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一种高强度可注射的多相磷酸 钙基骨水泥的制备方法

阅读：1016发布：2020-10-15

专利汇可以提供一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了骨修复医用材料领域内的一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法，其由α-磷酸三钙粉末、半水硫酸钙粉末、生物活性玻璃及聚谷氨酸按一定比例混合均匀后获得的骨水泥粉末与含有甲葡胺的固化液调和均匀固化后得到高强度的骨水泥材料。该发明制备的骨水泥材料具有良好的可注射性、抗溃散性能、37℃条件下固化7天后力学压缩强度达到113.68±7.11Mpa，在降解过程中除了有Ca2+和PO43-还可释放促进骨诱导的Si离子，适用于PVP/PKP 微创手术中椎体填充剂。此外，本发明提供的制备方法工艺简单，产品综合性能佳，可大规模生产应用。，下面是一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）将α-磷酸三钙粉末、半水硫酸钙粉末及生物活性玻璃粉末作为原料，进行混合；
2）将混合后的原料，与玛瑙介质球和无水乙醇一起放入球磨机进行球磨；
3）取出球磨过的湿料，放置在60-100℃的烘箱中烘干5-10小时，得到骨水泥粉末；
4）将骨水泥粉末和聚谷氨酸粉末混合均匀后得到多相磷酸钙基骨水泥粉末，再与甲葡胺固化液相混合均匀后所得的浆料，固化成型得到高强度多相磷酸钙基骨水泥材料。
2.根据权利要求1所述的一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法，其特征在于，所述半水硫酸钙为二水硫酸钙在100-150℃下加热12-24小时获得。
3.根据权利要求1所述的一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法，其特征在于，所述的聚谷氨酸分子量为150-200KDa。
4.根据权利要求1所述的一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法，其特征在于，所述的原料中，α-磷酸三钙、半水硫酸钙和生物活性玻璃质量分数为76wt%、19wt%和5wt%。
5.根据权利要求1所述的一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法，其特征在于，所述多相磷酸钙基骨水泥粉末中聚谷氨酸的质量百分比为5-40wt%。
6.根据权利要求1所述的一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法，其特征在于，球磨时，原料、玛瑙介质球和无水乙醇以质量比为1:（28-32）:（10-14），在转速为
400-900转/分钟的情况下球磨8-12小时。
7.根据权利要求1所述的一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法，其特征在于，固化液为甲葡胺的水溶液，其中甲葡胺质量分数为3-10wt%。
8.根据权利要求1所述的一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤(4)的所述浆料中，多相磷酸钙基骨水泥粉末和固化液的液固比为（0.30-
0.60）ml/g。
9.根据权利要求1-8任一项所述的一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤(4)中获得的浆料注入模具成型后取出，放入37±0.5℃，相对湿度为
100%的环境中水化6-8天后，得到高强度多相磷酸钙基骨水泥。

说明书全文

一种高强度可注射的多相磷酸 钙基骨水泥的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及骨修复医用材料技术领域，具体涉及一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法。

背景技术

[0002] 随着生活条件和生活质量的逐步改善和提高，人类寿命普遍延长，老龄化人口所占的比例越来越大，与此同时也提高了许多疾病的发病率，骨质疏松所引起的椎体骨折或骨缺损就是老龄人口最常见的疾病，虽然，人体骨骼具有一定的自修复和再生的功能，但是，单纯依靠骨自修复功能来愈合骨缺损是行不通的。因此，需要植入骨修复材料来愈合和修复骨缺损。其中，最常用的一种骨修复材料为聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethyl methacrylate，PMMA），因其拥有良好的生物相容性、较高的力学性能和可操作性强，在球囊扩张椎体后凸成形术(Balloon kyphoplasty，BKP)和椎体成形术(Vertebroplasty，VP)中得到广泛的应用，但是，生物活性差、单体聚合后大量放热可导致手术区域组织的热坏死以及未聚合的单体具有毒性等缺点限制了PMMA在临床中的进一步应用。相比较于PMMA，磷酸钙骨水泥（Calcium phosphate cement,CPC）,则无类似PMMA反应后大量放热的现象，而且其具有良好的生物相容性、生物活性和骨传导活性从而成为热门的骨修复材料，然而CPC同PMMA一样，都不具有骨诱导活性。除此之外，CPC的力学性能较差，这限制了CPC在承重部位的应用。因此，急需一种集聚良好的生物相容性、生物活性、生物降解性、骨传导活性和优异的力学性能等特点于一身的骨修复材料。

发明内容

[0003] 本发明的目的在于提供一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法，该骨水泥不仅具有良好的可注射及抗溃散性能，而且还具有优异的力学性能，可以为受损部位提供足够的力学支撑。

[0004] 为此，本发明是通过如下技术方案予以实现的：一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法，包括如下步骤：1）将α-磷酸三钙粉末、半水硫酸钙粉末及生物活性玻璃粉末作为原料，进行混合；
2）将混合后的原料，与玛瑙介质球和无水乙醇一起放入球磨机进行球磨；
3）取出球磨过的湿料，放置在60-100℃的烘箱中烘干5-10小时，得到骨水泥粉末；
4）将骨水泥粉末和聚谷氨酸粉末混合均匀后得到多相磷酸钙基骨水泥粉末，再与甲葡胺固化液相混合均匀后所得的浆料，固化成型得到高强度多相磷酸钙基骨水泥材料。

[0005] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：（1）聚谷氨酸不仅具有水溶性、生物降解性、高黏性等性能，且其分子链上含有大量的羧基基团，能有效结合磷酸钙骨水泥在水化反应过程中释放的游离的钙离子，从而形成形核位，诱导羟基磷灰石生成，改善骨水泥的力学性能。

[0006] （2）生物活性玻璃的引入可以提高骨水泥材料的生物活性，同时生物活性玻璃降解释放的Si离子有利于促进材料的骨诱导能力，从而加速骨再生修复。

[0007] （3）甲葡胺作为骨水泥的固化液可以减少骨水泥水化反应所用的液相，提高骨水泥的致密度从而提高其力学性能。此外，甲葡胺水溶液的pH值为碱性，可以缓解聚谷氨酸降解所引起的酸性。

[0008] 本发明所制得的高强度多相磷酸钙基骨水泥可作为骨修复支架使用，不仅具有优异的力学性能，而且还具有良好的生物相容性、生物活性和骨传导活性，可作为骨组织修复材料。降解过程中除了有Ca2+和PO43-还可释放促进骨诱导的Si离子，适用于PVP/PKP微创手术中作为椎体填充剂，其在骨组织修复领域有极大的应用潜力。本发明提供的制备方法工艺简单，产品综合性能佳，可大规模生产应用。

[0009] 上述半水硫酸钙为二水硫酸钙在100-150℃下加热12-24小时获得。

[0010] 所述的聚谷氨酸分子量优选为150-200KDa。

[0011] 原料中，α-磷酸三钙、半水硫酸钙和生物活性玻璃质量分数优选为76wt%、19wt%和5wt%。

[0012] 所述多相磷酸钙基骨水泥粉末中聚谷氨酸的质量百分比优选为5-40wt%。

[0013] 作为本发明的进一步改进在于，球磨时，原料、玛瑙介质球和无水乙醇以质量比为1:（28-32）:（10-14），在转速为400-900转/分钟的情况下球磨8-12小时。

[0014] 所述固化液为甲葡胺的水溶液，其中甲葡胺质量分数为3-10wt%。步骤(4)的所述浆料中，多相磷酸钙基骨水泥粉末和固化液的液固比为（0.30-0.60）ml/g。

[0015] 作为本发明的进一步改进在于，步骤(4)中获得的浆料注入模具成型后取出，放入37±0.5℃，相对湿度为100%的环境中水化6-8天后，得到高强度多相磷酸钙基骨水泥。固化后，力学压缩强度达到113.68±7.11Mpa，本发明具有可注射性，能适应不同椎体填充的需求。
附图说明

[0016] 图1为实施例1、实施例2、实施例3、对比例1和对比例2所制备的骨修复支架P1、P2、P3、P4和P5的压缩强度示意图。

[0017] 图2-图6分别为实施例1、实施例2、实施例3、对比例1和对比例2所制备的骨水泥浆体直接注入PBS中6小时后的实物图。

具体实施方式

[0018] 实施例1一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法，包括如下步骤：
1）将α-磷酸三钙粉末、半水硫酸钙粉末及生物活性玻璃粉末作为原料，进行混合；其中半水硫酸钙是将二水硫酸钙在100-150℃下加热12-24小时获得；
生物活性玻璃的制备方法为：首先，取1.8g四水硝酸钙加入到5 ml正硅酸乙酯中，然后，再向其中加入16 ml摩尔比为1:1的去离子水和无水乙醇的混合溶液，最后，再向其中加入6g冰醋酸。通过搅拌，使其反应得到溶胶，将制备的溶胶放置在60℃的烘箱中干燥12-24小时得到干凝胶。将干凝胶放置在马弗炉中，以5-10℃/min的升温速率加热到550-750℃，保温2小时，待自然冷却后，得到所述的生物活性玻璃。

[0019] 原料中，α-磷酸三钙、半水硫酸钙和生物活性玻璃的质量分数分别为76wt%、19wt%和5wt%。

[0020] 2）将混合后的原料，与玛瑙介质球和无水乙醇一起放入球磨机进行球磨；使原料充分混合均匀，且通过球磨，使原料粒径均一；球磨时，原料、玛瑙介质球和无水乙醇以质量比为1:30:12，在转速为400-900转/分钟的条件球磨8-12小时。

[0021] 3）取出球磨过的含有无水乙醇的湿料，放置在60-100℃的烘箱中烘干5-10小时，得到骨水泥粉末；4）将骨水泥粉末和聚谷氨酸粉末混合均匀后得到多相磷酸钙基骨水泥粉末，投入固化液中，所述固化液为质量分数为6wt%甲葡胺溶液（通过将1.2g甲葡胺加入到18.8ml的去离子水中，制得质量分数为6wt%的甲葡胺固化液）；聚谷氨酸分子量为150-200KDa，多相磷酸钙基骨水泥粉末中的聚谷氨酸粉末的质量含量为20wt%；多相磷酸钙基骨水泥粉末和固化液以固液比为1g:0.6ml，固液相混合均匀后所得的浆料，即为可注射多相磷酸钙基骨水泥材料。

[0022] 该浆料注入型腔成型后取出，放置在温度为37℃，相对湿度为100%的环境中水化7天后取出，得到所述的高强度多相磷酸钙基骨水泥，记为P1，7天后其压缩强度可达113.68±7.11MPa。

[0023] 实施例2一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法，包括如下步骤：
1）将α-磷酸三钙粉末、半水硫酸钙粉末及生物活性玻璃粉末作为原料，进行预混合；原料中，α-磷酸三钙、半水硫酸钙和生物活性玻璃的质量分数分别为76wt%、19wt%和5wt% ；
2）将预混合后的原料，与玛瑙介质球和无水乙醇一起放入球磨机进行球磨；使原料充分混合均匀，且通过球磨，使原料粒径均一；球磨时，原料、玛瑙介质球和无水乙醇以质量比为1: 30: 12，在转速为400-900转/分钟的条件球磨8-12小时。

[0024] 3）取出球磨过的含有无水乙醇的湿料，放置在60-100℃的烘箱中烘干5-10小时，得到骨水泥粉末；4）将骨水泥粉末和聚谷氨酸粉末混合均匀后得到多相磷酸钙基骨水泥粉末，投入固化液中，所述固化液为质量分数为6wt%甲葡胺溶液；聚谷氨酸分子量为150-200KDa，多相磷酸钙基骨水泥粉末中的聚谷氨酸粉末的质量含量为15wt%；多相磷酸钙基骨水泥和固化液以固液比为1g:0.60ml，固液相混合均匀后所得的浆料，即为可注射多相磷酸钙基骨水泥材料。

[0025] 该浆料注入型腔成型后，放置在温度为37℃，相对湿度为100%的环境中水化7天后取出，得到所述的高强度多相磷酸钙基骨水泥，记为P2,7天后其压缩强度可达73.67±5.35MPa。

[0026] 实施例3一种高强度可注射的多相磷酸钙基骨水泥的制备方法，包括如下步骤：
1）将α-磷酸三钙粉末、半水硫酸钙粉末及生物活性玻璃粉末作为原料，进行预混合；原料中，α-磷酸三钙、半水硫酸钙和生物活性玻璃的质量分数分别为76wt%、19wt%和5wt%；
2）将混合后的原料，与玛瑙介质球和无水乙醇一起放入球磨机进行球磨；使原料充分混合均匀，且通过球磨，使原料粒径均一；球磨时，原料、玛瑙介质球和无水乙醇以质量比为
1: 30: 12，在转速为400-600转/分钟的条件球磨8-12小时。

[0027] 3）取出球磨过的含有无水乙醇的湿料，放置在60-100℃的烘箱中烘干5-10小时，得到骨水泥粉末；4）将骨水泥粉末和聚谷氨酸粉末混合均匀后得到所述的多相磷酸钙基骨水泥粉末，投入固化液中，所述固化液为质量分数为6wt%甲葡胺溶液；聚谷氨酸分子量为150-200KDa，多相磷酸钙基骨水泥粉末中的聚谷氨酸粉末的质量含量为10wt%；多相磷酸钙基骨水泥和固化液以固液比为1g:0.60ml，固液相混合均匀后所得的浆料，即为可注射多相磷酸钙基骨水泥材料。

[0028] 该浆料注入型腔成型后，放置在温度为37℃，相对湿度为100%的环境中水化7天后取出，得到所述的高强度多相磷酸钙基骨水泥，记为P3,7天后其压缩强度可达35.62±3.92MPa。

[0029] 对比例1本对比例的支架的制备方法，具体步骤如下：
（1）将α-磷酸三钙和半水硫酸钙按质量比1:0.20-0.40放置到行星式球磨机中进行球磨。球磨结束后，将球磨过的湿料烘干，得到所需的骨水泥粉末。

[0030] （2）将1.2g甲葡胺加入到18.8ml的去离子水中，制得质量分数为6%的甲葡胺固化液；将骨水泥粉末和固化液按固液比1g:0.45ml混合均匀，得到骨水泥浆体。

[0031] （3）将骨水泥浆体成型后，放置在温度为37℃，相对湿度为100%的烘箱中水化7天后取出，得到所述的骨水泥支架，记为P4,7天后其压缩强度可达7.67±1MPa。

[0032] 对比例 2本对比例的支架的制备方法，具体步骤如下：
（1）将β-磷酸三钙和生物活性玻璃按质量比1:0.10-0.40放置到行星式球磨机中进行球磨。球磨结束后，将球磨过的湿料烘干，得到所需的骨水泥粉末。

[0033] （2）将2.0g聚谷氨酸加入到18.0 ml的去离子水中，制得质量分数为10wt%的聚谷氨酸固化液；将骨水泥粉末和固化液按固液比1g:0.60ml混合均匀，得到骨水泥浆体。

[0034] （3）将骨水泥浆体成型后，放置在温度为37℃，相对湿度为100%的烘箱中水化7天后取出，得到所述的骨水泥支架，记为P5,7天后其压缩强度可达21.15±3.14MPa。

[0035] 对实施例1-3和对比例1-2所制备的骨修复支架进行以下性能的测试。

[0036] 压缩强度图1为实施例1、实施例2、实施例3、对比例1和对比例2所制备的骨水泥支架P1、P2、P3、P4和P5的压缩强度。支架的高度为9.0±1.0mm,直径为4.5±0.5mm，加载速率为1.0mm/min。

[0037] 抗溃散性图2、图3、图4、图5和图6分别为实施例1、实施例2、实施例3、对比例1和对比例2所制备的骨水泥浆体直接注入PBS中6小时后的实物图。图2、图3、图4和图6中的水泥条在PBS中保持完整的形态，无溃散现象；图5中的水泥条完全溃散。

[0038] 本发明并不局限于上述实施例，在本发明公开的技术方案的基础上，本领域的技术人员根据所公开的技术内容，不需要创造性的劳动就可以对其中的一些技术特征作出一些替换和变形，这些替换和变形均在本发明的保护范围内。只要在如下步骤及取值范围内，均在本发明的保护范围内，包括如下步骤：1）将α-磷酸三钙粉末、半水硫酸钙粉末及生物活性玻璃粉末作为原料，进行混合；其中半水硫酸钙为二水硫酸钙在100-150℃下加热12-24小时获得；原料中，α-磷酸三钙、半水硫酸钙和生物活性玻璃的质量分数分别为76wt%、19wt%和5wt%。

[0039] 2）将混合后的原料，与玛瑙介质球和无水乙醇一起放入球磨机进行球磨；使原料充分混合均匀，且通过球磨使原料粒径均一；球磨时，原料、玛瑙介质球和无水乙醇以质量比为1:（28-32）:（10-14），在转速为400-900转/分钟的条件下球磨8-12小时。

[0040] 3）取出球磨过的含有无水乙醇的湿料，放置在60-100℃的烘箱中烘干5-10小时，得到骨水泥粉末。

[0041] 4）将骨水泥粉末和聚谷氨酸粉末混合均匀后得到多相磷酸钙基骨水泥粉末，投入固化液中，固化液为质量分数为3-10wt%甲葡胺溶液；聚谷氨酸分子量为150-200KDa，多相磷酸钙基骨水泥粉末中聚谷氨酸粉末的质量含量为5-40wt%；多相磷酸钙基骨水泥粉末和固化液以液固比为（0.30-0.60）ml/g，固液相混合均匀后所得的浆料，注入型腔成型后，放置在温度为37±0.5℃，相对湿度为100%的环境中水化6-8天后取出，得到高强度多相磷酸钙骨水泥。

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