[0001] 本
发明涉及药物洗脱医疗器材，特别是用于
血管成形术导管的气囊，具有药物洗脱以防
止血管成形术后血管
再狭窄。
[0002] 发明背景
[0003] 血管动脉粥样硬化病变的
治疗是广泛的疗法。这种损伤最常位于血管的预定部位，导致血管的收缩或者阻塞。血管动脉粥样硬化病变通常以血管成形术通过带有气囊导管的方式进行治疗。
[0004] 远端带有气囊的导管跟随导引线行进，到达窄化动脉口。气囊安置在动脉收窄处后，反复膨胀和收缩。气囊在动脉内的吹胀与后续收缩降低动脉管腔收窄的程度，并恢复狭窄的心脏部位的合适血流。在某些情况下，需要安置
支架以在导管和气囊撤出后保持动脉通畅。
[0005] 两种情况中，成功介入都不完全。事实上，数月后，一些患者在介入点发生新的血管壁收窄。这种收窄称为再狭窄，这不是由于形成新的动脉粥样硬化斑
块，而是由于细胞过度增生过程，特别是血管平滑肌细胞的过度增生，增生可能由通过异物(支架或气囊)进行的扩张作用引起。
[0006] 观察到可以通过用具有抗增生作用的药物涂覆支架来治疗再狭窄。在常用于这种目的的药物中，已证明紫杉醇(泰克索)特别有效。药物释放必须有足够长的时间跨度，从而抑制由于血管内植入支架的固定存在引起的细胞过量增生过程。但是，药物也引起对支架
内皮化过程的抑制，该过程是避免血栓形成的关键。因此，使用具有药物溶出的支架(“药物溶出支架”)有一些缺点。
[0007] 新近提出了抗增生药物涂覆的导管气囊。但是，在几乎所有情况中，都描述了在药物从气囊转移到血管壁后介入位点的药物缓慢释放形式。
[0008] 然而，注意到在延长的时间
框架内药物洗脱以抑制再狭窄现象是既不必须也不期望的，但药物和血管表面的有限时间
接触如几秒钟到一分钟是充分的且更为方便。这些通常是如前文所述导管气囊接触时间。
[0009]
专利公开号WO 02/076509公开了药物涂覆的导管气囊在气囊与血管壁的短暂接触时间内以立即可
生物利用的形式释放此类药物。
[0010] 应当了解，如本文上面所述的方式带来的问题与前人面临的那些完全不同。事实上，尽管长时间药物洗脱可以通过不同方案实现，例如将药物纳入
聚合物基质或微胶囊，其立即释放取决于多种因素，其中主要因素有；
[0011] -药物的性质，特别是其亲
水性或疏水性；
[0012] -药物施用的形式，特别是其晶体或无定形形式；
[0013] -可能存在的赋形剂或“增强剂”；
[0014] -可选地，沉积药物的气囊表面的性质。
[0015] 事实上，应当了解所述药物必须首先在血管成形术可有的极短接触时间内从气囊释放到血管壁。药物一旦释放，必须在血流将其清洗掉之前被细胞壁吸收。因此，理想上药物吸收应与其从气囊上释放同时发生。
[0016] 但是，在生产步骤和血管成形术的准备和进行过程中，在气囊到达介入位点前，也需要药物以足以经受所有操作处理的方式保留在气囊表面。这需要这些性质的完美平衡。
[0017] 因此，本发明的目的是提供一种涂覆药物的导管气囊，使药物在介入位点立即释放并可生物利用。
[0018] 本发明的另一个目的是提供一种用药物涂覆导管气囊的方法，以达到药物在气囊表面的良好附着且同时在所述气囊表面与血管壁接触时快速释放药物。
[0019] 发明概述
[0020] 本发明涉及涂覆有晶体水合形式紫杉醇的导管气囊，其在介入位点能立即释放并可生物利用所述药物。
[0021] 本发明的另一个目的是涂覆有晶体水合
溶剂化形式紫杉醇的导管气囊，其在介入位点能立即释放并可生物利用所述药物。
[0022] 根据本发明的另一方面，前文定义的涂覆有晶体水合或溶剂化水合形式紫杉醇的导管气囊用聚醚-聚酰胺嵌段共聚物或其与聚酰胺的复合物制得。
[0023] 根据另一方面，前文定义的涂覆有晶体水合或溶剂化水合形式紫杉醇的导管气囊用聚酯酰胺制得。
[0024] 根据另一方面，前文定义的涂覆有晶体水合或晶体溶剂化水合形式紫杉醇的导管气囊用聚酰胺-12制得。
[0025] 根据另一方面，所述导管气囊表面为亲水性或通过亲水化
试剂处理成亲水性。
[0026] 根据本发明的另一方面，前文定义的水合晶体或溶剂化水合形式紫杉醇从含尿素溶液中沉积。
[0027] 根据本发明的一个方面，使气囊膨胀，之后用紫杉醇溶液涂覆，随后在气囊还是湿的时候进行折叠。根据本发明的另一方面，折叠气囊，随后使其膨胀，再用紫杉醇溶液涂覆，最后在其还是湿的时候再次折叠。
[0029] 图1显示了根据本发明的一个方面所述的用于在涂覆过程中转动导管气囊的装置的截面示意图。
[0030] 发明描述
[0031] 本发明具体涉及完全或部分涂覆有水合晶体形式紫杉醇的导管气囊，其在介入位点能立即释放可生物利用的
治疗有效量的紫杉醇。
[0032] 术语“立即释放并可生物利用”是指在1秒到1.5分钟，优选在20秒到1分钟的时间范围内，从气囊表面释放，并在1秒到25分钟，优选在20秒到25分钟的时间范围内通过血管组织吸收。
[0033] 术语“治疗有效量”是指能引起针对患者治疗组织再狭窄的治疗或
预防效果的药物量。
[0034] 术语“介入位点”是指用本发明的导管气囊直接治疗的血管部位，以及在术后可检测到紫杉醇存在的相邻组织部分。通常，该部位会扩展到接触气囊部位的上游和下游2-10mm。
[0035] “水合晶体形式紫杉醇”是指带有2、3或4分子结晶水的紫杉醇。
[0036] 可以通过在含水溶剂中溶解紫杉醇，用该溶液完全或部分润湿气囊表面，并通过使溶剂挥发形成具有白色、均匀或部分不均匀外观的晶体层来获得紫杉醇的晶体形式。
[0037] 对于含水溶剂，优选使用选自丙
酮/
乙醇/水、四氢呋喃/水、甲醇/水、丙酮/水、乙醇/水、乙腈/水、DMF/水的混合溶剂。溶剂更优选是9∶1四氢呋喃/水混合物或比例在9.5∶0.5到65∶35之间的四氢呋喃/水混合物，或者
有机溶剂含量相对水的体积比不低于50％的丙酮/乙醇/水混合物。
[0038] 溶液中紫杉醇的浓度可以在4-6mg/ml范围内，优选约5mg/ml。
[0039] 气囊润湿步骤可以本领域技术人员已知的多种方式进行，例如，将气囊浸入紫杉醇溶液、将紫杉醇溶液喷洒到气囊上或者通过
注射器、微量移液器或其它类似分配装置将紫杉醇溶液沉积到气囊上。
[0040] 气囊可以在展开和膨胀状态下或者折叠状态下用紫杉醇溶液润湿。在第二种情况中，还观察到紫杉醇溶液通过
毛细现象渗入到折叠下，从而形成药物储存，其在通过导管将折叠气囊引入血管的步骤中仍受保护，直至达到介入位点并膨胀。
[0041] 同样，已知可以选择性涂覆气囊折叠下的区域，使外表面基本没有药物的方法。这些方法可包括，例如，向气囊折叠内引入带有一系列微型
喷嘴的
套管，紫杉醇溶液通
过喷嘴沉积到折叠的内表面。例如，2007年11月21日提交的国际专利
申请PCT/IT2007/000816中描述了该方法，该专利申请的内容通过引用纳入本文。
[0042] 折叠的气囊优选具有3-6个褶皱。
[0043] 优选的气囊润湿方法是通过注射器、微量移液器或其它类似分配工具将紫杉醇溶液沉积到折叠的气囊表面。通常，当气囊绕其纵轴转动时，分配工具在表面从一端滑向另一端，反之亦然，以形成交叉的路径。或者，分配工具可以从相对气囊纵向基本中心的
位置开始在气囊表面滑动，滑向其第一末端然后滑向其第二末端，从而形成基本交叉的路径。
[0044] 根据另一个方法，进行下列步骤：
[0045] (a)提供气囊；
[0047] (c)用紫杉醇溶液涂覆步骤(b)所述的膨胀气囊；
[0048] (d)收缩步骤(c)中涂覆的气囊；
[0049] (e)在步骤(d)的收缩气囊还是湿的时候将其折叠；
[0050] (f)可选地，将
保护罩用于所述折叠的气囊。
[0051] 根据这一方法，涂覆步骤在气囊导管生产过程中直接进行，且涂覆步骤实际上是气囊导管生产过程的一部分。因此，根据该方法生产涂覆的气囊导管有利更快。
[0052] 根据另一个优选的方法，进行下列步骤：
[0053] (g)提供折叠的气囊，例如具有3-6个褶皱的气囊；
[0054] (h)使所述折叠气囊膨胀到预定的压力；
[0055] (i)用紫杉醇溶液涂覆步骤(h)所述的膨胀气囊；
[0056] (j)收缩步骤(i)中涂覆的气囊；
[0057] (k)在步骤(j)的收缩气囊还是湿的时候将其重新折叠；
[0058] (l)可选地，将保护罩用于所述重折叠的气囊。
[0059] 使用步骤(g)所述已经折叠的气囊具有优势，因为即使在步骤(h)的膨胀后材料还保留一些折叠的记忆，从而后续步骤(k)的重折叠能容易地在短时间内进行，无需过多操纵已涂覆的气囊。
[0060] 步骤(b)或(h)中所述的预定压力是低于气囊标称压力(RBP压力)的压力。例如，对于直径在4-7mm之间且长度在40-80mm之间的气囊，所述预定压力为5-9bar。
[0061] 优选在涂覆前断开步骤(b)或(h)中膨胀的气囊与加压气源的连接。这样，气囊仍膨胀，但不再拉紧，涂覆步骤能有利地受益于这种状态条件。在长气囊的情况下，膨胀步骤(b)或(h)延长不到1分钟。
[0062] 步骤(c)或(i)的涂覆优选通过将药物溶液递送到膨胀的气囊表面来进行。通常，可如上所述使用微量移液器进行折叠气囊的涂覆。可以遵循相同的操作方案，即在气囊转动的同时，从气囊长度的中部开始递送溶液并向气囊一端移动，然后移向另一端。重要的是，基本上整个气囊表面都被润湿。
[0063] 优选地，气囊的转动不是太快。通常，在涂覆时的气囊转动速度是约5rpm到约30rpm，优选约10rpm到约20rpm，但可以设定不同的值而不偏离本发明的范围。优选地，药物溶液的递送时间范围是从约10秒到约500秒。
[0064] 优选通过如图1所示和如下所述的装置实现气囊的转动。
[0065] 通过向导管气囊开口施加
真空和/或通过从外部按压气囊实现步骤(d)或(j)中已涂覆气囊的收缩。优选应用真空，特别是对于长的气囊。
[0066] 通过传统的气囊折叠装置分别进行步骤(e)或(k)中的折叠和重折叠。
[0067] 根据上述过程，折叠(e)和重折叠(k)在气囊表面还是湿的时候进行。这可以使药物更好地附着到气囊表面。
[0068] 通常，所述折叠(e)或重折叠(k)分别在涂覆步骤(c)或(i)结束后20分钟内进行，优选在1-10分钟之间，更优选在1-5分钟之间。
[0069] 如果进行步骤(f)或步骤(l)，可通过将折叠或重折叠的气囊插入到保护罩中得以实现，保护罩通常是包封已涂覆药物的气囊表面的套筒。该套筒优选由低
摩擦材料制得。可以方便地使用作为低摩擦材料的聚四氟乙烯(PTFE)。使用低摩擦材料能尽量少地移除附着于气囊表面的药物。低摩擦材料的
摩擦系数应低于制作气囊所用材料的摩擦系数。
[0070] 通常，独立于所用方法，可以根据需要沉积的药量用紫杉醇溶液重复数次气囊润湿步骤。
[0071] 如图1所示，转动导管气囊2的合适装置标记为数字1。导管气囊2包括导管部分3和显示为膨胀状态的气囊部分4。
[0072] 装置1包括
基座4、第一
马达单元5和第二马达单元。马达单元5、6各包括用来夹持导管气囊2两端的夹持工具8、8’。
[0073] 优选地，远端夹持工具8作用于装载了导管气囊的导引线上(未显示)。优选地，近端夹持工具8’作用于提供给导管气囊的连接器(鲁尔接头)上(未显示)。
[0074] 马达单元5、6优选为无刷马达。马达单元5、6同步运行。命令和控制单元7可同步运行马达单元5、6。这对于避免导管气囊2的扭转很重要。
[0075] 取决于气囊长度，还提供了一个或多个
支撑工具9，用以将导管气囊保持于水平位置。
[0076] 本发明的另一方面涉及完全或部分涂覆有水合溶剂化晶体形式紫杉醇的导管气囊，其在介入位点能立即释放可生物利用的治疗有效量的紫杉醇。
[0077] “水合溶剂化晶体形式的紫杉醇”是指具有2-3分子结晶水和1-3分子溶剂的紫杉醇。
[0078] 应注意到，前述的水合晶体形式和水合溶剂化晶体形式两种情况中，紫杉醇都倾向将水和/或溶剂纳入
晶体结构形成二聚体。因此，
溶剂化物中每分子紫杉醇的水分子数或溶剂分子数可能不是整数，而是小数。例如，若通过从溶剂如二 烷/水中结晶形成水合溶剂化物，会得到携带5个水分子和3个二 烷分子的二聚体：因而，在此情况下，每分子紫杉醇将带有2.5个结晶水分子和1.5个二 烷分子。
[0079] 紫杉醇的水合溶剂化晶体形式可以用优选选自二 烷/水、DMF/水、DMSO/水、N-甲基吡咯烷酮/水、乙腈/水、N，N-二甲基乙酰胺/水、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮/水、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮/水混合物、或其混合物的含水溶剂，通过在对该制备方法合适的条件如百时美施贵宝公司的专利公开号WO 03/0475078所述条件下操作而获得，该专利的内容通过引用纳入本文。
[0080] 完全或部分涂覆水合溶剂化晶体形式紫杉醇气囊的制备模式与上述涂覆水合晶体形式的模式相似；因此不再深入描述。
[0081] 根据本发明的另一方面，可以通过在尿素存在下将紫杉醇溶解在如上所述含水溶剂中，用该溶液完全或部分润湿气囊表面，并使溶剂
蒸发形成具有白色、均匀或部分不均匀外观的晶体层，来获得完全或部分涂覆水合晶体或水合溶剂化晶体形式紫杉醇且能在介入位点立即释放可生物利用的治疗有效量紫杉醇的导管气囊。
[0082] 注意到在气囊表面上紫杉醇涂层中存在尿素能促进药物从该表面释放。尿素的用量可以在1-100mg/mL溶剂范围内，优选在4-10mg/mL溶剂之间，更优选为约7mg/mL溶剂。
[0083] 本发明的另一个目标是完全或部分涂覆有水合晶体或水合溶剂化晶体形式的导管气囊，能在介入位点立即释放可生物利用的治疗有效量紫杉醇，其中所述气囊用聚醚-聚酰胺嵌段共聚物或其与聚酰胺的复合物制成。
[0084] 本发明所述聚醚-聚酰胺共聚物是弹性体，包含代表材料硬质部分的聚酰胺成段
单体，其用代表软性部分的基团修饰。
[0085] 通过将选自式(1)所述
氨基
羧酸和式(2)所述内酰胺：
[0086] H2N-R1-COOH (1)
[0087]
[0088] 的聚酰胺成段化合物与式(3)的三嵌段聚醚二胺化合物：
[0089]
[0090] 和式(4)所述的二羧酸：
[0091] HOOC-(R3)m-COOH (4)
[0092] 聚合获得该弹性体。
[0093] 上述各式中，R1、R2和R3基团各自代表连接基团，包括
烃链，可选地，烃链被一个或多个酰胺基团中断。
[0094] 优选地，R1和R2单独包含具有2-20个
碳原子和酰胺键的亚烷基，R3包含具有1-20个碳原子的亚烷基；
[0095] X可以在1到20之间变化，优选在1到18之间，更优选在1到16之间；y可以在4到50之间变化，优选在5到45之间，更优选在8到30之间，z可以在1到20之间变化，优选在1到18之间，更优选在1到12之间；
[0096] m是0或1。
[0097] 通常，使用15-70％重量的式(1)和/或式(2)化合物和占总重百分比在30-85％之间的式(3)与式(4)化合物的混合物进行聚合。该聚合在反应器内以150-300℃的
温度范围进行，优选在160-280℃之间，更优选在180-250℃之间。
[0098] 可以根据已知技术通过混合获得该共聚物与聚酰胺的复合物，共聚物的重量含量为10-90％，优选为75-25％，更优选为60-40％，聚酰胺量补足到100％。
[0099] 优选地，聚酰胺为聚酰胺-12。
[0100] 该共聚物及其与聚酰胺的复合物是已知的，并已在专利公开WO 2007/132485 A1中详细描述，其中与该材料的结构及其获得的相关内容通过引用纳入本文。
[0101] 观察到该材料在构建本发明的导管气囊中的应用提供了紫杉醇释放的最优特性，平衡了在加工和远离介入位点的使用步骤中所需的保持药物的能力与在介入位点血管细胞壁与膨胀气囊表面的短暂接触中紫杉醇涂层释放到血管细胞壁的容易度。
[0102] 本发明的另一个目标是完全或部分涂覆有水合晶体或水合溶剂化晶体形式的导管气囊，能在介入位点立即释放可生物利用的治疗有效量的紫杉醇，其中所述气囊用聚酰胺-12制成。
[0103] 本发明的另一个目标是完全或部分涂覆有水合晶体或水合溶剂化晶体形式的导管气囊，能在介入位点立即释放可生物利用的治疗有效量的紫杉醇，其中所述气囊用聚酯酰胺制成。
[0104] 本发明中使用的聚酯酰胺可以用下列通式描述：
[0105] H-(O-PF-OOC-PA-COO-PF-OOC-PA-CO)n-OH
[0106] 其中PA是聚酰胺部分，PF为包含OH-终止二聚醇区段的二醇部分，n是5-20范围内的数字。
[0107] 聚酯-酰胺共聚物中二醇组分的重量含量为5-50％。优选地，二醇组分的浓度范围为10-30重量％，更优选在总制剂重量的10-20％之间。
[0108] 这些共聚物是已知的，并已在专利公开WO 2005/037337 A1中详细描述，其中该材料的化学结构及其制备方法的有关内容通过引用纳入本文。
[0109] 本发明的另一个目标是完全或部分涂覆有水合晶体或水合溶剂化晶体形式的导管气囊，能在介入位点立即释放可生物利用的治疗有效量的紫杉醇，其中所述气囊具有亲水性或通过合适的亲水化处理成亲水的表面。
[0110] 例如，本发明的导管气囊表面可以通过用等离子活化
氧处理成为亲水性。
[0111] 在所有上述实施方式中，导管气囊涂层中的紫杉醇含量在1-20μg/mm2范围内，优2 2
选在2-7μg/mm，更优选在3-5μg/mm。
[0112] 现在通过下列
实施例来进一步描述本发明，这些都是非限制性的实施例。
[0113] 实施例1A-用水合晶体或水合溶剂化晶体紫杉醇涂覆导管气囊
[0114] 在下列溶剂中制备50mg/mL浓度的紫杉醇溶液：
[0115] (1)9∶1THF/水
[0116] (2)加有15mg/mL尿素的9∶1THF/水
[0117] (3)6.5∶3.5THF/水
[0118] (4)丙酮/乙醇/水
[0119] (5)乙酸(对比溶液)
[0120] (6)二氯甲烷(对比溶液)
[0121] 应当注意，本发明所述水合晶体或溶剂化水合形式的紫杉醇不是通过从乙酸中结晶获得。而是通过从二氯甲烷中沉淀获得无定形的紫杉醇。
[0122] 一些气囊-由聚酰胺-12+聚醚-聚酰胺嵌段共聚物复合物(70％UBESTAXPA9063+30％UBESTA 3030XA)制得且为折叠状态-通过采用汉密尔顿注射器按前述模式将其表面用等体积的溶液(1)-(6)润湿来涂覆紫杉醇。每种溶液使用数个气囊。
[0123] 然后，在真空下干燥气囊。
[0124] 涂层的外观呈白色，但不总是均匀的。
[0125] 实施例1B-用水合晶体或水合溶剂化晶体紫杉醇涂覆导管气囊(在未折叠状态下涂覆)
[0126] 采用涂覆溶液(2)重复实施例1A的过程，首先在7bar下使折叠气囊膨胀，然后移开加压气源并采用汉密尔顿注射器涂覆膨胀的气囊。随后，在涂覆步骤约1分钟后当气囊表面还是湿的时候重新折叠已涂覆的气囊。
[0127] 涂层的外观呈白色，基本均匀。
[0128] 实施例2-评估导管气囊表面的紫杉醇附着
[0129] 对实施例1制备的气囊进行一些评估以确定不同条件下药物的附着。
[0130] 测试A
[0131] 首先，评估干附着，这有助于确定气囊的生产和操作步骤中可能发生的紫杉醇损耗。可以通过气囊的干扩展和在试管中摇晃膨胀的气囊进行这种测定。
[0132] 用HPLC/UV测定管中的紫杉醇含量。用乙醇提取药物，将试管闭合并剧烈振荡至少30秒，然后用超声浴处理30分钟。将至少70μl提取液和紫杉醇标准溶液(浓度约20μg/mL)注入HPLC。结果见表I。
[0133] 测试B
[0134] 对约3月大，重约30kg的已阉割雄性猪进行实验评估介入位点的紫杉醇释放。通过肌肉注射氯胺酮和赛拉嗪使猪
镇静。麻醉由静脉注射丙泊酚开始，然后进行气管
插管，并用1-2体积％异氟烷、70体积％N2O2，和30体积％氧气维持。所有动物通过冠脉内途径接受5,000IU肝素、250mg阿司匹林和200mg
硝酸甘油。通过标准
血管造影术经左颈动脉监控
冠状动脉。
[0135] 用装在导管上涂覆有紫杉醇(溶液(1)-(6))的气囊处理动物。
[0136] 一旦到达介入位点，将一些气囊在血流中保持浮动1分钟而不扩张，然后将它们
撤回，引入合适的试管中，膨胀并从导管上分离。此后，如测试A中所述，用乙醇提取，最后将试管离心10分钟。如前文所述用HPLC/UV分析提取物，以确定分散在血流中的紫杉醇量。结果见表I。
[0137] 替代地，引入其它装有支架的气囊，膨胀，然后收缩并撤回，随后进行与未膨胀气囊相同的提取处理。在此情况下，确定接触血管壁后气囊上残留的紫杉醇量。
[0138] 在15-25分钟的时间段后，通过在深度麻醉下施用20％KCl处死所述动物。迅速取出心脏，切出安置支架的动脉部分连同支架上游和下游5mm的部分，放入预称重的试管中确定其重量，并用预定量乙醇提取以使浓度＞50％。室温下超声提取30分钟并离心10分钟后，通过前述HPLC/UV分析提取物，以确定血管组织吸收的紫杉醇量。结果见表I。
[0139] 表I-药物附着、释放和血管组织吸收的结果
[0140]
[0141] 表I的数据显示，以水合晶体或水合溶剂化晶体形式存在((1)-(4)行)的紫杉醇与非水合形式((5)行)相比，紫杉醇的释放显著更高。事实上，在后一种情况中，多数紫杉醇(64％±5％)仍附着在气囊表面，且血管组织吸收的药量仅为5.2％±3.2％。
[0142] 至于无定形形式的紫杉醇((6)行)，尽管数据显示较高量的药物从气囊释放并吸收入组织，进一步的再狭窄抑制评估实验显示该形式无活性。相反，在该进一步实验中，水合晶体或溶剂化水合形式的紫杉醇((1)-(4)行)在动物中表现出再狭窄抑制作用。
[0143] 数据还显示，沉积溶液中存在尿素((2)行)与没有尿素的相同溶液((1)行)相比，产生了更高的紫杉醇释放且血管组织中吸收更大量的药物。
[0144] 在膨胀状态下涂覆，然后在仍为湿的时候重折叠，使得药物更好地附着在气囊表面上。
[0145] 进一步的研究显示，制备气囊所用材料对紫杉醇释放性质也有显著影响，聚醚-聚酰胺嵌段共聚物或其与聚酰胺的复合物产生了最好的药物溶出结果。
[0146] 实施例3-确定紫杉醇的晶体形式
[0147] 在文献报道条件下通过IR分析鉴定水合晶体形式的紫杉醇，由此获得的
光谱与Jeong Hoon Lee等2001年在Bull.Korean Chem.Soc.第22卷第8期925-928页上描述的相同。
