涂布有生物活性材料的医疗装置
阅读：45发布：2020-05-13
专利汇可以提供涂布有生物活性材料的医疗装置专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种涂布有 生物 活性材料 的医疗装置，在此披露一种可植入医疗装置，其包括涂布在 接触 表面上的生物活性材料。该接触表面和生物活性材料各自具有限定的表面能 密度 ，该限定的表面能密度包括极性成分和非极性成分。这些表面能的这些极性成分是基本上匹配的，并且这些表面能的这些非极性成分是基本上匹配的，以便允许优化该材料在患者体内原位的粘合和洗脱。还提供一种用于制造该装置的方法。，下面是涂布有生物活性材料的医疗装置专利的具体信息内容。
1.一种可植入医疗装置，包括至少一个接触表面，该至少一个接触表面上直接涂布有一种生物活性材料，其中：
该至少一个接触表面具有包括极性成分和非极性成分的一个限定的表面能密度；
该生物活性材料具有包括极性成分和非极性成分的一个限定的表面能密度；并且其中该至少一个接触表面的这些表面能的这些极性成分与该生物活性材料的这些表面能的这些极性成分是基本上匹配的，并且其中该至少一个接触表面的这些表面能的这些非极性成分与该生物活性材料的这些表面能的这些非极性成分是基本上匹配的。
2.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中以下者的至少一种：
该至少一个接触表面的这些表面能的这些极性成分与该生物活性材料的这些表面能的这些极性成分被匹配到+/-15mN/m内，并且其中该至少一个接触表面的这些表面能的这些非极性成分与该生物活性材料的这些表面能的这些非极性成分被匹配到+/-15mN/m内；
该至少一个接触表面的这些表面能的这些极性成分与该生物活性材料的这些表面能的这些极性成分被匹配到+/-10mN/m内，并且其中该至少一个接触表面的这些表面能的这些非极性成分与该生物活性材料的这些表面能的这些非极性成分被匹配到+/-10mN/m内；
并且
该至少一个接触表面的这些表面能的这些极性成分与该生物活性材料的这些表面能的这些极性成分被匹配到+/-5mN/m内，并且其中该至少一个接触表面的这些表面能的这些非极性成分与该生物活性材料的这些表面能的这些非极性成分被匹配到+/-5mN/m内。
3.根据任何以上权利要求所述的可植入医疗装置，其中该医疗装置包括一种包括基体材料的结构，并且其中该至少一个接触表面是该基体材料的表面，该接触表面包括非极性成分和极性成分中的至少一种。
4.根据权利要求5所述的可植入医疗装置，其中该生物活性材料主要是极性的或非极性的。
5.根据任何以上权利要求所述的可植入医疗装置，其中至少一个接触表面是改性表面，其中该接触表面包括非极性成分与极性成分的给定比例，并且其中该生物活性材料包括非极性成分与极性成分的给定比例，该至少一个接触表面已被改性来改变极性成分与非极性成分的比例以便使其更接近该生物活性材料中的极性成分与非极性成分的比例。
6.根据任何以上权利要求所述的可植入医疗装置，其中该至少一个接触表面的该表面能密度是以下者中的至少一种：
高于40mN/m；
介于40与60mN/m之间；以及
介于50与60mN/m之间。
7.根据任何以上权利要求所述的可植入医疗装置，其中该至少一个接触表面是以下者中的至少一种：
选择性蚀刻的表面，该表面已被选择性蚀刻以便在该至少一个接触表面处去除这些极性成分和非极性成分中的一者的至少一些；
选择性抛光的表面，该表面已被选择性抛光以便在该至少一个接触表面处去除这些极性成分和非极性成分中的一者的至少一些；以及
至少部分地钝化或电离的表面，该表面已被至少部分地钝化或电离以便改变在该至少一个接触表面处的这些极性成分与非极性成分的比例。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的可植入医疗装置，其中该基体材料被选择性地掺杂以便将该至少一个接触表面改性，所述掺杂改变在该至少一个接触表面处的极性成分与非极性成分的比例。
9.根据任何以上权利要求所述的可植入医疗装置，其中该医疗装置包括镍钛合金。
10.根据权利要求9所述的可植入医疗装置，其中该至少一个接触表面包括镍，并且其中该至少一个接触表面被化学处理以便减少所述表面处的镍的量。
11.根据权利要求10所述的可植入医疗装置，其中该至少一个接触表面包括以下者中的至少一种：
不多于5％的镍；
不多于3％的镍；以及
不多于2.5％的镍。
12.一种制造可植入医疗装置的方法，该可植入医疗装置包括一种包括基体材料的结构，该结构包括该基体材料的至少一个接触表面，该接触表面包括非极性成分和极性成分中的至少一种；以及生物活性材料涂层，该生物活性材料涂层直接设置在该至少一个接触表面上，该生物活性材料主要是极性的或非极性的；该方法包括以下步骤：
将该至少一个接触表面改性来改变极性成分与非极性成分的比例，以便使其更接近该生物活性材料中的极性成分与非极性成分的比例；并且
将该生物活性材料直接涂敷到该至少一个接触表面上；
其中该至少一个接触表面的表面能高于40mN/m。
13.根据权利要求12所述的方法，包括以下步骤：在涂敷该生物活性材料之前处理该至少一个接触表面，以便将该至少一个接触表面的该表面能限制在40与60mN/m之间。
14.根据权利要求12或13所述的方法，包括以下步骤：使该至少一个接触表面的该表面能与该生物活性材料的表面能基本上匹配。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中该改性步骤包括通过以下者中的至少一种来将该至少一个接触表面的至少一部分化学改性：
选择性蚀刻该至少一个接触表面，以便在该至少一个接触表面处去除这些极性成分和这些极性成分中的一者的至少一些；
选择性抛光该至少一个接触表面，以便在该至少一个接触表面处去除这些极性成分和这些极性成分中的一者的至少一些；并且
至少部分地使该至少一个接触表面选择性钝化或至少部分地使该至少一个接触表面选择性电离，以便改变在该至少一个接触表面处的极性成分与非极性成分的比例；并且选择性掺杂该基体材料，以便改变在该至少一个接触表面处的极性成分与非极性成分的比例。
涂布有生物活性材料的医疗装置
技术领域
[0001] 本发明涉及一种其上涂布有生物活性材料的医疗装置和一种用于制造所述装置的方法。
背景技术
[0002] 可通过将医疗装置植入患者体内来治疗身体的病症和疾病。此类医疗装置可涂布有一种生物活性材料，该生物活性材料适用于治疗病症或疾病，或适用于防止由于外科手术的结果而出现其他病症或疾病。例如，可通过将支架插入脉管中以便打开该脉管并且允许适当血液流过其中来治疗狭窄血管。然而，在该过程之后，支架在血管中的存在可导致外围组织的纤维化和血栓症的发展，这些一起可导致血管的进一步狭窄或闭塞。为减少此类再狭窄发生的可能性，该支架可涂布有诸如紫杉醇的药物以便抑制植入装置周围的细胞增殖。
[0003] 其他病症和疾病可用以下者来治疗：插入食道、气管、结肠、胆道、泌尿道和身体其他位置中的支架、导管、套管和其他医疗装置，或矫形装置、植入物或替换物。这些装置中的任一种可涂布有待递送在邻近可植入装置的位置处的生物活性材料。聚合物基载体材料已被用来将药物粘附到用于递送到患者体内的支架上，然而，这些聚合物载体可能具有患者不期望的不良副作用。
发明内容
[0004] 本发明试图提供一种其上涂布有生物活性材料的改善的可植入医疗装置和一种用于制造所述装置的改善方法。
[0005] 根据本发明的一个方面，提供一种可植入医疗装置，该可植入医疗装置包括至少一个接触表面，该至少一个接触表面上直接涂布有一种生物活性材料，其中该至少一个接触表面具有一个限定的总表面能密度，其中该生物活性材料具有一个限定的总表面能密度，并且其中该接触表面的总表面能密度和该生物活性材料的总表面能密度是基本上匹配的。
[0006] 该至少一个接触表面的表面能和该生物活性材料的表面能可各自包括极性成分和分散(另外被称为非极性的)成分。表面能的极性成分可以是基本上匹配的，并且表面能的分散(非极性)成分可以是基本上匹配的。
[0007] 可使用Owens、Wendt、Rabel和Kaelble法(OWRK法)来测量表面能和其成分。
[0008] 在医疗装置包括镍钛诺并且生物活性材料主要是非极性的情况下，至少一个接触表面的表面能的非极性成分可以大于该至少一个接触表面的表面能的40％并且优选基本上是其50％。
[0009] 根据本发明的另一个方面，提供一种用于制造一个可植入医疗装置的方法，该可植入医疗装置包括在其上直接涂布有生物活性材料的接触表面，该接触表面具有一个限定的表面能密度并且该生物活性材料具有一个限定的表面能密度；该方法包括以下步骤：
[0010] 使该接触表面的总表面能密度与该生物活性材料的总表面能密度基本上匹配。
[0011] 在至少一个接触表面的表面能和生物活性材料的表面能各自包括极性成分和分散(另外被称为非极性的)成分的情况下，该方法可包括以下步骤：
[0012] 使表面能的极性成分基本上匹配；并且
[0013] 使表面能的分散(非极性)成分基本上匹配。
[0014] 该医疗装置可包括一种包括一个基体材料的结构。该至少一个接触表面可以是该基体材料的一个表面。该接触表面可包括非极性成分和极性成分中的至少一种。该至少一个接触表面的极性成分和非极性成分可能以一个给定比例或比率存在。极性成分可提供表面能的极性成分，而非极性成分可提供表面能的非极性成分。
[0015] 该生物活性材料可以主要是极性的或非极性的。该生物活性材料的极性成分和非极性成分可能以一个给定比例或比率存在。该至少一个接触表面可以是一个改性表面。该表面可能已被改性以便朝向或接近生物活性材料中的极性成分与非极性成分的比率或比例来改变极性成分与非极性成分的比率或比例。该表面可能已被改性以便在生物活性材料主要是非极性的情况下增加非极性成分的比例，并且在生物活性材料主要是极性的情况下减少非极性成分的比例。
[0016] 根据本发明的另一个方面提供一种可植入医疗装置，该可植入医疗装置包括一种包括一个基体材料的结构，该结构包括该基体材料的至少一个的接触表面，该接触表面包括非极性成分和极性成分中的至少一种；以及一种生物活性材料涂层，该生物活性材料涂层直接设置在该至少一个接触表面上，该生物活性材料主要是极性的或非极性的；该至少一个接触表面被改性以便朝向生物活性材料中的极性成分与非极性成分的比例来改变极性成分与非极性成分的比例。
[0017] 该至少一个接触表面的表面能可高于大约40达因/cm(40mN/m)。
[0018] 朝向生物活性材料中的极性成分与非极性成分的比例来改变极性成分与非极性成分的比例可以是：在该生物活性材料主要是非极性的情况下增加非极性成分的比例，并且在该生物活性材料主要是极性的情况下减少非极性成分的比例。
[0019] 该接触表面处的极性成分和非极性成分可由本体材料形成或可包括本体材料，例如像在金属材料处于空气中的表面处形成金属氧化层。然而，此类表面可能不适用于将生物活性材料与所述表面键合或对其无效。提供一种改性表面使得能够将生物活性材料与表面改善地键合，而不需要附加部件(诸如聚合物层)将生物活性材料保持在适当的位置。
[0020] 该至少一个接触表面的表面能可以介于大约40与60达因/cm之间(40-60mN/m)、大约40与50达因/cm之间(40-50mN/m)、或大约50与60达因/cm之间(50-60mN/m)。
[0021] 提供一种具有较高表面能的表面使得生物活性材料能够更好地粘附到所述表面上。本发明人已经发现提供具有这些范围内的表面能的接触表面使得能够将生物活性材料良好地粘附到表面上，同时仍使得药物能够从表面释放并且传递到身体内。具体地，在生物活性材料是非极性的情况下，介于大约40与50达因/cm之间(40-50mN/m)的表面能可允许有效量的生物活性材料从表面释放，在患者中递送之后进入身体内。
[0022] 该至少一个接触表面的表面能可与生物材料的表面能基本上匹配。
[0023] 使表面能或成分基本上匹配可以是匹配到+/-15达因/cm(15mN/m)内。优选地，匹配是在+/-10达因/cm(10mN/m)内，以及更优选地在+/-5达因/cm(5mN/m)内。使表面能或成分基本上匹配可以是匹配到+/-2％至9％内。
[0024] 在该接触表面的表面能是40达因/cm(40mN/m)的情况下，使生物活性材料的表面能基本上匹配可以是匹配到接触表面的表面能的+/-2％、+/-4％、或+/-6％内。在该接触表面的表面能是50达因/cm(50mN/m)的情况下，使生物活性材料的表面能基本上匹配可以是匹配到接触表面的表面能的+/-2.5％、+/-5％、+/-7.5％内。在该接触表面的表面能是60达因/cm(60mN/m)的情况下，使生物活性材料的表面能基本上匹配可以是匹配到接触表面的表面能的+/-3％、+/-6％、+/-9％内。
[0025] 使生物活性材料的表面能与接触表面的表面能匹配可允许优化该材料与该表面原位的键合和洗脱。
[0026] 该至少一个接触表面可被选择性地蚀刻，以便在该至少一个接触表面处去除极性成分和非极性成分中的一者的至少一些。
[0027] 蚀刻是一种可将层从装置表面剥离的相对粗糙技术。蚀刻可允许新成分在表面处由基体材料形成。蚀刻可选择性地将具体的极性成分或非极性成分从表面去除。通过调整蚀刻过程(包括用于蚀刻的溶液和时间等)来在接触表面处去除选定量的具体成分，该接触表面可被改性以便优化与给定生物活性材料的键合。该蚀刻过程可涉及将接触表面浸没在酸溶液或碱溶液中。
[0029] 该至少一个接触表面可被至少部分地钝化或电离，以便改变在该至少一个接触表面处的极性成分与非极性成分的比例。钝化具有防止在表面处的进一步反应的优点，从而致使该表面成惰性。使表面电离可包括用惰性气体离子束(例如像氩)来轰击该表面。
[0030] 离子束穿透可用来改变在该至少一个接触表面处的极性成分与非极性成分的比例。该至少一个接触表面可通过离子束穿透来浸渍有一种材料。这一过程因此可将该至少一个接触表面改性。
[0031] 该基体材料可被选择性地掺杂以便将该至少一个接触表面改性，所述掺杂改变在该至少一个接触表面处的极性成分与非极性成分的比例。掺杂元素可被选择来将在基体材料上形成的表面改性，以便更顺利地键合到特定生物活性材料。
[0032] 这些技术的任何组合可用来将装置的接触表面改性。
[0033] 该医疗装置可包括合金或聚合物。该基体材料可包括镍钛合金。该至少一个接触表面可包括呈镍离子形式以及还呈含镍化合物形式的镍。一些含镍化合物可以是极性的。该至少一个接触表面可被化学处理以便减少在所述表面处的镍的量。具体地，该至少一个接触表面可包括按原子数计在0与5％之间的、优选在0至3％之间的、以及更优选地在1.2％与2.5％之间的镍。该至少一个接触表面可包括按原子数计在大约1与2％之间的镍。该至少一个接触表面可包括按原子数计不小于1％的镍。该至少一个接触表面可包括并且按原子数计不小于2％、2.5％、3％或5％的镍。在该表面处存在的镍的百分比可以通过X射线光电子光谱法(XPS)来测量。在生物活性材料是非极性的情况下，镍和极性含镍化合物的这一减少可促进优化将该生物活性材料与接触表面的粘附。
[0034] 该医疗装置可以是一种支架。该生物活性材料可以是紫杉醇。该紫杉醇可以是至少80％非晶形的。
[0035] 该至少一个接触表面可具有在45与65×10-10m之间的厚度。
[0036] 该结构可包括至少一个第二表面，该至少一个第二表面具有与该至少一个接触表面的极性成分与非极性成分的比例不同的极性成分与非极性成分的比例。
[0037] 该至少一个第二表面可涂布有一种用于治疗患者的第二生物活性材料。以一种用于递送到脉管中的腔医疗装置为例，该至少一个第一表面可处于该装置的外腔表面上，并且该至少一个第二表面可处于该装置的内腔表面上。这种安排可允许将第一生物活性材料递送到腔壁中，并且将第二生物活性材料递送到流过该脉管的流体中。
[0038] 根据本发明的另一个方面，提供一种用于制造可植入医疗装置的方法，该可植入医疗装置包括一种包括一个基体材料的结构，该结构包括该基体材料的至少一个接触表面，该接触表面包括非极性成分和极性成分；以及一种生物活性材料涂层，该生物活性材料涂层直接设置在该至少一个接触表面上，该生物活性材料主要是极性的或非极性的；该方法包括以下步骤：
[0039] 通过朝向该生物活性材料中的极性成分与非极性成分的比例来改变极性成分与非极性成分的比例以改性该至少一个接触表面；并且
[0040] 将该生物活性材料直接涂敷到该至少一个接触表面上。
[0041] 该至少一个接触表面的表面能可高于40达因/cm(40mN/m)。
[0042] 在涂敷该生物活性材料之前处理该至少一个接触表面的步骤可将该至少一个接触表面的表面能限制在40与60mN/m之间。
[0043] 该方法可包括以下步骤：使该至少一个接触表面的表面能与该生物活性材料的表面能基本上匹配。
[0044] 该改性步骤可包括将该至少一个接触表面的至少一部分改性。
[0045] 该改性步骤可包括选择性蚀刻、选择性抛光、钝化或电离该至少一个接触表面中的至少一种，以便在该至少一个接触表面处去除极性成分和非极性成分中的一者的至少一些。选择性抛光可包括电解抛光。
[0046] 该改性步骤可包括选择性掺杂该基体材料，以便改变在该至少一个接触表面处的极性成分与非极性成分的比例。
[0047] 其中该至少一个接触表面包括镍和含镍化合物，该改性步骤可包括用化学方法处理该至少一个表面以便减少在所述表面处的镍的量。
[0048] 该改性步骤可包括用化学方法处理该至少一个表面，以便减少在所述表面处的镍和含镍化合物的量，使得该表面包括不多于1-2％的镍。
[0049] 该改性步骤可将接触表面的基体材料改性到45与65×10-10m之间的厚度。
[0050] 该方法可包括形成至少一个第二表面的步骤，该至少一个第二表面具有与该至少一个接触表面的极性成分与非极性成分的比例不同的极性成分与非极性成分的比例。
[0051] 本发明的另一个方面，提供一种制造一个可植入医疗装置的方法，该可植入医疗装置包括在其上直接涂布有生物活性材料的至少一个接触表面，该至少一个接触表面具有一个限定的表面能密度并且该生物活性材料具有一个限定的表面能密度，该方法包括以下步骤：
[0052] 使该至少一个接触表面的总表面能密度与该生物活性材料的总表面能密度基本上匹配；并且
[0053] 将该生物活性材料直接涂布在该至少一个接触表面上。
[0054] 在该至少一个接触表面的表面能和该生物活性材料的表面能各自包括极性成分和非极性成分的情况下，该方法可包括以下步骤：
[0055] 使该至少一个接触表面的表面能的极性成分与该生物活性材料的表面能极性成分基本上匹配；并且
[0057] 参考以下附图，仅通过举例的方式描述了本发明的实施例，其中：
[0058] 图1示出一种涂布有生物活性材料的医疗装置的截面视图；
[0059] 图2是一种涂布有第一生物活性材料的支架的示意图；并且
[0060] 图3是示出根据本发明的实施例的一种用于制造可植入医疗装置的方法的流程图。
[0061] 附图中的部件未必是按比例的，而是把重点放在展示在此的教导内容的原理。
具体实施方式
[0062] 图1示出一种医疗装置10的截面视图。医疗装置10包括具有第一接触表面14的基体材料12，该第一接触表面涂布有生物活性材料16。实质上可被分类为极性更强的或非极性更强的生物活性材料16可以是可涂布到一个接触表面上的任何药物、药剂或材料、或它们的组合。该生物活性材料在该接触表面上优选形成一个层，该层表面每mm2包含大约3μg。此剂量的大致95％可在装置部署的24小时内释放。3μg/mm2的其余部分可在植入后几天或几个月内释放。
[0063] 在该医疗装置是一个支架的情况下，该接触表面可以是该支架的离腔表面。该表面上的生物活性材料的量可通过高效液相色谱法(HPLC)来确定。
[0064] 接触表面14是装置10的基体材料的外层；该接触表面可具有例如若干原子或分子的厚度或深度。该表面可在该区域中具有若干纳米的一个深度。该接触表面的化学成分很大程度上确定了装置10如何与放置在该装置上的材料相互作用。该接触表面的成分可被分类为极性的或非极性的。极性的是指一个偶极矩存在于该表面处的成分中的原子之间。非极性的是指没有偶极矩存在于这些原子之间。
[0065] 该生物活性材料的表面能将取决于该材料的极性特性或非极性特性。在该材料是一种粉末的情况下，表面能可例如通过诸如等张比容法的理论方法来确定。
[0066] 一个固体表面的表面能密度可通过各种已知的方法来测量。一种已知为Owens、Wendt、Rabel和Kaelble(OWRK)方法的方法涉及测量该表面与若干已知液体(诸如水、二碘甲烷和1,5-戊二醇)的接触角，随后使用OWRK公式来计算该表面能。此方法将接触表面的表面能密度分解成极性成分和非极性成分，每种成分代表由对应的极性成分和非极性成分在该表面处贡献的能量。在一个优选实施例中，装置的至少一个接触表面具有至少40达因/cm(40mN/m)的表面能。
[0067] 优选地，接触表面的总表面能密度与生物活性材料的总表面能密度是基本上彼此匹配的。甚至更优选地，接触表面的表面能的极性成分与生物活性材料的表面能密度的极性成分是基本上彼此匹配的，并且接触表面的表面能的非极性成分与生物活性材料的表面能密度的非极性成分是基本上彼此匹配的。该至少一个接触表面可被改性成使接触表面的总表面能与生物活性材料的总表面能基本上匹配。
[0068] 一旦这些能量已被匹配，生物活性材料就可直接涂布在至少一个接触表面上。
[0069] 根据本发明的方面，装置表面可通过调整该表面处的极性成分与非极性成分的比例，以便优化该表面与被选定用于该涂层的生物活性材料的键合来改性。当考虑待进行的改性时，不仅注意生物活性材料可与装置的接触表面形成的键合强度，而且注意一旦该装置处于患者体内适当位置时该表面释放该生物活性材料的能力。如果生物活性材料过强地粘附到医疗装置上，该生物活性材料可能无法从该装置释放到患者体内，并且因此不能治疗它被提供来治疗的病症或疾病。在一个实施例中，优选近似60达因/cm(60mN/m)的上限。
[0070] 在生物活性材料是非极性的情况下，本发明人已经发现可通过增加接触表面处的非极性成分的比例来改善甚至优化生物活性材料与表面的粘附。这可例如通过选择性地将极性成分从表面去除来完成。对于极性生物活性材料来说，本发明人已经发现增加该表面处的极性成分的比例改善了所述生物活性材料与所述表面的键合。
[0071] 大体上，因为偶极矩增加该表面的吉布斯自由能(表面能)，所以极性表面成分具有比非极性表面更高的能量。如此，该表面处的一个给定百分比的极性成分将贡献一个更大百分比的总表面能。本发明人已经发现对于非极性生物活性材料来说，通过增加该表面处的非极性成分的比例来优化与一个镍钛诺表面的键合，这样使得近似50％的总表面能由这些非极性成分提供。
[0072] 图2是由镍钛诺22形成的一个支架20的示意图，该支架具有涂布有紫杉醇药物26的一个接触表面24。所示出的支架供在股浅动脉中使用，尽管技术人员将理解对于其他类型的支架本发明可能以类似的方式来进行。
[0073] 镍钛诺是一种镍和钛的合金，其中该两种元素以大致相等的原子百分比存在，例如镍钛诺55和镍钛诺60。镍钛诺是一种生物相容性超弹性形状记忆材料，该材料由于其以收缩构型递送到患者体内以及当在身体内释放时自膨胀的能力而在支架中使用。
[0074] 在制造过程中，该支架暴露于大气、被加热以及被大体处理。该表面处的金属原子自发地氧化，其中二氧化钛的形成在能量上是特别有利的。X射线光电子光谱法(XPS)已用来将镍钛诺支架20的接触表面24特征化。发现该表面除其他成分之外还包括二氧化钛、钛、镍、氧化镍和氢氧化物。使用该XPS方法也观察到碳、钙和硅的氧化物。表1示出如通过X射线光电子光谱法(XPS)确定的接触表面处的成分和其相对量。
[0075]O C Ti Ni N Ca Si
51.74％ 31.40％ 11.51％ 0.46％ 0.21％ 1.07％ 3.60％
51.74％ 31.40％ 11.51％ 0.46％ 0.21％ 1.07％ 3.60％
[0076] 表1-XPS结果
[0077] 使用俄歇电子能谱(AES)示出，镍钛诺支架的接触表面具有一个介于45与65×10-10m之间的厚度。
[0078] 在该表面处的成分中，二氧化钛和一氧化镍被认为是非极性的，然而钛、镍和氢氧化镍被认为是极性的。表2示出表面能的极性成分和非极性成分，连同具有不同的表面成分的镍钛诺支架的总表面能。
[0079]
[0080] 表2-表面能
[0081] 紫杉醇的表面能理论上可通过例如等张比容法或经由实验技术来确定。该紫杉醇的表面能已被示出介于40达因/cm与60达因/cm(40-60Nm/m)之间。
[0082] 图3是示出一种用于制造如图2所示的可植入医疗装置的方法的步骤的流程图。该方法包括以下步骤：因为生物活性材料主要是非极性的，所以将该装置的该至少一个接触表面改性以便增加非极性成分的比例30；并且将该生物活性材料直接涂敷到该至少一个接触表面上32。
[0083] 在改性该装置的至少一个接触表面的步骤中，通过选择性地从该表面去除镍和氢氧化镍来将该表面改性。这可通过使用一种氢氟酸溶液蚀刻该表面数分钟来实现。此第一步骤可在制造过程之后将存在于支架表面上的氧化物中的至少一些去除。该方法例如可包括以下进一步的步骤：使用氢氟酸、硝酸和甲醇的混合物来蚀刻该表面，或使用硫酸和甲醇溶液来蚀刻该表面。每个蚀刻步骤可被进行持续数分钟。随后的蚀刻步骤可允许二氧化钛层在基体镍钛诺材料的表面上的受控生长。
[0084] 在另一个实施例中，可使用一种氢氟酸和甲醇的溶液来对镍钛诺接触表面进行抛光。此方法例如可在-30℃下进行。
[0085] 优选地，将镍从该表面去除直到按原子数计仅1％至2％的镍剩余。镍的量可以通过X射线光电子光谱法(XPS)来测量。一般来讲，该支架表面上的少量的镍是期望的以便防止该表面的腐蚀。
[0087] 在将生物活性材料直接涂敷到至少一个接触表面上的步骤中，例如通过使用喷枪型施药器将一种溶于乙醇、丙酮或氯仿中的紫杉醇溶液喷涂到该表面上来使紫杉醇沉积在该支架的接触表面上。已经发现这种喷涂提供一个具有可靠均匀度的涂层，并且提供对沉积在该表面上的生物活性材料量的最大控制。可能需要多次喷涂以便提供期望的涂层。可在喷涂之前掩蔽将不被涂布的表面，并且随后可去除该掩膜。优选地，每平方毫米近似2.5至3微克沉积在支架表面上。
[0088] 紫杉醇26是一种已被发现减少平滑肌细胞增殖和迁移的抗增殖剂。已经发现涂布有此类生物活性材料的多个支架有利于在将支架或类似装置植入患者体内之后防止再狭窄。优选地，该支架表面上存在的紫杉醇在载体溶液蒸发之后至少80％是非晶形的。在某些情况下，非晶形形式的药物可能比晶态形式更有效。非晶形药物的百分比可通过从表面去除该药物来确定。首先，将该表面浸在一种仅将非晶形形式的药物从该表面去除的介质中，以及其次将该表面浸在一种将所有形式的药物从该表面去除的溶剂中。随后执行一个简单的计算以便确定当前由非晶形形式提供的总药物的百分比。
[0089] 参考图1所示的装置的安排来描述本发明的各种实施例。本发明的可植入医疗装置10可以是以下者中的至少一种或任何部分：支架、导管、导丝、套管、支架、脉管或其他移植物、心脏起搏器导线或导线尖端、心脏除颤器导线或导线尖端、心脏瓣膜、或矫形装置、矫治器、植入物或替换物。此类装置可用于患者体内的各种位置处，诸如食道、气管、结肠、胆道、泌尿道和脉管系统。
[0090] 基体材料12应该适用于该装置的预期用途。优选地，该基体材料是生物相容的。该基体材料可以是可生物降解的或不可生物降解的。该基体材料可包括一种不透射线材料，该不透射线材料用于在将装置10引入患者体内的过程中或之后通过X射线或荧光镜检查来识别该装置的位置。
[0091] 基体材料12可包括例如金属、合金或聚合物。该基体材料可包括以下者中的至少一种：不锈钢、钽、钛、镍钛诺、金、铂、铬镍铁合金、铱、银、钨、钴、铬、或其他生物相容金属、或它们中任意者的合金；碳或碳纤维；醋酸纤维素、硝酸纤维素、硅酮、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚醚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、高分子量聚乙烯、聚四氟乙烯、或另一种生物相容聚合物、或它们的混合物或共聚物；聚乳酸、聚乙醇酸或其共聚物、聚酐、聚己内酯、聚羟基丁酸戊酸酯或另一种可生物降解的聚合物、或它们的混合物或共聚物；蛋白质、细胞外基质成分、胶原、血纤蛋白或另一种生物剂；或它们中任意者的合适的混合物。
[0092] 当该装置是一个支架时，镍钛诺作为基体材料12是特别有用的。
[0093] 该接触表面可基本上完全包括极性成分或非极性成分，并且其他接触表面可包括极性成分和非极性成分的混合。在包括金属或金属合金基体材料12的装置的情况下，该接触表面可包括一个包括该基体材料的金属氧化物的氧化层。事实上，该接触表面的大部分可包括此类氧化物。接触表面14可包括基体材料自身和/或由该基体材料或由大气衍生的其他化合物。当然，杂质或由该杂质衍生的任何化合物也可存在于接触表面处。
[0094] 在医疗装置包括聚合物本体材料的情况下，该接触表面可包括该聚合物的一种氧化物。具有一种聚合物的接触表面可包括极性成分和非极性成分，或可仅包括非极性成分。
[0095] 在生物活性材料主要是极性的并且接触表面被改性以增加极性成分的情况下，该表面例如可被氧离子轰击以便使该表面处的成分电离并且因此致使它们成极性。
[0096] 无论该表面被改性以增加极性成分还是非极性成分，使该表面糙化具有增大被暴露用于键合的表面区域的效果，并且因此具有放大该表面的极性特性或非极性特性的效果。
[0097] 如以上提及的，生物活性材料16可以是可涂布到接触表面上的任何药物、药剂或材料、或它们的组合。可通过多种已知技术(包括例如，喷涂、真空沉积和在生物活性材料中滚动表面)将该生物活性材料涂布到该表面上。
[0098] 大范围的生物活性材料是已知的并且可被使用，例如肝素、共价肝素、或另一种凝血酶抑制剂、水蛭素、水蛭肽、阿加曲班、D-苯丙氨酰-L-聚-L-精氨酰氯甲基酮、或另一种抗凝血酶剂、或它们的混合物；尿激酶、链激酶、组织纤溶酶原激活剂、或另一种血栓溶解剂、或它们的混合物；一种纤维蛋白溶解剂；一种血管痉挛抑制剂；一种钙通道阻滞药、一种硝酸盐、氧化氮、一种氧化氮促进剂或另一种血管扩张药；高特灵(R)或其他的抗高血压剂；一种抗微生物剂或抗生素；阿司匹林、噻氯匹啶、一种糖蛋白IIb/IIIa抑制剂、或另一种表面糖蛋白受体抑制剂、或另一种抗血小板剂；秋水仙碱或另一种抗有丝分裂药、或另一种微管抑制剂、二甲基亚砜(DMSO)、一种类视色素或另一种抗分泌剂；细胞松弛素或另一种肌动蛋白抑制剂；或一种重塑抑制剂；脱氧核糖核酸、一种反义核苷酸或另一种分子遗传干预剂；甲氨蝶呤或另一种抗代谢药或抗增殖剂；柠檬酸他莫昔芬、紫杉酚(R)或其衍生物、或其他抗癌化疗剂；地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松或另一种地塞米松衍生物、或另一种抗炎类固醇或非类固醇抗炎剂；环孢菌素或另一种免疫抑制剂；trapidal(一种PDGF拮抗剂)、血管肽素(一种生长激素拮抗剂)、血管生成因子、一种生长因子或一种抗生长因子抗体、或另一种生长因子拮抗剂；多巴胺、甲磺酸溴隐亭、培高利特甲磺酸盐或另一种多巴胺激动药；<60>Co(半衰期5.3年)、<192>Ir(73.8天)、<32>P(14.3天)、<111>In(68小时)、<90>Y(64小时)、<99m>Tc(6小时)或另一种放射治疗剂；含碘化合物、含钡化合物、金、钽、铂、钨或充当一种不透射线剂的另一种重金属；一种肽、一种蛋白质、一种细胞外基质成分、一种细胞成分或另一种生物剂；卡托普利、依那普利、或另一种血管紧张肽转换酶(ACE)抑制剂；
抗坏血酸、α生育酚、超氧化物歧化酶、去铁胺、一种21-氨基类固醇(lasaroid)、或另一种自由基清除剂、离子螯合剂或抗氧化剂；一种<14>C-、<3>H-、<131>I-、<32>P-或<36>S-放射标记形式、或前述任一种的其他放射标记形式；雌激素或另一种性激素；AZT或其他阻聚剂；阿昔洛韦、泛昔洛韦、甲基金刚烷胺盐酸盐、更昔洛韦钠、利托那韦、印地那韦、或其他抗病毒剂；5-氨基乙酰丙酸、元-四甲撑砜羟基苯二氢卟酚、十六氟、锌酞菁、四甲基血卟啉、罗丹明
123、或其他光动力治疗剂；一种针对铜绿假单胞菌外毒素A以及与A431鳞状细胞癌细胞反应的IgG2卡巴抗体、针对缀合至肥皂草素的去甲肾上腺素能的酵素多巴胺β-羟化酶的单克隆抗体、或其他抗体标靶治疗剂；基因治疗剂；以及依那普利和其他前药；普罗斯卡(R)、高特灵(R)、或用于治疗良性前列腺增生(BHP)的其他剂、或它们中任意者的混合物；以及各种形式的小肠黏膜下层(SIS)。该生物活性材料上不需要涂层以便控制该生物活性材料从医疗装置洗脱的速率。
抗坏血酸、α生育酚、超氧化物歧化酶、去铁胺、一种21-氨基类固醇(lasaroid)、或另一种自由基清除剂、离子螯合剂或抗氧化剂；一种<14>C-、<3>H-、<131>I-、<32>P-或<36>S-放射标记形式、或前述任一种的其他放射标记形式；雌激素或另一种性激素；AZT或其他阻聚剂；阿昔洛韦、泛昔洛韦、甲基金刚烷胺盐酸盐、更昔洛韦钠、利托那韦、印地那韦、或其他抗病毒剂；5-氨基乙酰丙酸、元-四甲撑砜羟基苯二氢卟酚、十六氟、锌酞菁、四甲基血卟啉、罗丹明
123、或其他光动力治疗剂；一种针对铜绿假单胞菌外毒素A以及与A431鳞状细胞癌细胞反应的IgG2卡巴抗体、针对缀合至肥皂草素的去甲肾上腺素能的酵素多巴胺β-羟化酶的单克隆抗体、或其他抗体标靶治疗剂；基因治疗剂；以及依那普利和其他前药；普罗斯卡(R)、高特灵(R)、或用于治疗良性前列腺增生(BHP)的其他剂、或它们中任意者的混合物；以及各种形式的小肠黏膜下层(SIS)。该生物活性材料上不需要涂层以便控制该生物活性材料从医疗装置洗脱的速率。
[0099] 生物活性材料16可涂布在装置10的一个表面上。该装置的第二表面和其他表面可涂布有第二生物活性材料和其他生物活性材料，并且其他表面可能在其上不涂布有生物活性材料。其上不涂布有生物活性材料的接触表面可能保持裸露，或可涂布有其他材料，这取决于该装置的应用。该装置的第二接触表面和其他接触表面可具有与该至少一个接触表面的极性成分与非极性成分的比例不同的极性成分与非极性成分的比例。每个表面可被改性以优化与待涂布在其上的特定生物活性材料的键合。这些不同的生物活性材料可涂布在该装置的不同区域上，以便把将这些材料递送到具体身体区域中作为目标。
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