基于酪氨酸的可降解聚碳酸酯的合成
专利汇可以提供基于酪氨酸的可降解聚碳酸酯的合成专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且如通式I所述的双酚化合物和以此为 单体 制备的聚 碳 酸酯，以及它们的制备方法。双酚化合物主要以酪 氨 酸酯与对羟基苯酸为原料，通过一种碳二亚胺 偶联剂 (EDC.HCl)，进行酰胺缩合反应制备而成。对双酚化合物提纯之后，利用光气或者三光气，通过溶液聚合制备出聚碳酸酯，此种基于酪氨酸的可降解聚碳酸酯具有 生物 材料 的潜在应用前景。其中R1为－CH＝CH－或者 (－CH2－)n，其中n为0或者1至8的自然数，R2是最多含有18个碳 原子 的直链或者支链的烷基或者芳香基团。，下面是基于酪氨酸的可降解聚碳酸酯的合成专利的具体信息内容。
1.通式I所示双酚化合物
通式I
其中R1为-CH＝CH-或者(-CH2-)n，其中n为0或者1至8的自然数，R2 是最多含有18个碳原子的直链或者支链的烷基或者芳香基团。
2.权利要求1所述双酚化合物的制备方法，其是由通式II所示的对羟基 苯酸
通式II
通过碳二亚胺偶联剂与通式III所示的酪氨酸乙酯
通式III
在水溶性的反应溶剂中进行酰胺缩合反应生成；
其中通式II中的R1与通式I中的R1相同，通式III中的R2与通式I中的R2 相同。
3.如权利要求2所述的方法，其中R1为(-CH2-)n，其中n为0或者 1至3的自然数。
4.如权利要求3所述的方法，其中R1为-CH2-CH2-。
5.如权利要求1所述的方法，其中R2为乙基、丁基、己基、辛基或苄基。
6.如权利要求5所述的方法，其中R2为乙基。
7.如权利要求1所述的方法，其中碳二亚胺偶联剂选自 1-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)carbodiimide hydrochloride(EDC.HCl)， 1-alkyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide(alkyl＝isopropyl cyclohexyl)， 1-cyclohexyl-3-(2-morpholinyl-(4)-ethyl)carbodiimide， 1-cyclohexyl-3-(B-diethylaminoethyl) carbodiimide， 1-alkyl-3-(3-morpholinyl-(4)-propyl)carbodiimide(alkyl＝methyl，ethyl)， 1-benzyl-3-(3-dimethylamino-(N)-propyl carbodiimid中的一种或多种。
8.如权利要求6所述的方法，其中碳二亚胺偶联剂为 1-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)carbodiimide hydrochloride(EDC.HCl)。
9.如权利要求1所述的方法，其中反应溶剂为四氢呋喃(THF)、二氧六 环、丙酮或丙烯氰。
10.如权利要求9所述的方法，其中反应溶剂为四氢呋喃(THF)。
11.如权利要求2所述的方法，其中称取等摩尔量的对羟基苯酸与酪氨 酸酯，置入带有搅拌装置的反应容器中，通入惰性保护气体，再加入反应溶 剂溶解反应物；
然后将反应体系通过冰浴冷却至0℃，在通有氮气的条件下，加入少量碳 二亚胺偶联剂，保持在冰浴条件下反应至少一小时，再缓慢升温至室温反应 至少一小时；
然后将反应产物用去离子水进行沉淀，双酚单体不溶于水将会沉淀出来， 去离子水的使用量至少为两倍于反应溶剂；
再向混合体系中加入不溶于水的有机溶剂，用于溶解不溶于水的双酚化合 物，再用含水溶液洗涤含有双酚化合物的有机相，从而除去有机相中混有的 少量水溶性杂质；
将最后所得的有机相用无水硫酸镁进行干燥，挥发溶剂浓缩后得到油状的 双酚化合物，置入正己烷中进行沉淀得到晶状双酚化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中不溶于水的有机溶剂为二氯甲烷、 氯仿或乙酸乙酯。
13.如权利要求11所述的方法，其中晶状双酚化合物为DTE时，不溶于 水的有机溶剂为乙酸乙酯，为其它双酚化合物时不溶于水的有机溶剂为二氯 甲烷。
14.如权利要求11所述的方法，其中含水溶液为柠檬酸，弱碱或饱和 NaCl。
技术领域
本发明涉及一种双酚化合物及其制备方法，以及由此双酚化合物为单体 制备聚碳酸酯的方法，尤其涉及由天然氨基酸L-酪氨酸衍生物合成的双酚化 合物及其制备方法。
背景技术
发明内容
本发明涉及的双酚单体化合物由天然氨基酸L-酪氨酸衍生而来。
通式I所示双酚单体化合物
通式I
其中R1为-CH＝CH-或者(-CH2-)n，其中n为0或者1至8的自然数，R2 是最多含有18个碳原子的直链或者支链的烷基或者芳香基团。
通式I所示双酚化合物的制备方法，是由通式II所示的对羟基苯酸
通式II
通过碳二亚胺偶联剂与通式III所示的酪氨酸乙酯
通式III
在水溶性的反应溶剂中进行酰胺缩合反应生成；
其中通式II中的R1与通式I中的R1相同，通式III中的R2与通式I中的R2 相同。
其中R1优选为(-CH2-)n，其中n为0或者1至3的自然数；更优选为 -CH2CH2-。R2优选为乙基、丁基、己基、辛基或苄基；更优选为乙基。
其中可以用于本发明的碳二亚胺偶联剂有： 1-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)carbodiimide hydrochloride(EDC.HCl)， 1-alkyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide(alky为isopropyl cyclohexyl)， 1-cyclohexyl-3-(2-morpholinyl-(4)-ethyl) carbodiimide， 1-cyclohexyl-3-(B-diethylaminoethyl) carbodiimide， 1-alkyl-3-(3-morpholinyl-(4)-propyl) carbodiimide (alkyl＝methyl， ethyl)， 1-benzyl-3-(3-dimethylamino-(N)-propyl carbodiimide；其中优选的碳二亚胺偶 联剂是EDC.HCl。
反应中的水溶性有机溶剂为四氢呋喃(THF)、二氧六环、丙酮或丙烯氰。 其中优选四氢呋喃(THF)。
R1为-CH2CH2-时，对羟基苯酸为对羟基苯丙酸，该物质又称去氨基酪 氨酸，这是一种存在于植物中的天然产物。由对羟基苯丙酸合成的双酚单体 称为去氨基酪氨酸-酪氨酸酯化合物，这种优选的双酚化合物也可以看成是 除去氨基的酪氨酸-酪氨酸二肽化合物，或者是二肽的衍生物。
去氨基酪氨酸-酪氨酸酯化合物进一步优选为去氨基酪氨酸-酪氨酸烷 基酯或者芳香酯，其中烷基酯为乙酯、丁酯、己酯、辛酯或苄酯，最优选为 乙酯，当烷基酯为乙酯时，双酚化合物即为去氨基酪氨酸-酪氨酸乙酯或者 DTE。当烷基酯为乙酯、丁酯、己酯或辛酯时，其分别对应的双酚化合物化 合物名称及简写如表1。
表1
Desaminotyrosyl tyrosine ethyl ester DTE Desaminotyrosyl tyrosine butyl ester DTB Desaminotyrosyl tyrosine hexyl ester DTH Desaminotyrosyl tyrosine octyl ester DTO
具体实施方式
双酚化合物的具体合成步骤及方法可以参照标准的多肽合成。通常是称取 等摩尔量的对羟基苯酸与酪氨酸酯，置入带有搅拌装置的反应容器中，通入 惰性保护气体(如氮气)，再加入足够量的反应溶剂溶解反应物，反应溶剂的 加入量可以根据反应情况适量把握。
然后将反应体系通过冰浴冷却至0℃，在通有氮气的条件下，加入少量碳 二亚胺偶联剂，保持在冰浴条件下反应至少一小时，再缓慢升温至室温反应 至少一小时，优选24小时。
然后将反应产物用一定量去离子水进行沉淀，双酚单体不溶于水将会沉淀 出来，去离子水的使用量至少为两倍于反应溶剂，优选10倍于反应溶剂的用 量。
再向混合体系中加入不溶于水的有机溶剂如二氯甲烷、氯仿或者乙酸乙酯 作为萃取剂，用于溶解不溶于水的双酚化合物，这样可以方便的将化合物从 水相中分离出来，也有利于下一步的洗涤，对于DTE，优选乙酸乙酯，对于 其它化合物则优选二氯甲烷。萃取剂的用量至少在反应溶剂的两倍以上。
进行到此步，所得到的溶有双酚化合物的有机相可以直接用无水硫酸镁干 燥，再挥发溶剂浓缩得到油状化合物，置入正己烷中沉淀得到双酚化合物晶 体。更优选的方法是，利用含水溶液洗涤含有双酚化合物的有机相，从而除 去有机相中混有的少量水溶性杂质。含水溶液优选为低溶度的酸和弱碱水溶 液。优选的洗涤方法是：先后采用多份相当于有机相的量的0.1M NaCO3，饱 和NaCl水溶液，0.1M HCl或者柠檬酸，饱和NaCl水溶液，去离子水依次对 有机相进行洗涤。
将最后所得的有机相用无水硫酸镁进行干燥，挥发溶剂浓缩后得到油状的 双酚化合物，置入正己烷中进行沉淀得到晶状双酚化合物。
参考工业及实验室常用制备碳酸酯的方法，将所得的双酚化合物通过与光 气或者三光气进行溶液缩聚反应，得到白色的具有通式IV的聚碳酸酯，
通式IV
其中R1和R2与通式I中的R1和R2相同。n为从100至1000000的自然数。
聚碳酸酯合成过程如下：将双酚化合物溶解于二氯甲烷，并且加入少量 吡啶，然后将体系冷却至0℃，缓慢滴加过量三光气或者光气的甲苯溶液，滴 加完毕后，将体系升至室温，反应1-3小时，优选1小时，反应后的产物倒 入至少一倍的二氯甲烷中进行稀释，用0.2 M的HCl溶液洗至中性，再用饱 和NaCl水溶液洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，将所得有机溶剂挥发浓缩，再 用正己烷进行沉淀，过滤后，在真空干燥箱中干燥至恒重，即得到由双酚化 合物为单体制备的聚碳酸酯，如通式IV所示。
通过GPC表征，对照标准聚苯乙烯分子量，采用此方法得到的聚碳酸酯 的数均分子量可以达到10000以上，分散度可以控制在1.2-1.8之间。
由酪氨酸衍生物合成出的聚碳酸酯，具有优良的物理及化学性质，可以通 过很多其它常用聚合物的加工方法如挤出成型、注射成型、压铸成型、溶液 挥发法、湿纺丝法等制备出各种型材；根据其降解性及无毒性，可用做生物 医用材料，尤其是植入材料，如人工血管，血管扩张器，缝合线、骨钉、植 入药物控释基质和组织工程支架等其它治疗医用材料。
下面实施例中，列举了本发明部分典型的合成方法。所有实施例中的百分 数如无特别说明都为质量百分比，温度单位为摄氏度。原料中的L-酪氨酸购 自北京嘉康源有限公司，EDC.HCl购自四川琢新生物材料研究有限公司， Desaminotyrosine(DAT)购自辽阳众诺化学工业有限公司，其它各种试剂购 自万鑫化学试剂有限公司。所有溶剂都为色谱纯，所用THF溶剂通过钠和二 苯甲酮回流除水，其它试剂则为分析纯。
实施例
实施例中的具体表征方法如下：
凝胶色谱(GPC)在Waters1515型凝胶色谱仪上进行测量，交联聚苯乙烯为 标样，采用示差折光检测器，四氢呋喃为流动相，柱温35℃，样品浓度 0.1mg/ml。
核磁共振1H NMR采用Bruker DMX-400核磁共振仪，CDCl3为溶剂，四 甲基硅烷(TMS)为内标，频率为400MHz。
红外光谱(FTIR)在Nicolet Magna 560红外光谱仪上进行。
热重分析(TGA)在TAQ50 TG/DTA热分析系统上进行，N2保护，升温速 率10℃/min，温度范围50～500℃。
力学性能的测试：通过压铸成型(Model 5000，DACA，America)制备哑铃形 试样(规格：30×3.8×1mm)，在WD 4005通用测试仪上测量，横梁移动速率 50mm.min-1，每种样品做五次测试。弹性模量及最大拉伸率误差不超过5％， 屈服强度误差不大于15％。
实施例1
DTH的制备
将酪氨酸己酯(9.63g，36.3mmol)和去氨基酪氨酸(DAT)(6.04g，36.3mmol) 加入到密闭的三口圆底烧瓶中，通入氮气，再注射加入60ml的精馏后的THF， 开动搅拌，将混合物在冰浴下冷却十分钟，再加入EDC.HCl(7.67g， 40.0mmol)，在冰浴下反应一小时，再升至室温反应24小时。
将反应产物倒入600ml去离子水中，并且搅拌，有油状沉淀生成，用120 ml二氯甲烷萃取剂分离出来，再分别用200ml 0.1 M NaCO3；200ml饱和 NaCl水溶液；200ml 0.1 M柠檬酸；200ml饱和NaCl水溶液；200ml去离 子水；对溶有双酚化合物的有机相进行洗涤。再采用无水硫酸镁对有机相进 行干燥，过滤后将有机相挥发浓缩为油状，置入正己烷中沉淀，生成接近无 色的晶体。1H NMR(CDCl3)结果为：0.86(3H)；1.3(6H)；1.63(2H)；2.46(2H)； 2.90(4H)；4.10(2H)；4.80(1H)；6.00(1H)；6.95(2H)。
实施例2
DTE的制备
制备方法与实施例1类似，单体用量改变为：酪氨酸乙酯(4.00g，19.0 mmol)和DAT(3.15g，19.0mmol)。用乙酸乙酯代替二氯甲烷作为萃取剂。 1H NMR(CDCl3)结果为：1.22(3H)；2.45(2H)；2.95(4H)；4.15(2H)；4.83 (1H)；6.00(1H)；7.00(6H)；7.20(2H)。
实施例3
DTB的制备
制备方法与实施例1类似，单体用量改变为：酪氨酸丁酯(7.50g，31.6 mmol)和DAT(5.25g，31.6mmol)。1H NMR(CDCl3)结果为：0.930(3H)； 1.30(2H)；1.64(2H)；2.46(2H)；2.90(4H)；4.10(2H)；4.80(1H)；5.90(1H)； 6.70(6H)；6.95(2H)。
实施例4
DTO的制备
制备方法与实施例1类似，单体用量改变为：酪氨酸辛酯(2.00g，6.81 mmol)和DAT(1.13g，6.81mmol)。1H NMR(CDCl3)结果为：0.88(3H)；1.28 (10H)；1.60(2H)；2.40(2H)；2.90(4H)；4.10(2H)；4.80(1H)；5.90(1H)；6.70 (6H)；7.00(2H)。
实施例5
基于DTE聚碳酸酯的制备
称取0.9g(2.5mmol)DTE于密封的三口圆底烧瓶，加入10ml二氯甲烷 和2ml的吡啶，开动搅拌，在冰浴下冷却十分钟，同时将0.4g的BTC溶解 于5ml甲苯中，冷却后，缓慢的滴加入反应体系中，滴加完毕后，将体系升 至室温，反应1小时，将反应后的产物倒至20ml的二氯甲烷中进行稀释，用 0.2 M的HCl溶液洗至中性，再用饱和NaCl洗涤，在无水硫酸镁进行干燥， 将所得有机溶剂挥发浓缩，再用正己烷进行沉淀，过滤后，再真空干燥箱中 干燥至恒重，即得到基于DTE的聚碳酸酯。
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