非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)是描述一系列伴有肝渐进纤维化和肝 衰竭自单纯性脂肪肝(脂肪变性)至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)范围内的 肝疾病。具有或不具有高血脂症迹象的高血糖症通常与NAFLD有关。该 疾病在不饮用大量酒精的患者中呈现酒精诱导的肝疾病的组织学特征。 NAFLD的所有阶段均有脂肪在肝细胞中积聚的共同之处。Farrell与Larter 在Hepatology，243：S99-S112(2006)中将NASH描述为在NAFLD范围 内在肝脏脂肪变性与硬变之间的“重要疾病”。亦参见Palekar等人的Liver Int.，26(2)：151-6(2006)。在NASH中，脂肪积聚与炎症和纤维化的不 同程度有关。与NAFLD有关最为常见的病况是肥胖症、2型糖尿病和代 谢症候群。
美国公开案第2004/29805号揭示一种通过施用一种对抗葡萄糖依赖 性促胰岛素多肽受体的药剂而预防或治疗NAFLD的方法。Yamagishi等 人提出一种假设，即依泽替米贝(ezetimibe)可能是一种治疗NAFLD的新 治疗方法(Medical Hypotheses，66，第844页至846页(2006))(2005年9 月可于网上获得)。
NASH的治疗包括饮食和运动和/或施用丙丁酚(probuco1)、氯贝丁酯 (clofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、甜菜碱、维他命E和/或C、二甲双胍、 托格列腙(toglitaxone)、罗格列酮或罗吉他腙(plogitazone)和维他命E。M. Charlton的Clinical Gastroenterology and Hepatology，2(12)，1048-56(2004)； P.Portincaso等人的Clinical Biochemistry，38，203-17(2005)。美国公开 案第2004/105870A1号阐述一种NASH的治疗，其包括施用一包括营养 卵磷脂补充品、维他命B络合物或抗氧化剂的调配物。美国公开案第 2005/0032823A1号和第2004/0102466A1号阐述将嘧啶衍生物(其是选择 性COX-2抑制剂)用于治疗NASH。用于治疗脂肪肝疾病的其它化合物阐 述于美国公开案第2005/0004115A1号中。但未提及胆固醇吸收抑制剂或 H3受体拮抗剂/反激动剂用于治疗NAFLD或NASH。
Beltroy等人(Abstract，American College of Gastroenterology Meeting， 2004)论述依泽替米贝治疗对Niemann-Pick C型小鼠的效果。所述小鼠具 有肝酵素升高(ACT和AST)和脂肪变性，且因而具有脂肝炎。Beltroy等 人表明依泽替米贝治疗降低肝的胆固醇积聚且改良组织异常和肝酵素。
抑制胆固醇在小肠中吸收的化合物在本领域内已熟知且阐述于例如 美国专利第RE 37,721号；美国专利第5,631,356号；美国专利第5,767,115 号；美国专利第5,846,966号；美国专利第5,698,548号；美国专利第 5,633,246号；美国专利第5,656,624号；美国专利第5,624,920号；美国 专利第5,688,787号；美国专利第5,756,470号；美国公开案第2002/0137689 号；WO 02/066464；WO 95/08522和WO 96/19450中。所述前述公开案 的每一个均以引用方式并入。该技术表明，所述化合物是通过所述化合物 单独或与第二化合物(例如胆固醇生物合成抑制剂)一起施用用于治疗(例 如)冠状动脉粥样硬化疾病。所述文件未表明所述抑制剂用来治疗 NAFLD。
美国专利第5,846,966号和第5,661,145号分别揭示使用此类经羟基- 取代的氮杂环丁酮化合物或经取代的β-内酰胺化合物结合HMG-CoA还 原酶抑制剂化合物抑制动脉粥样硬化并降低血浆胆固醇水平的治疗，其是 通过阻断羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶(在肝胆固醇合成中速率 限制酵素)起作用。HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类药物，例如洛伐 他汀、辛伐他汀和普伐他汀)减缓冠状动脉和颈动脉中动脉粥样硬化损害 的发展。辛伐他汀和普伐他汀亦已显示可降低患有高胆固醇血症和/或冠 状动脉粥样硬化心脏病(CHD)患者冠心病事件的风险。
辛伐他汀在全世界销售且在美国是以商标名ZOCOR出售。制备辛 伐他汀的方法阐述于美国专利第4,444,784号；第4,916,239号；第4,820,850 号；以及其它专利和文献公开案中。
H3受体拮抗剂/反激动剂在本领域内已熟知。H3受体位点发现于交感 神经上，其中其在交感神经系统控制下调节交感神经传递并减弱各种末端 器官响应。具体而言，通过组胺活化的H3受体可减少流出至阻力血管和 容量血管的去甲肾上腺素，此导致血管舒张。已公知H3受体拮抗剂/反激 动剂可治疗患者(例如哺乳动物)以下疾病：过敏症、过敏诱导的气道(例如 上气道)反应、充血(例如鼻充血)、低血压、心血管疾病、胃肠道疾病、胃 肠道的运动和酸分泌过低和过高、肥胖症、睡眠病症(例如睡眠过多、嗜 睡和发作性睡眠)、中枢神经系统障碍、注意力缺损多动障碍(ADHD)、中 枢神经系统活动过弱和过强(例如焦虑症和抑郁)和/或其它CNS病症(例如 阿尔茨海默氏疾病、精神分裂症和偏头痛)。所述化合物尤其用来治疗过 敏症、过敏诱导的气道反应和/或充血。
1995年5月26日公布且以引用方式并入的WO 95/14007揭示咪唑类 的H3受体拮抗剂。
1999年5月20日公布且以引用方式并入的WO 99/24405揭示咪唑类 的H3受体配体。
于2004年4月13日颁布且以引用方式并入的美国专利第6,720,328 B1号揭示非咪唑H3受体拮抗剂。于2004年1月29日公布且以引用方式 并入的美国公开案第2004/0019099号揭示了H3受体拮抗剂的吲哚衍生 物。于2004年3月11日公布且以引用方式并入的美国公开案第 2004/0048843A1号和于2004年5月20日公布且以引用方式并入的美国 公开案第2004/0097483A1号揭示作为H3拮抗剂的苯并咪唑衍生物。为 H3拮抗剂的六氢吡啶化合物揭示于美国专利第6,849,621号中；该文件是 于2005年2月1日颁布且以引用方式并入。
WO 2004/110375阐述一种用于治疗糖尿病的组合疗法，其中该组合 包括抗肥胖剂(例如H3受体拮抗剂/反激动剂)和抗糖尿病剂。该公开案表 明可纳入包括抗脱脂血剂(anti-dislipidemic agent)(例如胆汁酸螯合剂)和胆 固醇吸收抑制剂(例如氮杂环丁酮)的其它药剂。
美国专利第5,869,479号揭示使用至少一种组胺H1受体拮抗剂和至少 一种组胺H3受体拮抗剂的组合用于治疗过敏性鼻炎症状的组合物。
WO 2004/110368阐述用于治疗高血压的组合疗法，其包括抗肥胖剂 和抗高血压剂的组合。
WO 2005/000217阐述用于治疗脂质代谢障碍的组合疗法，其包括施 用抗肥胖剂与抗脂质代谢障碍剂的组合。
WO 2004/110375阐述用于治疗糖尿病的组合疗法，其包括施用抗肥 胖剂与抗糖尿病剂的组合。
美国专利第2004/0122033号揭示用于治疗肥胖症的组合疗法，其包 括施用食欲抑制剂和/或代谢速率增强剂和/或营养吸收抑制剂的组合。美 国专利第2004/0229844号阐述用于治疗动脉粥样硬化的组合疗法，其包 括施用烟酸或另一烟酸受体激动剂和DP受体拮抗剂的组合。
美国专利第6,437,147号、第6,756,384号和第2003/0135056号阐述 结合至H3受体的咪唑杂环化合物与抗肥胖剂或食欲调节剂的组合，其包 括西布曲明、芬特明(phentermine)、托吡酯、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐 他汀。
发明概述
本发明提供一种通过施用有效量的组合物用于治疗、预防或改善有需 要的哺乳动物非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的症状的方法，该组合物包括 至少一种胆固醇降低剂(例如固醇吸收抑制剂、5-α-固烷醇吸收抑制剂或 HMG-CoA还原酶抑制剂)和/或至少一种H3拮抗剂/反激动剂。
提供本发明一另选实施方案用于预防或改善有需要的哺乳动物的肝 脏脂肪变性的症状或发展，其是通过施用至少一种胆固醇降低剂(例如固 醇吸收抑制剂、5-α-固烷醇吸收抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂)和/或 至少一种H3受体拮抗剂/反激动剂。
还提供本发明另一实施方案用于预防或改善哺乳动物中非酒精性脂 肪性肝炎(NASH)的发展，其是通过施用有效量包括至少一种胆固醇降低 剂(例如固醇吸收抑制剂、5-α-固烷醇吸收抑制剂或HMG-CoA还原酶抑 制剂)和/或至少一种H3受体拮抗剂/反激动剂的治疗组合。
提供本发明其它实施方案用于预防或改善哺乳动物中硬化和肝细胞 癌的发展，其是通过将包括至少一种胆固醇降低剂(例如固醇吸收抑制剂、 5-α-固烷醇吸收抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂)和/或至少一种H3受体 拮抗剂/反激动剂的有效量治疗组合施用该哺乳动物的。
本发明另一实施方案提供一种通过施用有效量组合物治疗、预防或改 善有需要的哺乳动物中NAFLD或NASH症状的方法，该组合物除至少胆 固醇降低剂(例如固醇吸收抑制剂、5-α-固烷醇吸收抑制剂或HMG-CoA 还原酶抑制剂)和/或至少一种H3拮抗剂/反激动剂以外还包括抗肥胖剂。
本发明还涉及用于治疗、预防或改善NAFLD症状的药盒(kit)，其包 括呈单独形式的至少一种胆固醇降低剂和/或至少一种H3受体/反激动剂。
附图说明
图1显示依泽替米贝和式XIIIA的H3受体拮抗剂/反激动剂对小鼠肝 与体重比率的影响。
图2显示依泽替米贝和式XIIIA的H3受体拮抗剂/反激动剂对小鼠肝 甘油三酸酯水平的影响。
图3显示依泽替米贝和式XIIIA的H3受体拮抗剂/反激动剂对小鼠胆 固醇酯水平的影响。
图4显示依泽替米贝和式XIIIA的H3受体拮抗剂/反激动剂对小鼠游 离胆固醇水平的影响。
图5显示依泽替米贝和式XIIID的H3受体拮抗剂/反激动剂对小鼠血 浆丙氨酸氨基转移酶(ALT)酵素活性的影响。
图6显示依泽替米贝对小鼠肝与体重比率的影响。
图7显示依泽替米贝对小鼠肝甘油三酸酯水平的影响。
图8显示依泽替米贝对小鼠胆固醇酯水平的影响。
图9显示依泽替米贝对小鼠游离胆固醇水平的影响。
详细说明
本文所用术语具有其普通含义且此类术语的含义在其每次出现时是 独立的。尽管如此且除非另有说明，否则下列定义适用于整个说明书和申 请专利范围：化学名称、常用名和化学结构可互换使用以描述同一结构。 除非另有说明，否则无论一术语是单独使用还是与其它术语组合使用，所 述定义均适用。因而，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤 烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
应了解，除非另有说明，否则上文和整个说明书所用所述下列术语均 具有以下含义：
“患者”包括人类和动物。
“哺乳动物”是指人类和其它哺乳类动物。
“烷基”是指可为直链或支链且在该链中包括约1个至约20个碳原 子的脂肪烃基团，其可任选经(例如)下列基团取代：羟基、氰基、卤素、 烷氧基、芳氧基、杂芳基、杂氧基(heteroxy)、-C(O)OH、-C(O)O烷基、 N3、氨基、二烷基氨基、烷基氨基、NO2、巯基、烷硫基、环烷基等。优 选的烷基基团于链中包含约1个至约12个碳原子。更优选的烷基基团于 链中包含约1个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基基团(例 如甲基、乙基或丙基)连接于直链烷基链上。“低级烷基”是指在可为直链 或支链的链中具有约1个至约6个碳原子的基团。适宜烷基基团的非限制 性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚 基、壬基和癸基。适宜经取代的烷基基团的非限制性实例包括氟甲基、三 氟甲基和环丙基甲基。
“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键且可为直链或支链并在该链中 包括约2个至约15个碳原子的脂肪烃基团。优选的烯基基团于链中具有 约2个至约12个碳原子；且更优选于该链中具有约2个至约6个碳原子。 支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于直链烯基链 上。“低级烯基”是指在可为直链或支链的链中具有约2个至约6个碳原 子。适宜烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲 基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键且可为直链或支链并在该链中 包括约2个至约15个碳原子的脂肪烃基团。优选的炔基基团于链中具有 约2个至约12个碳原子；且更优选于该链中具有约2个至约4个碳原子。 支链是指一个或多个低级烷基基团(例如甲基、乙基或丙基)连接于直链炔 基链上。“低级炔基”是指在可为直链或支链的链中具有约2个至约6个 碳原子。适宜炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、 3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。
“芳基”是指包括约6个至约14个碳原子、优选约6个至约10个碳 原子的芳香族单环或多环环系统。该芳基基团可任选经一个或多个相同或 不同且如本文所定义的取代基取代，或者两个相邻碳上的取代基可连接在 一起形成或适宜芳基基团的非限制性实例包括苯基 和萘基。
“杂芳基”是指包括约5个至约14个环原子、优选约5个至约10 个环原子的芳香族单环或多环环系统，其中所述环原子中一个至四个是除 碳以外单独或组合的元素，例如氮、氧或硫。优选的杂芳基包含约5个至 约6个环原子。该“杂芳基”可任选经一个或多个相同或不同且如本文所 定义的取代基取代。该杂芳基根名前前缀氮杂、氧杂或硫分别是指存在至 少一个氮、氧或硫原子作为一环原子。杂芳基的氮原子可任选氧化成相应 的N-氧化物。适宜杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、 噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫 基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹噁啉 基、呔嗪基、咪唑[1，2-a]吡啶基、咪唑[2，1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚 基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡 啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑吡啶基、异喹啉基、 苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“环烷基”是指包括约3个至约10个碳原子、优选约5个至约10 个碳原子的非芳香单-或多环环系统。优选的环烷基环包含约5个至约7 个环原子。该环烷基可任选经一个或多个相同或不同且如本文所定义的取 代基取代。适宜单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、 环庚基等。适宜多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降莰烷基、金钢 烷基等。环烷基的其它非限制性实例包括下列：


和
“环烷基醚”是指包括1个氧原子和2个至7个碳原子的3员至7 员非芳香环。环碳原子可经取代，但条件是毗邻该环氧的取代基不包括卤 素或经由氧、氮或硫原子连接至该环的取代基。
“环烯基”是指包括约3个至约10个碳原子、优选约5个至约10 个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的非芳香单环或多环环系统。该环烯 基环可任选经一个或多个相同或不同且如本文所定义的取代基取代。优选 的环烯基环包含约5个至约7个环原子。适宜单环环烯基的非限制性实例 包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。适宜多环环烯基的非限制性实例 是降莰烷基。
“杂环烯基”(“Heterocyclenyl”或“heterocycloalkeneyl”)是指包括 约3个至约10个环原子、优选约5个至约10个环原子且包含至少一个碳 -碳双键或碳-氮双键的非芳香族单环或多环环系统，其中该环系统中一个 或多个所述原子是一个除碳以外单独或组合的元素，例如氮、氧或硫原子。 在该环系统中不存在毗邻氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环包含约5个 至约6个环原子。该杂环烯基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫分别是指存在 至少一个氮、氧或硫原子作为一环原子。该杂环烯基可任选经一个或多个 取代基取代。该杂环烯基的氮或硫原子可任选氧化成相应的N-氧化物、 S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜单环氮杂杂环烯基基团的非限制性实例包 括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡 啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡 唑啉基等。适宜氧杂杂环烯基基团的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、 二氢呋喃基、氟二氢呋喃基等。适宜多环氧杂杂环烯基基团的非限制性实 例是7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基。适宜单环硫杂环烯基环的非限制性实例包 括二氢硫苯基、二氢硫吡喃基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。优选是氟、氯或溴，且更优选是 氟和氯。
“卤烷基”是指如上文所定义其中烷基上一个或多个氢原子由上文所 定义的卤素基团取代的烷基。
“杂环基”(或杂环烷基)是指包括约3个至约10个环原子、优选约5 个至约10个环原子的非芳香族饱和单环或多环环系统，其中该环系统中 1个至3个、优选1个或2个所述原子是除碳以外单独或组合的元素，例 如氮、氧或硫。在该环系统中不存在毗邻的氧和/或硫原子。优选的杂环 基包含约5个至约6个环原子。该杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫分 别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为一环原子。该杂环基可任选经一 个或多个相同或不同且如本文所定义的取代基取代。该杂环基的氮或硫原 子可任选氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜单环杂 环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉 基、噻唑啶基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢硫苯 基、四氢硫吡喃基等。
“芳基烷基”是指其中该芳基和烷基是如前所述的芳基-烷基-基团。 优选的芳烷基包括低级烷基基团。适宜芳烷基基团的非限制性实例包括苄 基、2-苯乙基和萘基甲基。与母体部分的键结是通过该烷基达成。
“芳基环烷基”是指衍生自如本文所定义的稠合芳基和环烷基的基 团。优选的芳基环烷基是这样的，其中的芳基是苯基且环烷基由约5个至 约6个环原子组成者。该芳基环烷基可任选经一个或多个取代基取代。适 宜芳基环烷基的非限制性实例包括二氢茚基和1，2，3，4-四氢萘基等。与母 体部分的键结是通过非芳香族碳原子达成。
“芳基杂环烷基”是指衍生自如本文所定义的稠合芳基和杂环烷基的 基团。优选的芳基环烷基是这样的，其中的芳基是苯基且杂环烷基由约5 个至约6个环原子组成者。该芳基杂环烷基可任选经一个或多个取代基取 代。适宜芳基杂环烷基的非限制性实例包括
和
与母体部分的键结是通过非芳香族碳原子达成。
“酰基”是指一其中羧基基团的-OH由某些其它取代基取代的有机基 团。适宜非限制性实例包括H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、 芳基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中所述各个基团均如上文所述。与母 体部分的键结是通过羰基达成。优选的酰基包含低级烷基。适宜酰基基团 的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和 环己酰基。
“烷氧基”是指其中该烷基是如上所述的烷基-O-基团。适宜烷氧基 团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基 和庚氧基。与母体部分的键结是通过醚氧达成。
“烷氧基烷基”是指衍生自如本文所定义的烷氧基和烷基的基团。与 母体部分的键结是通过该烷基达成。
“芳基烯基”是指衍生自如本文所定义的芳基和烯基的基团。优选的 芳基烯基是这样的，其中的芳基是苯基且该烯基由约3个至约6个原子组 成者。该芳基烯基可任选经一个或多个取代基取代。与母体部分的键结是 通过一非芳香族碳原子达成。
“芳基炔基”是指衍生自如本文所定义的芳基和烯基的基团。优选的 芳基炔基是这样的，其中的芳基是苯基且该炔基由约3个至约6个原子组 成者。该芳基炔基可任选经一个或多个取代基取代。与母体部分的键结是 通过非芳香族碳原子达成。
烷基、芳基、杂环烷基等上的后缀“ene”表示二价部分，例如-CH2CH2- 是亚乙基，且是对-亚苯基。
术语“任选经取代”是指在可利用位置中具有特定基团、基或部分的 可选取代。
上文所述芳基、杂芳基、环烷基、环烷基醚、环烯基、杂环烯基、杂 环基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、芳基烯基和芳基炔基基团的取代基(“环 取代基”)包括(例如)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、 环烷基醚、环烯基、杂环烯基、杂环基、芳基环烷基、芳基杂烷基、芳基 烯基和芳基炔基，所述基团又可经环取代基以及下列基团取代：卤素、卤 素烷基、羟基、烷氧基、卤烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、NO2、 巯基、烷硫基、-N3、-COOH和-C(O)O-烷基。
环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基部分上的取代包 括该环部分上和/或该基团烷基部分上的取代。
当一变量在基团中出现一次以上或一变量在式结构中出现一次以上 时，所述变量可相同或不同。
提及一化合物中部分(例如取代基、基团或环)的数量，除非另有定义， 否则短语“一个或多个”和“至少一个”是指可存在与化学上所允许数量 一样多的部分，且此类部分最大数量的确定应在本领域技术人员知识范围 内。提及包括在一短语中使用短语“至少一种”例如“至少一种胆固醇降 低剂”或“至少一种H3拮抗剂/反激动剂”的组合物和方法，是指1至3 种胆固醇降低剂和独立地1至3种H3受体拮抗剂/反激动剂可同时施用， 其中优选施用每一种。
本文所用术语“组合物”意欲涵盖包含特定量的特定成份的产品以和 直接或间接得自特定量的特定成份的组合的任何产品。
作为一键的波状线通常表示(例如)包含(R)-和(S)-立体化学的可 能同分异构体的混合物或所述可能同分异构体中之一。例如，
表示包含和
画入所述环系统中的线，例如：

表示所示线(键)可连接于任一可取代环碳原子。
应注意式I的碳原子可经1个至3个硅原子取代，只要满足所有化合 价要求即可。
例如在下式结构中的

表示一位于该环4个非稠合位置的任一位置(即下文所表示位置4、5、6 或7)的氮原子：

类似地，是指两个位于该环4个非稠合位置中任两个位置(例如4 与6位、4与7位或5与6位)的氮。
如本领域已熟知，自一其中在键末端未标明部分的特定原子画出的键 表示经由彼键键结至该原子的甲基，除非另有说明。例如：
表
亦应注意，在本文文字或结构式中具有不饱和化合价的任何杂原子均 假定具有氢原子或者满足化合价的原子。
本领域技术人员应了解，本文所揭示结构式中某些化合物是互变异构 体且所有此类互变异构体形式均作为本发明的一部分涵盖于本文中。
本文所用术语“胆固醇降低剂”是指能降低哺乳动物(例如人类)中胆 固醇水平的任何药剂。
用作脂质降低剂化合物的非限制性实例包括，例如，固醇吸收抑制剂、 5-α-固烷醇吸收抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、烟酸 和/或烟酸受体激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)的激动剂或 活化剂等。术语“H3受体拮抗剂反激动剂”是针对H3受体用作拮抗剂或 反激动剂的任何化合物。
术语“组合疗法”或“治疗组合”是指施用两种或更多种治疗剂(例 如固醇吸收抑制剂和H3受体拮抗剂/反激动剂)以预防、治疗或改善 NAFLD或NASH。本发明的组合和治疗可通过使所述化合物与身体内(例 如受试者(哺乳动物或人类或其它动物)的血浆、肝或小肠中)作用位点接触 的任何适宜方式施用。此施用包括以大体上同时的方式(例如以具有固定 活性成份比例的单一片剂或胶囊或以各种治疗剂的若干单独胶囊)共施用 所述治疗剂。同样，此施用包括以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任 一情况下，使用该组合疗法的治疗将在治疗病况中提供有益效果。本文所 揭示组合疗法的可能优点是可降低所需个别治疗化合物的数量或降低有 效治疗该病况的治疗化合物的整体总量。与单疗法相比，通过使用治疗剂 的组合可降低所述个别化合物的副作用，此可改良患者依从性。同样，治 疗剂可经选择以提供更宽范围的互补效应或互补作用模式。
如上所论述，本发明治疗组合和方法可包括一种或多种下文详细讨论 的经取代氮杂环丁酮或经取代β-内酰胺固醇吸收抑制剂。本文所用“固醇 吸收抑制剂”是指一种当以治疗有效(抑制固醇和/或5α-固烷醇吸收)量施 用哺乳动物或人类时能抑制一种或多种固醇吸收的化合物，所述固醇包括 (但不限于)胆固醇、植物固醇(例如谷固醇、油菜固醇、豆固醇和燕麦固醇 (avenosterol))、5α-固烷醇(例如胆固烷醇、5α-油菜固烷醇、5α-谷固烷醇) 和/或其混合物。
适宜经取代氮杂环丁酮和制备其的方法的非限制性实例包括下列公 开的：美国专利第RE 37,721号、第5,306,817号、第5,561,227号、第 5,618,707号、第5,624,920号、第5,631,365号、第5,656,624号、第5,627,176 号、第5,633,246号、第5,661,145号、第5,688,785号、第5,688,787号、 第5,688,990号、第5,698,548号、第5,728,827号、第5,739,321号、第 5,744,467号、第5,756,470号、第5,767,115号、第5,846,966号、第5,856,473 号、第5,886,171号、第5,919,672号、第6,093,812号、第6,096,883号、 第6,133,001号、第6,207,822号、第6,627,757号、第6,632,933号、美国 专利公开案第2003/0105028号、第2004/0180860号、第2004/0180861号 和第2004/0198700号，N-磺酰基-2-氮杂环丁酮(例如揭示于美国专利第 4,983,597号中的)、4-(2-氧代氮杂环丁-4-基)苯氧基-链烷酸乙酯(例如揭示 于Ram等人的Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，第1134页至1137 页中的)、和揭示于下列中的二苯基氮杂环丁酮和衍生物：美国专利公开 案第2002/0039774号、第2002/0128252号、第2002/0128253号、第 2002/0137689号、第2004/0082561号和PCT公开申请案第WO 2002/066464号、第WO 04/000805号、第WO 04/005247号、第WO 04/000804号、第WO 04/000803号、第WO 04/014947号、第WO 04/087655 号、第WO 05/009955号、第WO 05/023305号、第WO 05/021495号、第 WO 05/021497号、第WO 05/044256号、第WO 05/042692号、第WO 05/033100号、第WO 05/030225号、第WO 05/047248号、第WO 05/046662 号、第WO 05/061451号、第WO 05/061452号、第WO 05/062824号、第 WO 05/02897号、第WO 05/000353号，以及揭示于美国专利公开案第 2004/0077623号、第2002/0137689号、第2004/0067913号中的乙酰二酮， 每一文献均以引用方式并入本文中。
在一实施方案中，用于本发明组合物、治疗组合和方法中的经取代氮 杂环丁酮由以下式(I)表示：

或式(I)化合物的药学可接受的盐或溶剂合物，其中，在上式(I)中：
Ar1和Ar2独立地选自芳基和经R4取代的芳基；
Ar3是芳基或经R5取代的芳基；
X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；
R和R2独立地选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；
R1和R3独立地选自氢、低级烷基和芳基；
q为0或1；r为0或1；m、n和p独立地选自0、1、2、3或4；但 条件是q和r中至少一个为1，且m、n、p、q和r之和为1、2、3、4、5 或6；且条件是当p为0且r为1时，m、q和n之和为1、2、3、4或5；
R4是1-5个独立地选自下列的取代基：低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、 -O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、 -SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级 亚烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和卤素；
R5是1-5个独立地选自下列的取代基：-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、 -O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、 -NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、 S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6 和-CH＝CH-COOR6；
R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和经芳基取代的低级烷 基；和
R9是低级烷基、芳基或经芳基取代的低级烷基。
优选地，R4是1-3个独立选择的取代基，且R5优选是1-3个独立选 择的取代基。
优选的式(I)化合物是其中Ar1是苯基或经R4取代的苯基、更优选经 (4-R4)取代的苯基的那些。Ar2优选是苯基或R4-经取代的苯基、更优选经 (4-R4)取代的苯基。Ar3优选是经R5取代的苯基、更优选经(4-R5)取代的苯 基。当Ar1是经(4-R4)取代的苯基时，R4优选是卤素。当Ar2和Ar3分别是 经R4-和R5-取代的苯基时，R4优选是卤素或-OR6且R5优选是-OR6，其中 R6是低级烷基或氢。特别优选是其中Ar1和Ar2各自是4-氟苯基且Ar3是 4-羟基苯基或4-甲氧基苯基的化合物。
X、Y和Z优选各自是-CH2-。R1和R3优选各自是氢。R和R2优选是 -OR6(其中R6是氢)或一可容易地代谢为羟基的基团(例如-O(CO)R6、 -O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7，上文所定义)。
m、n、p、q和r之和优选为2、3或4，更优选为3。优选是其中m、 n和r各自为0、q为1且p为2的化合物。
亦优选是其中p、q和n各自为0、r为1且m为2或3的式(I)化合 物。更优选是其中m、n和r各自为0、q为1、p为2、Z是-CH2-且R是 -OR6(尤其当R6是氢时)的化合物。
亦更优选是其中p、q和n各自为0、r为1、m为2、X是-CH2-且 R2是-OR6(尤其当R6是氢时)的式(I)化合物。
另一组优选的式(I)化合物是，其中的Ar1是苯基或经R4取代的苯基、 Ar2是苯基或经R4取代的苯基且Ar3是经R5取代的苯基者。亦优选是其中 Ar1是苯基或经R4取代的苯基、Ar2是苯基或经R4取代的苯基、Ar3是经 R5取代的苯基且m、n、p、q和r之和为2、3或4、更优选为3的化合物。 更优选是其中Ar1是苯基或经R4取代的苯基、Ar2是苯基或经R4取代的苯 基、Ar3是经R5取代的苯基且其中m、n和r各自为0、q为1且p为2 或其中p、q和n各自为0、r为1且m为2或3的化合物。
在优选实施方案中，用于本发明组合物、治疗组合和方法的式(I)经取 代氮杂环丁酮是由下式(II)(依泽替米贝)表示：

或式(II)化合物的药学可接受的盐或溶剂合物。式(II)化合物可呈无水或水 合形式。包含依泽替米贝化合物的产品可以依泽替米贝调配物购 自MSP Pharmaceuticals。
式I化合物可通过为本领域技术人员所熟知的各种方法制备，举例而 言，所述方法揭示于美国专利第RE 37,721号、第5,631,365号、第5,767,115 号、第5,846,966号、第6,207,822号、PCT专利申请案第02/079174号和 PCT专利申请案WO 93/02048中，每一文献均以引用方式并入本文中。
用于本发明组合物、治疗组合和方法的另一经取代氮杂环丁酮由下式 (III)表示：

或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中，在上式(III)中：
Ar1是经R3取代的芳基；
Ar2是经R4取代的芳基；
Ar3是经R5取代的芳基；
Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；
A选自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R1选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R2选自氢、 低级烷基和芳基；或者R1与R2一起为＝O；
q为1、2或3；
p为0、1、2、3或4；
R5是1-3个独立地选自下列的取代基：-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、 -O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、 -NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低级烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、 -SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、 -O(CH2)1-10CONR6R7、邻-卤素、间-卤素、邻-低级烷基、间-低级烷基、-(低 级亚烷基)-COOR6和-CH＝CH-COOR6；
R3和R4独立地是1-3个独立地选自R5、氢、对-低级烷基、芳基、-NO2、 -CF3和对-卤素的取代基；
R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-经取代的低级烷 基；且R9是低级烷基、芳基或经芳基取代的低级烷基。
优选的式III化合物包括其中Ar1是经R3取代的苯基、尤其经(4-R3) 取代的苯基的那些。Ar2优选是经R4取代的苯基、尤其是经(4-R4)取代的 苯基。Ar3优选是经R5取代的苯基、尤其是经(4-R5)取代的苯基。优选Ar1、 Ar2和Ar3各自均单取代。
Y和Z优选各自是-CH2-。R2优选是氢。R1优选是-OR6(其中R6是氢) 或一可容易地代谢为羟基的基团(例如-O(CO)R6、-O(CO)OR9和 -O(CO)NR6R7，上文所定义)。亦优选是其中R1与R2一起为＝O的化合物。
q与p之和优选是1或2、更优选为1。优选是其中p为0且q为1 的化合物。更优选是其中p为0、q为1、Y是-CH2-且R1是-OR6(尤其当 R6是氢时)的化合物。
另一组优选的化合物是其中Ar1是经R3取代的苯基、Ar2是经R4取 代的苯基且Ar3是经R5取代的苯基者。
亦优选是其中Ar1是经R3取代的苯基、Ar2是经R4取代的苯基、Ar3 是经R5取代的苯基、且p与q之和为1或2、尤其为1的化合物。更优选 是其中Ar1是经R3取代的苯基、Ar2是经R4取代的苯基、Ar3是经R5取代 的苯基、p为0且q为1的化合物。
A优选是-O-。
R3优选是-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、 S(O)0-2-芳基、NO2或卤素。R3更优选的定义是卤素，尤其是氟或氯。
R4优选是氢、低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、 -NR6R7、COR6或卤素，其中R6和R7优选独立是氢或低级烷基，且R9优 选是低级烷基。R4更优选的定义是氢或卤素，尤其是氟或氯。
R5优选是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-(低 级亚烷基)-COOR6或-CH＝CH-COOR6，其中R6和R7优选独立是氢或低级 烷基，且R9优选是低级烷基。R5更优选的定义是-OR6、-(低级亚烷 基)-COOR6或-CH＝CH-COOR6，其中R6优选是氢或低级烷基。
制备式III化合物的方法为本领域技术人员所熟知。适宜方法的非限 制性实例揭示于美国专利第5,688,990号中，其是以引用方式并入本文中。
在另一实施方案中，用于本发明组合物、治疗组合和方法的经取代氮 杂环丁酮是由下式(IV)表示：

或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中，在上式(IV)中：
A选自经R2取代的杂环烷基、经R2取代的杂芳基、经R2取代的苯 并稠合杂环烷基和经R2取代的苯并稠合杂芳基；
Ar1是芳基或经R3取代的芳基；
Ar2是芳基或经R4取代的芳基；
Q是一键或与该氮杂环丁酮的3-位环碳形成螺环基团 和
R1选自：
-(CH2)q-，其中q为2至6，条件是当Q形成螺环时，q亦可为0或1；
-(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR8-或-S(O)0-2-， e为0至5且r为0至5，条件是e与r之和为1至6；
-(C2-C6亚烯基)-；和
-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f为1至5且g为0至 5，条件是f与g之和为1至6；
R5选自：
烷基或
R6和R7独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、 -CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R5与相邻的R6一起、或者R5与相 邻的R7一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基团；
a和b独立地为0、1、2或3，条件是二者不同时为0；条件是当R6 是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a为1；条件是当R7是-CH＝CH-或 -C(C1-C6烷基)＝CH-时，b为1；条件是当a为2或3时，所述R6可相同 或不同；且条件是当b为2或3时，所述R7可相同或不同；
且当Q是一键时，R1亦可选自：
或
其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基)；
R10和R12独立地选自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和 -O(CO)NR14R15；
R11和R13独立地选自氢、(C1-C6)烷基和芳基；或者R10与R11一起为 ＝O，或者R12与R13一起为＝O；
d为1、2或3；
h为0、1、2、3或4；
s为0或1；t为0或1；m、n和p独立为0至4；条件是s和t中至 少一个为1，且m、n、p、s和t之和为1至6；条件是当p为0且t为1 时，m、s和n之和为1至5；且条件是当p为0且s为1时，m、t和n 之和为1至5；
v为0或1；
j和k独立为1至5，条件是j、k和v之和为1至5；
R2是所述环碳原子上1-3个选自下列的取代基：氢、(C1-C10)烷基、 (C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、经R17取代 的芳基、经R17取代的苄基、经R17取代的苄氧基、经R17取代的芳氧基、 卤素、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亚烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亚烷基)-、 -NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羟基(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-C6亚烷 基)COOR14；当R2是一杂环烷基环上的取代基时，R2是如上文所定义或 为＝O或且当R2是一可取代环氮上的取代基时，其是氢、 (C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、 羟基、-(CH2)1-6CONR18R18、
或
其中J是-O-、-NH-、-NR18-或-CH2-；
R3和R4独立地选自1-3个取代基，所述1-3个取代基独立地选自： (C1-C6)烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、 -O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、 -NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、 -SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10CONR14R15、 -(C1-C6亚烷基)-COOR14、-CH＝CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和卤素；
R8是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14；
R9和R17独立地是1-3个独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、 -COOH、NO2、-NR14R15、OH和卤素的基团；
R14和R15独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和经芳基取代的(C1-C6) 烷基；
R16是(C1-C6)烷基、芳基或经R17取代的芳基；
R18是氢或(C1-C6)烷基；和
R19是氢、羟基或(C1-C6)烷氧基。
制备式IV化合物的方法为本领域技术人员所熟知。适宜方法的非限 制性实例揭示于美国专利第5,656,624号中，其以引用方式并入本文中。
上文式(IV)中所用“A”优选是包含1个或2个氮原子经R2-取代的 6-员杂环烷基环。优选的杂环烷基环是哌啶基、哌嗪基和吗啉基。该环“A” 优选经由环氮连接至苯基环。优选的R2取代基是氢和低级烷基。R19优选 是氢。
Ar2优选是苯基或R4-苯基，尤其是经(4-R4)-取代的苯基。R4优选的 定义是低级烷氧基(尤其甲氧基)和卤素(尤其氟)。
Ar1优选是苯基或经R3-取代的苯基，尤其是经(4-R3)-取代的苯基。
对于-R1-Q-组合变量有数种优选定义：
Q是一键且R1是低级亚烷基，优选是亚丙基；
Q是一如上所定义的螺环基团，其中R6和R7优选各自是亚乙基且 R5是或
Q是一键且R1是其中选择所述变量以使R1为 -O-CH2-CH(OH)-；
Q是一键且R1是其中选择所述变量以使R1 为-CH(OH)-(CH2)2-；和
Q是一键且R1是其中选择所述变量以使R1是 -CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
在另一实施方案中，用于本发明组合物、治疗组合和方法的经取代氮 杂环丁酮是由下式(V)表示：

或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中，在上式(V)中：
Ar1是芳基、经R10取代的芳基、杂芳基或经R10取代的杂芳基；
Ar2是芳基或经R4取代的芳基；
Ar3是芳基或经R5取代的芳基；
X和Y独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；
R是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1是氢、低级烷 基或芳基；或R与R1一起为＝O；
q为0或1；
r为0、1或2；
m和n独立地是0、1、2、3、4或5；条件是m、n和q之和为1、2、 3、4或5；
R4是1-5个独立地选自下列的取代基：低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、 -O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、 -SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级 亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；
R5是1-5个独立地选自下列的取代基：-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、 -O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、 -NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、 S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、 卤素、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；
R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和经芳基取代的低级烷 基；
R9是低级烷基、芳基或经芳基取代的低级烷基；和
R10是1-5个独立地选自下列的取代基：低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、 -O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、 -SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、 -CN、-NO2和卤素。
在式V范围内，其包括两种优选结构。在式VA中，q为0且其余变 量如上所定义，且在式VB中，q为1且其余变量如上所定义：

R4、R5和R10优选各自是1-3个独立经选择的取代基，如上所述。优 选是其中Ar1是苯基、经R10取代的苯基或噻吩基、尤其是经(4-R10)取代 的苯基或噻吩基的式(V)化合物。Ar2优选是经R4取代的苯基，尤其是经 (4-R4)取代的苯基。Ar3优选是苯基或经R5取代的苯基，尤其是经(4-R5) 取代的苯基。当Ar1是经R10取代的苯基时，R10优选是卤素，尤其是氟。 当Ar2是经R4取代的苯基时，R4优选是-OR6，尤其其中R6是氢或低级烷 基。当Ar3是经R5取代的苯基时，R5优选是卤素，尤其是氟。特别优选 是其中Ar1是苯基、4-氟苯基或噻吩基、Ar2是4-(烷氧基或羟基)苯基且 Ar3是苯基或4-氟苯基的式(V)化合物。
X和Y优选各自是-CH2-。m、n和q之和优选为2、3或4，更优选 为2。当q为1时，n优选为1至5。
在式(VA)和(VB)的每一个中，X、Y、Ar1、Ar2和Ar3的参数选择相 同。
在式(VA)化合物中，m与n之和优选是2、3或4，更优选为2。亦优 选是其中m与n之和为2、且r为0或1的化合物。
在式(VB)化合物中，m与n之和优选为1、2或3，更优选为1。特别 优选是其中m为0且n为1的化合物。R1优选是氢且R优选是-OR6(其中 R6是氢)或一可容易地代谢为羟基的基团(例如-O(CO)R6、-O(CO)OR9和 -O(CO)NR6R7，上文所定义)，或者R与R1一起形成＝O基团。
制备式V化合物的方法为本领域技术人员所熟知。适宜方法的非限 制性实例揭示于美国专利第5,624,920号中，其以引用方式并入本文中。
在另一实施方案中，用于本发明组合物、治疗组合和方法的经取代氮 杂环丁酮是由下式(VI)表示：

或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中：
R1是

或
R2和R3独立地选自：
-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(二-低级烷基)-、-CH＝CH-和-C(低级烷 基)＝CH-；或者R1与相邻的R2一起、或者R1与相邻的R3一起形成-CH＝CH- 或-CH＝C(低级烷基)-基团；
u和v独立为0、1、2或3，条件是二者不同时为0；条件是当R2是 -CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，v为1；条件是当R3是-CH＝CH-或-C(低 级烷基)＝CH-时，u为1；条件是当v为2或3时，所述R2可相同或不同； 且条件是当u为2或3时，所述R3可相同或不同；
R4选自B-(CH2)mC(O)-，其中m为0、1、2、3、4或5；
B-(CH2)q-，其中q为0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-， 其中Z是-O-、-C(O)-、亚苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e为0、1、2、3、4 或5且r为0、1、2、3、4或5，条件是e与r之和为0、1、2、3、4、5 或6；B-(C2-C6亚烯基)-；B-(C4-C6亚二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亚烯基)-， 其中Z是如上所定义，且其中t为0、1、2或3，条件是t与该亚烯基链 中碳原子数之和为2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6 亚环烷基，f为1、2、3、4或5且g为0、1、2、3、4或5，条件是f与 g之和为1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亚烯基)-或B-(C2-C6亚烯 基)-V-(CH2)t-，其中V和t均如上所定义，条件是t与该亚烯基链中碳原 子数之和为2、3、4、5或6；
B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V均如上所定义且a、b和d 独立为0、1、2、3、4、5或6，条件是a、b和d之和为0、1、2、3、4、 5或6；或T-(CH2)s-，其中T是3至6个碳原子的环烷基且s为0、1、2、 3、4、5或6；或
R1与R4一起形成基团
B选自二氢茚基、茚基、萘基、四氢萘基、杂芳基或经W取代的杂 芳基，其中杂芳基选自：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪 唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，且对于含氮杂芳基而 言，包括其N-氧化物，或

W是1-3个独立地选自下列用于环碳原子上取代的取代基：低级烷 基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰 基烷氧基、(低级烷氧基亚胺基)-低级烷基、低级烷二酰基、低级烷基低级 烷二酰基、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、苄基、R7-苄基、苄氧基、R7-苄氧基、 苯氧基、R7-苯氧基、二氧戊环基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低级亚烷 基-、N(R8)(R9)-低级亚烷基氧基-、OH、卤素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、 -NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基 二甲基-硅烷基氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、 -CH＝CHC(O)R12、-低级亚烷基-C(O)R12、R10C(O)(低级亚烷基氧基)-、 N(R8)(R9)C(O)(低级亚烷基氧基)-和且所述经取代杂芳基 环氮原子上的取代基(若存在)选自：低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OR10、 -C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级亚烷基氧基-、 -S(O)2NH2和2-(三甲基硅烷基)-乙氧基甲基；
R7是1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、-COOH、NO2、 -N(R8)(R9)、OH和卤素的基团；
R8和R9独立地选自H或低级烷基；
R10选自低级烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7-苄基；
R11选自OH、低级烷基、苯基、苄基、R7-苯基或R7-苄基；
R12选自H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、-N(R8)(R9)、 低级烷基、苯基或R7-苯基；
R13选自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-NC(O)R19；
R15、R16和R17独立地选自H和针对W所定义的基团；或者R15是氢 且R16和R17连同与其连接的相邻碳原子一起形成二氧戊环基环；
R19是H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基；和
R20和R21独立地选自：苯基、经W取代的苯基、萘基、经W取代 的萘基、二氢茚基、茚基、四氢萘基、苯并间二氧环戊烯基、杂芳基、经 W取代的杂芳基、苯并稠合杂芳基、经W取代的苯并稠合杂芳基和环丙 基，其中杂芳基是如上所定义。
一组优选的式VI化合物是其中R21选自苯基、经W取代的苯基、二 氢茚基、苯并呋喃基、苯并间二氧环戊烯基、四氢萘基、吡啶基、吡嗪基、 嘧啶基、喹啉基或环丙基的化合物，
其中W是低级烷基、低级烷氧基、OH、卤素、-N(R8)(R9)、 -NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低级烷基)、 -COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、苄氧基、-OCF3、-CH＝C(O)R12 或叔丁基二甲基硅烷基氧基，其中R8、R9、R10、R12和R19均如对式IV 的定义。当W是2个或3个取代基时，所述取代基可相同或不同。
另一组优选的式VI化合物是其中R20是苯基或经W取代的苯基的化 合物，其中W的优选含义是如上文针对R21优选含义所定义。
更优选是其中R20是苯基或经W取代的苯基且R21是苯基、经W取 代的苯基、二氢茚基、苯并呋喃基、苯并间二氧环戊烯基、四氢萘基、吡 啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或环丙基的式VI化合物；W是低级烷基、 低级烷氧基、OH、卤素、-N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、 -CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低级烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、 苯氧基、苄氧基、-CH＝CHC(O)R12、-OCF3或叔丁基-二甲基-硅烷基氧基， 其中当W是2个或3个取代基时，所述取代基可相同或不同，且其中R8、 R9、R10、R12和R19均如式VI中所定义。
亦优选是其中R1是-或的式VI化合物。
另一组优选的式VI化合物是其中R2和R3各自是-CH2-且u与v之和 为2、3或4、其中u＝v＝2是更优选的化合物。
R4优选是B-(CH2)q-或B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中B、Z、q、e和r均 如上所定义。B优选是其中R16和R17各自是氢且其 中R15优选是H、OH、低级烷氧基，尤其是甲氧基或卤素(尤其是氯)。
优选地，Z是-O-，e为0，且r为0。
优选地，q是0-2。
R20优选是苯基或经W取代的苯基。
R20的优选W取代基是低级烷氧基(尤其是甲氧基和乙氧基)、OH和 -C(O)R12，其中R12优选是低级烷氧基。
R21优选选自苯基、经低级烷氧基取代的苯基和F-苯基。
特别优选是其中R1是或R2和R3各自是-CH2-、u＝v＝2、 R4是B-(CH2)q-(其中B是苯基或经低级烷氧基或氯取代的苯基，q为0至 2)、R20是苯基、OH-苯基、经低级烷氧基取代的苯基或经低级烷氧基羰基 取代的苯基且R21是苯基、经低级烷氧基取代的苯基或F-苯基的式VI化 合物。
另一有用式VI化合物的实例示于下式VIa中：

制备式VI化合物的方法为本领域技术人员所熟知。适宜方法的非限 制性实例揭示于美国专利第5,698,548号中，其以引用方式并入本文中。
在另一实施方案中，用于本发明组合物、治疗组合和方法中的经取代 氮杂环丁酮是由下式(VIIA)和(VIIB)表示：

和

或其药学可接受的盐或溶剂合物，
其中：
A是-CH＝CH-、-C≡C-或-(CH2)P-，其中p为0、1或2；
B是

B′是

D是-(CH2)mC(O)-或-(CH2)q-，其中m为1、2、3或4且q为2、3或 4；
E是C10至C20烷基或-C(O)-(C9至C19)-烷基，其中该烷基为直链或支 链、饱和或包含一个或多个双键；
R是氢、直链或支链饱和或包含一个或多个双键的C1-C15烷基或 B-(CH2)r-，其中r为0、1、2或3；
R1、R2、R3、R1′、R2′和R3′独立地选自：氢、低级烷基、低级烷氧基、 羧基、NO2、NH2、OH、卤素、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、-NHC(O)OR5、 R6O2SNH-和-S(O)2NH2；
R4是

其中n为0、1、2或3；
R5是低级烷基；和
R6是OH、低级烷基、苯基、苄基或经取代的苯基，其中所述取代基 是1-3个独立地选自下列的基团：低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、 NH2、OH、卤素、低级烷基氨基和二低级烷基氨基；或其药学可接受的 盐或其溶剂合物。
在另一实施方案中，用于本发明组合物、治疗组合和方法的固醇吸收 抑制剂是由下式(VIII)表示：

或其药学可接受的盐或其溶剂合物，其中，在上式(VIII)中，
R26是H或OG1；
G和G1独立地选自：H、 和条件是当R26是H或OH 时，G不为H；
R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧 基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30；
W独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、 -NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；
R2和R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；
R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6) 烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；
R30选自：经R32取代的T、经R32取代的-T-(C1-C6)烷基、经R32取代 的-(C2-C4)烯基、经R32取代的-(C1-C6)烷基、经R32取代的-(C3-C7)环烷基 和经R32取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；
R31选自H和(C1-C4)烷基；
T选自：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑 基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；
R32是独立地选自1-3个取代基，所述1-3个取代基独立地选自：卤 素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲基二 氧基、氧代、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、 -N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4) 烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是一共价键且R31、 与其连接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基 或吗啉基基团，或者经(C1-C4)烷氧基羰基取代的吡咯烷基、哌啶基、N- 甲基哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基基团；
Ar1是芳基或经R10取代的芳基；
Ar2是芳基或经R11取代的芳基；
Q是一键或与该氮杂环丁酮的3-位环碳形成螺环基团 和
R1选自：
-(CH2)q-，其中q为2至6，条件是当Q形成螺环时，q亦可为0或1；
-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或-S(O)0-2-， e为0至5且r为0至5，条件是e与r之和为1至6；
-(C2-C6)亚烯基-；和
-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f为1至5且g为0至 5，条件是f与g之和为1至6；
R12是
烷基或
R13和R14独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、 -CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12与毗邻R13一起、或者R12与毗 邻R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基团；
a和b独立地是0、1、2或3，条件是二者不同时为0；
条件是当R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a为1；
条件是当R14是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b为1；
条件是当a为2或3时，所述R13可相同或不同；和
条件是当b为2或3时，所述R14可相同或不同；
且当Q是一键时，R1亦可为：
或
M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C(二-(C1-C6)烷基)；
R10和R11独立地选自1-3个取代基，所述1-3个取代基是独立地选自： (C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、 -O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、 -NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、COR19、 -SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、O(CH2)1-10CONR19R20、 -(C1-C6亚烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素；
R15和R17独立地选自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和 -O(CO)NR19R20；
R16和R18独立地选自H、(C1-C6)烷基和芳基；或者R15与R16一起为 ＝O，或者R17与R18一起为＝O；
d为1、2或3；
h是0、1、2、3或4；
s为0或1；t为0或1；m、n和p独立为0至4；
条件是s和t中至少一个为1，且m、n、p、s和t之和为1至6；
条件是当p为0且t为1时，m、s和n之和为1至5；且条件是当p 为0且s为1时，m、t和n之和为1至5；
v为0或1；
j和k独立为1至5，条件是j、k和v之和为1至5；
且当Q是一键且R1是时，Ar1可是吡啶基、异噁 唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧 啶基或哒嗪基；
R19和R20独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和经芳基取代的(C1-C6) 烷基；
R21是(C1-C6)烷基、芳基或经R24取代的芳基；
R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；
R23和R24独立地是1-3个独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、 -COOH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素的基团；和
R25是H、OH或(C1-C6)烷氧基。
制备式VIII化合物的方法为本领域技术人员所熟知。适宜方法的非 限制性实例揭示于美国专利第5,756,470号中，其以引用方式并入本文中。
在另一实施方案中，用于本发明组合物、治疗组合和方法中的经取代 氮杂环丁酮是由下式(IX)表示：

或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中在式(IX)中：
R1选自H、G、G1、G2、-SO3H和-PO3H；
G选自：H、

和
(糖衍生物)
其中R、Ra和Rb各自独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、 (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基或-W-R30；
W是独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、 -NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；
R2和R6各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、乙酰基、芳基和芳基(C1-C6) 烷基；
R3、R4、R5、R7、R3a和R4a各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、乙酰基、 芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；
R30是独立地选自：经R32取代的T、经R32取代的-T-(C1-C6)烷基、经 R32取代的-(C2-C4)烯基、经R32取代的-(C1-C6)烷基、经R32取代的-(C3-C7) 环烷基和经R32取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；
R31独立地选自H和(C1-C4)烷基；
T是独立地选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、 噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；
R32是独立地选自1-3个取代基，所述1-3个取代基各自独立地选自： H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚 甲基二氧基、氧代、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基 磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、 -C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是一共 价键且R31、与其连接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、 二氢吲哚基或吗啉基基团，或(C1-C4)烷氧基羰基-经取代的吡咯烷基、哌 啶基、N-甲基哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基基团；
G1由以下结构表示：

其中R33是独立地选自：未经取代的烷基、经R34取代的烷基、(R35)(R36) 烷基-、

和
R34是1个至3个取代基，每个R34独立地选自HOOC-、HO-、HS-、 (CH3)S-、H2N-、(NH2)(NH)C(NH)-、(NH2)C(O)-和HOOCCH(NH3+)CH2SS-；
R35独立地选自H和NH2-；
R36独立地选自H、未经取代的烷基、经R34取代的烷基、未经取代 的环烷基和经R34取代的环烷基；
G2由以下结构表示：

其中R37和R38各自独立地选自(C1-C6)烷基和芳基；
R26是1个至5个取代基，每个R26独立地选自：
a)H；
b)-OH；
c)-OCH3；
d)氟；
e)氯；
f)-O-G；
g)-O-G1；
h)-O-G2；
i)-SO3H；和
j)-PO3H；
条件是当R1是H时，R26不为H、-OH、-OCH3或-O-G；
Ar1是芳基、经R10取代的芳基、杂芳基或经R10取代的杂芳基；
Ar2是芳基、经R11取代的芳基、杂芳基或经R11取代的杂芳基；
L选自：
a)共价键；
b)-(CH2)q-，其中q为1至6；
c)-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或-S(O)0-2-， e为0至5且r为0至5，条件是e与r之和为1至6；
d)-(C2-C6)亚烯基-；
e)-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f为1至5且g为0 至5，条件是f与g之和为1至6；和
f)
或
其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X、Y和Z各自独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C(二-(C1-C6) 烷基)-；
R8选自H和烷基；
R10和R11各自独立地选自1-3个取代基，所述1-3个取代基各自独立 地选自：(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、 -O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、 -NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、 -SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、 -(C1-C6亚烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素；
R15和R17各自独立地选自-OR19、-OC(O)R19、-OC(O)OR21、 -OC(O)NR19R20；
R16和R18各自独立地选自H、(C1-C6)烷基和芳基；
或者R15与R16一起为＝O，或者R17与R18一起为＝O；
d为1、2或3；
h为0、1、2、3或4；
s为0或1；
t为0或1；
m、n和p各自独立地选自0至4；
条件是s和t中至少一个为1，且m、n、p、s和t之和为1至6；条 件是当p为0且t为1时，m、n和p之和为1至5；且条件是当p为0 且s为1时，m、t和n之和为1至5；
v为0或1；
j和k各自独立为1至5，条件是j、k和v之和为1至5；
Q是一键、-(CH2)q-(其中q为1至6)，或者与该氮杂环丁酮的3-位环 碳形成螺环基团

其中R12是
烷基或
R13和R1４各自独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷 基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12与毗邻R13一起、或者R12 与毗邻R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基团；
a和b各自独立为0、1、2或3，条件是二者不同时为0；条件是当 R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a为1；条件是当R14是-CH＝CH- 或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b为1；条件是当a为2或3时，所述R13可相 同或不同；且条件是当b为2或3时，所述R14可相同或不同；
且当Q是一键且L是时，
则Ar1亦可是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、 吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
R19和R20各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和经芳基取代的 (C1-C6)烷基；
R21是(C1-C6)烷基、芳基或经R24取代的芳基；
R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或COOR19；
R23和R24各自独立地选自1-3个取代基，所述1-3个取代基各自独立 地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH 和卤素；和
R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
用于本发明组合物、治疗组合和方法及组合的式(IX)化合物及制备此 类化合物方法的实例揭示于2002年6月11日提出申请的美国专利公开案 第2003/0105028A1号中，其以引用方式并入本文中。
本发明有用化合物的实例是由下式X表示的：

其中R1是如上所定义。
更优选的化合物是由下式XI表示的：

另一有用化合物由下式XII表示：

其它有用经取代氮杂环丁酮化合物包括N-磺酰基-2-氮杂环丁酮(例 如揭示于美国专利第4,983,597号中的)、4-(2-氧代氮杂环丁-4-基)苯氧基- 链烷酸乙酯(例如揭示于Ram等人的Indian J.Chem.Sect.B.29B，12 (1990)，第1134页至1137页中的)和二苯基氮杂环丁酮和衍生物(揭示于 美国专利公开案第2002/0039774号、第2002/0128252号、第2002/0128253 号和第2002/0137689号和WO 2002/066464中的)，每一文献均以引用方 式并入本文中。
式I-XII化合物可通过包括上文所讨论方法在内的公知方法制备，且 (例如)WO 93/02048阐述其中-R1-Q-是亚烷基、亚烯基或由一杂原子中断 的亚烷基、亚苯基或亚环烷基的化合物的制备；WO 94/17038阐述其中Q 是螺环基团的化合物的制备；WO 95/08532阐述其中-R1-Q-是经羟基取代 的亚烷基基团的化合物的制备；PCT/US95/03196阐述其中-R1-Q-是经由 -O-或S(O)0-2-基团连接于Ar1部分经羟基-取代的亚烷基的化合物；且美国 专利第5,633,246号阐述其中-R1-Q-是经由-S(O)0-2-基团连接该氮杂环丁酮 环经羟基-取代亚烷基基团的化合物的制备。每一前述文件均以引用方式 并入本文中。
其它种类胆固醇降低剂包括以下非限制性类药剂：HMG-CoA还原酶 抑制剂、胆汁酸螯合剂、PPAR激动剂或活化剂、回肠胆汁酸输送(“IBAT”) 抑制剂(或顶生钠(apical sodium)共依赖胆汁酸输送(“ASBT”)抑制剂)、烟 酸(尼亚新(niacin))和/或烟酸受体激动剂、酰基CoA：胆固醇O-酰基转移 酶(“ACAT”)抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂、丙丁酚或 其衍生物、低密度脂肪蛋白(“LDL”)受体活化剂、ω3脂肪酸(“3-PUFA”)、 天然水溶性纤维、植物固醇、植物固烷醇和/或植物固烷醇的脂肪酸酯。
适宜胆固醇生物合成抑制剂的非限制性实例包括HMG-CoA还原酶 的竞争性抑制剂(胆固醇生物合成中速率限制步骤)、角鲨烯合酶抑制剂、 角鲨烯环氧酶抑制剂及其混合物。适宜HMG-CoA还原酶抑制剂的非限制 性实例包括他汀类药物，例如洛伐他汀(例如，购自Merck & Co.的 普伐他汀(例如，购自Bristol Meyers Squibb的 氟伐他汀(fluvastatin)、辛伐他汀(例如，购自Merck & Co. 的阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、CI-981、 瑞舒伐他汀(resuvastatin)、瑞伐他汀(rivastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)(例 如日本Negma Kowa的NK-104)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)；HMG-CoA 还原酶抑制剂类，例如L-659,699((E，E)-11-[3′R-(羟基-甲基)-4′-氧代-2′R- 氧杂丁环基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鲨烯合成抑制剂类，例 如角鲨抑素1；和角鲨烯环氧酶抑制剂类，例如NB-598(氢氯酸(E)-N-乙 基-N-(6，6-二甲基-2-庚-4-烯基)-3-[(3，3′-并噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲烷胺)和 其它固醇生物合成抑制剂，例如DMP-565。优选的HMG-CoA还原酶抑 制剂包括洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。最优选的HMG-CoA还原酶抑 制剂是辛伐他汀。
一般而言，胆固醇生物合成抑制剂总日剂量可介于约0.1mg/天至约 160mg/天、且优选约0.2mg/天至约80mg/天之间，其可是单一剂量或2至 3个分开剂量。
本发明涵盖的其它脂质降低剂包括一胆汁酸螯合剂。胆汁酸螯合剂可 结合肠中的胆汁酸，此中断胆汁酸的肠肝循环并造成粪便排泄物中固醇增 加。
适宜胆汁酸螯合剂的非限制性实例包括考来烯胺(cholestyramine)(一 种含有能结合胆汁酸的四级铵阳离子基团的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物， 例如如购自Bristol-Myers Squibb的或 考来烯胺)、考来替泊(colestipol)(二亚乙基三胺与1-氯-2，3-环氧丙烷的共 聚物，例如购自Pharmacia的片剂)、盐酸考来维仑 (colesevelam hydrochioride)(例如购自S ankyo的片剂(聚(烯丙基 胺氢氯酸盐)，其用环氧氯丙烷交联且用1-溴癸烷和(6-溴己基)-三甲基溴 化铵烷基化))、水溶性衍生物(例如3，3-紫罗烯、N-(环烷基)烷基胺和聚胺 葡糖)、不溶性四级铵化聚苯乙烯、皂甙和其混合物。适宜无机胆固醇多 价螯合剂包括水杨酸铋加蒙脱土、氢氧化铝和碳酸钙抗酸剂。
本发明另一实施方案包括PPAR的活化剂或激动剂。所述活化剂是用 作过氧化物酶体增殖物-活化受体的激动剂。已证实存在三种亚型PPAR， 且所述被命名过氧化物酶体增殖物-活化受体α(PPARα)、过氧化物酶体增 殖物-活化受体γ(PPARγ)和过氧化物酶体增殖物-活化受体δ(PPARδ)。应注 意PPARδ在文献中亦称为PPARβ和NUC1，且每一所述名称均是指同一 受体。
PPARα调节脂质代谢。PPARα由贝特类(fibrates)和多种介质和长链脂 肪酸活化，且其包括刺激脂肪酸的β-氧化。所述PPARγ受体亚类涉及活 化脂肪细胞分化的程序，但不涉及刺激肝中过氧化物酶体增生。已证实 PPARδ可用来增加人类高密度脂蛋白(HDL)水平。参见，例如WO 97/28149。
PPARα活化剂化合物尤其可用来降低甘油三酸酯、适度降低LDL水 平并增加HDL水平。PPARα活化剂的有用实例包括贝特类。
适宜纤维酸衍生物(“贝特类”)的非限制性实例包括氯贝丁酯(例如 2-(对-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，例如购自Wyeth-Ayerst的 胶囊)、吉非贝齐(例如5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊 酸，例如购自Pfizer的片剂)、环丙贝特(C.A.S.登记号第52214-84-3 号，参见以引用方式并入本文中的美国专利第3,948,973号)、苯扎贝特 (C.A.S.登记号41859-67-0号，参见以引用方式并入本文中的美国专利第 3,781,328号)、克利贝特(C.A.S.登记号第30299-08-2号，参见以引用方式 并入本文中的美国专利第3,716,583号)、比尼贝特(C.A.S.登记号第 69047-39-8号，参见以引用方式并入本文中的BE 88472)、利非贝罗(C.A.S. 登记号第96609-16-4号)、非诺贝特(例如购自Abbott Laboratories的 微粒化非诺贝特(2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸1-甲 基乙基酯)或购自Labortoire Founier，France的微粒化非诺 贝特)及其混合物。所述化合物可以包括(但不限于)酸形式、盐形式、外消 旋异构体、对映异构体、两性离子和互变异构体在内的多种形式予以使用。
用于本发明实施中的PPARα活化剂的其它实例包括适宜氟苯基化合 物，如揭示于以引用方式并入本文中的美国专利第6,028,109号中的；某 些经取代苯基丙酸化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 00/75103中的；和PPARα活化剂化合物，如揭示于以引用方式并入本文 中的WO 98/43081中的。
适宜PPARγ活化剂的非限制性实例包括格列酮类或噻唑啶二酮类衍 生物，例如曲格列酮、罗格列酮(例如购自SmithKline Beecham的 罗格列酮马来酸盐(-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯 基]甲基]-2，4-噻唑啶二酮-2-丁烯二酸盐))和吡格列酮(例如购自Takeda Pharmaceuticals的ACTOSTM吡格列酮盐酸盐(5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙 氧基]苯基]甲基]-2，4-]噻唑啶二酮单盐酸盐))。其它有用噻唑啶二酮包括环 格列酮、恩格列酮、达格列酮和BRL49653，如揭示于以引用方式并入本 文中的WO 98/05331中的；PPARγ活化剂化合物，如揭示于以引用方式 并入本文中的WO 00/76488中的；和PPARγ活化剂化合物，如揭示于以 引用方式并入本文中的美国专利第5,994,554号中的。
其它有用PPARγ活化剂化合物包括某些乙酰苯酚，如揭示于以引用 方式并入本文中的美国专利第5,859,051号中的；某些喹啉苯基化合物， 如揭示于以引用方式并入本文中的WO 99/20275中的；芳基化合物，如 揭示于以引用方式并入本文中的WO 99/38845中的；某些1，4-经二取代苯 基化合物，如揭示于WO 00/63161中的；某些芳基化合物，如揭示于以 引用方式并入本文中的WO 01/00579中的；苯甲酸化合物，如揭示于以 引用方式并入本文中的WO 01/12612和WO01/12187中的；和经取代4- 羟基-苯基羟基酸化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 97/31907 中的。
PPARδ化合物尤其可用于降低甘油三酸酯水平或升高HDL水平。 PPARδ活化剂的非限制性实例包括适宜噻唑和噁唑衍生物，例如C.A.S. 登记号第317318-32-4号，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 01/00603中的；某些氟、氯或硫苯氧基苯基乙酸，如揭示于以引用方式并 入本文中的WO 97/28149中的；适宜非-β-可氧化脂肪酸类似物，如揭示 于以引用方式并入本文中的美国专利第5,093,365号中的；和PPARδ化合 物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 99/04815中的。
此外，具有多官能度用于活化PPARα、PPARγ和PPARδ各种组合的 化合物亦可用于本发明实施。非限制性实例包括某些经取代芳基化合物， 如如揭示于美国专利第6,248,781号；WO 00/23416；WO 00/23415；WO 00/23425、WO 00/23445；WO 00/23451；和WO 00/63153(所有均以引用 方式并入本文中)中的，其描述为有用PPARα和/或PPARγ活化剂化合物。 有用PPARα和/或PPARγ活化剂化合物的其它非限制性实例包括活化剂化 合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 97/25042中的；活化剂化 合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 00/63190中的；活化剂化 合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 01/21181中的；二芳基 -噁(噻)唑化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 01/16120中的； 化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 00/63196和WO 00/63209 中的；经取代5-芳基-2，4-噻唑啶二酮化合物，如揭示于以引用方式并入本 文中的美国专利第6,008,237号中的；芳基噻唑啶二酮和芳基噁唑啶二酮 化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 00/78312和WO 00/78313G中的；GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基]苯氧基)-2- 甲基丁酸化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 98/05331中的； 芳基化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的美国专利第6,166,049号 中的；噁唑化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 01/17994中 的；和二噻茂烷(dithiolane)化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的 WO 01/25225和WO 01/25226中的。
其它有用PPAR活化剂化合物包括经取代苄基噻唑啶-2，4-二酮化合 物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 01/14349、WO 01/14350和 WO/01/04351中的；巯基羧酸化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的 WO 00/50392中的；壳二孢呋喃酮化合物，如揭示于以引用方式并入本文 中的WO 00/53563中的；羧酸化合物，如揭示于以引用方式并入本文中 的WO 99/46232中的；化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 99/12534中的；苯化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 99/15520中的；邻-甲氧基苯甲酰胺化合物，如揭示于以引用方式并入本 文中的WO 01/21578中的；和PPAR活化剂化合物，如揭示于以引用方式 并入本文中的WO 01/40192中的。
以治疗有效量施用所述过氧化物酶体增殖物-活化受体活化剂以治疗 特定病况，例如，日剂量优选介于约50mg/天至约3000mg/天、且更优选 约50mg/天至约2000mg/天之间，其可以单一剂量或2-4个分开剂量给与。 然而，实际剂量应由主治临床医师确定且取决于诸如所施用化合物的效 能、患者年龄、体重、病况和反应等因素。
在一另选实施方案中，本发明包括使用一种或多种IBAT抑制剂或 ASBT抑制剂。所述IBAT抑制剂可抑制胆汁酸输送以降低LDL胆固醇水 平。适宜IBAT抑制剂的非限制性实例包括苯并噻呼，例如包括2，3，4，5- 四氢-1-苯并噻呼1，1-二氧化物结构的治疗化合物，例如揭示于以引用方式 并入本文中的PCT专利申请案WO 00/38727中的。
一般而言，IBAT抑制剂的总日剂量可介于约0.01mg/天至约1000mg/ 天、且优选约0.1mg/天至约50mg/天之间，其以单一剂量或2-4个分开剂 量给与。
在另一另选实施方案中，本发明方法可进一步包括烟酸(尼亚新)和/ 或烟酸受体(“NAR”)激动剂作为脂质降低剂。
本文所用“烟酸受体激动剂”是指任何包括将作为激动剂对该烟酸受 体起作用的化合物。化合物包括具有吡啶-3-甲酸酯结构或吡嗪-2-甲酸酯 结构的那些，其包括酸形式、盐、酯、两性离子和互变异构体(若可用)。 烟酸受体激动剂的实例包括烟酸戊四醇酯、尼可呋糖(nicofuranose)和阿昔 莫司(5-甲基吡嗪-2-甲酸4-氧化物)。烟酸和NAR激动剂抑制肝中VLDL 和其代谢产物LDL的生成并增加HDL和apo A-1水平。适宜烟酸产品的 实例是购自Kos的NIASPAN(尼亚新延迟释放片剂)。
一般而言，烟酸的总日剂量可介于约500mg/天至约10,000mg/天、优 选约1000mg/天至约8000mg/天、且更优选约3000mg/天至约6000mg/天 之间，其可为单一剂量或分开剂量。一般而言，NAR激动剂的总日剂量 可介于约1mg/天至约100mg/天之间。
在另一另选实施方案中，本发明方法可进一步包括一种或多种ACAT 抑制剂作为脂质降低剂。ACAT抑制剂降低LDL和VLDL水平。ACAT 是负责酯化过量细胞内胆固醇的酵素且可降低VLDL(其是胆固醇酯化产 物)的合成和包含apo B-100-的脂蛋白的过量生产。
有用ACAT抑制剂的非限制性实例包括阿伐麦布(avasimibe)([[2，4，6- 三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸、2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯，其先 前称为CI-1011)、HL-004、来西贝特(DuP-128)和CL-277082(N-(2，4-二氟 苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)。参见P.Chang等人的
“Current，New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis”，Drugs 2000 Jul；60(1)；55-93，其以引用方式并入本文 中。
一般而言，ACAT抑制剂的总日剂量可介于约0.1mg/天至约1000mg/ 天之间，其可为单一剂量或2-4个分开剂量。
在另一另选实施方案中，本发明方法中所用的组合物可进一步包括一 种或多种与上文所讨论的式I-X化合物共施用或与其组合的胆固醇酯转移 蛋白(“CETP”)抑制剂。CETP是负责交换或转移HDL携带的胆固醇酯 和VLDL中的甘油三酸酯。
适宜CETP抑制剂的非限制性实例揭示于PCT专利申请案第WO 00/38721号和美国专利第6,147,090号中，其以引用方式并入本文中。胰 胆固醇酯水解酶(pCEH)抑制剂(例如WAY-121898)亦可与上文所讨论的所 述纤维酸衍生物和固醇吸收抑制剂共施用或与其组合。
一般而言，CETP抑制剂的总日剂量可介于约0.01mg/天至约1000mg/ 天、且优选约0.5mg/kg体重/天至约20mg/kg体重/天之间，其可为单一剂 量或分开剂量。
在另一另选实施方案中，本发明方法可进一步包括丙丁酚或其衍生物 (例如揭示于美国专利第6,121,319号和第6,147,250号中的AGI-1067及其 它衍生物)，其可作为胆固醇降低剂降低LDL和HDL水平。
一般而言，丙丁酚或其衍生物的总日剂量可介于约10mg/天至约 2000mg/天、且优选约500mg/天至约1500mg/天之间，其可为单一剂量或 2-4个分开剂量。
在另一另选实施方案中，本发明方法可进一步包括一种或多种低密度 脂肪蛋白(LDL)受体活化剂作为脂质降低剂。适宜LDL-受体活化剂的非限 制性实例包括HOE-402，其是一种直接刺激LDL受体活性的咪唑啶基- 嘧啶衍生物。参见M.Huettinger等人的“Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway”，Arterioscler. Thromb.1993；13：1005-12。
一般而言，LDL受体活化剂的总日剂量可介于约1mg/天至约1000mg/ 天之间，其可为单一剂量或2-4个分开剂量。
在另一另选实施方案中，本发明方法可进一步包括鱼油，其包含ω3 脂肪酸(3-PUFA)，其作为脂质降低剂可降低VLDL和甘油三酸酯水平。一 般而言，鱼油或ω3脂肪酸的总日剂量可介于约1g/天至约30g/天之间， 其可为单一剂量或2-4个分开剂量。
在另一另选实施方案中，本发明方法可进一步包括天然水溶性纤维 (例如欧车前(psyllium)、瓜尔胶、燕麦和果胶)，其可降低胆固醇水平。一 般而言，天然水溶性纤维的总日剂量可介于约0.1至约10g/天之间，其可 为单一剂量或2-4个分开剂量。
在另一另选实施方案中，本发明方法可进一步包括植物固醇、植物固 烷醇和/或植物固烷醇的脂肪酸酯(例如BENECOL人造奶油中所使用的 谷固烷醇酯)，其可降低胆固醇水平。一般而言，植物固醇、植物固烷醇 和/或植物固烷醇的脂肪酸酯的总日剂量可介于约0.5g/天至约20g/天之 间，其可为单一剂量或2-4个分开剂量。
如上所述，本发明组合物、治疗组合和方法可包括至少一种H3受体 拮抗剂/反激动剂。在一实施方案中，该H3受体拮抗剂反激动剂可是咪唑 类中任一种，例如阐述于WO 95/14007和WO 99/21405(每一文献均以引 用方式并入本文中)中的那些。
在本发明另一实施方案中，提供本发明组合物、治疗组合和方法，其 中至少一种H3受体拮抗剂/反激动剂是下式的化合物：

或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中：
(1)R1选自：
(a)芳基；
(b)杂芳基；
(c)杂环烷基
(d)烷基；
(e)环烷基；或
(f)烷基芳基；
其中所述R1基团可任选经1个至4个独立地选自下列的取代基取代：
(1)卤素(例如，Br、F或Cl，优选是F或Cl)；
(2)羟基(即-OH)；
(3)低级烷氧基(例如，C1至C6烷氧基，优选是C1至C4烷氧基， 最优选是C1至C2烷氧基，更优选是甲氧基)；
(4)-CF3；
(5)CF3O-；
(6)-NR4R5；
(7)苯基；
(8)-NO2，
(9)-CO2R4；
(10)-CON(R4)2，其中各R4相同或不同；
(11)-S(O)m′N(R20)2，其中各R20是相同或不同，其可为H或烷基 基团，优选是C1至C4烷基，最优选是C1-C2烷基，且更优选是甲基；
(12)-CN；或
(13)烷基；或
(2)R1与X′一起形成选自下列的基团：
或
(3)X′选自：＝C(O)、＝C(NOR3)、＝C(NNR4R5)、
或
(4)M1是碳；
(5)M2选自C或N；
(6)M3和M4独立地选自C或N；
(7)Y′选自：-CH2-、＝C(O)、＝C(NOR20)(其中R20是如上所定义)或＝C(S)；
(8)Z′是C1-C6烷基基团；
(9)R2是五或六-员杂芳基环，该六-员杂芳基环包括1个或2个氮原 子且其余环原子是碳，且该五-员杂芳基环包含1个或2个选自氮、氧或 硫的杂原子且其余环原子是碳；该五员或六员杂芳基环可任选经1个至3 个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、 -CF3、CF3O-、-NR4R5、苯基、-NO2、-CO2R4、-CON(R4)2，其中每个R4 相同或不同，其可为-CH2NR4R5、-(N)C(NR4R5)2或-CN；
(10)R3选自：
(a)氢；
(b)C1-C6烷基；
(c)芳基；
(d)杂芳基；
(e)杂环烷基；
(f)芳基烷基(例如芳基(C1至C4)烷基，例如-(CH2)w′芳基，其中 w′为1至4、优选为1或2且最优选为1，例如-CH2苯基或-CH2经取代苯 基)；
(g)-(CH2)e′-C(O)N(R4)2，其中每个R4均相同或不同，
(h)-(CH2)e′-C(O)OR4；
(i)-(CH2)e′-C(O)R30，其中R30是杂环烷基基团，例如，吗啉基、 哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，且包括

(j)-CF3；或
(k)-CH2CF3；
其中该芳基、杂芳基、杂环烷基和该芳基烷基的芳基部分均可任选经 1个至3个(优选1个)选自下列的取代基取代：卤素(例如F或Cl)、-OH、 -OCF3、-CF3、-CN、-N(R45)2、-CO2R45、或-C(O)N(R45)2，其中各R45独立 地选自：H、烷基、烷基芳基或其中该芳基部分经1个至3个独立地选自 -CF3、-OH、卤素、烷基、-NO2或-CN的取代基取代的烷基芳基；
(11)R4选自：氢、C1-C6烷基、芳基、烷基芳基，所述芳基和烷基芳 基基团可任选经1个至3个选自下列的取代基取代：卤素、-CF3、-OCF3、 -OH、-N(R45)2、-CO2R45、-C(O)N(R45)2或-CN；其中R45是如上所定义；
(12)R5选自：氢、C1-C6烷基、-C(O)R4、-C(O)2R4或-C(O)N(R4)2，其 中各R4均是独立经选择且R4是如上所定义；
(13)或者R4和R5与其所键结的氮原子一起形成五员或六员杂环烷基 环(例如吗啉)；
(14)R6选自：烷基、芳基、烷基芳基、卤素、羟基、低级烷氧基、-CF3、 CF3O-、-NR4R5、苯基、-NO2、-CO2R5、-CON(R4)2(其中每个R4相同或不 同)或-CN；
(15)R12选自：烷基、羟基、烷氧基或氟；
(16)R13选自：烷基、羟基、烷氧基或氟；
(17)a′(R12下标)为0至2；
(18)b′(R12下标)为0至2；
(19)c′(R6下标)为0至2；
(20)e′为0至5；
(21)m′为1或2；
(22)n′为1、2或3；和
(23)p′为1、2或3，但限制条件是当M3和M4二者均是氮时，则p′ 为2或3(即，当M3和M2二者均为氮时p′不为1)
其存在于所述治疗组合中。
式XIII化合物的更优选定义是如下：
R1优选选自：
(A)芳基(最优选苯基)；
(B)经取代芳基(例如经取代苯基)，其中该经取代芳基上的取代 基最优选选自：(1)卤素(例如，单卤素或二卤素)，更优选是氯或氟、甚至 更优选是单氯、二氯、单氟或二氟；或(2)烷基，更优选是非支链(即直链， 例如甲基)烷基、甚至更优选是经取代烷基、仍更优选是经卤素(例如1、2 或3个卤素原子，例如Cl或F)取代的烷基、甚至仍更优选经氟原子取代 的烷基、仍更优选三氟甲基；
(C)杂芳基，最优选是五员或六员杂芳基环、更优选是六员杂芳 基环、且仍更优选是吡啶基，杂芳基环的实例包括吡啶基、噻吩基、嘧啶 基、噻唑基或吡啶基N-氧化物，最优选的杂芳基环由下列例示：
其中更优选
(D)经取代杂芳基，最优选是经卤素或烷基取代的杂芳基(例如， 卤代吡啶基(例如氟吡啶基)和烷基噻唑基)，更优选是经取代杂芳基，其中 所述取代基独立地选自相同或不同的烷基基团(甚至更优选一直链烷基基 团，例如甲基)，仍更优选经烷基取代的噻唑基，且甚至更优选是 (烷基)且仍甚至更优选是或
(E)当R1与X′一起结合时，则该部分是

其中c′最优选为0或1，且当c′为1时，则R6最优选是卤素，且当c′为1 时，则R6更优选是氟。
X′优选是＝C(NOR3)，其中R3优选选自H、烷基或经卤素取代的烷基 (例如经氟取代的烷基，例如-CH2CF3)、最优选烷基、更优选甲基或乙基 且仍更优选甲基。
M2优选是氮。
n′优选为2。
a′优选为0或1，且最优选为0。
b′优选为0或1，且最优选为0。
c′优选为0或1，且最优选为0，且当c为1时，则R6优选是卤素， 且当c为1时，R6最优选是氟。
e′优选为1至5。
Y′优选是＝C(O)(即＝C＝O)。
M3和M4优选经选择以使：(1)一个为碳且其它为氮，或(2)二者均为 氮，且M3最优选为碳。
p′优选为2。
Z′优选是C1至C3烷基，且最优选是
—CH2—或
R2优选是六员杂芳基环，最优选是吡啶基、经取代吡啶基、嘧啶基 或经取代嘧啶基，更优选是吡啶基、经-NR4R5取代的吡啶基、嘧啶基或 经-NR4R5取代的嘧啶基，仍更优选是吡啶基、经-NH2取代的吡啶基(即 R4和R5均为H)、嘧啶基或经-NH2取代的嘧啶基(即R4和R5均为H)，且 甚至更优选是
或
且仍甚至更优选是
或
R3优选是H或烷基，最优选是H或甲基。
R4优选是H或低级烷基，最优选是H或甲基且更优选是H。
R5优选是H、C1至C6烷基或-C(O)R4，最优选是H或甲基，且更优 选是H。
R12优选是烷基、羟基或氟，且最优选是H。
R13优选是烷基、羟基或氟，且最优选是H。
制备式XIII化合物的方法为本领域技术人员所熟知。适宜方法的非 限制性实例揭示于以引用方式并入本文中的美国专利第6,720,328 B1号 中。
用于本发明的式XIII化合物的实例由下式表示：

和

在另一实施方案中，本发明提供本发明组合物、治疗组合和方法，其 中至少一种H3受体拮抗剂/反激动剂是下式化合物：

或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中：
虚线表示可选双键；
a′为0至2；
b′为0至2；
n′为1、2或3；
p′为1、2或3；
r′为0、1、2或3；
条件是当M2是N时，p′不为1；且当r′为0时，M2是C(R3)；且p′ 与r′之和为1至4；
M1是C(R3)或N；
M2是C(R3)或N；
X′是一键或C1-C6亚烷基；
Y′是-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q′-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-C(O)CH2-、 -SO2-、-N(R4)-、-NH-C(＝N-CN)-或-C(＝N-CN)-NH-；条件是当M1是N时， Y′不为-NR4C(O)-或-NH-C(＝N-CN)-；当M2是N时，Y′不为-C(O)NR4-或 -C(＝N-CN)-NH-；且当Y′是-N(R4)-时，M1是CH且M2是C(R3)；
q′为1至5，条件是当M1和M2二者均为N时，q′为2至5；
Z′是一键、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基、-C(O)-、-CH(CN)-、-SO2- 或-CH2C(O)NR4-；
R1是

Q′是-N(R8)-、-S-或-O-；
k′为0、1、2、3或4；
k1为0、1、2或3；
k2为0、1或2；
R是H、C1-C6烷基、卤素(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷氧 基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷 基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32- 芳氧基、R32-杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6) 环烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基-氧基-、R37-杂环烷基、R37-杂环烷 基-氧基-、R37-杂环烷基-(C1-C6)烷氧基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、 -N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(R29)、 R29-S(O)0-2-、卤素(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-或 苯甲酰基；
R8是H、C1-C6烷基、卤素(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、 R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环 烷基-(C1-C6)烷基、R37-杂环烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、R29-S(O)2-、 卤素(C1-C6)烷基-S(O)2-、R29-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、卤素(C1-C6)烷基 -S(O)0-1-(C2-C6)烷基-；
R3是具有1或2个独立地选自N或N-O的杂原子且其余环原子是碳 的六-员杂芳基环；具有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子 且其余环原子是碳的五-员杂芳基环；R32-喹啉基；R32-芳基；杂环烷基； (C3-C6)环烷基；C1-C6烷基；氢；硫茚基；

其中该六-员杂芳基环或该五-员杂芳基环任选经R6取代；
R3是H、卤素、C1-C6烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基或-NHSO2-(C1-C6) 烷基；
R4独立地选自：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6) 烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-杂芳基；
R5是氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6) 烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-；
或者R4和R5与其所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌 啶基、哌嗪基或吗啉基环；
R6是1个至3个独立地选自下列的取代基：-OH、卤素、C1-C6烷基-、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、-CH2-NR4R5、-NHSO2R22、 -N(SO2R22)2、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、
和
R7是-N(R29)-、-O-或-S(O)0-2-；
R12独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟，条件是当R12 是羟基或氟时，则R12不键结至毗邻氮的碳；或者两个R12取代基形成自 一个环碳至另一个非毗邻环碳的C1至C2烷基桥；或者R12是＝O；
R13独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟，条件是当R13 是羟基或氟时，则R13不键结于相邻氮的碳；或者两个R13取代基形成自 一个环碳至另一个非毗邻环碳的C1至C2烷基桥；或者R13是＝O；
R2独立地选自氢、C1-C6烷基或芳基，其中该芳基基团可任选经1个 至3个独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、羟基或甲氧基的基团取代；或者 当存在两个R20基团时，所述两个R20基团与其所键结的氮可一起形成五 员或六员杂环环；
R22是C1-C6烷基、R34-芳基或杂环烷基；
R24是H、C1-C6烷基、-SO2R2或R34-芳基；
R25独立地选自：C1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OH、C1-C6 烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、-C(O)OR29、-N(R4)(R5)、 N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、R22-S(O)0-2-、卤素-(C1-C6)烷基-或卤 素-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
R29是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基 -；
R30是H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R31是H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、R35-杂芳基、 (C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2- 或R35-芳基-S(O)2-；
或者R30与R31一起为-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或 -(CH2)2-N(R38)-(CH2)2-且与其所连接的氮形成一环；
R32是1个至3个独立地选自下列的取代基：H、-OH、卤素、C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR39R40、 苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R39、-CON(R39)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、 -N(R24)S(O)2R22、-CN、羟基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22和R35-芳基 (C1-C6)烷基-O-，或者毗邻碳原子上两个R32基团一起形成-OCH2O-或 -O(CH2)2O-基团；
R33是1个至3个独立地选自下列的取代基：C1-C6烷基、卤素、-CN、 -NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2和-O-(C1-C6)烷基；
R34是1个至3个独立地选自下列的取代基：H、卤素、-CF3、-OCF3、 -OH和-OCH3；
R35是1个至3个独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷 氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20和-NO2的取代基；
R36独立地选自H和C1-C6烷基；
R37是1个至3个独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷 氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20、-C(O)N(R29)2和-NO2的取代基， 或者R37是一个或两个＝O基团；
R38是H、C1-C6烷基、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基 -SO2或卤素(C1-C6)烷基-SO2-；
R39独立地选自：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6) 烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-杂芳基；和
R40是氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6) 烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-；
或者R39和R40与其所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、 哌啶基、哌嗪基或吗啉基环。
制备式XIV化合物的方法已为本领域技术人员所熟知。适宜方法的 非限制性实例揭示于以引用方式并入本文中的美国公开案第US 2004/0097483A1号中。
在另一实施方案中，本发明提供本发明组合物、治疗组合和方法，其 中该H3受体拮抗剂/反激动剂是下式化合物：

或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中：
a′为0至3；
b′为0至3；
n′为1、2或3；
p′为1、2或3；
r′为0、1、2或3；
X′是一键或C1-C6亚烷基；
M1是CH或N；
M2是C(R3)或N；
条件是当M2是N时，p′不为1；且当r′为0时，M2是C(R3)；且p′ 与r′之和为1至4；
Y′是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q′-、-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、 -C(＝O)CH2-、-SO1-2-、-C(＝N-CN)-NH-或-NH-C(＝N-CN)-；条件是当M1 是N时，Y′不为-NR4C(＝O)-或-NH-C(＝N-CN)-；且当M2是N时，Y′不为 -C(＝O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；
q′为1至5，条件是当M1和M2二者均为N时，q′不为1；
Z′是一键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、-C(＝O)-、-CH(CN)-或 -CH2C(＝O)NR4-；
R1是

Q′是-N(R8)-、-S-或-O-；
k′为0、1、2、3或4；
k1为0、1、2或3；
k2为0、1或2；
虚线代表可选双键；
R和R7独立地选自：H、C1-C6烷基、卤素(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧 基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基-(C1-C6)烷基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基-(C1-C6)烷基 -、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6) 烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基-氧基-、R37-杂环-烷基、 N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、-N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、 -NHC(O)NH(R29)、R29-S(O)0-2-、卤素(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、 N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、苯甲酰基、(C1-C6)烷氧基-羰基、R37-杂 环烷基-N(R29)-C(O)-、(C1-C6)烷基-N(R29)-C(O)-、(C1-C6)烷基-N(C1-C6烷 氧基)-C(O)-和-C(＝NOR36)R36；且当该可选双键不存在时，R7可是OH；
R8是H、C1-C6烷基、卤素(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烷基-、 R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-杂芳基、R32-杂芳基(C1-C6)烷基-、 (C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、R37-杂环烷基、R37-杂环烷基 (C1-C6)烷基、N(R30)(R31)-(C2-C6)烷基-、R29-S(O)2-、卤素(C1-C6)烷基-S(O)2-、 R29-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、卤素(C1-C6)烷基-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、(C1-C6) 烷基-N(R29)-SO2-或R32-杂芳基-SO2；
R2是具有1或2个独立地选自N或N-O的杂原子且其余环原子是碳 的六-员杂芳基环；具有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子且其 余环原子是碳的五-员杂芳基环；R32-喹啉基；R32-芳基；

或杂环烷基；其中该六-员杂芳基环或该五-员杂芳基环任选经R6取代；
R3是H、卤素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基；
R4独立地选自：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6) 烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R33-杂芳基；
R5是氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、R33-芳基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-SO2-；
R6是1个至3个独立地选自下列的取代基：-OH、卤素、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、-CF3、-NR4R5、-(C1-C6)烷基-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、 -CO2R4、-CON(R4)2、-NHC(O)N(R4)2、R32-杂芳基-SO2-NH-、R32-芳基 -(C1-C6)烷基-NH-、R32-杂芳基-(C1-C6)烷基-NH-、R32-杂芳基-NH-C(O)-NH- 和R37-杂环-烷基-N(R29)-C(O)-；
R12独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟，条件是当R12 是羟基或氟时，则R12不键结于毗邻氮的碳；或者R12形成自一个环碳至 另一个环碳的C1至C2烷基桥；
R13独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟，条件是当R13 是羟基或氟时，则R13不键结于毗邻氮的碳；或者形成自一个环碳至另一 个环碳的C1至C2烷基桥；或者R13是＝O；
R20立地选自氢、C1-C6烷基或芳基，其中该芳基基团可任选经1个 至3个独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、羟基或甲氧基的基团取代；或者 当存在两个R20团时，所述两个R20基团与其所键结的氮可一起形成五 员或六员杂环环；
R22是C1-C6烷基、R34-芳基或杂环烷基；
R24是H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；
R25独立地选自：C1-C6烷基、卤素、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6) 烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、卤素-(C1-C6) 烷基-或卤素-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
R29是H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R30是H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R31是H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基 -C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基 -S(O)2-；
或者R30与R31一起为-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或 -(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-且与其所连接的氮形成环；
R32是1个至3个独立地选自下列的取代基：H、-OH、卤素、C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR4R5、 苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、 -N(R24)S(O)2R22、-CN、羟基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22和R35-芳基 (C1-C6)烷基-O-，其中该芳基基团可任选经1个至3个独立经选择的卤素取 代；
R33是1个至3个独立地选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2、-OCHF2 和-O-(C1-C6)烷基的取代基；
R34是1个至3个独立地选自H、卤素、-CF3、-OCF3、-OH和-OCH3的取 代基；
R35是1个至3个独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、 苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20和-NO2的取代基；
R36独立地选自H和C1-C6烷基；和
R37独立地选自H、C1-C6烷基和(C1-C6)烷氧基羰基。
优选的式XV化合物包括下列化合物，其中：
R1优选是3-吲哚基或1-吲哚基。该R1取代基中优选存在双键。
R优选是H、烷基、R32-芳基、R32-杂芳基、(C1-C6)烷氧基-羰基或(C1-C6) 烷基-N(R29)-C(O)-。当R是(C1-C6)烷基-N(R29)-C(O)-时，R29优选是H或C1-C6 烷基。更优选地，R是R32-芳基或R32-杂芳基。特别优选是R32-苯基和R32- 吡啶基。R7优选是H。
R8优选是H、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-杂芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳 基、R32-杂芳基、(C1-C6)烷基-N(R29)-SO2-或R37-杂环烷基(C1-C6)烷基-。特 别优选是H、R31-苄基、R32-吡啶基甲基、(C1-C6)烷基-N(R29)-SO2-(其中R29 是H或C1-C6烷基)和哌啶基乙基。
R25优选是H、卤素或-CF3且k′为0或1。当R1是吲哚的氮杂-或二氮杂衍 生物时，R优选如上所定义，且k1和k2均优选为0。
X′优选是一键。
R2优选是任选经1个取代基取代的六-员杂芳基环。更优选地，R2是任 选经-NH2取代的吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。
Y′优选是-C(O)-。
Z′优选为直链或支链C1-C3烷基。亚甲基是尤其优选的Z基团。
M1优选是N；a′优选为0；且n′优选为2；含M1的环中优选不存在可选 双键(即，存在单键)。
M2优选是C(R3)，其中R3是氢或氟；b′优选为0；r′优选为1；且p′优选 为2。
制备式XV化合物的方法已为本领域技术人员所熟知。适宜方法的非 限制性实例揭示于以引用方式并入本文中的美国公开案第US 2004/0019099A1号中。
在另一实施方案中，本发明提供组合物、治疗组合和方法，其中至少 一种H3受体拮抗剂/反激动剂是式XVI化合物：

或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中：
(A)R1选自：
(1)芳基；
(2)杂芳基；
(3)杂环烷基
(4)烷基；
(5)-C(O)N(R4B)2；
(6)环烷基；
(7)芳基烷基；
(8)杂芳基杂芳基(例如，异噁唑基噻吩基或吡啶基噻吩基)；或
(9)一选自下列的基团：

或
该芳基(参见上文(A)(1))、杂芳基(参见上文(A)(2))、芳基烷基(参见上 文(A)(7))的芳基部分、式II(参见上文(A)(9))的苯基环、式III(参见上文 (A)(9))的苯基环、式IVB(参见上文(A)(9))的苯基环或式IVD(参见上文 (A)(9))的苯基环可任选经1个至3个独立地选自下列的取代基取代：
(1)卤素(例如，Br、F或Cl，优选是F或Cl)；
(2)羟基(即-OH)；
(3)低级烷氧基(例如，C1至C6烷氧基，优选C1至C4烷氧基，更优 选C1至C2烷氧基，最优选甲氧基)；
(4)-O芳基(即，芳氧基)；
(5)-SR22；
(6)-CF3；
(7)-OCF3；
(8)-OCHF2；
(9)-NR4R5；
(10)苯基；
(11)NO2，
(12)-CO2R4；
(13)-CON(R4)2，其中每个R4均相同或不同；
(14)-S(O)2R22；
(15)-S(O)2N(R20)2，其中每个R20均相同或不同；
(16)-N(R24)S(O)2R22；
(17)-CN；
(18)-CH2OH；
(19)-OCH2CH2OR22；
(20)烷基(例如，C1至C4，例如甲基)；
(21)经取代苯基，其中该苯基具有1个至3个独立地选自烷基、 卤素、-CN、-NO2、-OCHF2、-O烷基的取代基；
(22)-O烷基芳基(优选是-O烷基苯基或-O烷基-经取代苯基，例如 -OCH2二氯苯基，例如-OCH2-2，6-二氯苯基或-OCH2-2-氯-6-氟苯基)，其中 该芳基基团可任选经1个至3个独立经选择的卤素取代；或
(23)苯基；
(B)X′选自烷基(例如，-(CH2)q′-或支链烷基)或-S(O)2-；
(C)Y′表示
(1)一单键(即，Y′表示自M1至M2的直接键)；或
(2)Y′选自-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q′-或-NR4C(O)-；条件是：
(a)当M1是N时，则Y′不是-NR4C(O)-；且
(b)当Y′是一键时，则M1和M2二者均为碳；
(D)M1和M2独立地选自C或N；
(E)Z′选自：C1-C6烷基、-SO2-、-C(O)-或-C(O)NR4-；
(F)R2选自：
(1)具有1个或2个独立地选自N或N-O(即N-氧化物)的杂原子且 其余环原子是碳的六-员杂芳基环；
(2)具有1个至3个选自氮、氧或硫的杂原子且其余环原子是碳的 五-员杂芳基环；或
(3)烷基基团，优选是C1至C4烷基基团，更优选是甲基；
(4)芳基基团，例如苯基或经取代苯基(优选是苯基)，其中该经 取代苯基是经1个至3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-O烷基、 -OCF3、-CF3、-CN、-NO2、-NHC(O)CH3或-O(CH2)q′N(R10A)2；
(5)-N(R11A)2，其中每个R11A独立地选自：H、烷基(例如异丙基) 或芳基(例如苯基)，优选一个R11A是H且另一个是苯基或烷基(例如异丙 基)；
(6)一具有下式的基团：
或
(7)杂芳基杂芳基基团，例如，

所述五员杂芳基环(上文(F)(2))或六-员杂芳基环(上文(F)(1))任选经1 个至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素；
(b)羟基；
(c)低级烷基；
(d)低级烷氧基；
(e)-CF3；
(f)-NR4R5；
(g)苯基；
(h)-NO2；
(i)-C(O)N(R4)2(其中每个R4均相同或不同)；
(j)-C(O)2R4；或
(k)苯基，其经1个至3个独立地选自下列的取代基取代：卤 素、-O烷基、-OCF3、-CF3、-CN、-NO2或-O(CH2)qN(R10A)2；
(G)R3选自：
(1)芳基；
(2)杂芳基；
(3)杂环烷基
(4)烷基；或
(5)环烷基；
其中所述芳基或杂芳基R3基团可任选经1个至3个独立地选自下列的 取代基取代：
(a)卤素(例如，Br、F或Cl，优选F或Cl)；
(b)羟基(即-OH)；
(c)低级烷氧基(例如，C1至C6烷氧基，优选是C1至C4烷氧基， 更优选是C1至C2烷氧基，最优选是甲氧基)；
(d)-O芳基(即芳氧基)；
(e)-SR22；
(f)-CF3；
(g)-OCF3；
(h)-OCHF2；
(i)-NR4R5；
(j)苯基；
(k)-NO2，
(1)-CO2R4；
(m)-CON(R4)2，其中每个R4均相同或不同；
(n)-S(O)2R22；
(o)-S(O)2N(R20)2，其中每个R20均相同或不同；
(p)-N(R24)S(O)2R22；
(q)-CN；
(r)-CH2OH；
(s)-OCH2CH2OR22；或
(t)烷基；
(H)R4选自：
(1)氢；
(2)C1-C6烷基；
(3)环烷基；
(4)环烷基烷基(例如环丙基-CH2-或环己基-CH2-)；
(5)杂环烷基烷基(例如，四氢呋喃基-CH2-)；
(6)桥接二环环烷基环，例如：
或
(7)芳基，其具有一键结于该芳基环的稠合杂环烷基环，该杂环 烷基环中的杂原子优选是两个氧原子，例如具有一键结于该苯基环的杂环 烷基环的苯基，例如
或
(8)芳基；
(9)芳基烷基；
(10)烷基芳基；
(11)-(CH2)d′CH(R12A)2，其中d为1至3(优选为1)，且每个R12A独立 地选自苯基或经取代苯基，该经取代苯基是经1个至3个独立地选自：卤素、 -O烷基、-OCF3、-CF3、-CN或-NO2的取代基取代，例如

(12)杂环烷基杂芳基，例如
或
(13)-(C1至C6)亚烷基-O-R22(例如-C3H6OCH3)；
其中该芳基R4基团、该芳基烷基R4基团的芳基部分或该烷基芳基R4 基团的芳基部分可任选经1个至3个独立地选自下列的取代基取代：
(a)卤素；
(b)羟基；
(c)低级烷基；
(d)低级烷氧基；
(e)-CF3；
(f)-N(R20)(R24)，
(g)苯基；
(h)-NO2；
(i)-C(O)N(R20)2(其中每个R20均相同或不同)，
(j)-C(O)R22；
(i)-(CH2)k′-环烷基；
(j)-(CH2)q′-芳基；或
(k)-(CH2)m′-OR22；
(I)每个R4B独立地选自：H、杂芳基(例如吡啶基)、烷基、烯基(例如 烯丙基)、一下式的基团

芳基烷基(例如苄基)或其中该芳基部分经1个至3个独立地选自卤素 的取代基取代的芳基烷基(例如-CH2-对-Cl-苯基)；优选一个R4B是H；
(J)R5选自：氢、C1-C6烷基、-C(O)20(例如-C(O)烷基，例如-C(O)CH3)、 -C(O)2R20、-C(O)N(R20)2(其中每个R20均相同或不同)；
(K)每个R10A独立地选自H或C1至C6烷基(例如甲基)，或者每个R10A 与其所键结的氮原子一起形成4至7员杂环烷基环；
(L)R12是
(1)选自烷基、羟基、烷氧基或氟，条件是当R12是羟基或氟时， 则R12不键结于毗邻氮的碳；或
(2)R12形成自一个环碳至另一个环碳的烷基桥，此桥接环系统的 实例是：

(M)R13是
(1)选自烷基、羟基、烷氧基或氟，条件是当R13是羟基或氟时， 则R13不键结于毗邻氮的碳；或
(2)R13形成自一个环碳至另一个环碳的烷基桥，此桥接环系统的 实例是：

(N)R20选自氢、烷基或芳基，其中该芳基基团可任选经自1个至3个独 立地选自下列的基团取代：卤素、-CF3、-OCF3、羟基或甲氧基；或者当 存在两个R20基团时，所述两个R20基团与其所键结的氮一起形成五员或六 员杂环状环；
(O)R22选自：杂环烷基(例如，吗啉基或吡咯烷基)、烷基或芳基，其 中该芳基基团可任选经1个至3个独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、羟基或 甲氧基的基团取代；
(P)R24选自：氢、烷基、-SO2R22或芳基，其中该芳基基团可任选经1 个至3个独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、羟基或甲氧基的基团取代；
(Q)a′为0至2；
(R)b′为0至2；
(S)k′为1至5；
(T)m′为2至5；
(U)n′为1、2或3，条件是当M1是N时，则n′不为1；
(V)p′为1、2或3，条件是当M2是N时，则p′不为1；
(W)q′为1至5；和
(X)r′为1、2或3，条件是当r′为2或3时，则M2是C且p′为1。
制备式XVI化合物的方法已为本领域技术人员所熟知。适宜方法的非 限制性实例揭示于以引用方式并入本文中的美国专利第6,849,621 B2号 中。
在另一实施方案中，本发明提供本发明组合物、治疗组合和方法，其 中至少一种H3受体拮抗剂/反激动剂是式XVII化合物：

或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中：
虚线表示可选双键；
a′为0至3；
b′为0至3；
n′为1、2或3；
p′为1、2或3；
r′为0、1、2或3；
条件是当M2是N时，p′不为1；且当r′为0时，M2是C；且p′与r′之和为1 至4；
A′是一键或C1-C6亚烷基；
M1是CH或N；
M2是C(R3)或N；
Y′是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q′-、-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、 -C(＝O)CH2-、-SO1-2-、-NH-C(＝N-CN)-或-C(＝N-CN)-NH-；条件是当M1是 N时，Y′不为-NR4C(＝O)-或-NH-C(＝N-CN)-；且当M2是N时，Y′不是 -C(＝O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；
q′为1至5，条件是当M1和M2二者均为N时，q′不为1；
Z′是一键、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基、-C(＝O)-、-CH(CN)-或 -CH2C(＝O)NR4-；
R1是

k′为0、1、2、3或4；
k1为0、1、2或3；
k2为0、1或2；
R是H、C1-C6烷基、羟基-(C2-C6)烷基-、卤素-(C1-C6)烷基-、卤素-(C1-C6) 烷氧基-(C1-C6)烷基-、R29-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷 基-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、 R32-芳基、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳氧基(C1-C6)烷基-、R32-杂芳基、 R32-杂芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基-、 N(R30)(R31)-C(O)-(C1-C6)烷基-或杂环烷基(C1-C6)烷基-；
R2是具有1或2个独立地选自N或N-O的杂原子且其余环原子是碳的六 -员杂芳基环；具有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子且其余环原子 是碳的五-员杂芳基环；R32-喹啉基；R32-芳基；杂环烷基；
或
其中所述六-员杂芳基环或该五-员杂芳基环任选经R6取代；
X′是C或N；
Q′是一键或C1-C6亚烷基；
Q1′是一键、C1-C6亚烷基或-N(R4)-；
R3是H、卤素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基；
R4独立地选自：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6) 烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-杂芳基；
R5是氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2或(C1-C6)烷 基-SO2-；
R6是1个至3个独立地选自下列的取代基：-OH、卤素、C1-C6烷基-、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、 -CON(R4)2、
和
R12独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟，条件是当R12是 羟基或氟时，则R12不键结于毗邻氮的碳；或者R12形成自一个环碳至另一 个环碳的C1至C2烷基桥；
R13独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟，条件是当R13是 羟基或氟时，则R13不键结于毗邻氮的碳；或者形成自一个环碳至另一个 环碳的C1至C2烷基桥；或者R13是＝O；
R20独立地选自氢、C1-C6烷基或芳基，其中该芳基基团任选经自1个 至3个独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、羟基或甲氧基的基团取代；或当存 在两个R20基团时，所述两个R20基团与其所键结的氮一起形成五员或六员 杂环环；
R22是C1-C6烷基、R34-芳基或杂环烷基；
R24是H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；
R25独立地选自：C1-C6烷基、卤素、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6) 烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、卤素-(C1-C6) 烷基-或卤素-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
R29是H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R30是H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R31是H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基 -C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基 -S(O)2-；
或者R30与R31一起为-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或 -(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-且与其所连接的氮形成一环；
R32是1个至3个独立地选自下列的取代基：H、-OH、卤素、C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR4R5、 苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、 -N(R24)S(O)2R22、-CN、羟基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22和R35-芳基 (C1-C6)烷基-O-，其中该芳基基团可任选经1个至3个独立经选择的卤素取 代；
R33是1个至3个独立地选自下列的取代基：C1-C6烷基、卤素、-CN、 -NO2、-OCHF2和-O-(C1-C6)烷基；
R34是1个至3个独立地选自H、卤素、-CF3、-OCF3、-OH和-OCH3的取 代基。
R35是1个至3个独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、 苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20和-NO2的取代基；和
R36独立地选自H和C1-C6烷基。
更优选的式XVII化合物包括以下化合物：
R1优选是经R取代的苯并咪唑酮，其中R优选是H、烷基、烷氧基烷基、 R32-芳基、R32-杂芳基或杂环烷基烷基。更优选地，R是-CH3、苯基、4- 氟苯基、CH3-O-(CH2)2-、
或
R25优选是卤素或-CF3且k为0或1。当R1是苯并咪唑酮的氮杂-或二氮杂 衍生物时，R优选是如对苯并咪唑酮所定义，且k1和k2均优选为0。
R2优选是任选经一个取代基取代的六-员杂芳基环。更优选地，R2是 吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，每一基团均可任选经卤素或-NR4R5取代，其中 R4和R5独立地选自H和(C1-C6)烷基，或者R4和R5与其所连接的氮一起形成 吡咯烷基、哌啶基或吗啉基环。
A′优选是一键。
Y′优选是-C(O)-。
Z′优选为直链或支链C1-C3烷基。
M1优选是N；a′优选为0；且n′优选为2；优选不存在可选双键(即存在 单键)。
M2优选是C(R3)，其中R3是氢或卤素、尤其是氟；b′优选为0；r′优选 为1；且p′优选为2。
制备式XVII化合物的方法为本领域技术人员所熟知。适宜方法的非 限制性实例揭示于以引用方式并入本文中的美国公开案第US 2004/0097483A1号中。
其它非限制性H3受体拮抗剂/反激动剂揭示于下列文献中：美国临时 申请案第60/692,110号和第60/692,175号(二者均于2005年6月20日提出申 请)、美国专利第2002/183309号、第2002/177589号、第2002/111340号、第 2004/0122033号、第2003/0186963号、第2003/0130253号、第2004/0248938 号、第2002/0058659号、第2003/0135056号、第2003/134835号、第 2003/153548号、第2004/0019099号、第2004/0097483号、第2004/0048843 号、第2004/087573号、第2004/092521号、第2004/214856号、第2004/248899 号、第2004/224953号、第2004/224952号、第2005/222151号、第2005/222129 号、第2005/182045号、第2005/171181号、第6,620,839号、第6,515,013号、 第6,559,140号、第6,316,475号、第6,166,060号、第6,448,282号、第6,008,240 号、第5,652,258号、第6,417,218号、第6,673,829号、第6,756,384号、第 6,437,147号、第6,720,328号、第5,869,479号、第6,849,621号、第6,908,929 号、第6,908,926号、第6,906,060号、第6,884,809号、第6,884,803号、第 6,878,736号、第6,638,967号、第6,610,721号、第6,528,522号、第6,518,287 号、第6,506,756号、第6,489,337号、第6,436,939号、第6,448,282号、第 6,407,132号、第6,355,665号、第6,248,765号、第6,133,291号、第6,103,735 号、第6,080,871号、第5,932,596号、第5,929,089号、第5,837,718号、第 5,821,259号、第5,807,872号、第5,639,775号、第5,708,171号、第5,578,616 号、第5,990,147号、第6,906,081号、第WO 95/14007号、第WO 99/24405(每 一文献均以引用方式并入本文中)。H3受体拮抗剂/反激动剂的其它非限制 性实例揭示于美国临时申请案第60/752,636号(代理档案号 CV06410L01US，标题为“Phenoxypiperidines and Analogues Thereof Useful as Histamine H3 Antagonists”)和美国临时案第60/752637号(代理档案号 CV06411L01US，标题为“Substituted Aniline Derivatices Useful as Histamine H3 Antagonists”)中，二者均与本申请案于同一日期提出申请。
本发明组合物、治疗组合或方法可进一步包括一种或多种肥胖控制药 物。有用的肥胖控制药物包括但不限于减少能量摄取或抑制食欲的药物、 增加能量消耗的药物和营养分配剂。适宜肥胖控制药物包括(但不限于)去 甲肾上腺素能剂(例如安非拉酮、马吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、 酒石酸安非他命(phendamine tartrate)、去氧麻黄碱(methamphetamine)、苯 甲曲秦和酒石酸盐)；CB1受体拮抗剂(例如利莫那班(rimonabant))；托吡酯； 5-羟色胺能剂(例如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀、氟伏沙明 和帕罗西叮(paroxtine))；生热剂(例如麻黄碱、咖啡因、茶碱(theophylline) 和选择性β3-肾上腺素能激动剂)；α-封闭剂；钾盐镁矾或AMPA受体拮抗 剂；瘦素-脂解刺激受体；磷酸二酯酶酶抑制剂；具有马昊伽(mahogany) 基因的核苷酸序列的化合物；成纤维细胞生长因子-10多肽；单胺氧化酶 抑制剂(例如贝氟沙通、吗氯贝胺、溴法罗明、吩噻噁(phenoxathine)、乙 磺普隆、比福尔(befol)、托洛沙酮(toloxatone)、吡吲哚、阿米夫胺、赛克 雷明(sercloremine)、巴嗪普令、拉扎贝胺、米拉醋胺和卡罗沙酮)；增加脂 类代谢的化合物(例如吴茱萸胺化合物)；和脂酶抑制剂(例如奥利司他 (orlistat))。本发明方法中可使用的优选治疗组合包括含至少一种胆固醇降 低剂(例如式I-IV的固醇或5-α-固烷醇)和/或一HMG-CoA还原酶抑制剂和 至少一种H3受体拮抗剂/反激动剂(例如式XIII至XVII的那些)的组合。尤其 优选的组合包括作为胆固醇降低剂的依泽替米贝和/或辛伐他汀、式 XIIIA-XIIIC化合物和奥利司他。
一般而言，上述肥胖控制药物的总剂量可介于1mg/天至3,000mg/天、 期望自约1mg/天至1,000mg/天且更期望自约1mg/天至200mg/天之间，其可 为单一剂量或2-4个分开剂量。
本发明另一实施方案是包括两种胆固醇降低剂与一H3受体拮抗剂/反 激动剂的治疗组合。优选的组合包括胆固醇吸收抑制剂(例如式I至XII中所 阐述的那些)和HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激活剂、烟酸(尼亚新)和/ 或烟酸受体激动剂或胆汁酸螯合剂。优选的HMG-CoA还原酶抑制剂包括 洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、 CI-981、匹伐他汀和罗苏伐他汀。与一胆固醇吸收抑制剂(例如式I-XII中 所阐述的那些)一起使用的其它优选胆固醇降低剂包括考来烯胺、考来替 泊、氯贝丁酯、吉非贝齐和非诺贝特。欲纳入所述治疗组合中的优选H3 受体拮抗剂/反激动剂包括阐述于式XIII-XVII中的那些，其中式 XIIIA-XIIIC的化合物尤其优选。
尤其优选的治疗组合是VYTORIN，其是依泽替米贝和辛伐他汀(参见 美国专利第5,846,946号，其以引用方式并入本文中)连同式XIIIA、XVIIIB 或XIIIC化合物的组合。
本发明另一实施方案涵盖如上所述的药盒和治疗方法，其包括：(a) 至少一种胆固醇降低剂，例如固醇或5-α-固烷醇吸收抑制剂；和(b)至少一 种H3受体拮抗剂/反激动剂。适宜胆固醇降低剂包括上文所讨论式I-XII中 的任一化合物且适宜H3受体拮抗剂/反激动剂包括上文所讨论式XIII-XVII 中的任一化合物。一药盒涵盖当两个单独单元结合时的情形：一包括至少 一种胆固醇吸收抑制剂的医药组合物和包括至少一种H3受体拮抗剂/反激 动剂的单独医药组合物。该药盒将优选包括施用所述单独组份的说明书。
当所述单独组份必须以不同剂量形式(例如，口服和非经肠)施用或以 不同剂量间隔施用时，尤其优选该药盒形式。
本发明另一实施方案是治疗、预防或改善有需要的哺乳动物代谢症候 群的症状或发展，其包括将有效量治疗组合物施用该哺乳动物的步骤，该 治疗组合物包括至少一种胆固醇降低剂和任选至少一种H3受体拮抗剂/反 激动剂。代谢症候群是动脉粥样硬化CHD危险因子的群集，其包括肥胖症、 HDL-C降低和空腹血浆葡萄糖水平、甘油三酸酯水平和血压增加。更优选 地，该治疗组合包括两种或三种不同种类的胆固醇降低剂，例如氮杂环丁 酮(例如，依泽替米贝)、PPAR的活化剂或激动剂(例如贝特类，例如非诺 贝特)或HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，辛伐他汀或阿托伐他汀)。
本文亦涵盖本发明化合物的前药和溶剂合物。本文所使用术语“前药” 表示是药物前体的化合物，其在施用受试者后通过代谢过程或化学过程经 受化学转变，从而得到式I化合物或其盐和/或溶剂合物。关于前药的论述 提供于T.Higuchi与V.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987)A.C.S.Symposium Series第14卷中和Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中，二者均以引用方式并入本文中。
举例而言，若式I-XVII化合物或该化合物的药学可接受的盐、水合物 或溶剂合物包含羧酸官能团，则前药可包括通过用诸如下列基团取代该酸 基团的氢原子而形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有 自4个至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有自5个至10个碳原子的1-甲 基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有自3个至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、 具有自4个至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有自5个至8个碳原 子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有自3个至9个碳原子的N-(烷氧基 羰基)氨基甲基、具有自4个至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、 3-酞基、4-巴豆酸内酯基、β-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3) 烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基 氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉基(C2-C3)烷基等。
同样，若式I-XVII化合物包含醇官能团，则前药可通过用诸如下列基 团取代该醇基团的氢原子而形成：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰 基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基 甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、-氨基 (C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中 每个α-氨基酰基基团独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、 -P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团是由去除一个半缩醛形式碳水化合物 的羟基基团而产生)等。
若式I-XVII化合物纳入氨基官能基团，则前药可通过用诸如下列基团 取代该氨基基团中一个氢原子而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其 中R和R′各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基是 天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1是H、(C1-C6) 烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2是(C1-C4)烷基且Y3是(C1-C6)烷基、羧基 (C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、 -C(Y4)Y5(其中Y4是H或甲基且Y5是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉 基、六氢吡啶-1-基或吡咯啶-1-基)等。
式I-XVII化合物可以非溶合以和溶合形式存在。“溶剂合物”是指本 发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括不同程度 的离子键结和共价键结(包括氢键结)。在某些状况下，举例而言当一个或 多个溶剂分子结晶固体的晶格中时，该溶剂合物将能够分离。“溶剂合物” 既包括溶液相又包括可分离溶剂合物。适宜溶剂合物的非限制性实例包括 乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中该溶剂分子是H2O的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”是用来描述本发明化合物或组合物有效 治疗正治疗疾病状态且因而在适当患者中产生期望治疗效果的量。
式I-XVII化合物形成盐，其亦属于本发明范围。本文提及式I-XVII化 合物应理解为包括提及其盐，除非另有说明。本文所用术语“盐”表示与 无机酸和/或有机酸形成的酸性盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性 盐。此外，当式I-XVII化合物既包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑) 又包含酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)且纳 入本文所用术语“盐”中。药学可接受的(即，无毒性、生理上可接受)的 盐优选，但亦可使用其它盐。式I-XVII化合物的盐可通过(例如)在诸如于 其中该盐沉淀的介质中或在水性介质中使式I-XVII化合物与一定量酸或 碱(例如等量)反应随后冻干而形成。举例而言，通常认为适合自碱性(或酸 性)医药化合物形成医药上有用盐的酸(和碱)是由S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；在The Orange Book中(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其网络上)；和P.Heinrich Stahl， Camille G.Wermuth(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties， Selection，and Use，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，第330 页至331页中论述。所述揭示内容以引用的方式并入本文中。
例示性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血盐、天冬氨 酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟 脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、 乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、 己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马 来酸酯、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸 盐、巴莫酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、 特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文所 述的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate，亦称为 tosylate)、十一碳酸盐等。
例示性碱性盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐 (例如钙盐和镁盐、铝盐、锌盐)、含有机碱(例如有机胺)的盐(例如苄星 (benzathine)、二乙胺、二环己胺、哈胺(由N，N-双(脱氢松香基)亚乙基二胺 形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁基胺、六氢吡 嗪、苯基环己胺、胆碱、氨丁三醇)和含氨基酸的盐(例如精氨酸、赖氨酸) 等。碱性含氮基团可用诸如下列试剂四级铵化：低级烷基卤(例如甲基、 乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(硫酸的二甲 基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、 豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和 苯乙基溴化物)及其它。
出于本发明的目的，所有此类酸盐和碱盐均意欲是本发明范围内药学 可接受的盐且认为所有酸和碱盐均相当于相应化合物的游离形式。
本发明范围内涵盖本发明化合物(包括所述化合物的那些盐、溶剂合 物和前药以及所述前药的盐和溶剂合物)的所有立体异构体(例如，几何异 构体、光学异构体等)，例如因各取代基上不对称碳而存在的那些，其包 括对映异构形式(即使不存在不对称碳其亦可存在)、旋转异构形式、滞转 异构体和非对映异构形式。举例而言，若式I-XVII化合物纳入一双键或稠 合环，则顺-和反-形式二者以及混合物均包含于本发明范围内。本发明化 合物的个别立体异构体可(例如)大体上不含其它同分异构体或者可与(例 如)如外消旋异构体掺和或与所有其它、或其它经选择立体异构体掺和。
本发明对手性中心可具有如由IUPAC 1974 Recommendations所定义 的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的使用均意欲同样应 用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、 外消旋异构体或前药的盐、溶剂合物和前药。
非对映异构体混合物可根据其物理化学差异通过为本领域技术人员 所熟知的方法(例如通过层析和/或分步结晶)分离为其个别非对映异构体。 对映异构体可通过以下实施分离：通过使该对映异构体混合物与适宜光学 活性化合物(例如对手性助剂，例如对手性醇或Mosher′s酸氯化物)反应而 使其转化为非对映异构体混合物、分离所述非对映异构体并将所述单独非 对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体。同样，式I-XVII的 某些化合物可是滞转异构体(例如，经取代二芳基)且认为是本发明一部分。 对映异构体亦可通过使用对手性HPLC管柱来分离。
式I-XVII化合物和式-XVII化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型均 意欲纳入本发明中。
本发明亦涵盖与本文所述彼等相同本发明经同位素标记的化合物，但 一个或多个原子由原子量或质量数不同于自然界中常见原子量或质量数 的原子取代的情况除外。可包含于本发明化合物中的同位素的实例包括 氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、13C、14C、 15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
式I-XVII的某些经同位素标记的化合物(例如用3H和14C标记的那些) 是用于化合物和/或基质组织分布分析。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素由 于其易于制备和检测而尤其优选。此外，用诸如氘(即2H)等较重同位素的 取代可得到由较大代谢稳定性所产生的某些治疗益处(例如，活体内半衰 期增加或所需剂量降低)且因此在某些情况中可为优选。式I-XVII经同位素 标记的化合物通常可通过下列类似于本领域所揭示的程序通过用适宜经 同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。
应注意，整个说明书和其后随附申请专利范围中，具有不饱和化合价 的任何式、化合物、部分或化学例示均假设用氢原子使所述化合价达到饱 和，除非上下文标明为一键。
术语“治疗有效量”是指本发明治疗剂(例如经取代氮杂环丁酮和H3 受体拮抗剂/反激动剂和可存在的其它医药或治疗药剂)将引起施用者(例 如研究人员、医生或兽医师)正寻求的受试者、组织、系统、动物或哺乳 动物生物或医学反应的量，该反应包括症状减轻、预防、减缓或停止一种 或多种与NAFLD有关的病况的发展。
施用该哺乳动物的式I-XVII化合物的日剂量可介于约1mg/天至约 1000mg/天之间、优选约1mg/天至约mg/天且更优选约100mg/天，其是以 单一剂量或2-4个分开剂量给与。然而，实际剂量由主治临床医师确定且 取决于所施用化合物的效能、患者的年龄、体重、病况和反应。
就上述化合物的药学可接受的盐的施用而言，上文所指出的重量是指 衍生自该盐的治疗化合物的酸当量或碱当量的重量。
为自本发明所述化合物制备医药组合物，惰性、药学可接受的载体可 为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、药丸和 栓剂。粉剂和片剂可由约0.1％至约7.5％活性成份组成。适宜固体载体在本 领域内已公知，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉 剂、药丸和胶囊可用作适于口服施用的固体剂型。药学可接受的载体和制 造各种组合物的方法的实例可在A.Gennaro(编辑)，Remington的 Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton， Pennsylvania中找到。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。作为一实例，可提及的是水 或水-丙二醇溶液用于非经肠注射或添加甜味剂和遮光剂用于口服溶液、 悬浮液和乳液。液体形式制剂亦可包括经鼻施用的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液、悬浮液和呈粉末形式的固体，其 可与药学可接受的载体(例如，压缩气体，例如HFA)组合使用。
还包括的是在其即将使用前才意欲转化为用于口服或非经肠施用的 液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明化合物亦可经皮递送。经皮组合物可采用乳霜、乳液、气溶胶 和/或乳液的形式且可包含于本领域为达该目的通常使用的基质或储层型 经皮贴剂中。
该化合物优选经口施用。
优选地，该药物制剂呈单位剂型。在此形式时，该制剂细分成包含适 量(例如，达到期望目的的有效量)活性组份的适当大小单位剂量。
活性化合物在一单位剂量制剂中的量根据特定用途可有所不同或自 约1mg至约500mg、优选自约1mg至约250mg、更优选自约1mg至约100mg 加以调节。
所使用实际剂量端视患者需求和正治疗病况的严重程度可有所变化。 用于具体情况的适当剂量方案的确定在该技术范围内。为方便起见，总日 剂量可分开并根据需要在该天内逐份施用。
根据主治临床医师考虑诸如患者年龄、病况和体重以及待治疗症状的 严重程度等因素的判断，将对本发明化合物和/或其药学可接受的盐的施 用量和频率加以调节。用于口服施用的典型推荐日剂量方案可介于约1mg/ 天至约500mg/天、优选1mg/天至100mg/天之间，其为2-4个分开剂量。
下文阐述一些有用术语：
胶囊-是指一由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成用于容 纳或包含包括活性成份的组合物的特殊容器或罩。硬壳胶囊通常由相对高 凝胶强度骨和猪皮明胶的掺合物制成。该胶囊本身可包含少量染料、遮光 剂、增塑剂和防腐剂。
片剂-是指包含活性成份与适宜稀释剂的压制或模制固体剂型。该片 剂可通过压制由湿法造粒、干法造粒或干法掺合得到的混合物或造粒而制 备。
口服凝胶-是指活性成份分散或溶解于亲水性半固体基质中。
配药用粉剂-是指包含活性成份和适宜稀释剂可悬浮或溶解于水或汁 液中的粉剂掺合物。
稀释剂-是指通常组成组合物或剂型的主要部分的物质。适宜稀释剂 包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨醇；衍生自小麦、玉米、水稻 和马铃薯的淀粉；和纤维素，例如微晶纤维素。该组合物中稀释剂的量可 介于该总组合物的约10重量％至约90重量％、优选自约25％至约75％、更 优选自约30％至约60重量％、甚至更优选自约12％至约60％之间。
崩解剂-是指添加至组合物中以有助于其破裂(崩解)并释放所述药物 的材料。适宜崩解剂包括淀粉；“冷水可溶”改性淀粉，例如羧甲基淀粉 钠；天然和合成胶，例如刺槐豆胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、磺蓍胶和琼脂； 纤维素衍生物，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微 晶纤维素，例如交联羧甲纤维素钠克斯卡美罗斯钠；藻酸盐，例如藻酸和 藻酸钠；粘土，例如膨润土和泡腾合剂混合物。该组合物中崩解剂的量可 介于该组合物的约2重量％至约15重量％、更优选自约4重量％至约10重量 ％之间。
粘合剂-是指将粉末粘合或“胶合”在一起且通过形成颗粒使其具有 内聚性从而在调配物中起“粘着剂”作用的物质。粘合剂增加稀释剂或疏 松剂中已存在的内聚强度。适宜粘合剂包括糖，例如蔗糖；衍生自小麦、 玉米、水稻和马铃薯的淀粉；天然胶，例如阿拉伯胶、明胶和磺蓍胶；海 藻衍生物，例如藻酸、藻酸钠和藻酸铵钙；纤维素材料，例如甲基纤维素 和羧基甲基纤维素钠和羟基丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯啶酮；和无机物， 例如硅酸镁铝。该组合物中粘合剂的量可介于该组合物的约2重量％至约 20重量％、更优选自约3重量％至约10重量％、甚至更优选自约3重量％至 约6重量％之间。
润滑剂-是指添加至该剂型中通过减少摩擦或磨耗以使片剂、颗粒等 在其压制后能够自模具或冲模中释放出来的物质。适宜润滑剂包括硬脂酸 金属盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；和水 溶性润滑剂，例如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和d′l- 白氨酸。润滑剂通常于压制前最后步骤中添加，这是因为其必须存在于所 述颗粒表面上并在所述颗粒与片剂压制部件之间。该组合物中润滑剂的量 可介于该组合物的约0.2重量％至约5重量％、优选自约0.5％至约2％、更优 选自约0.3％至约1.5重量％之间。
助流剂-防止结块并改良造粒的流动特性以便流动平滑且均匀的材 料。适宜助流剂包括二氧化硅和滑石粉。该组合物中助流剂的量可介于该 总组合物的约0.1％至约5重量％、优选自约0.5重量％至约2重量％之间。
着色剂-为该组合物或剂型提供颜色的赋形剂。此类赋形剂可包括食 品级染料和吸附于适宜吸附剂(例如粘土或氧化铝)上的食品级染料。该着 色剂的量可在组合物的自约0.1重量％至约5重量％、优选自约0.1％至约1％ 之间变化。
生物利用度-是指与标准样或对照样相比该活性药物成份或治疗部分 自所施用剂型吸收于体循环中的速率和程度。
实施例
以下非限制性实例阐述本发明。
实施例1
通过给小鼠喂食包含45％脂肪和0.12％胆固醇的西方饮食6个月而使 其患有肥胖症、肝脏脂肪变性和脂质代谢障碍，将所述饮食诱导的肥胖 (DIO)小鼠分成四组且以不治疗(对照)、用依泽替米贝(式II)(5mg/kg/天)、 式XIIIA化合物(12mg/kg/天)、或依泽替米贝(5mg/kg/天)与式XIIIA化合物 (12mg/kg/天)的组合治疗四周。将所述小鼠处死且测定各组的肝重量、肝 甘油三酸酯水平和肝游离胆固醇含量，并汇总于图1至4中。
图1显示所述四组各组的肝与体重比。接受依泽替米贝和/或式XIIIA 化合物的小鼠表现肝重量下降，其中接受该组合的组表现出重量最大程度 的下降。
图2显示所述四组各组的甘油三酸酯水平。接受依泽替米贝和/或式 XIIIA化合物的小鼠所有均显示肝甘油三酸酯水平下降，其中接受该组合 的组显示最大程度的下降。
图3显示所述四组各组的肝胆固醇酯含量。再一次，接受依泽替米贝 和/或XIIIA化合物的所有组与对照组相比均显示肝胆固醇酯含量下降，其 中接受所述组合的组显示最大程度的下降。
图4显示所述四组各组的肝游离胆固醇含量。接受依泽替米贝和/或式 XIIIA化合物的所有组与对照组相比均显示肝胆固醇含量下降，其中接受 该组合的组显示最大程度的下降。
该数据表明，依泽替米贝、式XIIIA的H3拮抗剂/反激动剂和两种治疗 剂的组合在治疗NAFLD中有效，其中该组合显示一协同效应。
实例2
通过喂食小鼠包含45％脂肪和0.12％胆固醇的西方饮食7个月而使其 患有肥胖症、脂质代谢障碍、肝脏脂肪变性和纤维化，将所述饮食诱导的 肥胖(DIO)小鼠分成四组并以不治疗(对照)、用依泽替米贝(式II)(2mg/kg/ 天)、式XIIID化合物(9mg/kg/天)、或依泽替米贝(2mg/kg/天)与式XIIID化 合物(9mg/kg/天)的组合治疗4周。将所述小鼠处死并测定每一组的血浆丙 氨酸氨基转移酶(ALT)酵素活性、伴有脂肝炎的肝损伤的血浆生物标记， 将其汇总于图5中。
图5显示所述四组各组的血浆丙氨酸氨基转移酶(ALT)酵素活性。接受 式XIIID化合物的小鼠显示血浆ALT下降。
该数据表明，式XIIID的H3拮抗剂/反激动剂和式XIIID化合物与依泽 替米贝二者的组合可改良肝损伤生物标记ALT，且因此可有效治疗NASH。
实例3
C57BL/6J小鼠断奶后给其喂食高脂肪/胆固醇饮食(Research Diets，含 45％千卡脂肪和0.12％ w/w胆固醇)7个月。4周后，用依泽替米贝(在高脂肪 /胆固醇饮食中0、0.5、1.6和5.3mg/kg/天)治疗的DIO小鼠的体重与对照小 鼠无明显差别。然而，与对照小鼠相比，依泽替米贝治疗的DIO小鼠中肝 湿重和肝与体重的比率明显降低。来自依泽替米贝治疗的小鼠的肝具有明 显较低的胆固醇酯游离胆固醇和甘油三酸酯。所述数据汇总于图6至9中。
图6显示所述四组各组的肝与体重比。接受依泽替米贝的小鼠显示肝 与体重比的剂量依赖性下降，而接受依泽替米贝(53.mg/kg/天)的组显示肝 与体重比最大程度的下降。
图7显示所述四组各组的甘油三酸酯水平。接受依泽替米贝的所有组 均显示肝甘油三酸酯水平的剂量依赖性下降。
图8显示所述四组各组的肝胆固醇酯含量。接受依泽替米贝(1.6和 5.3mg/kg/天)的小鼠与对照组相比显示肝胆固醇酯含量明显下降。
图9显示所述四组各组的肝胆固醇含量。接受依泽替米贝(1.6和 5.3mg/kg/天)的小鼠与对照组相比显示肝胆固醇含量明显下降。
依泽替米贝治疗4周后，总血浆胆固醇和甘油三酸酯分别明显减少 30％和15％。VLDL-C和LDL-C亦存在明显下降，而在经依泽替米贝治疗 组中HDL-C无变化。尽管依泽替米贝治疗后该VLDL-C明显降低，但在经 依泽替米贝治疗小鼠与对照DIO小鼠之间VLDL-TG产生速率相当。根据该 结果，可断定依泽替米贝可用于预防或治疗哺乳动物中肝脏脂肪变性。
本领域技术人员应了解在不背离本发明广义发明概念的情况下可对 上述实施方案作出改变。因此应了解本发明并不限于所揭示的特定实施方 案，而其意欲涵盖于由随附请求项所界定的本发明精神和范围内的修改。
相关申请
本发明要求于2006年10月30日提交的临时申请USSN 60/855,178、 于2005年12月21日提交的临时申请USSN 60/752,710、于2006年3月 29日提交的临时申请USSN 60/787,048、以及于2006年8月9日提交的 临时申请USSN 60/836,642的权益，其通过引用并入本文。