包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法
阅读：70发布：2022-02-16
专利汇可以提供包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供包含以游离 碱 或其药学可接受盐的形式存在的氯吡格雷、以及磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)的组合物。所述组合物可以为液体、混悬剂或固体组合物。其适于口服、经口或非消化道 给药 。SAE-CD用于帮助氯吡格雷在 水 性介质中的溶解和稳定。改善了氯吡格雷对 水解 降解、热降解和光解降解的 稳定性 。SAE-CD提供优于其他环糊精衍 生物 的改善的结果。所述包含SAE-CD的氯吡格雷的组合物可以以液体形式、固体形式、或以可复溶的粉末形式提供。可以制备即用且浓缩的液体组合物。可以任选地以澄清溶液的形式得到所述液体组合物。本文的组合物可以经口或非消化道给药，并提供大大优于经口给药且不包含SAE-CD的片剂组合物的药代动 力 学、药效学和/或 治疗 优点。，下面是包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法专利的具体信息内容。
1.包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)的组合物，其中 SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比的范围为6∶1至500∶1。
2.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含酸化剂、碱化剂、水性 载体、抗真菌剂、抗微生物剂、抗氧化剂、第二治疗剂、缓冲剂、疏松剂、 复合增强剂、冷冻保护剂、密度调节剂、电解质、调味剂、芳香剂、冻干 助剂、防腐剂、增塑剂、增溶剂、稳定剂、甜味剂、表面张力调节剂、挥 发性调节剂、粘度调节剂或其组合。
3.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含第二治疗剂，所述第二 治疗剂选自由非甾体抗炎药物、抗凝血剂、选择性因子Xa抑制剂、直接凝 血酶抑制剂、抗血小板剂、血小板聚集抑制剂、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂、抗 镰状细胞形成剂、血液流变剂、血栓溶解剂、血栓溶解酶和组织纤溶酶原 激活剂组成的组中。
4.如权利要求2所述的组合物，其中所述缓冲剂为有机酸、无机酸、 有机碱、无机碱或其盐。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述缓冲剂选自由乙酸、柠檬酸、 酒石酸、磷酸、硼酸或其盐组成的组中。
6.如权利要求2所述的组合物，其中所述组合物进一步包含选自由表 面活性剂、助溶剂、聚合物、油、糖、水性载体及其组合组成的组中的成 员。
7.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含调味剂。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物适于口服、肠内或非 消化道给药。
9.如上述权利要求之一所述的组合物，其中所述组合物为液体组合物， 且所述组合物的pH范围为5或更高。
10.如上述权利要求之一所述的组合物，其中所述组合物进一步包含液 体载体，且氯吡格雷以0.15-20mg/ml的浓度存在。
11.如上述权利要求之一所述的组合物，其中所述组合物进一步包含液 体载体，且SAE-CD以20-600mg/ml的浓度存在。
12.如上述权利要求之一所述的组合物，其中所述组合物为液体组合 物，其通过用水性溶液复溶包含至少SAE-CD和氯吡格雷的可复溶的固体 而制备。
13.如上述权利要求之一所述的组合物，其中所述组合物进一步包含液 体载体，且所述组合物为在给药至对象之前不需要稀释的即用组合物。
14.如上述权利要求之一所述的组合物，其中所述组合物进一步包含液 体载体且可以用水性稀释剂稀释而没有显著的氯吡格雷沉淀。
15.如上述权利要求之一所述的组合物，其中所述组合物进一步包含水 性液体载体且为即用的澄清水性液体组合物，其包含的氯吡格雷的量为 0.15-20mg/ml，SAE-CD以20-600mg/ml的量为存在。
16.如权利要求1至14之一所述的组合物，其中所述组合物进一步包 含水性液体载体，并且为浓缩的水性液体组合物，其包含的氯吡格雷游离 碱的量为0.15-20mg/ml，SAE-CD以20-600mg/ml的量存在。
17.如上述权利要求之一所述的组合物，其中所述组合物进一步包含水 性液体载体，所述组合物的pH为3.5或更高，且SAE-CD与氯吡格雷的摩 尔比范围为6∶1至40∶1。
18.如权利要求1至16之一所述的组合物，其中所述组合物进一步包 含水性液体载体，所述组合物的pH为8或更高，且SAE-CD与氯吡格雷 的摩尔比范围为7∶1至40∶1。
19.如权利要求1至16之一所述的组合物，其中所述组合物进一步包 含水性液体载体，所述组合物的pH为5.5至8，且SAE-CD与氯吡格雷的 摩尔比为6.5∶1至12.5∶1。
20.如上述权利要求之一所述的组合物，其中该氯吡格雷以7.5mg/ml 或更低的浓度存在于pH为5.5的包含37重量/体积％或更少的SAE-CD的 水溶液中。
21.如上述权利要求之一所述的组合物，其中氯吡格雷以0.5mg/ml或 更低的浓度存在于pH为5.5的包含2.5重量/体积％或更少的SAE-CD的水 溶液中。
22.包含SAE-CD和氯吡格雷的组合物，其中SAE-CD与氯吡格雷的 摩尔比少于6比1，所述组合物为液体组合物，且所述组合物的pH为3.5 或更低。
23.如权利要求22所述的组合物，其中SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比 为4比1或更少。
24.如权利要求22所述的组合物，其中所述组合物包含水性液体载体。
25.如权利要求22至24之一所述的组合物，其中SAE-CD与氯吡格 雷的摩尔比为5∶1或更少。
26.如权利要求22至25之一所述的组合物，其中所述组合物进一步 包含液体载体，且氯吡格雷以0.15-20mg/ml的浓度存在。
27.如权利要求22至26之一所述的组合物，其中所述组合物进一步 包含液体载体，且SAE-CD以20-600mg/ml的浓度存在。
28.如权利要求22至27之一所述的组合物，其中所述组合物适于口 服、经口或肠内给药。
29.如权利要求22至28之一所述的组合物，其中所述组合物进一步 包含液体载体，且所述组合物为在给药至对象之前不需要稀释的即用组合 物。
30.如权利要求22至28之一所述的组合物，其中所述组合物进一步 包含水性液体载体且为即用的澄清水性液体组合物，其包含的氯吡格雷的 量为0.15-20mg/ml，SAE-CD以20-600mg/ml的量存在。
31.如权利要求22至28之一所述的组合物，其中所述组合物进一步 包含水性液体载体且为浓缩的水性液体组合物，其包含的氯吡格雷游离碱 的量为0.15-20mg/ml，SAE-CD以20-600mg/ml的量存在。
32.如上述权利要求之一所述的组合物，其包含选自由以下药物组成的 组中的第二治疗剂：为氯吡格雷的类似物或衍生物的药物、噻吩并吡啶类 似物、阿司匹林、华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭 素、阿加曲班、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、屈噁昔 康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、氯苄匹啶、替罗非班、依非巴特、阿 昔单抗、美拉加群、二硫酸根合水蛭素(disulfatohirudin)、组织纤溶酶原激 活剂、改性组织纤溶酶原激活剂、阿尼普酶、尿激酶、西洛他唑、双嘧达 莫和链激酶。
33.包含如权利要求1至32之一所述的组合物的药物组合物。
34.试剂盒，其包含含有SAE-CD的第一药物组合物和含有氯吡格雷 的第二药物组合物。
35.如权利要求34所述的试剂盒，其中所述第一或第二药物组合物每 次出现时独立地包含液体载体。
36.药用试剂盒，其包括：包含液体载体的第一腔室；和包含含有 SAE-CD和氯吡格雷的固体药物组合物的第二腔室。
37.如权利要求36所述的试剂盒，其中所述第一和第二腔室为整体的 或衔接的或组装的以形成具有至少两个腔室的容器。
38.如权利要求36所述的试剂盒，其中所述第一和第二腔室为分离的 且形成分离的容器。
39.如权利要求36至38之一所述的试剂盒，其中所述固体药物组合物 为可复溶的固体药物组合物，其包含SAE-CD和氯吡格雷的预形成的复合 物。
40.如权利要求36至38之一所述的试剂盒，其中所述固体药物组合物 包含SAE-CD和氯吡格雷的掺合物。
41.如权利要求35至40之一所述的试剂盒，其中所述液体载体为水性 液体载体.
42.如权利要求41所述的试剂盒，其中所述水性液体载体包括水、右 旋葡萄糖、盐水、乳酸林格氏液、缓冲剂、药学可接受的水性液体运载体 或其组合。
43.由如权利要求34至42之一所述的试剂盒制备的药物组合物。
44.改善包含氯吡格雷的组合物中的氯吡格雷的稳定性的方法，所述方 法包括将SAE-CD加入所述组合物，加入的SAE-CD的量足以与存在于所 述组合物中实质性部分的氯吡格雷复合，从而稳定所述氯吡格雷。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述组合物为包含氯吡格雷和水 性液体载体的液体组合物。
46.如权利要求44与45之一所述的方法，其中与在存在等摩尔量的 HP-CD的情况下相比，在存在SAE-CD的情况下，氯吡格雷的手性反转率 降低。
47.如权利要求44至46之一所述的方法，其中与在存在等摩尔量的 HP-CD的情况下相比，在存在SAE-CD的情况下，氯吡格雷的降解率降低。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述降解为水解降解或光解降解。
49.治疗具有与血小板聚集相关的病因的疾病、障碍或病症或在治疗上 对氯吡格雷有反应的疾病、障碍或病症、预防所述疾病、障碍或病症、减 少所述疾病、障碍或病症的发生、或减少所述疾病、障碍或病症发生的风 险的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药如权利要求33或43所述 的药物组合物。
50.权利要求49所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症在治疗上对 氯吡格雷有反应。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自由心 肌梗死、脑卒中、患有已确诊的外周动脉疾病(PAD)的患者的血管死亡、继 发性缺血性事件、急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛/非Q波MI)、短暂 性脑缺血发作、脑血管疾病、心血管疾病，心绞痛、深度静脉血栓(DVT)、 肺动脉栓塞(PE)和心律失常组成的组中。
52.如权利要求50所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症为镰状细 胞危象。
53.减少氯吡格雷给药后的治疗起效时间的方法，所述方法包括向有此 需要的对象非消化道给药如权利要求33或43所述的组合物，由此，由所 述组合物提供的氯吡格雷的治疗起效时间少于由口服给药的不含SAE-CD 且包含等剂量的氯吡格雷的参比组合物所提供的氯吡格雷的治疗起效时 间。
54.减少氯吡格雷给药后的治疗起效时间的方法，所述方法包括向有此 需要的对象口服给药如权利要求33或43所述的药物组合物，由此，由所 述口服给药的组合物提供的氯吡格雷的治疗起效时间少于由口服给药的不 含SAE-CD且包含等剂量的氯吡格雷的参比组合物所提供的氯吡格雷的治 疗起效时间。
55.如权利要求53或54所述的方法，其中所述治疗起效时间为给药所 述组合物后实现延长被给药所述组合物的对象中的出血时间所用的时间。
56.如权利要求53至55之一所述的方法，其中所述参比组合物为固体 口服剂型。
57.如权利要求52、53或54所述的方法，其中，由所述组合物提供的 氯吡格雷的达到峰值或目标治疗作用的时间分别少于由所述口服给药的参 比组合物所提供的氯吡格雷的达到峰值或目标治疗作用的时间。
58.如权利要求57所述的方法，其中对象中达到峰值或目标治疗作用 的时间减少10％至1000％。
59.增加对象中的出血时间的方法，包括向有此需要的对象给药组合 物，所述组合物包含SAE-CD和不多于900mg、750mg、675mg、600mg、 450mg、375mg、300mg、225mg、200mg、150mg、100mg、75mg、50 mg、40mg、30mg、25mg、20mg、15mg、12.5mg、10mg、7.5mg、5mg、 2mg、1mg、0.75mg、或0.1mg的氯吡格雷，或范围为0.1至900mg、0.1 至100mg、100至300mg、约300mg、300至600mg、300至900mg、600 至900mg、50至600mg、75至600mg、150至600mg或200至450mg 的氯吡格雷，由此，所述对象的出血时间在给药所述组合物后的不多于120 分钟、100分钟、90分钟、75分钟、60分钟、50分钟、45分钟、40分钟、 30分钟、15分钟、10分钟、7.5分钟、5分钟、2.5分钟、或不多于1分钟、 或至少10秒、或10秒至120分钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、 30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、 1分钟至20分钟、或1分钟至15分钟的时期内增加至少10％、至少15％、 至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少75％、至少 100％、至少150％、至少200％、至少250％、至少300％、至少400％、至 少500％、至少700％、至少900％、或至少1000％。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述方法包括每日向有此需要的 对象给药，持续数天、一周、数周、一个月、数个月、三至十二个月或一 年以上。
61.如权利要求59之一所述的方法，其中所述有此需要的对象将接受 医疗处理。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述方法包括在即将接受医疗处 理之前向有此需要的对象短期给药一个或多个剂量。
63.如权利要求61所述的方法，其中所述方法包括在即将接受医疗处 理之前向有此需要的对象短期给药单个剂量。
64.如权利要求59至63之一所述的方法，其中，与给药固体口服剂型 以实现相同的目标出血时间相比，所述组合物允许给药较低剂量的氯吡格 雷以实现目标出血时间。
65.降低有此需要的对象的血液中的血小板聚集的程度或可能性的方 法，其包括向对象给药组合物，所述组合物包含SAE-CD和不多于900 mg、750mg、675mg、600mg、450mg、375mg、300mg、225mg、200mg、 150mg、100mg、75mg、50mg、40mg、30mg、25mg、20mg、15mg、 12.5mg、10mg、7.5mg、5mg、2mg、1mg、0.75mg或0.1mg的氯吡格 雷，或范围为0.1至900mg、0.1至100mg、100至300mg、约300mg、 300至600mg、300至900mg、600至900mg、50至600mg、75至600mg、 150至600mg或200至450mg的氯吡格雷，由此，在给药所述组合物后 的不多于120分钟、100分钟、90分钟、75分钟、60分钟、50分钟、45 分钟、40分钟、30分钟、15分钟、10分钟、7.5分钟、5分钟、2.5分钟， 或不多于1分钟，或至少10秒，或10秒至120分钟、30秒至100分钟、 30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分钟至45分钟、1 分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分钟的时期内，所述对 象的血小板聚集百分比减少至少5％、至少10％、至少15％、至少30％、 至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少 96％、至少98％、或至少100％。
66.如权利要求65所述的方法，其中每天给药所述氯吡格雷。
67.稳定(S)-氯吡格雷防止其手性反转至(R)-氯吡格雷的方法，所述方 法包括将磺基烷基醚环糊精包含于组合物或包含光学纯或对映异构体富集 形式的(S)-氯吡格雷的组合物中。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述组合物或组合物为水性的。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述组合物或组合物为液体。
70.治疗疾病、病症或障碍的方法，其包括向有此需要的对象给药处于 如权利要求33或43所述的组合物中的治疗有效量的氯吡格雷，和治疗有 效量的第二治疗剂。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述第二治疗剂包含于所述组合 物中。
72.如权利要求70所述的方法，其中所述第二治疗剂独立于所述组合 物或组合物。
73.用于患有心血管病症、疾病或障碍的对象的治疗方案，其包括：向 有此需要的对象短期给药包含SAE-CD和氯吡格雷的药物组合物，其量足 以在少于或约少于120分钟、少于约100分钟、少于约90分钟、少于约75 分钟、少于约60分钟、少于约45分钟、少于约30分钟、少于约20分钟、 少于约15分钟、少于约10分钟、少于约5分钟，或30秒至120分钟、30 秒至100分钟、1分钟至100分钟、1分钟至90分钟、5分钟至90分钟、 10分钟至75分钟、10分钟至60分钟、15分钟至60分钟、15分钟至45 分钟、或15分钟至30分钟的时期内在对象中提供目标治疗作用。
74.如权利要求73所述的方案，其包括：
a.确定对象是否需要介入或非介入医疗；和
b.如果对象需要微创介入医疗，则向对象给药包含SAE-CD和氯吡格 雷的药物组合物，其量足以在少于120分钟、少于约100分钟、少 于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约45分钟、 少于约30分钟、少于约20分钟、少于约15分钟、少于约10分钟、 少于约5分钟，或30秒至120分钟、30秒至100分钟、1分钟至 100分钟、1分钟至90分钟、5分钟至90分钟、10分钟至75分钟、 10分钟至60分钟、15分钟至60分钟、15分钟至45分钟、或15 分钟至30分钟的时期内在患者中提供目标治疗作用，并实施所述 微创的介入处理；或
c.如果对象需要非介入医疗，则向对象给药包含SAE-CD和氯吡格雷 的药物组合物，其量足以在给药后少于120分钟、少于约100分钟、 少于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约45分钟、 少于约30分钟、少于约20分钟、少于约15分钟、少于约10分钟、 少于约5分钟，或30秒至120分钟、30秒至100分钟、1分钟至 100分钟、1分钟至90分钟、5分钟至90分钟、10分钟至75分钟、 10分钟至60分钟、15分钟至60分钟、15分钟至45分钟、或15 分钟至30分钟的时期内在患者中提供目标治疗作用，并实施所述 微创的介入处理；或
d.如果对象需要侵入性介入医疗，则不向对象给药氯吡格雷。
75.如权利要求74所述的方案，其中所述微创介入处理为PCI和/或 所述侵入性介入处理为CABG。
76.如权利要求74或75所述的方案，其中所述方案包括：
a.确定对象是否患有ACS或者具有进一步患上ACS的直接风险；
b.对患者进行一种或多种诊断性冠状动脉测试；
c.确定是否需要PCI或CABG；且
d.如果需要PCI，则通过非消化道给药包含氯吡格雷的液体组合物或 经口给药包含氯吡格雷和SAE-CD的组合物，在给药后的少于120 分钟、少于约100分钟、少于约90分钟、少于约75分钟、少于约 60分钟、少于约45分钟、少于约30分钟、少于约20分钟、少于 约15分钟、少于约10分钟、少于约5分钟，或30秒至120分钟、 30秒至100分钟、1分钟至100分钟、1分钟至90分钟、5分钟至 90分钟、10分钟至75分钟、10分钟至60分钟、15分钟至60分 钟、15分钟至45分钟、或15分钟至30分钟的时期内进行所述PCI； 或
e.如果需要CABG，则不事先给药氯吡格雷而进行所述CABG。
77.如权利要求76所述的方案，其进一步包括以下中的一个或多个：
a.向导管实验室警报接受对象；
b.将对象转至导管实验室；
c.由主治医师认为需要的一个或多个其他步骤；
d.在就诊前对象未接受氯吡格雷治疗；和/或
e.保持对象的长期氯吡格雷治疗。
78.如权利要求73至77之一所述的方案，其中所述诊断性冠状动脉测 试为冠状动脉造影、EKG、心电描记术/超声心动图显像或CT扫描血管造 影中的一种或多种。
79.逐步增加对象中的剂量以在所述对象中达到目标治疗作用的方法， 所述方法包括：
a.向对象非消化道给药一定量的氯吡格雷，所述量可以为10mg至600 mg、50mg至600mg、50mg至300mg、约50mg、约75mg、约 100mg、约150mg、约225mg、约300mg、约375mg、约450mg、 约525mg或约600mg；
b.在非消化道给药后少于120分钟、少于约100分钟、少于约90分钟、 少于约75分钟、少于约60分钟、少于约45分钟、少于约30分钟、 少于约20分钟、少于约15分钟、少于约10分钟、少于约5分钟， 或30秒至120分钟、30秒至100分钟、1分钟至100分钟、1分钟 至90分钟、5分钟至90分钟、10分钟至75分钟、10分钟至60分 钟、15分钟至60分钟、15分钟至45分钟、或15分钟至30分钟 的时期内，确定在对象中达到的相应的第一治疗作用；
c.如果达到的治疗作用的程度小于目标治疗作用，则向对象非消化道 给药第二量的氯吡格雷，其中所述第二量为所述第一量的约0.5倍、 约1倍、约1.25倍、约1.5倍、或约2倍，或所述第二量为0.1mg 至1200mg、1mg至1000mg、5mg至900mg、10mg至900mg、 25mg至750mg、50mg至750mg、50mg至600mg、0.1mg至 100mg、1mg至75mg、100mg至300mg、300mg至600mg、或 600mg至1200mg；
d.确定在给药所述第二量后在对象中达到的相应第二治疗作用；
e.如果相应的第二治疗作用少于目标治疗作用，则重复“向对象非消 化道给药第二量的氯吡格雷”和“确定达到的相应的第二治疗作用” 的步骤直至达到目标治疗作用。
80.逐步增加对象中的剂量以在对象中达到目标治疗作用的方法，所述 方法包括：
a.向所述对象经口给药一定量的氯吡格雷，所述量可以为10mg至600 mg、50mg至600mg、50mg至300mg、约50mg、约75mg、约 100mg、约150mg、约225mg、约300mg、约375mg、约450mg、 约525mg或约600mg；
b.在所述经口给药后的少于120分钟、少于约100分钟、少于约90 分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约45分钟、少于约 30分钟、少于约20分钟、少于约15分钟、少于约10分钟、少于 约5分钟，或30秒至120分钟、30秒至100分钟、1分钟至100 分钟、1分钟至90分钟、5分钟至90分钟、10分钟至75分钟、10 分钟至60分钟、15分钟至60分钟、15分钟至45分钟、或15分 钟至30分钟的时期内，确定在对象中达到的相应第一治疗作用；
c.如果达到的治疗作用的程度少于目标治疗作用，则向所述对象经口 给药第二量的氯吡格雷，其中所述第二量为所述第一量的约0.5倍、 约1倍、约1.25倍、约1.5倍、或约2倍，或所述第二量为0.1mg 至1200mg、1mg至1000mg、5mg至900mg、10mg至900mg、 25mg至750mg、50mg至750mg、50mg至600mg、0.1mg至 100mg、1mg至75mg、100mg至300mg、300mg至600mg、或 600mg至1200mg；
d.确定经口给药所述第二量后在对象中达到的相应第二治疗作用；
e.如果所述相应第二治疗作用少于目标治疗作用，则重复“向对象经 口给药第二量的氯吡格雷”和“确定达到的相应第二治疗作用”的 步骤直至达到目标治疗作用。
81.如权利要求79或80所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a.获得所述对象的血浆样品；和
b.通过集合度测定确定所述对象的血浆中的血小板聚集程度。
82.如权利要求81所述的方法，其中所述“获得血浆样品”的步骤包 括：
a.获得患者的血样；和
b.从所述血液分离血浆以形成血浆样品。
83.如权利要求79至82之一所述的方法，其中所述氯吡格雷存在于包 含SAE-CD和氯吡格雷的组合物中。
84.减少在需要氯吡格雷的响应者对象中达到其目标治疗作用所需的 治疗剂量的方法，所述方法包括
a.向所述对象非消化道或经口给药第一治疗有效量的处于包含 SAE-CD和氯吡格雷的药物组合物中的氯吡格雷，其中所述第一治疗有效 量比第二治疗有效量小至少1.25倍、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、 至少4倍、至少5倍、至少7倍或至少10倍，所述第二治疗有效量是当将 氯吡格雷在包含氯吡格雷且不包含SAE-CD的参比片剂组合物中经口给药 至对象时，提供基本上相同的目标治疗作用所需的氯吡格雷的量。
85.如权利要求84所述的方法，其中所述第一治疗有效量比第二治疗 有效量小至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.25倍、至少1.5倍、至少2倍、 至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少7倍、至少8倍、至少10倍、至少 15倍、至少20倍、约1.1至约20倍、约1.2倍至约15倍、约1.25倍至约 10倍、约2倍至约10倍、或约3倍至约8倍，所述第二治疗有效量是当将 氯吡格雷在不包含SAE-CD的参比固体药物组合物中经口给药至对象时， 提供基本上相同的治疗作用所需的氯吡格雷的量。
86.如权利要求85所述的方法，其中所述第一治疗有效量为不多于900 mg、750mg、675mg、600mg、450mg、375mg、300mg、225mg、200mg、 150mg、100mg、75mg、50mg、40mg、30mg、25mg、20mg、15mg、 12.5mg、10mg、7.5mg、5mg、2mg、1mg、0.75mg或0.1mg氯吡格雷， 或范围为0.1至900mg、0.1至100mg、50mg至600mg、100至300mg、 约300mg、300至600mg、300至900mg、600至900mg、50至600mg、 75至600mg、150至600mg、或200至450mg，且对于固体口服片剂所 述第二治疗有效量为300mg至900mg。
87.将对于口服给药氯吡格雷为非响应者的对象转化为响应者的方法， 所述方法包括向有此需要的对象非消化道给药氯吡格雷，从而在所述对象 中提供对氯吡格雷的治疗反应。
88.识别对氯吡格雷疗法的响应而言为响应者或非响应者的对象的方 法，所述方法包括：
a.向对象给药包含预期的治疗有效量的氯吡格雷的组合物；且
b.在向对象给药所述组合物后的少于10秒至120分钟、30秒至120 分钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60 分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟至 15分钟、1分钟至90分钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分钟、5分钟 至45分钟、10分钟至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟至30分钟、5 分钟至15分钟、或10分钟至20分钟的时期内，或在少于约10秒、少于 约1分钟、少于约2.5分钟、少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于约10 分钟、少于约15分钟、少于约20分钟、少于约30分钟、少于约120分钟、 少于约100分钟、少于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于 约50分钟、少于约45分钟、或少于约40分钟的时期内，确定患者对氯吡 格雷的响应。
89.如权利要求88所述的方法，其中所述组合物经口或非消化道给药。
90.如权利要求89所述的方法，其中所述预期的治疗有效量的氯吡格 雷为约50至600mg、0.1至900mg、1至900mg、10至900mg、0.1至 100mg、25至750mg、50至600mg、75至600mg、75至500mg、100 至300mg、100至400mg、150至600mg、或200至450mg、200至400mg、 300至600mg、300至900mg、600至900mg、约0.1mg、约0.75mg、约 1mg、约2mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、约 20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约75mg、约100mg、 约150mg、约200mg、约225mg、约300mg、约375mg、约450mg、约 525mg、约600mg、约675mg、约750mg、或约900mg。
91.如权利要求89所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a.获得对象的血样；和
b.通过血小板集合度测定确定所述对象的血浆中的血小板聚集程度。
92.如权利要求88至91之一所述的方法，其中所述组合物进一步包含 足以增溶和/或稳定所述氯吡格雷的量的SAE-CD。
93.治疗疾病、病症或障碍的方法，其包括向有此需要的对象给药：处 于如权利要求33或43所述的药物组合物中的治疗有效量的氯吡格雷，和 治疗有效量的第二治疗剂。
94.如权利要求93所述的方法，其中所述第二治疗剂与氯吡格雷包含 于相同的药物组合物中。
95.如权利要求93所述的方法，其中所述第二治疗剂包含于另一药物 组合物中。
96.如权利要求93-95之一所述的方法，其中所述疾病为镰状细胞危 象。
97.如权利要求96所述的方法，其中所述第二治疗剂选自由以下组成 的组中：1)对经受疼痛、发热-发热性疾病急性胸部综合征、急性脾隔离症、 再生障碍性危象、阴茎异常勃起、急性脑卒中或神经事件的镰状细胞患者 的管理方案中包括的药物；2)叶酸补充；3)羟基脲；4)NSAID；5)抗生素； 6)铁螯合剂；7)支气管扩张剂；8)利尿剂；9)抗焦虑剂；10)α-激动剂；11) 肼苯哒嗪；12)己酮可可碱；13)地尔硫卓；14)促性腺激素释放激素类似物； 15)己烯雌酚；和16)它们的组合。
98.如权利要求97所述的方法，其中所述第二治疗剂选自由对乙酰氨 基酚、抗坏血酸、阿司匹林、阿奇霉素、布美他尼、头孢噻肟、头孢曲松、 头孢菌素类、克林霉素、可待因、地拉罗司、去铁敏、双氯芬酸、己烯雌 酚、地尔硫卓、肾上腺素、红霉素、依替福林、依托度酸、非诺洛芬、芬 太尼、氟他胺、叶酸、呋塞米、促性腺激素释放激素类似物、肼苯哒嗪、 氢可酮、氢化吗啡酮、羟基脲、双羟萘酸羟嗪、布洛芬、吲哚美辛、酮洛 芬、酮咯酸、劳拉西泮、美洛昔康、哌替啶、美沙酮、咪达唑仑、吗啡、 萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、羟考酮、青霉素衍生物、青霉素、己酮可 可碱、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、丙氧芬、伪麻黄素、瑞芬太尼、舒林酸、 特布他林、托美汀、托拉塞米和万古霉素组成的组中。
99.减少给药氯吡格雷的响应者对象中达到峰值或目标治疗作用的时 间的方法，所述方法包括向有此需要的对象给药包含SAE-CD和治疗有效 量的氯吡格雷的第一组合物，所述有效量足以分别达到峰值或目标治疗作 用，由此，通过给药所述第一组合物实现的达到峰值治疗作用的时间分别 少于通过相似地给药不包含SAE-CD且包含基本上相同的治疗有效量的氯 吡格雷的相似的参比组合物所实现的达到峰值或目标治疗作用的时间。
100.如权利要求99所述的方法，其中所述达到峰值或目标治疗作用的 时间为给药所述氯吡格雷之后的10秒至120分钟、30秒至120分钟、30 秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分 钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分钟、 1分钟至90分钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分钟、5分钟至45分钟、 10分钟至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟至30分钟、5分钟至15分 钟、或10分钟至20分钟的时期内，或在少于约10秒、少于约1分钟、少 于约2.5分钟、少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于约10分钟、少于约 15分钟、少于约20分钟、少于约30分钟、少于约120分钟、少于约100 分钟、少于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、 少于约45分钟、或少于约40分钟的时期内。
101.如权利要求99或100所述的方法，其中所述参比组合物为片剂， 且所述第一组合物为固体、混悬剂或液体。
102.如上述权利要求之一所述的发明，其中以药学游离碱的形式提供 所述氯吡格雷。
103.如权利要求1至101之一所述的发明，其中以药学可接受的盐的 形式提供所述氯吡格雷。
104.如上述权利要求之一所述的发明，其中以光学纯或光学富集的形 式提供所述氯吡格雷。
105.如权利要求1至103之一所述的发明，其中以外消旋体的形式提 供所述氯吡格雷。
106.如上述权利要求之一所述的发明，其中所述SAE-CD为式1的化 合物，或化合物的混合物
式1
其中：n为4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为-O-或-O-(C2-C6亚烷 基)-SO3-基团，其中R1至R9基团中的至少一个独立地为-O-(C2-C6亚烷 基)-SO3-基团；且
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自独立地为药学可接受的阳离子。
107.如权利要求106所述的发明，其中所述式1的化合物具有约4-7 的取代度。
108.如权利要求1至105之一所述的发明，其中SAE-CD为式 SAEx-R-CD(式2)的化合物，或所述化合物的混合物，
其中
a.SAE选自由磺基甲基醚、磺基乙基醚、磺基丙基醚、磺基丁基醚、 磺基戊基醚和磺基己基醚组成的组；且
b.当R分别为α、β或γ时，x的范围分别为约1-18、1-21或1-24。
109.如权利要求108所述的发明，其中所述SAE-CD为SBEx-β-CD， 其中x为6.0至7.1或6.5至7。
110.如上述权利要求之一所述的发明，其中所述氯吡格雷以治疗有效 的量存在。
发明人：Gerold L.Mosher、Rebecca L.Wedel、Karen T.Johnson、Stephen G.Machatha、Jane A.Cowee和Daniel J.Cushing
技术领域
背景技术
氯吡格雷硫酸氢盐——甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c] 吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸盐(1∶1)——是ADP诱导的血小板聚集的抑制剂， 其通过直接抑制二磷酸腺苷(ADP)与其受体的结合和随后的ADP介导的糖 蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化来起作用。氯吡格雷选择性地抑制二磷酸腺苷 (ADP)与其血小板受体的结合和随后的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合 物的活化，从而抑制血小板聚集。氯吡格雷的生物转化对于产生血小板抑 制是必需的。已经分离出负责药物活性的活性代谢物(Pereillo等，Drug Metab.Disposition(2002)，30(11)，1288-1295)。氯吡格雷还通过阻断由释放 的ADP引起的血小板活化的扩增，而抑制除ADP外的激动剂诱导的血小 板聚集。氯吡格雷不抑制磷酸二酯酶的活性。
氯吡格雷硫酸氢盐为白色至灰白色粉末。其在中性pH时几乎不溶于 水，在pH为1时完全溶解。美国专利第4,847,265号公开了右旋形式的氯 吡格雷。美国专利第7,074,928号、第6767,913号、第6,504,030号、第 6,429,210号和第6,504,030号公开了多晶型氯吡格雷硫酸氢盐。美国专利第 6,858,734号、第6,800,759号和第6,737,411号公开了用于制备氯吡格雷的 各种方法。在美国授权前公开第20060154957号、第20060100231号、第 20060074242号、第20060047121号、第20060041136号、第20050256152 号、第20050228012号、第20050203122号、第20050143414号、第 20050049275号和第20050049226号中公开了氯吡格雷的盐形式、氯吡格雷 的多晶型物和用于制备氯吡格雷的方法。PCT国际公布WO 03/66637号中 公开了盐酸盐形式的氯吡格雷和其制备方法。
氯吡格雷目前在美国以商品名PLAVIX(Sanofi Aventis)出售。其以含有 75mg氯吡格雷碱等价物的片剂形式提供，即使药物以硫酸氢盐形式存在。 其也可以普通片剂形式(Apotex，Inc.)获得。美国专利第6,914,141号公开了 含有氯吡格雷硫酸氢盐的片剂制剂。
PLAVIX是由美国食品药品管理局批准的抗血小板药物，用于减少以 下患者中的动脉粥样硬化性血栓事件：1)具有近期心肌梗死(MI)、近期脑卒 中、或患有已确诊的外周动脉疾病(PAD)病史的患者，和2)具有急性冠状动 脉综合征(不稳定型心绞痛/非Q波MI)的患者，包括将接受药物治疗的患 者，和将接受经皮冠状动脉介入治疗(经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、支 架、动脉粥样硬化切除术等)或冠状动脉旁路移植(CABG)的那些患者。 PLAVIX是处方药，其每天服用能有助于降低今后心脏病或脑卒中的风险。 美国专利第5,576,328号公开了在原发性的缺血性事件发作后通过给药氯吡 格雷来预防继发的缺血性事件的方法。美国专利第6,071,514号公开了通过 向有此需要的患者给药氯吡格雷来治疗血栓性障碍的方法。
Von Beckerath等(Circulation(2005)，112，2946-2950)公开了比较从粉碎 的片剂制备的经口服给药的300mg、600mg和900mg负载剂量的 氯吡格雷在吸收、代谢和抗血小板作用上的临床研究的结果。他们报道最 大的ADP诱导的血小板聚集发生在约4小时时。Plavix对5uM ADP诱导 的血小板聚集的抑制约为23％(300mg剂量)、34％(600mg剂量)、39％(900mg 剂量)，其在600至900mg剂量之间具有最小的抗血小板作用差异。这些 时间周期基本上类似于在完整片剂给药后通常观察到的那些时间 周期(Weerakody等，Am.J.Cardiol.2007：100：331-336)。
在临床环境中，在某些干预性心脏病学方法如经皮冠状动脉介入治疗 (PCI)前口服给药片剂，以在该方法期间或之后减少患者的血小板 聚集，从而降低再梗塞或再狭窄的风险。给药至患者的氯吡格雷的量与用 于该患者的方法所计划的时间有关。通常，氯吡格雷的给药量越大，达到 预期治疗作用(如血小板聚集抑制)的时间越短。对于平均剂量(片 剂中300mg氯吡格雷)，达到预期治疗作用(如血小板聚集抑制)的典型时间 在2至5小时之间变化。如果立即需要该方法(例如，在小于2至3小时中 需要PCI)，则氯吡格雷的给药剂量要大于在2小时、3小时或更多小时后 进行的该方法的剂量。举例来说，对给药氯吡格雷之后60-180分钟内进行 处理的患者可以给药600mg。对于在给药氯吡格雷后180分钟或更长时间 后开始的处理，可以向患者给药300mg。采用此剂量给药方案的原因在于 有明显的体内剂量饱和作用，由此增加剂量不增加药物的整体效力，而仅 仅是增加治疗起效的速度，即增加给药药物后实现血小板聚集的靶向抑制 的速度。所用的具体方法和所用较大或小剂量之前和之后的时间在不同机 构间不同，但是当给药后更快地进行处理时，大多数情况下使用较大剂量。
然而，由于其毒理学特性，不希望给药不必要的大量的氯吡格雷。氯 吡格雷的副作用包括出血、胃不适/疼痛、腹泻、便秘、头痛、眩晕、皮疹、 流感样症状、背部/关节疼痛、不寻常的长时间出血、不寻常的或易挫伤/ 出血、黑便、呕吐、胸痛、肿胀、抑郁、发烧、持久的喉咙痛、异常虚弱、 视力变化、口齿不清、精神错乱、严重皮疹、搔痒、严重眩晕或呼吸困难。
此外，如果患者具有严重的心脏事件，如ACS(急性冠状动脉综合征)， 需要尽快治疗患者，从而使随时间迅速增加的心肌损伤的风险最小化。临 床医师必须能尽快诊断患者，从而尽快决定合适的紧急医疗。目标是能够 治疗患有ACS的在就医后的九十分钟内就需要PCI的患者，但是当使用 片剂时，这个短暂的时间段是不现实或不可靠的。此外，尽管氯 吡格雷在大多数创伤性紧急手术方法如CABG中是禁忌的，但其被建议用 于微创的紧急方法如PCI。此时一项标准的治疗方案如下：1)确定患者是否 患有ACS；2)向导管实验室警报接受患者；3)口服300-600mg氯吡格雷(以 片剂的形式)；4)将患者转至导管实验室；5)实施冠状动脉造影； 6)确定如果进行单独的药物治疗、PCI或CABG是否最合适，以及7)如果 需要单独的药物治疗，用长期(慢性)氯吡格雷治疗来治疗患者；或8)如果需 要PCI，实施PCI并使患者保持长期(慢性)氯吡格雷治疗；或8)如果需要 CABG，推迟CABG直至患者的血小板聚集转为正常。如果在患者已接受 一剂量的氯吡格雷后7天内实施CABG，则存在大出血、出血相关并发症 和需要输血的高风险(Pickard等Pharmacotherapy(2008)，23，376-392)。不幸 的是，如果将片剂的给药推迟至确定需要PCI或CABG之后， 则存在增加接受PCI的患者发生再阻塞和再狭窄的风险。另外，难以将口 服片剂给药至经镇静的患者，接受冠状动脉造影的对象就时常接受镇静。
因此，对于本治疗领域极其有益的是提供可以提供更快的治疗起效而 不需要目前给药的过度剂量的制剂。
氯吡格雷可以与另一种药一同服用以治疗对象中的障碍或疾病。对于 因心脏相关胸痛而住院或患有某一类型的心脏病——医生称为急性冠状动 脉综合征(ACS)的病症的患者，推荐将氯吡格雷与阿司匹林一同服用。美国 专利第7,018,990号公开了因子Xa抑制剂和氯吡格雷的组合给药。美国专 利第6,509,348号公开了ADP-受体阻断抗血小板药和血栓素A2受体拮抗 剂的组合给药以及用该组合抑制血栓形成的方法。美国专利第6,248,729号 公开了ADP-受体阻断抗血小板药和抗高血压药的组合给药，用于预防脑梗 死。美国专利第5,989,578号公开了氯吡格雷和抗血栓剂的组合给药。在美 国授权前公开第20050043382号和第20040067995号以及由Wegert等(Int. J.Clin.Pharmacol.Ther.(2002)，40(4)，135-141)和Gurbel等(Circulation， (2005)，111(9)：1153-1159)发表的文章中也公开了氯吡格雷和其他药物的组 合使用。
多个美国专利和公开公布了包含氯吡格雷的制剂，例如美国专利第 6,923,988号、第6,761,903号、第6,720,001号、第6,569,463号、第6,451,339 号、第6,429,210号、第6,383,471号、第6,294,192号，和公开第20060223845 号、第20060003002号、第20040115287号、第20030104048号、第 20020032149号。
环糊精是来源于淀粉的环状碳水化合物。未修饰的环糊精的圆柱形结 构中结合在一起的吡喃葡萄糖单元的数目不同。母体环糊精包含6、7或8 个吡喃葡萄糖单元，分别被称为α-、β-和γ-环糊精。每个环糊精亚单元在 2和3-位上有仲羟基，在6-位上有伯羟基。可以将环糊精描绘为有亲水外 表面和疏水内腔体的中空圆台。在水溶液中，这些疏水腔体为疏水有机化 合物提供场所，有机化合物的整个结构或部分结构正好适合这些腔体。该 过程称为包合复合(inclusion complexation)，其可以导致复合药物的表观水 溶解度和稳定性增加；然而，稳定程度因药物的不同而不同。复合物由疏 水相互作用而稳定，并不涉及任何共价键的形成。
母体环糊精的化学修饰(通常在羟基)已产生有时具有改善的安全性的 衍生物，同时保持或改善环糊精的复合能力。在目前制备的许多衍生化环 糊精中，只有两种看似具有商业价值；由Janssen和其他公司商业研发的中 性分子2-羟丙基衍生物(HP-β-CD或HPCD)、和由CyDex Pharmaceuticals， Inc.研发的磺基烷基醚衍生物(SAE-β-CD或SAE-CD)。
R＝(-H)21-n或(-(CH2)4-SO3Na)n
其中n＝6.0-7.1
磺基丁基醚-β-环糊精
SAE-CD是一类带负电的环糊精，因其烷基间隔基(spacer)的性质、盐 形式、取代度和起始的母体环糊精而不同。每一环糊精分子平均有约7个 取代基的β-环糊精的磺基丁基醚衍生物(SBE7-β-CD)的钠盐，由CyDex Pharmaceuticals，Inc.(Kansas)以环糊精的形式商业化。
阴离子磺基丁基醚取代基显著改进母体环糊精的水溶解度。药物与 环糊精的可逆、非共价复合通常提高一些药物在水溶液中的溶 解度和稳定性。然而，就与特定药物结合而言，SAE-CD相对于HP-β-CD 的改善的性质在某种程度上是不可预测的。已知许多药物与SAE-CD的结 合更好，而已知其他的药物与HP-β-CD的结合更好。此外，环 糊精较新，并且其与氯吡格雷的组合使用在现有技术中没有评价或推荐。
公开了包含氯吡格雷的不同盐、无定形形式、结晶形式和/或多晶型， 且任选地还存在其他药物的组合物的各专利参考文献都建议氯吡格雷可以 以与环糊精的复合物的形式包含在组合物中。然而，那些参考文献都未具 体说明或举例说明SAE-CD。
2005年10月31日授权给Rudolf Rucman(DIAGEN D.0.0.)的斯洛文尼 亚专利第SI 21748号公开了游离碱或盐形式的氯吡格雷和环糊精如β-CD、 γ-CD、甲基环糊精和羟基烷基环糊精的包合复合物，优选后两种环糊精。 该专利还公开了使用分子量为10,000-40,000的聚乙烯吡咯烷酮代替环糊精 来增溶氯吡格雷。
Kolbe等(J.Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry(2002Dec)， 44(1-4)，pg.183-184)公开了摩尔比为1∶1的二甲基环糊精和氯吡格雷碱的复 合物的制备。该复合物从冷溶液中析出。
Pun等的美国申请公开第2004-0109888号公开了聚合环糊精物质。
Fikstad等的美国申请公开第2005-0096296号公开了“包含治疗有效量 的药物、增溶剂和释放调节剂的药物组合物，其中将药物和增溶剂的释放 同步化。”
Davis等的美国申请公开第2005-0276841号公开了“缓释的可生物降 解的聚合物药物稀释纤维”，其中可以用环糊精复合物药物。
已知氯吡格雷在溶液中有差的化学稳定性。其降解典型地通过水解途 径进行，由此将酯形式转化为羧酸衍生物。氯吡格雷对于水解的稳定性依 赖于pH，当在37℃的温度下贮存于0.1M磷酸盐缓冲剂中时，pH 5.6下 的t90为约52.7天(Drug Metab.Disposition(2000)，28(12)，1405-1410)。氯吡 格雷的化学稳定的溶液制剂在本领域中是有用的。已知氯吡格雷在体内和 体外经历手性反转(Reist等，Drug Metab.Dispos.(2000)，28(12)，1405-1410)； 然而，氯吡格雷的(R)-对映异构体缺乏抗血栓活性并能在动物内引发惊厥。
由于氯吡格雷的毒理学特性，以及在临床方法室内环境中通常以过高 的剂量给药，因此期望提供能避免给药不必要的大量的氯吡格雷，同时提 供治疗起效速度的期望的增加(即在给药后达到期望的血小板聚集减少所 需的时间的期望的降低)的制剂。
氯吡格雷硫酸氢盐为白色至灰白色粉末。其在中性pH时几乎不溶于 水，在pH为1时完全溶解。美国专利第4,847,265号公开了右旋形式的氯 吡格雷。美国专利第7,074,928号、第6767,913号、第6,504,030号、第 6,429,210号和第6,504,030号公开了多晶型氯吡格雷硫酸氢盐。美国专利第 6,858,734号、第6,800,759号和第6,737,411号公开了用于制备氯吡格雷的 各种方法。在美国授权前公开第20060154957号、第20060100231号、第 20060074242号、第20060047121号、第20060041136号、第20050256152 号、第20050228012号、第20050203122号、第20050143414号、第 20050049275号和第20050049226号中公开了氯吡格雷的盐形式、氯吡格雷 的多晶型物和用于制备氯吡格雷的方法。PCT国际公布WO 03/66637号中 公开了盐酸盐形式的氯吡格雷和其制备方法。
氯吡格雷目前在美国以商品名PLAVIX(Sanofi Aventis)出售。其以含有 75mg氯吡格雷碱等价物的片剂形式提供，即使药物以硫酸氢盐形式存在。 其也可以普通片剂形式(Apotex，Inc.)获得。美国专利第6,914,141号公开了 含有氯吡格雷硫酸氢盐的片剂制剂。
PLAVIX是由美国食品药品管理局批准的抗血小板药物，用于减少以 下患者中的动脉粥样硬化性血栓事件：1)具有近期心肌梗死(MI)、近期脑卒 中、或患有已确诊的外周动脉疾病(PAD)病史的患者，和2)具有急性冠状动 脉综合征(不稳定型心绞痛/非Q波MI)的患者，包括将接受药物治疗的患 者，和将接受经皮冠状动脉介入治疗(经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、支 架、动脉粥样硬化切除术等)或冠状动脉旁路移植(CABG)的那些患者。 PLAVIX是处方药，其每天服用能有助于降低今后心脏病或脑卒中的风险。 美国专利第5,576,328号公开了在原发性的缺血性事件发作后通过给药氯吡 格雷来预防继发的缺血性事件的方法。美国专利第6,071,514号公开了通过 向有此需要的患者给药氯吡格雷来治疗血栓性障碍的方法。
Von Beckerath等(Circulation(2005)，112，2946-2950)公开了比较从粉碎 的片剂制备的经口服给药的300mg、600mg和900mg负载剂量的 氯吡格雷在吸收、代谢和抗血小板作用上的临床研究的结果。他们报道最 大的ADP诱导的血小板聚集发生在约4小时时。Plavix对5uM ADP诱导 的血小板聚集的抑制约为23％(300mg剂量)、34％(600mg剂量)、39％(900mg 剂量)，其在600至900mg剂量之间具有最小的抗血小板作用差异。这些 时间周期基本上类似于在完整片剂给药后通常观察到的那些时间 周期(Weerakody等，Am.J.Cardiol.2007：100：331-336)。
在临床环境中，在某些干预性心脏病学方法如经皮冠状动脉介入治疗 (PCI)前口服给药片剂，以在该方法期间或之后减少患者的血小板 聚集，从而降低再梗塞或再狭窄的风险。给药至患者的氯吡格雷的量与用 于该患者的方法所计划的时间有关。通常，氯吡格雷的给药量越大，达到 预期治疗作用(如血小板聚集抑制)的时间越短。对于平均剂量(片 剂中300mg氯吡格雷)，达到预期治疗作用(如血小板聚集抑制)的典型时间 在2至5小时之间变化。如果立即需要该方法(例如，在小于2至3小时中 需要PCI)，则氯吡格雷的给药剂量要大于在2小时、3小时或更多小时后 进行的该方法的剂量。举例来说，对给药氯吡格雷之后60-180分钟内进行 处理的患者可以给药600mg。对于在给药氯吡格雷后180分钟或更长时间 后开始的处理，可以向患者给药300mg。采用此剂量给药方案的原因在于 有明显的体内剂量饱和作用，由此增加剂量不增加药物的整体效力，而仅 仅是增加治疗起效的速度，即增加给药药物后实现血小板聚集的靶向抑制 的速度。所用的具体方法和所用较大或小剂量之前和之后的时间在不同机 构间不同，但是当给药后更快地进行处理时，大多数情况下使用较大剂量。
然而，由于其毒理学特性，不希望给药不必要的大量的氯吡格雷。氯 吡格雷的副作用包括出血、胃不适/疼痛、腹泻、便秘、头痛、眩晕、皮疹、 流感样症状、背部/关节疼痛、不寻常的长时间出血、不寻常的或易挫伤/ 出血、黑便、呕吐、胸痛、肿胀、抑郁、发烧、持久的喉咙痛、异常虚弱、 视力变化、口齿不清、精神错乱、严重皮疹、搔痒、严重眩晕或呼吸困难。
此外，如果患者具有严重的心脏事件，如ACS(急性冠状动脉综合征)， 需要尽快治疗患者，从而使随时间迅速增加的心肌损伤的风险最小化。临 床医师必须能尽快诊断患者，从而尽快决定合适的紧急医疗。目标是能够 治疗患有ACS的在就医后的九十分钟内就需要PCI的患者，但是当使用 片剂时，这个短暂的时间段是不现实或不可靠的。此外，尽管氯 吡格雷在大多数创伤性紧急手术方法如CABG中是禁忌的，但其被建议用 于微创的紧急方法如PCI。此时一项标准的治疗方案如下：1)确定患者是否 患有ACS；2)向导管实验室警报接受患者；3)口服300-600mg氯吡格雷(以 片剂的形式)；4)将患者转至导管实验室；5)实施冠状动脉造影； 6)确定如果进行单独的药物治疗、PCI或CABG是否最合适，以及7)如果 需要单独的药物治疗，用长期(慢性)氯吡格雷治疗来治疗患者；或8)如果需 要PCI，实施PCI并使患者保持长期(慢性)氯吡格雷治疗；或8)如果需要 CABG，推迟CABG直至患者的血小板聚集转为正常。如果在患者已接受 一剂量的氯吡格雷后7天内实施CABG，则存在大出血、出血相关并发症 和需要输血的高风险(Pickard等Pharmacotherapy(2008)，23，376-392)。不幸 的是，如果将片剂的给药推迟至确定需要PCI或CABG之后， 则存在增加接受PCI的患者发生再阻塞和再狭窄的风险。另外，难以将口 服片剂给药至经镇静的患者，接受冠状动脉造影的对象就时常接受镇静。
因此，对于本治疗领域极其有益的是提供可以提供更快的治疗起效而 不需要目前给药的过度剂量的制剂。
氯吡格雷可以与另一种药一同服用以治疗对象中的障碍或疾病。对于 因心脏相关胸痛而住院或患有某一类型的心脏病——医生称为急性冠状动 脉综合征(ACS)的病症的患者，推荐将氯吡格雷与阿司匹林一同服用。美国 专利第7,018,990号公开了因子Xa抑制剂和氯吡格雷的组合给药。美国专 利第6,509,348号公开了ADP-受体阻断抗血小板药和血栓素A2受体拮抗 剂的组合给药以及用该组合抑制血栓形成的方法。美国专利第6,248,729号 公开了ADP-受体阻断抗血小板药和抗高血压药的组合给药，用于预防脑梗 死。美国专利第5,989,578号公开了氯吡格雷和抗血栓剂的组合给药。在美 国授权前公开第20050043382号和第20040067995号以及由Wegert等(Int. J.Clin.Pharmacol.Ther.(2002)，40(4)，135-141)和Gurbel等(Circulation， (2005)，111(9)：1153-1159)发表的文章中也公开了氯吡格雷和其他药物的组 合使用。
多个美国专利和公开公布了包含氯吡格雷的制剂，例如美国专利第 6,923,988号、第6,761,903号、第6,720,001号、第6,569,463号、第6,451,339 号、第6,429,210号、第6,383,471号、第6,294,192号，和公开第20060223845 号、第20060003002号、第20040115287号、第20030104048号、第 20020032149号。
环糊精是来源于淀粉的环状碳水化合物。未修饰的环糊精的圆柱形结 构中结合在一起的吡喃葡萄糖单元的数目不同。母体环糊精包含6、7或8 个吡喃葡萄糖单元，分别被称为α-、β-和γ-环糊精。每个环糊精亚单元在 2和3-位上有仲羟基，在6-位上有伯羟基。可以将环糊精描绘为有亲水外 表面和疏水内腔体的中空圆台。在水溶液中，这些疏水腔体为疏水有机化 合物提供场所，有机化合物的整个结构或部分结构正好适合这些腔体。该 过程称为包合复合(inclusion complexation)，其可以导致复合药物的表观水 溶解度和稳定性增加；然而，稳定程度因药物的不同而不同。复合物由疏 水相互作用而稳定，并不涉及任何共价键的形成。
母体环糊精的化学修饰(通常在羟基)已产生有时具有改善的安全性的 衍生物，同时保持或改善环糊精的复合能力。在目前制备的许多衍生化环 糊精中，只有两种看似具有商业价值；由Janssen和其他公司商业研发的中 性分子2-羟丙基衍生物(HP-β-CD或HPCD)、和由CyDex Pharmaceuticals， Inc.研发的磺基烷基醚衍生物(SAE-β-CD或SAE-CD)。
R＝(-H)21-n或(-(CH2)4-SO3Na)n
其中n＝6.0-7.1
磺基丁基醚-β-环糊精
SAE-CD是一类带负电的环糊精，因其烷基间隔基(spacer)的性质、盐 形式、取代度和起始的母体环糊精而不同。每一环糊精分子平均有约7个 取代基的β-环糊精的磺基丁基醚衍生物(SBE7-β-CD)的钠盐，由CyDex Pharmaceuticals，Inc.(Kansas)以环糊精的形式商业化。
阴离子磺基丁基醚取代基显著改进母体环糊精的水溶解度。药物与 环糊精的可逆、非共价复合通常提高一些药物在水溶液中的溶 解度和稳定性。然而，就与特定药物结合而言，SAE-CD相对于HP-β-CD 的改善的性质在某种程度上是不可预测的。已知许多药物与SAE-CD的结 合更好，而已知其他的药物与HP-β-CD的结合更好。此外，环 糊精较新，并且其与氯吡格雷的组合使用在现有技术中没有评价或推荐。
公开了包含氯吡格雷的不同盐、无定形形式、结晶形式和/或多晶型， 且任选地还存在其他药物的组合物的各专利参考文献都建议氯吡格雷可以 以与环糊精的复合物的形式包含在组合物中。然而，那些参考文献都未具 体说明或举例说明SAE-CD。
2005年10月31日授权给Rudolf Rucman(DIAGEN D.0.0.)的斯洛文尼 亚专利第SI 21748号公开了游离碱或盐形式的氯吡格雷和环糊精如β-CD、 γ-CD、甲基环糊精和羟基烷基环糊精的包合复合物，优选后两种环糊精。 该专利还公开了使用分子量为10,000-40,000的聚乙烯吡咯烷酮代替环糊精 来增溶氯吡格雷。
Kolbe等(J.Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry(2002Dec)， 44(1-4)，pg.183-184)公开了摩尔比为1∶1的二甲基环糊精和氯吡格雷碱的复 合物的制备。该复合物从冷溶液中析出。
Pun等的美国申请公开第2004-0109888号公开了聚合环糊精物质。
Fikstad等的美国申请公开第2005-0096296号公开了“包含治疗有效量 的药物、增溶剂和释放调节剂的药物组合物，其中将药物和增溶剂的释放 同步化。”
Davis等的美国申请公开第2005-0276841号公开了“缓释的可生物降 解的聚合物药物稀释纤维”，其中可以用环糊精复合物药物。
已知氯吡格雷在溶液中有差的化学稳定性。其降解典型地通过水解途 径进行，由此将酯形式转化为羧酸衍生物。氯吡格雷对于水解的稳定性依 赖于pH，当在37℃的温度下贮存于0.1M磷酸盐缓冲剂中时，pH 5.6下 的t90为约52.7天(Drug Metab.Disposition(2000)，28(12)，1405-1410)。氯吡 格雷的化学稳定的溶液制剂在本领域中是有用的。已知氯吡格雷在体内和 体外经历手性反转(Reist等，Drug Metab.Dispos.(2000)，28(12)，1405-1410)； 然而，氯吡格雷的(R)-对映异构体缺乏抗血栓活性并能在动物内引发惊厥。
由于氯吡格雷的毒理学特性，以及在临床方法室内环境中通常以过高 的剂量给药，因此期望提供能避免给药不必要的大量的氯吡格雷，同时提 供治疗起效速度的期望的增加(即在给药后达到期望的血小板聚集减少所 需的时间的期望的降低)的制剂。
发明内容
本发明提供了包含氯吡格雷(或其任意的药学可接受的盐)、磺基烷基 醚环糊精(SAE-CD)和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合 物。当两者在水性介质的存在下，SAE-CD主要负责增溶和稳定氯吡格雷。 本发明的组合物减少溶液中氯吡格雷的化学降解。它们也减少(S)-氯吡格 雷至(R)-氯吡格雷的手性转化率。即使氯吡格雷的盐形式可以包含在速溶制 剂中，但该制剂不需要将氯吡格雷暴露于强酸条件，因为可以在该制剂中 使用氯吡格雷的游离碱形式而不是盐形式。
本发明提供了包含SAE-CD、氯吡格雷和水性液体载体的水性(任选地 为澄清的)液体制剂。
本发明的制剂可以为单一剂量制剂或多剂量制剂。当存在的SAE-CD 的量足以使微生物停止生长或减少微生物生长的速率时，当制剂被微生物 污染时所述制剂还能自我保护对抗微生物增殖。相对于其他环糊精基制剂， 本制剂还改善了氯吡格雷的光化学和热学稳定性。
本发明还提供药学稳定且不需要在给药前稀释的氯吡格雷的SAE-CD 基溶液。
在一些实施方案中，1)磺基烷基醚环糊精以足以提供澄清溶液的量存 在；2)SAE-CD以约20-600mg/ml、50-500mg/ml或100-400mg/ml(分别为 2-60重量/体积％、5-50重量/体积％或10-40重量/体积％)的浓度存在； 3)SAE-CD为SBEx-β-CD，其中x为6.0至7.1或6.5至7；4)SAE-CD为 SBEx-γ-CD，其中x为约6至8；和/或5)SAE-CD为式1(infra.)的化合物 或其化合物的混合物。
在一些实施方案中，1)氯吡格雷以治疗有效的量存在；和/或2)游离碱 等效物形式的氯吡格雷以约1.5至20mg/ml(约4.7至62mM)或约0.15至 1.5mg/ml(约0.47至4.7mM)的浓度存在。
本发明还包括以下实施方案，其中：1)当制剂的pH为约3.5或高于约 3.5时，SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比范围为至少约6∶1或约6∶1至约8∶1； 2)当制剂的pH小于约3.5时，SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比小于约6∶1；3) 在pH为约5.5时，在包含约37重量/体积％或更少的SAE-CD的水溶液中， 氯吡格雷以约7.5mg/ml或更少的浓度存在；4)在pH为约5.5时，在包含 约2.5重量/体积％或更少的SAE-CD的水溶液中，氯吡格雷以约0.5mg/ml 或更少的浓度存在；5)游离碱等效物形式的氯吡格雷以约0.15至20 mg/ml(约0.47至62mM)的量存在；和/或6)硫酸氢盐等效物形式的氯吡格 雷以约0.2至约26mg/ml(约0.47至约62mM)、约0.2至约2mg/ml(约0.47 至约4.7mM)或约2至约26mg/ml(约4.7至约62mM)的量存在。
在一些实施方案中，制剂不需要在给药至对象前稀释。在其他的实施 方案中，可以用水基稀释剂稀释液体制剂，而不析出氯吡格雷。
在一些实施方案中，制剂进一步包含增溶剂、调味剂、甜味剂、增粘 剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、复合增强剂、冻干助剂(例如疏松剂或稳 定剂)、电解质、其他治疗剂、碱化剂、抗微生物剂、抗真菌剂或其组合。
总之，与包含不同的环糊精或衍生化环糊精的其他液体制剂相比，当 暴露于荧光时，所述液体制剂具有改善的光化学稳定性和并经历更少的光 解降解。
在一些实施方案中，与其中SAE-CD被等摩尔量的其他环糊精如 HP-β-CD代替的其他制剂相比，所述制剂具有改善的化学稳定性如对抗氯 吡格雷水解的改善的稳定性，且当暴露于水性条件时经历更少的氯吡格雷 水解降解。
本发明也提供从可复溶的固体制备水性(任选地澄清的)液体制剂的方 法，该方法包括以下步骤：
提供包含氯吡格雷、SAE-CD和任选地至少一种其他的药学赋形剂的 可复溶的固体，其中，所述固体可用水性液体复溶，且当所述水性液体的 pH大于或等于约3.5时，SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比为至少约6∶1，至少 约6∶1至8∶1，或至少约8∶1；以及
用水性液体载体复溶固体，所述水性液体载体的量足以至少使可复溶 的固体混悬，从而形成水性(任选地澄清的)液体制剂。
在一些实施方案中，通过用水性溶液复溶包含至少SAE-CD和氯吡格 雷的可复溶的固体而制备液体制剂，其中，该可复溶的固体如本文所定义。 反过来，液体制剂可以被冻干或另外地脱水以形成可复溶的固体。
本发明的一些实施方案包括以下实施方案：其中1)液体制剂为混悬剂； 2)所加液体载体的量足以使液体制剂澄清；3)制剂的氯吡格雷浓度范围为约 1.5至20mg/ml或约0.15至1.5mg/ml；4)制剂的pH接近或小于氯吡格雷 的pKa；5)制剂的pH接近或大于氯吡格雷的pKa；6)对于非消化道或口腔 给药，制剂的pH范围为约4-8；7)对于口腔给药，制剂的pH范围为约1 至3、1至4、1至8、4至8或4至6；8)当制剂的pH小于约3.5时，SAE-CD 与氯吡格雷的摩尔比小于约6∶1；9)当制剂的pH为约3.5或大于约3.5时， SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比范围为至少约6∶1或约6∶1至8∶1，和/或10) 当制剂的pH为约8或大于约8时，摩尔比为至少约7.25∶1或7.3∶1；当制 剂的pH为约5.5或大于约5.5时，摩尔比为至少约6.5∶1或6.6∶1。
本发明的一些实施方案包括以下实施方案：其中1)该方法进一步包括 混合可复溶的固体和水性液体载体的步骤；和/或2)复溶后，所述液体制剂 已准备好给药至患者而不需要进一步稀释。
本发明还提供了固体剂型。所述剂型可以通过口服、肠内、口腔、舌 下或通过其他已知的固体剂型的给药模式给药。固体剂型可以包括片剂、 胶囊剂、散剂、可复溶的固体和其他这样的剂型。可以在将剂型溶解于水 性液体载体后进行该剂型的非消化道给药。口服给药的固体口服剂型可能 需要较少量的SAE-CD，这取决于在胃肠道中释放的靶向区。对于在胃区 释放的固体口服剂型，SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比可以小于6比1、小于 5比1、小于4比1、小于3比1、小于2比1、小于1比1、小于0.5比1、 小于0.25比1和/或至少0.05比1。对于在胃后区释放的固体口服剂型， SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比可以为至少0.2比1、至少0.5比1、至少1 比1、至少2比1、至少3比1、至少4比1、至少5比1、至少6比1、至 少7比1、至少8比1、和/或最多100∶1、最多75∶1、最多50∶1、最多40∶1、 最多35∶1、最多30∶1、最多20∶1、最多15∶1、最多12∶1或最多10∶1。
可以使用本公开所述的SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比的各种上限和下 限的组合来提供本发明不同的实施方案。本发明还提供给药氯吡格雷的方 法，包括给药包含磺基烷基醚环糊精和氯吡格雷或其药学可接受的盐的即 用的(ready-to-use)液体或固体口服剂型制剂。
本发明方法的一些实施方案包括以下方法：其中1)通过非消化道、肠 的内或经口的方式给药液体制剂；2)该方法进一步包括根据本发明，在给 药前用水性液体载体稀释浓缩物的步骤，从而提供即用的液体制剂；3)该 方法进一步包括根据本发明，通过将水性液体载体与可复溶的固体混合形 成液体制剂的步骤；或4)如本文所述配制液体制剂。
本发明还提供治疗具有与血小板聚集相关的病因的疾病、障碍或病症 或在治疗上对氯吡格雷疗法有反应的疾病、障碍或病症、预防所述疾病、 障碍或病症或减少所述疾病、障碍或病症的发生的方法，该方法包括向有 此需要的对象给药本发明的制剂。本发明的一些实施方案包括以下实施方 案：其中血栓性疾病、障碍或病症选自由心肌梗死、脑卒中、患有已确诊 的外周动脉疾病(PAD)的患者的血管死亡、继发性缺血性事件、急性冠状动 脉综合征(不稳定型心绞痛/非Q波MI、心脏病、心绞痛)、短暂性脑缺血发 作、脑血管疾病、心血管疾病、心绞痛、深度静脉血栓(DVT)、肺动脉栓塞 (PE)、镰状细胞危象和心律失常组成的组中。
本发明还提供减少治疗起效时间或到达由氯吡格雷提供的目标治疗作 用所需要的时间的方法，其包括向有此需要的对象非消化道地给药本发明 的制剂；或向有此需要的对象口服给药或肠内给药本发明的制剂。与口服 给药的固体口服剂型相比，本发明的制剂提供减少的治疗起效和/或达到目 标治疗作用的时间。与给药不包含SAE-CD的参比固体口服剂型实现相同 的目标治疗作用相比，本发明的制剂还允许给药较低剂量的氯吡格雷以实 现目标治疗作用，如目标出血时间或血小板聚集的目标抑制。
本发明提供增加对象中的出血时间的方法，包括向有此需要的对象给 药组合物，该组合物包含SAE-CD和不多于900mg、750mg、675mg、600 mg、450mg、375mg、300mg、225mg、200mg、150mg、100mg、75mg、 50mg、40mg、30mg、25mg、20mg、15mg、12.5mg、10mg、7.5mg、 5mg、2mg、1mg、0.75mg、或0.1mg的氯吡格雷、或范围为0.1至900mg、 0.1至100mg、100至300mg、约300mg、300至600mg、300至900mg、 600至900mg、50至600mg、75至600mg、150至600mg、或200至450 mg的氯吡格雷，由此使对象中的出血时间在给药制剂后的不多于200分 钟、150分钟、120分钟、100分钟、90分钟、75分钟、60分钟、50分 钟、45分钟、40分钟、30分钟、15分钟、10分钟、7.5分钟、5分钟、 2.5分钟、或不多于1分钟、或至少10秒、或10秒至120分钟、30秒 至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分 钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分 钟的时期内增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、 至少40％、至少50％、至少75％、至少100％、至少150％、至少200％、 至少250％、至少300％、至少400％、至少500％、至少700％、至少900％、 或至少1000％，其中，所述的增加通过与给药组合物前对象的出血时间相 比而确定。出血时间的百分率增加的上限可以高至10,000％、高至9,000％、 高至7,500％、高至5,000％、高至4,000％、高至2,500％、或高至1,000％。 所述方法可以包括每天或长期向有此需要的对象给药，持续数天、一周、 数周、一个月、数个月、三至十二个月或一年以上。
本发明还提供了在有此需要的对象即将接受医疗处理之前增加对象的 出血时间的方法，该方法包括向患者给药制剂，该制剂包含SAE-CD和不 多于900mg、750mg、675mg、600mg、450mg、375mg、300mg、225mg、 200mg、150mg、100mg、75mg、50mg、40mg、30mg、25mg、20mg、 15mg、12.5mg、10mg、7.5mg、5mg、2mg、1mg、0.75mg、或0.1mg 的氯吡格雷，或范围为0.1至900mg、0.1至100mg、100至300mg、约 300mg、300至600mg、300至900mg、600至900mg、50至600mg、75 至600mg、150至600mg、或200至450mg的氯吡格雷，其中，在所述 方法前不超过200、150、100、75、60、50、40、30、15、10、7.5、5或 2.5分钟给药制剂，且在此期间对象的出血时间增加至少10、15、20、25、 30、40、50、75、100、150、200、250、300、400、500、700、900或1000％。 该方法可以包括在有此需要的对象即将接受医疗处理前向对象短期给药一 剂量或更多剂量。该方法还可以包括在有此需要的对象即将接受医疗处理 如介入或非介入处理前向对象短期给药单一剂量。
本发明提供降低有此需要的对象血液中的血小板聚集的程度(或可能 性)的方法，其包括向对象给药制剂，该制剂包含SAE-CD和不多于900 mg、750mg、675mg、600mg、450mg、375mg、300mg、225mg、200mg、 150mg、100mg、75mg、50mg、40mg、30mg、25mg、20mg、15mg、 12.5mg、10mg、7.5mg、5mg、2mg、1mg、0.75mg或0.1mg的氯吡格 雷、或范围为0.1至900mg、0.1至100mg、100至300mg、约300mg、 300至600mg、300至900mg、600至900mg、50至600mg、75至600mg、 150至600mg或200至450mg的氯吡格雷，由此，在给药该制剂后的不 超过200分钟、150分钟、120分钟、100分钟、90分钟、75分钟、60分 钟、50分钟、45分钟、40分钟、30分钟、15分钟、10分钟、7.5分钟、 5分钟、2.5分钟，或不超过1分钟，或至少10秒、或10秒至120分钟、 30秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60分 钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟 至15分钟的期间，对象血小板聚集百分率减少至少5、10、15、30、40、 50、60、70、80、90、96、98、或100％。
本发明还提供将有此需要的对象中的将血小板聚集的程度(或可能性) 降低至少5、10、15、30、40、50、60、70、80、90、96、98或100％的方 法，该方法包括每天向对象给药制剂，该制剂包含SAE-CD和不多于900、 750、675、600、450、375、300、225、200、150、100、75、50、40、30、 25、20、15、12.5、10、7.5、5、2、1、0.75或0.1mg的氯吡格雷；或0.1 至900mg、0.1至100mg、100至300mg、约300mg、300至600mg、300 至900mg、600至900mg、50至600mg、75至600mg、150至600mg 或200至450mg的氯吡格雷。
血小板聚集的程度或可能性可以在体内或先体外后体内(体外)测量。
即使可以通过口服给药，但本发明的澄清液体制剂/剂型特别适于非消 化道给药。特别地，当制剂的口服给药可能不理想时，即在如方法前给药、 方法后给药和其他这种给药模式的场合，或当对象丧失行为能力抑或不能 接受液体或固体制剂的口服剂量时，非消化道给药可能是理想的。在该特 别的情况下，处理为医疗处理。本发明的制剂也可以口服给药。
本发明还提供制备氯吡格雷或其药学可接受盐的SAE-CD基水溶液或 固体剂型的方法。
本发明还提供试剂盒，其包含包含SAE-CD的第一药物组合物和包含氯 吡格雷或其药学可接受的盐的第二药物组合物。
本发明还提供包含磺基烷基醚环糊精、氯吡格雷、药学可接受的载体、 任选地一种或多种其它的赋形剂的掩味口服制剂。
除非另有说明，否则术语氯吡格雷包括游离碱或盐形式，以及该化合 物的外消旋形式、光学纯(R)形式、光学纯(S)形式或光学富集形式。其还包 括该化合物的固体、混悬或溶解形式。盐形式可以以半水合物，水合物或 无水形式存在。盐还可以以纯晶体形式或多晶型形式存在。
本发明还提供改善包含氯吡格雷的制剂中氯吡格雷的稳定性的方法， 该方法包括将SAE-CD加入制剂，加入的SAE-CD的量足以与存在于所述 制剂中的主要部分的氯吡格雷复合，从而稳定氯吡格雷。
本发明包括稳定包含氯吡格雷和水性液体载体的液体制剂的方法，该 方法包括将SAE-CD加入制剂，加入的SAE-CD的量足以与主要部分的氯 吡格雷复合，从而稳定氯吡格雷。术语“稳定”是指降低溶液中氯吡格雷 的降解或手性反转的速率、降低溶液中氯吡格雷的降解或手性反转的程度、 和/或抑制溶液中氯吡格雷的降解或手性反转。如本文所述，SAE-CD与氯 吡格雷的摩尔比可以根据液体制剂的pH和期望的制剂稳定性而改变。通常 地，与SAE-CD复合的氯吡格雷的比例越大，氯吡格雷的稳定化越强。因 此，本发明还提供稳定(S)-氯吡格雷防止手性反转至(R)-氯吡格雷的方法， 该方法包括将磺基烷基醚环糊精纳入包含光学纯或对映异构体富集形式的 (S)-氯吡格雷的组合物或制剂中的方法。对映异构体富集意味着制剂包含的 (S)-氯吡格雷的量大于(R)-氯吡格雷。
由于SAE-CD稳定溶液中的氯吡格雷，因此本发明的制剂或组合物也 是“稳定化的制剂”或“稳定化的组合物”。与另外的相似的不包含SAE-CD 的制剂相比，“稳定化的制剂”或“稳定化的组合物”具有增强的稳定性。
本发明还提供包含SAE-CD、氯吡格雷、第二治疗剂和药学可接受的 载体的制剂。第二治疗剂可以为非甾体抗炎药物、抗凝血剂、选择性因子 Xa抑制剂、直接凝血酶抑制剂、抗血小板剂、血小板聚集抑制剂、糖蛋白 IIb/IIIa抑制剂、抗镰状细胞形成剂、血液流变剂、血栓溶解剂、血栓溶解 酶、组织纤溶酶原激活剂、或其组合。
本发明还提供治疗疾病、病症或障碍的方法，包括向有此需要的对象 给药：在本发明的组合物或制剂中的治疗有效量的氯吡格雷、和如本文所 述的治疗有效量的第二治疗剂。第二治疗剂可以包含在与氯吡格雷相同的 组合物或制剂中或可以不包含在与氯吡格雷相同的组合物或制剂中。
本发明还提供识别对氯吡格雷疗法的响应而言为响应者或非响应者的 对象的方法，该方法包括向对象给药包含预期的治疗有效量的氯吡格雷的 组合物，并在向对象给药组合物后的约10秒至120分钟、30秒至120分 钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60 分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分 钟至15分钟、1分钟至90分钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分钟、 5分钟至45分钟、10分钟至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟至30 分钟、5分钟至15分钟或10分钟至20分钟内，或少于约10秒、少于约 1分钟、少于约2.5分钟、少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于约10分 钟、少于约15分钟、少于约20分钟、少于约30分钟、少于约120分钟、 少于约100分钟、少于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少 于约50分钟、少于约45分钟或少于约40分钟内，确定对象对氯吡格雷 的响应性。
所述组合物可以适于经口给药或非消化道给药。氯吡格雷的预期的治 疗有效量通常为约50至600mg、0.1至900mg、1至900mg、10至900mg、 0.1至100mg、25至750mg、50至600mg、75至600mg、75至500mg、 100至300mg、100至400mg、150至600mg、或200至450mg、200至 400mg、300至600mg、300至900mg、600至900mg、约0.1mg、约0.75 mg、约1mg、约2mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15 mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约75mg、约 100mg、约150mg、约200mg约225mg、约300mg、约375mg、约450 mg、约525mg、约600mg、约675mg、约750mg、约900mg。
确定方法可以包括以下步骤：获得对象的血样，并通过集合度测定如 透光率或阻抗血小板集合度测定来测定对象血浆中的血小板聚集程度。给 药步骤可以包括经口或非消化道给药。组合物可以进一步包含SAE-CD， 其量足以增溶和/或稳定氯吡格雷。
本发明还提供减少在需要氯吡格雷的响应者对象中达到其目标治疗作 用所需的治疗剂量的方法，该方法包括：向对象非消化道或经口给药包含 SAE-CD和第一治疗有效量的氯吡格雷的药物组合物，其中所述第一治疗 有效量比第二治疗有效量小至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.25倍、至少 1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少7倍、至少8倍、 至少10倍、至少15倍、至少20倍、约1.1至约20倍、约1.2倍至约15 倍、约1.25倍至约10倍、约2倍至约10倍，或约3倍至约8倍，所述第 二治疗有效量是当将氯吡格雷在不包含SAE-CD的参比固体药物组合物中 经口给药时，提供基本上相同的治疗作用所需的氯吡格雷的量。在一些实 施方案中，所述第一治疗有效量不多于900mg、750mg、675mg、600mg、 450mg、375mg、300mg、225mg、200mg、150mg、100mg、75mg、50 mg、40mg、30mg、25mg、20mg、15mg、12.5mg、10mg、7.5mg、5mg、 2mg、1mg、0.75mg或0.1mg的氯吡格雷，或范围为0.1至900mg、0.1 至100mg、50mg至600mg、100至300mg、约300mg、300至600mg、 300至900mg、600至900mg、50至600mg、75至600mg、150至600mg 或200至450mg，对于固体口服片剂如PLAVIX片剂，所述第二治疗有效 量大于或约300mg至900mg。
本发明还提供将对于口服给药氯吡格雷为非响应者的对象转化为响应 者的对象的方法，该方法包括向有此需要的对象非消化道给药氯吡格雷， 从而提供对象中对氯吡格雷的治疗反应。
本发明还提供逐步增加对象中的剂量以在对象中达到目标治疗作用的 方法，该方法包括：向对象非消化道地给药第一量的氯吡格雷，该量可以 为10mg至600mg、50mg至600mg、50mg至300mg、约50mg、约75 mg、约100mg、约150mg、约225mg、约300mg、约375mg、约450mg、 约525mg或约600mg；在非消化道给药后少于120分钟、少于约100分 钟、少于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约45分钟、 少于约30分钟、少于约20分钟、少于约15分钟、少于约10分钟、少 于约5分钟，或30秒至120分钟、30秒至100分钟、1分钟至100分 钟、1分钟至90分钟、5分钟至90分钟、10分钟至75分钟、10分钟 至60分钟、15分钟至60分钟、15分钟至45分钟或15分钟至30分钟 的时间内，确定在对象中达到的相应的第一治疗作用；如果达到的治疗作 用的程度少于目标治疗作用(例如就血小板聚集抑制而言)，向对象非消化道 给药第二量的氯吡格雷，其中所述第二量为所述第一量的约0.5倍、约1 倍、约1.25倍、约1.5倍或约2倍，或所述第二量为0.1mg至1200mg、1 mg至1000mg、5mg至900mg、10mg至900mg、25mg至750mg、50mg 至750mg、50mg至600mg、0.1mg至100mg、1mg至75mg、100mg 至300mg、300mg至600mg或600mg至1200mg；确定在给药所述第二 量后在对象中达到的相应第二治疗作用；如果相应的第二治疗作用少于目 标治疗作用，则重复“向对象非消化道给药第二量的氯吡格雷”和“确定 达到的相应的第二治疗作用”的步骤直至达到目标治疗作用。
确定步骤可以包括：获得对象的血浆样品；通过集合度测定来确定对 象血浆中的血小板聚集的程度。获得步骤可以包括：获得患者的血样；从 血液中分离血浆以形成血浆样品。氯吡格雷可以存在于包含SAE-CD的组 合物中。本发明还提供了可选的方法，其中氯吡格雷经口给药。
本发明还为表现为患有心血管病症、疾病或障碍的对象提供治疗方案， 任选地，其中所述对象最初未接受氯吡格雷疗法，所述方案包括：a)确定 对象是否需要介入或非介入医疗；b)如果对象需要微创介入医疗，则在为 期少于120分钟、少于约100分钟、少于约90分钟、少于约75分钟、 少于约60分钟、少于约45分钟、少于约30分钟、少于约20分钟、少 于约15分钟、少于约10分钟、少于约5分钟，或30秒至120分钟、30 秒至100分钟、1分钟至100分钟、1分钟至90分钟、5分钟至90分 钟、10分钟至75分钟、10分钟至60分钟、15分钟至60分钟、15分 钟至45分钟、或15分钟至30分钟的时间内向对象给药包含SAE-CD和 氯吡格雷的药物组合物，其量足以在对象中提供目标治疗作用，并实施所 述微创的介入处理；或c)如果对象需要非介入医疗，则在为期10秒至120 分钟、30秒至120分钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至 60分钟、1分钟至60分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分 钟至20分钟、或1分钟至15分钟、1分钟至90分钟、5分钟至60分 钟、10分钟至60分钟、5分钟至45分钟、10分钟至45分钟、15分钟 至30分钟、5分钟至30分钟、5分钟至15分钟、或10分钟至20分钟， 或少于约10秒、少于约1分钟、少于约2.5分钟、少于约5分钟、少于 约7.5分钟、少于约10分钟、少于约15分钟、少于约20分钟、少于约 30分钟、少于约120分钟、少于约100分钟、少于约90分钟、少于约 75分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、少于约45分钟、或少于约 40分钟的时间内向对象给药包含SAE-CD和氯吡格雷的药物组合物，其量 足以在对象中提供目标治疗作用，并向对象提供所述非介入医疗；或d)如 果对象需要创伤性介入医疗，则不向对象给药氯吡格雷。在一些实施方案 中，所述微创介入处理为PCI。在一些实施方案中，所述创伤性介入处理 为CABG。在一些实施方案中，方案包括：确定对象是否表现为患有ACS； 任选地，向导管实验室警报接受对象；任选地，将对象转至导管实验室； 对对象进行冠状动脉造影；确定是否需要PCI或CABG；如果需要，非消 化道给药包含氯吡格雷的液体组合物或经口给药包含氯吡格雷和SAE-CD 的组合物，进行PCI，并任选地使对象保持长期(慢性)的氯吡格雷疗法；或 者如果需要CABG，不事先给药氯吡格雷而进行CABG。根据需要，本发 明的方法可以包括其他步骤，如镇静对象和/或主治医师/医生认为需要的任 何步骤。
本发明提供减少已给药氯吡格雷的响应者患者中达到峰值或目标治疗 作用的时间的方法，该方法包括：向有此需要的对象给药包含SAE-CD和 治疗有效量的氯吡格雷的第一组合物，所述量足以达到目标治疗作用，从 而通过给药第一组合物而获得的达到峰值或目标治疗作用的时间少于通过 相似地给药其他相似的不包含SAE-CD且包含基本上相同的治疗有效量的 氯吡格雷的参比组合物获得的达到峰值或目标治疗作用的时间。在一些实 施方案中，达到峰值或目标治疗作用的时间减少至少1.1倍、至少1.2倍、 至少1.25倍、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、 至少7倍、至少8倍、小至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少40倍、 至少50倍、至少75倍、至少100倍、至少120倍、约1.1倍至约120倍、 约2倍至约120倍、2倍至100倍、2倍至75倍、或2倍至50倍.
本发明还包括如本文详述的本发明的实施方案和方面的组合。因此， 本发明还包括如本文所述的本发明的实施方案和方面的单独的元素的组合 和亚组合。通过下列描述和所附实施例，本领域的技术人员将明白本发明 的其它特征、优点和实施方案。
附图说明
下列附图为本说明书的一部分，并被包括在内以进一步说明本发明的 某些方面。可以通过参考这些附图中的一个或多个和本文所述的摘要和实 施方案的详细描述的组合，以更好地理解本发明。
图1图示了从在pH 5.5的水中使用氯吡格雷硫酸氢盐和各种不同的 SAE-CD衍生物、未衍生化的环糊精和2-羟丙基-β-CD进行的室温相溶解 度研究得到的数据。
图2a图示了从在根据实施例19制备的pH 5.5、60℃的磷酸盐缓冲剂 (0.1和0.2M)中进行的氯吡格雷与SBE-β-CD或与HP-β-CD的组合的热稳 定性研究得到的数据。
图2b图示了从在根据实施例19制备的pH 8.0、60℃的磷酸盐缓冲剂 (0.1和0.2M)中进行的氯吡格雷与SBE-β-CD或与HP-β-CD的组合的热稳 定性研究得到的数据。
图3a图示了从在根据实施例19制备的pH 5.5、40℃的磷酸盐缓冲剂 (0.1或0.2M)中进行的氯吡格雷与SBE-β-CD或与HP-β-CD的组合的热稳 定性研究得到的手性转化(从(S)-氯吡格雷至(R)-氯吡格雷)数据。
图3b图示了从在根据实施例19制备的pH 8.0、40℃的磷酸盐缓冲剂 (0.1或0.2M)中进行的氯吡格雷与SBE-β-CD或与HP-β-CD的组合的热稳 定性研究得到的手性转化(从(S)-氯吡格雷至(R)-氯吡格雷)数据。
图4a图示了从在pH 5.5、29℃的磷酸盐缓冲剂(0.1或0.2M)中进行的 氯吡格雷与SBE-β-CD或与HP-β-CD的荧光稳定性研究得到的手性转化 (自(S)-氯吡格雷至(R)-氯吡格雷)数据。
图4b图示了从在pH 8.0、29℃的磷酸盐缓冲剂(0.1或0.2M)中进行的 氯吡格雷与SBE-β-CD或与HP-β-CD的荧光稳定性研究得到的手性转化 (自(S)-氯吡格雷至(R)-氯吡格雷)数据。
图5图示了在室温下氯吡格雷硫酸氢盐的pH溶解度特性的数据。
图6a图示了在25℃、pH调节至5.5的水中，在存在SAE-CD(重量/ 体积％)的情况下，氯吡格雷硫酸氢盐的相溶解度图(mg/ml)。
图6b图示了在25℃、pH调节至5.5的水中，在存在SAE-CD(M)的情 况下，氯吡格雷硫酸氢盐的相溶解度图(M)。
图7图示了在阿司匹林的存在下，根据实施例22进行的SAE-CD与氯 吡格雷盐间的竞争性结合分析结果。
图8图示了在(非消化道或经口)给药根据实施例20制备的澄清液体制 剂后，用于测定小鼠中的出血时间的体内研究的结果。根据实施例21进行 评价。
图9图示了从包含SBE-β-CD和氯吡格雷硫酸氢盐溶液的喷雾干燥的 固体制得的片剂的溶解研究的结果，其中SBE-β-CD与氯吡格雷硫酸氢盐 的重量比为250mg比98mg，或该片剂从用相同比例的SBE-β-CD和氯吡 格雷硫酸氢盐的物理混合物制得。将这些片剂与市售片剂相比。 根据实施例23进行评价。
图10为接受在本发明的水性液体组合物中给药的0.1至300mg氯吡 格雷的同批患者的IV给药后，平均血浆氯吡格雷浓度对时间的对数直线 图。
图11为对图10的患者给药后，平均血浆氯吡格雷硫醇活性代谢产物 浓度对时间的对数直线图。
图12为对图10的患者给药后，平均血浆氯吡格雷羧酸代谢产物浓度 对时间的对数直线图。
图13为接受在本发明的水性液体组合物中给药的0.1至300mg氯吡 格雷的同批患者的IV给药后，血小板聚集抑制的平均百分比对时间的图。
图14为用于评估对图13的患者给药后，实现＞/＝15％的血小板聚集 抑制的患者的百分比对时间的Kaplan-Meier图。
本发明提供了包含SAE-CD、氯吡格雷和水性液体载体的水性(任选地 为澄清的)液体制剂。
本发明的制剂可以为单一剂量制剂或多剂量制剂。当存在的SAE-CD 的量足以使微生物停止生长或减少微生物生长的速率时，当制剂被微生物 污染时所述制剂还能自我保护对抗微生物增殖。相对于其他环糊精基制剂， 本制剂还改善了氯吡格雷的光化学和热学稳定性。
本发明还提供药学稳定且不需要在给药前稀释的氯吡格雷的SAE-CD 基溶液。
在一些实施方案中，1)磺基烷基醚环糊精以足以提供澄清溶液的量存 在；2)SAE-CD以约20-600mg/ml、50-500mg/ml或100-400mg/ml(分别为 2-60重量/体积％、5-50重量/体积％或10-40重量/体积％)的浓度存在； 3)SAE-CD为SBEx-β-CD，其中x为6.0至7.1或6.5至7；4)SAE-CD为 SBEx-γ-CD，其中x为约6至8；和/或5)SAE-CD为式1(infra.)的化合物 或其化合物的混合物。
在一些实施方案中，1)氯吡格雷以治疗有效的量存在；和/或2)游离碱 等效物形式的氯吡格雷以约1.5至20mg/ml(约4.7至62mM)或约0.15至 1.5mg/ml(约0.47至4.7mM)的浓度存在。
本发明还包括以下实施方案，其中：1)当制剂的pH为约3.5或高于约 3.5时，SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比范围为至少约6∶1或约6∶1至约8∶1； 2)当制剂的pH小于约3.5时，SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比小于约6∶1；3) 在pH为约5.5时，在包含约37重量/体积％或更少的SAE-CD的水溶液中， 氯吡格雷以约7.5mg/ml或更少的浓度存在；4)在pH为约5.5时，在包含 约2.5重量/体积％或更少的SAE-CD的水溶液中，氯吡格雷以约0.5mg/ml 或更少的浓度存在；5)游离碱等效物形式的氯吡格雷以约0.15至20 mg/ml(约0.47至62mM)的量存在；和/或6)硫酸氢盐等效物形式的氯吡格 雷以约0.2至约26mg/ml(约0.47至约62mM)、约0.2至约2mg/ml(约0.47 至约4.7mM)或约2至约26mg/ml(约4.7至约62mM)的量存在。
在一些实施方案中，制剂不需要在给药至对象前稀释。在其他的实施 方案中，可以用水基稀释剂稀释液体制剂，而不析出氯吡格雷。
在一些实施方案中，制剂进一步包含增溶剂、调味剂、甜味剂、增粘 剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、复合增强剂、冻干助剂(例如疏松剂或稳 定剂)、电解质、其他治疗剂、碱化剂、抗微生物剂、抗真菌剂或其组合。
总之，与包含不同的环糊精或衍生化环糊精的其他液体制剂相比，当 暴露于荧光时，所述液体制剂具有改善的光化学稳定性和并经历更少的光 解降解。
在一些实施方案中，与其中SAE-CD被等摩尔量的其他环糊精如 HP-β-CD代替的其他制剂相比，所述制剂具有改善的化学稳定性如对抗氯 吡格雷水解的改善的稳定性，且当暴露于水性条件时经历更少的氯吡格雷 水解降解。
本发明也提供从可复溶的固体制备水性(任选地澄清的)液体制剂的方 法，该方法包括以下步骤：
提供包含氯吡格雷、SAE-CD和任选地至少一种其他的药学赋形剂的 可复溶的固体，其中，所述固体可用水性液体复溶，且当所述水性液体的 pH大于或等于约3.5时，SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比为至少约6∶1，至少 约6∶1至8∶1，或至少约8∶1；以及
用水性液体载体复溶固体，所述水性液体载体的量足以至少使可复溶 的固体混悬，从而形成水性(任选地澄清的)液体制剂。
在一些实施方案中，通过用水性溶液复溶包含至少SAE-CD和氯吡格 雷的可复溶的固体而制备液体制剂，其中，该可复溶的固体如本文所定义。 反过来，液体制剂可以被冻干或另外地脱水以形成可复溶的固体。
本发明的一些实施方案包括以下实施方案：其中1)液体制剂为混悬剂； 2)所加液体载体的量足以使液体制剂澄清；3)制剂的氯吡格雷浓度范围为约 1.5至20mg/ml或约0.15至1.5mg/ml；4)制剂的pH接近或小于氯吡格雷 的pKa；5)制剂的pH接近或大于氯吡格雷的pKa；6)对于非消化道或口腔 给药，制剂的pH范围为约4-8；7)对于口腔给药，制剂的pH范围为约1 至3、1至4、1至8、4至8或4至6；8)当制剂的pH小于约3.5时，SAE-CD 与氯吡格雷的摩尔比小于约6∶1；9)当制剂的pH为约3.5或大于约3.5时， SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比范围为至少约6∶1或约6∶1至8∶1，和/或10) 当制剂的pH为约8或大于约8时，摩尔比为至少约7.25∶1或7.3∶1；当制 剂的pH为约5.5或大于约5.5时，摩尔比为至少约6.5∶1或6.6∶1。
本发明的一些实施方案包括以下实施方案：其中1)该方法进一步包括 混合可复溶的固体和水性液体载体的步骤；和/或2)复溶后，所述液体制剂 已准备好给药至患者而不需要进一步稀释。
本发明还提供了固体剂型。所述剂型可以通过口服、肠内、口腔、舌 下或通过其他已知的固体剂型的给药模式给药。固体剂型可以包括片剂、 胶囊剂、散剂、可复溶的固体和其他这样的剂型。可以在将剂型溶解于水 性液体载体后进行该剂型的非消化道给药。口服给药的固体口服剂型可能 需要较少量的SAE-CD，这取决于在胃肠道中释放的靶向区。对于在胃区 释放的固体口服剂型，SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比可以小于6比1、小于 5比1、小于4比1、小于3比1、小于2比1、小于1比1、小于0.5比1、 小于0.25比1和/或至少0.05比1。对于在胃后区释放的固体口服剂型， SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比可以为至少0.2比1、至少0.5比1、至少1 比1、至少2比1、至少3比1、至少4比1、至少5比1、至少6比1、至 少7比1、至少8比1、和/或最多100∶1、最多75∶1、最多50∶1、最多40∶1、 最多35∶1、最多30∶1、最多20∶1、最多15∶1、最多12∶1或最多10∶1。
可以使用本公开所述的SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比的各种上限和下 限的组合来提供本发明不同的实施方案。本发明还提供给药氯吡格雷的方 法，包括给药包含磺基烷基醚环糊精和氯吡格雷或其药学可接受的盐的即 用的(ready-to-use)液体或固体口服剂型制剂。
本发明方法的一些实施方案包括以下方法：其中1)通过非消化道、肠 的内或经口的方式给药液体制剂；2)该方法进一步包括根据本发明，在给 药前用水性液体载体稀释浓缩物的步骤，从而提供即用的液体制剂；3)该 方法进一步包括根据本发明，通过将水性液体载体与可复溶的固体混合形 成液体制剂的步骤；或4)如本文所述配制液体制剂。
本发明还提供治疗具有与血小板聚集相关的病因的疾病、障碍或病症 或在治疗上对氯吡格雷疗法有反应的疾病、障碍或病症、预防所述疾病、 障碍或病症或减少所述疾病、障碍或病症的发生的方法，该方法包括向有 此需要的对象给药本发明的制剂。本发明的一些实施方案包括以下实施方 案：其中血栓性疾病、障碍或病症选自由心肌梗死、脑卒中、患有已确诊 的外周动脉疾病(PAD)的患者的血管死亡、继发性缺血性事件、急性冠状动 脉综合征(不稳定型心绞痛/非Q波MI、心脏病、心绞痛)、短暂性脑缺血发 作、脑血管疾病、心血管疾病、心绞痛、深度静脉血栓(DVT)、肺动脉栓塞 (PE)、镰状细胞危象和心律失常组成的组中。
本发明还提供减少治疗起效时间或到达由氯吡格雷提供的目标治疗作 用所需要的时间的方法，其包括向有此需要的对象非消化道地给药本发明 的制剂；或向有此需要的对象口服给药或肠内给药本发明的制剂。与口服 给药的固体口服剂型相比，本发明的制剂提供减少的治疗起效和/或达到目 标治疗作用的时间。与给药不包含SAE-CD的参比固体口服剂型实现相同 的目标治疗作用相比，本发明的制剂还允许给药较低剂量的氯吡格雷以实 现目标治疗作用，如目标出血时间或血小板聚集的目标抑制。
本发明提供增加对象中的出血时间的方法，包括向有此需要的对象给 药组合物，该组合物包含SAE-CD和不多于900mg、750mg、675mg、600 mg、450mg、375mg、300mg、225mg、200mg、150mg、100mg、75mg、 50mg、40mg、30mg、25mg、20mg、15mg、12.5mg、10mg、7.5mg、 5mg、2mg、1mg、0.75mg、或0.1mg的氯吡格雷、或范围为0.1至900mg、 0.1至100mg、100至300mg、约300mg、300至600mg、300至900mg、 600至900mg、50至600mg、75至600mg、150至600mg、或200至450 mg的氯吡格雷，由此使对象中的出血时间在给药制剂后的不多于200分 钟、150分钟、120分钟、100分钟、90分钟、75分钟、60分钟、50分 钟、45分钟、40分钟、30分钟、15分钟、10分钟、7.5分钟、5分钟、 2.5分钟、或不多于1分钟、或至少10秒、或10秒至120分钟、30秒 至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分 钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分 钟的时期内增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、 至少40％、至少50％、至少75％、至少100％、至少150％、至少200％、 至少250％、至少300％、至少400％、至少500％、至少700％、至少900％、 或至少1000％，其中，所述的增加通过与给药组合物前对象的出血时间相 比而确定。出血时间的百分率增加的上限可以高至10,000％、高至9,000％、 高至7,500％、高至5,000％、高至4,000％、高至2,500％、或高至1,000％。 所述方法可以包括每天或长期向有此需要的对象给药，持续数天、一周、 数周、一个月、数个月、三至十二个月或一年以上。
本发明还提供了在有此需要的对象即将接受医疗处理之前增加对象的 出血时间的方法，该方法包括向患者给药制剂，该制剂包含SAE-CD和不 多于900mg、750mg、675mg、600mg、450mg、375mg、300mg、225mg、 200mg、150mg、100mg、75mg、50mg、40mg、30mg、25mg、20mg、 15mg、12.5mg、10mg、7.5mg、5mg、2mg、1mg、0.75mg、或0.1mg 的氯吡格雷，或范围为0.1至900mg、0.1至100mg、100至300mg、约 300mg、300至600mg、300至900mg、600至900mg、50至600mg、75 至600mg、150至600mg、或200至450mg的氯吡格雷，其中，在所述 方法前不超过200、150、100、75、60、50、40、30、15、10、7.5、5或 2.5分钟给药制剂，且在此期间对象的出血时间增加至少10、15、20、25、 30、40、50、75、100、150、200、250、300、400、500、700、900或1000％。 该方法可以包括在有此需要的对象即将接受医疗处理前向对象短期给药一 剂量或更多剂量。该方法还可以包括在有此需要的对象即将接受医疗处理 如介入或非介入处理前向对象短期给药单一剂量。
本发明提供降低有此需要的对象血液中的血小板聚集的程度(或可能 性)的方法，其包括向对象给药制剂，该制剂包含SAE-CD和不多于900 mg、750mg、675mg、600mg、450mg、375mg、300mg、225mg、200mg、 150mg、100mg、75mg、50mg、40mg、30mg、25mg、20mg、15mg、 12.5mg、10mg、7.5mg、5mg、2mg、1mg、0.75mg或0.1mg的氯吡格 雷、或范围为0.1至900mg、0.1至100mg、100至300mg、约300mg、 300至600mg、300至900mg、600至900mg、50至600mg、75至600mg、 150至600mg或200至450mg的氯吡格雷，由此，在给药该制剂后的不 超过200分钟、150分钟、120分钟、100分钟、90分钟、75分钟、60分 钟、50分钟、45分钟、40分钟、30分钟、15分钟、10分钟、7.5分钟、 5分钟、2.5分钟，或不超过1分钟，或至少10秒、或10秒至120分钟、 30秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60分 钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟 至15分钟的期间，对象血小板聚集百分率减少至少5、10、15、30、40、 50、60、70、80、90、96、98、或100％。
本发明还提供将有此需要的对象中的将血小板聚集的程度(或可能性) 降低至少5、10、15、30、40、50、60、70、80、90、96、98或100％的方 法，该方法包括每天向对象给药制剂，该制剂包含SAE-CD和不多于900、 750、675、600、450、375、300、225、200、150、100、75、50、40、30、 25、20、15、12.5、10、7.5、5、2、1、0.75或0.1mg的氯吡格雷；或0.1 至900mg、0.1至100mg、100至300mg、约300mg、300至600mg、300 至900mg、600至900mg、50至600mg、75至600mg、150至600mg 或200至450mg的氯吡格雷。
血小板聚集的程度或可能性可以在体内或先体外后体内(体外)测量。
即使可以通过口服给药，但本发明的澄清液体制剂/剂型特别适于非消 化道给药。特别地，当制剂的口服给药可能不理想时，即在如方法前给药、 方法后给药和其他这种给药模式的场合，或当对象丧失行为能力抑或不能 接受液体或固体制剂的口服剂量时，非消化道给药可能是理想的。在该特 别的情况下，处理为医疗处理。本发明的制剂也可以口服给药。
本发明还提供制备氯吡格雷或其药学可接受盐的SAE-CD基水溶液或 固体剂型的方法。
本发明还提供试剂盒，其包含包含SAE-CD的第一药物组合物和包含氯 吡格雷或其药学可接受的盐的第二药物组合物。
本发明还提供包含磺基烷基醚环糊精、氯吡格雷、药学可接受的载体、 任选地一种或多种其它的赋形剂的掩味口服制剂。
除非另有说明，否则术语氯吡格雷包括游离碱或盐形式，以及该化合 物的外消旋形式、光学纯(R)形式、光学纯(S)形式或光学富集形式。其还包 括该化合物的固体、混悬或溶解形式。盐形式可以以半水合物，水合物或 无水形式存在。盐还可以以纯晶体形式或多晶型形式存在。
本发明还提供改善包含氯吡格雷的制剂中氯吡格雷的稳定性的方法， 该方法包括将SAE-CD加入制剂，加入的SAE-CD的量足以与存在于所述 制剂中的主要部分的氯吡格雷复合，从而稳定氯吡格雷。
本发明包括稳定包含氯吡格雷和水性液体载体的液体制剂的方法，该 方法包括将SAE-CD加入制剂，加入的SAE-CD的量足以与主要部分的氯 吡格雷复合，从而稳定氯吡格雷。术语“稳定”是指降低溶液中氯吡格雷 的降解或手性反转的速率、降低溶液中氯吡格雷的降解或手性反转的程度、 和/或抑制溶液中氯吡格雷的降解或手性反转。如本文所述，SAE-CD与氯 吡格雷的摩尔比可以根据液体制剂的pH和期望的制剂稳定性而改变。通常 地，与SAE-CD复合的氯吡格雷的比例越大，氯吡格雷的稳定化越强。因 此，本发明还提供稳定(S)-氯吡格雷防止手性反转至(R)-氯吡格雷的方法， 该方法包括将磺基烷基醚环糊精纳入包含光学纯或对映异构体富集形式的 (S)-氯吡格雷的组合物或制剂中的方法。对映异构体富集意味着制剂包含的 (S)-氯吡格雷的量大于(R)-氯吡格雷。
由于SAE-CD稳定溶液中的氯吡格雷，因此本发明的制剂或组合物也 是“稳定化的制剂”或“稳定化的组合物”。与另外的相似的不包含SAE-CD 的制剂相比，“稳定化的制剂”或“稳定化的组合物”具有增强的稳定性。
本发明还提供包含SAE-CD、氯吡格雷、第二治疗剂和药学可接受的 载体的制剂。第二治疗剂可以为非甾体抗炎药物、抗凝血剂、选择性因子 Xa抑制剂、直接凝血酶抑制剂、抗血小板剂、血小板聚集抑制剂、糖蛋白 IIb/IIIa抑制剂、抗镰状细胞形成剂、血液流变剂、血栓溶解剂、血栓溶解 酶、组织纤溶酶原激活剂、或其组合。
本发明还提供治疗疾病、病症或障碍的方法，包括向有此需要的对象 给药：在本发明的组合物或制剂中的治疗有效量的氯吡格雷、和如本文所 述的治疗有效量的第二治疗剂。第二治疗剂可以包含在与氯吡格雷相同的 组合物或制剂中或可以不包含在与氯吡格雷相同的组合物或制剂中。
本发明还提供识别对氯吡格雷疗法的响应而言为响应者或非响应者的 对象的方法，该方法包括向对象给药包含预期的治疗有效量的氯吡格雷的 组合物，并在向对象给药组合物后的约10秒至120分钟、30秒至120分 钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60 分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分 钟至15分钟、1分钟至90分钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分钟、 5分钟至45分钟、10分钟至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟至30 分钟、5分钟至15分钟或10分钟至20分钟内，或少于约10秒、少于约 1分钟、少于约2.5分钟、少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于约10分 钟、少于约15分钟、少于约20分钟、少于约30分钟、少于约120分钟、 少于约100分钟、少于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少 于约50分钟、少于约45分钟或少于约40分钟内，确定对象对氯吡格雷 的响应性。
所述组合物可以适于经口给药或非消化道给药。氯吡格雷的预期的治 疗有效量通常为约50至600mg、0.1至900mg、1至900mg、10至900mg、 0.1至100mg、25至750mg、50至600mg、75至600mg、75至500mg、 100至300mg、100至400mg、150至600mg、或200至450mg、200至 400mg、300至600mg、300至900mg、600至900mg、约0.1mg、约0.75 mg、约1mg、约2mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15 mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约75mg、约 100mg、约150mg、约200mg约225mg、约300mg、约375mg、约450 mg、约525mg、约600mg、约675mg、约750mg、约900mg。
确定方法可以包括以下步骤：获得对象的血样，并通过集合度测定如 透光率或阻抗血小板集合度测定来测定对象血浆中的血小板聚集程度。给 药步骤可以包括经口或非消化道给药。组合物可以进一步包含SAE-CD， 其量足以增溶和/或稳定氯吡格雷。
本发明还提供减少在需要氯吡格雷的响应者对象中达到其目标治疗作 用所需的治疗剂量的方法，该方法包括：向对象非消化道或经口给药包含 SAE-CD和第一治疗有效量的氯吡格雷的药物组合物，其中所述第一治疗 有效量比第二治疗有效量小至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.25倍、至少 1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少7倍、至少8倍、 至少10倍、至少15倍、至少20倍、约1.1至约20倍、约1.2倍至约15 倍、约1.25倍至约10倍、约2倍至约10倍，或约3倍至约8倍，所述第 二治疗有效量是当将氯吡格雷在不包含SAE-CD的参比固体药物组合物中 经口给药时，提供基本上相同的治疗作用所需的氯吡格雷的量。在一些实 施方案中，所述第一治疗有效量不多于900mg、750mg、675mg、600mg、 450mg、375mg、300mg、225mg、200mg、150mg、100mg、75mg、50 mg、40mg、30mg、25mg、20mg、15mg、12.5mg、10mg、7.5mg、5mg、 2mg、1mg、0.75mg或0.1mg的氯吡格雷，或范围为0.1至900mg、0.1 至100mg、50mg至600mg、100至300mg、约300mg、300至600mg、 300至900mg、600至900mg、50至600mg、75至600mg、150至600mg 或200至450mg，对于固体口服片剂如PLAVIX片剂，所述第二治疗有效 量大于或约300mg至900mg。
本发明还提供将对于口服给药氯吡格雷为非响应者的对象转化为响应 者的对象的方法，该方法包括向有此需要的对象非消化道给药氯吡格雷， 从而提供对象中对氯吡格雷的治疗反应。
本发明还提供逐步增加对象中的剂量以在对象中达到目标治疗作用的 方法，该方法包括：向对象非消化道地给药第一量的氯吡格雷，该量可以 为10mg至600mg、50mg至600mg、50mg至300mg、约50mg、约75 mg、约100mg、约150mg、约225mg、约300mg、约375mg、约450mg、 约525mg或约600mg；在非消化道给药后少于120分钟、少于约100分 钟、少于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约45分钟、 少于约30分钟、少于约20分钟、少于约15分钟、少于约10分钟、少 于约5分钟，或30秒至120分钟、30秒至100分钟、1分钟至100分 钟、1分钟至90分钟、5分钟至90分钟、10分钟至75分钟、10分钟 至60分钟、15分钟至60分钟、15分钟至45分钟或15分钟至30分钟 的时间内，确定在对象中达到的相应的第一治疗作用；如果达到的治疗作 用的程度少于目标治疗作用(例如就血小板聚集抑制而言)，向对象非消化道 给药第二量的氯吡格雷，其中所述第二量为所述第一量的约0.5倍、约1 倍、约1.25倍、约1.5倍或约2倍，或所述第二量为0.1mg至1200mg、1 mg至1000mg、5mg至900mg、10mg至900mg、25mg至750mg、50mg 至750mg、50mg至600mg、0.1mg至100mg、1mg至75mg、100mg 至300mg、300mg至600mg或600mg至1200mg；确定在给药所述第二 量后在对象中达到的相应第二治疗作用；如果相应的第二治疗作用少于目 标治疗作用，则重复“向对象非消化道给药第二量的氯吡格雷”和“确定 达到的相应的第二治疗作用”的步骤直至达到目标治疗作用。
确定步骤可以包括：获得对象的血浆样品；通过集合度测定来确定对 象血浆中的血小板聚集的程度。获得步骤可以包括：获得患者的血样；从 血液中分离血浆以形成血浆样品。氯吡格雷可以存在于包含SAE-CD的组 合物中。本发明还提供了可选的方法，其中氯吡格雷经口给药。
本发明还为表现为患有心血管病症、疾病或障碍的对象提供治疗方案， 任选地，其中所述对象最初未接受氯吡格雷疗法，所述方案包括：a)确定 对象是否需要介入或非介入医疗；b)如果对象需要微创介入医疗，则在为 期少于120分钟、少于约100分钟、少于约90分钟、少于约75分钟、 少于约60分钟、少于约45分钟、少于约30分钟、少于约20分钟、少 于约15分钟、少于约10分钟、少于约5分钟，或30秒至120分钟、30 秒至100分钟、1分钟至100分钟、1分钟至90分钟、5分钟至90分 钟、10分钟至75分钟、10分钟至60分钟、15分钟至60分钟、15分 钟至45分钟、或15分钟至30分钟的时间内向对象给药包含SAE-CD和 氯吡格雷的药物组合物，其量足以在对象中提供目标治疗作用，并实施所 述微创的介入处理；或c)如果对象需要非介入医疗，则在为期10秒至120 分钟、30秒至120分钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至 60分钟、1分钟至60分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分 钟至20分钟、或1分钟至15分钟、1分钟至90分钟、5分钟至60分 钟、10分钟至60分钟、5分钟至45分钟、10分钟至45分钟、15分钟 至30分钟、5分钟至30分钟、5分钟至15分钟、或10分钟至20分钟， 或少于约10秒、少于约1分钟、少于约2.5分钟、少于约5分钟、少于 约7.5分钟、少于约10分钟、少于约15分钟、少于约20分钟、少于约 30分钟、少于约120分钟、少于约100分钟、少于约90分钟、少于约 75分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、少于约45分钟、或少于约 40分钟的时间内向对象给药包含SAE-CD和氯吡格雷的药物组合物，其量 足以在对象中提供目标治疗作用，并向对象提供所述非介入医疗；或d)如 果对象需要创伤性介入医疗，则不向对象给药氯吡格雷。在一些实施方案 中，所述微创介入处理为PCI。在一些实施方案中，所述创伤性介入处理 为CABG。在一些实施方案中，方案包括：确定对象是否表现为患有ACS； 任选地，向导管实验室警报接受对象；任选地，将对象转至导管实验室； 对对象进行冠状动脉造影；确定是否需要PCI或CABG；如果需要，非消 化道给药包含氯吡格雷的液体组合物或经口给药包含氯吡格雷和SAE-CD 的组合物，进行PCI，并任选地使对象保持长期(慢性)的氯吡格雷疗法；或 者如果需要CABG，不事先给药氯吡格雷而进行CABG。根据需要，本发 明的方法可以包括其他步骤，如镇静对象和/或主治医师/医生认为需要的任 何步骤。
本发明提供减少已给药氯吡格雷的响应者患者中达到峰值或目标治疗 作用的时间的方法，该方法包括：向有此需要的对象给药包含SAE-CD和 治疗有效量的氯吡格雷的第一组合物，所述量足以达到目标治疗作用，从 而通过给药第一组合物而获得的达到峰值或目标治疗作用的时间少于通过 相似地给药其他相似的不包含SAE-CD且包含基本上相同的治疗有效量的 氯吡格雷的参比组合物获得的达到峰值或目标治疗作用的时间。在一些实 施方案中，达到峰值或目标治疗作用的时间减少至少1.1倍、至少1.2倍、 至少1.25倍、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、 至少7倍、至少8倍、小至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少40倍、 至少50倍、至少75倍、至少100倍、至少120倍、约1.1倍至约120倍、 约2倍至约120倍、2倍至100倍、2倍至75倍、或2倍至50倍.
本发明还包括如本文详述的本发明的实施方案和方面的组合。因此， 本发明还包括如本文所述的本发明的实施方案和方面的单独的元素的组合 和亚组合。通过下列描述和所附实施例，本领域的技术人员将明白本发明 的其它特征、优点和实施方案。
附图说明
下列附图为本说明书的一部分，并被包括在内以进一步说明本发明的 某些方面。可以通过参考这些附图中的一个或多个和本文所述的摘要和实 施方案的详细描述的组合，以更好地理解本发明。
图1图示了从在pH 5.5的水中使用氯吡格雷硫酸氢盐和各种不同的 SAE-CD衍生物、未衍生化的环糊精和2-羟丙基-β-CD进行的室温相溶解 度研究得到的数据。
图2a图示了从在根据实施例19制备的pH 5.5、60℃的磷酸盐缓冲剂 (0.1和0.2M)中进行的氯吡格雷与SBE-β-CD或与HP-β-CD的组合的热稳 定性研究得到的数据。
图2b图示了从在根据实施例19制备的pH 8.0、60℃的磷酸盐缓冲剂 (0.1和0.2M)中进行的氯吡格雷与SBE-β-CD或与HP-β-CD的组合的热稳 定性研究得到的数据。
图3a图示了从在根据实施例19制备的pH 5.5、40℃的磷酸盐缓冲剂 (0.1或0.2M)中进行的氯吡格雷与SBE-β-CD或与HP-β-CD的组合的热稳 定性研究得到的手性转化(从(S)-氯吡格雷至(R)-氯吡格雷)数据。
图3b图示了从在根据实施例19制备的pH 8.0、40℃的磷酸盐缓冲剂 (0.1或0.2M)中进行的氯吡格雷与SBE-β-CD或与HP-β-CD的组合的热稳 定性研究得到的手性转化(从(S)-氯吡格雷至(R)-氯吡格雷)数据。
图4a图示了从在pH 5.5、29℃的磷酸盐缓冲剂(0.1或0.2M)中进行的 氯吡格雷与SBE-β-CD或与HP-β-CD的荧光稳定性研究得到的手性转化 (自(S)-氯吡格雷至(R)-氯吡格雷)数据。
图4b图示了从在pH 8.0、29℃的磷酸盐缓冲剂(0.1或0.2M)中进行的 氯吡格雷与SBE-β-CD或与HP-β-CD的荧光稳定性研究得到的手性转化 (自(S)-氯吡格雷至(R)-氯吡格雷)数据。
图5图示了在室温下氯吡格雷硫酸氢盐的pH溶解度特性的数据。
图6a图示了在25℃、pH调节至5.5的水中，在存在SAE-CD(重量/ 体积％)的情况下，氯吡格雷硫酸氢盐的相溶解度图(mg/ml)。
图6b图示了在25℃、pH调节至5.5的水中，在存在SAE-CD(M)的情 况下，氯吡格雷硫酸氢盐的相溶解度图(M)。
图7图示了在阿司匹林的存在下，根据实施例22进行的SAE-CD与氯 吡格雷盐间的竞争性结合分析结果。
图8图示了在(非消化道或经口)给药根据实施例20制备的澄清液体制 剂后，用于测定小鼠中的出血时间的体内研究的结果。根据实施例21进行 评价。
图9图示了从包含SBE-β-CD和氯吡格雷硫酸氢盐溶液的喷雾干燥的 固体制得的片剂的溶解研究的结果，其中SBE-β-CD与氯吡格雷硫酸氢盐 的重量比为250mg比98mg，或该片剂从用相同比例的SBE-β-CD和氯吡 格雷硫酸氢盐的物理混合物制得。将这些片剂与市售片剂相比。 根据实施例23进行评价。
图10为接受在本发明的水性液体组合物中给药的0.1至300mg氯吡 格雷的同批患者的IV给药后，平均血浆氯吡格雷浓度对时间的对数直线 图。
图11为对图10的患者给药后，平均血浆氯吡格雷硫醇活性代谢产物 浓度对时间的对数直线图。
图12为对图10的患者给药后，平均血浆氯吡格雷羧酸代谢产物浓度 对时间的对数直线图。
图13为接受在本发明的水性液体组合物中给药的0.1至300mg氯吡 格雷的同批患者的IV给药后，血小板聚集抑制的平均百分比对时间的图。
图14为用于评估对图13的患者给药后，实现＞/＝15％的血小板聚集 抑制的患者的百分比对时间的Kaplan-Meier图。
具体实施方式
当制成即用(即立即给药)的形式时，本发明液体制剂不需要在给药前稀 释。当以浓缩物的形式存在时，本制剂也可以在广范围的水基稀释剂中被 稀释，而不形成沉淀。制剂可以为口服、经口、肠内或非消化道制剂。
除非另有说明，本文所用的术语“氯吡格雷”包括所有其中性形式、 游离碱形式、盐形式、结晶形式、非结晶形式、无定形形式、光学纯形式、 光学富集形式、外消旋形式和/或多晶型形式。在本制剂中使用前，氯吡格 雷可以以无水形式或水合形式存在。氯吡格雷的盐可以为药学可接受的盐。 可以根据美国专利第4,847,265号制得氯吡格雷的(S)-对映异构体。可以根 据法国专利第FR 2769313号制得氯吡格雷的(R)-对映异构体。可以根据美 国专利第4,529,596号制得氯吡格雷的外消旋形式，并且其可以购自 Sigma-Aldrich(St.Louis，Missouri)。
本文所用的“药学可接受的盐”指氯吡格雷的衍生物，其中通过将活 性成分与所需的酸反应而形成离子键合对来修饰活性成分。药学可接受的 盐的实例包括形成的母体化合物的常规的无毒性盐或季铵盐，例如来自无 毒性无机或有机酸的那些。适宜的无毒性盐包括源自无机酸的如盐酸、氢 溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和本领域的技术人员熟知的其 他的酸的那些盐。其他的盐从有机酸如氨基酸、乙酸、丙酸、丁酸、琥珀 酸、乙醇酸、葡萄糖酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏 血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、 对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、 苯磺酸、草酸、羟乙磺酸和本领域的技术人员熟知的其他酸制备。其他适 宜的盐的列表可以从Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th.ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985或1995年中找到，其相关公开在此通 过引用并入本文。具体的氯吡格雷的药学可接受的盐包括亚硫酸盐、氢溴 酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、苯磺酸盐、丙基硫酸盐、高氯酸盐、萘磺酸盐、 盐酸盐、异丙基硫酸盐、氢碘酸盐和甲磺酸盐。
本文所用的术语可复溶的固体(可复溶的组合物)用来表示能溶于水性 液体介质而形成复溶的液体的固体，其中，在溶解后，液体介质适宜给药。 在一实施方案中，当将所述可复溶的固体与水性载体混合时，所述固体形 成视觉上澄清的液体制剂。本发明的可复溶的药物制剂包含氯吡格雷、 SAE-CD和任选的至少一种其他的药学赋形剂，其中SAE-CD与氯吡格雷 的摩尔比如本文定义。可以通过从包含SAE-CD和氯吡格雷以及任选的其 他成分的水性液体溶液中去除液体介质以形成固体而制备可复溶的固体。 可复溶的固体组合物可以包含固体SAE-CD和含氯吡格雷的固体以及任选 的至少一种其他的药学赋形剂的混合物，从而使得大部分氯吡格雷在复溶 前不与SAE-CD复合。可选地，组合物可以包括SAE-CD、氯吡格雷和任 选的至少一种其他的药学赋形剂的固．体混合物，其中大部分氯吡格雷在复 溶前与SAE-CD复合。可复溶的固体通常包含少于8重量％的水。该组合 物可以用水溶液复溶以形成含有氯吡格雷和其他可以给药至对象的试剂的 液体制剂。可以如本文中关于稀释的或浓缩的液体制剂的描述制备用于制 备可复溶的制剂的液体制剂。也可以制备其以使其包含浓度大于本发明液 体制剂通常使用的浓度的SAE-CD和氯吡格雷，同时保持相同的SAE-CD 与氯吡格雷的摩尔比。申请人注意到可以用其他包含SAE-CD的液体溶解 或稀释本发明的任意组合物。
可以根据下列任意方法制备可复溶的组合物。首先制备本发明的液体 制剂，然后通过对液体制剂的冻干(冷冻干燥)、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、 真空干燥、抗溶剂沉淀、利用超临界或接近超临界流体的各种方法、或本 领域的技术人员熟知的其他方法而形成固体，从而制得适于复溶的粉末或 固体。如上所述，可复溶的固体可以为干成分的混合物，其通过在不存在 过量湿度(即湿度应低于约60％RH)的情况下，将成分物理混合制得。
可复溶的固体可以为粉末、玻璃态固体、多孔固体、颗粒、小丸、小 珠、压缩固体、微粒或冻干物(lyophile)。
涉及根据本发明的含SAE-CD的组合物或制剂时，所使用的术语“可 稀释的”指包含SAE-CD和氯吡格雷的液体制剂，其中所述制剂可以在室 温例如温度约为20°-28℃的室温下进一步用澄清水性液体载体稀释，优选 地，没有显著的氯吡格雷沉淀，即如果发生沉淀，其少于或等于约3重量 ％的氯吡格雷，同时当稀释至氯吡格雷浓度约为0.15至10mg/ml(游离碱等 效物)时，提供最终的澄清溶液。当用非澄清溶液稀释含有SAE-CD和氯吡 格雷的可稀释制剂时，所得混合物可以是或可以不是澄清的。可以用其他 不含SAE-CD的溶液稀释含有SAE-CD和氯吡格雷的可稀释液体，所得稀 释的溶液将有较低浓度的增溶的氯吡格雷，优选地，没有引起显著的氯吡 格雷沉淀。
用于稀释本发明口服制剂的示例性液体包括可商购的饮料如碳酸性饮 料、非碳酸性饮料和果汁。示例性的碳酸性饮料包括调味的和非调味的苏 打，其中调味剂为可乐、柠檬、酸橙、根汁汽水、口香糖、樱桃、橘子和 其他调味剂、或其混合物。示例性果汁包括苹果、柠檬、酸橙、橘子、葡 萄、樱桃、酸果蔓、葡萄柚、草莓、猕猴桃、树莓、蓝莓、黑莓、悬钩子、 柑橘、菠萝、西瓜、棱瓜、姜、番石榴、芒果、番木瓜、李、杏、梨、桃、 油桃、石榴和其他果汁或其混合物。因此，当用其他溶液稀释时，本发明 的包含SAE-CD和氯吡格雷的不能稀释的溶液将形成显著量(＞3重量％活 性成分)的沉淀物。
必须注意到的是，只要稀释的溶液中的最终的氯吡格雷与SAE-CD的 摩尔比在如本文所述的所需范围内，在室温下不能用水单独稀释的制剂就 可以用含有SAE-CD的水溶液稀释。本发明因此提供使先前不可稀释的(如 本文所定义)包含氯吡格雷的溶液变成可稀释的的方法，其包括以下步骤： 用含有SAE-CD的第二溶液稀释先前不可稀释的溶液，从而使得稀释的溶 液中SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比为如本文所定义。
本文所用的药学可接受的液体载体为制药学领域中使用的用于稀释或 溶液非消化道、口服或经口制剂的任意水性液体介质，如水、水性缓冲剂、 水性有机溶剂和本文所述的其他液体或制药和/或食品工业中使用的其他 液体。
本发明的制剂包含氯吡格雷和式1的磺基烷基醚环糊精：
式1
其中：
n为4、5或6；
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9各自独立地为-O-或-O-(C2-C6亚烷基)-SO3- 基团，其中R1至R9中的至少一个独立地为-O-(C2-C6亚烷基)-SO3-基团， 优选地，-O-(CH2)mSO3-基团，其中m为2至6，优选地，为2至4，(例 如，-OCH2CH2CH2SO3-或-OCH2CH2CH2CH2SO3-)；且
S1，S2，S3，S4，S5，S6，S7，S8和S9各自独立地为药学可接受的阳离子，其包括 例如H+、碱金属(例如Li+，Na+，K+)、碱土金属(例如，Ca+2，Mg+2)、铵 离子和胺阳离子如(C1-C6)-烷基胺、哌啶、吡嗪、(C1-C6)-烷醇胺和 (C4-C8)-环烷醇胺的阳离子。
特别适合的SAE-CD衍生物包括其中n为5或6的那些衍生物。
所用的SAE-CD可以从CyDex Pharmaceuticals，Inc.(Lenexa，KS)得到， 且在Stella等的美国专利第5,376,645号和第5,134,127号中描述，其整体 公开通过引用并入本文。Parmerter等的美国专利第3,426,011号公开了具有 磺基烷基醚取代基的阴离子环糊精衍生物。Lammers等(Recl.Trav.Chim. Pays-Bas(1972)，91(6)，733-742)；(Staerke(1971)，23(5)，167-171)和Qu等(J. Inclusion Phenom.Macro.Chem.，(2002)，43，213-221)公开了磺基烷基醚衍 生化的环糊精。Shah等的美国专利第6,153,746号公开了制备磺基烷基醚环 糊精衍生物的方法。可以根据Stella等、Parmerter等、Lammers等或Qu 等的公开制备SAE-CD，如果经处理去除大部分(＞50％)的未衍生化的母体 环糊精，则其可以如本发明所述被使用。SAE-CD可以包含0重量％至少于 50重量％的未衍生化的母体环糊精。
本文所用的术语“亚烷基”和“烷基”(例如，在-O-(C2-C6-亚烷基)SO3- 基团或在烷基胺中)分别包括线性、环状、和支链的、饱和和不饱和(即含有 一个双键)的二价亚烷基基团和单价烷基基团。本文中的术语“烷醇”同样 包括烷醇基团的线性、环状和支链的、饱和和不饱和的烷基部分，其中羟 基可以位于烷基部分上的任意位置。术语“环烷醇”包括未取代的或取代 的(例如，被甲基或乙基)环状醇。
本发明的SAE-CD衍生物的示例性实施方案包括式II的衍生物 (SAEx-α-CD)，其中“x”的范围为1至18；式III的衍生物(SAEy-β-CD)， 其中“y”的范围为1至21；和式IV的衍生物(SAEz-γ-CD)，其中“z”的 范围为1至24，例如：
“SAE”代表与环糊精结合的磺基烷基醚取代基。值“x”、“y”和“z” 代表如本文所定义的就每一CD分子的磺基烷基醚基团的数目而言的平均 取代度。
其他示例性SAE-CD衍生物包括式SAEx-R-CD的那些衍生物(式2)， 其中SAE为磺基甲基醚(SME)、磺基乙基醚(SEE)、磺基丙基醚(SPE)、磺 基丁基醚(SBE)、磺基戊基醚(SPtE)、或磺基己基醚(SHE)；当R(母体环糊 精的环结构)分别为α、β或γ时，x(平均或比取代度)分别为1-18、1-21、 1-24，且CD为环糊精。
示例性的SAE-CD衍生物包括SBE4-β-CD、SBE5.5-β-CD( 环糊精)、SBE7-β-CD(环糊精)、SPE5.6-β-CD、SBE6.1-γ-CD 和SBE7.6-γ-CD。特别适合的SAE-CD衍生物包括SAE-β-CD和SAE-γ- CD。
本发明提供包含具有上式的结构的环糊精衍生物的混合物，其中组合 物每一环糊精分子整体包含平均至少1个且多达3n+6个烷基磺酸部分。 本发明还提供包含单一类型的环糊精衍生物或至少50％的单一类型的环糊 精衍生物的组合物。
应当理解的是可以将上式的其他SAE-CD化合物用于本发明的液体制 剂中。这些其他的SAE-CD制剂与SBE7-β-CD的不同之处在于其被磺基 烷基基团取代的取代度、磺基烷基链中的碳数、其分子量、用于形成SAE-CD 的基本的环糊精中包含的吡喃葡萄糖单元数、或它们的取代方式。另外， 用磺基烷基基团衍生化环糊精以受控的(尽管不准确)方式出现。因此，取代 度的数实际上是代表每一环糊精的磺基烷基基团的平均数目(举例来说， SBE7-β-CD，每一环糊精平均具有7个取代基)。另外，环糊精的羟基基团 的取代的区域化学对于己糖环的具体羟基基团的取代而言是可变的。因此， 不同羟基基团的磺基烷基取代可能在制备SAE-CD时发生，且特别的 SAE-CD将具有优选的(尽管不是排他性的或特异性的)取代方式。鉴于上 述，特别的SAE-CD的分子量的可以随批次变化，且会随SAE-CD变化。 所有这变化可以导致复合平衡常数的变化，这又将影响所需的SAE-CD与 氯吡格雷的摩尔比。平衡常数也在某种程度上随温度而变，且需要比值的 余量(allowance)，从而使得制剂在制备、储存、运输和使用时可能会发生的 温度波动期间保持溶解。平衡常数也可随pH而变化，且需要比值的余量， 从而使得制剂在制备、储存、运输和使用时可能发生的pH波动期间保持溶 解。平衡常数还可随其他赋形剂(例如，缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂)的存在 而变化。因此，SAE-CD/氯吡格雷的比值可能需要不同于本文前述的比值 (±)，从而抵消上述变量。
在一些实施方案中，可以以纯化的组合物的形式获得本发明的环糊精 衍生物，即就存在的环糊精的总量而言，包含至少90重量％或95重量％的 环糊精衍生物的组合物，其余为包含未反应的母体环糊精的环糊精。在优 选的实施方案中，得到包含至少98重量％的环糊精衍生物的纯化的组合物。 在本发明的一些组合物中，未反应的环糊精已基本上被除去，剩余的杂质 (即，组合物的＜5重量％)对于含环糊精衍生物的组合物的性能而言已不重 要。
根据其他实施方案，基于环糊精的总干重，存在于SAE-CD中的未反 应的母体环糊精的量高至约50重量％的SAE-CD或少于约50重量％的 SAE-CD、少于约40重量％、少于30重量％或少于20重量％。
“氯吡格雷/SAE-CD复合物”通常指式(1)的磺基烷基醚环糊精衍生物 与氯吡格雷的笼形复合物或包合复合物。复合物可以为二元或三元复合物 (复合氯吡格雷的盐形式)。存在于分子复合物中的SAE-CD：氯吡格雷的摩 尔比范围为约1∶1。然而，应理解的是，总体上溶液中的SAE-CD与氯吡格 雷的摩尔比将更高，从而在摩尔数上SAE-CD应通常(但非必须)过量于氯 吡格雷。过量的量可以通过氯吡格雷形式的固有溶解度、氯吡格雷形式的 期望剂量、和具体的氯吡格雷形式和具体的SAE-CD之间的包合配合的结 合常数确定。
“大部分”指治疗化合物的至少约50重量％。在各种具体的实施方案 中，在药物制剂中，大于50重量％、60重量％、75重量％、90重量％或 95重量％的氯吡格雷可以与SAE-CD复合。复合的药物的实际百分比将根 据表征具体的SAE-CD与氯吡格雷的复合平衡常数以及可以复合的 SAE-CD和氯吡格雷的浓度而变化。
图1图示了根据Higuchi等在Phase Solubility Techniques，Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation(Ed.CN.Reilly，John Wiley & Sons Inc.，Vol.4(1965)，pg.117-212)中的方法进行的相溶解度研究的结果，其在 摩尔基础上比较了用于与氯吡格雷结合的各种环糊精(SBE6.6-β-CD、 SBE5.5-β-CD、SBE7.6-γ-CD、SPE5.8-α-CD、SPE5.6-β-CD、SPE5.4-γ-CD、 SBE3.9-α-CD，SPE5.0-β-CD、和SBE2.4-α-CD)与HP-β-CD和α-CD相比 较的溶解能力。在将溶液的pH保持在-5.5的滴定装置中进行研究。通过使 用UV检测的HPLC分析样品的氯吡格雷含量。
图1中详述的结果显示SAE-CD的性能通常好于HP-β-CD。具体而 言，在测试条件下SBE7-β-CD提供了最高的溶解程度。SAE-β-CD和 SAE-γ-CD衍生物对增溶氯吡格雷特别有用。必须注意到的是，可以通过 改变测试条件和/或溶液性质而改善各种SAE-CD衍生物的性能。
如实施例19中详述的，在各种温度和pH和磷酸盐缓冲剂浓度下，评 价了本发明的水性液体制剂中氯吡格雷的热和水解稳定性。对含HP-β-CD 而非SAE-CD的液体制剂进行类似的评价。尽管用SAE-CD可以比用 HP-β-CD增溶基本上更多的氯吡格雷，但所述研究利用等摩尔量的环糊精 衍生物。这些结果(图2a-2b)显示，与存在HP-β-CD的条件下的氯吡格雷的 热分解或水解相比，在存在SAE-CD的情况下氯吡格雷的热分解或水解率 较低。
氯吡格雷稳定性的另一个量度为当存在于溶液中时，其手性反转率。 如实施例19中详述的，在各种温度和pH和磷酸盐缓冲剂浓度下评价本发 明的水性液体制剂中氯吡格雷的稳定性。对含HP-β-CD而非SAE-CD的液 体制剂进行类似的评价。通过比较pH～5.5和pH～8的制剂中的对映异构体 (R∶S)之比，可以看出(S)-氯吡格雷至(R)-氯吡格雷的手性转化率取决于介质 的pH(图3a-3b)。必须注意到的是，含SAE-CD的制剂显示出氯吡格雷的 稳定化比那些含HP-β-CD的制剂具有显著改善，即基本上较少的S-氯吡格 雷至R-氯吡格雷的转化。该结果(图3a-3b)证明了在在溶液中稳定氯吡格雷 防止手性反转方面，SAE-CD优于HP-β-CD。
如实施例19所详述的，评价两种SAE-CD基制剂和HP-β-CD基制剂 的光化学稳定性。在9天的时期内将各制剂的一部分暴露于荧光。在各时 间点，取溶液的等分试样并通过HPLC分析以测定其杂质分布和异构体含 量。
图4a和4b图示了用于测定荧光辐射对氯吡格雷的手性反转的影响的 稳定性分析的结果。结果证明，对于手性反转(和最终的外消旋化)，与由 HP-β-CD提供的有限的稳定化程度相比，由SBE-β-CD提供的氯吡格雷的 稳定化出人意料地更高。
就形成沉淀物而言，本发明的液体制剂的化学稳定性可以通过调节液 体载体的pH而增强。也可以通过将液体制剂转化为固体或粉末制剂而增强 化学稳定性。
本发明的组合物或制剂置于其中以进行复溶的水(对于蒸馏水和/或去 离子水)的pH范围通常可以为1至8，条件是水不包括大量的缓冲剂或不 包括缓冲剂；然而，也可以制备有更高或更低pH值的组合物或制剂。pH 可以根据给药至患者的预期模式变化。非消化道制剂的pH范围通常可以 为约pH 4至约pH 8或约pH 4至约pH 6。口服制剂的pH范围通常为约 pH 1至约pH 8、约pH 4至约pH 8、约pH 4至约pH6、约pH 1至约pH 3 或约pH 1至约pH 4。pH溶解度图(图5)显示氯吡格雷的溶解度(不存在环 糊精衍生物)取决于pH。在约3的溶液pH下，氯吡格雷硫酸氢盐的溶解 度为约5.0mg/ml。在低于约pH 3下，氯吡格雷的溶解度急剧增加，在高 于约pH 3下，氯吡格雷的溶解度减少如下：
溶液pH 氯吡格雷的溶解度 (mg/ml；近似值) 3.5 1.79 4.0 0.279 4.5 0.171 5.12 0.083 6.60 0.082
在pH～5.5下的氯吡格雷在SAE-CD中的相溶解度图(图6a和6b)显示 氯吡格雷的溶解度取决于环糊精含量。图6b中的直线的斜率为约0.15，表 示在pH 5.5下溶解氯吡格雷所需的接近最小的SBE-β-CD与氯吡格雷的摩 尔比为至少约6∶1。当SAE-CD的浓度增加时，更大量的氯吡格雷可以被溶 解且可以制备更浓的氯吡格雷溶液。因此，可以通过使用更高浓度的 SAE-CD来制备氯吡格雷的浓缩制剂。对于非消化道应用，浓缩溶液将减 少给药体积并可能允许更快的给药。浓缩溶液也可以允许以更小的体积经 口给药剂量，且所需的更高的SAE-CD浓度将提供改善的抗微生物作用以 及可能改善的掩味。另外，也可以制备稀溶液，且所需的环糊精的量将减 少。稀溶液允许更慢地给药制剂以及可能的更好地控制剂量随时间变化的 给药。
本发明还提供了包含磺基烷基醚环糊精、氯吡格雷、药学可接受的载 体和任选的其他成分的经掩味的口服制剂。在一些实施方案中，经掩味的 制剂包含SAE-CD、氯吡格雷、药学可接受的载体以及水性溶剂、助悬剂、 缓冲剂、表面活性剂、共溶剂和/或调味剂如甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖 醇和本领域的技术人员熟知的其他调味剂。实施例15和17分别描述了包 含氯吡格雷硫酸氢盐、SAE-CD和糖如甘露醇或D-葡萄糖的示例性的经掩 味的制剂。所需的SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比可以取决于其给药模式、 包含其的制剂的pH、预期的给药环境的pH。通常，摩尔比范围可以在6∶1 和8∶1、6∶1至10∶1、5∶1至12∶1、4∶1至15∶1、5∶1至14∶1、6∶1至13∶1、 或6∶1至12.5∶1；和/或至少0.05∶1、至少0.25∶1、至少0.2∶1、至少0.5∶1、 至少1∶1、至少2∶1、至少3∶1、至少4∶1、至少5∶1、至少6∶1、至少7∶1、或 至少8∶1；和/或最多100∶1、最多75∶1、最多50∶1、最多40∶1、最多35∶1、 最多30∶1、最多25∶1、最多20∶1、最多15∶1、最多14∶1最多12.5∶1、最多 12∶1、最多10∶1、最多8∶1、最多6∶1、最多5∶1、最多4∶1、最多3∶1、或最 多2∶1。复溶的制剂pH可以低，例如pH 1-2之间，这适宜口服使用。
本发明的制剂可以包括氯吡格雷与第二治疗剂的组合。第二治疗剂可 以选自由以下组成的组：非甾体抗炎药物如吡罗昔康和阿司匹林；抗凝血 剂(例如华法林、抗凝血酶III、未分级肝素、类肝素如达那肝素、低分子量 肝素如依诺肝素、选择性因子Xa抑制剂如磺达肝癸钠(fondaparinux)和直接 凝血酶抑制剂如阿加曲班和比伐卢定)；抗血小板剂(例如阿那格雷、双嘧达 莫、聚集抑制剂如西洛他唑和坎格雷洛(cangrelor)以及糖蛋白IIb/IIIa抑制 剂如依非巴特和替罗非班)；抗镰状细胞形成剂如羟基脲；血液流变剂如己 酮可可碱；以及血栓溶解剂(例如生物响应调节剂如drotrecogin alpha和 pexelizumab、血栓溶解酶如链激酶和尿激酶、以及组织纤溶酶原激活剂如 阿替普酶和替奈普酶)。这在实施例24和25中得到说明，其中，将氯吡格 雷与替罗非班盐酸盐一水合物和依诺肝素钠组合配制。
在一些实施方案中，第二治疗剂用于治疗镰状细胞疾病。这样的第二 治疗剂的实例为：1)对经受疼痛、发热-发热性疾病急性胸部综合征、急性 脾隔离症、再生障碍性危象(aplastic crisis)、急性脑卒中或神经事件的镰状 细胞患者的管理方案中包括的药物；2)叶酸补充，例如作为羟基脲治疗方 案一部分；3)NSAID如布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、吗啡、 氢化吗啡酮和酮咯酸；4)抗生素如青霉素、青霉素衍生物、头孢菌素(如头 孢曲松、头孢噻肟、和本领域人员熟知的其他头孢菌素)、大环内酯类(如阿 奇霉素、红霉素)、克林霉素和万古霉素；5)去铁胺、如作为因长期输血需 要的铁螯合治疗方案的一部分；6)支气管扩张剂；7)利尿剂如呋塞米；8) 抗焦虑药如劳拉西泮、咪达唑仑或双羟萘酸羟嗪；9)α-激动剂如依替福林、 去氧肾上腺素、肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、或特布他林；10)肼屈嗪； 11)己酮可可碱；12)地尔硫卓；13)促性腺素释放激素类似物如亮丙瑞林或 氟他胺；14)己烯雌酚；和15)其组合。
存在的其他的药物的量以及因此的氯吡格雷与存在的其他的药物的比 值取决于期望的临床作用。然而，可以从监管机构如U.S.Food and Drug Administration、或加拿大(Health Canada)、墨西哥(Mexico Department of Health)、欧洲(European Medicines Agency(EMEA))、南美洲(特别是阿根廷 (Administración Nacional de Medicamentos，Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT))和巴西(Ministério da Saúde))、澳大利亚(Department of Health and Ageing)、非洲(特别是南非(Department of Health)和津巴布韦(Ministry of Health and Child Welfare))或亚洲(特别是日本(Ministry of Health，Labour and Welfare)、台湾(Executive Yuans Department of Health)和中国(Ministry of Health People’s Republic of China))中的其他类似的公认的机构的资源得到 关于每种药品的相对剂量的指导。
当氯吡格雷与其他药物存在于包含SAE-CD的水溶液中时，可能存在 氯吡格雷和其他药物与SAE-CD的竞争性结合。可以在某种程度上通过比 较氯吡格雷的结合常数和其他药物的结合常数来预测可能发生竞争性结合 的程度。药物对具体的环糊精的结合常数越大，药物与环糊精结合得越牢 固，且可以被环糊精衍生物增溶的药物的量越大。如果其他药物对于 SAE-CD的结合常数比氯吡格雷与SAE-CD的结合常数大得多，那么其他 药物将可能竞争性地结合SAE-CD。如果其他药物与SAE-CD的结合常数 比氯吡格雷与SAE-CD的结合常数小得多，那么那么其他药物将可能不会 竞争性地结合SAE-CD。
如果其他药物与SAE-CD的结合常数接近氯吡格雷与SAE-CD的结合 常数，那么竞争性结合发生的程度受这两种药物的相对摩尔比的影响大于 受两种药物的结合常数的影响。换言之，如果以比氯吡格雷的摩尔浓度基 本上更高的摩尔浓度给药其他药物，那么与以比氯吡格雷的摩尔浓度基本 上更低的摩尔浓度给药其他药物相比，其他药物将更加竞争性地结合 SAE-CD。
根据实施例22制备包含SAE-CD、氯吡格雷硫酸氢盐、水性缓冲剂和 阿司匹林的示例性制剂。在该实施例中，将过量的氯吡格雷硫酸氢盐加入包 含固定量的SAE-CD和变化量的阿司匹林的溶液。图7图示了竞争性结合 研究的结果。该结果显示当置于包含SAE-CD和氯吡格雷盐的溶液中时， 阿司匹林竞争性地结合SAE-CD。因此，在包含氯吡格雷和阿司匹林两者 的制剂中，与增溶单独的一种成份相比，制剂可能需要或可能不需要更多 的SAE-CD以增溶全部两种成分。
尽管不必需，但是本发明的制剂可以包括抗氧化剂、酸化剂、碱化剂、 缓冲剂、疏松剂、冷冻保护剂、密度调节剂、电解质、调味剂、芳香剂、 葡萄糖、稳定剂、增塑剂、增溶剂、甜味剂、表面张力调节剂、挥发性调 节剂、粘度调节剂、本领域的技术人员熟知的用于药物制剂中的其他赋形 剂、或其组合。
可以将复合增强剂加入本发明的水性液体制剂。复合增强剂为能够增 强氯吡格雷与SAE-CD复合的一种或多种化合物。当存在复合增强剂时， SAE-CD与氯吡格雷的所需比值可能需要改变，从而需要较少的SAE-CD。 适宜的复合增强剂包括一种或多种药理学惰性的水溶性聚合物、羟基酸和 通常用于液体制剂中以增强具体的制剂与环糊精复合的其他有机化合物。 适宜的水溶性聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(如纤维 素的水溶性衍生物)和水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖如菊粉、果 胶、褐藻胶衍生物和琼脂、以及多肽如酪蛋白和明胶。半合成聚合物包括 纤维素衍生物如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、其混合醚如 羟丙基甲基纤维素以及其他混合醚如羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基纤维素及其盐，特别是羧甲 基纤维素钠。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)和聚乙烯基衍生物 (聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚苯乙烯磺酸盐)和丙烯酸的各种共聚物(例 如卡波姆)。适宜的羟基酸包括例如但不限于柠檬酸、苹果酸、乳酸和酒石 酸以及本领域的技术人员熟知的其他羟基酸。
亲水性聚合物可以用于改善包含环糊精的制剂的性能。Loftsson已公开 一些适宜与环糊精(未衍生化的或衍生化的)组合使用以增强环糊精的性能 和/或性质的聚合物。适宜的聚合物公开于Pharmazie(2001)，56(9)，746-747； International Journal of Pharmaceutics(2001)，212(1)，29-40；Cyclodextrin： From Basic Research to Market，International Cyclodextrin Symposium，10th， Ann Arbor，MI，United States，May 21-24，2000(2000)，10-15(Wacker Biochem Corp.：Adrian，Mich.)；PCT International Publication No.WO 9942111；Pharmazie，(1998)，53(11)，733-740；Pharm.Technol.Eur，(1997)， 9(5)，26-34；J.Pharm.Sci.(1996)，85(10)，1017-1025；European Patent Application EP0579435；Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins，9th，Santiago de Comostela，Spain，May 31-June 3，1998(1999)， 261-264(Editor(s)：Labandeira，J.J.Torres；Vila-Jato，J.L.Kluwer Academic Publishers，Dordrecht，Neth)；S.T.P.Pharma Sciences(1999)，9(3)，237-242； ACS Symposium Series(1999)，737(Polysaccharide Applications)，24-45； Pharmaceutical Research(1998)，15(11)，1696-1701；Drug Development and Industrial Pharmacy(1998)，24(4)，365-370；International Journal of Pharmaceutics(1998)，163(1-2)，115-121；Book of Abstracts，216th ACS National Meeting，Boston，August 23-27(1998)，CELL-016，American Chemical Society；Journal of Controlled Release，(1997)，44/1(95-99)；Pharm. Res.(1997)，14(11)，S203；Investigative Ophthalmology & Visual Science， (1996)，37(6)，1199-1203；Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials(1996)，23rd，453-454；Drug Development and Industrial Pharmacy(1996)，22(5)，401-405；Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins，8th，Budapest，Mar.31-Apr.2， (1996)，373-376.(Editor(s)：Szejtli，J.；Szente，L.Kluwer：Dordrecht，Neth.)； Pharmaceutical Sciences(1996)，2(6)，277-279；European Journal of Pharmaceutical Sciences，(1996)4(SUPPL.)，S144；Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh，Scotland，UK September 15-17，1996； Pharmazie，(1996)，51(1)，39-42；Eur.J.Pharm.Sci.(1996)，4(SuppL)，S143； US Patents No.5,472,954和No.5,324,718；International Journal of Pharmaceutics(Netherlands)，(Dec.29，1995)126，73-78；Abstracts of Papers ofthe American Chemical Society，(02APR 1995)209(1)，33-CELL；European Journal of Pharmaceutical Sciences，(1994)2，297-301；Pharmaceutical Research(New York)，(1994)11(10)，S225；International Journal of Pharmaceutics(Netherlands)，(Apr 11，1994)104，181-184；和International Journal of Pharmaceutics(1994)，110(2)，169-77中，其整体公开在此通过引用 并入本文。
其他适宜的聚合物为通常用于药物制剂领域的公知的赋形剂，且包括 在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Alfonso R. Gennaro(editor)，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，pp.291-294； Alfred Martin，James Swarbrick and Arthur Commarata，Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences，3rd edition(Lea & Febinger，Philadelphia，PA，1983，pp.592-638)；A.T.Florence和D.Altwood， (Physicochemical Principles of Pharmacy，2nd Edition，MacMillan Press， London，1988，pp.281-334中。本文所引用的参考文献的全部公开通过引用 并入本文。其他适宜的聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合 物(如纤维素的水溶性衍生物)和水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖如 菊粉、果胶、褐藻胶衍生物(例如海藻酸钠)和琼脂、以及多肽如酪蛋白和明 胶。半合成聚合物包括纤维素衍生物如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙 基纤维素、其混合醚如羟丙基甲基纤维素以及其它混合醚如羟乙基乙基纤 维素和羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基纤维 素及其盐，特别是羧甲基纤维素钠。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙 二醇)和聚乙烯基衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚苯乙烯磺酸盐)以 及丙烯酸的各种共聚物(例如卡波姆)。本文未指定的符合水溶解度、药学可 接受性和药理学非活性标准的其他天然、半合成和合成聚合物同样被认为 是在本发明的范围内。
可以将增溶剂加入本发明的水性液体制剂。增溶剂为能够增强氯吡格 雷在液体制剂中的溶解度的一种或多种化合物。当存在复合增强剂时， SAE-CD与氯吡格雷的比值可能需要改变，从而需要较少的SAE-CD。适宜 的增溶剂包括一种或多种有机溶剂、洗涤剂、皂、表面活性剂和通常用于 口服溶液制剂中以增强具体制剂的溶解度的其他有机化合物。适宜的有机 溶剂包括例如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、泊洛沙姆和本领域的普通 技术人员熟知的其他有机溶剂。
可以使用被认为是增溶剂的表面活性剂以增强氯吡格雷的溶解并减少 溶解氯吡格雷所需的SAE-CD的量。根据实施例14制备包含SAE-CD、氯 吡格雷硫酸氢盐、水性缓冲剂和表面活性剂的示例性制剂。当同时使用聚 乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和聚山梨酯80(Tween)时，氯吡格雷 的溶解度有显著的增加。也可以将其他表面活性剂例如但不限于： 聚山梨酯20、40、60和80、泊洛沙姆、 聚乙二醇衍生物、胆酸和它们的衍生物，以及本领域普通技术人员熟知的 其他表面活性剂与SAE-CD组合使用。美国专利第6,451,339号中公开了 示例性的增溶剂；然而，可以将用于制药工业中的其他增溶剂用于本发明 的制剂中。
SAE-CD和表面活性剂的组合使用可以对氯吡格雷的溶解度带来增效、 加合或负面的作用。如实施例14所说明的，观察到的作用可能取决于表面 活性剂的浓度，使用不同浓度的相同的表面活性剂可以产生不同的作用。
如表14a和14b所示，当以1-2重量/体积％的浓度使用时，Tween 80 显示加合作用，当用以0.1、0.5、5和10重量/体积％的浓度使用时，为负 面的作用。在浓度介于between 1-5重量/体积％之间时，Solutol(表14c和 14d)显示溶解度的增效作用。Solutol浓度为10重量/体积％时，在有或没有 CAPTISOL的情况下，溶解度没有改变。不受具体的机制的束缚，在表面 活性剂与环糊精一起使用时观察到的负面的溶解度可能归因于分子在通过 复合剂(在此情况下为环糊精)增溶药物中充当竞争性抑制剂的表面活性剂。 类似地，复合剂(环糊精)将表面活性剂“推”离溶液，使其不能用于增溶药 物。
如本文所用的，术语“调味剂”意指用于赋予制药制剂宜人味道(对于 药物制剂通常为香味)的化合物。示例性的调味剂或调味品包括合成调味油 和调味芳香物质和/或天然油、植物、花、果实等的提取物及其组合。这些 还可以包括桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、桂花油、茴香油、桉、百里 香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和肉桂油。其他有用的 调味剂包括香草、柑橘油包括柠檬、橘子、葡萄、酸橙和葡萄柚、以及水 果香精包括苹果、梨、桃、草莓、树莓、樱桃、李、菠萝、杏等。已发现 特别有用的调味剂包括可商购的草莓、橘子、葡萄、樱桃、香草、薄荷和 柑橘调味剂及其混合物。调味剂的量可能取决于一些因素，包括所需的感 官效果。调味剂应以本领域的普通技术人员期望的任意量存在。特别地， 调味剂为草莓和樱桃调味剂以及柑橘调味剂如橘子。
本文所用的术语“甜味剂”意指将用于赋予制剂甜味的化合物。这样 的化合物包括例如但不限于阿司帕坦、右旋葡萄糖、甘油、甘露醇、糖精 钠、山梨醇、木糖醇、果糖、高果糖玉米糖浆、麦芽糊精、三氯蔗糖、蔗 糖、本领域的普通技术人员熟知的其他物质、及其组合。
本文所用的芳香剂为相对易挥发物质或产生可检测的芳香、香味或气 味的物质的组合。示例性的芳香剂包括通常由FD&C接受的那些。
本文所用的，术语“碱化剂”意指用于提供碱性介质的化合物。这样 的化合物包括例如但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧 化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、有 机胺碱、碱性氨基酸和三乙醇胺以及本领域的普通技术人员熟知的其他化 合物。
本文所用的，术语“酸化剂”意指用于提供酸性介质的化合物。这样 的化合物包括例如但不限于乙酸、酸性氨基酸、柠檬酸、富马酸和其他α 羟基酸、盐酸、抗坏血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸以及本领域的普通 技术人员熟知的其他化合物。
本文所用的术语“防腐剂”意指用于防止微生物生长的化合物。这样 的化合物包括例如但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、十六 烷基氯化吡啶、三氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞、 间甲酚、十四烷基γ甲基吡啶氯化物、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、 丙酸钠、山梨酸、麝香草酚、和尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、或尼 泊金丁酯、以及本领域的普通技术人员熟知的其他化合物。
文所用的术语“抗氧化剂”意指抑制氧化因而用于防止制剂通过氧化 过程的恶化的制剂。这样的化合物包括例如但不限于丙酮、硫酸氢钠、抗 坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、 膦酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、硫化钠、亚 硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、硫代乙醇酸、偏亚硫酸氢钠、 EDTA(乙二胺四乙酸盐)、三胺五乙酸盐、以及本领域的普通技术人员熟知 的其他化合物。
本文所用的术语“缓冲剂”意指用于抵抗由于稀释或加入酸或碱而导 致的pH变化的化合物。这样的化合物包括例如但不限于乙酸、乙酸钠、己 二酸、苯甲酸、苯甲酸钠、柠檬酸、马来酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、 乳酸、酒石酸、甘氨酸、偏磷酸钾、磷酸钾、一碱价乙酸钠(monobasic sodium acetate)、碳酸氢钠、酒石酸钠和无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物、以及 本领域的普通技术人员熟知的其他化合物。
本文所用的术语“稳定剂”意指用于稳定治疗剂以抵抗否则会降低制 剂的治疗活性的物理、化学或生化过程的化合物。适宜的稳定剂包括例如 但不限于白蛋白、唾液酸、肌酐、甘氨酸和其他氨基酸、烟酰胺、乙酰色 氨酸钠、氧化锌、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二 醇、辛酸钠和糖精钠、以及本领域的普通技术人员熟知的其他稳定剂。
本文所用的术语“粘度调节剂”意指能增加或减少液体制剂的粘度的 化合物或化合物的组合。本文公开的一些聚合物可以用作粘度调节剂。
本文所用的术语“张性调节剂”意指能用于调节液体制剂的张性的一 种或多种化合物。适宜的张性调节剂包括甘油、乳糖、甘露醇、右旋葡萄 糖、氯化钠、硫酸钠、山梨醇、海藻糖和本领域的普通技术人员熟知的那 些张性调节剂。
本文所用的术语“消泡剂”意指能够防止或减少形成于液体制剂表面 上的起泡量的一种或多种化合物。适宜的消泡剂包括例如但不限于二甲基 硅油、二甲硅油、辛苯昔醇、以及本领域的普通技术人员熟知的其他消泡 剂。
本文所用的术语“疏松剂”意指用于增加可复溶的固体的体积和/或在 制备过程中有助于控制制剂性质的化合物。这样的化合物包括例如但不限 于右旋糖酐、海藻糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、肌醇、甘露醇、山 梨醇、二甲基亚砜、甘油、白蛋白、乳糖醛酸钙、以及本领域的技术人员 熟知的其他疏松剂。
本文所用的术语“冷冻保护剂”意指用于保护活性治疗剂防止冻干期 间的物理或化学降解的化合物。这样的化合物包括例如但不限于二甲基亚 砜、甘油、海藻糖、丙二醇、聚乙二醇、以及本领域的普通技术人员熟知 的其他冷冻保护剂。
应该理解的是，制药领域中使用的化合物通常用于多种功能或目的。 因此，如果本文指定的化合物仅仅被提及一次或用于定义本文中的一个以 上的术语，其目的或功能不应被解释为仅限于提及的目的或功能。
可以通过大量不同的方法制备本发明的液体制剂。根据一种方法，制 备包含SAE-CD的第一水溶液。然后，制备包含氯吡格雷的第二溶液。最 后，混合第一和第二溶液以形成液体制剂。第一和第二溶液可以独立地包 含本文所述的其他赋形剂和制剂。另外，第二溶液可以为水和/或有机溶剂 基溶液。另一种制备方法类似于上述方法，不同之处在于直接将氯吡格雷 加入第一溶液而不形成第二溶液。制备液体制剂的第三种方法类似于上述 第一种方法，不同之处在于直接将SAE-CD加入含有氯吡格雷的水性第二 溶液而不形成第一溶液。制备液体制剂的第四种方法包括以下步骤：将包 含氯吡格雷的水溶液加入粉末或微粒SAE-CD并混合溶液直至SAE-CD溶 解。制备液体制剂的第五种方法包括以下步骤：直接将氯吡格雷加入粉末 或微粒SAE-CD，然后加入水溶液并混合直至SAE-CD和氯吡格雷溶解。 制备液体制剂的第六种方法包括以下步骤：加热第一溶液或加热第二溶液， 或加热上述方法描述的任意溶液的组合，然后为使分别地加热的溶液冷却 的步骤。制备液体制剂的第七种方法包括以下步骤：调节第一溶液的pH或 调节第二溶液的pH或调节任意上述方法所述的任一溶液的组合的pH。第 八种方法包括以下步骤：通过任意上述方法制备液体制剂，然后为通过冻 干、滚筒干燥、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、真空干燥、抗溶剂沉淀或利用 超临界或近超临界流体的方法分离固体物质的步骤。任意上述溶液可以包 含如本文所述的其他药用赋形剂或成分。
制备液体制剂的方法的一些实施方案进一步包括以下步骤：1)通过过 滤介质过滤制剂，其中孔径为约5μm或更小；2)通过辐射将液体制剂灭菌； 3)通过用环氧乙烷处理将液体制剂灭菌；4)从灭菌的液体制剂中分离无菌粉 末；5)用惰性气体吹扫液体以减少液体中溶解的氧量；和/或6)将用于制备 液体制剂的一种或多种溶液加热。
本发明提供了试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒包括含有液体运载 体的第一腔室和含有如本文所述的可复溶的固体药物组合物的第二腔室。 第一和第二腔室可以为整体的或衔接的或组装的以形成具有至少两个腔室 的容器，或者腔室可以为分离的以形成分离的容器。液体运载体包括水性 液体载体如水、右旋葡萄糖、盐水、乳酸林格氏液、或用于制备液体药物 化合物的任何其他药学可接受的水性液体运载体。在一些实施方案中，试 剂盒包括包含可复溶的固体药物组合物的容器，以及包含液体载体的容器。 在其他的实施方案中，试剂盒包括包含至少两个腔室的容器，其中腔室包 含可复溶的固体药物组合物，另一腔室包含液体载体。
在一些实施方案中，试剂盒包括：包含含有SAE-CD的药物组合物的 第一腔室，和包含含有氯吡格雷的药物组合物的第二腔室。第一和第二腔 室可以为整体的或衔接的或组装的以形成具有至少两个腔室的容器，或者 腔室可以为分离的以形成分离的容器。可以将第一和第二组合物与液体载 体混合，该液体载体可以包括或可以不包括在盒内，在给药至患者前将其 配制为液体剂型。第一和第二药物组合物的任何一种或两者都可以包括额 外的药用赋形剂。试剂盒可以以各种形式获得。在第一试剂盒中，第一和 第二药物组合物在分离的容器或具有两个或多个腔室的容器的分离的腔室 中提供。可以独立地以固体或粉末或液体形式提供第一和第二药物组合物。 例如，可以以可复溶的粉末的形式提供SAE-CD，且可以以粉末形式提供 氯吡格雷。根据一个实施方案，试剂盒将进一步包含药学可接受的用于助 悬和溶解第一和/或第二药物组合物的药学可接受的液体载体。可选地，独 立地包括液体载体和第一和/或第二药物组合物。然而，也可以在独立于第 一和第二药物组合物的容器或腔室提供液体载体。如上，第一药物组合物、 第二药物组合物和液体载体可以独立地包含防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、 酸化剂、电解质、其他治疗剂、碱化剂、抗微生物剂、抗真菌剂、增溶、 粘度调节剂、调味剂、甜味剂或其组合。
试剂盒的一些实施方案包括以下试剂盒：其中1)将第一和第二药物组 合物包含于分离的容器中或包含于具有两个或多个腔室的容器的分离的腔 室中；2)试剂盒进一步包含分离的药学可接受的液体载体；3)第一和/或第 二药物组合物的每一次出现独立地包含液体载体；4)每次出现时，药物组 合物的容器独立地选自真空容器、包、袋、小瓶、瓶、或本领域的技术人 员熟知的用于给药液体制剂的任何药学可接受的装置；5)第一药物组合物 和/或第二药物组合物和/或液体载体进一步饱含抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、 增溶剂或溶解度增强剂、复合增强剂、冻干助剂(例如疏松剂或稳定剂)、电 解质、其他治疗剂、碱化剂、抗微生物剂、抗真菌剂、粘度调节剂、调味 剂、甜味剂或其组合；6)以冷冻的方式提供试剂盒；8)已经用药学可接受的 惰性气体吹扫液体载体和/或腔室以去除基本上所有的溶解在液体载体中 的氧气；9)腔室基本上无氧；10)液体载体进一步包括能保持pH在约2-7 的缓冲剂；11)腔室和溶液为无菌的。
本文所用的术语“单位剂型”指含有一定量的活性成分以及稀释剂或 载体的单独的剂型，所述量为单独的治疗给药通常需要的一个或多个预先 确定的单位。在多剂量形式如填充液体的瓶的条件下，所述预先确定的单 位为多剂量形式的一部分如一半或四分之一。应理解的是，对任意患者的 具体的剂量水平将取决于多种因素，包括受治疗的指征、所用的治疗剂、 治疗剂的活性、指征的严重性、患者的健康、年龄、性别、体重、饮食和 药理学反应、所用的具体剂型、以及其他因素。
本文所用的短语“药学可接受的”指那些处于合理的医学判断范围内， 适于与人类和动物的组织接触实用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或 其他问题或并发症，与合理的效益风险比相称的化合物、物质、组合物和/ 或剂型。
本文所用的术语“患者”或“对象”指一般的温血动物，如哺乳类， 如猫、狗、小鼠、豚鼠、马、奶牛、绵羊、非人类和人类。
本发明的液体制剂应包含有效量的氯吡格雷。术语“有效量”应理解 为是预期的治疗有效量。治疗有效量为足以引起所需的或预期的治疗反应 的氯吡格雷的量或数量，或者换言之，为当给药患者时的足以引起可观的 生物学反应的量。
本发明还提供包含治疗有效量的氯吡格雷、磺基烷基醚环糊精(例如 SBE7-β-CD)和药学可接受的固体载体的药用固体剂型，其中SAE-CD与氯 吡格雷的摩尔比如本文所定义。SAE-CD和氯吡格雷可以以掺合物的形式、 以预形成的复合物的形式、或其组合包括在剂型中。可以用制药学中的常 规方法制备固体剂型。在掺合物中，使用低能混合器将固体SAE-CD和固 体氯吡格雷物理混合以使复合物的形成最小化。可以通过在液体载体如水 性液体载体中混合SAE-CD和氯吡格雷而制备固体的预形成的复合物，以 形成复合物，然后去除液体载体，从而形成固体的预形成的复合物。可选 地，可以使用高能研磨法，用SAE-CD和氯吡格雷制备复合物，其中，以 固体或液体形式独立地提供任一成分或全部两种成分。
本发明的组合物或制剂中SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比将根据制剂的 pH或预期的使用制剂的环境的pH变化。举例来说，当制剂的pH或预期 的使用制剂的环境的pH小于约3.5时，摩尔比可以少于约6∶1。可选地， 当制剂的pH或预期的使用环境的pH为约3.5或大于约3.5时，SAE-CD 与氯吡格雷的摩尔比范围可以为至少约6∶1、约6∶1至8∶1或至少约8∶1。当 制剂的pH或预期的使用环境的pH为约5.5或约5.5至8时，摩尔比可以 为至少约6.5∶1或至少6.6∶1。当制剂的pH或预期的使用环境的pH约为8 时，摩尔比可以为至少约7.25∶1或至少7.3∶1。
预期的使用环境可以为药物制剂或给药制剂的对象的一部分，如对象 的循环系统或消化道的一部分。如果预期的使用环境为胃区(表示将 SAE-CD和氯吡格雷给药至胃区如胃或十二指肠并在其中释放)，则可以使 用少于6∶1或少于3∶1的摩尔比。如果预期的使用环境紧邻胃区下游(表示 将SAE-CD和氯吡格雷给药至空肠或回肠并在其中释放)，则可以使用至少 6∶1或至少8∶1的摩尔比。
对于经口给药以及经胃给药和释放，可以将SAE-CD如SBE7-β-CD与 氯吡格雷的摩尔比进一步降低至如实施例16和18所述的约4∶1或更少， 或降低至如实施例23所述的约0.5∶1或更少，这是因为：1)GI道的pH影 响氯吡格雷的固有溶解度的增加，从而需要较低的SAE-CD与氯吡格雷的 摩尔比以溶解药物；或2)制剂的pH可以为至少弱酸性的。实施例16和18 中的示例性的可复溶的制剂的pH范围为pH 1-2。
为了使本发明的液体制剂澄清，SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比可以根 据制剂的pH改变。在约8的pH下，摩尔比应为至少约7.25∶1或至少约7.3∶1， 在约5.5的pH下，摩尔比应为至少约6.5∶1或至少约6.6∶1。该摩尔比足以 提供澄清溶液；然而，更高的摩尔比将通过增加被SAE-CD结合的氯吡格 雷的百分比而产生改善的对于水解、光解和手性反转的稳定性。
确定根据以下实施例制备的制剂的SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比。还 确定液体制剂的pH。数据总结如下。
实施例编号 溶液的pH 近似的摩尔比 2和3 ～5.5 36∶1 4和5 ～8.0 36∶1 10、11、12和13 ～5.5 9∶1 15和17 ～1.8 10∶1 16和18 ～1.5和～1.8 5∶1 19 ～5.5 33∶1 20 ～5.5 16∶1 23 片剂 1∶1 24和25 ～5.5 10∶1
不需要提供SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比的上限，因为存在过量的 SAE-CD只会用来进一步稳定氯吡格雷。然而，本发明包括以下实施方案： 其中SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比的上限为少于1000∶1、少于或约500∶1、 少于或约250∶1、少于或约100∶1、少于或约75∶1、少于或约50∶1、少于或 约40∶1、少于或约30∶1、少于或约20∶1、少于或约17.5∶1、少于或约15∶1、 少于或约12.5∶1、少于或约10∶1。这些上限可以与本文提出的其它下限组 合使用。
本发明的组合物或方法的SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比的范围可以为 6∶1和8∶1、6∶1至10∶1、5∶1至12∶1、4∶1至15∶1、5∶1至14∶1、6∶1至13∶1 或6∶1至12.5∶1；和/或至少0.05∶1、至少0.25∶1、至少0.2∶1、至少0.5∶1、 至少1∶1、至少2∶1、至少3∶1、至少4∶1、至少5∶1、至少6∶1、至少7∶1或 至少8∶1；和/或最多100∶1、最多75∶1、最多50∶1、最多40∶1、最多35∶1、 最多30∶1、最多25∶1、最多20∶1、最多15∶1、最多14∶1最多12.5∶1、最多 12∶1、最多10∶1、最多8∶1、最多6∶1、最多5∶1、最多4∶1、最多3∶1或最多 2∶1。
将根据实施例23制备的片剂溶解于一升柠檬酸/磷酸盐缓冲剂中。将 片剂用作对照/参比样品。每片剂包含75mg氯吡格雷的游离碱等 效物。如图9所示，预形成的复合物和包含SAE-CD的物理混合物基片剂 具有比片剂更快的溶出速率，且其还具有较高的最终浓度。这 种更快的溶出时间可以导致更快的吸收，且因此可以导致更快/更迅速的治 疗起效。
以游离碱形式表示，氯吡格雷的通常口服每日剂量为75mg。作为某 微创的介入处理的负荷剂量，如支架置入、血管成形术、血管内超声、冠 状动脉硬化斑块切除术、颈动脉球囊血管成形术和支架术(CBAS)、激光溶 栓、短程治疗、超声诊断、使用动脉内抽吸装置、使用圈套器或使用凝块 采集装置，可以给药较高的剂量，例如900mg、750mg、675mg、600mg、 450mg、375mg、300mg、225mg、200mg、150mg、100mg、75mg、50 mg、40mg、30mg、25mg、20mg、15mg、12.5mg、10mg、7.5mg、5mg、 2mg、1mg、0.75mg或0.1mg氯吡格雷，或范围为0.1至900mg、0.1至 100mg、100至300mg、约300mg、300至600mg、300至900mg、600 至900mg、50至600mg、75至600mg、150至600mg或200至450mg 氯吡格雷。尽管剂量调整(titration)并不适合但如果需要的话， 本制剂可很容易地分割以方便小心的剂量调整。可以根据片剂 制剂中的包装插页给药本制剂，意味着可以向对象给药一剂量包含等效量 的氯吡格雷的本制剂，其为约75、约300或约75至约300mg。The Physician′s Desk Reference 56th ed.(pp.3084-3086；Eds.Lori Murray，Gwynned L.Kelly； Medical Economics Company，Inc.，Montvale，NJ 07645-1742，2002)(其相关 篇章通过引用并入本文)公开了的包装插页，特别是制剂的剂量和 给药。
本文所用的术语“出血时间”指在对哺乳动物皮肤的受控的标准化的 穿刺后(例如在对哺乳动物(或对象)的耳垂或前臂的受控的标准化的穿刺后) 哺乳动物中的出血停止所用的时间的量。出血部分地通过在体内的血小板 聚集而停止；因此，出血时间随血小板聚集率或总量的减少而增加，且出 血时间随血小板聚集率或总量的增加而减少。出血时间与血小板聚集之间 的关系不必需是线性的。出血时间是血小板聚集的程度和可能性的间接的 度量。
可以根据文献(Sramek等，Thrombosis and Haemostasis 67(5)514-518 (1992))描述的标准化分析或根据实施例21进行出血时间分析，其中，对对 象的皮肤进行受控的标准化的穿刺后测量出血时间。出血时间分析测量小 血管被穿刺后的闭合和停止出血所用的时间。
通过首先在给药本发明的制剂或组合物之前测量对象的“基线出血时 间”(BBT，秒)来确定对象的出血时间的百分比增加。然后向对象给药本发 明的制剂或组合物，并测量对象的“治疗出血时间”(TBT，秒)。然后按照 下式计算百分比增加(δBT，％)：
δBT＝((TBT-BBT)/BBT)*100
可以用已知的血小板聚集分析和标准医护点设备确定体外的血小板聚 集程度或速率(或可能性)。大多数测定使用基于光学的方法或基于阻抗的方 法(Dyszkiewicz-Korpanty等，Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis， Vol.11，No.1，25-35(2005)，其整个公开通过引用并入本文)进行。示例性的 设备、系统和分析包括血小板集合度计(Chrono-log Corporation，Havertown， PA)、VerifyNow Platelet Aggregometry(Accumetrics，San Diego，CA)、Platelet Aggregation ProfilerTM(Bio/Data Corporation，Horsham，PA)、Slide Platelet Aggregation TestTM(SPATTM，Analytical Control Systems，Inc.，Fishers，IN)、肝 素诱导的血小板聚集分析、瑞斯托霉素滴定血小板聚集分析等。分析通常 是基于阻抗或光学集合度测量。通常，获得对象的血液并从样品中分离血 浆。如本文所述，用ADP处理血浆，然后确定血浆中的血小板聚集程度。 可以在向对象给药氯吡格雷之前后或之后进行分析。
通过首先在给药本发明的制剂或组合物前测量对象的“基线血小板聚 集”(BPA)来确定对象中的血小板聚集的程度(或可能性)的百分比减少。然 后向对象给药本发明的制剂或组合物，并测量对象的“治疗血小板聚集” (TPA)。然后按照下式计算百分比减少(δPA，％)：
δPA＝((BPA-TPA)/BPA)*100
根据实施例21进行根据实施例20制备的澄清液体制剂在小鼠中的体 内评价。定期测量单独小鼠的出血时间，以确定制剂(口服、研磨 片剂)、氯吡格雷硫酸氢盐-SAE-CD(i.v.)和氯吡格雷硫酸氢盐-SAE-CD(口 服，溶液剂)的性能的差别。实现出血时间增加的时间的减少被认为是治疗 起效时间的减少，因为出血时间的增加标志着治疗起效的开始。结果(图8) 显示使用本发明的制剂产生更迅速的治疗起效，由此，与给药固 体(以通过粉碎或磨碎片剂制得的散剂给药)相比，给药后实现出血时间的预 期增加所需的时间大大降低。本发明的制剂提供更迅速的治疗起效，而不 需要像目前用于介入心脏病学方法的给药那样过多的剂量。
令人惊讶的是，本发明的口服剂量可以提供与本发明的非消化道静脉 剂量几乎相同的治疗起效速率和治疗作用水平，并提供比参比制剂例如包 含等剂量氯吡格雷的口服片剂更迅速的治疗益处起效和更高的治疗作用水 平。
与达到治疗起效的时间减少相关，本发明提供到达峰值或目标治疗作 用的时间减少。在一些实施方案中，本发明提供减少给药氯吡格雷的响应 者对象中的达到峰值或目标治疗作用的时间的方法，该方法包括：向有此 需要的对象给药包含SAE-CD和治疗有效量的氯吡格雷的第一组合物，其 量足以达到目标治疗作用，由此，由给药所述第一组合物实现的达到峰值 或目标治疗作用的时间少于通过相似地给药其他不包含SAE-CD且包含基 本上相同的治疗有效量的氯吡格雷的其他组合物实现的达到峰值或目标治 疗作用的时间。参比组合物可以为片剂。第一组合物可以为固体、混悬剂 或液体。
图10至12为给药后，化合物氯吡格雷(图10)、氯吡格雷的硫醇代谢 产物(图11)和氯吡格雷的羧酸代谢产物(图12)的化合物的平均血浆浓度对 时间的对数-直线图。数据作为实施例27中详述的临床研究一部分而获得。 图10图示了对于0.1、1.0、10、30、100和300mg剂量，非消化道给药(即 静脉给药)的氯吡格雷的明显的剂量与血浆浓度的关系。给药的剂量越高， 氯吡格雷的血浆浓度越高。达到峰值血浆浓度的时间为约30秒或约1-5分 钟，或少于或约10-15分钟，以及大于或约给药期的末期，或在终止给药 之前。达到峰值血浆浓度的时间可以受非消化道给药的速率影响：给药期 越长，达到峰值血浆浓度的时间越长。如下所述，在少于或约1分钟(对于 包含0.1mg、1mg、10mg或30mg氯吡格雷的样品)，约3至5分钟或约 4分钟(对于包含约100mg氯吡格雷的样品)，以及约6至10分钟或约8 分钟(对于包含约300mg氯吡格雷的样品)，以团注的形式通过静脉给药氯 吡格雷。
图11图示了氯吡格雷的硫醇代谢产物的剂量与血浆浓度的关系。数据 作为实施例27中详述的临床研究一部分而获得。大体而言，氯吡格雷的剂 量越高，被认为是药理学活性的代谢产物的所述代谢产物的相应的血浆浓 度越高。重要的是即使相应的硫醇代谢产物的血浆浓度可能低于其检测限 (至少根据本文使用的分析)，但注意到低剂量的氯吡格雷可以提供治疗反 应。因此，对本发明的方法硫醇代谢产物不必须是可量化的或甚至是可检 测的。唯一必要的是，在体内转化成硫醇代谢产物的氯吡格雷的量在特定 的时期内足以在对象中提供相应的治疗作用。
图12图示了氯吡格雷的羧酸代谢产物的剂量与血浆浓度的关系。数据 作为实施例27中详述的临床研究一部分而获得。大体而言，氯吡格雷的剂 量越高，被认为是药理学惰性的代谢产物的所述代谢产物的相应的血浆浓 度越高。
图13图示了根据实施例27给药氯吡格雷的对象的平均剂量-反应曲 线。反应以将对象的血浆体外地暴露于ADP(5μM)后的血小板聚集抑制的 百分比的形式确定。大体而言，治疗作用起效的时间少于15分钟或为约15 分钟。如2007年Weerakody等(参见先前的引述)所描述的，＞＝15％的最大 血小板聚集抑制为用于区分已知可用于ACS治疗的各种抗血小板药物的公 认的治疗作用。
相比于氯吡格雷的药用口服片剂组合物和及其给药和应用，由于本发 明的方法和组合物提供更迅速的治疗起效、更迅速的达到峰值血浆浓度的 时间、更迅速的达到峰值治疗作用时间、更迅速的达到目标治疗作用时间， 该方法和组合物提供一些临床优势。例如，本发明的组合物和方法减少治 疗时间，通过减少治疗/反应时间而减少对象中出现继发性心血管事件的直 接风险，如通过减少达到峰值治疗作用的时间、达到峰值血浆浓度的时间、 达到目标治疗作用的时间、以及治疗起效时间实现。
图14图示了根据实施例27给药氯吡格雷后响应者对象百分比对时间 段的图。本文所用的“响应者”对象为已经用氯吡格雷治疗的对象，且当 所述对象的血浆在体外暴露于5μM ADP，并用血小板集合度测定确定血小 板聚集程度时显示出至少15％的血小板聚集抑制的对象。可以根据本发明 使用血小板集合度测定的任意已知的方法；然而，本文描述了适宜的方法。 大体而言，给药一组患者的剂量越高，在该组中被确认为响应者对象的百 分比越高。同时，给药至一组对象的剂量越高，该组越迅速地达到其响应 者对象的最大值。本发明的组合物或制剂可以用于治疗在治疗上响应氯吡 格雷疗法的疾病、障碍或病症、预防所述疾病、障碍或病症、改善所述疾 病、障碍或病症、减少所述疾病、障碍或病症的出现、或降低出现所述疾 病、障碍或病症的风险。本文所用的有关治疗对象的方法的术语“治疗” 指减轻、改善、消除具有过多的或非预期的血小板聚集作为病因元素的疾 病、障碍或病症，降低其严重程度，减少其出现频率，或预防其相关者症 状。本文所用的术语“治疗上响应氯吡格雷”指用治疗有效量的氯吡格雷 治疗患有这种疾病、障碍或病症的对象将在所述对象中产生临床益处或治 疗益处。治疗、预防、改善对象中的治疗上响应吡格雷疗法的疾病、障碍 或病症、减少其发生、或降低其发生的风险的方法包括向有此需要的对象 给药本发明的制剂或组合物，其中，所述制剂或组合物包含SAE-CD和一 剂量的氯吡格雷。治疗有效量的氯吡格雷可以包括一剂量、二剂量或更多 剂量的氯吡格雷。
在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症包括血栓性疾病、障碍或 病症且可以选自由心肌梗死、脑卒中、患有已确诊的外周动脉疾病(PAD)、 继发性缺血性事件、急性冠状动脉综合征(ACS，例如不稳定型心绞痛/非Q 波MI)、短暂性脑缺血发作、脑动脉硬化、脑血管疾病、心血管疾病、心 绞痛、深度静脉血栓、肺动脉栓塞(PE)、镰状细胞危象和心律失常组成的 组中。
本发明的组合物、方法和制剂可以用于表现为具有心血管病症如 ACS(急性冠状动脉综合征)的对象的介入和非介入治疗方案中，其中ACS 指与急性心肌缺血相容的任意组的临床症状。急性心肌缺血为由于冠状动 脉疾病导致的心肌供血不足引起的胸痛。它们可以用于需要微创介入处理 如PCI(支架替换或球囊血管成形术)的医疗方案中，或用于不需要侵入性方 法的医疗方案中。为了受益于氯吡格雷疗法，对象必须为如本文所定义的 响应者。在表现为患有ACS前，对象可以正在接受或可以不是正在接受长 期的氯吡格雷疗法。在其最广泛的意义上，治疗方案包括向有此需要的患 者给药包含SAE-CD和氯吡格雷的药物组合物，其量足以在给药组合物后 的10秒至120分钟、30秒至120分钟、30秒至100分钟、30秒至90分 钟、30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分钟至45分钟、1分钟至 30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分钟、1分钟至90分钟、5 分钟至60分钟、10分钟至60分钟、5分钟至45分钟、10分钟至45分 钟、15分钟至30分钟、5分钟至30分钟、5分钟至15分钟、或10分 钟至20分钟，或少于约10秒、少于约1分钟、少于约2.5分钟、少于约 5分钟、少于约7.5分钟、少于约10分钟、少于约15分钟、少于约20分 钟、少于约30分钟、少于约120分钟、少于约100分钟、少于约90分 钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、少于约45分钟、 或少于约40分钟的时期内为对象提供目标治疗作用。
在此方面，目标治疗作用为临床医师认为足以允许进行微创介入处理 如PCI的血小板聚集抑制水平或出血时间。目标治疗作用可以根据对象的 吸收氯吡格雷和/或将氯吡格雷代谢成其代谢产物的能力而因对象而变化。 治疗作用可以根据受治疗的疾病、障碍或病症而变化；然而，当在组合物 中和/或根据本发明的方法向对象给药时，在对象中由于由氯吡格雷引起的 血小板聚集的体内抑制或出血时间增加而实现的患者的任意的和全部的有 益的临床治疗作用是预期的。
治疗方案可以进一步包括确定患者是否需要介入或非介入医疗的早期 步骤。给药氯吡格雷后，患者可以在非消化道或经口给药本发明的含有氯 吡格雷的组合物后在少至10秒至120分钟、30秒至120分钟、30秒至 100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分 钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分 钟、1分钟至90分钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分钟、5分钟至 45分钟、10分钟至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟至30分钟、5分 钟至15分钟、或10分钟至20分钟，或在少于约10秒、少于约1分钟、 少于约2.5分钟、少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于约10分钟、少 于约15分钟、少于约20分钟、少于约30分钟、少于约120分钟、少于 约100分钟、少于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约 50分钟、少于约45分钟、或少于约40分钟的时期内接受微创方法。
对于其中对象需要非介入处理(医疗)和给药氯吡格雷的治疗方案，例如 如本文所述，应向对象给药处于本发明的组合物中的氯吡格雷和第二治疗 剂。
在一些实施方案中，本发明为表现为患有心血管病症、疾病或障碍的 对象提供治疗方案，该方法包括：a)确定对象是否需要介入或非介入医疗； 和b)如果对象需要微创介入医疗，则向对象给药包含SAE-CD和氯吡格雷 的药物组合物，其量足以在所述给药后的10秒至120分钟、30秒至120 分钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至 60分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1 分钟至15分钟、1分钟至90分钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分 钟、5分钟至45分钟、10分钟至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟 至30分钟、5分钟至15分钟、或10分钟至20分钟，或在少于约10秒、 少于约1分钟、少于约2.5分钟、少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于 约10分钟、少于约15分钟、少于约20分钟、少于约30分钟、少于约 120分钟、少于约100分钟、少于约90分钟、少于约75分钟、少于约 60分钟、少于约50分钟、少于约45分钟、或少于约40分钟的时期内在 对象中提供目标治疗作用，并实施所属微创介入处理；或c)如果对象需要 非介入医疗，则向对象给药包含SAE-CD和氯吡格雷的药物组合物，其量 足以在10秒至120分钟、30秒至120分钟、30秒至100分钟、30秒 至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分钟至45分钟、1分 钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分钟、1分钟至90分 钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分钟、5分钟至45分钟、10分钟 至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟至30分钟、5分钟至15分钟、 或10分钟至20分钟、或少于约10秒、少于约1分钟、少于约2.5分钟、 少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于约10分钟、少于约15分钟、少于 约20分钟、少于约30分钟、少于约120分钟、少于约100分钟、少于 约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、少于约 45分钟、或少于约40分钟的时期在对象中提供目标治疗作用，并向对象 提供所述非介入医疗；或d)如果对象需要侵入性介入医疗(例如CABG)， 则不向患者给药氯吡格雷。在一些实施方案中，方案包括：1)任选地镇静 有迹象的对象；2)确定ACS的高风险；3)任选地，向导管实验室警报接受 患者；4)任选地，将患者转至导管实验室；5)对患者进行一种或多种诊断性 冠状动脉测试；6)确定是否需要PCI或CABG；以及7)如果需要PCI，非 消化道给药包含氯吡格雷和任选的SAE-CD的液体组合物或制剂或经口给 药包含氯吡格雷和SAE-CD的组合物或制剂，进行PCI，并任选地保持患 者的长期(慢性)氯吡格雷疗法；或8)如果需要CABG，不给药氯吡格雷而 进行CABG。本发明的方法可以包括所需的额外的步骤，如主治医师认为 需要的任意步骤。镇静方法可以包括给药抗焦虑剂、NSAID、非麻醉疼痛 减轻剂、麻醉疼痛减轻剂、麻醉剂、镇静剂和/或抗炎剂。
适宜的诊断性冠状动脉测试包括冠状动脉造影、心电描记术、EKG、 超声心动图显像、CT扫描血管造影以及本领域的技术人员熟知的用于确 定冠状动脉功能不全的任何其他测试，冠状动脉功能不全的结果可能是需 要介入或非介入治疗。
非介入处理定义为非手术处理。非介入处理可以为向对象给药一种或 多种其他的治疗剂或如本文所述的其他非手术方法。介入步骤定义为侵入 性或微创手术方法。侵入性方法可以为CABG。微创方法可以为PCI。
考虑到氯吡格雷疗法将仅对响应者对象有用，本发明提供了迅速确定 患者是否为响应者或非响应者的方法。该方法包括：向对象给药包含“预 期的治疗有效量”的氯吡格雷的组合物，并在向对象给药组合物后的10秒 至120分钟、30秒至120分钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、 30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分 钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分钟、1分钟至90分钟、5分钟 至60分钟、10分钟至60分钟、5分钟至45分钟、10分钟至45分钟、 15分钟至30分钟、5分钟至30分钟、5分钟至15分钟、或10分钟至 20分钟，或在少于约10秒、少于约1分钟、少于约2.5分钟、少于约5分 钟、少于约7.5分钟、少于约10分钟、少于约15分钟、少于约20分钟、 少于约30分钟、少于约120分钟、少于约100分钟、少于约90分钟、 少于约75分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、少于约45分钟、或 少于约40分钟的期间内确定患者对氯吡格雷的响应。“预期的治疗有效量” 指在向对象给药组合物时，预期的在对象中提供治疗作用的氯吡格雷的量。 预期的治疗有效量通常为900mg、750mg、675mg、600mg、450mg、375 mg、300mg、225mg、200mg、150mg、100mg、75mg、50mg、40mg、 30mg、25mg、20mg、15mg、12.5mg、10mg、7.5mg、5mg、2mg、1mg、 0.75mg、或0.1mg氯吡格雷、或范围为0.1至900mg、0.1至100mg、100 至300mg、约300mg、300至600mg、300至900mg、600至900mg、50 至600mg、75至600mg、150至600mg、或200至450mg氯吡格雷。
根据该方法，响应者对象为在给药预期的治疗有效量的本发明的组合 物或制剂之后，使用体外分析确定的表现出＞/＝15％的血小板聚集抑制的对 象。非响应者(也被称为不良响应者、次响应者、中间响应者、低响应者或 抵抗者)对象为在给药预期的治疗有效量的本发明的组合物或制剂之后，使 用体外分析确定的表现出显示出＜15％的血小板聚集抑制的对象。血小板聚 集抑制被定义为在体外试验中由5uM二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集 ％。Weerakkody等(J.Cardiovascular Pharmacol.Therap.(2007)，12(3)， 205-212)公开了用于将对象定义为响应者相对于定义为非响应者的适宜方 法，其整个公开通过引用并入本文。
与其中以固体口服片剂的形式给药氯吡格雷的其他相似的方法相比 较，本发明的方法可以有利地在较短的时间内进行。换言之，与经口给药 非本发明但包含基本上相同量的氯吡格雷的固体口服剂型例如片 剂相比，本发明的组合物或制剂中向对象非消化道或经口给药氯吡格雷将 在响应者对象中提供更迅速的治疗反应。这意味着，与当向对象口服给药 非本发明的固体剂型例如时相比，当向对象给药本发明的组合物 时，临床医师能确定患者是否为响应者的时间较短。根据本发明的这种确 定的时间段范围通常为给药组合物后的10秒至120分钟、30秒至120分 钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60 分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分 钟至15分钟、1分钟至90分钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分钟、 5分钟至45分钟、10分钟至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟至30 分钟、5分钟至15分钟、或10分钟至20分钟，或少于约10秒、少于约 1分钟、少于约2.5分钟、少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于约10分 钟、少于约15分钟、少于约20分钟、少于约30分钟、少于约120分钟、 少于约100分钟、少于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少 于约50分钟、少于约45分钟、或少于约40分钟的时期内。
确定患者对氯吡格雷的响应的步骤可以包括：获得对象的血样；并确 定对象血浆中的血小板聚集程度。确定对象的血浆中的血小板聚集程度的 适宜方法包括例如但不限于集合度测定如透光率或阻抗聚集度测定。
本发明的组合物和制剂提供优于经口给药含氯吡格雷的片剂例如 的一种或多种优点。一种这样的优点为剂量减少。经口或非消化 道给药一剂量的处于本发明的组合物或制剂中的氯吡格雷的对象将需要第 一治疗有效量，从而获得氯吡格雷的治疗益处。以非本发明的片剂剂型经 口给药一剂量的氯吡格雷的相同的对象将需要第二治疗有效量，从而获得 基本相同的氯吡格雷的治疗益处。对于该对象，第一治疗有效量可以为第 二治疗有效量并通常少于第二治疗有效量。因此，减少需要氯吡格雷疗法 的响应者对象中的所需的治疗剂量的方法包括：向对象非消化道或经口给 药第一治疗有效量的处于包含SAE-CD的药物组合物中的氯吡格雷，其中 所述第一治疗有效量比第二治疗有效量小至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.25 倍、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少7倍、 至少8倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、约1.1至约20倍、约1.2 倍至约15倍、约1.25倍至约10倍、约2倍至约10倍、或约3倍至约8 倍，所述第二治疗有效量为当在不包含SAE-CD的参比固体药物组合物中 向对象经口给药氯吡格雷时，提供基本上相同的治疗作用所需的氯吡格雷 的量。
根据本发明，向有此需要的对象非消化道给药氯吡格雷可以为就经口 给药氯吡格雷而言为非响应者的对象提供可选的治疗手段。例如，可能发 生以下情况：经口给药包含氯吡格雷的片剂(如PLAVIX片剂)的对象将不显 示出足以被认为是如本文所定义的“响应者”的高治疗反应。然而，通过 非消化道给药氯吡格雷，该相同的对象可能成为响应者。在一项临床研究 中，一组患者经口给药氯吡格雷(10-300mg)，且那些对象未表现出足以被 认为是“响应者”的高治疗反应。随后向那些对象非消化道给药氯吡格雷， 其后9-25％的对象表现出足以被认为是“响应者”的高治疗反应。因此， 本发明提供将就经口给药氯吡格雷而言的非响应者对象转化响应者对象的 方法，该方法包括向有此需要的对象非消化道给药氯吡格雷，从而在对象 中提供对氯吡格雷的治疗反应，其中治疗反应足以认为对象是响应者。
另一个如此的优点为与目前在氯吡格雷疗法中为在对象中获得目标治 疗作用而所需的时间段相比，临床医师在较短的时间段内调整给药至对象 的剂量的能力。向对象给药包含一定量的氯吡格雷的组合物或制剂，并在 指定的时间段内确定对象中的相应的治疗作用。当以液体剂型非消化道给 药氯吡格雷时，该段时间比以片剂剂型例如片剂经口给药氯吡格 雷时的时间短。该优点的重要性依赖所接受的临床目标来使得患有ACS的 就诊对象从进入急救室或手术室到开始PCI手术的时间在90分钟内，特 别是在通过在冠状动脉造影前不用PLAVIX治疗而不排除CABG的应用的 情况下更是如此。
因此，本发明提供逐步增加对象中的剂量从而达到在对象中的目标治 疗作用的方法，该方法包括：向对象非消化道给药一定量的氯吡格雷；在 在非消化道给药后少于10秒至120分钟、30秒至120分钟、30秒至100 分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分钟至 45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分钟、1 分钟至90分钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分钟、5分钟至45分 钟、10分钟至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟至30分钟、5分钟 至15分钟、或10分钟至20分钟，或少于约10秒、少于约1分钟、少 于约2.5分钟、少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于约10分钟、少于 约15分钟、少于约20分钟、少于约30分钟、少于约120分钟、少于约 100分钟、少于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约50 分钟、少于约45分钟、或少于约40分钟的延迟期内，确定在对象中达 到的相应的治疗作用；如果达到的治疗作用的程度少于目标治疗作用，则 重复非消化道给药步骤和确定步骤直至实现目标治疗作用。可以按需要的 次数重复步骤以实现目标治疗作用。给药的氯吡格雷的量的范围通常将为 约50至600mg、0.1至900mg、1至900mg、10至900mg、0.1至100mg、 25至750mg、50至600mg、75至600mg、75至500mg、100至300mg、 100至400mg、150至600mg、或200至450mg、200至400mg、300至 600mg、300至900mg、600至900mg、约0.1mg、约0.75mg、约1mg、 约2mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、约20mg、 约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、 约200mg约225mg、约300mg、约375mg、约450mg、约525mg、约 600mg、约675mg、约750mg、约900mg。延迟期为通常10秒至120分 钟、30秒至120分钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60 分钟、1分钟至60分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟 至20分钟、或1分钟至15分钟、1分钟至90分钟、5分钟至60分钟、 10分钟至60分钟、5分钟至45分钟、10分钟至45分钟、15分钟至 30分钟、5分钟至30分钟、5分钟至15分钟、或10分钟至20分钟， 或在少于约10秒、少于约1分钟、少于约2.5分钟、少于约5分钟、少 于约7.5分钟、少于约10分钟、少于约15分钟、少于约20分钟、少于 约30分钟、少于约120分钟、少于约100分钟、少于约90分钟、少于 约75分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、少于约45分钟、或少于 约40分钟内。氯吡格雷可以存在于包含氯吡格雷SAE-CD的水性液体组 合物或制剂中。
确定步骤可以包括：获得对象的血浆样品；通过集合度测定确定对象 血浆中的血小板聚集程度。获得步骤可以包括：获得患者血样；从血液中 分离血浆以形成血浆样品，然后实施血小板集合度测定。
本发明还提供逐步增加对象中的剂量以达到对象中的目标治疗作用的 方法，该方法包括：向对象经口给药处于包含氯吡格雷和SAE-CD的组合 物或制剂中的一定量的氯吡格雷；在经口给药后，在10秒至120分钟、 30秒至120分钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分 钟、1分钟至60分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至 20分钟、或1分钟至15分钟、1分钟至90分钟、5分钟至60分钟、 10分钟至60分钟、5分钟至45分钟、10分钟至45分钟、15分钟至 30分钟、5分钟至30分钟、5分钟至15分钟、或10分钟至20分钟的 延迟期内，或少于约10秒、少于约1分钟、少于约2.5分钟、少于约5分 钟、少于约7.5分钟、少于约10分钟、少于约15分钟、少于约20分钟、 少于约30分钟、少于约120分钟、少于约100分钟、少于约90分钟、 少于约75分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、少于约45分钟、或 少于约40分钟的期间内，确定对象中实现的相应的治疗作用；如果实现的 治疗作用的程度少于目标治疗作用，则重复经口给药步骤和确定步骤直至 实现目标治疗作用。可以按需要的次数重复步骤以实现目标治疗作用。给 药的氯吡格雷的量的范围通常为50至600mg、0.1至900mg、1至900mg、 10至900mg、0.1至100mg、25至750mg、50至600mg、75至600mg、 75至500mg、100至300mg、100至400mg、150至600mg、或200至 450mg、200至400mg、300至600mg、300至900mg、600至900mg、 约0.1mg、约0.75mg、约1mg、约2mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、 约12.5mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、 约75mg、约100mg、约150mg、约200mg约225mg、约300mg、约 375mg、约450mg、约525mg、约600mg、约675mg、约750mg、约900 mg。延迟期通常为10秒至120分钟、30秒至120分钟、30秒至100分 钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分钟至45 分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分钟、1分 钟至90分钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分钟、5分钟至45分钟、 10分钟至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟至30分钟、5分钟至15 分钟、或10分钟至20分钟、或少于约10秒、少于约1分钟、少于约2.5 分钟、少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于约10分钟、少于约15分钟、 少于约20分钟、少于约30分钟、少于约120分钟、少于约100分钟、 少于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、少 于约45分钟、或少于约40分钟。
本文所用的术语“约”用于指所指数值的+/-10％。
根据以上描述以及以下实施例，本领域普通的技术人员无需进行过多 的实验就能实施所述的本发明。将参考详述制备本发明制剂的某些步骤的 以下实施例而更好的理解前述内容。所有对这些实施例的参考的目的在于 说明。以下实施例不应被认为是穷举，而仅仅是本发明预期的许多实施方 案中的一些说明性的实施方案。
实施例
实施例1
在DS数分别为7.6、6.1、6.6、2.4、3.9、5.4、5、5.6、5.4、5.5和0(未 取代的)的-20重量/体积％的HP-β-CD、SBE-γ-CD、(SBE-β-CD)、 SBE-α-CD、SBE-α-CD、SBE-α-CD、SPE-α-CD、SPE-β-CD SPE-γ-CD、 ADVASEP(SBE-β-CD)和α-CD中测定氯吡格雷硫酸氢盐的溶解度。根据本 领域熟知的方法(Higuchi等，Phase Solubility Techniques，Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation(Ed.CN.Reilly，John Wiley & Sons Inc.，Vol.4(1965)，pg.117-212)，其相关公开通过引用并入本文)进行该步 骤。结果详述于下表中。
环糊精 环糊精分子量 (g/摩尔) 环糊精浓度 (M) 溶解的氯吡 格雷(M) 氯吡格雷与环 糊精的摩尔比 HP7.6-β-CD 1575.8 0.117 0.005 1∶23 SBE6.1-γ-CD 2260.8 0.074 0.006 1∶12 SBE6.6-β-CD 2168 0.092 0.012 1∶8 SBE2.4-α-CD 1358 0.141 0.004 1∶353 SBE3.9-α-CD 1594 0.121 0.0008 1∶151 SBE5.8-α-CD 1896 0.100 0.0017 1∶59 SPE5-α-CD 1699.2 0.100 0.001 1∶100 SPE5.6-β-CD 1945.72 0.076 0.005 1∶15 SPE5.4-γ-CD 2074.6 0.090 0.001 1∶90 SBE5.5-β-CD 2004 0.082 0.011 1∶8 α-CD 972 0.103 0.004 1∶258
实施例2
在pH 5.5下制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含 (SBE-β-CD，DS＝6.6)(39.0重量/体积％)和氯吡格雷硫酸氢盐。所用的量列于 下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 300.0mg(等效于229.9mg氯吡格雷) SBE-β-CD 39.0g(按无水物计算) 磷酸二氢钠缓冲剂 0.2M
使用以下方法制备制剂。将三十九克SBE-β-CD加入约70ml磷酸二 氢钠缓冲剂并在室温下混合溶解。将300mg氯吡格雷硫酸氢盐加入该溶液 并在搅拌下溶于溶液中。根据需要用氢氧化钠将溶液的pH调节至pH 5.5， 并通过加入缓冲剂使溶液的最终体积为100ml。
实施例3
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含SBE7-β-CD[DS＝6.6](39 重量/体积％)。方法与实施例2的方法相同，不同之处在于使用0.1M磷酸 二氢钠缓冲剂代替0.2M。最终pH为5.52。
实施例4
在pH 7.97下制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含 (SBE-β-CD，DS＝6.6)(39.0重量/体积％)和氯吡格雷硫酸氢盐。所用的量列于 下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 300.0mg(等效于229.9mg氯吡格雷) SBE-β-CD 39.0g(按无水物计算) 磷酸二氢钠/磷酸氢 二钠缓冲剂 0.2M
使用以下步骤制备制剂。将三十九克SBE-β-CD加入约70ml磷酸二 氢钠/磷酸氢二钠缓冲剂并在室温下混合溶解。将300mg氯吡格雷硫酸氢盐 加入该溶液中并在搅拌下溶解。根据需要用氢氧化钠将溶液的pH调节至 pH 7.97，并用缓冲剂使溶液的最终体积为100ml。
实施例5
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含SBE-β-CD[DS＝6.6](39重 量/体积％)。方法与实施例4的方法相同，不同之处在于使用0.1M磷酸二 氢钠/磷酸氢二钠缓冲剂代替0.2M缓冲剂。最终pH为8.03。
实施例6
在pH 5.50下制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含HP-β-CD [DS＝4.3](～25.0重量/体积％)和氯吡格雷硫酸氢盐。所用的量列于下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 300.0mg(等效于229.9mg氯吡格雷) HP-β-CD 25.0g(按无水物计算) 磷酸二氢钠缓冲剂 0.2M
使用以下步骤制备制剂。将二十五克HP-β-CD加入约70ml磷酸二氢 钠缓冲剂，并在室温下混合溶解。将300mg氯吡格雷硫酸氢盐加入该溶液 并在搅拌下溶于溶液中。根据需要用氢氧化钠将溶液的pH调节至pH 5.50， 并用缓冲剂使溶液的最终体积为100ml。
实施例7
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含HP-β-CD[DS＝4.3](25重量 /体积％)。方法与实施例6的方法相同，不同之处在于使用0.1M磷酸二氢 钠缓冲剂代替0.2M。最终pH为5.52。
实施例8
在pH～8.0下制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含HP-β-CD [DS＝4.3](～25.0重量/体积％)和氯吡格雷硫酸氢盐。所用的量示于下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 300.0mg(等效于229.9mg氯吡格雷) HP-β-CD 25.0g(按无水物计算) 磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲剂 0.2M
使用以下步骤制备制剂。将二十五克HP-β-CD加入约70ml磷酸二氢 钠/磷酸氢二钠缓冲剂，并在室温下混合溶解。将300mg氯吡格雷硫酸氢盐 加入该溶液，并在搅拌下溶于溶液中。根据需要用氢氧化钠将溶液的pH调 节至pH 7.97，并用缓冲剂使溶液的最终体积为100ml。
实施例9
制备包含氯吡格雷硫酸氢盐和HP-β-CD[DS＝4.3](25重量/体积％)的水 溶液。方法与实施例8的方法相同，不同之处在于使用0.1M磷酸二氢钠/ 磷酸氢二钠缓冲剂代替0.2M缓冲剂。最终pH为8.05。
实施例10
在pH-5.50下制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含 (SBE7-β-CD，DS＝6.6)(37.0重量/体积％)和氯吡格雷硫酸氢盐。所用的量示 于下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 2.45g(等效于1.88g氯吡格雷) SBE-β-CD 92.5g(按无水物计算) 柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂 0.2M
使用以下步骤制备制剂。将SBE-β-CD(DS＝6.6)(92.5g)加入约200ml 柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂(0.2M)，并在室温下混合溶解。将2.45g氯吡格雷 硫酸氢盐加入该溶液，并在搅拌下溶于溶液中。用缓冲剂使澄清溶液的最 终体积为250ml且最终pH为5.50。
实施例11
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含SBE-β-CD[DS＝6.6](37 重量/体积％)。方法与实施例10的方法相同，不同之处在于将溶液以2.5ml 填充量充入10ml血清小瓶。将小瓶转至冷冻干燥器例如与Dura Dry II MP 冷凝器模块连接的FTS System’s Dura Dry盘式干燥机，并冻干。然后使用 无菌水复溶冻干物得到澄清溶液。
实施例12
在pH～5.50下制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含 (SBE-β-CD，DS＝6.6)(37.0重量/体积％)和氯吡格雷硫酸氢盐。所用的量示于 下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 2.45g(等效于1.88g氯吡格雷) SBE-β-CD 92.5g(按无水物计算) 柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂 0.1M
使用以下步骤制备制剂。将92.5g SBE-β-CD加入约200ml柠檬酸/ 柠檬酸钠缓冲剂(0.1M)并在室温下混合溶解。将2.45g氯吡格雷硫酸氢盐加 入该溶液，并在搅拌下溶于溶液中。用缓冲剂使澄清溶液的最终体积为250 ml且pH为5.48。
实施例13
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含SBE-β-CD[DS＝6.6](37 重量/体积％)。方法与实施例12的方法相同，不同之处在于用冷冻干燥器 例如与Dura Dry II MP冷凝器模块连接的FTS System’s Dura Dry盘式干燥 机冻干溶液。使用无菌水复溶亲液物得到澄清溶液。
实施例14
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含浓度为20重量/体积％的 (SBE-β-CD，DS＝6.6)、过量的氯吡格雷硫酸氢盐和表面活性剂， 聚山梨酯80(Tween)和聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯在pH为约 5.5下配制无任何(SBE-β-CD，DS＝6.6)的不同浓度的表面活性剂 (Tween和)的样品。在通过在～20-25℃的室温下混合至少24小 时而平衡后分析样品中的氯吡格雷含量。在表14a、14b、14c和14d中具 体说明每种成分所加的摩尔量和溶液中分析的所得氯吡格雷的量。
表14a
表14b
表14c
表14d
实施例15
制备甜化的氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含 (SBE-β-CD，DS＝6.6)(37.7重量/体积％)、氯吡格雷硫酸氢盐和甘露醇。所用 的量示于下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 100mg(～76.0mg氯吡格雷) SBE-β-CD 3.77g(按无水物计算) 甘露醇 1.00g
使用以下方法制备制剂。将3.77g SBE-β-CD加入约7ml无菌过滤水。 将100mg氯吡格雷硫酸氢盐和1.00g甘露醇加入该溶液，并通过涡旋溶解 于溶液中。使溶液的最终体积为10ml。将两毫升溶液置于10ml无菌小瓶 中，并用冷冻干燥器例如与Dura Dry II MP冷凝器模块连接的FTS System’s Dura Dry盘式干燥机冻干。用无菌过滤水复溶冻干物以得到最终pH为1.80 的澄清溶液。
实施例16
制剂包含(SBE-β-CD，DS＝6.6)(～37％)、氯吡格雷硫酸氢盐和 甘露醇。方法类似于实施例15中的方法，不同之处在于使用200mg氯吡 格雷硫酸氢盐(152mg氯吡格雷)。复溶的冻干物为pH 1.52的澄清溶液。
实施例17
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含(SBE-β-CD， DS＝6.6)(～37％)、氯吡格雷硫酸氢盐和D-葡萄糖。方法类似于实施例15 中的方法，不同之处在于使用D-葡萄糖代替甘露醇，且复溶后的最终pH 为1.81。复溶溶液为澄清的。
实施例18
制剂包含(SBE-β-CD，DS＝6.6)(～37％)、氯吡格雷硫酸氢盐和 D-葡萄糖。方法类似于实施例17中的方法，不同之处在于使用200mg氯 吡格雷硫酸氢盐(152mg氯吡格雷)。复溶的冻干物为pH 1.82的澄清溶液。
实施例19
暴露于热或荧光应激后测定氯吡格雷液体制剂的稳定性。制剂含有氯 吡格雷硫酸氢盐和等摩尔量的不同的环糊精或环糊精衍生物。所有制剂都 包含3.0mg/ml氯吡格雷硫酸氢盐，等效于2.29mg/ml氯吡格雷游离碱， 和0.18M环糊精。通过将合适量的环糊精溶于70ml磷酸二氢钠/磷酸氢二 钠缓冲剂(0.1M和0.2M)，加入氯吡格雷，并混合直至所有氯吡格雷溶解 而制备环糊精制剂。用磷酸盐缓冲剂使溶液的最终体积为100ml，然后通 过0.22微米Millex-GV Durapore过滤器。在pH～5.5和pH～8.0以及60℃ 和40℃两个温度下评价溶液。通过HPLC分析各溶液的氯吡格雷含量和降 解产物的存在。将各溶液的等分试样(1.5ml)置于有Teflon衬里的螺纹盖的 1打兰玻璃小瓶中，并暴露于高强度荧光(距离Sylvania Cool White 15瓦灯 ～25cm)存储9天。在9天的储存期结束时，通过HPLC方法分析各样品， 各主要降解产物的量以色谱图中出现的氯吡格雷的峰面积百分比表示。
使用Perkin-Elmer HPLC系统分析样品，使用β-环糊精柱200×4.0mm 和包含65％甲醇：35％0.1％三乙基乙酸铵溶液的流动相，pH～4，流速 0.7ml/min。通过在230nm处的UV吸收检测。使用该分析系统，氯吡格 雷的保留时间为～18分钟。
实施例20
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含(SBE-β-CD， DS＝6.6)(19.0重量/体积％)和氯吡格雷硫酸氢盐。所用的量示于下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 150.8mg(等效于115.6mg氯吡格雷) SBE-β-CD 9.52g(按无水物计算)
为了制备制剂，将9.52克SBE-β-CD加入约30ml无菌过滤水中，并 在室温下混合溶解。将150.8mg氯吡格雷硫酸氢盐加入该溶液，并通过搅 拌溶于溶液中。使溶液的最终体积为50ml，并调节pH至5.47。测定溶液 的密度为1.011g/cc。将溶液的2.5ml等分试样置于10ml Schott玻璃小瓶 中并冻干。然后将样品用于如实施例21所述的体内出血研究。
实施例21
用小鼠作为模型动物进行出血时间研究。以0.1ml每20克小鼠的剂量 通过注射入尾静脉或口服强饲向小鼠给药包含氯吡格雷的制剂。这等效于 6.5mg/kg氯吡格雷硫酸氢盐(等效于5mg/kg氯吡格雷碱)的剂量。在给药 后的选定的时间，对各尾的尾尖(0.3mm)进行标准化横切，然后立即垂直 悬挂小鼠，将各尾的末端2cm浸入包含37℃的盐水的试管。然后测定开 始15秒的出血停止所需的时间。使用180秒的最大停止时间。
通过用5.1ml注射用无菌水(使用溶液和水的密度计算)复溶各小瓶而 制备实施例20的SBE-β-CD-氯吡格雷制剂，得到包含1.3mg/ml氯吡格雷 硫酸氢盐的溶液。充分搅拌溶液直至所有固体都已溶解。将该溶液制剂用 于静脉和口服溶液剂给药两者。
以在甲基纤维素中的口服混悬剂的形式给药可商购的药物产品 将一片片剂研磨并悬浮于37.5ml 0.5重量/体积％的甲基纤维素 中，得到包含1.3mg/ml氯吡格雷硫酸氢盐的混悬剂。所述混悬剂 通过口服给药。
使用100mg/kg的阿司匹林作为阳性对照。
取样方案示于下表中。
实施例22
使用氯吡格雷硫酸氢盐和阿司匹林(ASA，乙酰水杨酸)实施竞争性结 合研究。在自动滴定仪上进行研究，从而用氢氧化钠将pH保持在～5.5。首 先在0.2μm微孔过滤水中溶解所需量的SBE-β-CD和阿司匹林，然后移至 自动滴定仪。将过量的氯吡格雷硫酸氢盐加入该溶液中，使其平衡2小时， 同时搅拌并保持pH～5.5。SBE-β-CD和阿司匹林的量示于下表中。
SBE-β-CD含量 M(mg/ml) 阿司匹林含量 M(mg/ml) 0.0134(29.1mg/ml) 0.042(7.5mg/ml) 0.0125(272mg/ml) 0.111(20mg/ml) 0.0123(268mg/ml) 0.166(30mg/ml) 0.0161(34.8mg/ml) 无阿司匹林
平衡后，对溶液取样并分析氯吡格雷含量。
实施例23
将SBE-β-CD-氯吡格雷硫酸氢盐基制剂与市售的PLAVIX制剂溶解相 比较。制备两种形式的氯吡格雷制剂。
在第一种制剂中，通过在100ml无菌过滤水中溶解SBE-β-CD(2.5g)而 制备Captisol与氯吡格雷硫酸氢盐的预形成的复合物。将氯吡格雷硫酸氢 盐(980mg)加入其中。然后用Buchi 190微型喷雾干燥器将溶液喷雾干燥。
第二种制剂包含SBE-β-CD(2.5g)和氯吡格雷硫酸氢盐(980mg)的物理 混合物，其中，在即将压片前称量两种成分并以固态完全混合。在压片前 在制剂中加入硬脂酸镁作为润滑剂。
各片剂包含硬脂酸镁(0.5重量％)、SBE-β-CD(250mg)和氯吡格雷硫酸 氢盐(98mg，等效于75mg游离碱氯吡格雷)。这与包含75mg游离碱氯吡格 雷的市售产品相当。
用Vankel vk7000溶出装置进行溶出比较分析。使用转速为50rpm的 浆法，将介质温度保持在37℃。溶解介质为1000ml pH～5.4的柠檬酸/磷酸 氢二钠缓冲剂。各片剂一式三份进行测试，取样时间为5、15、30、45和 60分钟，各样品用35μm过滤器过滤。分析这些样品的氯吡格雷硫酸氢盐 含量。
实施例24
在pH～5.5下制备氯吡格雷硫酸氢盐和替罗非班盐酸盐一水合物的水 溶液。制剂包含(SBE-β-CD，DS＝6.6)(39.0重量/体积％)、氯吡格 雷硫酸氢盐和替罗非班盐酸盐一水合物。所用的量示于下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 100mg(等效于～76.0mg氯吡格雷) 替罗非班盐酸盐一水合物 0.449mg(等效于0.4mg替罗非班) SBE-β-CD 3.90g(按无水物计算)
使用以下方法制备制剂。将SBE-β-CD(3.90g)加入无菌水(约7ml)中， 并用在室温下混合溶解。将氯吡格雷硫酸氢盐(100mg)加入该溶液，并通过 搅拌溶于溶液中。然后将替罗非班盐酸盐一水合物(0.449mg)溶于溶液中， 并根据需要用氢氧化钠调节pH至pH～5.5。通过加入无菌水使溶液的最终 体积为100ml。
实施例25
在pH～5.5下制备氯吡格雷硫酸氢盐和依诺肝素钠的水溶液。制剂包含 (SBE-β-CD，DS＝6.6)(39.0重量/体积％)、氯吡格雷硫酸氢盐和依 诺肝素钠。所用的量示于下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 100mg(等效于～76.0mg氯吡格雷) 依诺肝素钠 10.5mg SBE-β-CD 3.90g(按无水物计算)
使用以下方法制备制剂。将SBE-β-CD(3.90g)加入无菌水(约7ml)并 在室温下混合溶解。将氯吡格雷硫酸氢盐(100mg)加入该溶液，并通过搅拌 溶于溶液中。然后溶解依诺肝素钠(10.5mg)，并根据需要用氢氧化钠或盐 酸调节pH至pH～5.5。通过加入无菌水使溶液的最终体积为10.0ml。
实施例26
自患者收集新鲜全血样，并用医护点MICROS细胞计数器(ABX Diagnostics)和Plateletworks测试平台(Helena Laboratories)测量血小板聚集。 细胞计数器使用传统的电子阻抗细胞技术原理，其中对包含K3-EDTA作为 抗凝血剂的Plateletworks管中的1mL新鲜全血进行参比血小板计数。然后 将样品通过细胞计数器并测定血小板计数。用包含柠檬酸盐和20μmol/L ADP(5′-二磷酸腺苷，激动剂)两者的Plateletworks管中的另外的1mL新鲜 全血样品重复该方法。在ADP的存在下，血小板缔合并聚集。由于聚集的 血小板超过血小板大小的阈值极限，因此其不再以单独的血小板计数。计 算激动剂和参比管间的血小板计数的比例作为百分比血小板聚集。
实施例27
在健康成年志愿者中进行开放标签、剂量逐步增加的临床试验，以测 定血小板聚集抑制作用以及以下本发明的水性液体制剂的药代动力学。从 该研究得到的数据详述于图10-14中，并在上文中进一步讨论。
目的：
评价单一的增加剂量的PM 103 I.V.的安全性和耐受性。
测定PM 103 I.V.抑制ADP诱导的血小板聚集的剂量-响应。
测量血浆中的氯吡格雷、氯吡格雷羧酸和氯吡格雷硫醇的血浆浓度。
设计：
六个计划的单一静脉剂量的PM103 I.V.(0.1mg、1.0mg、10mg、30mg、 100mg和300mg，氯吡格雷)的开放标签、剂量逐步增加的研究。
治疗：
治疗：PM103 I.V.(氯吡格雷硫酸氢盐)；0.1、1.0、10、30mg、100mg 或300mg
对象：
入选年龄为18岁或更大的72名男性或女性志愿者(每组12人)进行以 下基于患者耐受性的分组：
第1组：PM103 I.V.0.1mg，单一剂量
第2组：PM103 I.V.1.0mg，单一剂量
第3组：PM103 I.V.10mg，单一剂量
第4组：PM103 I.V.100mg，单一剂量
第5组：PM103 I.V.30mg，单一剂量
第6组：PM103 I.V.300mg，单一剂量
入选标准：
为年龄为18岁或更大的健康男性或女性。可能生育的妇女在试验期间 必须正在使用医学可接受形式的节育且在筛选和研究入选登记时必须具有 阴性的血清妊娠测试。
BMI范围为18-35kg/m2(含)的。
能与研究人员有效地交流。
在筛选随访或进入临床时无由病史、体检或实验室评价确定的显著疾 病或异常的实验室值。
具有正常的12-导联心电描记术，无任何速率、节律或传导的临床显著 异常。
不吸烟者，其定义为在给药前的6个月未吸烟。
被充分告知研究的性质和风险，并在接受研究药物治疗前给予书面的 知情同意。
具有正常的血小板计数＞125,000/μL。
方法：
预筛选：
为成功地满足筛选标准的对象制定氯吡格雷剂量效力筛选计划进度 表。对象接受单一口服剂量的(300mg)，并接受安全性和耐受性 监测，并在预剂量(筛选基线)和给药后的2小时进行血小板聚集评价。
主要研究：
第1、2、3、4和6组包括两个阶段。第1阶段由两名对象组成。第2 阶段在第1阶段后(假设没有安全问题)不少于24小时给药，且第2阶段由 十名对象组成。两阶段的研究方法相同。第5组由十二名对象组成，并在 同一天向所有对象给药。该研究的方法如下：
在14天的最小后筛选清除期(包括不使用阿司匹林、其它非甾体抗炎 药物或已知影响血小板功能的其它药物)后，每位合格的对象在第1天晚上 回到诊所。在第1天，对象将接受PM103 I.V.。
在给药前的约1小时，将I.V.端口插入用于给药的手臂肘前部(手臂 #1)。对于0.1mg(第1组)、1.0mg(第2组)、10mg(第3组)和30mg(第5 组)，在时间＝0时，将包含PM103 I.V.的注射器与I.V.端口连接，并以团 推注(IV推注)方式给药研究制剂。对于100mg剂量(第4组)，在时间＝0时， 将包含100mg每40mL的PM103 I.V.的玻璃瓶与IV端口连接，并以输 液的方式给药研究药物4分钟(10mL/min)。对于300mg剂量(第6组)，在 时间＝0时，将包含120mL每300mg的PM103 I.V.的玻璃瓶与I.V.端口连 接，并以输液的方式给药研究药物8分钟(15mL/min)。在完成研究药物给 药后，立即用3mL NSS冲洗IV端口，并在给药开始后1小时去除所述端 口之前使其保持于手臂中。在第2天收集24-小时血样后使对象离开诊所。 在给药后的约36小时(在第2天)，对象回到诊所以评价不良事件。
第1组(0.1mg)、第2组(1.0mg)和第3组(10mg)的剂量相隔至少7天 给药，从而可以在进行下一个剂量水平前评价安全性和效力。第4组(100mg) 在第3组的至少14天后给药。第5组(30mg)在第4组的至少7天后给药。 第6组(300mg)在第5组的至少7天后给药。
药代动力学：
在给药开始后的基线(预剂量)、1、5、10、20和30分钟，以及1、2、 3、4、6、8、12和24小时，从手臂#2(不用于给药的手臂)获得用于确定氯 吡格雷、氯吡格雷羧酸和氯吡格雷硫醇浓度的血浆样品。
用标准非房室法计算氯吡格雷、氯吡格雷羧酸和氯吡格雷硫醇的药代 动力学变量。使用WinNonlin(5.0.1版本)进行计算。标准变量预期包括 Cmax、Tmax和AUCT。只要在浓度对时间曲线的最后部分中可获得足够 的点，就可以计算变量λz、T1/2和AUC。
药效学：
在给药开始后的基线(登记，第1天)、15和30分钟，以及2、5和24 小时，从手臂#2(不用于给药的手臂)获得用于用阻抗方法(参见上述的 Dyszkiewicz-Korpanty等)测定ADP诱导的血小板聚集抑制的血样。
统计分析：
使用合适的描述统计法，通过治疗组总结所有药代动力学结果。用计 量水平的平均AUC、AUCT和Cmax图评价剂量比例。
通过治疗组和时间点总结用阻抗方法的ADP诱导的血小板聚集抑制的 结果。计算各个体的最大％血小板抑制和％血小板抑制曲线下的面积，并通 过治疗组总结。
安全性评价：
通过对象和域列举所有安全性变量(包括不良事件、生命体征测量、临 床实验结果、心电描记术结果以及其他安全变量)。通过MedDRATM优选 的术语、系统器官分类和治疗组将所有不良事件(AE)、治疗紧急不良事件 和治疗相关不良事件的发生率进行列表。用合适的描述统计法总结所有实 验室结果、生命体征测量以及其他安全变量。通过实验室测试总结治疗紧 急实验室异常的发生率。不进行假设测试。
本文中引用的所有参考文献都通过引用并入本文。
上述内容为本发明的具体实施方案的详细描述。应理解的是，尽管本 文已为了说明目的而描述了本发明具体的实施方案，然而可以在不背离本 发明的精神和范围的情况下进行各种修改。因此，本发明仅受所附权利要 求书的限制。根据本公开，可以进行和实施本文公开的和主张的所有实施 方案，而无需过多的试验。
除非另有说明，本文所用的术语“氯吡格雷”包括所有其中性形式、 游离碱形式、盐形式、结晶形式、非结晶形式、无定形形式、光学纯形式、 光学富集形式、外消旋形式和/或多晶型形式。在本制剂中使用前，氯吡格 雷可以以无水形式或水合形式存在。氯吡格雷的盐可以为药学可接受的盐。 可以根据美国专利第4,847,265号制得氯吡格雷的(S)-对映异构体。可以根 据法国专利第FR 2769313号制得氯吡格雷的(R)-对映异构体。可以根据美 国专利第4,529,596号制得氯吡格雷的外消旋形式，并且其可以购自 Sigma-Aldrich(St.Louis，Missouri)。
本文所用的“药学可接受的盐”指氯吡格雷的衍生物，其中通过将活 性成分与所需的酸反应而形成离子键合对来修饰活性成分。药学可接受的 盐的实例包括形成的母体化合物的常规的无毒性盐或季铵盐，例如来自无 毒性无机或有机酸的那些。适宜的无毒性盐包括源自无机酸的如盐酸、氢 溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和本领域的技术人员熟知的其 他的酸的那些盐。其他的盐从有机酸如氨基酸、乙酸、丙酸、丁酸、琥珀 酸、乙醇酸、葡萄糖酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏 血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、 对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、 苯磺酸、草酸、羟乙磺酸和本领域的技术人员熟知的其他酸制备。其他适 宜的盐的列表可以从Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th.ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985或1995年中找到，其相关公开在此通 过引用并入本文。具体的氯吡格雷的药学可接受的盐包括亚硫酸盐、氢溴 酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、苯磺酸盐、丙基硫酸盐、高氯酸盐、萘磺酸盐、 盐酸盐、异丙基硫酸盐、氢碘酸盐和甲磺酸盐。
本文所用的术语可复溶的固体(可复溶的组合物)用来表示能溶于水性 液体介质而形成复溶的液体的固体，其中，在溶解后，液体介质适宜给药。 在一实施方案中，当将所述可复溶的固体与水性载体混合时，所述固体形 成视觉上澄清的液体制剂。本发明的可复溶的药物制剂包含氯吡格雷、 SAE-CD和任选的至少一种其他的药学赋形剂，其中SAE-CD与氯吡格雷 的摩尔比如本文定义。可以通过从包含SAE-CD和氯吡格雷以及任选的其 他成分的水性液体溶液中去除液体介质以形成固体而制备可复溶的固体。 可复溶的固体组合物可以包含固体SAE-CD和含氯吡格雷的固体以及任选 的至少一种其他的药学赋形剂的混合物，从而使得大部分氯吡格雷在复溶 前不与SAE-CD复合。可选地，组合物可以包括SAE-CD、氯吡格雷和任 选的至少一种其他的药学赋形剂的固．体混合物，其中大部分氯吡格雷在复 溶前与SAE-CD复合。可复溶的固体通常包含少于8重量％的水。该组合 物可以用水溶液复溶以形成含有氯吡格雷和其他可以给药至对象的试剂的 液体制剂。可以如本文中关于稀释的或浓缩的液体制剂的描述制备用于制 备可复溶的制剂的液体制剂。也可以制备其以使其包含浓度大于本发明液 体制剂通常使用的浓度的SAE-CD和氯吡格雷，同时保持相同的SAE-CD 与氯吡格雷的摩尔比。申请人注意到可以用其他包含SAE-CD的液体溶解 或稀释本发明的任意组合物。
可以根据下列任意方法制备可复溶的组合物。首先制备本发明的液体 制剂，然后通过对液体制剂的冻干(冷冻干燥)、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、 真空干燥、抗溶剂沉淀、利用超临界或接近超临界流体的各种方法、或本 领域的技术人员熟知的其他方法而形成固体，从而制得适于复溶的粉末或 固体。如上所述，可复溶的固体可以为干成分的混合物，其通过在不存在 过量湿度(即湿度应低于约60％RH)的情况下，将成分物理混合制得。
可复溶的固体可以为粉末、玻璃态固体、多孔固体、颗粒、小丸、小 珠、压缩固体、微粒或冻干物(lyophile)。
涉及根据本发明的含SAE-CD的组合物或制剂时，所使用的术语“可 稀释的”指包含SAE-CD和氯吡格雷的液体制剂，其中所述制剂可以在室 温例如温度约为20°-28℃的室温下进一步用澄清水性液体载体稀释，优选 地，没有显著的氯吡格雷沉淀，即如果发生沉淀，其少于或等于约3重量 ％的氯吡格雷，同时当稀释至氯吡格雷浓度约为0.15至10mg/ml(游离碱等 效物)时，提供最终的澄清溶液。当用非澄清溶液稀释含有SAE-CD和氯吡 格雷的可稀释制剂时，所得混合物可以是或可以不是澄清的。可以用其他 不含SAE-CD的溶液稀释含有SAE-CD和氯吡格雷的可稀释液体，所得稀 释的溶液将有较低浓度的增溶的氯吡格雷，优选地，没有引起显著的氯吡 格雷沉淀。
用于稀释本发明口服制剂的示例性液体包括可商购的饮料如碳酸性饮 料、非碳酸性饮料和果汁。示例性的碳酸性饮料包括调味的和非调味的苏 打，其中调味剂为可乐、柠檬、酸橙、根汁汽水、口香糖、樱桃、橘子和 其他调味剂、或其混合物。示例性果汁包括苹果、柠檬、酸橙、橘子、葡 萄、樱桃、酸果蔓、葡萄柚、草莓、猕猴桃、树莓、蓝莓、黑莓、悬钩子、 柑橘、菠萝、西瓜、棱瓜、姜、番石榴、芒果、番木瓜、李、杏、梨、桃、 油桃、石榴和其他果汁或其混合物。因此，当用其他溶液稀释时，本发明 的包含SAE-CD和氯吡格雷的不能稀释的溶液将形成显著量(＞3重量％活 性成分)的沉淀物。
必须注意到的是，只要稀释的溶液中的最终的氯吡格雷与SAE-CD的 摩尔比在如本文所述的所需范围内，在室温下不能用水单独稀释的制剂就 可以用含有SAE-CD的水溶液稀释。本发明因此提供使先前不可稀释的(如 本文所定义)包含氯吡格雷的溶液变成可稀释的的方法，其包括以下步骤： 用含有SAE-CD的第二溶液稀释先前不可稀释的溶液，从而使得稀释的溶 液中SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比为如本文所定义。
本文所用的药学可接受的液体载体为制药学领域中使用的用于稀释或 溶液非消化道、口服或经口制剂的任意水性液体介质，如水、水性缓冲剂、 水性有机溶剂和本文所述的其他液体或制药和/或食品工业中使用的其他 液体。
本发明的制剂包含氯吡格雷和式1的磺基烷基醚环糊精：
式1
其中：
n为4、5或6；
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9各自独立地为-O-或-O-(C2-C6亚烷基)-SO3- 基团，其中R1至R9中的至少一个独立地为-O-(C2-C6亚烷基)-SO3-基团， 优选地，-O-(CH2)mSO3-基团，其中m为2至6，优选地，为2至4，(例 如，-OCH2CH2CH2SO3-或-OCH2CH2CH2CH2SO3-)；且
S1，S2，S3，S4，S5，S6，S7，S8和S9各自独立地为药学可接受的阳离子，其包括 例如H+、碱金属(例如Li+，Na+，K+)、碱土金属(例如，Ca+2，Mg+2)、铵 离子和胺阳离子如(C1-C6)-烷基胺、哌啶、吡嗪、(C1-C6)-烷醇胺和 (C4-C8)-环烷醇胺的阳离子。
特别适合的SAE-CD衍生物包括其中n为5或6的那些衍生物。
所用的SAE-CD可以从CyDex Pharmaceuticals，Inc.(Lenexa，KS)得到， 且在Stella等的美国专利第5,376,645号和第5,134,127号中描述，其整体 公开通过引用并入本文。Parmerter等的美国专利第3,426,011号公开了具有 磺基烷基醚取代基的阴离子环糊精衍生物。Lammers等(Recl.Trav.Chim. Pays-Bas(1972)，91(6)，733-742)；(Staerke(1971)，23(5)，167-171)和Qu等(J. Inclusion Phenom.Macro.Chem.，(2002)，43，213-221)公开了磺基烷基醚衍 生化的环糊精。Shah等的美国专利第6,153,746号公开了制备磺基烷基醚环 糊精衍生物的方法。可以根据Stella等、Parmerter等、Lammers等或Qu 等的公开制备SAE-CD，如果经处理去除大部分(＞50％)的未衍生化的母体 环糊精，则其可以如本发明所述被使用。SAE-CD可以包含0重量％至少于 50重量％的未衍生化的母体环糊精。
本文所用的术语“亚烷基”和“烷基”(例如，在-O-(C2-C6-亚烷基)SO3- 基团或在烷基胺中)分别包括线性、环状、和支链的、饱和和不饱和(即含有 一个双键)的二价亚烷基基团和单价烷基基团。本文中的术语“烷醇”同样 包括烷醇基团的线性、环状和支链的、饱和和不饱和的烷基部分，其中羟 基可以位于烷基部分上的任意位置。术语“环烷醇”包括未取代的或取代 的(例如，被甲基或乙基)环状醇。
本发明的SAE-CD衍生物的示例性实施方案包括式II的衍生物 (SAEx-α-CD)，其中“x”的范围为1至18；式III的衍生物(SAEy-β-CD)， 其中“y”的范围为1至21；和式IV的衍生物(SAEz-γ-CD)，其中“z”的 范围为1至24，例如：
“SAE”代表与环糊精结合的磺基烷基醚取代基。值“x”、“y”和“z” 代表如本文所定义的就每一CD分子的磺基烷基醚基团的数目而言的平均 取代度。
其他示例性SAE-CD衍生物包括式SAEx-R-CD的那些衍生物(式2)， 其中SAE为磺基甲基醚(SME)、磺基乙基醚(SEE)、磺基丙基醚(SPE)、磺 基丁基醚(SBE)、磺基戊基醚(SPtE)、或磺基己基醚(SHE)；当R(母体环糊 精的环结构)分别为α、β或γ时，x(平均或比取代度)分别为1-18、1-21、 1-24，且CD为环糊精。
示例性的SAE-CD衍生物包括SBE4-β-CD、SBE5.5-β-CD( 环糊精)、SBE7-β-CD(环糊精)、SPE5.6-β-CD、SBE6.1-γ-CD 和SBE7.6-γ-CD。特别适合的SAE-CD衍生物包括SAE-β-CD和SAE-γ- CD。
本发明提供包含具有上式的结构的环糊精衍生物的混合物，其中组合 物每一环糊精分子整体包含平均至少1个且多达3n+6个烷基磺酸部分。 本发明还提供包含单一类型的环糊精衍生物或至少50％的单一类型的环糊 精衍生物的组合物。
应当理解的是可以将上式的其他SAE-CD化合物用于本发明的液体制 剂中。这些其他的SAE-CD制剂与SBE7-β-CD的不同之处在于其被磺基 烷基基团取代的取代度、磺基烷基链中的碳数、其分子量、用于形成SAE-CD 的基本的环糊精中包含的吡喃葡萄糖单元数、或它们的取代方式。另外， 用磺基烷基基团衍生化环糊精以受控的(尽管不准确)方式出现。因此，取代 度的数实际上是代表每一环糊精的磺基烷基基团的平均数目(举例来说， SBE7-β-CD，每一环糊精平均具有7个取代基)。另外，环糊精的羟基基团 的取代的区域化学对于己糖环的具体羟基基团的取代而言是可变的。因此， 不同羟基基团的磺基烷基取代可能在制备SAE-CD时发生，且特别的 SAE-CD将具有优选的(尽管不是排他性的或特异性的)取代方式。鉴于上 述，特别的SAE-CD的分子量的可以随批次变化，且会随SAE-CD变化。 所有这变化可以导致复合平衡常数的变化，这又将影响所需的SAE-CD与 氯吡格雷的摩尔比。平衡常数也在某种程度上随温度而变，且需要比值的 余量(allowance)，从而使得制剂在制备、储存、运输和使用时可能会发生的 温度波动期间保持溶解。平衡常数也可随pH而变化，且需要比值的余量， 从而使得制剂在制备、储存、运输和使用时可能发生的pH波动期间保持溶 解。平衡常数还可随其他赋形剂(例如，缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂)的存在 而变化。因此，SAE-CD/氯吡格雷的比值可能需要不同于本文前述的比值 (±)，从而抵消上述变量。
在一些实施方案中，可以以纯化的组合物的形式获得本发明的环糊精 衍生物，即就存在的环糊精的总量而言，包含至少90重量％或95重量％的 环糊精衍生物的组合物，其余为包含未反应的母体环糊精的环糊精。在优 选的实施方案中，得到包含至少98重量％的环糊精衍生物的纯化的组合物。 在本发明的一些组合物中，未反应的环糊精已基本上被除去，剩余的杂质 (即，组合物的＜5重量％)对于含环糊精衍生物的组合物的性能而言已不重 要。
根据其他实施方案，基于环糊精的总干重，存在于SAE-CD中的未反 应的母体环糊精的量高至约50重量％的SAE-CD或少于约50重量％的 SAE-CD、少于约40重量％、少于30重量％或少于20重量％。
“氯吡格雷/SAE-CD复合物”通常指式(1)的磺基烷基醚环糊精衍生物 与氯吡格雷的笼形复合物或包合复合物。复合物可以为二元或三元复合物 (复合氯吡格雷的盐形式)。存在于分子复合物中的SAE-CD：氯吡格雷的摩 尔比范围为约1∶1。然而，应理解的是，总体上溶液中的SAE-CD与氯吡格 雷的摩尔比将更高，从而在摩尔数上SAE-CD应通常(但非必须)过量于氯 吡格雷。过量的量可以通过氯吡格雷形式的固有溶解度、氯吡格雷形式的 期望剂量、和具体的氯吡格雷形式和具体的SAE-CD之间的包合配合的结 合常数确定。
“大部分”指治疗化合物的至少约50重量％。在各种具体的实施方案 中，在药物制剂中，大于50重量％、60重量％、75重量％、90重量％或 95重量％的氯吡格雷可以与SAE-CD复合。复合的药物的实际百分比将根 据表征具体的SAE-CD与氯吡格雷的复合平衡常数以及可以复合的 SAE-CD和氯吡格雷的浓度而变化。
图1图示了根据Higuchi等在Phase Solubility Techniques，Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation(Ed.CN.Reilly，John Wiley & Sons Inc.，Vol.4(1965)，pg.117-212)中的方法进行的相溶解度研究的结果，其在 摩尔基础上比较了用于与氯吡格雷结合的各种环糊精(SBE6.6-β-CD、 SBE5.5-β-CD、SBE7.6-γ-CD、SPE5.8-α-CD、SPE5.6-β-CD、SPE5.4-γ-CD、 SBE3.9-α-CD，SPE5.0-β-CD、和SBE2.4-α-CD)与HP-β-CD和α-CD相比 较的溶解能力。在将溶液的pH保持在-5.5的滴定装置中进行研究。通过使 用UV检测的HPLC分析样品的氯吡格雷含量。
图1中详述的结果显示SAE-CD的性能通常好于HP-β-CD。具体而 言，在测试条件下SBE7-β-CD提供了最高的溶解程度。SAE-β-CD和 SAE-γ-CD衍生物对增溶氯吡格雷特别有用。必须注意到的是，可以通过 改变测试条件和/或溶液性质而改善各种SAE-CD衍生物的性能。
如实施例19中详述的，在各种温度和pH和磷酸盐缓冲剂浓度下，评 价了本发明的水性液体制剂中氯吡格雷的热和水解稳定性。对含HP-β-CD 而非SAE-CD的液体制剂进行类似的评价。尽管用SAE-CD可以比用 HP-β-CD增溶基本上更多的氯吡格雷，但所述研究利用等摩尔量的环糊精 衍生物。这些结果(图2a-2b)显示，与存在HP-β-CD的条件下的氯吡格雷的 热分解或水解相比，在存在SAE-CD的情况下氯吡格雷的热分解或水解率 较低。
氯吡格雷稳定性的另一个量度为当存在于溶液中时，其手性反转率。 如实施例19中详述的，在各种温度和pH和磷酸盐缓冲剂浓度下评价本发 明的水性液体制剂中氯吡格雷的稳定性。对含HP-β-CD而非SAE-CD的液 体制剂进行类似的评价。通过比较pH～5.5和pH～8的制剂中的对映异构体 (R∶S)之比，可以看出(S)-氯吡格雷至(R)-氯吡格雷的手性转化率取决于介质 的pH(图3a-3b)。必须注意到的是，含SAE-CD的制剂显示出氯吡格雷的 稳定化比那些含HP-β-CD的制剂具有显著改善，即基本上较少的S-氯吡格 雷至R-氯吡格雷的转化。该结果(图3a-3b)证明了在在溶液中稳定氯吡格雷 防止手性反转方面，SAE-CD优于HP-β-CD。
如实施例19所详述的，评价两种SAE-CD基制剂和HP-β-CD基制剂 的光化学稳定性。在9天的时期内将各制剂的一部分暴露于荧光。在各时 间点，取溶液的等分试样并通过HPLC分析以测定其杂质分布和异构体含 量。
图4a和4b图示了用于测定荧光辐射对氯吡格雷的手性反转的影响的 稳定性分析的结果。结果证明，对于手性反转(和最终的外消旋化)，与由 HP-β-CD提供的有限的稳定化程度相比，由SBE-β-CD提供的氯吡格雷的 稳定化出人意料地更高。
就形成沉淀物而言，本发明的液体制剂的化学稳定性可以通过调节液 体载体的pH而增强。也可以通过将液体制剂转化为固体或粉末制剂而增强 化学稳定性。
本发明的组合物或制剂置于其中以进行复溶的水(对于蒸馏水和/或去 离子水)的pH范围通常可以为1至8，条件是水不包括大量的缓冲剂或不 包括缓冲剂；然而，也可以制备有更高或更低pH值的组合物或制剂。pH 可以根据给药至患者的预期模式变化。非消化道制剂的pH范围通常可以 为约pH 4至约pH 8或约pH 4至约pH 6。口服制剂的pH范围通常为约 pH 1至约pH 8、约pH 4至约pH 8、约pH 4至约pH6、约pH 1至约pH 3 或约pH 1至约pH 4。pH溶解度图(图5)显示氯吡格雷的溶解度(不存在环 糊精衍生物)取决于pH。在约3的溶液pH下，氯吡格雷硫酸氢盐的溶解 度为约5.0mg/ml。在低于约pH 3下，氯吡格雷的溶解度急剧增加，在高 于约pH 3下，氯吡格雷的溶解度减少如下：
溶液pH 氯吡格雷的溶解度 (mg/ml；近似值) 3.5 1.79 4.0 0.279 4.5 0.171 5.12 0.083 6.60 0.082
在pH～5.5下的氯吡格雷在SAE-CD中的相溶解度图(图6a和6b)显示 氯吡格雷的溶解度取决于环糊精含量。图6b中的直线的斜率为约0.15，表 示在pH 5.5下溶解氯吡格雷所需的接近最小的SBE-β-CD与氯吡格雷的摩 尔比为至少约6∶1。当SAE-CD的浓度增加时，更大量的氯吡格雷可以被溶 解且可以制备更浓的氯吡格雷溶液。因此，可以通过使用更高浓度的 SAE-CD来制备氯吡格雷的浓缩制剂。对于非消化道应用，浓缩溶液将减 少给药体积并可能允许更快的给药。浓缩溶液也可以允许以更小的体积经 口给药剂量，且所需的更高的SAE-CD浓度将提供改善的抗微生物作用以 及可能改善的掩味。另外，也可以制备稀溶液，且所需的环糊精的量将减 少。稀溶液允许更慢地给药制剂以及可能的更好地控制剂量随时间变化的 给药。
本发明还提供了包含磺基烷基醚环糊精、氯吡格雷、药学可接受的载 体和任选的其他成分的经掩味的口服制剂。在一些实施方案中，经掩味的 制剂包含SAE-CD、氯吡格雷、药学可接受的载体以及水性溶剂、助悬剂、 缓冲剂、表面活性剂、共溶剂和/或调味剂如甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖 醇和本领域的技术人员熟知的其他调味剂。实施例15和17分别描述了包 含氯吡格雷硫酸氢盐、SAE-CD和糖如甘露醇或D-葡萄糖的示例性的经掩 味的制剂。所需的SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比可以取决于其给药模式、 包含其的制剂的pH、预期的给药环境的pH。通常，摩尔比范围可以在6∶1 和8∶1、6∶1至10∶1、5∶1至12∶1、4∶1至15∶1、5∶1至14∶1、6∶1至13∶1、 或6∶1至12.5∶1；和/或至少0.05∶1、至少0.25∶1、至少0.2∶1、至少0.5∶1、 至少1∶1、至少2∶1、至少3∶1、至少4∶1、至少5∶1、至少6∶1、至少7∶1、或 至少8∶1；和/或最多100∶1、最多75∶1、最多50∶1、最多40∶1、最多35∶1、 最多30∶1、最多25∶1、最多20∶1、最多15∶1、最多14∶1最多12.5∶1、最多 12∶1、最多10∶1、最多8∶1、最多6∶1、最多5∶1、最多4∶1、最多3∶1、或最 多2∶1。复溶的制剂pH可以低，例如pH 1-2之间，这适宜口服使用。
本发明的制剂可以包括氯吡格雷与第二治疗剂的组合。第二治疗剂可 以选自由以下组成的组：非甾体抗炎药物如吡罗昔康和阿司匹林；抗凝血 剂(例如华法林、抗凝血酶III、未分级肝素、类肝素如达那肝素、低分子量 肝素如依诺肝素、选择性因子Xa抑制剂如磺达肝癸钠(fondaparinux)和直接 凝血酶抑制剂如阿加曲班和比伐卢定)；抗血小板剂(例如阿那格雷、双嘧达 莫、聚集抑制剂如西洛他唑和坎格雷洛(cangrelor)以及糖蛋白IIb/IIIa抑制 剂如依非巴特和替罗非班)；抗镰状细胞形成剂如羟基脲；血液流变剂如己 酮可可碱；以及血栓溶解剂(例如生物响应调节剂如drotrecogin alpha和 pexelizumab、血栓溶解酶如链激酶和尿激酶、以及组织纤溶酶原激活剂如 阿替普酶和替奈普酶)。这在实施例24和25中得到说明，其中，将氯吡格 雷与替罗非班盐酸盐一水合物和依诺肝素钠组合配制。
在一些实施方案中，第二治疗剂用于治疗镰状细胞疾病。这样的第二 治疗剂的实例为：1)对经受疼痛、发热-发热性疾病急性胸部综合征、急性 脾隔离症、再生障碍性危象(aplastic crisis)、急性脑卒中或神经事件的镰状 细胞患者的管理方案中包括的药物；2)叶酸补充，例如作为羟基脲治疗方 案一部分；3)NSAID如布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、吗啡、 氢化吗啡酮和酮咯酸；4)抗生素如青霉素、青霉素衍生物、头孢菌素(如头 孢曲松、头孢噻肟、和本领域人员熟知的其他头孢菌素)、大环内酯类(如阿 奇霉素、红霉素)、克林霉素和万古霉素；5)去铁胺、如作为因长期输血需 要的铁螯合治疗方案的一部分；6)支气管扩张剂；7)利尿剂如呋塞米；8) 抗焦虑药如劳拉西泮、咪达唑仑或双羟萘酸羟嗪；9)α-激动剂如依替福林、 去氧肾上腺素、肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、或特布他林；10)肼屈嗪； 11)己酮可可碱；12)地尔硫卓；13)促性腺素释放激素类似物如亮丙瑞林或 氟他胺；14)己烯雌酚；和15)其组合。
存在的其他的药物的量以及因此的氯吡格雷与存在的其他的药物的比 值取决于期望的临床作用。然而，可以从监管机构如U.S.Food and Drug Administration、或加拿大(Health Canada)、墨西哥(Mexico Department of Health)、欧洲(European Medicines Agency(EMEA))、南美洲(特别是阿根廷 (Administración Nacional de Medicamentos，Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT))和巴西(Ministério da Saúde))、澳大利亚(Department of Health and Ageing)、非洲(特别是南非(Department of Health)和津巴布韦(Ministry of Health and Child Welfare))或亚洲(特别是日本(Ministry of Health，Labour and Welfare)、台湾(Executive Yuans Department of Health)和中国(Ministry of Health People’s Republic of China))中的其他类似的公认的机构的资源得到 关于每种药品的相对剂量的指导。
当氯吡格雷与其他药物存在于包含SAE-CD的水溶液中时，可能存在 氯吡格雷和其他药物与SAE-CD的竞争性结合。可以在某种程度上通过比 较氯吡格雷的结合常数和其他药物的结合常数来预测可能发生竞争性结合 的程度。药物对具体的环糊精的结合常数越大，药物与环糊精结合得越牢 固，且可以被环糊精衍生物增溶的药物的量越大。如果其他药物对于 SAE-CD的结合常数比氯吡格雷与SAE-CD的结合常数大得多，那么其他 药物将可能竞争性地结合SAE-CD。如果其他药物与SAE-CD的结合常数 比氯吡格雷与SAE-CD的结合常数小得多，那么那么其他药物将可能不会 竞争性地结合SAE-CD。
如果其他药物与SAE-CD的结合常数接近氯吡格雷与SAE-CD的结合 常数，那么竞争性结合发生的程度受这两种药物的相对摩尔比的影响大于 受两种药物的结合常数的影响。换言之，如果以比氯吡格雷的摩尔浓度基 本上更高的摩尔浓度给药其他药物，那么与以比氯吡格雷的摩尔浓度基本 上更低的摩尔浓度给药其他药物相比，其他药物将更加竞争性地结合 SAE-CD。
根据实施例22制备包含SAE-CD、氯吡格雷硫酸氢盐、水性缓冲剂和 阿司匹林的示例性制剂。在该实施例中，将过量的氯吡格雷硫酸氢盐加入包 含固定量的SAE-CD和变化量的阿司匹林的溶液。图7图示了竞争性结合 研究的结果。该结果显示当置于包含SAE-CD和氯吡格雷盐的溶液中时， 阿司匹林竞争性地结合SAE-CD。因此，在包含氯吡格雷和阿司匹林两者 的制剂中，与增溶单独的一种成份相比，制剂可能需要或可能不需要更多 的SAE-CD以增溶全部两种成分。
尽管不必需，但是本发明的制剂可以包括抗氧化剂、酸化剂、碱化剂、 缓冲剂、疏松剂、冷冻保护剂、密度调节剂、电解质、调味剂、芳香剂、 葡萄糖、稳定剂、增塑剂、增溶剂、甜味剂、表面张力调节剂、挥发性调 节剂、粘度调节剂、本领域的技术人员熟知的用于药物制剂中的其他赋形 剂、或其组合。
可以将复合增强剂加入本发明的水性液体制剂。复合增强剂为能够增 强氯吡格雷与SAE-CD复合的一种或多种化合物。当存在复合增强剂时， SAE-CD与氯吡格雷的所需比值可能需要改变，从而需要较少的SAE-CD。 适宜的复合增强剂包括一种或多种药理学惰性的水溶性聚合物、羟基酸和 通常用于液体制剂中以增强具体的制剂与环糊精复合的其他有机化合物。 适宜的水溶性聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(如纤维 素的水溶性衍生物)和水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖如菊粉、果 胶、褐藻胶衍生物和琼脂、以及多肽如酪蛋白和明胶。半合成聚合物包括 纤维素衍生物如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、其混合醚如 羟丙基甲基纤维素以及其他混合醚如羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基纤维素及其盐，特别是羧甲 基纤维素钠。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)和聚乙烯基衍生物 (聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚苯乙烯磺酸盐)和丙烯酸的各种共聚物(例 如卡波姆)。适宜的羟基酸包括例如但不限于柠檬酸、苹果酸、乳酸和酒石 酸以及本领域的技术人员熟知的其他羟基酸。
亲水性聚合物可以用于改善包含环糊精的制剂的性能。Loftsson已公开 一些适宜与环糊精(未衍生化的或衍生化的)组合使用以增强环糊精的性能 和/或性质的聚合物。适宜的聚合物公开于Pharmazie(2001)，56(9)，746-747； International Journal of Pharmaceutics(2001)，212(1)，29-40；Cyclodextrin： From Basic Research to Market，International Cyclodextrin Symposium，10th， Ann Arbor，MI，United States，May 21-24，2000(2000)，10-15(Wacker Biochem Corp.：Adrian，Mich.)；PCT International Publication No.WO 9942111；Pharmazie，(1998)，53(11)，733-740；Pharm.Technol.Eur，(1997)， 9(5)，26-34；J.Pharm.Sci.(1996)，85(10)，1017-1025；European Patent Application EP0579435；Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins，9th，Santiago de Comostela，Spain，May 31-June 3，1998(1999)， 261-264(Editor(s)：Labandeira，J.J.Torres；Vila-Jato，J.L.Kluwer Academic Publishers，Dordrecht，Neth)；S.T.P.Pharma Sciences(1999)，9(3)，237-242； ACS Symposium Series(1999)，737(Polysaccharide Applications)，24-45； Pharmaceutical Research(1998)，15(11)，1696-1701；Drug Development and Industrial Pharmacy(1998)，24(4)，365-370；International Journal of Pharmaceutics(1998)，163(1-2)，115-121；Book of Abstracts，216th ACS National Meeting，Boston，August 23-27(1998)，CELL-016，American Chemical Society；Journal of Controlled Release，(1997)，44/1(95-99)；Pharm. Res.(1997)，14(11)，S203；Investigative Ophthalmology & Visual Science， (1996)，37(6)，1199-1203；Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials(1996)，23rd，453-454；Drug Development and Industrial Pharmacy(1996)，22(5)，401-405；Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins，8th，Budapest，Mar.31-Apr.2， (1996)，373-376.(Editor(s)：Szejtli，J.；Szente，L.Kluwer：Dordrecht，Neth.)； Pharmaceutical Sciences(1996)，2(6)，277-279；European Journal of Pharmaceutical Sciences，(1996)4(SUPPL.)，S144；Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh，Scotland，UK September 15-17，1996； Pharmazie，(1996)，51(1)，39-42；Eur.J.Pharm.Sci.(1996)，4(SuppL)，S143； US Patents No.5,472,954和No.5,324,718；International Journal of Pharmaceutics(Netherlands)，(Dec.29，1995)126，73-78；Abstracts of Papers ofthe American Chemical Society，(02APR 1995)209(1)，33-CELL；European Journal of Pharmaceutical Sciences，(1994)2，297-301；Pharmaceutical Research(New York)，(1994)11(10)，S225；International Journal of Pharmaceutics(Netherlands)，(Apr 11，1994)104，181-184；和International Journal of Pharmaceutics(1994)，110(2)，169-77中，其整体公开在此通过引用 并入本文。
其他适宜的聚合物为通常用于药物制剂领域的公知的赋形剂，且包括 在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Alfonso R. Gennaro(editor)，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，pp.291-294； Alfred Martin，James Swarbrick and Arthur Commarata，Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences，3rd edition(Lea & Febinger，Philadelphia，PA，1983，pp.592-638)；A.T.Florence和D.Altwood， (Physicochemical Principles of Pharmacy，2nd Edition，MacMillan Press， London，1988，pp.281-334中。本文所引用的参考文献的全部公开通过引用 并入本文。其他适宜的聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合 物(如纤维素的水溶性衍生物)和水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖如 菊粉、果胶、褐藻胶衍生物(例如海藻酸钠)和琼脂、以及多肽如酪蛋白和明 胶。半合成聚合物包括纤维素衍生物如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙 基纤维素、其混合醚如羟丙基甲基纤维素以及其它混合醚如羟乙基乙基纤 维素和羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基纤维 素及其盐，特别是羧甲基纤维素钠。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙 二醇)和聚乙烯基衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚苯乙烯磺酸盐)以 及丙烯酸的各种共聚物(例如卡波姆)。本文未指定的符合水溶解度、药学可 接受性和药理学非活性标准的其他天然、半合成和合成聚合物同样被认为 是在本发明的范围内。
可以将增溶剂加入本发明的水性液体制剂。增溶剂为能够增强氯吡格 雷在液体制剂中的溶解度的一种或多种化合物。当存在复合增强剂时， SAE-CD与氯吡格雷的比值可能需要改变，从而需要较少的SAE-CD。适宜 的增溶剂包括一种或多种有机溶剂、洗涤剂、皂、表面活性剂和通常用于 口服溶液制剂中以增强具体制剂的溶解度的其他有机化合物。适宜的有机 溶剂包括例如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、泊洛沙姆和本领域的普通 技术人员熟知的其他有机溶剂。
可以使用被认为是增溶剂的表面活性剂以增强氯吡格雷的溶解并减少 溶解氯吡格雷所需的SAE-CD的量。根据实施例14制备包含SAE-CD、氯 吡格雷硫酸氢盐、水性缓冲剂和表面活性剂的示例性制剂。当同时使用聚 乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和聚山梨酯80(Tween)时，氯吡格雷 的溶解度有显著的增加。也可以将其他表面活性剂例如但不限于： 聚山梨酯20、40、60和80、泊洛沙姆、 聚乙二醇衍生物、胆酸和它们的衍生物，以及本领域普通技术人员熟知的 其他表面活性剂与SAE-CD组合使用。美国专利第6,451,339号中公开了 示例性的增溶剂；然而，可以将用于制药工业中的其他增溶剂用于本发明 的制剂中。
SAE-CD和表面活性剂的组合使用可以对氯吡格雷的溶解度带来增效、 加合或负面的作用。如实施例14所说明的，观察到的作用可能取决于表面 活性剂的浓度，使用不同浓度的相同的表面活性剂可以产生不同的作用。
如表14a和14b所示，当以1-2重量/体积％的浓度使用时，Tween 80 显示加合作用，当用以0.1、0.5、5和10重量/体积％的浓度使用时，为负 面的作用。在浓度介于between 1-5重量/体积％之间时，Solutol(表14c和 14d)显示溶解度的增效作用。Solutol浓度为10重量/体积％时，在有或没有 CAPTISOL的情况下，溶解度没有改变。不受具体的机制的束缚，在表面 活性剂与环糊精一起使用时观察到的负面的溶解度可能归因于分子在通过 复合剂(在此情况下为环糊精)增溶药物中充当竞争性抑制剂的表面活性剂。 类似地，复合剂(环糊精)将表面活性剂“推”离溶液，使其不能用于增溶药 物。
如本文所用的，术语“调味剂”意指用于赋予制药制剂宜人味道(对于 药物制剂通常为香味)的化合物。示例性的调味剂或调味品包括合成调味油 和调味芳香物质和/或天然油、植物、花、果实等的提取物及其组合。这些 还可以包括桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、桂花油、茴香油、桉、百里 香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和肉桂油。其他有用的 调味剂包括香草、柑橘油包括柠檬、橘子、葡萄、酸橙和葡萄柚、以及水 果香精包括苹果、梨、桃、草莓、树莓、樱桃、李、菠萝、杏等。已发现 特别有用的调味剂包括可商购的草莓、橘子、葡萄、樱桃、香草、薄荷和 柑橘调味剂及其混合物。调味剂的量可能取决于一些因素，包括所需的感 官效果。调味剂应以本领域的普通技术人员期望的任意量存在。特别地， 调味剂为草莓和樱桃调味剂以及柑橘调味剂如橘子。
本文所用的术语“甜味剂”意指将用于赋予制剂甜味的化合物。这样 的化合物包括例如但不限于阿司帕坦、右旋葡萄糖、甘油、甘露醇、糖精 钠、山梨醇、木糖醇、果糖、高果糖玉米糖浆、麦芽糊精、三氯蔗糖、蔗 糖、本领域的普通技术人员熟知的其他物质、及其组合。
本文所用的芳香剂为相对易挥发物质或产生可检测的芳香、香味或气 味的物质的组合。示例性的芳香剂包括通常由FD&C接受的那些。
本文所用的，术语“碱化剂”意指用于提供碱性介质的化合物。这样 的化合物包括例如但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧 化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、有 机胺碱、碱性氨基酸和三乙醇胺以及本领域的普通技术人员熟知的其他化 合物。
本文所用的，术语“酸化剂”意指用于提供酸性介质的化合物。这样 的化合物包括例如但不限于乙酸、酸性氨基酸、柠檬酸、富马酸和其他α 羟基酸、盐酸、抗坏血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸以及本领域的普通 技术人员熟知的其他化合物。
本文所用的术语“防腐剂”意指用于防止微生物生长的化合物。这样 的化合物包括例如但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、十六 烷基氯化吡啶、三氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞、 间甲酚、十四烷基γ甲基吡啶氯化物、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、 丙酸钠、山梨酸、麝香草酚、和尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、或尼 泊金丁酯、以及本领域的普通技术人员熟知的其他化合物。
文所用的术语“抗氧化剂”意指抑制氧化因而用于防止制剂通过氧化 过程的恶化的制剂。这样的化合物包括例如但不限于丙酮、硫酸氢钠、抗 坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、 膦酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、硫化钠、亚 硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、硫代乙醇酸、偏亚硫酸氢钠、 EDTA(乙二胺四乙酸盐)、三胺五乙酸盐、以及本领域的普通技术人员熟知 的其他化合物。
本文所用的术语“缓冲剂”意指用于抵抗由于稀释或加入酸或碱而导 致的pH变化的化合物。这样的化合物包括例如但不限于乙酸、乙酸钠、己 二酸、苯甲酸、苯甲酸钠、柠檬酸、马来酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、 乳酸、酒石酸、甘氨酸、偏磷酸钾、磷酸钾、一碱价乙酸钠(monobasic sodium acetate)、碳酸氢钠、酒石酸钠和无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物、以及 本领域的普通技术人员熟知的其他化合物。
本文所用的术语“稳定剂”意指用于稳定治疗剂以抵抗否则会降低制 剂的治疗活性的物理、化学或生化过程的化合物。适宜的稳定剂包括例如 但不限于白蛋白、唾液酸、肌酐、甘氨酸和其他氨基酸、烟酰胺、乙酰色 氨酸钠、氧化锌、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二 醇、辛酸钠和糖精钠、以及本领域的普通技术人员熟知的其他稳定剂。
本文所用的术语“粘度调节剂”意指能增加或减少液体制剂的粘度的 化合物或化合物的组合。本文公开的一些聚合物可以用作粘度调节剂。
本文所用的术语“张性调节剂”意指能用于调节液体制剂的张性的一 种或多种化合物。适宜的张性调节剂包括甘油、乳糖、甘露醇、右旋葡萄 糖、氯化钠、硫酸钠、山梨醇、海藻糖和本领域的普通技术人员熟知的那 些张性调节剂。
本文所用的术语“消泡剂”意指能够防止或减少形成于液体制剂表面 上的起泡量的一种或多种化合物。适宜的消泡剂包括例如但不限于二甲基 硅油、二甲硅油、辛苯昔醇、以及本领域的普通技术人员熟知的其他消泡 剂。
本文所用的术语“疏松剂”意指用于增加可复溶的固体的体积和/或在 制备过程中有助于控制制剂性质的化合物。这样的化合物包括例如但不限 于右旋糖酐、海藻糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、肌醇、甘露醇、山 梨醇、二甲基亚砜、甘油、白蛋白、乳糖醛酸钙、以及本领域的技术人员 熟知的其他疏松剂。
本文所用的术语“冷冻保护剂”意指用于保护活性治疗剂防止冻干期 间的物理或化学降解的化合物。这样的化合物包括例如但不限于二甲基亚 砜、甘油、海藻糖、丙二醇、聚乙二醇、以及本领域的普通技术人员熟知 的其他冷冻保护剂。
应该理解的是，制药领域中使用的化合物通常用于多种功能或目的。 因此，如果本文指定的化合物仅仅被提及一次或用于定义本文中的一个以 上的术语，其目的或功能不应被解释为仅限于提及的目的或功能。
可以通过大量不同的方法制备本发明的液体制剂。根据一种方法，制 备包含SAE-CD的第一水溶液。然后，制备包含氯吡格雷的第二溶液。最 后，混合第一和第二溶液以形成液体制剂。第一和第二溶液可以独立地包 含本文所述的其他赋形剂和制剂。另外，第二溶液可以为水和/或有机溶剂 基溶液。另一种制备方法类似于上述方法，不同之处在于直接将氯吡格雷 加入第一溶液而不形成第二溶液。制备液体制剂的第三种方法类似于上述 第一种方法，不同之处在于直接将SAE-CD加入含有氯吡格雷的水性第二 溶液而不形成第一溶液。制备液体制剂的第四种方法包括以下步骤：将包 含氯吡格雷的水溶液加入粉末或微粒SAE-CD并混合溶液直至SAE-CD溶 解。制备液体制剂的第五种方法包括以下步骤：直接将氯吡格雷加入粉末 或微粒SAE-CD，然后加入水溶液并混合直至SAE-CD和氯吡格雷溶解。 制备液体制剂的第六种方法包括以下步骤：加热第一溶液或加热第二溶液， 或加热上述方法描述的任意溶液的组合，然后为使分别地加热的溶液冷却 的步骤。制备液体制剂的第七种方法包括以下步骤：调节第一溶液的pH或 调节第二溶液的pH或调节任意上述方法所述的任一溶液的组合的pH。第 八种方法包括以下步骤：通过任意上述方法制备液体制剂，然后为通过冻 干、滚筒干燥、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、真空干燥、抗溶剂沉淀或利用 超临界或近超临界流体的方法分离固体物质的步骤。任意上述溶液可以包 含如本文所述的其他药用赋形剂或成分。
制备液体制剂的方法的一些实施方案进一步包括以下步骤：1)通过过 滤介质过滤制剂，其中孔径为约5μm或更小；2)通过辐射将液体制剂灭菌； 3)通过用环氧乙烷处理将液体制剂灭菌；4)从灭菌的液体制剂中分离无菌粉 末；5)用惰性气体吹扫液体以减少液体中溶解的氧量；和/或6)将用于制备 液体制剂的一种或多种溶液加热。
本发明提供了试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒包括含有液体运载 体的第一腔室和含有如本文所述的可复溶的固体药物组合物的第二腔室。 第一和第二腔室可以为整体的或衔接的或组装的以形成具有至少两个腔室 的容器，或者腔室可以为分离的以形成分离的容器。液体运载体包括水性 液体载体如水、右旋葡萄糖、盐水、乳酸林格氏液、或用于制备液体药物 化合物的任何其他药学可接受的水性液体运载体。在一些实施方案中，试 剂盒包括包含可复溶的固体药物组合物的容器，以及包含液体载体的容器。 在其他的实施方案中，试剂盒包括包含至少两个腔室的容器，其中腔室包 含可复溶的固体药物组合物，另一腔室包含液体载体。
在一些实施方案中，试剂盒包括：包含含有SAE-CD的药物组合物的 第一腔室，和包含含有氯吡格雷的药物组合物的第二腔室。第一和第二腔 室可以为整体的或衔接的或组装的以形成具有至少两个腔室的容器，或者 腔室可以为分离的以形成分离的容器。可以将第一和第二组合物与液体载 体混合，该液体载体可以包括或可以不包括在盒内，在给药至患者前将其 配制为液体剂型。第一和第二药物组合物的任何一种或两者都可以包括额 外的药用赋形剂。试剂盒可以以各种形式获得。在第一试剂盒中，第一和 第二药物组合物在分离的容器或具有两个或多个腔室的容器的分离的腔室 中提供。可以独立地以固体或粉末或液体形式提供第一和第二药物组合物。 例如，可以以可复溶的粉末的形式提供SAE-CD，且可以以粉末形式提供 氯吡格雷。根据一个实施方案，试剂盒将进一步包含药学可接受的用于助 悬和溶解第一和/或第二药物组合物的药学可接受的液体载体。可选地，独 立地包括液体载体和第一和/或第二药物组合物。然而，也可以在独立于第 一和第二药物组合物的容器或腔室提供液体载体。如上，第一药物组合物、 第二药物组合物和液体载体可以独立地包含防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、 酸化剂、电解质、其他治疗剂、碱化剂、抗微生物剂、抗真菌剂、增溶、 粘度调节剂、调味剂、甜味剂或其组合。
试剂盒的一些实施方案包括以下试剂盒：其中1)将第一和第二药物组 合物包含于分离的容器中或包含于具有两个或多个腔室的容器的分离的腔 室中；2)试剂盒进一步包含分离的药学可接受的液体载体；3)第一和/或第 二药物组合物的每一次出现独立地包含液体载体；4)每次出现时，药物组 合物的容器独立地选自真空容器、包、袋、小瓶、瓶、或本领域的技术人 员熟知的用于给药液体制剂的任何药学可接受的装置；5)第一药物组合物 和/或第二药物组合物和/或液体载体进一步饱含抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、 增溶剂或溶解度增强剂、复合增强剂、冻干助剂(例如疏松剂或稳定剂)、电 解质、其他治疗剂、碱化剂、抗微生物剂、抗真菌剂、粘度调节剂、调味 剂、甜味剂或其组合；6)以冷冻的方式提供试剂盒；8)已经用药学可接受的 惰性气体吹扫液体载体和/或腔室以去除基本上所有的溶解在液体载体中 的氧气；9)腔室基本上无氧；10)液体载体进一步包括能保持pH在约2-7 的缓冲剂；11)腔室和溶液为无菌的。
本文所用的术语“单位剂型”指含有一定量的活性成分以及稀释剂或 载体的单独的剂型，所述量为单独的治疗给药通常需要的一个或多个预先 确定的单位。在多剂量形式如填充液体的瓶的条件下，所述预先确定的单 位为多剂量形式的一部分如一半或四分之一。应理解的是，对任意患者的 具体的剂量水平将取决于多种因素，包括受治疗的指征、所用的治疗剂、 治疗剂的活性、指征的严重性、患者的健康、年龄、性别、体重、饮食和 药理学反应、所用的具体剂型、以及其他因素。
本文所用的短语“药学可接受的”指那些处于合理的医学判断范围内， 适于与人类和动物的组织接触实用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或 其他问题或并发症，与合理的效益风险比相称的化合物、物质、组合物和/ 或剂型。
本文所用的术语“患者”或“对象”指一般的温血动物，如哺乳类， 如猫、狗、小鼠、豚鼠、马、奶牛、绵羊、非人类和人类。
本发明的液体制剂应包含有效量的氯吡格雷。术语“有效量”应理解 为是预期的治疗有效量。治疗有效量为足以引起所需的或预期的治疗反应 的氯吡格雷的量或数量，或者换言之，为当给药患者时的足以引起可观的 生物学反应的量。
本发明还提供包含治疗有效量的氯吡格雷、磺基烷基醚环糊精(例如 SBE7-β-CD)和药学可接受的固体载体的药用固体剂型，其中SAE-CD与氯 吡格雷的摩尔比如本文所定义。SAE-CD和氯吡格雷可以以掺合物的形式、 以预形成的复合物的形式、或其组合包括在剂型中。可以用制药学中的常 规方法制备固体剂型。在掺合物中，使用低能混合器将固体SAE-CD和固 体氯吡格雷物理混合以使复合物的形成最小化。可以通过在液体载体如水 性液体载体中混合SAE-CD和氯吡格雷而制备固体的预形成的复合物，以 形成复合物，然后去除液体载体，从而形成固体的预形成的复合物。可选 地，可以使用高能研磨法，用SAE-CD和氯吡格雷制备复合物，其中，以 固体或液体形式独立地提供任一成分或全部两种成分。
本发明的组合物或制剂中SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比将根据制剂的 pH或预期的使用制剂的环境的pH变化。举例来说，当制剂的pH或预期 的使用制剂的环境的pH小于约3.5时，摩尔比可以少于约6∶1。可选地， 当制剂的pH或预期的使用环境的pH为约3.5或大于约3.5时，SAE-CD 与氯吡格雷的摩尔比范围可以为至少约6∶1、约6∶1至8∶1或至少约8∶1。当 制剂的pH或预期的使用环境的pH为约5.5或约5.5至8时，摩尔比可以 为至少约6.5∶1或至少6.6∶1。当制剂的pH或预期的使用环境的pH约为8 时，摩尔比可以为至少约7.25∶1或至少7.3∶1。
预期的使用环境可以为药物制剂或给药制剂的对象的一部分，如对象 的循环系统或消化道的一部分。如果预期的使用环境为胃区(表示将 SAE-CD和氯吡格雷给药至胃区如胃或十二指肠并在其中释放)，则可以使 用少于6∶1或少于3∶1的摩尔比。如果预期的使用环境紧邻胃区下游(表示 将SAE-CD和氯吡格雷给药至空肠或回肠并在其中释放)，则可以使用至少 6∶1或至少8∶1的摩尔比。
对于经口给药以及经胃给药和释放，可以将SAE-CD如SBE7-β-CD与 氯吡格雷的摩尔比进一步降低至如实施例16和18所述的约4∶1或更少， 或降低至如实施例23所述的约0.5∶1或更少，这是因为：1)GI道的pH影 响氯吡格雷的固有溶解度的增加，从而需要较低的SAE-CD与氯吡格雷的 摩尔比以溶解药物；或2)制剂的pH可以为至少弱酸性的。实施例16和18 中的示例性的可复溶的制剂的pH范围为pH 1-2。
为了使本发明的液体制剂澄清，SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比可以根 据制剂的pH改变。在约8的pH下，摩尔比应为至少约7.25∶1或至少约7.3∶1， 在约5.5的pH下，摩尔比应为至少约6.5∶1或至少约6.6∶1。该摩尔比足以 提供澄清溶液；然而，更高的摩尔比将通过增加被SAE-CD结合的氯吡格 雷的百分比而产生改善的对于水解、光解和手性反转的稳定性。
确定根据以下实施例制备的制剂的SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比。还 确定液体制剂的pH。数据总结如下。
实施例编号 溶液的pH 近似的摩尔比 2和3 ～5.5 36∶1 4和5 ～8.0 36∶1 10、11、12和13 ～5.5 9∶1 15和17 ～1.8 10∶1 16和18 ～1.5和～1.8 5∶1 19 ～5.5 33∶1 20 ～5.5 16∶1 23 片剂 1∶1 24和25 ～5.5 10∶1
不需要提供SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比的上限，因为存在过量的 SAE-CD只会用来进一步稳定氯吡格雷。然而，本发明包括以下实施方案： 其中SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比的上限为少于1000∶1、少于或约500∶1、 少于或约250∶1、少于或约100∶1、少于或约75∶1、少于或约50∶1、少于或 约40∶1、少于或约30∶1、少于或约20∶1、少于或约17.5∶1、少于或约15∶1、 少于或约12.5∶1、少于或约10∶1。这些上限可以与本文提出的其它下限组 合使用。
本发明的组合物或方法的SAE-CD与氯吡格雷的摩尔比的范围可以为 6∶1和8∶1、6∶1至10∶1、5∶1至12∶1、4∶1至15∶1、5∶1至14∶1、6∶1至13∶1 或6∶1至12.5∶1；和/或至少0.05∶1、至少0.25∶1、至少0.2∶1、至少0.5∶1、 至少1∶1、至少2∶1、至少3∶1、至少4∶1、至少5∶1、至少6∶1、至少7∶1或 至少8∶1；和/或最多100∶1、最多75∶1、最多50∶1、最多40∶1、最多35∶1、 最多30∶1、最多25∶1、最多20∶1、最多15∶1、最多14∶1最多12.5∶1、最多 12∶1、最多10∶1、最多8∶1、最多6∶1、最多5∶1、最多4∶1、最多3∶1或最多 2∶1。
将根据实施例23制备的片剂溶解于一升柠檬酸/磷酸盐缓冲剂中。将 片剂用作对照/参比样品。每片剂包含75mg氯吡格雷的游离碱等 效物。如图9所示，预形成的复合物和包含SAE-CD的物理混合物基片剂 具有比片剂更快的溶出速率，且其还具有较高的最终浓度。这 种更快的溶出时间可以导致更快的吸收，且因此可以导致更快/更迅速的治 疗起效。
以游离碱形式表示，氯吡格雷的通常口服每日剂量为75mg。作为某 微创的介入处理的负荷剂量，如支架置入、血管成形术、血管内超声、冠 状动脉硬化斑块切除术、颈动脉球囊血管成形术和支架术(CBAS)、激光溶 栓、短程治疗、超声诊断、使用动脉内抽吸装置、使用圈套器或使用凝块 采集装置，可以给药较高的剂量，例如900mg、750mg、675mg、600mg、 450mg、375mg、300mg、225mg、200mg、150mg、100mg、75mg、50 mg、40mg、30mg、25mg、20mg、15mg、12.5mg、10mg、7.5mg、5mg、 2mg、1mg、0.75mg或0.1mg氯吡格雷，或范围为0.1至900mg、0.1至 100mg、100至300mg、约300mg、300至600mg、300至900mg、600 至900mg、50至600mg、75至600mg、150至600mg或200至450mg 氯吡格雷。尽管剂量调整(titration)并不适合但如果需要的话， 本制剂可很容易地分割以方便小心的剂量调整。可以根据片剂 制剂中的包装插页给药本制剂，意味着可以向对象给药一剂量包含等效量 的氯吡格雷的本制剂，其为约75、约300或约75至约300mg。The Physician′s Desk Reference 56th ed.(pp.3084-3086；Eds.Lori Murray，Gwynned L.Kelly； Medical Economics Company，Inc.，Montvale，NJ 07645-1742，2002)(其相关 篇章通过引用并入本文)公开了的包装插页，特别是制剂的剂量和 给药。
本文所用的术语“出血时间”指在对哺乳动物皮肤的受控的标准化的 穿刺后(例如在对哺乳动物(或对象)的耳垂或前臂的受控的标准化的穿刺后) 哺乳动物中的出血停止所用的时间的量。出血部分地通过在体内的血小板 聚集而停止；因此，出血时间随血小板聚集率或总量的减少而增加，且出 血时间随血小板聚集率或总量的增加而减少。出血时间与血小板聚集之间 的关系不必需是线性的。出血时间是血小板聚集的程度和可能性的间接的 度量。
可以根据文献(Sramek等，Thrombosis and Haemostasis 67(5)514-518 (1992))描述的标准化分析或根据实施例21进行出血时间分析，其中，对对 象的皮肤进行受控的标准化的穿刺后测量出血时间。出血时间分析测量小 血管被穿刺后的闭合和停止出血所用的时间。
通过首先在给药本发明的制剂或组合物之前测量对象的“基线出血时 间”(BBT，秒)来确定对象的出血时间的百分比增加。然后向对象给药本发 明的制剂或组合物，并测量对象的“治疗出血时间”(TBT，秒)。然后按照 下式计算百分比增加(δBT，％)：
δBT＝((TBT-BBT)/BBT)*100
可以用已知的血小板聚集分析和标准医护点设备确定体外的血小板聚 集程度或速率(或可能性)。大多数测定使用基于光学的方法或基于阻抗的方 法(Dyszkiewicz-Korpanty等，Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis， Vol.11，No.1，25-35(2005)，其整个公开通过引用并入本文)进行。示例性的 设备、系统和分析包括血小板集合度计(Chrono-log Corporation，Havertown， PA)、VerifyNow Platelet Aggregometry(Accumetrics，San Diego，CA)、Platelet Aggregation ProfilerTM(Bio/Data Corporation，Horsham，PA)、Slide Platelet Aggregation TestTM(SPATTM，Analytical Control Systems，Inc.，Fishers，IN)、肝 素诱导的血小板聚集分析、瑞斯托霉素滴定血小板聚集分析等。分析通常 是基于阻抗或光学集合度测量。通常，获得对象的血液并从样品中分离血 浆。如本文所述，用ADP处理血浆，然后确定血浆中的血小板聚集程度。 可以在向对象给药氯吡格雷之前后或之后进行分析。
通过首先在给药本发明的制剂或组合物前测量对象的“基线血小板聚 集”(BPA)来确定对象中的血小板聚集的程度(或可能性)的百分比减少。然 后向对象给药本发明的制剂或组合物，并测量对象的“治疗血小板聚集” (TPA)。然后按照下式计算百分比减少(δPA，％)：
δPA＝((BPA-TPA)/BPA)*100
根据实施例21进行根据实施例20制备的澄清液体制剂在小鼠中的体 内评价。定期测量单独小鼠的出血时间，以确定制剂(口服、研磨 片剂)、氯吡格雷硫酸氢盐-SAE-CD(i.v.)和氯吡格雷硫酸氢盐-SAE-CD(口 服，溶液剂)的性能的差别。实现出血时间增加的时间的减少被认为是治疗 起效时间的减少，因为出血时间的增加标志着治疗起效的开始。结果(图8) 显示使用本发明的制剂产生更迅速的治疗起效，由此，与给药固 体(以通过粉碎或磨碎片剂制得的散剂给药)相比，给药后实现出血时间的预 期增加所需的时间大大降低。本发明的制剂提供更迅速的治疗起效，而不 需要像目前用于介入心脏病学方法的给药那样过多的剂量。
令人惊讶的是，本发明的口服剂量可以提供与本发明的非消化道静脉 剂量几乎相同的治疗起效速率和治疗作用水平，并提供比参比制剂例如包 含等剂量氯吡格雷的口服片剂更迅速的治疗益处起效和更高的治疗作用水 平。
与达到治疗起效的时间减少相关，本发明提供到达峰值或目标治疗作 用的时间减少。在一些实施方案中，本发明提供减少给药氯吡格雷的响应 者对象中的达到峰值或目标治疗作用的时间的方法，该方法包括：向有此 需要的对象给药包含SAE-CD和治疗有效量的氯吡格雷的第一组合物，其 量足以达到目标治疗作用，由此，由给药所述第一组合物实现的达到峰值 或目标治疗作用的时间少于通过相似地给药其他不包含SAE-CD且包含基 本上相同的治疗有效量的氯吡格雷的其他组合物实现的达到峰值或目标治 疗作用的时间。参比组合物可以为片剂。第一组合物可以为固体、混悬剂 或液体。
图10至12为给药后，化合物氯吡格雷(图10)、氯吡格雷的硫醇代谢 产物(图11)和氯吡格雷的羧酸代谢产物(图12)的化合物的平均血浆浓度对 时间的对数-直线图。数据作为实施例27中详述的临床研究一部分而获得。 图10图示了对于0.1、1.0、10、30、100和300mg剂量，非消化道给药(即 静脉给药)的氯吡格雷的明显的剂量与血浆浓度的关系。给药的剂量越高， 氯吡格雷的血浆浓度越高。达到峰值血浆浓度的时间为约30秒或约1-5分 钟，或少于或约10-15分钟，以及大于或约给药期的末期，或在终止给药 之前。达到峰值血浆浓度的时间可以受非消化道给药的速率影响：给药期 越长，达到峰值血浆浓度的时间越长。如下所述，在少于或约1分钟(对于 包含0.1mg、1mg、10mg或30mg氯吡格雷的样品)，约3至5分钟或约 4分钟(对于包含约100mg氯吡格雷的样品)，以及约6至10分钟或约8 分钟(对于包含约300mg氯吡格雷的样品)，以团注的形式通过静脉给药氯 吡格雷。
图11图示了氯吡格雷的硫醇代谢产物的剂量与血浆浓度的关系。数据 作为实施例27中详述的临床研究一部分而获得。大体而言，氯吡格雷的剂 量越高，被认为是药理学活性的代谢产物的所述代谢产物的相应的血浆浓 度越高。重要的是即使相应的硫醇代谢产物的血浆浓度可能低于其检测限 (至少根据本文使用的分析)，但注意到低剂量的氯吡格雷可以提供治疗反 应。因此，对本发明的方法硫醇代谢产物不必须是可量化的或甚至是可检 测的。唯一必要的是，在体内转化成硫醇代谢产物的氯吡格雷的量在特定 的时期内足以在对象中提供相应的治疗作用。
图12图示了氯吡格雷的羧酸代谢产物的剂量与血浆浓度的关系。数据 作为实施例27中详述的临床研究一部分而获得。大体而言，氯吡格雷的剂 量越高，被认为是药理学惰性的代谢产物的所述代谢产物的相应的血浆浓 度越高。
图13图示了根据实施例27给药氯吡格雷的对象的平均剂量-反应曲 线。反应以将对象的血浆体外地暴露于ADP(5μM)后的血小板聚集抑制的 百分比的形式确定。大体而言，治疗作用起效的时间少于15分钟或为约15 分钟。如2007年Weerakody等(参见先前的引述)所描述的，＞＝15％的最大 血小板聚集抑制为用于区分已知可用于ACS治疗的各种抗血小板药物的公 认的治疗作用。
相比于氯吡格雷的药用口服片剂组合物和及其给药和应用，由于本发 明的方法和组合物提供更迅速的治疗起效、更迅速的达到峰值血浆浓度的 时间、更迅速的达到峰值治疗作用时间、更迅速的达到目标治疗作用时间， 该方法和组合物提供一些临床优势。例如，本发明的组合物和方法减少治 疗时间，通过减少治疗/反应时间而减少对象中出现继发性心血管事件的直 接风险，如通过减少达到峰值治疗作用的时间、达到峰值血浆浓度的时间、 达到目标治疗作用的时间、以及治疗起效时间实现。
图14图示了根据实施例27给药氯吡格雷后响应者对象百分比对时间 段的图。本文所用的“响应者”对象为已经用氯吡格雷治疗的对象，且当 所述对象的血浆在体外暴露于5μM ADP，并用血小板集合度测定确定血小 板聚集程度时显示出至少15％的血小板聚集抑制的对象。可以根据本发明 使用血小板集合度测定的任意已知的方法；然而，本文描述了适宜的方法。 大体而言，给药一组患者的剂量越高，在该组中被确认为响应者对象的百 分比越高。同时，给药至一组对象的剂量越高，该组越迅速地达到其响应 者对象的最大值。本发明的组合物或制剂可以用于治疗在治疗上响应氯吡 格雷疗法的疾病、障碍或病症、预防所述疾病、障碍或病症、改善所述疾 病、障碍或病症、减少所述疾病、障碍或病症的出现、或降低出现所述疾 病、障碍或病症的风险。本文所用的有关治疗对象的方法的术语“治疗” 指减轻、改善、消除具有过多的或非预期的血小板聚集作为病因元素的疾 病、障碍或病症，降低其严重程度，减少其出现频率，或预防其相关者症 状。本文所用的术语“治疗上响应氯吡格雷”指用治疗有效量的氯吡格雷 治疗患有这种疾病、障碍或病症的对象将在所述对象中产生临床益处或治 疗益处。治疗、预防、改善对象中的治疗上响应吡格雷疗法的疾病、障碍 或病症、减少其发生、或降低其发生的风险的方法包括向有此需要的对象 给药本发明的制剂或组合物，其中，所述制剂或组合物包含SAE-CD和一 剂量的氯吡格雷。治疗有效量的氯吡格雷可以包括一剂量、二剂量或更多 剂量的氯吡格雷。
在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症包括血栓性疾病、障碍或 病症且可以选自由心肌梗死、脑卒中、患有已确诊的外周动脉疾病(PAD)、 继发性缺血性事件、急性冠状动脉综合征(ACS，例如不稳定型心绞痛/非Q 波MI)、短暂性脑缺血发作、脑动脉硬化、脑血管疾病、心血管疾病、心 绞痛、深度静脉血栓、肺动脉栓塞(PE)、镰状细胞危象和心律失常组成的 组中。
本发明的组合物、方法和制剂可以用于表现为具有心血管病症如 ACS(急性冠状动脉综合征)的对象的介入和非介入治疗方案中，其中ACS 指与急性心肌缺血相容的任意组的临床症状。急性心肌缺血为由于冠状动 脉疾病导致的心肌供血不足引起的胸痛。它们可以用于需要微创介入处理 如PCI(支架替换或球囊血管成形术)的医疗方案中，或用于不需要侵入性方 法的医疗方案中。为了受益于氯吡格雷疗法，对象必须为如本文所定义的 响应者。在表现为患有ACS前，对象可以正在接受或可以不是正在接受长 期的氯吡格雷疗法。在其最广泛的意义上，治疗方案包括向有此需要的患 者给药包含SAE-CD和氯吡格雷的药物组合物，其量足以在给药组合物后 的10秒至120分钟、30秒至120分钟、30秒至100分钟、30秒至90分 钟、30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分钟至45分钟、1分钟至 30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分钟、1分钟至90分钟、5 分钟至60分钟、10分钟至60分钟、5分钟至45分钟、10分钟至45分 钟、15分钟至30分钟、5分钟至30分钟、5分钟至15分钟、或10分 钟至20分钟，或少于约10秒、少于约1分钟、少于约2.5分钟、少于约 5分钟、少于约7.5分钟、少于约10分钟、少于约15分钟、少于约20分 钟、少于约30分钟、少于约120分钟、少于约100分钟、少于约90分 钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、少于约45分钟、 或少于约40分钟的时期内为对象提供目标治疗作用。
在此方面，目标治疗作用为临床医师认为足以允许进行微创介入处理 如PCI的血小板聚集抑制水平或出血时间。目标治疗作用可以根据对象的 吸收氯吡格雷和/或将氯吡格雷代谢成其代谢产物的能力而因对象而变化。 治疗作用可以根据受治疗的疾病、障碍或病症而变化；然而，当在组合物 中和/或根据本发明的方法向对象给药时，在对象中由于由氯吡格雷引起的 血小板聚集的体内抑制或出血时间增加而实现的患者的任意的和全部的有 益的临床治疗作用是预期的。
治疗方案可以进一步包括确定患者是否需要介入或非介入医疗的早期 步骤。给药氯吡格雷后，患者可以在非消化道或经口给药本发明的含有氯 吡格雷的组合物后在少至10秒至120分钟、30秒至120分钟、30秒至 100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分 钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分 钟、1分钟至90分钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分钟、5分钟至 45分钟、10分钟至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟至30分钟、5分 钟至15分钟、或10分钟至20分钟，或在少于约10秒、少于约1分钟、 少于约2.5分钟、少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于约10分钟、少 于约15分钟、少于约20分钟、少于约30分钟、少于约120分钟、少于 约100分钟、少于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约 50分钟、少于约45分钟、或少于约40分钟的时期内接受微创方法。
对于其中对象需要非介入处理(医疗)和给药氯吡格雷的治疗方案，例如 如本文所述，应向对象给药处于本发明的组合物中的氯吡格雷和第二治疗 剂。
在一些实施方案中，本发明为表现为患有心血管病症、疾病或障碍的 对象提供治疗方案，该方法包括：a)确定对象是否需要介入或非介入医疗； 和b)如果对象需要微创介入医疗，则向对象给药包含SAE-CD和氯吡格雷 的药物组合物，其量足以在所述给药后的10秒至120分钟、30秒至120 分钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至 60分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1 分钟至15分钟、1分钟至90分钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分 钟、5分钟至45分钟、10分钟至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟 至30分钟、5分钟至15分钟、或10分钟至20分钟，或在少于约10秒、 少于约1分钟、少于约2.5分钟、少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于 约10分钟、少于约15分钟、少于约20分钟、少于约30分钟、少于约 120分钟、少于约100分钟、少于约90分钟、少于约75分钟、少于约 60分钟、少于约50分钟、少于约45分钟、或少于约40分钟的时期内在 对象中提供目标治疗作用，并实施所属微创介入处理；或c)如果对象需要 非介入医疗，则向对象给药包含SAE-CD和氯吡格雷的药物组合物，其量 足以在10秒至120分钟、30秒至120分钟、30秒至100分钟、30秒 至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分钟至45分钟、1分 钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分钟、1分钟至90分 钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分钟、5分钟至45分钟、10分钟 至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟至30分钟、5分钟至15分钟、 或10分钟至20分钟、或少于约10秒、少于约1分钟、少于约2.5分钟、 少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于约10分钟、少于约15分钟、少于 约20分钟、少于约30分钟、少于约120分钟、少于约100分钟、少于 约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、少于约 45分钟、或少于约40分钟的时期在对象中提供目标治疗作用，并向对象 提供所述非介入医疗；或d)如果对象需要侵入性介入医疗(例如CABG)， 则不向患者给药氯吡格雷。在一些实施方案中，方案包括：1)任选地镇静 有迹象的对象；2)确定ACS的高风险；3)任选地，向导管实验室警报接受 患者；4)任选地，将患者转至导管实验室；5)对患者进行一种或多种诊断性 冠状动脉测试；6)确定是否需要PCI或CABG；以及7)如果需要PCI，非 消化道给药包含氯吡格雷和任选的SAE-CD的液体组合物或制剂或经口给 药包含氯吡格雷和SAE-CD的组合物或制剂，进行PCI，并任选地保持患 者的长期(慢性)氯吡格雷疗法；或8)如果需要CABG，不给药氯吡格雷而 进行CABG。本发明的方法可以包括所需的额外的步骤，如主治医师认为 需要的任意步骤。镇静方法可以包括给药抗焦虑剂、NSAID、非麻醉疼痛 减轻剂、麻醉疼痛减轻剂、麻醉剂、镇静剂和/或抗炎剂。
适宜的诊断性冠状动脉测试包括冠状动脉造影、心电描记术、EKG、 超声心动图显像、CT扫描血管造影以及本领域的技术人员熟知的用于确 定冠状动脉功能不全的任何其他测试，冠状动脉功能不全的结果可能是需 要介入或非介入治疗。
非介入处理定义为非手术处理。非介入处理可以为向对象给药一种或 多种其他的治疗剂或如本文所述的其他非手术方法。介入步骤定义为侵入 性或微创手术方法。侵入性方法可以为CABG。微创方法可以为PCI。
考虑到氯吡格雷疗法将仅对响应者对象有用，本发明提供了迅速确定 患者是否为响应者或非响应者的方法。该方法包括：向对象给药包含“预 期的治疗有效量”的氯吡格雷的组合物，并在向对象给药组合物后的10秒 至120分钟、30秒至120分钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、 30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分 钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分钟、1分钟至90分钟、5分钟 至60分钟、10分钟至60分钟、5分钟至45分钟、10分钟至45分钟、 15分钟至30分钟、5分钟至30分钟、5分钟至15分钟、或10分钟至 20分钟，或在少于约10秒、少于约1分钟、少于约2.5分钟、少于约5分 钟、少于约7.5分钟、少于约10分钟、少于约15分钟、少于约20分钟、 少于约30分钟、少于约120分钟、少于约100分钟、少于约90分钟、 少于约75分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、少于约45分钟、或 少于约40分钟的期间内确定患者对氯吡格雷的响应。“预期的治疗有效量” 指在向对象给药组合物时，预期的在对象中提供治疗作用的氯吡格雷的量。 预期的治疗有效量通常为900mg、750mg、675mg、600mg、450mg、375 mg、300mg、225mg、200mg、150mg、100mg、75mg、50mg、40mg、 30mg、25mg、20mg、15mg、12.5mg、10mg、7.5mg、5mg、2mg、1mg、 0.75mg、或0.1mg氯吡格雷、或范围为0.1至900mg、0.1至100mg、100 至300mg、约300mg、300至600mg、300至900mg、600至900mg、50 至600mg、75至600mg、150至600mg、或200至450mg氯吡格雷。
根据该方法，响应者对象为在给药预期的治疗有效量的本发明的组合 物或制剂之后，使用体外分析确定的表现出＞/＝15％的血小板聚集抑制的对 象。非响应者(也被称为不良响应者、次响应者、中间响应者、低响应者或 抵抗者)对象为在给药预期的治疗有效量的本发明的组合物或制剂之后，使 用体外分析确定的表现出显示出＜15％的血小板聚集抑制的对象。血小板聚 集抑制被定义为在体外试验中由5uM二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集 ％。Weerakkody等(J.Cardiovascular Pharmacol.Therap.(2007)，12(3)， 205-212)公开了用于将对象定义为响应者相对于定义为非响应者的适宜方 法，其整个公开通过引用并入本文。
与其中以固体口服片剂的形式给药氯吡格雷的其他相似的方法相比 较，本发明的方法可以有利地在较短的时间内进行。换言之，与经口给药 非本发明但包含基本上相同量的氯吡格雷的固体口服剂型例如片 剂相比，本发明的组合物或制剂中向对象非消化道或经口给药氯吡格雷将 在响应者对象中提供更迅速的治疗反应。这意味着，与当向对象口服给药 非本发明的固体剂型例如时相比，当向对象给药本发明的组合物 时，临床医师能确定患者是否为响应者的时间较短。根据本发明的这种确 定的时间段范围通常为给药组合物后的10秒至120分钟、30秒至120分 钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60 分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分 钟至15分钟、1分钟至90分钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分钟、 5分钟至45分钟、10分钟至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟至30 分钟、5分钟至15分钟、或10分钟至20分钟，或少于约10秒、少于约 1分钟、少于约2.5分钟、少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于约10分 钟、少于约15分钟、少于约20分钟、少于约30分钟、少于约120分钟、 少于约100分钟、少于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少 于约50分钟、少于约45分钟、或少于约40分钟的时期内。
确定患者对氯吡格雷的响应的步骤可以包括：获得对象的血样；并确 定对象血浆中的血小板聚集程度。确定对象的血浆中的血小板聚集程度的 适宜方法包括例如但不限于集合度测定如透光率或阻抗聚集度测定。
本发明的组合物和制剂提供优于经口给药含氯吡格雷的片剂例如 的一种或多种优点。一种这样的优点为剂量减少。经口或非消化 道给药一剂量的处于本发明的组合物或制剂中的氯吡格雷的对象将需要第 一治疗有效量，从而获得氯吡格雷的治疗益处。以非本发明的片剂剂型经 口给药一剂量的氯吡格雷的相同的对象将需要第二治疗有效量，从而获得 基本相同的氯吡格雷的治疗益处。对于该对象，第一治疗有效量可以为第 二治疗有效量并通常少于第二治疗有效量。因此，减少需要氯吡格雷疗法 的响应者对象中的所需的治疗剂量的方法包括：向对象非消化道或经口给 药第一治疗有效量的处于包含SAE-CD的药物组合物中的氯吡格雷，其中 所述第一治疗有效量比第二治疗有效量小至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.25 倍、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少7倍、 至少8倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、约1.1至约20倍、约1.2 倍至约15倍、约1.25倍至约10倍、约2倍至约10倍、或约3倍至约8 倍，所述第二治疗有效量为当在不包含SAE-CD的参比固体药物组合物中 向对象经口给药氯吡格雷时，提供基本上相同的治疗作用所需的氯吡格雷 的量。
根据本发明，向有此需要的对象非消化道给药氯吡格雷可以为就经口 给药氯吡格雷而言为非响应者的对象提供可选的治疗手段。例如，可能发 生以下情况：经口给药包含氯吡格雷的片剂(如PLAVIX片剂)的对象将不显 示出足以被认为是如本文所定义的“响应者”的高治疗反应。然而，通过 非消化道给药氯吡格雷，该相同的对象可能成为响应者。在一项临床研究 中，一组患者经口给药氯吡格雷(10-300mg)，且那些对象未表现出足以被 认为是“响应者”的高治疗反应。随后向那些对象非消化道给药氯吡格雷， 其后9-25％的对象表现出足以被认为是“响应者”的高治疗反应。因此， 本发明提供将就经口给药氯吡格雷而言的非响应者对象转化响应者对象的 方法，该方法包括向有此需要的对象非消化道给药氯吡格雷，从而在对象 中提供对氯吡格雷的治疗反应，其中治疗反应足以认为对象是响应者。
另一个如此的优点为与目前在氯吡格雷疗法中为在对象中获得目标治 疗作用而所需的时间段相比，临床医师在较短的时间段内调整给药至对象 的剂量的能力。向对象给药包含一定量的氯吡格雷的组合物或制剂，并在 指定的时间段内确定对象中的相应的治疗作用。当以液体剂型非消化道给 药氯吡格雷时，该段时间比以片剂剂型例如片剂经口给药氯吡格 雷时的时间短。该优点的重要性依赖所接受的临床目标来使得患有ACS的 就诊对象从进入急救室或手术室到开始PCI手术的时间在90分钟内，特 别是在通过在冠状动脉造影前不用PLAVIX治疗而不排除CABG的应用的 情况下更是如此。
因此，本发明提供逐步增加对象中的剂量从而达到在对象中的目标治 疗作用的方法，该方法包括：向对象非消化道给药一定量的氯吡格雷；在 在非消化道给药后少于10秒至120分钟、30秒至120分钟、30秒至100 分钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分钟至 45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分钟、1 分钟至90分钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分钟、5分钟至45分 钟、10分钟至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟至30分钟、5分钟 至15分钟、或10分钟至20分钟，或少于约10秒、少于约1分钟、少 于约2.5分钟、少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于约10分钟、少于 约15分钟、少于约20分钟、少于约30分钟、少于约120分钟、少于约 100分钟、少于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约50 分钟、少于约45分钟、或少于约40分钟的延迟期内，确定在对象中达 到的相应的治疗作用；如果达到的治疗作用的程度少于目标治疗作用，则 重复非消化道给药步骤和确定步骤直至实现目标治疗作用。可以按需要的 次数重复步骤以实现目标治疗作用。给药的氯吡格雷的量的范围通常将为 约50至600mg、0.1至900mg、1至900mg、10至900mg、0.1至100mg、 25至750mg、50至600mg、75至600mg、75至500mg、100至300mg、 100至400mg、150至600mg、或200至450mg、200至400mg、300至 600mg、300至900mg、600至900mg、约0.1mg、约0.75mg、约1mg、 约2mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、约20mg、 约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、 约200mg约225mg、约300mg、约375mg、约450mg、约525mg、约 600mg、约675mg、约750mg、约900mg。延迟期为通常10秒至120分 钟、30秒至120分钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60 分钟、1分钟至60分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟 至20分钟、或1分钟至15分钟、1分钟至90分钟、5分钟至60分钟、 10分钟至60分钟、5分钟至45分钟、10分钟至45分钟、15分钟至 30分钟、5分钟至30分钟、5分钟至15分钟、或10分钟至20分钟， 或在少于约10秒、少于约1分钟、少于约2.5分钟、少于约5分钟、少 于约7.5分钟、少于约10分钟、少于约15分钟、少于约20分钟、少于 约30分钟、少于约120分钟、少于约100分钟、少于约90分钟、少于 约75分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、少于约45分钟、或少于 约40分钟内。氯吡格雷可以存在于包含氯吡格雷SAE-CD的水性液体组 合物或制剂中。
确定步骤可以包括：获得对象的血浆样品；通过集合度测定确定对象 血浆中的血小板聚集程度。获得步骤可以包括：获得患者血样；从血液中 分离血浆以形成血浆样品，然后实施血小板集合度测定。
本发明还提供逐步增加对象中的剂量以达到对象中的目标治疗作用的 方法，该方法包括：向对象经口给药处于包含氯吡格雷和SAE-CD的组合 物或制剂中的一定量的氯吡格雷；在经口给药后，在10秒至120分钟、 30秒至120分钟、30秒至100分钟、30秒至90分钟、30秒至60分 钟、1分钟至60分钟、1分钟至45分钟、1分钟至30分钟、1分钟至 20分钟、或1分钟至15分钟、1分钟至90分钟、5分钟至60分钟、 10分钟至60分钟、5分钟至45分钟、10分钟至45分钟、15分钟至 30分钟、5分钟至30分钟、5分钟至15分钟、或10分钟至20分钟的 延迟期内，或少于约10秒、少于约1分钟、少于约2.5分钟、少于约5分 钟、少于约7.5分钟、少于约10分钟、少于约15分钟、少于约20分钟、 少于约30分钟、少于约120分钟、少于约100分钟、少于约90分钟、 少于约75分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、少于约45分钟、或 少于约40分钟的期间内，确定对象中实现的相应的治疗作用；如果实现的 治疗作用的程度少于目标治疗作用，则重复经口给药步骤和确定步骤直至 实现目标治疗作用。可以按需要的次数重复步骤以实现目标治疗作用。给 药的氯吡格雷的量的范围通常为50至600mg、0.1至900mg、1至900mg、 10至900mg、0.1至100mg、25至750mg、50至600mg、75至600mg、 75至500mg、100至300mg、100至400mg、150至600mg、或200至 450mg、200至400mg、300至600mg、300至900mg、600至900mg、 约0.1mg、约0.75mg、约1mg、约2mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、 约12.5mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、 约75mg、约100mg、约150mg、约200mg约225mg、约300mg、约 375mg、约450mg、约525mg、约600mg、约675mg、约750mg、约900 mg。延迟期通常为10秒至120分钟、30秒至120分钟、30秒至100分 钟、30秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至60分钟、1分钟至45 分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟、或1分钟至15分钟、1分 钟至90分钟、5分钟至60分钟、10分钟至60分钟、5分钟至45分钟、 10分钟至45分钟、15分钟至30分钟、5分钟至30分钟、5分钟至15 分钟、或10分钟至20分钟、或少于约10秒、少于约1分钟、少于约2.5 分钟、少于约5分钟、少于约7.5分钟、少于约10分钟、少于约15分钟、 少于约20分钟、少于约30分钟、少于约120分钟、少于约100分钟、 少于约90分钟、少于约75分钟、少于约60分钟、少于约50分钟、少 于约45分钟、或少于约40分钟。
本文所用的术语“约”用于指所指数值的+/-10％。
根据以上描述以及以下实施例，本领域普通的技术人员无需进行过多 的实验就能实施所述的本发明。将参考详述制备本发明制剂的某些步骤的 以下实施例而更好的理解前述内容。所有对这些实施例的参考的目的在于 说明。以下实施例不应被认为是穷举，而仅仅是本发明预期的许多实施方 案中的一些说明性的实施方案。
实施例
实施例1
在DS数分别为7.6、6.1、6.6、2.4、3.9、5.4、5、5.6、5.4、5.5和0(未 取代的)的-20重量/体积％的HP-β-CD、SBE-γ-CD、(SBE-β-CD)、 SBE-α-CD、SBE-α-CD、SBE-α-CD、SPE-α-CD、SPE-β-CD SPE-γ-CD、 ADVASEP(SBE-β-CD)和α-CD中测定氯吡格雷硫酸氢盐的溶解度。根据本 领域熟知的方法(Higuchi等，Phase Solubility Techniques，Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation(Ed.CN.Reilly，John Wiley & Sons Inc.，Vol.4(1965)，pg.117-212)，其相关公开通过引用并入本文)进行该步 骤。结果详述于下表中。
环糊精 环糊精分子量 (g/摩尔) 环糊精浓度 (M) 溶解的氯吡 格雷(M) 氯吡格雷与环 糊精的摩尔比 HP7.6-β-CD 1575.8 0.117 0.005 1∶23 SBE6.1-γ-CD 2260.8 0.074 0.006 1∶12 SBE6.6-β-CD 2168 0.092 0.012 1∶8 SBE2.4-α-CD 1358 0.141 0.004 1∶353 SBE3.9-α-CD 1594 0.121 0.0008 1∶151 SBE5.8-α-CD 1896 0.100 0.0017 1∶59 SPE5-α-CD 1699.2 0.100 0.001 1∶100 SPE5.6-β-CD 1945.72 0.076 0.005 1∶15 SPE5.4-γ-CD 2074.6 0.090 0.001 1∶90 SBE5.5-β-CD 2004 0.082 0.011 1∶8 α-CD 972 0.103 0.004 1∶258
实施例2
在pH 5.5下制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含 (SBE-β-CD，DS＝6.6)(39.0重量/体积％)和氯吡格雷硫酸氢盐。所用的量列于 下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 300.0mg(等效于229.9mg氯吡格雷) SBE-β-CD 39.0g(按无水物计算) 磷酸二氢钠缓冲剂 0.2M
使用以下方法制备制剂。将三十九克SBE-β-CD加入约70ml磷酸二 氢钠缓冲剂并在室温下混合溶解。将300mg氯吡格雷硫酸氢盐加入该溶液 并在搅拌下溶于溶液中。根据需要用氢氧化钠将溶液的pH调节至pH 5.5， 并通过加入缓冲剂使溶液的最终体积为100ml。
实施例3
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含SBE7-β-CD[DS＝6.6](39 重量/体积％)。方法与实施例2的方法相同，不同之处在于使用0.1M磷酸 二氢钠缓冲剂代替0.2M。最终pH为5.52。
实施例4
在pH 7.97下制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含 (SBE-β-CD，DS＝6.6)(39.0重量/体积％)和氯吡格雷硫酸氢盐。所用的量列于 下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 300.0mg(等效于229.9mg氯吡格雷) SBE-β-CD 39.0g(按无水物计算) 磷酸二氢钠/磷酸氢 二钠缓冲剂 0.2M
使用以下步骤制备制剂。将三十九克SBE-β-CD加入约70ml磷酸二 氢钠/磷酸氢二钠缓冲剂并在室温下混合溶解。将300mg氯吡格雷硫酸氢盐 加入该溶液中并在搅拌下溶解。根据需要用氢氧化钠将溶液的pH调节至 pH 7.97，并用缓冲剂使溶液的最终体积为100ml。
实施例5
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含SBE-β-CD[DS＝6.6](39重 量/体积％)。方法与实施例4的方法相同，不同之处在于使用0.1M磷酸二 氢钠/磷酸氢二钠缓冲剂代替0.2M缓冲剂。最终pH为8.03。
实施例6
在pH 5.50下制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含HP-β-CD [DS＝4.3](～25.0重量/体积％)和氯吡格雷硫酸氢盐。所用的量列于下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 300.0mg(等效于229.9mg氯吡格雷) HP-β-CD 25.0g(按无水物计算) 磷酸二氢钠缓冲剂 0.2M
使用以下步骤制备制剂。将二十五克HP-β-CD加入约70ml磷酸二氢 钠缓冲剂，并在室温下混合溶解。将300mg氯吡格雷硫酸氢盐加入该溶液 并在搅拌下溶于溶液中。根据需要用氢氧化钠将溶液的pH调节至pH 5.50， 并用缓冲剂使溶液的最终体积为100ml。
实施例7
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含HP-β-CD[DS＝4.3](25重量 /体积％)。方法与实施例6的方法相同，不同之处在于使用0.1M磷酸二氢 钠缓冲剂代替0.2M。最终pH为5.52。
实施例8
在pH～8.0下制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含HP-β-CD [DS＝4.3](～25.0重量/体积％)和氯吡格雷硫酸氢盐。所用的量示于下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 300.0mg(等效于229.9mg氯吡格雷) HP-β-CD 25.0g(按无水物计算) 磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲剂 0.2M
使用以下步骤制备制剂。将二十五克HP-β-CD加入约70ml磷酸二氢 钠/磷酸氢二钠缓冲剂，并在室温下混合溶解。将300mg氯吡格雷硫酸氢盐 加入该溶液，并在搅拌下溶于溶液中。根据需要用氢氧化钠将溶液的pH调 节至pH 7.97，并用缓冲剂使溶液的最终体积为100ml。
实施例9
制备包含氯吡格雷硫酸氢盐和HP-β-CD[DS＝4.3](25重量/体积％)的水 溶液。方法与实施例8的方法相同，不同之处在于使用0.1M磷酸二氢钠/ 磷酸氢二钠缓冲剂代替0.2M缓冲剂。最终pH为8.05。
实施例10
在pH-5.50下制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含 (SBE7-β-CD，DS＝6.6)(37.0重量/体积％)和氯吡格雷硫酸氢盐。所用的量示 于下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 2.45g(等效于1.88g氯吡格雷) SBE-β-CD 92.5g(按无水物计算) 柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂 0.2M
使用以下步骤制备制剂。将SBE-β-CD(DS＝6.6)(92.5g)加入约200ml 柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂(0.2M)，并在室温下混合溶解。将2.45g氯吡格雷 硫酸氢盐加入该溶液，并在搅拌下溶于溶液中。用缓冲剂使澄清溶液的最 终体积为250ml且最终pH为5.50。
实施例11
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含SBE-β-CD[DS＝6.6](37 重量/体积％)。方法与实施例10的方法相同，不同之处在于将溶液以2.5ml 填充量充入10ml血清小瓶。将小瓶转至冷冻干燥器例如与Dura Dry II MP 冷凝器模块连接的FTS System’s Dura Dry盘式干燥机，并冻干。然后使用 无菌水复溶冻干物得到澄清溶液。
实施例12
在pH～5.50下制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含 (SBE-β-CD，DS＝6.6)(37.0重量/体积％)和氯吡格雷硫酸氢盐。所用的量示于 下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 2.45g(等效于1.88g氯吡格雷) SBE-β-CD 92.5g(按无水物计算) 柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂 0.1M
使用以下步骤制备制剂。将92.5g SBE-β-CD加入约200ml柠檬酸/ 柠檬酸钠缓冲剂(0.1M)并在室温下混合溶解。将2.45g氯吡格雷硫酸氢盐加 入该溶液，并在搅拌下溶于溶液中。用缓冲剂使澄清溶液的最终体积为250 ml且pH为5.48。
实施例13
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含SBE-β-CD[DS＝6.6](37 重量/体积％)。方法与实施例12的方法相同，不同之处在于用冷冻干燥器 例如与Dura Dry II MP冷凝器模块连接的FTS System’s Dura Dry盘式干燥 机冻干溶液。使用无菌水复溶亲液物得到澄清溶液。
实施例14
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含浓度为20重量/体积％的 (SBE-β-CD，DS＝6.6)、过量的氯吡格雷硫酸氢盐和表面活性剂， 聚山梨酯80(Tween)和聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯在pH为约 5.5下配制无任何(SBE-β-CD，DS＝6.6)的不同浓度的表面活性剂 (Tween和)的样品。在通过在～20-25℃的室温下混合至少24小 时而平衡后分析样品中的氯吡格雷含量。在表14a、14b、14c和14d中具 体说明每种成分所加的摩尔量和溶液中分析的所得氯吡格雷的量。
表14a
表14b
表14c
表14d
实施例15
制备甜化的氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含 (SBE-β-CD，DS＝6.6)(37.7重量/体积％)、氯吡格雷硫酸氢盐和甘露醇。所用 的量示于下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 100mg(～76.0mg氯吡格雷) SBE-β-CD 3.77g(按无水物计算) 甘露醇 1.00g
使用以下方法制备制剂。将3.77g SBE-β-CD加入约7ml无菌过滤水。 将100mg氯吡格雷硫酸氢盐和1.00g甘露醇加入该溶液，并通过涡旋溶解 于溶液中。使溶液的最终体积为10ml。将两毫升溶液置于10ml无菌小瓶 中，并用冷冻干燥器例如与Dura Dry II MP冷凝器模块连接的FTS System’s Dura Dry盘式干燥机冻干。用无菌过滤水复溶冻干物以得到最终pH为1.80 的澄清溶液。
实施例16
制剂包含(SBE-β-CD，DS＝6.6)(～37％)、氯吡格雷硫酸氢盐和 甘露醇。方法类似于实施例15中的方法，不同之处在于使用200mg氯吡 格雷硫酸氢盐(152mg氯吡格雷)。复溶的冻干物为pH 1.52的澄清溶液。
实施例17
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含(SBE-β-CD， DS＝6.6)(～37％)、氯吡格雷硫酸氢盐和D-葡萄糖。方法类似于实施例15 中的方法，不同之处在于使用D-葡萄糖代替甘露醇，且复溶后的最终pH 为1.81。复溶溶液为澄清的。
实施例18
制剂包含(SBE-β-CD，DS＝6.6)(～37％)、氯吡格雷硫酸氢盐和 D-葡萄糖。方法类似于实施例17中的方法，不同之处在于使用200mg氯 吡格雷硫酸氢盐(152mg氯吡格雷)。复溶的冻干物为pH 1.82的澄清溶液。
实施例19
暴露于热或荧光应激后测定氯吡格雷液体制剂的稳定性。制剂含有氯 吡格雷硫酸氢盐和等摩尔量的不同的环糊精或环糊精衍生物。所有制剂都 包含3.0mg/ml氯吡格雷硫酸氢盐，等效于2.29mg/ml氯吡格雷游离碱， 和0.18M环糊精。通过将合适量的环糊精溶于70ml磷酸二氢钠/磷酸氢二 钠缓冲剂(0.1M和0.2M)，加入氯吡格雷，并混合直至所有氯吡格雷溶解 而制备环糊精制剂。用磷酸盐缓冲剂使溶液的最终体积为100ml，然后通 过0.22微米Millex-GV Durapore过滤器。在pH～5.5和pH～8.0以及60℃ 和40℃两个温度下评价溶液。通过HPLC分析各溶液的氯吡格雷含量和降 解产物的存在。将各溶液的等分试样(1.5ml)置于有Teflon衬里的螺纹盖的 1打兰玻璃小瓶中，并暴露于高强度荧光(距离Sylvania Cool White 15瓦灯 ～25cm)存储9天。在9天的储存期结束时，通过HPLC方法分析各样品， 各主要降解产物的量以色谱图中出现的氯吡格雷的峰面积百分比表示。
使用Perkin-Elmer HPLC系统分析样品，使用β-环糊精柱200×4.0mm 和包含65％甲醇：35％0.1％三乙基乙酸铵溶液的流动相，pH～4，流速 0.7ml/min。通过在230nm处的UV吸收检测。使用该分析系统，氯吡格 雷的保留时间为～18分钟。
实施例20
制备氯吡格雷硫酸氢盐的水溶液。制剂包含(SBE-β-CD， DS＝6.6)(19.0重量/体积％)和氯吡格雷硫酸氢盐。所用的量示于下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 150.8mg(等效于115.6mg氯吡格雷) SBE-β-CD 9.52g(按无水物计算)
为了制备制剂，将9.52克SBE-β-CD加入约30ml无菌过滤水中，并 在室温下混合溶解。将150.8mg氯吡格雷硫酸氢盐加入该溶液，并通过搅 拌溶于溶液中。使溶液的最终体积为50ml，并调节pH至5.47。测定溶液 的密度为1.011g/cc。将溶液的2.5ml等分试样置于10ml Schott玻璃小瓶 中并冻干。然后将样品用于如实施例21所述的体内出血研究。
实施例21
用小鼠作为模型动物进行出血时间研究。以0.1ml每20克小鼠的剂量 通过注射入尾静脉或口服强饲向小鼠给药包含氯吡格雷的制剂。这等效于 6.5mg/kg氯吡格雷硫酸氢盐(等效于5mg/kg氯吡格雷碱)的剂量。在给药 后的选定的时间，对各尾的尾尖(0.3mm)进行标准化横切，然后立即垂直 悬挂小鼠，将各尾的末端2cm浸入包含37℃的盐水的试管。然后测定开 始15秒的出血停止所需的时间。使用180秒的最大停止时间。
通过用5.1ml注射用无菌水(使用溶液和水的密度计算)复溶各小瓶而 制备实施例20的SBE-β-CD-氯吡格雷制剂，得到包含1.3mg/ml氯吡格雷 硫酸氢盐的溶液。充分搅拌溶液直至所有固体都已溶解。将该溶液制剂用 于静脉和口服溶液剂给药两者。
以在甲基纤维素中的口服混悬剂的形式给药可商购的药物产品 将一片片剂研磨并悬浮于37.5ml 0.5重量/体积％的甲基纤维素 中，得到包含1.3mg/ml氯吡格雷硫酸氢盐的混悬剂。所述混悬剂 通过口服给药。
使用100mg/kg的阿司匹林作为阳性对照。
取样方案示于下表中。
实施例22
使用氯吡格雷硫酸氢盐和阿司匹林(ASA，乙酰水杨酸)实施竞争性结 合研究。在自动滴定仪上进行研究，从而用氢氧化钠将pH保持在～5.5。首 先在0.2μm微孔过滤水中溶解所需量的SBE-β-CD和阿司匹林，然后移至 自动滴定仪。将过量的氯吡格雷硫酸氢盐加入该溶液中，使其平衡2小时， 同时搅拌并保持pH～5.5。SBE-β-CD和阿司匹林的量示于下表中。
SBE-β-CD含量 M(mg/ml) 阿司匹林含量 M(mg/ml) 0.0134(29.1mg/ml) 0.042(7.5mg/ml) 0.0125(272mg/ml) 0.111(20mg/ml) 0.0123(268mg/ml) 0.166(30mg/ml) 0.0161(34.8mg/ml) 无阿司匹林
平衡后，对溶液取样并分析氯吡格雷含量。
实施例23
将SBE-β-CD-氯吡格雷硫酸氢盐基制剂与市售的PLAVIX制剂溶解相 比较。制备两种形式的氯吡格雷制剂。
在第一种制剂中，通过在100ml无菌过滤水中溶解SBE-β-CD(2.5g)而 制备Captisol与氯吡格雷硫酸氢盐的预形成的复合物。将氯吡格雷硫酸氢 盐(980mg)加入其中。然后用Buchi 190微型喷雾干燥器将溶液喷雾干燥。
第二种制剂包含SBE-β-CD(2.5g)和氯吡格雷硫酸氢盐(980mg)的物理 混合物，其中，在即将压片前称量两种成分并以固态完全混合。在压片前 在制剂中加入硬脂酸镁作为润滑剂。
各片剂包含硬脂酸镁(0.5重量％)、SBE-β-CD(250mg)和氯吡格雷硫酸 氢盐(98mg，等效于75mg游离碱氯吡格雷)。这与包含75mg游离碱氯吡格 雷的市售产品相当。
用Vankel vk7000溶出装置进行溶出比较分析。使用转速为50rpm的 浆法，将介质温度保持在37℃。溶解介质为1000ml pH～5.4的柠檬酸/磷酸 氢二钠缓冲剂。各片剂一式三份进行测试，取样时间为5、15、30、45和 60分钟，各样品用35μm过滤器过滤。分析这些样品的氯吡格雷硫酸氢盐 含量。
实施例24
在pH～5.5下制备氯吡格雷硫酸氢盐和替罗非班盐酸盐一水合物的水 溶液。制剂包含(SBE-β-CD，DS＝6.6)(39.0重量/体积％)、氯吡格 雷硫酸氢盐和替罗非班盐酸盐一水合物。所用的量示于下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 100mg(等效于～76.0mg氯吡格雷) 替罗非班盐酸盐一水合物 0.449mg(等效于0.4mg替罗非班) SBE-β-CD 3.90g(按无水物计算)
使用以下方法制备制剂。将SBE-β-CD(3.90g)加入无菌水(约7ml)中， 并用在室温下混合溶解。将氯吡格雷硫酸氢盐(100mg)加入该溶液，并通过 搅拌溶于溶液中。然后将替罗非班盐酸盐一水合物(0.449mg)溶于溶液中， 并根据需要用氢氧化钠调节pH至pH～5.5。通过加入无菌水使溶液的最终 体积为100ml。
实施例25
在pH～5.5下制备氯吡格雷硫酸氢盐和依诺肝素钠的水溶液。制剂包含 (SBE-β-CD，DS＝6.6)(39.0重量/体积％)、氯吡格雷硫酸氢盐和依 诺肝素钠。所用的量示于下表中。
成分 量 氯吡格雷硫酸氢盐 100mg(等效于～76.0mg氯吡格雷) 依诺肝素钠 10.5mg SBE-β-CD 3.90g(按无水物计算)
使用以下方法制备制剂。将SBE-β-CD(3.90g)加入无菌水(约7ml)并 在室温下混合溶解。将氯吡格雷硫酸氢盐(100mg)加入该溶液，并通过搅拌 溶于溶液中。然后溶解依诺肝素钠(10.5mg)，并根据需要用氢氧化钠或盐 酸调节pH至pH～5.5。通过加入无菌水使溶液的最终体积为10.0ml。
实施例26
自患者收集新鲜全血样，并用医护点MICROS细胞计数器(ABX Diagnostics)和Plateletworks测试平台(Helena Laboratories)测量血小板聚集。 细胞计数器使用传统的电子阻抗细胞技术原理，其中对包含K3-EDTA作为 抗凝血剂的Plateletworks管中的1mL新鲜全血进行参比血小板计数。然后 将样品通过细胞计数器并测定血小板计数。用包含柠檬酸盐和20μmol/L ADP(5′-二磷酸腺苷，激动剂)两者的Plateletworks管中的另外的1mL新鲜 全血样品重复该方法。在ADP的存在下，血小板缔合并聚集。由于聚集的 血小板超过血小板大小的阈值极限，因此其不再以单独的血小板计数。计 算激动剂和参比管间的血小板计数的比例作为百分比血小板聚集。
实施例27
在健康成年志愿者中进行开放标签、剂量逐步增加的临床试验，以测 定血小板聚集抑制作用以及以下本发明的水性液体制剂的药代动力学。从 该研究得到的数据详述于图10-14中，并在上文中进一步讨论。
目的：
评价单一的增加剂量的PM 103 I.V.的安全性和耐受性。
测定PM 103 I.V.抑制ADP诱导的血小板聚集的剂量-响应。
测量血浆中的氯吡格雷、氯吡格雷羧酸和氯吡格雷硫醇的血浆浓度。
设计：
六个计划的单一静脉剂量的PM103 I.V.(0.1mg、1.0mg、10mg、30mg、 100mg和300mg，氯吡格雷)的开放标签、剂量逐步增加的研究。
治疗：
治疗：PM103 I.V.(氯吡格雷硫酸氢盐)；0.1、1.0、10、30mg、100mg 或300mg
对象：
入选年龄为18岁或更大的72名男性或女性志愿者(每组12人)进行以 下基于患者耐受性的分组：
第1组：PM103 I.V.0.1mg，单一剂量
第2组：PM103 I.V.1.0mg，单一剂量
第3组：PM103 I.V.10mg，单一剂量
第4组：PM103 I.V.100mg，单一剂量
第5组：PM103 I.V.30mg，单一剂量
第6组：PM103 I.V.300mg，单一剂量
入选标准：
为年龄为18岁或更大的健康男性或女性。可能生育的妇女在试验期间 必须正在使用医学可接受形式的节育且在筛选和研究入选登记时必须具有 阴性的血清妊娠测试。
BMI范围为18-35kg/m2(含)的。
能与研究人员有效地交流。
在筛选随访或进入临床时无由病史、体检或实验室评价确定的显著疾 病或异常的实验室值。
具有正常的12-导联心电描记术，无任何速率、节律或传导的临床显著 异常。
不吸烟者，其定义为在给药前的6个月未吸烟。
被充分告知研究的性质和风险，并在接受研究药物治疗前给予书面的 知情同意。
具有正常的血小板计数＞125,000/μL。
方法：
预筛选：
为成功地满足筛选标准的对象制定氯吡格雷剂量效力筛选计划进度 表。对象接受单一口服剂量的(300mg)，并接受安全性和耐受性 监测，并在预剂量(筛选基线)和给药后的2小时进行血小板聚集评价。
主要研究：
第1、2、3、4和6组包括两个阶段。第1阶段由两名对象组成。第2 阶段在第1阶段后(假设没有安全问题)不少于24小时给药，且第2阶段由 十名对象组成。两阶段的研究方法相同。第5组由十二名对象组成，并在 同一天向所有对象给药。该研究的方法如下：
在14天的最小后筛选清除期(包括不使用阿司匹林、其它非甾体抗炎 药物或已知影响血小板功能的其它药物)后，每位合格的对象在第1天晚上 回到诊所。在第1天，对象将接受PM103 I.V.。
在给药前的约1小时，将I.V.端口插入用于给药的手臂肘前部(手臂 #1)。对于0.1mg(第1组)、1.0mg(第2组)、10mg(第3组)和30mg(第5 组)，在时间＝0时，将包含PM103 I.V.的注射器与I.V.端口连接，并以团 推注(IV推注)方式给药研究制剂。对于100mg剂量(第4组)，在时间＝0时， 将包含100mg每40mL的PM103 I.V.的玻璃瓶与IV端口连接，并以输 液的方式给药研究药物4分钟(10mL/min)。对于300mg剂量(第6组)，在 时间＝0时，将包含120mL每300mg的PM103 I.V.的玻璃瓶与I.V.端口连 接，并以输液的方式给药研究药物8分钟(15mL/min)。在完成研究药物给 药后，立即用3mL NSS冲洗IV端口，并在给药开始后1小时去除所述端 口之前使其保持于手臂中。在第2天收集24-小时血样后使对象离开诊所。 在给药后的约36小时(在第2天)，对象回到诊所以评价不良事件。
第1组(0.1mg)、第2组(1.0mg)和第3组(10mg)的剂量相隔至少7天 给药，从而可以在进行下一个剂量水平前评价安全性和效力。第4组(100mg) 在第3组的至少14天后给药。第5组(30mg)在第4组的至少7天后给药。 第6组(300mg)在第5组的至少7天后给药。
药代动力学：
在给药开始后的基线(预剂量)、1、5、10、20和30分钟，以及1、2、 3、4、6、8、12和24小时，从手臂#2(不用于给药的手臂)获得用于确定氯 吡格雷、氯吡格雷羧酸和氯吡格雷硫醇浓度的血浆样品。
用标准非房室法计算氯吡格雷、氯吡格雷羧酸和氯吡格雷硫醇的药代 动力学变量。使用WinNonlin(5.0.1版本)进行计算。标准变量预期包括 Cmax、Tmax和AUCT。只要在浓度对时间曲线的最后部分中可获得足够 的点，就可以计算变量λz、T1/2和AUC。
药效学：
在给药开始后的基线(登记，第1天)、15和30分钟，以及2、5和24 小时，从手臂#2(不用于给药的手臂)获得用于用阻抗方法(参见上述的 Dyszkiewicz-Korpanty等)测定ADP诱导的血小板聚集抑制的血样。
统计分析：
使用合适的描述统计法，通过治疗组总结所有药代动力学结果。用计 量水平的平均AUC、AUCT和Cmax图评价剂量比例。
通过治疗组和时间点总结用阻抗方法的ADP诱导的血小板聚集抑制的 结果。计算各个体的最大％血小板抑制和％血小板抑制曲线下的面积，并通 过治疗组总结。
安全性评价：
通过对象和域列举所有安全性变量(包括不良事件、生命体征测量、临 床实验结果、心电描记术结果以及其他安全变量)。通过MedDRATM优选 的术语、系统器官分类和治疗组将所有不良事件(AE)、治疗紧急不良事件 和治疗相关不良事件的发生率进行列表。用合适的描述统计法总结所有实 验室结果、生命体征测量以及其他安全变量。通过实验室测试总结治疗紧 急实验室异常的发生率。不进行假设测试。
本文中引用的所有参考文献都通过引用并入本文。
上述内容为本发明的具体实施方案的详细描述。应理解的是，尽管本 文已为了说明目的而描述了本发明具体的实施方案，然而可以在不背离本 发明的精神和范围的情况下进行各种修改。因此，本发明仅受所附权利要 求书的限制。根据本公开，可以进行和实施本文公开的和主张的所有实施 方案，而无需过多的试验。
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