(t，J=9.8Hz，1H)，6.06(q，J=7.1Hz，1H)，
5.30(q，J=4.7Hz，1H)，4.99(五重峰，J=6.2Hz，1H)，3.09(d，J=4.9Hz，3H)，1.97(d，J=7.2Hz，
3H)，1.43(d，J=6.0Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：88.4％，富
25
含迟洗脱异构体(保留时间=1.22min)[α] D172.64(c=1，CHCl3)。
5.30(q，J=4.7Hz，1H)，4.99(五重峰，J=6.2Hz，1H)，3.09(d，J=4.9Hz，3H)，1.97(d，J=7.2Hz，
3H)，1.43(d，J=6.0Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：88.4％，富
25
含迟洗脱异构体(保留时间=1.22min)[α] D172.64(c=1，CHCl3)。
[1088] 实施例106
[1089] 2-(1-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮[1090] 2-(1-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由2-氟-9H-嘌呤-6-胺(0.100g，
0.653mmol)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.108g，0.783mmol)和中间体22(0.330g，0.914mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.180g，63％)。MP：255-258℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：
8.42(s，1H)，7.83(m，3H)，7.53(d，J=8.6Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.28-7.13(m，4H)，5.52(q，J=
7.1Hz，1H)，1.87(d，J=7.2Hz，3H)。质量：437.7(M+)。
0.653mmol)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.108g，0.783mmol)和中间体22(0.330g，0.914mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.180g，63％)。MP：255-258℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：
8.42(s，1H)，7.83(m，3H)，7.53(d，J=8.6Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.28-7.13(m，4H)，5.52(q，J=
7.1Hz，1H)，1.87(d，J=7.2Hz，3H)。质量：437.7(M+)。
[1091] 实施例107
[1092] 2-(1-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮[1093] 2-(1-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由2-氟-9H-嘌呤-6-胺(0.100g，
0.653mmol)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.108g，0.783mmol)和中间体31(0.330g，.0.914mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.120g，42％)。MP：272-275℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：
8.41(s，1H)，7.83(m，3H)，7.52(d，J=8.6Hz，1H)，7.35-7.22(m，5H)，5.49(q，J=7.2Hz，1H)，
1.87(d，J=7.2Hz，3H)。
0.653mmol)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.108g，0.783mmol)和中间体31(0.330g，.0.914mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.120g，42％)。MP：272-275℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：
8.41(s，1H)，7.83(m，3H)，7.52(d，J=8.6Hz，1H)，7.35-7.22(m，5H)，5.49(q，J=7.2Hz，1H)，
1.87(d，J=7.2Hz，3H)。
[1094] 实施例108
[1095] 5-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮
[1096] 5-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由4-(9H-嘌呤-6-基)吗啉(0.080g，0.389mmol，关于制备，参见Tetrahedron，2007，63，5323-5328)、DMF(1.5ml)、碳酸钾(0.064g，0.467mmol)和中间体31(0.185g，.0.506mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.090g，
47％)。MP：186-189℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.26(s，1H)，8.04(s，1H)，7.60(dt，J=
8.4，5.4Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.26(m，3H)，7.04(t，J=9.4Hz，1H)，5.89(q，J=7.3Hz，1H)，
4.29br s，4H)，3.84(t，J=4.9Hz，4H)，1.90(d，J=7.3Hz，3H)。
47％)。MP：186-189℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.26(s，1H)，8.04(s，1H)，7.60(dt，J=
8.4，5.4Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.26(m，3H)，7.04(t，J=9.4Hz，1H)，5.89(q，J=7.3Hz，1H)，
4.29br s，4H)，3.84(t，J=4.9Hz，4H)，1.90(d，J=7.3Hz，3H)。
[1097] 实施例109
[1098] 5-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮
[1099] 5-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤(0.060g，0.274mmol)、DMF(1.5ml)、碳酸钾(0.046g，0.329mmol)和中间体31(0.130g，.0.357mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.012g，8％)。MP：157-160℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.25(s，1H)，8.04(s，1H)，7.62(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.25(m，3H)，7.07(dt，J=9.，0.7Hz，1H)，5.90(q，J=7.2Hz，1H)，4.31br s，4H)，2.54(br s，4H)，2.34(s，3H)，1.89(d，J=7.3Hz，3H)。
[1100] 实施例110
[1101] 2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮[1102] 2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由N，N-二甲基-9H-嘌呤-6-胺(0.080g，
0.490mmol，关于制备，参见J.Het.Chem.1983，20，295-199)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.081g，
0.588mmol)和中间体22(0.250g，.0.686mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.045g，
20％)。MP：166-169℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.26(s，1H)，8.00(s，1H)，7.61(dt，J=
8.5，5.5Hz，1H)，7.48(dd，J=7.9，5.9Hz，1H)，7.22(m，4H)，7.07(dt，J=8.3，0.8Hz，1H)，5.87(q，J=7.2Hz，1H)，3.52(s，6H)，1.90(d，J=7.3Hz，3H)。
0.490mmol，关于制备，参见J.Het.Chem.1983，20，295-199)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.081g，
0.588mmol)和中间体22(0.250g，.0.686mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.045g，
20％)。MP：166-169℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.26(s，1H)，8.00(s，1H)，7.61(dt，J=
8.5，5.5Hz，1H)，7.48(dd，J=7.9，5.9Hz，1H)，7.22(m，4H)，7.07(dt，J=8.3，0.8Hz，1H)，5.87(q，J=7.2Hz，1H)，3.52(s，6H)，1.90(d，J=7.3Hz，3H)。
[1103] 实施例111
[1104] 2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮[1105] 5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由N-甲基-9H-嘌呤-6-胺(0.080g，0.534mmol，关于制备，参见Bull.Soc.Jpn.1986，62，3155-3160.)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.087g，0.641mmol)和中间体22(0.273g，.0.748mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.020g，9％)。MP：207-209℃。质量：433.9(M+)。
[1106] 实施例112
[1107] 5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4H-色烯-4-酮
[1108] 5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体106(0.200g，0.325mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.5ml)、3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.174g，0.487mmol)、碳酸钠(0.103g，0.975mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.053g，0.065mmol)+获得呈褐色固体的标题化合物(0.050g，25％)。MP：183-186℃。质量：619.8(M+1)。
[1109] 实施例113
[1110] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1111] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.275mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.5ml)、中间体123(0.134g，0.412mmol)、碳酸钠(0.058g，0.550mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.044g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.018g，10％)。MP：250-253℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.25(s，1H)，7.71(d，J=2.0Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.27(m，2H)，7.19(d，J=8.3Hz，1H)，7.05-6.99(m，4H)，6.06(q，J=7.1Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.92(t，J=4.5Hz，
4H)，3.14(t，J=4.6Hz，4H)，1.99(d，J=7.2Hz，3H)。
4H)，3.14(t，J=4.6Hz，4H)，1.99(d，J=7.2Hz，3H)。
[1112] 实施例114
[1113] (+)2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1114] (+)-2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体84(0.150g，0.529mmol)、中间体23b(0.145g，0.481mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.254g，0.721mmol)、THF(3ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.14ml，0.721mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.083g，30％)。MP：217-220℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.22(s，1H)，7.61(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.29(m，2H)，7.05-6.97(m，4H)，6.92(d，J=
9.4Hz，1H)，6.07(q，J=7.1Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.63(五重峰，J=6.0Hz，1H)，2.28(s，3H)，
1.97(d，J=7.1Hz，3H)，1.39(d，J=6.0Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：100％，富含快速洗脱异构体(保留时间=9.36min)[α]25D176.04(c=1，CHCl3)。
9.4Hz，1H)，6.07(q，J=7.1Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.63(五重峰，J=6.0Hz，1H)，2.28(s，3H)，
1.97(d，J=7.1Hz，3H)，1.39(d，J=6.0Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：100％，富含快速洗脱异构体(保留时间=9.36min)[α]25D176.04(c=1，CHCl3)。
[1115] 实施例115
[1116] (-)2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1117] (-)-2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体84(0.128g，0.453mmol)、中间体23a(0.125g，0.412mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.217g，0.618mmol)、THF(3ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.12ml，0.618mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.066g，28％)。MP：221-224℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.22(s，1H)，7.61(dt，J=8.4，5.5Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.29(m，2H)，7.05-6.95(m，4H)，6.92(d，J=
9.5Hz，1H)，6.05(q，J=7.1Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.62(五重峰，J=6.0Hz，1H)，2.28(s，3H)，
1.99(d，J=7.2Hz，3H)，1.39(d，J=6.0Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：99.6％，富含迟洗脱异构体(保留时间=11.43min)[α]25D-183.59(c=1，CHCl3)。
9.5Hz，1H)，6.05(q，J=7.1Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.62(五重峰，J=6.0Hz，1H)，2.28(s，3H)，
1.99(d，J=7.2Hz，3H)，1.39(d，J=6.0Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：99.6％，富含迟洗脱异构体(保留时间=11.43min)[α]25D-183.59(c=1，CHCl3)。
[1118] 实施例116
[1119] (S)/(R)5氟-2-(1(3(3氟-4-异丙氧基苯基)-4吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1120] (S)/(R)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-吗啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体104(0.243g，0.652mmol)、中间体23a(0.180g，0.593mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.272g，0.771mmol)、THF(3ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.17ml，0.890mmol)获得呈+浅黄色固体的标题化合物(0.044g，12％)。MP：136-138℃。质量：642.0(M )。在chiralpakAD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：91.6％，富含快速洗脱异构体(保留时间=
10.27min)。
10.27min)。
[1121] 实施例117
[1122] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1123] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.275mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.5ml)、中间体125(0.107g，
0.412mmol)、碳酸钠(0.088g，0.825mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2
1
(0.044g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.039g，24％)。MP：207-210℃。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.24(s，1H)，7.70(d，J=2.2Hz，1H)，7.62(dt，J=8.3，5.3Hz，1H)，
7.51(dd，J=8.4，2.2Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.10(d，J=8.6Hz，1H)，7.06(m，3H)，6.92(d，J=
9.6Hz，1H)，6.06(q，J=7.2Hz，1H)，5.38(s，2H)，4.66(五重峰，J=6.1Hz，1H)，1.99(d，J=
7.2Hz，3H).1.44(d，J=6.0Hz，6H)。
0.412mmol)、碳酸钠(0.088g，0.825mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2
1
(0.044g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.039g，24％)。MP：207-210℃。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.24(s，1H)，7.70(d，J=2.2Hz，1H)，7.62(dt，J=8.3，5.3Hz，1H)，
7.51(dd，J=8.4，2.2Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.10(d，J=8.6Hz，1H)，7.06(m，3H)，6.92(d，J=
9.6Hz，1H)，6.06(q，J=7.2Hz，1H)，5.38(s，2H)，4.66(五重峰，J=6.1Hz，1H)，1.99(d，J=
7.2Hz，3H).1.44(d，J=6.0Hz，6H)。
[1124] 实施例118
[1125] 2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1126] 2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.275mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.5ml)、中间体127(0.107g，0.412mmol)、碳酸钠(0.088g，0.825mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.044g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.017g，11％)。MP：215-217℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.26(s，1H)，7.81(m，2H)，7.63(m，2H)，7.30(m，2H)，
7.06(m，3H)，6.94(d，J=9.3Hz，1H)，6.10(q，J=7.1Hz，1H)，5.48(s，2H)，2.70(s，3H)，2.01(d，J＝7.1Hz，3H)。
7.06(m，3H)，6.94(d，J=9.3Hz，1H)，6.10(q，J=7.1Hz，1H)，5.48(s，2H)，2.70(s，3H)，2.01(d，J＝7.1Hz，3H)。
[1127] 实施例119
[1128] 5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮
[1129] 5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由4-(9H-嘌呤-6-基)吗啉(0.080g，0.389mmol，关于制备，参见J.Med.Chem.2010，53，8421-8439)、DMF(1.5ml)、碳酸钾(0.064g，0.467mmol)和中间体22(0.185g，.0.506mmol)获得呈黄色固体的标题化合物(0.060g，
31％)。MP：239-241℃。质量：490.1(M++1)。
31％)。MP：239-241℃。质量：490.1(M++1)。
[1130] 实施例120
[1131] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-5-吗啉-4H-色烯-4-酮
[1132] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-5-吗啉-4H-色烯-4-酮：向实施例6(0.100g，0.174mmol)于二噁烷(1ml)中的溶液添加吗啉(0.015g，0.174mmol)并回流3h。用水淬灭反应混合物，过滤沉淀的产物，用水、石油醚洗涤并在真空下干燥以获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.090g，80％)。MP：
227-229℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.23(s，1H)，7.54(t，J=8.3Hz，1H)，7.44(dd，J=
11.5，2.0Hz，1H)，7.37(d，J=8.3Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.14(t，J=8.4Hz，1H)，7.05(d，J=
8.3Hz，1H)，6.98(m，2H)，6.85(m，2H)，5.98(q，J=7.2Hz，1H)，5.38(s，2H)，4.64(五重峰，J=
6.1Hz，1H)，3.90(t，J=4.2Hz，4H)，3.07(t，J=4.2Hz，4H)，1.96(d，J=7.2Hz，3H)，1.42(d，J=
6.0Hz，6H)。质量：638.8(M+)。
227-229℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.23(s，1H)，7.54(t，J=8.3Hz，1H)，7.44(dd，J=
11.5，2.0Hz，1H)，7.37(d，J=8.3Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.14(t，J=8.4Hz，1H)，7.05(d，J=
8.3Hz，1H)，6.98(m，2H)，6.85(m，2H)，5.98(q，J=7.2Hz，1H)，5.38(s，2H)，4.64(五重峰，J=
6.1Hz，1H)，3.90(t，J=4.2Hz，4H)，3.07(t，J=4.2Hz，4H)，1.96(d，J=7.2Hz，3H)，1.42(d，J=
6.0Hz，6H)。质量：638.8(M+)。
[1133] 实施例121
[1134] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-吗啉-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[1135] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-吗啉-3-苯基-4H-色烯-4-酮：向实施例13(0.040g，0.072mmol)于二噁烷(1ml)中的溶液添加吗啉(0.007g，0.072mmol)回流3h。用水淬灭反应混合物，过滤沉淀的产物，用水、石油醚洗涤并在真空下干燥以获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.030g，67％)。MP：211-214℃。
质量：621.2(M++1)。
质量：621.2(M++1)。
[1136] 实施例122
[1137] 6-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)异吲哚啉-1-酮
[1138] 6-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)异吲哚啉-1-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.275mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.5ml)、中间体128(0.106g，0.412mmol)、碳酸钠(0.058g，0.550mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.044g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.045g，30％)。MP：242-245℃。质量：
551.0(M++1)。
551.0(M++1)。
[1139] 实施例123
[1140] 5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)异吲哚啉-1-酮
[1141] 5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)异吲哚啉-1-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.275mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.5ml)、中间体129(0.106g，0.412mmol)、碳酸钠(0.058g，0.550mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.044g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.052g，35％)。MP：293-296℃。质量：
550.7(M+)。
550.7(M+)。
[1142] 实施例124
[1143] 2-(1-(3-(4-乙酰基-3-氟苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1144] 2-(1-(3-(4-乙酰基-3-氟苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.150g，0.275mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.5ml)、中间体130(0.106g，0.412mmol)、碳酸钠(0.087g，0.825mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2
1
(0.044g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.045g，29％)。MP：237-239℃。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.29(s，1H)，8.08(t，J=7.7Hz，1H)，7.62(m，3H)，7.32(m，2H)，7.07(m，3H)，6.92(d，J=9.1Hz，1H)，6.09(q，J=7.1Hz，1H)，5.39(s，2H)，2.71(d，J=4.8Hz，3H)，
2.01(d，J=7.1Hz，3H)。
1
(0.044g，0.055mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.045g，29％)。MP：237-239℃。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.29(s，1H)，8.08(t，J=7.7Hz，1H)，7.62(m，3H)，7.32(m，2H)，7.07(m，3H)，6.92(d，J=9.1Hz，1H)，6.09(q，J=7.1Hz，1H)，5.39(s，2H)，2.71(d，J=4.8Hz，3H)，
2.01(d，J=7.1Hz，3H)。
[1145] 实施例125
[1146] 5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮
[1147] 5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤(0.240g，1.09mmol，关于制备，参见Tetrahedron，2007，63，5323-5328.)、DMF(4.8ml)、碳酸钾(0.182g，1.31mmol)和中间体22(0.522g，1.429mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.052g，9％)。MP：199-201℃。质量：502.8(M+)。
[1148] 实施例126
[1149] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1150] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体131(0.196g，0.592mmol)、中间体23b(0.150g，0.494mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.261g，0.741mmol)、THF(4ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.13ml，0.741mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.036g，12％)。MP：256-258℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：δ8.24(s，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62(dt，J＝8.4，5.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.19(d，J=8.3Hz，1H)，7.06(m，3H)，6.91(d，J=9.7Hz，1H)，6.08(q，J=7.1Hz，
1H)，5.43(s，2H)，3.92(t，J=4.4Hz，4H)，3.14(d，J=4.5Hz，4H)，1.99(d，J=7.2Hz，3H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：98.8％，富含快速洗脱异构体(保留时间=
15.07min)。
1H)，5.43(s，2H)，3.92(t，J=4.4Hz，4H)，3.14(d，J=4.5Hz，4H)，1.99(d，J=7.2Hz，3H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：98.8％，富含快速洗脱异构体(保留时间=
15.07min)。
[1151] 实施例127
[1152] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1153] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体131(0.196g，0.592mmol)、中间体23a(0.150g，0.494mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.261g，0.741mmol)、THF(4ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.13ml，0.741mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.085g，28％)。MP：260-262℃。质量：616.9(M++1)。
[1154] 在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：96％，富含迟洗脱异构体(保留时间=22.42min)。
[1155] 实施例128
[1156] N-(3-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)甲磺酰胺
[1157] N-(3-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)甲磺酰胺：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.200g，0.366mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.5ml)、中间体132(0.163g，0.549mmol)、碳酸钠(0.116g，1.10mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.059g，0.073mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.050g，23％)。MP：259-261℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：9.90(s，1H)，8.09(s，1H)，7.83(dt，J=6.6，1.0Hz，1H)，
7.51(m，3H)，7.36-7.24(m，4H)，7.07(dt，J=8.5，2.5Hz，1H)，6.93(m，2H)，5.99(q，J=7.1Hz，
1H)，3.04(s，3H)，1.88(d，J=7.1Hz，3H)。
7.51(m，3H)，7.36-7.24(m，4H)，7.07(dt，J=8.5，2.5Hz，1H)，6.93(m，2H)，5.99(q，J=7.1Hz，
1H)，3.04(s，3H)，1.88(d，J=7.1Hz，3H)。
[1158] 实施例129
[1159] (S)/(R)-2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1160] (S)/(R)-2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由N，N-二甲基-9H-嘌呤-6-胺(0.088g，0.543mmol)、中间体23b(0.150g，0.494mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.261g，0.741mmol)、THF(4ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.14ml，0.741mmol)获得呈灰白色固体的标+
题化合物(0.020g，9％)。MP：187-189℃。质量：448.0(M+1)。
题化合物(0.020g，9％)。MP：187-189℃。质量：448.0(M+1)。
[1161] 在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：100％，富含快速洗脱异构体(保留时间=11.76min)。
[1162] 实施例130
[1163] (S)/(R)-2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1164] (S)/(R)-2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由N，N-二甲基-9H-嘌呤-6-胺(0.088g，0.543mmol)、中间体23a(0.150g，0.494mmol)、三-4-甲氧基三苯基膦(0.261g，0.741mmol)、THF(4ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.14ml，0.741mmol)得呈灰白色固体的标题化合物(0.016g，7％)。MP：198-200℃。质量：447.7(M+)。
[1165] 在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：94.8％，富含迟洗脱异构体(保留时间=19.68min)。
[1166] 实施例131
[1167] 2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1168] 2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(0.396g，0.831mmol)、中间体135(0.210g，0.692mmol)、三苯基膦(0.272g，1.03mmol)、THF(6ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.20ml，
1.038mmol)，通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，接着用三氟乙酸(0.6ml)和二氯甲烷(3ml)裂解中间体获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.095g，33％)。MP：203-205℃。质量：419.7(M+)。
1.038mmol)，通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，接着用三氟乙酸(0.6ml)和二氯甲烷(3ml)裂解中间体获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.095g，33％)。MP：203-205℃。质量：419.7(M+)。
[1169] 实施例132
[1170] 2-(1-(4-氨基-3-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1171] 2-(1-(4-氨基-3-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例9描述的工序类似的工序，由中间体27(0.200g，0.366mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)、水(1.5ml)、4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基硼酸(0.128g，0.550mmol)、碳酸钠(0.116g，1.10mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.059g，0.073mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(0.026g，12％)。MP：225-227℃。质量：608.1(M++1)。
[1172] 实施例133
[1173] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1174] 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例6描述的工序类似的工序，由中间体13(0.080g，0.293mmol)、DMF(2ml)、碳酸钾(0.081g，0.587mmol)和中间体137(0.130g，
0.440mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.062g，36％)。MP：241-243℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.25(s，1H)，7.63(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.44(dd，J=11.5，2.0Hz，1H)，
7.35(m，3H)，7.14(t，J=8.4Hz，1H)，7.06(m，3H)，6.92(d，J=7.5Hz，1H)，5.85(dd，J=9.0，
6.6Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.66(五重峰，J=6.2Hz，1H)，2.64(m，1H)，2.46(m，1H)，1.42(d，J=
6.0Hz，6H)，0.91(t，J=7.3Hz，3H)。
0.440mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(0.062g，36％)。MP：241-243℃。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.25(s，1H)，7.63(dt，J=8.4，5.4Hz，1H)，7.44(dd，J=11.5，2.0Hz，1H)，
7.35(m，3H)，7.14(t，J=8.4Hz，1H)，7.06(m，3H)，6.92(d，J=7.5Hz，1H)，5.85(dd，J=9.0，
6.6Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.66(五重峰，J=6.2Hz，1H)，2.64(m，1H)，2.46(m，1H)，1.42(d，J=
6.0Hz，6H)，0.91(t，J=7.3Hz，3H)。
[1175] 实施例134
[1176] (S)/(R)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4H-色烯-4-酮
[1177] (S)/(R)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4H-色烯-4-酮：由中间体140(0.245g，0.494mmol)、中间体23b(0.150g，0.494mmol)、三苯基膦(0.194g，0.741mmol)、THF(7ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.16ml，0.741mmol)，通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，接着用三氟乙酸(0.6ml)和二氯甲烷(8ml)裂解中间体获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.055g，25％)。MP：186-189℃。质量：449.8(M+)。
[1178] 实施例135
[1179] (S)/(R)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2(1-(2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4H-色烯-4-酮
[1180] (S)/(R)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4H-色烯-4-酮：由中间体140(0.179g，0.362mmol)、中间体23a(0.110g，0.494mmol)、三苯基膦(0.142g，0.544mmol)、THF(7ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.11ml，0.544mmol)，通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，接着用三氟乙酸(0.6ml)和二氯甲烷(7ml)裂解中间体获得呈浅褐色固体的标题化合物(0.056g，34％)。MP：219-222℃。质量：449.8(M+)。
[1181] 实施例136
[1182] (S)/(R)-5-氟-2-(1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮
[1183] (S)/(R)-5-氟-2-(1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮：向中间体143(0.22g，0.730mmol)的溶液中添加叔丁醇(1.5ml)、N，N-二异丙基乙胺(0.25ml，1.46mmol)和6-氯-2-氟-9H-嘌呤(0.102g，0.663mmol)并加热回流248h。浓缩反应混合物，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。通过用甲醇：乙酸乙酯进行柱色谱法纯化粗产物以获得呈褐色固体的标题化合物(0.042g，13％收率)。MP：183-186℃。质量：437.9(M+)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：33％，富含快速洗脱异构体(保留时间=7.21min)。
[1184] 实施例137
[1185] (S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基-4H-色烯-4-酮
[1186] (S)/(R)-22-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基-4H-色烯-4-酮：通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，由中间体13(0.122g，0.425mmol)、中间体149(0.100g，0.354mmol)、三苯基膦(0.140g，0.531mmol)、THF(1ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.10ml，0.531mmol)获得呈灰白色固体的标+ 1
题化合物(0.030g，15％)。MP：208-210℃。质量：549.7(M)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：
8.20(s，1H)，7.48(t，J=7.6Hz，1H)，7.43(dd，J=11.4，2.0Hz，1H)，7.34(m，5H)，7.20-7.10(m，4H)，6.09(q，J=7.1Hz，1H)，4.67(五重峰，J=6.1Hz，1H)，2.80(s，3H)，1.99(d，J=7.1Hz，
3H)，1.42(d，J=6.0Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：99.34％，富含快速洗脱异构体(保留时间=8.77min)。
题化合物(0.030g，15％)。MP：208-210℃。质量：549.7(M)。H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：
8.20(s，1H)，7.48(t，J=7.6Hz，1H)，7.43(dd，J=11.4，2.0Hz，1H)，7.34(m，5H)，7.20-7.10(m，4H)，6.09(q，J=7.1Hz，1H)，4.67(五重峰，J=6.1Hz，1H)，2.80(s，3H)，1.99(d，J=7.1Hz，
3H)，1.42(d，J=6.0Hz，6H)。在chiralpak AD-H柱上通过HPLC测定，对映体过量：99.34％，富含快速洗脱异构体(保留时间=8.77min)。
[1187] 实施例138
[1188] 2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-邻甲苯基-4H-色烯-4-酮
[1189] 2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-邻甲苯基-4H-色烯-4-酮：由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(0.173g，0.362mmol)、中间体153(0.090g，0.301mmol)、三苯基膦(0.119g，0.451mmol)、THF(2.3ml)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.10ml，0.451mmol)，通过使用与针对实施例7描述的工序类似的工序，接着用三氟乙酸(0.4ml)和二氯甲烷(2ml)裂解中间体获得呈灰白色固体的标题化合物(0.025g，20％)。MP：275-277℃。质量：416.0(M+)。
[1190] 生物测定
[1191] 可通过许多药理学测定确认本发明化合物的药理学性质。以下例示了可用根据本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐进行的药理学测定。
[1192] 测定1：PI3激酶活性的荧光测定
[1193] 磷酸肌醇3激酶(PI3K)属于在若干关键细胞过程的调节中起关键作用的脂质激酶类。PI3K能够磷酸化磷脂酰肌醇的3-羟基位置，从而生成下游信号传导事件中牵涉的第二信使。均相时间分辨荧光(HTRF)测定允许检测由于通过PI3K同种型(例如α、β、γ或δ)磷酸化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)而形成的3，4，5-三磷酸盐(PIP3)。
[1194] 使用PI3K人HTRFTM测定试剂盒(Millipore，Billerica，MA)，进行修改来确定PI3K同种型对α、β、γ或δ的活性。所有培育均在室温下进行。简言之，向容纳14.5μl含有或不含酶的1×反应缓冲液/PIP2(10mM MgCl2、5mM DTT、1.38μM PIP2)混合物的384孔黑色板(Greiner Bio-One，Monroe，NC)的每个孔添加0.5μl的40×抑制剂(于100％DMSO中)或100％DMSO并且培育10min。初次培育后，添加5μl/孔的400μM ATP并且再培育30min。通过添加5μl/孔终止液(Millipore，Billerica，MA)终止反应。然后向每个孔添加5μl的检测混合物(Millipore，Billerica，MA)并且在黑暗中培育6-18h。在微板读数仪(BMG Labtech.，Germany)上在337nm的激发波长及665和620nm的发射波长下用400μs的积分时间测量HRTF比例。
[1195] 表-2
[1196]
[1197]
[1198]
[1199]
[1200]
[1201]
[1202]
[1203]
[1204]
[1205]
[1206]
[1207] 使用Graphpad Prism(Graphpad software；San Diego CA)分析数据进行IC50测定。对于Pi3kα和Pi3kβ而言在1μM下测试实施例1-59并且对于γ和δ而言在0.3μM下测试实施例1-59。对于Pi3kα和Pi3kβ而言在1μM下测试实施例60-137并且对于γ和δ而言在0.1μM下测试实施例60-137。基于空白和酶对照的值计算抑制百分比。在下表2中提供了结果(其中D=0-25％；C=＞25-50％；B=＞50-75％；A=＞75-100％；+++++＝≤50nM；++++=＞50至≤100nM；+++=＞100至≤300nM；++=＞300至≤500nM；+=＞500nM)。
[1208] 测定2：在白血病细胞系中的体外细胞增殖测定
[1209] 使用补充10％FBS的培养基进行生长抑制测定。按5000-20,000个细胞/孔的浓度将细胞接种于96孔板上。24h后添加浓度范围从0.01至10000nM的试验化合物。在第0h(添加试验化合物之前)和在添加试验化合物48h后使用3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)染料还原试验评估生长。在450nm波长下在Fluostar Optima(BMG Labtech，Germany)上读取吸光度。使用Graphpad Prism(Graphpad software；San Diego CA)分析数据并相应地计算与对照相比归因于试验化合物的抑制％。在1uM下对THP-1、DLBCL、HL-60、MOLT-4、RPMI8226和TOLEDO细胞系试验时，本发明的示例性化合物显示出20-80％抑制。
[1210] 测定3：对白血病细胞系中的AKT磷酸化的抑制
[1211] 对白血病细胞系中的AKT磷酸化的抑制：用所需浓度的化合物培育THP-1、HL-60、MOLT-4、RPMI-8226或DLBCL细胞48h。溶解细胞并通过蛋白质印迹法测定pAKT。使用ImageJ量化条带并标准化为肌动蛋白。在1μM下试验时，本发明的示例性化合物显示出50-90％抑制。
[1212] 测定4：对来自人全血的嗜碱细胞中PI3Kδ信号传导的抑制
[1213] 嗜碱细胞中表现为抗FcεR1诱导的CD63表达改变的PI3Kδ信号传导是使用试剂盒(Buhlmann Laboratories，Switzerland)测定的有用药效学标记。简言之，其包括以下步骤：
[1214] 通过倒置静脉穿刺管几次来混合抗凝固血样
[1215] 准备适于流式细胞仪测量的3.5ml新鲜的无热原聚丙烯或聚苯乙烯管
[1216] 向每根管加49ul患者全血
[1217] 向指定管加1μl的10％DMSO(本底)或化合物(10％DMSO)并轻轻混合。在室温下培育15min。
[1218] 向每根管吸取50μl刺激缓冲液(本底)或抗FcεRI Ab
[1219] 向每根管加100μl刺激缓冲液
[1220] 轻轻混合。向每根管加20μl染色剂(FITC-CD63和PE-CCR3的1∶1混合物)
[1221] 轻轻混合，对管加盖并在37℃下于水浴中培育15min。(由于传热效率较低使用培育箱将多花10min培育时间)。
[1222] 向每根管加2ml预热(18-28℃)溶解试剂，轻轻混合。
[1223] 在18-28℃下培育5-10min。
[1224] 在500×g下使管离心5min
[1225] 使用吸水纸转移上清液
[1226] 用300-800μl洗涤缓冲液重悬细胞团块
[1227] 轻轻涡旋并且在同一天内获得流式细胞器上的数据
[1228] 在不同处理组中测定门控嗜碱细胞群中CD63阳性细胞的百分比并标准化为媒介物对照。
[1229] 测定5：对白血病细胞中细胞凋亡的抑制如下概述使用原位半胱天冬酶3试剂盒(Millipore，US)测定白血病细胞中的细胞凋亡：
[1230] 按1×106个细胞/孔的密度将白血病细胞接种于6孔板上
[1231] 加所需浓度的试验化合物/DMSO
[1232] 在37℃下于5％CO2培育箱中培育板24h
[1233] 将细胞收集于2ml离心管中
[1234] 加1.6μL新制备的5×FLICA试剂并通过轻轻弹管混合细胞
[1235] 在37℃下于5％CO2下培育管1h
[1236] 向每根管加2ml的1×洗涤缓冲液并混合
[1237] 在室温下，在＜400×g下离心细胞5min。
[1238] 小心地去除并丢弃上清液，并且轻轻涡旋细胞团块以破坏任何细胞与细胞间的凝集。
[1239] 使细胞团块重悬于300μl的1×洗涤缓冲液中
[1240] 将各100μL的细胞悬浮液置于黑色微量滴定板两个孔的每一个中。避免产生气泡。
[1241] 使用490nm的刺激波长和520nm的发射波长读取每个微孔的吸光度
[1242] 计算表现为与对照空白相比荧光增强的半胱天冬酶-3活性的增强百分比。
[1243] 测定6：雄性Sprague-Dawley大鼠模型中脂多糖诱导的肺部中性白细胞增多：
[1244] 中性白细胞的过度募集和随后活化对于气道和肺部的几种炎性疾病，例如重症哮喘、慢性阻塞性肺病、囊肿性纤维化和急性呼吸窘迫综合征的发展和过程可能很重要。中性白细胞导致这些疾病的机制可能牵涉释放蛋白水解酶，例如中性白细胞弹性蛋白酶和氧自由基。释放时，这些化合物可在气道中引起支气管收缩、支气管高反应性、分泌过多、上皮损害和组织重构。
[1245] 检疫期后，将禁食动物完全打乱并根据其体重分为不同组。将试验化合物于由0.5％甲基纤维素组成的媒介物中制备成悬浮液，其中吐温80(Tween80)为悬浮剂。将通过口服管饲法，施用10mL/kg体积的化合物或媒介物。用克他命(ketamine)麻醉动物并且在化合物施用1h后按1mg/kg的剂量经气管内施用LPS溶液。LPS滴注6h后，在麻醉下为动物放血，然后将导管插入气管并且通过气管插管用5-ml肝素化PBS等分试样(1单位/ml)灌洗肺部4次(总体积20ml)。BAL液体必须贮存于2-8℃下直至用于测定总细胞和差示白细胞计数。离心支气管肺泡液体(500×g，10min)并且使所得细胞团块重悬于0.5ml肝素化盐水中。于BAL
6
液体或血液中，通过使用血细胞计数器测定白血细胞的总数并且必须调节为1×10 个细胞/ml。必须手动计算差示细胞计数。使用细胞离心涂片器3离心100μL的细胞悬浮液以制备细胞涂片。必须用血液染色溶液为细胞涂片染色以便区别并且必须用显微镜观察载玻片以根据其形态特征鉴定嗜酸性细胞。测定300个白血细胞中每个细胞类型的数量并用百分比表示。计算每种BALf或血液中嗜酸性细胞的数量。
6
液体或血液中，通过使用血细胞计数器测定白血细胞的总数并且必须调节为1×10 个细胞/ml。必须手动计算差示细胞计数。使用细胞离心涂片器3离心100μL的细胞悬浮液以制备细胞涂片。必须用血液染色溶液为细胞涂片染色以便区别并且必须用显微镜观察载玻片以根据其形态特征鉴定嗜酸性细胞。测定300个白血细胞中每个细胞类型的数量并用百分比表示。计算每种BALf或血液中嗜酸性细胞的数量。
[1246] 测定7：炎症的脂多糖介导的大鼠气囊模型：
[1247] 白细胞募集和促炎介质，包括不同细胞因子的形成是炎症反应的标志。最初研发气囊模型作为仿真滑膜用于研究在RA中发生的炎症过程。所述模型允许差示量化在气囊壁(组织)中积聚的白细胞种类以及转移到气囊腔(灌洗)中的白细胞种类，并且所述模型允许表征是造成由多种炎性刺激诱导的血细胞渗出的趋化因子和黏附分子。
[1248] 在实验开始之前驯化雄性Wistar大鼠(175-200g)7天。然后基于其体重将动物随机分布到不同组。用乙醚麻醉动物并且通过在肩胛区内的皮肤下注射20ml无菌空气(第0天)形成皮下气囊并在第4天经第二次注射10ml无菌过滤空气维持。第6天，在第6天通过皮下注射LPS溶液诱导炎症前1h，开始口服治疗。向每个囊注射体积5ml，溶于无菌盐水中的LPS溶液(100μg/kg)。在施用LPS6h后，通过用5ml无菌盐水冲洗囊并抽出4ml液体取囊液样品。必须使用血球计在显微镜下测定囊液中存在的白细胞数量。必须通过显微镜检查经Diff-Quik染色的液体涂片测定差示细胞含量。
[1249] 测定8：脂多糖诱导的TNF-α生成：
[1250] 根据其体重将禁食雌性Wistar大鼠随机化为不同组。必须将试验化合物于由0.5％甲基纤维素组成的媒介物中制备成悬浮液。将通过口服管饲法，施用10mL/kg体积的化合物或媒介物。在化合物施用1h后按0.3mg/kg的剂量经气管内施用LPS溶液。必须在LPS注射90min后通过心脏穿刺将血液收集在血清分离管中。必须分离血清并贮存在-20℃下，并且将通过ELISA分析TNFα。
[1251] 测定9：雄性豚鼠中卵清蛋白诱导的肺嗜酸细胞增多：
[1252] 气道炎症和高反应性(AHR)是支气管哮喘的标志和突出特点。用相同变应原刺激预致敏小鼠诱导具有优先嗜酸细胞浸润的气道炎症，并且因此，诱导AHR。在哮喘中肺嗜酸细胞增多和气道重构，连同气道音和气道脱落的神经控制改变可能导致AHR。检疫期后，通过后眼窝丛方法从每个个体动物的眼窝静脉收集0.3mL血样并且在细胞分析仪(ADVIA2120，Siemens)上分析。基于其总细胞计数，将豚鼠完全打乱并分为不同组。用擦不掉的标记笔标记耳廓以便辨认。在第0天，记录重量，然后在腹膜内用50μg的卵清蛋白和
10mg的明矾溶液(1mL)使动物致敏。在第7天和第14天，必须重复以上致敏方法。在第18天，通过口服/鼻内途径用试验化合物处理动物。在第19和20天，通过口服/鼻内施用用试验化合物处理动物并且使用流速为0.2ml/min的超声波雾化器，将动物暴露于0.5％w/v卵清蛋白10min。在第21天，通过口服/鼻内施用用试验化合物处理禁食动物并且在给药15min后，为动物喷洒1％w/v卵清蛋白溶液10min。用0.5％w/v甲基纤维素(媒介物)处理对照组动物。
在第0、7和14天用10mg明矾使虚假对照组致敏并且在第19、20和21天以相同雾化速率暴露于盐水溶液。OVA激发24h后，必须收集血样和BAL液体。使用血液分析器(ADVIA2120，Siemens)分析样品的总细胞计数而差示白细胞计数将手动进行。
10mg的明矾溶液(1mL)使动物致敏。在第7天和第14天，必须重复以上致敏方法。在第18天，通过口服/鼻内途径用试验化合物处理动物。在第19和20天，通过口服/鼻内施用用试验化合物处理动物并且使用流速为0.2ml/min的超声波雾化器，将动物暴露于0.5％w/v卵清蛋白10min。在第21天，通过口服/鼻内施用用试验化合物处理禁食动物并且在给药15min后，为动物喷洒1％w/v卵清蛋白溶液10min。用0.5％w/v甲基纤维素(媒介物)处理对照组动物。
在第0、7和14天用10mg明矾使虚假对照组致敏并且在第19、20和21天以相同雾化速率暴露于盐水溶液。OVA激发24h后，必须收集血样和BAL液体。使用血液分析器(ADVIA2120，Siemens)分析样品的总细胞计数而差示白细胞计数将手动进行。
[1253] 测定10：Wistar大鼠中胶原蛋白诱导的关节炎
[1254] 在实验开始之前驯化雌性Wistar大鼠7天并基于其体重随机分布到不同组。在第0天，通过在尾根部递送，皮内注射500μg经含有的MTB(4mg/mL)的完全弗氏佐剂(IFA)乳化的II型牛胶原蛋白处理动物。在初次免疫后第7天，通过在尾根部皮内注射，加强注射300μg于不完全弗氏佐剂中的CII处理动物。踝关节上关节炎的发作通常在第12和14天之间变得在视觉上明显。从关节炎发作后第二天开始直至试验结束(第28天)，用试验化合物或媒介物(口服施用)处理动物作为治疗组。必须通过在整个研究期间定期对关节炎症病征的视觉检查获得关节炎得分。必须在第0、3、7、10、12、14、17、21、24和28天获得体重和爪体积、爪厚度。第28天，在研究结束时，必须在尸检时采血并加工为血清或血浆，取所有关节并且将前爪和后爪均固定于10％福尔马林中以在从每个关节取得小片组织后进行组织病理学分析并贮存在-80℃下以在组织匀浆中进行细胞因子分析。前后爪的临床评分标准：0=正常；1=1个后爪或前爪关节染病或最小限度的弥漫性红斑和肿胀；2=2个后爪或前爪关节染病或轻微弥漫性红斑和肿胀；3=3个后爪或前爪关节染病或中等弥漫性红斑和肿胀；4=明显的弥漫性红斑和肿胀；或=4个趾关节染病)；5=严重的弥漫性红斑和整个爪严重肿胀，不能弯曲脚趾。
[1255] 测定11：雄性Balb/c小鼠中急性CSE诱导的细胞浸润
[1256] 在实验开始之前驯化动物7天。基于其体重将动物随机分布到不同组。第1天，通过口服/鼻内途径为小鼠施用试验化合物或媒介物并且在试验化合物施用1h后，用乙醚麻醉动物并且通过鼻内途径按体积50μl/只小鼠施用香烟烟雾提取物并且在试验化合物施用后对动物重复CSE暴露4天(第1天到第4天)，每天一次。第5天，最后一次CSE暴露24h后，在麻醉下为动物放血并且将导管插入气管并且通过气管插管用0.5-ml肝素化PBS等分试样(1单位/ml)灌洗肺部4次(总体积2ml)。BAL贮存于2-8℃下直至用于测定总细胞和差示白细胞计数。离心支气管肺泡液体(500×g，10min)并且必须使所得细胞团块重悬于0.5ml肝素化盐水中。于BAL液体和血液中，使用血细胞计数器测定白血细胞的总数并且调节为1×106个细胞/ml。手动计算差示细胞计数。使用细胞离心涂片器3离心40μL的细胞悬浮液以制备细胞涂片。用血液染色溶液为细胞涂片染色以便区别并且必须用显微镜观察以根据其形态特征鉴定嗜酸性细胞。测定300个白血细胞中每个细胞类型的数量并用百分比表示，计算每种BALf中中性白细胞和巨噬细胞的数量。
[1257] 测定12：雄性Balb/c小鼠中亚慢性CSE诱导的细胞浸润
[1258] 在实验开始之前驯化动物7天。基于其体重将动物随机分布到不同组。第1天，用乙醚麻醉动物并且通过鼻内途径按体积50μl/只小鼠施用香烟烟雾提取物并且对动物重复CSE暴露8天(第1天到第8天)，每天一次。第9天，通过口服/鼻内途径为小鼠施用试验化合物或媒介物并且在试验化合物施用1h后，用乙醚麻醉动物并且通过鼻内途径按体积50μl/只小鼠施用香烟烟雾提取物，并且在接下来的三天(第9天到第11天)在试验化合物施用后将动物暴露于CSE，每天一次，第12天，在最后一次CSE暴露24h后，在麻醉下为动物放血，并且将导管插入气管并且通过气管插管用0.5-ml肝素化PBS等分试样(1单位/ml)灌洗肺部4次(总体积2ml)。BAL贮存于2-8℃下直至用于测定总细胞和差示白细胞计数。离心支气管肺泡液体(500×g，10min)并且必须使所得细胞团块重悬于0.5ml肝素化盐水中。于BAL液体和血液中，使用血细胞计数器测定白血细胞的总数并且调节为1×106个细胞/ml。手动计算差示细胞计数。使用细胞离心涂片器3离心40μL的细胞悬浮液以制备细胞涂片。用血液染色溶液为细胞涂片染色以便区别并且用显微镜观察以根据其形态特征鉴定嗜酸性细胞。必须测定300个白血细胞中每个细胞类型的数量并用百分比表示，并且计算每种BALf中中性白细胞和巨噬细胞的数量。
[1259] 测定13：香烟烟雾提取物诱导的肺部炎症(COPD)模型中皮质类固醇的逆转[1260] 在实验开始之前驯化雌性Balb/c小鼠7天。然后基于其体重将动物随机分布到不同组。第1天，用乙醚麻醉动物并通过鼻内途径按体积50ul/只小鼠施用香烟烟雾提取物，在接下来的五天(第1天到第6天)，将动物暴露于CSE，每天一次。第7天，通过口服管饲法按10mg/kg为小鼠施用地塞米松(dexamethasone)并于60min后，通过鼻内途径为小鼠施用CSE并且必须在接下来的四天(第7天到第11天)重复。从第9天到第11天，通过口服/鼻内途径为动物施用试验化合物或媒介物并且在地塞米松施用30min后，于30min后用乙醚麻醉动物并通过鼻内途径按体积50μl/只小鼠施用香烟烟雾提取物，并且在接下来的两天(即，第9天到第11天)在试验化合物施用后将动物暴露于CSE，每天一次，第12天，在最后一次CSE暴露24h后，在麻醉下为动物放血，并且将导管插入气管并且通过气管插管用0.5-ml肝素化PBS等分试样(1单位/ml)灌洗肺部4次(总体积2ml)。BAL必须贮存于2-8℃下直至用于测定总细胞和差示白细胞计数。离心支气管肺泡液体(500×g，10min)并且必须使所得细胞团块重悬于
0.5ml肝素化盐水中。于BAL液体和血液中，使用血细胞计数器测定白血细胞的总数并且调节为1×106个细胞/ml。手动计算差示细胞计数。使用细胞离心涂片器3离心40μL的细胞悬浮液以制备细胞涂片。用血液染色溶液为细胞涂片染色以便区别并且必须用显微镜观察以根据其形态特征鉴定嗜酸性细胞。测定300个白血细胞中每个细胞类型的数量并且将用百分比表示，并且计算每种BAL液体中中性白细胞和巨噬细胞的数量。
0.5ml肝素化盐水中。于BAL液体和血液中，使用血细胞计数器测定白血细胞的总数并且调节为1×106个细胞/ml。手动计算差示细胞计数。使用细胞离心涂片器3离心40μL的细胞悬浮液以制备细胞涂片。用血液染色溶液为细胞涂片染色以便区别并且必须用显微镜观察以根据其形态特征鉴定嗜酸性细胞。测定300个白血细胞中每个细胞类型的数量并且将用百分比表示，并且计算每种BAL液体中中性白细胞和巨噬细胞的数量。
[1261] 测定14：雄性Balb/c小鼠中香烟烟雾诱导的急性细胞浸润
[1262] 在实验开始之前驯化动物7天。然后基于其体重将动物随机分布到不同组。第1天，通过口服/鼻内途径为小鼠施用试验化合物或媒介物并且在试验化合物施用1h后，将动物置于全身暴露箱中。在第1天和第2天，将小鼠暴露于6支香烟的主流烟雾而第3天为8支香烟，并且第4天为10支香烟。暴露于每支香烟的烟雾持续10min(香烟在前两分钟完全燃烧，接着是动物通风机的气流并且接下来20min暴露于新鲜的室内空气)。每第二支香烟后，将进行额外20min中断，暴露于新鲜室内空气。将对照动物暴露于室内空气室。从第1天到第4天，通过口服或鼻内途径为动物施用试验化合物。第5天，最后一次香烟烟雾(CS)暴露24h后，在麻醉下为动物放血，并且将导管插入气管并且通过气管插管用0.5-ml肝素化PBS等分试样(1单位/ml)灌洗肺部4次(总体积2ml)。将收集的BAL贮存于2-8℃下直至用于测定总细胞和差示白细胞计数。离心BAL液体(500×g，10min)并且使所得细胞团块重悬于0.5ml肝素化盐水中。于BAL液体和血液中，使用血细胞计数器测定白血细胞的总数并且调节为1×106个细胞/ml。手动计算差示细胞计数。使用细胞离心涂片器3离心40μL的细胞悬浮液以制备细胞涂片。用血液染色溶液为细胞涂片染色以便区别并且用显微镜观察以根据其形态特征鉴定嗜酸性细胞。测定300个白血细胞中每个细胞类型的数量并且用百分比表示，并且计算每种BAL液体中中性白细胞和巨噬细胞的数量。
[1263] 测定15：小鼠中卵清蛋白诱导的鼻嗜酸性细胞和中性白细胞积聚
[1264] 在实验开始之前驯化动物7天。然后基于其体重将动物随机分布到不同组。第1和5天，用OVA(40μg/kg，腹腔内)使动物免疫。为了在鼻内引起局部炎症反应，在第12-19天用OVA(3％OVA于盐水中)经鼻内(10μL/个鼻孔)反复激发小鼠。第19天，在开始最后OVA激发之前2小时经鼻内(10μL/个鼻孔)为非禁食小鼠服用媒介物或试验化合物2。2h后，每只动物接受最后的鼻内OVA(3％)激发。再隔8h后，麻醉每只动物并通过嘴内植入的伸到内鼻孔前约1mm位置的气管插管，向内鼻孔滴入1ml的PBS进行鼻灌洗。必须重复这个过程以产生约2ml收率的灌洗液。使用血球计测量鼻灌洗液样品中的总细胞数量。通过在室温下1200rpm离心
2min制备鼻灌洗液样品的细胞离心涂片器涂片并且使用Diff-Quik染色系统(Dade Behring)染色以进行差示细胞计数。使用油浸显微镜检查为细胞计数。
2min制备鼻灌洗液样品的细胞离心涂片器涂片并且使用Diff-Quik染色系统(Dade Behring)染色以进行差示细胞计数。使用油浸显微镜检查为细胞计数。
[1265] 测定16：小鼠中聚l∶C诱导的细胞积聚
[1266] 在实验开始之前驯化无特定病原的A/J小鼠(雄性，5周龄)7天。然后基于其体重将动物随机分布到不同组。在用3％异氟烷麻醉下经鼻内为动物施用聚(l∶C)-LMW(聚-IC；1mg/mL，40μL)3天，每天两次。每次聚l∶C处理2h前，经鼻内用试验化合物(35μL于50％DMSO/PBS中的溶液)处理动物。最后一次聚l∶C激发24h后，麻醉动物，将导管插入气管并收集BALF。使用血细胞计数器测定BALF中肺泡巨噬细胞和中性白细胞的浓度并且调节为1×106个细胞/ml。手动计算差示细胞计数。使用细胞离心涂片器3离心40μL的细胞悬浮液以制备细胞涂片。用血液染色溶液为细胞涂片染色以便区别并且用显微镜观察以根据其形态特征鉴定嗜酸性细胞。测定300个白血细胞中每个细胞类型的数量并且用百分比表示，并且计算每种BAL液体中中性白细胞和巨噬细胞的数量。
[1267] 虽然已参考特定实施方案描述了本文的发明，但是应理解这些实施方案仅仅是说明本发明的原理和应用。因此应了解，可对说明性实施方案进行大量修改并且在不背离如上所述本发明的精神和范围的前提下可设计其它方案。所附权利要求旨在限定本发明的范围并据此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等效物。
[1268] 本申请案中引用的所有出版物和专利和/或专利申请以引用的方式并入本文，并入程度就如同明确且单独地指明每件单独单个出版物或专利申请以引用的方式并入本文一样。
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