化学活素是由各种各样的细胞释放以在道大噬菌体，T-细胞，嗜酸性 细胞，嗜碱细胞，嗜中性粒细胞和内皮细胞至炎症和肿瘤生长部位的趋化 性细胞活素。主要有两类化学活素，CXC-化学活素和CC-化学活素。该 分类取决于头两个半胱氨酸是否被单个氨基酸分离(CXC-化学活素)或 相邻(CC-化学活素)。CXC-化学活素包括白介素-8(IL-8)，嗜中性粒细胞- 活化蛋白质-1(NAP-1)，嗜中性粒细胞-活化蛋白质-2(NAP-2)，GROα， GROβ，GROγ，ENA-78，GCP-2，IP-10，MIG和PF4。CC化学活素包 括RANTES，MIP-1α，MIP-2β，单核细胞趋化性蛋白质-1(MCP-1)， MCP-2，MCP-3和嗜酸粒细胞趋化酞。化学活素类的各成员已知被至少 一个化学活素受体结合，其中CXC-化学活素一般被CXCR类受体所结合， 和CC-化学活素被CCR类受体结合。例如，IL-8被CXCR-1和CXCR-2 受体结合。
因为CXC-化学活素促进嗜中性粒细胞的聚集和活化，这些化学活素 已涉及各种各样的急性和慢性炎症病症，包括牛皮癣和内风湿关节炎。
Baggiolini等人，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等人，
Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等人，
Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等人，
J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等人，
Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等人，Lancet 341，643(1993)。
ELRCXC化学活素，包括IL-8，GROα，GROβ，GROγ，NAP-2，和ENA-78 (Strieter等人1995 JBC 270 p.27348-57)也涉及肿瘤血管生成(新血管生长) 的诱导。所有的这些化学活素据信通过结合至7透膜G-蛋白质偶联受体 CXCR2(也称作IL-8RB)而发挥其作用，尽管IL-8还结合CXCR1(也称作 IL-8RA)。因此，其血管生成活性是由于它们结合至周围血管中的血管内 皮细胞(ECs)表面上表达的CXCR2，和可能CXCR1(对于IL-8)上和对其的 活化。
许多不同种类的肿瘤已经显示出能够产生ELRCXC化学活素和其 生产与更攻击性的显型(Inoue等人2000 Clin Cancer Res 6 p.2 104-2119) 和不良预后有关(Yoneda等人1998 J Nat Cancer Inst 90 p.447-454)。化学 活素是有效的趋化性因子和ELRCXC化学活素已显示出诱导EC趋化 性。因此，这些化学活素或许诱导内皮细胞朝向其在肿瘤中的生成位的趋 化性。这是肿瘤诱导血管生成的关键步骤。CXCR2的抑制剂或CXCR2 和CXCR1的双抑制剂抑制ELRCXC化学活素的血管生成活性和因此阻 断肿瘤生长。该抗肿瘤活性已在IL-8的抗体中显示(Arenberg等人1996 J Clin Invest 97 p.2792-2802)，ENA-78(Arenberg等人1998 J Clin Invest 102 p.465-72)，和GROα(Haghnegahdar等人J.LeukocBiology 2000 67 p.53-62)。
许多肿瘤细胞还显示出能够表达CXCR2和因此肿瘤细胞也可在它 们隐藏ELRCXC化学活素时刺激其自身的生长。因此，伴随着血管生成 的减少，CXCR2的抑制剂可直接抑制肿瘤细胞的生长。
因此，CXC-化学活素受体代表了有希望用于开发新型抗炎症和抗肿 瘤剂的靶。
仍需要能够调节CXC-化学活素受体的活性的化合物。例如，与增加 IL-8生成(造成嗜中性粒细胞和T-细胞子组向炎症位的趋化性和肿瘤的 生长)有关的症状将受益于作为IL-8受体结合的抑制剂的化合物。
发明概述
本发明提供了一种针对需要治疗的病人治疗化学活素为媒的疾病 的方法，包括向所述患者供给有效量的具有结构式1.0的化合物。
本发明还提供了一种针对需要治疗的病人治疗癌的方法，包括向所 述患者供给有效量的具有结构式1.0的化合物。
本发明还提供了一种针对需要治疗的病人治疗癌症的方法，包括同 时或顺序与以下化合物一起向所述患者供给有效量的具有结构式1.0的 化合物：(a)微管影响剂，或(b)抗赘生剂，或(c)抗血管生成剂，或(d)VEGF受 体激酶抑制剂，或(e)针对VEGF受体的抗体，或(f)干扰素，和/或g)辐射。
本发明还提供了一种针对需要治疗的病人抑制血管生成的方法，包 括向所述患者供给有效量的至少一种具有结构式1.0的化合物。
本发明还提供了一种针对需要治疗的病人治疗血管生成眼睛疾病 (如，眼睛炎症，视网膜病早产，糖尿病视网膜病，黄斑变性与湿型优选的和 角膜新血管化)的方法，包括向所述患者供给有效量的至少一种具有结构 式1.0的化合物。
本发明还提供了一种针对需要治疗的病人治疗选自以下的疾病的 方法：龈炎，呼吸病毒，疱疹病毒，肝炎病毒，HIV，卡波济氏肉瘤相关的病毒 和动脉硬化症，包括向所述患者供给有效量的至少一种具有结构式1.0的 化合物。
本发明还提供了一种针对需要治疗的病人治疗疼痛的方法，包括向 所述患者供给有效量的至少一种具有结构式1.0的化合物。
本发明还提供了一种针对需要治疗的病人治疗炎性痛的方法，包括 向所述患者供给有效量的至少一种具有结构式1.0的化合物。
本发明还提供了一种针对需要治疗的病人治疗慢性炎性痛的方法， 包括向所述患者供给有效量的至少一种具有结构式1.0的化合物。
本发明还提供了一种针对需要治疗的病人治疗急性神经痛的方法， 包括向所述患者供给有效量的至少一种具有结构式1.0的化合物。
本发明还提供了一种针对需要治疗的病人治疗慢性神经痛的方法， 包括向所述患者供给有效量的至少一种具有结构式1.0的化合物。
本发明还提供了一种针对需要治疗的病人治疗COPD的方法，包括 向所述患者供给有效量的至少一种具有结构式1.0的化合物。
本发明还提供了一种针对需要治疗的病人治疗急性炎症的方法，包 括向所述患者供给有效量的至少一种具有结构式1.0的化合物。
本发明还提供了一种针对需要治疗的病人治疗慢性炎症的方法，包 括向所述患者供给有效量的至少一种具有结构式1.0的化合物。
本发明还提供了一种针对需要治疗的病人治疗类风湿性关节炎的 方法，包括向所述患者供给有效量的至少一种具有结构式1.0的化合物。
本发明还提供具有结构式1.0的新型化合物。
本发明还提供包含至少一种(如，1-3，通常1)具有结构式1.0的化合物 和药物可接受载体的药物组合物。
本发明的详细描述
如果任何变量在任何部分出现一次以上，其在每种情况下的定义独 立于其在所有其他情况下的定义。另外，取代基和/或变量的组合只是在 这些组合产生稳定的化合物时才可允许。
除非另有所指，以下定义适用于本说明书和权利要求。这些定义的适 应与术语是否单独地或与其它术语结合使用无关。例如，“烷基”的定义也 适用于“烷氧基”的“烷基”部分。
“抗癌剂”，“化学治疗剂”，和“抗赘生剂”具有相同的含义，和这些术语 表示用于治疗癌的药物(药物)。
“抗赘生剂”表示对抗癌有效的化学治疗剂。
“至少一种”是指一种或超过一种，如，1，2或3，或1或2，或1。
在提及抗赘生剂时的“化合物”包括抗体剂。
“同时”表示(1)在时间上同时(如，在同一时间)；或(2)在普通治疗过程 中的不同时间；
“连续地”(或“顺序”)是指一个接着另一个；
″有效量″或″治疗有效量″用于描述本发明化合物或组合物有效地抑 制或治疗疾病或病况的量(如，有效地治疗或抑制癌的量)。例如，在治疗癌 症时，该量的化合物或组合物导致：(a)减少，减轻或消除一种或多种由癌 引起的症状，(b)减小肿瘤尺寸，(c)消除肿瘤，和/或(d)肿瘤的长期疾病稳定 (生长妨碍)。
“哺乳动物”包括人，和优选是指人。
“一种或多种”是指至少一种，如，1，2或3，1或2，或1。
“患者”包括人和其它哺乳动物，优选人。
“顺序”是指(1)该方法的一种组分的给药(如，(a)本发明化合物，或(b) 化学治疗剂和/或放射治疗)，随后给药一种或多种其它组分。在给药一种 组分，下一组分可在第一组分之后基本上立即给药，或下一组分可在第一 组分之后的有效时间后给药；所述有效时间是通过给药第一组分而实现 最大益处所给定的时间量。
“酰基”是指H-C(O)-，烷基-C(O)-，链烯基-C(O)-，炔基-C(O)-，环烷基 -C(O)-，环链烯基-C(O)-，或环炔基-C(O)-基团，其中各种基团定义如下(和 定义如下，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环链烯基和环炔基部分可被取代)。 母部分通过羰基而键接。优选的酰基包含低级烷基；合适的酰基基团的非 限定性例子包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，丁酰基和环己酰 基。
“链烯基”是指包含至少一个碳碳双键的脂族烃基团(链)，其中链可直 链或支链，和，其中所述基团包含约2至约15个碳原子。优选的链烯基基 团包含约2至约12个链碳原子；和更优选约2至约6个链碳原子。支链 是指，一个或多个低级烷基基团，如甲基，乙基或丙基被连接到线性链烯基 链上。″低级链烯基″是指在链中包含约2至约6个碳原子的链烯基基团， 和链可以是直链或支链。术语″取代的链烯基″是指，链烯基基团被一个或 多个独立地选择的取代基取代，和每一取代基独立地选自：卤代，烷基，芳 基，环烷基，氰基，烷氧基和-S(烷基)。合适的链烯基基团的非限定性例子包 括乙烯基，丙烯基，n-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，n-戊烯基，辛烯基和葵烯基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团(即，母部分通过醚氧而键接)，其中烷基基 团如下所述是未取代的或取代的。合适的烷氧基基团的非限定性例子包 括甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基和庚氧基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团(即，母部分通过羰基而键接)，其 中烷基基团如前所述是未取代的或取代的。合适的烷氧基羰基基团的非 限定性例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。
“烷基”(包括其它部分，如三氟烷基和烷基氧基的烷基部分)是指可以 是直或支化的脂族烃基团(链)，其中所述基团包含约1至约20个链碳原 子。优选的烷基基团在链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基 基团在链中包含约1至约6个碳原子。支链是指，一个或多个低级烷基基 团，如甲基，乙基或丙基被连接到线性烷基链上。″低级烷基″是指在链中包 含约1至约6个碳原子的基团，和所述链可以是直链或支链。术语″取代 的烷基″是指，烷基基团被一个或多个独立地选择的取代基取代，和，其中 每一取代基独立地选自：卤代，芳基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷基硫代， 氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，羧基，-C(O)O-烷基和-S(烷基)。合 适的烷基基团的非限定性例子包括甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，t-丁 基，n-戊基，庚基，壬基，癸基，氟甲基，三氟甲基和环丙基甲基。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-基团(即，母部分通过芳基基团而键接)，其 中烷基基团如上定义是未取代的或取代的，和芳基基团如下定义是未取 代的或取代的。优选的烷基芳基包含低级烷基基团。合适的烷基芳基基 团的非限定性例子包括o-甲苯基，p-甲苯基和二甲苯基；
“烷基杂芳基”是指烷基-杂芳基-基团(即，母部分通过杂芳基基团而 键接)，其中烷基基团如上定义是未取代的或取代的，和杂芳基基团如下定 义是未取代的或取代的。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-S(O)-基团(即，母部分通过亚硫酰基而键 接)，其中烷基基团如前所述是未取代的或取代的。优选的基团是那些其 中烷基基团是低级烷基。
“烷基磺酰基”是指烷基-S-(O2)-基团(即，母部分通过硫酰基而键接)， 其中烷基基团如前所述是未取代的或取代的。优选的基团是其中烷基基 团是低级烷基的那些。
“烷基硫代”是指烷基-S-基团(即，母部分通过硫而键接)，其中烷基基 团如前所述是未取代的或取代的。合适的烷基硫代基团的非限定性例子 包括甲基硫代，乙基硫代，i-丙基硫代和庚基硫代。
“炔基”是指包含至少一个碳碳三键的脂族烃基团(链)，其中链可以是 直链或支链，和，其中基团在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基 基团在链中包含约2至约12个碳原子，和更优选约2至约4个链碳原子。 支链是指，一个或多个低级烷基基团，如甲基，乙基或丙基被连接到线性炔 基链上。″低级炔基″是指在链中包含约2至约6个碳原子的炔基基团，和 链可以是直链或支链。合适的炔基基团的非限定性例子包括乙炔基，丙炔 基，2-丁炔基，3-甲基丁炔基，n-戊炔基，和癸炔基。术语″取代的炔基″是指， 炔基基团被一个或多个独立地选择的取代基取代，和每一取代基独立地 选自烷基；芳基和环烷基。
“氨基”是指-NH2基团。
“芳链烯基”是指芳基-链烯基-基团(即，母部分通过链烯基基团而键 接)，其中芳基基团如前定义是未取代的或取代的，和链烯基基团如前定义 是未取代的或取代的。优选的芳链烯基包含低级链烯基基团。合适的芳 链烯基基团的非限定性例子包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团(即，母部分通过羰基而键 接)，其中芳烷基基团如上定义是未取代的或取代的。合适的芳烷氧基羰 基基团的非限定性例子是苄基氧基羰基。
“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-基团(即，母部分通过醚氧而键接)，其中 芳烷基基团如前所述是未取代的或取代的。合适的芳烷基氧基基团的非 限定性例子包括苄基氧基和1-或2-萘甲氧基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团(即，母部分通过烷基基 团而键接)，其中芳基如下定义是未取代的或取代的和烷基如上定义是未 取代的或取代的。优选的芳烷基包含低级烷基基团。合适的芳烷基基团 的非限定性例子包括苄基，2-苯乙基和萘基甲基。
“芳烷基硫代”是指芳烷基-S-基团(即，母部分通过硫而键接)，其中芳 烷基基团如前所述是未取代的或取代的。合适的芳烷基硫代基团的非限 定性例子是苄基硫代。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团(即，母部分通过羰基而键接)，其中芳基 基团如下定义是未取代的或取代的。合适的基团的非限定性例子包括苯 甲酰基和1-和2-萘基。
“芳基”(有时简写为“芳”)是指包含约6至约14个碳原子，优选约6至 约10个碳原子的芳族单环或多环环体系。芳基基团可视需要被一个或 多个独立地选择的″环体系取代基″(以下定义)取代。合适的芳基基团的 非限定性例子包括苯基和萘基。
“芳基氧基”是指芳基-O-基团(即，母部分通过醚氧而键接)，其中芳基 基团如上定义是未取代的或取代的。合适的芳基氧基基团的非限定性例 子包括苯氧基和萘氧基。
“芳基氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基团(即，母部分通过羰基而键接)， 其中芳基基团是未取代的或如前定义取代的。合适的芳基氧基羰基基团 的非限定性例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳基亚硫酰基”是指芳基-S(O)-基团(即，母部分通过亚硫酰基而键 接)，其中芳基是未取代的或如前定义被取代。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团(即，母部分通过磺酰基而键接)， 其中芳基是未取代的或如前定义被取代。
“芳基硫代”是指芳基-S-基团(即，母部分通过硫而键接)，其中芳基基 团是未取代的或如前所述被取代。合适的芳基硫代基团的非限定性例子 包括苯基硫代和萘基硫代。
“环链烯基”是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原 子(包含至少一个碳-碳双键)的非芳族单或多环环体系。优选的环链烯基 环包含约5至约7个环原子。环链烯基可视需要被一个或多个独立地选 择的″环体系取代基″(定义如下)取代。合适的单环环链烯基的非限定性 例子包括环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，和类似物。合适的多环环链烯基 的非限定性例子是降冰片烯基。
“环烷基”是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子 的非芳族单-或多环环体系。优选的环烷基环包含约5至约7个环原子。 环烷基可视需要被一个或多个独立地选择的″环体系取代基″(以下定义) 取代。合适的单环环烷基的非限定性例子包括环丙基，环戊基，环己基，环 庚基和类似物。合适的多环环烷基的非限定性例子包括1-十氢萘，降冰片 基，金刚烷基和类似物。
“卤代”是指氟，氯，溴，或碘基团。优选的卤代是氟，氯或溴。
“卤素”是指氟，氯，溴，或碘。优选的卤素是氟，氯和溴。
“卤代烷基”是指烷基，定义如上，其中烷基上的一个或多个氢原子被 定义如上的卤代基团替代。
“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子 的芳族单环或多环环体系，其中一个或多个环原子是除碳之外的元素，例 如氮，氧或硫，单独或组合。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。″杂 芳基″可视需要被一个或多个独立地选择的″环体系取代基″(以下定义)取 代。杂芳基词根之前的前缀氮杂，氧杂或噻是指，至少氮，氧或硫原子分别 作为环原子而存在。杂芳基的氮原子可视需要被氧化成相应N-氧化物。 合适的杂芳基的非限定性例子包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶 基，异唑基，异噻唑基，唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三 唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，咪唑[1，2-a] 吡啶基，咪唑[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基， 苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯 并吡啶基，咪唑吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑 基和类似物。
“杂芳烷基″是指杂芳基-烷基-基团(即，母部分通过烷基基团而键接)， 其中杂芳基是未取代的或如上定义被取代，和烷基基团是未取代的或如 上定义被取代。优选的杂芳烷基包含是低级烷基基团的烷基基团。合适 的芳烷基基团的非限定性例子包括吡啶基甲基，2-(呋喃-3-基)乙基和喹 啉-3-基甲基。
“杂芳烷基硫代”是指杂芳烷基-S-基团，其中杂芳烷基基团是未取代 的或如上定义被取代。
“杂芳基亚硫酰基”是指杂芳基-SO-基团，其中杂芳基基团是未取代 的或如上定义被取代。
“杂芳基磺酰基”是指杂芳基-SO2-基团，其中杂芳基基团是未取代的 或如上定义被取代。
“杂芳基硫代”是指杂芳基-S-基团，其中杂芳基基团是未取代的或如 上定义被取代。
“杂环烯基”是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原 子的非芳族单环或多环环体系，其中在环体系中的一个或多个原子是除 碳之外的元素(例如一个或多个杂原子独立地选自氮，氧和硫原子)，和包 含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环体系中不存在相邻的氧和/或硫原 子。优选的杂环烯基环包含约5至约6个环原子。杂环烯基词根之前的 前缀氮杂，氧杂或噻是指，至少氮，氧或硫原子分别作为环原子而存在。杂 环烯基可视需要被一个或多个独立地选择的“环体系取代基”(以下定义) 取代。杂环烯基的氮或硫原子可被视需要氧化成相应N-氧化物，S-氧化 物或S，S-二氧化物。合适的单环氮杂杂环烯基基团的非限定性例子包括 1，2，3，4-四氢吡啶，1，2-二氢吡啶基，1，4-二氢吡啶基，1，2，3，6-四氢吡 啶，1，4，5，6-四氢嘧啶，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，和 类似物。合适的氧杂杂环烯基基团的非限定性例子包括3，4-二氢-2H-吡 喃，二氢呋喃基，氟二氢呋喃基，和类似物。合适的多环氧杂杂环烯基基团 的非限定性例子是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适的单环噻杂环烯基环 的非限定性例子包括二氢硫代苯基，二氢硫代吡喃基，和类似物。
“杂环基”(或杂环烷基)是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约 10个环原子的非芳族饱和单环或多环环体系，其中环体系中的一个或多 个原子是除碳之外的元素，例如氮，氧或硫，单独或组合。环体系中不存在 相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5至约6个环原子。杂环基 词根之前的前缀氮杂，氧杂或噻是指，至少氮，氧或硫原子分别作为环原子 而存在。杂环基可视需要被一个或多个独立地选择的“环体系取代基”(以 下定义)取代。杂环基的氮或硫原子可被视需要氧化成相应N-氧化物，S- 氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限定性例子包括哌啶 基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，1，3-二草脲胺基，1，4- 二烷基，四氢呋喃基，四氢硫代苯基，四氢硫代吡喃基，和类似物。
“羟基烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基基团如上定义被取代或未 取代。优选的羟基烷基包含低级烷基；合适的羟基烷基基团的非限定性例 子包括羟基甲基和2-羟基乙基。
″环体系取代基″是指连接到芳族或非芳族环体系上，例如，替代环体 系上的可用氢的取代基。环体系取代基分别独立地选自：烷基，链烯基，炔 基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，芳链烯基，杂芳烷基，烷基杂芳基，杂芳 链烯基，杂芳基烷炔基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳基氧基，芳烷氧基，酰基， 芳酰基，卤代，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳烷氧基羰基， 烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚硫酰基，芳基亚硫酰基，杂 芳基亚硫酰基，烷基硫代，芳基硫代，杂芳基硫代，芳烷基硫代，杂芳烷基硫 代，环烷基，环链烯基，杂环基，杂环烯基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2， -C(＝NH)-NH(烷基)，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-Y1Y2NSO2-，和 -SO2NY1Y2，其中Y1和Y2分别独立地选自：氢，烷基，芳基，环烷基，和芳烷 基。“环体系取代基”还表示同时替代环体系上的两个相邻碳原子(每个碳 上一个H)上的两个可用氢的单个部分，这些部分的例子包括亚甲基二氧 基，亚乙基二氧基，-C(CH3)2-和类似物，形成部分如，例如：

″环体系取代基″还表示3至7个环原子的环状环，其中1-2个环原子可以 是杂原子，通过同时取代所述芳基，杂芳基，杂环基或杂环烯基环上的两个 环氢原子而连接到芳基，杂芳基，杂环基或杂环烯基环上。非限定性例子 包括：
和类似物
应该注意，在本发明含杂原子的杂环基环体系中，在邻近N，O或S的 碳原子上没有羟基基团，以及在邻近另一杂原子的碳上没有N或S基团。 因此，例如，在环中：

没有直接连接到标为2和5的碳上的-OH。
还应该注意，互变异构体形式如，例如，部分：

被认为在本发明某些实施方案中是相当的。
术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被指定基团所替代， 前提是指定原子在现况下的正常价不超出，和取代得到稳定的化合物。取 代基和/或变量的组合只有当这些组合得到稳定的化合物时可被允许。 “稳定的化合物”或“稳定的结构”是指足够稳健能够以有用的纯度从反应 混合物中分离，并配制成有效治疗剂的化合物。
术语“视需要取代的”是指可有可无地被规定的基团，自由基或部分 所取代。
用于化合物的术语″纯化″，″纯化形式″或“分离和纯化形式”是指所述 化合物在从合成工艺或天然源或其组合中分离之后的物理状态。因此， 用于化合物的术语″纯化″，″纯化形式″或“分离和纯化形式”是指所述化合 物在从纯化工艺或本文所述或熟练技术人员熟知的工艺以足够纯度得 到之后的物理状态，所述纯度可通过本文所述或熟练技术人员熟知的标 准分析技术进行表征。
也应注意，本文的文本，方案，实施例和表中的具有未得到满足的化合 价的任何碳以及杂原子被认为具有足够数目的氢原子以满足化合价。
如果化合物中的官能团被称作“被保护”，这意味着该基团为改性形 式以防止当该化合物进行反应时在保护位上的非所需副反应。合适的保 护基团为本领域普通技术人员以及标准教科书如，例如，T.W.Greene等人， 有机合成中的保护基团(1991)，Wiley，New York所认识。
如果任何变量(如，R1，R2，等)在任何成分或在结构式1.0中出现一次 以上，其在每种情况下的定义独立于其在每一其它情况下的定义。
N-氧化物可在存在于R取代基上的叔氮上，或在杂芳基环取代基中 的＝N-上形成和被包括在具有结构式I的化合物中。
本文所用的术语″前药″表示例如，通过在血液中水解而容易体内转 化成具有以上结构式的母化合物的化合物。充分讨论被提供在T.iguchi 和V.Stella，作为新型传输体系的前药，A.C.S.Symposium系列的Vol.14，和 Edward B.Roche编辑，药物设计中的生物可逆载体，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，都在此作为参考并 入本发明。
本文所用的术语″组合物″意味着包括包含特定量的特定成分的产物， 以及直接或间接由特定量的特定成分的组合而得到的任何产物。
术语″药物组合物″也意味着包括由一种以上(如，两种)药物活性剂如， 例如，本发明化合物和其它的试剂(选自本文所述的对其它试剂的列举)， 以及任何药物惰性赋形剂组成的本体组合物和各个剂量单元两者。本体 组合物和每一各个剂量单元可包含固定量的其上″一种以上的药物活性 剂″。本体组合物是尚未被成型为各个剂量单元的材料。说明性的剂量 单元是口服剂量单元如片剂，丸剂和类似物。类似地，本文所述通过给药 本发明药物组合物而治疗患者的方法也意味着包括前述本体组合物和 各个剂量单元的给药。
″溶剂合物″是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合； 该物理结合包括不同程度的离子和共价粘结，包括氢键；在某些情况下，溶 剂合物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子被引入结晶固体的晶体晶 格中时；“溶剂合物″包括溶液-相和可分离溶剂合物两者；合适的溶剂合物 的非限定性例子包括乙醇化物，甲醇化物，和类似物；“水合物″是，其中溶剂 分子是H2O的溶剂合物。
另外，本文在提及化学结构或结构式时所用的“Bn”表示苄基，“Et”表 示乙基，“Me”表示甲基，和“Ph’表示苯基。
画入环体系的线表示，所指定的键可连接到任何可取代的环碳原子 上。除非另有所指，如果存在一个以上的环，该键可以是任何环的任何可 取代的环碳原子的键。
本领域熟练技术人员可以理解，显示没有端基团的键的结构式表示 键接至该位上的甲基。例如：
表示和
表示
本发明新型化合物是具有结构式1.0的化合物：

和其药物可接受盐(如，钠或钙盐)，其中：
X是N或N+O-，和Y是N或N+O-，前提是至少X或Y是N(如，X是N 和Y是N，或X是N和Y是N+O-，或X是N+O-和Y是N，和通常X是N 和Y是N)，
A选自：


A是选自
A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10，A13，A14，A15，A16，A17，A18，A19，A20， A21，A22，A23，A24，A25(如，A25.1)，A26(如，A26.1)，A27，A28，A29，A30，A31， A32，A33，A34，A35，A36和A37(定义如上而键接)的基团，其中所述A基团 用1至6独立地选择的R9基团取代；或
A是选自以下的基团：A11和A12(定义如上而键接)，其中所述A基团 用1至3个独立地选择的R9基团取代；
B选自：

n是0至6；
p是1至5；
X1是O，NH，或S；
Z是1至3；
R2选自：氢，OH，-C(O)OH，-SH，-SO2NR13R14，-NHC(O)R13， -NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-NR13R14，-C(O)NR13R14，-C(O)NHOR13， -C(O)NR13OH，-S(O2)OH，-OC(O)R13，未取代的杂环酸性官能团，和取 代的杂环酸性官能团；其中在所述取代的杂环酸性官能团上有1至6个取 代基，每一取代基独立地选自：R9基团；
每一R3和R4独立地选自：氢，氰基，卤素，烷基，烷氧基，-OH， -CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(O)NHR17，-C(O)NR13R14， -SO(t)NR13R14，-SO(t)R13，-C(O)NR13OR14，未取代的或取代的芳基，未 取代的或取代的杂芳基，

其中在所述取代的芳基基团上有1至6个取代基和每一取代基独立地选 自：R9基团；和，其中在所述取代的杂芳基基团上有1至6个取代基和每一 取代基独立地选自：R9基团；
每一R5和R6相同或不同和独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧 基，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-C( O)NR13OR14，氰基，未取代的或取代的芳基，和未取代的或取代的杂芳基 基团；其中在所述取代的芳基基团上有1至6个取代基和每一取代基独立 地选自：R9基团；和，其中在所述取代的杂芳基基团上有1至6个取代基和 每一取代基独立地选自：R9基团；
每一R7和R8独立地选自：H，未取代的或取代的烷基，未取代的或取 代的芳基，未取代的或取代的杂芳基，未取代的或取代的芳基烷基，未取代 的或取代的杂芳基烷基，未取代的或取代的环烷基，未取代的或取代的环 烷基烷基，-CO2R13，-CONR13R14，炔基，链烯基，和环链烯基；和，其中在所述 取代的R7和R8基团上有一个或多个(如，1至6)取代基，其中每一取代基 独立地选自：a)卤素，b)-CF3，c)-COR13，d)-OR13，e)-NR13R14，f)-NO2， g)-CN，h)-SO2OR13，i)-Si(烷基)3，其中每一烷基独立地选择，j)-Si(芳基)3， 其中每一烷基独立地选择，k)-(R13)2R14Si，其中每一R13独立地选 择，1)-CO2R13，m)-C(O)NR13R14，n)-SO2NR13R14，o)-SO2R13，p)-OC(O)R13，q)-O C(O)NR13R14，r)-NR13C(O)R14，和s)-NR13CO2R14；(氟烷基是被卤素取代的 烷基基团的一个非限定性例子)；
R8a选自：氢，烷基，环烷基和环烷基烷基；
每一R9独立地选自：a)-R13，b)卤素，c)-CF3，d)-COR13，e)-OR13， f)-NR13R14，g)-NO2，h)-CN，i)-SO2R13，j)-SO2NR13R14，k)-NR13COR14， l)-CONR13R14，m)-NR13CO2R14，n)-CO2R13，

p)被一个或多个(如，一个)-OH基团取代的烷基(如，-(CH2)qOH，其中q 是1-6，通常1至2，和优选1)，q)用一个或多个(如，一个)-NR13R14基团取代 的烷基(如，-(CH2)qNR13R14，其中q是1-6，通常1至2，和优选1)，和 r)-N(R13)SO2R14(如，R13是H和R14是烷基，如甲基)；
每一R10和R11独立地选自R13，氢，烷基(如，C1至C6，如甲基)，卤 素，-CF3，-OCF3，-NR13R14，-NR13C(O)NR13R14，-OH，-C(O)OR13，-SH，-SO(t)NR13 R14，-SO2R13，-NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O )NR13OR14，-OC(O)R13和氰基；
R12选自：氢，-C(O)OR13，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的 杂芳基，未取代的或取代的芳基烷基，未取代的或取代的环烷基，未取代的 或取代的烷基，未取代的或取代的环烷基烷基，和未取代的或取代的杂芳 基烷基基团；其中在取代的R12基团上有1至6个取代基和每一取代基独 立地选自：R9基团；
每一R13和R14独立地选自：H，未取代的或取代的烷基，未取代的或取 代的芳基，未取代的或取代的杂芳基，未取代的或取代的芳基烷基，未取代 的或取代的杂芳基烷基，未取代的或取代的环烷基，未取代的或取代的环 烷基烷基，未取代的或取代的杂环，未取代的或取代的氟烷基，和未取代的 或取代的杂环烷基烷基(其中“杂环烷基”是指杂环)；其中在所述取代的 R13和R14基团上有1至6个取代基和每一取代基独立地选自：烷 基，-CF3，-OH，烷氧基，芳基，芳基烷基，氟烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基， 杂芳基烷基，-N(R40)2，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-S(O)tNR15R16， -C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不是H，卤素，和-NHC(O)NR15R16；或
R13和R14与它们在基团-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中所连接的氮 一起形成未取代的或取代的饱和杂环环(优选3至7元杂环环)，所述环视 需要包含一个其它的选自以下的杂原子：O，S和NR18；其中在取代的环化 R13和R14基团上有1至3个取代基(即，在当R13和R14基团与它们所键接 的氮一起时所形成的环上有1至3个取代基)和每一取代基独立地选自： 烷基，芳基，羟基，羟基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳基烷基，氟烷基，环烷基， 环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，氨基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16， -SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不是H，-NHC(O)NR15R16， -NHC(O)OR15，卤素，和杂环链烯基基团(即，在环中具有至少一个，和 优选一个双键的杂环基团，如，

每一R15和R16独立地选自：H，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基和杂芳基；
R17选自：-SO2烷基，-SO2芳基，-SO2环烷基，和-SO2杂芳基；
R18选自：H，烷基，芳基，杂芳基，-C(O)R19，-SO2R19和-C(O)NR19R20；
每一R19和R20独立地选自：烷基，芳基和杂芳基；
R30选自：烷基，环烷基，-CN，-NO2，或-SO2R15，前提是R15不是H；
每一R31独立地选自：未取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未取代 的或取代的杂芳基和未取代的或取代的环烷基；其中在所述取代的R31基 团上有1至6个取代基和每一取代基独立地选自：烷基，卤素，和-CF3；
每一R40独立地选自：H，烷基和环烷基；和
t是0，1或2。
具有结构式1.0的化合物包括具有结构式1.0A的化合物：

其中A和B定义如结构式1.0。
具有结构式1.0的化合物还包括具有结构式1.0B的化合物：

其中A和B定义如结构式1.0。
具有结构式1.0的化合物还包括具有结构式1.0C的化合物：

其中A和B定义如结构式1.0。
涉及以下描述的具有结构式1.0的化合物的代表性实施方案还涉及 结构式1.0A，1.0B和/或1.0C的化合物，似乎涉及每一结构式的单独的实 施方案已被描述。优选，以下描述的实施方案涉及具有结构式1.0A和 1.0B的化合物，和更优选以下描述的实施方案涉及具有结构式1.0A的化 合物。实施方案为了参考目的而被编号。
实施方案No.1涉及具有结构式1.0的化合物，其中B选自B1至 B18(如上对结构式1.0的定义)，其中对于B1，取代基R3选 自：-C(O)NR13R14，

和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.2涉及具有结构式1.0的化合物，其中B选自B1至 B7(如上对结构式10的定义)，其中对于B1，取代基R3选自：-C(O)NR13R14，

和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.3涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B1(如上对结 构式1.0的定义)和R3(对于B1)选自：-C(O)NR13R14，

和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.4涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是具有结构式 B1.1的B1：

和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.5涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B1.1，定义如 实施方案No.4，和所述B1.1中的R13和R14分别是相同或不同烷基基团， 和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.6涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B1.1，定义如 实施方案No.4，和(1)R2是-OH，和所有的其它取代基定义如结构式1.0，或 (2)R2是-OH和R13和R14分别是相同或不同烷基基团，和所有的其它取代 基定义如结构式1.0。
实施方案No.7涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B1，定义如结 构式1.0，和R3(对于所述B1)选自：

和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.8涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B1，定义如结 构式1.0，R3(对于所述B1)选自：

R2(对于所述B1)是-OH，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.9涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是具有结构式 B1.2的B1：

其中R2，R13，和R14(对于所述B1.2)定义如具有结构式1.0的化合物，和所 有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.10涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B1.2，定义 如实施方案No.9，和R2(对于B1.2)是-OH，R13和R14(对于B1.2)定义如具 有结构式1.0的化合物，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.11涉及具有结构式10的化合物，其中B是B1.2，定义 如实施方案No9，和R2用于B1.2定义如具有结构式1.0的化合物，R13和 R14(对于B1.2)是相同或不同的烷基基团，和所有的其它取代基是定义如 具有结构式1.0的化合物。
实施方案No.12涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B1.2，定义如实 施方案No.9，和R2(对于B1.2)是-OH，R13和R14(对于B1.2)是相同或不同的 烷基基团，和所有的其它取代基定义如具有结构式1.0的化合物。
实施方案No.13涉及具有结构式1.0的化合物，其中B描述如实施方 案No.7，R4是H，R5是H，R6是H，和所有的其它取代基是定义如具有结构 式1.0的化合物。
实施方案No.14涉及具有结构式1.0的化合物，其中B描述如实施方 案No.7，R4是H，R5是H，R6是H，和所有的其它取代基是定义如具有结构 式1.0的化合物。
实施方案No.15涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是
例如描述于实施方案Nos.5，6，9和10，除了R13和R14分别为甲基，和 所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.16涉及具有结构式1.0的化合物，其中B选自基团 B2，B3，B4，B5和B6，定义如结构式1.0，和所有的其它取代基定义如结构式 1.0。
实施方案No.17涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B3，定义如 结构式1.0，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.18涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B3，定义如 结构式1.0，：R11(对于B3)是H，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.19涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B3，定义如 结构式1.0，和：R2(对于B3)是-OH，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.20涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B3，定义如 结构式1.0，R3(对于B3)是-C(O)NR13R14，和所有的其它取代基定义如结构 式1.0。
实施方案No.21涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B3，定义如 结构式1.0，R3(对于B3)是-S(O)tNR13R14(如，t是2)，和所有的其它取代基定 义如结构式1.0。
实施方案No.22涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B3，定义如 结构式1.0，R2(对于B3)是-OH，R3(对于B3)是-C(O)NR13R14，和所有的其它 取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.23涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B3，定义如 结构式1.0，R2(对于B3)是-OH，和R3(对于B3)是-S(O)tNR13R14(如，t是2)， 和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.24涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B3，定义如 结构式1.0，R2(对于B3)是-OH，R3(对于B3)是-C(O)NR13R14，R11(对于B3) 是H，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.25涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B3，定义如 结构式1.0，R3(对于B3)是-S(O)tNR13R14(如，t是2)，每一R13和R14(对于B3) 相同或不同和选自：H和烷基(如，甲基，乙基，异丙基和t-丁基)。在该实施 方案中，每一R13和R14(对于B3)一般选自：H和乙基，和优选R13和R14(对 于B3)是乙基，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.26涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B3，定义如 结构式1.0，R3(对于B3)是-S(O)tNR13R14(如，t是2)，R11(对于B3)是H，和每 一R13和R14(对于B3)相同或不同和选自：H和烷基(如，甲基，乙基，异丙基 和t-丁基)。在该实施方案中，每一R13和R14(对于B3)一般选自：H和乙基， 和优选R13和R14(对于B3)是乙基，和所有的其它取代基定义如结构式 1.0。
实施方案No.27涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B3，定义如 结构式1.0，R2(对于B3)是-OH，R3(对于B3)是-S(O)tNR13R14(如，t是 2)，R11(对于B3)是H，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No 28涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B3，定义如 结构式1.0，R2(对于B3)是-OH，R3(对于B3)是-C(O)NR13R14，R11(对于B3) 是H，和R13和R14(对于B3)独立地选自：烷基，未取代的杂芳基和取代的杂 芳基，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。一般来说，R13或R14(对于 B3)之一是烷基(如，甲基)。取代的杂芳基基团的一个例子是

实施方案No.29涉及具有结构式1.O的化合物，其中B是B3，定义如 结构式1.0，R2(对于B3)是-OH，R3(对于B3)是-S(O)tNR13R14(如，t是 2)，R11(对于B3)是H，和每一R13和R14(对于B3)相同或不同和选自：H和烷 基(如，甲基，乙基，异丙基和t-丁基)，和所有的其它取代基定义如结构式 1.0。在该实施方案中，每一R13和R14(对于B3)一般选自：H和乙基，和优选 R13和R14(对于B3)是乙基。
实施方案No.30涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B7，定义如 结构式1.0，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.31涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B8，定义如 结构式1.0，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.32涉及具有结构式1.0的化合物，其中B选自：

实施方案No.33涉及具有结构式1.0的化合物，其中B选自：B1.3，B1.4 和B1.5，定义如实施方案No.32。
实施方案No.34涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B1.3，定义 如实施方案No.32。
实施方案No.35涉及具有结构式1.0的化合物，其中B选自：B1.6和 B1.7，定义如实施方案No.32。
实施方案No.36涉及具有结构式1.0的化合物，其中B选自：B1.8和 B1.10，定义如实施方案No.32。
实施方案No.37涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B1.9，定义 如实施方案No.32。
实施方案No.38涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B3.1，定义 如实施方案No.32。
实施方案No.39涉及具有结构式1.0的化合物，其中B选 自：B1，B14，B15，B16，和B17，定义如结构式1.0。
实施方案No.40涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B1，定义如 结构式1.0，R2，R4，R5和R6用于B1定义如结构式1.0；和R3(对于B1)选自： 氢，氰基，卤素，烷基，烷氧基，-OH，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13， -C(O)NHR17，-SO(t)NR13R14，-SO(t)R13，-C(O)NR13OR14，未取代的或取 代的芳基，未取代的或取代的杂芳基，其中在所述取代的芳基基团上有1 至6个取代基和每一取代基独立地选自：R9基团；和，其中在所述取代的杂 芳基基团上有1至6个取代基和每一取代基独立地选自：R9基团。
实施方案No.41涉及具有结构式1.0的化合物，其中B选 自：B1，B2，B3，B4，B5，B10，B11，B12，B13，B14，B15，B16，和B17，定义如结构式 1.0。
实施方案No.42涉及具有结构式1.0的化合物，其中B选 自：B1，B2，B3，B4，B5，和B14，和，其中，对于所述B基团：
R2选自：H，OH，-NHC(O)R13或和-NHSO2R13；
R3选自：-SO2NR13R14-NO2，氰基，-C(O)NR13R14，-SO2R13；和-C(O)OR13；
R4选自：H，-NO2，氰基，-CH3，卤素，和-CF3；
R5选自：H，-CF3，-NO2，卤素和氰基；
R6选自：H，烷基和-CF3；
每一R10和R11独立地选自：氢，卤素，-CF3，-NR13R14， -NR13C(O)NR13R14，-C(O)OR13，-SH，-SO(t)NR13R14，-SO2R13，-NHC(O)R13， -NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14， -OC(O)R13，-COR13，-OR13，和氰基；
每一R13和R13独立地选自：H，甲基，乙基，异丙基和t-丁基；或
R13和R14当与它们在基团-NR13R14，-C(O)NR13R14，-SO2NR13R14， -OC(O)NR13R14，-CONR13R14，-NR13C(O)NR13R14，-SOtNR13R14， -NHSO2NR13R14中所连接的氮一起时形成视需要具有一个其它的选自以 下的杂原子的未取代的或取代的饱和杂环环(优选3至7元环)：O，S或 NR18；其中R18选自：H，烷基，芳基，杂芳基，-C(O)R19，-SO2R19和 -C(O)NR19R20；其中每一R19和R20独立地选自：烷基，芳基和杂芳基；其中 在取代的环化R13和R14基团上有1至3个取代基(即，当R13和R14与它 们所键接的氮在一起时所形成的环上的取代基)和每一取代基独立地选 自：烷基，芳基，羟基，羟基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳基烷基，氟烷基，环烷 基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，氨基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16， -SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不是H，-NHC(O)NR15R16 和卤素；和，其中每一R15和R16独立地选自：H，烷基，芳基，芳基烷基， 环烷基和杂芳基。
实施方案No.43涉及具有结构式1.0的化合物，其中B选自：B1和B3， 和，其中，对于所述B基团：
R2选自：H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14，-SO2NR13R14，-NO2，氰基，-SO2R13；和-C(O)OR13；
R4选自：H，-NO2，氰基，-CH3或-CF3；
R5选自：H，-CF3，-NO2，卤素和氰基；和
R6选自：H烷基和-CF3；
R11选自：H，卤素和烷基；和
每一R13和R14独立地选自：H，甲基，乙基，异丙基和t-丁基；或
R13和R14当与它们在基团-NR13R14，-C(O)NR13R14，-SO2NR13R14， -OC(O)NR13R14，-CONR13R14，-NR13C(O)NR13R14，-SOtNR13R14， -NHSO2NR13R14中所连接的氮一起时形成视需要具有一个其它的选自 O，S或NR18的杂原子的未取代的或取代的饱和杂环环(优选3至7元环)， 其中R18选自H，烷基，芳基，杂芳基，-C(O)R19，-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中 每一R19和R20独立地选自烷基，芳基和杂芳基，其中在取代的环化R13和 R14基团上有1至3个取代基(即，在当R13和R14与它们所键接的氮在一 起时所形成的环上)和每一取代基独立地选自：烷基，芳基，羟基，羟基烷基， 烷氧基，烷氧基烷基，芳基烷基，氟烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基 烷基，氨基，-C(O)OR15-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16-C(O)R15，-SO2R15，前提 是R15不是H，-NHC(O)NR15R16和卤素；和，其中每一R15和R16独立地选 自：H，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基和杂芳基。
实施方案No.44涉及具有结构式1.0的化合物，其中B选自：B1和B3， 和，其中，对于所述B基团：
R2选自：H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14-SO2NR13R14，-NO2，氰基，和-SO2R13；
R4选自：H，-NO2，氰基，-CH3或-CF3；
R5选自：H，-CF3，-NO2，卤素和氰基；和
R6选自：H，烷基和-CF3；
R11选自：H，卤素和烷基；和
每一R13和R14独立地选自：甲基和乙基。
实施方案No.45涉及具有结构式1.0的化合物，其中B选自：B1和B3， 和，其中，对于所述B基团：
R2是-OH；
R3选自：-SO2NR13R14和-CONR13R14；
R4选自：H，-CH3和-CF3；
R5选自：H和氰基；
R6选自：H，-CH3和-CF3.
R11是H；和
R13和R14是甲基。
实施方案No.46涉及具有结构式1.0的化合物，其中A选 自：A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20，A41，A42和A45，定 义如结构式1.0，其中所述A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16 和A20基团是取代的或未取代的，定义如结构式1.0，和，其中每一R7和R8 独立地选自：H，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的 或取代的杂芳基，未取代的或取代的芳基烷基，未取代的或取代的杂芳基 烷基，未取代的或取代的环烷基，未取代的或取代的环烷基烷 基，-CO2R13，-CONR13R14，氟烷基，炔基，链烯基，和环链烯基，其中在所述R7 和R8取代的基团上的所述取代基选自：a)氰基，b)-CO2R13， c)-C(O)NR13R14，d)-SO2NR13R14，e)-NO2，f)-CF3，g)-OR13，h)-NR13R14， i)-OC(O)R13，j)-OC(O)NR13R14，和k)卤素；和R8a和R9定义如结构式1.0。
实施方案No.47涉及具有结构式1.0的化合物，其中A选 自：A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20，A41，A42和A45，定 义如结构式1.0，其中：
所述A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20基团是未取 代的，或用1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素，烷基，环烷基， -CF3，氰基，-OCH3，和-NO2，每一R7和R8(对于所述A1，A2，A3， A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20基团)独立地选自：H， 烷基(如，甲基，乙基，t-丁基，和异丙基)，氟烷基(如，-CF3和-CF2CH3)，环烷基 (如，环丙基，和环己基)，和环烷基烷基(如，环丙基甲基)，和R9(对于所述 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20基团)选自：H，卤素，烷 基，环烷基，-CF3，氰基，-OCH3，和-NO2，和
所述R7和R8个取代基(对于所述A41，A42和A45基团)分别独立地 选自：H，烷基(如，甲基，乙基，t-丁基，和异丙基)，氟烷基(如，-CF3和-CF2CH3)， 环烷基(如，环丙基，和环己基)，和环烷基烷基(如，环丙基甲基)；其中R8a定 义如结构式1.0，和R9(对于所述A41，A42和A45基团)选自：H，卤素，烷基， 环烷基，-CF3，氰基，-OCH3，和-NO2。
实施方案No.48涉及具有结构式1.0的化合物，其中A选 自：A1，A2，A4，A5，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20.1，A20.2和A45，其中：
所述A1，A2，A4，A5，A8，A9，A11，A14，A15，A16和A45基团定义如结构 式1.0，
所述A20.1和A20.2基团是：

所述A1，A2，A4，A5，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20.1和A20.2基团是 未取代的，或用1至3个独立地选自以下的取代基取代：H，F，Cl，Br，烷基，环 烷基，和-CF3，R7选自：H，氟烷基，烷基和环烷基，R8选自：H，烷基，-CF2CH3和 -CF3，和R9选自：H，F，Cl，Br，烷基或-CF3，和
所述R7个取代基(对于所述A45)选自以下的基团：H，氟烷基，烷基和 环烷基，R8(对于所述A45基团)选自：H，烷基，-CF2CH3和-CF3，和R8a(对于所 述A45基团)定义如结构式1.0。
实施方案No.49涉及具有结构式1.0的化合物，其中A选 自：A8，A15.1，A16.1，A20.1，A20.2和A45，其中：
所述A15.1和A16.1是

所述A20.1和A20.2定义如实施方案No.48，
所述A45定义如结构式1.0，
所述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2基团是未取代的，或用1至3个 独立地选自以下的取代基取代：H，F，Cl，Br，烷基，环烷基，和-CF3，R7(对于所 述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2基团)选自：H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基， 异丙基，环丙基和t-丁基，和R8(对于所述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2 基团)是H
所述R7(对于所述A45)选自以下的基团：H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基， 异丙基，环丙基和t-丁基，和R8(对于所述A45基团)是H，和R8a(对于所述 A45基团)定义如结构式1.0。
实施方案No.50涉及具有结构式1.0的化合物，其中A选 自：A8，A15.1，A16.1，A20.1，A20.2和A45，定义如实施方案No.49，其中：
所述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2基团是未取代的，或用1至3个 独立地选自以下的取代基取代：F，Cl，Br，烷基，环烷基，和-CF3，R7(对于所述 A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2基团)选自：H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基，异 丙基，环丙基和t-丁基，和R8(对于所述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2基 团)是H，和
所述R7(对于所述A45)选自以下的基团：H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基， 异丙基，环丙基和t-丁基，和R8(对于所述A45基团)是H，和R8a(对于所述 A45基团)定义如结构式1.0。
实施方案No.51涉及具有结构式1.0的化合物，其中A选 自：A8，A11，A15，A16，和A37，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.52涉及具有结构式1.0的化合物，其中A是A11，和所有 的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.53涉及具有结构式1.0的化合物，其中A是A15，和所有 的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.54涉及具有结构式1.0的化合物，其中A是A16，和所有 的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.55涉及具有结构式1.0的化合物，其中A是A37，和所有 的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.56涉及具有结构式1.0的化合物，其中A选自：


实施方案No.57涉及具有结构式1.0的化合物，其中A选 自：A11.1，A8.12，A8.15，A8.18，A8.21，A8.23，A8.24，A8.25，A8.26，A15.3，A15.7 ，A16.2，A37和A37.1，定义如实施方案No.56。
实施方案No.58涉及具有结构式1.0的化合物，其中A描述如实施方 案No.56和B描述如实施方案No.45。
实施方案No.59涉及具有结构式1.0的化合物，其中A描述如实施方 案No.50和B描述如实施方案No.44。
实施方案No.60涉及具有结构式1.0的化合物，其中A描述如实施方 案No.49和B描述如实施方案No.43。
实施方案No.61涉及具有结构式1.0的化合物，其中A描述如实施方 案No.47和B描述如实施方案No.42。
实施方案No.62涉及具有结构式1.0的化合物，其中A描述如实施方 案No.46和B描述如实施方案No.41。
实施方案No.63涉及具有结构式1.0的化合物，其中B描述如任一实 施方案Nos.1至45，和A定义如任一实施方案Nos.46至57。
实施方案No.64涉及具有结构式1.0的化合物，其中B描述如任一实 施方案Nos.1至45，和A是未取代的A8基团或取代的A8基团(定义如结 构式1.0)，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.65涉及具有结构式1.0的化合物，其中B描述于任一实 施方案Nos.1至45，和A是取代的A8基团，定义如结构式1.0，和所有的其 它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.66涉及具有结构式1.0的化合物，其中B描述如任一实 施方案Nos.1至45，和A是A8基团，其中呋喃环用至少一个(如，1至3，或 1至2)烷基基团取代，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.67涉及具有结构式1.0的化合物，其中B描述如任一实 施方案Nos.1至45，A是A8基团，其中呋喃环用一个烷基基团取代，和所 有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.68涉及具有结构式1.0的化合物，其中B描述如任一实 施方案Nos.1至45，和A是A8基团，其中呋喃环用一种C1至C3烷基基团 (如，甲基或异丙基)取代，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.69涉及具有结构式1.0的化合物，其中B描述如任一实 施方案Nos.1至45，和A定义如任一实施方案Nos.64至68，除了R7和R8 相同或不同和分别选自：H和烷基。
实施方案No.70涉及具有结构式1.0的化合物，其中B描述如任一实 施方案Nos.1至45，和A定义如任一实施方案Nos.64至68，除了R7是H， 和R8是烷基(如，乙基或t-丁基)。
实施方案No.71涉及具有结构式1.0的化合物，其中：
取代基A选自：A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14， A15，A16，A20，A41，A42和A45，定义如结构式1.0，和，其中所述 基团A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16和 A20是未取代的或取代的，定义如结构式1.0，和每一R7和R8(对于所述A 基团)独立地选自：H，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未 取代的或取代的杂芳基，未取代的或取代的芳基烷基，未取代的或取代的 杂芳基烷基，未取代的或取代的环烷基，未取代的或取代的环烷基烷 基，-CO2R13，-CONR13R14，氟烷基，炔基，链烯基，和环链烯基，和，其中在所述 R7和R8取代的基团上的所述取代基选自：a)氰基，b)-CO2R13， c)-C(O)NR13R14，d)-SO2NR13R14，e)-NO2，f)-CF3，g)-OR13，h)-NR13R14， i)-OC(O)R13，j)-OC(O)NR13R14，和k)卤素，和R8a和R9(对于所述A基 团)定义如结构式1.0，和
结构式1.0中的取代基B选自：B1.1，B3，B2，B4和B5，定义如结构式 1.0。
实施方案No.72涉及具有结构式1.0的化合物，其中取代基A选 自：A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16，A20，A41，A42和A45，定 义如结构式1.0，和，其中：
所述基团A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16和A20是未 取代的或用1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素，烷基，环烷基， -CF3，氰基，-OCH3，和-NO2，每一R7和R8用于所述A1，A2，A3， A4，A5，A6，A8，A9，A11，A14，A15，A16和A20独立地选自：H， 烷基(如，甲基，乙基，t-丁基，和异丙基)，氟烷基(如，-CF3和-CF2CH3)，环烷基 (如，环丙基，和环己基)，和环烷基烷基(如，环丙基甲基)；和R9选自：H，卤素， 烷基，环烷基，-CF3，氰基，-OCH3，和-NO2，和
每一R7和R8(对于所述A41，A42和A45基团)独立地选自：H，烷基(如， 甲基，乙基，t-丁基，和异丙基)，氟烷基(如，-CF3和-CF2CH3)，环烷基(如，环丙 基，和环己基)，和环烷基烷基(如，环丙基甲基)，和R8a(对于所述A41，A42和 A45基团)定义如结构式1.0，和R9(对于所述A41，A42和A45基团)选自：H， 卤素，烷基，环烷基，-CF3，氰基，-OCH3，和-NO2，和
取代基B选自：B1.1，B2，B3，B4和B5，定义如结构式1.0，其中，对于所 述B基团：
R2选自：H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13，
R3选自：-SO2NR13R14，-NO2，氰基，-C(O)NR13R14，-SO2R13；和-C(O)OR13，
R4选自：H，-NO2，氰基，-CH3，卤素，和-CF3，
R5选自：H，-CF3，-NO2，卤素和氰基，
R6选自：H，烷基和-CF3，
每一R10和R11独立地选自：R13，氢，卤素，-CF3，-NR13R14， -NR13C(O)NR13R14，-C(O)OR13，-SH，-SO(t)NR13R14，-SO2R13，-NHC(O)R13， -NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14， -OC(O)R13，-COR13，-OR13，和氰基，和
每一R13和R14独立地选自：H，甲基，乙基，异丙基和t-丁基，或
R13和R14当与它们在基团-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中所连接的 氮一起时形成视需要具有一个其它的选自以下的杂原子的未取代的或 取代的饱和杂环环(优选3至7元环)：O，S或NR18；其中R18选自：H，烷基， 芳基，杂芳基，-C(O)R19，-SO2R19和-C(O)NR19R20；其中每一R19和R20独立 地选自：烷基，芳基和杂芳基；其中在取代的环化R13和R14基团上(即，在当 R13和R14与它们所键接的氮在一起时所形成的环上的取代基)和每一取 代基独立地选自：烷基，芳基，羟基，羟基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳基烷基， 氟烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，氨基，-C(O)OR15， -C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不是H， -NHC(O)NR15R16和卤素；和，其中每一R15和R16独立地选自：H，烷基， 芳基，芳基烷基，环烷基和杂芳基。
实施方案No.73涉及具有结构式1.0的化合物，其中：
取代基A选自A8，A15.1，A16.1，A20.1，A20.2和A45(参见实施方案 No.49，例如，对于这些取代基)，
所述取代基A8，A15.1，A16.1，A20.1，A20.2是未取代的，或用1至3个 独立地选自以下的取代基取代：H，F，Cl，Br，烷基，环烷基，和-CF3，R7用于所 述取代基A8，A15.1，A16.1，A20.1，A20.2选自：H，-CF3，-CF2CH3， 甲基，乙基，异丙基，环丙基和t-丁基；和R8用于所述取代基A8，A15.1， A16.1，A20.1，A20.2是H，
R7用于所述取代基A45选自：H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基，异丙基，环 丙基和t-丁基，和R8用于所述取代基A45是H，和R8a(对于所述取代基A45) 定义如结构式1.0，
取代基B选自B1.1(参见实施方案No.4，例如)和B3(参见实施方案 No.43例如)，其中：
R2选自：H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13，
R3选自：-C(O)NR13R14，-SO2NR13R14，-NO2，氰基，-SO2R13；和-C(O)OR13，
R4选自：H，-NO2，氰基，-CH3或-CF3，
R5选自：H，-CF3，-NO2，卤素和氰基，
R6选自：H，烷基和-CF3，
R11选自：H，卤素和烷基，和
每一R13和R14独立地选自：H，甲基，乙基，异丙基和t-丁基，或
R13和R14当与它们在基团-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中所连接的 氮一起时形成视需要具有一个其它的选自O，S或NR18的杂原子的未取 代的或取代的饱和杂环环(优选3至7元环)，其中R18选自H，烷基，芳基， 杂芳基，-C(O)R19，-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中每一R19和R20独立地选自 烷基，芳基和杂芳基，其中在取代的环化R13和R14基团上有1至3个取代 基(即，在当R13和R14与它们所键接的氮在一起时所形成的环上)和每一 取代基独立地选自：烷基，芳基，羟基，羟基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳基烷 基，氟烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，氨 基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不 是H，-NHC(O)NR15R16和卤素；和，其中每一R15和R16独立地选自：H，烷基， 芳基，芳基烷基，环烷基和杂芳基。
实施方案No.74涉及具有结构式1.0的化合物，其中取代基A选自 A8，A15.1，A16.1，A20.1，A20.2和A45，如前所定义，其中：
所述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2取代基是未取代的，或用1至3 个独立地选自以下的取代基取代：F，Cl，Br，烷基，环烷基，和-CF3，R7(对于所 述A8，A15.1，A16.1，A20.1和A20.2取代基)选自：H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙 基，异丙基，环丙基和t-丁基；和R8(对于所述A8，A15.1，A16.1，A20.1和 A20.2取代基)是H，
所述R7(对于所述A45个取代基)选自：H，-CF3，-CF2CH3，甲基，乙基，异 丙基，环丙基和t-丁基，和R8是H；和R8a定义如结构式1.0；
取代基B选自B1.1和B3，如前所定义，其中
R2选自：H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13，
R3选自：-C(O)NR13R14-SO2NR13R14，-NO2，氰基，和-SO2R13，
R4选自：H，-NO2，氰基，-CH3或-CF3，
R5选自：H，-CF3，-NO2，卤素和氰基，
R6选自：H，烷基和-CF3，
R11选自：H，卤素和烷基，和
每一R13和R14独立地选自：甲基和乙基。
实施方案No.75涉及具有结构式1.0的化合物，其中取代基A定义如 实施方案No.56，和取代基B选自B1.1和B3，如前所定义，其中：R2是 -OH，R3选自：-SO2NR13R14和-CONR13R14，R4选自：H，-CH3和-CF3，R5选自：H 和氰基，R6选自：H，-CH3和-CF3，R11是H，和R13和R14是甲基。
实施方案No.76涉及具有结构式1.0的化合物，其中取代基A定义如 实施方案No.71，和取代基B是B3，定义如结构式1.0。
实施方案No.77涉及具有结构式1.0的化合物，其中取代基A定义如 实施方案No.71和取代基B是B3，定义如结构式1.0，其中：
R2选自：H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13，
R3选自：-SO2NR13R14，-NO2，氰基，-C(O)NR13R14，-SO2R13，和-C(O)OR13，
R11选自：R13，氢，卤素，-CF3，-NR13R14，-NR13C(O)NR13R14，-C(O)OR13， -SH，-SO(t)NR13R14，-SO2R13，-NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13， -C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14，-OC(O)R13，-COR13，-OR13，和氰基，
每一R13和R14独立地选自：H，甲基，乙基，异丙基和t-丁基，或
R13和R14当与它们在基团-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中所连接的 氮一起时形成视需要具有一个其它的选自以下的杂原子的未取代的或 取代的饱和杂环环(优选3至7元环)：O，S或NR18；其中R18选自：H，烷基， 芳基，杂芳基，-C(O)R19，-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中每一R19和R20独立 地选自：烷基，芳基和杂芳基，其中在取代的环化R13和R14基团上有1至3 个取代基(即，在当R13和R14与它们所键接的氮在一起时所形成的环上的 取代基)和每一取代基独立地选自：烷基，芳基，羟基，羟基烷基，烷氧基，烷 氧基烷基，芳基烷基，氟烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，氨 基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不 是H，-NHC(O)NR15R16和卤素，和，其中每一R15和R16独立地选自：H，烷基， 芳基，芳基烷基，环烷基和杂芳基。
实施方案No.78涉及具有结构式1.0的化合物，其中A定义如实施方 案No.72，和B是B3，定义如结构式1.0，其中：
R2选自：H，OH，-NHC(O)R13或和-NHSO2R13，
R3是-SO2NR13R14，
R11选自：R13，氢，卤素，-CF3，-NR13R14，-NR13C(O)NR13R14，-C(O)OR13， -SH，-SO(t)NR13R14，-SO2R13，-NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13， -C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14，-OC(O)R13，-COR13，-OR13，和氰基，
每一R13和R14独立地选自：H，甲基，乙基，异丙基和t-丁基，或
R13和R14当在基团-SO2NR13R14中与它们所键接的氮在一起时形成 视需要具有一个其它的选自以下的杂原子的未取代的或取代的饱和杂 环环(优选3至7元环)：O，S或NR18，其中R18选自：H，烷基，芳基，杂芳 基，-C(O)R19，-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中每一R19和R20独立地选自：烷 基，芳基和杂芳基，其中在取代的环化R13和R14基团上有1至3个取代基 (即，在当R13和R14与它们所键接的氮在一起时所形成的环上的取代基) 和每一取代基独立地选自：烷基，芳基，羟基，羟基烷基，烷氧基，烷氧基烷基， 芳基烷基，氟烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，氨 基，-C(O)OR15-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16-C(O)R15，-SO2R15，前提是R15不 是H，-NHC(O)NR15R16和卤素；和，其中每一R15和R16独立地选自：H，烷基， 芳基，芳基烷基，环烷基和杂芳基。
实施方案No.79涉及具有结构式1.0的化合物，其中取代基A定义如 实施方案No.73和取代基B是B3，定义如结构式1.0，其中：
R2选自：H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13，
R3选自：-C(O)NR13R14，-SO2NR13R14，-NO2，氰基，-SO2R13；和-C(O)OR13，
R11选自：H，卤素和烷基，和
每一R13和R14独立地选自：H，甲基，乙基，异丙基和t-丁基。
实施方案No.80涉及具有结构式1.0的化合物，其中取代基A定义如 实施方案No.73，和取代基B是B3，定义如结构式1.0，其中：
R2选自：H，OH，-NHC(O)R13和-NHSO2R13(优选-OH)，
R3是-SO2NR13R14，
R11选自：H，卤素和烷基(优选H)，和
每一R13和R14独立地选自：H和乙基，优选R13和R14是乙基。
实施方案No.81涉及具有结构式1.0的化合物，其中取代基A定义如 实施方案No.75和取代基B是B3，定义如结构式1.0，其中R2是-OH，R3是 -SO2NR13R14，R11是H，和R13和R14是乙基。
实施方案No.82涉及具有结构式1.0的化合物，其中B选自：B1定义 如实施方案No.3，B2，B3，B4，B5，B6，B7，B8，B9，B10，B11，B12和B13，和所有 的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.83涉及具有结构式1.0的化合物，其中B选 自：B9，B10，B11，B12和B13，定义如结构式1.0，和所有的其它取代基定义 如结构式1.0。
实施方案No.84涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B9，定义如 结构式1.0，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.85涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B10，定义如 结构式1.0，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.86涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B11，定义如 结构式1.0，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.87涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B12，定义如 结构式1.0，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.88涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B13，定义如 结构式1.0，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.89涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B14，定义如 结构式1.0，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.90涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B15，定义如 结构式1.0，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.91涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B16，定义如 结构式1.0，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.92涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B17，定义如 结构式1.0，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.93涉及具有结构式1.0的化合物，其中B是B18，定义如 结构式1.0，和所有的其它取代基定义如结构式1.0。
实施方案No.94涉及具有结构式1.0的化合物B描述于任何实施方 案Nos.82至93和A描述如任何实施方案Nos.58-70。
实施方案No.95涉及具有结构式1.0的化合物，其中X是O。
实施方案No.96涉及具有结构式1.0的化合物，其中X是S。
实施方案No.97涉及化合物任一实施方案Nos.1-94，其中X是O。
实施方案No.98涉及化合物任一实施方案Nos.1-94，其中X是S。
实施方案No.99涉及任一实施方案Nos.1至98，其中具有结构式1.0 的化合物是药物可接受盐。
实施方案No.100涉及任一实施方案Nos.1至98，其中具有结构式1.0 的化合物是钠盐。
实施方案No.101涉及任一实施方案Nos.1至98，其中具有结构式1.0 的化合物是钙盐。
实施方案No.102涉及选自实施例1，2a，2b，3a，3b，4a，4b，5a， 5b，6a，6b，7a，7b，8a，8b，9a，9b，10a，10b，11a，11b，12a，12b， 13a，13b，14a，14b，15a，15b，16a，16b，17a，17b，18a，18b，19a， 19b，20a，20b，21a，21b，22a，22b，23a，23b，24a，24b，25a，26b， 27a，27b，28a，28b，29a，29b，30a，30b，31a，31b，32a，32b，33a， 33b，34a，34b，35a，35b，36a，36b，37a，37b，38a，38b，39a，39b， 40a，40b，41a，41b，42a，42b，43a，43b，44a，44b，45a，46b，47a， 47b，48a，48b，49a，49b，50a，50b，51a，51b，52a，和52b的最终 化合物的化合物。
实施方案No.103涉及选自实施例1，2a，3a，4a，5a，6a，7a，8a， 9a，10a，11a，12a，13a，14a，15a，16a，17a，18a，19a，20a，21a， 22a，23a，24a，25a，27a，28a，29a，30a，31a，32a，33a，34a，35a， 36a，37a，38a，39a，40a，41a，42a，43a，44a，45a，47a，48a，49a， 50a，51a，和52a的最终化合物的化合物。
实施方案No.104涉及选自实施例2b，3b，4b，5b，6b，7b，8b， 9b，10b，11b，12b，13b，14b，15b，16b，17b，18b，19b，20b，21b， 22b，23b，24b，26b，27b，28b，29b，30b，31b，32b，33b，34b，35b， 36b，37b，38b，39b，40b，41b，42b，43b，44b，46b，47b，48b，49b， 50b，51b，和52b的最终化合物的化合物。
实施方案No.105涉及选自实施例1，2，3，4，5，6，7，8，9，10， 14，15，16，17，18，19，21，22，23，26，28，29，30，31，32，34， 35，36，37，39，41，42，44，47，48，52，56，59，70，74，81，84， 91，92，94，99和100的最终化合物的化合物。
实施方案No.106涉及选自实施例1，2，3，4，5，6，7，8，9，10， 14，15，16，17，18，19，21，22，23，26，28，29，30，31，32，34， 35，36，37，39，41，42，44，47，48，和52的最终化合物的化合物。
实施方案No.107涉及选自实施例56，59，70，74，81，84，91， 92，94，99和100的最终化合物的化合物。
实施方案No.108涉及选自实施例1，2，4，6，7，8，9，10，15， 17，19，22，23，28，29，30，32，34，37，39，41，42，47和48的 最终化合物的化合物。
实施方案No.109涉及选自实施例2，4，6，7，9，10，17，22，23， 29，34，39，41，42和47的最终化合物的化合物。
实施方案No.110涉及实施例1的最终化合物。
实施方案No.111涉及任一实施方案Nos.102至110，其中化合物是药 物可接受盐。
实施方案No.112涉及任一实施方案Nos.102至110，其中化合物是钠 盐。
实施方案No.113涉及任一实施方案Nos.102至110，其中化合物是钙 盐。
实施方案No.114涉及包含至少一种(如，1至3，通常1)具有结构式1.0 的化合物和药物可接受载体(或稀释剂)的药物组合物。
实施方案No.115涉及包含至少一种(如，1至3，通常1)具有结构式1.0 的化合物并结合另一药物(如，另一活性成分，另一药物，或另一药物)的药 物组合物。
实施方案No.116涉及包含至少一种(如，1至3，通常1)具有结构式1.0 的化合物和药物可接受载体(或稀释剂)并结合另一药物(如，另一活性成 分，另一药物，或另一药物)的药物组合物。
实施方案No.117涉及包含至少一种(如，1至3，通常1)任一实施方案 Nos.1至113的化合物和药物可接受载体(或稀释剂)的药物组合物。
实施方案No.118涉及包含至少一种(如，1至3，通常1)任一实施方案 Nos.1至113的化合物并结合另一药物(如，另一活性成分，另一药物，或另 一药物)的药物组合物。
实施方案No.119涉及包含至少一种(如，1至3，通常1)任一实施方案 Nos.1至113的化合物和药物可接受载体(或稀释剂)并结合另一药物(如， 另一活性成分，另一药物，或另一药物)的药物组合物。
具有结构式1.0的化合物(如，实施方案Nos.1至113的化合物)可用 于治疗需要治疗的病人的化学活素为媒的疾病(或病况)，其中化学活素 结合至CXCR2和/或CXCR1受体上。
因此，本发明还涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物，优选人 类)治疗化学活素为媒的疾病(或病况)的方法，其中化学活素结合至 CXCR2和/或CXCR1受体上，包括向所述患者供给治疗有效量的至少一 种(如，1-3，和通常一种)具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐。
化学活素为媒的疾病或病况的例子包括：急性炎症，慢性炎症，内风湿 关节炎，疼痛(如，例如急性炎症疼痛，慢性炎症疼痛，急性神经病疼痛，和慢 性神经病疼痛)，牛皮癣，湿疹皮炎，哮喘，COPD，癌，成人呼吸疾病，关节炎， 炎症肠疾病，克罗恩氏疾病，溃疡性结肠炎，感染性休克，内毒性休克，革兰 氏阴性败血症，毒性休克综合症，中风，心脏和肾再灌注损伤，肾小球性肾 炎，血栓形成，阿尔茨海默病，移植物抗宿主反应，同种异体移植物排斥，疟 疾，急性呼吸窘迫综合征，迟发型过敏反应，动脉粥样硬化，脑和心脏缺血， 骨关节炎，多发性硬化，再狭窄，血管生成，骨质疏松症，龈炎，呼吸道病毒，疱 疹病毒，肝炎病毒，HIV，卡波西肉瘤相关病毒，脑膜炎，囊性纤维化，早产，咳 嗽，瘙痒症，多器官功能障碍，创伤，劳损，扭伤，挫伤，银屑病关节炎，疱疹，脑 炎，CNS血管炎，创伤性脑损伤，CNS肿瘤，蛛网膜下腔出血，手术后创伤，间 质性肺炎，过敏，晶体性关节炎，急性和慢性胰腺炎，急性酒精性肝炎，坏死 性小肠结肠炎，慢性鼻窦炎，血管生成性眼疾病，眼炎，早产儿视网膜病变， 糖尿病性视网膜病，黄斑变性(优选湿型)和角膜血管再生，多肌炎，血管炎， 痤疮，胃和十二指肠溃疡，腹部疾病，食管炎，舌炎，呼吸道堵塞，呼吸道高反 应性，支气管扩张，细支气管炎，闭塞性细支气管炎，慢性支气管炎，肺源性 心脏病，咳嗽，呼吸困难，肺气肿，高碳酸血症，充气过度，低氧血症，高血氧性 炎症，缺氧，手术性肺体积减小，肺纤维化，肺动脉高血压，右心室肥大，非卧 床持续性腹膜透析(CAPD)相关性腹膜炎，粒细胞埃立克体病，结节病，小 气道疾病，通气与血流灌注比值失调，喘鸣，感冒，痛风，酒精性肝病，狼疮，烧 伤治疗，牙周炎，移植再灌注损伤和早期移植排斥，急性炎症和类风湿性关 节炎。
本发明的一个实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 如人类)方法治疗癌的方法，包括向所述患者供给治疗有效量的至少一种 (如，1-3，和通常一种)具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 如人类)治疗癌的方法，包括同时或顺序向所述患者供给治疗有效量的(a) 至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受 盐，和(b)微管影响剂或抗赘生剂或抗血管生成剂或VEGF受体激酶抑制 剂或针对VEGF受体的抗体或干扰素，和/或c)辐射。
在本发明的另一涉及治疗癌的实施方案中，至少一种(如，1-3，和通常 一种)具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐与选自以下的抗赘生 剂(如，一种或多种，如一种，或如一种或两种)相结合给药：吉西他滨，紫杉 醇(紫杉酚)，5-氟尿嘧啶(5-FU)，环磷酰胺(Cytoxan)，替莫唑胺，泰索帝和 长春新碱。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗癌的方法，包括同时或顺序向 需要治疗的病人供给治疗有效量(a)至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结 构式1.0的化合物，或其药物可接受盐，和(b)抗赘生剂，微管影响剂或抗血 管生成剂。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 如人类)治疗癌的方法，包括同时或顺序向所述患者供给治疗有效量的(a) 具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐，和(b)微管影响剂(如，紫杉 醇)。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 如人类)治疗癌的方法，其中所述癌选自：黑素瘤，胃癌，和非小细胞肺癌，包 括向所述患者供给治疗有效量至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结构式 1.0的化合物，或其药物可接受盐。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 如人类)治疗癌的方法，其中所述癌选自：黑素瘤，胃癌，和非小细胞肺癌，包 括向所述患者供给治疗有效量至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结构式 1.0的化合物，或其药物可接受盐，并结合供给至少一种抗癌剂。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 如人类)治疗癌的方法，其中所述癌选自：黑素瘤，胃癌，和非小细胞肺癌，包 括向所述患者供给有效量的至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结构式 1.0的化合物，或其药物可接受盐，并结合供给至少一种抗癌剂，所述抗癌 剂选自：烷基化剂，抗代谢药，天然产物和其衍生物，荷尔蒙，抗荷尔蒙，抗血 管生成剂和甾族，和合成品。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 如人类)治疗癌的方法，包括向所述患者供给治疗有效量的至少一种 (如，1-3，和通常一种)具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 如人类)治疗癌的方法，其中所述癌选自：黑素瘤，胃癌，和非小细胞肺癌，包 括向所述患者供给有效量的至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结构式 1.0的化合物，或其药物可接受盐，并结合供给至少一种抗癌剂。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 如人类)治疗癌的方法，包括向所述患者供给有效量的至少一种(如，1-3，和 通常一种)具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐，并结合供给至少 一种抗癌剂，所述抗癌剂选自：烷基化剂，抗代谢药，天然产物和其衍生物， 荷尔蒙，抗荷尔蒙，抗血管生成剂和甾族，和合成品。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的病人抑制血管生 成的方法，包括向所述患者供给有效量的至少一种具有结构式1.0的化合 物，或药物可接受其盐。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的病人治疗血管生 成眼睛疾病(如，眼睛炎症，早熟性视网膜病，糖尿病视网膜病，具有湿型优 选的和角膜新血管形成的黄斑变性)的方法，包括向所述患者供给有效量 的至少一种具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的病人治疗选自以 下的疾病的方法：龈炎，呼吸病毒，疱疹病毒，肝炎病毒，HIV，卡波济氏肉瘤 相关的病毒和动脉硬化症，包括向所述患者有效量的至少一种具有结构 式1.0的化合物，或其药物可接受盐。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 优选人类)治疗疼痛的方法，包括同时或顺序向所述患者供给治疗有效量 的(a)至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结构式1.0的化合物，或其药物可 接受盐，和(b)微管影响剂或抗赘生剂或抗血管生成剂或VEGF受体激酶 抑制剂或针对VEGF受体的抗体或干扰素，和/或c)辐射。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的病人治疗疼痛的 方法，包括向所述病人供给有效量的至少一种(如，1，2或3，和通常一种)具 有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐，与治疗有效量的至少一种选 自以下的药物(如，1，2或3，和通常一种)同时或顺序供给：NSAIDs，COXIB 抑制剂，抗抑郁剂，抗惊厥剂，抗TNFα抗体和TNFα拮抗剂。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 优选人类)治疗急性炎症疼痛的方法，包括同时或顺序向所述患者供给治 疗有效量的至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结构式1.0的化合物，或其 药物可接受盐。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 优选人类)治疗慢性炎症疼痛的方法，包括同时或顺序向所述患者供给治 疗有效量的至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结构式1.0的化合物，或其 药物可接受盐。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 优选人类)治疗急性神经病疼痛的方法，包括同时或顺序向所述患者供给 治疗有效量的至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结构式1.0的化合物，或 其药物可接受盐。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 优选人类)治疗慢性神经病疼痛的方法，包括同时或顺序向所述患者供给 治疗有效量的至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结构式1.0的化合物，或 其药物可接受盐。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 优选人类)治疗COPD的方法，包括同时或顺序向所述患者供给治疗有效 量的至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结构式1.0的化合物，或其药物可 接受盐。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 优选人类)治疗急性炎症的方法，包括同时或顺序向所述患者供给治疗有 效量的至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结构式1.0的化合物，或其药物 可接受盐。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 优选人类)治疗慢性炎症的方法，包括同时或顺序向所述患者供给治疗有 效量的至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结构式1.0的化合物，或其药物 可接受盐。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 优选人类)治疗内风湿关节炎的方法，包括同时或顺序向所述患者供给治 疗有效量的至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结构式1.0的化合物，或其 药物可接受盐。
本发明的另一实施方案涉及一种针对需要治疗的患者(如，哺乳动物， 优选人类)治疗关节炎的方法，包括同时或顺序向所述患者供给治疗有效 量的至少一种(如，1-3，和通常一种)具有结构式1.0的化合物，或其药物可 接受盐。
本发明的另一实施方案涉及一种包含至少一种具有结构式1.0的化 合物，或药物可接受其盐，和药用载体。
本发明另一实施方案涉及一种包含至少一种(如，1-3，通常1)具有结 构式1.0的化合物，或其药物可接受盐，并结合至少一种(如，1-3，通常1)其 它药物(即，药物或药物)的药物组合物。
疼痛的例子包括，但不限于，与以下有关的疼痛：异常性疼痛，僵硬脊 椎炎，阑尾炎，自身免疫病症，细菌感染，Behcet’s综合症，骨折，支气管炎，燃 烧，滑囊炎，癌，包括转移性癌，念珠菌病，心血管病况，意外伤(casualgia)， 化学损伤，分娩(如，劳动)，慢性区域神经病，克罗恩氏疾病，结肠直肠癌，连 接组织损伤，结膜炎，COPD，下降颅内压力，牙科步骤，皮炎，糖尿病，糖尿病 神经病，感觉迟钝，痛经，湿疹，肺气肿，发热，纤维肌痛，胃溃疡，胃炎，巨细胞 动脉炎，龈炎，痛风，痛风关节炎，头痛，得自腰椎穿刺的头痛疼痛，包括偏头 风头痛的头痛，单纯性疱疹病毒感染，HIV，Hodgkin’s疾病，感觉过敏，过度 敏感，炎症肠疾病，增加的颅内压力，过敏性肠综合征，局部缺血，青少年关 节炎，肾石，腰动脉脊柱炎，下背，上背和腰病况，腰动脉，月经痉挛，偏头风， 轻伤，多发性硬化，假麻痹性重症肌无力，心肌炎，肌肉菌株，肌骨架病况，心 肌局部缺血，肾脏综合症，神经根撕脱，神经炎，营养缺陷，眼睛和角膜病况， 眼睛危光，眼睛疾病，骨关节炎，耳外科，外耳炎，中耳炎，结节性动脉周炎，周 围神经病，幻肢疼痛，多肌炎，疱疹神经痛后，术后/外科恢复，开胸术后，牛皮 癣关节炎，肺纤维化，肺水肿，神经根病，反应性关节炎，反射交感神经营养 不良，视网膜炎，视网膜病，风湿发热，内风湿关节炎，结节病，坐骨神经痛，硬 皮病，新月形细胞贫血，窦性头痛，窦炎，脊柱带损伤，脊柱关节病，扭伤，中风， 蛙人耳，腱痛，紧张头痛，丘脑综合症，血栓形成，甲状腺痛，毒素，创伤损伤， 三叉神经痛，溃疡性结肠炎，泌尿生殖病况，色素层炎，阴道炎，血管疾病，结 节性脉管炎，病毒感染和/或伤口愈合。该实施方案包括急性疼痛的治疗， 但不包括急性炎症疼痛，慢性炎症疼痛，急性神经病疼痛和慢性神经病疼 痛的治疗。
NSAIDs是本领域熟练技术人员熟知的且可按照其已知的剂量和剂 量疗法使用。NSAIDs的例子包括但不限于：吡罗昔康，酮洛芬，萘普生，吲 哚美辛，和布洛芬
COXIB抑制剂是本领域熟练技术人员熟知的且可按照其已知的剂 量和剂量疗法使用。COXIB抑制剂的例子包括但不限 于：rofecoxib，celecoxib，etoricoxib，valdecoxib和melotican。
抗抑郁剂是本领域熟练技术人员熟知的且可按照其已知的剂量和 剂量疗法使用。抗抑郁剂的例子包括但不限于：阿米替林和去甲替林。
抗惊厥剂是本领域熟练技术人员熟知的且可按照其已知的剂量和 剂量疗法使用。抗惊厥剂的例子包括但不限于：加巴喷丁，卡马西 平，pregabalin，和拉莫三嗪。
抗TNFα抗体是本领域熟练技术人员熟知的且可按照其已知的剂量 和剂量疗法使用。抗TNFα抗体的例子包括但不限于：infliximab和 adalimumab。
抗TNFα拮抗剂是本领域熟练技术人员熟知的且可按照其已知的剂 量和剂量疗法使用。TNFα拮抗剂的例子包括但不限于：etanercept，p38激 酶抑制剂，和TNF受体熔融蛋白质。
可用作化学治疗剂(抗赘生剂)的化合物的种类包括：烷基化剂，抗代 谢药，天然产物和其衍生物，荷尔蒙和甾族(包括合成类似物)，和合成品。 以下给出这些种类内的化合物的例子。
烷基化剂(包括包括氮芥，吖丙啶亚胺衍生物，烷基磺酸盐，亚硝基尿 素和三氮烯)：乌拉莫司汀，氯次甲基，环磷酰胺(Cytoxan)，异环磷酰胺，美 法仑，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三亚乙基蜜胺，三亚乙基硫代磷胺，白消安，卡 莫司汀，洛莫司汀，链佐星，达卡巴嗪，和替莫唑胺。
抗代谢药(包括叶酸拮抗剂，嘧啶类似物，嘌呤类似物和腺苷脱氨基酶 抑制剂)：甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，氮尿苷，阿糖胞苷，6-巯嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷 酸氟达拉滨，喷司他丁，和吉西他滨。
天然产物和其衍生物(包括长春花生物碱，抗肿瘤抗生素，酶，淋巴因 子和表鬼臼毒素)：长春碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，放线菌素D，柔红 霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，紫杉醇(紫杉醇有市售药品Taxol，在 以下题为“微管作用药物”的章节中有更详细的描述)，普卡霉素，脱氧考福 霉素，丝裂霉素-C，L-天冬酰胺酶，干扰素(尤其是IFN-a)，依托泊苷和替尼 泊苷。
荷尔蒙和甾族(包括合成类似物)：17α-炔雌醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松， 氟甲睾酮，丙酸屈他雄酮，睾内酯，乙酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲泼尼龙，甲睾 酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，乙酸甲羟孕 酮，亮丙立德，氟他胺，托瑞米芬，诺雷德。
合成品(包括无机配合物如铂配位配合物）：顺铂，卡铂，羟基脲，安吖啶， 丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，和六甲基蜜胺。
用于安全和有效地供给大多数这些化学治疗剂的方法是本领域熟 练技术人员已知的。另外，其给药描述于标准文献。例如，许多化学治疗 剂的给药描述于“Physicians’Desk Reference”(PDR)，如，2003版(Thompson PDR，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其公开内容在此作为参考并入本发 明。
本文所用的微管影响剂是一种通过影响微管形成和/或作用而影响 细胞有丝分裂，即，具有抗有丝分裂作用的化合物。这些试剂可以是，例如， 微管稳定剂或分裂微管形成的试剂。
可用于本发明的微管影响剂是本领域熟练技术人员熟知的和包括， 但不限于异秋水仙碱(NSC 406042)，Halichondrin B(NSC 609395)，秋水仙 碱(NSC 757)，秋水仙碱衍生物(如，NSC 33410)，多拉司他汀10(NSC 376128)，美登生碱(NSC 153858)，根胆酸(NSC 332598)，紫杉醇(紫杉酚 ，NSC 125973)，Taxol衍生物(如，衍生物(如，NSC 608832)，硫代秋水仙 碱(NSC 361792)，三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)，硫酸长春碱(NSC 49842)，硫酸长春新碱(NSC 67574)，埃博霉素A，埃博霉素和 discodermolide (参见Service，(1996)Science，274：2009)雌莫司汀，诺考达 唑，MAP4，和类似物。这些药物的实例同样在科技文献和专利文献中有描 述，参见如Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064；Panda(1997) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature387：268-272；Vasquez(1997) Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.271：29807-29812。
尤其优选的药剂是具有紫杉醇类活性的化合物。这些包括，但不限于 紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇类化合物)和类似物。紫杉醇和其衍生物 是可购得的。另外，制造紫杉醇和紫杉醇衍生物和类似物的方法是本领域 熟练技术人员熟知的(参见，如，U.S.专利Nos：5,569,729；5,565,478；5, 530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484, 809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5, 440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。
更具体地讲，本文中所用的术语″紫杉醇″是指可以以Taxol商品名 购得的药物(NSC编号：125973)。Taxol通过促进微管蛋白部分聚合成为 稳定的无法再组织成为适合有丝分裂结构的微管束，这样来抑制真核细 胞的复制。在许多可购得的化疗药物中，紫杉醇由于在临床试验中显示出 可对抗各种耐药性肿瘤(包括卵巢瘤和乳腺瘤)的效力，因而引起相当的 重视(Hawkins(1992)Oncology，6：17-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol Sci.13：134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.82：1247-1259)。
评价其它微管作用药物可通过采用各种本领域已知测试方法中的 一种，如测量紫杉醇类似物的微管蛋白聚合活性的半自动测试，并结合细 胞分析来确定这些化合物阻断细胞有丝分裂的潜在性能来进行(参见 Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41：37-47)。
一般，试验化合物的活性通过将细胞与该化合物接触并判断细胞周 期是否尤其是，通过抑制有丝分裂事件被分裂而确定。这些抑制可通过有 丝分裂装置的分离，如，正常转轴形成的分离而调解。其中有丝分裂被中 断的细胞可表征为改变的形态(如，微管压实，增加的染色体数，等)。
可在体外筛选可能具有微管蛋白聚合活性的化合物。在一个优选的 实施方案中，通过所述化合物是否抑制培养的WR21细胞(来源于69-2株 系wap-ras小鼠)的增殖和/或改变其细胞形态(具体是微管压缩)来对所述 化合物进行筛选。随后可采用带WR21肿瘤细胞的裸鼠来对呈阳性的受 测化合物进行体内筛选。用于该筛选方法的详细的方案在 Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)：145-150中有详细的描述。
筛选用于所需活性的化合物的其它方法是本领域熟练技术人员熟 知的。通常这些分析包括用于抑制微管组合和/或解体的分析。用于微管 组合的分析例如描述于Gaskin等人(1974)JMolec.Biol.，89：737-758.U.S. 专利No.5,569,720还提供对具有紫杉醇状活性的化合物的体外和体内分 析。
用于安全和有效地供给上述微管影响剂的方法是本领域熟练技术 人员已知的。另外，其给药描述于标准文献。
具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐，和化学治疗剂和/或放 射治疗的给药量和频率根据主治临床医师(医师)对病人的年龄，病况和 大小以及所要治疗的疾病的严重性的判断而调节。具有结构式1.0的化 合物，或其药物可接受盐的给药方案可以是10mg至2000mg/天，优选10 至1000mg/天，更优选50至600mg/天的口服给药，分2至4(优选2)个分 剂量，以阻断肿瘤生长。也可使用间歇治疗(如，2周中的1周或4周中的3 周)。
化学治疗剂和/或放射治疗可根据本领域熟知的治疗程序而给药。本 领域熟练技术人员显然看出，化学治疗剂和/或放射治疗的给药可根据所 要治疗的疾病以及化学治疗剂和/或放射治疗对该疾病的已知作用而不 同。另外，按照熟练临床医师的知识，治疗程序(如，给药的剂量和时间)可 根据对病人给药的治疗剂(即，抗赘生剂或辐射)所观察到的作用，和根据 该疾病对该给药治疗剂所观察到的反应而不同。
在本发明方法中，具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐与化 学治疗剂和/或辐射同时或顺序给药。因此，例如，化学治疗剂和具有结构 式1.0的化合物，或药物可接受其盐，或辐射和具有结构式1.0的化合物， 或其药物可接受盐不必同时或基本上同时给药。同时或基本上同时给药 的优点是熟练临床医师完全可确定的。
另外，一般来说，具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐，和化学 治疗剂不必在相同的药物组合物中给药，和可由于不同的物理和化学特 性而必须通过不同的路径而给药。例如，具有结构式1.0的化合物，或其药 物可接受盐可口服给药以产生和保持其良好的血液含量，而化学治疗剂 可静脉内给药。熟练临床医师完全能够确定，如果可能，在相同的药物组 合物中的给药模式和给药适当性。起始给药可根据本领域已知的已制定 的程序而进行，并随后，熟练临床医师可根据所观察到的作用，剂量，给药 模式和给药时间而改变。
对具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐，和化学治疗剂和/或 辐射的具体选择取决于主治医师的诊断及其对患者症状的判断和合适 的治疗程序。
具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐，和化学治疗剂和/或辐 射可同时(如，同时，基本上同时或在相同的治疗程序)被或顺序给药，这取 决于增生疾病的性质，病人的病况，和对要与具有结构式1.0的化合物，或 其药物可接受盐(即，在单个治疗程序)结合给药的化学治疗剂和/或辐射 的实际的选择。
如果具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐，和化学治疗剂和/ 或辐射不同时或基本上同时给药，那么给药具有结构式1.0的化合物，或 其药物可接受盐，和化学治疗剂和/或辐射的起始顺序可能不重要。因此， 具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐可首先给药，随后给药化学 治疗剂和/或辐射；或化学治疗剂和/或辐射可首先给药，随后给药具有结 构式1.0的化合物，或其药物可接受盐。该交替给药可在单个治疗程序过 程中重复。熟练医师在评估所要治疗的疾病和患者的症状之后完全能够 确定给药顺序，和每一治疗剂在治疗程序过程中重复给药的次数。
例如，化学治疗剂和/或辐射可首先给药，尤其当它是细胞毒性剂时， 并随后使用具有结构式1.0的化合物，或其药物可接受盐继续给药治疗， 随后，如果确定有利，给药化学治疗剂和/或辐射，等等，直至治疗程序完成。
因此，按照阅历和知识，执业医师可随着治疗的进行，根据各个患者的 需要，针对治疗组分(治疗剂--即，具有结构式1.0的化合物，或其药物可接 受盐，化学治疗剂或辐射)的给药而改变每一程序。
主治临床医师在判断治疗在给药剂量下是否有效时会考虑到病人 的总体安宁以及更确切的迹象如与疾病有关的症状的减轻，肿瘤生长的 抑制，肿瘤的实际的收缩，或间郁积的抑制。肿瘤的尺寸可通过标准方法 如放射学研究，如，CAT或MRI扫描而测定，和接续测量可用于判断肿瘤 的生长是否已被延迟或甚至反转。与疾病有关的症状如疼痛的减轻，和总 体病况的改善也可用于帮助判断治疗的有效性。
本发明的某些化合物可以不同的立体异构体形式(如，对映异构体，非 对映异构体和阻转异构体)存在。本发明包括纯形式和混合形式的所有的 这些立体异构体，包括外消旋混合物。异构体可使用常规方法而制备。
本化合物的所有的立体异构体(例如，几何异构体，光学异构体和类似 物)(包括化合物的盐，溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物)，如可由 于各种取代基上的非对称碳而存在的那些，包括对映异构体形式(可甚至 在不存在非对称碳的情况下存在)，旋转异构体形式，阻转异构体，和非对 映体形式被考虑在本发明的范围内。本发明化合物的各个立体异构体会 例如基本上没有其它异构体，或可例如，作为消旋体或与所有的其它，或其 它所选的，立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974推 荐定义的S或R构型。术语″盐″，″溶剂合物″″前药″和类似术语的使用意 味着同样适用于本发明化合物的盐，溶剂合物和前药对映异构体，立体异 构体，旋转异构体，互变异构体，消旋体或前药。
本发明还包括本发明化合物的前药。本文中所用的术语“前药”表示 在体内可快速转化(例如在血液中水解)为上式母体化合物的各种化合 物。在T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems， A.C.S.Symposium Series，第14卷；和Edward B.Roche编辑的 Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association和Pergamon Press，1987中有完整的论述。这两篇文献均通 过引用结合到本文中。
本发明还包括分离和纯化形式的本发明化合物。
具有结构式1.0的化合物，和具有结构式1.0的化合物的盐，溶剂合物 和前药的多形体形式意味着被包括在本发明中。
某些三环化合物是酸性性质的，如具有羧基或苯酚羟基基团的那些 化合物。这些化合物可形成药物可接受盐。这些盐的例子可包括钠，钾， 钙，铝，金和银盐。还包括使用药物可接受胺如氨，烷基胺，羟基烷基胺，N- 甲基葡糖胺和类似物形成的盐。
某些碱性三环化合物还形成药物可接受盐，如，酸加成盐。例如，吡啶 并-氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基如氨基基团的化合物还与 较弱的酸形成盐。适用于盐形成的算的例子是氢氯酸，硫酸，磷酸，乙酸， 柠檬酸，草酸，丙二酸，水杨基，苹果酸，富马酸，琥珀酸，抗坏血酸，马来酸，甲 烷磺酸和本领域熟知的其它矿物和羧酸。盐通过按照常规方式将游离碱 形式与足够量的所需酸接触产生盐而制备。游离碱形式可通过将盐用合 适的稀碱水溶液如稀NaOH水溶液，碳酸钾，氨和碳酸氢钠处理而再生。 游离碱形式可在某些物理性能，如在极性溶剂中的溶解度方面稍微不同 于其相应的盐形式，但就本发明而言，酸和碱盐在其它方面与其相应游离 碱形式药学相当。
具有结构式1.0的化合物形成也被包括在本发明范围内的盐。本文 所提及的具有结构式1.0的化合物要理解为包括对其盐的提及，除非另有 所指。本文所用的术语″盐″表示使用无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及 使用无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，如果具有结构式1.0的化合物 包含碱性部分，如，但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分，如，但不限于羧酸，两 性离子(″内盐″)可形成和被包括在本文所用的术语″盐″内。药物可接受 (即，非毒性，生理可接受盐)是优选的。具有结构式1.0的化合物的盐可例 如，通过将具有结构式1.0的化合物与一定量，例如当量的酸或碱在其中 盐沉淀的那类介质中或在水介质中反应随后冻干而形成。一般被认为适 用于由碱性(或酸性)药物化合物形成药物有用的盐的酸(和碱)例如描述 于S.Berge等人，杂志药物科学(1977)66(1)1-19；P.Gould， Intl.J.Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，药用化学实践 (1996)，Academic Press，New York；Orange Book(食品药品管理 局，Washington，D.C.，在其网站)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth (Eds.)，药物盐手册：性能，选择，和用途，(2002)国际纯粹和应用化学学 会，pp.330-331。这些公开内容在此作为参考并入本发明。
示例性酸加成盐包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，门冬氨 酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑盐，樟 脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马 酸盐，葡糖庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴化物， 氢碘化物，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲基硫酸盐，2- 萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸 盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，磺酸 盐(如本文所提及的那些)，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐(也称作甲苯磺 酸盐，)十一酸盐，和类似物。
示例性碱性盐包括铵盐，碱金属盐如钠，锂，和钾盐，碱土金属盐如钙 和镁盐，铝盐，锌盐，使用有机碱(例如，有机胺)如苯乍生，二乙基胺，二环己 基胺，卡巴胺(使用N，N-二(脱氢松香基)亚乙基二胺形成)，N-甲基-D-葡糖 胺，N-甲基-D-葡糖胺，t-丁基胺，哌嗪，苯基环己胺，胆碱，氨丁三醇形成的盐， 和使用氨基酸如精氨酸，赖氨酸和类似物形成的盐。碱性含氮基团可使用 试剂如低级烷基卤(如甲基，乙基，丙基，和丁基氯，溴化物和碘化物)，硫酸 二烷基酯(如硫酸二甲基，二乙基，二丁基，和二戊基酯)，长链卤化物(如癸 基，月桂基，肉豆寇基和硬脂基氯，溴化物和碘化物)，芳烷基卤(如苄基和苯 乙基溴)，和其它试剂季化。
所有这些酸和碱盐在本发明范围内预期是药物可接受盐且所有的 酸和碱盐就本发明而言被认为相当于相应化合物的游离形式。
具有结构式1.0的化合物，及其盐，溶剂合物和前药可以其互变异构 体形式(例如，作为酰胺或亚氨基醚)存在。所有的这些互变异构体形式在 本文中被认为是本发明的一部分。
本发明的一种或多种化合物也可存在为，或视需要转化成，溶剂合 物。溶剂合物的制备一般是已知的。因此，例如，M.Caira等人， J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述在乙酸乙酯中以及由水制 备抗真菌氟康唑的溶剂合物。溶剂合物，半溶剂合物，水合物和类似物的 类似制备描述于E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)。典型的非 限定性工艺包括，在高于室温的温度下将本发明化合物溶解在所需量的 所需溶剂(有机或水或其混合物)中，和在足以形成晶体的速率下冷却溶 液，随后通过标准方法分离晶体。分析技术如，例如I.R.光谱显示溶剂(或 水)在晶体作为溶剂合物(或水合物)而存在。
为了由本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性，药物可接受载体 可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末，片剂，可分散的粒剂，胶囊， 扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可包含约5至约95％活性成分。合适的固体 载体是本领域已知的，如，碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖或乳糖。片剂，粉末，扁 囊剂和胶囊可作为适用于口服给药的固体剂量形式而使用。用于各种组 合物的药物可接受载体和制造方法的例子可在A.Gennaro(编 辑)，Remington药物科学，第18版，(1990)，Mack出版公司，Easton， Pennsylvania中找到。
液体形式制剂包括溶液，悬浮液和乳液。例如，可以提及用于不经肠 道注射的水或水丙二醇溶液或加入增甜剂和不透明剂用于口服溶液，悬 浮液和乳液。液体形式直接也可包括用于鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括粉末形式的溶液和固体，可与药物 可接受载体，如惰性压缩气体，如氮结合使用。
也包括是预期在使用之前不久转化成用于口服或不经肠道给药的 液体形式制剂的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液，悬浮液和乳液。
本发明化合物也可透皮传输。透皮组合物可采取膏，洗剂，气溶胶和/ 或乳液的形式和可被包括在基质或储器型的透皮贴中，这是本领域常见 的。
优选该化合物口服给药。
优选，药物制剂是单元剂型。在这些形式中，制剂被细分成包含合适 量，如，用于实现所需要求的有效量的活性组分的大小合适的单元剂量。
活性化合物在单元剂量制剂中的量可根据特定场合而在约0.01mg 至约1000mg，优选约0.01mg至约750mg，更优选约0.01mg至约500mg， 和最优选约0.01mg至约250mg内改变或调节。
所用的实际的剂量可根据病人的要求和正在治疗的症状的严重性 而不同。根据特定情况确定合适的给药方案属于本领域的技术范围内。 简便起见，总剂量可根据需要被分开和在一天内分批给药。
本发明化合物和/或其药物可接受盐根据主治临床医师(医师)对病 人的年龄，病况和大小以及所要治疗的疾病的严重性的判断而调节。用于 口服给药的典型推荐日常给药方案可以是约0.04mg/天至约4000mg/天， 分成2至4个分剂量。
生物实施例
本发明化合物可用于治疗CXC-化学活素为媒的病况和疾病。这一 用途显示为它们抑制IL-8和GRO-α趋化因子的能力，它可以由以下体外 试验中得到证实。
受体结合分析：
CXCR1 SPA分析
对于96孔板的各个孔，在CXCR1分析缓冲液(25mM HEPES， pH7.8，2mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl，0.1％BSA)(Sigma)中配制 100μl含10μg hCXCRl-CHO超量表达膜(Biosignal)和200μg/孔 WGA-SPA珠(Amersham)的反应混合物。在该CXCRl分析缓冲液中配 制0.4nM的配体([125I]-IL-8(NEN))储备液。在DMSO(sigma)中配制试验 化合物的20X储备液。在CXCR2分析缓冲液中配制IL-8(RQD)的6X储 备液。将以上溶液按下述加到96孔分析板(Perkin Elmer)中：10μl试验化 合物或DMSO，40μl CXCRl分析缓冲液或IL-8储备液，100μl反应混合 物，50μl配体储备液(最终的配体浓度＝0.1nM)。将该分析板在摇板器上摇 动5分钟，培养8小时后在Microbeta Trilux计数器(Perkin Elmer)上测定 cpm/孔。确定总结合-NSB(250nM IL-8)的抑制％以得到IC50值。
CXCR2 SPA分析
对于96孔板的各孔，在CXCR2分析缓冲液(25mM HEPES， pH7.4,2mM CaCl2，1mM MgCl2)中配制4μg hCXCR2-CHO过量表达膜 (Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反应混合物。在 CXCR2分析缓冲液中配制配体[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM储备液。在 DMSO(Sigma)中配制试验化合物的20X储备液。在CXCR2分析缓冲液 中配制GRO-α(R&D)的6X储备液。将以上溶液加到96孔分析板(Perkin ELmer或Corning)中如下：10μl试验化合物或DMSO，40μl CXCR2分析缓 冲液或GRO-α储备液，100μl反应混合物，50μl配体储备液(最终配体浓度 ＝0.1nM)。当配制的是试验化合物的40X储备液时，则使用以上方案，但改 用5μl试验化合物或DMSO和45μl CXCR2分析缓冲液。将分析板在摇 板器上摇动5分钟后培养2-8小时，然后在Microbeta Triux计数器(Perkin Elmer)上测定cpm/孔。确定减去非特异性结合(250nM Gro-α或50μM拮 抗剂)的总结合抑制％，计算IC50值。
钙荧光分析(FLIPR)
将用hCXCR2和Gα1/q稳定转染的HEK 293细胞按照每孔10,000 细胞置入聚D-赖氨酸黑/透明板(Becton Dickinson)中，在5％CO2和37℃ 下培养48小时。培养物随后与4mM氟-4，AM(分子探头)一起在染料加 样缓冲液(1％FBS，HBSSW.Ca & Mg，20mMHEPES(Cellgro)，丙磺舒 (Sigma))中培养1小时。将培养物用洗涤缓冲液(HBSS W Ca & Mg，20mM HEPES，丙磺舒(2.5mM))洗3次，然后每孔加100μl洗涤缓冲液。
在培养期间，将化合物配制成在0.4％DMSO(Sigma)和洗涤缓冲液中 的4X储备液，加到第一块加样板中的各自的孔中。IL-8或GRO-α(R & D Systems)浓缩液则在洗涤缓冲液+0.1％BSA中配制成4倍浓度，并加到第 二加样板内各自的孔中。
然后将培养板和两块加样板放入FLIPR成像系统中，测定在加入化 合物并随后加配体时钙荧光的变化。简言之，向各个孔中加入50μl化合 物溶液或DMSO溶液，用FLIPR测定钙荧光的变化1分钟。在该仪器中 培养3分钟之后，加入50毫升配体，用该FLIPR仪器测定钙荧光变化1分 钟测定各激发曲线下的面积，其数值用来确定化合物(激动剂)的激发％ 和加入配体(0.3nM IL-8或GRO-α)后的总钙抑制％以得到试验化合物的 IC50值。
对于293-CXCR2的趋化作用分析
对于293-CXCR2细胞(超量表达人类CXCR2的HEK-293细胞)，利 用Fluorblok插入件(Falcon)进行趋化作用分析。目前采用的标准程序如 下：
1.将插入件在37℃用胶原IV(2μg/ml)包被2小时。
2.除去胶原，将插入件空气干燥过夜。
3.将细胞用10μM钙荧光素AM(分子探头)标记2小时。
标记在含2％FBS的完全培养基中进行。
4.在极限培养基(0.1％BSA)中稀释化合物，并放入置于24孔板的孔 内的插入件中。孔内是在极限培养基中的浓度0.25nM的IL-8。洗涤细 胞并重新悬浮于极限培养基中，放入插入件内，浓度为每只插入件50,000 个细胞。
5.将板培养2小时，取出插入件，放在新的24孔板中。在激发波长 485nm，发射波长530nm下检测荧光。
细胞毒性分析
用293-CXCR2细胞进行CXCR2化合物的细胞毒性分析。在高浓度 下试验化合物的毒性以确定它们是否可用于进一步评价结合性和基于 细胞的分析。分析程序如下：
1.将293-CXCR2细胞以每孔5000个细胞的浓度在完全培养基中放 置过夜。
2.在含0.1％BSA极限培养基中稀释化合物。倒走完全培养基，加入 化合物稀释液。将板培养4,24和48小时。细胞用10μM钙荧光素AM 标记15分钟以确定细胞生存力。检测方法同上。
软琼脂分析
将每孔10,000个SKMEL-5细胞置于1.2％琼脂和含不同稀释度化合 物的完全培养基的混合物中。琼脂的最终浓度为0.6％。21天后，生存的 细胞集落用MTT溶液(1mg/ml PBS溶液)染色。然后将板扫描以确定集 落数目和大小。通过比较总面积随化合物浓度的变化确定IC50。
鼠角叉菜胶诱导的热感觉过敏
雄性Sprague-Dawley鼠(Charles River Laboratories；150-200gm)可在 普通居住和灯光条件下饲养，食品和水随意供给。每一动物可通过将该动 物安排到足底测试单元(Ugo Basile，Italy)中而测试其对热源的基线爪收 回响应，其中光源在其爪下移动和测定收回的时间。动物可随后用本发明 化合物口服给药，并随后可在异呋喃麻醉消失的同时用在100ul盐水中 的2-3mgλ角叉菜胶(FMC胶体)足内注射。3小时之后，可再测定动物对 热源的收回响应。也可分析足底组织的绿过氧物酶水平作为嗜中性粒细 胞浸润的替代品。
在以下制剂和实施例中，具有结构式1.0的化合物可通过本领域熟练 技术人员已知的工艺，通过描述于WO 02/083624(2002年10月24日出版) 的那些类似工艺，通过描述于U.S.2004/0106794(2004年6月3日出版)的 类似工艺，通过描述于WO 2004/011418(2004年2月5日出版)的类似工 艺而制成。WO 02/083624，U.S.2004/0106794，和WO 2004/011418的公开 内容在此作为参考并入本发明。
可用于本发明的化合物由以下实施例示例，这些实施例不应理解为 限定该公开内容的范围。
实施例1
步骤1
X2＝NO2(2a1)或SO2Ph(2b1)
步骤2
X2＝NO2(2a1)或SO2Ph(2b1)
如果B-NH2与二唑中间体2a1或2b1之一的乙醇溶液一起加热，可 得到单-氨基中间体3(步骤1)。所用的二唑是本领域熟练技术人员已 知的。
如果随后用A-NH2处理3和进一步热反应混合物，可得到最终二氨 基化合物5(步骤2)。
实施例2-52
如果使用表1中的胺B-NH2和A-NH2遵循类似于实施例1中给出的 步骤，制备出表1中的以下最终化合物。
表1









实施例53

步骤1
如果将B-NH2或A-NH2与已知的中间体2a1或2b1之一的乙醇溶液 一起加热，可得到氨基中间体7或8。
步骤2
如果用B-NH2或A-NH2处理7或8，可得到二氨基化合物9或10。
实施例54-104
如果使用表2中列出的胺B-NH2和A-NH2和使用二唑中间体2a1 或2b1之一遵循类似于实施例53中给出的步骤，制备出表2中的以下最 终化合物。所用的二唑是本领域熟练技术人员已知的。
如果改变表2中的实施例的两种胺(B-NH2和A-NH2)的反应顺序，可 得到其它区位异构体最终化合物，其中N-氧化物在具有B基团的二唑 (即，具有结构式10的化合物)的那侧，如表2之后的实施例54A至104A 所示。
表2














尽管本发明已根据以上给出的特定实施方案进行描述，本领域普通 技术人员显然可对其进行许多替代，修改和变化。所有的这些替代，修改 和变化预期落入本发明的主旨和范围内。