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吡啶酮和哒嗪酮衍生物

阅读：68发布：2022-11-27

专利汇可以提供吡啶酮和哒嗪酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供式(I)的化合物及其可药用盐I其中J是式IIa或IIb的基团：(IIa) (IIb)；A1、A2、A3、A4、J和X3具有说明书中对其定义的任何含义，其可用作疾病和病症，包括炎性疾病、糖尿病、肥胖症、癌症和AIDS的治疗中的药剂。还提供了包含一种或多种式I的化合物的药物组合物。，下面是吡啶酮和哒嗪酮衍生物专利的具体信息内容。

权利要求

1.式(I)的化合物或其可药用盐：
I
其中J是式IIa或IIb的基团：
(IIa)或 (IIb)；
其中
1a
R 是C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH或C1-C3卤代烷基；
1a xa xa
Y 是N或CR ，其中R 是H、卤素、Cl-C3烷基、-O-C1-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、-O-C1-C3
10 12
卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3亚烷基-OH、芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基、C(O)NR R ，其中芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被一至三个C1-C3烷基取代，
1b
R 是H、C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH或C1-C3卤代烷基；
1b xb xb
Y 是N或CR ，其中R 是杂芳基、H、卤素、Cl-C3烷基、-O-C1-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、-O-C1-C3卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3亚烷基-OH、芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基、C(O)
10 12
NR R ，其中芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被一至三个C1-C3烷基取代；其中所述杂芳基可以被一至三个选自C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-杂芳基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、COOH和COO-C1-C4烷基的基团取代，
2a 10 12 10
X 选自：H、-NR R 、卤素、OH、-O-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-NR C(O)-C1-C4烷基、
10 10
NR C(O)O-C1-C6烷基和NR S(O)2-C1-C6烷基；
2b
X 是C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH或C1-C3卤代烷基；
1a 1b
X 和X 各自选自：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、-C2-C4亚烯基 -O-C1-C6烷基、C2-C4炔基、-C 2-C4亚炔基 -N(C 1-C6烷基)2、-O-C1-C6烷基、-O-CD2CH3、-O-CD2CD3、-O-C3-C7环烷基、-O-杂环烷基、-O-芳基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-芳基，其中-O-芳基和-O-C1-C3亚烷基-芳基的芳基、-O-C3-C7环烷基和-O-C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基的C3-C7环烷基以及-O-杂环烷基和-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NH2、N(H)(烷基)、N(烷基)2、-C(O)OC1-C6烷基和-C1-C3亚烷基-杂环烷基的取代基取代、-O-C1-C4卤代烷基、OH、-O-C1-C6
10 10
亚烷基-OH、-O-C1-C6亚烷基-N(R )2、-O-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-NR -C1-C6烷
10 10 10 10
基、-NR -C1-C6卤代烷基、-NR -C(O)OC1-C6烷基、-NR -C(O)OC1-C6卤代烷基、-NR -C(O)
10 12 10 12 10 10
NR R 、-NR -SO2R 、-NR -C3-C7环烷基、-NR -C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基、C1-C4亚烷
10
基-OH、-C1-C3亚烷基-C(O)OC1-C4烷基、C1-C3亚烷基-NR C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3亚烷
10 12
基-C(O)NR R 、-C2-C4亚烯基-C(O)-O-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基、C(O)O-C1-C4烷基、
10 12 10 10 10
C(O)NR R 、-NR C(O)-C1-C4烷基、-NR -C1-C3亚烷基-C(O)-C1-C4烷基、-NR -C1-C3亚烷
10 12
基-C(O)O-C1-C4烷基、-SO2NR R 和任何基团i-v：
2 2
i) C3-C14环烷基，其可以被1至3个R 取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4
10 12 10 12
烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、C(O)NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷
10 12
基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个独
10 12
立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR R 和杂芳基的取代基取代；
2 2
ii) 杂环烯基，其可以被1至3个R取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷
10 12 10 12
基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、C(O)NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷
10 12
基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个独
10 12
立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR R 和杂芳基的取代基取代；
3 3
iii) 杂环烷基，其可以被1至3个R取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷
10 12 10 12
基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、C(O)NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷
10 12
基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个独
10 12
立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR R 和杂芳基的取代基取代；
4 4
iv) 杂芳基，其可以被1至3个R 取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷
10 12 10 12
基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、-C(O)H、C(O)NR R 、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6亚烷基-杂环烷基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4
10 12 14
烷基、SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基、-NR C(O)C1-C4-烷基、杂环烷基和芳基，其中所述芳基可以
10 12
被1至3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR R 和杂芳基的取代基取代，
其中所述杂环烷基或C1-C6亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被1至3个独立选择的C1-C3烷基取代，且其中C1-C6亚烷基-杂芳基的所述杂芳基和C1-C6亚烷基-芳基的所述芳
14 16
基可以被1至3个独立地选自C1-C3烷基和NR R 的基团取代；
6 6 14 16 14
v) 芳基，其可以被1至3个R取代，其中R 选自：卤素、CN、-NR R 、-N(R )C(O)-C1-C4
14 14 16
烷基、-NR SO2-C1-C4烷基、C(O)H、C(O)C1-C6烷基、C(O)杂环烷基、C(O)NR R 、-C1-C4亚
14 16 14 16
烷基-NR R 、SO2NR R 、C(O)OC1-C4烷基、-SO2-杂环烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-C1-C6亚烷基-OH、-C(H)(OH)(C3-C7环烷基)、-C(H)(OH)(苯基)、C2-C4亚烯基-OH、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-OC(O)-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-C(O)O-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-N(H)SO2-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-N(H)C(O)-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-CN、-C1-C6亚烷基-杂环烷基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基和杂环烷基，
其中所述杂环烷基以及所述C(O)杂环烷基和所述C1-C6亚烷基-杂环烷基的所述杂环烷基可以被1至3个独立地选自C1-C6烷基和C1-C4亚烷基-芳基的基团取代，
其中所述杂芳基和所述C1-C6亚烷基-杂芳基的杂芳基和所述C1-C6亚烷基-芳基的芳基可以被1至3个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、-C1-C3亚烷基-CN、-C1-C3亚烷基-OH、-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、-C1-C3亚
14 14
烷基-OC(O)-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-NR -芳基、C1-C3亚烷基-NR -C(O)-C1-C4烷
14
基、-C1-C3亚烷基-NR SO2-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C3烷基和-C(O)-杂环烷基的基团取代，其中C(O)-杂环烷基的所述杂环烷基可以被1至3个独立地选自C1-C6烷基、-C(O)-NHCH2-芳基、-CH-(OH)-C1-C6烷基、-CH(OH)-C2-C6烯基、-CH(OH)-C3-C7环烷基、-CH(OH)-苯基、-C(O)
14 16 14 14 16 14
NR R -C3-C14环烷基、-C(O)NR -C1-C3亚烷基-NR R 、-C(O)NR -C1-C3亚烷基-CN、-C(O)
14 14 16 14 16
NR -C1-C3亚烷基-NR R 、-C(O)NR R 、-C(O)NH-C3-C14环烷基、-C(O)NH-C1-C3亚烷
14 14
基-O-C1-C3烷基、C(O)NH-C1-C3亚烷基-OH、-NR -C3-C14环烷基、-NR -C1-C3亚烷基-杂环
14
烷基、-NR C(O)-C1-C4烷基、杂环烷基和杂芳基的基团取代，其中所述杂环烷基或杂芳基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和芳基的取代基取代；
14 16 10 12
其中R 和R 独立地选自：C1-C4烷基、C3-C7-环烷基、-C1-C3-亚烷基-NR R 、-C1-C3-亚
12
烷基-OR 、-C1-C3-亚烷基-CN、芳基、C3-C7环烷基、C1-C3-亚烷基-芳基和H，
10 12
其中R 和R 在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C3-亚烷基-芳基、C1-C3-亚烷基-杂芳基、C1-C3-亚烷基-C3-C7-环烷基、-C1-C3-亚烷基-杂环烷基和C3-C7环烷基；
3
其中X是氢或是L-G，其中L不存在或选自：
30 30
-O-、-O-C1-C3亚烷基-、-NR -、-NR -C1-C3亚烷基-、-C(O)-、-C1-C3亚烷基-，其中所
20 22
述C1-C3亚烷基可以被1至2个独立地选自OH、-NR R 、-NH-杂环烷基和-O-C1-C3烷基的
30
取代基取代，且其中R 是H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；且
G选自：
芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和杂环烷基，其中G可以被1至3个独立地选自卤素、CN、OH、-C1-C4烷基、被C2-C4烯基或OH取代的-C2-C4炔基、-C1-C4卤代烷基、
32 32 32 32 20 22 20 22 20 32 20
-SO2-R 、-O-R 、-C(O)-R 、-C(O)O-R 、-C(O)NR R 、-NR R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
32 20 34 20 36 38
R 、-NR SO2R 、-NR C(O)NR R 、-O-杂环烷基、芳基和杂环烷基的基团取代，且所述芳基和所述杂环烷基可以被一至三个独立地选自卤素、CN、OH、-C1-C4烷基、C(O)OC1-C6烷基、O-C1-C4卤代烷基和-C1-C4卤代烷基的基团取代，
32
其中R 选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
34
其中R 选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
36 38
其中R 和R 独立地选自氢、-C1-C4烷基和-C1-C3卤代烷基；
1 2 3 4 18 1 2 3 4 19 1 2 3 4
其中A、A、A和A 之一是CR ，A、A、A和A 之一是N或CR ，且A、A、A和A 中的
19 19 20 20 22
两个是CR ，其中R 独立地选自：H、-OR 、CN、-NR R 、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和
20
SO2R ，
18
其中R 选自：H、NO2、CN、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C6卤代烷
20 22 20 22 20 22 40 40
基、C1-C3亚烷基-SO2-NR R 、-NR R 、-NHSO2-NR R 、-NR SO2-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4
40 40 40
卤代烷基、-NR SO2-CH2-C(O)OH、-NR SO2-CH2-C(O)OC1-C4烷基、-NR SO2-C3-C7环烷
40 40 40 40
基、-NR SO2-芳基、-NR SO2-杂芳基、-NR SO2-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-NR SO2-C1-C3
40 40
亚烷基-杂环烷基、-NR SO2-C1-C3亚烷基-杂芳基、-NR SO2-C1-C3亚烷基-芳
40 42 40 40 40
基、-SO2-NR R 、-SO2-NR -C1-C4卤代烷基、-SO 2-NR -C3-C14环烷基、-SO2-NR -C(O)
20 22 40 40 40
NR R 、-SO2-NR -杂环烷基、-SO2-NR -杂芳基、-SO2-NR -芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6
40 20
卤代烷基、-SO2-C3-C14环烷基、-SO2-杂环烷基、-SO2-杂芳基、-SO2-芳基、-NR SO2-NR
22 40 40 40 40
R 、-NR C(O)-C1-C6烷基、-NR C(O)NH-C1-C4烷基、-NR C(O)-杂芳基、-NR C(O)-杂环
40 40 40 40
烷基、-NR C(O)-芳基、-NR C(O)-C3-C14环烷基、-NR C(O)O-C1-C4烷基、-NR C(O)O-杂
40 40 20 22 20 22
芳基、-NR C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷基、-NR C(O)-CH2NR R 、-C(O)CH2-NR R 、-C(O)
20 22 40 40
NR R 、C(O)OH、-C1-C3亚烷基-NR -C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3亚烷基-NR -C(O)-C1-C3卤代
40
烷基、-NR -杂芳基、C3-C14环烷基、杂环烷基、杂环烷基-芳基、杂芳基、芳基、-C1-C3亚烷基-环烷基、-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-C1-C3亚烷基-杂芳基和-C1-C3亚烷基-芳基，
18
其中R 的任何一个环烷基、C3-C7环烷基、C3-C14环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基可以被1至3个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、氧代、-OH、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷
1 40 40 1 1
基、-OG、-S(O)2-C1-C6烷基、-N(R )2、-N(R )C(O)C1-C6烷基、G 、-C1-C6亚烷基-G 或-C1-C6
1 1 1
亚烷基-OG取代，其中G 是环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基，且各G 可以被1至3个氧代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或卤素取代，
40 42
其中R 和R 独立地选自：H和C1-C4烷基，且
20 22
其中R 和R 在每次出现时独立地选自：H和C1-C6烷基。
1 19 2 18 3 19 4 19
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A 是CR ，A是CR ，A是CR ，且A是CR 。
1 2 18 3 4
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中A 是CH，A 是CR ，A是CH，且A 是CH。
18
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R 选自：
NO2、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C6卤代烷基、C1-C3亚烷基-SO2-
20 22 20 22 40 40 40
NR R 、-NR R 、-NHSO2-NH2、-NR SO2-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4卤代烷基、-NR SO2-CH2-C(O)
40 40 40 40
OH、-NR SO2-CH2-C(O)OC1-C4、-NR SO2-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4卤代烷基、-NR SO2-C3-C7
40 40 40 40
环烷基、-NR SO2-芳基、-NR SO2-杂芳基、-NR SO2-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4卤代烷
40 40 40
基、-NR SO2-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-NR SO2-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-NR SO2-C1-C3
40 40 42 40
亚烷基- 杂芳基、-NR SO2-C1-C3亚烷基- 芳基、-SO 2-NR R 、-SO2-NR -C1-C4烷
40 40 40 20 22 40
基、-SO2-NR -C1-C4卤代烷基、-SO2-NR -C3-C14环烷基、-SO2-NR -C(O)NR R 、-SO2-NR -杂
40 40
环烷基、-SO2-NR -杂芳基、-SO2-NR -芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6卤代烷
40 20 22 40
基、-SO2-C3-C14环烷基、-SO2-杂环烷基、-SO2-杂芳基、-SO2-芳基、-NR SO2-NR R 、-NR
40 40 40 40
C(O)-C1-C4烷基、-NR C(O)NH-C1-C4烷基、-NR C(O)-杂芳基、-NR C(O)-芳基、-NR C(O)
40 40 40
O-C1-C4烷基、-NR C(O)O-杂芳基、-NR C(O)-芳基、-NR C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷
20 22 20 22 40
基、-C(O)CH2-NR R 、-C(O)NR R 、C(O)OH、C1-C3亚烷基-NR -C(O)-C1-C4烷基、C1-C3亚烷
40 40
基-NR -C(O)-C1-C3卤代烷基、-NR -杂芳基、C3-C14环烷基、杂环烷基、杂环烷基-芳基、杂芳基、芳基、C1-C3亚烷基-环烷基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、C1-C3亚烷基-杂芳基和C1-C3亚烷基-芳基。
18
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R 选自：
40 40 40 40
NR SO2-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4卤代烷基、-SO2-NR -C1-C4烷基、-SO2-NR -C1-C4卤代烷基、-SO2-C1-C6烷基和-SO2-C1-C6卤代烷基。
40
6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R 是H。
3
7.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中X 是L-G且L是-O-或-O-C1-C3亚烷基-。
8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中G是芳基或C3-C7环烷基，其中G可以被1
20 22
至3个独立地选自CN、OH、-NR R 、-C1-C4卤代烷基、-SO2-C1-C4烷基、卤素、-C(O)-C1-C4-烷
20 32 20 34 20
基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-C1-C4烷基、-NR C(O)R 、-NR SO2OR 、-NR C(O)
36 38
NR R 的基团取代，
32
其中R 选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
34
其中R 选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
36 38
其中R 和R 独立地选自氢、-C1-C4烷基和-C1-C3卤代烷基。
9.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中L是-O-，且-G是被1至3个卤素取代的苯基。
10.权利要求9的化合物或其可药用盐，其中L是-O-，且-G是被1至3个氟取代的苯基。
11.权利要求10的化合物或其可药用盐，其中所述苯基是2,4-二氟-苯基。
12.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中L是-O-C1-C3亚烷基，且-G是C3-C7环烷基。
1a 1a 2a
13.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中J是IIa，Y 是N，R 是甲基且X 是氢。
1a xa xa 1a
14.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中J是IIa，Y 是CR ，其中R 是H，R 是
2a
甲基且X 是氢。
1a
15.权利要求13或14的化合物或其可药用盐，其中X 是氢。
1a
16.权利要求13或14的化合物其可药用盐，其中X 选自：
6 6
卤基、-O-C1-C4烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个R 取代，其中R 选自：
14 14 16
NR SO2-C1-C4烷基、-C1-C3亚烷基-NR R 、-C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述C1-C6亚烷基-杂环烷基的所述杂环烷基可以被1至3个独立地选自C1-C6烷基和-CH2-苯基的基团取代，其中所述C1-C6亚烷基-芳基的所述芳基可以被1至3个独立地选自-C1-C3亚烷基-OH和杂环烷基的基团取代，其中所述杂环烷基可以被1-3个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和芳基的取代基取代。
1b 2b 1b xb
17.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中J是IIb，R 是氢，X 是甲基，Y 是CR ，xb
且R 是H。
1b
18.权利要求17的化合物或其可药用盐，其中X 是氢。
19.权利要求18的化合物或其可药用盐，其中L是-O-，且G是被1至3个卤素取代的苯基。
20.权利要求19的化合物或其可药用盐，其中G是被1至3个氟取代的苯基。
21.权利要求20的化合物或其可药用盐，其中所述苯基是2,4-二氟-苯基。
3 30 30
22.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X 是L-G，L是-NR -或-NR -C1-C3亚烷
30
基-，且R 是H。
1b 18 40
23.权利要求19的化合物或其可药用盐，其中X 是H，且R 是NR SO2C1-C4烷基。
1a 1a
24.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中J是IIa，R 是甲基，Y 是N或CH，
2a 3
X 是H或卤素，X 是L-G，L是-O-或-O-C1-C3亚烷基-，G是苯基或C3-C7环烷基，其
18 40 40
中G任选被1至3个卤素取代，且R 选自H、NR SO2-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4卤代烷
40 42 40
基、-SO2-NR R 、-SO2-NR -C1-C4卤代烷基、-SO2-C1-C6烷基和-SO2-C1-C6卤代烷基。
18 40
25.权利要求24的化合物或其可药用盐，其中R 选自H、NR SO2-C1-C4烷基
1a
和-SO2-C1-C6烷基，且X 选自H、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C4卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基，其中-O-C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基的所述C3-C7环烷基任选被取代。
26.权利要求1的化合物或其可药用盐，
I
其中J是式IIa或IIb的基团：
(IIa)或 (IIb)；
其中
1a
R 是C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH或C1-C3卤代烷基；
1a xa xa
Y 是N或CR ，其中R 是H、卤素、Cl-C3烷基、-O-C1-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、-O-C1-C3
10 12
卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3亚烷基-OH、芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基、C(O)NR R ，其中芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被一至三个C1-C3烷基取代，
1b
R 是H、C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH或C1-C3卤代烷基；
1b xb xb
Y 是N或CR ，其中R 是杂芳基、H、卤素、Cl-C3烷基、-O-C1-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、-O-C1-C3卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3亚烷基-OH、芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基、C(O)
10 12
NR R ，其中芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被一至三个C1-C3烷基取代；其中所述杂芳基可以被一至三个选自C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-杂芳基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、COOH和COO-C1-C4烷基的基团取代，
2a 10 12 10
X 选自：H、-NR R 、卤素、OH、-O-C1-C4烷基、芳基、杂芳基和-NR C(O)-C1-C4烷基；
2b
X 是C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH或C1-C3卤代烷基；
1a 1b
X 和X 各自选自：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C6环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环
10
烷基、-O-C1-C6亚烷基-OH、-O-C1-C6亚烷基-N(R )2-O-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C4烷
10 10 10 10
基、-NR -C1-C6烷基、-NR -C1-C6卤代烷基、-NR -C(O)OC1-C6烷基、-NR -C(O)OC1-C6卤代
10 10 12 10 12 10
烷基、-NR -C(O)NR R 、-NR -SO2R 、-NR -C3-C7环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C4烷
10 10 10
基、-NR -C1-C6烷基、-NR -C1-C6卤代烷基、-NR -C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基、C1-C4亚烷
10
基-OH、-C1-C3亚烷基-C(O)O C1-C4烷基、C1-C3亚烷基-NR C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3亚烷
10 12
基-C(O)NR R 、-C2-C4亚烯基-C(O)-O-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基、C(O)O-C1-C4烷基、
10 12 10 10 10
C(O)NR R 、-NR C(O)-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4烷基、-NR -C1-C3亚烷基-C(O)-C1-C4烷
10 10 12
基、-NR -C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-SO2NR R 和任何基团i-v：
2 2
i) C3-C14环烷基，其可以被1至3个R 取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4
10 12 10 12
烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、C(O)NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷
10 12
基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个独
10 12
立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR R 和杂芳基的取代基取代；
2 2
ii) 杂环烯基，其可以被1至3个R取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷
10 12 10 12
基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、C(O)NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷
10 12
基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个独
10 12
立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR R 和杂芳基的取代基取代；
3 3
iii) 杂环烷基，其可以被1至3个R取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷
10 12 10 12
基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、C(O)NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷
10 12
基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个独
10 12
立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR R 和杂芳基的取代基取代；
4 4
iv) 杂芳基，其可以被1至3个R 取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷
10 12 10 12
基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、C(O)NR R 、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6亚烷基-杂环烷基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、
10 12 14
SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基、-NR C(O)C1-C4-烷基、NH-C1-C4亚烷基-芳基、杂环烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)
10 12
NR R 和杂芳基的取代基取代，
其中所述杂环烷基或C1-C6亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被1至3个独立选择的C1-C3烷基取代，且其中C1-C6亚烷基-杂芳基的所述杂芳基以及C1-C6亚烷基-芳基和
14 16
NH-C1-C4亚烷基-芳基的所述芳基可以被1至3个独立地选自C1-C3烷基和NR R 的基团取代；
6 6 14 16 14
v) 芳基，其可以被1至3个R取代，其中R 选自：卤素、CN、-NR R 、-NR SO2-C1-C4烷
14 16 14 16
基、C(O)H、-C1-C4亚烷基-NR R 、SO2NR R 、C(O)OC1-C4烷基、-SO2-杂环烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-C1-C6亚烷基-杂环烷基、C1-C6亚烷基-芳基和C1-C6亚烷基-杂芳基，
其中所述C1-C6亚烷基-杂环烷基的所述杂环烷基可以被1至3个独立地选自C1-C6烷基和-CH2-苯基和C1-C4亚烷基-芳基的基团取代，
其中所述C1-C6亚烷基-杂芳基的杂芳基和所述C1-C6亚烷基-芳基的芳基可以
被1至3个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和卤代-C1-C3亚烷基-CN、-C1-C3亚烷基-OH、-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷
14 14
基-OC(O)-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-NR -芳基、C1-C3亚烷基-NR -C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3
14
亚烷基-NR SO2-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C3亚烷基和-C(O)-杂环烷基的基团取代，其中C(O)-杂环烷基的所述杂环烷基可以被1至3个独立地选自C1-C6烷
基、-C(O)-NHCH2-芳基、-CH-(OH)-C1-C6烷基、-CH(OH)-C2-C6烯基、-CH(OH)-C3-C7环烷
14 16 14 14 16
基、-CH(OH)-苯基、-C(O)NR R -C3-C14环烷基、-C(O)NR -C1-C3亚烷基-NR R 、-C(O)
14 14 14 16 14 16
NR -C1-C3亚烷基-CN、-C(O)NR -C1-C3亚烷基-NR R 、-C(O)NR R 、-C(O)NH-C3-C14环
14
烷基、-C(O)NH-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、C(O)NH-C1-C3亚烷基-OH、-NR -C3-C14环烷
14 14
基、-NR -C1-C3亚烷基-杂环烷基、-NR C(O)-C1-C4烷基、杂环烷基和杂芳基的基团取代，其中所述杂环烷基或杂芳基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和芳基的取代基取代；
14 16 10 12
其中R 和R 独立地选自：C1-C4烷基、C3-C7-环烷基、-C1-C3-亚烷基-NR R 、芳基和H，
10 12
其中R 和R 在每次出现时独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C3-亚烷基-芳基、C1-C3-亚烷基-杂芳基芳基、C1-C3-亚烷基-C3-C7-环烷基和环丙基；
3
其中X不存在或是L-G，其中L不存在或选自：
30
-O-、-O-C1-C3亚烷基-、-NR -、-C(O)-、-C1-C3亚烷基-，其中所述C1-C3亚烷基可以被
20 22 30
1至2个独立地选自OH、-NR R 、-NH-杂环烷基和-O-C1-C3烷基的取代基取代且其中R 是H或C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；且
G选自：
芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基，其中G可以被1至3个独立地选自
32 32 32
如下的基团取代：卤素、CN、OH、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-SO2-R 、-O-R 、-C(O)-R 、-C
32 20 22 20 32 20 32 20 34 20 36 38
(O)O-R 、-NR R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-NR SO2OR 、-NR C(O)NR R 、芳基和被1至
3个独立地选自卤素、CN、OH、-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基的基团取代的芳基，
32
其中R 选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
34
其中R 选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
36 38
其中R 和R 独立地选自氢、-C1-C4烷基和-C1-C3卤代烷基；
1 2 3 4 18 1 2 3 4 19 1 2 3 4
其中A、A、A和A 之一是CR ，A、A、A和A 之一是N或CR ，且A、A、A和A 中的
19 19 20 20 22
两个是CR ，其中R 独立地选自：H、-OR 、CN、-NR R 、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和
20
SO2R ，
18
其中R 选自：H、NO2、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C6卤代烷
20 22 20 22 40 40
基、C1-C3亚烷基-SO2-NR R 、-NR R 、-NHSO2-NH2、-NR SO2-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4卤
40 40 40 40
代烷基、-NR SO2-CH2-C(O)OH、-NR SO2-CH2-C(O)OC1-C4、-NR SO2-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4
40 40 40 40
卤代烷基、-NR SO2-C3-C7环烷基、-NR SO2-芳基、-NR SO2-杂芳基、-NR SO2-C1-C4烷
40 40 40
基、-NR SO2-C1-C4卤代烷基、-NR SO2-C1-C3亚烷基 -C3-C14环烷基、-NR SO2-C1-C3
40 40
亚烷基-杂环烷基、-NR SO2-C1-C3亚烷基-杂芳基、-NR SO2-C1-C3亚烷基-芳
40 42 40 40 40
基、-SO2-NR R 、-SO2-NR -C1-C4烷基、-SO2-NR -C1-C4卤代烷基、-SO2-NR -C3-C14环
40 20 22 40 40 40
烷基、-SO2-NR -C(O)NR R 、-SO2-NR -杂环烷基、-SO2-NR -杂芳基、-SO2-NR -芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6卤代烷基、-SO2-C3-C14环烷基、-SO2-杂环烷基、-SO2-杂芳
40 20 22 40 40 40
基、-SO2-芳基、-NR SO2-NR R 、-NR C(O)-C1-C4烷基、-NR C(O)NH-C1-C4烷基、-NR C(O)-杂
40 40 40 40
芳基、-NR C(O)- 芳基、-NR C(O)O-C1-C4烷基、-NR C(O)O- 杂芳基、-NR C(O)- 芳
40 20 22 20 22
基、-NR C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)CH2-NR R 、-C(O)NR R 、C(O)OH、C1-C3亚烷
40 40 40
基-NR -C(O)-C1-C4烷基、C1-C3亚烷基-NR -C(O)-C1-C3卤代烷基、-NR -杂芳基、C3-C14环烷基、杂环烷基、杂环烷基-芳基、杂芳基、芳基、C1-C3亚烷基-环烷基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、C1-C3亚烷基-杂芳基和C1-C3亚烷基-芳基，
18
其中R 的任何一个环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基可以被1至3个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或卤素取代，
40 42
其中R 和R 独立地选自：H和C1-C4烷基，且
20 22
其中R 和R 在每次出现时独立地选自：H和C1-C4烷基。
27.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
{[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨磺酰基}乙酸甲
酯；
{[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨磺酰基}乙酸；
1-甲基-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪
唑-4-磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙磺酰胺；
N-甲基-N'-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]磺二酰
胺；
N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}
甲磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}
甲磺酰胺；
N-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰
胺；
N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(3,5-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}
甲磺酰胺；
N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰
胺；
N-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(环己氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(环戊氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)
苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(2-{[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甘氨酰胺；
1-甲基-5-[2-苯氧基-5-(吡啶-2-基氨基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
N-乙基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺酰胺；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺酰胺；
N-[2-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
4-甲氧基-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[3-(4-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]甲磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N,1-二甲基-2-氧
代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-甲基-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
3-氯-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
4-{4-[(乙基磺酰基)氨基]-2-[1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯氧基}苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-(苯氧基甲基)苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-甲基戊酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1-苯基环丙烷甲酰胺；
4-(乙酰基氨基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-(丙烷-2-基氧基)苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-2-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；
4-(二乙基氨基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]联苯-4-甲酰胺；
5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(2,2-二甲基丙基)氨基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(3,3-二甲基丁基)氨基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]联苯-4-磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1-[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1-苯基甲磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-{2-[2-(丁-3-烯-1-炔-1-基)苯氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-4-羟基-1-甲
基吡啶-2(1H)-酮；
4-氯-5-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基甲基)苄基]氧基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2(1H)-酮；
4-[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-2-氧
代-1,2-二氢吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{[5-(2-{4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-氟苯氧基}-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氧基}-1-甲
基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(哌啶-4-基氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
4-{[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-2-氧
代-1,2-二氢吡啶-4-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
6-[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-2-氧
代-1,2-二氢吡啶-4-基)氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
N-{3-[4-(2-氮杂螺[3.3] 庚-6-基氧基)-1- 甲基-6-氧代-1,6- 二氢吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙磺酰胺；
5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-[(E)-2-乙氧基乙烯
基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(4-{[4-(二乙基氨基)丁-2-炔-1-基]氧基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-6-氧代-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(2-羟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(4-甲酰基噻吩-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
2
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[(1,1-H2)乙基氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
2
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[(H5)乙基氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
N-[3-{4-[(2,2-二氟-1-甲基环丙基)甲氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-[2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯氧基]-3-[1-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-[(Z)-2-乙氧基乙烯
基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
{5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
啶-3-基}氨基甲酸乙酯；
N-{5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}甲磺酰胺；
5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-[(3-羟基-2,3-二甲基
丁-2-基)氧基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]萘-1-磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]苯磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡
唑-4-基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氢吡
啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-(丙烷-2-基)苯磺酰胺；
4-氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；
1-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[3-{4-[(环丙基甲基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-6-甲基苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氨基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]乙磺酰胺；
5-{5-(乙基磺酰基)-2-[(顺式-4-甲氧基-4-甲基环己基)氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-{5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺；
N-{3-[4-(环丙基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(乙基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-{3-[4-(环丁氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙磺酰胺；
5-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
5-[5-(环丙基磺酰基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
5-[2-(环丙基氨基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-{4-(4-氰基苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
4-乙氧基-5-{5-(乙基磺酰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
4-[2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(乙基磺酰基)苯氧
基]苄腈；
5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙基磺酰基)丙烷-2-基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-[4-(环丙基甲氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]乙磺酰胺；
4-氯-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-[4-(2-环丙基乙氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(环丁氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)苯基}乙磺酰胺；
N-{3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙磺酰胺；
N-{3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙磺酰胺；
4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[(乙基磺酰基)氨基]苯氧基}哌啶-1-甲酸乙酯；
N-{4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}乙磺酰胺；
N-{3-[4-(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -6- 氧代 -1,6- 二氢吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(呋喃-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(呋喃-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
(反式-4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[(乙基磺酰
基)氨基]苯氧基}环己基)氨基甲酸叔丁酯；
N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2(1H)-酮；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(哌啶-4-基甲氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]乙磺酰胺；
5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(5-甲基噻吩-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
5-{2-[(2,4-二氟苄基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-(丙烷-2-基)苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
4-叔丁基-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]苯磺酰胺；
2,4-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]苯磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]萘-2-磺酰胺；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-4-乙氧
基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；和
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-N-甲基-1-苯基甲磺酰胺。
28.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(苄氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]苄腈；
6-[2-(环戊氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(4-羟基丁氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-{2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
4-甲基-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]苯磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄腈；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯甲酸；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄基]乙酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄基]乙酰胺；
5-甲氧基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基]甲磺酰胺；
6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]丙
烷-1-磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙磺酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]环戊烷磺酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-1-苯基甲磺酰胺；
3,3,3-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]丙烷-1-磺酰胺；
[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]氨基甲酸乙酯；
1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]脲；
N'-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-N,N-二甲基磺二酰胺；
4-[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]苄腈；
6-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(3-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
{[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]氧基}乙酸甲酯；
6-[2-(环己氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(1H-吲唑-5-基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(2-环己基乙氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
4-{[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(环戊基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
1-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酸甲酯；
1-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酸乙酯；
N-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]甘氨酸甲酯；
2-甲基-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-(联苯-2-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
2'-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)联苯-3-甲腈；
5-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-{3-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺；
3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸乙酯；
2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢哒
嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-{3-[1-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺；
5-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲醛；
2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
5-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-{4-[环戊基(羟基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基丁-3-烯-1-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(羟基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
乙酸4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄酯；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1- 甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(2- 苯氧基苯基) 哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
3-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}丙酸甲
酯；
5-(4-苄基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙腈；
5-[4-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酸乙酯；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}甲磺酰
胺；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}乙酰胺；
N-(2-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙基)乙酰胺；
5-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸甲酯；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酰胺；
N-{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酰胺；
5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N,N-二甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[3-氟-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺；
5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环丙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(异喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}甲磺酰
胺；
N-{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}甲磺酰
胺；
N-{5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-基}乙酰胺；
N-甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸甲酯；
N-甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-乙酰基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
5-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙氧基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[5-(苄基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基 ]哒
嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(硫代吗啉-4-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-[5-(环戊基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环丙基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡
啶-3-甲酰胺；
N-环戊基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡
啶-3-甲酰胺；
N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺；
2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环己基-N-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
3-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
2-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二乙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺；
N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(6-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
5-[6-(苄基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-(2-氰乙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
N,N-二乙基-3-氟-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-叔丁基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-环戊基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺；
N-(3-甲氧基丙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
N-(2-甲氧基乙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶 -4-基]-6-(2-苯氧基苯基) 哒
嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
N-环丙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}哒
嗪-3(2H)-酮；
N,N-二乙基-2-氟-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-苄基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
N-环己基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[(苯基氨基)甲基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶 -5-基]-6-(2-苯氧基苯基) 哒
嗪-3(2H)-酮；
{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酸甲酯；
5-(5-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[4-(甲基氨基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙腈；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-乙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[3-(二甲基氨基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡
啶-3-甲酰胺；
5-[5-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-丁基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯；
(2E)-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]丙-2-烯酸甲酯；
3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]丙酸甲酯；
5-乙酰基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-(2-苄基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
N-(3-(4-(环丙基甲氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(丙烷-2-基氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(2-甲基丙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-4-丙氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；和
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺。
29.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
3-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙酰
胺；
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}甲磺酰胺；和
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}乙磺酰胺。
30.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
31.治疗对象的癌症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐。
32.权利要求31的方法，其中所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病（单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性）、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性（粒细胞性）白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、异常增生变化（发育不良和化生）、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤（霍奇金型和非霍奇金型）、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌（NMC）、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤（癌和肉瘤）、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。
33.权利要求32的方法，进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。
34.治疗对象的疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病（COPD）、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症系统性红斑狼疮、多发性大动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。
35.权利要求34的方法，进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。
36.治疗对象的AIDS的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐。
37.权利要求36的方法，进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。
38.治疗对象的肥胖症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐。
39.权利要求38的方法，进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。
40.治疗对象的II型糖尿病的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐。
41.权利要求40的方法，进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。
42.治疗对象的急性肾脏疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述急性肾脏疾病或病症选自：缺血再灌注诱发的肾病、心脏手术和大手术诱发的肾病、经皮冠状动脉介入治疗诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、脓毒症诱发的肾病、肺炎诱发的肾病和药物毒性诱发的肾病。
43.权利要求42的方法，进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。
44.治疗对象的慢性肾脏疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自：糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变肾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎。
45.权利要求44的方法，进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。

说明书全文

吡啶酮和哒嗪酮衍生物

[0001] 相关申请的交叉引用本申请要求2012年6月12日提交的PCT申请No. PCT/CN2012/076748的权益，其教
导经此引用并入本文。

[0002] 背景布罗莫结构域是指结合到一些蛋白质中存在的N-乙酰化赖氨酸残基上的保守蛋白结构折叠。含布罗莫结构域的蛋白质的BET家族由四个成员（BRD2、BRD3、BRD4和BRDt）构成。BET家族的各成员利用两个布罗莫结构域识别主要、但不是完全存在于组蛋白的氨基端尾部上的N-乙酰化赖氨酸残基。这些相互作用通过招募转录因子到染色质内的特定基因组位置而调节基因表达。例如，组蛋白结合的BRD4招募转录因子P-TEFb到启动子，导致表达参与细胞周期进程的一个基因亚组（Yang等人, Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008)）。BRD2和BRD3也充当生长促进基因的转录调节子（LeRoy等人, Mol. Cell 30:
51-60 (2008)）。BET家族成员最近被确认为对几种癌症类型的维持是重要的（Zuber等人, Nature 478: 524-528 (2011)；Mertz等人；Proc. Nat’l. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011)；Delmore等人, Cell 146: 1-14, (2011)；Dawson等人, Nature 478: 529-533 (2011)）。BET家族成员也通过经典NF-KB通路参与调节急性炎症反应（Huang等人, Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009)），以致与细胞因子的生成相关的基因上调（Nicodeme等人, Nature 468: 1119-1123, (2010)）。通过BET布罗莫结构域抑制剂抑制细胞因子诱导已表明是治疗动物模型中的炎症介导的肾脏疾病的有效途径（Zhang等人, J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012)）。BRD2功能与血脂异常体质或脂肪形成的不当调节、升高的炎性特征和提高的对自身免疫病的易感性相关联（Denis, Discovery Medicine 10:
489-499 (2010)）。人免疫缺陷病毒利用BRD4引发从稳定整合的病毒DNA中转录病毒RNA（Jang等人, Mol. Cell, 19: 523-534 (2005)）。BET布罗莫结构域抑制剂还已表明在潜伏性T细胞感染和潜伏性单核细胞感染的模型中再激活HIV转录（Banerjee等人, J. Leukocyte Biol. doi:10.1189/jlb.0312165）。BRDt在被BET布罗莫结构域抑制剂阻断的精子生成中具有重要作用（Matzuk,等人, Cell 150: 673-684 (2012)）。因此，目前在医学上需要开发治疗这些适应症的新型药物。

[0003] 概述一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐，
I
其中J是式IIa或IIb的基团：
(IIa)或 (IIb)；
其中
1a
R 是C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH或C1-C3卤代烷基；
1a xa xa
Y 是N或CR ，其中R 是H、卤素、Cl-C3烷基、-O-C1-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、-O-C1-C3
10 12
卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3亚烷基-OH、芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基、C(O)NR R ，其中芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被一至三个C1-C3烷基取代，
1b
R 是H、C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH或C1-C3卤代烷基；
1b xb xb
Y 是N或CR ，其中R 是杂芳基、H、卤素、Cl-C3烷基、-O-C1-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、-O-C1-C3卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3亚烷基-OH、芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基、C(O)
10 12
NR R ，其中芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被一至三个C1-C3烷基取代；其中所述杂芳基可以被一至三个选自C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-杂芳基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、COOH和COO-C1-C4烷基的基团取代，
2a 10 12 10
X 选自：H、-NR R 、卤素、OH、-O-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-NR C(O)-C1-C4烷基、
10 10
NR C(O)O-C1-C6烷基和NR S(O)2-C1-C6烷基；
2b
X 是C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH或C1-C3卤代烷基；
1a 1b
X 和X 各自选自：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、-C2-C4
亚烯基 -O-C1-C6烷基、C2-C4炔基、-C 2-C4亚炔基 -N(C 1-C6烷基)2、-O-C1-C6烷基、-O-CD2CH3、-O-CD2CD3、-O-C3-C7环烷基、-O-杂环烷基、-O-芳基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-芳基，其中-O-芳基和-O-C1-C3亚烷基-芳基的芳基、-O-C3-C7环烷基和-O-C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基的C3-C7环烷基以及-O-杂环烷基和-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NH2、N(H)(烷基)、N(烷基)2、-C(O)OC1-C6烷基和-C1-C3亚烷基-杂环烷基的取代基取代、-O-C1-C4卤代烷基、OH、-O-C1-C6
10 10
亚烷基-OH、-O-C1-C6亚烷基-N(R )2、-O-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-NR -C1-C6烷
10 10 10 10
基、-NR -C1-C6卤代烷基、-NR -C(O)OC1-C6烷基、-NR -C(O)OC1-C6卤代烷基、-NR -C(O)
10 12 10 12 10 10
NR R 、-NR -SO2R 、-NR -C3-C7环烷基、-NR -C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基、C1-C4亚烷
10
基-OH、-C1-C3亚烷基-C(O)O C1-C4烷基、C1-C3亚烷基-NR C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3亚烷
10 12
基-C(O)NR R 、-C2-C4亚烯基-C(O)-O-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基、C(O)O-C1-C4烷基、
10 12 10 10 10
C(O)NR R 、-NR C(O)-C1-C4烷基、-NR -C1-C3亚烷基-C(O)-C1-C4烷基、-NR -C1-C3亚烷
10 12
基-C(O)O-C1-C4烷基、-SO2NR R 和任何基团i-v：
2 2
i) C3-C14环烷基，其可以被1至3个R 取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4
10 12 10 12
烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、C(O)NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷
10 12
基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个独
10 12
立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR R 和杂芳基的取代基取代；
2 2
ii) 杂环烯基，其可以被1至3个R取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷
10 12 10 12
基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、C(O)NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷
10 12
基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个独
10 12
立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR R 和杂芳基的取代基取代；
3 3
iii) 杂环烷基，其可以被1至3个R取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷
10 12 10 12
基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、C(O)NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷
10 12
基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个独
10 12
立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR R 和杂芳基的取代基取代；
4 4
iv) 杂芳基，其可以被1至3个R 取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷
10 12 10 12
基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、-C(O)H、C(O)NR R 、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6亚烷基-杂环烷基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4
10 12 14
烷基、SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基、-NR C(O)C1-C4-烷基、杂环烷基和芳基，其中所述芳基可以
10 12
被1至3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR R 和杂芳基的取代基取代，
其中所述杂环烷基或C1-C6亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被1至3个独立选择的
C1-C3烷基取代，且其中C1-C6亚烷基-杂芳基的所述杂芳基和C1-C6亚烷基-芳基的所述芳
14 16
基可以被1至3个独立地选自C1-C3烷基和NR R 的基团取代；
6 6 14 16 14
v) 芳基，其可以被1至3个R取代，其中R 选自：卤素、CN、-NR R 、-N(R )C(O)-C1-C4
14 14 16
烷基、-NR SO2-C1-C4烷基、C(O)H、C(O)C1-C6烷基、C(O)杂环烷基、C(O)NR R 、-C1-C4亚
14 16 14 16
烷基-NR R 、SO2NR R 、C(O)OC1-C4烷基、-SO2-杂环烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-C1-C6亚烷基-OH、-C(H)(OH)(C3-C7环烷基)、-C(H)(OH)(苯基)、C2-C4亚烯基-OH、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-OC(O)-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-C(O)O-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-N(H)SO2-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-N(H)C(O)-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-CN、-C1-C6亚烷基-杂环烷基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基和杂环烷基，
其中所述杂环烷基以及所述C(O)杂环烷基和所述C1-C6亚烷基-杂环烷基的所述杂环烷基可以被1至3个独立地选自C1-C6烷基和C1-C4亚烷基-芳基的基团取代，
其中所述杂芳基和所述C1-C6亚烷基-杂芳基的杂芳基和所述C1-C6亚烷基-芳基的芳基可以被1至3个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、-C1-C3亚烷基-CN、-C1-C3亚烷基-OH、-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、-C1-C3亚
14 14
烷基-OC(O)-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-NR -芳基、C1-C3亚烷基-NR -C(O)-C1-C4烷
14
基、-C1-C3亚烷基-NR SO2-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C3烷基和-C(O)-杂环烷基的基团取代，其中C(O)-杂环烷基的所述杂环烷基可以被1至3个独立地选自C1-C6烷基、-C(O)-NHCH2-芳基、-CH-(OH)-C1-C6烷基、-CH(OH)-C2-C6烯基、-CH(OH)-C3-C7环烷基、-CH(OH)-苯基、-C(O)
14 16 14 14 16 14
NR R -C3-C14环烷基、-C(O)NR -C1-C3亚烷基-NR R 、-C(O)NR -C1-C3亚烷基-CN、-C(O)
14 14 16 14 16
NR -C1-C3亚烷基-NR R 、-C(O)NR R 、-C(O)NH-C3-C14环烷基、-C(O)NH-C1-C3亚烷
14 14
基-O-C1-C3烷基、C(O)NH-C1-C3亚烷基-OH、-NR -C3-C14环烷基、-NR -C1-C3亚烷基-杂环
14
烷基、-NR C(O)-C1-C4烷基、杂环烷基和杂芳基的基团取代，其中所述杂环烷基或杂芳基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和芳基的取代基取代；
14 16 10 12
其中R 和R 独立地选自：C1-C4烷基、C3-C7-环烷基、-C1-C3-亚烷基-NR R 、-C1-C3-亚
12
烷基-OR 、-C1-C3-亚烷基-CN、芳基、C3-C7环烷基、C1-C3-亚烷基-芳基和H，
10 12
其中R 和R 在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C3-亚烷基-芳基、C1-C3-亚烷基-杂芳基、C1-C3-亚烷基-C3-C7-环烷基、-C1-C3-亚烷基-杂环烷基和C3-C7环烷基；
3
其中X是氢或是L-G，其中L不存在或选自：
30 30
-O-、-O-C1-C3亚烷基-、-NR -、-NR -C1-C3亚烷基-、-C(O)-、-C1-C3亚烷基-，其中所
20 22
述C1-C3亚烷基可以被1至2个独立地选自OH、-NR R 、-NH-杂环烷基和-O-C1-C3烷基的
30
取代基取代，且其中R 是H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；且
G选自：
芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和杂环烷基，其中G可以被1至3个独立地选自卤素、CN、OH、-C1-C4烷基、被C2-C4烯基或OH取代的-C2-C4炔基、-C1-C4卤代烷基、
32 32 32 32 20 22 20 22 20 32 20
-SO2-R 、-O-R 、-C(O)-R 、-C(O)O-R 、-C(O)NR R 、-NR R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
32 20 34 20 36 38
R 、-NR SO2R 、-NR C(O)NR R 、-O-杂环烷基、芳基和杂环烷基的基团取代，且所述芳基和所述杂环烷基可以被一至三个独立地选自卤素、CN、OH、-C1-C4烷基、C(O)OC1-C6烷基、O-C1-C4卤代烷基和-C1-C4卤代烷基的基团取代，
32
其中R 选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
34
其中R 选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
36 38
其中R 和R 独立地选自氢、-C1-C4烷基和-C1-C3卤代烷基；
1 2 3 4 18 1 2 3 4 19 1 2 3 4
其中A、A、A和A 之一是CR ，A、A、A和A 之一是N或CR ，且A、A、A和A 中的
19 19 20 20 22
两个是CR ，其中R 独立地选自：H、-OR 、CN、-NR R 、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和
20
SO2R ，
18
其中R 选自：H、NO2、CN、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C6卤代烷
20 22 20 22 20 22 40 40
基、C1-C3亚烷基-SO2-NR R 、-NR R 、-NHSO2-NR R 、-NR SO2-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4
40 40 40
卤代烷基、-NR SO2-CH2-C(O)OH、-NR SO2-CH2-C(O)OC1-C4烷基、-NR SO2-C3-C7环烷
40 40 40 40
基、-NR SO2-芳基、-NR SO2-杂芳基、-NR SO2-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-NR SO2-C1-C3
40 40
亚烷基-杂环烷基、-NR SO2-C1-C3亚烷基-杂芳基、-NR SO2-C1-C3亚烷基-芳
40 42 40 40 40
基、-SO2-NR R 、-SO2-NR -C1-C4卤代烷基、-SO 2-NR -C3-C14环烷基、-SO2-NR -C(O)
20 22 40 40 40
NR R 、-SO2-NR -杂环烷基、-SO2-NR -杂芳基、-SO2-NR -芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6
40 20
卤代烷基、-SO2-C3-C14环烷基、-SO2-杂环烷基、-SO2-杂芳基、-SO2-芳基、-NR SO2-NR
22 40 40 40 40
R 、-NR C(O)-C1-C6烷基、-NR C(O)NH-C1-C4烷基、-NR C(O)-杂芳基、-NR C(O)-杂环
40 40 40 40
烷基、-NR C(O)-芳基、-NR C(O)-C3-C14环烷基、-NR C(O)O-C1-C4烷基、-NR C(O)O-杂
40 40 20 22 20 22
芳基、-NR C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷基、-NR C(O)-CH2NR R 、-C(O)CH2-NR R 、-C(O)
20 22 40 40
NR R 、C(O)OH、-C1-C3亚烷基-NR -C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3亚烷基-NR -C(O)-C1-C3卤代
40
烷基、-NR -杂芳基、C3-C14环烷基、杂环烷基、杂环烷基-芳基、杂芳基、芳基、-C1-C3亚烷基-环烷基、-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-C1-C3亚烷基-杂芳基和-C1-C3亚烷基-芳基，
18
其中R 的任何一个环烷基、C3-C7环烷基、C3-C14环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基可以被1至3个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、氧代、-OH、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷
1 40 40 1 1
基、-OG、-S(O)2-C1-C6烷基、-N(R )2、-N(R )C(O)C1-C6烷基、G 、-C1-C6亚烷基-G 或-C1-C6
1 1 1
亚烷基-OG取代，其中G 是环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基，且各G 可以被1至3个氧代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或卤素取代，
40 42
其中R 和R 独立地选自：H和C1-C4烷基，且
20 22
其中R 和R 在每次出现时独立地选自：H和C1-C6烷基。

[0004] 在某些实施方案中，J是式IIa或IIb的基团：
(IIa)或 (IIb)；
其中
1a
R 是C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH或C1-C3卤代烷基；
1a xa xa
Y 是N或CR ，其中R 是H、卤素、Cl-C3烷基、-O-C1-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、-O-C1-C3
10 12
卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3亚烷基-OH、芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基、C(O)NR R ，其中芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被一至三个C1-C3烷基取代，
1b
R 是H、C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH或C1-C3卤代烷基；
1b xb xb
Y 是N或CR ，其中R 是杂芳基、H、卤素、Cl-C3烷基、-O-C1-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、-O-C1-C3卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3亚烷基-OH、芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基、C(O)
10 12
NR R ，其中芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被一至三个C1-C3烷基取代；其中所述杂芳基可以被一至三个选自C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-杂芳基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、COOH和COO-C1-C4烷基的基团取代，
2a 10 12 10
X 选自：H、-NR R 、卤素、OH、-O-C1-C4烷基、芳基、杂芳基和-NR C(O)-C1-C4烷基；
2b
X 是C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH或C1-C3卤代烷基；
1a 1b
X 和X 各自选自：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C6环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环
10
烷基、-O-C1-C6亚烷基-OH、-O-C1-C6亚烷基-N(R )2-O-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C4烷
10 10 10 10
基、-NR -C1-C6烷基、-NR -C1-C6卤代烷基、-NR -C(O)OC1-C6烷基、-NR -C(O)OC1-C6卤代
10 10 12 10 12 10
烷基、-NR -C(O)NR R 、-NR -SO2R 、-NR -C3-C7环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C4烷
10 10 10
基、-NR -C1-C6烷基、-NR -C1-C6卤代烷基、-NR -C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基、C1-C4亚烷
10
基-OH、-C1-C3亚烷基-C(O)O C1-C4烷基、C1-C3亚烷基-NR C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3亚烷
10 12
基-C(O)NR R 、-C2-C4亚烯基-C(O)-O-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基、C(O)O-C1-C4烷基、
10 12 10 10 10
C(O)NR R 、-NR C(O)-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4烷基、-NR -C1-C3亚烷基-C(O)-C1-C4烷
10 10 12
基、-NR -C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-SO2NR R 和任何基团i-v：
2 2
i) C3-C14环烷基，其可以被1至3个R 取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4
10 12 10 12
烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、C(O)NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷
10 12
基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个独
10 12
立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR R 和杂芳基的取代基取代；
2 2
ii) 杂环烯基，其可以被1至3个R取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷
10 12 10 12
基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、C(O)NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷
10 12
基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个独
10 12
立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR R 和杂芳基的取代基取代；
3 3
iii) 杂环烷基，其可以被1至3个R取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷
10 12 10 12
基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、C(O)NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷
10 12
基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个独
10 12
立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR R 和杂芳基的取代基取代；
4 4
iv) 杂芳基，其可以被1至3个R 取代，其中R 选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷
10 12 10 12
基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR R 、C(O)NR R 、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6亚烷基-杂环烷基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、
10 12 14
SO2NR R 、SO2-C1-C4烷基、-NR C(O)C1-C4-烷基、NH-C1-C4亚烷基-芳基、杂环烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)
10 12
NR R 和杂芳基的取代基取代，
其中所述杂环烷基或C1-C6亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被1至3个独立选择
的C1-C3烷基取代，且其中C1-C6亚烷基-杂芳基的所述杂芳基以及C1-C6亚烷基-芳基和
14 16
NH-C1-C4亚烷基-芳基的所述芳基可以被1至3个独立地选自C1-C3烷基和NR R 的基团取代；
6 6 14 16 14
v) 芳基，其可以被1至3个R取代，其中R 选自：卤素、CN、-NR R 、-NR SO2-C1-C4烷
14 16 14 16
基、C(O)H、-C1-C4亚烷基-NR R 、SO2NR R 、C(O)OC1-C4烷基、-SO2-杂环烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-C1-C6亚烷基-杂环烷基、C1-C6亚烷基-芳基和C1-C6亚烷基-杂芳基，
其中所述C1-C6亚烷基-杂环烷基的所述杂环烷基可以被1至3个独立地选自C1-C6烷基和-CH2-苯基和C1-C4亚烷基-芳基的基团取代，
其中所述C1-C6亚烷基-杂芳基的杂芳基和所述C1-C6亚烷基-芳基的芳基可以
被1至3个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和卤代-C1-C3亚烷基-CN、-C1-C3亚烷基-OH、-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷
14 14
基-OC(O)-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-NR -芳基、C1-C3亚烷基-NR -C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3
14
亚烷基-NR SO2-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C3亚烷基和-C(O)-杂环烷基的基团取代，
其中C(O)-杂环烷基的所述杂环烷基可以被1至3个独立地选自C1-C6烷
基、-C(O)-NHCH2-芳基、-CH-(OH)-C1-C6烷基、-CH(OH)-C2-C6烯基、-CH(OH)-C3-C7环烷
14 16 14 14 16
基、-CH(OH)-苯基、-C(O)NR R -C3-C14环烷基、-C(O)NR -C1-C3亚烷基-NR R 、-C(O)
14 14 14 16 14 16
NR -C1-C3亚烷基-CN、-C(O)NR -C1-C3亚烷基-NR R 、-C(O)NR R 、-C(O)NH-C3-C14环
14
烷基、-C(O)NH-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、C(O)NH-C1-C3亚烷基-OH、-NR -C3-C14环烷
14 14
基、-NR -C1-C3亚烷基-杂环烷基、-NR C(O)-C1-C4烷基、杂环烷基和杂芳基的基团取代，其中所述杂环烷基或杂芳基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和芳基的取代基取代；
14 16 10 12
其中R 和R 独立地选自：C1-C4烷基、C3-C7-环烷基、-C1-C3-亚烷基-NR R 、芳基和H，
10 12
其中R 和R 在每次出现时独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C3-亚烷基-芳基、C1-C3-亚烷基-杂芳基芳基、C1-C3-亚烷基-C3-C7-环烷基和环丙基；
3
其中X不存在或是L-G，其中L不存在或选自：
30
-O-、-O-C1-C3亚烷基-、-NR -、-C(O)-、-C1-C3亚烷基-，其中所述C1-C3亚烷基可以被
20 22 30
1至2个独立地选自OH、-NR R 、-NH-杂环烷基和-O-C1-C3烷基的取代基取代且其中R 是H或C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；且
G选自：
芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基，其中G可以被1至3个独立地选自
32 32 32
如下的基团取代：卤素、CN、OH、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-SO2-R 、-O-R 、-C(O)-R 、-C
32 20 22 20 32 20 32 20 34 20 36 38
(O)O-R 、-NR R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-NR SO2OR 、-NR C(O)NR R 、芳基和被1至
3个独立地选自卤素、CN、OH、-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基的基团取代的芳基，
32
其中R 选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
34
其中R 选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
36 38
其中R 和R 独立地选自氢、-C1-C4烷基和-C1-C3卤代烷基；
1 2 3 4 18 1 2 3 4 19 1 2 3 4
其中A、A、A和A 之一是CR ，A、A、A和A 之一是N或CR ，且A、A、A和A 中的
19 19 20 20 22
两个是CR ，其中R 独立地选自：H、-OR 、CN、-NR R 、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和
20
SO2R ，
18
其中R 选自：H、NO2、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C6卤代烷
20 22 20 22 40 40
基、C1-C3亚烷基-SO2-NR R 、-NR R 、-NHSO2-NH2、-NR SO2-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4卤
40 40 40 40
代烷基、-NR SO2-CH2-C(O)OH、-NR SO2-CH2-C(O)OC1-C4、-NR SO2-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4
40 40 40 40
卤代烷基、-NR SO2-C3-C7环烷基、-NR SO2-芳基、-NR SO2-杂芳基、-NR SO2-C1-C4烷
40 40 40
基、-NR SO2-C1-C4卤代烷基、-NR SO2-C1-C3亚烷基 -C3-C14环烷基、-NR SO2-C1-C3
40 40
亚烷基-杂环烷基、-NR SO2-C1-C3亚烷基-杂芳基、-NR SO2-C1-C3亚烷基-芳
40 42 40 40 40
基、-SO2-NR R 、-SO2-NR -C1-C4烷基、-SO2-NR -C1-C4卤代烷基、-SO2-NR -C3-C14环
40 20 22 40 40 40
烷基、-SO2-NR -C(O)NR R 、-SO2-NR -杂环烷基、-SO2-NR -杂芳基、-SO2-NR -芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6卤代烷基、-SO2-C3-C14环烷基、-SO2-杂环烷基、-SO2-杂芳
40 20 22 40 40 40
基、-SO2-芳基、-NR SO2-NR R 、-NR C(O)-C1-C4烷基、-NR C(O)NH-C1-C4烷基、-NR C(O)-杂
40 40 40 40
芳基、-NR C(O)- 芳基、-NR C(O)O-C1-C4烷基、-NR C(O)O- 杂芳基、-NR C(O)- 芳
40 20 22 20 22
基、-NR C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)CH2-NR R 、-C(O)NR R 、C(O)OH、C1-C3亚烷
40 40 40
基-NR -C(O)-C1-C4烷基、C1-C3亚烷基-NR -C(O)-C1-C3卤代烷基、-NR -杂芳基、C3-C14环烷基、杂环烷基、杂环烷基-芳基、杂芳基、芳基、C1-C3亚烷基-环烷基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、C1-C3亚烷基-杂芳基和C1-C3亚烷基-芳基，
18
其中R 的任何一个环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基可以被1至3个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或卤素取代，
40 42
其中R 和R 独立地选自：H和C1-C4烷基，且
20 22
其中R 和R 在每次出现时独立地选自：H和C1-C4烷基。

[0005] 在某些实施方案中，A1是CR19，A2是CR18，A3是CR19，且A4是CR19。在一些这样的实19
施方案中，R 是H或C1-C4烷基（例如CH3）。

[0006] 在某些实施方案中，A1是CH，A2是CR18，A3是CH，且A4是CH。在某些实施方案中，18
R 选自：
20 22 40 40 40
NO2、NR R 、NHSO2-NH2、NR SO2-C1-C4烷基、NR SO2-C1-C4卤代烷基、NR SO2-CH2-C(O)
40 40 40 40
OH、NR SO2-CH2-C(O)OC1-C4、-NR SO2-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4卤代烷基、NR SO2-C3-C7
40 40 40 40
环烷基、-NR SO2-芳基、-NR SO2-杂芳基、-NR SO2-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4卤代烷
40 40 40
基、-NR SO2-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-NR SO2-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-NR SO2-C1-C3
40 40 42 40
亚烷基- 杂芳基、-NR SO2-C1-C3亚烷基- 芳基、-SO 2-NR R 、-SO2-NR -C1-C4烷
40 40 40 40
基、-SO2-NR -C1-C4卤代烷基、-SO2-NR -C3-C14环烷基、-SO2-NR -杂环烷基、-SO2-NR -杂
40
芳基、-SO2-NR -芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6卤代烷基、-SO2-C3-C14环烷基、-SO2-杂
40 20 22 40 40
环烷基、-SO2-杂芳基、-SO2-芳基、-NR SO2-NR R 、-NR C(O)-C1-C4烷基、-NR C(O)NH-C1-C4
40 40 40 40
烷基、-NR C(O)-杂芳基、NR C(O)-芳基、NR C(O)O-C1-C4烷基、-NR C(O)O-杂芳基、
40 40 20 22 20 22
NR C(O)-芳基、-NR C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)CH2-NR R 、-C(O)NR R 、C(O)OH、
40 40 40
C1-C3亚烷基-NR -C(O)-C1-C4烷基、C1-C3亚烷基-NR -C(O)-C1-C3卤代烷基、NR -杂芳基、C3-C14环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、C1-C3亚烷基-杂芳基和C1-C3亚烷基-芳基。

[0007] 在某些实施方案中，R18选自：40 40 40 40
NR SO2-C1-C4烷基、NR SO2-C1-C4卤代烷基、-SO2-NR -C1-C4烷基、-SO2-NR -C1-C4卤代烷基、-SO2-C1-C6烷基和-SO2-C1-C6卤代烷基。

[0008] 在某些实施方案中，R40是H。在某些实施方案中，X3是L-G且L是-O-或-O-C1-C33 30 30 30
亚烷基-。在某些实施方案中，X是L-G且L是-NR -或-NR -C1-C3亚烷基-，且R 是H。
在某些实施方案中，G是芳基或C3-C7环烷基，其中G任选如上文所述被取代。在某些实施方案中，G是任选取代的杂芳基（例如任选取代的吡啶基）。在某些实施方案中，G是任选取代的杂环烷基（例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基，各自任选被取代）。在某些实施方案
20 22
中，G是芳基或C3-C7环烷基，其中G可以被1至3个独立地选自CN、OH、NR R 、-C1-C4卤代烷基、-SO2-C1-C4烷基、卤素、C(O)-C1-C4-烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-C1-C4烷
20 32 20 34 20 36 38
基、-NR C(O)R 、-NR SO2OR 、-NR C(O)NR R 的基团取代，
32
其中R 选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
34
其中R 选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
36 38
其中R 和R 独立地选自氢、-C1-C4烷基和-C1-C3卤代烷基。

[0009] 在某些实施方案中，L是-O-，且G是被1至3个卤素取代的苯基。在某些实施方30 30
案中，L是-NR -，其中R 是H，且G是任选被1至3个卤素取代的C3-C7环烷基。在某些实施方案中，L是-O-且G是被1至3个氟取代的苯基。在某些实施方案中，G是2,4-二氟-苯基。在某些实施方案中，L是-O-C1-C3亚烷基，且G是C3-C7环烷基。在某些实施方
30 30
案中，L是-NR -C1-C3亚烷基，其中R 是H，且G是C3-C7环烷基或苯基，它们各自任选被1
1a 1a 2a
或3个卤素取代。在某些实施方案中，J是IIa，Y 是N，R 是甲基且X 是氢。在某些实
1a xa xa 1a 2a 1a
施方案中，J是IIa，Y 是CR ，其中R 是H，R 是甲基且X 是氢。在某些实施方案中，X
1a
是氢。在某些实施方案中，X 选自：
6 6
卤素、-O-C1-C4烷基和芳基，其中所述芳基可以被1至3个R 取代，其中R 选自：
14 14 16
NR SO2-C1-C4烷基、-C1-C3亚烷基-NR R 、-C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述C1-C6亚烷基-杂环烷基的所述杂环烷基可以被1至3个独立地选自C1-C6烷基和-CH2-苯基的基团取代，其中所述C1-C6亚烷基-芳基的所述芳基可以被1至3个独立地选自-C1-C3亚烷基-OH和杂环烷基的基团取代，其中所述杂环烷基可以被1-3个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和芳基的取代基取代。

[0010] 在某些实施方案中，J是IIb，R1b是氢，X2b是甲基，Y1b是CRxb，且Rxb是H。在某些1b
实施方案中，X 是氢。在某些实施方案中，L是-O-，且-G是被1至3个卤素取代的苯基。
在某些实施方案中，-G是被1至3个卤素取代的苯基。在某些实施方案中，G是2,4-二氟-苯基。

[0011] 在某些实施方案中，X1b是H，且R18是NR40SO2C1-C4烷基。

[0012] 在某些实施方案中，1 2 18 3 4
A是CH，A 是CR ，A是CH，且A 是CH；
J是式IIa，
1a
R 是甲基，
1a
Y 是N或CH，
2a
X 是H或卤素，
3
X是L-G，其中L是-O-或-O-C1-C3亚烷基-，且G是苯基或C3-C7环烷基，其中G任选
被1至3个卤素取代，且
18 40 40 40 42 40
R 选自H、NR SO2-C1-C4烷基、-NR SO2-C1-C4卤代烷基、-SO2-NR R 、-SO2-NR -C1-C4卤代烷基、-SO2-C1-C6烷基和-SO2-C1-C6卤代烷基。

[0013] 在某些实施方案中，1 2 18 3 4
A是CH，A 是CR ，A是CH，且A 是CH；
J是式IIa，
1a
R 是甲基，
1a
Y 是N或CH，
2a
X 是H或卤素，
3
X是L-G，其中L是-O-或-O-C1-C3亚烷基-，且G是苯基或C3-C7环烷基，其中G任选
被1至3个卤素取代，
18 40
R 选自H、NR SO2-C1-C4烷基和-SO2-C1-C6烷基，且
1a
X 选自H、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C4卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基，其中-O-C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基的所述C3-C7环烷基任选被取代。

[0014] 在某些实施方案中，式(I)的化合物选自：N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]
乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢吡
啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]乙磺酰胺；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]乙磺酰胺；
N-(3-(4-(环丙基甲氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯
氧基)苯基)乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰
胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二
氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-甲基-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二
氢吡啶-3-基}苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰
胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢
吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
N-[3-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]
乙磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢哒
嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰
胺；和
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺。

[0015] 在某些实施方案中，式I的化合物选自：1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
{[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨磺酰基}乙酸甲
酯；
{[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨磺酰基}乙酸；
1-甲基-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪
唑-4-磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺酰
胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙磺
酰胺；
N-甲基-N'-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]磺二酰胺
(sulfuric diamide)；
N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}
甲磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲磺酰
胺；
N-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}
甲磺酰胺；
N-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰
胺；
N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰
胺；
N-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰
胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰
胺；
N-[4-(3,5-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰
胺；
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}
甲磺酰胺；
N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰
胺；
N-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(环己氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(环戊氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]甲
磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)
苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-吡咯-2-甲酰
胺；
(2-{[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨基}-2-氧代乙
基)氨基甲酸叔丁酯；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甘氨酰胺；
1-甲基-5-[2-苯氧基-5-(吡啶-2-基氨基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
N-乙基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺酰胺；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺酰胺；
N-[2-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
4-甲氧基-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰
胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基]
苯基}乙磺酰胺；
N-[3-(4-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]
甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢
吡啶-3-基}苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二
氢吡啶-3-基}苯基]甲磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N,1-二甲基-2-氧
代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢
吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-甲基-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
3-氯-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]
甲磺酰胺；
N-[3-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]
乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二
氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
4-{4-[(乙基磺酰基)氨基]-2-[1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二
氢吡啶-3-基]苯氧基}苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-3,3-二甲基丁酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-4-(苯氧基甲基)苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-4-甲基戊酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-1-苯基环丙烷甲酰胺；
4-(乙酰基氨基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二
氢吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-4-(丙烷-2-基氧基)苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-2-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；
4-(二乙基氨基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二
氢吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]联苯-4-甲酰胺；
5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(2,2-二甲基丙基)氨基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(3,3-二甲基丁基)氨基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]联苯-4-磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-1-[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-1-苯基甲磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-{2-[2-(丁-3-烯-1-炔-1-基)苯氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-4-羟基-1-甲
基吡啶-2(1H)-酮；
4-氯-5-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯氧基]苯基}-1-甲基
吡啶-2(1H)-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基甲基)苄基]氧基}-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-6-氧代-1,6-二
氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧
基)吡啶-2(1H)-酮；
4-[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-2-氧
代-1,2-二氢吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{[5-(2-{4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-氟苯氧基}-5-[(乙基磺酰基)氨
基]苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氧基}-1-甲
基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(哌啶-4-基氧基)-1,6-二氢吡
啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
4-{[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-2-氧
代-1,2-二氢吡啶-4-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
6-[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-2-氧
代-1,2-二氢吡啶-4-基)氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
N-{3-[4-(2-氮杂螺[3.3] 庚-6-基氧基)-1- 甲基-6-氧代-1,6- 二氢吡
啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙磺酰胺；
5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-[(E)-2-乙氧基乙烯
基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(4-{[4-(二乙基氨基)丁-2-炔-1-基]氧基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-6-氧代-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-1,6-二
氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(2-羟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]
苯基}乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(4-甲酰基噻吩-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢
吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
2
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[(1,1-H2)乙基氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢
吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
2
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[(H5)乙基氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
N-[3-{4-[(2,2-二氟-1-甲基环丙基)甲氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-[2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯氧基]-3-[1-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基
氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-[(Z)-2-乙氧基乙烯
基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
{5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
啶-3-基}氨基甲酸乙酯；
N-{5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
啶-3-基}甲磺酰胺；
5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-[(3-羟基-2,3-二甲基
丁-2-基)氧基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1,6-二
氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]萘-1-磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]苯磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡
唑-4-基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氢吡
啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-4-(丙烷-2-基)苯磺酰胺；
4-氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]丙烷-1-磺酰胺；
1-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]
乙磺酰胺；
N-[3-{4-[(环丙基甲基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}-4-(2,4-二
氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-6-甲基苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氨基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]乙磺酰胺；
5-{5-(乙基磺酰基)-2-[(顺式-4-甲氧基-4-甲基环己基)氧基]苯基}-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
N-{5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
啶-3-基}乙酰胺；
N-{3-[4-(环丙基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧
基)苯基}乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(乙基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]
苯基}乙磺酰胺；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]
乙磺酰胺；
N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]
乙磺酰胺；
N-{3-[4-(环丁氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧
基)苯基}乙磺酰胺；
5-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
5-[5-(环丙基磺酰基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二
氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
5-[2-(环丙基氨基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-{4-(4-氰基苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢吡
啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二
氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
4-乙氧基-5-{5-(乙基磺酰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
4-[2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(乙基磺酰基)苯氧
基]苄腈；
5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙基磺酰基)丙烷-2-基]苯基}-4-乙氧基-1-甲
基吡啶-2(1H)-酮；
N-[4-(环丙基甲氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]乙磺酰胺；
4-氯-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-[4-(2-环丙基乙氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]乙磺酰胺；
N-[4-(环丁氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙
磺酰胺；
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)苯基}乙磺酰胺；
N-{3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧
基]苯基}乙磺酰胺；
N-{3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯
氧基]苯基}乙磺酰胺；
4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[(乙基磺酰基)氨基]
苯氧基}哌啶-1-甲酸乙酯；
N-{4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)苯基}乙磺酰胺；
N-{3-[4-(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -6- 氧代 -1,6- 二氢吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧
代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(呋喃-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(呋喃-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
(反式-4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[(乙基磺酰
基)氨基]苯氧基}环己基)氨基甲酸叔丁酯；
N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯氧基)苯基]
乙磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲
基吡啶-2(1H)-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)
吡啶-2(1H)-酮；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(哌啶-4-基甲氧基)-1,6-二氢吡
啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]
乙磺酰胺；
N-[4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]乙磺酰胺；
N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)
苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)
苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯
基]乙磺酰胺；
5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(5-甲基噻吩-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)
苯基]乙磺酰胺；
5-{2-[(2,4-二氟苄基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-({1-[4-(三氟甲基)
苯基]哌啶-4-基}氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)苯基]苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-4-(丙烷-2-基)苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]吡啶-2-甲酰胺；
4-叔丁基-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)苯基]苯磺酰胺；
2,4-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)苯基]苯磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]萘-2-磺酰胺；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-4-乙氧
基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；和
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]-N-甲基-1-苯基甲磺酰胺。

[0016] 在某些实施方案中，式I的化合物选自：2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(苄氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]苄腈；
6-[2-(环戊氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(4-羟基丁氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-{2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
4-甲基-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]苯磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄腈；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯甲酸；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄基]乙酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄基]乙酰
胺；
5-甲氧基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基]甲磺酰胺；
6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰
胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-N-甲基
甲磺酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]丙
烷-1-磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基
苯基]乙磺酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]环戊烷
磺酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-1-苯基
甲磺酰胺；
3,3,3-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基
苯基]丙烷-1-磺酰胺；
[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]氨基甲酸
乙酯；
1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]
脲；
N'-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-N,N-二
甲基磺二酰胺；
4-[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]苄腈；
6-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(3-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
{[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]氧基}乙酸甲酯；
6-[2-(环己氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(1H-吲唑-5-基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(2-环己基乙氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
4-{[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲
酸叔丁酯；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(环戊基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
1-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酸甲
酯；
1-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酸乙
酯；
N-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]甘氨酸甲酯；
2-甲基-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-(联苯-2-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
2'-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)联苯-3-甲腈；
5-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-{3-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-4-苯氧
基苯基}甲磺酰胺；
3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸乙酯；
2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢哒
嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-{3-[1-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-4-苯氧基苯基}
甲磺酰胺；
5-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲醛；
2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
5-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-{4-[环戊基(羟基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基丁-3-烯-1-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(羟基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
乙酸4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄酯；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1- 甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(2- 苯氧基苯基) 哒
嗪-3(2H)-酮；
5-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁
酯；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
3-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}丙酸甲
酯；
5-(4-苄基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙腈；
5-[4-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酸乙酯；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}甲磺酰
胺；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}乙酰胺；
N-(2-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙基)
乙酰胺；
5-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸甲酯；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酰胺；
N-{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酰胺；
5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲
酰胺；
N,N-二甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲
酰胺；
2-甲基-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[3-氟-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺；
5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环丙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰
胺；
5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(异喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}甲磺酰
胺；
N-{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}甲磺酰
胺；
N-{5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-基}乙
酰胺；
N-甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲
酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸甲酯；
N-甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-乙酰基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
5-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙氧基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[5-(苄基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基 ]哒
嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(硫代吗啉-4-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-[5-(环戊基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环丙基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡
啶-3-甲酰胺；
N-环戊基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡
啶-3-甲酰胺；
N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺
酰胺；
2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环己基-N-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]
苯甲酰胺；
2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒
嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
3-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]
苯甲酰胺；
2-甲基-5-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
2-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]
苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二乙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲
酰胺；
N-甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺；
N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲
酰胺；
2-甲基-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(6-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒
嗪-4-基]苯甲酰胺；
5-[6-(苄基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-(2-氰乙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯
甲酰胺；
2-甲基-5-[5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
N,N-二乙基-3-氟-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]
苯甲酰胺；
N-叔丁基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰
胺；
N-环戊基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰
胺；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-N-(2-甲基丙基)
苯甲酰胺；
N-(3-甲氧基丙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]
苯甲酰胺；
2-甲基-5-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
N-(2-甲氧基乙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]
苯甲酰胺；
2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶 -4-基]-6-(2-苯氧基苯基) 哒
嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
N-环丙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰
胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}哒
嗪-3(2H)-酮；
N,N-二乙基-2-氟-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]
苯甲酰胺；
N-苄基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
N-环己基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰
胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒
嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[(苯基氨基)甲基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶 -5-基]-6-(2-苯氧基苯基) 哒
嗪-3(2H)-酮；
{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酸甲酯；
5-(5-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[4-(甲基氨基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙腈；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-6-(2-苯氧
基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-乙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[3-(二甲基氨基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡
啶-3-甲酰胺；
5-[5-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-丁基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯；
(2E)-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]丙-2-烯酸甲
酯；
3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]丙酸甲酯；
5-乙酰基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-(2-苄基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-6-氧代-1,6-二
氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；
N-(3-(4-(环丙基甲氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯
氧基)苯基)乙磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二
氢吡啶-3-基)苯基)乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(丙烷-2-基氧基)-1,6-二氢吡
啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(2-甲基丙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-1,6-二
氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-4-丙氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯
基]乙磺酰胺；和
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢吡
啶-3-基]苯基}乙磺酰胺。

[0017] 在某些实施方案中，式I的化合物选自：3-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰
胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰
胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙酰
胺；
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}
甲磺酰胺；和
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}
乙磺酰胺。

[0018] 另一方面，本发明涉及包含可药用赋形剂和治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐的药物组合物。

[0019] 另一方面，本发明涉及治疗对象的癌症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，该癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病（单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性）、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性（粒细胞性）白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、异常增生变化（dysproliferative changes）（发育不良和化生）、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤（lymphagioendotheliosarcoma）、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤（霍奇金型和非霍奇金型）、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌（NMC）、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤（癌和肉瘤）、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。

[0020] 另一方面，本发明涉及治疗对象的疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病（COPD）、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症系统性红斑狼疮、多发性大动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。

[0021] 另一方面，本发明涉及治疗对象的慢性肾脏疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自：糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变肾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。

[0022] 另一方面，本发明涉及治疗对象的急性肾脏损伤或疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐，其中所述急性肾脏损伤或疾病或病症选自：缺血再灌注诱发的、心脏手术和大手术诱发的、经皮冠状动脉介入治疗诱发的、造影剂诱发的、脓毒症诱发的、肺炎诱发的和药物毒性诱发的肾脏损伤或疾病或病症。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。

[0023] 另一方面，本发明涉及治疗对象的AIDS的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。

[0024] 另一方面，本发明涉及治疗对象的肥胖症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。

[0025] 另一方面，本发明涉及治疗对象的II型糖尿病的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。

[0026] 另一方面，本发明涉及通过抑制对象的精子生成来避孕的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。

[0027] 本发明的再一方面提供独自或与第二活性药剂组合的式(I)的化合物与或不与可药用载体一起在制备用于治疗或预防本文中公开的病症和障碍的药物中的用途。

[0028] 还提供了包含独自或与第二活性药剂组合的式(I)的化合物或可药用盐的药物组合物。

[0029] 详述a). 定义
要指出，除非上下文清楚地另有规定，如本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一种”和“该”包括复数对象。因此，例如，提到“一种化合物”包括单一化合物以及一种或多种相同或不同的化合物，提到“任选一种可药用载体”是指单一的任选可药用载体以及一种或多种可药用载体，诸如此类。

[0030] 如说明书和所附权利要求中所用，除非作出相反的规定，下列术语具有所示含义：本文所用的术语“烯基”是指含有2至10个碳并含有至少一个碳-碳双键的直链或
支链烃链。术语“C2-C4烯基”是指含有2-4个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、
2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。

[0031] 术语“亚烯基”是指衍生自例如具有2至10个碳原子或2至6个碳原子（C2-C6亚烯基）或2至4个碳原子（C2-C4亚烯基）的直链或支链烃的二价基团，并含有至少一个碳-碳双键。亚烯基的代表性实例包括，但不限于，-CH=CH-和-CH2CH=CH-。

[0032] 本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃链基团。在一些情况下，烷基部分中的碳原子数由前缀“Cx-Cy”指示，其中x为该取代基中的碳原子的最小数量，y为最大数量。因此，例如，“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基，且“C1-C3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。

[0033] 术语“亚烷基（alkylene或alkylenyl）”是指衍生自例如1至10个碳原子或1至6个碳原子（C1-C6亚烷基）或1至4个碳原子或1至3个碳原子（C1-C3亚烷基）的直链或支链饱和烃链的二价基团。亚烷基的实例包括，但不限于，-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。

[0034] 本文所用的术语“C2-C4炔基”是指含有2至4个碳原子并含有1个碳-碳三键的直链或支链烃基。C2-C4炔基的代表性实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基和1-丁炔基。

[0035] 术语“C2-C4亚炔基”是指衍生自含有2至4个碳原子并含有1个碳-碳三键的直链或支链烃基的二价基团。

[0036] 术语“C3-C14环烷基”（独自或与另一或多个术语结合）是指含有3至14个碳环原子的饱和环烃基取代基。术语环烷基包括单环环烷基、双环环烷基、桥连环烷基和螺环烷基。单环环烷基的实例包括，但不限于，环丙基（环丙烷基）、环丁基（环丁烷基）、环戊基（环戊烷基）、环己基（环己烷基）、环庚基、环辛基等。除非另行指明，术语“C3-C8单环环烷基”是指含有3至8个碳的单环环烷基。在某些实施方案中，“C3-C14环烷基”是“C3-C8单环环烷基”或“C3-C7单环环烷基”。

[0037] 在螺环环烷基中，一个原子为两个不同的环共有。螺环环烷基的实例包括螺[2.2]戊烷基、螺[2.4]庚烷基和螺[2.5]辛烷基。除非另行指明，术语“C5-C8螺环环烷基”是指含有5至8个碳的螺环环烷基。

[0038] 在桥连环烷基中，环共享至少两个共有的非相邻原子。桥连环烷基的实例包括双环[2.2.1]庚烷基和金刚烷基。除非另行指明，术语“C7-C10桥连环烷基”是指含有5至10个碳的桥连环烷基。

[0039] 双环环烷基是稠合到单环C5-C7环烷基环上的C5-C7单环环烷基。双环环烷基的非限制性实例包括十氢化萘基、八氢-1H-茚基、八氢并环戊二烯基和十氢薁基（decahydroazulenyl）。双环环烷基可含有一个或两个各自由1、2、3或4个碳原子长度构成的亚烷基桥，且各桥连接该环系的两个非相邻碳原子。双环桥连基团的非限制性实例包括双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、3,7
双环[3.3.1]壬烷基和双环[4.2.1]壬烷基、三环[3.3.1.0 ]壬烷基（八氢-2,5-桥亚甲
3,7
基并环戊二烯基（methanopentalenyl）或降金刚烷基）和三环[3.3.1.1 ]癸烷基（金刚烷基）。

[0040] 术语“环烯基”（独自或与另一或多个术语结合）是指含有3至14个碳环原子的部分饱和的环烷基取代基。环烯基可以是通常含有3至8个碳环原子（即C3-C8环烯基），更通常4至6个碳环原子（即C4-C6环烯基）的单环碳环。单环环烯基的实例包括环戊烯基和环己烯基。环烯基也可以是双环的。双环环烯基的实例包括桥连和螺环环烷基。

[0041] 本文所用的术语“杂环烷基”是指含有碳原子和1至3个独立地选自O、N或S的杂原子的3至15元非芳族单环或双环的环基团。杂环烷基环中的氮和硫杂原子可任选氧化（例如1,1-二氧化四氢噻吩基、1,2-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基）且氮原子可任选季铵化。除非另行指明，如果可行并产生稳定结构，上述杂环烷基可以是C-连接或N-连接的。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基（N-连接）或哌啶-4-基（C-连接）。

[0042] 杂环烷基的实例包括3-至8-元单环杂环烷基、8-12元双环杂环烷基、螺杂环烷基和7-15元桥连双环杂环烷基。

[0043] 短语“3-至8-元单环杂环烷基”是指具有碳原子和1至3个独立地选自S、N或O的杂原子的非芳族环状基团，其中当存在两个O原子或一个O原子和一个S原子时，这两个O原子或一个O原子和一个S原子分别不互相键合。3-至8-元单环杂环烷基的示例性实例包括氮丙啶-1-基、1-氧杂-环丁烷-2-基、四氢呋喃-3-基、吗啉-4-基、2-硫杂环己-1-基、2-氧代-2-硫杂环己-1-基、2,2-二氧代-2-硫杂环己-1-基和4-甲基-哌嗪-2-基。

[0044] “3-元单环杂环烷基”是具有2个碳原子和1个选自1 O；1 S；和1 N的杂原子的3-元单环环烷基。3-元单环杂环烷基的示例性实例包括环氧乙烷基、氮杂环丙烷基和硫杂环丙烷基。

[0045] “4-元单环杂环烷基”是具有3个碳原子和1个选自1 O；1 S；和1 N的杂原子的4-元单环环烷基。4-元单环杂环烷基的示例性实例包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。

[0046] “5-元单环杂环烷基”是具有1至4个碳原子和1至3个选自1 O；1 S；1 N；2 N；3 N；1 S和1 N；1 S和2 N；1 O和1 N；和1 O和2 N的杂原子的5-元单环环烷基。5-元单环杂环烷基的示例性实例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基和3-吡咯啉基。

[0047] “6-元单环杂环烷基”是具有3至5个碳原子和1至3个选自1 O；2 O；3 O；1 S；2 S；3 S；1 N；2 N；3 N；1 S、1 O和1 N；1 S和1 N；1 S和2 N；1 S和1 O；1 S和2 O；1 O和1 N；和1 O和2 N的杂原子的6-元单环环烷基。6-元单环杂环烷基的示例性实例包括5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、噻噁烷基和三噻烷基。

[0048] “7-元单环杂环烷基”是具有5或6个碳原子和1至3个选自1 O；2 O；1 S；2 S；1 N；2 N；1 S、1 O和1 N；1 S和1 N；1 S和2 N；1 S和1 O；1 S和2 O；1 O和1 N；和1 O和2 N的杂原子的7-元单环环烷基。7-元单环杂环烷基的示例性实例包括氮杂环庚烷基、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚三烯基、氧杂环庚烷基、2,3,4,5-四氢-1H-氧杂环庚三烯基、硫杂环庚烷基（thiepanyl）和2,3,4,5-四氢-1H-硫杂环庚三烯基。

[0049] “8-元单环杂环烷基”是具有5至7个碳原子和1至3个选自1 O；2 O；3 O；1 S；2 S；3 S；1 N；2 N；3 N；1 S、1 O和1 N；1 S和1 N；1 S和2 N；1 S和1O；1 S和2 O；1 O和1 N；和1 O和2 N的杂原子的8-元单环环烷基。8-元单环杂环烷基的示例性实例包括氮杂环辛烷基（azocanyl）、硫杂环辛烷基（thiocanyl）、氧杂环辛烷基、3,4,5,6-四氢-2H-环辛四烯基（oxocinyl）等。

[0050] 双环8-12元杂环烷基是稠合到苯基上的单环5至7元杂环烷基，或稠合到单环C5-C7环烷基上的单环5至7元杂环烷基，或稠合到单环5至7元杂环烷基上的单环5至7元杂环烷基。双环杂环烷基的代表性实例包括，但不限于，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡
嗪-2-基、六氢吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。

[0051] 单环杂环烷基和双环杂环烷基可含有一个或两个各自由不多于4个碳原子构成并各自连接该环系的两个非相邻原子的亚烷基桥或亚烯基桥或其混合物。这样的桥连杂环烷基的实例包括，但不限于，氮杂双环[2.2.1]庚基（包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基）、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2,5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氮杂-金刚烷（1-氮杂三
3,7 3,7
环[3.3.1.1 ]癸烷）和氧杂-金刚烷（2-氧杂三环[3.3.1.1 ]癸烷）。术语“6-至9-元桥连双环杂环烷基”是指饱和或不饱和的并由5-、6-或7-元单环杂环烷基稠合到3-、4-或
5-元单环杂环烷基上；或5-、6-或7-元单环杂环烷基稠合到C5-C7-环烷基上而得到的环基团，其中稠合接点具有1至3个插入的环原子。术语“6-至9-元桥连双环杂环烷基”包括饱和和不饱和的“6-至9-元桥连双环杂环烷基”。“6-至9-元桥连双环杂环烷基”可以如上文对烷基所述被取代。“6-至9-元桥连双环杂环烷基”的实例包括3-氮杂双环[4.2.1]壬烷基和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。

[0052] 螺杂环烷基是一种7至15元杂环烷基，其中单环5至7元杂环烷基环的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成选自单环环烷基、双环环烷基、单环杂环烷基或双环杂环烷基的第二个环系。螺杂环烷基的实例包括，但不限于，2-氮杂螺[3.3]庚-6-基、6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、1'H,4H-螺[1,3-苯并二氧杂芑-2,4'-哌啶]-1'-基、1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。该单环、双环和螺杂环烷基可以是未取代或取代的。该单环、双环和螺杂环烷基经由环系内所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分上。杂环烷基环中的氮和硫杂原子可任选氧化（例如1,1-二氧化四氢噻吩基、1,2-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基）且氮原子可任选季铵化。

[0053] 芳基是芳族烃基。此外，术语“芳基”包括多环芳基、双环芳基，例如萘基。典型的芳基包括苯基和萘基。术语“9-至12-元双环芳基”是通过苯环稠合到：(1) C5-C8单环环烷基（例如茚满基；1,2,3,4-四氢-萘基；6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基等）；或(2) 另一苯环（例如萘基）上形成的环结构，其中稠合接点在苯环上的相邻碳处。

[0054] 本文所用的术语“杂芳基”是指单环5或6元杂芳基和双环8至12元杂芳基。

[0055] “5-元杂芳基”是具有1至4个碳原子和1至4个选自1 O；1 S；1 N；2 N；3 N；4 N；1 S和1 N；1 S和2 N；1 O和1 N；和1 O和2 N的杂原子的5-元单环芳环基团。5-元杂芳基的示例性实例包括，但不限于，呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、2-或3-吡咯基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基和三唑基。

[0056] “6-元杂芳基”是具有3至5个碳原子和1至3个选自1 N；2 N；和3 N的杂原子的6-元单环芳环基团。6-元杂芳基的示例性实例包括，但不限于，吡啶基、2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基、2-、4-或5-嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基和三嗪基。

[0057] “8-至12-元双环杂芳基”是由5-或6-元杂芳基稠合到：(1) 独立选择的5-元杂芳基；(2) 独立选择的6-元杂芳基（例如萘啶基、蝶啶基、酞嗪基、嘌呤基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基等）；(3) C5-C8单环环烷基；(4) 5-至7-元杂环烷基；或(5) 苯环（例如苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、2,1,3-苯并噻二唑-5-基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基或2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基、异吲哚基和异喹啉基）上形成的环结构，其中稠合接点在相邻环原子处。该稠合接点可以在5-或6-元杂芳基中的氮（例如吲哚嗪）或碳原子处。

[0058] 术语“氢”（独自或与另一或多个术语结合）是指氢基并可以被描述为-H。

[0059] 术语“羟基”（独自或与另一或多个术语结合）是指-OH。

[0060] 术语“羧基”（独自或与另一或多个术语结合）是指-C(O)-OH。

[0061] 术语“氨基”（独自或与另一或多个术语结合）是指-NH2。

[0062] 术语“卤素（halogen）”或“卤素（halo）”（独自或与另一或多个术语结合）是指氟基（其可被描述为-F）、氯基（其可被描述为-Cl）、溴基（其可被描述为-Br）或碘基（其可被描述为-I）。前缀“卤代”是指该前缀连接至的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基是指其中至少一个氢基被卤素基团替代的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到，如果取代基被多于一个卤素基团取代，这些卤素基团可以相同或不同（除非另行指明）。卤代烷基的实例包括C1-C3卤代烷基，其是含有1至3个碳的卤代烷基。

[0063] 如果一个部分被描述为“取代的”，则非氢基团代替该部分的任何可取代的原子的氢基。因此，例如，取代的杂芳基部分是其中至少一个非氢基团代替该杂环上的氢基的杂芳基部分。应该认识到，如果在一个部分上存在多于一个取代，各非氢基团可以相同或不同（除非另行指明）。

[0064] 如果一个部分被描述为“任选取代的”，该部分可以(1) 未被取代，或(2) 被取代。如果一个部分被描述为任选被最多特定数量的非氢基团取代，该部分可以(1) 未被取代；或(2) 被最多该特定数量的非氢基团或被最多该部分上的可取代位置的最大数量取代，看哪个更小。因此，例如，如果一个部分被描述为任选被最多3个非氢基团取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基任选被最多仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。例如，四唑基（其只有一个可取代位置）任选被最多一个非氢基团取代。为进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被最多2个非氢基团取代，则伯氨基氮任选被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮任选被最多仅1个非氢基团取代。

[0065] 术语“治疗”是指减轻或消除疾病和/或其附随症状的方法。

[0066] 术语“预防”是指防止疾病和/或其附随症状发作或防止对象得病的方法。本文所用的“预防”还包括延迟疾病和/或其附随症状发作和降低对象的得病危险。

[0067] 短语“治疗有效量”是指在独自或与另一药剂或治疗法联合给予特定对象或对象人群时足以防止所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的化合物或其可药用盐的量。例如，在人类或其它哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床环境中实验测定或可以是美国食品和药物管理局或相当的外国机构对所治疗的特定疾病和对象的指南所要求的量。

[0068] 术语“对象”在本文中被定义为是指动物，如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物（例如人）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施方案中，该对象是人。

[0069] 化合物本化合物中可存在几何异构体。本发明的化合物可含有E或Z构型的碳-碳双键或
碳-氮双键，其中如通过Cahn-Ingold-Prelog优先规则测得，术语“E”代表较高阶取代基在碳-碳或碳-氮双键的相对侧上，术语“Z”代表较高阶取代基在碳-碳或碳-氮双键的相同侧上。本发明的化合物还可作为“E”和“Z”异构体的混合物存在。环烷基或杂环烷基周围的取代基也可被指定为顺式或反式构型。

[0070] 本发明的化合物可含有R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10所定义。具有以等量R和S构型不对称取代的碳原子的化合物在这些碳原子处是外消旋的。一种构型相对于另一构型过量的原子被指定为以较高量存在的构型，优选过量大约85%-90%，更优选过量大约95%-99%，再更优选过量大于大约99%。相应地，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体以及相对和绝对立体异构体的混合物。

[0071] 式(I)的化合物可含有一个或多个不对称取代的原子。式I的化合物还可以作为独立的立体异构体（包括对映异构体和非对映异构体）及其混合物存在。式I的化合物的独立的立体异构体可以由含有不对称或手性中心的市售原材料合成制备或通过制备外消旋混合物接着使用本领域普通技术人员已知的方法拆分独立的立体异构体来制备。拆分的实例是例如，(i) 使对映异构体的混合物附着到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得非对映异构体混合物，接着释放光学纯的产物；或(ii) 在手性色谱柱上分离对映异构体或非对映异构体的混合物。

[0072] 式I的化合物还可包括由取代基围绕碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环烷基布置产生的各种几何异构体及其混合物。围绕碳-碳双键或碳-氮双键的取代基被指定为Z或E构型，围绕环烷基或杂环烷基的取代基被指定为顺式或反式构型。

[0073] 在本发明内，要理解的是，本文中公开的化合物可能表现出互变异构现象且所有互变异构异构体都包括在本发明的范围内。

[0074] 因此，本说明书中的式图仅代表可能的互变异构、几何或立体异构形式之一。要理解的是，本发明包括任何互变异构、几何或立体异构形式及其混合物，并且不仅限于这些式图内所用的任一互变异构、几何或立体异构形式。

[0075] 同位素富集或标记的化合物本发明的化合物可以以含有一个或多个原子质量或质量数不同于自然界中最丰富存在的原子质量或质量数的原子的同位素标记或富集形式存在。同位素可以是放射性或非放
2 3 13 14 15
射性同位素。原子，如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括，但不限于，H、H、C、C、N、
18 32 35 18 36 125
O、P、S、F、Cl和 I。含有这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明的范围内。

[0076] 在另一实施方案中，该同位素标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记的化合物可通过本领域普通技术人员公知的一般方法制备。可以便利地通过用易得的同位素标记试剂取代未标记试剂以进行本文中公开的实施例和方案中公开的程序来制备这样的同位素标记的化合物。在一些情况下，可以用同位素标记的试剂处理化合物以将正常原子与其同位素交换，例如，可以通过氘酸，如D2SO4/D2O的作用将氢换成氘。除上文这些外，例如在Lizondo, J等人, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996)；Brickner, S J等人, J Med Chem, 39(3), 673 (1996)；Mallesham, B等人, Org Lett,
5(7), 963 (2003)；PCT公开WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；
美国专利 Nos. 7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；
和美国专利申请公开Nos. 20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；
20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；和
20090082471中公开了相关程序和中间体，这些方法经此引用并入本文。

[0077] 本发明的同位素标记的化合物可用作在结合检测中测定BET布罗莫结构域抑制剂的效力的标准。含同位素的化合物已经在药学研究中用于通过评估非同位素标记的母体化合物的作用机制和代谢途径来研究该化合物的体内代谢归宿（Blake等人J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)）。这样的代谢研究在安全有效的治疗药物的设计中是重要的，因为给药于患者的体内活性化合物或由母体化合物生成的代谢物经证实有毒或致癌（Foster等人, Advances in Drug Research Vol. 14, 第2-36页, Academic press, London, 1985；Kato等人 , J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995)；Kushner等人, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)）。

[0078] 此外，含有非放射性同位素的药物，如被称作“重药”的氘化药物可用于治疗与BET布罗莫结构域相关的疾病和病症。将化合物中存在的同位素的量提高到其天然丰度以上被称作富集。富集量的实例包括大约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至大约100摩尔%。在哺乳动物，包括啮齿动物和犬类中已实现用重同位素替代最多大约15%的正常原子并保持数天至数周，观察到最低限度的副作用（Czajka D M和Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84:
770；Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736；Czakja D M等人, Am. J. Physiol. 1961 201: 357）。在人体体液中高达15%-23%的氘急性替换没有发现造成毒性（Blagojevic N等人，"Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G 和 Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis.第125-134页；Diabetes Metab. 23: 251 (1997)）。

[0079] 药物的稳定同位素标记可改变其物理化学性质，如pKa和脂溶性。如果同位素置换影响配体-受体相互作用中牵涉的区域，这些作用和变动可影响药物分子的药效学响应。尽管稳定同位素标记分子的一些物理性质不同于未标记的那些，但化学和生物学性质相同，一个重要的例外是：由于重同位素的提高的质量，涉及重同位素和另一原子的任何键比轻同位素与该原子之间的相同键强。因此，在代谢或酶法转化位置并入同位素会减慢所述反应，与非同位素化合物相比可能改变药代动力学模式或效力。

[0080] 方案一般合成
本文所述的化合物，包括通式(I)的化合物和具体实施例，可通过方案1-8中描绘的反
1 2 3 4 1a 1a 2a 1b
应方案中的方法制备。除非另有说明，下列方案中所用的变量A、A、A、A、R 、X 、X 、R 、
1b 2b 1a 1b 3
X 、X 、Y 、Y 、X、L和G具有概述和详述部分中阐述的含义。

[0081] 方案和具体实施例的描述中所用的缩写具有下列含义：Boc是指叔丁氧基羰基；DME是指1,2-二甲氧基乙烷，DMF是指二甲基甲酰胺，DMSO是指二甲亚砜，EtOH是指乙醇；
EtOAc是指乙酸乙酯；HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸脲鎓，HPLC是指高效液相色谱法，MeOH是指甲醇；mCPBA是指3-氯过苯甲酸；NH4OAc是指乙酸铵；Pd(PPh3)4是指四(三苯基膦)钯(0)；PdCl2(PPh3)2是指双(三苯基膦)二氯化钯(II)；PdCl2(dppf)是指[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；THF是指四氢呋喃，TFA是指三氟乙酸，TLC是指薄层色谱法，triflate是指三氟甲磺酸盐。

[0082] 可以使用方案1中描绘的一般程序制备其中X3是L-G且J是IIa的通式(I)的化合物。可通过(1)与式(2)的有机硼酸（boronic acid）或其衍生物（例如频哪醇酯）在Suzuki偶联条件（N. Miyama和A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576:147-148）下的反应实现将其中Z是Cl、Br、I或三氟甲磺酸根（triflate）的(1)转化成通式(3)的化合物。例如，该偶联反应可以在钯催化剂和碱存在下和任选在配体存在下并在合适的溶剂中在升高的温度（大约80℃至大约150℃）下进行。可通过微波辐射促进该反应。钯催化剂的实例包括，但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和乙酸钯(II)。可用的合适的碱的实例包括，但不限于，钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐，和氟化铯。合适的配体的实例包括，但不限于，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷（phosphaadamante）、
2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯（X-phos）和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。合适的溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧杂环己烷、四氢吡喃和水或它们的混合物。

[0083] 或者，可通过有机硼酸(4)或其衍生物（例如频哪醇酯）在如上所述的Suzuki偶联条件下与其中Z是Br、Cl、I或三氟甲磺酸根的式(5)的化合物的反应合成式(3)的化合物。

[0084] 方案1可以使用合成路线，例如但不限于方案2中示例的那些路线制备其中R1a是C1-C3烷基的式(1)的化合物。其中Z是Br、Cl、I的式(6)的化合物与C1-C3烷基卤在碱，如铯、钠或钾的碳酸盐存在下和在溶剂，例如但不限于二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜中的反应提供式(1)的中间体，其中R1a是C1-C3烷基。该反应可以在例如但不限于大约25℃至大约
60℃的温度下进行。

[0085] 方案21a
可以使用方案3中描绘的一般程序制备其中X 是-C2-C4亚烯基-C(O)-O-C1-C3烷
基、-O-C1-C4烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基（其中所述杂环烷基或杂环
1a 101 101
烯基经氮原子连接到母体部分上）或X 是NHR （其中R 是C(O)-C1-C3烷基、-SO2-C1-C3
102 102
烷基或-C1-C3亚烷基-C(O)-C1-C3烷基）的式(1)的化合物。用式R OH（其中R 是C1-C4烷基）的醇置换式(7)的氯原子提供式(1a)的化合物。可以在溶剂，例如但不限于甲醇或乙醇中和在碱，例如但不限于钠或氢化钠存在下，并在大约40℃至大约80℃的温度下实现
101 103 101 103 101 103
氯原子的置换。用式R R NH（其中R 如上定义且R 是氢，或R 、R 和它们所连接的氮原子形成杂环烷基或杂环烯基）的胺置换式(7)的氯原子提供式(1b)的化合物。可以在溶剂，例如但不限于甲醇或乙醇中和在碱，例如但不限于三乙基胺或二异丙基乙基胺存在
101 103
下，和在大约60℃至大约100℃的温度下实现用R R NH置换氯原子。

[0086] 利用如方案1中描述的反应条件，可以通过与适当的有机硼酸或其衍生物反应将中间体(1a)和(1b)分别转化成目标分子(3a)和(3b)。

[0087] 或者，可以由(8)与R102OH和R101R103NH使用上文论述的反应条件的反应合成目标分子(3a)和(3b)。

[0088] 方案3可以使用方案4中描述的反应条件制备其中X1a是芳基、杂芳基或杂环烯基的式(1)的化合物。5,6-二氯哒嗪-3(2H)-酮(9)与其中R104是芳基、杂芳基或杂环烯基的式(10)的有机硼酸或其衍生物（例如频哪醇酯）在如方案1中描述的Suzuki偶联条件下的反应提供式(1c)的中间体。利用如方案1中描述的反应条件，可以通过与适当的有机硼酸或其衍生物反应将中间体(1c)转化成目标分子(3c)。

[0089] 或者，可以由(8)与其中R104是芳基、杂芳基或杂环烯基的式(10)的有机硼酸或其衍生物（例如频哪醇酯）在使用上文论述的反应条件的Suzuki偶联条件下的反应合成目标分子(3c)。

[0090] 方案42
可以使用如方案5中所示的一般合成方案制备其中X是氢的式(6)的化合物。氯化物(11)在酸，例如但不限于乙酸中和在大约100℃至大约150℃的温度下的水解提供式(6a)的化合物。也可以通过式(12)的化合物在亚硝酸钠和酸，例如但不限于硫酸存在下在溶剂如水中和在大约0℃至大约25℃的温度下的反应制备式(6a)的化合物。

[0091] 方案53
可以使用方案6中描绘的一般程序制备其中X是L-G且J是IIb的通式(I)的化
合物。有机硼酸(12)或其衍生物（例如频哪醇酯）与其中Z是Br、Cl、I或三氟甲磺酸根（triflate）的式(5)的化合物在如方案1中所述的Suzuki偶联条件下的反应提供式(14)的化合物。式(14)的化合物在碱，例如但不限于氢氧化钠或氢氧化钾存在下在溶剂，如水、二氧杂环己烷或四氢呋喃或其混合物中和在80℃至大约140℃的温度下的水解提供式(15)的化合物。也可以通过在酸，例如但不限于乙酸和水中在大约80℃至大约120℃的温度下的反应实现式(14)的化合物的水解以提供式(15)的化合物。

[0092] 方案63
可以如方案7中所示制备其中X是L-G且L是-O-的通式(I)的化合物。

[0093] 可以由(1)与式(16)的有机硼酸或其衍生物（例如频哪醇酯）使用如方案1中所述的Suzuki偶联条件的反应制备式(17)的化合物。在碱，如铯、钾或钠的碳酸盐存在下、在溶剂，如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中和在大约室温至大约100℃的温度下用其中Z是卤素，如Br、Cl或F的式G-Z的适当卤化物处理式(17)的所得酚提供式(20)的化合物。或者，酚(17)与式G-OH的醇在三苯基膦存在下和在二异丙基偶氮二羧酸盐或二乙基偶氮二羧酸盐存在下在溶剂，如四氢呋喃或二氧杂环己烷中和在大约室温至大约100℃的温度下的反应提供式(20)的化合物。

[0094] 或者，可以通过(a) 其中Z是三氟甲磺酸根、Cl、Br或I的(1)与有机硼酸(18)或其衍生物使用方案1中所述的反应条件的偶联；和(b) 用式G-OH的醇置换所得中间体(19)的氟原子来获得式(20)的化合物。可以在溶剂，例如但不限于二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二氧杂环己烷或四氢呋喃中和在碱，例如但不限于铯、钾或钠的碳酸盐或氢化钠存在下和在大约40℃至大约120℃的温度下实现氟原子的置换。

[0095] 方案72 18 18 105 106 105
通式(I)的化合物，其中A是CR 且R 是NHC(O)R 或NHSO2R ，其中R 是C1-C3烷
106
基且R 是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、C1-C3亚烷基-环烷基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、C1-C3亚烷基-杂芳基或C1-C3亚烷基-芳基。

[0096] 可以在溶剂，例如但不限于四氢呋喃、乙醇或水或其混合物中和在大约80℃至大约120℃的温度下在氯化铵存在下用铁粉实现将式(21)的硝基化合物还原成式(22)的苯胺。或者，可以在盐酸中在大约80℃至大约120℃的温度下用氯化锡进行还原。也可以在溶剂，如乙醇或甲醇中和在氢压下在催化剂，如氧化铂或炭载钯存在下将(21)转化成(22)。在溶剂，如二氯甲烷或四氢呋喃中和在大约0℃至大约40℃的温度下在碱，如三乙基胺或
106
二异丙基乙基胺存在下用式R SO2Cl的磺酰氯处理苯胺(22)提供磺酰胺(23)。

[0097] 在偶联剂，如HATU或EDAC和碱，如二异丙基乙基胺或三乙基胺存在下和在溶剂，如四氢呋喃、二氧杂环己烷或二甲基甲酰胺中在大约0℃至大约40℃的温度下用式105
R COOH的羧酸处理苯胺(22)提供式(24)的酰胺。

[0098] 方案8可以认识到，如合成实施例部分中所示的合成方案和具体实施例是示例性的并且不应被解释为限制本发明的范围，因为其由所附权利要求书规定。合成方法和具体实施例的所有替代、修改和等同物包括在权利要求书的范围内。

[0099] 各独立步骤的最佳反应条件和反应时间可以随所用的特定反应物和所用反应物中存在的取代基而变。除非另有规定，本领域普通技术人员容易选择溶剂、温度和其它反应条件。在实施例部分中提供具体程序。反应可以以传统方式后处理，例如通过从残留物中除去溶剂并根据本领域公知的方法进一步提纯，例如，但不限于，结晶、蒸馏、萃取、研制和色谱法。除非另有描述，原材料和试剂可购得，或通常可以由市售材料制备。

[0100] 常规实验法，包括适当操控反应条件、试剂和合成路线的次序、可能与反应条件不相容的任何化学官能团在该方法的反应序列的合适的点的保护和脱保护，包括在本发明的范围内。合适的保护基和使用此类合适的保护基保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员公知的；其实例可见于T. Greene和P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)，其全文经此引用并入本文。可以通过与上述合成方案和具体实施例中描述的那些类似的方法实现本发明的化合物的合成。

[0101] 原材料，如果不可购得，可以通过选自标准有机化学技术、与已知的结构类似化合物的合成类似的技术或与上述方案或合成实施例部分中所述的程序类似的技术的程序制备。

[0102] 当需要化合物的旋光形式时，其通常通过使用旋光原材料（例如通过合适的反应步骤的不对称诱导制成）进行本文所述的程序之一或通过使用标准程序（如色谱分离、沉淀、结晶或酶拆分）拆分该化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。

[0103] 类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，其通常通过使用纯几何异构体作为原材料进行上述程序之一或通过使用标准程序，如色谱分离法拆分该化合物或中间体的几何异构体的混合物来制备。

[0104] 式I的化合物可以以可药用盐形式使用。短语“可药用盐”是指在合理医学判断的范围内适合与人和低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的那些盐。

[0105] 在S. M. Berge等人 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19中已经描述了可药用盐。

[0106] 式(I)的化合物可含有碱性或酸性官能团或两者，并在需要时可使用合适的酸或碱转化成可药用盐。该盐可以在本发明的化合物的最终分离和提纯过程中原位制备。

[0107] 酸加成盐的实例包括，但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐（羟乙基磺酸盐）、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐（palmitoate）、果胶酸盐（pectinate）、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱性含氮基团也可以用低级烷基卤化物，例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如但不限于癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物之类的试剂季铵化。由此获得水或油溶性或分散性产物。可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸和柠檬酸。

[0108] 可以在本发明的化合物的最终分离和提纯过程中通过使含羧酸的部分与合适的碱，例如但不限于可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯、仲或叔胺反应来原位制备碱性加成盐。可药用盐包括，但不限于，基于碱金属或碱土金属，例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等的阳离子，和无毒季氨和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的有机胺的其它实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

[0109] 本文所用的术语“可药用前药”或“前药”代表在合理医学判断的范围内适合与人和低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称并有效用于其预期用途的本发明的化合物的那些前药。

[0110] 本文所述的化合物可以以未溶剂化以及溶剂化形式，包括水合形式（如半水合物）存在。一般而言，与可药用溶剂，其中例如水和乙醇一起的溶剂化形式对本发明而言与未溶剂化形式相当。

[0111] 药物组合物本发明还提供包含治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。短语“药物组合物”是指适合医用或兽用给药的组合物。

[0112] 包含独自或与第二活性药剂组合的式(I)的化合物的药物组合物可经口、经直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部（通过粉剂、软膏或滴剂）、口腔内或以口或鼻喷剂形式给予对象。本文所用的术语“肠道外”是指包括静脉、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液在内的给药模式。

[0113] 本文所用的术语“可药用载体”是指任何类型的无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、包封材料或配制助剂。可充当可药用载体的材料的一些实例是糖，例如但不限于，乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于，玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于，可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；酯，例如但不限于，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；
林格氏溶液；乙基醇和磷酸盐缓冲液，根据配制人员的判断，在该组合物中也可以存在其它无毒相容润滑剂，例如但不限于，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、防粘剂、包衣剂、增甜、调味和加香剂、防腐剂和抗氧化剂。

[0114] 肠道外注射用的药物组合物包含可药用的无菌水性或非水溶液、分散体、悬浮液或乳状液，以及用于在临使用前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）、植物油（如橄榄油）、可注射有机酯（如油酸乙酯）和它们的合适的混合物。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒度，和通过使用表面活性剂来维持适当的流度。

[0115] 这些组合物还可含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过掺入各种抗细菌和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸等确保防止微生物的作用。包括等渗剂，例如糖、氯化钠等也是合意的。可通过掺入延长吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶实现可注射药物形式的延长吸收。

[0116] 在一些情况下，为了延长药物的作用，减缓来自皮下或肌内注射的药物的吸收是合意的。这可以使用水溶性差的结晶或非晶材料的液体悬浮液实现。该药物的吸收速率随之取决于其溶出速率，这又可能取决于晶体粒度和结晶形式。或者，通过将该药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠道外给药的药物形式的延迟吸收。

[0117] 通过形成该药物在可生物降解的聚合物，如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基质，制备可注射的储库（depot）形式。根据药物/聚合物比率和所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还通过使药物截留在与体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。

[0118] 该可注射制剂可例如通过经细菌留存过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的杀菌剂（其可以在临使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中）来灭菌。

[0119] 口服用固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在某些实施方案中，固体剂型可含有1%至95% (w/w)的式I的化合物。在某些实施方案中，式I的化合物可以以5%至70% (w/w)存在于该固体剂型中。在这样的固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性可药用赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a) 填料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b) 粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c) 保湿剂，如甘油；d) 崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e) 溶解阻滞剂，如石蜡；f) 吸收加速剂，如季铵化合物；g) 润湿剂，如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯；h) 吸收剂，如高岭土和膨润土；和i) 润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物混合。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可能包含缓冲剂。

[0120] 该药物组合物可以是单位剂型。在这样的形式下，将该制剂分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂、含有分立的制剂量的包装，如包装片剂、胶囊剂和在管瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或其可以是适当数量的任何这些的打包形式。可以根据特定用途和活性组分的效力从0.1毫克至1000毫克，1毫克至100毫克，或单位剂量的1%至95% (w/w)改变或调节单位剂量制剂中的活性组分的量。如果需要，该组合物还可含有其它相容的治疗剂。

[0121] 要给予对象的剂量取决于所用的特定化合物的效力和对象的状况以及治疗对象的体重或体表面积。剂量大小还取决于伴随着特定化合物在特定对象中给药的任何不良副作用的存在、性质和程度。在决定在受治疗的障碍的治疗或预防中要给予的化合物的有效量时，医师可以评估如该化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病的进程等因素。一般而言，对典型对象而言，化合物的剂量当量为大约1 µg/kg至100 mg/kg。

[0122] 关于给药，式I的化合物的给药速率取决于包括但不限于该化合物的LD50、该化合物的药代动力学状况、禁忌药物和该化合物在适用于对象的体重和总体健康下的各种浓度下的副作用的因素。可以通过单剂量或分剂量实现给药。

[0123] 本发明的制药方法中所用的化合物可以以每天大约0.001 mg/kg至大约100 mg/kg的初始剂量给药。在某些实施方案中，日剂量范围是大约0.1 mg/kg至大约10 mg/kg。但是，可以根据对象的要求、治疗的病症的严重程度和所用的化合物改变剂量。对于特定情况的合适剂量的决定在执业医师的技术范围内。可以以低于该化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小的增量提高该剂量直至达到在现实情况下的最佳效果。为方便起见，如果需要，可以分割总日剂量并在一天期间分份给药。

[0124] 类似类型的固体组合物也可以用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇之类的载体的软和硬填充的明胶胶囊中的填料。

[0125] 片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳，如肠溶衣和药物配制领域中公知的其它包衣来制备。它们可任选含有乳浊剂，也可以具有任选以延迟方式仅在或优先在肠道的特定部位中释放活性成分的组成。可用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

[0126] 该活性化合物也可以是微囊化形式，如果适当，与一种或多种上述载体一起。

[0127] 口服给药用液体剂型包括可药用乳状液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，该液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙基醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油（特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。

[0128] 除惰性稀释剂外，该口服组合物还可包括辅助剂，如润湿剂、乳化和悬浮剂、增甜、调味和加香剂。

[0129] 悬浮液除该活性化合物外还可含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、羟基氧化铝（aluminum metahydroxide）、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。

[0130] 直肠或阴道给药用的组合物优选是可通过将本发明的化合物与在环境温度下是固体但在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔中熔融和释放活性化合物的合适的无刺激性载体，如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制成的栓剂。

[0131] 式I的化合物还可以以脂质体形式给药。脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。通过分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成脂质体。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理学可接受和可代谢的脂质。脂质体形式的本组合物除式(I)的化合物外还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括，但不限于，单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱（卵磷脂）。

[0132] 已经描述了形成脂质体的方法，参见例如Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, 第XIV卷, Academic Press, New York, N.Y. (1976), 第33页及以下各页。

[0133] 本文所述的化合物的局部给药用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与可药用载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼科制剂、眼药膏、粉剂和溶液也被视为在本发明的范围内。

[0134] 使用方法式I的化合物或其可药用盐和包含式I的化合物或其可药用盐的药物组合物可以给药于患有布罗莫结构域介导的障碍或病症的对象。术语“给药”是指使化合物与对象接触的方法。因此，式I的化合物可通过注射给药，即静脉、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、肠道外或腹膜内给药。本文所述的化合物也可以通过吸入，例如鼻内吸入给药。另外，式I的化合物可以经皮、局部、经植入、经皮、局部、和经植入给药。在某些实施方案中，式I的化合物可以口服递送。该化合物也可以直肠、口腔、阴道内、经眼、andially或通过吹入递送。布罗莫结构域介导的障碍和病症可以根据该障碍或病症的性质用式I的化合物预防性、急性和慢性治疗。通常，这些方法各自中的宿主或对象是人，尽管其它哺乳动物也可获益于式I的化合物的给药。

[0135] “布罗莫结构域介导的障碍或病症”的特征在于一个或多个布罗莫结构域（例如BRD4）参与障碍或病症的开始、一种或多种症状或疾病标志物的显现、严重程度或进程。相应地，式I的化合物可用于治疗癌症，包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病（单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性）、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性（粒细胞性）白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、不良增生变化（发育不良和化生）、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤（lymphagioendotheliosarcoma）、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤（霍奇金型和非霍奇金型）、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌（NMC）、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤（癌和肉瘤）、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。

[0136] 此外，式I的化合物可用于治疗炎性疾病、炎性状况和自身免疫病，包括但不限于：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病（COPD）、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、多发性大动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。

[0137] 式I的化合物或其可药用盐可用于治疗AIDS。此外，式I的化合物或其可药用盐可用于治疗肥胖症。式I的化合物或其可药用盐可用于治疗II型糖尿病。

[0138] 式I的化合物或其可药用盐可用于治疗慢性肾脏疾病或病症，包括但不限于：糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变肾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎。

[0139] 式I的化合物或其可药用盐可用于治疗急性肾脏损伤或疾病或病症，包括但不限于：缺血再灌注诱发的肾病、心脏手术和大手术诱发的肾病、经皮冠状动脉介入治疗诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、脓毒症诱发的肾病、肺炎诱发的肾病和药物毒性诱发的肾病。

[0140] 式I的化合物或其可药用盐可用于治疗肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏症、代谢综合征、肝脂肪变性、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病视网膜病变或糖尿病性神经病。

[0141] 式I的化合物或其可药用盐可用于通过抑制对象的精子生成来避孕，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。

[0142] 式I的化合物可以共同给药于对象。术语“共同给药”是指在相同的药物组合物或分开的药物组合物中联合给药于对象的两种或更多种不同的药剂或疗法（例如放射疗法）的给药。因此共同给药涉及同时给予包含两种或更多种药剂的单一药物组合物或同时或在不同时间给予相同对象两种或更多种不同的组合物。

[0143] 本发明的化合物可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同给药以治疗癌症，其中该试剂的实例包括，如辐射、烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、抗病毒药、极光激酶抑制剂、凋亡启动子（例如Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1）抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE（Bi-Specific T cell Engager）抗体、抗体药物偶联物、生物反应改进剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、DVDs（双可变域抗体）、白血病病毒癌基因同源物（ErbB2）受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、激素治疗药、免疫药、凋亡蛋白抑制剂（IAPs）的抑制剂、插层抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶、microRNA’s、丝裂原激活的细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗药物、polo-样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(布罗莫结构域)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类维生素A/deltoids植物生物碱、小抑制核糖核酸（siRNAs）、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等，和与一种或多种这些试剂联合使用。

[0144] BiTE抗体是通过同时结合两个细胞而引导T-细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。T-细胞随后攻击靶癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗（Micromet MT201）、blinatumomab（Micromet MT103)等。不受制于理论，但T-细胞引发靶癌细胞凋亡的机制之一是通过细胞毒性颗粒组分（包括穿孔素和粒酶B）的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已表明通过穿孔素和粒酶B减弱凋亡的诱发。这些数据表明在靶向癌细胞时，Bcl-2的抑制可增强T-细胞引发的细胞毒性效应（V.R. Sutton, D.L. Vaux和J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783）。

[0145] SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性核苷酸的分子。该改性不消除细胞活性，而是产生提高的稳定性和/或提高的细胞效力。化学改性的实例包括硫代磷酸酯基团、2'-脱氧核苷酸、含2'-OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、它们的组合等。siRNA可具有不同长度（例如10-200 bps）和结构（例如发夹结构、单/双链、鼓胀、缺口/间隙、失配）并在细胞中加工以提供活性基因沉默。双链siRNA（dsRNA）可以在各链（钝端）或不对称端（突出端）上具有相同数量的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于有义和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-和/或3'-端上。

[0146] 多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被工程设计成具有三个或更多个抗原结合位点并通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能结合两个或更多个相关或不相关靶的结合蛋白。双可变域（DVD）结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这样的DVDs可以是单特异性的（即能结合一个抗原）或多特异性的（即能结合两个或更多个抗原）。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig's。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。各结合位点包含重链可变域和轻链可变域，每个抗原结合位点在抗原结合中涉及总共6个CDRs。多特异性DVDs包括结合DLL4和VEGF，或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。

[0147] 烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌（apaziquone）、苯达莫司汀、®brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE（拉罗莫司汀，VNP 40101M）、环磷酰胺、达卡巴嗪（decarbazine）、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀（CCNU）、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥®
N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替哌、TREANDA（苯达莫司汀）、苏消安、rofosfamide等。

[0148] 血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶（Tie-2）抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、胰岛素生长因子-2受体（IGFR-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）抑制剂、血小板源生长因子受体（PDGFR）抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶（VEGFR）抑制剂等。

[0149] 抗代谢物包括ALIMTA®（培美曲塞二钠, LY231514, MTA）、5-阿扎胞苷、XELODA®®（卡培他滨）、卡莫氟、LEUSTAT（克拉屈滨）、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR（5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺）、依诺他滨、乙炔基胞苷（ethnylcytidine）、氟达® ®
拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、GEMZAR（吉西他滨）、羟基脲、ALKERAN（美法仑）、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、甲氨蝶呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、吡利曲索（pelitrexol）、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、3-氨基吡啶-2-甲醛-硫代半卡巴腙（triapine）、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。

[0150] 抗病毒药包括利托那韦、羟基氯喹等。

[0151] 极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A-特异性激酶抑制剂、极光B-特异性激酶抑制剂和pan-极光激酶抑制剂等。

[0152] Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101（(-)棉酚）、GENASENSE®（G3139或奥利美生（oblimersen）（Bcl-2-靶向反义寡核苷酸））、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)（ABT-737）、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺（ABT-263）、GX-070（obatoclax）、ABT-199等。

[0153] Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB®（BMS-354825）、GLEEVEC®（伊马替尼）等。

[0154] CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib（CYC-202、R-roscovitine）、ZK-304709等。

[0155] COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA（® 依托考昔）、BEXTRA（®伐地考昔）、BMS347070、® ®CELEBREX（塞来昔布）、COX-189（罗美昔布）、CT-3、DERAMAXX（地拉考昔（deracoxib））、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663（依托®
考昔）、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX（罗非昔布）等。

[0156] EGFR抑制剂包括EGFR抗体、ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、® ® ®ERBITUX（西妥昔单抗）、HR3、IgA抗体、IRESSA（吉非替尼）、TARCEVA（埃罗替尼或OSI-774）、®
TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB（拉帕替尼）等。

[0157] ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033（卡奈替尼）、HERCEPTIN®（曲妥珠单® ®抗）、TYKERB（拉帕替尼）、OMNITARG（2C4，帕妥珠单抗（petuzumab））、TAK-165、GW-572016（ionafarnib）、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2（HER2疫苗）、APC-8024（HER-2疫苗）、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB
2B-1等。

[0158] 组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）、TSA、丙戊酸等。

[0159] HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、®格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB（HSP-90的人重组抗体）、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。

[0160] 凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。

[0161] 抗体药物偶联物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。

[0162] 死亡受体途径活化剂包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受体（例如DR4和DR5）的抗体或其它试剂，如Apomab、可那木单抗（conatumumab）、ETR2-ST01、GDC0145（来沙木单抗）、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。

[0163] 驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，如GSK923295A等。

[0164] JAK-2抑制剂包括CEP-701（lesaurtinib）、XL019和INCB018424等。

[0165] MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059等。

[0166] mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司（temsirolimus）、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1等。

[0167] 非类固醇抗炎药包括AMIGESIC®（双水杨酸酯）、DOLOBID®（二氟尼柳）、MOTRIN®（布® ® ® ®洛芬）、ORUDIS（酮洛芬）、RELAFEN（萘丁美酮）、FELDENE（吡罗昔康）、布洛芬乳膏、ALEVE® ® ® ®
（萘普生）和NAPROSYN（萘普生）、VOLTAREN（双氯芬酸）、INDOCIN（消炎痛）、CLINORIL（舒® ® ® ®
林酸）、TOLECTIN（托美丁）、LODINE（依托度酸）、TORADOL（酮咯酸）、DAYPRO（奥沙普秦）等。

[0168] PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。

[0169] 铂化疗药物包括顺铂、ELOXATIN®（奥沙利铂）、依铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN®（卡铂）、沙铂、吡铂等。

[0170] Polo-样激酶抑制剂包括BI-2536等。

[0171] 磷酸肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。

[0172] 血小板反应蛋白类似物包括 ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。

[0173] VEGFR抑制剂包括AVASTIN®（贝伐单抗）、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME™（抑制血管生成的核酶（Ribozyme Pharmaceuticals（Boulder, CO.）和Chiron（Emeryville, ®CA））、阿西替尼（AG-13736）、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN（培加他尼）、NEXAVAR®
（索拉非尼、BAY43-9006）、帕唑帕尼（GW-786034）、瓦他拉尼（PTK-787、ZK-222584）、SUTENT（舒尼替尼，SU-11248）、VEGF trap、ZACTIMA™（凡德他尼，ZD-6474）、GA101、奥法木单抗（ofatumumab）、ABT-806（mAb-806）、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。

[0174] 抗生素包括插层抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素（annamycin）、® ® ®阿霉素、BLENOXANE（博来霉素）、柔红霉素、CAELYX或MYOCET （脂质体阿霉素）、依沙芦星、®
表柔比星、glarbuicin、ZAVEDOS（伊达比星）、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉®
素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链脲菌素、VALSTAR（戊柔比星）、净司他丁等。

[0175] 拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝特卡令® ®（becatecarin）、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR（伊立替康盐酸盐）、喜树碱、CARDIOXANE® ®
（右旋丙亚胺）、二氟替康、艾特咔林（edotecarin）、ELLENCE或PHARMORUBICIN （表柔比星）、依托泊苷、依喜替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星（pirarbucin）、匹杉琼（pixantrone）、鲁比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷（tafluposide）、拓扑替康等。

[0176] 抗体包括AVASTIN（® 贝伐单抗）、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、ERBITUX®® ®（西妥昔单抗）、HUMAX-CD4（zanolimumab）、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX（依® ®
决洛单抗）、RENCAREX（WX G250）、RITUXAN（利妥昔单抗）、ticilimumab、曲妥珠单抗、CD20抗体类型I和II等。

[0177] 激素治疗药包括ARIMIDEX（® 阿那曲唑）、AROMASIN（® 依西美坦）、阿佐昔芬、CASODEX®® ®（比卡鲁胺）、CETROTIDE（西曲瑞克）、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN（曲洛司坦）、地塞米® ® ®
松、DROGENIL（氟他米特）、EVISTA（雷洛昔芬）、AFEMA™（法倔唑）、FARESTON（托瑞米芬）、® ® ®
FASLODEX（氟维司群）、FEMARA（来曲唑）、福美斯坦、糖皮质激素、HECTOROL（度骨化醇）、® ® ®
RENAGEL（碳酸司维拉姆）、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE（甲地孕酮）、MIFEPREX（米非®
司酮）、NILANDRON™（尼鲁米特）、NOLVADEX（柠檬酸三苯氧胺）、PLENAXIS™（阿巴瑞克）、强的® ® ®
松、PROPECIA（非那雄胺）、rilostane、SUPREFACT（布舍瑞林）、TRELSTAR（促黄体素释放® ® ®
激素（LHRH））、VANTAS（组氨瑞林植入物）、VETORYL（曲洛司坦或modrastane）、ZOLADEX（fosrelin、戈舍瑞林）等。

[0178] Deltoids和类维生素A包括西奥骨化醇（EB1089、CB1093）、来沙骨化醇（KH1060）、® ® ®芬维A胺、PANRETIN（阿利维A酸）、ATRAGEN（脂质体维甲酸）、TARGRETIN（贝沙罗汀）、LGD-1550等。

[0179] PARP抑制剂包括ABT-888（veliparib）、奥拉帕尼（olaparib）、KU-59436、AZD-2281，AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。

[0180] 植物生物碱包括，但不限于，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。

[0181] 蛋白酶体抑制剂包括VELCADE®（硼替佐米）、MG132、NPI-0052、PR-171等。

[0182] 免疫药的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素®α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE（干扰素γ-1b）或干扰素®
γ-n1、它们的组合等。其它试剂包括ALFAFERONE（IFN-α）、BAM-002（氧化谷胱甘肽）、® ® ®
BEROMUN（他索纳明）、BEXXAR（托西莫单抗）、CAMPATH（阿仑单抗）、CTLA4（细胞毒性淋®
巴细胞抗原4）、达卡巴嗪、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE（来格司亭）、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010（抗-CTLA-4）、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、® ®
MYLOTARG™（吉妥单抗奥佐米星）、NEUPOGEN（非格司亭）、OncoVAC-CL、OVAREX（奥戈伏®
单抗（oregovomab））、pemtumomab（Y-muHMFG1）、PROVENGE（sipuleucel-T）、沙格司亭® ®
（sargaramostim）、西佐喃、替西白介素、THERACYS（卡介苗）、乌苯美司、VIRULIZIN（免疫治疗，Lorus Pharmaceuticals）、Z-100（Specific Substance of Maruyama（SSM））、WF-10® ® ®
（四氯十氧化物（TCDO））、PROLEUKIN（阿地白介素）、ZADAXIN（胸腺法新）、ZENAPAX（达克®
珠单抗）、ZEVALIN（90Y-替伊莫单抗）等。

[0183] 生物反应改进剂是改变活生物体的防卫机制或生物反应，如组织细胞的存活、生长或分化以使它们具有抗肿瘤活性的试剂，并包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶血性链球菌制剂PF-3512676（CpG-8954）、乌苯美司等。

[0184] 嘧啶类似物包括阿糖胞苷（ara C或阿糖胞苷C）、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿® ® ®苷、FLUDARA（氟达拉滨）、5-FU（5-氟尿嘧啶）、氟尿苷、GEMZAR（吉西他滨）、TOMUDEX（雷替曲塞）、TROXATYL™（三乙酰基尿苷曲沙他滨）等。

[0185] 嘌呤类似物包括LANVIS®（硫鸟嘌呤）和PURI-NETHOL®（巯基嘌呤）。

[0186] 抗有丝分裂剂包括巴他布林（batabulin）、埃博霉素D（KOS-862）、N-(2-((4-羟苯®基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆（BMS 247550）、紫杉醇、TAXOTERE（多西紫杉醇）、PNU100940（109881）、帕土匹龙、XRP-9881（拉罗他赛（larotaxel））、长春氟宁、ZK-EPO（合成埃博霉素）等。

[0187] 泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，如nutlins、NEDD8抑制剂，如MLN4924等。

[0188] 本发明的化合物还可用作增强放射疗法的效力的放射致敏剂。放射疗法的实例包括外束放射治疗、远距放射疗法、近距放射疗法和密封、非密封源放射疗法等。

[0189] 另外，具有式(I)的化合物可以与其它化疗剂组合，如ABRAXANE™（ABI-007）、® ® ®ABT-100（法尼基转移酶抑制剂）、ADVEXIN（Ad5CMV-p53疫苗）、ALTOCOR或MEVACOR （洛® ® ®
伐他汀）、AMPLIGEN（聚I:聚C12U，合成RNA）、APTOSYN（依昔舒林）、AREDIA（帕米膦酸）、®
arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦（1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯）、AVAGE（他扎罗汀）、AVE-8062（考布他汀（combreastatin）衍生物）、BEC2（米妥莫单抗）、恶病质素或® ®
cachexin（肿瘤坏死因子）、canvaxin（疫苗）、CEAVAC（癌症疫苗）、CELEUK（西莫白介素）、® ® ® ®
CEPLENE（组胺二盐酸盐）、CERVARIX（人乳头瘤病毒疫苗）、CHOP（C: CYTOXAN（环磷酰® ®
胺）；H: ADRIAMYCIN（羟基阿霉素）；O: 长春新碱（ONCOVIN）；P: 强的松）、CYPAT™（醋酸环丙孕酮）、combrestatin A4P、DAB(389)EGF （经由His-Ala连接子融合到人表皮生长因子上的白喉毒素的催化和易位结构域）或TransMID-107R™（白喉毒素）、达卡巴嗪、放线菌®
素、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸（DMXAA）、恩尿嘧啶、EVIZON™（乳酸角鲨胺）、DIMERICINE（T4N5脂质体乳液）、圆皮海绵内酯（discodermolide）、DX-8951f（依沙替康甲磺酸盐）、®
enzastaurin、EPO906（埃坡霉素 B）、GARDASIL（四价人乳头瘤病毒（6、11、16、18类型）重® ® ®
组疫苗）、GASTRIMMUNE、GENASENSE、GMK（神经节苷脂结合疫苗）、GVAX（前列腺癌疫苗）、常山酮、组氨瑞林（histerelin）、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR（cintredekin besudotox）、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN™或MEPACT™（米伐木肽）、洛那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新（十六烷基磷酸胆碱）、® ® ® ®
NEOVASTAT（AE-941）、NEUTREXIN（葡糖醛酸三甲曲沙）、NIPENT（喷司他丁）、ONCONASE® ®
（核糖核酸酶）、ONCOPHAGE（黑素瘤疫苗治疗）、ONCOVAX（IL-2疫苗）、ORATHECIN™（鲁比替® ®
康）、OSIDEM（抗体基细胞药物）、OVAREX MAb（鼠单克隆抗体）、紫杉醇、PANDIMEX™（包含
20(S)-原人参二醇（aPPD）和20(S)-原人参三醇（aPPT）的来自人参的糖苷配基皂素）、帕®
尼单抗、PANVAC-VF（研究中的癌症疫苗）、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔、丙卡巴肼、瑞® ® ®
马司他、REMOVAB（卡妥索单抗）、REVLIMID（来那度胺）、RSR13（乙丙昔罗）、SOMATULINE ®
LA（兰瑞肽）、SORIATANE（阿曲汀）、十字孢碱（链霉菌星状孢子）、talabostat（PT100）、® ® ®
TARGRETIN（贝沙罗汀）、TAXOPREXIN（DHA-紫杉醇）、TELCYTA（canfosfamide，TLK286）、® ®
temilifene、TEMODAR（替莫唑胺）、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE（STn-KLH）、thymitaq（2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐）、TNFERADE™® ®
（腺病毒载体: 含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体）、TRACLEER或ZAVESCA （波生® ®
坦）、维甲酸（Retin-A）、粉防己碱、TRISENOX（三氧化二砷）、VIRULIZIN、ukrain（来自白®
屈菜植物的生物碱衍生物）、vitaxin（抗-αvβ3抗体）、XCYTRIN（莫特沙芬钆）、XINLAY™® ®
（阿曲生坦）、XYOTAX™（聚谷氨酸紫杉醇）、YONDELIS（曲贝替定）、ZD-6126、ZINECARD（右丙®
亚胺）、ZOMETA（唑来膦酸）、佐柔比星等。

[0190] 本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同给药以治疗炎性疾病或病症或自身免疫病，其中该试剂的实例包括例如甲氨蝶呤、托法替尼、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、氯喹/羟基氯喹、青霉胺、金硫丁二钠（肌内和口服）、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇（口服、吸入和局部注射）、β-2肾上腺素能受体激动剂（沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗）、黄嘌呤（茶碱、氨茶碱）、色甘酸盐、萘多罗米、酮替芬、异丙托铵（ipratropium）和氧托溴铵（oxitropium）、环孢霉素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、NSAIDs，例如布洛芬、皮质类固醇如泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷（adensosine）激动剂、抗血栓药、补体抑制剂、肾上腺素能药、通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1干扰信号传导的试剂（例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂）、IL-1β转化酶抑制剂、T-细胞信号转导抑制剂，如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物（例如可溶p55或p75 TNF受体和衍生物p75TNFRIgG（依那西普）和p55TNFRIgG（来那西普）、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R）、抗炎细胞因子（例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ）、塞来昔布、叶酸、硫酸羟基氯喹、罗非昔布、依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、托珠单抗、阿巴西普、萘普生、伐地昔布、柳氮磺吡啶、甲泼尼龙、美洛昔康、醋酸甲泼尼龙、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸丙氧芬/扑热息痛、叶酸盐、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度酸、双氯芬酸钠、奥沙普秦、羟考酮HCl、氢可酮酒石酸氢盐/扑热息痛、双氯芬酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素、曲马多HCl、双水杨酸、舒林酸、氰钴胺/fa/吡哆醇、对乙酰氨基酚、阿仑膦酸钠、泼尼松龙、可的松、倍他米松、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、消炎痛、硫酸氨基葡萄糖/软骨素、阿米替林HCl、磺胺嘧啶、羟考酮HCl/对乙酰氨基酚、盐酸奥洛他定米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗-IL-12、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特、IC-485、CDC-801、S1P1激动剂（如FTY720）、PKC家族抑制剂（如Ruboxistaurin或AEB-071）和Mesopram。在某些实施方案中，组合包括甲氨蝶呤或来氟米特，和在中度或重度类风湿性关节炎病例中，环孢霉素和如上所述的抗-TNF抗体。

[0191] 可与本发明的式(I)的化合物共同给药的炎性肠病治疗剂的非限制性实例包括下列：budenoside；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢霉素、柳氮磺吡啶；氨基水杨酸酯；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪氧合酶抑制剂；美沙拉嗪（mesalamine）；奥沙拉嗪；
巴柳氮；抗氧化剂；血栓素抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其它人细胞因子或生长因子，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂；细胞表面分子，如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或它们的配体；甲氨蝶呤；环孢霉素；FK506；雷帕霉素；霉酚酸酯；来氟米特；NSAIDs，例如布洛芬；皮质类固醇，如泼尼松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓药；补体抑制剂；肾上腺素能药；通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1干扰信号传导的试剂（例如NIK、IKK或MAP 激酶抑制剂）；IL-1β转化酶抑制剂；TNFα转化酶抑制剂；T-细胞信号转导抑制剂，如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；
6-巯基嘌呤；血管紧张素转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物（例如可溶p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R）和抗炎细胞因子（例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ）。可与式(I)的化合物组合的克罗恩氏病治疗剂的优选实例包括下列：TNF拮抗剂，例如抗-TNF抗体、D2E7（阿达木单抗）、CA2（英夫利昔单抗）、CDP 571、TNFR-Ig 构建TM
体、(p75TNFRIgG（依那西普）和p55TNFRIgG（来那西普）抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)的化合物可以与下列试剂组合：皮质类固醇，例如布地奈德（budenoside）和地塞米松；柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸；奥沙拉嗪；和干扰促炎细胞因子如IL-1的合成或作用的试剂，例如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号转导抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂；6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪（mesalamine）；泼尼松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；英夫利昔单抗；甲泼尼龙琥珀酸钠；地芬诺酯/硫酸阿托品；盐酸洛哌丁胺；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙星/葡萄糖-水；氢可酮酒石酸氢盐/扑热息痛；盐酸四环素；氟轻松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；消胆胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；盐酸哌替啶；盐酸咪达唑仑；羟考酮HCl/对乙酰氨基酚；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲噁唑/甲氧苄氨嘧啶；塞来昔布；聚卡波非；萘磺酸丙氧芬；氢化可的松；复合维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/扑热息痛；考来维仑HCl；氰钴胺；叶酸；左氧氟沙星；甲泼尼龙；那他珠单抗和干扰素-γ。

[0192] 可与式(I)的化合物共同给药的多发性硬化症治疗剂的非限制性实例包括下列：皮质类固醇；泼尼松龙；甲泼尼龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢霉素；甲氨蝶呤；4-氨基® ®吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a（Avonex；Biogen）；干扰素-β1b（Betaseron ；Chiron/Berlex）；干扰素α-n3）（Interferon Sciences/Fujimoto）、干扰素-α（Alfa Wassermann/J&J）、干扰素β1A-IF（Serono/Inhale Therapeutics）、Peg干扰素 α 2b（Enzon/®
Schering-Plough）、共聚物1（Cop-1；Copaxone；Teva Pharmaceutical Industries, Inc.）；高压氧；静脉注射免疫球蛋白；克拉屈滨；其它人细胞因子或生长因子和它们的受体，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂。式(I)的化合物可以与细胞表面分子，如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或它们的配体的抗体组合。式(I)的化合物也可以与下列试剂组合：如甲氨蝶呤、环孢霉素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、S1P1激动剂、NSAIDs，例如布洛芬、皮质类固醇如泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷（adensosine）激动剂、抗血栓药、补体抑制剂、肾上腺素能药、通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1干扰信号传导的试剂（例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂）、IL-1β转化酶抑制剂、TACE抑制剂、T-细胞信号转导抑制剂，如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物（例如可溶p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R）和抗炎细胞因子（例如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ）。

[0193] 式(I)的化合物也可以与以下试剂共同给药：如阿仑单抗、屈大麻酚、达克珠单抗、米托蒽醌、盐酸扎利罗登、氨吡啶、醋酸格拉替雷、那他珠单抗、sinnabidol、α-immunokine NNSO3、ABR-215062，AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、calagualine、CPI-1189、LEM（脂质体包封的米托蒽醌）、THC.CBD（大麻素激动剂）、MBP-8298、mesopram（PDE4抑制剂）、MNA-715、抗-IL-6受体抗体、neurovax、pirfenidone allotrap1258（RDP-1258）、sTNF-R1、他仑帕奈、特立氟胺、TGF-β2、替利莫肽、VLA-4 拮抗剂（例如TR-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen）、干扰素γ 拮抗剂和IL-4激动剂。

[0194] 可与式(I)的化合物共同给药的强直性脊柱炎治疗剂的非限制性实例包括下列：布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、消炎痛、双氯芬酸、塞来昔布、罗非昔布、®
柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米诺环素、泼尼松和抗-TNF抗体、D2E7（HUMIRA）、CA2®
（英夫利昔单抗）、CDP 571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRIgG（ENBREL）和p55TNFRIgG（来那®
西普）。

[0195] 可与式(I)的化合物共同给药的哮喘治疗剂的非限制性实例包括下列：沙丁胺醇、沙美特罗/氟替卡松、孟鲁司特钠、丙酸氟替卡松、布地奈德、泼尼松、昔美酸沙美特罗、左沙丁胺醇HCl、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵（ipratropium）、泼尼松龙磷酸钠、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、异丙托溴铵、阿奇霉素、醋酸吡布特罗、泼尼松龙、无水茶碱、甲泼尼龙琥珀酸钠、克拉霉素、扎鲁司特、富马酸福莫特罗、流感病毒疫苗、阿莫西林三水合物、氟尼缩松、过敏注射剂、色甘酸钠、盐酸非索非那定、氟尼缩松/薄荷醇、阿莫西林/克拉维酸、左氧氟沙星、吸入辅助设备、愈创甘油醚、地塞米松磷酸钠、莫西沙星HCl、盐酸多西环素、愈创甘油醚/右旋美沙芬、p-麻黄碱/cod/氯苯那敏、加替沙星、盐酸西替利嗪、糠酸莫米松、昔美酸沙美特罗、苯佐那酯、头孢氨苄、pe/氢可酮/氯苯那敏、西替利嗪HCl/伪麻黄碱、去氧肾上腺素/cod/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢丙烯、地塞米松、愈创甘油醚/伪麻黄碱、氯苯那敏胺/氢可酮、萘多罗米钠、硫酸特布他林、肾上腺素、甲泼尼龙、抗-IL-13抗体和硫酸奥西那林。

[0196] 可与式(I)的化合物共同给药的COPD治疗剂的非限制性实例包括下列：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵（ipratropium）、异丙托溴铵、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、昔美酸沙美特罗、丙酸氟替卡松、泼尼松、无水茶碱、甲泼尼龙琥珀酸钠、孟鲁司特钠、布地奈德、富马酸福莫特罗、曲安奈德、左氧氟沙星、愈创甘油醚、阿奇霉素、二丙酸倍氯米松、左沙丁胺醇HCl、氟尼缩松、头孢曲松钠、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸、氟尼缩松/薄荷醇、氯苯那敏胺/氢可酮、硫酸奥西那林、甲泼尼龙、糠酸莫米松、p-麻黄碱/cod/氯苯那敏、醋酸吡布特罗、p-麻黄碱/氯雷他定、硫酸特布他林、噻托溴铵、(R,R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特和罗氟司特。

[0197] 可与式(I)的化合物共同给药的牛皮癣治疗剂的非限制性实例包括下列：卡泊三烯（calcipotriene）、丙酸氯倍他索、曲安奈德、丙酸卤倍他索、他扎罗汀、甲氨蝶呤、氟轻松、扩增的丙酸倍他米松、醋酸氟轻松、阿维A酸、焦油香波、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、酮康唑、普莫卡因/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、保湿剂、叶酸、地奈德、吡美莫司、煤焦油、双醋酸双氟拉松、叶酸依那西普、乳酸、甲氧沙林、hc/bismuth subgal/znox/resor、醋酸甲泼尼龙、泼尼松、防晒剂、哈西奈德、水杨酸、蒽林、新戊酸氯可托龙、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、地西泮、润肤剂、氟轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/na lact、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫利昔单抗、环孢霉素、阿法赛特（Alefacept）、依法利珠单抗、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺吡啶、ABT-874和ustekinamab。

[0198] 可与式(I)的化合物共同给药的银屑病关节炎治疗剂的非限制性实例包括下列：甲氨蝶呤、依那西普、罗非昔布、塞来昔布、叶酸、柳氮磺吡啶、萘普生、来氟米特、醋酸甲泼尼龙、消炎痛、硫酸羟基氯喹、泼尼松、舒林酸、扩增的丙酸倍他米松、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、叶酸盐、曲安奈德、双氯芬酸、二甲亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酪洛芬、美洛昔康、甲泼尼龙、萘丁美酮、托美丁钠、卡泊三烯（calcipotriene）、环孢霉素、双氯芬酸钠/米索前列醇、氟轻松、硫酸氨基葡萄糖、硫代苹果酸金钠、氢可酮酒石酸氢盐/扑热息痛、布洛芬、利塞膦酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地昔布、阿法赛特（Alefacept）、D2E7（阿达木单抗）和依法利珠单抗。

[0199] 可与式(I)的化合物共同给药的SLE（狼疮）治疗剂的优选实例包括下列：NSAIDS，例如双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、消炎痛；COX2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布；抗疟药，例如羟基氯喹；类固醇，例如泼尼松、泼尼松龙、budenoside、地塞米松；细胞毒素，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、甲氨蝶呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept®。式(I)的化合物也可以与下列试剂组合：如柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉秦、Imuran®和干扰促炎细胞因子如IL-1的合成、生成或作用的试剂，例如半胱天冬酶抑制剂，如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。式(I)的化合物也可以与T细胞信号转导抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂；或靶向T细胞活化分子的分子，例如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体一起使用。式(I)的化合物可以与IL-11或抗-细胞因子抗体，例如fonotolizumab（抗-IFNg抗体）或抗-受体受体抗体，例如抗-IL-6受体抗体和B-细胞表面分子抗体组合。式(I)的化合物也可以与LJP 394（阿贝莫司）、消除或灭活B-细胞的试剂，例如利妥昔单抗（抗-CD20 抗体）、lymphostat-B（抗-BlyS 抗体）、TNF拮抗剂，例如抗-TNF抗体、D2E7（阿达木单抗）、CA2（英夫利昔单抗）、CDP 571、TNFR-Ig构建TM
体、(p75TNFRIgG（依那西普）和p55TNFRIgG（LENERCEPT ）一起使用。

[0200] 式(I)的化合物也可以与胰岛素共同给药以治疗I型糖尿病。

[0201] 本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种用于预防或治疗AIDS的试剂共同给药，其中该试剂的实例包括HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和其它逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的实例包括，但不限于，阿巴卡韦、阿德福韦、地达诺新、dipivoxil delavirdine、依法韦仑、恩曲他滨、拉米夫定、奈韦拉平、利匹韦林、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。蛋白酶抑制剂的实例包括，但不限于，安普那韦、阿扎那韦、地瑞纳韦、茚地那韦、福沙那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。其它逆转录病毒药物的实例包括，但不限于，埃替格韦（elvitegravir）、恩夫韦地、马拉韦罗和雷特格韦。

[0202] 本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种用于治疗肥胖症的试剂共同给药，其中该试剂的实例包括奥利司他。

[0203] 本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种用于治疗II型糖尿病的试剂共同给药，其中该试剂的实例包括α葡糖苷酶抑制剂、胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类（例如氨磺丁脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲、甲苯磺丁脲和甲磺氮草脲）、非磺酰脲类（例如那格列奈和瑞格列奈）和噻唑烷二酮（例如吡格列酮）。

[0204] 本发明的化合物可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同给药以预防或治疗II型糖尿病、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、代谢综合征和相关障碍，其中该试剂的实例包括，但不限于，胰岛素和已改性以改进体内作用持续时间的胰岛素；刺激胰岛素分泌的试剂，如醋磺己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特、glycopyramide、格列喹酮、瑞格列奈、nataglinide、甲磺氮草脲和甲苯磺丁脲；胰高血糖素样肽激动剂试剂，如exanatide、利拉鲁肽和taspoglutide；二肽基-肽酶IV抑制剂，如维格列汀、西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、allogliptin和septagliptin；结合到过氧化物酶体增殖物激活受体γ上的试剂，如罗格列酮和吡格列酮；降低胰岛素抵抗的试剂，如二甲双胍；降低小肠中的葡萄糖吸收的试剂，如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。

[0205] 本发明的化合物可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同给药以预防或治疗急性肾脏疾病和慢性肾脏疾病，其中该试剂的实例包括，但不限于，多巴胺、利尿剂，如速尿、布美他尼、噻嗪等、甘露醇、葡糖酸钙、碳酸氢钠、沙丁胺醇、帕立骨化醇、度骨化醇和西那卡塞。

[0206] 下列实施例可用于举例说明并且不应被视为缩小本发明的范围。实施例

[0207] 实施例1. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮.实施例1A. 6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 在环境温度下用Cs2CO3（15.10克，46.3毫摩尔）处理6-氯哒嗪-3(2H)-酮（5.04克，38.6毫摩尔）和碘甲烷（2.88毫升，46.3毫摩尔）在二甲基甲酰胺（30毫升）中的混合物。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用20%乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯以产生4.55克（82%）标题化合物。

[0208] 实施例1B. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 实施例1A（29毫克，0.20毫摩尔）、2-苯氧基苯基硼酸（0.056克，0.260毫摩尔，1.3当量）、Pd(PPh3)（0.0114 克，
5摩尔%）和氟化铯（0.091克，0.6毫摩尔）在DME（2毫升）和甲醇（1毫升）中的混合物在微波条件下加热（120℃，40分钟）。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用30%乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯以产生标题化合物（0.041克，74%收率）。

[0209] 实施例2. 6-[2-(苄氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例2，用 2-(苄氧基)苯基硼酸替代2-苯氧基苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0210] 实施例3. 4-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]苄腈.6-(2-羟苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮（0.100克，0.495毫摩尔）（根据Synthetic Communications, 2002, 32, 1675中报道的程序制备）、4-氟苄腈（0.072克，0.593毫摩尔）和氢化钠（14.2毫克，0.593毫摩尔）在N-甲基吡咯烷酮（4毫升）中的混合物在130℃下加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，置于（taken up）乙酸乙酯中，并用1N氢氧化钠水溶液、接着盐水洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，30-100%乙酸乙酯/己烷）以提供标题化合物。

[0211] 实施例4. 6-[2-(环戊氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 6-(2-羟苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮（0.120克，0.593毫摩尔）（根据Synthetic Communications,
2002, 32, 1675中报道的程序制备）、4-溴环戊烷（0.097克，0.653毫摩尔）和氢化钠（17.1毫克，0.712毫摩尔）在N-甲基吡咯烷酮（4毫升）中的混合物在环境温度下搅拌72小时。将反应混合物置于（taken up）乙酸乙酯中，并用1N氢氧化钠水溶液、接着盐水洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，10-30%乙酸乙酯/己烷）以提供标题化合物。

[0212] 实施例5. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}甲磺酰胺.实施例5A. 5-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施
例1A的程序制备实施例5A，用5-溴-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-2-醇替代6-氯哒嗪-3(2H)-酮以提供标题化合物。

[0213] 实施例5B. 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯. 2-溴-1-氟-4-硝基苯（15克，68.2毫摩尔）, 2,4-二氟酚（7.82毫升，82毫摩尔）和碳酸铯（26.7克，82毫摩尔）在DMSO（75毫升）中合并，然后加热至110℃ 1小时。在冷却后，向反应混合物中加入水（1000毫升）和盐水（1000毫升）并用乙酸乙酯（3 x 200毫升）萃取该混合物。合并的有机物用盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤并减压浓缩以产生粗制固体，其不经额外提纯即用于下一步骤。

[0214] 实施例5C. 3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺. 实施例5B（22.5克，68.2毫摩尔）、铁粉（19.0克，341毫摩尔）和氯化铵（7.30克，136毫摩尔）在四氢呋喃（117毫升）、乙醇（117毫升）和水（39.0毫升）中的混合物在100℃下回流2小时。该混合物刚好在回流下冷却，经硅藻土过滤。滤饼用温MeOH（3x50毫升）洗涤。将该溶液减压浓缩，用饱和NaHCO3（150毫升）中和至pH 8并用乙酸乙酯（3x100毫升）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过快速色谱法提纯（硅胶，0-15%乙酸乙酯/己烷梯度）以提供标题化合物（8.1克，85%）。

[0215] 实施例5D. 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺. 实施例5C（14.3克，47.7毫摩尔）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)（24克，95毫摩尔）、乙酸钾（10.3克，105毫摩尔）、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷（1.39克，4.77毫摩尔）和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（1.31克，1.43毫摩尔）在氩气下脱气30分钟。然后通过套管转移加入用氩气脱气30分钟的二氧杂环己烷（200毫升）并将反应混合物在80℃下加热22小时。冷却的混合物经硅藻土真空过滤，用乙酸乙酯（100毫升）漂洗，并用盐水（150毫升）和水（150毫升）洗涤。水相用乙酸乙酯（3 x 150毫升）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥（MgSO4），重力过滤，然后减压浓缩。通过快速色谱法（硅胶，0-25%乙酸乙酯/己烷梯度）提纯提供标题化合物（14.2克，88%）。

[0216] 实施例5E. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例5E，分别用实施例5D替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例5A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0217] 实施例5F. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例
5F，用实施例5E替代实施例20C以提供标题化合物。

[0218] 实施例6. 2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例3的程序制备实施例6，用2-氟吡啶替代4-氟苄腈，以提供标题化合物。

[0219] 实施例7. 2-甲基-6-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例3的程序制备实施例7，用1-氟-4-(三氟甲基)苯替代4-氟苄腈，以提供标题化合物。

[0220] 实施例8. 2-甲基-6-{2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例3的程序制备实施例8，用1-氟-4-(甲基磺酰基)苯替代4-氟苄腈，以提供标题化合物。

[0221] 实施例9. 2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮.实施例9A. 6-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 实施例1A（0.145克，
1毫摩尔）、2-氟-5-硝基苯基硼酸（0.294克，1.1毫摩尔）、Pd(PPh3)（0.0584 克，0.05毫摩尔）和碳酸钠（0.212克，2.0毫摩尔）在甲苯（4毫升）、乙醇（1毫升）和水（1毫升）中合并并将该混合物脱气并置于氮气下。反应混合物在90℃下加热整夜，然后冷却至室温。使该混合物在乙酸乙酯和水之间分相。有机层用盐水洗涤，干燥（MgSO4)，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法提纯（硅胶，20-50%乙酸乙酯/己烷）以提供0.19克（76%）标题化合物。

[0222] 实施例9B. 2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 苯酚（0.045克，0.48毫摩尔）、实施例9A（0.1克，0.4毫摩尔）和碳酸铯（0.130克，0.4毫摩尔）在DMSO（2毫升）中合并，并在100℃下加热2小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分相并将pH调节至pH 7。有机层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。通过快速色谱法提纯（硅胶，60 %乙酸乙酯/己烷）提供0.09克（70%）标题化合物。

[0223] 实施例10. 6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 实施例9B（0.08克，0.247毫摩尔）和10%碳载钯（0.023克，0.025毫摩尔）在乙酸乙酯（10毫升）中用氢气球处理整夜。过滤除去固体。将滤液减压浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供标题化合物（0.066克，90%）。

[0224] 实施例11. 4-甲基-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]苯磺酰胺. 将实施例10（0.03克，0.102毫摩尔）、4-甲基苯-1-磺酰氯（0.019克，0.102毫摩尔）和三乙胺（0.022克0.204毫摩尔）在二氯甲烷（2毫升）中的混合物搅拌2小时。减压除去溶剂。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供标题化合物（0.037克，80%）。

[0225] 实施例12. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例12，用乙酰氯替代4-甲基苯-1-磺酰氯，以提供标题化合物。

[0226] 实施例13. 3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄腈.实施例13A. 4-氟-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苄腈. 根据用于制
备实施例9A的程序制备实施例13A，用4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈替代2-氟-5-硝基苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0227] 实施例13B. 3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄腈. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例13B，用实施例13A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0228] 实施例14. 3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺. 将实施例13B（0.030克，0.1毫摩尔）和一水合氢氧化锂（0.042克，1毫摩尔）在二氧杂环己烷（3毫升）和水（1毫升）中的混合物在90℃下加热2小时。在冷却至室温后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。使用10% HCl将水层中和至pH 5。其然后用另外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供标题化合物。

[0229] 实施例15. 3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯甲酸. 在实施例14的制备过程中作为副产物分离标题化合物。

[0230] 实施例16. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄基]乙酰胺.实施例16A. 6-(5-(氨基甲基)-2-苯氧基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 在50毫升
压力瓶中将实施例13B（0.1克，0.330毫摩尔）和溶剂7M NH3-甲醇（10毫升）添加到Ra-Ni
2800水浆料（0.200克，3.41毫摩尔）中并在30 psi和室温下搅拌16小时。经尼龙膜过滤该混合物并将滤液浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供标题化合物。

[0231] 实施例16B. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄基]乙酰胺. 根据用于制备实施例11的程序制备实施例16B，分别用乙酰氯替代4-甲基苯-1-磺酰氯和用实施例16A替代实施例10，以提供标题化合物。

[0232] 实施例17. 2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄基]乙酰胺. 在实施例16B的制备过程中作为副产物分离标题化合物。

[0233] 实施例18. 5-甲氧基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮.实施例18A. 5,6-二氯哒嗪-3(2H)-酮. 3,4,6-三氯哒嗪（12克，65.4毫摩尔）在乙酸（45毫升）中在130℃下加热2小时。在冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水（200毫升）中。过滤收集固体以产生3.7克标题化合物。

[0234] 实施例18B. 5,6-二氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例1A的程序制备实施例18B，用实施例18A替代6-氯哒嗪-3(2H)-酮，以提供标题化合物。

[0235] 实施例18C. 6-氯-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 将甲醇（ 80毫升）冷却至0℃。向这种溶剂中加入钠（0.804克，35.0毫摩尔）。所有钠在1小时内完全溶解。向这种溶液中加入实施例18B（6.2克，34.5毫摩尔）。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。除去溶剂，残留物用水研制。过滤收集固体以产生5.41克（89%）标题化合物。

[0236] 实施例18D. 5-甲氧基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例18D，用实施例18C替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0237] 实施例19. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基]甲磺酰胺. 来自实施例18C 的产物（0.053克，0.30毫摩尔）、3-(甲基磺酰基氨基)苯基硼酸（Combi-Blocks 0.084克，0.390毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(0)（0.017克，0.015毫摩尔）和碳酸钠（2M，0.300毫升，0.600毫摩尔）在甲苯（1.0毫升）、乙醇（0.25毫升）和水（0.5毫升）中的混合物借助微波在110℃下加热30分钟。反应混合物经0.45um Nylon过滤片过滤以除去固体，并使滤液在乙酸乙酯和盐水之间分相。分离有机层并浓缩。通过反相HPLC提纯（C18, 0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供标题化合物（0.048克，52%）。

[0238] 实施例20. 6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮.实施例20A. 6-(2-氟-5-硝基苯基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例9A的程序制备实施例20A，用实施例18C替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0239] 实施例20B. 5-甲氧基-2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例20B，用实施例20A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0240] 实施例20C. 6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例20C，用实施例20B替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0241] 实施例21. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺. 根据用于制备实施例11的程序制备实施例21，分别用乙酰氯替代4-甲基苯-1-磺酰氯和用实施例20C替代实施例10，以提供标题化合物。

[0242] 实施例22. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺. 将实施例20C（0.03克，0.093毫摩尔）、甲磺酰氯（0.021克，0.186毫摩尔）和三乙胺（0.036克，0.36毫摩尔）在二氯甲烷（1毫升）中的混合物在室温下搅拌
1小时。除去溶剂，并将残留物置于（taken up）二氧杂环己烷（2毫升）和1.0 N NaOH（1毫升）中。将反应混合物在90℃下加热1小时。部分除去溶剂并使残留物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用10% HCl中和并用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），
0-100%）以提供0.025克（68%）标题化合物。

[0243] 实施例23. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-N-甲基甲磺酰胺. 来自实施例22的产物（0.06克，0.149毫摩尔）、碳酸钾（0.027克，0.194毫摩尔）和碘甲烷（0.014毫升，0.224毫摩尔）在二甲基甲酰胺（0.7毫升）中搅拌1小时并在乙酸乙酯和盐水之间分相。分离有机层并浓缩。通过反相HPLC提纯（C18,0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供标题化合物（0.030克，48%）。

[0244] 实施例24. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]丙烷-1-磺酰胺. 用丙磺酰氯（0.015毫升，0.13毫摩尔）处理在二氯甲烷（0.5毫升）中的来自实施例20的产物（0.039克，0.12毫摩尔）和三乙胺（0.025毫升，0.18毫摩尔），搅拌3小时并在乙酸乙酯和盐水之间分相。分离有机层并浓缩。通过反相HPLC提纯（C18, 0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供标题化合物（0.023克，44%）。

[0245] 实施例25. 2,2,2-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙磺酰胺. 根据实施例24的程序制备实施例25，用2,2,2-三氟乙磺酰氯替代丙磺酰氯以提供标题化合物（0.040克，71%）。

[0246] 实施例26. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]环戊烷磺酰胺. 来自实施例20的产物（0.049克，0.15毫摩尔）、环戊烷磺酰氯（0.03克，0.18毫摩尔）和碳酸铯（0.073克，0.225毫摩尔）在二甲基甲酰胺（0.75毫升）中的混合物在80℃下加热30分钟并在乙酸乙酯和盐水之间分相，用1M HCl将pH调节至2。
分离有机层并浓缩。通过反相HPLC提纯（C18, 0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供标题化合物（0.006克，8%）。

[0247] 实施例27. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-1-苯基甲磺酰胺. 根据实施例26的程序制备实施例27，用α-甲苯磺酰氯替代环戊烷磺酰氯以提供标题化合物（0.025克，43%）。

[0248] 实施例28. 3,3,3-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]丙烷-1-磺酰胺. 根据实施例24的程序制备实施例28，用
3,3,3-三氟丙-1-磺酰氯替代丙磺酰氯。通过色谱法提纯（硅胶，0-100%乙酸乙酯/己烷）提供标题化合物（0.30克，41%），以提供标题化合物（0.040克，71%）。

[0249] 实施例29. [3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]氨基甲酸乙酯. 实施例20C（0.03克，0.093毫摩尔）、氯甲酸乙酯（0.015克，0.139毫摩尔）和三乙胺（0.028克，0.278毫摩尔）在二氯甲烷（1毫升）中的混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供
0.030克（81%）标题化合物。

[0250] 实施例30. 1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]脲. 实施例20C（0.03克，0.093毫摩尔）、异氰酸乙酯（0.019克，0.269毫摩尔）和三乙胺（0.027克，0.269毫摩尔）在二氯甲烷（1毫升）中的混合物在
43℃下搅拌整夜。除去溶剂，残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供0.019克（51%）标题化合物。

[0251] 实施例31. N'-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-N,N-二甲基磺二酰胺. 根据实施例26的程序制备实施例31，用二甲基氨磺酰氯替代环戊烷磺酰氯以提供标题化合物（0.013克，25%）。

[0252] 实施例32. 4-[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]苄腈.实施例32A. 6-(2-羟苯基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实
施例9A的程序制备实施例32A，分别用实施例18C替代实施例1A和用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)酚替代2-氟-5-硝基苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0253] 实施例32B. 4-[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]苄腈. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例32B，分别用实施例32A替代苯酚和用4-氟苄腈替代实施例9A以提供粗材料。该粗制混合物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供标题化合物。

[0254] 实施例33. 6-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 将实施例32A（0.035克，0.015毫摩尔）、4-氟苯基硼酸（0.042克，0.03毫摩尔）、乙酸铜(II)（0.027克，0.015毫摩尔）、三乙胺（0.076克，0.750毫摩尔）和分子筛4Å（0.05克）在二氯甲烷（2毫升）中的混合物搅拌整夜。过滤除去固体，并将滤液浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供0.019克（31%）标题化合物。

[0255] 实施例 34. 6-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例33的程序制备实施例34，用4-氟-3-氯苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0256] 实施例35. 5-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例33的程序制备实施例35，用4-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0257] 实施例36. 6-[2-(3-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例33的程序制备实施例36，用3-氟苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0258] 实施例37. 6-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 将实施例32A（0.035克，0.15毫摩尔）、1-氯-4-碘苯（0.054克，0.225毫摩尔）、碘化铜(I)（0.00714克，0.0038毫摩尔）、吡啶甲酸（0.00923克，0.075毫摩尔）和磷酸三钾（0.064克，0.30毫摩尔）在甲苯（1毫升）中的混合物脱气并用氮气回填三次。反应混合物在110℃下加热整夜。在冷却后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供0.038克（75%）标题化合物。

[0259] 实施例38. {[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]氧基}乙酸甲酯.实施例38A. 2-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基氧基)乙酸乙酯. 2-羟
基乙酸乙酯（0.208克，2.0毫摩尔）在四氢呋喃（5毫升）中用氢化钠（0.080克，2.0毫摩尔，在矿物油中的60%分散体）处理5分钟。向这种溶液中加入实施例18B（0.179克，1.0毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌整夜。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过在硅胶上用70%乙酸乙酯/己烷洗脱的的快速柱色谱法提纯以提供0.128克（52%）标题化合物。

[0260] 实施例38B. {[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]氧基}乙酸甲酯. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例38B，用实施例38A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0261] 实施例39. 6-[2-(环己氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 声处理来自实施例32A的产物（0.046克，0.2毫摩尔）、环己醇（0.022毫升，0.210毫摩尔）和三苯基膦（0.055克，0.210毫摩尔）在四氢呋喃（0.1毫升）中的混合物直至固体溶解。在继续声处理下，加入偶氮二甲酸二异丙酯（0.041毫升，0.210毫摩尔）并继续声处理20分钟。通过色谱法提纯（硅胶，0-70%乙酸乙酯/己烷）提供标题化合物（0.030克，48%）。

[0262] 实施例40. 5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮. 来自实施例32A的产物（0.046克，0.2毫摩尔）、2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐（0.066克，0.260毫摩尔)和碳酸钾（0.069克，0.500毫摩尔）在二甲基甲酰胺（1.0毫升）中合并，并搅拌16小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分相。分离有机层并浓缩。
通过色谱法提纯（硅胶，0-4%甲醇/二氯甲烷）提供标题化合物（0.030克，46%）。

[0263] 实施例41. 6-[2-(1H-吲唑-5-基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据实施例40的程序制备实施例41，用5-(溴甲基)-1H-吲唑氢溴酸盐替代2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐。通过反相HPLC提纯（C18, 0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供标题化合物（0.007克，10%）。

[0264] 实施例42. 6-[2-(2-环己基乙氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据实施例40的程序制备实施例42，用(2-溴乙基)环己烷替代2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐并将反应混合物在50℃下加热6小时。通过色谱法提纯（硅胶，0-100%乙酸乙酯/己烷）提供标题化合物（0.038克，63%）。

[0265] 实施例43. 4-{[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯. 根据实施例40的程序制备实施例43，用4-溴甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯替代2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐并将反应混合物在50℃下加热6小时。
通过色谱法提纯（硅胶，0-100%乙酸乙酯/己烷）提供标题化合物（0.030克，31%）。

[0266] 实施例44. 5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮. 来自实施例43的产物（0.028克，0.065毫摩尔）在二氯甲烷（1毫升）中用三氟乙酸（0.3毫升，3.89毫摩尔）处理，搅拌1小时并浓缩。通过反相HPLC提纯（C18,
0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供标题化合物的TFA盐（0.015克，51%）。

[0267] 实施例45. 5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮. 根据实施例40的程序制备实施例45，用4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐替代
2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐。通过色谱法提纯（硅胶，0-6%甲醇/二氯甲烷）提供标题化合物（0.022克，38%）。

[0268] 实施例46. 6-[2-(环戊基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据实施例40的程序制备实施例46，用碘甲基环戊烷替代2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐并将反应混合物在50℃下加热6小时。通过反相HPLC提纯（C18, 0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供标题化合物（0.008克，14%）。

[0269] 实施例47. 5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮. 根据实施例40的程序制备实施例47，用4-(溴甲基)四氢吡喃替代2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐并将反应混合物在50℃下加热6小时。通过反相HPLC提纯（C18,0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供标题化合物（0.025克，43%）。

[0270] 实施例48. 1-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酸甲酯.实施例48A. 1-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-甲酸甲
酯. 实施例18B（0.179克，1.0毫摩尔）、吡咯烷-3-甲酸甲酯，盐酸（0.364克，2.2毫摩尔）和三乙胺（0.405 g. 4.0毫摩尔）在乙醇（5毫升）中的混合物在回流下加热16小时。除去溶剂，粗产物直接用于下一反应。

[0271] 实施例48B. 1-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酸甲酯. 根据用于制备实施例9A的程序制备实施例48B，分别用实施例48A替代实施例1A和用2-苯氧基苯基硼酸替代2-氟-5-硝基苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0272] 实施例49. 1-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酸乙酯. 在实施例48B的形成过程中作为副产物分离实施例49。

[0273] 实施例50. N-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]甘氨酸甲酯.实施例50A. 2-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基氨基)乙酸甲酯. 实
施例18B（0.179克，1.0毫摩尔）、2-氨基-N-甲基乙酰胺，盐酸（0.374克，3毫摩尔）和三乙胺（0.506克，5.0毫摩尔）在乙醇（10毫升）中的混合物在回流下加热16小时。在冷却后，加入更多的2-氨基-N-甲基乙酰胺，盐酸（0.374克，3毫摩尔）和三乙胺（0.506克，5.0毫摩尔）。将反应混合物在回流下加热整夜。除去溶剂，并将残留物置于（taken up）乙酸乙酯中。其用水洗涤。水层用另外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用40-80%乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯以提供0.135克（55%）标题化合物。

[0274] 实施例50B. N-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]甘氨酸甲酯. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例50B，用实施例50A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0275] 实施例51. 2-甲基-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮.
实施例51A. 6-氯-2-甲基-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮. 实
施例18B（0.179克，1.0毫摩尔）、1-甲基哌嗪-2-酮，盐酸（0.301克，2毫摩尔）和三乙胺（0.405克，4.0毫摩尔）在乙醇（10毫升）中的混合物在回流下加热16小时。除去溶剂，残留物通过在硅胶上用1-5%甲醇/乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱法提纯以提供0.21克（82%）标题化合物。

[0276] 实施例51B. 2-甲基-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例50B，用实施例51A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0277] 实施例52. 6-(联苯-2-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮.实施例52A. 三氟甲磺酸2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯酯. 6-(2-羟
苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮（1.24克，6.13毫摩尔）、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺（2.41克，6.75毫摩尔）和三乙胺（0.745克，7.36毫摩尔）在二氯甲烷（35毫升）中的混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，10-30%乙酸乙酯/己烷梯度）以提供标题化合物。

[0278] 实施例52B. 6-(联苯-2-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 将实施例52A（0.232克，0.694毫摩尔）、苯基硼酸（0.102克，0.833毫摩尔）和PdCl2(dppf)（0.025克，0.035毫摩尔）在二氧杂环己烷（4毫升）和2M碳酸钠水溶液（2毫升）中的混合物在70℃下加热4小时。将反应混合物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和盐水之间分相，分离有机层，干燥（无水硫酸钠），过滤，并浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，10-50%乙酸乙酯/己烷梯度）以提供标题化合物。

[0279] 实施例53. 2'-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)联苯-3-甲腈. 根据用于制备实施例52B的程序制备实施例53，用3-氰基苯基硼酸替代苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0280] 实施例54. 5-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮.实施例54A. 6-氯-5-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例9A的程序制备实施例54A，分别用实施例18B替代实施例1A和用2-氟吡啶-4-基硼酸替代2-氟-5-硝基苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0281] 实施例54B. 5-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例9A的程序制备实施例54B，分别用实施例54A替代实施例1A和用2-苯氧基苯基硼酸替代2-氟-5-硝基苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0282] 实施例55. 2-甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 实施例54B（0.032克，0.086毫摩尔）在乙酸（4毫升）和水（1毫升）中在100℃下加热整夜。在减压下除去溶剂。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供0.028克（88%）标题化合物。

[0283] 实施例56. 2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例1A的程序制备实施例56，用实施例55替代6-氯哒嗪-3(2H)-酮，只是粗产物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供标题化合物。

[0284] 实施例57. 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 将甲醇（2毫升）冷却至0℃。向这种溶剂中加入钠（0.0248克，1.08毫摩尔）。所有钠在10分钟内完全溶解。向这种溶液中加入实施例54B（0.08克，0.216毫摩尔）。将反应混合物在60℃下搅拌10小时。除去溶剂，残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供标题化合物。

[0285] 实施例58. N-{3-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺.
实施例58A. 6-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制
备实施例57的程序制备实施例58A，用实施例54A替代实施例54B，以提供标题化合物。

[0286] 实施例58B. 6-(2-氟-5-硝基苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例9A的程序制备实施例54B，用实施例58A替代实施例
1A，以提供标题化合物。

[0287] 实施例58C. 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例54B，用实施例58B替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0288] 实施例58D. 6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例58D，用实施例58D替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0289] 实施例58E. N-{3-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例58D，用实施例58E替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0290] 实施例59. 3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸乙酯. 实施例18B（0.090克，0.5毫摩尔）、3-(乙氧基羰基)苯基硼酸（0.107克，
0.55毫摩尔）、Pd(PPh3)4（0.058克，0.05毫摩尔）和碳酸钠（0.106克，1.0毫摩尔）在甲苯（4毫升）、乙醇（1毫升）和水（1毫升）中合并，将该混合物脱气并置于氮气下。反应混合物在90℃下加热2小时，然后冷却至室温。向这种溶液中加入2-苯氧基苯基硼酸（0.150克，
1.4毫摩尔）。将反应混合物在回流下加热整夜。在冷却至室温后，使该混合物在乙酸乙酯和水之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法提纯（硅胶，20-50%乙酸乙酯/己烷）以提供粗材料，其通过反相HPLC（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）进一步提纯以提供0.11克（52%）标题化合物。

[0291] 实施例60. 2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 使用Personal Chemistry Ermy’s optimizer微波进行合成。在各微波管中装入搅拌棒和0.1当量PdCl2(PPh3)2（15毫克）。在微波管中，加入实施例18B（39毫克，0.22毫摩尔）溶解在二氧杂环己烷（1.0毫升）中的溶液，接着加入在二氧杂环己烷（0.7毫升）中的1-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪（82毫克，0.26毫摩尔）。然后，加入434微升1M Cs2CO3水溶液。所得混合物在微波中在150℃下加热1800秒。在装有前述混合物的微波管中，加入2-苯氧基苯基硼酸（26毫克，0.12毫摩尔）在二氧杂环己烷（0.5毫升）中的溶液以及0.1当量PdCl2(PPh3)2（9毫克）和246微升1M Cs2CO3水溶液。将这加盖并放回微波中以在150℃下加热1800秒。过滤反应混合物并浓缩至干。将残留物溶解在1:1 DMSO/MeOH中。通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%梯度）提供TFA盐形式的标题化合物。

[0292] 实施例61. 2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例60的程序制备实施例61，用1-甲
基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪替代1-甲
基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪，以提供TFA盐形式的标题化合物。

[0293] 实施例62. N-[3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺.
实施例62A. 6-氯-2- 甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基 )哒
嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例9A的程序制备实施例62A，分别用实施例18B替代实施例1A和用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪替代2-氟-5-硝基苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0294] 实施例62B. 6-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例9A的程序制备实施例62B，用实施例62A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0295] 实施例62C. 2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例62C，用实施例62B替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0296] 实施例62D. 6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例58D，用实施例62D替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0297] 实施例62E. N-[3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例62E，用实施例62D替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0298] 实施例63. N-{3-[1- 甲基-4-(4- 甲基苯基 )-6-氧代-1,6- 二氢哒嗪-3-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺.实施例63A. 6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-2-甲基-5-对甲苯基哒嗪-3(2H)-酮. 在
实施例62D的制备中作为副产物分离标题化合物.
实施例63B. N-{3-[1-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-4-苯
氧基苯基}甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例63B，用实施例63A替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0299] 实施例64. 5-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例60的程序制备实施例64，用3-氨基-4-甲基苯基硼酸替代1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪，以提供TFA盐形式的标题化合物。

[0300] 实施例65. 4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲醛.实施例65A. 4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯甲醛. 4-甲酰基
苯基硼酸（1.18克，7.88毫摩尔）、实施例18B（1.34克，7.5毫摩尔）、双(三苯基膦)氯化钯(II)（0.26克，0.375毫摩尔）和碳酸钠（7.50毫升，15.00毫摩尔）在1,2-二甲氧基乙烷（18毫升）和水（12毫升）中合并，用氮气鼓泡15分钟并在90℃下在氮气下加热16小时。
使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分相。乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），用巯丙基硅胶处理30分钟，过滤并浓缩。通过色谱法提纯（硅胶，20-70%乙酸乙酯/己烷）提供标题化合物（1.2克，64%）。MS (APCI+) m/z 249 (M+H)+。

[0301] 实施例65B. 4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲醛. 来自实施例65A的产物（0.249克，1.0毫摩尔）、2-苯氧基苯基硼酸（0.257克，1.2毫摩尔）、双(三苯基膦)氯化钯(II)（0.035克，0.05毫摩尔）和碳酸钠（1.0毫升，
2.0毫摩尔）在1,2-二甲氧基乙烷（4.0毫升）中合并，用氩气鼓泡15分钟并在120℃下在氩气下加热60分钟。冷却该混合物并在乙酸乙酯和水之间分相。有机层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），用巯丙基硅胶处理20分钟，过滤并浓缩。通过色谱法提纯（硅胶，0-70%乙酸乙酯/己烷）提供标题化合物（0.38克，94%）。

[0302] 实施例66. 2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 用三乙酰氧基硼氢化钠（0.034克，0.163毫摩尔）处理来自实施例65B的产物（0.048克，0.125毫摩尔）、吗啉（0.016毫升，0.188毫摩尔）和乙酸（7.16微升，0.125毫摩尔）在二氯乙烷（0.625毫升）中的混合物并搅拌2小时。使反应混合物在乙酸乙酯和5%碳酸氢钠水溶液之间分相。分离有机层，干燥（Na2SO4）并浓缩。通过反相HPLC提纯（C18,
0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供三氟乙酸盐形式的标题化合物（0.050克，70%）。

[0303] 实施例67. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮. 根据实施例66的程序制备实施例67，用哌啶替代吗啉。通过反相HPLC提纯（C18, 0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供三氟乙酸盐形式的标题化合物（0.050克，
71%）。

[0304] 实施例68. 2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据实施例66的程序制备实施例68，用4-甲基哌啶替代吗啉。通过反相HPLC提纯（C18, 0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供三氟乙酸盐形式的标题化合物（0.050克，69%）。

[0305] 实施例69. 5-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据实施例66的程序制备实施例69，用二乙胺替代吗啉。通过反相HPLC提纯（C18, 0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供三氟乙酸盐形式的标题化合物（0.048克，69%）。

[0306] 实施例70. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮.
实施例70A. 4-(4-(1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)苄
基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯. 根据实施例66的程序制备实施例70A，用1-Boc-哌嗪替代吗啉，并且不经进一步提纯即用于下一步骤（0.052克，75%）。

[0307] 实施例70B. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮. 来自实施例70A的产物（0.052克，0.094毫摩尔）和三氟乙酸（0.5毫升）在二氯甲烷（1毫升）中搅拌1小时并浓缩。通过反相HPLC提纯（C18, 0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供双-三氟乙酸盐形式的标题化合物（0.024克，37%）。

[0308] 实施例71. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮. 根据实施例66的程序制备实施例71，用吡咯烷替代吗啉。通过反相HPLC提纯（C18, 0-100 % CH3CN/水（0.1%乙酸铵））提供标题化合物（0.048克，87%）。

[0309] 实施例72. 5-[4-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 向实施例65B的产物（0.09克，0.235毫摩尔）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液中逐滴加入甲基溴化镁（0.26毫升在四氢呋喃中的1M溶液，0.26毫摩尔）。将反应混合物在环境温度下在氮气下搅拌3小时。通过添加乙酸乙酯，将反应混合物淬灭，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，所得残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，0-100%乙酸乙酯/己烷梯度）以提供标题化合物（0.030克，18%收率）。

[0310] 实施例73. 5-[4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例72的程序制备实施例73，用异丙基溴化镁替代甲基溴化镁，以提供标题化合物。

[0311] 实施例74. 5-{4-[环戊基(羟基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例72的程序制备实施例74，用环戊基溴化镁替代甲基溴化镁，以提供标题化合物。

[0312] 实施例75. 5-[4-(1-羟基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例72的程序制备实施例75，用乙基溴化镁替代甲基溴化镁，以提供标题化合物。

[0313] 实施例76. 5-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例72的程序制备实施例76，用苯基溴化镁替代甲基溴化镁，以提供标题化合物。

[0314] 实施例77. 5-[4-(1-羟基丁-3-烯-1-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 向实施例65B的产物（0.2克，0.523毫摩尔）在二甲基甲酰胺（10毫升）中的溶液中加入铟（0.523毫摩尔，0.060克）并向该混合物中逐滴加入3-溴丙-1-烯（0.070克，0.575毫摩尔）。将反应混合物在环境温度下在氮气下搅拌2天。通过添加乙酸乙酯，将反应混合物淬灭，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，所得残留物通过反相HPLC（C18，CH3CN/水（10 mM NH4CO3），35-75%）提纯以提供标题化合物（0.30克，39%收率）。

[0315] 实施例78. 5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮.
实施例78A. 6-氯-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 实施例18B
（121毫克，0.726毫摩尔）、4-(甲氧基甲基)苯基硼酸（100毫克，0.559毫摩尔）、Pd(Ph3P)4（32毫克，0.028毫摩尔）和碳酸钠（118毫克，1.12毫摩尔）在甲苯（4毫升）、乙醇（1毫升）和水（1毫升）中的混合物在85℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过制备薄层色谱法（二氧化硅，3:1石油醚/乙酸乙酯）提纯以提供标题化合物（107毫克，0.404毫摩尔，72.4%+
收率）。MS (ESI+) m/z 265 (M+H)。

[0316] 实施例78B. 5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 2-苯氧基苯基硼酸（323毫克，1.511毫摩尔）、实施例78A（100毫克，0.378毫摩尔）、碳酸钾（157毫克，1.133毫摩尔）和Pd(dppf)Cl2 （30.9毫克，0.038毫摩尔）在
1,4-二氧杂环己烷（2毫升）和水（0.5毫升）中的混合物在微波反应器中在100℃下加热1小时。该混合物用乙酸乙酯（100毫升）稀释并用盐水（4 x 30毫升）洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过制备TLC（二氧化硅，100/1二氯甲烷/甲醇）提纯，接着通过制备HPLC（C18，水（10 mM NH4HCO3）/乙腈，35-75%梯度）提纯以提供标题化合物（73毫克，49%收率）。

[0317] 实施例79. 5-[4-(羟基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮.
实施例79A. 6-氯-5-(4-(羟基甲基)苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制
备实施例78A的程序制备实施例79A，用4-(羟基甲基)苯基硼酸替代4-(甲氧基甲基)苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0318] 实施例79B. 5-[4-(羟基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例78B的程序制备实施例79B，用实施例79A替代实施例78A，以提供标题化合物。

[0319] 实施例80. 乙酸4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄酯.实施例80A. 乙酸4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苄酯. 根据用
于制备实施例78A的程序制备实施例80A，用4-(乙酰氧基甲基)苯基硼酸替代4-(甲氧基甲基)苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0320] 实施例80B. 乙酸4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄酯. 根据用于制备实施例78B的程序制备实施例80B，用实施例80A替代实施例78A，以提供标题化合物。

[0321] 实施例81. 4-[1- 甲基 -6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯.实施例81A. 4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯. 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（1.73克，5.59毫摩尔）、5,6-二氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮（1.00克，5.59毫摩尔）、Pd(Ph3P)4（0.323克，0.279毫摩尔）和碳酸钠（1.18克，11.2毫摩尔）在甲苯（40毫升）、乙醇（10毫升）和水（10毫升）中的混合物在85℃下搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯（10毫升）稀释，经硅藻土过滤并减压浓缩。所得残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，2:1，石油醚/乙酸乙酯）以提供标题化合物（1.4克，74%收率）。

[0322] 实施例81B. 4-[1-甲基 -6-氧代-3-(2- 苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯. 2-苯氧基苯基硼酸（197毫克，0.921毫摩尔）、实施例81A（100毫克，0.307毫摩尔）、碳酸钾（127毫克，0.921毫摩尔）和Pd(dppf)Cl2（25.1毫克，0.031毫摩尔）在二氧杂环己烷（3毫升）和水（0.75毫升）中的混合物在微波条件下在130℃下加热2小时。反应混合物用乙酸乙酯（20毫升）稀释并用盐水（2 x 10毫升）洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，6:1至3:1梯度，石油醚/乙酸乙酯）以提供标题化合物（0.070克，47%收率）。

[0323] 实施例82. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮. 将实施例81B（0.3克，0.650毫摩尔）溶解在HCl的二氧杂环己烷溶液（2M，
10毫升）中并将该混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂。粗材料通过快速色谱法（Redi-Sep C-18柱，0-100%乙腈/水（NH4OAc缓冲剂））提纯以提供标题化合物。

[0324] 实施例83. 2-甲基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 将氰基硼氢化钠（0.027克，0.422毫摩尔）添加到实施例82（0.070克，0.18毫摩尔）、甲醛（37%溶液）（0.131毫升，1.759毫摩尔）和乙酸（0.013毫升，0.229毫摩尔）在甲醇（2毫升）中的溶液中并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并在减压下蒸发甲醇。残留物用水稀释并用乙酸乙酯（2 x25毫升）萃取。将合并的有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备TLC（二氧化硅，15:1 CH2Cl2/MeOH）提纯以提供标题化合物。

[0325] 实施例84. 5-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 将乙酰氯（0.021克，0.264毫摩尔）添加到实施例82（0.070克，0.18毫摩尔）和三乙胺（0.049毫升，0.35毫摩尔）在四氢呋喃（2毫升）中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。粗制反应混合物用乙酸乙酯（20毫升）稀释并用水（15毫升）和盐水（15毫升）洗涤，过滤并浓缩。粗制残留物通过制备TLC（硅胶，20:1二氯甲烷/甲醇）提纯以提供标题化合物。

[0326] 实施例85. 2-甲基-5-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 将甲磺酰氯（0.026克，0.226毫摩尔）添加到实施例82（0.06克，0.15毫摩尔）和三乙胺（0.042毫升，0.30毫摩尔）在四氢呋喃（2毫升）中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。粗制反应混合物用乙酸乙酯（20毫升）稀释，用水（15毫升）和盐水（15毫升）洗涤，过滤并浓缩。粗制材料通过制备TLC（硅胶，20:1二氯甲烷/甲醇）提纯以提供标题化合物。

[0327] 实施例86. 4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯. 在氩气下向实施例81B（0.090克，0.20毫摩尔）在甲醇（4毫升）中的溶液中加入Pd/C（0.021克，0.020毫摩尔），将该反应用氢气脱气三次并在氢气氛下在20℃下搅拌6小时。反应混合物经硅藻土过滤并浓缩以提供标题化合物（0.09克，100%收率）。

[0328] 实施例87. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮. 将实施例86（0.3克，0.650毫摩尔）溶解在HCl的二氧杂环己烷溶液（2M, 10毫升）中并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，残留物通过快速色谱法（Redi-Sep C-18柱，0-100%乙腈/水（NH4OAc缓冲剂））提纯以提供标题化合物。

[0329] 实施例 88. 2-甲基-5-(1-甲基哌啶 -4-基)-6-(2-苯氧基苯基) 哒嗪-3(2H)-酮. 将氰基硼氢化钠（0.027克，0.422毫摩尔）添加到实施例87（0.070克，
0.18毫摩尔）、甲醛（37%溶液）（0.131毫升，1.759毫摩尔）和乙酸（0.013毫升，0.229毫摩尔）在甲醇（2毫升）中的溶液中并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并在减压下蒸发甲醇。残留物用水稀释并用乙酸乙酯（2 x 25毫升）萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备TLC（二氧化硅，15:1二氯甲烷/甲醇）提纯以提供标题化合物（38毫克，57.5%收率）。

[0330] 实施例89. 5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 将乙酰氯（0.021克，0.264毫摩尔）添加到实施例87（0.070克，0.18毫摩尔）和Et3N（0.049毫升，0.352毫摩尔）在四氢呋喃（2毫升）中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。粗材料用乙酸乙酯（20毫升）稀释，用水（15毫升）和盐水（15毫升）洗涤，过滤并浓缩。粗制残留物通过制备TLC（硅胶，20:1二氯甲烷/甲醇）提纯以提供标题化合物（49毫克，0.121毫摩尔，69.0%收率）。

[0331] 实施例90. 2-甲基-5-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 将甲磺酰氯（0.026克，0.226毫摩尔）添加到实施例87（0.060克，0.15毫摩尔）和三乙胺（0.042毫升，0.302毫摩尔）在四氢呋喃（2毫升）中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。粗材料用乙酸乙酯（20毫升）稀释，用水（15毫升）和盐水（15毫升）洗涤，过滤并浓缩。粗材料通过制备TLC（硅胶，20:1二氯甲烷/甲醇）提纯以提供标题化合物（46毫克，69.4%收率）。

[0332] 实施例91. 2-甲基-5-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮.实施例91A. 6-氯-2-甲基-5-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)哒
嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例78A的程序制备实施例91A，用4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基硼酸替代4-(甲氧基甲基)苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0333] 实施例91B. 2-甲基-5-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例78B的程序制备实施例91B，用实施例91A替代实施例78A，以提供标题化合物。

[0334] 实施例92. 3-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}丙酸甲酯.实施例92A. 3-(4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)丙酸甲
酯. 根据用于制备实施例78A的程序制备实施例92A，用4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯基硼酸替代4-(甲氧基甲基)苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0335] 实施例92B3-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}丙酸甲
酯. 根据用于制备实施例78B的程序制备实施例92B，用实施例92A替代实施例78A，以提供标题化合物。

[0336] 实施例93. 5-(4-苄基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮.实施例93A. 5-(4-苄基苯基)-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例
78A的程序制备实施例93A，用4-苄基苯基硼酸替代4-(甲氧基甲基)苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0337] 实施例93B. 5-(4-苄基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例78B的程序制备实施例93B，用实施例93A替代实施例78A，以提供标题化合物。

[0338] 实施例94. {4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙腈.实施例94A. 2-(4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)乙腈. 根
据用于制备实施例78A的程序制备实施例94A，用4-(氰基甲基)苯基硼酸替代4-(甲氧基甲基)苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0339] 实施例94B. {4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙腈. 根据用于制备实施例78B的程序制备实施例94B，用实施例94A替代实施例78A，以提供标题化合物。

[0340] 实施例95. 5-[4-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮.实施例95A. 6- 氯-5-(4-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基 )苯基 )-2-甲基
哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例78A的程序制备实施例95A，用4-(5,6-二
氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)苯基硼酸替代4-(甲氧基甲基)苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0341] 实施例95B. 5-[4-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例78B的程序制备实施例95B，用实施例95A替代实施例78A，以提供标题化合物。

[0342] 实施例96. 2-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮.
实施例96A. 6-氯-5-(4-异丁基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施
例78A的程序制备实施例96A，用4-异丁基苯基硼酸替代4-(甲氧基甲基)苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0343] 实施例96B. 2-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例78B的程序制备实施例96B，用实施例96A替代实施例78A，以提供标题化合物。

[0344] 实施例97. {4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酸乙酯.实施例97A. 2-(4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)乙酸乙
酯. 根据用于制备实施例78A的程序制备实施例97A，用4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基硼酸替代4-(甲氧基甲基)苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0345] 实施例97B. {4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酸乙酯. 根据用于制备实施例78B的程序制备实施例97B，用实施例97A替代实施例78A，以提供标题化合物。

[0346] 实施例98. N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}甲磺酰胺.实施例98A. N-(4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苄基)乙磺酰
胺. 根据用于制备实施例78A的程序制备实施例98A，用4-(乙基磺酰氨基甲基)苯基硼酸替代4-(甲氧基甲基)苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0347] 实施例98B. N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}甲磺酰胺. 根据用于制备实施例78B的程序制备实施例98B，用实施例98A替代实施例78A，以提供标题化合物。

[0348] 实施例99. N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}乙酰胺.实施例99A. N-(4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苄基)乙酰胺. 根
据用于制备实施例78A的程序制备实施例99A，用4-(乙酰氨基甲基)苯基硼酸替代4-(甲氧基甲基)苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0349] 实施例99B. N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}乙酰胺. 根据用于制备实施例78B的程序制备实施例99B，用实施例99A替代实施例78A，以提供标题化合物。

[0350] 实施例100. N-(2-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙基)乙酰胺.
实施例100A. N-(4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯乙基)乙酰
胺. 根据用于制备实施例78A的程序制备实施例100A，用4-(2-乙酰氨基乙基)苯基硼酸替代4-(甲氧基甲基)苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0351] 实施例100B. N-(2-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙基)乙酰胺. 根据用于制备实施例78B的程序制备实施例100B，用实施例100A替代实施例78A，以提供标题化合物。

[0352] 实施例101. 5-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮.
实施例101A. 6-氯-5-(4-(3-羟基丙基)苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于
制备实施例78A的程序制备实施例101A，用4-(3-羟基丙基)苯基硼酸替代4-(甲氧基甲基)苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0353] 实施例101B. 5-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例78B的程序制备实施例101B，用实施例101A替代实施例78A，以提供标题化合物。

[0354] 实施例102. 4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸甲酯. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例102，用1,4-二氧杂环己烷中的4-(甲氧基羰基)苯基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。%)。

[0355] 实施例103. 2- 甲基-5-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基 )-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例103，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)-1H- 吡唑替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0356] 实施例104. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例104，用吡啶-4-基-硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0357] 实施例105. N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酰胺. 在4毫升微波管瓶中装入搅拌棒、实施例18B（40毫克，0.22毫摩尔）在二氧杂环己烷（1毫升）中的溶液、N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺单体（87毫克，1.5当量，0.34毫摩尔）在二氧杂环己烷（1毫升）中的溶液、在水（.45毫升）中的碳酸铯（145毫克，2当量，0.44毫摩尔）以及Silicat树脂（82毫克，0.1当量，0.27载量）。将这置于并联的双模式微波系统Anton Parr中并使其在135℃下加热30分钟。在完成后，过滤粗材料，干燥并通过反相HPLC提纯（C18, 0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））以提供N-(4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)乙酰胺中间体（35毫克，0.13毫摩尔），然后将其溶解在二氧杂环己烷（1毫升）中，向其中加入在二氧杂环己烷中的过量2-苯氧基苯基硼酸（45毫克，1.6当量， 0.20毫摩尔）、在水（0.130毫升）中的碳酸铯（41毫克，1当量，0.12毫摩尔）和Silicat树脂（93毫克，0.2当量，0.27载量）。
再将这置于并联的双模式微波系统Anton Parr中并使其在135℃下加热30分钟。在完成后，过滤粗材料，干燥并通过反相HPLC提纯（C18, 0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））以提供标题化合物。

[0358] 实施例106. N-{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例106，用N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0359] 实施例107. 5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例107，用4-乙氧基-3-氟苯基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0360] 实施例108. N,N-二甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例108，用4-(二甲基氨甲酰基)苯基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0361] 实施例109. N,N-二甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例109，用3-(二甲基氨甲酰基)苯基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0362] 实施例110. 2-甲基-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例110，用3-异丁氧基苯基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0363] 实施例111. 5-[3-氟-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例111，用3-氟-4-异丙氧基苯基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0364] 实施例112. 4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例112，用4-氨磺酰基苯基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0365] 实施例113. 5-(1- 苄基-1H- 吡唑-4-基 )-2-甲基 -6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例113，用1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)-1H- 吡唑替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0366] 实施例114. N-环丙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例114，用4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0367] 实施例115. 5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例115，用3,5-二
甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0368] 实施例116. 5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例116，用6-甲氧基吡啶-3-基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0369] 实施例117. 5-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例117，用4-乙氧基苯基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0370] 实施例 118. 5-( 异喹啉 -4-基 )-2- 甲基-6-(2- 苯氧基苯基 ) 哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例118，用异喹啉-4-基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0371] 实施例119. N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}甲磺酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例119，用4-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0372] 实施例120. N-{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}甲磺酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例120，用3-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0373] 实施例121. N-{5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-基}乙酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例121，用5-乙酰氨基吡啶-3-基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0374] 实施例122. N-甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例122，用5-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0375] 实施例123. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例123，用6-异丙氧基吡啶-3-基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0376] 实施例124. 5-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例124，用3-乙酰基-2-氟苯基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0377] 实施例125. 5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例125，用2,6-二甲氧基吡啶-3-基硼酸替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0378] 实施例126. 2-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸甲酯. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例126，用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0379] 实施例127. N-甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例127，用
N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0380] 实施例128. N-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例128，用
N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0381] 实施例129. 2-甲基 -5-[1-(3-甲基丁基)-1H- 吡唑-4-基]-6-(2- 苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例129，用
1-异戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0382] 实施例130. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例130，用2-异丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0383] 实施例131. 5-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例131，用5-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑替代N-(4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0384] 实施例132. 5-(5- 乙酰基 -2-氟苯基 )-2-甲基 -6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例132，用1-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酮替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0385] 实施例133. 5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例133，用2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂芑-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0386] 实施例134. 5-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例134，用2-(3-(1-甲氧基乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代N-(4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0387] 实施例135. 5-[4-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例135，用2-(4-(1-甲氧基乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代N-(4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0388] 实施例136. 5-(3-乙氧基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例136，用2-(3-乙氧基-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0389] 实施例137. 5-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例137，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[c][1,2,5]噻二唑替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0390] 实施例138. 5-[5-(苄基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例138，用N-苄
基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0391] 实施例139. 2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例139，用4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0392] 实施例140. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例140，用
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0393] 实施例141. 2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例141，用4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吗啉替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0394] 实施例142. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(硫代吗啉-4-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例142，用(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)(硫代吗啉代)甲酮替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0395] 实施例143. 5-[5-(环戊基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例143，用N-环
戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0396] 实施例144. N-环丙基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例144，
用N-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0397] 实施例145. N-环戊基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例145，
用N-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0398] 实施例146. N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例146，用
N,N-二乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0399] 实施例147. 2- 甲基 -5-[4-(吗啉-4-基羰基 )苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例147，用吗啉代(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0400] 实施例148. N-环己基-N-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例148，用N-环己基-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0401] 实施例149. 2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例149，用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0402] 实施例150. N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例150，用N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0403] 实施例151. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例151，用1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0404] 实施例152. 3-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例152，用3-氟-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0405] 实施例153. 2-甲基-5-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例153，用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0406] 实施例154. 2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例154，用(4-甲基哌啶-1-基)(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0407] 实施例155. 2-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例155，用2-氟-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0408] 实施例156. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例156，用1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)吡咯烷替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0409] 实施例157. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例157，用哌
啶-1-基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0410] 实施例158. N,N-二乙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例158，用
N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0411] 实施例159. N-甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例159，用
N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0412] 实施例160. N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例160，用
N,N-二乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0413] 实施例161. 2-甲基-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例161，用1-甲
基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0414] 实施例 162. 2- 甲基 -5-(6-{[2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例162，用N-(2-吗啉代乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0415] 实施例163. N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例163，用N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0416] 实施例164. 5-[6-(苄基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例164，用N-苄
基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0417] 实施例165. N-(2-氰乙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例165，用N-(2-氰乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0418] 实施例166. 2-甲基-5-[5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例166，用4-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0419] 实施例167. N,N-二乙基-3-氟-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例167，用N,N-二乙基-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0420] 实施例168. N-叔丁基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例168，用
N-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0421] 实施例169. N-环戊基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例169，用
N-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0422] 实施例170. 4-[1-甲基 -6-氧代-3-(2- 苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例170，用N-异丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0423] 实施例171. N-(3-甲氧基丙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例171，用N-(3-甲氧基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0424] 实施例172. 2-甲基-5-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例172，用4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0425] 实施例173. N-(2-甲氧基乙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例173，用N-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0426] 实施例174. 2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例174，用1-甲
基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0427] 实施例175. 2- 甲基 -5-[3-(吗啉-4-基羰基 )苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例175，用吗啉代(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0428] 实施例176. 2-甲基-5-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例176，用2-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0429] 实施例177. N-环丙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例177，用
N-环丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0430] 实施例178. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例178，用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)吡咯烷替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0431] 实施例179. 2-甲基-5-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例179，用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0432] 实施例180. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例180，用1-异丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0433] 实施例181. N,N-二乙基-2-氟-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例181，用N,N-二乙基-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0434] 实施例182. N-苄基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例182，用
N-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0435] 实施例183. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例183，用吡咯
烷-1-基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0436] 实施例 184. 2- 甲基 -6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-( 哌啶 -1-基 ) 吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例184，用2-(哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0437] 实施例185. N-环己基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例185，用
N-环己基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0438] 实施例186. N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例186，用N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0439] 实施例187. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[(苯基氨基)甲基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例187，用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0440] 实施例188. 2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例188，用2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0441] 实施例189. {4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酸甲酯. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例189，用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0442] 实施例190. 5-(5-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例190，用3-乙氧
基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0443] 实施例 191. 2-甲基-5-[4-(甲基氨基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基 )哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例191，用N-甲
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0444] 实施例192. 5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例192，用N,N-二
甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0445] 实施例193. {3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙腈. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例193，用2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙腈替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0446] 实施例194. 2- 甲基-5-(1- 甲基-1H-吡咯-2-基 )-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例194，用1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)-1H- 吡咯替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0447] 实施例195. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例195，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0448] 实施例196. 2- 甲基-5-(6- 甲基吡啶-3- 基)-6-(2-苯氧基苯基 )哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例196，用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0449] 实施例197. 5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例197，用2-(3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0450] 实施例198. 2-甲基-5-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例198，用4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0451] 实施例199. 5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例199，用2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0452] 实施例200. 5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例200，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0453] 实施例201. 5-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例201，用1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酮替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0454] 实施例202. N-乙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例202，用
N-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0455] 实施例203. 5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例203，用2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0456] 实施例204. 5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例204，用1,5-二
甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0457] 实施例205. 2- 甲基-5-(2- 甲基吡啶-4- 基)-6-(2-苯氧基苯基 )哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例205，用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0458] 实施例206. 2-甲基 -5-[1-(2-甲基丙基)-1H- 吡唑-4-基]-6-(2- 苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例206，用
1-异丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0459] 实施例207. 2- 甲基-5-(4- 甲基吡啶-3- 基)-6-(2-苯氧基苯基 )哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例207，用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0460] 实施例208. 2- 甲基-5-(1- 甲基-1H-吲哚-5-基 )-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例208，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)-1H- 吲哚替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0461] 实施例209. 5-[3-(二甲基氨基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例209，用N,N-二甲
基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0462] 实施例210. 5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例210，用2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0463] 实施例211. 2-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例211，用4,4,5,5-四甲
基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代N-(4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0464] 实施例212. 5-(1- 乙基-1H- 吡唑-4-基 )-2-甲基 -6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例212，用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)-1H- 吡唑替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0465] 实施例213. 5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例213，用3-甲氧
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0466] 实施例214. 2- 甲基-5-(1- 甲基-1H-吲哚-2-基 )-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例214，用1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)-1H- 吲哚替代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0467] 实施例215. N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例215，
用N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0468] 实施例216. 5-[5-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例105的程序制备实施例216，用N,N-二
甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺替代
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以提供标题化合物。

[0469] 实施例217. 5-丁基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮.实施例217A. 5-丁基-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 实施例18B（0.537克，3毫摩
尔）、(E)-3-(三丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯（1.226克，3.15毫摩尔）和四（0.173克，0.150毫摩尔）在二氧杂环己烷（20毫升）中的混合物在80℃下加热整夜。在减压下除去溶剂，残留物通过在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱法提纯以产生0.15克（25%）标题化合物。

[0470] 实施例217B. 5-丁基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例217B，用实施例217A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0471] 实施例218. 1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯.实施例218A. 3-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯. 3,6-二氯哒嗪-4-甲酸
甲酯（12克，58.0毫摩尔）在乙酸（45毫升）中在130℃下加热2小时。在冷却至室温后，在减压下除去溶剂以产生白色固体（10克），其含有45%的所需产物。粗产物直接用于下一步骤。

[0472] 实施例218B. 3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯. 根据用于制备实施例1A的程序制备实施例218B，用实施例218A替代6-氯哒嗪-3(2H)-酮，以提供标题化合物。

[0473] 实施例218C. 1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例218C，用实施例218B替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0474] 实施例219. (2E)-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]丙-2-烯酸甲酯.
实施例219A. (E)-3-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)丙烯酸乙酯.
根据用于制备实施例9A的程序制备实施例219A，分别用实施例18B替代实施例1A和用(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙烯酸乙酯替代2-氟-5-硝基苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0475] 实施例219B. (2E)-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]丙-2-烯酸甲酯. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例219B，用实施例
219A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0476] 实施例220. 3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]丙酸甲酯. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例219B，用实施例219B替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0477] 实施例221. 5-乙酰基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮.实施例221A. 6-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备
实施例217A的程序制备实施例218C，用三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷替代(E)-3-(三丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯以提供标题化合物。

[0478] 实施例221B. 5-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例221B，用实施例221A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0479] 实施例221C. 5-乙酰基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮. 用1.0 N HCl（1.3毫升，1.3毫摩尔）处理在四氢呋喃（5毫升）中的实施例221B（0.11克，0.316毫摩尔）。反应混合物在60℃下加热1小时。除去溶剂，残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供0.085克（84%）标题化合物。

[0480] 实施例222. 6-(2-苄基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮. 三氟甲磺酸2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯酯（0.232克，0.694毫摩尔）、2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（0.182克，0.833毫摩尔）、氟化铯（0.211, 1.39毫摩尔）和PdCl2(dppf)（0.025克，0.035毫摩尔）在二氧杂环己烷（5毫升）中的混合物在75℃下加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度并减压浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，10-50%乙酸乙酯/己烷梯度）以提供标题化合物。

[0481] 实施例223. 1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例223，用5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0482] 实施例224. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺. 1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮（Synchem Inc. 0.056克，0.24毫摩尔）、来自实施例261C的产物（0.068克，0.2毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(0)（0.012克，0.01毫摩尔）和碳酸钠2M（0.2毫升，0.40毫摩尔）在甲苯（1毫升）、乙醇（0.25毫升）和水（0.5毫升）中的混合物借助微波在110℃下加热30分钟。反应混合物经0.45μm Nylon过滤片过滤以除去固体，并使滤液在乙酸乙酯和盐水之间分相。分离有机层并浓缩。通过反相HPLC提纯（C18，0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供标题化合物（0.028克，37%）。

[0483] 实施例225. {[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨磺酰基}乙酸甲酯.实施例225A. 5-(2-氟-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施
例9A的程序制备实施例225A，用5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0484] 实施例225B. 1-甲基-5-(5-硝基-2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例225B，用实施例225A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0485] 实施例225C. 5-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例225B，用实施例225B替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0486] 实施例225D. {[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨磺酰基}乙酸甲酯. 实施例225C（0.04克，0.137毫摩尔）、2,2,2-三氟乙磺酰氯（0.062克，0.342毫摩尔）和三乙胺（0.055克，0.4毫摩尔）在二氯甲烷（3毫升）中的混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，并将残留物置于（taken up）二氧杂环己烷（1毫升）、甲醇（1毫升）和1.0 N NaOH（1毫升）中。将反应混合物在90℃下加热1小时。在减压下部分除去溶剂并使残留物在水和乙酸乙酯之间分相。水相用10% HCl中和并用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供0.026克（19%）标题化合物。

[0487] 实施例226. {[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨磺酰基}乙酸. 在实施例225D的合成中作为副产物获得实施例226。

[0488] 实施例227. 1-甲基-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺酰胺. 来自实施例225C的产物（0.044克，0.15毫摩尔）、1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯（0.033克，0.180毫摩尔）和三乙胺（0.042毫升，0.30毫摩尔）在二氯甲烷（0.75毫升）中合并，在60℃下加热2小时并浓缩。通过色谱法提纯（硅胶，0-3%甲醇/二氯甲烷）提供标题化合物（0.038克，56%）。

[0489] 实施例228. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺酰胺. 来自实施例225C的产物（0.044克，0.15毫摩尔）、1H-咪唑-4-磺酰氯（0.03克，0.180毫摩尔）和三乙胺（0.042毫升，0.30毫摩尔）在二甲基甲酰胺（0.75毫升）中合并，并在60℃下加热24小时。使反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分相。分离有机层并浓缩。通过反相HPLC提纯（C18，0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供三氟乙酸盐形式的标题化合物（0.004克，4%）。

[0490] 实施例229. 2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙磺酰胺. 实施例225C（0.04克，0.137毫摩尔）、2,2,2-三氟乙磺酰氯（0.037克，0.205毫摩尔）和三乙胺（0.042克，0.41毫摩尔）在二氯甲烷（3毫升）中的混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供0.035克（59%）标题化合物。

[0491] 实施例230. N-甲基-N'-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]磺二酰胺. 根据用于制备实施例229的程序制备实施例230，用甲基氨磺酰氯替代2,2,2-三氟乙磺酰氯，以提供标题化合物。

[0492] 实施例231. N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺.实施例231A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基 )吡
啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例231A，分别用4-(三氟甲基)酚替代苯酚和用实施例225A替代实施例9A以提供标题化合物。

[0493] 实施例231B. 5-(5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例231B，用实施例231A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0494] 实施例231C. N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例231C，用实施例231B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0495] 实施例232. N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.实施例232A. 5-(2-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用
于制备实施例9B的程序制备实施例232A，分别用4-氟酚替代苯酚和用实施例225A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0496] 实施例232B. 5-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例232B，用实施例232A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0497] 实施例232C. N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例232C，用实施例232B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0498] 实施例233. N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.实施例233A. 5-(2-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用
于制备实施例9B的程序制备实施例233A，分别用4-氯酚替代苯酚和用实施例225A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0499] 实施例233B. 5-(5-氨基-2-(4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例233B，用实施例233A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0500] 实施例233C. N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例233C，用实施例233B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0501] 实施例234. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲磺酰胺.实施例234A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-(吡啶-3-基氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮.
根据用于制备实施例9B的程序制备实施例234A，分别用吡啶-3-醇替代苯酚和用实施例
225A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0502] 实施例234B. 5-(5-氨基-2-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 实施例234A（340.4毫克，1.053毫摩尔）、铁（294毫克，5.26毫摩尔）和氯化铵（113毫克，2.106毫摩尔）在乙醇（12毫升）、四氢呋喃（12毫升）和水（4毫升）中合并，然后使其在
100℃下回流2小时。刚好在回流下冷却该混合物，经硅藻土真空过滤，滤饼用温甲醇（3x35毫升）洗涤。滤液在减压下浓缩，使残留物在饱和NaHCO3 水溶液和乙酸乙酯之间分相。合并的有机物用盐水洗涤，干燥（MgSO4），重力过滤并浓缩以产生标题化合物。

[0503] 实施例234C. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例234C，用实施例234B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0504] 实施例235. N-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.实施例235A. 5-(2-(2-氯苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用
于制备实施例9B的程序制备实施例235A，分别用2-氯酚替代苯酚和用实施例225A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0505] 实施例235B. 5-(5-氨基-2-(2-氯苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例224B的程序制备实施例235B，用实施例235A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0506] 实施例235C. N-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例235C，用实施例235B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0507] 实施例236. N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺.实施例236A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基 )吡
啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例236A，分别用2-(三氟甲基)酚替代苯酚和用实施例225A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0508] 实施例236B. 5-(5-氨基-2-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例236B，用实施例236A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0509] 实施例236C. N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例236C，用实施例236B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0510] 实施例237. N-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.实施例237A. 2-(2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-硝基苯氧基)苄
腈. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例237A，分别用2-羟基苄腈替代苯酚和用实施例225A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0511] 实施例237B. 2-(4-氨基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)苄腈. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例237B，用实施例237A替代实施例
234A，以提供标题化合物。

[0512] 实施例237C. N-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例237C，用实施例
237B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0513] 实施例238. N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.
实施例238A. 5-(2-(2-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例238A，分别用2-甲氧基酚替代苯酚和用实施例225A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0514] 实施例238B. 5-(5-氨基-2-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例238B，用实施例238A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0515] 实施例238C. N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例238C，用实施例
238B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0516] 实施例239. N-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.实施例239A. 5-(2-(2-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用
于制备实施例9B的程序制备实施例239A，分别用2-氟酚替代苯酚和用实施例225A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0517] 实施例239B. 5-(5-氨基-2-(2-氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例239B，用实施例239A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0518] 实施例239C. N-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例239C，用实施例239B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0519] 实施例240. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.
实施例240A. 5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例239A，分别用2,4-二氟酚替代苯酚和用实施例225A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0520] 实施例240B. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例240B，用实施例240A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0521] 实施例240C. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例240C，用实施例
240B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0522] 实施例241. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例241，分别用乙磺酰氯替代甲磺酰氯和用实施例240B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0523] 实施例242. N-[4-(3,5-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.
实施例242A. 5-(2-(3,5-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例242A，分别用3,5-二氟酚替代苯酚和用实施例225A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0524] 实施例242B. 5-(5-氨基-2-(3,5-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例242B，用实施例242A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0525] 实施例242C. N-[4-(3,5-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例242C，用实施例
242B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0526] 实施例243. N-[4-(3-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.实施例243A. 5-(2-(3-氯苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用
于制备实施例9B的程序制备实施例243A，分别用3-氯酚替代苯酚和用实施例225A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0527] 实施例243B. 5-(5-氨基-2-(3-氯苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例243B，用实施例243A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0528] 实施例243C. N-[4-(3-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例243C，用实施例243B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0529] 实施例244. N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺.实施例244A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基 )吡
啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例244A，分别用3-(三氟甲基)酚替代苯酚和用实施例225A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0530] 实施例244B. 5-(5-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例244B，用实施例244A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0531] 实施例244C. N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例244C，用实施例244B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0532] 实施例245. N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.实施例245A. 3-(2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-硝基苯氧基)苄
腈. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例245A，分别用3-羟基苄腈替代苯酚和用实施例225A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0533] 实施例245B. 3-(4-氨基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)苄腈. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例245B，用实施例245A替代实施例
234A，以提供标题化合物。

[0534] 实施例245C. N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例245C，用实施例
245B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0535] 实施例246. N-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.实施例246A. 5-(2-(3-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用
于制备实施例9B的程序制备实施例246A，分别用3-氟酚替代苯酚和用实施例225A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0536] 实施例246B. 5-(5-氨基-2-(3-氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例246B，用实施例246A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0537] 实施例246C. N-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例246C，用实施例246B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0538] 实施例247. N-[4-(环己氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.实施例247A. 5-(2-(环己氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 环己醇
（48.4毫克，0.483毫摩尔）和氢化钠（56.4毫克，1.410毫摩尔）在无水四氢呋喃（5毫升）中合并。发生起泡且该不透明混合物在环境温度下搅拌1小时。加入实施例225A（100毫克，0.403毫摩尔）并将该混合物加热至50℃ 2小时。加入冷水（10毫升）且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩以产生标题化合物。

[0539] 实施例247B. 5-(5-氨基-2-(环己氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例247B，用实施例247A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0540] 实施例247C. N-[4-(环己氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例247C，用实施例247B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0541] 实施例248. N-[4-(环戊氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.实施例248A. 5-(2-(环戊氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于
制备实施例247A的程序制备实施例248A，用环戊醇替代环己醇，以提供标题化合物。

[0542] 实施例248B. 5-(5-氨基-2-(环戊氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例248B，用实施例248A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0543] 实施例248C. N-[4-(环戊氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例248C，用实施例248B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0544] 实施例249. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]甲磺酰胺.实施例249A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮.
根据用于制备实施例247A的程序制备实施例249A，用四氢呋喃-3-醇替代环己醇，以提供标题化合物。

[0545] 实施例249B. 5-(5-氨基-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例249B，用实施例249A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0546] 实施例249C. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例249C，用实施例249B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0547] 实施例250. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲磺酰胺.实施例250A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)
吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例247A的程序制备实施例250A，用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇替代环己醇，以提供标题化合物。

[0548] 实施例250B. 5-(5-氨基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例250B，用实施例250A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0549] 实施例250C. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例250C，用实施例250B替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0550] 实施例251. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺. 1H-吡咯-2-甲酸（0.018克，0.164毫摩尔）、草酰氯（0.035克，
0.274毫摩尔）和二甲基甲酰胺（1滴）在二氯甲烷（3毫升）中的混合物在环境温度下搅拌
1小时。在减压下蒸发溶剂，残留物用甲苯（2毫升）处理，然后在减压下蒸发。将残留物溶解在二氯甲烷（2毫升）中，然后添加到实施例225C（0.040克，0.137毫摩尔）和三乙胺（0.055克，0.547毫摩尔）在二氯甲烷（3毫升）中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），
0-100%）以提供标题化合物（0.035克，66%）。

[0551] 实施例252. (2-{[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯. 来自实施例225C的产物（0.058克，0.2毫摩尔）、Boc-甘氨酸（0.042克，0.240毫摩尔）、三乙胺（0.098毫升，0.70毫摩尔）和HATU（0.091克，0.240毫摩尔）在DMSO（1.2毫升）中合并，搅拌1小时并在乙酸乙酯和盐水之间分相。分离有机层并浓缩。通过色谱法提纯（硅胶，1-4%甲醇/二氯甲烷）提供标题化合物（0.071克，79%）。

[0552] 实施例253. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甘氨酰胺. 来自实施例252的产物（0.071克，0.158毫摩尔）和三氟乙酸（0.5毫升）在二氯甲烷（1毫升）中搅拌1小时并浓缩。通过反相HPLC提纯（C18，0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供三氟乙酸盐形式的标题化合物（0.060克，81%）。

[0553] 实施例254. 1-甲基-5-[2-苯氧基-5-(吡啶-2-基氨基 )苯基] 吡啶-2(1H)-酮. 将实施例225C（0.035克，0.120毫摩尔）、2-溴吡啶（0.023克，0.144毫摩尔）、2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺（0.0071克，0.018毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.0055克，0.006毫摩尔）和Cs2CO3（0.055克，0.168毫摩尔）在二氧杂环己烷（1毫升）中的混合物脱气并用氮气回填几次。反应混合物在100℃下加热整夜。在冷却至室温后，使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。
合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供0.019克（33%）TFA盐形式的标题化合物。

[0554] 实施例255. N-乙基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺酰胺.实施例255A. 3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯-1-磺酰氯.
在冰冷却下，将亚硫酰氯（2毫升）经20分钟逐滴添加到水（8毫升）中。将该混合物搅拌整夜12小时以产生含SO2的溶液。单独地，在0℃下将实施例225C（0.3克，1.026毫摩尔）添加到浓HCl（8毫升）和二氧杂环己烷（6毫升）中。将该溶液搅拌5分钟。在0℃下向这种悬浮液/溶液中逐滴加入在水（2毫升）中的亚硝酸钠（0.078克，1.129毫摩尔）。将该溶液在0℃下搅拌3小时。向该含SO2的溶液中加入氯化铜(I)（0.020克，0.205毫摩尔）。然后，在0℃下向这种溶液中加入重氮化的实施例225C。将该溶液搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，将残留物置于（taken up）四氢呋喃中，其直接用于下一反应。

[0555] 实施例255B. N-乙基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺酰胺. 1/4的含有实施例255A的四氢呋喃溶液用过量乙胺/四氢呋喃处理。该溶液在环境温度下搅拌3小时。除去溶剂，残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供0.010克标题化合物。

[0556] 实施例256. 3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺酰胺.1/4的含有实施例255A的四氢呋喃溶液用过量浓氢氧化铵处理。将该溶液搅拌3小时。除去溶剂，残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供0.010克标题化合物。

[0557] 实施例257. N-[2-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺.实施例257A. 5-(2-氟-4-甲基 -5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 .
4-溴-5-氟-2-硝基甲苯（Aldrich, 0.234克，1.0毫摩尔）、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮（Synchem, Inc.0.235克，1.0毫摩尔）、双(三苯基膦)氯化钯(II)（0.035克，0.05毫摩尔）和碳酸钠2M（1.5毫升，3.0毫摩尔）在DME（4毫升）和水（4.0毫升）中合并，用氮气鼓泡并借助微波在120℃下加热30分钟。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分相。乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），用巯丙基硅胶处理30分钟，过滤并浓缩以提供标题化合物（0.262克，99%）。

[0558] 实施例257B. 1-甲基-5-(4-甲基-5-硝基-2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮. 来自实施例257A的产物（0.262克，1.0毫摩尔）、苯酚（0.104克，1.1毫摩尔）和碳酸铯（0.358克，1.1毫摩尔）在DMSO（5毫升）中合并，并在氮气下在100℃下加热30分钟。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分相。有机层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩以提供标题化合物（0.31克，92%）。

[0559] 实施例257C. 5-(5-氨基-4-甲基-2-苯氧基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 来自实施例257B的产物（0.336克，1.0毫摩尔）、铁（0.279克，5.0毫摩尔）和氯化铵（0.080克，1.5毫摩尔）在乙醇（9毫升）、四氢呋喃（9毫升）和水（3毫升）的溶剂混合物中合并，并在剧烈搅拌下在95℃下加热1.5小时。将该混合物冷却，经硅藻土过滤并用甲醇和四氢呋喃反复漂洗硅藻土。将滤液浓缩，使残留物在乙酸乙酯和水之间分相。乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。通过色谱法提纯（硅胶，0-4%甲醇/二氯甲烷）提供标题化合物（0.186克，61%）。

[0560] 实施例257D. N-[2-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺. 用甲磺酰氯（0.035毫升，0.45毫摩尔）处理来自实施例257C的产物（0.060克，0.196毫摩尔）和三乙胺（0.068毫升，0.49毫摩尔）在二氯甲烷（3毫升）中的溶液，搅拌2小时并浓缩。将残留物溶解在二氧杂环己烷（2毫升）和1M氢氧化钠（2毫升）的混合物中并在90℃下加热1小时。将该混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用1 M HCl实现pH7并分离有机层，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。通过色谱法提纯（硅胶，0-4%甲醇/二氯甲烷）提供标题化合物（0.039克，52%）。

[0561] 实施例258. 4-甲氧基-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮.实施例258A. 5-氯-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 将在二甲基甲酰胺中的
5-氯-4-羟基吡啶-2(1H)-酮（1.27克，8.73毫摩尔）冷却至0℃。向这种溶液中加入氢化钠（0.254克，21.81毫摩尔）。在起泡结束后，将碘甲烷（3.1克，21.81毫摩尔）添加到该溶液中。将该溶液在室温下搅拌6小时。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用40%乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱法提纯以提供0.2克（6.6%）标题化合物。

[0562] 实施例258B. 4-甲氧基-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮. 实施例258A（0.035克，0.2毫摩尔）、2-苯氧基苯基硼酸（0.064克，0.30毫摩尔）、2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺（0.016克，0.040毫摩尔）、乙酸钯(II)（0.0045克，0.02毫摩尔）和CsF（0.091克，0.6毫摩尔）在二氧杂环己烷（1毫升）中的混合物在4毫升管瓶中脱气并用氮气回填四次。反应混合物在90℃下加热整夜。经过滤剂垫料过滤该混合物。将滤液浓缩。残留物然后通过反相HPLC提纯（C18、CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供
0.030克（48%）标题化合物。

[0563] 实施例259. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺.实施例259A. 5-(2-氟-5-硝基苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用
于制备实施例258B的程序制备实施例259A，用2-氟-5-硝基苯基硼酸替代2-苯氧基苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0564] 实施例259B. 4-甲氧基-1-甲基-5-(5-硝基-2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例259B，用实施例259A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0565] 实施例259C. 5-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例259C，用实施例259B替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0566] 实施例259D. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例259D，用实施例259C替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0567] 实施例260. 3-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮. 2-苯氧基苯基硼酸（0.072克，0.335毫摩尔）、5-溴-3-甲基吡啶-2(1H)-酮（0.060克，0.319毫摩尔）、双(三苯基膦)氯化钯(II)（0.009克，0.013毫摩尔）和2M碳酸钠（0.64毫升，1.28毫摩尔）在1,2-二甲氧基乙烷（1.6毫升）和乙醇（1.6毫升）中合并，用氮气鼓泡15分钟并借助微波在
120℃下加热30分钟。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分相。乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。通过反相HPLC提纯（C18, 0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供三氟乙酸盐形式的标题化合物（0.020克，23%）。

[0568] 实施例261. N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺.实施例261A. 2-溴-4-硝基-1-苯氧基苯. 2-溴-1-氟-4-硝基苯（2.5克，11.4毫
摩尔）、苯酚（1.28克，13.6毫摩尔）和碳酸铯（4.44克，13.6毫摩尔）在二甲亚砜 (140毫升)中合并，并加热至110℃ 1小时。使反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分相。合并的有机物用盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩以提供标题化合物（3.43克，定量收率）。

[0569] 实施例261B. 3-溴-4-苯氧基苯胺. 实施例261A（3.43克，11.7毫摩尔）、铁粉（3.26克，58.4毫摩尔）和氯化铵（1.25克，23.4毫摩尔）在乙醇（50毫升）、四氢呋喃（50毫升）和水（16.7毫升）中合并，并在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却至刚好回流下，经硅藻土真空过滤，滤饼用温甲醇（3x35毫升）洗涤，并将滤液减压浓缩。使残留物在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯（3 x 125毫升）之间分相。合并的有机物用盐水洗涤，干燥（MgSO4），重力过滤，然后浓缩以提供标题化合物（2.86, 93%）。

[0570] 实施例261C. N-(3-溴-4-苯氧基苯基)甲磺酰胺. 实施例261B（2.86克，10.8毫摩尔）和三乙胺（6.03毫升，43.3毫摩尔）在二氯甲烷（48.1毫升）中在环境温度下搅拌。逐滴加入甲磺酰氯（2.53毫升，32.4毫摩尔）并将该溶液在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，加入二氧杂环己烷（24毫升）和氢氧化钠（10 % w/v, 12毫升，0.427毫摩尔）并将该溶液加热至70℃ 1小时。用饱和NH4Cl水溶液（200毫升）将该溶液中和至pH7。水相用乙酸乙酯（3x125毫升）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤，然后浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，0-25%乙酸乙酯/己烷梯度）以提供标题化合物（2.79克，75%）。

[0571] 实施例261D. N-(3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基)甲磺酰胺.2-氟-3-甲基吡啶-5-硼酸（Combi-Blocks 0.088克，0.566毫摩尔）、来自实施例261C的产物（0.149克，0.435毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(0)（0.025克，0.022毫摩尔）和碳酸钠（0.435毫升，0.871毫摩尔）在甲苯（2.4毫升）、乙醇（0.62毫升）和水（1.24毫升）中的混合物借助微波在110℃下加热30分钟。反应混合物经0.45um Nylon过滤片过滤以除去固体，并使滤液在乙酸乙酯和盐水之间分相。分离有机层并浓缩。通过色谱法提纯（硅胶，+
0-60%乙酸乙酯/己烷）提供标题化合物（0.133克，82%）。MS (ESI+) m/z 373 (M+H)。

[0572] 实施例261E. N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺. 来自实施例261D的产物（0.12克，0.322毫摩尔）和氢氧化钠（1M, 6.0毫升，6.00毫摩尔）在二氧杂环己烷（1.611毫升）中合并，并在140℃下加热3小时。使反应混合物分相到乙酸乙酯和水中，将pH调节至6。乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。通过反相HPLC提纯（C18，0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供标题化合物（0.027克，22%）。

[0573] 实施例262. N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺.实施例262A. 3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-4-苯氧基苯胺. 来自实施例261B的
产物（0.792克，3.0毫摩尔）、2-氟-3-甲基吡啶-5-硼酸（Combi-Blocks 0.604克，3.9毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(0)（0.173克，0.15毫摩尔）和碳酸钠（4.50毫升，9.0毫摩尔）在甲苯（10毫升）、乙醇（2.5毫升）和水（2.5毫升）中合并，用氮气鼓泡10分钟并借助微波在120℃下加热60分钟。使反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分相。分离有机层，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。通过色谱法提纯（硅胶，0-60%乙酸乙酯/己烷）提供标题化合物（0.742克，84%）。

[0574] 实施例262B. N-(3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基)乙酰胺. 来自实施例262A的产物（0.059克，0.2毫摩尔）在乙酸酐（0.5毫升）中借助微波在100℃下加热20分钟并浓缩。通过色谱法提纯（硅胶，0-4%甲醇/二氯甲烷）提供标题化合物（0.050克，72%）。

[0575] 实施例262C. N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺. 来自实施例262B的产物（0.045克，0.134毫摩尔）在乙酸（1.4毫升）/水（0.35毫升）中在100℃下加热16小时并浓缩。通过反相HPLC提纯（C18，0-100 % CH3CN/水（0.1% TFA））提供标题化合物（0.030克，66%）。

[0576] 实施例263. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.
实施例263A. 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯.根据用于制备实施例9B的程
序制备实施例263A，分别用2-溴-1-氟-4-硝基苯替代实施例9A和用2,4-二氟酚替代苯酚，以提供标题化合物。

[0577] 实施例263B. 3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例263B，用实施例263A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0578] 实施例263C. 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯胺. 根据用于制备实施例9A的程序制备实施例263C，分别用实施例263B替代实施例1A和用6-氟-5-甲基吡啶-3-基硼酸替代2-氟-5-硝基苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0579] 实施例263D. N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例263C，用实施例263C替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0580] 实施例263E. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例55的程序制备实施例263E，用实施例
263D替代实施例54B，以提供标题化合物。

[0581] 实施例264. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺.
实施例264A. N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基)乙磺酰
胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例264A，分别用实施例263C替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0582] 实施例264B. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例55的程序制备实施例264B，用实施例
264A替代实施例54B，以提供标题化合物。

[0583] 实施例265. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙酰胺. 根据用于制备实施例55的程序制备实施例265，用实施例263C替代实施例54B，以提供标题化合物。

[0584] 实施例266. N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}甲磺酰胺.实施例266A. 2-溴-1-(4,4-二氟环己氧基)-4-硝基苯. 根据用于制备实施例247A
的程序制备实施例266A，分别用2-溴-1-氟-4-硝基苯替代实施例225A和用4,4-二氟环己醇替代环己醇，以提供标题化合物。

[0585] 实施例266B. 3-溴-4-(4,4-二氟环己氧基)苯胺. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例266B，分别用实施例266A替代实施例9B和用碳载铂替代碳载钯，以提供标题化合物。

[0586] 实施例266C. 4-(4,4-二氟环己氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯胺. 根据用于制备实施例9A的程序制备实施例266C，分别用实施例266B替代实施例1A和用6-氟-5-甲基吡啶-3-基硼酸替代2-氟-5-硝基苯基硼酸，以提供标题化合物。

[0587] 实施例266D. N-(4-(4,4-二氟环己氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例266D，用实施例266C替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0588] 实施例266E. N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}甲磺酰胺. 根据用于制备实施例55的程序制备实施例266E，用实施例266D替代实施例54B，以提供标题化合物。

[0589] 实施例267. N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}乙磺酰胺.实施例267A. N-(4-(4,4-二氟环己氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基)乙
磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例267A，分别用实施例266C替代实施例
20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0590] 实施例267B. N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例55的程序制备实施例267B，用实施例267A替代实施例54B，以提供标题化合物。

[0591] 实施例268. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例
268，分别用乙磺酰氯替代甲磺酰氯和用实施例5E替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0592] 实施例269. N-[3-(4-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲磺酰胺.实施例269A. 5-溴-4-氯吡啶-2-醇. 将5-溴-4-氯吡啶-2-胺（2.01克，9.69毫
摩尔）溶解在75 % (v/v)硫酸（40.2毫升，566毫摩尔）中，然后在冰浴中急冷。逐滴加入溶解在水（20.1毫升，1116毫摩尔）中的亚硝酸钠（2.21克，32.0毫摩尔），然后将反应混合物搅拌3小时。将该混合物减压浓缩并逐滴加入氨水（15毫升）。通过真空过滤收集所得白色沉淀物，滤饼用冷水（100毫升）洗涤，然后在真空炉中干燥24小时以产生1.94克（95%）标题化合物。

[0593] 实施例269B. 5-溴-4-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1A的程序制备实施例269B，用实施例269A替代6-氯哒嗪-3(2H)-酮，以提供标题化合物。

[0594] 实施例269C. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例269C，分别用实施例5D替代
2-苯氧基苯基硼酸和用实施例269B替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0595] 实施例269D. N-[3-(4-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例269D，用实施例269C替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0596] 实施例270. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.实施例270A. 5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例18C
的程序制备实施例270A，用实施例269B替代实施例18B，以提供标题化合物。

[0597] 实施例270B. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例270B，分别用实施例5D替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例270A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0598] 实施例270C. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例270C，用270B替代实施例20C。

[0599] 实施例271. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例271，分别用实施例270B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0600] 实施例272. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例272，分别用4-(羟基甲基)苯基硼酸替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例269D替代实施例1A。反应混合物在140℃而非120℃下加热，以提供标题化合物。

[0601] 实施例273. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例273，分别用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例269D替代实施例1A。反应混合物在140℃而非120℃下加热，以提供标题化合物。

[0602] 实施例274. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例274，分别用4-吗啉代苯基硼酸替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例269D替代实施例1A。反应混合物在140℃而非120℃下加热，以提供标题化合物。

[0603] 实施例275. 5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.实施例275A. (3-溴-4-氟苯基)(乙基)硫烷. 3-溴-4-氟苯硫醇（3.89克，18.8
毫摩尔）和5.0 M氢氧化钠（3.95毫升，19.7毫摩尔）在甲醇（50毫升）中的混合物在0℃下搅拌10分钟。向这种溶液中加入碘乙烷（1.80毫升，22.5毫摩尔）。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。在减压下除去溶剂并使残留物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物（4.35克，98%收率）。

[0604] 实施例275B. 2-溴-4-(乙基磺酰基)-1-氟苯. 用mCPBA（10.2克，41.2毫摩尔）处理在二氯甲烷（300毫升）中的实施例275A（4.4克，18.7毫摩尔）。该反应在环境温度下搅拌6小时。在减压下除去溶剂，将残留物置于（taken up）乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3水溶液（150毫升）洗涤。水层然后用另外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，15%乙酸乙酯/己烷）以提供标题化合物（4.4克，88%收率）。

[0605] 实施例275C. 2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-(乙基磺酰基)苯. 根据用于制备实施例247A的程序制备实施例275C，分别用实施例275B替代实施例225A和用环丙基甲醇替代环己醇，以提供标题化合物。

[0606] 实施例275D. 2-(2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷. 根据用于制备实施例5D的程序制备实施例275D，用实施例275C替代实施例5C，以提供标题化合物。

[0607] 实施例275E. 5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例275E，分别用实施例275D替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例270A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0608] 实施例276. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N,1-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺.实施例276A. 5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯. 根据用于制备
实施例1A的程序制备实施例276A，用5-溴-2-羟基异烟酸甲酯替代6-氯哒嗪-3(2H)-酮，以提供标题化合物。

[0609] 实施例276B. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例276B，分别用实施例5D替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例276A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0610] 实施例276C. 5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰氨基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例276C，用实施例276B替代实施例20C以提供标题化合物。

[0611] 实施例276D. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N,1-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺. 实施例276C（23毫克，0.051毫摩尔）和草酰氯（8.94微升，0.102毫摩尔）在二氯甲烷（5毫升）和1滴二甲基甲酰胺中合并。在环境温度下搅拌2小时后，将该溶液减压浓缩。残留物用四氢呋喃中的2.0 N甲基胺（0.383毫升，0.766毫摩尔）处理并在环境温度下搅拌1小时。向这种混合物中加入1:1盐水/水（20毫升）并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的有机物用盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩。通过反相色谱法提纯（C18，CH3CN/水0.1% TFA）提供18.8毫克（79 %）标题化合物。

[0612] 实施例277. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例18C的程序制备实施例277，分别用实施例269D替代实施例18B和用乙醇替代甲醇。通过快速色谱法提纯（SiO2, 0-2%甲醇/二氯甲烷梯度）提供25毫克（49%）标题化合物。

[0613] 实施例278. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺.
实施例278A. N-(3-(4-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟
苯氧基)苯基)乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例278A，分别用乙磺酰氯替代甲磺酰氯和用实施例269C替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0614] 实施例278B. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例278B，分别用4-(羟基甲基)苯基硼酸替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例278A替代实施例1A。反应混合物在140℃而非120℃下加热，以提供标题化合物。

[0615] 实施例279. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例279，分别用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例278A替代实施例1A。反应混合物在140℃而非120℃下加热，以提供标题化合物。

[0616] 实施例280. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例280，分别用4-((二甲基氨基)甲基)苯基硼酸替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例278A替代实施例1A。反应混合物在140℃而非120℃下加热，以提供标题化合物。

[0617] 实施例281. 3-氯-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮.实施例281A. 5-溴-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1A的程序
制备实施例281A，用5-溴-3-氯吡啶-2(1H)-酮替代6-氯哒嗪-3(2H)-酮，以提供标题化合物。

[0618] 实施例281B. 3-氯-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例281B，用实施例281A替代实施例1A以提供标题化合物。

[0619] 实施例282. N-[3-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲磺酰胺.实施例282A. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基 )-3-氯-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例282A，分别用实施例5D替代
2-苯氧基苯基硼酸和用实施例281A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0620] 实施例282B. N-(3-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例282B，用实施例282A替代实施例20C，以提供标题化合物。

[0621] 实施例283. N-[3-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例283，分别用实施例282A替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0622] 实施例284. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例284，分别用4-吗啉代苯基硼酸替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例278A替代实施例1A。反应混合物在140℃而非120℃下加热，以提供标题化合物。

[0623] 实施例285. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 实施例278a（0.050克，0.110毫摩尔）和乙醇钠（0.187克，2.75毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的混合物在65℃下加热72小时。将反应混合物冷却至环境温度并用水淬灭。该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，0-2%甲醇/二氯甲烷梯度）以提供标题化合物（0.025克，49%收率）。

[0624] 实施例286. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺. 向氢化钠（16.23毫克，0.440毫摩尔）在无水二氧杂环己烷（2毫升）中的浆料中逐份加入2-吗啉代乙醇（0.040毫升，0.327毫摩尔）并将该悬浮液搅拌30分钟。加入实施例278a（50毫克，0.110毫摩尔）并将该混合物在75℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至环境温度，加入冷水（10毫升），反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥（无水MgSO4），过滤并减压浓缩。通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）提供标题化合物（17毫克，28%收率）。

[0625] 实施例287. N-(3-(4-(环丙基甲氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例287，用环丙基甲醇替代2-吗啉代乙醇。

[0626] 实施例288. N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例288，用2-(二甲基氨基)乙醇替代2-吗啉代乙醇。

[0627] 实施例289. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(丙烷-2-基氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例289，用丙-2-醇替代2-吗啉代乙醇。

[0628] 实施例290. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(2-甲基丙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例290，用2-甲基丙-1-醇替代2-吗啉代乙醇。

[0629] 实施例291. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例291，用(四氢呋喃-3-基)甲醇替代2-吗啉代乙醇。

[0630] 实施例292. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-4-丙氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例292，用丙-1-醇替代2-吗啉代乙醇。

[0631] 实施例293. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例293，用2,2,2-三氟乙醇替代2-吗啉代乙醇。

[0632] 实施例294. 4-{4-[(乙基磺酰基)氨基]-2-[1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯氧基}苯甲酰胺.实施例294A. 5-溴-1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2(1H)-酮. 用氢化钠
（1.348克，33.7毫摩尔，60%在油中）处理在二氧杂环己烷（40毫升）中的2,2,2-三氟乙醇（3.37克，33.7毫摩尔）。将该溶液在环境温度下搅拌10分钟。向这种溶液中加入实施例
269B（2.5克，11.24毫摩尔）。将反应混合物在90℃下加热3小时。蒸发溶剂，将残留物再溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤并分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用60%乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯以提供标题化合物（3.06克，10.70毫摩尔，95%收率）。

[0633] 实施例294B. 4-(2-溴-4-硝基苯氧基)苄腈. 2-溴-1-氟-4-硝基苯（2.20克，10毫摩尔）、4-羟基苄腈（1.31克，11毫摩尔）和碳酸铯（3.58克，11毫摩尔）在二甲亚砜（20毫升）中的混合物在90℃下加热2小时。在冷却后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩以产生3.19克（110%）标题化合物。

[0634] 实施例294C. 4-(4-氨基-2-溴苯氧基)苄腈. 在250毫升不锈钢压力瓶中将实施例294B（3.21克，10.06毫摩尔）和四氢呋喃（70毫升）添加到氧化铂(IV)（0.642克，2.83毫摩尔）中并在30 psi的氢气下在环境温度下搅拌45分钟。滤出固体，并将滤液浓缩。残留物通过在硅胶上用30%乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱法提纯以产生1.75克（60%）标题化合物。

[0635] 实施例 294D. 4-(4- 氨基-2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基 )苯氧基) 苄腈. 将实施例 294C（1.75克，6.05毫摩尔）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)（3.07克，12.11毫摩尔）、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷（0.159克，0.545毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.166克，0.182毫摩尔）和乙酸钾（1.307克，13.32毫摩尔）在二氧杂环己烷（30毫升）中的混合物脱气并用氮气回填几次。反应混合物在80℃下加热20小时。蒸发溶剂并使残留物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法提纯（硅胶，40-70%乙酸乙酯/己烷）以提供2.0克（98%）标题化合物。

[0636] 实施例294E. 4-(4-氨基-2-(1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)苄腈. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例294E，分别用实施例294D替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例294A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0637] 实施例294F. 4-{4-[(乙基磺酰基)氨基]-2-[1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯氧基}苯甲酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例294F，分别用实施例294D替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。作为次要产物分离出标题产物。

[0638] 实施例295. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺. 实施例406B和二异丙基乙基胺的溶液（在二甲基乙酰胺中分别0.182 M和0.52 M，221微升，0.40毫摩尔实施例
406B（1.0当量）和1.21毫摩尔二异丙基乙基胺（3.0当量））、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓（HATU）（0.182 M 在二甲基乙酰胺中，221微升，0.40毫摩尔，1当量）和2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸（0.40 M在二甲基乙酰胺中，151微升，0.60毫摩尔，1.5当量）通过全氟烷氧基混合管（0.2毫米内径）混合并加载到注射环路中。将反应段注入设定在100℃的流动反应器（Hastelloy coil，0.75毫米内径，1.8毫升内部体积）中并以180微升/分钟经过该反应器（10分钟停留时间）。在离开反应器后，将该溶液直接加载到注射环路中并在Phenomenex Luna C8(2) 5μm 100Å AXIA柱（50mm ×
21.2mm）上通过制备HPLC提纯，用乙腈（A）和0.1%三氟乙酸/水（B）以30毫升/分钟的流速梯度洗脱（0-0.5 min 5% A、0.5-6.5 min线性梯度5-100% A、6.5-8.5 min 100% A、
8.5-9.0 min线性梯度100-5% A, 9.0-10 min 5% A）以提供标题化合物。

[0639] 实施例296. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-3,3-二甲基丁酰胺. 根据用于制备实施例295的程序制备实施例296，用3,3-二甲基丁酸替代2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸。

[0640] 实施例297. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-(苯氧基甲基)苯甲酰胺. 根据用于制备实施例295的程序制备实施例297，用4-苯氧基甲基苯甲酸替代2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸。

[0641] 实施例298. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-甲基戊酰胺. 根据用于制备实施例295的程序制备实施例298，用4-甲基戊酸替代2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸。

[0642] 实施例299. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1-苯基环丙烷甲酰胺. 根据用于制备实施例295的程序制备实施例299，用1-苯基环丙烷甲酸替代2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸。

[0643] 实施例300. 4-(乙酰基氨基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例295的程序制备实施例300，用4-(乙酰基氨基)苯甲酸替代2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸。

[0644] 实施例301. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-(丙烷-2-基氧基)苯甲酰胺. 根据用于制备实施例295的程序制备实施例301，用4-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸替代2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸。

[0645] 实施例302. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-2-(2-苯基乙基)苯甲酰胺. 根据用于制备实施例295的程序制备实施例302，用2-(2-苯基乙基)苯甲酸替代2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸。

[0646] 实施例303. 4-(二乙基氨基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例295的程序制备实施例303，用4-(二乙基氨基)苯甲酸替代2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸以提供三氟乙酸盐形式的化合物。

[0647] 实施例304. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]联苯-4-甲酰胺. 根据用于制备实施例295的程序制备实施例304，用4-苯基苯甲酸替代2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸。

[0648] 实施例305. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(2,2-二甲基丙基)氨基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 实施例406B和乙酸的溶液（在甲醇中分别0.152 M和1.4 M，265微升，0.40毫摩尔实施例406B（1.0当量）和4毫摩尔乙酸（10当量））、氰基硼氢化钠（0.2 M在甲醇中，294微升，0.6毫摩尔，1.5当量）和2,2-二甲基丙醛（0.40 M在二甲基乙酰胺中，121微升，0.48毫摩尔，1.2当量）通过全氟烷氧基混合管（0.2毫米内径）混合并加载到注射环路中。将反应段注入设定在100℃的流动反应器（Hastelloy coil，
0.75毫米内径，1.8毫升内部体积）中并以180微升/分钟经过该反应器（10分钟停留时间）。在离开反应器后，将反应混合物直接加载到注射环路中并在Phenomenex Luna C8(2)
5μm 100Å AXIA柱（50mm × 21.2mm）上通过制备HPLC提纯，用乙腈（A）和0.1%三氟乙酸/水（B）以30毫升/分钟的流速梯度洗脱（0-0.5 min 5% A、0.5-6.5 min线性梯度5-100% A、6.5-8.5 min 100% A、8.5-9.0 min线性梯度100-5% A、9.0-10 min 5% A）以提供三氟乙酸盐形式的标题化合物。

[0649] 实施例306. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(3,3-二甲基丁基)氨基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例305的程序制备实施例
306，用3,3-二甲基丁醛替代2,2-二甲基丙醛。

[0650] 实施例307. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺. 实施例406B和二异丙基乙基胺的储液（在二甲基乙酰胺中分别0.11 M和0.2 M，375微升，0.40毫摩尔实施例406B（1.0当量）和0.80毫摩尔二异丙基乙基胺（2当量））和4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯（0.40 M在二甲基乙酰胺中，232微升，0.92毫摩尔，2.3当量）通过全氟烷氧基混合管（0.2毫米内径）混合并加载到注射环路中。将反应段注入设定在50℃的流动反应器（Hastelloy coil，0.75毫米内径，1.8毫升内部体积）中并以180微升/分钟经过该反应器（10分钟停留时间）。在离开反应器后，将反应混合物直接加载到注射环路中并在Phenomenex Luna C8(2) 5μm 100Å AXIA柱（50mm × 21.2mm）上通过制备HPLC提纯，用乙腈（A）和0.1%三氟乙酸/水（B）以30毫升/分钟的流速梯度洗脱（0-0.5 min 5% A、0.5-6.5 min线性梯度5-100% A、6.5-8.5 min 100% A、8.5-9.0 min线性梯度100-5% A、9.0-10 min 5% A）以提供标题化合物。

[0651] 实施例308. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺. 根据用于制备实施例307的程序制备实施例308，用4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯替代4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯。

[0652] 实施例309. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]联苯-4-磺酰胺. 根据用于制备实施例307的程序制备实施例309，用4-苯基苯磺酰氯替代4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯。

[0653] 实施例310. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1-[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺. 根据用于制备实施例307的程序制备实施例310，用1-[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰氯替代4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯。

[0654] 实施例311. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1-苯基甲磺酰胺. 在带有搅拌棒的烧瓶中装入在二氯甲烷（6.00毫升）中的实施例406B（0.173克，0.465毫摩尔）、苯基甲磺酰氯（0.23克，1.206毫摩尔）和三乙胺（0.30毫升，2.152毫摩尔）并将该溶液在环境温度下搅拌18小时。通过旋转蒸发仪浓缩(stripped down)该混合物，然后加入1 M 氢氧化钠（2毫升，2.000毫摩尔）和四氢呋喃（4.00毫升）并将该混合物在60℃下加热1小时。冷却该混合物并在各60毫升乙酸乙酯和氯化铵水溶液之间分相。有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物在用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱的12g硅胶筒上色谱分离以提供标题化合物。

[0655] 实施例312. 5-[2-(环丙基甲氧基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.实施例312A. 1-(4-溴-3-(环丙基甲氧基)苯基)乙酮. 1-(4-溴-3-羟苯基)乙
酮（2.04克，9.50毫摩尔）、(溴甲基)环丙烷（1.01毫升，10.5毫摩尔）和碳酸钾（1.58克，
11.4毫摩尔）在二甲亚砜（10毫升）中合并。反应混合物在50℃下加热3小时。用乙酸乙酯和水使反应混合物分相。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，10-20%乙酸乙酯/庚烷）以提供标题化合物（2.05克，80%）。

[0656] 实施例312B. (Z)-1-(4-溴-3-(环丙基甲氧基)苯基)-3-羟基丁-2-烯-1-酮. 合并实施例312A（1.66克，6.17毫摩尔）、乙醇钠（0.504克，7.40毫摩尔）和无水乙酸乙酯（2.42毫升，24.7毫摩尔）并在环境温度下搅拌18小时。向这种反应混合物中再加入乙醇钠（0.840毫克，1.23毫摩尔）并在环境温度下搅拌另外4小时。用乙酸乙酯和1M HCl使反应混合物分相。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，0-10%乙酸乙酯/庚烷）以提供标题化合物（1.57克，82%）。

[0657] 实施例312C. 5-(4-溴-3-(环丙基甲氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑. 实施例312B（1.50克，4.82毫摩尔）和肼（0.159毫升，5.06毫摩尔）在乙醇（20毫升）中合并。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时并浓缩以提供标题化合物（1.48克，100%）。

[0658] 实施例312D. 5-[2-(环丙基甲氧基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 实施例312C（61.4毫克，0.200毫摩尔）、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮（47.0毫克，0.200毫摩尔）、氟化铯（91毫克，0.60毫摩尔）和四(三苯基膦)钯(0)（11.6毫克，10.0微摩尔）在二甲氧基乙烷（2毫升）和甲醇（1毫升）的混合物中合并。反应混合物用氮气吹扫15分钟并在微波反应器中在130℃下加热80分钟。用乙酸乙酯和水使反应混合物分相。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤并浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，2-6%甲醇/二氯甲烷）以提供标题化合物（36毫克，54%）。

[0659] 实施例313. 5-{2-[2-(丁-3-烯-1-炔-1-基)苯氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-4-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.
实施例313A. 2-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷. 根据用于制备实施例5D的程序制备实施例313A，用实施例275B替代实施例5C，以提供标题化合物。

[0660] 实施例313B. 4-氯-5-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 将实施例269B（1.112克，5毫摩尔）、实施例313A（1.571克，5毫摩尔）、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷（0.171克，0.585毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.137克，0.150毫摩尔）和磷酸钾（2.65克，12.50毫摩尔）在二氧杂环己烷（16毫升）和水（4.00毫升）中的混合物脱气并用氮气回填几次。反应混合物在60℃下加热16小时。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用60%乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯以产生标题化合物（0.72克，2.183毫摩尔，
43.7%收率）。

[0661] 实施例313C. 4-氯-5-(5-(乙基磺酰基)-2-(2-碘苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 实施例313B（0.46克，1.395毫摩尔）, 2-碘酚（0.307克，1.395毫摩尔）和碳酸铯（0.454克，1.395毫摩尔）在二甲亚砜 (10毫升)中的混合物在100℃下加热整夜。在冷却后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。分离水层并用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用1:1乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物（0.46克，0.868毫摩尔，62.2%收率）。

[0662] 实施例313D. 4-氯-5-(5-(乙基磺酰基)-2-(2-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 实施例313C（0.106克，0.2毫摩尔）、丁-3-炔-1-醇（0.028克，0.400毫摩尔）、碘化铜(I)（7.62毫克，0.040毫摩尔）、双(三苯基膦)氯化钯(II)（0.014克，0.020毫摩尔）和三乙胺（0.573毫升，4.00毫摩尔）在二甲基甲酰胺（2毫升）中的混合物在80℃下加热2小时。在冷却后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。分离水层并用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用4:1乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物（0.078克，0.165毫摩尔，83%收率）。

[0663] 实施例313E. 5-{2-[2-(丁-3-烯-1-炔-1-基)苯氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-4-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 实施例313D（0.078克，0.165毫摩尔）和氢化钠（0.043克，0.662毫摩尔，60%在油中）在二氧杂环己烷（5毫升）中的混合物在85℃下加热整夜。在冷却后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。分离水层并用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以产生（0.036克，0.083毫摩尔，50.0%收率）。

[0664] 实施例314. 4-氯-5-{5-(乙基磺酰基)-2-[2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例313D的程序制备实施例314，用丙-2-炔-1-醇替代丁-3-炔-1-醇，以提供标题化合物。

[0665] 实施例315. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基甲基)苄基]氧基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例315的三氟乙酸盐，用(4-(吗啉代甲基)苯基)甲醇替代2-吗啉代乙醇。

[0666] 实施例316. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例316，用氧杂环丁烷-3-醇替代2-吗啉代乙醇。

[0667] 实施例317. 4-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 实施例313B（0.330克，1毫摩尔）、2,4-二氟酚（0.195克，1.500毫摩尔）和碳酸铯（0.489克，1.500毫摩尔）在二甲亚砜（8毫升）中的混合物在100℃下加热整夜。在冷却后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。分离水层并用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%)以产生标题化合物（0.115克，0.216毫摩尔，21.56%收率）。

[0668] 实施例318. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2(1H)-酮.实施例318A. 4-氯-5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮. 作为主要产物从实施例317的制备中分离出标题化合物。

[0669] 实施例318B. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例318B，用氧杂环丁烷-3-醇替代2-吗啉代乙醇和用实施例318A替代实施例278A。

[0670] 实施例319. 4-[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯. 根据用于制
备实施例286的程序制备实施例319，用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯替代2-吗啉代乙醇。

[0671] 实施例320. 4-[(5-{2-(4-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-2-氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯. 作为次要产物从实施例319的制备中分离出标题化合物。

[0672] 实施例321. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氧基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例321的三氟乙酸盐，用(1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己醇替代2-吗啉代乙醇。

[0673] 实施例322. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(哌啶-4-基氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 实施例319（0.062克，0.100毫摩尔）和2,2,2-三氟乙酸（1.71克，15.00毫摩尔）在二氯甲烷（2毫升）中的混合物在环境温度下搅拌4小时。蒸发溶剂，残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以产生标题化合物的三氟乙酸盐（0.038克，0.073毫摩尔，73.1%收率）。

[0674] 实施例323. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例323的三氟乙酸盐，用(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇替代2-吗啉代乙醇。

[0675] 实施例324. 4-{[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯. 根据
用于制备实施例286的程序制备实施例324，用4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替代
2-吗啉代乙醇。

[0676] 实施例325. 6-[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔
丁酯. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例325，用6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代2-吗啉代乙醇。

[0677] 实施例326. N-{3-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例322的程序制备实施例326的三氟乙酸盐，用实施例325替代实施例319。

[0678] 实施例327. 5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.实施例327A. 2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯. 向1-氟-4-(甲基磺酰基)苯（25.04
克，144毫摩尔）在硫酸（140毫升）中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺（28.48克，160毫摩尔）。将该混合物搅拌16小时，然后倒入冰水中。通过滗析和过滤收集白色细碎固体，用水反复洗涤并干燥至恒定质量，以提供标题化合物。

[0679] 实施例327B. 2-溴-N-(环丙基甲基)-4-(甲基磺酰基)苯胺. 实施例327A（1.28克，5.06毫摩尔）和环丙基甲胺（1.10克，15.47毫摩尔）在二氧杂环己烷（12毫升）中的混合物在100℃下加热整夜。使粗制反应混合物吸附在硅胶上并在用0-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱的40g硅胶筒上色谱分离以产生标题化合物。

[0680] 实施例 327C. N-(环丙基甲基)-4-(甲基磺酰基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺. 根据用于制备实施例5D的程序制备实施例
327C，用实施例327B替代实施例5C。

[0681] 实施例327D. 4-氯-5-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 在带有搅拌棒的密封20毫升微波管中合并实施例327C（0.793克，2.258毫摩尔）、实施例269B（0.521克，2.342毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.089克，0.097毫摩尔）、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷（0.079克，
0.270毫摩尔）和磷酸三钾（1.41克，6.64毫摩尔）并用氮气鼓泡15分钟。用注射器将4:1二氧杂环己烷/水的脱气混合物（12.5毫升）添加到反应容器中，将其加热至100℃ 30分钟，然后冷却至环境温度。反应混合物在分液漏斗中与150毫升乙酸乙酯和100毫升饱和氯化钠水溶液一起摇振。有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥。在过滤和除去溶剂后，残留物在用0-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱的40g硅胶筒上色谱分离以提供标题化合物。

[0682] 实施例327E. 5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 在带有搅拌棒的5毫升微波容器中装入实施例327D（0.199克，0.542毫摩尔）、磷酸三钾（1.17克，5.51毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.0315克，0.034毫摩尔）和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷（0.0314克，0.107毫摩尔），密封并用氮气吹扫15分钟。加入(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（1.0克，5.05毫摩尔）在脱气二氧杂环己烷（2.000毫升）/水（.5毫升）中的溶液并将该混合物在90℃油浴中搅拌22小时。冷却该混合物并在乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液之间分相。有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，随后残留物在用0-7%甲醇/二氯甲烷洗脱的40g硅胶筒上色谱分离以提供标题化合物。

[0683] 实施例328. N-[3-(4-{[4-(二乙基氨基)丁-2-炔-1-基]氧基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例328的三氟乙酸盐，用4-(二乙基氨基)丁-2-炔-1-醇替代2-吗啉代乙醇。

[0684] 实施例 329. N-[4-(2,4- 二氟苯氧基 )-3-{1- 甲基 -6- 氧代-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备
实施例1B的程序制备实施例329，分别用(E)-丙-1-烯基硼酸替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例278A替代实施例1A。反应混合物在140℃而非120℃下加热，以提供标题化合物。

[0685] 实施例330. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例330，分别用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例278A替代实施例1A。反应混合物在140℃而非120℃下加热以提供标题化合物的三氟乙酸盐。

[0686] 实施例331. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(2-羟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例
331，分别用2-羟苯基硼酸替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例278A替代实施例1A。反应混合物在140℃而非120℃下加热，以提供标题化合物。

[0687] 实施例332. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(4-甲酰基噻吩-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 4-甲酰基噻吩-3-基硼酸（206毫克，1.319毫摩尔）、实施例278A（200毫克，0.440毫摩尔）、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（35.9毫克，0.044毫摩尔）、四氢硼酸四丁基铵（113毫克，0.440毫摩尔）和K2CO（1823 毫克，1.319毫摩尔）在水（4毫升）中的混合物在Biotage微波装置中在140℃下在N2下加热6小时。
将反应混合物冷却至环境温度，浓缩并通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水(10 mM碳酸铵)，
25-55%梯度）以提供标题化合物（15毫克，6.43%收率）。

[0688] 实施例333. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[(1,1-2H2)乙基氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例333，用乙醇-1,1-d2替代2-吗啉代乙醇。
2

[0689] 实施例334. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[(H5)乙基氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例334，用乙醇-1,1,2,2,2-d5替代2-吗啉代乙醇。

[0690] 实施例335. N-[3-{4-[(2,2-二氟-1-甲基环丙基)甲氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺.
实施例335A. 5-溴-4-((2,2-二氟-1-甲基环丙基)甲氧基)-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮. 在环境温度下用NaH（0.108克，2.70毫摩尔，60%在油中）处理在二氧杂环己烷（3毫升）中的(2,2-二氟-1-甲基环丙基)甲醇（0.165克，1.349毫摩尔）。将反应混合物搅拌10分钟。向这种溶液中加入实施例269B（0.2克，0.899毫摩尔）。然后将反应混合物在85℃下加热4小时。在冷却后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。分离水层并用另外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用4:1乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物（0.195克，0.633毫摩尔，70.4%收率）。

[0691] 实施例335B. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-((2,2-二氟-1-甲基环丙基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例335B，分别用实施例5D替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例335A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0692] 实施例335C. N-[3-{4-[(2,2-二氟-1-甲基环丙基)甲氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例335C，分别用实施例335B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0693] 实施例336. N-{4-[2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯氧基]-3-[1-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 在实施例318B的制备过程中作为次要产物分离出标题化合物。

[0694] 实施例337. 5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例327E的程序制备实施例337，用(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。

[0695] 实施例338. {5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯.根据用于制备实施例11的程序制备实施例338，用氯甲酸乙酯替代4-甲基苯-1-磺酰氯和用实施例357替代实施例10，以提供标题化合物。

[0696] 实施例339. N-{5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}甲磺酰胺. 根据用于制备实施例11的程序制备实施例339，用甲磺酰氯替代4-甲基苯-1-磺酰氯和用实施例357替代实施例10，以提供标题化合物。

[0697] 实施例340. 5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例327D的程序制备实施例340，分别用实施例368B替代实施例327C和用实施例327B替代实施例269B。通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），10-100%）提供三氟乙酸盐形式的标题化合物。

[0698] 实施例341. 5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-[(3-羟基-2,3-二甲基丁-2-基)氧基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例341，分别用1,1,2,2-四甲基乙烷-1-2-二醇替代2-吗啉代乙醇和用实施例327D替代实施例278A。

[0699] 实施例342. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例1B
的程序制备实施例342，分别用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例278A替代实施例1A。反应混合物在140℃而非120℃下加热以提供标题化合物的三氟乙酸盐。

[0700] 实施例343. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]萘-1-磺酰胺. 根据用于制备实施例307的程序制备实施例343，用萘-1-磺酰氯替代4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯。

[0701] 实施例344. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]苯磺酰胺. 根据用于制备实施例307的程序制备实施例344，用苯磺酰氯替代4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯。

[0702] 实施例345. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例345，分别用4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例278A替代实施例1A。反应混合物在140℃而非120℃下加热以提供标题化合物的三氟乙酸盐。

[0703] 实施例346. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代 -4-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例346的三氟乙酸盐，用咪唑替代2-吗啉代乙醇。

[0704] 实施例347. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-(丙烷-2-基)苯磺酰胺. 根据用于制备实施例307的程序制备实施例347，用4-(丙烷-2-基)苯磺酰氯替代4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯。

[0705] 实施例348. 4-氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺. 根据用于制备实施例307的程序制备实施例348，用4-氯-2-氟苯磺酰氯替代4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯。

[0706] 实施例349. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺. 根据用于制备实施例307的程序制备实施例349，用1-丙基磺酰氯替代4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯。

[0707] 实施例350. 1-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺.根据用于制备实施例311
的程序制备实施例350，用2-氯-5-氟苯基甲磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。

[0708] 实施例351. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺. 根据用于制备实施例311的程序制备实施例351，用2-氟苯基甲磺酰氯替代苯基甲磺酰氯。

[0709] 实施例352 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺.实施例352A. 根据用于制备实施例1A的程序制备实施例352A，用5-溴-3-氟吡
啶-2-醇替代6-氯哒嗪-3(2H)-酮，以提供标题化合物。

[0710] 实施例352B. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例352B，分别用实施例5D替代
2-苯氧基苯基硼酸和用实施例352A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0711] 实施例352C. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例352C，分别用实施例352B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0712] 实施例353. N-[3-{4-[(环丙基甲基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺.
实施例353A. 5-溴-4-((环丙基甲基)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 实施例269B
（0.044克，0.2毫摩尔）和环丙基甲胺（0.043克，0.600毫摩尔）在二氧杂环己烷（1毫升）中的混合物在100℃下加热2天。蒸发溶剂，残留物通过在硅胶上的快速色谱法提纯以产生标题化合物（0.042克，0.163毫摩尔，82%收率）。

[0713] 实施例353B. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-((环丙基甲基)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例353B，分别用实施例5D替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例353A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0714] 实施例353C. N-[3-{4-[(环丙基甲基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例353C，分别用实施例353B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0715] 实施例354. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-4-丙氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例354，用丙-1-醇替代2-吗啉代乙醇，以提供标题化合物。

[0716] 实施例355. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例355，用2,2,2-三氟乙醇替代2-吗啉代乙醇，以提供标题化合物。

[0717] 实施例356. 5-[2-(环丙基甲氧基)-6-甲基苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.实施例356A. 2-溴-1-(环丙基甲氧基)-3-甲基-4-硝基苯. 在带有搅拌棒的烧瓶中装入在二甲基甲酰胺（16毫升）中的2-溴-3-甲基-4-硝基酚（1.15克，4.96毫摩尔）、(溴甲基)环丙烷（0.60毫升，6.19毫摩尔）和碳酸铯（2.65克，8.13毫摩尔）。该混合物在环境温度下搅拌整夜。然后在油浴中将该混合物加热至50℃ 3小时，冷却并在分液漏斗中与各100毫升的乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液一起摇振。有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤两次并经无水硫酸钠干燥。过滤和脱除溶剂以提供标题化合物。

[0718] 实施例356B. 5-[2-(环丙基甲氧基)-6-甲基苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例327D的程序制备实施例356B，分别用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮替代实施例327C和用实施例356A替代实施例269B，以提供标题化合物。

[0719] 实施例357. 3-氨基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例357的三氟乙酸盐，分别用实施例275D替代2-苯氧基苯基硼酸和用3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮替代实施例1A。

[0720] 实施例358. N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺.实施例358A. 4-(4-氨基-2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)
苯氧基)苄腈. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例358A，分别用实施例294D替代
2-苯氧基苯基硼酸和用实施例368A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0721] 实施例358B. N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例358B，分别用实施例358A替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0722] 实施例359. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 在乙酸乙酯（10毫升）中搅拌实施例329（0.056克，0.122毫摩尔）和碳载钯（0.013克，0.122毫摩尔），然后施以氢气22小时。经硅藻土过滤该混合物，然后减压浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供4.1毫克（7%）标题化合物。

[0723] 实施例360. 5-{5-(乙基磺酰基)-2-[(顺式-4-甲氧基-4-甲基环己基)氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.实施例360A. 8-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷. 根
据用于制备实施例247A的程序制备实施例360A，分别用实施例275B替代实施例225A和用
1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇替代环己醇，以提供标题化合物。

[0724] 实施例360B. 4-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)环己酮. 用盐酸（5.92毫升，29.6毫摩尔）处理在四氢呋喃（15毫升）中的实施例360A（1.2克，2.96毫摩尔）。反应混合物在60℃下加热2小时。蒸发溶剂，将残留物置于乙酸乙酯中。其用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用1:1乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物（0.95克，2.63毫摩尔，89%收率）。

[0725] 实施例360C. (顺式)-4-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-1-甲基环己醇. 将在四氢呋喃（15毫升）中的实施例360B（0.95克，2.63毫摩尔）冷却至0℃。用3.0 M甲基溴化镁（2.63毫升，7.89毫摩尔）处理这种溶液。反应混合物在室温下搅拌整夜。反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并在水和乙酸乙酯之间分相。分离水层并用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用1:1乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯以提供两个级分。实施例360C是来自该柱的第一个级分。

[0726] 实施例360D. 2-溴-4-(乙基磺酰基)-1-((顺式)-4-甲氧基-4-甲基环己氧基)苯. 用60%氢化钠（0.182克，4.5毫摩尔）处理在四氢呋喃（5毫升）中的实施例360C（0.43克，1.140毫摩尔）。将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟. 向这种溶液中加入碘甲烷（0.65克，4.5毫摩尔）。将反应混合物在40℃下加热16小时。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯再萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上的快速色谱法提纯以产生标题化合物（0.356克，0.910毫摩尔，80%收率）。

[0727] 实施例360E. 5-{5-(乙基磺酰基)-2-[(顺式-4-甲氧基-4-甲基环己基)氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例360E，分别用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例360D替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0728] 实施例361. N-{5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}乙酰胺. 根据用于制备实施例11的程序制备实施例361，用乙酰氯替代4-甲基苯-1-磺酰氯和用实施例357替代实施例10，以提供标题化合物。

[0729] 实施例362. N-{3-[4-(环丙基氨基 )-1-甲基-6- 氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙磺酰胺.实施例362A. 5-溴-4-(环丙基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施
例353A的程序制备实施例362A，用环丙胺替代环丙基甲胺，以提供标题化合物。

[0730] 实施例362B. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-(环丙基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例362B，分别用实施例5D替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例362A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0731] 实施例362C. N-{3-[4-(环丙基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例362C，分别用实施例362B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0732] 实施例363. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(乙基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺.
实施例363A. 5-溴-4-(乙基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例
353A的程序制备实施例363A，用乙胺替代环丙基甲胺，以提供标题化合物。

[0733] 实施例363B. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-(乙基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例363B，分别用实施例5D替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例363A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0734] 实施例363C. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(乙基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例
363C，分别用实施例363B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0735] 实施例364. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.实施例364A. 根据用于制备实施例275A的程序制备实施例364A，用2-碘丙烷替代碘乙烷，以提供标题化合物。

[0736] 实施例364B. 2-溴-1-氟-4-(异丙基磺酰基)苯. 根据用于制备实施例275B的程序制备实施例364B，用实施例364A替代实施例275A，以提供标题化合物。

[0737] 实施例364C. 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(异丙基磺酰基)苯. 实施例364B（0.562克，2毫摩尔）、2,4-二氟酚（0.260克，2.000毫摩尔）和碳酸铯（0.652克，2.000毫摩尔）在二甲亚砜（10毫升）中的混合物在110℃下加热整夜。在冷却后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用3:1己烷/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯以产生标题化合物（0.73克，1.866毫摩尔，93%收率）。

[0738] 实施例364D. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例364D，分别用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例364C替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0739] 实施例365. N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺.实施例365A. 2-溴-1-(环丙基甲氧基)-3-甲基-4-硝基苯. 在带有搅拌棒的烧瓶
中装入在二甲基甲酰胺（16毫升）中的2-溴-3-甲基-4-硝基酚（Parkway Scientific,
1.15克，4.96毫摩尔）、(溴甲基)环丙烷（0.60毫升，6.19毫摩尔）和碳酸铯（2.65克，8.13毫摩尔）。该混合物在环境温度下搅拌整夜。然后在油浴中将该混合物加热至50℃。在3小时后，冷却该混合物并在分液漏斗中与各100毫升的乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液一起摇振。有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法提纯（硅胶，0-30%乙酸乙酯/己烷）以提供1.24克（87%）标题化合物。

[0740] 实施例365B. 5-(6-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例327D的程序制备实施例365B，分别用1-甲
基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮替代实施例
327C和用实施例365A替代实施例269B，以提供标题化合物。

[0741] 实施例365C. 5-(3-氨基-6-(环丙基甲氧基)-2-甲基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例365C，用实施例365B替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0742] 实施例365D. N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例311的程序制备实施例365D，分别用乙磺酰氯替代苯基甲磺酰氯和用实施例365C替代实施例406B，以提供标题化合物。

[0743] 实施例366. N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺.实施例366A. 2-溴-1-(环丙基甲氧基)-5-甲基-4-硝基苯. 根据用于制备实施例
365A的程序制备实施例366A，用2-溴-5-甲基-4-硝基酚替代2-溴-3-甲基-4-硝基酚，以提供标题化合物。

[0744] 实施例366B. 5-(6-(环丙基甲氧基)-4-甲基-3-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例327D的程序制备实施例366B，分别用1-甲
基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮替代实施例
327C和用实施例366A替代实施例269B，以提供标题化合物。

[0745] 实施例366C. 5-(3-氨基-6-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例366C，用实施例366B替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0746] 实施例366D. N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例311的程序制备实施例366D，分别用乙磺酰氯替代苯基甲磺酰氯和用实施例366C替代实施例406B，以提供标题化合物。

[0747] 实施例367. N-{3-[4-( 环丁氧基 )-1-甲基 -6-氧代 -1,6-二氢吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例367，用环丁醇替代2-吗啉代乙醇以提供标题化合物。

[0748] 实施例368. 5-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.实施例368A. 5-溴-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 实施例269B（10克，45.0
毫摩尔）与2.0 N乙醇钾在乙醇（67.4毫升，135毫摩尔）中合并，然后在80℃下加热1小时。将该溶液冷却至环境温度，加入水（150毫升），水相然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（无水硫酸镁），过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用0 - >2%甲醇/CH2Cl2洗脱的快速色谱法提纯以提供9.25克（89 %）标题化合物。

[0749] 实施例368B. 4-乙氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮. 将实施例368A（2.5克，10.77毫摩尔）、联硼酸频哪醇酯（4.10克，16.16毫摩尔）、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯（0.514克，1.077毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.247克，0.269毫摩尔）和乙酸钾（2.326克，23.70毫摩尔）在二氧杂环己烷（25毫升）中的混合物脱气并用氮气回填10次。反应混合物在80℃下加热整夜。在冷却后，经过滤剂垫料过滤该反应混合物。蒸发溶剂，将残留物加载到硅胶柱上并用2%甲醇/乙酸乙酯洗脱以产生标题化合物（1.75克，6.27毫摩尔，58.2%收率）。

[0750] 实施例368C. 2-溴-1-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-4-(乙基磺酰基)苯. 根据用于制备实施例247A的程序制备实施例368C，分别用实施例275B替代实施例225A和用(2,2-二氟环丙基)甲醇替代环己醇，以提供标题化合物。

[0751] 实施例368D. 5-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例368D，分别用实施例368B替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例368C替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0752] 实施例369. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例369，分别用实施例368B替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例364C替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0753] 实施例370. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.实施例370A. 3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醛. 3-溴-4-氟苯甲醛（4.06克，
20.0毫摩尔）、2,4-二氟酚（2.60克，20.0毫摩尔）和碳酸铯（7.17克，22.0毫摩尔）在二甲亚砜（20毫升）中的混合物在100℃下加热1小时。用乙酸乙酯和水使反应混合物分相。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，20%乙酸乙酯/庚烷）以提供标题化合物（5.94克，95%）。

[0754] 实施例370B. (3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇. 向在乙醇（10毫升）和四氢呋喃（10毫升）的混合物中的实施例370A（3.76克，12.0毫摩尔）中加入硼氢化钠（0.136克，3.60毫摩尔）。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。蒸发溶剂，残留物用乙酸乙酯和水分相。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物（3.72克，98%）。

[0755] 实施例370C. 2-溴-4-(溴甲基)-1-(2,4-二氟苯氧基)苯. 向在二氯甲烷（20毫升）中的实施例370B（3.700克，11.74毫摩尔）中逐滴加入三溴化磷（1.107毫升，11.74毫摩尔）。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时并倒入冰水中。通过缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液，将pH调节至碱性并用二氯甲烷萃取该混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物（4.15克，93%）。

[0756] 实施例370D. (3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苄基)(甲基)硫烷. 实施例370C（1.51克，4.00毫摩尔）和甲硫醇钠（0.280克，4.00毫摩尔）在二甲基甲酰胺（8毫升）中的混合物在环境温度下搅拌6小时。用乙酸乙酯和水使反应混合物分相。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物（1.38克，100%）。

[0757] 实施例370E. 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯. 在0℃下向在甲醇（15毫升）中的实施例370D（1.38克，4.00毫摩尔）中加入在水（15毫升）中的过硫酸氢钾制剂（oxone）（5.16克，8.40毫摩尔）。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。用乙酸乙酯和水使反应混合物分相。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，20-40%乙酸乙酯/庚烷）以提供标题化合物（1.485克，98%）。

[0758] 实施例370F. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 实施例370E（75.0毫克，0.200毫摩尔）、实施例368B（55.8毫克，0.200毫摩尔）、磷酸钾（149毫克，0.700毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯（5.5毫克，6.0微摩尔）和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷（5.3毫克，0.018毫摩尔）在微波管中合并，并用氮气吹扫15分钟。二氧杂环己烷（2毫升）和水（0.5毫升）的混合物用氮气吹扫15分钟并转移到微波管中。反应混合物在60℃下加热1小时。
用乙酸乙酯和水使反应混合物分相。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤并浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，1-4%甲醇/二氯甲烷）以提供标题化合物（7毫克，8%）。

[0759] 实施例371. 5-[5-(环丙基磺酰基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.
实施例371A. (3-溴-4-氟苯基)(环丙基)硫烷. 根据用于制备实施例275A的程序
制备实施例371A，用溴环丙烷替代碘乙烷，以提供标题化合物。

[0760] 实施例371B. 根据用于制备实施例275B的程序制备实施例371B，用实施例371A替代实施例275A，以提供标题化合物。

[0761] 实施例371C. 根据用于制备实施例364C的程序制备实施例371C，用实施例371B替代实施例364B，以提供标题化合物。

[0762] 实施例371D. 5-[5-(环丙基磺酰基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例371D，分别用实施例368B替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例371C替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0763] 实施例372. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例372，用3-甲基丁烷-1,3-二醇替代2-吗啉代乙醇。

[0764] 实施例373. 5-[2-(环丙基氨基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.实施例373A. 2-溴-N-环丙基-4-(乙基磺酰基)苯胺. 根据用于制备实施例353A
的程序制备实施例373A，用环丙胺替代环丙基甲胺和用实施例275B替代实施例269B，以提供标题化合物。

[0765] 实施例373B. 5-[2-(环丙基氨基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例373B，分别用实施例368B替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例373A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0766] 实施例374. N-{4-(4-氰基苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 作为主要产物从实施例294F的制备中分离出标题化合物。

[0767] 实施例375. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.实施例375A. 4-乙氧基-5-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.
将实施例368B（0.837克，3毫摩尔）、实施例275B（0.801克，3.00毫摩尔）、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷（0.103克，0.351毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯（0.082克，0.090毫摩尔）和磷酸钾（1.592克，7.50毫摩尔）在二氧杂环己烷（12毫升）和水（3.00毫升）中的混合物脱气并用氮气回填几次。该反应在60℃下加热16小时。
在冷却后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用60%乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯以产生标题化合物（0.67克，1.974毫摩尔，65.8%收率）。

[0768] 实施例375B. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 实施例375A（0.051克，0.15毫摩尔）、2,4-二氟酚（0.023克，0.180毫摩尔）和碳酸铯（0.059克，0.180毫摩尔）在二甲亚砜中的混合物在100℃下加热整夜。冷却至环境温度后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供标题化合物（0.045克，0.100毫摩尔，66.7%收率）。

[0769] 实施例376. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例286的程序制备实施例376，用2-甲基丙烷-1,2-二醇替代2-吗啉代乙醇。

[0770] 实施例377. 4-乙氧基-5-{5-(乙基磺酰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例364C的程序制备实施例377，分别用实施例375A替代实施例364B和用4-(三氟甲氧基)酚替代2,4-二氟酚，以提供标题化合物。

[0771] 实施例378. 4-[2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苄腈.根据用于制备实施例364C的程序制备实施例378，分别用实施例375A替代实施例364B和用4-氰基酚替代2,4-二氟酚，以提供标题化合物。

[0772] 实施例379. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.实施例379A. (3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苄基)(乙基)硫烷. 根据用于制备实
施例370D的程序制备实施例379A，用乙硫醇钠替代甲硫醇钠，以提供标题化合物(1.04克，
99%).
实施例379B. 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(乙基磺酰基甲基)苯. 根据用于制备
实施例370E的程序制备实施例379B，用实施例379A替代实施例370D，以提供标题化合物（1.01克，89%）。

[0773] 实施例379C. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 实施例379B（46.9毫克，0.120毫摩尔）、实施例368B（40.2毫克，0.144毫摩尔）、氟化铯（54.7毫克，0.360毫摩尔）和四(三苯基膦)钯(0)（6.9毫克，6.0微摩尔）在微波管中合并，并用氮气吹扫15分钟。二甲氧基乙烷（2毫升）和甲醇（1毫升）的混合物用氮气吹扫15分钟并转移到微波管中。反应混合物在微波反应器中在120℃下加热30分钟。用乙酸乙酯和水使反应混合物分相。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤并浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以提供标题化合物（23毫克，41%）。

[0774] 实施例380. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙基磺酰基)丙烷-2-基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.
实施例380A. 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2-(乙基磺酰基)丙烷-2-基)苯.
在0℃下向在四氢呋喃（10毫升）中的实施例379B（469毫克，1.20毫摩尔）中加入在矿物油中的60%氢化钠（240毫克，6.00毫摩尔）。反应混合物在环境温度下在氮气下搅拌10分钟。加入碘甲烷（0.750毫升，12.00毫摩尔）。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。用乙酸乙酯和水使反应混合物分相。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（硅胶，20-40%乙酸乙酯/庚烷）以提供标题化合物（442毫克，88%）。

[0775] 实施例380B. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙基磺酰基)丙烷-2-基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例379C的程序制备实施例380B，用实施例380A替代实施例379B，以提供标题化合物（24毫克，41%）。

[0776] 实施例381. N-[4-(环丙基甲氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺.实施例381A. 4-乙氧基-5-(2-氟-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用
于制备实施例313B的程序制备实施例381A，分别用2-(2-氟-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代实施例313A和用实施例368A替代实施例269B，以提供标题化合物。

[0777] 实施例381B. 5-(2-(环丙基甲氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例247A的程序制备实施例381B，分别用环丙基甲醇替代环己醇和用实施例381A替代实施例225A，以提供标题化合物。

[0778] 实施例381C. 5-(5-氨基-2-(环丙基甲氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例381B，用实施例381B替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0779] 实施例381D. N-[4-(环丙基甲氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例381D，分别用实施例381C替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0780] 实施例382. 4-氯-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 作为主要产物从实施例317的制备中分离出标题化合物。

[0781] 实施例383. N-[4-(2-环丙基乙氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺.实施例383A. 5-(2-(2-环丙基乙氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例247A的程序制备实施例383A，分别用2-环丙基乙醇替代环己醇和用实施例381A替代实施例225A，以提供标题化合物。

[0782] 实施例383B. 5-(5-氨基-2-(2-环丙基乙氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例383B，用实施例383A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0783] 实施例383C. N-[4-(2-环丙基乙氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例383C，分别用实施例383B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0784] 实施例384. N-[4-(环丁氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺.实施例384A. 5-(2-环丁氧基-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.
根据用于制备实施例247A的程序制备实施例384A，分别用环丁醇替代环己醇和用实施例
381A替代实施例225A，以提供标题化合物。

[0785] 实施例384B. 5-(5- 氨基-2-环丁氧基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例384B，用实施例384A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0786] 实施例384C. N-[4-(环丁氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例384C，分别用实施例384B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0787] 实施例385. N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}乙磺酰胺.
实施例385A. 5-(2-((4,4-二氟环己基)氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例247A的程序制备实施例385A，分别用4,4-二氟环己醇替代环己醇和用实施例381A替代实施例225A，以提供标题化合物。

[0788] 实施例385B. 5-(5-氨基-2-((4,4-二氟环己基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例385B，用实施例385A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0789] 实施例385C. N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例385C，分别用实施例385B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0790] 实施例 386. N-{3-(4- 乙氧基 -1- 甲基 -6- 氧代 -1,6- 二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙磺酰胺.实施例386A. 4-乙氧基-1-甲基-5-(5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡
啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例386A，分别用4-三氟甲基酚替代苯酚和用实施例381A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0791] 实施例386B. 5-(5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例386B，用实施例386A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0792] 实施例 386C N-{3-(4- 乙氧基 -1- 甲基 -6- 氧代 -1,6- 二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例386C，分别用实施例386B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0793] 实施例 387. N-{3-(4- 乙氧基 -1- 甲基 -6- 氧代 -1,6- 二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙磺酰胺.实施例387A. 4-乙氧基-1-甲基-5-(5-硝基-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)
吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例387A，分别用4-(三氟甲氧基)酚替代苯酚和用实施例381A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0794] 实施例387B. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例387B，用实施例387A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0795] 实施例 387C. N-{3-(4- 乙氧基 -1- 甲基 -6- 氧代 -1,6- 二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例387C，分别用实施例387B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0796] 实施例388. 4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[(乙基磺酰基)氨基]苯氧基}哌啶-1-甲酸乙酯.实施例388A. 4-(2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-硝基
苯氧基)哌啶-1-甲酸乙酯. 根据用于制备实施例247A的程序制备实施例388A，分别用
4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯替代环己醇和用实施例381A替代实施例225A，以提供标题化合物。

[0797] 实施例388B. 4-(4-氨基-2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸乙酯. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例388B，用实施例388A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0798] 实施例388C. 4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[(乙基磺酰基)氨基]苯氧基}哌啶-1-甲酸乙酯. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例388C，分别用实施例388B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0799] 实施例389. N-{4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}乙磺酰胺.实施例389A. 5-(2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲
基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例247A的程序制备实施例389A，分别用1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮替代环己醇和用实施例381A替代实施例225A，以提供标题化合物。

[0800] 实施例389B. 5-(2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-5-氨基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例389B，用实施例
389A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0801] 实施例389C. N-{4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例389C，分别用实施例389B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0802] 实施例390. N-{3-[4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙磺酰胺. 实施例278A（100毫克，0.220毫摩尔）、1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑（250毫克，0.879毫摩尔）、PdCl2(dppf)（16.1毫克，0.022毫摩尔）和K2CO3（91毫克，0.660毫摩尔）在水（1毫升）和二氧杂环己烷（4毫升）中的混合物在Biotage微波装置中在130℃下在氮气下加热2小时。将反应混合物浓缩并通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水(10 mM碳酸铵)，30-60%梯度）以提供标题化合物（60毫克，47%收率）。

[0803] 实施例391. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例390的程序制备实施例391，将1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑换成1-异丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)-1H-吡唑以提供标题化合物。

[0804] 实施例392. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(呋喃-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例390的程序制备实施例392，将1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑换成
2-(呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷以提供标题化合物。

[0805] 实施例393. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(呋喃-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例390的程序制备实施例393，将1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑换成
2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷以提供标题化合物。

[0806] 实施例394. N-[4-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺.实施例394A. 根据用于制备实施例247A的程序制备实施例394A，分别用2,3-二
氢-1H-茚-2-醇替代环己醇和用实施例381A替代实施例225A，以提供标题化合物。

[0807] 实施例394B. 5-(5-氨基-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例394B，用实施例394A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0808] 实施例394C. N-[4-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例394C，分别用实施例394B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0809] 实施例395. (反式-4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[(乙基磺酰基)氨基]苯氧基}环己基)氨基甲酸叔丁酯.
实施例 395A. (( 反式 )-4-(2-(4-乙氧基 -1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)-4-硝基苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯. 根据用于制备实施例247A的程序制备实施例395A，分别用((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯替代环己醇和用实施例381A替代实施例225A，以提供标题化合物。

[0810] 实施例395B. ((反式)-4-(4-氨基-2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例395B，用实施例395A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0811] 实施例395C. (反式-4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[(乙基磺酰基)氨基]苯氧基}环己基)氨基甲酸叔丁酯. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例395C，分别用实施例395B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0812] 实施例396. N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺.实施例396A. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例396A，分别用4-氟酚替代苯酚和用实施例381A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0813] 实施例396B. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例396B，用实施例396A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0814] 实施例 396C. N-[3-(4- 乙氧基 -1- 甲基 -6- 氧代 -1,6- 二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例396C，分别用实施例396B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0815] 实施例397. 5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.实施例397A. 1-(3-溴-4-氟苯基磺酰基)吲哚啉. 3-溴-4-氟苯-1-磺酰氯（2.53
克，8.33毫摩尔）、吲哚啉（0.99克，8.33毫摩尔）、N,N-二异丙基乙基胺（1.60毫升，9.16毫摩尔）和四氢呋喃（20毫升）的溶液在环境温度下搅拌整夜。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供棕色油，其在静置时固化。粗产物从乙醚/庚烷中重结晶以提供标题化合物（1.99克，5.59毫摩尔，67%收率）。

[0816] 实施例397B. 1-(3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基磺酰基)吲哚啉. 在环境温度下用60%氢化钠（87毫克，2.18毫摩尔）处理环丙基甲醇（118毫克，1.63毫摩尔）在二氧杂环己烷（10毫升）中的混合物。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后用实施例397A（388毫克，1.09毫摩尔）处理。反应混合物在60℃下搅拌18小时。使反应混合物在稀氯化钠水溶液和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用10%乙酸乙酯/庚烷洗脱的快速柱色谱法提纯以产生0.40克（90%）标题化合物。

[0817] 实施例397C. 5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 实施例397B（67毫克，0.164毫摩尔）、实施例368B（46毫克，0.164毫摩尔）、Pd(PPh3)4（19毫克，10摩尔%）和氟化铯（75毫克，0.492毫摩尔）在二甲氧基乙烷（2毫升）和甲醇（1毫升）中的混合物在微波条件下加热（120℃，
50分钟）。使反应混合物在饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%）以产生标题化合物（0.025克，32%收率）。

[0818] 实施例398. 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2(1H)-酮.
实施例398A. 5-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例313B的程序制备实施例398A，用实施例294A替代实施例269B，以提供标题化合物。

[0819] 实施例398B. 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例364C的程序制备实施例398B，用实施例398A替代实施例364B，以提供标题化合物。

[0820] 实施例399. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(哌啶-4-基甲氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例322的程序制备实施例399的三氟乙酸盐，用实施例324替代实施例319。

[0821] 实施例400 N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺.实施例 400A. 5-(2-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮. 实施例381A（150毫克，0.513毫摩尔）、4-氯酚（99毫克，0.770毫摩尔）和碳酸铯（251毫克，0.770毫摩尔）在二甲亚砜（5毫升）中的混合物在110℃下加热3小时。
冷却至环境温度后，使该混合物在乙酸乙酯和水之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩以产生标题化合物（198毫克，0.469毫摩尔，91%收率）。

[0822] 实施例400B. 5-(5-氨基-2-(4-氯苯氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 实施例400A（198毫克，0.494毫摩尔）、铁（27.6毫克，0.494毫摩尔）和氯化铵（26.4毫克，0.494毫摩尔）在乙醇（10毫升）、四氢呋喃（10.00毫升）和水（3毫升）中的混合物在回流下在100℃下加热4小时。刚好在回流下冷却该混合物，经硅藻土真空过滤，滤饼用温甲醇（3x35毫升）洗涤，然后减压浓缩。使残留物在饱和NaHCO3和乙酸乙酯（3x75毫升）之间分相。合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩以产生标题化合物（162毫克，0.288毫摩尔，58.4%收率，66%纯度）。

[0823] 实施例400C. N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 实施例400B（162毫克，0.437毫摩尔，66%纯度）、乙磺酰氯（169毫克，1.311毫摩尔）和三乙胺（0.244毫升，1.747毫摩尔）在二氯甲烷（5毫升）中的混合物在环境温度下搅拌2小时。减压除去溶剂。残留物用2.0M氢氧化钠（3毫升）和二氧杂环己烷（5毫升）处理。反应混合物在80℃下加热3小时。在冷却后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%) 以产生标题化合物（106毫克，0.229毫摩尔，52%收率）。

[0824] 实施例401. N-[4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺.实施例401A. 5-(2-(3,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例401A，分别用3,4-二氟酚替代苯酚和用实施例381A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0825] 实施例401B. 5-(5-氨基-2-(3,4-二氟苯氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例401B，用实施例401A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0826] 实施例401C. N-[4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例401C，分别用实施例401B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0827] 实施例 402. N-[3-(4- 乙氧基 -1- 甲基 -6- 氧代 -1,6- 二氢吡啶-3-基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺.实施例402A. 4-乙氧基-1-甲基-5-(5-硝基-2-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基)吡
啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例402A，分别用3,4,5-三氟酚替代苯酚和用实施例381A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0828] 实施例402B. 5-(5-氨基-2-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例402B，用实施例402A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0829] 实施例 402C. N-[3-(4- 乙氧基 -1- 甲基 -6- 氧代 -1,6- 二氢吡啶-3-基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例402C，分别用实施例402B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0830] 实施例403. N-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺.实施例403A. 5-(2-(4-氯-2-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例402A，分别用2-氟-4-氯酚替代苯酚和用实施例381A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0831] 实施例403B. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例403B，用实施例403A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0832] 实施例403C. N-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例
403C，分别用实施例403B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0833] 实施例404. N-[4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺.
实施例404A. 5-(2-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例404A，分别用2,6-二氟-4-氯酚替代苯酚和用实施例381A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0834] 实施例404B. 5-(5-氨基-2-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例234B的程序制备实施例404B，用实施例404A替代实施例234A，以提供标题化合物。

[0835] 实施例404C. N-[4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例
404C，分别用实施例404B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0836] 实施例405. N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]乙磺酰胺.实施例405A. 4-乙氧基-1-甲基-5-(5-硝基-2-(吡啶-3-基氧基)苯基)吡
啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例405A，分别用吡啶-3-醇替代苯酚和用实施例381A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0837] 实施例405B. 5-(5-氨基-2-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例405B，用实施例405A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0838] 实施例405C. N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例405C，分别用实施例405B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0839] 实施例406. 5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.
实施例406A. 5-溴-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 在带有搅拌棒的烧瓶中装入在乙醇（80毫升）中的实施例269B（3.29克，14.79毫摩尔）。加入乙醇钠21重量%（9.65克，29.8毫摩尔）并将该溶液在80℃下加热70分钟。冷却该溶液，通过旋转蒸发仪减少体积，然后在分液漏斗中与各200毫升的乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液一起摇振。有机物经无水硫酸钠干燥。在过滤和除去溶剂后，残留物在用0-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱的40g硅胶筒上色谱分离以提供标题化合物。

[0840] 实施例406B. 5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例1B的程序制备实施例406B，分别用实施例5D替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例406A替代实施例1A，以提供标题化合物。

[0841] 实施例407. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(5-甲基噻吩-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺. 根据用于制备实施例390的程序制备实施例407，将1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑换成4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷以提供标题化合物。

[0842] 实施例408. N-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺.
实施例408A. 4-(2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-硝基苯
氧基)-3-氟苄腈. 根据用于制备实施例9B的程序制备实施例408A，分别用2-氟-4-氰基酚替代苯酚和用实施例381A替代实施例9A，以提供标题化合物。

[0843] 实施例408B. 4-(4-氨基-2-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)-3-氟苄腈. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例408B，用实施例408A替代实施例9B，以提供标题化合物。

[0844] 实施例408C. N-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例
408C，分别用实施例408B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0845] 实施例409. 5-{2-[(2,4-二氟苄基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲
基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例327B的程序制备实施例409A，用2,4-二氟苄基胺替代环丙基甲基胺。

[0846] 实施例409B. 5-{2-[(2,4-二氟苄基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例327D的程序制备实施例409B，分别用实施例368B替代实施例327C和用实施例409AB替代实施例269B。通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），10-100%）提供三氟乙酸盐形式的标题化合物。

[0847] 实施例 410. N-[3-(4- 乙氧基 -1- 甲基 -6- 氧代 -1,6- 二氢吡啶-3-基)-4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}氧基)苯基]乙磺酰胺.实施例410A. 根据用于制备实施例247A的程序制备实施例410A，分别用1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-醇替代环己醇和用实施例381A替代实施例225A，以提供标题化合物。

[0848] 实施例410B. 5-(5-氨基-2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 根据用于制备实施例10的程序制备实施例
410B，用实施例410A替代实施例9B。

[0849] 实施例 410C. N-[3-(4- 乙氧基 -1- 甲基 -6- 氧代 -1,6- 二氢吡啶-3-基)-4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}氧基)苯基]乙磺酰胺. 根据用于制备实施例22的程序制备实施例410C，分别用实施例410B替代实施例20C和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，以提供标题化合物。

[0850] 实施例411. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺. 根据用于制备实施例295的程序制备实施例411，用1,3-噻唑-5-甲酸替代2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸以提供三氟乙酸盐形式的标题化合物。

[0851] 实施例412. 2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺. 根据用于制备实施例295的程序制备实施例412，用2,5-二氯苯甲酸替代2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸。

[0852] 实施例413. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-(丙烷-2-基)苯甲酰胺. 根据用于制备实施例295的程序制备实施例413，用4-(丙烷-2-基)苯甲酸替代2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸。

[0853] 实施例414. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺. 根据用于制备实施例295的程序制备实施例414，用5-甲基吡嗪-2-甲酸替代2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸以提供三氟乙酸盐形式的标题化合物。

[0854] 实施例415. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺. 根据用于制备实施例295的程序制备实施例415，用吡啶-2-甲酸替代2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸以提供三氟乙酸盐形式的标题化合物。

[0855] 实施例416. 4-叔丁基-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]苯磺酰胺. 根据用于制备实施例307的程序制备实施例416，用4-(2,2-二甲基乙基)苯磺酰氯替代4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯。

[0856] 实施例417. 2,4-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]苯磺酰胺. 根据用于制备实施例307的程序制备实施例417，用2,4-二氯苯磺酰氯替代4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯。

[0857] 实施例418. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]萘-2-磺酰胺. 根据用于制备实施例307的程序制备实施例418，用萘-2-磺酰氯替代4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯。

[0858] 实施例419. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮.实施例419A. 用碳酸钾（0.684克，4.95毫摩尔）处理2,4-二氟酚（0.260克，1.98毫摩尔）和实施例397A（0.705克，1.98毫摩尔）在二甲基甲酰胺（10毫升）中的混合物。该混合物在75℃下搅拌3小时。使反应混合物在稀饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯之间分相。
水层用另外的乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩以产生标题化合物。

[0859] 实施例419B. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 实施例419A（92毫克，0.197毫摩尔）、实施例368B（55毫克，0.197毫摩尔）、四(三苯基膦)钯(0)（23毫克，10摩尔%）和氟化铯（90毫克，0.591毫摩尔）在二甲氧基乙烷（2毫升）和甲醇（1毫升）中的混合物在微波条件下加热（120℃，50分钟）。使反应混合物在饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯之间分相。水层用另外的乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18，CH3CN/水（0.1%TFA），0-100%)以产生标题化合物（0.021克，20%收率）。

[0860] 实施例420. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-N-甲基-1-苯基甲磺酰胺. 在带有搅拌棒的管瓶中装入实施例311（0.098克，0.186毫摩尔）、粉状氢氧化钠（15.3毫克，0.383毫摩尔）、四丁基溴化铵（4.9毫克，0.015毫摩尔）和四氢呋喃（2毫升），然后置于冰浴中。在0℃下搅拌10分钟后，通过注射器加入碘甲烷（0.015毫升，0.240毫摩尔）。该混合物在0℃下搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌另外2小时。使该混合物在各30毫升的乙酸乙酯和1 M HCl之间分相。有机物经无水硫酸钠干燥。在过滤和除去溶剂后，残留物在用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱的4g硅胶筒上色谱分离以提供标题化合物。

[0861] 生物实施例布罗莫结构域结合检测
使用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）检测法测定表1中所列的实施例的化合物对BRD4的各布罗莫结构域的亲合力。表达和提纯BRD4的His-标记的第一（BD1: 氨基酸K57-E168）和第二（BD2: 氨基酸E352- E168）布罗莫结构域。使用Alexa647-标记的BET-抑制剂作为该检测中的荧光探针。

[0862] Alexa647-标记的布罗莫结构域抑制剂化合物的合成2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并
[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸. 将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸甲酯（参见例如WO 2006129623）（100.95毫克，0.243毫摩尔）悬浮在1毫升甲醇中，向其中加入新鲜制备的一水合氢氧化锂溶液（0.973毫升，0.5 M，0.487毫摩尔）并在环境温度下摇振
3小时。蒸发甲醇，用盐酸水溶液（1 M，0.5毫升，0.5毫摩尔）调节pH并用乙酸乙酯萃取四次。合并的乙酸乙酯层经硫酸镁干燥并蒸发以提供2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸（85.3+
毫克，87.0%）；ESI-MS m/z = 401.1 [(M+H)]，其直接用于下一反应。

[0863] N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐). 2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸)（85.3毫克，0.213毫摩尔）与2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙胺（Sigma-Aldrich, 0.315毫克，2.13毫摩尔）在5毫升无水二甲基甲酰胺中合并。加入六氟磷酸(V)(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鏻（PyBOB, CSBio, Menlo Park CA；332毫克，0.638毫摩尔）并将该反应在环境温度下摇振16小时。用二甲亚砜:水（9:1, v:v）将该反应稀释至6毫升并用time collection Waters Deltapak C18 200 x 25 mm柱分两次注射提纯，用0.1%三氟乙酸（v/v）/水和乙腈梯度洗脱。将含有这两种纯化产物的级分冻干以提供N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰
+
胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)（134.4毫克，82.3%）；ESI-MS m/z = 531.1 [(M+H)]；529.1 -
[(M-H)]和(S,Z)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双
(2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺)双(2,2,2-三氟乙酸盐)（3.0毫克，1.5%）；ESI-MS + -
m/z = 913.2 [(M+H)]；911.0 [(M-H)]。

[0864] N-(2-(2-(2-酰氨基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐). N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙
基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并
[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)（5.4毫克，0.0071毫摩尔）与Alexa Fluor® 647甲酸琥珀酰亚胺酯（Life Technologies, Grand Island, NY；3毫克，0.0024毫摩尔）在1毫升含有二异丙基乙基胺（1% v/v）的无水二甲亚砜中合并，并在环境温度下摇振16小时。用二甲亚砜:水（9:1, v:v）将该反应稀释至3毫升并用time collection Waters Deltapak C18 200 x 25 mm柱在一次注射中提纯，用0.1%三氟乙酸（v/v）/水和乙腈梯度洗脱。将含有纯化产物的级分冻干以提供深蓝色粉末形式的N-(2-(2-(2-酰氨基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯
苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐)（1.8毫克）；MALDI-MS m/z = 1371.1, 1373.1 +
[(M+H)]。

[0865] 检测在DMSO中由下列之一通过大约3倍连续稀释：
检测方法C: 1250 μM-21 nM
检测方法D: 500 μM-8.5 nM
检测方法E: 0.47 mM至7.8 nM
检测方法F: 250 μM-4.2 nM
检测方法G: 0.047 mM至0.78 nM
或由下列之一通过5倍连续稀释制备化合物稀释系列：
检测方法A: 2.5 mM-800 nM
检测方法B: 2.5 mM-797 nM。

[0866] 对于检测方法A、C、D和F：化合物然后在检测缓冲液（20 mM磷酸钠, pH 6.0, 50 mM NaCl, 1 mM乙二胺四乙酸, 0.01% Triton X-100, 1 mM DL-二硫苏糖醇）中6:100稀释以产生3X工作溶液。然后将6微升（μL）工作溶液转移到白色低体积检测板（Costar #3673）中。还制备含有His-标记布罗莫结构域、铕结合的抗-His抗体（Invitrogen PV5596）和Alexa-647结合的探针分子的1.5X检测混合物。将12微升这种溶液添加到该检测板中以达到18微升的最终体积。

[0867] 对于检测方法B、E和G：使用与Labcyte Access和Thermo Multidrop CombinL 机器人协作的Labcyte Echo将化合物稀释液直接添加到白色低体积检测板（Perkin Elmer Proxiplate 384 Plus# 6008280）中。然后将化合物悬浮在8微升（μL）含有His标记的布罗莫结构域、铕结合的抗-His抗体（Invitrogen PV5596）和Alexa-647结合的探针的检测缓冲液（20 mM磷酸钠, pH 6.0, 50 mM NaCl, 1 mM二水合乙二胺四乙酸二钠盐, 0.01% Triton X-100, 1 mM DL-二硫苏糖醇）中。

[0868] 用于检测方法A、B、C、D、E、F和G的1X检测混合物的最终浓度含有2% DMSO、8 nM His标记的布罗莫结构域、1 nM铕结合的抗-His-tag抗体和100 nM或30 nM探针（分别针对BDI或BDII）和下列范围的化合物浓度：对方法A而言50 μM-16 nM，对方法B而言49.02 μM-15.63 nM，对方法C而言25 μM-423 pM，对方法D而言10 μM-169 pM，对方法E而言9.19 μM-150 pM，对方法F而言5 μM-85 pM和对方法G而言0.92 μM-15 pM。

[0869] 在室温下平衡1小时后，使用Envision多标记板读取仪（Ex 340, Em 495/520）测定TR-FRET比。

[0870] 对照24个无化合物的对照物（“高”）和8个含1 μM未标记的探针的对照物（“低”）的平均值归一化TR-FRET数据。随化合物浓度绘制抑制百分比，并用4参数逻辑方程拟合数据以获得IC50。由IC50、探针Kd和探针浓度计算抑制常数(Ki)。典型的Z’值为0.65至0.75。测定最低显著比率以评估检测的可再现性（Eastwood等人, (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261）。测得MSR对BDI而言为2.03，对BDII而言为1.93，且BDI和BDII的活动MSR（随时间经过，最后六次运行的MSR）通常都< 3。Ki值报道在表1中。

[0871] MX-1细胞系增殖检测使用乳腺癌细胞系MX-1（ATCC）在3天增殖检测中测定实施例的化合物对癌细胞增殖o
的影响。将MX-1细胞在37 C和5% CO2的气氛下保存在含有10% FBS的RPMI中。关于化合物测试，将MX-1细胞以5000个细胞/孔的密度在90微升培养基中接种在96孔黑底板中并在37°下培养整夜以使细胞粘附和铺展。在DMSO中通过3倍连续稀释从3 mM至
0.1μM制备化合物稀释系列。然后将DMSO稀释系列在磷酸盐缓冲盐水中1:100稀释，并将
10微升所得溶液添加到MX-1细胞板的适当孔中。孔中的最终化合物浓度为3、1、0.3、0.1、
0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003和0.0001 μM。在添加化合物后，细胞再培养72小时，并使用Cell Titer Glo检测试剂盒（Promega）根据制造商建议的程序测定活细胞的量。

[0872] 来自Cell Titer Glo检测的发光读数对照DMSO处理的细胞归一化，并使用GraphPad Prism 软件借助S形曲线拟合分析以获得EC50。测定最低显著比率（MSR）以评估检测的可再现性（Eastwood等人, (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261）。测得总MSR为2.1，活动MSR（随时间经过，最后六次运行的MSR）< 2。所示化合物的EC50值报道在表1中。

[0873] 增殖板检测测试实施例224和261的化合物对如表2中列出的一组癌细胞系类型（测试特定的细胞系）的增殖的影响。细胞在适当的培养基中以1500个细胞/孔接种在96孔板中。如MX-1增殖检测中那样制备化合物的连续稀释并添加到孔中。在添加化合物后，将细胞培养另外
5天，并使用Cell Titer Glo检测试剂盒（Promega）根据制造商建议的程序测定活细胞的量。如上文在MX-1增殖检测中所述分析细胞增殖数据以获得实施例224和261的化合物的EC50并报道在表2中。

[0874] LPS（脂多糖）诱导的IL-6生成的小鼠检测检测表3中所列的实施例的化合物抑制小鼠中的LPS（脂多糖）诱导的IL-6生成的
能力。严重联合免疫缺陷型雌性小鼠（每组5只）在口服化合物后1小时接受脂多糖的腹膜内攻击（2.5 mg/kg, L2630 E.coli 0111:B4）。小鼠在脂多糖注射后2小时安乐死，通过心脏穿刺取血，然后将从血液样品中获取的血清冷冻在-80℃下。在检测当天，使血清样品达到室温，然后在含有2%牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水中1:20稀释。使用来自Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Maryland)的用于小鼠血清分析的细胞因子试验根据制造商的程序进行白细胞介素-6测定并在SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland)仪器上读数。使用包含Dunnett’s单因素ANOVA的Prism软件（版本5.0）进行统计分析。将媒介物处理动物组的IL-6平均值和标准偏差与药物处理组的IL-6平均值和标准偏差相比较。< 0.05的p值意味着两组中的平均值相等的概率小于
5%。表3中的%抑制值都表现出小于0.05的p值。

[0875] 表3LPS诱发的IL-6生成的抑制

[0876] 异种移植瘤生长抑制检测评估实施例化合物抑制植入小鼠中的人肿瘤异种移植瘤的生长的作用。简言之，在研究日0，将获自培养物（MV4-11和OPM-2）或肿瘤brie（MX-1）的细胞悬浮在含有Matrigel（无酚红，Becton Dickinson Biosciences Discovery Labware）的细胞培养基（MEM，悬浮液，无钙，无谷氨酰胺，Life Technologies Corporation）中并皮下接种（每个位置大约5百万）到SCID-beige（MV4-11和OPM-2）或SCID（MX-1）雌性小鼠（Charles Rivers Labs）的右后胁腹中。在尺寸匹配（size match）时开始给予在2% EtOH、5% Tween-80、20% PEG-400、73% HPMC（实施例240、OPM-2和MX-1）或5% DMSO、5% ETOH、30% PEG400、60% Phosal 53（实施例240、MV4-11和实施例290和271、OPM-2）中配制的化合物。在2.5% DMSO、10% ETOH、
27.5% PEG400、60% Phosal 53 MCT中配制实施例285和293。

[0877] 从尺寸匹配时开始每周两次用一对卡尺测量肿瘤并根据公式V = L×W2/2（V: 体积，mm3；L: 长度，mm. W: 宽度，mm）计算肿瘤体积。在整个治疗期间测量肿瘤体积或直到各组中的平均肿瘤体积达到>1000 mm3的终点。结果显示在表4、5和6中。

[0878] 表4 - MX-1人乳腺癌异种移植瘤模型a. 肿瘤生长抑制，%TGI = 100 - 治疗组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积 x
100。在研究日12开始给药。基于研究日27的肿瘤体积，由治疗组 vs. 对照组的Student's T检验比较推导p值（如星号所示）。*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
b. 肿瘤生长延迟，%TGD = (T - C) / C x 100，其中T = 直到治疗组终点的中位时间
3
（median time）和C = 直到对照组终点的中位时间。基于1000 mm的终点，由治疗组 vs. 对照组的Kaplan Meier对数秩比较推导p值（如星号所示）。*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
c. 未测定. 由于50%发病率而终止的组
d. 40%发病率。

[0879] 表5 - MV4-11人AML异种移植瘤模型a. 肿瘤生长抑制，%TGI = 100 - 治疗组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积 x
100。在研究日18开始给药。基于研究日31的肿瘤体积，由治疗组 vs. 对照组的Student's T检验比较推导p值（如星号所示）。** p<0.01.
b. 体重损失23%。

[0880] 表6 - OPM-2人多发性骨髓瘤癌症异种移植瘤模型a. 肿瘤生长抑制，%TGI = 100 - 治疗组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积 x
100。在研究日17（实施例240）或18（实施例270和271）开始给药。基于研究日38（实施例270）或35（实施例270和271）的肿瘤体积，由治疗组 vs. 对照组的Student's T检验比较推导p值（如星号所示）。*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
b. 肿瘤生长延迟，%TGD = (T - C) / C x 100，其中T = 直到治疗组终点的中位时间
3
和C = 直到对照组终点的中位时间。基于1000 mm的终点，由治疗组 vs. 治疗对照组的

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