[0002] 胶囊是一种将活性成分(药物)装入稳定的壳体中的药物
固体制剂。胶囊主要分为两类：硬胶囊(由两片壳体组成)和软胶囊(由一整个壳体组成)。硬壳胶囊通常用来装载如粉末、小丸、微型片等固体制剂。软壳胶囊主要用于装载半固体或液体，尤其适用于
水不溶性的药物活性成分。
[0003] 与片剂和微丸等固体制剂相比，胶囊有其独一无二的特性。药物或药物活性成分能被装入胶囊来掩盖
味道或难闻的气味，减少产品的污染，保护药物活性成分不被
氧化。胶囊比片剂更适合于低压缩性和溶解缓慢的药物。与片剂相比，胶囊需要的附加物或赋形剂更少。胶囊的壳体是没有生理活性的，能够快速的被胃肠道系统消化。
[0004] 相比片剂和微丸的包衣，胶囊的包衣是独立于胶囊内容物的(药物活性成分和赋形剂)。胶囊包衣的优点显而易见，能防止药物活性成分在包衣过程中被破坏。而且与事先将含药物活性成分的微粒，颗粒，微丸或微型片包衣后再装入胶囊相比，直接将未包衣的含药物活性成分的微粒，颗粒，微丸或微型片装入胶囊后对胶囊进行包衣更加的简单和经济。
现有技术在生产包衣胶囊上已有很大发展。尤其是早期曾尝试生产抵御胃酸分解并主要在肠道内溶解或分解的稳定的肠溶包衣胶囊，以应对这些药物造成反胃或胃痛，或者药物在胃酸环境下不稳定。包衣软胶囊也有利于应对可能会造成患者不适的液体药物。
[0005] 由于对
有机溶剂包衣的毒性和其所引起的环境问题的担忧，水性包衣在1990年开始在制药领域占据主导地位，并且现在仍是制药行业首选的包衣方法。早期的胶囊包衣主要是对水性包衣的尝试。然而大多数胶囊是由明胶制成，由于明胶的
水溶性，胶囊的水性包衣过程需要非常小心且需要非常长的包衣过程，这导致了高额的包衣成本。胶囊的预包衣可以减少明胶和水性包衣溶液或水分散体的相互作用，但是复杂的过程需要花费大量的时间。
[0006] 因此不使用
有机溶剂或水的干粉包衣胶囊是非常必要且很有优势的。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明公开了一种使用干粉包衣技术、优选使用静电干粉包衣技术包衣胶囊用于口服传输药物的方法，并包含胶囊及其装填物的成分以及包衣层成分。本发明的目的在于提供
薄膜包衣胶囊用于口服传输药物及
营养品。
[0009] 本发明提供制备口服固体干粉包衣胶囊的方法，所述方法包括下列步骤：
[0010] a)制备胶囊外层包衣所需的成膜
聚合物粉末组合物，其尺寸范围在1nm-500μm。
[0011] b)将胶囊置于可旋转壳体中，并预热芯体。
[0012] c)进行
喷涂周期，包括：在壳体转动过程中，使用静电将成膜聚合物粉末组合物喷入所述壳体。
[0013] d)将包衣的胶囊
固化以在其表面形成完整、均一的聚合物包衣膜。
[0014] 所述芯体预热至接近或者高于成膜聚合物粉末组合物中聚合物的
玻璃化温度[0015] (Tg)，其中所选聚合物组分的玻璃化温度(Tg)应在20-200℃。
[0016] 一种或多种聚合物组分的玻璃化温度(Tg)在30-100℃。
[0017] 一种或多种聚合物组分的玻璃化温度(Tg)在40-60℃。
[0018] 该方法包括喷涂适量的
增塑剂和成膜聚合物粉末组合物至壳体内。增塑剂与聚合物粉末同时喷涂或先进行增塑剂喷涂，然后进行聚合物粉末喷涂。
[0019] 喷涂入壳体的增塑剂可为一种或者多种固体粉末增塑剂、液体增塑剂或增塑剂溶液。
[0020] 将所述包衣的胶囊在壳体中进行固化，固化温度在30-100℃且固化时间可达4小时左右。
[0021] 其中所述一种或多种粉状或液体成膜高分子材料具有防潮、速释、掩盖或改变味道等功能的一种或多种，包括但不限于甲基
纤维素，羟乙基
纤维素，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙甲纤维素(HPMC)等。
[0022] 成膜聚合物粉末组合物可由水溶性聚合物组成，其包括但不限于甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙甲纤维素(HPMC)，聚(乙烯替吡咯烷
酮)(PVP)，聚乙二醇类中的一种或多种的组合物。聚乙烯醇类包括但不限于PVP，PEG400，PEG600，PEG3350，聚乙烯醇，泊洛沙姆和聚维酮等。
[0023] 成膜聚合物粉末组合物可由水不溶性聚合物组成，其包括但不限于
醋酸纤维素，纤维素衍
生物如
硝酸纤维素，醋酸纤维素
氨基
甲酸乙酯，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素氨基甲酸甲酯，乙酸丁二酸纤维素，醋酸纤维素二甲基甘氨酸酯，乙酸乙酯-
碳酸乙酯，醋酸纤维素酯，乙酸乙酯-
草酸乙酯，尤特奇RL，尤特奇RS中的一种或多种的组合物。
[0024] 成膜聚合物粉末组合物可由不溶于pH低于5.5的含水介质的PH依赖型聚合物组成，其包括但不限于醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸，
丙烯酸纤维素聚合物，聚乙烯醇缩乙
醛二乙胺基乙酯，醋酸羟丙基甲基纤维素
琥珀酸酯，醋酸纤维素偏苯三酸，虫胶，甲基丙烯酸共聚物，尤特奇L30D，尤特奇L100，尤特奇FS30D，尤特奇S100，羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸中的一种或多种的混合物。
[0025] 成膜聚合物粉末组合物的成分还包括致孔剂，增塑剂，抗粘剂，色素和其他添加物如助流剂中的一种或多种的混合物。
[0026] 胶囊的壳体可以是明胶、羟丙甲纤维素或任意其他材料中的一种或多种的混合物。
[0027] 胶囊中至少有一种药物活性成分。药物活性成分可以是任何合适的形式，比如包衣或未包衣的粉末、微丸、颗粒(小单位活性成分的总称)、微型片等的一种或多种混合物。
[0028] 一个或多个释药孔可以在包衣胶囊的包衣膜上一个或多个释药孔的
位置上制备而得，使包衣胶囊成为渗透
泵胶囊。一个或多个释药孔可通过机械打孔、
激光打孔、压痕打孔法及其他打孔方法中的任意一种方法制造。
[0029] 通过参考下文的详细描述和
附图能够实现对本发明的功能和优点方面的进一步理解。
[0030] 附图的简要说明
[0031] 从下文的本发明详细描述结合附图可更充分地理解本发明，附图是本发明的一部分，其中：
[0032] 图1是干粉包衣胶囊的方法或过程的示意图；
[0033] 图2是市售阿司匹林片和实例1中用 干粉包衣阿司匹林胶囊的溶出曲线(81mg；0-2小时：pH 1；2-4小时：pH 6.8.)；
[0034] 图3是实例1中用 干粉包衣的阿司匹林胶囊经过三个月
加速稳定性试验后(40℃干燥情况下)的溶出曲线，0-2小时：pH 1.2-4小时：pH 6.8；
[0035] 图4是实例2中用尤特奇RS和尤特奇RL干粉包衣的阿司匹林胶囊的溶出曲线(包衣增重8.5％；PH7.2)。
[0036] 详细说明
[0037] 本发明公开的各种实施方案和公开的各个方面可通过参考下文的详细描述和附图1至4能够实现对本发明的功能和优点方面的进一步理解。以下说明和附图是说明披露情况，不被解释的视为限制披露的内容。图与实物不成比例。但是在某些情况下，为了更多的对本发明中公开的实施方式进行简明的讨论，一些众所周知的细节将不会被描述。
[0038] 本发明所用的术语“包含(comprises)”，“包含(comprising)”，“包括(including)”和“包括(includes)”应被解释为开放性的包括，而不是排除。尤其是当使用在本
说明书包括权利中时，“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(including)”和“包括(includes)”及其各种变化形式均指包括特定的特征、步骤或组分。这些术语不应被解释为排除其它特征、步骤或组分的存在。
[0039] 本发明所用的术语“示范/典型(exemplary)”应被解释为“作为例证、实例、情况、说明”，不应被认为比其他情况更有优势或者优于其他示例。
[0040] 本发明所用的术语“大约(about)”，“近似地(approximately)”是指
覆盖介于最大值与最小值之间的所有值，如性能、参数和尺寸。例如，术语“大约(about)”，“近似地(approximately)”是指上下10％或更少。
[0041] 本发明所用的术语“胶囊(capsule)”是指一类将活性成分装入稳定的壳体内以被口服或作为栓剂的固体制剂。
[0042] 本发明所用的术语“活性成分(active ingredient)”或“活性药剂(active agent)”是指药物的有效成分或药物。
[0043] 本发明所用的术语“成膜聚合物粉末组合物”或“成膜聚合物粉末”是指用在制剂表面成膜的粉末混合物，其也可包含其他成分或材料。
[0044] 本发明所用的术语“致孔剂”是指小分子量的粉状聚合物、液体聚合物或聚合物溶液，在药物包衣过程中被用来做致孔剂。致孔剂是水溶性材料，在干粉包衣过程中其可以与含成膜材料的包衣粉一同喷涂。固化之后其会成为包衣膜的一部分。在被吞服后，经过胃肠道的
接触，这些致孔剂会被溶解并流失，留下大量小孔(微孔)在包衣膜上，因此液体能够渗入包衣膜并溶解胶囊，从而释放胶囊内的活性药物或药剂。
[0045] 本发明所用的术语“渗透泵胶囊”是指一种含药胶囊和渗透成分组成的药物传递系统，其外面包覆着多孔的膜或包衣以形成大量的释放孔道。当渗透泵胶囊经过胃肠道，水经过渗透材料吸收而透过包衣膜，溶解胶囊的
外壳(明胶、羟丙甲纤维素或其他材料)，致使渗透压将活性药物推出孔道或包衣膜。渗透泵胶囊由于其显著的特点，如药物零级释放，药物释放与PH、食物和胃肠道运动无关的特点而被广泛关注。
[0046] 本发明所用的术语“释药孔”是指一种在包衣膜上典型直径在50μm-1mm之间的孔穴。其可由多种方法制造，包括但不限于机械打孔，激光打孔，刻痕法或其他方法。
[0047] 本发明所用的术语“微孔”是指在包衣膜上由包衣过程中致孔剂形成的孔道，直径在1nm-100μm，更优的在10nm-10μm，最优的在50nm-5μm。
[0048] 本发明所用的术语“固化”是指施加
能源以提高包衣的固体制剂的温度，从而使制剂表面的包衣固化或部分固化。所述能源可以是热源，如加热器或红外源，也可以是紫外源。热源可以是经过腔体的热空气，或置于腔体内与腔体足够近，并能够向腔体传递热量的加热元件。
[0049] 本发明所用的术语“干粉包衣”是指用成膜聚合物粉末材料对制剂进行包衣的过程，或指在制剂周围形成包衣膜的方法。“干粉包衣”也指包覆成膜聚合物粉末组合物的制剂产品。
[0050] 是赢创集团的一个商标， 是卡乐康公司的一个商标。
[0051] 本发明提供了一种装置和用这种装置对药物胶囊进行干粉包衣的方法。
[0052] 在准备好胶囊后，干粉包衣还需要准备胶囊的外层包衣材料，其包含一种或多种成膜聚合物、
调味剂、矫味剂、掩味剂、PH敏感包衣材料、防潮包衣材料，一种或多种的组合物。
[0053] 干粉包衣过程、具体是静电干粉包衣过程包括以下步骤，图1是步骤A-D的图解。
[0054] A)准备干粉包衣材料是第一步，在实例中包衣粉末通常经由适当的
粉碎机，如气流粉碎机，球磨，
角柱式粉碎机，锤式粉碎机中的一种或多种粉碎到预选的粒径范围。干粉粒径应在1nm-200μm之间，优选10-100μm之间，更优选20-40μm之间。经过粒度
破碎，这些包衣材料混合在一起形成包衣配方。
[0055] B)将胶囊装入预热到温度接近包衣聚合物玻璃化温度的旋转腔体内进行预热，温度通常在30-100℃之间，优选30-80℃之间，更优选40-60℃之间。
[0056] C)在包衣粉末沉积过程中，包衣粉末可能需要适量的粉末增塑剂，液体增塑剂或增塑剂溶液来帮助黏附。适量是指占到基于成膜包衣粉末重量的0％-200％，更优的占到成膜包衣粉末重量的5％-100％，再优的占到成膜包衣粉末重量的10％-80％，最优的占到成膜包衣粉末重量的20％-60％。
[0057] D)当喷涂增塑剂或喷涂增塑剂后，使用空气雾化或无气
喷嘴/静电
喷枪(电晕充电枪或摩擦充电枪)将成膜包衣材料粉末喷涂到胶囊的表面。如果使用电晕喷枪，
电压应在20KV-120KV之间，优选25KV-70KV之间，更优选40KV-70KV之间，最优选50KV-70KV之间。增塑剂和包衣粉末可以同时喷涂，也可以增塑剂和包衣粉末交替喷涂，其中增塑剂或包衣粉末一者先喷，另一者后喷，并可重复这一过程。或者增塑剂与粉末材料混合后将混合物喷涂至胶囊表面。在所有情形中，在喷涂增塑剂和粉末材料时最好能有持续的加热。
[0058] E)在包衣粉末沉积之后，胶囊在固化温度下继续留在可旋转的腔内一定时间让沉积的包衣粉末熔融成膜。所述固化温度在30-100℃，优选30-80℃，更优选40-60℃，所述时间在0-10小时，优选0-4小时，更优选1-2小时。
[0059] 渗透泵胶囊的释药孔可以以激光打孔、机械打孔、压痕法或其他方式在胶囊包衣膜上打孔。
[0060] 胶囊至少包含一种活性成分。典型的药物活性成分包括但不限于消炎药，退热药，抗惊厥药和止痛药，比如抗炎吲哚酸，二氯苯胺苯乙酸，二氯苯胺苯乙酸钠，布洛芬，和哮喘药，比如沙丁胺醇等。其他具有相同或不同生理活性的药物活性成分，或其混合物，也可用于本发明。在此处使用的活性成分包括所有药学上认可的形态。比如，同分异构体混合物，离子交换
树脂复合物等。另外，活性成分可以是溶剂形式的。
[0061] 活性成分可以是任何合适的形式。比如可以是粉末，微丸，颗粒(小单位活性成分的总称)，微型片或它们的混合物。
[0062] 胶囊包括一种或多种功能辅料，比如可压缩剂，
润滑剂，热润滑剂，抗
氧化剂，
粘合剂，稀释剂，渗透材料，
甜味剂，螯合剂，染料，调味剂，
表面活性剂，增溶剂，
保湿剂，稳定剂，亲水聚合物，疏水聚合物，蜡，亲脂材料，吸收促进剂，蛋白酶
抑制剂，
防腐剂，
吸附剂，联结剂，生物附着性聚合物，阻滞剂和香精。
[0063] 成膜聚合物可以是改变气味或口感，掩味或防潮的功能，包括但不限于甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(HpC)，羟丙甲纤维素(HPMC)等。
[0064] 成膜聚合物可由水溶性聚合物组成，其包括但不限于甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙甲纤维素(HPMC)，聚(乙烯替吡咯烷酮)(PVP)，聚乙二醇类中的一种或多种的组合物。
[0065] 聚乙烯醇类包括但不限于PVP，PEG400，PEG600，PEG3350，聚乙烯醇，泊洛沙姆和聚维酮。
[0066] 成膜聚合物可由水不溶性聚合物组成，其包括但不限于醋酸纤维素，纤维素衍生物如硝酸纤维素，醋酸纤维素氨基甲酸乙酯，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素氨基甲酸甲酯，乙酸丁二酸纤维素，醋酸纤维素二甲基甘氨酸酯，乙酸乙酯-碳酸乙酯，醋酸纤维素酯，乙酸乙酯-草酸乙酯，尤特奇RL，尤特奇RS中的一种或多种的组合物。
[0067] 成膜聚合物可由PH5.5以下不溶解的PH依赖型聚合物组成，其包括但不限于醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸，丙烯酸纤维素聚合物，聚乙烯醇缩乙醛二乙胺基乙酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素偏苯三酸，虫胶，甲基丙烯酸共聚物，尤特奇L30D，尤特奇L100，尤特奇FS30D，尤特奇S100，羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸中的一种或多种的混合物。
[0068] 包衣聚合物成膜组合物的成分还包括致孔剂，增塑剂，抗粘剂，色素和其他添加物如助流剂中的一种或多种的混合物。
[0069] 典型的致孔剂包括水溶性聚合物如甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，聚(乙烯替吡咯烷酮)(PVP)，聚乙二醇类。聚乙烯醇类包括但不限于PVP，PEG400，PEG600，PEG3350，聚乙烯醇，泊洛沙姆和聚维酮。粘合剂如乳糖，
硫酸钙，
磷酸钙等；盐包括
氯化钠，氯化镁等类似的或有相同功能的物质或材料。
[0070] 增塑剂通常用来降低包衣聚合物的玻璃化温度。增塑剂可以是固体，液体或增塑剂溶液。当增塑剂是液体聚合物或聚合物溶液时，它能用来降低胶囊的
电阻率，以提高包衣粉末的沉积和包衣效率。而且液体增塑剂或增塑剂溶液能够在颗粒和胶囊表面之间形成较强的毛细管
力，以提高包衣粉末的沉积。适合用于本发明的增塑剂包括但不限于甘油，丙二醇，PEG200-600，三乙酸甘油酯，邻苯二甲酸二乙酯(DEP)，邻苯二甲酸二丁酯(DBP)，
柠檬酸三丁酯(TBC)，柠檬酸三乙酯(TEC)等。
[0071] 本文中所述用于制剂
处方的聚合物有多种功能和作用。因此，如果本文中聚合物术语只被提及了一次或者定义一次以上，其功能和作用不应仅限于其术语功能和作用。
[0072] 本发明用下文中几个非限定性例证描述。
[0073] 例证1
[0074] 此例说明了用本发明的方法制备的81mg阿司匹林胶囊。其组成配方如表1。图2是干粉包衣后的阿司匹林胶囊与行业领导品牌(拜
耳)的商业阿司匹林片的溶出度。
[0075] 表1.干粉包衣阿司匹林肠溶胶囊的配方组成
[0076]
[0077] 下面是制备干粉包衣阿司匹林胶囊的方法。阿司匹林与微晶纤维素混合直到均匀。混合物中加入过筛后的
硬脂酸镁。继续混合一分钟。将润滑后的混合物装入HPMC胶囊。粉末成膜材料由合适的粉碎设备如气流粉碎机，粉碎到粒径小于20μm。填充后的阿司匹林胶囊在无孔
包衣锅内预热至接近50℃。
[0078] 接着增塑剂以大约0.5g/min的速度喷涂到滚动的胶囊上。用电晕充电枪在40-70KV下，以1-1.5g/min将干粉包衣材料喷涂到胶囊上。重复增塑剂喷涂和粉末喷涂直到达到目标增重。
[0079] 包衣后的阿司匹林胶囊在50℃下固化60-90min。对刚固化完的胶囊和在40℃干燥环境下经过3个月稳定性实验的胶囊使用USP缓释固体制剂溶出测试溶出。
[0080] USP溶出度试验是在模拟药物口服后遭遇的体液环境下进行的。尽管在胃中的
停留时间不同，USP溶出度试验首先将包衣后的阿司匹林置于0.1N
盐酸溶液的低pH值溶液、37±0.5℃温度下两小时，以此模拟胃环境。然后再将其置于pH值6.8±0.05、通常是6.8的溶液中模拟小肠环境。
[0081] 在图2中，干粉包衣后的阿司匹林胶囊的溶出情况与商业的肠溶阿司匹林片十分相似。在耐酸测试时发现粉末肠溶包衣胶囊基本没有活性成分释放，这说明经口服后，干粉包衣肠溶胶囊能够有效的耐酸。干粉包衣阿司匹林胶囊在包衣增重更少的情况下提供了令人满意的耐酸效果。干粉包衣肠溶胶囊的包衣在缓冲液中迅速溶解，这表明胶囊壳能够有效的防止阿司匹林或其降解产物和PH依赖型包衣材料的互相干扰。
[0082] 如图3所示，在40℃干燥环境下经过3个月加速稳定性实验后的肠溶包衣胶囊溶出情况基本没变。
[0083] 例证2
[0084] 使用本发明所述的干粉包衣方法制备了缓释阿司匹林胶囊，使用的未包衣胶囊和缓释包衣材料的配方分别如例证1和表2所示。
[0085] Table 2Electrostatic dry powder coating formulation for Example 2[0086] 表2.例证2中的静电干粉包衣配方
[0087]
[0088] 如图4所示，溶出度情况表明活性成分能够在接近零级释放的情况下持续释放超过30小时。
[0089] 药物胶囊与药物片剂不同。药物片剂是将活性药物成分和赋形剂压缩成片后再进行包衣的固体制剂。胶囊的外壳通常由HPMC和明胶制成，其用来装载活性药物成分和其他赋形剂。这些活性药物成分和赋形剂可以是包衣或未包衣的小颗粒，微丸，或微型片。由于胶囊材料对水分敏感，包衣过程会破坏胶囊自身，装填活性药物成分和赋形剂后的胶囊一般不进行包衣。本发明所述的干粉包衣技术提供了一种胶囊包衣的方法，让胶囊变得可以包衣。对胶囊干粉包衣可以提供保护胶囊不被环境和现有的水性包衣过程中水分破坏的衣膜(由于胶囊材料对水敏感，水性包衣过程会破坏胶囊)。本发明所述的干粉包衣胶囊的方法对避免活性药物成分与会破坏活性药物的包衣环境相接触是非常有利的。
[0090] 对装有未包衣的小颗粒(微丸或微型片)的胶囊干粉包衣与装有包衣的小颗粒(微丸或微型片)的不包衣胶囊相比更加节能和经济，这是因为对微丸的包衣通常非常复杂和昂贵。
[0091] 包衣膜可以是水溶性的，以实现药物速释/立即释放的功能，也可以是特定渗透性的水不溶性的，以实现持续/控制释放的功能。包衣膜的材料也可以选择pH依赖型的，以实现肠溶和缓释的功能。
[0092] 包衣膜可以是由水溶层，水不溶层和PH依赖层中的一种或两种构成的多层结构，以实现速释/立即释放，持续释放，
控释和缓释。包衣膜在内部APIs(固体或液体)与外部环境之间形成了阻隔，以保护内部APIs。
[0093] 上述的说明是对本发明具体实施方案的详细说明，而不是将本发明限制于所阐明的具体实施方案。本发明范围内的所有实例包括以下
权利要求。
