本发明涉及包括锶的生物活性玻璃、用于制造该生物活性玻璃的工艺 以及该生物活性玻璃在医学上的用途。

生物学上活性的(或生物活性的)材料是一种这样的材料，当其被植 入到活体组织中时，使得材料与周围组织之间形成界面结合。更具体地说， 生物活性玻璃是一组设计成诱发生物活性的表面活性的玻璃-陶瓷，所述 生物活性使得生物活性玻璃与诸如骨骼等的活体组织之间形成牢固的结 合。1969年，在钠-氧化钙-磷-石英玻璃(soda-calcia-phospho-silica glass)中首先观察到了硅酸盐玻璃的生物活性，使得包含钙盐、亚磷的、 钠盐和硅的生物活性玻璃的发展。这些玻璃包含SiO2(40％-52％)、CaO (10％-50％)、Na2O(10％-35％)、P2O5(2％-8％)、CaF2(0-25％) 和B2O3(0-10％)。SiO2-P2O5-CaO-Na2O生物玻璃的具体实施例被制 造成Bioactive 。

生物活性玻璃的生物活性是在生理条件下，玻璃表面上的一系列复杂 的生理化学反应的结果。当接触到体液时，发生阳离子交换，其中来自玻 璃的间隙Na+和Ca+被来自溶液的质子代替，形成表面硅烷醇基和非化学 计量的氢键键合的复合体。界面pH变得更碱性且表面硅烷醇基的浓度增 大，使得硅烷醇物质缩聚到富含二氧化硅的表面层内。玻璃-溶液界面处 的碱性pH有利于碳酸羟基磷灰石(carbonated hydroxyapatite)(HCA)相 的沉淀和结晶。这通过在二氧化硅表面上发生的网络(network)溶解过程 中，将Ca2+和PO43-离子释放到溶液中来辅助。HCA晶粒成核并结合到诸 如黏多糖、骨胶原和糖蛋白等界面代谢物。向正在生长的HCA和SiO2层 内引入有机生物成分刺激了到活体组织的结合。已经显示出生物活性玻璃 溶解的离子产物通过上调在与成骨细胞新陈代谢和骨内稳态有关的过程 中具有已知作用的基因，例如诱导成骨细胞增殖并促进细胞基质附着的那 些基因编码产物，来刺激成骨细胞的生长和分化。

碳酸羟基磷灰石(hydroxycarbonated apatite)(HCA)层在玻璃表面上 的扩展速率提供了生物活性的体外指标。此指标的使用是以表明了为实现 与硬组织结合所需要的羟基磷灰石的最小形成速率的研究为基础的(参 见，例如，Hench，Bioactive Ceramics(生物活性陶瓷)，在Bioceramics： Material Characteristics Versus In Vivo Behavior(生物陶瓷：材料特性对体 内行为)(P.Ducheyne & J.E.Lemons编辑，1988)，第54-71页中)。通过使 用非生物的溶液可以有效地检验生物活性，此非生物的溶液模拟了体内相 关的植入部位中存在的流体组合物。已经使用多种这样的溶液进行了研 究，这样的溶液包括模拟体液(SBF)和Tris-缓冲溶液，模拟体液如Kokubo T，J.Biomed.Mater.Res.1990；24；721-735中所描述的。Tris-缓冲溶液是 单纯的有机缓冲溶液，而SBF是具有的离子浓度几乎等于人体血浆的离子 浓度的缓冲溶液。将HCA层沉积在暴露于SBF的玻璃上是一种已获承认 的生物活性测试法。当玻璃颗粒暴露于SBF时，HCA层的扩展速率可以 通过使用傅立叶变换红外光谱、电感耦合等离子体发射光谱(ICP)、拉曼 光谱或X射线粉末衍射来跟踪(参见，例如，Warren，Clark & Hench，Quality Assurance ofBioactive glass(生物活性玻璃的质量保证).sup.(R)powders，23 J.Biomed.Mat.Res.-App.Biomat.201(1989))。

HCA的化学特性适合于取代，使得例如羟基被碳酸盐或诸如氟化物和 氯化物等的卤化物所取代。形成的HCA层从结构上和从化学上都等同于 骨的矿物相并允许生物活性玻璃的表面与活体组织之间产生界面结合。碳 酸羟基磷灰石是生物活性的，且将会支持骨向内生长和骨性结合。

因此，生物活性玻璃在制备合成的骨移植材料方面存在许多医学应 用，这些合成的骨移植材料用于一般的矫形外科修复、颅面修复、上颌面 修复和牙周修复，以及骨组织工程支架。生物活性玻璃可以与活体组织相 互作用，活体组织包括诸如骨骼的硬组织和软结缔组织。

使用两种常规的玻璃制造技术已经制造出生物活性玻璃，这两种技术 诸如熔融淬火法(melt quench method)以及最近的，溶胶凝胶技术，如 US 5,074,916和US 6,482,444中描述的，这两个专利都讨论了使用溶胶凝 胶技术制造生物活性玻璃。

由于Bioactive 的发展，已经对初始的组合物做出了许多改变。 许多生物活性的石英玻璃是基于称为“45S5”的配方，“45S5”表示45wt％ 的二氧化硅(SiO2)且钙(Ca)对磷(P)的摩尔比为5:1。然而，这些 组分的比率的变化以及包含诸如氧化硼(B2O3)和氟化钙(CaF2)等其他 组分已允许改变生物活性玻璃的特性，所述特性包括溶解速率和生物活性 水平。

目前可利用的生物活性玻璃组合物的数目是有限的。大多数生物活性 玻璃组合物含有氧化钠(Na2O)且还可以含有氧化钾(K2O)。将这些化合 物引入到生物活性玻璃中对玻璃的制造是有优势的，因为它们降低了生物 活性玻璃的熔融温度。熔融温度的这种降低允许以较低的能量水平制造生 物活性玻璃并减少对制造设备的损坏。

然而，在生物活性玻璃中以高浓度存在的碱金属钠和钾可以减少生物 活性玻璃在体内的有效性。具体地说，基于含有高碱金属含量的生物活性 玻璃的生物活性玻璃复合材料对由渗透作用造成的水吸收是敏感的，这导 致聚合物基质的溶胀和开裂且在可降解聚合物复合材料的情况下，可以表 现出增大的降解水平。这种生物活性玻璃可能由于碱金属的存在所导致的 增大的生物活性玻璃的热膨胀系数而不适合用作金属假体的涂层。而且， 高水平的碱金属使得生物活性玻璃不适合用于生物活性的多孔支架和生 物活性玻璃涂层(bioactive glass coating)的制造，因为存在的高水平的碱 金属减少了生物活性玻璃的玻璃化转变温度(Tg)和起始结晶温度之间的 差值，这导致玻璃烧结过程中出现结晶以及随后，生物活性通常降低。

具有较低水平碱金属的可选择的生物活性玻璃在本领域中是已知的。 具体地说，已经公开的生物活性玻璃包括54mol％以上的SiO2和10mol％ 的Na2O。然而，这种玻璃为了生物活性而要求添加氟化钙。US 5,120,340 和EP 0802890中已经报道了含有小于12mol％Na2O的玻璃，然而，这些 玻璃表现出降低的生物活性。这归因于下述事实：本领域报道的具有低碱 金属含量的玻璃通常含有较高水平的二氧化硅，这可以增加网络连接性 (Network Connectivity)且对玻璃的生物活性具有有害的影响。

为了提高用于体内应用、包括上述那些应用的生物活性玻璃的适宜 性，因此，期望提供新的生物活性玻璃组合物，如具有较低水平的Na2O 和K2O且具有优良的生物活性水平的组合物。因此，本领域需要新的生物 活性玻璃组合物，其提供优良的生物活性水平且可以被配制并使用在广泛 的应用中。

具体地说，本申请的目的是提供一种具有增强的生物活性的生物活性 玻璃。本发明的生物活性玻璃由此提供增大的磷灰石沉积速率和创伤愈合 速率，这使得患病的和损伤的组织迅速修复和重建。

因此，本发明的第一方面提供了包括锶(Sr)和二氧化硅(SiO2)的 生物活性玻璃。

在本发明的情况下，如果玻璃暴露于SBF时，在三天内发生结晶的 HCA层的沉积，那么就认为玻璃是生物活性的。在某些优选的实施方案中， 在24小时内发生HCA沉积。锶是骨靶向(bone-seeking)痕量元素，其 对骨的新陈代谢具有多种影响。具体地说，锶已经显示出改进了骨质疏松 患者的脊椎骨密度、增大了骨小梁体积(trabecular bone volume)以及增大 了骨形成表面的范围。然而，可能是由于锶是放射性的这种错误观点的缘 故，在本领域中，锶被用作口服施用的药物组合物且先前并没有被引入到 生物活性玻璃中。

发明人意外地发现了将锶引入到生物活性玻璃中改变了玻璃的生物 活性的特性，使得玻璃的降解速率和碳酸羟基磷灰石沉积速率都被提高 了。因此，第一方面的生物活性玻璃对用于预防和/或治疗诸如骨和牙等组 织的损伤是特别优选的。

如上所述，常规的生物活性玻璃包括氧化钙(CaO)。与常规的生物活 性玻璃相比，发明人已经发现：提供包含锶源的生物活性玻璃显著增大了 在其暴露于体液时的碳酸羟基磷灰石在生物活性玻璃表面上沉积的速率。 据提议，使用包含Sr源的生物活性玻璃使得所得到的碳酸羟基磷灰石中的 一部分Ca2+离子被置换，从而提供混合的Sr2+/Ca2+碳酸羟基磷灰石。此Sr2 +取代的碳酸羟基磷灰石比未取代的碳酸羟基磷灰石具有溶解度更低的产 物，使得碳酸羟基磷灰石沉积速率的增大。然而，第二个更重要的机理进 一步增大了碳酸羟基磷灰石沉积的速率。锶阳离子的尺寸比钙离子的大， 其具有1.08×10-10m(与钙的0.99×10-10m相比)的离子尺寸。生物活性 玻璃中锶阳离子取代钙阳离子使得玻璃网络膨胀，其是该网络中锶原子与 非桥接的氧之间的相互作用减弱的结果。生物活性玻璃网络中的这种膨胀 提高了生物活性玻璃的降解性、提高了生物活性和碳酸羟基磷灰石沉积的 速率。因此，锶起到网络改性剂的作用，改变了玻璃网络的结构以便改善 或提供对玻璃有益的特性。因此，本发明第一方面的生物活性玻璃增大了 该生物活性玻璃与诸如骨的组织形成结合物的速率。而且，锶原子对成骨 细胞具有直接刺激的效果，使得骨形成的增加。

为了本发明第一方面的目的，生物活性玻璃包括锶源，优选包括Sr2+ 源。锶可以按氧化锶(SrO)的形式，或以氧化锶源被提供。氧化锶源是 分解形成氧化锶(SrO)的锶的任何形式，其包括但不限于，碳酸锶(SrCO3)、 硝酸锶(SrNO3)、乙酸锶(Sr(CH3CO2)2)和硫酸锶(SrSO4)。锶还可 以以氟化锶(SrF2)、磷酸锶(Sr3(PO4)2)和硅酸锶的形式被引入。

生物活性玻璃可以包含(摩尔百分数)0.05％至40％、0.1％至40％， 更优选0.1％至17％、0.2％至17％，更优选0.1％至2％或0.2％至2％， 更优选0.3％至2％，更优选0.4％至1.5％，优选6％至30％，更优选7％ 至18％，更优选8％至17％，更优选10％至13％的水平的锶。

因而，优选地，本发明的生物活性玻璃包含至少0.1％，优选至少0.2％ 或至少2％(例如，0.1％至40％、0.1％至17％或0.2％至17％，更优选 0.1％至2％或0.2％至2％，更优选0.3％至2％或0.4％至1.5％，更优选6％ 至30％、7％至18％、8％至17％或10％至13％)摩尔百分数的锶源。

当锶以SrO被提供时，生物活性玻璃中SrO的摩尔百分数优选是0.2％ 至45％。更优选地，生物活性玻璃中SrO的摩尔百分数是0.2％至40％、 0.3％至40％、2％至40％、3％至40％、3％至25％或3％至15％。

生物活性玻璃的SrO含量可以用于改变碳酸羟基磷灰石(HCA)的形 成速率。代谢组织的修复速率确定了该组织与生物活性材料之间的结合可 以进展得有多快。因此，当生物活性材料的生物活性速率(bioactivity rate) (生成HCA的速度)匹配肌体的代谢修复速率时，该生物活性材料与周 围组织之间的相容性将被最大化。具体地说，期望生物活性玻璃的降解速 率匹配组织向内生长的速率。然而，个体的修复速率或组织向内生长的速 率可以随年龄和疾病状态以及其他因素变化，使得不可能认同单个的、理 想的生物活性速率。因此，通过改变生物活性玻璃中的SrO含量来改变碳 酸羟基磷灰石的形成速率或生物活性玻璃的降解速率是非常有用的。更多 的Sr置换Ca使玻璃网络膨胀并加快了HCA的形成速率。碳酸羟基磷灰 石的形成速率还取决于玻璃中的SiO2含量。

生物活性玻璃可以另外包括一种或多种另外的组分。另外的组分可以 包括Ca、磷酸盐、镁、锌、硼或氟以及诸如钠和钾等碱金属中的一种或多 种。

优选地，这些组分以化合物被提供，化合物包括但不限于，氧化钠 (Na2O)、碳酸钠(Na2CO3)、硝酸钠(NaNO3)、硫酸钠(Na2SO4)、硅酸 钠、氧化钾(K2O)、碳酸钾(K2CO3)、硝酸钾(KNO3)、硫酸钾(K2SO4)、 硅酸钾、氧化钙(CaO)、碳酸钙(CaCO3)、硝酸钙(Ca(NO3)2)、硫酸 钙(CaSO4)、硅酸钙、氧化镁(MgO)、碳酸镁(MgCO3)、硝酸镁(Mg (NO3)2)、硫酸镁(MgSO4)、硅酸镁、氧化锌(ZnO)、碳酸锌(ZnCO3)、 硝酸锌(Zn(NO3)2)、硫酸锌(MgSO4)、硅酸锌、以及分解形成氧化物 的、包括钠、钾、钙、镁或锌的乙酸盐的任何化合物。

应该理解，生物活性玻璃各组分的准确摩尔百分数影响生物活性玻璃 的物理特性和生物学特性。生物活性玻璃的不同用途可能要求不同的特 性，且因而，生物活性玻璃的特性可以通过调整每一种组分的摩尔百分数 而被定制用于特别的期望的用途。

优选地，生物活性玻璃包括钠源，其包括但不限于，氧化钠(Na2O)、 碳酸钠(Na2CO3)、硝酸钠(NaNO3)、硫酸钠(Na2SO4)和硅酸钠。钠可 以在生物活性玻璃结构中作为网络改性剂。

通常来说，所提议的在生物活性玻璃上沉积碳酸羟基磷灰石的机理依 赖于钠离子的存在。应该理解，钠离子与外部流体中的质子交换，这导致 了碱性pH。此碱性pH允许玻璃网络的Si-O-Si键的碱性水解。然而， 发明人最近的工作已经显示出对于使生物活性玻璃具有生物活性来说，并 不必须存在钠离子。生物活性玻璃中钠离子的期望水平取决于所期望的用 途。如上所述，对许多应用来说，期望制造具有低水平的钠的生物活性玻 璃。

在如45S5的现有的典型的生物活性玻璃中，Na2O的摩尔％是约25％。 本发明的生物活性玻璃中包含锶允许使用低摩尔百分数的钠(例如， Na2O)，同时维持玻璃的生物活性。具体地说，在本发明的玻璃中用锶置 换钙使玻璃网络膨胀，这促进了玻璃的降解并增大了生物活性。

优选地，生物活性玻璃包含0-30％、0-25％、3％至25％、5％- 25％、3％-15％或3％-6％摩尔百分数的钠离子源。优选地，钠离子源 是氧化钠。

优选地，生物活性玻璃包括钾源，其包括但不限于，氧化钾(K2O)、 碳酸钾(K2CO3)、硝酸钾(KNO3)、硫酸钾(K2SO4)和硅酸钾。与钠一 样，钾可以在生物活性玻璃结构中作为网络改性剂。如上所述，提供其中 钾含量低的生物活性玻璃组合物是有优势的。

优选地，生物活性玻璃包含0-30％、0％至25％、3％至25％、5％ 至25％、0％至7％、或3％至7％摩尔百分数的钾离子源。优选地，钾离 子源是氧化钾。

优选地，钠源和钾源的总摩尔百分数是0％-30％。优选地，生物活 性玻璃中的Na2O和K2O的总摩尔百分数是0％-30％。更优选地，生物 活性玻璃中的钠源和钾源(例如，Na2O和K2O)的总摩尔百分数是0％至 28％或5％至28％。对某些应用来说，生物活性玻璃中的钠源和钾源(例 如，Na2O和K2O)的总摩尔百分数是0％至15％或5％至15％。在某些优 选的实施方案中，玻璃中不含钠和钾。

本发明的生物活性玻璃优选包含钙源或氧化钙源，钙源包括但不限 于，氧化钙(CaO)、碳酸钙(CaCO3)、硝酸钙(Ca(NO3)2)、硫酸钙(CaSO4)、 硅酸钙。为了本发明的目的，氧化钙源包括分解形成氧化钙的任何化合物。 从生物活性玻璃的表面释放Ca2+离子有助于在玻璃表面上形成富含磷酸 钙的层。生物活性玻璃提供钙离子可以提高富含磷酸钙的层的形成速率。 然而，应该理解，富含磷酸钙的层可以无需生物活性玻璃提供钙离子而形 成，因为体液本身含有钙离子。因而，为了本发明的目的，可以使用不含 钙的生物活性玻璃。优选地，Ca的摩尔百分数是0％至50％或0％至40％。 更优选地，生物活性玻璃包含0％至40％、0％至30％或5％至30％摩尔 百分数的钙离子源(优选CaO)。

本发明的生物活性玻璃优选包含P2O5。从生物活性玻璃的表面释放磷 酸盐离子有助于碳酸羟基磷灰石的形成。虽然碳酸羟基磷灰石可以无需生 物活性玻璃提供磷酸盐离子而形成，因为体液本身含有磷酸盐离子，但是 生物活性玻璃提供磷酸盐离子增大了碳酸羟基磷灰石的形成速率。此外， 提供P2O5对玻璃的粘度-温度相关性具有有益的效果，增大了工作温度范 围，这对玻璃的制造和形成是有优势的。优选地，P2O5的摩尔百分数是0％ 至14％。更优选地，P2O5的摩尔百分数是0％至8％。更优选地，P2O5的 摩尔百分数是至少0.5％或1％，优选1％至2％。

本发明的生物活性玻璃优选包含镁源，其包括但不限于，氧化镁 (MgO)、碳酸镁(MgCO3)、硝酸镁(Mg(NO3)2)、硫酸镁(MgSO4)、 硅酸镁以及分解形成氧化镁的任何化合物。最近的数据表明镁可以部分地 起到两性氧化物的作用且部分地起到网络改性剂的作用。镁离子减小了所 形成的碳酸羟基磷灰石晶体的尺寸，并减小了玻璃的热膨胀系数。当期望 生物活性玻璃用作涂层时，如用作金属假体上的涂层时，这是有优势的， 金属假体包括但不限于包含诸如Ti6Al4V等金属合金的那些金属假体。减 小生物活性玻璃涂层的热膨胀系数的能力允许涂层的热膨胀系数匹配金 属假体的热膨胀系数，防止在冷却过程中涂层从衬底剥离。具体地说，可 以使生物活性玻璃涂层的热膨胀系数匹配本领域使用的医用级合金。

优选地，镁源(优选地，MgO)的摩尔百分数是0％至20％、0％至 12％、2％或3％至30％、或10％至20％。优选地，存在至少2％或3％。 一部分的镁或全部的镁可以按氧化镁被提供。氧化镁的存在起到抑制磷灰 石晶体尺寸的作用，由此降低脆骨的形成。

本发明的生物活性玻璃优选包括锌源，其包括但不限于，氧化锌 (ZnO)、碳酸锌(ZnCO3)、硝酸锌(Zn(NO3)2)、硫酸锌(MgSO4)和 硅酸锌以及分解形成氧化锌的任何化合物。以前并没有将锌引入到生物活 性玻璃中。然而，发明人已经发现将锌引入到本发明的生物活性玻璃中促 进了创伤愈合并有助于受损骨组织的修复和重建。提供锌离子还减小了所 形成的碳酸羟基磷灰石晶体的尺寸并减小了热膨胀系数。如上所述，当期 望生物活性玻璃用作涂层时，这是有优势的。锌还可以在生物活性玻璃结 构中作为网络改性剂。优选地，锌源(优选地，ZnO)的摩尔百分数是0％ 至10％、0％至5％、0％至3％。优选地，存在至少2％，更优选地，存 在2％至3％。

本发明的生物活性玻璃优选包括硼，优选是B2O3。与P2O5一样，B2O3 被认为对玻璃的粘度-温度相关性具有有益的效果，增大了工作温度范 围，这对玻璃的制造和形成是有优势的。B2O3还被认为增大了生物活性玻 璃的玻璃化转变温度与起始结晶温度之间的可成型界区窗的尺寸，允许生 物活性玻璃粉剂烧结而不会结晶。因为在生物活性玻璃中形成晶体通常降 低了其生物活性，所以这是有优势的。优选地，B2O3的摩尔百分数是0％ 至15％。更优选地，B2O3的摩尔百分数是0％至12％或0％至2％。优选 地，存在至少1％。

本发明的生物活性玻璃优选包括氟。优选地，氟以氟化钙(CaF2)、氟 化锶(SrF2)、氟化镁(MgF2)、氟化钠(NaF)或氟化钾(KF)中的一种 或多种的形式被提供。氟化物刺激成骨细胞且增大碳酸羟基磷灰石的沉积 速率。在此方面，氟化物和锶起协同作用。氟化物还促进混合程度更高的 类型的磷灰石结构的形成，通过容易地取代磷灰石晶格中的羟基离子，这 更类似于天然的生物形式。该混合的磷灰石是更加热力学稳定的，且因此 是较不易溶解的以及较难吸收的(resorbable)。氟化物还可以用于降低生 物活性玻璃的熔融温度。优选地，以0％至50％，更优选0％至25％的摩 尔百分数提供氟。优选地，以0％至10％、或1％至7％的摩尔百分数提 供氟源(优选地，CaF2)。优选地，存在至少1％。

本发明的第一方面优选提供包含40％至60％总摩尔百分数的SrO、 CaO、MgO、Na2O和K2O的生物活性玻璃。更优选地，SrO、CaO、MgO、 Na2O和K2O的总摩尔百分数是45％至55％。

在一个实施方案中，生物活性玻璃可以另外包括银。优选地，以氧化 银提供银。优选地，以可达1％、0.75％、0.5％或0.25％的摩尔百分数提 供银。包含银可以有利地提供具有抗菌特性的生物活性玻璃。

即使在非常低的水平，如<1ppm下，铝是神经毒素和体内骨矿化的 抑制剂。因此，优选地，本发明的生物活性玻璃是不含铝的。

优选地，玻璃是不含铁基氧化物的，铁基氧化物诸如例如Fe2O3的三 价铁氧化物，以及例如FeO的二价铁氧化物。

生物活性玻璃可以以例如熔融法得到(melt-derived)的生物活性玻璃 或溶胶凝胶法得到(sol-gel derived)的生物活性玻璃被提供，且可以使用 已知的熔融淬火或溶胶凝胶技术来制造。熔融法得到的或溶胶凝胶法得到 的生物活性玻璃可以进一步使用已知技术来烧结。熔融法得到的或溶胶凝 胶法得到的玻璃都可以包括上面确定的添加剂(Na、K、Ca、P2O5、Mg、 Zn、B2O3、F或Ag源)中的一种或多种。

如上所述，在本发明的第一方面中，生物活性玻璃包括二氧化硅 (SiO2)。生物活性玻璃中二氧化硅的优选摩尔百分数部分地取决于制造生 物活性玻璃的方法。

生物活性玻璃粉剂可以通过本领域众所周知的常规的熔融技术(melt technique)来制造。熔融法得到的生物活性玻璃优选通过将合适的碳酸盐 或氧化物的颗粒混合并共混，在约1250℃至1500℃的温度下熔化混合物 并使其均匀化。然后，冷却混合物，优选地通过将熔融的混合物倾倒入诸 如去离子水等合适的液体中以产生玻璃料。

熔融法得到的玻璃具有硅酸盐结构，其特征主要是Q2，即包括具有两 个桥氧和两个非桥接氧的硅，这两个桥氧连接到其他的两个硅。如上所述， 常规的熔融法得到的生物活性玻璃要求诸如Na2O和K2O等碱金属氧化物 以有助于熔化或均匀化，且引入这种碱金属氧化物具有明显的劣势。然而， 将锶引入到熔融法得到的玻璃中允许使用较低浓度的Na2O和K2O，以及 增大了碳酸羟基磷灰石的沉积速率。

通过溶胶凝胶法制造陶瓷和玻璃材料已经知道许多年了，且被描述在 US 5,074,916和Hench & West，The Sol-Gel Process(溶胶凝胶法)，90Chem. Rev.33(1990)中。溶胶凝胶法基本上涉及将玻璃前体(溶液中的金属醇盐) 混合入溶胶(胶体颗粒在液体中的分散体)中，然后水解、凝胶化以及在 约200℃-900℃的温度下烧结。在混合物凝胶化之前在模具中浇铸混合 物，其中胶态溶胶颗粒连接在一起以形成刚性且多孔的三维网络，该网络 可以被老化、干燥、化学稳定和/或压实以产生具有多种物理特性范围的结 构。与通常600℃-800℃的熔融法(melt derived process)相比，所有这 些步骤均可以在相对低的温度下进行。

溶胶凝胶法得到的生物活性玻璃保留了它们的生物活性特性，具有比 熔融法得到的玻璃更高的摩尔百分数的SiO2。如US 5,074,916中所讨论的， 这被认为是由于溶胶凝胶法得到的粉剂存在小孔(约1.2nm至20nm)和 大的表面积，这导致羟基磷灰石晶体的成核位点的大的面积密度，允许以 较高的速率发生羟基磷灰石层的累积，且具有比已知的熔融法得到的生物 活性玻璃组合物所需要的较低的CaO和P2O5的比例浓度(proportional concentration)以及较高的SiO2水平。对本发明的溶胶凝胶法得到的生物 活性玻璃来说，孔的直径优选是1.2nm至10nm，且表面积优选是至少40 m2/g。

因此，用于制造本发明的生物活性玻璃的工艺，无论是熔融衍生法或 溶胶凝胶法，都将会影响可以被使用的SiO2的摩尔百分数，同时仍保持生 物活性。

SiO2形成生物活性玻璃的无定形网络，且玻璃中的SiO2的摩尔百分数 影响其网络连接性(NC)。网络连接性是玻璃结构中，每一个网络形成元 素的平均桥联键数目。NC确定了诸如粘度、结晶速率和降解性等玻璃的 特性。在2.0的NC时，认为线性硅酸盐链以无限摩尔质量存在。当NC 下降到2.0以下时，硅酸盐链的摩尔质量和长度迅速减小。当NC高于2.0 时，玻璃变成三维网络。

为了使由熔融法得到的玻璃具有生物活性，NC必须低于2.6，或更优 选低于2.4。因此，第一方面的生物活性玻璃具有2.6或更低，优选2.4或 更低的网络连接性。

优选地，熔融法得到的生物活性玻璃中的SiO2的摩尔百分数是30％ 至60％。更优选地，熔融法得到的生物活性玻璃中的SiO2的摩尔百分数 是40％至57％。

在第一方面的一个优选实施方案中，熔融法得到的生物活性玻璃中的 SiO2、P2O5和B2O3的总摩尔百分数不超过60％。在高于60％的值时，熔 融法得到的生物活性玻璃的网络连接性是不利地高的，导致不利地低的生 物活性水平。

优选地，溶胶凝胶法得到的生物活性玻璃中的SiO2的摩尔百分数是 50％至95％。更优选地，溶胶凝胶法得到的生物活性玻璃中的SiO2的摩 尔百分数是60％至94％或60％至86％或70％至86％。

当本发明的生物活性玻璃是溶胶凝胶法得到的且包括如上所述的添 加剂(Na、K、Ca、P2O5、Mg、Zn、B2O3、F或Ag源)时，优选使用可 溶态的添加剂，如硝酸盐或醋酸盐。

通过改变SiO2的含量，可以获得一定范围内的碳酸羟基磷灰石的沉积 速率。反过来，改变暴露于实际的或模拟的体内溶液(in vivo solution)的 时间允许使用可容许比例范围内的SiO2。

在本发明的一个优选实施方案中，生物活性玻璃是溶胶凝胶法得到的 玻璃，其组合物是不含碱金属的。

根据其期望的用途，第一方面的生物活性玻璃可以是颗粒态，或可以 包括诸如圆片或整料的固体。具体地说，可以按例如球、片、圆片、泡沫、 纤维等的任何需要的形状或形式来提供玻璃。

在某些实施方案中，本发明的生物活性玻璃组合物被定制以提供具有 大的可成型界区窗的玻璃，产生玻璃化转变温度(Tg)和起始结晶温度(Tc) 之间大的差值。这种玻璃特别适于拉伸成纤维且适于烧结，这是由于大的 可成型界区窗允许进行加工(如，将玻璃拉伸成纤维)，同时抑制结晶。

呈颗粒态时，优选的粒度取决于正在被讨论的生物活性玻璃的应用， 然而，粒度的优选范围是小于1200微米，优选在1微米和1000微米之间， 更优选50微米至800微米，更优选100微米至700微米。作为一般的规 则，溶胶凝胶法得到的玻璃的粒度可以比熔融法得到的玻璃的粒度小。所 要求的粒度的范围还取决于玻璃的应用和生物活性。例如，用于复合材料 或用于烧结的生物活性玻璃的填料会以45微米或更小的粒度被提供。在 涂层中使用的玻璃颗粒可以小于38微米的粒度且5微米-6微米的平均粒 度被提供。呈诸如粉剂的颗粒态时，生物活性玻璃可以被包括在粘固剂、 糊剂或复合材料中。生物活性玻璃可以(如，作为填料)被包括在多种物 质中，该物质包括但不限于，丙烯酸(acrylic)、双酚A甲基丙烯酸二缩水 甘油醚酯(bisphenol A diglycidylether methacrylate)(Bis GMA)和聚丙交 酯。生物活性玻璃粉剂可以被烧结以生成生物活性涂层或形成用作支架的 多孔固体。此外，生物活性玻璃可以被引入到可降解聚合物支架中。生物 活性玻璃可以呈颗粒形式。

本发明的第二方面提供一种用于制造本发明的生物活性玻璃的工艺， 其包括将Sr和SiO2，以及任选的Na、K、Ca、P2O5、Mg、Zn、B2O3或F 中的一种或多种混合。用于制造本发明的生物活性玻璃的工艺可以是如上 所述的熔融淬火法或溶胶凝胶法，以及使用本领域已知的技术。

本发明的第三方面涉及用于医学，优选用于预防和/或治疗组织损伤的 本发明第一方面的生物活性玻璃。

为了本发明的目的，所述组织可以是骨组织、软骨、包括结缔组织在 内的软组织和包括诸如牙釉质和牙本质等钙化的牙组织在内的牙组织。

第三方面的组织可以是动物组织，更优选是哺乳动物或人类的组织。 因此，优选提供第三方面的生物活性玻璃用于人类或诸如狗、猫、马、羊、 母牛或猪等动物。

在全文中，预防和/或治疗意指将任何损伤或任何医学病症缓和到任意 程度的任何效果，且包括损伤本身的预防和治疗以及损伤的控制。术语“治 疗”意指病症、疾病、综合征、病况、疼痛或其一种或多种组合的任意改 善。术语“控制”意指如通过使疾病停止发展，而无需改善病况来防止病 况恶化或变得更严重。术语“预防”意指使病况不出现，或延迟病况的发 作，或缓解病况发作的严重程度。

具体地说，术语预防和/或治疗包括组织的修复和/或重建。为了本发 明的目的，术语“修复”意指如通过体内生物过程的刺激，将组织恢复到 正常工作状态。术语“重建”意指组织的重建且包括暂时地或永久地将诸 如支架、模型等外来部件引入到组织中。

提供第三方面的生物活性玻璃来预防或治疗组织的损伤。为了本发明 的目的，损伤可以是机械损伤，可以是由外部因素(external agent)引起 的或可以是由内部的生物过程造成的。机械损伤的示例包括由外伤、手术、 与年龄有关的磨损等引起的损伤。由外部因素引起的损伤的示例包括由药 物、毒素、或治疗方法(如化学疗法或放射疗法)引起的损伤，例如与透 析有关的淀粉样变，包括由疾病引起的损伤，所述疾病例如细菌、病毒或 真菌感染，例如骨髓炎、诸如成骨不全和低磷酸酯酶症的遗传病、营养不 良、与年龄有关的病症、诸如骨质疏松症和骨癌的变性病症或病况，骨癌 包括骨肉瘤和尤因肉瘤。由于内部的生物过程引起的损伤的示例包括自身 免疫性疾病。

具体地说，组织的损伤可以由骨关节炎、牙周疾病等引起或造成的。

从生物活性玻璃释放Sr2+允许将锶局部地、靶向地释放(targeted release)到需要其的那些区域。当生物活性玻璃被施用到受损的组织时， 这是特别有用的，受损的组织将会从局部增大的HCA沉积中获益，如在 治疗骨质疏松的骨方面。在这方面，本发明的生物活性玻璃特别优于包括 锶的口服施用的药物组合物。从生物活性玻璃释放Sr2+的速率可以通过改 变生物活性玻璃组合物或表面积来控制。由熔融法得到的玻璃和由溶胶凝 胶法得到的玻璃都可以用于局部地、靶向地释放Sr2+。

提供第三方面的生物活性玻璃允许受损组织的修复和重建。具体地 说，认为在体液内生物活性玻璃的出现使得在所需的作用位点处形成HCA 层，以及使得体内的组织再生机制活化。据提议，将生物活性玻璃施用到 受损的组织刺激了HCA在生物活性玻璃和周围组织上的沉积。因此，第 三方面的生物活性玻璃通过引发和/或刺激HCA的沉积由此引发和/或刺激 受损组织的再生来引起受损组织的修复。

可以提供第三方面的生物活性玻璃，用于通过引发和/或刺激组织修复 来预防和/或治疗损伤而无需将生物活性玻璃引入到组织中。可选择地或此 外，生物活性玻璃可以被引入到组织中，生物活性玻璃的这种引入允许组 织的重建。将生物活性玻璃引入到组织中可以是永久的或暂时的。为此， 第三方面的生物活性玻璃可以用于在诸如假体的植入物上形成生物活性 涂层。该生物活性涂层允许在植入物和周围组织之间形成HCA层，且有 效地将植入物结合到周围组织。可选择地，生物活性玻璃本身可以用作骨 替代物或用于伸展骨自体移植物。

第三方面的生物活性玻璃可以用于促进骨形成。更优选地，生物活性 玻璃用于增大磷灰石沉积的速率，使得骨形成。生物活性玻璃可以用于修 复诸如骨折断的骨折。具体地说，生物活性玻璃被用在诸如板、螺钉、销 和钉等骨折固定设备中。生物活性玻璃在骨折部位内和其周围刺激HCA 的沉积以及骨形成。

第三方面的生物活性玻璃可以用于治疗蛀牙(dental cavity)内的组织 的损伤。在本发明第三方面的优选特征中，生物活性玻璃用于治疗牙周疾 病。具体地说，生物活性玻璃用于在牙周疾病已经导致支撑牙齿的骨破坏 的部位处促进HCA沉积和骨形成。生物活性玻璃可以进一步用于预防和/ 或治疗蛀牙。优选地，生物活性玻璃用作填料以治疗蛀牙和/或防止牙齿进 一步变坏。在生物活性玻璃的表面上形成HCA层允许在生物活性玻璃与 钙化的牙组织之间形成牢固的结合，钙化的牙组织例如包括牙釉质和骨的 钙化的牙龟裂组织(tooth chop tissues)。生物活性玻璃可以进一步用于促 进牙齿矿化(碳酸羟基磷灰石的沉积)，这是因为唾液具有与体液类似的 离子组合物。生物活性玻璃可以在诸如双酚A二甲基丙烯酸缩水甘油酯 (Bis glycidyldimethacrylate)以及相关的树脂的牙科复合材料中用作填料， 以便促进磷灰石的形成并抑制牙齿矿物的损失，由此预防龋齿。生物活性 玻璃可以用于治疗牙齿过敏。更优选地，生物活性玻璃用于增大HCA沉 积的速率，使得牙质小管的表面咬合。这种生物活性玻璃可以，例如被引 入到牙膏、洁牙剂(dentrifices)、口香糖或漱口剂中。

在本发明第三方面的优选特征中，生物活性玻璃用于椎体成形术 (vertebroplasty)或椎体后凸成形术(kyphnoplasty)。生物活性玻璃可以 通过微创手术过程被引入到聚合物或粘固剂中并被注入到椎骨间隙中，以 预防骨质疏松性骨折和与骨质疏松症有关并导致脊椎弯曲的锥体压缩 (vertebral collapse)或恢复椎骨的高度。

由于生物活性玻璃表面上的生理化学反应，施用生物活性玻璃使得在 生物活性玻璃的作用位点处的pH增大。通过由生物活性玻璃产生的碱性 条件，在酸性条件下繁殖的人体皮肤表面上存在的细菌被抑制了。此外， Sr2+抑制细菌，所述细菌包括但不限于，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、变形链球菌(Streptococcus mutans)和粘性放线菌(Actinomyces viscosus)。

因此，在本发明第三方面的优选特征中，提供第三方面的生物活性玻 璃，用于预防和/或治疗与组织损伤有关的细菌感染。优选地，细菌感染是 由金黄色葡萄球菌引起的。

本发明的第四方面提供了一种包括本发明第一方面的生物活性玻璃 涂层。

该涂层可以用于涂覆插入体内的植入物，使诸如金属和金属合金(诸 如Ti6Al4V和钴铬合金)、塑料以及陶瓷等植入物材料的良好机械强度与 生物活性玻璃的生物相容性结合起来。生物活性玻璃涂层可以通过各种方 法施用到金属植入物表面，这些方法包括但不限于，上釉或上光、火焰喷 涂法、等离子体喷涂、迅速浸没在熔融的玻璃中、与聚合物粘合剂一起浸 入到玻璃颗粒在溶剂内的浆料中、或电泳沉积。例如，包含金属合金 Ti6Al4V的假体可以在施用或不施用粘接涂层的情况下，通过等离子体喷 涂被涂覆生物活性玻璃。

生物活性涂层允许在该假体的表面上形成碳酸羟基磷灰石层，这可以 支持骨向内生长和骨性结合。这允许在植入物表面与邻接组织之间形成界 面结合。优选提供该假体来置换诸如包括髋、颚、肩、肘或膝盖假体等的 骨或关节。所提供的第四方面的假体可以用于关节置换术。本发明第四方 面的生物活性涂层还可以用于涂覆整形外科设备，这些设备诸如全髋关节 成形术的股骨部件或骨折固定设备中的骨螺钉或骨钉。

将镁离子和锌离子引入到本发明的生物活性玻璃中减小了热膨胀系 数，当期望生物活性玻璃用作涂层时，这是有优势的。镁离子和锌离子增 大了TEC，但在取代CaO或SrO时，却减小了TEC。减小生物活性玻璃 涂层的热膨胀系数的能力允许涂层的热膨胀系数与假体的热膨胀系数匹 配，防止涂层在冷却过程中开裂。

因而，用作涂层的生物活性玻璃优选包含多种组分，包括镁离子和锌 离子。多组分组合物起到增大混合熵并避免已知晶相的化学计量 (stoichiometry)的作用，以便促进烧结而不会发生结晶。通过在一定范 围的加热速率内进行差示扫描量热法并将起始结晶温度外推到零加热速 率可以得出最佳的烧结温度。玻璃化转变温度与外推的起始结晶温度之间 的温差越大，可成型界区窗就越大。

优选地，可以提供本发明的生物活性玻璃作为Ti6Al4V或钴铬合金的 涂层。优选地，在低于起始结晶温度的温度下，将涂层放置于合金上。优 选地，用于涂层的生物活性玻璃被烧结至全密度，且主要具有Q2的硅酸盐 结构以便保证生物活性。

本发明的涂层可以包括一层或多层本发明的生物活性玻璃。例如，可 以提供单层涂层或双层涂层。一层或多层的涂层全都可以包括本发明的生 物活性玻璃。可选择地，涂层可以是双层或多层涂层，其中这些层中的至 少一层包括本发明第一方面的含Sr的生物活性玻璃且至少一层不包括含 Sr的生物活性玻璃。与钴铬合金一起使用的双层涂层优选包括底层和一个 或多个顶层，底层是化学稳定的和非生物活性的，一个或多个顶层包括根 据本发明的生物活性玻璃。

双层涂层可以包括两层生物活性玻璃。例如，提供生物活性较低而化 学稳定性较高的底层以及生物活性较高而化学稳定性较低的顶层可以是 优选的。反应性较高的顶层将会允许最佳的生物活性以促进骨性结合，而 反应性较低的底层将会保证假体在体内很长一段时间仍保持被涂覆。两个 层都可以包括本发明的生物活性玻璃。可选择地，可以提供双层，其中底 层包括反应性较低的生物活性玻璃，例如，本领域已知的不包含锶的玻璃， 且其中顶层包括本发明的生物活性较高的玻璃。

还可以提供双层涂层来防止来自假体的离子溶解到周围流体和/或组 织中。钴铬上的双层涂层是特别期望的，这是因为来自保护氧化物层的钴、 镍和铬的氧化物可以明显溶解到玻璃中，随后其又可以从玻璃中释放出 来。基于此原因，优选化学稳定的底层涂层玻璃组合物。

单层涂层可以使用如实施例6中描述的工艺来制造。双层涂层可以使 用如实施例7和8中描述的两步法来制造。优选地，涂层的厚度在50微 米和300微米之间。

用作涂层的生物活性玻璃优选包含约49％-50％的SiO2、约0.5％至 1.5％的P2O5、约8％至30％的CaO、约8％至17％的SrO、约3％至7％ 的Na2O、约3％至7％的K2O、约3％的ZnO、约7％至16％的MgO以及 约0％至6％的CaF2。更优选地，涂层包括含有约50％的SiO2、约1％的 P2O5、约9％至29％的CaO、约9％至16％的SrO、约3％至7％的Na2O、 约3％至7％的K2O、约3％的ZnO、约7％至16％的MgO以及约0％至6％ 的CaF2的生物活性玻璃。

本发明的第五方面提供了一种包括本发明第一方面的生物活性玻璃 的手术设备。具体地说，提供该手术设备，用于插入体内，更优选用于插 入到组织的损伤部位，其中插入可以是永久的或暂时的。特别提供手术设 备用于预防和/或治疗组织损伤。

具体地说，第五方面提供了包括第一方面的生物活性玻璃的生物活性 的多孔支架。优选地，生物活性的多孔支架用在组织工程中。当暴露于组 织培养基中且用细胞接种时，多孔支架可以用于体外的骨组织合成。这种 支架的生物活性特性允许在骨组织与支架之间形成牢固的界面，并诱导成 骨细胞增殖。在其它用途中，在生物活性的多孔支架上形成的骨组织可以 被插入到表现出增大的骨折风险和减小的或甚至失效的骨组织形成的潜 力的区域中。具体地说，骨组织可以用于置换受损的或患病的骨。

本发明的第六方面提供了用于预防和治疗体臭的本发明的生物活性 玻璃。更优选地，生物活性玻璃用作或用于除臭剂。认为生物活性玻璃增 大了周围皮肤的pH并释放Sr2+，其中pH的增大和Sr2+的释放对导致体臭 产生的细菌具有杀菌作用。

本发明的第七方面提供了包括本发明第一方面的生物活性玻璃的组 合物。优选提供该组合物，用于预防和/或治疗组织损伤。

本发明第七方面的组合物可以包括呈生物活性玻璃颗粒形式的生物 活性玻璃。生物活性玻璃颗粒可以被单独提供，或与另外的材料组合提供， 另外的材料包括但不限于，诸如红霉素和四环素等的抗生素、诸如阿昔洛 韦和更昔洛韦(gancyclovir)等抗病毒剂、愈合促进剂(healing promotion agents)、诸如皮质类甾醇和氢化可的松等抗炎症药、免疫抑制剂、诸如碱 性成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、骨形成蛋白(bone morphogenic protein)、甲状旁腺激素、生长激素和类胰岛素生长因子I等 生长因子、抗代谢物、诸如唑来膦酸(zoledronic acid)的抗分解代谢剂、 双膦酸盐、细胞粘附分子、骨形成蛋白、血管形成剂(vascularising agent)、 抗凝剂以及诸如苯唑卡因和利多卡因的局部麻醉剂、肽、蛋白质、聚合物 或多糖共轭的肽、聚合物或多糖共轭的蛋白质或模块肽(modular peptides)。

本发明第七方面的组合物可以包括呈生物活性玻璃纤维形式的生物 活性玻璃。这种生物活性玻璃纤维可以被用于，例如促进软组织修复，其 中软组织可以包括，例如韧带。

本发明第七方面的组合物可以是用于输送选自上面列出的另外的材 料的治疗剂的载体。

在优选的特征中，将组合物引入到植入材料中以赋予该材料抗菌性和 抗炎性，植入材料包括但不限于，假体植入物、支架和板。

在另外的优选特征中，组合物可以包括用于局部施用、用于皮肤移植 或用于手术的组合物，局部施用例如治疗创伤或烧伤；在皮肤移植中，在 施用至受体组织之前将组合物施用至移植部位，或将组合物施用至受体组 织本身；在手术中，施用至手术部位以使手术部位处的术后粘连、发炎和 感染最少。

在优选的特征中，组合物是包括第一方面的生物活性玻璃的骨粘固 剂。优选地，将生物活性玻璃与丙烯酸组合来提供。优选地，骨粘固剂用 于受损骨组织的修复和重建。更优选地，骨粘固剂用于固定植入物、锚固 人造关节构件、用在颅骨修复手术中以及用于连接椎骨。更优选地，骨粘 固剂用在椎体成形术中，其中骨粘固剂促进骨形成。优选地，骨粘固剂用 于形成骨置换部件。骨置换部件包括但不限于，外耳的耳支架、中耳的砧 骨、锤骨和镫骨、颅骨、喉和硬腭。骨置换部件可以在手术中制造或可以 在工业上预制。骨粘固剂可以另外包含稳定剂、消毒剂、颜料、X射线造 影剂以及其他填料。

本发明的第七方面另外或可选择地提供了包括本发明第一方面的生 物活性玻璃的骨替代物。优选地，骨替代物用于预防和/或治疗受损组织， 更优选地用于修复或重建受损组织。

本发明的第七方面另外或可选择地提供了一种包括用于伸展骨自体 移植物的多孔支架的粉剂或整料，该多孔支架包含第一方面的生物活性玻 璃。骨自体移植物涉及将取自患者的健康的骨置换到骨内的碎骨(骨折) 或洞(缺陷)之间或其周围的空间中。因为可用于移植的现存的骨的数量 有限，所以这样做是有优势的。

本发明的第七方面另外或可选择地提供了包含本发明第一方面的生 物活性玻璃的可降解聚合物复合材料。优选地，生物活性玻璃与用于制造 可降解聚合物复合材料的聚交酯组合使用。提供可降解聚合物复合材料， 用于预防和/或治疗骨折，更优选地，用于预防和/或治疗骨折断。

可以提供本发明的生物活性玻璃作为可降解聚酯内的填料。具体地 说，可以提供生物活性玻璃作为聚丙交酯或聚乙交酯或其共聚物内的填 料。因而，生物活性玻璃提供了用于骨螺钉、碎片(fraction)固定板、多 孔支架等的生物活性组分。使用本发明的生物活性玻璃特别有利于用作可 降解聚酯内的填料，因为生物活性玻璃防止自催化降解，自催化降解是本 领域目前已知的聚酯的特征。当酯的水解导致醇和酸的形成时，发生自催 化降解。因为酯的水解是酸催化的，所以酸的生成产生了正反馈状态。

可选择地或另外地，本发明的第七方面提供了包括本发明第一方面的 生物活性玻璃的牙科复合材料。优选地，将生物活性玻璃与双酚A甲基丙 烯酸二缩水甘油醚酯(Bis GMA)组合来提供。提供第七方面的牙科复合 材料，用于预防和/或治疗受损组织，其中受损组织优选包括牙组织，更优 选诸如牙釉质和牙本质等钙化的牙组织。更优选地，提供第七方面的牙科 复合材料，用于预防和/或治疗蛀牙。优选地，牙科复合材料用于填充蛀牙。

本发明的第七方面另外地或可选择地提供包括第一方面的生物活性 玻璃的牙膏。优选地，牙膏特别地通过促进牙齿矿化来预防和/或治疗龋齿 (dental cavies)，促进牙齿矿化是通过增大的碳酸羟基磷灰石沉积来实现 的。优选地，牙膏治疗或预防过敏。更优选地，牙膏通过碳酸羟基磷灰石 来使得牙质小管的表面咬合。

本发明的第七方面另外地或可选择地提供了包括本发明第一方面的 生物活性玻璃的除臭剂。优选地，除臭剂用于预防和治疗体臭。

本发明的第七方面提供了包括本发明第一方面的生物活性玻璃的植 入物材料和/或用于牙周(peridontal)治疗的材料。生物活性玻璃优选包含 约46％至50％的SiO2、约0.5％至1.5％(优选约1％)的P2O5、约0％至 2％的B2O3、约0％至23％的CaO、约0.5％至24％(优选2％至24％) 的SrO、约6％至27％(优选7％至27％)的Na2O、约0％至13％的K2O、 约0％至2％的ZnO、约0％至2％的MgO以及约0％至7％的CaF2。

本发明的第七方面提供了包括本发明第一方面的生物活性玻璃的多 孔烧结的支架。生物活性玻璃优选包含约47％至50％的SiO2、约0.5％至 1.5％(优选约1％)的P2O5、约0％至2％的B2O3、约8％至27％的CaO、 约3％至15％的SrO、约5％至7％的Na2O、约4％至7％的K2O、约3％ 的ZnO、约3％的MgO以及约0％至9％的CaF2。

本发明的第七方面提供了包括本发明第一方面的生物活性玻璃的用 于复合材料的填料。生物活性玻璃优选包含约50％的SiO2、约0.5％至1.5％ (优选约1％)的P2O5、约19％至22％的CaO、约19％至22％的SrO、 约3％至7％的Na2O、约0％至3％的K2O、约0％至2％的ZnO以及约0％ 至2％的MgO。

本发明的第七方面提供了包括本发明第一方面的生物活性玻璃的用 于填充牙齿的填料。生物活性玻璃优选包含约50％的SiO2、约0.5％至1.5％ (优选约1％)的P2O5、约10％的CaO、约19％的SrO、约3％的Na2O、 约3％的K2O、约2％的ZnO、约2％的MgO以及约10％的CaF2。

本发明的第七方面提供了包括本发明第一方面的生物活性玻璃的多 元酸粘固剂。生物活性玻璃优选包含从约49％至54％的SiO2、约0％至 0.5％至1.5％(优选约1％)的P2O5、约7％至10％的CaO、约8％至19％ 的SrO、约7％的Na2O、约3％的ZnO以及约10％至20％的MgO。

本发明的第七方面提供了包括本发明第一方面的生物活性玻璃的牙 膏或除臭剂。生物活性玻璃优选包含约50％的SiO2、约0.5％至1.5％(优 选约1％)的P2O5、约16％至20％的SrO、约26％的Na2O、约3％的ZnO 以及约0％至4％的CaF2。

可选择地，当本发明的第七方面提供包括本发明第一方面的生物活性 玻璃的牙膏时，生物活性玻璃包含约50％的SiO2、约0.5％至1.5％(优选 约1％)的P2O5、约16％的SrO、约26％的Na2O、约3％的ZnO以及约 4％的CaF2。

本发明的第八方面提供了用于预防和/或治疗组织损伤的方法，所述方 法包括将由本发明第一方面定义的生物活性玻璃施用至需要这种治疗的 患者。优选地，所述组织包括骨组织或牙组织，牙齿组织包括诸如牙釉质 和牙本质等钙化的牙组织。更优选地，本发明提供了骨折断、蛀牙、牙周 疾病、过敏性牙齿、和/或脱矿质牙齿的治疗。

本发明的生物活性玻璃可以按任何常规的方法施用。生物活性玻璃可 以局部施用。局部施用的示例包括将乳剂、洗剂、软膏、粉剂、凝胶或糊 剂施用至身体，例如施用至牙齿或皮肤。具体地说，可以提供生物活性玻 璃以作为包含生物活性玻璃的牙膏来施用至遭受蛀牙、牙周疾病、过敏性 牙齿等的患者的牙齿。

生物活性玻璃可以手术施用或肠胃外施用。手术施用或肠胃外施用的 示例将包括通过插入设备、通过注射或通过诸如移植、组织置换、组织重 建等的手术过程等将生物活性玻璃施用至组织中。具体地说，可以将生物 活性玻璃引入至骨的骨折断或受损部位。

生物活性玻璃还可以口服施用。对口服施用来说，可以将组合物配制 成液体或固体，如溶液、糖浆、悬浮液或乳状液、片剂、胶囊以及锭剂。 通过口服施用或肠胃外(parental)施用进行生物活性玻璃的施用可以在其 所需的作用位点处直接提供生物活性玻璃。可选择地，生物活性玻璃可以 例如通过利用体循环被输送至其作用位点。生物活性玻璃可以被口服施 用，如口服施用至需要预防和/或治疗消化道损伤的患者。

本发明每个方面的所有优选特征适用于已作必要的修正的其他所有 方面。

本发明可以按多种方式来付诸实施，且将参考附图，通过实施例来描 述许多具体的实施方案以阐释本发明，在附图中：

图1显示了表1中展示的玻璃1和7(含Sr和不含Sr的生物活性玻 璃)在浸入到SBF中480分钟后的X射线衍射图像。下面的迹线是玻璃1 而上面的迹线是玻璃7。由“*”标记的峰是匹配HCA的衍射线。在含锶 的玻璃中，HCA的形成更显著。一旦SBF中的所有磷酸盐都已经用于形 成HCA时，含锶的玻璃还使碳酸钙(由‘+’标记的峰)沉淀；

图2显示了对于5个不同的玻璃样品(如表1中显示的实施例1、2、 3、5和7)，在37℃下，在5分钟和480分钟后从0.075g玻璃样品释放入 50ml的pH7.4的Tris缓冲液中的以ppm计的锶和钙，5个不同的玻璃样 品对应于0％、2.5％、10％、50％和100％的Ca被Sr取代。

图3显示了所提议的二氧化硅网络的模型；

图4显示了用含有0％、2.5％、10％、50％或100％锶的生物活性玻 璃培育的细胞的磷酸酶活性(pNp/min)(如表1中显示的实施例1、2、3、 5和7，归一化至7天时间段之后的总蛋白质(mg))；

图5显示了在含有0％、2.5％、10％、50％或100％的锶的生物活性 玻璃(表1中显示的实施例1、2、3、5和7)上生长28天的细胞的矿化。

图6显示了在SBF中培育了0和480分钟之间的时间段之后，如表1 中显示的玻璃7的一系列FTIR光谱。最下面的迹线表示未反应的玻璃且 在图6向上移动，各迹线分别表示反应5、15、30、60、120、240和480 分钟的玻璃。

图7显示了在SBF中培育0、0.1、0.3、1、5、7和14天后，如表1 中显示的玻璃12的一系列FTIR光谱。

图8显示了在SBF中培育1、3、7和14天后，如表1中显示的玻璃 29的一系列FTIR光谱。

图9和图10显示了对如表4中显示的玻璃43进行的Tris缓冲液和SBF 溶解分析的结果。

现在将参考一个或多个下述的非限制性的实施例来阐释本发明。

实施例

下面描述为了确定玻璃的特性而采用的试验。

在下面展示的整个实施例中，根据本领域的标准操作规程来计算摩尔 百分数值。

溶解研究

除非另有说明，将0.075mg<45μm的玻璃粉剂浸入在pH7.25的50 ml溶液(水、Tris缓冲液或SBF)中并置于定轨摇床中，在1Hz下至5、 15、30、60、120、240和480分钟的时间段。然后，通过电感耦合等离子 体光谱(ICP)来分析滤液以确定硅、钙、钠和钾的浓度。

Tris缓冲溶液的制备

为了制备三羟甲基氨基甲烷缓冲液，采用USBiomaterials Corporation (SOP-006)的标准制备程序。将7.545g THAM转移到装有约400ml 去离子水的量瓶中。一旦THAM溶解，向该瓶中添加22.1ml的2N HCl， 然后，用去离子水补充至1000ml并调整到37℃的pH7.25。

模拟体液(SBF)的制备

按照Kokubo，T.等人，J.Biomed.Mater.Res.，1990.24：第721-734页中的 方法来进行SBF的制备。

将表A中显示的试剂按顺序添加到去离子水中，以制成1升的SBF。 所有的试剂均溶于700ml的去离子水中并加热至37℃的温度。测量pH并 添加HCl以得到7.25的pH，用去离子水将体积补充至1000ml。

表A：用于制备SBF的试剂

  顺序 试剂 量 1 NaCl 7.966g 2 NaHCO3 0.350g 3 KCl 0.224g 4 K2HPO4·3H2O 0.228g 5 MgCl2·6H2O 0.305g 6 1N HCL 35ml 7 CaCl2·2H2O 0.368g 8 Na2SO4 0.071g 9 (CH2OH)CNH2 6.057g

用于确定生物活性的粉剂检测：

将玻璃粉剂添加到50ml的Tris-缓冲溶液或SBF中并在37℃下摇动。 在一系列时间间隔处，取出样品并根据已知方法(如，Kokubo 1990)，使 用电感耦合等离子体发射光谱来确定离子物质的浓度。

此外，通过X射线粉末衍射和傅立叶变换红外光谱(FTIR)来监测玻 璃表面的HCA层的形成。以X射线衍射图像中的25.9、32.0、32.3、33.2、 39.4和46.9的2θ值为特征的碳酸羟基磷灰石峰的出现表明HCA层的形成。 这些值将会在一定程度上偏移，这是由于晶格中的碳酸盐取代和Sr取代。 在FTIR光谱中，在566cm-1和598cm-1的波长处的P-O弯曲信号的出现 表明HCA层的沉积。

实施例1：含锶的玻璃的组合物

下面的表1列出了许多熔融法得到的生物活性玻璃组合物，那些含锶 的组合物是本发明的玻璃。各组分的值以摩尔百分数表示。

表1：

  应用 SiO2 P2O5 B2O3 CaO SrO Na2O K2O ZnO MgO CaF2 1 植入物材料/ 牙周治疗    49.46 1.07 0 23.08 0 26.38 2 49.46 1.07 0 22.50 0.58 26.38 3 49.46 1.07 0 20.77 2.31 26.38 4 49.46 1.07 0 17.31 5.77 26.38 5 49.46 1.07 0 11.54 11.54 26.38 6 49.46 1.07 0 5.77 17.31 26.38

  7 49.46 1.07 0 0.00 23.08 26.38 8 49.46 1.07 0 9.54 9.54 26.38 2.0 2.0 9 49.46 1.07 0 9.54 9.54 13.19 13.19 2.0 2.0 10 47.46 1.07 2.0 9.54 9.54 13.19 13.19 2.0 2.0 11 49.46 1.07 0 9.54 9.54 6.60 13.19 2.0 2.0 6.60 12    用于多孔烧结支 架的生物活性玻 璃             49.46       1.07      0   27.27       3.00      6.6     6.60      3.00      3.00      13 49.46 1.07 0 27.27 3.00 6.6 6.60 3.00 3.00 14 49.46 1.07 0 27.27 3.00 6.6 6.60 3.00 3.00 15 49.46 1.07 0 27.27 5.00 4.6 4.60 3.00 3.00 16 47.46 1.07 2.0 27.27 5.00 4.60 4.60 3.00 3.00 17 49.46 1.07 0 17.27 15.00 4.60 4.60 3.00 3.00 18 47.46 1.07 2.0 8.64 15.00 6.60 6.60 3.00 3.00 8.64 19 用于复合材料的 填料           49.46 1.07 0 21.43 21.43 6.6 20 49.46 1.07 0 21.43 21.43 6.6 21 49.46 1.07 0 19.43 19.43 6.6 2.00 2.00 22 49.46 1.07 0 19.43 19.43 3.3 3.3 2.00 2.00 23 用于牙齿填充的 填料           49.46 1.07 0 9.72 19.43 3.3 3.3 2.00 2.00 9.72 24 用于多元酸粘固 剂的玻璃       49.46 1.07 0 9.43 18.43 6.6 3.00 10.00 25 49.46 1.07 9.43 8.43 6.6 3.00 20.00 26 51.46 1.07 7.43 8.43 6.6 3.00 20.00 27 53.53 0 7.43 8.43 6.6 3.00 20.00 28 涂层(如，用于 Ti6Al4V)       49.46 1.07 29.02 13.19 7.25 29 49.46 1.07 16.31 16.31 3.30 3.30 3.00 7.25 30 49.46 1.07 13.01 13.01 3.30 3.30 3.00 13.85 31 49.46 1.07 10.01 10.01 3.30 3.30 3.00 13.85 6.00 32 49.46 1.07 10.01 10.01 5.30 5.30 3.00 13.85 33 49.46 1.07 8.51 8.51 6.60 6.60 3.00 16.25 34 49.46 1.07 8.51 8.51 6.60 6.60 3.00 16.25 35 生物活性玻璃牙 膏/除臭剂      49.46 1.07 0 0.00 20.08 26.38 3.00 36 生物活性玻璃牙 膏             49.46 1.07 0 0.00 16.08 26.38 3.00 4.00

如表1中所示，某些生物活性玻璃组合物特别适于使用在某些应用中。 例如，已经发现玻璃组合物12到18和28到34都如上所述的用于形成植 入物材料或用在牙周治疗中或用作涂层，由于它们的大的可成型界区窗， 其对于烧结和拉伸成纤维也特别有用。

实施例2：生物活性玻璃粉剂和整料

如表1中列出的第5号玻璃的制备：

将59.35g石英形式的二氧化硅、3.04g五氧化二磷、23.08g碳酸钙、 34.07g碳酸锶和55.93g碳酸钠一起混合且置于铂坩锅中，并在1390℃下 熔化1.5小时，然后倾倒入去离子水中以产生粒状玻璃料。干燥玻璃料， 在振动磨中研磨以形成粉剂。通过45微米目筛筛分粉剂。将小于45微米 的0.075g粉剂置于50ml模拟体液中。在其表面上形成碳酸钙磷灰石 (HCA)层的能力是已获承认的生物活性材料检验标准。通过X射线粉末 衍射和傅立叶变换红外光谱发现不到6小时玻璃就在其表面上形成HCA 层。

进行相应的合成方法以制备如表1中所展示的玻璃1至7，且对这些 玻璃的研究证明了碳酸磷灰石(carbonated apatite)的形成速率随着锶取代 钙的增加而增大。显示在图1中的浸入到SBF中480分钟后的玻璃1(无 锶)和7(含锶)的X射线衍射图像表明含锶的玻璃使HCA的形成更显 著。一旦SBF中的所有磷酸盐都已经用于形成HCA，含锶的玻璃还使碳 酸钙(由‘+’标记的峰)沉淀。

此外，对玻璃1、2、3、5和7的Tris-缓冲液的溶解研究的结果显示 在图2中。而且，图6显示了在SBF中培育0和480分钟之间的时间段之 后，玻璃7的一系列FTIR光谱。最下面的迹线表示未反应的玻璃且在图6 中向上移动，各迹线分别表示反应5、15、30、60、120、240和480分钟 的玻璃。随着时间的变化，观察到表明HCA层形成的P-O弯曲信号的出 现。

实施例3：支架

如表1中列出的第12号玻璃的制备：

将59.35g石英形式的二氧化硅、3.04g五氧化二磷、54.54g碳酸钙、 8.86g碳酸锶和13.99g碳酸钠、18.24g碳酸钾、4.88g氧化锌和2.42g氧 化镁一起混合且置于铂坩锅中，并在1440℃下熔化1.5小时，然后倾倒入 去离子水中以产生粒状玻璃料。干燥玻璃料，在振动磨中研磨以形成粉剂。 通过45微米目筛筛分粉剂。然后，将粉剂与按体积计50％的约200微米 悬浮聚合的聚甲基丙烯酸甲酯粉剂混合并挤压。通过以3℃min-1加热至 700℃并保持10分钟来烧结所得到的小球。当用X射线检查时，最终材料 是无定形的且由多孔的互连的固体组成。当被置于模拟体液中时，发现在 3天内小球在其表面上形成HCA。

这被图7证实了，图7中展示了在SBF中培育0、0.1、0.3、1、5、7 和14天后的玻璃12的一系列FTIR光谱。随着时间的变化，观察到表明 HCA层形成的P-O弯曲信号的出现。

实施例4：具有匹配Ti6Al4V合金的TEC的生物活性玻璃涂层

如表1中列出的第29号玻璃的制备：

将59.35g石英形式的二氧化硅、3.04g五氧化二磷、32.62g碳酸钙、 48.15g碳酸锶和6.96g碳酸钠、9.12g碳酸钾、4.88g氧化锌和5.84g氧 化镁一起混合且置于铂坩锅中，并在1440℃下熔化1.5小时，然后倾倒入 去离子水中以产生粒状玻璃料。干燥玻璃料，然后在振动磨中研磨以形成 粉剂。通过45微米目筛筛分粉剂。然后，通过将玻璃粉分散在醇中，使 悬浮液涂覆到金属上，并在无氧的环境中以3℃min-1的加热速率加热至 800℃来烧结，然后保持15分钟，再冷却回到室温来制造Ti6Al4V上的涂 层。当置于模拟体液中时，发现涂层无裂纹且与金属结合良好，以及发现 在3天内涂层在其表面上形成HCA。

这被图7证实了，该图中展示了在SBF中培育1、3、7和14天后的 玻璃29的一系列FTIR光谱。随着时间的变化，观察到表明HCA层形成 的P-O弯曲信号的出现。

为了确定TEC，小的玻璃料样品被浇铸成25mm的棒的形式且使用膨 胀仪法测量玻璃化转变温度、软化点和TEC。发现这些值是591℃、676℃ 和11×10-6K-1。

网络连接性的计算。

可以根据Hill，J.Mater.Sci.Letts.，15，1122-1125(1996)中提出的方法 来计算网络连接性，但假设：认为磷以单独的正磷酸盐相存在且不作为玻 璃网络的一部分。

实施例5：细胞培养结果

制备在表1中列出的1、2、3、5和7号玻璃。在这些玻璃中，0％、 2.5％、10％、50％或100％的钙被锶取代。这在下面的表2中展示：

表2：

  玻璃组合物号数(参见表1) ％Sr SiO2 P2O5 CaO SrO Na2O 1 0 49.46 1.07 23.08 0 26.38 2 2.5 49.46 1.07 22.50 0.58 26.38 3 10 49.46 1.07 20.77 2.31 26.38 5 50 49.46 1.07 11.54 11.54 26.38 7 100 49.46 1.07 0.00 23.08 26.38

细胞培养结果

在含有10％ FBS、1％L-谷氨酰胺(2mM)、1％抗生素/抗真菌剂的 DMEM培养基中培养SAOS-2细胞(由骨原性肉瘤细胞系获得的成骨细 胞)，并在本发明的含有0％、2.5％、10％、50％或100％锶的生物活性玻 璃上或在用于确定碱性磷酸酶(ALP)活性、矿化和细胞存活率(MTS检 测)的对照细胞培养塑料上接种(10,000细胞/cm2)。在细胞培养之前，在 37℃-5％CO2下，在充分补充的DMEM培养基中培育生物活性玻璃一整 夜。

ALP活性的测定

在含有生物活性玻璃的培养基中7天后，按照Ball等人，Biomaterials， 2001，22(4)：337-347中的描述来测定ALP活性。以随着时间变化的样品中 每mg的蛋白质来计算ALP活性(mM)，蛋白质通过DC蛋白质检测(Bio -Rad，UK)来测定。与不含锶相比，当在包含2.5％和50％锶的生物活 性玻璃上培养时，观察到类成骨细胞的细胞产生了明显更多的ALP。增大 的ALP活性与成骨细胞分化成成熟的矿化表型有关。

复合材料泡沫支架上的成骨细胞的矿化

为了确认矿化的活性位点，按照Holy等人，Biomed.Mater.Res.，2000， 51(3)：376-382中的描述来施用四环素标记。在含有锶的生物活性玻璃(如 上所述)上培养SAOS细胞27天。然后，在使用荧光显微镜固定和分析 前，向培养基中添加四环素(1μM)24小时。在包含2.5％和50％锶的生 物活性玻璃上观察到增大的矿化作用。这与在这些生物活性玻璃组合物 (2.5％和50％)上所观察到的增大的碱性磷酸酶活性一致。

细胞存活率

MTT存活率检测(按照Gerlier等人，J.Immunol.Meth.94(1-2)：57-63， 1986中描述的标准检测法，使用可以从Sigma获得的试剂(cat.M5655-500 MG)：溴化噻唑蓝四氮唑(Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide))显示出包 含锶的生物活性玻璃显著刺激了细胞生长。

实施例6：制造溶胶凝胶法得到的玻璃

试验过程

可以通过本领域已知的溶胶凝胶技术来制备根据本发明的玻璃。对US 5,074,916中提出的工艺进行了改进以形成根据本发明的玻璃且在下面提 供了改进的工艺。

本发明的玻璃可以使用溶胶凝胶制备技术，由烷氧基硅烷，优选由四 乙基原硅烷(tetraethyl orthosilane)(“TEOS”)、对于含磷酸盐的玻璃，为 烷氧基磷酸盐(alkoxyphosphate)，优选三乙基磷酸盐(“TEP”)、硝酸锶 和任选地，硝酸钙、硝酸锌和/或硝酸镁来制备。下面的化合物用于处理氧 化锶-氧化钙-硅酸盐凝胶玻璃：98％的TEOS，Si(OC2H5)4和硝酸锶 以及四水合硝酸钙，Ca(NO3)2·4H2O，ACS试剂。从快速净化器(instant purifier)获得pH5.5的去离子(DI)水以及将硝酸用作催化剂。

向DI水中添加2N HNO3且缓慢搅动5分钟。然后，在30分钟时间 段内，添加少量TEOS。保持此混合物1小时以确保完全水解和进行缩合。 接着，向此混合物中添加硝酸锶和硝酸钙并允许其溶解。1小时后，完成 倾倒和浇铸。在室温下制得溶胶并在特氟隆模具中浇铸用于凝胶化。

在可编程的烘箱中进行湿凝胶的老化和干燥。凝胶的老化在60℃下发 生72小时。在凝胶化时间段之后将模具转移到烘箱中，且对烘箱进行编 程以便按5℃/min的加热速率加热至60℃。通过松开旋盖以允许气体蒸发， 并用下面的表3中列出的三步计划表(schedule)加热凝胶，在相同的广 口瓶中进行凝胶的干燥。

表3：干燥计划表

  步骤 温度(℃) 持续时间(小时) 梯度(℃min-1) 1 60 20 0.1 2 90 24 0.1 2 130 40 0.1

对含有磷酸盐的玻璃来说，水对TEOS加TEP的摩尔比(即，H2O/ (TEOS+TEP)，在下文中为“R比”)应该保持在3和10之间(优选8)， 以便获得完全水解、合理的凝胶化时间(1-2天)，合理的老化和干燥时 间(2-4天)，以及以便制备较高二氧化硅的组合物的整料。已知R比的 范围有助于制备涂层(在低的R比)、整料(在中间的R比)和粉剂(在 高的R比)。

混合玻璃组分(TEOS、硝酸和水)，且虽然最初TEOS和水是不互溶 的，但是在10-20分钟之后，溶液就变得澄清了。

在60分钟后，如果引入了P2O5，那么将TEP添加到搅拌的溶液中。 如果包括硝酸锶和硝酸钙、硝酸锌和/或硝酸镁的话，那么在混合另外60 分钟后，可以将它们添加。如果氟被引入到凝胶玻璃中，那么在此时间段 后，可以添加氟化铵。

接着，再搅拌溶液1小时，接着保持静止状态20分钟。在此期间， 材料凝聚成溶胶，之后将溶胶引入到容器中用于浇铸。容器用胶带密封并 置于烘箱中，用于在60℃下凝胶化且老化54小时。

随后，从老化室取出样品，置于具有活动盖(loose cover)的玻璃容 器中并将容器放入干燥箱中。虽然对粉剂形式而言，严格遵守此计划表并 不是至关重要的，但是必须严格遵守干燥计划表以便制造整料。在本领域 技术人员的能力范围内，完全可以适当地调整干燥计划表以适合整料的制 造。

将干燥过的凝胶置于石英坩锅上，用于进一步煅烧热处理。煅烧在加 热炉中进行，缓慢流动的干燥氮气通过加热炉。在热处理的过程中，氮气 用于避免在不含P2O5的组合物中的HCA或混合的碳酸锶/碳酸钙的形成和 结晶。

示例性的溶胶凝胶法得到的生物活性玻璃组合物详细地描述在下面 的表4中，其中那些含有锶的生物活性玻璃组合物是根据本发明的玻璃。

表4：溶胶凝胶玻璃组合物(摩尔百分数表示的值)

  玻璃 简称 SiO2 SrO CaO ZnO MgO P2O5 37 70/30Sr 70 30 38 70/25/5SrCa 70 25 5 39 70/20/5/5SrCaZn 70 20 5 5 40 70/15/5/5/5 70 16 4 5 5 41 80/15/5 80 15 5 42 60/30/5SrP2O5 65 25 5 43 S70/30Ca* 70 30 44 S70//15Ca/15Sr 70 15 15 45 S70/30Sr 70 30

采用SBF检测法测试表4中显示的玻璃43和44的生物活性。8小时 后，通过X射线衍射监测HCA层的形成。混合的Ca/Sr玻璃(玻璃44) 显示出比玻璃43更高的生物活性，产生更多的磷灰石。通过X射线衍射， 在约32的2θ处观察到了向下偏移的、双峰衍射峰，这是由于在表面上形 成混合的Ca/Sr磷灰石。

对玻璃43还进行了溶解研究。Tris-缓冲液和SBF的溶解检测结果显 示在图9和图10中。这些检测证实了非常迅速的释放动力学以及支持在 玻璃表面上形成混合的Ca/Sr磷灰石，这与所观察到的X射线衍射数据一 致。

实施例7：单层涂层的制备

使用熔融淬火技术制备上面的表1中显示的玻璃28至32。通过以1: 10的重量比将制备成具有<38微米的粒度且5-6微米的平均粒度的玻璃 与含有1％的分子量50,000至100,000的聚甲基丙烯酸甲酯的氯仿混合， 将玻璃涂覆到Ti6Al4V合金薄片上(以作为用于如Ti6Al4V髋植入物的模 型)。将合金薄片(或假体的股骨柄(femoral stem))浸没在氯仿玻璃悬浮 液中、缓慢拉出、以及蒸发掉氯仿。接着，以2℃min-1至60℃min-1，将薄 片(或假体)加热至750℃，保持30分钟，在冷却至室温之前在真空下烧 结。被涂覆的薄片在50微米和300微米之间的厚度的浸没区域上具有有 光泽的生物活性涂层。当置于模拟体液中时，在3天内，观察到涂层使碳 酸羟基磷灰石层沉积。此技术可以应用于诸如Al2O3和氧化锆的其他合金 和陶瓷。

实施例8：用于Ti6Al4V的双层涂层的制备

要求最佳的生物活性以促进骨性结合。然而，还期望Ti6Al4V在体内 很长时间段后仍保持被涂覆。为此，期望具有反应性非常低的底层玻璃层 和反应性较高的顶部涂层。在本文中，反应性较低的玻璃具有较低的生物 活性和较高的化学稳定性。而反应性较高的玻璃具有较高的生物活性和较 低的化学稳定性。可以按下面概述的两步法来制备这种涂层。

通过以1:10的重量比将具有<38微米的粒度且5-6微米的平均粒 度的取自下面的表5中的玻璃(不是本发明的生物活性玻璃)与含有1％ 的分子量50,000至100,000的聚甲基丙烯酸甲酯的氯仿混合，将该玻璃涂 覆到Ti6Al4V合金髋植入物上。将假体的股骨柄浸没在氯仿玻璃悬浮液中、 缓慢拉出、以及蒸发掉氯仿。

表5：(以摩尔百分数表示的组合物)

  玻璃 SiO2 P2O5 CaO Na2O K2O MgO 1 61.34 2.55 13.55 10.01 1.79 10.56 2 68.40 2.56 10.93 4.78 6.78 6.57 3 67.40 2.56 11.93 4.78 6.78 6.57

用取自上面的表1中的另一种玻璃重复此工艺。接着，以2℃min-1至 60℃min-1，将假体加热至750℃，保持30分钟，在冷却至室温之前在真空 下烧结。

被涂覆的假体在50微米和300微米之间的厚度的浸没区域上具有有 光泽的生物活性涂层。

实施例9：用于钴铬合金的双层涂层的制备

钴铬合金上的双层涂层是特别期望的，这是因为来自保护氧化物层的 钴、镍和铬的氧化物大量溶解入玻璃中，其可以从玻璃中释放。为此，优 选化学稳定的底层涂层玻璃组合物。

通过以1:10的重量比将具有<38微米的粒度且5-6微米的平均粒 度的取自表6中的组合物的玻璃(不是本发明的生物活性玻璃)与含有1％ 的分子量50,000至100,000的聚甲基丙烯酸甲酯的氯仿混合，将该玻璃涂 覆到钴铬合金髋植入物上。将假体的股骨柄浸没在氯仿玻璃悬浮液中、缓 慢拉出、以及蒸发掉氯仿。

表6：(以摩尔百分数表示的组合物)

  玻璃 SiO2 CaO Na2O K2O ZnO MgO 1 61.10 22.72 12.17 4.00 0.00 0.00 2 66.67 6.28 7.27 10.62 4.47 4.70 3 68.54 14.72 9.11 7.63 0.00 0.00 4 66.67 15.56 9.29 7.24 0.23 0.00

接着，用具有取自表7的组合物的生物活性玻璃来重复此工艺。

表7：(以摩尔百分数表示的组合物)

  玻璃 SiO2 P2O5 B2O3 CaO SrO Na2O K2O ZnO MgO CaF2 46 49.09 8.42 0.00 4.21 4.21 8.65 8.72 8.34 8.35 0.00 47 45.00 3.00 0.00 10.00 10.00 10.0 8.00 4.00 10.00 0.00 48 50.00 3.00 0.00 7.50 7.50 10.0 8.00 4.00 10.00 0.00 49 49.00 3.00 0.00 7.50 7.50 10.0 8.00 4.00 10.00 0.00 50 46.00 3.00 0.00 11.50 11.50 8.00 7.00 3.00 10.00 0.00 51 45.00 3.00 0.00 15.00 5.00 8.00 7.00 3.00 10.00 4.00 52 45.00 2.00 2.00 15.00 9.00 8.00 7.00 2.00 9.00 0.00