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氨基酸前药

阅读：599发布：2022-03-31

专利汇可以提供氨基酸前药专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种前药，其包括连接到药剂或药物的 氨 基酸，所述药剂或药物上具有羟基、氨基、羧基或其酰化衍 生物 。所述前药可与制备前药的药物一样使用，但 治疗 性能增强了。事实上，本发明的前药增强了至少两个治疗性能，如所定义的。本发明还涉及含有前药的药物组合物。，下面是氨基酸前药专利的具体信息内容。

1.一种增强药物的至少两种治疗性质的方法，所述药物具有选自羟 基、氨基、羧基或所述羧基的酰化衍生物的官能团，所述增强的治疗性质 选自如下：
(a)改善的味道或气味
(b)期望的辛醇/水分配系数
(c)改善的稳定性
(d)增强血-脑屏障的渗透性
(e)消除肝内的首过效应
(f)肠肝再循环的减少
(g)非肠道制剂的无痛注射
(h)改善的生物利用度
(i)提高吸收率的变化
(j)减少副作用    (k)剂量成比例性
(1)前药在作用部位上的选择性水解
(m)可控制的释放性能
(n)靶向的药物传送
(o)降低毒性      (p)减少剂量
(q)改变代谢途径以在作用部位上释放更多药物
(r)增加在水溶液中的溶解度
(s)增强效力，
所述方法包括(a)在所述药物和所述氨基之间有效形成共价键的条件下， 将所述药物与氨基酸反应和(b)向对其需要的患者给与(a)的产物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述氨基酸是天然存在的氨基酸。
3.根据权利要求1的方法，其中所述氨基酸是α-L-氨基酸。
4.根据权利要求1的方法，其中所述氨基酸是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
5.根据权利要求1的方法，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖氨酸、羟 脯氨酸或丙氨酸。
6.根据权利要求5的方法，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
7.根据权利要求6的方法，其中AA是Lys。
8.根据权利要求1的方法，其中所述药物是环孢霉素、洛匹那韦、 利托那韦、头孢地尼、齐留通、奈非那韦、黄酮哌酯、坎地沙坦、丙泊酚、 尼索地平、氨氯地平、环丙沙星、氧氟沙星、福辛普利、依那普利、雷米 普利、贝那普利、莫昔普利、群多普利、色甘酸钠、阿莫西林、头孢呋辛、 头孢他啶、头孢泊肟、阿托伐醌、更昔洛韦、喷昔洛韦、泛西洛维、阿昔 洛维、烟酸、视黄醛、丙氧芬、双水杨酯、扑热息痛、布洛芬、洛伐他汀、 斯伐他汀、阿伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、纳多洛尔、缬沙坦、哌醋 甲酯、磺胺药物、柳氮磺吡啶、甲基泼尼松龙、甲羟孕酮、雌莫司汀、米 格列醇、甲氟喹、卡培他滨、达那唑、依普沙坦、双丙戊酸钠、非诺贝特、 加巴喷丁、奥美拉唑、兰索拉唑、甲地孕酮、二甲双胍、他扎罗汀、舒马 坦、那拉曲坦、佐米曲坦、阿司匹林、奥美沙坦、西罗莫司、他克莫司、 氯吡格雷、两性霉素、替诺福韦、乌诺前列酮、氟维司群、头孢托仑、 依法韦仑、依普利酮、曲前列尼尔、或阿德福韦。
9.一种下式的化合物，或其药物上可接受的盐：
或
或
或
或

其中CYCLO代表环孢霉素分子的2-11位点上的残基；x-y是CH＝CH或 是CH2＝CH2，而R2是OAA或OGly-AA，AA是羧基上不带有OH基的氨 基酸残基，其中Gly是甘氨酸残基，并且是连接到环孢霉素、西罗莫司、 他克莫司或吡美莫司的氧原子的间隔基团。
10.根据权利要求9的化合物，其中AA是一种天然存在的α-L-氨基 酸。
11.根据权利要求9的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、Asp、 Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、 Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
12.根据权利要求9的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖氨酸 或鸟氨酸。
13.根据权利要求9的化合物，其中AA是Lys或鸟氨酸。
14.根据权利要求9的化合物，其中所述化合物具有下式

15.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求9-14任一 项所述的化合物和其药物上可接受的载体。
16.一种治疗需要环孢霉素治疗的患者的方法，其包括向所述患者给 与治疗上有效量的根据权利要求9-14任一项所述的化合物。
17.一种增强环孢霉素剂量比例性的方法，其包括把环孢霉素分子上 位于位点1的MeBmt部分的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形 成条件下反应，并分离其产物，和向患者给与所述产物。
18.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中AA是羧基的羟基的氨基酸残基。
19.根据权利要求18的化合物，其中AA是天然存在的α-L-氨基酸。
20.根据权利要求18的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
21.根据权利要求18的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖氨 酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
22.根据权利要求18的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
23.根据权利要求18的化合物，其中AA是Lys。
24.一种药物组合物，其包括治疗上有效量的根据权利要求18-23任 一项所述的化合物或其药物上可接受的载体。
25.一种治疗需要洛匹那韦治疗的患者的一种方法，其包括向所述患 者给与治疗上有效量的根据权利要求18-23任一项所述的化合物。
26.一种增加洛匹那韦在水溶液中溶解度的方法，其包括将洛匹那韦 分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分离 其产物。
27.一种增加洛匹那韦向患者给药时的生物利用度的方法，包括将洛 匹那韦分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应， 并分离其产物，向所述患者给药所述产物。
28.一种治疗哺乳动物AIDS的方法，其包括向所述哺乳动物给与治 疗有效量的根据权利要求18-23任一项所述的化合物，以抑制HIV蛋白酶。
29.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中R是NH-AA或是O-AA1；AA1是不带有OH基团而在其侧链上带有 OH的氨基酸；并且AA是去掉NH2基团的氨基酸。
30.根据权利要求29的化合物，其中AA和AA1是L-α-天然存在的 氨基酸。
31.根据权利要求29的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，并且AA1是Ser、Thr、Tyr、 或羟脯氨酸。
32.根据权利要求29的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖氨 酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸，或者AA1是Tyr、羟脯氨酸或 丝氨酸。
33.根据权利要求29的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯氨 酸。
34.根据权利要求29的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
35.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求29-34任一 项所述的化合物，或其药物上可接受的载体。
36.一种治疗需要头孢地尼治疗的患者的方法，其包括向所述患者给 与治疗有效量的根据权利要求29-34任一项所述的化合物。
37.一种增加头孢地尼在水溶液中溶解度的方法，其包括使头孢地尼 分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反应， 并分离其产物。
38.一种在向患者给药时增加头孢地尼的生物利用度的方法，其包括 使头孢地尼分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成 条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
39.一种治疗哺乳动物由致病微生物导致的传染病的方法，其包括向 所述哺乳动物给与治疗有效量的根据权利要求29-34任一项所述的化合 物。
40.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

齐留通
其中AA是在羧基上没有OH的氨基酸。
41.根据权利要求40的化合物，其中AA是L-α-天然存在的氨基酸。
42.根据权利要求40的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
43.根据权利要求40的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖氨 酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
44.根据权利要求40的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
45.根据权利要求40的化合物，其中AA是Lys。
46.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求40-45任一 项所述的化合物，或其药物上可接受的载体。
47.一种治疗需要齐留通治疗的患者的方法，其包括向所述患者给与 治疗有效量的根据权利要求40-45任一项所述的化合物。
48.一种增加齐留通在水溶液中溶解度的方法，包括使齐留通分子的 羟基官能团与一个氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分离其 产物。
49.一种治疗哺乳动物哮喘的方法，其包括向所述哺乳动物给与治疗 有效量的根据权利要求40-45任一项所述的化合物。
50.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中AA是在其羧基上没有羟基的氨基酸。
51.根据权利要求50的化合物，其中AA是L-天然存在的α-氨基酸。
52.根据权利要求50的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
53.根据权利要求50的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖氨 酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
54.根据权利要求50的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
55.根据权利要求50的化合物，其中AA是Lys。
56.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求50-55任一 项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
57.一种治疗需要奈非那韦治疗的患者的方法，其包括向所述患者给 与治疗有效量的根据权利要求50-55任一项所述的化合物。
58.一种增加奈非那韦在水溶液中溶解度的方法，其包括使奈非那韦 分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分离 其产物。
59.一种在向患者给药时增加奈非那韦的生物利用度的方法，其包括 使奈非那韦分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下 反应，并分离其产物，向所述患者给与所述产物。
60.一种治疗哺乳动物由HIV导致的AIDS的方法，其包括向需要 这种治疗的所述哺乳动物给与治疗上有效量的根据权利要求50-55任一项 所述的化合物。
61.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中R是NH-AA或是O-AA1，AA1是由酯键连接的，且没有羟基的氨基酸 残基，而其侧链上只有羟基，和AA是由酰胺键连接的，且是没有氨基的 氨基酸残基。
62.根据权利要求61的化合物，其中AA和AA1是独自的天然存在 的L-α-氨基酸。
63.根据权利要求61的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Thr、Ser、Tyr、 或羟脯氨酸。
64.根据权利要求61的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖氨 酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸，且AA1是Thr、Ser或羟脯氨 酸。
65.根据权利要求61的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或是羟脯 氨酸。
66.根据权利要求61的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
67.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求61-66任一 项所述的化合物，和其一种药物上可接受的载体。
68.一种治疗需要黄酮哌酯治疗的患者的一种方法，其包括向所述患 者给与治疗有效量的根据权利要求61-66任一项所述的化合物。
69.一种增加黄酮哌酯在水溶液中溶解度的方法，其包括使黄酮哌酯 分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反应， 并分离其产物。
70.一种在向患者给药时增加黄酮哌酯的生物利用度的方法，其包括 使黄酮哌酯分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成 条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
71.一种治疗哺乳动物泌尿痉挛的方法，其包括向需要治疗的所述哺 乳动物给与治疗有效量的根据权利要求61-66任一项所述的化合物。
72.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
坎地沙坦西酯
其中R是NH-AA1或是O-AA，和AA是由酰胺键连接的，且是主链或侧 链上没有氨基的氨基酸残基，而AA1是没有羟基的氨基酸残基，而在其 侧链上具有羟基。
73.根据权利要求72的化合物，其中AA1是Ser、Try或Tyr、或羟 脯氨酸。
74.根据权利要求72的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
75.根据权利要求72的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖氨 酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸，或AA1是丝氨酸、苏氨酸或 羟脯氨酸。
76.根据权利要求72的化合物，其中AA或AA1或是丝氨酸或是羟 脯氨酸。
77.根据权利要求72的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
78.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求72-77任一 项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
79.一种治疗需要坎地沙坦治疗的患者的一种方法，此方法包括向所 述病人给药治疗上有效量的根据权利要求72-77任一项所述的化合物。
80.一种增加坎地沙坦在水溶液中溶解度的方法，其包括将坎地沙坦 分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反应， 并分离其产物。
81.一种在向患者给药时增加坎地沙坦的生物利用度的方法，其包括 将坎地沙坦分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成 条件下反应，并分离其产物，向所述患者给与所述产物。
82.一种治疗哺乳动物高血压的方法，其包括向需要治疗的所述哺乳 动物给与治疗有效量的根据权利要求72-77任一项所述的化合物。
83.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中AA是在其羧基上没有羟基的氨基酸。
84.根据权利要求83的化合物，其中AA是一种天然存在的L-氨基 酸。
85.根据权利要求83的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
86.根据权利要求83的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖氨 酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
87.根据权利要求83的化合物，其中AA是Lys、Gly或脯氨酸。
88.根据权利要求83的化合物，其中AA是脯氨酸。
89.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求83-88任一 项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
90.一种治疗需要丙泊酚治疗的患者的方法，此方法包括向所述病人 给药治疗上有效量的根据权利要求83-88任一项所述的化合物。
91.一种增加丙泊酚在水溶液中的较长的麻醉效果的安全分布的方 法，其包括将丙泊酚分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成 条件下反应，并分离其产物。
92.一种在向患者给药时增加丙泊酚的生物利用度的方法，其包括将 丙泊酚分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应， 并分离其产物，向所述患者给与所述产物。
93.一种向患者提供中枢神经系统麻醉的方法，其包括向需要这种麻 醉的患者给与治疗有效量的根据权利要求83-88任一项所述的化合物。
94.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
氨氯地平                                                 尼索地平


R2是

R4是NH-AA1或O-AA，
R5是AA2，
其中AA是由酯键连接的没有羟基的氨基酸残基，而其在侧链上具有羟基，
AA1是没有氨基的氨基酸残基，
AA2是在羧基上没有羟基的氨基酸残基，
AA3是在氨基上没有氢原子的氨基酸残基。
95.根据权利要求94的化合物，其中AA、AA1、AA2和AA3是独 自的天然存在的L-α-氨基酸。
96.根据权利要求94的化合物，其中AA1、AA2和AA3独自是Lys、 Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、 Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy的残基，并 且AA是Ser、Thr、羟脯氨酸或Tyr。
97.根据权利要求94的化合物，其中AA1、AA2和AA3独自是脯氨 酸、甘氨酸、赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸的残基。
98.根据权利要求94的化合物，其中AA、AA1、AA2和AA3独自是 丝氨酸或羟脯氨酸的氨基酸残基。
99.根据权利要求94的化合物，其中AA、AA1、AA2和AA3独自是 羟脯氨酸的氨基酸残基。
100.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求94-99任 一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
101.一种治疗需要钙通道阻滞剂治疗的患者的方法，其包括向所述 患者给与治疗有效量的根据权利要求94-100任一项所述的化合物。
102.一种增加钙通道阻滞剂在水溶液中溶解度的方法，所述钙通道 阻滞剂选自氨氯地平或尼索地平，所述方法包括将钙通道阻滞剂分子的羧 酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反应，并分离其 产物。
103.一种在对患者给药时增加钙通道阻滞剂的生物利用度的方法， 所述钙通道阻滞剂选自氨氯地平或尼索地平，所述方法包括把钙离子通道 阻滞剂分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件 下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
104.一种治疗哺乳动物高血压的方法，包括向需要所述治疗的哺乳 动物给与治疗有效量的根据权利要求94-100任一项所述的化合物。
105.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
氧氟沙星                                                    环丙沙星

其中R是NH-AA或是O-AA1，其中AA是没有氨基的氨基酸残基， 而AA1是没有羟基的氨基酸残基，但其侧链上具有羟基。
106.根据权利要求105的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
107.根据权利要求105的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Tyr、Ser、Thr 或羟脯氨酸。
108.根据权利要求105的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
109.根据权利要求105的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
110.根据权利要求105的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
111.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求105-109 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
112.一种治疗被微生物感染传染病的患者的方法，而沙星类(oxacin) 和环丙沙星对此微生物是有毒的治疗，该方法包括向所述患者给与治疗有 效量的根据权利要求105-109任一项所述的化合物。
113.一种增加喹诺酮抗生素在水溶液中溶解度的方法，所述喹诺酮 抗生素具有羧基基团或酰化基团，所述方法包括将喹诺酮抗生素分子的羧 酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反应，并分离其 产物。
114.一种在向患者给药时增加喹诺酮抗生素的生物利用度的方法， 所述喹诺酮抗生素具有羧基基团或酰化基团，所述方法包括将喹诺酮抗生 素分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反 应，并分离其产物，向所述患者给与所述产物。
115.一种治疗哺乳动物由致病微生物导致的传染病的方法，而氧氟 沙星和环丙沙星对所述致病微生物是有毒的，所述方法包括向所述哺乳动 物给与抗菌有效量的根据权利要求105-109任一项所述的使用喹诺酮抗生 素化合物的各种制剂。
116.一种下式化合物，或者药物上可接受的盐：
依那普利
雷米普利
福辛普利Na
贝那普利
培哚普利
莫昔普利
群多普利
其中R是NH-AA或是O-AA1，且AA是没有氨基的氨基酸残基，而 AA1是没有OH基团的氨基酸残基、而在其侧链上具有OH基团。
117.根据权利要求116的化合物，其中AA和AA1独自是天然存 在的L-α-氨基酸。
118.根据权利要求116的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是羟脯氨酸、Tyr、 或Ser或Thr。
119.根据权利要求116的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸，或AA1是丝氨酸、羟脯氨 酸或Thr。
120.根据权利要求116的化合物，其中AA或AA1独自是丝氨酸或 羟脯氨酸。
121.根据权利要求116的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
122.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求116-121 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
123.一种治疗高血压患者的方法，其包括向所述患者给与治疗有效 量的根据权利要求116-121任一项所述的化合物。
124.一种增加ace抑制剂在水溶液中溶解度的方法，所述ace抑制 剂具有羧基或酰化基团，所述方法包括将ace抑制剂分子的羧酸官能团与 氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反应，并分离其产物。
125.一种在向患者给药时增加ace抑制剂的生物利用度的方法，所 述ace抑制剂具有羧基或酰化基团，所述方法包括将ace抑制剂分子的羧 酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反应，并分离其 产物，和向所述患者给与所述产物。
126.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
色甘酸钠

其中AA是由酯键连接的、并且是在其羧基上没有羟基的氨基酸残 基，R是乙基。
127.根据权利要求126的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
128.根据权利要求126的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
129.根据权利要求126的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
130.根据权利要求126的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
131.根据权利要求126的化合物，其中AA是Lys。
132.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求126-131 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
133.一种治疗需要色甘酸钠治疗的患者的方法，其包括向所述患者 给与治疗有效量的根据权利要求126-131任一项所述的化合物。
134.一种增加色甘酸钠在水溶液中溶解度的方法，其包括将色甘酸 钠分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分 离其产物。
135.一种在向患者给药时增加色甘酸钠的生物利用度的方法，其包 括将色甘酸钠分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件 下反应，并分离其产物，向所述患者给药所述产物。
136.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
阿莫西林
头孢呋辛
头孢他啶
头孢泊肟
其中R是NH-AA或是O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，而AA1 是没有所述OH基团的氨基酸残基，且在其侧链上具有OH基团。
137.根据权利要求136的化合物，其中AA和AA1独自是天然存在 的L-α-氨基酸。
138.根据权利要求136的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Ser、Thr、Tyr 或羟脯氨酸。
139.根据权利要求136的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
140.根据权利要求136的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
141.根据权利要求136的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
142.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求136-141 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
143.一种治疗被微生物感染的患者的方法，而阿莫西林、头孢呋辛、 头孢他啶和头孢泊肟(ceftazidime)对此微生物是有毒的，所述方法包括向 所述患者给与治疗有效量的根据权利要求136-141任一项所述的化合物。
144.一种增加头孢菌素抗生素在水溶液中溶解度的方法，所述头孢 菌素抗生素具有羧酸官能团，所述方法包括把头孢菌素抗生素分子的羧酸 官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反应，并分离其产 物。
145.一种在向患者给药时增加头孢菌素抗生素的生物利用度的方法， 所述头孢菌素抗生素具有一个羧酸官能团，所述方法包括使头孢菌素抗生 素分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反 应，并分离其产物，向所述患者给与所述产物。
146.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中AA是由酯键连接的、并且是在羧基上没有羟基的氨基酸残基。
147.根据权利要求146的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
148.根据权利要求146的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
149.根据权利要求146的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
150.根据权利要求146的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
151.根据权利要求146的化合物，其中AA是Lys。
152.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求146-151 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
153.一种治疗哺乳动物的由疟原虫寄生物导致的疟疾的方法，其包 括向所述患者给与治疗有效量的根据权利要求146-151任一项所述的化合 物。
154.一种增加阿托伐醌在水溶液中溶解度的方法，其包括将阿托伐 醌分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分 离其产物。
155.一种在向患者给药时增加阿托伐醌的生物利用度的方法，其包 括将阿托伐醌分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件 下反应，并分离其产物，向所述患者给与所述产物。
156.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中AA是由酯键连接的、并且是在羧基上没有羟基的氨基酸残基。
157.根据权利要求156的化合物，其中AA是L-天然存在的α-氨基 酸。
158.根据权利要求156的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，条件为当所述药物是阿昔 洛维时，那么AA不是Ala或Gly。
159.根据权利要求156的化合物，其中AA是脯氨酸、赖氨酸、羟 脯氨酸或丙氨酸。
160.根据权利要求156的化合物，其中AA是Lys或脯氨酸。
161.根据权利要求156的化合物，其中AA是Lys。
162.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求156-161 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
163.一种治疗患有人巨细胞病毒的患者的方法，其包括向所述患者 给与治疗有效量的根据权利要求156-161任一项所述的化合物。
164.一种增加具有OH官能团的核苷类似物在水溶液中溶解度的方 法，其包括将核苷类似物分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯 形成条件下反应，并分离其产物。
165.一种在向患者给药时增加具有OH官能团的核苷类似物的生物 利用度的方法，其包括将核苷类似物分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化 衍生物在酯形成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
166.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中R是NH-AA或是O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，而AA1 是没有所述OH基团的氨基酸残基，而在其侧链上具有OH基团。
167.根据权利要求166的化合物，其中AA和AA1独自是天然存在 的L-α-氨基酸。
168.根据权利要求166的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Tyr、Thr、Ser 或羟脯氨酸。
169.根据权利要求166的化合物，其中AA是丙氨酸、脯氨酸、甘 氨酸、赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、或羟脯氨酸。
170.根据权利要求166的化合物，其中AA或AA1或是丝氨酸或是 羟脯氨酸。
171.根据权利要求166的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
172.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求166-171 任一项所述的化合物，及其药物上可接受的载体。
173.一种降低哺乳动物体内脂质浓度的方法，其包括向所述患者给 与治疗有效量的根据权利要求166-171任一项所述的化合物。
174.一种增加烟酸在水溶液中溶解度的方法，其包括把烟酸分子的 羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反应，并分离 其产物。
175.一种在向患者给药时增加烟酸的生物利用度的方法，其包括将 烟酸分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下 反应，并分离其产物，向所述患者给与所述产物。
176.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中R是NH-AA或是O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，而AA1 是没有所述OH基团的氨基酸残基，而在其侧链上具有OH基团。
177.根据权利要求176的化合物，其中AA和AA1独自是天然存在 的L-α-氨基酸。
178.根据权利要求176的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Tyr、Ser、Thr 或羟脯氨酸。
179.根据权利要求176的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
180.根据权利要求176的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
181.根据权利要求176的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
182.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求176-181 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
183.一种治疗需要激活视网膜样的X受体的皮肤病患者的一种方法， 此方法包括向所述患者给与治疗有效量的根据权利要求176-181任一项所 述的化合物。
184.一种增加视黄醛在水溶液中溶解度的方法，其包括将视黄醛分 子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反应，并 分离其产物。
185.一种在向患者给药时增加视黄醛的生物利用度的方法，其包括 将视黄醛分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条 件下反应，并分离其产物，向所述患者给与所述产物。
186.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
丙氧芬
其中AA是由酯键连接的、并且是在羧基上没有羟基的氨基酸残基。
187.根据权利要求186的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
188.根据权利要求186的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
189.根据权利要求186的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
190.根据权利要求186的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
191.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求186-190 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
192.一种治疗哺乳动物疼痛的方法，该方法包括向所述患者给与治 疗有效量的根据权利要求186-190任一项所述的化合物。
193.一种增加丙氧芬在水溶液中溶解度的方法，其包括将丙氧芬分 子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分离其 产物。
194.一种在向患者给药时增加丙氧芬的生物利用度的方法，其包括 将丙氧芬分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反 应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
195.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
双水杨酯
其中R是NH-AA或是O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，而AA1 是没有羟基的氨基酸残基，而在其侧链上具有羟基。
196.据权利要求195的化合物，其中AA和AA1独自是天然存在的 L-α-氨基酸。
197.根据权利要求195的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Tyr、Ser、Thr 或羟脯氨酸。
198.根据权利要求195的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
199.根据权利要求195的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
200.根据权利要求195的化合物，其中AA是Lys。
201.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求195-200 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
202.一种治疗患者炎症的方法，所述方法包括向所述患者给与治疗 有效量的根据权利要求195-200任一项所述的化合物。
203.一种增加双水杨酯在水溶液中溶解度的方法，其包括将双水杨 酯分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分 离其产物。
204.一种在向患者给药时增加双水杨酯的生物利用度的方法，其包 括将双水杨酯分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件 下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
205.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中AA是在羧基上没有羟基的氨基酸残基。
206.根据权利要求205的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
207.根据权利要求205的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
208.根据权利要求205的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
209.根据权利要求205的化合物，其中AA是Lys或脯氨酸。
210.根据权利要求205的化合物，其中AA是脯氨酸。
211.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求205-209 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
212.一种治疗患有疼痛或发烧的方法，该方法包括向所述患者给与 治疗有效量的根据权利要求205-209任一项所述的化合物。
213.一种增加扑热息痛在水溶液中溶解度的方法，其包括将扑热息 痛分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分 离其产物。
214.一种在向患者给药时增加扑热息痛的生物利用度的方法，其包 括将扑热息痛分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件 下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
215.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
布洛芬
其中R是NH-AA或是O-AA1，AA是其上没有氨基的一个氨基酸残 基，且AA1是没有所述羟基的氨基酸残基，而在其侧链上具有羟基。
216.据权利要求215的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
217.根据权利要求215的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Thr、Ser、Tyr 或羟脯氨酸。
218.根据权利要求215的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
219.根据权利要求215的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
220.根据权利要求215的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
221.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求215-220 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
222.一种治疗患者疼痛、发烧或炎症的方法，所述方法包括向所述 患者给与治疗有效量的根据权利要求215-220任一项所述的化合物。
223.一种增加布洛芬在水溶液中溶解度的方法，其包括将布洛芬分 子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反应，并 分离其产物。
224.一种在向患者给药时增加布洛芬的生物利用度的方法，其包括 把布洛芬分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条 件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
225.一种减少布洛芬胃刺激的方法，其包括将布洛芬分子的羧酸官 能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反应，并分离其产 物，和向对其需要的患者给与所述产物，所述产物对胃部的刺激小于布洛 芬。
226.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
斯伐他汀

普伐他汀

其中R是NH-AA或是O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，而AA1 是没有所述羟基的氨基酸残基，而在其侧链上具有羟基。
227.据权利要求226的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
228.根据权利要求226的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Tyr、Ser、Thr 或羟脯氨酸。
229.根据权利要求226的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
230.根据权利要求226的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
231.根据权利要求226的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
232.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求226-231 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
233.一种降低需要治疗的哺乳动物需要斯达汀类药物治疗的患者的 胆固醇浓度的方法，所述方法包括向所述患者给与治疗有效量的根据权利 要求226-231任一项所述的化合物。
234.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
纳多洛尔
其中AA是由酯键连接的、并且是在羧基上没有羟基的氨基酸残基。
235.根据权利要求234的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
236.根据权利要求234的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
237.根据权利要求234的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
238.根据权利要求234的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
239.根据权利要求234的化合物，其中AA是Lys。
240.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求234-239 任一项所述的化合物及其药物上可接受的载体。
241.一种治疗患有选自心绞痛和高血压疾病的患者的方法，该方法 包括向所述患者给与治疗有效量的根据权利要求234-239任一项所述的化 合物。
242.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中R是NH-AA或是O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，且AA1 是没有所述羟基的氨基酸残基，而在其侧链上具有羟基。
243.据权利要求242的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
244.根据权利要求242的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Ser、Thr、Tyr 或羟脯氨酸。
245.根据权利要求242的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
246.根据权利要求242的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
247.根据权利要求242的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
248.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求242-247 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
249.一种治疗高血压患者的方法，所述方法包括向所述患者给与治 疗有效量的根据权利要求242-247任一项所述的化合物。
250.一种增加缬沙坦在水溶液中溶解度的方法，其包括将缬沙坦分 子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反应，并 分离其产物。
251.一种在向患者给药时增加缬沙坦的生物利用度的方法，其包括 将缬沙坦分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条 件下反应，并分离其产物，向所述患者给与所述产物。
252.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
哌醋甲酯
其中R是NH-AA或是O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，且AA1 是没有所述羟基的氨基酸残基，而在其侧链上具有一个羟基。
253.据权利要求252的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
254.根据权利要求252的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Tyr、Ser、Thr、 或羟脯氨酸。
255.根据权利要求252的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
256.根据权利要求252的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
257.根据权利要求252的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
258.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求252-257 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
259.一种治疗患有注意力缺陷障碍和发作性睡眠疾病的方法，所述 方法包括向需要这种治疗的所述患者给与治疗有效量的根据权利要求 252-257任一项所述的化合物。
260.一种增加哌醋甲酯在水溶液中溶解度的方法，其包括使哌醋甲 酯分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反 应，并分离其产物。
261.一种在向患者给药时增加哌醋甲酯的生物利用度的方法，其包 括将哌醋甲酯分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形 成条件下反应，并分离其产物，向所述患者给与所述产物。
262.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中AA是由酯键连接的、并且是在羧基上没有羟基的氨基酸残基。
263.根据权利要求262的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
264.根据权利要求262的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
265.根据权利要求262的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
266.根据权利要求262的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
267.根据权利要求262的化合物，其中AA是Lys。
268.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求262-267 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
269.一种治疗由组织损伤、感染、过敏或自身-免疫疾病导致的炎症 的方法，该方法包括向所述患者给与治疗有效量的根据权利要求262-267 任一项所述的化合物。
270.一种增加甲基泼尼松龙在水溶液中溶解度的方法，其包括使甲 基泼尼松龙分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下 反应，并分离其产物。
271.一种在向患者给药时增加甲基泼尼松龙的生物利用度的方法， 其包括使甲基泼尼松龙分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯 形成条件下反应，并分离其产物，向所述患者给与所述产物。
272.一种化合物，或其药物上可接受的盐：

其中AA是由酯键连接的、并且是在羧基上没有羟基的氨基酸残基。
273.根据权利要求272的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
274.根据权利要求272的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
275.根据权利要求272的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
276.根据权利要求272的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
277.根据权利要求272的化合物，其中AA是Lys。
278.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求272-277 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
279.一种使患者避孕的方法，该方法包括向所述患者给与治疗上有 效量的根据权利要求272-277任一项所述的化合物。
280.一种增加甲羟孕酮在水溶液中溶解度的方法，其包括将甲羟孕 酮分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分 离其产物。
281.一种在向患者给药时增加甲羟孕酮的生物利用度的方法，其包 括将甲羟孕酮分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件 下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
282.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中AA是由酯键连接的、并且是在羧基上去掉OH基团的氨基酸残 基。
283.根据权利要求282的化合物，其中AA是一种α-氨基酸。
284.根据权利要求282的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
285.根据权利要求282的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
286.根据权利要求282的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
287.根据权利要求282的化合物，其中AA是Lys。
288.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求282-287 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
289.一种治疗需要雌莫司汀治疗的患者的方法，该方法包括向所述 患者给与治疗有效量的根据权利要求282-287任一项所述的化合物。
290.一种增加雌莫司汀在水溶液中溶解度的方法，其包括将雌莫司 汀分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分 离其产物。
291.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
米格列醇
其中AA是由酯键连接的、并且是在羧基上没有OH基团的氨基酸残 基。
292.根据权利要求291的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
293.根据权利要求291的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
294.根据权利要求291的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
295.根据权利要求291的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
296.根据权利要求291的化合物，其中AA是Lys。
297.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求291-296 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
298.一种治疗II型糖尿病患者的方法，该方法包括向所述患者给与 治疗有效量的根据权利要求291-296任一项所述的化合物。
299.一种增加米格列醇在水溶液中溶解度的方法，其包括将米格列 醇分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分 离其产物。
300.一种在向患者给药时增加米格列醇的生物利用度的方法，其包 括将米格列醇分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件 反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
301.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中AA是由酯键连接的、并且是在羧基上没有OH基团的氨基酸残 基。
302.根据权利要求301的化合物，其中AA是一种天然存在的L-α- 氨基酸。
303.根据权利要求301的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
304.根据权利要求301的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
305.根据权利要求301的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
306.根据权利要求301的化合物，其中AA是Lys。
307.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求301-306 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
308.一种治疗疟疾患者的方法，该方法包括向所述患者给与治疗有 效量的根据权利要求301-306任一项所述的化合物。
309.一种增加甲氟喹在水溶液中溶解度的方法，其包括将甲氟喹分 子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分离其 产物。
310.一种在向患者给药时增加甲氟喹的生物利用度的方法，其包括 将甲氟喹分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反 应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
311.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中AA形成酯键、并且是在羧基上没有OH基团的氨基酸残基。
312.根据权利要求311的化合物，其中AA是一种天然存在的L-α- 氨基酸。
313.根据权利要求311的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
314.根据权利要求311的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
315.根据权利要求311的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
316.根据权利要求311的化合物，其中AA是Lys。
317.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求311-315 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
318.一种治疗患有子宫内膜异位症患者的方法，该方法包括向所述 患者给与治疗有效量的根据权利要求311-315任一项所述的化合物。
319.一种增加达那唑在水溶液中溶解度的方法，其包括将达那唑分 子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分离其 产物。
320.一种在向患者给药时增加达那唑的生物利用度的方法，其包括 将达那唑分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反 应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
321.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
依普沙坦
其中R或是NH-AA或是O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，且 AA1是没有所述羟基的氨基酸残基，而在其侧链上具有羟基。
322.据权利要求321的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
323.根据权利要求321的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Tyr、Ser、Thr、 或羟脯氨酸。
324.根据权利要求321的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
325.根据权利要求321的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
326.根据权利要求321的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
327.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求321-326 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
328.一种治疗需要依普罗沙坦治疗的患者的方法，所述方法包括向 的所述患者给与治疗有效量的根据权利要求321-326任一项所述的化合 物。
329.一种增加依普罗沙坦在水溶液中溶解度的方法，其包括将依普 罗沙坦分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件 下反应，并分离其产物。
330.一种在向患者给药时增加依普罗沙坦的生物利用度的方法，其 包括将依普罗沙坦分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰 胺形成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
331.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
丙戊酸
其中R是NH-AA或O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，且AA1 是没有所述羟基的氨基酸残基，而在其侧链上具有羟基。
332.据权利要求331的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
333.根据权利要求331的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Thr、Ser、Tyr、 或羟脯氨酸。
334.根据权利要求331的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
335.根据权利要求331的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
336.根据权利要求331的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
337.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求331-336 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
338.一种治疗患有癫痫的患者的方法，所述方法包括向所述患者给 与治疗有效量的根据权利要求331-336任一项所述的化合物。
339.一种增加双丙戊酸钠在水溶液中溶解度的方法，其包括将双丙 戊酸钠分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件 下反应，并分离其产物。
340.一种在向患者给药时增加双丙戊酸钠的生物利用度的方法，其 包括将双丙戊酸钠分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰 胺形成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
341.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
非诺贝特
其中R是NH-AA或O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，且AA1 是没有所述羟基的氨基酸残基，而在其侧链上具有羟基。
342.根据权利要求341的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
343.根据权利要求341的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Thr、Ser、Tyr、 或羟脯氨酸。
344.根据权利要求341的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
345.根据权利要求341的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
346.根据权利要求341的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
347.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求341-346 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
348.一种治疗需要非诺贝特治疗的患者的方法，所述方法包括向所 述患者给与治疗有效量的根据权利要求341-346任一项所述的化合物。
349.一种增加非诺贝特在水溶液中溶解度的方法，其包括将非诺贝 特分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反 应，并分离其产物。
350.一种在向患者给药时增加非诺贝特的生物利用度的方法，其包 括将非诺贝特分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形 成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
351.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中R是NH-AA或O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，且AA1 是没有所述羟基的氨基酸残基，而在其侧链上具有羟基。
352.据权利要求351的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
353.根据权利要求351的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Thr、Ser、Tyr、 或羟脯氨酸。
354.根据权利要求351的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
355.根据权利要求351的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
356.根据权利要求351的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸或酪 氨酸。
357.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求351-356 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
358.一种治疗需要加巴喷丁治疗的患者的方法，所述方法包括向所 述患者给予治疗有效量的根据权利要求351-356任一项所述的化合物。
359.一种增加加巴喷丁在水溶液中溶解度的方法，其包括将加巴喷 丁分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反 应，并分离其产物。
360.一种在向患者给药时增加加巴喷丁的生物利用度的方法，其包 括将加巴喷丁分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形 成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给予所述产物。
361.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

奥美拉唑

兰索拉唑
其中AA由氨基键连接、并且是在羧基上没有羟基的氨基酸残基。
362.根据权利要求361的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
363.根据权利要求361的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
364.根据权利要求361的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
365.根据权利要求361的化合物，其中AA是丝氨酸或羟脯氨酸。
366.根据权利要求361的化合物，其中AA是羟脯氨酸。
367.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求361-366 任一项所述化合物，和药物上可接受的载体。
368.一种治疗胃酸过多患者的方法，所述方法包括向所述患者给与 治疗有效量的根据权利要求361-366任一项所述的化合物。
369.一种增加质子泵抑制剂在水溶液中溶解度的方法，其包括将质 子泵抑制剂分子的氨基官能团与其氨基酸的羧酸部分在酰胺形成条件下 反应，并分离其产物。
370.一种在向患者给药时增加质子泵抑制剂的生物利用度的方法， 其包括将质子泵抑制剂分子的氨基官能团与其氨基酸的羧酸部分在酰胺 形成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
371.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中AA由酯键连接、并且是在羧基上没有羟基的氨基酸残基。
372.根据权利要求371的化合物，其中AA是一种天然存在的L-α- 氨基酸。
373.根据权利要求371的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
374.根据权利要求371的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
375.根据权利要求371的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
376.根据权利要求371的化合物，其中AA是Lys。
377.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求371-376 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
378.一种需要甲地孕酮治疗的治疗厌食症患者的方法，所述方法包 括向所述患者给与治疗有效量的根据权利要求371-376任一项所述的化合 物。
379.一种增加甲地孕酮在水溶液中溶解度的方法，其包括将甲地孕 酮分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分 离其产物。
380.一种在向患者给药时增加甲地孕酮的生物利用度的方法，其包 括将甲地孕酮分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件 下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
381.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

二甲双胍
其中R是CO-AA，AA由酰胺键连接、并且是没有羧基的氨基酸残 基。
382.根据权利要求381的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
383.根据权利要求381的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
384.根据权利要求381的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
385.根据权利要求381的化合物，其中AA是丝氨酸或羟脯氨酸。
386.根据权利要求381的化合物，其中AA是羟脯氨酸。
387.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求381-386任 一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
388.一种治疗高血糖症患者的方法，所述方法包括向所述患者给与 治疗有效量的根据权利要求381-386任一项所述的化合物。
389.一种增加二甲双胍在水溶液中溶解度的方法，其包括将二甲双 胍分子的氨基官能团与其氨基酸的羧酸部分在酰胺形成条件下反应，并分 离其产物。
390.一种在向患者给药时增加二甲双胍的生物利用度的方法，其包 括将二甲双胍分子的氨基官能团与其氨基酸的羧酸部分在酰胺形成条件 下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
391.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中R是NH-AA或O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，而AA1 是没有所述羟基的氨基酸残基，而在其侧链上具有羟基。
392.根据权利要求391的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
393.根据权利要求391的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Tyr、Ser、Thr、 或羟脯氨酸。
394.根据权利要求391的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
395.根据权利要求391的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
396.根据权利要求391的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
397.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求391-396 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
398.一种治疗银屑病和痤疮患者的方法，所述方法包括向所述患者 给与治疗有效量的根据权利要求391-396任一项所述的化合物。
399.一种增加他扎罗汀在水溶液中溶解度的方法，其包括将他扎罗 汀分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反 应，并分离其产物。
400.一种在向患者给药时增加他扎罗汀的生物利用度的方法，其包 括将他扎罗汀分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形 成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
401.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
舒马坦

佐米曲坦
其中R是CO-AA，AA由酰胺键连接、并且是没有羧基的氨基酸残 基。
402.根据权利要求401的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
403.根据权利要求401的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
404.根据权利要求401的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
405.根据权利要求401的化合物，其中AA是丝氨酸或羟脯氨酸。
406.根据权利要求401的化合物，其中AA是羟脯氨酸。
407.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求401-406 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
408.一种需要治疗的治疗偏头痛患者的方法，所述方法包括向所述 患者治疗治疗有效量的根据权利要求401-406任一项所述的化合物。
409.一种增加选择性的5-HT受体增效剂在水溶液中溶解度的方法， 其包括将选择性的5-HT受体增效剂分子的氨基官能团与其氨基酸的羧酸 部分在酰胺形成条件下反应，并分离其产物。
410.一种在向患者给药时增加选择性的5-HT受体增效剂的生物利 用度的方法，其包括将选择性的5-HT受体增效剂分子的氨基官能团与其 氨基酸的羧酸部分在酰胺形成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者 给与所述产物。
411.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
阿司匹林
其中R是NH-AA或O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，且AA1 是没有所述羟基、而在侧链上具有羟基的氨基酸残基。
412.根据权利要求411的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
413.根据权利要求411的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Tyr、Ser、Thr、 或羟脯氨酸。
414.根据权利要求411的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
415.根据权利要求411的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
416.根据权利要求411的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
417.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求411-416 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
418.一种增加阿司匹林在水溶液中溶解度的方法，其包括将阿司匹 林分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反 应，并分离其产物。
419.一种在向患者给药时增加阿司匹林的生物利用度的方法，其包 括将阿司匹林分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形 成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
420.一种减少由向哺乳动物施用阿司匹林导致的胃部刺激的方法， 其包括将阿司匹林分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰 胺形成条件下反应，向所述哺乳动物给与所形成的产物，其中所述产物相 对于阿司匹林对胃刺激更小。
421.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
奥美沙坦
其中R是NH-AA或O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，且AA1 是没有所述羟基的氨基酸残基，而在其侧链上具有羟基。
422.根据权利要求421的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
423.根据权利要求421的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Tyr、Ser、Thr、 或羟脯氨酸。
424.根据权利要求421的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
425.根据权利要求421的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
426.根据权利要求421的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
427.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求421-426 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
428.一种需要所述治疗的治疗高血压患者的方法，其包括向所述患 者给与治疗有效量的根据权利要求421-426任一项所述化合物。
429.一种增加奥美沙坦在水溶液中溶解度的方法，其包括将奥美沙 坦分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反 应，并分离其产物。
430.一种在向患者给药时增加奥美沙坦的生物利用度的方法，其包 括将奥美沙坦分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形 成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
431.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：


其中AA是由酯键连接的、并且是在羧基上没有羟基的氨基酸残基。
432.根据权利要求431的化合物，其中AA是一种天然存在的L-α- 氨基酸。
433.根据权利要求431的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
434.根据权利要求431的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
435.根据权利要求431的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
436.根据权利要求431的化合物，其中AA是Lys。
437.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求431所述 的化合物，和其药物上可接受的载体。
438.一种治疗需要免疫抑制剂治疗的患者的方法，所述方法包括向 所述患者给与治疗有效量的根据权利要求431-436任一项所述的化合物。
439.一种增加免疫抑制剂在水溶液中溶解度的方法，其包括将免疫 抑制剂分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应， 并分离其产物。
440.一种在向患者给药时增加免疫抑制剂的生物利用度的方法，其 包括将免疫抑制剂分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成 条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
441.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
氯吡格雷
其中R是NH-AA或O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，而AA1 是没有所述羟基的氨基酸残基，而在其侧链上具有羟基。
442.根据权利要求441的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
443.根据权利要求441的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Tyr、Ser、Thr、 或羟脯氨酸。
444.根据权利要求441的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
445.根据权利要求441的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
446.根据权利要求441的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
447.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求441-446 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
448.一种治疗哺乳动物心肌梗塞的方法，其包括向对其需要的哺乳 动物给与治疗上有效量的根据权利要求441-446任一项所述的化合物。
449.一种增加氯吡格雷在水溶液中溶解度的方法，其包括将氯吡格 雷分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反 应，并分离其产物。
450.一种在向患者给药时增加氯吡格雷的生物利用度的方法，其包 括将氯吡格雷分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形 成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
451.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中R是NH-AA或O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，且AA1 是没有所述羟基的氨基酸残基，而在其侧链上具有羟基。
452.根据权利要求451的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
453.根据权利要求451的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Tyr、Ser、Thr、 或羟脯氨酸。
454.根据权利要求451的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
455.根据权利要求451的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
456.根据权利要求451的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
457.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求451-456 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
458.一种治疗需要两性霉素B治疗的患者的方法，其包括向所述 患者给与治疗有效量的根据权利要求451-456任一项所述的化合物。
459.一种增加两性霉素B在水溶液中溶解度的方法，其包括将两性 霉素B分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件 下反应，并分离其产物。
460.一种在向患者给药时增加两性霉素B的生物利用度的方法，其 包括将两性霉素B分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰 胺形成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
461.一种下式化合物，和其药物上可接受的盐

其中R是O-AA，AA是由酯键连接的、并且是在羧基上没有OH基 团的氨基酸残基。
462.根据权利要求461的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
463.根据权利要求461的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
464.根据权利要求461的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
465.根据权利要求461的化合物，其中AA是丝氨酸或羟脯氨酸。
466.根据权利要求461的化合物，其中AA是羟脯氨酸。
467.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求461-466 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
468.一种治疗需要替诺福韦治疗的患者的方法，所述方法包括向所 述患者施用治疗有效量的根据权利要求461-466任一项所述的化合物。
469.一种增加替诺福韦在水溶液中溶解度的方法，其包括将替诺福 韦分子的磷酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分 离其产物。
470.一种在向患者给药时增加替诺福韦的生物利用度的方法，包括 把替诺福韦分子的磷酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下 反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
471.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
乌诺前列酮
其中R是NH-AA或是O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，而AA1 是没有所述羟基的氨基酸残基，而在其侧链上具有羟基。
472.根据权利要求471的化合物，其中AA和AA1独自是天然存在 的L-α-氨基酸。
473.根据权利要求471的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Tyr、Ser、Thr、 或羟脯氨酸。
474.根据权利要求471的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
475.根据权利要求471的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
476.根据权利要求471的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
477.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求471-476 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
478.一种治疗青光眼患者的方法，其包括向所述患者给与治疗有效 量的根据权利要求471-476任一项所述的化合物。
479.一种增加乌诺前列酮在水溶液中溶解度的方法，其包括将乌诺 前列酮分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件 下反应，并分离其产物。
480.一种在向患者给药时增加乌诺前列酮的生物利用度的方法，其 包括将乌诺前列酮分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰 胺形成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
481.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐

其中AA是由酯键连接的、并且是在羧基上没有OH的氨基酸。
482.根据权利要求481的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
483.根据权利要求481的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
484.根据权利要求481的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
485.根据权利要求481的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
486.根据权利要求481的化合物，其中AA是Lys。
487.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求481-486 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
488.一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者给与治疗有 效量的根据权利要求481-486任一项所述的化合物。
489.一种增加氟维司群在水溶液中溶解度的方法，其包括将氟维司 群分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分 离其产物。
490.一种在向患者给药时增加氟维司群的生物利用度的方法，其包 括将氟维司群分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件 下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
491.一种下式化合物，和其药物上可接受的盐：

其中R是NH-AA或是O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，且AA1 是没有所述羟基的氨基酸残基，而在其侧链上具有羟基。
492.根据权利要求491的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
493.根据权利要求491的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Tyr、Ser、Thr、 或羟脯氨酸。
494.根据权利要求491的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
495.根据权利要求491的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
496.根据权利要求491的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
497.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求491-496 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
498.一种治疗受微生物感染的患者的方法，其包括向所述患者给与 治疗有效量的根据权利要求491-496任一项所述化合物。
499.一种增加头孢托仑在水溶液中溶解度的方法，其包括将头孢托 仑分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反 应，并分离其产物。
500.一种在向患者给药时增加头孢托仑的生物利用度的方法，其包 括将头孢托仑分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形 成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
501.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中R是CO-AA，AA是由酰胺键连接的、并且是在羧基上没有 OH基团的氨基酸残基。
502.根据权利要求501的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
503.根据权利要求501的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
504.根据权利要求501的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
505.根据权利要求501的化合物，其中AA是丝氨酸或羟脯氨酸。
506.根据权利要求501的化合物，其中AA是羟脯氨酸。
507.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求501-505 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
508.一种治疗感染AIDS的患者的方法，所述方法包括向所述患者 给与治疗有效量的根据权利要求501-505任一项所述的化合物。
509.一种增加依法韦仑在水溶液中溶解度的方法，其包括将依法韦 仑分子的胺官能团与其氨基酸的羧酸部分在酰胺形成条件下反应，并分离 其产物。
510.一种在向患者给药时增加依法韦仑的生物利用度的方法，其包 括将依法韦仑分子的氨基官能团与其氨基酸的羧酸部分在酰胺形成条件 下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
511.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中R是NH-AA或O-AA1，AA是没有氨基的氨基酸残基，且AA1 是没有所述羟基、并且在其侧链上具有羟基的氨基酸残基。
512.根据权利要求511的化合物，其中AA和AA1是天然存在的L-α- 氨基酸。
513.根据权利要求511的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy，或AA1是Tyr、Thr、Ser、 或羟脯氨酸。
514.根据权利要求511的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
515.根据权利要求511的化合物，其中AA或AA1是丝氨酸或羟脯 氨酸。
516.根据权利要求511的化合物，其中AA或AA1是羟脯氨酸。
517.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求511-516 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
518.一种治疗高血压的方法，其包括向所需治疗的患者给与治疗有 效量的根据权利要求511-516任一项所述的化合物。
519.一种增加依普利酮在水溶液中溶解度的方法，其包括把依普利 酮分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形成条件下反 应，并分离其产物。
520.一种在向患者给药时增加依普利酮的生物利用度的方法，其包 括将依普利酮分子的羧酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯或酰胺形 成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
521.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中AA是由酯键连接的一个氨基酸残基。
522.根据权利要求521的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
523.根据权利要求521的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
524.根据权利要求521的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
525.根据权利要求521的化合物，其中AA是Lys或羟脯氨酸。
526.根据权利要求521的化合物，其中AA是Lys。
527.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求521-526 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
528.一种治疗需要曲前列尼尔治疗的心血管相关疾病患者的方法， 所述方法包括向所述患者给与治疗有效量的根据权利要求521-526任一项 所述的化合物。
529.一种增加曲前列尼尔在水溶液中溶解度的方法，其包括将曲前 列尼尔分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应， 并分离其产物。
530.一种在向患者给药时增加曲前列尼尔的生物利用度的方法，其 包括将曲前列尼尔分子的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成 条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
531.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中R是O-AA，AA是由酯键连接的、并且是在羧基上没有OH基 团的氨基酸残基。
532.根据权利要求531的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
533.根据权利要求531的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
534.根据权利要求531的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
535.根据权利要求531的化合物，其中AA是丝氨酸或羟脯氨酸。
536.根据权利要求531的化合物，其中AA是羟脯氨酸。
537.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求531-536 任一项所述的一种化合物，和其药物上可接受的载体。
538.一种治疗AIDS患者的方法，所述方法包括向所述患者给与治 疗有效量的根据权利要求531-536任一项所述的化合物。
539.一种增加阿德福韦在水溶液中溶解度的方法，其包括将阿德福 韦分子的磷酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件下反应，并分 离其产物。
540.一种在向患者给药时增加阿德福韦的生物利用度的方法，其包 括将阿德福韦分子的磷酸官能团与氨基酸或其酰化衍生物在酯形成条件 下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
541.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：
R-N＝N-AA1-COOH
硫代药物偶氮衍生物或
R-NH CO-AA-NH2
磺胺类药物酰胺衍生物
其中R是普通类磺胺药物的磺胺部分，AA1是没有氨基、也没有羧 基的氨基酸残基。
542.根据权利要求541的化合物，其中AA是天然存在的L-α-氨基 酸。
543.根据权利要求541的化合物，其中AA是L-异构体。
544.根据权利要求541的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
545.根据权利要求541的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
546.根据权利要求541的化合物，其中AA是丝氨酸或羟脯氨酸。
547.根据权利要求541的化合物，其中AA是羟脯氨酸。
548.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求541-547 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
549.一种增加磺胺类药物在水溶液中溶解度的方法，其包括将磺胺 类药物分子的胺与氨基酸或其酰化衍生物在偶氮或酰胺形成条件下反应， 并分离其产物。
550.一种在向患者给药时增加磺胺类药物的生物利用度的方法，其 包括将磺胺类药物分子的氨基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在偶氮或 酰胺形成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者给与所述产物。
551.一种在向患者给药时提供磺胺类药物的清澈溶于水的静脉注射 制剂的方法，其包括将磺胺类药物分子的胺与氨基酸或其酰化衍生物在偶 氮或酰胺形成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者以不经肠道方式 给与所述产物。
552.一种在向患者给药时提供磺胺类药物的合适制剂的方法，其包 括将磺胺类药物分子的氨基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在偶氮或酰 胺形成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者以经直肠、经皮、含服、 经阴道、或经鼻部的方式给与所述产物。
553.一种下式化合物，或其药物上可接受的盐：

其中水杨嗪的化学结构是5-氨基水杨酸，且R1是没有羧基和氨基的 氨基酸残基。
554.根据权利要求553的化合物，其中AA是α-氨基酸。
555.根据权利要求553的化合物，其中AA是Lys、Leu、Ile、Gly、 Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、 Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、Sar或Dcy。
556.根据权利要求553的化合物，其中AA是脯氨酸、甘氨酸、赖 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或丙氨酸。
557.根据权利要求553的化合物，其中AA是丝氨酸或羟脯氨酸。
558.根据权利要求553的化合物，其中AA是羟脯氨酸。
559.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求553-558 任一项所述的化合物，和其药物上可接受的载体。
560.一种增加水杨嗪在水溶液中溶解度的方法，其包括将水杨嗪分 子的氨基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在偶氮键形成条件下反应，并分 离其产物。
561.一种在向患者给药时增加水杨嗪的生物利用度的一种方法，其 包括将水杨嗪分子的氨基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在偶氮键形成 条件下反应，并分离其产物，和向所述病人给药所述产物。
562.一种在向患者给药时提供水杨嗪的清澈溶于水的静脉注射制剂 的方法，其包括将水杨嗪分子的氨基官能团与氨基酸或其酰化衍生物在偶 氮键形成条件下反应，并分离其产物，和向所述患者以非经肠道方式给与 所述产物。
563.一种治疗哺乳动物溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、以及结肠和直 肠的其它炎症传染疾病的方法，该方法包括向对其需要的所述哺乳动物给 与药治疗有效量的根据权利要求553-558任一项所述的化合物。

说明书全文

发明领域

本发明涉及药物化合物的氨基酸衍生物，以及治疗特定疾病的方法， 通过施用这些药物和含有这些药物的药物组合物使特定疾病好转。本发明 涉及使用氨基酸作为这些药物的共价键载体提高各种药物的许多物理化 学、生物制药学和临床效力，。

背景技术

用于治疗失调、病症和疾病的化学化合物的开发变得日益困难和昂 贵。这种开发的成功概率通常是低的让人气馁。此外，用于开发的时间会 接近或超过十年，使得大量患者在长期的时间阶段里得不到治疗。
即使开发了有效的药物化合物时，都有缺点伴随着它们的施用。这些 缺点可包括影响这些已有药物成分效果的美感的和药代动力学的障碍，例 如，药物化合物或组合物的讨厌味道或气味是患者服从给药方案的一个重 要障碍。药物化合物的不合乎要求的溶解特征会导致难以制成均一的成 分。伴随已知药物化合物的其它缺陷包括：不良的口服制剂的吸收性；药 物化合物在口服制剂中生物利用率低；缺乏比例性；药物化合物在体内和 在体外的稳定性低；难以穿过血/脑屏障；药物化合物穿过肝部时首过代 谢过多；过多的肠肝(enterohepatic)再循环；吸收率低；无效化合物在 作用位点的释放；过敏反应，例如，胃-肠发炎和/或溃疡；不经肠道给药 的药物化合物和组合物的有痛注射；对一些药物化合物和组合物所需的过 度高剂量，以及其它讨厌的特性。一些药物化合物被身体加工而产生带有 有害效果的毒性副产物。
本领域在不断地寻找用于治疗大范围的不同疾病的新的化合物，带有 改良特性以克服前述的已有药物化合物的缺点。
本发明由制造前药而克服目前市场上药物伴随的许多问题。前药的概 念是众所周知的，文献中列举了大量这种前药的例子，并且市场上提供了 大量前药，包括的不同类型诸如斯达汀(statin)类药物、ACE抑制剂、诸如 阿昔洛韦(Acyclovir)的抗病毒药物、和类似物。然而，本发明使用氨基酸 作为一部分来制造前药。本发明的前药具有许多优点。例如，当氨基酸前 药由诸如口服、IV、直肠或其它这种方法等多种途径给药时，这些前药被 转变为活性药物分子。这种氨基酸前药的一个显著优点在于它是非毒性 的，因此可被吸收到体内或安全地排泄出。这与市场上提供的大量前药表 现出的特性相当不同，所述市场上的前药的前部分本身是有毒的，如斯达 汀(statin)类药物、依那普利(Enalapril)、苯那普利(Benazapril)和ace抑 制剂的类似基团，还有诸如新戊酯(pivoxil)类、异丙基、新酯(Axetil) 类、西酯(Cilexetil)类和类似基团的大量抗生素，具有高度毒性，从而 降低了活性药物的治疗指数。
另一方面，本发明的氨基酸前药也赋予了如以下所示的许多优点。
发明概要
本发明是涉及一种药物学活性的前药，其具有与一种药物化合物共价 连接的氨基酸形成所述酸前药，以这种形式施用其于患者，例如哺乳动物。
氨基酸是用作前药的理想模型，因为它能够在自身和药物之间形成各 种类型的连接。由定义，氨基酸上具有至少两个官能团，氨基(NH2)和 羧基(COOH)。例如，α-氨基酸具有熟知的结构

此处R0是氨基酸的侧基团或侧链。如此处定义的是 氨基酸的主链。这样，例如，除了在主链上的氨基和羧基外，侧链上也可 以具有官能团。氨基酸部分上的官能团允许在氨基酸和药物之间产生共价 键。
用于本发明中的药物或药剂，其上含有官能团，允许药物与氨基酸发 生反应并与氨基酸形成共价键。药物上官能团的例子包括NH2、OH、COOH 或其酸衍生物，例如酯类、酰胺类或类似物。
药物化合物与氨基酸之间连接的方式可以是通过：
1)来自羧酸与醇类或酚羟基缩合作用或酯交换反应生成的酯键 (-CO-O-)，例如：
a)当药物化合物具有脂肪族或芳香族羟基时，在酯化作用条件下， 可以与氨基的主链羧酸基团形成酯键；或
b)当药物化合物具有脂肪族或芳香族羟基并且氨基酸具有侧链羧酸 基团时，在酯化作用条件下，可以在其间形成酯键；或
c)当药物化合物具有羧酸基团并且氨基酸具有侧链脂肪族或芳香族 羟基时，在酯化作用条件下，可以在其间形成酯键；或
d)当药物化合物具有带有取代的或未取代的酰氧基(例如，烷氧基- 或芳基烷氧基-、芳氧基羰基)取代基(化合物-O-CO-取代基)的酯基， 并且氨基酸具有主链羧酸基团时，可以由酯交换反应在其间形成酯键；或
e)当药物化合物具有带有取代的或未取代的酰氧基(例如，烷氧基- 或芳基烷氧基-、芳氧基羰基)取代基(化合物-O-CO-取代基)的酯基， 并且氨基酸具有侧链羧酸基团时，可以由酯交换反应在其间形成酯键；或
f)当药物化合物具有带有取代的或未取代的烷氧基-或芳基烷氧基- 或芳氧基羰基取代基(化合物-CO-O-取代基)的酯基，并且氨基酸具有侧 链脂肪族或芳香族羟基时，可以由酯交换反应在其间形成酯键；或
g)醇类和羧酸部分可以在同一分子上，这样它们能够形成内酯。在 本发明的范围内还包括，例如类似加巴喷丁(Gabapentin)等能在酯形成 条件下形成内酯的某些化合物。
2)来自羧酸与胺缩合作用生成的酰胺键(-CO-NH-)，例如：
a)当药物化合物具有氨基并且氨基酸具有主链羧酸基团时，在酰胺 形成条件下，可以形成酰胺；或
b)当药物化合物具有氨基并且氨基酸具有侧链羧酸基团时，在酰胺 形成条件下，可以在其间形成酰胺键；或
c)当药物化合物具有羧酸基团并且氨基酸具有主链氨基时，在酰胺 形成条件下，可以在其间形成酰胺键；或
d)当药物化合物具有羧酸基团并且氨基酸具有侧链氨基时，在酰胺 形成条件下，可以在其间形成酰胺键。
于是，本发明涉及如此形成的前药。如以下所示，如此形成的前药具 有的优点，对于没有键连所述氨基酸的前药是不能实现的。例如，它能提 高生物利用率、提高效力，毒性较小，在水中表现出较大的溶解度和/或 提高药物进入细胞膜或穿过血脑屏障的能力，显示出较小的诸如胃-肠过 敏等副作用，提高治疗指数及类似的优点。
这样，本发明涉及提高药物的治疗性能的一种方法，相对于以非前药 形式将相应药物向病人施用，本发明对治疗性能的提高选自提高效力、增 加治疗指数、增加在哺乳动物体液中的溶解度、改善对细胞膜的透过、改 善穿过血脑屏障的性能、减少诸如显著减少刺激和/或溃疡等副作用、较 小毒性、增加吸收率及类似性能，所述方法包括将药物与氨基酸反应以在 其间形成共价键并向患者施用其产物(下文中“前药”)。本发明的前药具 有至少一种改进的性能。事实上，优选它们表现上述改进性能中的至少两 种。前药的另一些优点包括，可以得到的氨基酸宽泛且反应容易发生。形 成酰胺的反应通常是有效的并且产量很高，产率大概高于大约70％，更优 选地高于大约80％，而最优选地高于大约90％。
附图说明
图1图示比较在1个小时的定量给药之后，基于白化病鼠对乙酰胆碱 诱导的翻腾的对抗特性，对(±)布洛芬(Ibuprofen)的L-丝氨酸酯(F1)、 (±)布洛芬的L-苏氨酸酯(F2)及(±)布洛芬的L-羟脯氨酸酯(F3)，(±)布洛 芬(即，外消旋体混合物)和布洛芬(S)(+)的效力。
图2图示比较在3个小时的定量给药之后，基于白化病鼠对乙酰胆碱 诱导的翻腾的对抗特性，对(±)布洛芬的L-丝氨酸酯(F1)、(±)布洛芬的 L-苏氨酸酯(F2)与(±)布洛芬的L-羟脯氨酸酯(F3)，(±)布洛芬和(S)(+)布 洛芬的效力。
图3图示乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯(制剂1)对以分钟计的平均凝血 时间(MCT)的剂量反应关系。
图4图示乙酰水杨酸的L-羟脯氨酸酯(制剂2)对以分钟计的平均凝 血时间(MCT)的剂量反应关系。
图5图示乙酰水杨酸的L-苏氨酸酯(制剂3)对以分钟计的平均凝血 时间(MCT)的剂量反应关系。
图6图示对照组(乙酰水杨酸)对以分钟计的平均凝血时间(MCT) 的剂量反应关系。
图7图示了比较乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯(F.1)、乙酰水杨酸的L-苏 氨酸酯(F.2)、乙酰水杨酸的L-羟脯氨酸酯(F.3)、和乙酰水杨酸(PC)的 相对效力作为以分钟计的平均凝血时间的函数。
本发明的详述
如在此处使用的术语“药”、“药剂”、和“药物”可交换地使用并指的是 不带有所述氨基酸的施用于患者的活性化合物。而且，如在此处使用的， 药物上含有官能团，其能够与所述氨基酸发生反应，诸如NH2、OH、COOH 或其酰化衍生物(例如，酯、酐、酰胺、及其类似物)及其类似物。当药 物连接于氨基酸时，使用术语“氨基酸前药”或“本发明的前药”或与此同义 的词。
可用作前部分(promoieties)(即，与药物反应)的氨基酸中，是那 些含有所有常规氨基酸的游离氨基和/或羧酸基团。其中，一些优选的实 施方案包括那些在含水介质中具有相对高溶解度的氨基酸，例如在25℃ 时在无缓冲的去离子水溶液中的溶解度至少100g/L，更优选至少250g/L， 甚至更优选至少500g/L。例如，在25℃时甘氨酸和脯氨酸在去离子水中 的溶解度分别为大约250g/L和1620g/L。
另一些可用作前部分的氨基酸是那些含有碱性氨基侧链的氨基酸，如 赖氨酸。例如，在25℃时赖氨酸在去离子水中的溶解度为大约700g/L。
可用作前部分的另一些氨基酸是那些含有羟基侧链的氨基酸，如羟脯 氨酸、丝氨酸和苏氨酸。例如，在25℃时苏氨酸、羟脯氨酸和丝氨酸在 去离子水中的溶解度分别为大约100g/L、369g/L和420g/L。
另一些优选的实施方案包括那些在含水介质中具有相对低溶解度的 氨基酸，例如，在25℃时在去离子水中的溶解度至多10g/L，或例如至 多2g/L，或例如至多0.6g/L。例如，在25℃时酪氨酸在去离子水中的溶 解度为大约0.5g/L。由于这些前药的有限溶解度，这些前药能够用作生产 具有缓释特性的制剂。
另一些可用作前部分的氨基酸是那些含有羧酸侧链的氨基酸，如谷氨 酸和天冬氨酸。另一些可用作前部分的氨基酸是非-必需氨基酸和非-自然 存在的氨基酸。
下述反应图解表示了上述讨论的关于含有羟基、羧基和氨基的药物与 各种氨基酸的反应。在以下图解中，当OH、COOH或NH2任一个功能团 的出现的时候，R是没有该功能团的药物，R1是其中R0是 下文列出的氨基酸的侧链：
反应图解A：其中药物的羟基与氨基酸的羧基反应以形成酯类前药。
R-OH  +  HOOC-R1-NH2  →  R-O-(C＝O)-R1-NH2
药物        氨基酸             氨基酸酯前药
反应图解B：其中药物的羧基与羟基氨基酸的羟基反应以形成酯类前 药，其中羟基位于侧链上。

反应图解C：其中药物的氨基与氨基酸的羧基反应以形成酰胺类前 药。
R-NH2  +  HOOC-R1-NH2  →  R-NH(C＝O)-R1-NH2
药物        氨基酸           氨基酸酰胺前药
反应图解D：其中药物的羧基与氨基酸的羧基反应以形成酐类前药。
R-COOH  +  HOOC-R1-NH2  →   R-(C＝O)-O-(C＝O)-R1- NH2
药物        氨基酸           氨基酸酐前药
反应图解E：其中药物的氨基与氨基酸的氨基反应以形成偶氮前药衍 生物。
R-NH2  +  NH2-R1-COOH  →  R-N＝N-R1-COOH
药物        氨基酸           氨基酸偶氮前药
反应图解F：其中药物的羧基与氨基酸的氨基反应以形成酰胺前药。
R-COOH  +  NH2-R1-COOH  →  R-(C＝O)NH-R1- COOH
药物        氨基酸           氨基酸酰胺前药
在上述A-F图解中，所用优选的氨基酸如下所示：

甘氨酸      肌氨酸      r氨基丁酸       丙氨酸        缬氨酸    异亮氨酸       亮氨酸

丝氨酸       高丝氨酸     苏氨酸         肉碱          胆碱      天冬氨酸        谷氨酸

鸟氨酸         赖氨酸         副刀豆氨酸           刀豆氨酸        精氨酸

脯氨酸         天冬酰胺        谷氨酰胺          组氨酸           肌肽

苯丙氨酸      酪氨酸         色氨酸

如在此处使用的，术语“氨基酸”是指其中具有羧基(COOH)和氨基 (NH2)的有机化合物或其盐类。在溶液中，这两个末端基团离子化形成双 离子化的，整个呈现中性的整体可以被认为是两性离子。氨基向羧基贡献 出电子，其离子化的末端由极性水分子稳定在水溶液中。
是侧基把氨基酸彼此区分开来。一些氨基酸，诸如赖氨酸，在其侧链 上具有氨基；另一些氨基酸具有含有羟基的侧链，如苏氨酸、丝氨酸、羟 脯氨酸和酪氨酸；一些氨基酸在侧链上具有羧基，如谷氨酸或天冬氨酸。 侧链上的这些官能团也能与药物形成共价键，诸如酯、酰胺、及类似物。 当这些侧链基团参与形成这些键时，诸如羟基，所述的结合可以用OAA 描述，其中AA是侧链上带有羟基的氨基酸残基，但其本身没有羟基。这 样，其中的AA是指不带有羟基侧基的氨基酸因为它参与形成酯的反应。 而且，当在氨基酸的羟基和药物的OH基团之间形成酯时，羧基上的羟基 与羟基上的氢形成副产物，因此，所得到的产物在羧基上不具有OH基团， 只有酰基部分。当结合以C(＝O)-NHAA描述时，意味着氨基酸在药物的 羧基和氨基酸的氨基之间形成酰胺键。然而如上所述，因为酰胺键的NH 来自氨基酸，AA是没有氨基的氨基酸。
优选的氨基酸是自然存在的氨基酸。更优选的氨基酸是α-氨基酸。也 优选的氨基酸是L-构型的。优选的氨基酸包括二十种必需氨基酸。优选 的氨基酸是赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、甘氨酸(Gly)、天 冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、甲硫氨酸(Met)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、 脯氨酸(Pro)、组氨酸(His)、酪氨酸(Tyr)、丝氨酸(Ser)、正亮氨酸(Nor)、 精氨酸(Arg)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、羟脯氨酸(Hyp)、高丝氨酸(Hsr)、 肉毒碱(Car)、鸟氨酸(Ort)、刀豆氨酸(Cav)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺 (Gln)、肌肽(Can)、牛磺酸(Tau)、S-亚甲胱氨酸(Djk)、γ-氨基丁酸 (GABA)、半胱氨酸(Cys)、胱氨酸(Dcy)、肌氨酸(Sar)、苏氨酸(Thr)及 类似物。更优选的氨基酸是二十种必需氨基酸，Lys、Leu、Ile、Gly、Asp、 Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Thr、Arg、Phe、Trp、Gln、Asn、 Cys和Ser。
前药从具有能与氨基酸反应的基团的药物制备。
优选的能根据不同反应图解与氨基酸反应的药物如下：
反应图解
药物                      A     B     C     D     E    E
环孢霉素(Cyclosporins)    是
洛匹那韦(Lopinavir)       是          是          是
利托那韦(Ritonavir)       是          是          是
头孢地尼(Cefdinir)              是    是    是    是   是
齐留通(Zileuton)          是          是          是
奈非那韦(Nelfinavir)      是          是          是
黄酮哌酯(Flavoxate)             是          是         是
坎地沙坦(Candesarten)           是    是    是    是   是
丙泊酚(Propofol)          是
尼索地平(Nisoldipine)           是    是    是    是   是
氨氯地平(Amlodipine)            是    是    是    是   是
环丙沙星(Ciprofloxacin)         是    是    是         是
氧氟沙星(Ofioxacin)             是    是    是         是
福辛普利(Fosinopril)            是          是         是
依那普利(Enalapril)             是          是         是
雷米普利(Ramipril)              是          是         是
贝那普利(Benazepril)            是          是         是
莫昔普利(Moexipril)             是          是         是
群多普利(Trandolapril)          是          是         是
色甘酸钠(Cromolyn)        是    是          是         是
阿莫西林(Amoxicillin)     是    是    是    是    是   是
头孢呋辛(Cefuroxime)      是    是    是    是    是   是
头孢他啶(Ceftazimide)     是    是    是    是    是   是
头孢泊肟(Cefpodoxime)     是    是    是    是    是   是
阿托伐醌(Atovaquone)      是
更昔洛韦(Gancyclovir)     是          是          是
喷昔洛韦(Penciclovir)     是          是          是
泛西洛维(Famciclovir)     是          是          是
阿昔洛维(Acyclovir)       是          是          是
烟酸(Niacin)                    是          是         是
贝沙罗汀(Bexarotene)            是          是         是
丙氧芬(Propoxyphene)      是
双水杨酯(Salsalate)       是    是          是         是
扑热息痛(Acetaminophen)   是
布洛芬(Ibuprofen)               是          是         是
洛伐他汀(Lovastatin)      是    是          是         是
斯伐他汀(Simavastatin)      是    是         是         是
阿伐他汀(Atorvastatin)      是    是         是         是
普伐他汀(Pravastatin)       是    是         是         是
氟伐他汀(Fluvastatin)       是    是         是         是
纳多洛尔(Nadolol)           是
缬沙坦(Valsafran)                 是         是         是
哌醋甲酯(Methylphenidate)         是    是   是         是
磺胺药物(Sulfa Drugs)                   是         是
柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)                          是
甲羟孕酮                  是
(Medroxyprogesterone)
甲基泼尼松龙              是
(Methylprednisolone)
雌莫司汀(Estramustine)    是
米格列醇(Miglitol)        是
甲氟喹(Mefloquine)        是            是
卡培他滨(Capacitabine)                  是
达那唑(Danazol)           是
依普沙坦(Eprosartan)              是          是          是
双丙戊酸钠(Divalproex)            是          是          是
非诺贝特(Fenofibrate)             是          是          是
加巴喷丁(Gabapentin)*             是    是    是    是    是
奥美拉唑(Omeprazole)                    是
兰索拉唑(Lansoprazole)                  是
甲地孕酮(Megestrol)       是
二甲双胍(Metformin)                                 是
他扎罗汀(Tazorotene)              是          是          是
舒马坦(Sumitriptan)                     是
那拉曲坦(Naratriptan)                   是
佐米曲坦(Zolmitriptan)                  是
阿司匹林(Aspirin)                 是          是          是
奥美沙坦(Olmesartan)              是          是          是
西罗莫司(Sirolimus)       是
他克莫司(Tacrolimus)      是
氯吡格雷(Clopidogrel)             是          是          是
两性霉素B                 是      是          是          是
(Amphotericin B)
替诺福韦(Tenofovir)       是
乌诺前列酮(Unoprostone)           是          是          是
氟维司群(Fulvestrant)     是
头孢托仑(Cefditoren)              是          是         是
依法韦仑(Efavirenz)                     是
依普利酮(Eplerenone)              是          是         是
曲前列尼尔(Treprostinil)    是    是          是         是
阿德福韦(Adefovir)          是
本发明的前药含有氨基并因此本质上是碱性的。它们能够与各种无机 酸和有机酸形成各种不同的药物学上可接受的盐类。可以用于制备这些碱 性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸，是那些形成无毒酸加成盐的 酸，非-毒性酸加成盐即含有药物学上可接受的阴离子的盐类，诸如盐酸 盐、氢溴酸盐、氢碘化物、氮化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、甲酸盐、 醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐，及其类似物。
正如本文指出的，在一个实施方案中，本发明涉及一种前药，其中前 药包括如环孢霉素A(cyclosporine)等的药物和酯化到MeBmt (x-y＝CH＝CH)或二氢MeBmt部分(x-y＝CH2CH2)的氨基酸。氨基酸由共价 键连接到环孢霉素A和连接到其它药物。
本发明的化合物由本领域公知技术制备。例如，如果药物含有OH基 团，如环孢霉素，那么氨基酸或其酰化衍生物或氨基酸烷基酯与诸如环孢 霉素A等药物的羧基在酯化作用条件下反应，所述氨基酸酰化衍生物诸 如酰基卤，例如氨基酸氟化物、氨基酸氯化物，所述氨基酸烷基酯中烷基 含有1-6个碳原子。优选地，反应在酸的存在下发生，所述酸诸如盐酸、 氢溴酸、对甲苯磺酸及类似的酸。可替换地，如上文所述，如果药物上具 有氨基，那么氨基酸在酰胺形成条件下可以与药物反应形成酰胺作为共价 键。或者如果药物上具有羧基或酰化衍生物，所述羧基或酰化衍生物可以 与氨基酸的氨基在酰胺形成条件下反应以形成酰胺从而在氨基酸和药物 之间形成酰胺键。此外如上文所述，如果药物具有羧基，氨基酸侧链的羟 基在酯化反应条件下可以与羧基或酰化衍生物反应，在氨基酸和药物之间 形成酯键。
如果氨基酸上具有在反应条件下有反应活性的基团，可以通过本领域 熟知的保护基团将其保护起来。在反应完成之后，除去保护基团。能够使 用的保护基团的例子描述于由Theodora W.Greene，John Wiley&Sons 1981年著，题目为“Protective Group in Organic Synthesis”的书中，其内容 被引入作为参考。
例如，如果氨基酸侧链上带有羧基，如天冬氨酸和谷氨酸，其可用于 前述的合成，它们通常需要对侧链羧酸进行保护。合适的保护基团可以是 酯类，例如环己基酯、叔丁基酯、苄基酯、烯丙基酯、9-氟代苯基-甲基 或金刚烷基(adamantyl)例如1-或2-金刚烷基，其能在酯化反应完成后 使用本领域普通技术人员熟知的技术保护。
如果氨基酸在侧链上带有羟基，例如丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸等， 和侧链上带有苯酚基团的氨基酸，例如酪氨酸等，用于前述的酯化反应时， 它们将期望需要对侧链羟基或苯酚基团进行保护。适合于羟基侧链基团的 保护基团可以是醚类，如苄基醚或叔丁基醚。由液态氟化氢作用除去苄基 醚，而叔丁基醚可以由三氟乙酸处理而除去。适合于苯酚侧链基团的保护 基团可以是醚类，如上所述，包括苄基醚或叔丁基醚或2，6-二氯苄基、2- 溴代苄氧基羰基、2，4-二硝基苯基等。
而且，产物可以由本领域普通技术人员熟知的技术被纯化以制成基本 上纯的，例如通过色谱法如HPLC、结晶作用等。基本上“纯”是指产物中 含有不多于大约10％的杂质。
前药可制成药物组合物，包括所述前药、或药学上可接受的盐、药学 上可接受的溶剂化物、酯类、对映异构体、非对映异构体、N-O化物、同 质异象变体(polymorph)，如本文描述的，伴随着药学上可接受的载体， 以及可选的但期望的使用本领域普通技术人员熟知技术的药学上可接受 的赋形剂。
用在本方法中的前药按治疗学上有效量使用。
医生将确定最适合的本发明的前药的剂量，并且剂量随着给药形式和 所选择的特定化合物而改变，进一步地，它将依赖于各种因素而改变，这 些因素包括但不限于接受治疗的患者和患者的年龄、所治疗疾病的严重程 度等和对所施用的前药的认知。医生一般期望以充分小于化合物最佳剂量 的小剂量开始治疗，并以小的增加幅度加大剂量，直到达到这种状况下的 最佳效果。通常发现，当组合物口服给药时将需要较大量的活性药剂以产 生与较小量地注射给药的同样效果。这些化合物可使用与相应的非-延长 形式的药物同样方式，并且所述化合物剂量水平与通常采用的其它治疗药 剂通常采用的是同样数量级。当注射给药时，化合物通常以剂量为例如大 约0.001至大约10,000mg/kg/天施用，其也依赖于主体和要治疗的疾病的 严重程度以及所用的化合物。
在优选的实施方案中，采用的化合物是口服给药以从大约0.01mg至 大约1000mg每千克体重每天的量，依赖于特定哺乳动物主体或要治疗 的疾病，更优选地从大约0.1至大约500mg/kg体重每天。这种剂量方案 可以由医生调整以得到最佳的治疗反应。例如，可以每天施用几次分开的 剂量，或如所指出的，剂量随着治疗情况紧急程度的表现而相应地减少。
前药可以以任何方便的方式给药，诸如口服、静脉内、经肌内或经皮 下途径。
前药可以口服给药，例如，与一种惰性稀释剂和一种可吸收的食用载 体一起给药，或者密封在硬或软的外壳胶囊中，或者压制为片剂，或直接 添加到食谱的食物中。对于口服治疗给药，前药可以与赋形剂结合，并用 于可吸收的片剂、口含片、糖锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、干胶片 等形式。这样的组合物和制剂应该含有至少1％前药。当然，组合物和制 剂的百分比可以改变，通常可以是单位重量的大约5至大约80％之间。前 药用在这种治疗组合物中的量以得到的合适的剂量为宜。根据本发明，优 选的组合物或制剂含有大约200mg和大约4000mg之间的前药。片剂、糖 锭、丸剂、胶囊等也可以含有以下成份：诸如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米 淀粉或明胶等的一种粘合剂；诸如磷酸二钙等的赋形剂；诸如玉米淀粉、 土豆淀粉、海藻酸等的崩解剂；诸如硬脂酸镁等的润滑剂；可以添加诸如 蔗糖、乳糖或糖精等的甜味剂，或者诸如薄荷、冬青油或樱桃香料等的调 味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的原料之外，它可以含有 液态载体。
其它不同原料可以作为包被或者改变剂量单位的物理形式。例如，片 剂、丸剂、或胶囊可以用虫胶、糖或两者一起包被。糖浆或酏剂可以含有 活性化合物，蔗糖作为甜味剂，对羟苯甲酸甲酯和丙酯作为防腐剂、染料 和诸如樱桃或橘子味道等的调味剂。当然，用于制备任何剂量单位形式的 任何原料都应该是药物上纯的并且采用的量是基本无毒的。此外，活性化 合物可以加入到持续释放的制剂和配方中。例如，可以设计持续释放剂型， 其中有效成分结合于一种离子交换树脂，其可以可选择地被扩散阻碍层包 被以调节树脂的释放性能，或者其中本发明的前药结合本领域中熟知的一 种持续释放聚合物，诸如羟丙基甲基纤维素及类似物质。
前药也可以注射地或腹膜内给药。尤其有利的是配制以剂量单位为形 式的注射组合物，以方便施用，且配制均一的剂量。也可以制备在甘油、 液体聚乙二醇，诸如PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400及类似物质， 以及它们的混合物和油类中的分散体。在普通的贮藏和使用条件下，这些 制品含有防腐剂以阻止微生物生长。
适合于注射使用的药物形式包括无菌水溶液(其中水溶性的)或分散 体和用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。所有情况中所述药 物形式通常都是无菌的并且是呈可注射程度(syringability)的流态。它在 制造和贮藏条件下必须是稳定的，并且通常必须保持不被诸如细菌和真菌 等的微生物污染。载体可以是一种溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、 多元醇(例如甘油、丙二醇、和一种或多种液体聚乙二醇，如本文公开的， 以及类似物)、其适合的混合物、和植物油。例如，通过使用诸如卵磷脂 等的包被，通过在分散体中保持所需的颗粒大小，及通过使用表面活性剂， 可维持适当的流动性。可以由各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯 (parabens)、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及类似物而阻止微生 物活动。在很多情况下，优选的是包括等渗剂，例如糖和氯化钠。可注射 组合物的吸收延长可以由在组合物中使用延迟吸收的药剂，如单硬脂酸铝 和明胶而产生。
无菌可注射溶液是通过在适当溶剂中加入所需量的前药与各种所需 的上述列举的其它成分而制备，随后过滤灭菌。一般，分散体由将各种灭 菌活性成分加入到灭菌载体(vehicle)中而制备，灭菌载体含有基本分散 介质和来自上述列举的所需的其它成分。在灭菌粉末的情况下，上述溶液 根据需要真空干燥或冷冻干燥。
前药也可局部地给药，如例如由使用本领域普通技术人员熟知技术的 膏药(patch)。前药可以口含给药，通过制备本发明的前药的合适制剂， 并使用本领域技术人员熟知的步骤。所述制剂与合适的无毒的药学上可接 受的成分一起制备。用于制备含剂的成分对于本领域技术人员是熟知的。 一些这些成分见于文献(Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th edition， 1985)，这是此领域的一个标准参考书目。对适合载体的选择相当依赖于 含剂所需要的准确性质，如片剂、锭剂、凝胶剂、膏药及类似剂型。所有 这些含剂都考虑在本发明的范围内，并且它们以常规方法制备。
药物组合物制剂可以使用常规方法制备，使用一种或多种生理上和/ 或药学上可接受的载体或赋形剂。这样，可以制备化合物和其药学上可接 受的盐类和溶剂化物，通过吸入或吹入法(经过嘴巴或鼻子)或口服、含 服、注射、或直肠给药。至于口服给药，药物组合物可以采取形式为，例 如，由常规方法结合药学上可接受的赋形剂制备的片剂或胶囊，药学上可 接受的赋形剂诸如粘合剂(例如，预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮 或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)、 润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)、崩解剂(例如，土豆淀粉、 或羟基乙酸淀粉钠)或湿润剂(例如，月桂硫酸钠)。片剂可以由本领域 熟知的方法包被。
用于口服给药的液态制品可以采取的形式为，例如，溶液、糖浆剂、 或悬浮液，或者它们可以呈现为干燥产品，在使用前与水或其它合适载体 组合。这种液态制剂可以由常规方法与药学上可接受的添加剂一起制备， 添加剂诸如悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、玉米糖浆、纤维素衍生物或与氢 化食用油和脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水载体(例 如，杏仁油、油酯类、普通酒精或精馏的植物油)、和防腐剂(例如，对 羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。配方还可以含有适当的缓冲盐、调味 剂、色素和甜味剂。用于口服给药的制剂可以适当地配制为可以控制释放 活性前药。
本发明的前药可以制备用于由注射的非肠胃给药，例如团注或持续输 注。注射用制剂可以呈单位剂量形式，例如安瓿中、或多剂量容器中，有 附加的防腐剂。组合物可以采取的形式如油性或水性载体中的悬浮液、溶 液或乳浊液，并可以含有配制剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可替 代地，前药可以采用粉末的形式，在使用前与一种合适的载体例如灭菌无 热原水组合。
本发明的前药也可以配制为直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例 如含有常规栓剂基质，诸如可可脂或其它甘油酯的。
除了以上描述的制剂之外，本发明的前药也可以制备作为一种储存制 剂。这种长效作用制剂可以由植入(例如，经皮下或经肌内)而给药，或 由肌内注射而给药。这样，比如，前药可以与合适的聚合物或疏水原料(例 如，可接受的油中的乳浊液)或离子交换树脂、或微溶的衍生物诸如微溶 的盐类一起制备。
如果需要，含有本发明前药的药物组合物可以存在于包装或分配器装 置中，该装置可含有一个或多个含有活性成分的单位剂量。包装可以例如 包括金属或塑料的箔，例如一个起泡包装。包装或分配器装置可以提供给 药说明。
在片剂的形式中，期望包括润滑剂，其使制造剂量单位的方法便利； 润滑剂也可以优化侵蚀率和药物流动率。如果有润滑剂存在，其存在的含 量为剂量单位的大约0.01wt.％至大约2wt.％，优选地大约0.01wt.％至 0.5wt.％。合适的润滑剂包括但不限于此：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、 硬脂酰醇富马酸钠(sodium stearylfumarate)、滑石、氢化植物油和聚乙 二醇。然而，如本领域技术人员应认识到的，调节剂量单位中成分的颗粒 大小和/或单位密度能够提供相似的效果，而不添加润滑剂，所说的相似 的效果即为提高可制造性和优化侵蚀率和药物流动。
其它成分也可以选择性的加入到剂量单位中。这种另外的选择性组分 包括，例如，一种或多种崩解剂、稀释剂、粘合剂、强化剂等。可以使用 的崩解剂的例子包括(但不限于此)交联的聚乙烯吡咯烷酮类，例如交聚 维酮(如，Polyplasdone_XL，可以从GAF得到)、交联的羧甲基纤维素 类，例如交联羧甲纤维素(croscanmelose)(如，Ac-di-sol_，可以从FMC得 到)、海藻酸、羧甲基淀粉钠(sodium carboxymethyl starches)(如， Explotab_，可以从Edward Medell Co.，Inc.得到)、琼脂皂土和褐藻酸。 适合的稀释剂是通常用于使用压缩技术制备的制剂的稀释剂，如，磷酸氢 钙二水合物(如，Di-Tab_，可以从Stauffer得到)、用糊精进行过结晶化 加工的糖类(如，共结晶的蔗糖、糊精，例如可以从Amstar得到的 Di-Pak_)、磷酸钙、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干燥淀粉、糖 粉等。如果使用粘合剂，是能够增强粘合力的。这种粘合剂的例子包括(但 不限于此)淀粉、明胶和糖类诸如蔗糖、葡萄糖、糖蜜、和乳糖。在新的 剂量单位中也可以存在渗透强化剂，以增加活性药剂穿过口腔粘膜的速 率。渗透强化剂的例子包括(但不限于此)二甲基亚砜(″DMSO″)、二甲 基甲酰胺(″DMF″)、N，N-二甲基乙酰胺(″DMA″)、癸甲基亚砜(″C10MSO″)、 聚乙二醇单月桂酸酯(″PEGML″)、甘油单月桂酸酯、卵磷脂、1-取代氮 杂环庚-2-酮，特别是1-n-十二烷基环氮杂环庚-2-酮(出售商标为 Azone.RTM.来自Nelson Research&Development Co.，Irvine，Calif.)、低级 链烷醇类(如，乙醇)、SEPA_(售于Macrochem Co.，Lexington，Mass.)、 胆酸、牛磺胆酸、胆汁酸盐型强化剂、和诸如Tergitol_、Nonoxynol-9_和 TWEEN-80_的表面活性剂。
不同的药物制剂中可以选择性地包括调味剂。可以使用任何合适的调 味剂，例如甘露醇、乳糖或人造甜味剂诸如阿斯巴甜(Aspartam)。可以 添加着色剂，尽管这些药剂并不需要。着色剂的例子包括任何水溶的 FD&C颜料、其混合物、或相应的色淀。
此外，如果需要，所述剂量单位可以加入一种或多种防腐剂或细菌抑 制剂一起配制，如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、氯甲酚、苯扎氯铵、或 类似物。
如本文使用的，“药学上可接受的载体”包括用于药物活性物质的本领 域公知的任何和所有溶剂、分散介质、包被、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂 和吸收延迟剂。除了任何与前药不相容的常规介质或药剂，它们在治疗组 合物中的应用是可以预见的。辅助活性成分也可以加入到组合物中。
此处使用的剂量单位形式是指物理上离散单位，适于作为对要治疗的 患者的单位剂量；每个单位含有一个预定量的前药和所需的药物载体，该 预定量的计算以产生前药期望的治疗效果。
如前所述为了方便和有效地给药，有效量前药与适合的药学上可接受 的载体混合在剂量单位形式中。例如，一个单位剂量含有主要活性化合物 的量从大约10mg(如对人)或低至1mg(对小型动物)至大约2000mg。 如果配成溶液，前药的浓度优选范围从大约10mg/mL到大约250mg/mL。 对含有辅助活性成分的组合物，剂量参考常用剂量和施用所述组合物的方 式而确定。对含服给药的情况，存在于含服单位剂型中的前药的量从大约 10至大约50mg。
本发明的前药对治疗疾病或病症是有效的，其中相应的药物(不带有 本发明的氨基酸前药)是常用的。
如本文所使用的，当应用术语“治疗”时，是指逆转、缓和或抑制一种 疾病、紊乱或病症、或一种或多种这种疾病、紊乱或病症的症状的进程。 如在本文使用的，“治疗”也可以指与未治疗的对照群体比较，或者与治疗 前的同样哺乳动物比较，减少哺乳动物的一种疾病、紊乱或病症的发生概 率或发病率。例如，如在本文使用的，“治疗”可以指预防疾病、紊乱或病 症，并可以包括延缓或阻止疾病、紊乱或病症的发作、或延缓或阻止伴随 疾病、紊乱或病症的症状。如在本文使用的，“治疗”也可以指在哺乳动物 被疾病、紊乱或病症折磨之前，减轻这种疾病、紊乱或病症的严重程度或 者伴随这种疾病、紊乱或病症的症状。这种在患者被疾病、紊乱或病症折 磨之前，预防和减轻这种疾病、紊乱或病症的严重程度，如本文所述的涉 及到向患者给药本发明的组合物，所述给药时间并不在患者被这种疾病、 紊乱或病症折磨的时候。如在本文使用的，“治疗”也可以指预防疾病、紊 乱或病症的复发，或者阻止伴随着这种疾病、紊乱或病症的症状的复发。 如上述对“治疗”的限定，这里使用的术语“治疗”和“在治疗上”是指治疗 的行为。
本文使用的“患者”或“受治疗者”是指一种温血动物，优选地是哺乳动 物，例如猫、狗、马、牛、猪、鼠、兔和包括人类的灵长类。优选的患者 是人类。
本发明的前药与其没有氨基酸键的对应药物表现出同样的效力。前药 表现出增强的治疗特性。即，相对于在给药前没有转化为本发明的前药的 药物，本发明前药表现出至少一种、更优选地至少两种增强的治疗性质。 这些治疗性质包括(但不限于此)：
a.改进的味道、气味
b.期望的辛醇/水分配系数(即，在水/油中的溶解度)
各种氨基酸在水溶液中有不同的溶解度。由选择特定的氨基酸，可以 影响辛醇水分配系数。例如，以下列出的许多药物是高度疏水的。氨基酸 是高度亲水的。例如，假设丙泊酚是药物，而赖氨酸是氨基酸。丙泊酚在 水中完全不溶解，而赖氨酸可以溶解到700mg/ml的程度。当这两种不同 分子由一个酯键酯化时，所得到的丙泊酚的赖氨酸酯在水中的溶解度超过 250mg/ml。
在另一方面，色甘酸钠是高度水溶的。事实上，在口服施用时它并不 吸收。能够由影响它的水溶解度而促进吸收。在这种情况下，将寻找与丙 泊酚相反的情况，即，目标是降低水溶解度。由选择合适的低水溶的氨基 酸诸如酪氨酸，如此能够达到适当的亲水/亲脂平衡。
c.改善在体外和体内的稳定性
d.增加血-脑屏障的渗透性
e.消除肝脏的首过效应，即，药物在肝中不代谢，并因此在系统循环 中有更多药物
f.肠-肝再循环的减少(提高了生物利用度)
g.肠外制剂的无痛注射
h.改善的生物利用度
i.提高吸收率(增加与其缺乏的比值)的变化
j.减少副作用
k.剂量成比例性
剂量比例性要求当药物以逐渐增加的剂量给药时，按比例增加的活性 药物量被释放到血液中。剂量比例性的测量是由确定处于血浆浓度和药时 曲线下的区域面积，该曲线是在通过IV途径之外的任何途径给药之后所 得到的，并测量在血浆/血液中的处于相同的血浆浓度和药时曲线下的区 域面积。简单的数学步骤如下：例如，药物以如3个不同剂量给药，10、 100和1000mg，患者口服，测量处于血浆浓度和药时曲线下的区域面积 (AUC)。随后每个总AUC除以剂量，所得结果对3种剂量应该是相同 的。如果是这样，那么就存在剂量比例性。剂量不成比例说明药物代谢动 力学/药理学机制的任何一种或多种是可饱和的，包括吸收、代谢或用于 药理学应答的受体位点的数目。
例如在以上研究中，假定得到的AUC值为100、1000和10,000，那 么剂量比例性是不合适的。当缺乏剂量比例性时，血浆中会有较多或较少 量的药物，这取决于哪种机制是可饱和的。以下是几种可能性：
可饱和吸收。如果是这种情况，随着剂量增加，成比例性降低，较少 的药物被吸收，因此当剂量增加时总AUC将减少。
可饱和的消除代谢。如果是这种情况，那么越来越多的药物将在血液 中循环，AUC将随着剂量增加而增加。
可饱和的药理学受体位点：这种情况下，因为所有受体位点将最终被 药物占据，任何额外的药物不会增加应答。因此，剂量增加不会导致应答 增加。
剂量比例性是一种很好的应答状态，因为能够精确地预测所有剂量的 药理学反应和治疗功效。这样剂量比例性对任何药物都是值得期待的特 性。进一步说，要达到剂量比例性也取决于制剂配方和喂食/禁食差别。
l.前药在作用位点上的选择性水解
m.可控制的释放性能
n.靶向药物传递
o.毒性降低，从而增加治疗比率
p.减少剂量
q.改变代谢途径以在作用位点释放更多药物
r.增加在水溶液中的溶解度
s.增强效能
因此，氨基酸的前药有各种剂型，并由常规方法制备：
i.口服液体制剂(控释和速释的液体，含糖或无糖、含着色剂或无着 色剂、含酒精或无酒精制剂，包括可咀嚼的片剂)
ii.口服固体制剂(控释和速释的片剂、胶囊和胶囊型糖衣药片)
iii.静脉给药(注射剂，即时使用的和冻干粉)
iv.肌肉给药(注射剂，即时使用的和冻干粉)
v.皮下给药(注射剂，即时使用的和冻干粉)
vi.经皮给药(主要为药膏)
vii.鼻腔给药(喷雾，用于喷雾治疗的制剂)
viii.局部给药(乳剂、药膏)
ix.直肠给药(乳剂、药膏和栓剂)
x.阴道给药(乳剂、药膏和阴道栓剂)
xi.眼部给药(滴剂和药膏)
xii.口腔给药(可咀嚼的和即时可咀嚼的片剂)
本文讨论的许多药物，尤其是下述的片剂，以高度疏水并在很少量的 水存在时容易沉淀为特征，如在接触身体(例如胃液)时。因此尤其困难 的是提供例如口服剂型，其形式和味道是患者可以接受的，贮藏时稳定， 并可按常规给药以提供合适的和可控制病情的剂量。
这里表格所示的被计划采用的液体制剂，如用于口服给药的许多药 物，至今主要基于使用乙醇和油类或类似赋形剂作为载体介质。因此，市 场上提供的许多药物的饮用溶液采用乙醇和橄榄油或玉米油作为载体介 质，并与包括如乙醇和LABRIFIL和等效的赋形剂作为载体介质的溶剂系 统结合。例如，市场上提供的环孢霉素饮用溶液采用乙醇和橄榄油或玉米 油作为载体介质，结合表面活性剂Labroid。见例如美国专利号4,388,307。 然而，使用本领域中提议的饮用溶液和类似组合物还伴有许多困难。
此外，已知的油基系统的可口性是有问题的。尤其是，多种药物的已 知饮用溶液的味道是令人不愉快的。同一种适当调味饮品相混合的混合物 已经采用以使得常规治疗被完全接受，其中所述饮品在被摄入体内之前以 高稀释度加入药物制剂，如巧克力饮品制剂。采用油基系统还需要使用高 乙醇浓度，以至于这本身就固有地不受欢迎，尤其可预见当向儿童给药时。 此外，乙醇的挥发，如从胶囊中(已大量采用以解决所讨论的可口性的问 题或其它问题(例如，当打开时))，将导致药物沉淀的产生。例如，当 这种组合物以软明胶微囊剂的形式存在时，这个特定的困难使得这种微囊 剂产品在气密元件中封装成为必要，例如，气-密泡罩(blister)或铝-箔 泡罩。这致使产品笨重和生产更昂贵。此外，前述制剂的贮藏性质是很不 理想的。
对本文描述的大量药物，采用现有的口服给药系统达到的生物利用度 水平也是低的，并且在个体间、各个患者类型间，甚至同一个体在治疗过 程中不同时间均表现出很大的差异。文献报道表明，采用市场上出售的药 物饮用溶液的现有治疗方案，得到的平均绝对生物利用度只有大约 10-30％，并且在各个组间有显著的差异，如在肝(相对低生物利用度) 和骨髓(相对高生物利用度)移植接受者之间。受治疗者之间生物利用度 的差异报道从对一些患者的百分之一或百分之几，到对其他患者的90％ 或更多。如已经注意到的，经常观察到个体生物利用度随着时间的显著变 化。这样，对本文所述的许多药物，患者需要更均一和更高的生物利用度。
这种剂型的使用，其特征还在于所需患者定量给药可有很多的变化。 为了达到有效治疗，药物血液或血清水平必须在一个特定范围内。这个所 需的范围可以依据要治疗的特定病症而依次变化，如治疗是否阻止了特定 药物的一种或多种药理作用，以及当伴随着主要治疗时采用了可选的治 疗。由于常规剂型得到生物利用度有相当大变化，需要达到所需的血清水 平的每天剂量也将在不同个体间甚至对同一个体发生显著地变化。因此， 必须在定期和频繁的时间间隔内对接受药物治疗的患者的血液/血清水平 进行监控。对血液/血清水平的监控必须作为常规进行。这不可避免地消 耗时间和造成不便，并大大增加了治疗的总成本。
对本文描述的大量药物，采用现有的给药系统达到的血液/血清水平 也在峰值和谷值之间表现很大变化。就是说对每个患者，血液中有效药物 水平在各次单独剂量的给药之间都变化很大。
对本文描述的大量药物，尤其是β-内酰胺类抗生素、环孢霉素、头孢 菌素类、类固醇类、喹诺酮抗生素和环孢霉素，也需要提供用于注射的水 溶剂型。众所周知的是，对本文下述的大量药物，目前制剂中使用的 Cremaphore L_(CreL)是蓖麻油的聚乙氧基化衍生物，并且是有毒的赋形 剂。由于这种蓖麻油成分，已经出现了大量过敏反应。由于药物的低水溶 性，目前没有配方能让这种情况的许多药物以需要的浓度存在于水溶液 中。
采用现有的口服剂型除了存在这些非常明显的应用上的困难之外，还 被暗指产生了不期待发生的副作用。
在本领域中为了解决所述的各种问题已经提出了许多提议，包括固体 和液体的口服剂型。然而仍然存在的一个主要困难是下表所示的多种药物 在含水介质中固有的不溶性，因此阻止了所述剂型含有的药物保持在一个 能满足方便使用和所需的生物利用度的标准的充分高浓度，例如，能够从 胃部或肠内腔有效吸收并达到一致和适当的高的血液/血清水平。
关于这些药物的口服给药遇到的特殊困难，将不可避免地带来对使用 特定药物对相对较不严重或较不危险的疾病病症的治疗的限制。例如，以 环孢霉素作为测试药物，这方面困难的一个特殊领域是，采用环孢霉素治 疗自身免疫疾病和其它影响皮肤的病症，比如治疗特应性皮炎和银屑病， 和在本领域广泛提议的用于刺激毛发生长，如用于治疗衰老或疾病引起的 秃发症。
这样，尽管口服环孢霉素治疗表示这种药物对患有如银屑病的患者是 具有相当大潜在好处的，但是口服治疗带来副作用的风险阻止了这种药物 通常的使用。在本领域中为了应用环孢霉素已经提出了许多提议，例如， 描述了局部使用环孢霉素和大量局部释药系统。然而，局部应用的尝试还 不能提供任何确切有效的疗法。
然而，本发明克服了上述问题。更具体地，相对于药物的非前药形式， 本发明的前药显著地增加了它在水溶液中的溶解度，从而在以溶液施用时 不需要采用诸如乙醇或蓖麻油作为载体。而且，根据本发明，这些药物的 前药不表现出现有技术中制剂的副作用。进一步地说，已经发现，当下述 表格中的许多药物以根据本发明的前药形式给药时，增加了口服吸收，从 而显著地增强它的生物利用度和效能。
与氨基酸结合形成前药的优选药物列在以下的表格中，显示的好处列 在表格的倒数第二列。在表格中，检索表如下：
a)改善的味道和气味
b)期望的辛醇/水分配系数(即，水中溶解度)
c)在体外和体内改善的稳定性
d)血-脑屏障透过性
e)肝脏首过效应的消除
f)肠肝再循环的减少
g)肠外制剂的无痛注射
h)改善的生物利用度
i)增加吸收率
j)减少副作用
k)剂量成比例性
l)前药在作用位点的选择性水解
m)控释性质
n)靶向药物传递
o)降低毒性，从而增加治疗比率
p)减少剂量
q)改变代谢途径以在作用位点上释放更多药物
而且，表格表示了前药的效用。前药的效用与对应药物(没有连接 的氨基酸部分)的效用相同。效用描述于诸如《医师必备参考2004版》 (the Physicians Desk Reference，2004 edition)的文献中，其内容在此引入 作为参考。
   下述药物的氨基     酸前药   适用剂量   范围   优选剂量   范围   最优选剂量   范围 可以与药物反应形成 酯/酰胺/偶氮/酐的前 药的氨基酸   优选的氨基酸 最优选的 氨基酸 前药免疫 效力改善     作用     环孢霉素     优选剂型     口服片剂/胶囊     口服液体     静脉注射剂   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Ser，Nor，Arg， Phe，Trp，Hyp，Hsr， Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA， Cys，Dcy，Thr，和Sar或 任意两种氨基酸组成 的二肽，尤其是 AA-Gly，其中Gly是 连接于环孢霉素的间 隔物，而AA是以上 列举的氨基酸。 Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar或任 意两种氨基酸组 成的二肽，尤其是 AA-Gly，其中Gly 是连接于环孢霉 素的间隔物，而 AA是以上列举的 氨基酸。 Lys，Pro，， Gly和 Lys-Gly， Pro-Gly， Gly-Gly 的二肽 b，e，f，g，h， k，l，o，和p 预防器官排斥现 象，如肾、肝和心 脏异源移植，治疗 类风湿性关节炎和 干癣症(psoriosis)   5-1000mg   1-25mg/ml   10-250mg/5   ml   20-250mg   5-15mg/ml   25-100mg/5   ml   25-100mg   10mg/ml   50mg/5ml     洛匹那韦     优选剂型     口服片剂/胶囊     口服液体   所有剂量都以药物基础袁示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Ser，Nor，Arg， Phe，Trp，Hyp，Hsr， Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA， Cys，Dcy，Thr，和Sar  Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Lys，Pro， Gly，和 Ala b，h，j，k， 和o 治疗人类免疫缺陷 病毒(HIV)感染， 如获得性免疫功 能丧失综合征(艾 滋病，AIDS)   0.1-1mg   0.1-1mg/5ml   200-800mg   0.2-0.8g/5ml   400-500mg   400mg/5ml
头孢地尼 优选剂型 口服片剂/胶 囊 口服液体 静脉输液          所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Ser，Nor，Arg， Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car， Ort，Cav，Asn，Gln，Can， Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Lle，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser， Hyp， Tyr，和 Thr a，b，e，f， h，i，o，和 p 对于由流感嗜血杆菌，包括β- 内酰胺酶产生的菌株，如，副 流感嗜血杆菌(包括β-内酰胺 酶产生的菌株)和摩拉克菌 属(包括β-内酰胺酶产生的菌 株)，和化脓性链球菌；诸如 肺炎、支气管炎和鼻窦炎、咽 炎和扁桃体炎引起的疾病的 抗生素治疗 0.1-1mg 0.1-1mg/5ml 0.01-1mg/100 ml  0.2-0.5mg  0.2-0.5mg/5ml  20-500  mg/100ml  200-400mg  0.2-0.4mg/5  ml  50-150mg/l  00ml 齐留通 优选剂型 口服片剂/胶 囊 口服液体 所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Ser，Nor，Arg， Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car， Ort，Cav，Asn，Gln，Can， Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Gly， Lys， Sar， Ala， Pro b，h，i，j，k， o，p 治疗哮喘 200-1200mg 200-1200 mg/5ml  200-800mg  200-800  mg/5ml  300-400mg  200-400  mg/5ml 那非那韦 优选剂型 口服片剂/胶 囊 口服粉末 静脉制剂 所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Ser，Nor，Arg， Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car， Ort，Cav，Asn，Gln，Can， Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Gly， Lys， Sar， Aia， Pro b，h，i，j，k， o，p 治疗人类免疫缺陷病毒 (HIV)感染，如艾滋病 (AIDS) 0.05-1mg 10-250mg/gm 10-250mg/100 ml                  0.1-0.5mg  20-200mg/gm  20-200  mg/100ml  0.2-04mg  40-100  mg/gm  40-100  mg/100ml
  黄酮哌酯   优选剂型   口服片剂/   胶囊   口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Hyp， Ser， Tyr，和 Thr b，h，i，j，k， l，o，和p 治疗泌尿痉 挛     10-1000mg     10-1000     mg/5ml   20-500mg   20-500mg/5ml                  50-250mg     50-250     mg/5ml                 坎地沙坦   优选剂型   口服片剂/   胶囊   口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Hyp， Ser， Tyr，和 Thr b，c，e，f，h， i，j，k，l，o， p，q 治疗高血压     1-100mg     1-100     mg/5ml   2-75mg   2-75mg/5ml     4-50     4-50     mg/5ml   丙泊酚   优选剂型   静脉输液                   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Gly， Lys， Sar， Pro， Ala，和 Val b，c，d，g，h， j，k，l，m，n， o，p，q 使中枢神经 系统麻醉     1-25mg/ml   2.0-20mg/ml                         5-15mg/ml                     尼索地平   优选剂型   口服片剂/   胶囊   口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Gly， Lys， Ser，和 Hyp b，e，h，i，j， o 钙离子通道 阻滞剂，治疗 高血压     2-100mg     2-100     mg/5ml   2.5-75mg   2.5-75mg/5ml     5-50mg     5-50     mg/5ml
    氨氯地平     优选剂型     口服片剂/胶囊     口服液体   所有剂量都以药物基础表示   IV Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr,Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Gly，Lys， Ser，和 Hyp b，e，h，i，j， o 钙离子通 道阻滞剂， 治疗高血 压   0.1-20mg   0.1-20mg/5ml                 1-10mg                1-10mg/5ml                2.5-5   mg          2.5-5   mg/5   ml           环丙沙星     优选剂型     口服片剂/胶囊     口服液体     IV大块(无菌)   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Hyp，Ser， Thr，Gly，和 Lys a，b，c，g，h， i，j，k，o，p 抗生素；抑 制各种细 菌，如，绿 脓假单胞 菌，金黄色 葡萄球菌 或奇异变 形杆菌；治 疗角膜溃 疡、结膜 炎、急性外 耳炎   0.1-1.5mg   0.05-1mg/5m   l   2-25mg/ml               0.1-1.0m  g  0.08-1  mg/5ml  3-20mg/ml                0.2-0.8   mg   0.12-1   g/5ml   5-15   mg/ml               雷米普利     优选剂型     口服片剂/胶囊     口服液体   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln,Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr, Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Hyp，Ser， Thr，Gly，和 Lys j，o 治疗高血 压   0.1-20mg   0.1-20   mg/5ml  0.5-12mg  0.5-12  mg/5ml  1-10mg  1-10  mg/5ml
    群多普利     优选剂型     口服片剂/胶囊     口服液体                      所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser，Hyp， Thr，Gly 和Lys j，o 治疗高血 压     0.1-10mg     0.1-10     mg/5ml     0.5-7.5mg                     0.5-7.5     mg/5ml                       1-4mg                   1-4     mg/5ml                   福辛普利     优选剂型     口服片剂/胶囊     口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser，Hyp， Thr，Gly，和 Lys j，o 治疗高血压     1-100mg     1-100     mg/5ml     2-75mg     2-75     mg/5ml     5-50mg     5-50     mg/5ml     依那普利     优选剂型     口服片剂/胶囊     口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser，Hyp， Thr，Gly和 Lys  j，o 治疗高血压     0.5-100mg     0.5-100    mg/5ml                  1-50mg  1-50  mg/5ml                  2-25mg     2-25     mg/5ml                 贝那普利     优选剂型     口服片剂/胶囊     口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Orr， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Hyp，Ser， Thr，Gly，和 Lys  j，o 治疗高血压     1-100mg     1-100    mg/5ml                 2-75mg      2-75     mg/5ml                 2.5-50     mg     2.5-50    mg/5ml           
  培哚普利   优选剂型   口服片剂/胶囊   口服液体   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Hyp，Ser， Thr，Gly，和 Lys   j，o 治疗高血压   0.1-20mg   0.1-20mg/5ml     0.5-15     mg     0.5-15     mg/5ml   1-10mg   1-10   mg/5ml   莫昔普利   优选剂型   口服片剂/胶囊   口服液体 所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser，Hyp，Thr， Gly和Lys   j，o 治疗高血压   1-30mg   1-30mg/5ml     2-20mg                2-20     mg/5ml                 5-15mg                   5-15   mg/5ml               色甘酸钠   优选剂型   口服片剂/胶囊   口服液体   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser，Hyp，Thr， 和Pro   b，c，h，i，   j，k，l，n，   o，p，q 抑制肥大细胞 分泌组胺和白 三烯；治疗肥 大细胞增生 症、哮喘   10-200   mg   10-200   mg/5ml             20-100mg             20-100             mg/5ml   20-50   mg   20-50   mg/5ml
阿莫西林 优选剂型 口服片剂/胶囊* 口服液体 口服散剂 (*也可是咀嚼片)   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser， Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr， Car，Ort，Cav，Asn，Gln，Can， Tau，Djk，GABA，Cys，Dcy，Thr， 和Sar Lys，Leu，Ile， Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val， Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe， Trp，Gln，Asn， Cys和Ser， Hyp，Sar   Ser，Hyp，   Thr，Gly   和Lys  a，b，c，h， i，j，k，l，o， p 有效对抗导致耳、鼻、喉感染 的β-内酰胺酶阴性菌株，如， 链球菌、葡萄球菌或流感嗜血 杆菌的抗生素；治疗大肠杆 菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌 引起的生殖泌尿道感染，链 球菌、葡萄球菌或大肠杆菌 引起的皮肤感染，链球菌、葡 萄球菌、流感嗜血杆菌和淋病 导致的下呼吸道感染   0.1-1.5    mg               0.1-1.5   mg/5ml               0.1-0.7   5mg                0.2-1.2mg                     0.2-1.2    mg/5ml                   0.1-0.6mg     0.25-1mg                     0.25-1     mg/5ml                    0.125-0.5     mg 头孢呋辛 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser， Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr， Car，Ort，Cav，Asn，Gln，Can， Tau，Djk，GABA，Cys，Dcy，Thr， 和Sar Lys，Leu，Ile， Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val， Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe， Trp，Gln，Asn， Cys和Ser， Hyp，Sar   Hyp，Ser，   Thr，Gly，   和Lys b，c，e，f， h，i，j，k，o， p 抗生素；治疗链球菌 导致的咽炎/扁桃体炎， 链球菌、流感嗜血杆 菌、摩拉克菌属 (moraxella catarihalis)或链球菌 属导致的急性 bacterialotitis media， 大肠杆菌或肺炎克雷 白杆菌属导致的泌尿 道感染，葡萄球菌或链 球菌导致的淋病和皮 肤感染  10-100  0mg  10-100  0  mg/5ml                 50-750mg     50-750     mg/5ml                     100-600     mg                      100-600     mg/5ml                  
头孢他啶 优选剂型 用于静脉给药 的散剂 口服片剂/胶囊 口服液体 所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe， Trp，Hyp，Hsr，Car， Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy， Thr，和Sar Lys，Leu，Ile， Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val， Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe， Trp，Gln，Asn， Cys和Ser， Hyp，Sar Hyp ， Ser， Thr， Gly， 和 Lys a，b，c，g， h，i，j，k， l，o，p，q 抗生素，治疗下呼吸道感染，包括 假单胞菌、流感嗜血杆菌、克雷 白杆菌属、 肠杆菌属 (Enterbacter)、大肠杆菌、奇异 变形杆菌、葡萄球菌、链球菌引 起的肺炎；绿脓假单胞菌、克雷 白杆菌属、大肠杆菌、肠杆菌属 (Proteus enterbacter)、葡萄球菌、 链球菌引起的皮肤和皮肤组织感 染，绿脓假单胞菌、肠杆菌属 (enterbacter proteus)、克雷白杆 菌属、大肠杆菌引起的泌尿道感 染；假单胞菌、eruginosa、克雷白 杆菌属、肠杆菌属(Enterbacter)、 或葡萄球菌引起的骨头和关节感 染；妇科感染包括大肠杆菌引起 的子宫内膜炎、骨盘cellulits和由 大肠杆菌引起的女性生殖道感 染，腹内感染和中枢神经系统感 染，包括脑膜炎  0.1-5mg  0.1-1mg  0.1-2.5  mg/5ml  0.25-4mg  0.25-1mg  0.25-2  mg/5ml  0.5-2mg  0.5-1mg  0.5-1mg/5ml 头孢泊肟                优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体                    所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe， Trp，Hyp，Hsr，Car， Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy， Thr，和Sar Lys，Leu，Ile， Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val， Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe， Trp，Gln，Asn， Cys和Ser， Hyp，Sar Ser， Hyp ， Thr， Gly 和 Lys a，b，c，g， h，i，j，k， l，o，p，q 抗生素尤其对抗链球菌、流感嗜 血杆菌、粘膜炎莫拉菌；治疗急 性otis media、咽炎、扁桃体炎、 肺炎、支气管炎、淋病、和女性 直肠的感染  10-500mg  10-500mg/5ml   25-350mg   25-350   mg/5ml                 50-250   mg   50-250   mg/5ml             
阿托伐醌 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体 用于儿科                  所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Ser，Nor，Arg， Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car， Ort，Cav，Asn，Gln，Can， Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Lys， Gly， Sar， Ala， Pro和 Ser a，b，h，i，j，k， o，p 治疗疟原虫寄生物引起 的疟疾   50-1000   mg   以上/5ml   10-150   mg/5ml  100-500mg  以上/5ml  25-100mg/5ml  200-300  mg  以上/5  ml  50-75  mg/5ml 阿昔洛韦 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Ser，Nor，Arg， Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car， Ort，Cav，Asn，Gln，Can， Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Lys， Sar， Hyp Pro和 Ser b，c，h，i，j，k， o，p 治疗人巨细胞病毒 (HCMV)   50-1000mg   50-1000   mg/5ml                  100-750ml     100-750     mg/5ml                   150-500   mg   150-500   mg/5ml                 更昔洛韦 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体 静脉输液   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Ser，Nor，Arg， Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car， Ort，Cav，Asn，Gln，Can， Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Hyp， Ser， Thr， Gly， 和Lys b，c，e，f，h，i，j， k，o，p 治疗人巨细胞病毒 (HCMV)   0.1-1mg   0.1-1mg/5ml   10-200mg/ml                   0.2-0.8mg     0.2-0.8mg/5     ml     25-100     mg/ml                 0.2-0.6   mg   0.2-0.6   mg/5ml   30-60   mg/ml               
喷昔洛韦 优选剂型 口服液体 用于静脉的散 剂 局部用乳膏 口服片剂/胶囊 所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Ser，Nor，Arg， Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car， Ort，Cav，Asn，Gln，Can， Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Hyp， Ser， Thr， Gly， 和Lys b，c，e，f，h，i，j， k，o，p 治疗人巨细胞病毒 (HCMV) 10-1000mg/ ml 0.1-5％ 10-500mg   25-750   mg/ml   0.25-3％   20-300mg 50-500 mg/ml 0.5-2.5％ 25-250 mg 烟酸缓释剂 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体 所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Ser，Nor，Arg， Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car， Ort，Cav，Asn，Gln，Can， Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser， Hyp， Thr， Tyr， Gly和 Lys a，b，h，i，j，l， m，n，o，p，q 脂质控制 0.2-2mg 0.2-2 mg/5ml  0.25-1.5  mg             0.25-1  mg/5ml           0.5-1mg           0.5-1 mg/5ml            贝沙罗汀 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体 局部用凝胶剂 所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Ser，Nor，Arg， Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car， Ort，Cav，Asn，Gln，Can， Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser， Hyp， Thr， Gly， 和Lys b，c，h，i，j，k，l， o，p 治疗皮肤疾病，尤其是 那些需要视黄醇类X 受体活化的 10-500mg 以上/5ml 0.1-5％  25-250mg  以上/5ml  0.25-2.5％ 50-100 mg 以上 /5ml 0.5-1.5 ％
丙氧芬 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体  所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser， Hyp， Thr， Gly， 和 Lys a，b，c，h， i，j，k，l，o， p 治疗疼痛  20-400mg  20-400  mg/5ml                 25-250mg     25-250     mg/5ml                  30-150mg    30-150    mg/5ml                 双水杨酯 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体  所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Hyp， Ser， Thr， Gly， 和 Lys b，c，h，i，j， k，o，p 治疗炎症病症  0.2-2mg  0.2-2mg/5ml                      0.25-1.5mg     0.25-1.5     mg/5ml                 0.3-1mg    0.3-1mg/5ml                   扑热息痛 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体 所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Hyp， Ser， Sar， Gly， 和 Lys a，b，c，e， h，i，j，k，o， p 治疗疼痛或发热  20-1000mg  20-1000  mg/5ml                50-800mg     50-800     mg/5ml                    100-600mg    100-600    mg/5ml               布洛芬              优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体  所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser， Hyp， Thr， Tyr， Gly 和 Lys a，b，h，i，j， l，m，n，o， p，q 治疗疼痛、发热或 炎症  20-1000mg  20-1000  mg/5ml                 50-800mg     50-800     mg/5ml                100-600mg    100-600    mg/5ml                
洛伐他汀 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体                    所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Ser，Nor，Arg， Phe，Trp，Hyp，Hsr， Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA， Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser， Hyp， Thr， Gly， 和 Lys b，c，e，f， h，i，j，k， l，o，p 降低胆固醇浓度；抑制 羟甲基戊二酸单酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶  1-100mg  1-100mg/5ml  2-80mg  2-80  mg/5ml  5-50mg  5-50mg/5ml 斯伐他汀 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体  所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Ser，Nor，Arg， Phe，Trp，Hyp，Hsr， Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA， Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser， Hyp， Thr， Gly， 和 Lys b，c，e，f， h，i，j，k， l，o，p 降低胆固醇浓度；抑制 羟甲基戊二酸单酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶  1-200mg  1-200mg/5ml                 2-150mg                2-150  mg/5ml              2.5-100mg                2.5-100  mg/5ml              阿托伐他汀 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体  所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Ser，Nor，Arg， Phe，Trp，Hyp，Hsr， Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA， Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser， Hyp， Thr， Gly， 和 Lys b，c，e，f， h，i，j，k， l，o，p 降低胆固醇 (chlolesterol)浓度；抑 制羟甲基戊二酸单酰辅 酶A(HMG-CoA)还 原酶  1-250mg  1-250mg/5ml                     2-125mg                  2-125     mg/5ml                    5-100mg              5-100mg/5ml               普伐他汀 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体  所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Ser，Nor，Arg， Phe，Trp，Hyp，Hsr， Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA， Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser， Hyp， Thr， Gly， 和 Lys b，c，e，f， h，i，j，k， l，o，p 降低胆固醇 (chlolesterol)浓度；羟 甲基戊二酸单酰辅酶A (抑制HMG-CoA)还原 酶  1-250mg  1-250mg/5ml                    2-125mg                  2-125     mg/5ml                  5-75mg                  5-75mg/5ml                
氟伐他汀 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser，Hyp， Thr，Tyr， Gly和 Lys b，c，e，f， h，i，j，k， l，o，p 降低胆固醇(chlolesterol) 浓度； 抑制羟甲基戊二酸单酰辅 酶A(HMG-CoA)还原 酶     1-250mg     1-250     mg/5ml                   2-125mg     2-125     mg/5ml                         5-75mg     5-75     mg/5ml                   纳多洛尔 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Lys，Gly， Sar，Ser， 和Pro b，h，i，j， k，l，o，p 治疗心绞痛和高血压；β-肾 上腺素受体拮抗剂     1-250mg     1-250     mg/5ml                    5-225mg     5-225     mg/5ml                  10-200     mg     10-200     mg/5ml                 缬沙坦 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Hyp，Ser， Thr，Lys， Gly和 Sar b，f，i，j， k，l，o，p 治疗高血压，血管紧张素 II拮抗剂     10-500     mg     10-500     mg/5ml                      25-250     mg     25-250     mg/5ml                       50-200     mg     50-200     mg/5ml                   哌醋甲酯 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体 所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Lys，Gly， Hyp， Sar，和 Ser a，b，c，h， j，k，l，o， p 治疗注意力缺陷障碍和发 作性睡眠     1-50mg     1-50     mg/5ml                     2-40mg     2-40     mg/5ml                     2.5-25mg    2.5-25    mg/5ml              
  ———————  ————   ———— ————   曲伐沙星   优选剂型   口服片剂/胶囊   口服液体     所有剂量都以药物基础表示   Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，   Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr，   Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，   Hyp，Hsr，Car，Ort，Cav，   Asn，Gln，Can，Tau，Djk，   GABA，Cys，Dcy，Thr，和   Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His， Tyr，Thr，Arg，Phe， Trp，Gln，Asn，Cys 和Ser，Hyp，Sar Lys，Gly， Ser，Pro， Hyp和 Thr a，b，e，h， j，k，o，p   抗生素；抑制诸如大   肠杆菌、绿脓假单胞   菌、流感嗜血杆菌、链   球菌、克雷白杆菌属、   葡萄球菌、肺炎支原   体、消化链球菌属，普   雷沃菌属的细菌；治   疗肺炎和手术后感染；   治疗诸如子宫肌内膜   炎、子宫旁组织炎、流   产感染和产后感染的   妇科和骨盆感染；治   疗诸如糖尿病性足部   感染的皮肤感染     10-500mg     10-500     mg/5ml   50-300mg   50-300   mg/5ml   80-250   mg   80-250   mg/5ml   5-AS*   优选剂型   口服片剂/胶囊   口服液体   (*5-氨基水杨  酸)                 所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp， Hyp，Hsr，Car，Ort，Cav， Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和 Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His， Tyr，Thr，Arg，Phe， Trp，Gln，Asn，Cys 和Ser，Hyp，Sar Glu，Gly， Tyr和Lys b，c，i，j，l， m，n，o，p， q   治疗结核病     1-200mg                1-200     mg/5ml                    5-150mg     5-150     mg/5ml                   10-125     mg     10-125     mg/5ml                 甲基泼尼松龙优   选剂型   肌肉注射剂   局部用乳膏     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp， Hyp，Hsr，Car，Ort，Cav， Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和 Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Lys，Gly， Pro， Sar和Ser b，c，g，j，l， m，n，o，p， q   治疗炎症，尤其是那些   因感染、组织创伤、过   敏症(变态反应)和自   身免疫疾病而导致的     2-200     mg/ml     0.001-5％     5-150     mg/ml     0.01-2.5％     10-100     mg/ml     0.1-2％
甲羟孕酮 优选剂型 肌肉注射   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Lys，Gly， Pro， Sar和 Ser b，c，g，j，l， m，n，o，p， q 提供避孕   1mg-4   mg/ml    10mg-2m    g/ml   40mg-1mg/ml 雌莫司汀 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Orr，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Gly，Lys， Pro，Ala， Sar和 Val b，c，h，i，j， k，l，o，p 治疗癌症尤其是治 疗转移的或累进 (增长)的前列腺 癌   10-500   mg               10-500   mg/5ml                   25-250     mg     25-250     mg/5ml                 50-200mg                   50-200mg/5ml                   米格列醇 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Lys，Gly， Sar，Pro， 和Ser b，c，i，j，n， q 治疗2型糖尿病   1-250mg               1-250   mg/5ml                      2-150mg     2-150     mg/5ml                 10-125mg                 10-125mg/5ml               甲氟喹 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体                       所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser， Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr， Car，Ort，Cav，Asn，Gln，Can， Tau，Djk，GABA，Cys，Dcy，Thr， 和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Lys，Gly， Sar，Pro， Val，Ala a，b，c，h， i，j，k，l，o， p，q 治疗疟疾   10-500mg                  10-500   mg/5ml                  100-400   mg   25-400   mg/5ml                    150-300mg                 150-300   mg/5ml               
达那唑 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor，Arg，Phe， Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort，Cav，Asn， Gln，Can，Tau，Djk，GABA，Cys，Dcy， Thr，和Sar   Lys，Leu，Ile，Gly，   Asp，Glu，Met，Ala，   Val，Pro，His，Tyr，   Thr，Arg，Phe，Trp，   Gln，Asn，Cys和   Ser，Hyp，Sar   Hyp，Pro，   Ala，Val，   Ser和Thr   a，b，c，e，   f，g，h，i，j，   k，l，n，o，   p，q 治疗子宫内膜异 位症和 fibrostatic乳腺疾 病     2-500mg     2-500     mg/5ml                     10-350     mg                    10-350     mg/5ml                  25-250   mg                25-250   mg/5ml                  依普罗沙坦 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor，Arg，Phe， Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort，Cav，Asn， Gln，Can，Tau，Djk，GABA，Cys，Dcy， Thr，和Sar   Lys，Leu，Ile，Gly，   Asp，Glu，Met，Ala，   Val，Pro，His，Tyr，   Thr，Arg，Phe，Trp，   Gln，Asn，Cys和   Ser，Hyp，Sar   Ser，Hyp，   Thr，Lys，   Gly 和   Val   b，c，h，i，j，   k，l，o，p 血管紧张素转换 酶抑制剂，治疗高 血压     0.1-1mg     0.1-1     mg/5ml                      200-800     mg                200-800     mg/5ml                   300-75   0mg               300-75   0   mg/5ml             双丙戊酸钠 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor，Arg，Phe， Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort，Cav，Asn， Gln，Can，Tau，Djk，GABA，Cys，Dcy， Thr，和Sar   Lys，Leu，Ile，Gly，   Asp，Glu，Met，Ala，   Val，Pro，His，Tyr，   Thr，Arg，Phe，Trp，   Gln，Asn，Cys和   Ser，Hyp，Sar   Ser，Hyp，   Thr，Lys，   Gly，和   Val   a，b，c，f，   h，i，j，k，l，   o，p 治疗癫痫症     50-800     mg     50-800     mg/5ml                   75-750     mg                    75-750     mg/5ml                  100-60   0mg                 100-60   mg/5ml               非诺贝特 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体                      所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor，Arg，Phe， Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort，Cav，Asn， Gln，Can，Tau，Djk，GABA，Cys，Dcy， Thr，和Sar   Lys，Leu，Ile，Gly，   Asp，Glu，Met，Ala，   Val，Pro，His，Tyr，   Thr，Arg，Phe，Trp，   Gln，Asn，Cys和   Ser，Hyp，Sar   Ser，Hyp，   Thr，Lys，   Gly，和   Ala   b，c，h，i，j，   k，l，o，p，q 治疗高胆固醇血 症     10-800     mg     10-800     mg/5ml                      20-750     mg                20-750     mg/5ml                 100-60   0mg   100-60   0   mg/5ml            
加巴喷丁 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor，Arg，Phe， Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort，Cav，Asn， Gln，Can，Tau，Djk，GABA，Cys，Dcy， Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar 环状衍生 物和Tyr b，c，d，e， f，h，i，j，k， l， n，o，p，p 治疗抽搐     10-800     mg     10-800     mg/5ml  25-750  mg  25-750  mg/5ml  50-500  mg  50-500  mg/5ml 兰索拉唑 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor，Arg，Phe， Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort，Cav，Asn， Gln，Can，Tau，Djk，GABA，Cys，Dcy， Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Gly，Lys， Pro，Sar， Ser和 Val b，e，f，h，i， j，k，l，o，p 通过抑制胃壁细胞 表面的H+-K+-ATP 酶(质子泵)系统的 分泌来抑制胃酸分 泌；治疗胃酸过多 症     1-60mg                  1-6     mg/5ml                 2-50mg               2-50  mg/5ml  10-40  mg  10-40  mg/5ml                   奥美拉唑 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor，Arg，Phe， Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort，Cav，Asn， Gln，Can，Tau，Djk，GABA，Cys，Dcy， Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Lys，Gly， Val，Pro 和Sar b，e，f，h，i， j，k，l，o，p 通过抑制胃壁细 胞表面的 H+-K+-ATP酶(质 子泵)系统的分泌 来抑制胃酸分泌； 治疗胃酸过多症     1-200mg                  1-200     mg/5ml                 2-100  mg             2-100  mg/5ml                   5-60   mg   5-60   mg/5ml             甲地孕酮 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor，Arg，Phe， Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort，Cav，Asn， Gln，Can，Tau，Djk，GABA，Cys，Dcy， Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Gly，Lys， Sar，Pro， Ser和 Ala b，c，h，i，j， k，l，n，o，p 治疗厌食症；促进 厌食症患者和艾 滋病人的食欲     2-100     mg              2-100     mg/5ml               4-80mg              4-80  mg/5ml                  20-60   mg   20-60   mg/5ml               
二甲双胍 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体                   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Asp，Glu， Lys及 Azo的 二聚物 o，p 治疗高血糖症；促 进胰岛素向细胞 转运葡萄糖    0.2-3mg                 0.2-1    mg/5ml                     0.25-1.5mg     0.25-1.5     mg/5ml                      0.5-1mg                     0.5-1     mg/5ml                他扎罗汀 优选剂型 局部用凝胶剂                    所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser，Hyp， Thr，Lys， 和 Gly B，c，h，l， j，k，l，o，p 治疗主要由病原 微生物、过敏症和 炎症引起的银屑 病和痤疮    0.01-0.3％     0.02-0.25％     0.025-0.1     25％ 舒马普坦 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体 肌肉注射剂    所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Lys，Gly， Ala，Pro， Sar和 Val b，c，d，g， h，i，j，k，l， n，o，p，q 5-羟色胺亚型受 体激动剂，治疗偏 头痛    5-250mg                 5-250    mg/5ml                     1-36mg/ml                     10-200mg                     10-200     mg/5ml                      2-24mg/ml                   20-125     mg     20-125     mg/5ml     4-20     mg/ml                那拉曲坦 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体    所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car， Ort，Cav，Asn，Gln，Can，Tau， Djk，GABA，Cys，Dcy，Thr，和 Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Lys，Gly， Sar，Val， Ala，和 Pro b，h，i，j，k， l，o，p 5-羟色胺亚型受 体激动剂，治疗偏 头痛    0.1-10mg                  0.1-10    mg/5ml                   0.25-5mg                  0.25-5     mg/5ml                      0.5-4mg     0.5-4     mg/5ml                   
佐米曲坦 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Lys，Gly， Sar，Val， Ala，和 Pro b，h，i，j， k，l，o，p 5-羟色胺亚型受体 激动剂，治疗偏头 痛     0.1-12mg                  1-12     mg/5ml                       0.5-10mg     0.5-10     mg/5ml                    1-7.5 mg                   1-7.5     mg/5ml                阿司匹林 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体                   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser， Hyp， Thr，Lys， Gly，和 Ala a，b，c，e， f，g，h，j， k，l，m， n，o，p，q 解热剂，抗炎剂， 止痛剂，血栓溶解 剂；治疗体温过高、 心肌梗塞和血栓溶 解     10-1000     mg               10-1000     mg/ml                 20-800     mg     20-800     mg/ml                     25-600mg                 25-600     mg/ml                奥美沙坦 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser， Hyp， Thr，Lys， Gly，和 Ala b，h，i， j，k，l，o， p 血管紧张素转换酶 抑制剂，治疗高血压     1-100mg     1-100     mg/5ml    2-80mg    2-80    mg/5ml     4-50mg     4-50     mg/5ml 西罗莫司 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体 肌肉注射剂     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu， Met，Ala，Val，Pro，His，Tyr， Ser，Nor，Arg，Phe，Trp，Hyp， Hsr，Car，Ort，Cav，Asn，Gln， Can，Tau，Djk，GABA，Cys， Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser， Hyp， Thr，Lys， Gly，和 Ala b，h，i， j，k，l，o， p 用于进行外科移植 手术病人的免疫抑 制剂；抗生素；治 疗白癜风、牛皮癣、 痤疮     0.1-20mg                  0.1-20     mg/5ml                   0.5-10gm    0.5-10    mg/5ml                     1-8mg                 1-8     mg/5ml              
他克莫司 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体 静脉输液   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Thr，Arg，Phe， Trp，Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar   Lys，   Gly，   Ala，   Thr，   Sar和   Pro   b，c，g，h，i，   j，k，l，o，p 用于进行外科移植 手术病人的免疫抑 制剂；抗生素；治 疗白癜风、牛皮癣、 痤疮   0.1-20mg                  以上/5ml                 1-20   mg/ml                           0.2-15   mg   以上   /5ml   2-15   mg/ml              0.25-10   mg              以上/5ml                 2.5-8   mg/ml                       吡美莫司 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体 软膏霜剂   所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Thr，Arg，Phe， Trp，Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar   Lys，   Gly，   Ala，   Thr，   Sar和   Pro   b，c，g，h，i，   j，k，l，o，p 用于进行外科移植 手术病人的免疫抑 制剂；抗生素；治 疗白癜风、牛皮癣、 痤疮   0.1-20mg                  以上/5ml                   0.01-   10％                           0.2-15   mg   以上   /5ml   0.1-5％                 0.25-10   mg               以上/5ml               0.5-2％                        氯吡格雷 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体   所有剂量都以药物基础表示                                20-125mg 20-125mg/5ml             25-100mg 25-100mg/5ml                  Ser，   Hyp，   Thr，   Lys，   Ala，和   Gly   b，c，h，i，j，   k，l，m，o，p，   q 治疗心肌感染   10-250   mg            10-250   mg/5ml                20-125   mg   20-125   mg/5ml               25-100   mg                25-100   mg/5ml                 两性霉素B   优选剂型   静脉注射剂   局部用乳膏                  所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly，Asp， Glu，Met，Ala，Val，Pro， His，Tyr，Thr，Arg，Phe， Trp，Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar   Ser，   Hyp，   Thr，   Lys，   Ala，   和Gly   b，c，g，i，j，   l，m，n，o，p，   q 针对真菌，尤其是那 些作用在细胞膜上 并改变细胞通透性 的   0.5-20   mg/kg/   day   0.01-1   0％              1-15   mg/kg/d   ay   0.1-5％               2-10   mg/kg/day   0.5-2％             
替诺福韦 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体  所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Thr，Arg， Phe，Trp，Gln，Asn，Cys和Ser， Hyp，Sar Lys，Gly， Ala，Pro， Ser和 Sar b，c，h， i，j，k，l， o，p 人类免疫缺陷病 毒(HIV)抑制剂， 治疗艾滋病感染  10-900  mg  10-900  mg/5ml  50-750  mg  50-750  mg/5ml  100-500  mg  100-500  mg/5ml 乌诺前列酮 优选剂型 滴眼液  所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met ， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Thr，Arg， Phe，Trp，Gln，Asn，Cys和Ser， Hyp，Sar Ser，Hyp， Thr，Tyr， Pro，和 Lys b，c，h， i，j，k，l， n，o，p， q 治疗主要是衰老 引起的青光眼；降 低眼内压  0.01-1  ％                  0.05-0.5     ％                 0.01-0.2  5％             氟维司群 优选剂型 肌肉注射剂  所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Thr，Arg， Phe，Trp，Gln，Asn，Cys和Ser， Hyp，Sar Gly，Lys， Pro，Ala， Val和 Sar B，c，g， j，l，o，p 治疗癌症，尤其是 乳腺癌  2-1250  mg/5m  l              10-1000     mg/5ml                   20-500   mg/5ml               头孢托仑 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体  所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Thr，Arg， Phe，Trp，Gln，Asn，Cys和Ser， Hyp，Sar Ser，Hyp， Thr，Gly， Lys和 Ala b，c，h， i，j，k，l， o，p 抗生素，尤其是抑 制流感嗜血杆菌、 副流感嗜血杆菌、 链球菌、粘膜炎莫 拉菌；治疗支气管 炎、咽炎、扁桃体 炎、皮肤感染  20-500mg              20-500  mg/5m                100-400   mg             100-400   mg/5ml                150-   300   mg               150-   300   mg/   5ml            
依法韦仑 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体                 所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Gly， Lys， Pro， Ala， Sar，和 Val b，c，h，i，j，k， l，o，p 1型人类免疫缺陷病 毒(HIV-1)的特异 性、非核苷类逆转录 酶抑制剂；治疗艾滋 病感染     0.2-1.2mg     0.2-1.2     mg/5ml                  300-800     mg                   300-800     mg/5ml                       400-750     mg                   400-750     mg/5ml               依普利酮 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dc y，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met，Ala， Val，Pro，His，Tyr， Thr，Arg，Phe，Trp， Gln，Asn，Cys和 Ser，Hyp，Sar Ser， Hyp， Thr， Lys， Gly和 Val b，c，h，i，j，k， l，o，p 治疗高血压，阻遏醛 固酮与盐皮质激素受 体的结合 曲前列尼尔 优选剂型 口服片剂/胶囊 皮下输液     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His， Tyr，Thr，Arg，Phe， Trp，Gln，Asn，Cys 和Ser，Hyp，Sar Gly， Lys， Val， Hyp， Thr和 Ser b，c，g，h，i，j， k，l，o，p 抑制血小板聚集和全 身及肺血管床的血管 舒张，治疗与心血管 相关疾病     0.1-100     mg/ml     10-1000     mg              0.2-50mg/ml                   20-800mg                       0.5-20   mg/ml   25-50   0mg             阿德福韦 优选剂型 口服片剂/胶囊 口服液体     所有剂量都以药物基础表示 Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His，Tyr，Ser，Nor， Arg，Phe，Trp，Hyp，Hsr，Car，Ort， Cav，Asn，Gln，Can，Tau，Djk， GABA，Cys，Dcy，Thr，和Sar Lys，Leu，Ile，Gly， Lys，Leu，Ile，Gly， Asp，Glu，Met， Ala，Val，Pro，His， Tyr，Thr，Arg，Phe， Trp，Gln，Asn，Cys 和Ser，Hyp，Sar Gly， Lys， Gly， Val， Ser， Hyp， 和Pro b，c，h，i，j，k， b，c，h，i，j，k， l，o，p 1型人类免疫缺陷病 人类免疫缺陷病毒 (HIV)逆转录酶抑 制剂；治疗HIV感 染和艾滋病(AIDS)     1-100mg     1-100     mg/5ml               依法韦仑   2-50mg              2-50mg/5ml                  所有剂量都以药物基础表示   5-20   mg   5-20   mg/5   ml             Lys，Leu，Ile，Gly，Asp，Glu，Met，
以下非限制性的实施例进一步说明本发明：
所选药物的各种氨基酸衍生物的合成
I.丙泊酚衍生物
丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚)是一种低分子量的酚，其广泛用作中枢神 经系统麻醉剂，并具有镇静和催眠的活性。它由静脉内给药以诱导并维持哺 乳动物的麻醉和/或镇静。丙泊酚的主要优点是能够迅速诱导麻醉、副作用 小，而且一旦停药，病人很快苏醒而没有延长的镇静作用。

丙泊酚已经表现出具有大量的治疗应用，所述的治疗应用是各不相同并 有些令人惊讶的。例如，它已经表现是有效的抗氧化剂、止吐剂、止痒剂、 抗癫痫药、抗炎药，甚至似乎具有抗癌的特性。
作用机制：
丙泊酚的作用机制已被广泛研究。它的中枢神经系统麻醉活性表现为与 它对GABA受体的一个特异亚类的高亲和力相关(Collins G.G.S.，1988，Br.J. Pharmacology.542，225-232)。然而，大脑中有大量不同受体都是丙泊酚的底 物，所以它具有多种活性。
丙泊酚作为抗氧化剂也具有重要的生物学效应。由于其广义的活性，丙 泊酚理论上对治疗大量炎症过程是有用的，这些炎症过程中氧化作用是一个 重要的因素。例如，介导前列腺素合成的环氧合酶导致炎症。通过抑制呼吸 道中的氧化作用，能够使用丙泊酚治疗误吸入酸、成人/儿童呼吸窘迫综合 征、气道梗阻病、哮喘、癌症和大量其它类似的病理学疾病。
因为氧化组织损伤是常常发生的，已经建议将丙泊酚用在治疗帕金森病 (Parkinson’s disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)、弗里德赖希病 (Friedrich’s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease)、多发性硬化 症、肌萎缩侧索硬化、脊索损伤、和各种其它的神经变性疾病。
丙泊酚目前在美国市场上有售，作为静脉注射乳剂由Astra Zenaca以商 标名Diprivan_出售。它是市场上最广泛使用的短效中枢神经系统麻醉剂之 一。丙泊酚在无热原无菌乳剂中的浓度为10mg/mL，配方中含有大豆油、 甘油、卵磷脂、依地酸二钠和氢氧化钠。
丙泊酚的一个显著缺点是它在水中完全不可溶。即使在10mg/mL的低 浓度时，药物在室温下会从水溶液中沉淀。因此，这种制剂的制造商使用格 外复杂和有毒的乳化剂，用特别的方法来把这种产物乳化在水中。例如，静 脉内制剂的制造商使用卵磷脂、Cremaphor L_、蓖麻油、和其它类似的乳化 剂。
然而，使用这种乳化剂会带来很多问题。众所周知的是，Cremaphor L_ 的各种类型的乳化剂会促成过敏反应。一些患者已经表现出对卵磷脂和蓖麻 油产生过敏性休克。此外，维持丙泊酚在这些乳剂中的稳定性是暂时且更昂 贵的。而且，卵磷脂和蓖麻油的存在使得乳剂易于生长微生物。还可能的是 可以把丙泊酚与环糊精络合使它溶解于水中，但是环糊精还没有被FDA批 准用于静脉注射治疗。
至今，还没有人制造出丙泊酚的安全的前药。英国专利1,102,011和 1,160,468以及美国专利3,389,138描述了各种氨基酸的酚酯类，其中丙泊酚 被连接至许多侧链上，当在体内释放时这些支链会产生毒性作用。
美国专利US6,451,854描述了许多α-氨基醋酸酯取代的丙泊酚，其中丙 泊酚和所述侧链由许多不同化学基团取代。所有这些丙泊酚的N，N-二取代 的甘氨酸酯并没有表示为无毒的，并且其中描述的许多化合物是丙泊酚的 衍生物。因此，当在体内释放时，酶把酯裂解之后，释放的许多活性药物 不是丙泊酚，并且因此没有它们的任何毒性资料，它们完全是新的分子， 在人体中的治疗效力未知。
在另一个关于麻醉剂丙泊酚的氨基酸酯类的水溶性盐类的公开文件中 (Int.J.Pharmaceutics，175[2]：195-204，1998)中，作者合成了丙泊酚的许多 水溶衍生物。然而，当这些前药由酯酶裂解时，具有完全未知毒性的取代的 非天然氨基酸被释放到体内。
直到现在市场上还没有能释放没有有害的副作用的丙泊酚的药物制剂 出售。然而，本发明生成了丙泊酚的许多水溶的、无毒的衍生物，其适于在 体内释放丙泊酚而没有任何有害的副作用，而且不需要有毒和昂贵的添加 剂、增溶剂和乳化剂。
因此，在一个方面，本发明涉及丙泊酚的一类前药。该前药含有氨基酸 的羧基，该羧基被酯化到存在于丙泊酚分子上的游离羟基上。
更具体地，本发明的一个方面涉及下式化合物或其药学上可接受的盐

其中AA是一种氨基酸，AA的羧基与丙泊酚的羟基反应。    
在另一个方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的上 述各种丙泊酚前药和其药物载体。
在另一实施方案中，本发明涉及一种需要使用丙泊酚治疗的患者的治疗 方法，该方法包括向所述病人给有效量的丙泊酚。
在又一个实施方案中，本发明涉及一种增加丙泊酚在水溶液中溶解度的 方法，其包括使丙泊酚的羟基官能团发生反应并分离其产物。
在更进一步的实施方案中，本发明涉及一种方法，其充分地并以治疗学 上有效的方式，当向患者给药时减轻或消除目前含有有毒赋形剂(exepients) 的制剂的潜在的毒副作用，所述方法包括使丙泊酚分子的羟基官能团与所选 的氨基酸的羧基官能团分别发生反应以形成酯共价键，分离其产物，和向患 者施用所述产物。
本发明显示，当未取代的自然存在的氨基酸与丙泊酚酯化时，所得到的 前药是高度水溶的(水中＞200mg/L)，在体内裂解后释放无毒的氨基酸，并且 不需要有毒的乳化剂、添加剂和其它赋形剂(exepients)。
此外，已经显示出本发明也生成药物，所述药物是本发明的丙泊酚的前 药，是高效的中枢神经系统麻醉药。因此目前的氨基酸前药是有效的中枢神 经系统麻醉药，无论是否释放活性母体药物。
本发明的氨基酸酯室温下在水中的溶解度至少是丙泊酚的10倍。尤其 是丙泊酚的甘氨酸酯、脯氨酸酯和赖氨酸酯溶解度范围大于100mg/mL，对 赖氨酸的情况高于250mg/mL。
由于负责抗氧化活性的酚基被阻滞了，本发明的前药不被认为表现任何 抗氧化活性；然而，本发明人已经发现，丙泊酚的前药无论是否释放丙泊酚 都是有效的麻醉剂。当在体内给药时，所描述的丙泊酚前药释放丙泊酚，并 且所得到的药物保持所述前药的药理学和抗氧化特性。
本发明的丙泊酚的前药清楚地提供了超过丙泊酚的许多优点，例如，从 这些前药分解的所有侧链都是自然存在的必需氨基酸，因此是无毒的。这带 来高的治疗指数。第二，所有这些前药在体内都易于裂解以释放丙泊酚。而 且，由于这些前药的高水溶性，通过使用无菌冻干粉在静脉给药前就地形成 溶液，或者提供用于注射的载药注射器或瓶装输液，它们可以容易地给药。 氨基酸酯比丙泊酚更加稳定，因为丙泊酚的OH基团被阻滞而不能氧化了。 这样本发明的丙泊酚前药比丙泊酚本身更有效，而且没有目前市售制剂带有 的毒性和其它药学问题。
本发明的丙泊酚前药具有抗炎症、抗氧化、抗癌、抗惊厥、镇吐和止痒 的特性。
本发明的丙泊酚前药对治疗通常使用丙泊酚治疗的疾病或病症是有效 的。本文公开的前药在体内转化以释放活性化合物，并通过减轻或消除其伴 随的生物药剂学和药代动力学屏障来有利于丙泊酚的治疗。然而应该指出的 是，这些前药本身在哺乳动物体内没有释放任何活性药物时就具有足够的活 性。因为前药在水中比丙泊酚更易溶，所以它不需要带有载体赋形剂，诸如 可能有毒或产生有害的副作用的乙醇或蓖麻油。而且，含有丙泊酚前药的口 服制剂被吸收进血液中并且是相当有效的。
这样，本发明的前药通过消除现有药物的生物药剂学和药代动力学屏障 而有利于治疗。
而且，使用市售易得的试剂，这些前药能够容易地以高产率合成。
概述：
合成丙泊酚的甘氨酸酯、L-脯氨酸酯、L-赖氨酸酯的步骤如下所述。然 而，这些是范例，丙泊酚的任何氨基酸前药都可以使用以下方法制备。完整 的步骤和分析数据见实验部分。一般而言，如以下图解所示，在存在催化量 的4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP)时，丙泊酚(10g)与N-Boc保护的氨基酸(1 个当量)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)反应。EDC 由水萃取而除去。经硫酸钠干燥后过滤、粗制的丙泊酚的受保护的氨基酸酯 经浓缩后由闪蒸色谱法纯化，生成50-60％收率的受保护的酯。随后室温下， 在盐酸(气)饱和的乙醚中搅拌受保护的酯类而除去保护基团。脱保护步骤 的产率通常是60-95％。在过滤和干燥处理丙泊酚的甘氨酸酯和L-脯氨酸酯 的盐酸盐后，不需要进一步纯化。L-赖氨酸丙泊酚酯盐酸盐由乙醇结晶一次 以除去痕量的单保护的L-赖氨酸丙泊酚酯。
合成顺序：
1.SPI0010

2.SPI0011

3.SPI0013

图解
丙泊酚的甘氨酸酯、L-脯氨酸酯和L-赖氨酸酯的合成：a)EDC，DMAP， CH2Cl2；b)HCl(g)，Et2O。
实验部分：
SPI0010、SPI0011和SPI0013的合成是批量进行的。通常先进行小规 模的实验随后较大地批量进行。实验部分中提到的试剂为市售最高可得纯 度，购自Aldrich、Aeros、或Bachem，除了溶剂是购自Fisher Scientific或 Mallinkrodt。
1)SPI0010
将丙泊酚(9.98g，55.97毫摩尔)在室温下氩气氛中溶于二氯甲烷(200 mL)。加入N-叔丁氧基羰基甘氨酸(11.2g，63.91毫摩尔)和1-(3-二甲氨基丙 基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，11.1g，57.9毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基) 吡啶(DMAP，1.5g，12.27毫摩尔)。在室温下氩氛中搅拌21小时后，加入水 (200mL)并分层。二氯甲烷层再用水(200mL)洗涤并加入硫酸钠(5g)干燥1 小时。过滤并在减压情况下浓缩后，以闪蒸色谱法在硅胶(250g)上纯化剩余 的油，用己烷/醋酸乙酯(10∶1)洗脱。本步骤生成为白色固体的受保护的 N-BOC保护的丙泊酚的甘氨酸酯(11.34g，60％产率)。

叔丁氧基甲酰氨基乙酸-2，6-二异丙基苯基酯：
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ＝7.25-7.13(m，3H)，5.18(br s，1H)，4.22(d， 2H，J＝5.7Hz)，2.89(m，2H)，1.46(s，9H)，1.18(d，12H，J＝6.9Hz)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝169.35，155.75，145.22，140.35，126.90， 124.14，80.32，42.66，28.54，27.79，23.57。
丙泊酚-Boc-甘氨酸酯(11.28g，33.6毫摩尔)在室温下溶于无水乙醚(200 mL)。搅拌45分钟同时向溶液中通入盐酸(气)。在室温下氩气氛中混合 物被搅拌48小时。48小时后加入己烷(200mL)并过滤沉淀物。白色固体在 88℃高真空下干燥5小时。本实验生成作为白色固体的SPI0010(8.73g， 95％产率，经HPLC分析的纯度为99.9％)。

氨基-乙酸的2，6-二异丙基苯基酯盐酸盐：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.77(br s，3H)，7.20-7.08(m，3H)，4.14(m， 2H)，2.87(m，2H)，1.11(d，12H，J＝7Hz)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝166.42，144.84，140.42，127.10，124.06， 40.47，27.61，23.55。
CHN元素分析：
计算值：C 61.87，H 8.16，N 5.15；测定值：C 61.14，H 8.20，N 5.14. 2)SPI0011
将丙泊酚(10.03g，56.23毫摩尔)在室温下氩气氛中溶于二氯甲烷(100 mL)。加入N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸(14.04g，65.22毫摩尔)和1-(3-二甲氨基丙 基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，11.95g，62.33毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨 基)吡啶(DMAP，1.1g，9.0毫摩尔)。在室温下氩气氛中搅拌3小时后，加入 水(100mL)并分层。二氯甲烷层再用水(100mL)洗涤并经硫酸钠(5g)干燥1 小时。过滤并在减压浓缩后，以闪蒸色谱法在硅胶(250g)上纯化剩余油状物， 用己烷/醋酸乙酯(10∶1)洗脱。本步骤生成一种透明油状的受保护基N-BOC 保护的丙泊酚的L-脯氨酸酯(11.34g，66％产率)，其在冰箱中静置后固化。

吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁基酯-2-(2，6-二异丙基-苯基)酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.3 1-7.20(m，3H)，4.73(m，1H)，3.70-3.50 (m，2H)，3.20-2.94(m，2H)，2.46-2.20(m，2H)，2.20-2.0(m，2H)，1.55(m，9H)， 1.25(m，12H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝171.87，171.01，154.34，153.93，145.35 145.23，140.06，140.21，126.69，126.53，123.95，80.28，79.89，59.14，46.67，46.42， 31.10，30.17，28.61，28.56，28.56，27.44，27.18，23.47。
将丙泊酚-Boc-L-脯氨酸酯(13.95g，37.14毫摩尔)在室温下溶于无水乙 醚(100mL)。搅拌60分钟同时向溶液中通入盐酸(气)。在室温下氩气氛 中将混合物搅拌22小时。22小时后加入己烷(50mL)并过滤沉淀物。白色固 体在88℃高真空下干燥5小时。本实验生成SPI0011为白色固体(9.1g， 95％产率，经HPLC分析的纯度为99.1％)。

吡咯烷-2(S)-羧酸-2，6-二异丙基-苯基酯的盐酸盐：
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ＝10.15(br s，2H)，7.27-7.14(m，3H)，4.78(t， 1H，J＝7.8Hz)，3.56(m，2H)，2.85(m，2H)，2.64(m，1H)，2.40(m，1H)，2.20(m， 1H)，2.05(m，1H)，1.18(m，12H)。
13C NMR(75 MHz，CDCl3)：δ＝168.30，144.23，139.74，126.98，123.96， 51.58，38.21，29.32，26.64，26.18，23.71，23.02，21.67。
CHN元素分析：
计算值：C 65.48，H 8.40，N 4.49；测定值：C 65.50，H 8.43，N 4.50.
3)SPI0013
冰/水浴冷却下，将二-N-boc-L-赖氨酸的二环己胺盐(23.62g，0.0447毫 摩尔)添加到含有乙醚(200mL)和硫酸氢钾(9.14g)的水(200mL)中。搅拌 20分钟后，溶液分层。乙醚层用冷水(100mL)萃取三次。随后乙醚层经硫酸 钠(15g)干燥一小时，过滤并在减压下浓缩。此一系列步骤生成N，N’-二 -boc-L-赖氨酸的游离酸(15.5 g，100％回收率)。
将丙泊酚(8.0g，45毫摩尔)在室温下氩气氛中溶于二氯甲烷(100mL)。加 入N，N-二叔丁氧基羰基-L-赖氨酸(15.5g，44.7毫摩尔)和1-(3-二甲氨基丙 基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，8.62g，45毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基) 吡啶(DMAP，0.55g，4.5毫摩尔)。在室温下氩气氛中搅拌3小时后，加入水 (100mL)，溶液分层。二氯甲烷层再用水(100mL)洗涤并经硫酸钠(5g)干燥 1小时。过滤并在减压下浓缩后，以闪蒸色谱法在硅胶(250g)上纯化剩余的 油状物，用己烷/醋酸乙酯(9∶1)洗脱。本步骤生成一种白色泡沫状的受保护 基N-BOC保护的丙泊酚的L-赖氨酸酯(12.42g，55％产率)。

2(S)，6-二叔丁氧基甲酰氨基己酸-2，6-二异丙基苯基酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.28-7.1 5(m，3H)，5.22(d，1H，J＝8.4Hz)， 4.70(m，1H)，4.59(m，1H)，3.17(m，2H)，2.93(m，2H)，2.09(m，1H)，1.86(m， 1H)，1.67-1.54(m，4H)，1.48(s，9H)，1.46(s，9H)，1.20(m，12H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝171.82，156.10，155.65，145.25，140.30， 126.80，124.03，80.14，79.28，53.76，40.29，32.09，28.66，28.54，27.48，23.91， 23.10。
丙泊酚-二-Boc-L-赖氨酸酯(12.34g，24.37毫摩尔)在室温下溶于无水乙 醚(250mL)中。在冰/水浴中冷却下搅拌60分钟，同时向溶液中通入盐酸 (气)。在室温下氩气氛中将混合物搅拌48小时。48小时后过滤沉淀物并 用乙醇(100mL)结晶。所得白色固体在90℃高真空下干燥4小时。本实 验生成的SPI0013为白色固体(5.5g，60％产率，经HPLC分析的纯度为 98.6％)。

2(S)，6-二氨基己酸-2，6-二异丙基苯基酯二盐酸盐：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.05(br s，3H)，8.35(br s，3H)，7.26-7.13 (m，3H)，4.43(t，1H，J＝6Hz)，3.0-2.6(m，4H)，2.09(m，2H)，1.80-1.50(m，4H)， 1.10(d，12H，J＝7Hz)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝168.30，144.23，139.74，126.98，123.96， 51.58，38.21，29.32，26.64，23.71，23.02，21.67。
CHN元素分析：
计算值.：C 56.99，H 8.50，N 7.38；测定值：C 56.48，H 8.56，N 7.30。
II.非甾体抗炎药(NSAIDs)的前药
NSAIDs包括一类结构特异、羧酸部分连接到平面的芳香族官能团上的 药物，其例子包括：乙酰水杨酸、水杨酸、二氟尼柳、布洛芬、非诺洛芬、 卡洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、依托度酸、托美 丁、酮咯酸、双氯芬酸和甲氯灭酸。NSAIDs具有抗炎、止痛、退热和抗血 凝活性。
表现出广泛的药理学活性的这类独特化合物的化学结构的例子如下所 示。

NSAIDs广泛地用于治疗急性和慢性疼痛、调节由炎性关节疾病导致的 浮肿、组织损伤，而且还是在心肌梗塞的治疗中有效的抗凝血剂。除了止痛 和抗炎作用以外，许多药物还表现出退热的活性，从而对退烧是有用的。
上述组中的一些药物还用于类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、强 直性脊椎炎和痛经的治疗。
作用机理：
NSAIDs生成治疗效果的主要机理是通过抑制前列腺素合成。尤其是 NSAIDs抑制环氧合酶，诸如COX-1和COX-2酶类，其中这两种酶负责前 列腺素的合成。COX-1对调节血小板凝集、调节肾和胃中的血流、调节胃 酸分泌是重要的，而COX-2酶在疼痛和炎症过程中起重要作用。NSAIDs 显著地增加凝固时间并可以用于预防血栓栓塞和心肌梗塞。
所有NSAIDs是相对由中到强的有机酸，pKa值在3-6的范围内。它们 中的大部分是羧酸衍生物。酸性基团对COX抑制活性是必要的，在生理pH 值，所有NSAIDs都被离子化。它们都具有相当不同的亲水亲脂平衡值，这 是其结构中的芳香基、芳香族和脂肪族侧链以及其它不同的杂环造成的。大 多数NSAIDs与血浆蛋白高度结合，并通常竞争性取代对血浆蛋白具有类似 亲和力的其它药物。因此NSAIDs与其它治疗类型的药物共同给药时必须认 真地评估，以阻止药物相互作用。大多数所述药物由于其酸性的羧基而被哺 乳动物通过结合作用而代谢。许多NSAIDs代谢清除的主要途径是葡萄糖醛 酸化作用，随后经肾脏排除。
使用乙酰水杨酸(阿司匹林)预防冠心病是众所周知的，并且已经证明 这种药物对许多心肌梗塞患者是救命的。阿司匹林的许多其它用途也见诸于 报道，例如，文献(the medical journal Lancet(Vol 349，p 1641))近来报道阿 司匹林降低了具有暂时缺血性心脏病发作的早期预警征兆的患者中风的危 险。胎盘血管阻塞导致的先兆子痫和胎儿生长迟缓，是最常见的两种怀孕并 发症，而每年全世界有数百万的先兆子痫病例。在一项包括16个国家的超 过9000位妇女的试验中，每天服用60mg阿司匹林使发生先兆子痫的风险 降低了13％(Aspirin Foundation website)。在一些研究中已经表明阿司匹林也 对预防绝经后妇女的结肠癌、肺癌和胰腺癌有效。因为阿司匹林能改善血流， 其对于糖尿病引起的痴呆诸如阿茨海默病的治疗的有效性变得日益清楚。
由于独特的药物潜力，NSAIDs吸引了媒体足够的注意。对上述药物临 床研究的主要领域是被当作非甾体抗炎药，尤其是关于应用在遭受疼痛、关 节炎(类风湿的和骨骼的)、其他炎症反应、发烧的患者和预防冠心病。这 些药物也用在治疗偏头痛、月经综合症、背痛和痛风。
尽管NSAIDs做出了非常重要的贡献，在提供更有效和方便的给药方法 上(例如盖仑派医学(galenic)剂型，如，口服剂型，其不仅方便，而且给 患者提供合适的生物利用度和允许在合适可控的给药速率下给药)遇到了困 难，并有报告发生了不期望的副作用；尤其是严重的胃和十二指肠溃疡、粘 膜的红斑、浮肿、糜烂、穿孔、便血、溃疡性结肠炎，这些已明显严重阻碍 了其更广泛的使用或应用。二元损伤理论(The dual injury theory)涉及NSAID 介导的直接损伤，继之是前列腺素的合成被抑制的全身效应。局部的损伤也 会因活化的肝代谢产物分泌胆汁以及随后十二指肠胃反流而发生。(Arthritis and Rheumatism 1995；38(1)：5-18)。这些效果是具累加性的；不论局部机制或 全身机制，均足以生成胃十二指肠粘膜损伤。
而且，以上提到的NSAIDs特征是高度疏水的，并在存在甚至很小量的 水时也易于沉淀，例如进入体体内(如，胃液)时。因此尤其困难的是提供 诸如在形式和口味上患者可接受的口服剂型，同时稳定可贮藏，并能够在按 常规给药时提供合适可控患者剂量。
提议的液体剂型，例如，用于口服给药的NSAIDs，迄今已经主要基于 使用天然树胶，如：黄原胶(Xanthan)、纤维素、柠檬酸、和莱姆香料(lime fiavor)等(见于美国专利号5,780,046)。市场上出售的NSAIDs饮用溶液采 用了不相容的橘色素和浆果香料、柠檬酸、黄原胶(Xanthan gum)、吐温 80、预胶凝淀粉、甘油、苯甲酸钠和附加的人工色素和香料。然而，使用本 领域中提议的饮用溶液和类似组合物伴有许多困难。
此外，已知的油基系统的可口性是有问题的。尤其是，已知饮用溶液的 味道是不愉快的。同一种适当调味饮品相混合的混合物已经采用，以使得常 规治疗可接受，其中所述饮品在被摄入之前以高稀释度加入药物制剂，如巧 克力饮品制剂。采用油基系统还需要使用高乙醇浓度，以至于它本身就固有 地不受欢迎，尤其可预见当向儿童给药时。此外，乙醇的挥发，如从胶囊中 (被大量采用以解决所讨论的可口性的问题、或其它问题(例如，当打开 时))，将导致NSAID沉淀的产生。例如，当所述组合物以软明胶微囊剂 的形式存在时，这个特定的困难迫使这种微囊剂产品在气密元件中封装成为 必要，例如，气密泡罩(blister)或铝箔泡罩封装。而致使产品笨重和生产 更昂贵。此外，前述制剂的贮藏性质是很不理想的。
NSAIDs的胃刺激性已经是实践中的医生和患者主要担心的一个主题。 阿司匹林、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯灭酸、甲芬那酸、 和吡罗昔康的短期使用生成严重的胃肠副作用。甚至布洛芬在长期使用时也 表现出导致严重的胃损伤。胃肠毒性是伴随着NSAIDs最经常遇到的副作用 并引起极大的关注。出血性溃疡入院病人中大约一半是因为在入院前一周使 用了NSAIDs、阿司匹林或同时使用了这两者(Faulkner G，Prichard P， Somerville K等人，Aspirin and bleeding peptic ulcers in the elderly.Br Med J. 1988；297：1311-1313)。对因为胃肠并发症住院的田纳西州医疗补助患者的一 项调查表示，使用了NSAJDs的患者比没有使用的患者，发生胃肠出血或消 化性溃疡的概率高4倍(Griffin MR，Piper JM，Daugherty JR等人.Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons.Ann Intern Med.1991；114：257-263)。根据FDA报道，持续服用 NSAID治疗类风湿性关节炎的患者，每年有2％至4％发生严重的胃肠疾病。 这些病人与没有服用这些药物的患者相比，胃溃疡(4.725)、十二指肠溃疡 (1.1至1.6)、出血(3.8)、穿孔、和死亡的相应风险都由使用NSAID而增加。 在1989年，每年有大约20,000类风湿性关节炎患者住院治疗，估计费用为 每次$10,000。(Fries JF，Miller SR，Spitz PW等人.Toward an epidemiology of gastropathy associated with nonsteroidal anti-inflammatory drug use.J Gastroenterology.1989；96：647-655)。
也需要提供一些用于注射的NSAIDs水溶制剂。众所周知，在目前酮咯 酸(Ketorolac)制剂中，用于成盐的高浓度乙醇和氨丁三醇是有毒的。由于 药物的低水溶性，目前没有制剂能够使所需浓度的NSAIDs存在于水溶液 中。
采用现有口服剂型，除了存在所有这些明显的实际困难以外，也观察到 了不期望发生的副作用。
在本技术领域中，为了解决遇到的各种问题已经提出了许多提议，包括 固体和液体的口服剂型。然而仍然存在的一个最主要困难是NSAIDs在含水 介质中固有的不溶性，因此阻碍了含有充分高浓度的NSAIDs的方便使用和 满足所需生物利用度标准，例如，允许从胃部或肠内腔的有效吸收药物并达 到一致和适当的高的血液/血清水平。
本发明的NSAIDs前药克服了以上列举的问题。更具体地说，本发明的 实施方案涉及NSAID的前药，其显著增加了NSAID在水溶液中的溶解度， 从而当作为溶液给药时可避免使用载体，所述载体例如乙醇或蓖麻油。而且， 根据本发明，NSAID的前药不表现出现有技术制剂的副作用。此外，本发 明的前药在口服给药时几乎完全避免了胃刺激，从而显著地增加了已测试前 药的治疗指数和其效能。
因此，在一个方面，本发明涉及NSAIDs的前药。NSAIDs的优选前药 是具有下列通式的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中Y是NH-AA或是O-AA，AA是氨基酸，AA的氨基或羟基与NSAIDs 的羧酸基团反应。
本发明也涉及一种药物组合物，其包括治疗上有效量的以上各种 NSAIDs和其药物载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及需要NSAID治疗的患者的一种治疗 方法，该方法包括向所述患者给有效量的NSAIDs。
在又一个实施方案中，本发明涉及一种增加NSAIDs在水溶液中溶解性 的方法，其包括使每个NSAIDs分子的羧基官能团发生反应并分离其产物。
在进一步的实施方案中，本发明涉及一种方法，其充分地并以治疗上有 效的方式，在向患者给药时大大减轻或消除了NSAIDs的胃粘膜损伤，所述 方法包括使每个NSAID分子的羧基官能团分别与所选的氨基酸的氨基或羟 基发生反应，以分别形成酰胺或酯的共价键，再分离其产物和向患者给予所 述产物。
A.布洛芬氨基酸衍生物的合成
概述：
合成布洛芬的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯氨酸酯的步骤概述于 合成顺序部分。完整的步骤和分析数据见实验部分。再次地说明，这些合成 图解是范例。图解可以应用到制备本发明的NSAID的其他氨基酸前药。一 般而言，如以下图解所示，在存在催化量的4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(DMAP) 时，(±)-布洛芬(4-10g，分批地)与N-苄氧基/苄基酯保护的氨基酸(1当量)、 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC、1当量)反应。反应一完 成，就由水萃取以除去任何过量的EDC，由稀酸萃取以除去DMAP，由碳 酸氢钠萃取以除去布洛芬。经硫酸钠干燥后，过滤、浓缩粗制的受保护的(±)- 布洛芬的氨基酸酯，所得产物或者直接使用，或者由闪蒸色谱法在硅胶上纯 化以生成高产率的受保护的酯(85-95％)。如果使用了稍过量的布洛芬和偶联 剂，通常不需要使用柱层析，而是进行彻底的萃取步骤。在10％钯碳催化剂 和盐酸存在时，由氢化作用(25-35 psi H2)除去保护基团。脱保护步骤的产率 范围是70-90％。在过滤和干燥后，(±)-布洛芬的丝氨酸酯和苏氨酸酯的盐酸 盐由结晶而纯化。L-羟脯氨酸-布洛芬酯的盐酸盐是一种不会固化/结晶的凝 胶。在这种情况下，通过重复氢化作用而不使用酸，来纯化中性化合物。
由于布洛芬起始是作为对映异构体的混合物，故除了苏氨酸酯以外，终 产物以非对映体的混合物释放。对布洛芬的苏氨酸酯，用水、丙酮或乙腈洗 涤能使其易于分离最终的非对映体盐类。不溶解的异构体(SPI0016A)与从 S-(+)-布洛芬制备的可信标准物比较，确定为是活性的异构体。(±)-布洛芬的 丝氨酸酯和羟脯氨酸酯不能以这种方式轻易分离。
合成顺序：
1.SPI0015

2.SPI0016A and SPI0016B

3.SPI0017

合成(±)-布洛芬的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯、和L-羟脯氨酸酯：a)EDC、 DMAP、CH2Cl2；b)HCl、10％Pd/C、EtOH  c)丙酮、d)10％Pd/C、EtOH.
实验部分：
SPI0015、SPI0016和SPI0017的合成按两批或者三批形式进行的。实 验部分中提到的试剂为市售最高可得纯度，购自Sigma-Aldrich、Acros、或 Bachem，除了溶剂是购自Fisher Scientific或Mallinkrodt。
1)(±)-布洛芬-L-丝氨酸酯盐酸盐(SPI0015)的制备。
将(±)-布洛芬(5.04g，24.4毫摩尔)、N-苄氧羰基-L-丝氨酸苄基酯(8.11g， 24.6毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，4.87g， 25.4毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP，0.40g，3.27毫摩尔)在室温下 氩气氛中溶解于二氯甲烷(150mL)。在室温下氩气氛中搅拌22小时后，加 入水(100mL)，并分层。二氯甲烷层再次用水(100mL)洗涤并经硫酸钠(5g) 干燥1小时。过滤和减压浓缩后，以闪蒸色谱法在硅胶(250g)上纯化剩余的 油，用己烷/醋酸乙酯(3∶1)洗脱。此步骤生成的受保护的L-丝氨酸-(±)-布洛 芬酯(SPI001501)为一种无色固体(11.4g，产率：90％)。

2(S)-苄氧基羰基氨基-3-[2(R，S)-(4-异丁基苯基)丙酰氧基]-丙酸苄基酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.40-7.20(m，10H)，7.14-7.01(m，4H)， 5.50(d，1/2H，J＝8.4Hz)，5.29(d，1/2H，J＝8.4Hz)，5.11-5.02(m，2.5H)，4.90(d， 1/2H，J＝12Hz)，4.62(m，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.36-4.32(m，1H)，3.59(m，1H)， 2.39-2.35(m，2H)，1.78(m，1H)，1.42-1.39(m，3H)，0.85(d，6H，J＝6.6Hz).
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝174.05，169.19，169.07，155.68，140.73， 137.20，136.12，135.05，134.91，129.44，128.67，128.65，128.60，128.41，128.33， 128.30，128.19，127.19，127.16，67.75，67.32，64.51，64.32，53.71，45.16，45.02， 30.35，22.60，18.27。
将受保护的布洛芬-L-丝氨酸酯(22.50g，43.4毫摩尔)在室温下溶解于乙 醇(200mL)，并在氮气氛中将其加入到含有10％钯碳催化剂(3.86g，50％湿) 的Parr瓶中。加入盐酸(10mL 37％HCl溶于30mL水)，并且用氢气(25psi) 代替氮氛。振荡4小时后，用硅藻土过滤除去钯催化剂。在减压下除去乙醇 /水。剩余的白色固体用水(25mL)、丙酮(20mL)洗涤并在高真空下干燥(88 ℃4小时)。本实验生成的(±)-布洛芬-L-丝氨酸酯盐酸盐(SPI0015)，为无色 固体(11.3g，产率：80％)。

2(S)-氨基-3-[2(R，S)-(4-异丁基苯基)丙酰氧基]丙酸盐酸盐；((R，S)-布洛芬 -L-丝氨酸酯盐酸盐)：
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝8.92(br s，3H)，7.22(t，2H，J＝7.5Hz)， 7.10(d，2H，J＝7.5Hz)，4.56(m，1H)，4.37-4.20(m，2H)，3.83(q，1H，J＝6.9Hz)， 2.41(d，2H，J＝6.9Hz)，1.80(m，1H)，1.41(d，3H，J＝6.9Hz)，0.85(d，6H，J＝6.9 Hz)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ＝173.36，173.32，168.08，168.04，139.70， 128.96，129.92，127.20，127.05，62.47，51.59，51.49，44.28，44.00，43.90，29.68， 22.28，18.70，18.42。
HPLC分析：
99.13％纯度；rt＝3.133min；Luna C18 5u柱(sn 167917-13)；4.6×250mm； 254nm；50％丙烯腈/50％三氟乙酸缓冲液(0.1％)；35 C；20ul注入；1ml/min； 1mg/mL样品大小；样品溶于流动相中。
CHN元素分析：
计算值：C 58.27，H 7.33，N 4.25；测量值：C 58.44，H 7.46，N 4.25.
熔点：169.5-170.5℃
2a)(±)-布洛芬-L-苏氨酸酯盐酸盐(SPI0016A和SPI0016B)的制备和分离。
将(±)-布洛芬(4.15g，20.11毫摩尔)、  N-苄氧羰基-L-苏氨酸苄基酯(6.90 g，20.11毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，3.95g， 20.6毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP，0.25g，2.0毫摩尔)在室温下 氩气氛中溶于二氯甲烷(50mL)。搅拌19小时后，二氯甲烷层用水(50mL)、 5％盐酸溶液(2×25mL)、水(25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×25mL)和水(50mL) 洗涤。经硫酸钠(5g)干燥1小时后，过滤并在减压下浓缩，剩余的油状物可 不经进一步的纯化而使用。此步骤生成受保护的L-苏氨酸-(±)-布洛芬酯 (SPI001601)，为一种浅黄色油状物(10.2g，产率：95.3％)，经静置固化。

2(S)-苄氧基羰基氨基-3-[2(R，S)-(4-异丁基苯基)-丙酰氧基]丁酸苄基酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.40-7.15(m，10H)，7.14-7.01(m，4H)， 5.48-5.25(m，2H)，5.11-5.01(m，3H)，4.90(d，1/2H，J＝12Hz)，4.68(d，1/2H，J＝12 Hz)，4.48(m，1H)，3.60-3.48(m，1H)，2.39(m，2H)，1.79(m，1H)，1.42-1.35(m， 3H)，1.27(d，1.5H，J＝6.6Hz)，1.17(d，1.5H，J＝6.6Hz)，0.85(m，6H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝173.32，169.70，169.30，156.55，140.75， 137.38，137.22，136.14，135.07，134.99，129.45，129.41，128.65，128.39，128.22， 127.21，127.14，70.97，70.70，67.81，67.66，67.53，57.83，45.19，30.39，22.61， 18.57，18.30，17.18，16.87。
将受保护的布洛芬-L-苏氨酸酯(10.15g，19.0毫摩尔)溶于热乙醇(150 mL)，并将其在氮气氛中加入含有10％钯碳催化剂(3.4g，50％湿)的Parr瓶 中。加入盐酸(6mL 37％HCl溶于20mL水)，并且用氢气(30psi)代替氮气氛。 振荡3小时后，用硅藻土(30g)过滤除去钯催化剂。在减压下除去乙醇/水。 本实验生成的(±)-布洛芬-L-苏氨酸酯盐酸盐(SPI0016A和SPI0016B，6.4g， 粗品产率：97％)，为无色固体。非对映体的粗制混合物在室温下氩气氛中 在丙酮(200mL)中搅拌2小时。2小时后过滤固体(2.84g，SPI0016A)。该滤 液(SPI0016B，3.0g)在减压下浓缩。
1.)SPI0016A(活性异构体)的纯化：
在合成3批S-布洛芬-L-苏氨酸酯(SPI0016A)后，把各批合并(共8.78g)， 并由DIUF水(100mL)结晶三次。每次产生少量的两性离子。为了回收盐， 将产生的固体(来自每次结晶作用)溶于含有1％盐酸的乙醇溶液(3mL37％ 盐酸溶于100mL乙醇中)中。乙醇溶液随后在室温下减压浓缩。在第三次 结晶作用和回收步骤之后，在室温下氩气氛中将所述盐(5.6g)在乙腈(100mL) 中搅拌44小时。随后过滤并在高真空50-55°下干燥，直到恒重(5.5g)。

2(S)-氨基-3(R)-[2(S)-(4-异丁基苯基)丙酰氧基]丁酸；(S-布洛芬-L-苏氨 酸酯盐酸盐，活性异构体)：
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝8.76(br s，3H)，7.19(d，2H，J＝8.1Hz)， 7.11(d，2H，J＝8.1Hz)，5.28(dq，1H，J＝6.3，3.6Hz)，4.14(q，1H，J＝3.6Hz)， 3.80(q，1H，J＝7.2Hz)，2.41(d，2H，J＝7.2Hz)，1.80(m，1H)，1.37(d，3H，J＝7.2 Hz)，1.21(d，3H，J＝6.3Hz)，0.85(d，6H，J＝6.6Hz)。
13C NMR(75 MHz，DMSO)：δ＝172.66，168.24，139.68，137.24，128.95， 126.97，67.98，55.35，44.23，43.83，29.66，22.24，18.52，16.47。
CHN元素分析：
计算值：  C 59.38，H 7.62，N 4.07；测定值：C 59.17，H 7.63，N 4.04。
HPLC分析：
98.28％纯度；r.t.＝6.951min.；60％三氟乙酸(0.1％)/40％乙腈；1mL/min； 37.5 C；Luna C18，3u柱(SN 167917-13)，4.6×250mm；22ul注入。
旋光度：+24.5°
熔点：189-190℃
2)SPI0016B(非活性异构体)的纯化：
在完成3批R-布洛芬-L-苏氨酸酯(SPI0016 B)后，把各批合并(共9.02g)， 并由DIUF水(50mL)结晶。结晶过程产生了小量的两性离子。为了回收盐， 产生的固体溶于含有1％盐酸的乙醇溶液(3mL 37％的盐酸溶于100mL乙醇 中)中。乙醇溶液随后在室温下减压浓缩。剩余的盐(5.93g)由热甲苯(100mL) 结晶三次，同时添加少量丙酮(1mL)。随后过滤所述盐并在室温下高真空干 燥，直到恒重(5.1g)。

2(S)-氨基-3(R)-[2(R)-(4-异丁基苯基)丙酰氧基]丁酸；(R-布洛芬-L-苏氨 酸酯盐酸盐，非活性异构体)：
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝8.82(br s，3H)，7.23(d，2H，J＝7.8Hz)， 7.10(d，2H，J＝7.8Hz)，5.27(m，1H)，4.18(m，1H)，3.80(q，1H，J＝7.2Hz)，2.41 (d，2H，J＝7.2Hz)，1.81(m，1H)，1.41(d，3H，J＝6.9Hz)，1.34(d，3H，J＝6.3Hz)， 0.85(d，6H，J＝6.3Hz)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ＝72.56，168.08，139.64，136.98，128.84， 127.14，68.8，55.29，44.28，29.69，22.28，18.24，16.41。
CHN元素分析：
计算值：C 59.38，H 7.62，N 4.07；测定值：C 59.30，H 7.60，N 4.05。
HPLC分析：
98.43％纯度；r.t.＝6.19min.；60％三氟乙酸(0.1％)/40％乙腈；1mL/min； 37.5C；Luna C18，3u柱(SN 167917-13)，4.6×250mm；22ul注入.
旋光度：+10.4°
熔点：176-177℃
2b)S-(+)-布洛芬-L-苏氨酸酯盐酸盐标准(SPI0016 S)的制备。
将S-(+)-布洛芬(2.0g，9.69毫摩尔)、N-苄氧羰基-L-苏氨酸苄基酯(3.25g， 9.91毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，1.90g， 9.91毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP，0.12g，1.0毫摩尔)在室温下 氩气氛中溶于二氯甲烷(25mL)。搅拌4小时后，二氯甲烷层用水(25mL)、 5％盐酸溶液(25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×25mL)和水(25mL)洗涤。经硫 酸钠(5g)干燥1小时后，过滤并在减压下浓缩后，剩余的油状物可不经进一 步纯化而使用。此步骤生成受保护的S-(+)-布洛芬-L-苏氨酸酯(SPI001601S)， 为一种浅黄色油状物(5.01g，产率：98％)，经静置固化。

2(S)-苄氧基羰基氨基-3-[2(R，S)-(4-异丁基苯基)丙酰氧基]丁酸苄基酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.35-7.23(m，10H)，7.10(d，2H，J＝7.8 Hz)，7.05(d，2H，J＝7.8Hz)，5.48-5.25(m，2H)，5.17-5.01(m，4H)，4.50(dd，1H， J＝9.6，1.8Hz)，3.50(q，1H，J＝7.2Hz)，2.40(d，2H，J＝7.2Hz)，1.80(m，1H)， 1.37(d，3H，J＝7.2Hz)，1.17(d，3H，J＝6.3Hz)，0.86(d，6H，J＝6.6Hz)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝173.29，169.69，156.51，140.68，137.21， 136.08，135.06，129.40，128.70，128.66，128.57，128.38，128.24，127.14，70.70， 67.80，67.53，57.87，45.19，45.11，30.39，22.61，18.57，16.87。
将受保护的S-(+)-布洛芬-L-苏氨酸酯(5.0g，9.40毫摩尔)溶于热乙醇 (100mL)中，并在氮气氛中将其加入到含有10％钯碳催化剂(1.0g，50％湿)的 Parr瓶中。加入盐酸(1mL 37％HCl溶于10mL水中)，并用氢气(32psi)代替 氮气氛。振荡2小时后，用硅藻土(30g)过滤除去钯催化剂。在减压下除去 乙醇/水。本实验生成的S-(+)-布洛芬-L-苏氨酸酯盐酸盐(SPI0016S，2.8g， 粗品收率：85％)为无色固体。该盐在室温氩气氛下在丙酮(50mL)中搅拌3 小时。3小时后过滤固体(2.24g，69％产率)并在室温高真空下干燥，直到恒 重。

2(S)-氨基-3(R)-[2(S)-(4-异丁基苯基)丙酰氧基]丁酸；(S-布洛芬-L-苏氨 酸酯盐酸盐，活性异构体)：
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝8.76(br s，3H)，7.19(d，2H，J＝8.1Hz)， 7.11(d，2H，J＝8.1Hz)，5.28(dq，1H，J＝6.3，3.6Hz)，4.14(q，1H，J＝3.6Hz)， 3.80(q，1H，J＝7.2Hz)，2.41(d，2H，J＝7.2 Hz)，1.80(m，1H)，1.37(d，3H，J＝7.2 Hz)，1.21(d，3H，J＝6.3Hz)，0.85(d，6H，J＝6.6Hz)。
13C NMR(75 MHz，DMSO)：δ＝172.66，168.24，139.68，137.24，128.95， 126.97，67.98，55.35，44.23，43.83，29.66，22.24，18.52，16.47。
HPLC分析：
98.28％纯度；r.t.＝6.951min.；60％三氟乙酸(0.1％)/40％乙腈；1mL/min； 37.5 C；Luna C18，3u柱(SN 167917-13)，4.6×250mm；22ul注入。
旋光度：+26.5°
熔点：189-190℃
 3)(±)-布洛芬-L-羟脯氨酸酯(SPI0017)的制备。
将(±)-布洛芬(5.10g，24.7毫摩尔)、N-苄氧羰基-L-羟脯氨酸苄基酯(8.80 g，24.7毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，5.10g， 26.0毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP，0.30g，2.40毫摩尔)在室温下 氩气氛中溶于二氯甲烷(100mL)。在室温下氩气氛中搅拌24小时后，加入 水(100mL)并分层。二氯甲烷层再用水(100mL)、5％碳酸氢钠溶液(2×50mL) 洗涤并经硫酸钠(5g)干燥1小时。过滤和减压浓缩后，可以使用剩余的油状 物而不经进一步纯化。此步骤生成的受保护的(±)-布洛芬-L-羟脯氨酸酯 (SPI001701)为浅黄色油状物(11.5g，产率：85％)。

4(R)-[2-(4-异丁基苯基)丙酰氧基]吡咯烷-2(S)-羧酸；((R，S)-布洛芬-L-羟 脯氨酸酯)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.33-7.02(m，14H)，5.25-4.95(m，5H)， 4.5 1-4.19(m，1H)，3.75-3.50(m，3H)，2.40(d，2H，J＝6.9Hz)，2.15(m，1H)，1.81 (m，1H)，1.44(d，3H，J＝7.0Hz)，0.87(d，6H，J＝6.6Hz)。
13C NMR(75 MHz，CDCl3)：δ＝173.99，171.93，171.72，154.68，154.15， 140.70，137.23，137.04，136.23，135.44，135.23，129.41，128.59，128.47，128.35， 128.19，128.08，127.89，127.02，72.86，72.16，67.40，67.18，67.09，58.12，57.83， 52.66，52.49，52.13，45.15，36.63，35.67，32.07，30.33，29.23，22.90，22.58， 18.36。
将受保护的布洛芬-L-羟脯氨酸酯(11.40g，43.4毫摩尔)在室温下溶于乙 醇(150mL)，并在氮气氛中将其加入到含有10％钯碳催化剂(2.73g，50％湿) 的Parr瓶中。用氢气(34psi)代替氮气氛。振荡5小时后，用硅藻土过滤除 去钯催化剂。在减压下除去乙醇。剩余的白色固体(6.60g)用DIUF水(50mL)、 乙醚(50mL)洗涤并在高真空下干燥，直到恒重。本实验生成的(±)-布洛芬-L- 羟脯氨酸酯SPI0017(5.64g，84％产率)为无色固体。

4(R)-[2-(4-异丁基苯基)丙酰氧基]吡咯烷-2(S)-羧酸；((R，S)-布洛芬-L-羟 脯氨酸酯)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.22(d，2H，J＝7.2Hz)，7.09(d，2H，J＝7.2 Hz)，5.27(m，1H)，4.40(t，0.5H，J＝7Hz)，4.24(t，0.5H，J＝9Hz)，3.75(m，1H)， 3.61(m，1H)，3.28(d，0.5H，J＝13Hz)，3.15(d，0.5H，J＝13Hz)，2.42-2.10(m， 4H)，1.78(m，1H)，1.40(br t，3H，J＝6Hz)，0.82(d，6H，J＝6Hz)。(非对映体 的混合物)
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝173.28，173.23，168.98，139.88，137.33， 137.23，129.12，127.26，127.17，72.58，57.60，57.50，50.24，50.12，44.34，44.15， 34.31，34.16，29.77，22.34，18.43，18.23。(非对映体的混合物)
HPLC分析：
100％纯度；r.t.＝5.35，5.22min.；55％三氟乙酸(0.1％)，45％丙烯腈；1 mL/min；32.3 C，Luna C18，serial#188255-37；20ul注入。
CHN元素分析：
calc.：C 67.69，H 7.89，N 4.39；fbund：C 67.47，H 7.87，N 4.30。
熔点：198-199℃
采用雄性白化病鼠乙酰胆碱诱导的腹缢方法合成的(±)-布洛芬的L-丝 氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯氨酸酯的效能(抗疼痛潜能)：
进行本研究以评价(±)-布洛芬的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯氨酸 酯的功效，所述研究将对白化病鼠乙酰胆碱诱导的翻腾的对抗性能作为一个 指数。布洛芬(外消旋混合物)和(S)-(+)-布洛芬作为参考的对照。
布洛芬的不同新制剂和参考的对照即布洛芬(外消旋混合物)和(S)-(+)- 布洛芬被向雄性白化病鼠(Swiss株系)以强饲方式给药，其使用含有5％(v/v) 吐温80的milli Q水作为赋形剂。本研究以两种剂量水平进行，即50mg和 100mg/kg体重以及赋形剂对照组。在每个剂量水平使用10只动物。所有剂 量都以布洛芬的摩尔当量表示。使用的剂量和摩尔当量如下。
表2：制剂：摩尔当量：
    制剂     摩尔当量    S-(+)-布洛芬-L-苏氨酸酯 0.833单位等价于1单位布洛芬    (±)-布洛芬-L-丝氨酸酯 1.6单位等价于1单位布洛芬    (±)-布洛芬-L-羟脯氨酸酯 1.55单位等价于1单位布洛芬
表3：检测项：组：剂量(mg/kg)：检测项的等价重量：
    检测项     组 剂量(mg/kg) [按照布洛芬] 检测项的 等价重量 [mg/kg]     赋形剂   赋形剂对照组     0.0     --     S-(+)-布洛芬-L-苏氨酸酯   试验组1     50.0     41.65   试验组2     100.0     83.30     (±)-布洛芬-L-丝氨酸酯     (布洛芬S)   试验组3     50.0     80.0   试验组4     100.0     160.0     (±)-布洛芬-L-羟脯氨酸酯   试验组5     50.0     77.5   试验组6     100.0     155.0     布洛芬(外消旋混合物)   试验组7     50.0     50.0   试验组8     100.0     100.0     布洛芬S+   试验组9     50.0     25.0   试验组10     100.0     50.0
在三种制剂以及参考对照的两种剂量水平-50.0和100.0mg/kg对于乙 酰胆碱诱导的单个翻腾的对抗效果方面的效力表示如下。
表4：检测项：组：剂量(mg/kg)：表现出单个翻腾缺失的动物数目(10个中)
    检测项     组   剂量   (mg/kg)   [按照布   洛芬]  表现单翻腾缺失的动物数目(每  个剂量的动物数目＝10)   给药一小时后   给药三小时   后   赋形剂   赋形剂对照   0.0     0     0    S-(+)-布洛芬    -L-苏氨酸酯   低剂量   50.0     1     0   高剂量   100.0     3     0   (±)-布洛芬   -L-丝氨酸酯   低剂量   50.0     4     2   高剂量   100.0     6     4   (±)-布洛芬   -L-羟脯氨酸   酯   低剂量   50.0     5     4   高剂量   100.0     7     7   布洛芬(外   消旋混合物)   低剂量   50.0     4     2   高剂量   100.0     6     6   布洛芬S+   低剂量   50.0     5     1   高剂量   100.0     6     6
采用卡方检验(Chi-square test)步骤进行统计分析，各种制剂与参考 对照比较，没有表现出任何统计上的显著差异，而比较每一组中不表现翻腾 的动物数目，各自的显著水平“p”大于0.05。
基于不表现由于施用乙酰胆碱而翻腾的动物数目的临床观察，与其它制 剂和布洛芬(外消旋混合物)以及布洛芬(S)-(+)比较，发现(±)-布洛芬-L-羟脯 氨酸酯更有效的对抗乙酰胆碱诱导的翻腾。
表5：(±)-布洛芬的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯氨酸酯、布洛芬(外消旋混合物) 和布洛芬(S)-(+)的功效总结--基于对抗白化病鼠中乙酰胆碱诱导的翻腾的特性
    剂量(mg/kg)     [按照布洛芬]     检测项   表现单翻腾缺失的动物数目   (每个剂量的动物数目＝10)   给药一小时后 给药三小时后     50mg/kg 赋形剂对照     0     0 S-(+)-布洛芬 -L-苏氨酸酯     1     0 (±)-布洛芬-L- 丝氨酸酯     4     2 (±)-布洛芬-L- 羟脯氨酸酯     5     4 布洛芬 (外消旋混合 物)     4     2 布洛芬 (S)-(+)     5     1
表6：
    100mg/kg 赋形剂对照     0     0 S-(+)-布洛芬 -L-苏氨酸酯     3     0 (±)-布洛芬-L- 丝氨酸酯     6     4 (±)-布洛芬-L- 羟脯氨酸酯     7     7 布洛芬 (外消旋混合 物)     6     6 布洛芬(S)-(+)     6     6
采用卡方检验步骤对数据进行统计分析，以评价新制剂相对于参考对照 的效能。制剂与参考对照比较，检验没有表现出任何统计上的显著差异，而 比较每一组中不表现翻腾的动物数目，各自的显著水平“p”大于0.05。
数据也概括在图1和图2中。基于不表现由于施用乙酰胆碱而翻腾的动 物数目，从效能比较的临床观察和柱形图(图1和图2)发现，，与其它制 剂和布洛芬(外消旋混合物)以及布洛芬(S)-(+)相比，(±)-布洛芬-L-羟脯氨酸 酯能更有效的对抗乙酰胆碱诱导的翻腾。
结论
进行本研究以评价布洛芬的新制剂的相对效能。新制剂对乙酰胆碱翻腾 的对抗性能被作为一个指数，以确定新制剂的相对效能。布洛芬(外消旋体 混合物)和布洛芬(S)-(+)作为参考的对照。本研究按照两种剂量水平(50.0 和100.0mg/kg)以及一个赋形剂对照组来进行。
在三种制剂和参考对照的两种剂量水平-50.0和100.0mg/kg的对于乙 酰胆碱诱导的单个翻腾的对抗效果方面的效能如下所示。
表7：检测项：组：剂量(mg/kg)：表现单个翻腾缺失的动物数目(10个中)
  检测项     组   剂量   (mg/kg)   [按照布洛   芬] 表现单翻腾缺失的动物 数目(每个剂量的动物数 目＝10)   给药一小   时后   给药三小时   后   赋形剂   赋形剂对照   0.0     0     0   S-(+)-布洛芬   -L-苏氨酸酯   低剂量   50.0     1     0   高剂量   100.0     3     0   (±)-布洛芬   -L-丝氨酸酯   低剂量   50.0     4     2   高剂量   100.0     6     4   (±)-布洛芬   -L-羟脯氨酸   酯   低剂量   50.0     5     4   高剂量   100.0     7     7   布洛芬(外   消旋混合物)   低剂量   50.0     4     2   高剂量   100.0     6     6   布洛芬   (S)-(+)   低剂量   50.0     5     1   高剂量   100.0     6     6
采用卡方检验步骤进行统计分析，制剂与参考对照比较，没有表现出任 何统计上的显著差异，而比较每一组中不表现翻腾的动物数目，各自的显著 水平“p”为大于0.05。
然而，基于临床上对于不表现由于施用乙酰胆碱而翻腾的动物数目的观 察，发现与其它制剂和布洛芬(外消旋混合物)以及布洛芬(S)-(+)相比，(±)- 布洛芬-L-羟脯氨酸酯能更有效地对抗乙酰胆碱诱导的翻腾。
对于禁食的雄性白化病鼠，(±)-布洛芬的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯、和 L-羟脯氨酸酯的胃粘膜刺激潜能
概述
进行本研究以评价布洛芬的新制剂((±)-布洛芬的L-丝氨酸酯、L-苏氨 酸酯和L-羟脯氨酸酯)在禁食的雄性白化病鼠中导致胃粘膜刺激/损伤的相 对潜能。布洛芬(外消旋混合物)和布洛芬(S)-(+)作为参考的对照。
布洛芬的不同新制剂和布洛芬(外消旋混合物)以及布洛芬(S)-(+)由向 禁食的雄性白化病鼠(Wistar株系)以强饲方式给药，使用含有5％吐温80 的milli Q水作为赋形剂。本研究以两种剂量水平即200mg和300mg/kg体 重以及一个赋形剂对照组进行。在每个剂量水平使用5只动物。所有剂量都 以布洛芬(外消旋混合物)的摩尔当量表示。使用的剂量和摩尔当量如下。
表8：制剂：摩尔当量：
    制剂     摩尔当量    S-(+)-布洛芬-L-苏氨酸酯 0.833单位等价于1单位布洛芬   (±)-布洛芬-L-丝氨酸酯 1.60单位等价于1单位布洛芬   (±)-布洛芬-L-羟脯氨酸酯 1.55单位等价于1单位布洛芬
使用的各组列表如下：
表9：检测项：组：剂量(mg/kg)：检测项的等价重量：
  检测项     组   剂量(mg/kg)   [按照布洛芬] 检测项的等价 重量[mg/kg]   赋形剂   赋形剂对照组     0.0     --   S-(+)-布洛芬   -L-苏氨酸酯   试验组1     200.0     0.0   试验组2     300.0     166.6   (±)-布洛芬-L-   丝氨酸酯   试验组1     200.0     249.9   试验组2     300.0     320.0   (±)-布洛芬-L-   羟脯氨酸酯   试验组1     200.0     480.0   试验组2     300.0     310.0   布洛芬(外消   旋混合物)   试验组1     200.0     465.0   试验组2     300.0     300.0   布洛芬   (S)-(+)   试验组1     200.0     100.0   试验组2     300.0     150.0
所述鼠在给药前18至22小时被禁食。检测项作为一个单独剂量由强饲 方式给药。给药三个小时以后，动物被用CO2气体吸入法杀死。对胃部进行 解剖，观察：
*粘液渗出液的量
*胃壁充血和变厚的程度
*出血点(局部或弥散的)、出血的性质(瘀点的或瘀斑的)及大小和
*穿孔或任何其它损伤
对各组动物胃粘膜刺激的观察概括如下
表10：检测项：组：剂量(mg/kg)：观察：
    检测项     组 剂量(mg/kg) [按照布洛芬]     观察     赋形剂 赋形剂对照组     0.0 无动物表现任何胃粘膜刺 激的迹象     S-(+)-布洛芬-L-     苏氨酸酯   试验组1     200.0 无给药动物表现任何胃粘 膜刺激的迹象   试验组2     300.0 无给药动物表现任何胃粘 膜刺激的迹象     (±)-布洛芬-L-丝     氨酸酯   试验组1     200.0 无给药动物表现任何胃粘 膜刺激的迹象   试验组2     300.0 无给药动物表现任何胃粘 膜刺激的迹象     (±)-布洛芬-L-羟     脯氨酸酯   试验组1     200.0 无给药动物表现任何胃粘 膜刺激的迹象   试验组2     300.0 无给药动物表现任何胃粘 膜刺激的迹象     布洛芬(外消旋     混合物)   试验组1     200.0 在给药的5只动物中有1 只观察到胃粘膜刺激迹象   试验组2     300.0 在给药的5只动物中有2 只观察到胃粘膜刺激迹象     布洛芬(S)-(+)   试验组1     200.0 在给药的所有5只动物中 都观察到胃粘膜刺激迹象   试验组2     300.0 在给药的5只动物中有3 只观察到胃粘膜刺激迹象
本研究的结果显示，布洛芬的制剂在所测试的两种剂量水平(200mg和 300mg/kg体重)都无导致禁食的雄性白化病鼠的任何胃粘膜刺激迹象。相反 的，布洛芬(外消旋混合物)和布洛芬(S)-(+)都在所测试的两种剂量水平导致 胃粘膜刺激。而且发现布洛芬(S)-(+)比布洛芬(外消旋混合物)对胃粘膜刺激 更强。
概述酮洛芬S-(+)-苏氨酸酯的合成：
合成酮洛芬的L-苏氨酸酯的步骤概述于合成顺序部分。该合成是示范 例，可以同样地应用于其它氨基酸。完整的步骤和分析数据见实验部分。一 般而言，在存在催化量的4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP)时，(±)-酮洛芬(5g) 与N-boc-L-苏氨酸叔丁基酯1(1个当量)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化 二亚胺盐酸盐(EDC，1个当量)反应。反应一完成，就由水萃取而除去过量 的EDC，由稀酸萃取而除去DMAP，由碳酸氢钠萃取而除去酮洛芬。经硫 酸钠干燥后，过滤、浓缩粗制的受保护的L-苏氨酸-(±)-酮洛芬，并由闪蒸色 谱法在硅胶上纯化以生成高产量(98％)的受保护的L-苏氨酸酯。由含有2M 盐酸的乙醚溶液裂解掉boc基团，然后用三氟乙酸处理以脱去叔丁基酯。经 干燥后，L-苏氨酸-R，S(±)-酮洛芬酯的混合物通过从乙腈中结晶分离。L-苏 氨酸-S(+)-酮洛芬酯的盐酸盐优先地从乙腈中沉淀出来。为了比较，从S(+)- 酮洛芬起始制备了光学纯的标准样品。经干燥和分析后，L-苏氨酸-S(+)-酮 洛芬酯盐酸盐的样品(1.75g)从混合物中分离出来。
合成顺序：

(±)-酮洛芬的L-苏氨酸酯的合成：a)EDC，DMAP，CH2Cl2；b)HCl(2M)； c)TFA；d)ACN(结晶)。
实验部分：
SPI0018A的合成是单批进行的。实验部分中提到的试剂为市售最高可 得纯度，购自Sigma-Aldrieh、Acros、或Bachem，除了溶剂是购自Fisher Scientific或Mallinkrodt。
S(+)-酮洛芬-L-苏氨酸酯盐酸盐(SPI0018A)的制备和分离
(±)-酮洛芬(5.32g，20.92毫摩尔)、N-叔丁基羰基-L-苏氨酸叔丁基酯 (Boc-Thr-OtBu，5.17g，18.72毫摩尔)(根据文献制备)、1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，4.0g，20.9毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶 (DMAP，0.22g)在室温下氩气氛中溶于二氯甲烷(50mL)。搅拌5小时后，二 氯甲烷层用水(50mL)、5％盐酸溶液(2×25mL)、水(25mL)、饱和碳酸氢钠 溶液(2×25mL)和水(50mL)洗涤。经硫酸钠(5g)干燥1小时后，过滤并减压 浓缩，以柱层析法在硅胶(150g)上纯化剩余的油状物(10.3g)，用己烷/醋酸 乙酯(2∶1)洗脱。在合并含有各分馏物的产物之后，在高真空下浓缩和干燥， 此步骤生成受保护的L-苏氨酸-(±)-酮洛芬酯(SPI001801)，为一种清澈的油 状物(9.42g，产率：98％)。

3-[2(R，S)-(3-苯甲酰基苯基)丙酰氧基]-2(S)-叔丁氧基羰基氨基丁酸叔丁 基酯：(非对映体混合物)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.83-7.42(m，9H)，5.43(dd，1H，J＝13.2， 6.9 Hz)，5.10(dd，1H，J＝20.7，9.3)，4.29(t，1H，J＝11.7Hz)，3.75(q，1H，J＝7.2 Hz)，1.50-1.42(m，19.5H)，1.30-1.18(m，4.5H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝196.18，172.62，172.55，168.85，168.58， 155.81，140.33，140.23，137.86，137.39，132.46，132.42，131.54，131.38，130.00， 129.31，129.13，129.02，128.54，128.27，82.50，82.37，80.05，71.38，71.22，57.59， 57.52，45.46，45.31，28.40，27.98，27.84，18.54，18.48，17.19，16.84。
受保护的(R，S)-酮洛芬-L-苏氨酸酯(9.42g，18.41毫摩尔)在室温下氩气 氛中溶于二氯甲烷(25mL)。加入无水氯化氢的乙醚溶液(2M，25mL)，混合 物在室温下搅拌17小时。混合物在减压下浓缩。将剩余的泡沫状物(8.2g) 溶于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(20mL)的混合物。在室温下搅拌6.5小时 后，溶液在减压下浓缩。将甲苯(25mL)添加到剩余油状物中，混合物再次 浓缩。添加乙醇(20mL)和无水氯化氢(2M，20mL)乙醚溶液的混合物，溶液 第三次浓缩。在室温和高真空下干燥2小时后，本实验生成的(±)-酮洛芬-L- 苏氨酸酯盐酸盐(非对映体混合物，7.11g，粗品产率：98％)，为灰白色固体。 非对映体的粗制混合物(7.0g)用乙腈(200mL)结晶3次。第3次结晶后，剩 余的白色固体在50℃高真空下干燥，直到重量恒定(4小时)。本实验生 成L-苏氨酸-S(+)-酮洛芬酯盐酸盐SPI0018A(2.2g，从SPI001801(计算)产 率为30％)。

2(S)-氨基-3(R)-[2(S)-(3-苯甲酰基苯基)丙酰氧基]丁酸盐酸盐 (L-苏氨酸-S(+)-酮洛芬酯盐酸盐)：
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝14.08(br s，1H)，8.72(br s，3H)，7.74-7.51 (m，9H)，5.29(t，1H，J＝4.5Hz)，4.16(m，1H)，3.97(q，1H，J＝6.3Hz)，1.42(d， 3H，J＝6.9Hz)，1.23(d，3H，J＝6.3Hz)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ＝195.34，172.26，168.21，140.42，137.05， 136.74，132.66，131.66，129.48，128.73，128.49，128.30，68.23，55.31，44.00， 18.44，16.45。
CHN元素分析：
计算值：C 61.30，H 5.66，N 3.57；测定值：C 61.02，H 5.58，N 3.58.
HPLC分析：
98.28％纯度；r.t.＝25.14min.；55％DIUF水(0.1％三氟乙酸)/45％甲醇；1 mL/min；36.4 C；Luna C18，5u柱(serial#  211739-42)，4.6×250mm；20ul注 入.
旋光度：+27.0°(20C，174.4 mg/10mL乙醇，589nm)；
熔点：166-167℃
S-(+)-酮洛芬-L-苏氨酸酯盐酸盐标准物的制备
(+)-酮洛芬(1.87g，7.74毫摩尔)、N-叔丁基羰基-L-苏氨酸叔丁基酯 (Boc-Thr-OtBu，2.25g，8.14毫摩尔，根据文献方法制备)、1-(3-二甲氨基丙 基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，1.65g，8.60毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基) 吡啶(DMAP，0.1g)在室温下氩气氛中溶于二氯甲烷(25mL)。搅拌4小时后， 二氯甲烷层用水(25mL)洗涤。经硫酸钠(5g)干燥1小时后，过滤并减压下 浓缩，剩余的油状物可不经纯化而使用。此步骤生成受保护的L-苏氨酸-(+)- 酮洛芬酯，为一种清澈的油状物(4.01g，产率：～100％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.81-7.42(m，9H)，5.43(m，1H)，5.10(d， 1H，J＝9.3)，4.29(d，1H，J＝9.6Hz)，3.75(q，1H，J＝7.2Hz)，1.50-1.42(m，21H)， 1.18(d，3H，J＝6.3Hz)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝196.4，172.79，168.99，155.94，140.44， 137.99，137.51，132.59，131.50，130.13，129.31，129.25，129.15，128.66，128.40， 82.68，80.24，71.37，57.71，45.43，28.53，28.10，18.99，16.96。
受保护的(S)-酮洛芬-L-苏氨酸酯(3.92g，7.66毫摩尔)在室温下氩气氛中 溶于含有无水氯化氢的乙醚(2M，25mL)中，在室温下搅拌17小时。混合物 在减压下浓缩。剩余的泡沫状物(3.4g)溶于二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(20 mL)的混合物中。在室温下搅拌6.5小时后，溶液在减压下浓缩。甲苯(25mL) 添加到剩余油状物中，混合物再次浓缩。添加乙醇(20mL)和含无水氯化氢 的乙醚(2M，20mL)的混合物，溶液经第三次浓缩。在室温和高真空下干燥2 小时后，本实验生成为灰白色固体的S(+)-酮洛芬-L-苏氨酸酯盐酸盐(3.05g 粗制品)。粗制物在室温下氩气氛中与丙酮(50mL)一起搅拌2小时。过滤剩 余的白色固体并在50℃高真空下干燥，直到重量恒定(4小时)。本实验 生成L-苏氨酸-S(+)-酮洛芬酯盐酸盐(2.04g，67％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝14.08(br s，1H)，8.72(br s，3H)，7.74-7.51 (m，9H)，5.29(t，1H，J＝4.5Hz)，4.16(m，1H)，3.97(q，1H，J＝6.3 Hz)，1.42(d， 3H，J＝6.9Hz)，1.23(d，3H，J＝6.3Hz)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ＝195.34，172.26，168.21，140.42，137.05， 136.74，132.66，131.66，129.48，128.73，128.49，128.30，68.23，55.31，44.00， 18.44，16.45。
HPLC分析：
99.43％纯度；r.t.＝25.14min.；55％DIUF水(0.1％三氟乙酸)/45％甲醇；1 mL/min；36.4 C；Luna C18，5u柱(serial#  211739-42)，4.6×250mm；20ul注 入。
旋光度：+27.1°(20C，177.8mg/10mL乙醇，589nm)；
熔点：166-167℃
C.阿司匹林的氨基酸衍生物
概述：
合成乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯氨酸酯的步骤概 述于合成顺序部分并且是其它氨基酸的范例。完整的步骤和分析数据见实验 部分。一般而言，在吡啶下，邻乙酰氧基苯甲酰氯(acetylsalicyloyl chloride) (10g-25g，分批地)与N-苄氧基/苄基酯保护的氨基酸反应。反应一完成(室 温下24至48小时)，将该混合物倒入用冰预冷的2N盐酸中。二氯甲烷部 分随后用碳酸氢钠、水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，过滤、浓缩得到粗制 的受保护的乙酰水杨酸氨基酸酯，由闪蒸色谱法在硅胶上纯化。此步骤生成 受保护的乙酰水杨酸氨基酸酯产率范围从68％至95％。在10％钯碳催化剂 存在下，由氢化作用(20psi H2)脱去保护基团。用水从钯催化剂中萃取乙酰 水杨酸氨基酸酯、浓缩并干燥。最终的化合物用溶剂(水、二氧杂环己烷、 乙腈、和/或二氯甲烷)洗涤直到纯化，并在高真空下干燥直到达到重量恒定。 合成顺序：
1.SPIB00102

2.SPIB00101

3.SPIB00103

乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯氨酸酯的合成：a)吡啶， CH2C12；b)10％Pd/C，EtOH，EtOAc。
实验部分：
SPIB00101、SPIB00102和SPIB00103的合成以一批或两批进行。实验 部分中提到的试剂为市售最高可得纯度，购自Lancaster、Sigma-Aldrich、 Acros、或Bachem，除了溶剂是购自Fisher Scientific或Mallinkrodt。
1)SPIB00102：2-O-乙酰水杨酸-(2S，3R)-(-)-苏氨酸酯
在氮气氛中，N-苄氧羰基-L-苏氨酸苄基酯(Z-Thr-OBzl，21.77g，63.40 毫摩尔)和含有吡啶(25mL)的无水二氯甲烷(500mL)的混合物在冰浴中冷 却。加入邻乙酰氧基苯甲酰氯(17.63g，88.76毫摩尔)，混合物升温至室温并 搅拌过夜。24小时后，将混合物倒入用冰预冷的2N盐酸(400mL)中。混合 后各层分离，二氯甲烷部分用水(500mL)、饱和碳酸氢钠溶液(500mL)、水 (500mL)、盐水(500mL)洗涤，并经硫酸钠(25g)干燥。过滤后，减压浓缩， 并在高真空下干燥，剩余的黄色油状物(35.43g)用闪蒸色谱法在硅胶(300g， 0.035-0.070mm，6nm孔径)上纯化，以己烷/醋酸乙酯(3∶1)洗脱。含有馏分 的产物在减压下浓缩，并高真空下干燥至重量恒定，本实验生成的受保护的 乙酰水杨酸-L-苏氨酸酯SPIB0010201(28.1g，产率：88％)，为无色油状物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.74(1H，d，J＝7.5Hz)，7.51(1H，dt，J＝ 7.5，1.5Hz)，7.34-7.17(11H，m)，7.06(1H，d，J＝7.2Hz)，5.62(2H，m)，5.13(4H， m)，4.65(1H，dd，J＝9.6，2.4Hz)，2.29(3H，s)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝169.35，169.22，162.73，156.26，150.41， 135.79，134.67，133.77，131.24，128.35，128.24，128.08，127.95，125.78，123.51， 122.61，71.22，67.72，67.26，57.64，20.98，16.88。
受保护的乙酰水杨酸-L-苏氨酸酯SPIB0010201(14.50g，28.68毫摩尔) 在室温下溶于乙醇(100mL)和醋酸乙酯(100mL)中，并在氮气氛中被加入到 含有10％巴碳催化剂(3.0g，50％湿)的Parr瓶中。用氢气(20psi)代替氮气氛。 振荡20小时后，用硅藻土过滤除去钯催化剂。剩余的固体(钯/硅藻土和产 物)用水(600×4mL)洗涤直到除去产物。乙醇和水部分在室温下减压浓缩。 剩余固体用水(20mL)和二氧杂环己烷(20mL)洗涤48小时。过滤后，剩余的 白色固体在室温和在高真空下干燥，直至产物重量恒定(16小时)。本实验生 成的乙酰水杨酸-L-苏氨酸酯SPIB00102(4.40g，55％产率)，为白色固体。

1H NMR(300MHz，D2O-DCl)：δ＝8.00(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.74(1H， dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.47(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)， 5.76(1H，dq，J＝6.9，3.0Hz)，4.49(1H，d，J＝3.0Hz)，2.39(3H，s)，1.55(3H，d， J＝6.9Hz)。
13C NMR(75MHz，D2O-DCl)：δ＝173.03，168.84，163.97，149.56，135.32， 131.26，126.85，123.48，121.49，69.16，56.36，20.45，15.86。
HPLC分析：
98.7％纯度；rt＝6.233min；Luna C18 5u柱(sn 167917-13)；4.6×250mm； 254nm；35％甲醇/65％三氟乙酸(0.1％)pH＝1.95；35 C；20ul注入；1ml/min； 样品用1滴磷酸溶解在流动相中。
CHN元素分析：
计算值：C 55.51，H 5.38，N 4.98；测定值：C 55.37，H 5.40，N 5.03.
熔点：153.5℃(分解)
2)SPIB00101：2-O-乙酰水杨酸-(2S)-(+)-丝氨酸酯
在氮气氛中，N-苄氧羰基-L-丝氨酸苄基酯(Z-Ser-OBzl，23.17g，70.34毫 摩尔)和含有吡啶(30mL)的无水二氯甲烷(500mL)溶液的混合物在冰浴中 冷却。加入邻乙酰氧基苯甲酰氯(21.07g，106.1毫摩尔)，将混合物升温至室 温并搅拌两天以上。48小时后，将混合物倒入用冰预冷的2N盐酸(400mL) 中。混合后各层分离，二氯甲烷部分用水(500mL)、饱和碳酸氢钠溶液(500 mL)、水(500mL)、盐水(500mL)洗涤，并经硫酸钠(25g)干燥。过滤并减压 浓缩，在高真空下干燥后，剩余的褐色油状物(47.19g)用闪蒸色谱法在硅胶 (200g，0.035-0.070mm，6nm孔径)上纯化，以己烷/醋酸乙酯(3∶1)洗脱。含 有馏分的产物在减压下浓缩、在高真空下干燥直至重量恒定，本实验生成受 保护的乙酰水杨酸-L-丝氨酸酯SPIB0010101(32.97g，95％产率)为白色固 体。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55(1H，dt，J＝ 7.8，1.5Hz)，7.33-7.21(11H，m)，7.08(1H，d，J＝7.5Hz)，5.68(1H，d，J＝8.4Hz)， 5.20(2H，s)，5.12(2H，s)，4.77(1H，m)，4.66(1H，dd，J＝11.4，3.3Hz)，4.57(1H， dd，J＝11.4，3.3Hz)，2.30(3H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝169.45，169.09，163.68，163.35，155.57， 150.77，135.87，134.75，134.07，131.44，128.50，128.43，128.27，128.14，128.04， 125.92，123.71，122.18，67.83，67.27，64.63，53.55，21.03。
受保护的乙酰水杨酸-L-丝氨酸酯SPIB0010101(21.0g，42.7毫摩尔)在 室温下溶于乙醇(100mL)和醋酸乙酯(100mL)，并在氮气氛中加入到含有 10％钯碳催化剂(4.20g，50％湿)的Parr瓶中。用氢气(20psi)代替氮气氛。5 小时后再加入10％钯催化剂(4.26 g)并恢复氢气压(20psi)。在室温下振荡20 小时后，用硅藻土过滤除去钯催化剂。剩余固体(钯/硅藻土和产物)用水 (1500×2mL)洗涤直到产物被除去。乙醇和水部分在室温下减压浓缩。剩余 固体(7.17g)溶解在DIUF水(4.3L)中，用硅藻土过滤以除去不溶物，并在室 温和在高真空下浓缩。随后用1，4-二氧杂环己烷(100mL)和DIUF水(50mL) 洗涤白色固体并过夜。24小时后过滤固体并在高真空下干燥，直到产物重 量恒定(24小时)。本实验生成的乙酰水杨酸-L-丝氨酸酯SPIB00101(6.17g， 54％产率)为白色固体。

1H NMR(300MHz，D2O-DCl)：δ＝8.05(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.75(1H， dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.47(1H，dt，J＝7.8，0.9Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.8，0.9Hz)， 4.87(1H，dd，J＝12.6，4.2Hz)，4.79(1H，dd，J＝12.6，3.0Hz)，4.62(1H，dd，J＝ 4.2，3.0Hz)，2.39(3H，s)。
13C NMR(75MHz，D2O-DCl)：δ＝173.01，168.58，164.54，149.72，135.39， 131.59，126.87，123.62，121.15，62.38，52.05，20.44。
HPLC分析：
98.1％纯度；r.t.＝5.839min.；65％三氟乙酸(0.1％)/35％甲醇；1mL/min； 35 C；Luna C18，3u柱(SN 184225-37)，4.6×250mm；22ul注入；DAD1B，Sig＝ 240,4 Ref＝550,100.
CHN元素分析：
计算值：C 53.93，H 4.90，N 5.24；测定值：C 54.02，H 5.00，N 5.23。
熔点：147.0℃(分解)
3)SPIB00103：2-O-乙酰水杨酸(2S，4R)-4-羟脯氨酸酯
在氮气氛中，N-苄氧羰基-L-羟脯氨酸苄基酯(Z-Ser-OBzl，21.5g，60.5毫 摩尔)1和含有吡啶(25mL)的无水二氯甲烷溶液(500mL)的混合物在冰浴中 冷却。加入邻乙酰氧基苯甲酰氯(13.2g，66.6毫摩尔)，混合物升温至室温并 搅拌过夜。24小时后，再添加邻乙酰氧基苯甲酰氯(5.0g，25.2毫摩尔)，混 合物搅拌过夜。48小时后，将混合物倒入用冰预冷的1N盐酸(500mL)中。 混合后各层分离，二氯甲烷部分用水(500mL)、饱和碳酸氢钠溶液(500mL)、 水(500mL)、盐水(500mL)洗涤，并经硫酸钠(25g)干燥。过滤后减压浓缩， 并经高真空干燥，剩余的黄色油状物(40.7g)用闪蒸色谱法在硅胶(460g， 0.035-0.070mm，6nm孔径)上纯化，用庚烷/醋酸乙酯(3∶1)洗脱。含有馏分 的产物在减压下浓缩、在高真空下干燥直到重量恒定，本实验生成受保护的 乙酰水杨酸-L-羟脯氨酸酯SPIB0010301(21.31g，68％产率)为无色油状物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.92(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，t，J＝7.8 Hz)，7.34-7.21(10H，m)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，5.48(1H，s)，5.21(2H，m)，5.03 (2H，d，J＝15Hz)，4.57(1H，m)，3.85(2H，m)，2.53(1H，m)，2.28(4H，m)。
13C NMR(75 MHz，CDCl3)：δ＝171.72，171.49，169.25，163.47，163.30， 154.52，153.93，150.54，136.05，135.94，135.21，135.00，134.17，134.12，128.43， 128.32，128.28，128.20，128.05，127.98，127.94，127.79，125.89，123.70，122.46， 122.38，73.24，72.59，67.33，67.11，66.97，58.02，57.69，52.47，52.15，36.74， 35.65，20.90。
受保护的乙酰水杨酸-L-羟脯氨酸酯SPIB0010301(10.6g，20.5毫摩尔) 在室温下溶于乙醇(75mL)和醋酸乙酯(75mL)，并在氮气氛中被加入到含有 10％钯碳催化剂(3.0g，50％湿)的Parr瓶中。用氢气(20psi)代替氮气氛。在 室温下振荡17小时后，反应混合物用水(500mL)洗涤2小时。用移液管除 去有机层(顶部)，水层用硅藻土过滤。水层部分在室温下减压浓缩。剩余 固体(6.71g)随后用无水二氯甲烷(35mL)洗涤并过夜。24小时后过滤固体并 在高真空下干燥，直到产物重量恒定(24小时)。本实验生成的乙酰水杨酸-L- 羟脯氨酸酯，SPIB00301(2.87g，47.7％产率)，为白色固体。

1H NMR(300MHz，D2O-DCl)：δ＝8.09(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75(1H，t，J＝ 7.5Hz)，7.48(1H，t，J＝7.5Hz)，7.28(1H，d，J＝7.5Hz)，5.69(1H，m)，4.76(1H，t， J＝7.5Hz)，3.86(1H，dd，J＝13.5，3.9Hz)，3.74(1H，d，J＝13.5Hz)，2.81(1H，dd， J＝15.0，7.5Hz)，2.60(1H，m)，2.40(3H，s)。
13C NMR(75 MHz，D2O-DCl)：δ＝173.13，170.25，164.31，149.65，135.36， 131.54，126.87，123.54，121.37，73.86，58.34，50.95，34.38，20.48。
HPLC分析：
98.3％纯度；r.t.＝7.201min.；65％三氟乙酸(0.1％)/35％甲醇；1mL/min； 35C；Luna C18，3u柱(SN 184225-37)，4.6×250mm；22ul注入；DAD1B，Sig＝ 240,4 Ref＝550,100.
CHN元素分析：
计算值：C 57.34，H 5.16，N 4.78；测定值：C 57.09，H 5.23，N 4.91。
熔点：162℃(分解)
与乙酰水杨酸比较，乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯 氨酸酯的胃粘膜刺激潜能
进行本研究以评价阿司匹林的新制剂(乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯、L- 苏氨酸酯和L-羟脯氨酸酯)在禁食的雄性白化病鼠中导致胃粘膜刺激/损伤 的相对潜能。阿司匹林作为参考的对照。
阿司匹林的不同新制剂和阿司匹林由向禁食的雄性白化病鼠(Wistar株 系)以强饲法给药，使用含有0.5％(w/v)羧甲基纤维素(CMC)的磷酸盐缓冲 溶液(pH 2.6)作为赋形剂。本研究以两种剂量水平进行，即100mg和 200mg/kg体重以及一个赋形剂对照组。在每个剂量水平使用5只动物。所 有剂量都以阿司匹林的摩尔当量表示。使用的剂量和摩尔当量如下。
表11：制剂：摩尔当量
    制剂     摩尔当量 乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯 1.483单位等价于1单位阿司匹林 乙酰水杨酸的L-羟脯氨酸酯 1.628单位等价于1单位阿司匹林 乙酰水杨酸的L-苏氨酸酯 1.561单位等价于1单位阿司匹林
表12：检测项：组：剂量(mg/kg)[按照乙酰水杨酸]：检测项的等价重量[mg]
    检测项     组   剂量(mg/kg) [按照乙酰水杨酸]   检测项的等价   重量[mg]   赋形剂对照   赋形剂对照组     0.0     --   乙酰水杨酸的L-   丝氨酸酯   试验组1     100.0     148.3   试验组2     200.0     296.6   乙酰水杨酸的L-   羟脯氨酸酯   试验组1     100.0     162.8   试验组2     200.0     325.6   乙酰水杨酸的L-   苏氨酸酯   试验组1     100.0     156.1   试验组2     200.0     312.2   参考对照的乙酰   水杨酸   试验组1     100.0     100.0   试验组2     200.0     200.0
所述鼠在给药前18至22小时期间内被禁食。检测项作为单次剂量通过 强饲方式给药。给药3个小时以后，动物以CO2气体吸入法被人道致死。对 胃部进行解剖，观察：
*粘液渗出液的量
*胃壁充血和变厚的程度
*出血点(局部或弥散的)、出血的性质(瘀点的或瘀斑的)及大小和
*穿孔
对各组动物胃粘膜刺激的观察概括如下
表13：检测项：组：剂量(mg/kg)[根据乙酰水杨酸]：观察：
  检测项   组   剂量(mg/kg)   [根据乙酰水杨     酸]     观察 赋形剂对照 赋形剂对   照组     0.0 无动物表现任何胃粘膜刺 激的迹象 乙酰水杨酸的 L-丝氨酸酯 试验组1     100.0 无服药动物表现任何胃粘 膜刺激的迹象 试验组2     200.0 无服药动物表现任何胃粘 膜刺激的迹象 乙酰水杨酸的 L-羟脯氨酸酯 试验组1     100.0 无用服药动物表现任何胃 粘膜刺激的迹象 试验组2     200.0 无服药动物表现任何胃粘 膜刺激的迹象 乙酰水杨酸的 L-苏氨酸酯 试验组1     100.0 无服药动物表现任何胃粘 膜刺激的迹象 试验组2     200.0 无用服药动物表现任何胃 粘膜刺激的迹象 参考对照(乙 酰水杨酸) 试验组1     100.0 无服药动物表现任何胃粘 膜刺激的迹象 试验组2     200.0 给服的5只动物都观察到 胃粘膜刺激
总之，观察到乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯氨酸酯 在所测试的两种剂量水平即：100mg和200mg/kg体重都不诱导任何迹象的 胃粘膜刺激。相反阿司匹林(乙酰水杨酸)在200mg/kg的剂量水平对所有禁 食的雄性白化病鼠都导致胃粘膜刺激。然而，阿司匹林在100mg/kg的剂量 水平对雄性鼠没有任何导致胃粘膜刺激的迹象。
而且，在整个3个小时的观察期间，所有不同试验组的动物都没有表现 任何毒性的临床症状。
与乙酰水杨酸比较，乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯 氨酸酯在给药1小时后对鼠凝血时间的效能评估
观察凝血时间
在服药后1个小时评价，各种不同制剂、赋形剂对照和阳性对照组的低、 中和高剂量组动物的平均凝血时间(MCT)的数据表示如下(表14)：
表14：平均凝血时间(±S.D.)用分钟数概括-乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯、L- 苏氨酸酯和L-羟脯氨酸酯与阿司匹林(阳性对照)：低剂量：中剂量：高 剂量
  低剂量   中剂量   高剂量 赋形剂对照   4.9±1.10 乙酰水杨酸的 L-丝氨酸酯   5.7±1.34   6.8±1.48   6.9±1.37 乙酰水杨酸的 L-羟脯氨酸酯   6.1±1.10   5.7±0.82   7.5±1.18 乙酰水杨酸的 L-苏氨酸酯   5.2±1.14   5.6±0.84   7.4±0.97 阳性对照 (乙酰水杨酸)   6.2±1.40   8.1±1.97   9.8±1.32
图3-6表示给阿司匹林L-酯类系列和对照组的动物关于剂量关系+平均 凝血时间的分钟数的每组平均数据。
统计分析显示，与赋形剂对照组比较，高剂量和中剂量的效能在5％的 显著水平上有显著提高(图7)。
图4表示动物的组平均数据。其提供了关于阿司匹林的L-羟脯氨酸酯 与平均凝血时间(MCT)分钟数的剂量响应关系。图4的统计分析显示，与赋 形剂对照组(图6)比较，对于高剂量和低剂量，效能在5％的显著水平上 有显著提高。
图5表示关于乙酰水杨酸的L-苏氨酸酯与平均凝血时间(MCT)分钟数的 剂量响应关系。统计分析显示，与赋形剂对照组比较，对于高剂量组，效能 在5％的显著水平上有显著提高。
图6表示关于乙酰水杨酸与平均凝血时间(MCT)分钟数的剂量响应关 系。统计分析显示，与赋形剂对照组比较，对于高剂量和中剂量，效能在的 5％显著水平上有显著提高。这种剂量与效能的响应是统计学上显著和清楚 明显的(图7)。
结论
本研究使用白化病鼠的凝血时间作为一个指标，评价阿司匹林新制剂的 效能。阿司匹林作为阳性对照。本研究在新制剂和阳性对照组以及一个赋形 剂对照组的3个剂量水平上进行。
剂量
用于大部分研究的剂量选择是基于乙酰水杨酸的剂量范围研究试验。所 有剂量都以阿司匹林摩尔当量表示。用于不同制剂和阳性对照的大部分实验 的剂量是相同的，并表示如下。
表15：检测项：低剂量(mg/kg)：  中剂量(mg/kg)：  高剂量(mg/kg)
    检测项   低剂量   (mg/kg)   中剂量   (mg/kg)   高剂量   (mg/kg)   乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯     1.0     4.0     10.0   乙酰水杨酸的L-羟脯氨酸酯     1.0     4.0     10.0   乙酰水杨酸的L-苏氨酸酯     1.0     4.0     10.0   阿司匹林(阳性对照)     1.0     4.0     10.0
效能(凝血时间)
不同制剂和乙酰水杨酸的各种剂量水平--低、中和高剂量在所需凝血 时间方面相应的效能表示如下。
表16：低剂量：中剂量：高剂量
  低剂量   中剂量   高剂量 赋形剂对照   4.9±1.10 乙酰水杨酸的 L-丝氨酸酯   5.7±1.34   6.8±1.48  6.9±1.37 乙酰水杨酸的 L-羟脯氨酸酯   6.1±1.10   5.7±0.82  7.5±1.18 乙酰水杨酸的 L-苏氨酸酯   5.2±1.14   5.6±0.84  7.4±0.97 阳性对照   6.2±1.40   8.1±1.97  9.8±1.32
乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯氨酸酯在1个小时后 观察的凝血时间方面，与乙酰水杨酸一样显著，但是对避免胃刺激方面在所 有剂量水平都远远优于乙酰水杨酸。
与乙酰水杨酸比较，乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯、和L-羟 脯氨酸酯在给药2小时后对鼠凝血时间的效能
进行本研究以使用白化病鼠在给药2小时(±10分钟)后的凝血时间作为 一个指标，与乙酰水杨酸比较，评价乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯 和L-羟脯氨酸酯的效能。阿司匹林作为阳性对照。雄性白化病鼠以20mg/kg 体重的剂量水平施用阿司匹林和其3种新制剂。不使用赋形剂对照组。剂量 用阿司匹林的摩尔当量表示。用于大部分实验的不同制剂和阳性对照的剂量 所示如下。
表17：检测项：乙酰水杨酸的剂量(mg/kg)
    检测项   按照乙酰水杨酸的剂量(mg/kg)   乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯     20.0   乙酰水杨酸的L-羟脯氨酸酯     20.0   乙酰水杨酸的L-苏氨酸酯     20.0   阿司匹林(阳性对照)     20.0
效能(凝血时间)
不同制剂和阿司匹林(阳性对照)在20mg/kg体重剂量水平，所需凝血 时间方面相应的效能所示如下。
凝血时间的观察值
评价动物在20mg/kg体重剂量水平，给药之后2小时(±10分钟)，不同 制剂、赋形剂对照和阳性对照平均凝血时间(MCT)的数据表示如下。
表18：乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯氨酸酯与乙酰水杨 酸(阳性对照)比较，平均凝血时间(±S.D.)分钟数的概括
剂量 (20mg/kg) 乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯 3.8±0.92 乙酰水杨酸的L-羟脯氨酸酯 4.2±1.32 乙酰水杨酸的L-苏氨酸酯 5.3±1.06 阳性对照(乙酰水杨酸) 5.4±1.17
发现乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯氨酸酯对凝血时 间有效。
总之，观察到，在给药后2小时评价时，基于血液凝固所需要的时间(凝 血时间)，氨基酸前药是有效的。然而，发现乙酰水杨酸的L-苏氨酸酯比 其它两种制剂具有更好的效能。
如图7所示，统计分析显示，乙酰水杨酸的L-苏氨酸酯和L-羟脯氨酸 酯与乙酰水杨酸一样有效，对两个小时后观察到的平均凝血时间，乙酰水杨 酸的L-羟脯氨酸酯和L-苏氨酸酯相对于阳性对照在5％显著水平没有显著性 差异。然而，结合潜在的胃刺激性，乙酰水杨酸的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯 和L-羟脯氨酸酯是远远优于阳性对照组的。
根据已公开的方法，有许多筛选试验来确定所制造的前药的用途。这些 包括体外和体内的筛选方法。
体外的方法包括前药的酸/碱水解、在猪胰腺中的水解、在鼠肠液中的 水解、在人类胃液中的水解、在人类肠液中的水解和在人类血浆中的水解。 这些测定法描述于文献(Simmons，DM，Chandran，VR and Portmann，GA， Danazol Amino Acid Prodrugs：In Vitro and In Situ Biopharmaceutical Evaluation，Drug Development and Industrial Pharmacy，Vol 21，Issue 6，Page 687，1995)中，其所有内容引作参考。
本发明的化合物对通常使用NSAIDs治疗的疾病或病症是有效的。本文 公开的前药在体内转化以释放活性化合物，并由减轻或消除伴随每种 NSAIDs的生物药剂学和药代动力学屏障，而有利于治疗。然而，需要注意 的是，这些前药本身具有足够的活性，即使不在哺乳动物体内释放任何活性 药物。因为这些前药比布洛芬或其它NSAIDs在水中更可溶，它不需要带有 与载体赋形剂相连，诸如醇或蓖麻油等，可能是有毒的或产生不需要的副作 用。而且，含有NSAID前药的口服制剂被吸收进血液并相当有效。
这样，本发明的前药通过消除现有药物的生物药剂学和药代动力学屏 障，而有利于治疗。
而且，通过使用市售易得的试剂，能高产率容易地合成本发明所述前药。
IV.扑热息痛(对乙酰氨基酚)的脯氨酸衍生物
概述：
合成扑热息痛的L-脯氨酸酯的步骤概述于合成顺序部分。此合成是范 例。完整的步骤和分析数据见实验部分。在存在催化量的DMAP时，扑热 息痛(10g)与Boc-L-脯氨酸及EDC反应。反应一完成(室温下3小时)，就 用水洗涤溶液。经硫酸钠干燥后，过滤、浓缩粗制的受保护的扑热息痛氨基 酸酯并由闪蒸色谱法在硅胶上纯化。此步骤生成受保护的扑热息痛L-脯氨 酸酯产率为72％。把酯溶于二氯甲烷中，并在室温下将氯化氢通入溶液而脱 去保护基团。在过滤后，最终的盐在四氢呋喃中搅拌直到纯化。在90℃和 高真空下过滤并干燥4小时后，脱保护步骤的产率是91.4％。
合成顺序：

合成扑热息痛的L-脯氨酸酯：a)EDC，DMAP，CH2Cl2；b)HCl(g)，CH2Cl2.
实验部分：
SPI0014的合成以一批量进行。实验部分中提到的试剂是最高可得纯 度，其购自Lancaster、Sigma-Aldrich、或Acros，除了溶剂是购自Fisher Scientific或Mallinkrodt。
SPI0014：吡咯烷-2(S)-羧酸-4-乙酰氨基苯基酯盐酸盐
在氩气氛中，Boc-L-脯氨酸(14.39g，68.80毫摩尔)、扑热息痛(10.02g， 66.28毫摩尔)、EDC(12.9g，67.29毫摩尔)和DMAP(1.10g，9.0毫摩尔)在无 水二氯甲烷(100mL)中混合，在室温下搅拌3小时。3小时后，加入水(120 mL)。混合5分钟后，各层分离，二氯甲烷部分用水(120mL)洗涤并经硫酸 钠(5g)干燥。过滤并减压浓缩，在高真空下干燥后，剩余的油状物(24.10g) 用闪蒸色谱法在硅胶(100g，0.035-0.070mm，6nm孔径)上纯化，用以己烷/ 醋酸乙酯(1∶2)洗脱。含有各馏分的产物在减压下浓缩、在高真空下干燥直至 重量恒定，本实验生成受保护的扑热息痛-L-脯氨酸酯SPI001401(16.71g， 72.3％产率)为白色固体(泡沫状)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.83(1/2H，s)，8.70(1/2H，s)，7.58(1/2H， d，J＝7.5Hz)，7.46(1/2H，d，J＝7.5Hz)，6.96(2H，m)，4.47(1H，m)，3.59-3.45 (2H，m)，2.36(1H，m)，2.17-1.90(6H，m)，1.46(9H，m)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝171.91，171.75，169.02，154.44，153.78， 146.36，146.21，121.44，121.23，120.82，80.41，80.17，59.16，46.78，46.55，31.06， 30.11，28.50，24.57，24.28，23.78。
受保护的扑热息痛-L-脯氨酸酯SPI001401(16.60g，47.64毫摩尔)在室 温下溶于二氯甲烷(400mL)，并向溶液中通入氯化氢气体2小时。将剩余固 体沉淀(1小时)。小心地把二氯甲烷从白色沉淀物中倒出。向沉淀物加入 四氢呋喃(200mL)，混合物在氩气氛下搅拌2小时。过滤后，剩余的白色固 体在90℃和高真空下干燥，直到产物重量恒定(4小时)。本实验生成作为 白色固体的扑热息痛-L-脯氨酸酯盐酸盐SPI0014(12.4g，91.4％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCL3-DMSO)：δ＝10.41(1H，br s)，10.26(1H，s)， 9.55(1H，br s)，7.70(2H，d，J＝9Hz)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，4.66(t，1H，J＝8.4 Hz)，3.33(2H，m)，2.43(1H，m)，2.28(1H，m)，2.08(s，3H)，2.04(2H，m)。
13C NMR(75 MHz，CDCL3-DMSO)：δ＝168.08，167.25，144.55，137.40， 121.12，119.64，58.53，45.33，27.74，23.86，23.08。
HPLC分析：
99.45％纯度；rt＝5.733min；Luna C18 5u柱(sn 167917-13)；4.6×250mm； 254nm；15％MeOH/85％己磺酸盐缓冲液(110毫摩尔，pH＝6)；35 C；20ul注 入；1ml/min；5mg/mL进样量.
CHN元素分析：
计算值：C 54.84，H 6.02，N 9.84；测定值：C 54.66，H 5.98，N 9.65。
熔点：221-222℃
V.环孢霉素A的氨基酸衍生物
大环免疫抑制剂包括一类结构上独特的、环状、聚合的、N-甲基化的十 一氨基酸多肽(undecaptide)，和类似的半合成的大环内酯结构，通常具有 药理学的、尤其是抑制免疫的、抗炎和/或抗寄生虫的活性。第一种分离出 的环孢霉素是天然存在的真菌代谢产物环孢素或也称为环孢霉素A的环孢 霉素，其具有下式：

其中MeBmt代表该式的N-甲基-(4R)-4-丁-2E-烯-1-基-4-甲基-(L)苏氨 酰基残基

其中-x-y-是CH＝CH-(反式)。类似的其它产物包括，西罗莫司(b)，他 克莫司(c)，和吡美莫司(d)，其具有如下结构：


因此由各种环孢霉素组成的这一类别目前确实非常庞大，其包括，例如， [Thr]2-、[Val]2-、[Nva]2-和[Nva]2-[Nva]5-环孢素(也分别被称为环孢霉素C、 D、G和M)、[二氢-MeBmt]1-[Val]2-环孢霉素(也称为二氢环孢霉素D)、 [(D)Ser]8-环孢素、[MeIle]11-环孢素、[(D)MeVal]11-环孢素(也称为环孢霉素 H)、[MeAla]6-环孢素、[(D)Pro]3-环孢素等等。
根据对各种环孢霉素的常规命名法，参考环孢霉素(即，环孢霉素A) 的结构来定义本发明整个说明书和权利要求中的各种环孢霉素。首先指出存 在的不同于现有离子环孢素的氨基酸残基(如，“[(D)Pro]3”是指所讨论的环 孢霉素在3-位点具有-(D)Pro-而不是-Sar-残基)，然后用术语环孢霉素来描 述与环孢霉素A中存在的相同的剩余残基。
如在本文使用的，术语“环孢霉素”是指环孢霉素的各种类型，其中 MeBmt残基中的x-y具有顺式或反式CH＝CH，或者其中的x-y也包括在那 些衍生物中，所述衍生物中在环孢霉素A的2-11位点上的一个或多个氨基 酸被不同的氨基酸替代。然而，优选的是环孢霉素A通式中的不多于两个 氨基酸被替代，更优选的是不多于一个所述氨基酸被氨基酸替代。
此外，氨基酸残基是指例如，缩写为-Ala-、-MeVal-和-αAbu-的，根据 常规惯例，氨基酸理解为具有(L)-构型的，除非另有说明，如“-(D)Ala-”。残 基缩写前带有“Me”的如“-MeLeu-”，代表α-N-甲基化的残基。在本技术领域 中，环孢霉素分子的单独残基是顺时针地编号的，从位点1的-MeBmt-、二 氢-MeBmt-残基等开始。本发明说明书和权利要求中通篇采用同样的数字顺 序。
由于其独特的药物潜力，大环免疫抑制剂吸引了报道中相当的注意。术 语“大环免疫抑制剂”包括环孢霉素的各种天然的和半合成的衍生物、和其它 大环内酯类诸如西罗莫司、他克莫司和吡美莫司。对上述药物临床研究的主 要领域是作为免疫抑制剂的应用，尤其是涉及其在器官移植接受者上的应 用，如，心脏、肺、心-肺结合、肝脏、肾脏、胰脏、骨髓、皮肤和角膜的 移植，尤其是同种异体的器官移植。这些药物也用于治疗银屑病、atompic 皮炎、类风湿性关节炎和肾炎综合征。
大环免疫抑制剂对于治疗各种自身免疫疾病和炎症症状也有效，尤其是 具有病因的包括自身免疫部分的炎症疾病，诸如关节炎(例如，类风湿性关 节炎、关节慢性退行性病变(arthritis chronica progredient)和关节变形 deformons)和风湿性疾病。已经提出或应用环孢霉素治疗的特异性自身免 疫疾病包括，自身免疫血液障碍(包括，例如：溶血性贫血、再生障碍性贫 血、单纯红细胞性贫血、和自发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多软 骨炎、硬皮病(sclerodoma)、韦格纳肉芽病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、 慢性活动性肝炎、重症肌无力、银屑病、斯-琼氏综合征(Steven-Johnson syndrome)、自发性啖性腹泻、自身免疫性炎性肠病(包括例如溃疡性结肠 炎和克罗恩病(Crohn’s disease))、内分泌性的opthalmopathy Graves葛瑞 夫兹氏眼病变、结节病、多发性硬化症、原发胆汁性肝硬变、青少年糖尿病 (I型糖尿病)、葡萄膜炎(uvetis)(前部和后部的)、干性角膜结膜炎和春 季角膜结膜炎、间质性肺纤维化(interstial lung fibrosis)、牛皮癣性关节炎、 特应性皮炎和血管球性肾炎(带有或不带有肾病综合征，如，包括自发性肾 炎综合征或微小病变肾病)。
此外，大环免疫抑制剂也有作为抗寄生虫的适用性，尤其是作为抗原虫 剂，并被提出可有效治疗疟疾、球胞子菌病(coccidiomycosis)和血吸虫病 (schistosomiasis)。近来，还提倡将它们用作反转或取消抗肿瘤剂抗性 contumors等的药剂。
尽管大环免疫抑制剂已经做出了非常重要的贡献，但在提供更有效和方 便的给药方法(如，盖仑派医学的(galenic)制型，例如，口服剂型，其既 方便，又能对患者提供合适的生物利用度，并允许在合适的和可控制的给药 速率给药)时遇到了困难，而且报道有不期望的副作用发生；尤其是肾毒性 反应已经明显成为对它更广泛使用或应用的严重妨碍。
而且，以上提到的大环免疫抑制剂特征是高度疏水的并在存在甚至很小 量的水时也易于沉淀，例如进入体内(如，胃液)时。因此尤其困难的是提 供诸如在形式和口味上对病人来说可接受的口服制剂、并在贮藏时稳定、能 够有规律的给药以向患者提供合适的和可控制的剂量。
提议的液体制剂，例如，用于口服的大环免疫抑制剂，迄今已经主要基 于使用乙醇和油类或类似的赋形剂作为载体介质。这样，市场上出售的大环 免疫抑制剂饮用溶液采用了乙醇和橄榄油或玉米油作为载体介质，并连同溶 剂系统包括例如乙醇和LABRIFIL以及等效的赋形剂作为载体介质。这样， 市场上出售的大环免疫抑制剂饮用溶液采用了乙醇和橄榄油或玉米油作为 载体介质，并以Labrifil作为表面活性剂(见于美国专利号4,388,307)。然 而，使用本领域中提议的饮用溶液和类似组合物却伴有许多困难。
此外，已知的油基系统的可口性已被证明是有问题的。尤其是，多种药 物的已知饮用溶液的味道是不愉快的。同一种适当调味饮品相混合的混合物 已经采用以使得常规治疗可接受，所述饮品在被摄取之前以高稀释度加入药 物制剂，例如巧克力饮品制剂。采用油基系统也需要使用高乙醇浓度，以至 于它本身就固有地不受欢迎，尤其可预见当向儿童给药时。此外，乙醇的挥 发，如从胶囊中(大量采用以解决如所讨论的可口性的问题、或其它问题(例 如，当打开时))，将导致大环免疫抑制剂沉淀的产生。当这种组合物以例 如软明胶微囊剂的形式存在时，产生一系列另外的问题。这个特定的困难迫 使这种微囊剂产品在气密元件中封装成为必要，例如，气密泡罩(blister) 或铝箔泡罩封装。致使产品笨重和生产更昂贵。此外，前述制品的贮藏性质 是很不理想的。
采用现有的口服大环免疫抑制剂给药系统达到的生物利用度水平也是 低的，并且在个体间、不同患者类型间，甚至单一个体在治疗过程中不同时 间均表现出很大的差异性。文献报道表明，采用目前市场上出售的大环免疫 抑制剂饮用溶液的现有治疗方案，得到的平均绝对生物利用度只有大约 30％，并且在各个组间有显著的差异，如在肝(相对低生物利用度)和骨髓 (相对高生物利用度)移植接受者之间。患者之间生物利用度的差异报道从 对一些患者的百分之一或百分之几，到对其他患者的90％或更多。如已经注 意到的，经常观察到个体生物利用度随着时间显著变化。这样，患者需要对 大环免疫抑制剂更均一和更高的生物利用度。
这种剂型的使用特征还在于有所需患者的剂量变化很大。为了达到有效 免疫抑制治疗，环孢霉素化合物血液水平或血清水平必须保持在特定范围 内。这种所需的范围能够根据要治疗的特定疾病而依次变化，如治疗是否为 了阻止移植排斥或控制自身免疫疾病或病症，并且在于所采用的可选择的免 疫抑制治疗是否伴随有任何通式为a-d免疫抑制剂的治疗。由于常规剂型得 到的生物利用度水平差异很大，需要达到所需的血清水平的每日剂量也将在 不同个体间甚至单一个体上发生显著地变化。因此，必须在规律和频繁的时 间间隔内对接受大环免疫抑制剂治疗的患者的血液/血清水平进行监控。对 血液/血清水平的监控通常由放射免疫测定法(RIA)或等效的免疫测定技术 诸如基于单克隆抗体技术进行，必须按惯例进行。这不可避免地消耗时间和 带来不便，并大大增加了治疗的总成本。
事实上，采用现有给药系统所达到的血液/血清大环免疫抑制剂水平在 峰值和谷值之间也表现很大的变化。对每个患者而言，血液中有效大环免疫 抑制剂水平在每次单独剂量的给药之间都有很大地变化。
对大环免疫抑制剂也需要提供用于注射的水溶剂型。众所周知，对于大 环免疫抑制剂，目前制剂中使用的Cremaphore L是蓖麻油的聚氧乙基化衍 生物并且是有毒的赋形剂。由于这种蓖麻油成分，已经发生了大量过敏反应 事故。由于大环免疫抑制剂的低水溶性，目前没有制剂能让其以需要的浓度 存在于水溶液中。
采用现有的口服剂型除了存在这些非常明显的应用困难之外，已观察到 出现了令人不快的副作用。
在本技术领域中为了解决上述各种问题已经提出了许多提议，包括固体 和液体的口服剂型。然而仍然存在的首要困难是大环免疫抑制剂在水性介质 中固有的不溶性，因此阻止了含有足够高浓度的大环免疫抑制剂剂型的方便 使用和满足生物利用度方面所需标准，例如，允许从胃部或肠内腔有效吸收 药物并达到一致和适当的高的血液/血清水平。
关于大环免疫抑制剂的口服给药遇到的特殊困难，将不可避免地导致对 使用大环免疫抑制剂治疗相对较不严重或危险的疾病病症的限制。在这方面 有困难的特殊领域是，采用大环免疫抑制剂治疗自身免疫疾病和其它影响皮 肤的疾病，比如治疗特应性皮炎和银屑病，和已经在本领域广泛提议的用于 毛发生长刺激，如用于治疗衰老或疾病引起的秃发症。
这样，尽管口服大环免疫抑制剂治疗显示了药物对患有如银屑病的患者 是具有相当大潜在益处的，但是口服治疗带来副作用的风险阻止了其广泛的 使用。在本技术领域中为了应用大环免疫抑制剂已经提出了许多不同提议， 例如，描述了环孢霉素的局部(使用)形式和许多局部释药系统。然而，局 部应用的尝试还不能提供任何确切有效的治疗。
然而，本发明克服了上述问题。尤其是，本发明的实施方案是大环免疫 抑制剂的前药，其显著地增加了所述前药在水溶液中的溶解度，从而在以溶 液给药时不需要采用诸如乙醇或蓖麻油的赋形剂。而且，根据本发明，大环 免疫抑制剂的前药不表现出现有技术中制剂的副作用。进一步地，发明人已 经发现，当本发明的大环免疫抑制剂前药以前药形式向患者给药时，将增加 其吸收，从而显著地增强所述药物的生物利用度和效能。
因此，在一个方面，本发明涉及大环免疫抑制剂的前药。该前药包含存 在于侧链上的游案羟基被氨基酸酯化的环孢霉素、西罗莫司、他克莫司和任 一羟基被氨基酸酯化的吡美莫司分子。
例如，本发明一方面涉及具有下述通式的化合物，或其药学上可接受的 盐：


其中CYCLO代表环孢霉素分子2-11位点的残基，x-y是CH＝CH是 CH2CH2而且AA或是氨基酸或是式为GLY-AA的二肽。在后一种情况下， GLY是甘氨酸且AA是任何α-氨基酸。在二肽结构中，AA由OH基团连 接于药物，甘氨酸作为间隔区。甘氨酸被酯化到环孢霉素上，随后用甘氨酸 的氨基和AA的羧酸基团，通过酰胺键将甘氨酸连接于任何AA上。
本发明也涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的式为上述式a-d的 化合物及其药物载体。
在另一实施方案中，本发明涉及一种需要大环免疫抑制剂治疗的患者的 治疗方法，该方法包括向所述患者给予有效量的上述式a-d的化合物。在又 一个实施方案中，本发明涉及一种增加大环免疫抑制剂在水溶液中溶解度的 方法，所述方法包括在酯形成条件下，使环孢霉素分子位点1上的MeBmt 部分的羟基官能团以及上述式b-d化合物的特定羟基官能团与氨基酸或其酰 化衍生物发生反应，或者使用一个简单氨基酸或二肽结构，其中AA以甘氨 酸作为间隔区连接于药物，以及分离其产物。
在进一步的实施方案中，本发明涉及一种在向病人给药时增加大环免疫 抑制剂生物利用度的方法，所述方法包括在酯形成条件下，使环孢霉素分子 位点上的MeBmt部分的羟基官能团与氨基酸或其酰化衍生物发生反应，及 在酯形成条件下，使上述式b-d化合物的特定羟基官能团与氨基酸或其酰化 衍生物发生反应，或者通过使用简单氨基酸或二肽结构，其中AA以甘氨酸 作为间隔区连接于药物，并分离其产物，和向患者给予所述产物。
概述：
合成环孢霉素A的N-(L-脯氨酸)甘氨酸酯和N-(L-赖氨酸)甘氨酸酯的步 骤概述于合成顺序部分。这些实施例是使用氨基酸合成图解的范例。完整的 步骤和分析数据见实验部分。环孢霉素A(10g)在无水吡啶中与氯乙酸酐(4 当量)反应。本实验以良好的产率生成环孢霉素A的氯乙酸酯(SPI001201，14 g，88％产率)。然后用叠氮化钠在DMF中处理氯乙酸酯(10.1g)以生成环孢 霉素A的叠氮乙酸酯(SPI001202，9.9g，97％产率)。然后用氯化锡(9g)还原叠 氮乙酸酯(9.8g)以制备环孢霉素A的甘氨酸酯(8.54g，89％产率)。使用EDC 作为偶联剂，环孢霉素A的甘氨酸酯(SPI001203)与两倍过量的boc-L-脯氨 酸或Boc-L-赖氨酸结合。在用柱层析纯化后，在低温下(5℃)用2M盐酸的 乙醚溶液处理boc保护基团以使其从环孢霉素A的二肽酯中脱去。环孢霉素 A的L-赖氨酸甘氨酸酯的盐不需要另外纯化并被干燥。环孢霉素A的L-脯 氨酸甘氨酸酯的盐需要纯化。用碳酸氢钠把该盐转化为游离碱，通过硅胶过 滤(用丙酮洗脱)而纯化。然后在低温下与稀释的无水氯化氢形成盐并干燥。
合成顺序：

合成环孢霉素A的N-(L-脯氨酸)甘氨酸酯和N-(L-赖氨酸)甘氨酸酯：a) 吡啶；b)NaN3，DMF；c)SnCl2，甲醇；d)boc-L-赖氨酸，EDC；e)boc-L-脯氨酸， EDC；f)HCl，Et2O。
实验部分：
SPI0022和SPI0023的合成是以批量进行的。通常首先进行小规模的实 验，随后大批量地进行。实验部分中提到的试剂是最高可得纯度，购自 Aldrich、Acros或Bachem，除了溶剂是购自Fisher Scientific或Mallinkrodt。 用在这些步骤中的环孢霉素A(USP级)由Signature Pharmaceuticals，Inc.提 供。
1) SPI001201

环孢霉素A(15.01g，0.0124摩尔)在室温和氩气氛中溶于无水吡啶(35 mL)。该溶液在冰水浴中冷却到5℃，并加入氯乙酸酐(9.10g，0.053摩尔)。 搅拌10分钟后，移开冰浴，溶液在室温和氩气氛下搅拌17小时。17小时 后，加入乙醚(200mL)。随后用水(2×100mL)洗涤乙醚层并经硫酸钠(10g) 干燥1小时。在减压下过滤和浓缩后，剩余的黄色泡沫状物在高真空下干燥 (室温下1小时)，并在硅胶(200g)上由闪蒸色谱法纯化，用庚烷/丙酮(2∶1)洗 脱。在合并和浓缩含有各馏分的产物后，剩余的浅黄色泡沫状物(14.8g)最 终用热乙醚(140mL)结晶而纯化。在冷却(-10℃，2小时)、过滤和高真空下 干燥后，本步骤生成作为白色固体(14.0g，88.3％产率)的环孢霉素A的氯乙 酸酯SPI001201。
环孢霉素A的氯乙酸酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：
δ＝8.50(d，1H，J＝9.6Hz)，7.95(d，1H，J＝6.6Hz)，7.46(d，1H，J＝9.0Hz)， 7.40(d，1H，J＝7.8Hz)，5.35-4.52(m，15H)，4.37(t，1H，J＝7.2Hz)，4.12(d，1H， J＝14.7Hz)，3.89(d，1H，J＝14.7Hz)，3.45-3.0(m，15H)，2.8-2.5(m，6H)， 2.5-1.5(m，16H)，1.5-0.7(m，53H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：
δ＝173.78，173.37，172.86，172.61，171.28，171.18，170.91，170.79，168.78， 167.64，167.18，128.77，126.68，75.46，65.95，58.89，57.47，55.80，55.31，54.86， 54.34，50.19，48.91，48.35，48.02，44.80，40.96，39.44，37.07，35.93，33.85，33.25， 32.40，31.74，31.50，30.38，30.12，29.82，29.53，25.13，24.92，24.78，24.40，23.99， 23.75，22.85，21.94，21.41，21.25，20.84，19.85，18.79，18.32，17.89，17.82，15.46， 15.24，10.08。
2)SPI001202

环孢霉素A的氯乙酸酯SPI001201(10.10g，7.89毫摩尔)在室温下溶于 无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)。加入叠氮化钠(2.15g，33.0毫摩尔)。在室 温和氩气氛中避光搅拌混合物24小时。24小时后，加入乙醚(150mL)并过 滤该沉淀物。随后用水(2×100mL)洗涤乙醚层并经硫酸钠(15g)干燥30分钟， 过滤并在减压下浓缩。剩余的白色固体在室温和高真空下干燥1小时。本实 验生成环孢霉素A的叠氮乙酸酯SPI001202(9.90g，97％产率)，其为白色固 体，它可以不经进一步纯化而使用。
环孢霉素A的叠氮乙酸酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：
δ＝8.48(d，1H，J＝9.3Hz)，7.95(d，1H，J＝6.9Hz)，7.45(d，1H，J＝9.0Hz)， 7.39(d，1H，J＝7.8 Hz)，5.5-4.5(m，15H)，4.31(t，1H，J＝6.6 Hz)，4.04(d，1H，J＝ 17.3Hz)，3.53(d，1H，J＝17.3Hz)，3.45-3.0(m，15H)，2.8-2.5(m，6H)，2.5-1.5 (m，16H)，1.5-0.7(m，53H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：
δ＝173.76，173.32，172.82，172.53，171.13，170.89，170.76，170.69，169.70， 168.20，167.49，128.63，126.61，74.96，58.91，57.39，55.56，55.21，54.80，54.23， 50.14，48.99，48.23，48.24，47.93，44.71，40.89，39.33，39.22，37.02，35.83，33.81， 32.96，32.31，31.67，31.42，30.31，30.09，29.76，29.47，25.08，24.92，24.84，24.67， 24.51，24.40，23.94，23.82，23.71，21.85，21.33，21.25，20.82，19.79，18.71，18.25， 17.92，17.81，15.17，10.03。
3)SPI001203

环孢霉素A的叠氮乙酸酯SPI001202(9.80g，7.62毫摩尔)在室温下溶于 甲醇(250mL)。加入水(40mL)，接着加入氯化锡(II)(5g，26.3毫摩尔)。该溶 液在室温下搅拌1小时后，追加额外量的氯化锡(II)(4g，21.0mmol)。溶液在 室温下继续搅拌2小时。加入含有氨水(40mL，29％)的水(200mL)溶液。过 滤后，在减压下浓缩溶液(至200mL)。剩余的水溶液用醋酸乙酯(2×200mL) 萃取。合并醋酸乙酯部分，经硫酸钠(20g)干燥、过滤并在减压下浓缩。剩 余的透明泡沫状物通过硅胶(150g)过滤纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱。 本步骤生成环孢霉素A的甘氨酸酯，其为透明固体泡沫状物(8.54g，89％产 率)。
环孢霉素A的甘氨酸酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：
δ＝8.60(d，1H，J＝9.6Hz)，8.06(d，1H，J＝6.9Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)， 7.51(d，1H，J＝6.6Hz)，5.7-4.52(m，15H)，4.41(t，1H，J＝6.9Hz)，3.5-3.0(m， 17H)，2.82-2.5(m，8H)，2.5-1.5(m，16H)，1.5-0.7(m，53H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：
δ＝174.10，173.67，173.23，172.72，172.55，171.18，171.10，170.73，170.61， 169.68，167.77，128.82，126.42，73.83，58.57，57.32，55.99，55.20，54.74，54.31， 50.08，48.82，48.28，47.90，44.70，43.81，40.74，39.33，39.24，37.02，35.84，33.72， 33.07，32.39，31.72，31.41，30.25，29.98，29.74，29.51，25.05，24.81，24.73，24.54， 24.31，23.91，23.78，23.68，21.86，21.33，21.25，20.68，19.76，18.74，18.24，17.94， 17.79，15.18，10.03。
4)SPI0022

环孢霉素A的甘氨酸酯(SPI001203，2.0g，1.59毫摩尔)和boc-L-赖氨酸 (1.31g，3.78毫摩尔)和EDC(0.75g，3.9毫摩尔)在室温和氩气氛中溶于无水 二氯甲烷(25mL)。boc-L-赖氨酸从双环己基胺盐(50mL乙醚中2.0g)制备， 其依次用冷的硫酸氢钾溶液(50mL水中1g)和冷水(2×50mL)萃取。含有 boc-L-赖氨酸的乙醚层经硫酸钠(5g)干燥，过滤、浓缩，在室温和高真空下 干燥1小时。添加少量DMAP结晶到EDC、boc-L-赖氨酸和环孢霉素A的 甘氨酸酯的混合物中，溶液在室温下搅拌4小时。二氯甲烷溶液用DIUF水 (50mL)、5％碳酸氢钠溶液(50mL)和DIUF水(50mL)萃取。经硫酸钠(10g) 干燥后，将二氯甲烷溶液过滤并在减压下浓缩。剩余的白色泡沫状物(3.01g) 在硅胶(50g)上由快速柱层析法纯化，用庚烷/丙酮(2∶1)洗脱。合并含有各馏 分的产物并在减压下浓缩，和在高真空下干燥。纯化的受保护的中间产物 (2.34 g白色固体，92.8％产率)在氩气氛中放置在烧瓶中，其在冰水浴中冷却。 添加乙醚(20mL)中的冷的无水的2 M盐酸，并将该溶液搅拌8小时(在5℃)。 混合物缓慢升温到室温并过夜。在共计搅拌20小时后，烧瓶再次在冰水浴 中冷却30分钟。过滤该产物并在室温和高真空下干燥1小时，然后在50℃ 下干燥4小时。本实验生成环孢霉素A的N-(L-赖氨酸)-甘氨酸酯二盐酸盐 三水合物(SPI0022，1.59g，73.9％产率)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，对游离碱的NMR数据)：
δ＝8.58(d，1H，J＝9.3Hz)，8.04(d，1H，J＝6Hz)，7.80(d，1H，J＝6Hz)， 7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，5.70-4.6(m，17H)，4.41(m，1H)，4.28(dd，1H，J＝17， 7.2Hz)，3.67(d，1H，J＝17Hz)，3.46(s 3H)，3.4-2.8(m，16H)，2.8-2.5(m，8H)， 2.5-1.35(m，24H)，1.5-0.7(m，50H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3，对游离碱的NMR数据)：
δ＝175.23，173.77，173.34，172.75，172.63，171.34，171.22，170.94，170.84， 170.91，169.89，169.70，128.74，126.67，74.41，58.82，57.43，55.91，55.21，54.81， 54.42，50.17，48.89，48.31，47.98，44.78，41.92，40.82，40.69，39.44，39.32，27.19， 35.91，34.88，33.71，33.25，33.12，32.44，31.83，31.50，30.38，30.06，29.81，29.55， 25.14，24.90，24.52，24.43，24.00，23.76，21.93，21.42，21.29，20.81，19.84，18.82， 18.32，17.96，17.86，15.21，10.10。
CHN元素分析：
对C70H128Cl2N14O15-3H2O的计算值：C 55.50，H 8.92，和N 12.74；测 定值：C 58.28，H 8.98，和N 13.16.
HPLC分析：
99.60％纯度；r.t.＝14.763min.；80％乙腈/在DIUF水中的20％Tris碱 (氨基丁三醇)；1mL/min；60C；Synergi Hydro RP，4u柱(serial#163383-7)， 4.6×250mm；20注入；UV＝210nm.
熔点：196.0-198℃(未修正)
5)SPI0023

环孢霉素A的甘氨酸酯(SPI001203，7.50g，5.95毫摩尔)和boc-L-脯氨 酸(2.56g，11.90毫摩尔)和EDC(2.28g，11.9毫摩尔)在室温下和氩气氛中溶 于无水二氯甲烷(50mL)。添加少量DMAP结晶到EDC、boc-L-脯氨酸和环 孢霉素A的甘氨酸酯的混合物中，溶液在室温下搅拌3小时。二氯甲烷溶 液用DIUF水(50mL)、5％碳酸氢钠溶液(2×50mL)和DIUF水(50mL)萃取。 经硫酸钠(10g)干燥后，将二氯甲烷过滤并在减压下浓缩。剩余的白色泡沫 状物(9.50g)在硅胶(150g)上由快速柱层析法纯化，用庚烷/丙酮(2∶1继之以 1∶1)洗脱。合并含有各馏分的产物并在减压下浓缩，在室温和高真空下干燥 (7.94g白色固体，产率：91.7％)10分钟。
纯化的受保护的中间产物(6.46g)在氩气氛中放置在烧瓶中，其在冰水浴 中冷却。添加乙醚(150mL)中冷的无水2M盐酸，将该溶液搅拌8小时(在5 ℃)。混合物缓慢地升温到室温并过夜。在共计搅拌20小时后，烧瓶再次在 冰水浴中冷却30分钟。过滤产物并在室温和高真空下干燥30分钟。通过将 盐溶于含有碳酸氢钠(1g)的DIUF水(25mL)中，把环孢霉素A的N-(L-脯氨 酸)甘氨酸酯盐酸盐(5.17g，产率：84.6％，HPLC分析纯度为90％)转化为游离 碱。用二氯甲烷(3×25mL)萃取该游离碱，并经硫酸钠(5g)干燥、过滤和浓 缩。剩余的灰白色固体(5g)用硅胶(100g)过滤纯化，用丙酮洗脱。合并含有 各馏分的产物、在减压下浓缩，并在室温和高真空下干燥30分钟。把游离 碱(3.8g)溶于乙醚(25mL)，并将其加到含有2M无水盐酸(5mL)的庚烷(50 mL)溶液中，然后在冰水浴中冷却，使再生盐酸盐。在5℃下20分钟后， 将白色固体过滤，并在室温和高真空下干燥6小时。本实验生成作为白色固 体的环孢霉素A的N-(L-脯氨酸)甘氨酸酯盐酸盐(SPI0023，3.8g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：
δ＝14.20(br s，2H)，8.62(d，1H，J＝10Hz)，8.06(d，1H，J＝6.9 Hz)，7.61(d， 1H，J＝8.1Hz)，7.48(d，1H，J＝9Hz)，5.70-5.50(m，3H)，5.40-4.60(m，12H)， 4.37(m，1H)，4.20(d，1H，J＝18Hz)，3.97(d，1H，J＝18Hz)，3.70(m，1H)，3.45 (s，3H)，3.23-3.08(m，12H)，2.66(s，3H)，2.60(s，3H)，2.50-1.80(m，15H)， 1.78-1.20(m，15H)，1.15-0.66(m，46H)。
13C NMR(75 MHz，CDCl3)：
δ＝174.15，173.49，172.67，172.59，171.86，171.20，171.13，171.02， 170.83，169.68，168.77，167.55，128.30，127.10，80.09，75.58，62.65，59.35，57.36， 55.53，55.30，54.78，54.35，53.60，50.25，50.09，48.92，48.18，48.12，44.62，40.59， 40.02，39.43，39.30，37.13，35.88，33.74，33.07，32.19，32.01，31.86，31.50，31.43， 30.43，29.93，29.72，29.30，29.16，27.56，26.04，25.00，24.86，24.74，24.39，20.96， 19.81，18.71，18.26，18.09，17.85，17.79，15.09，14.30，10.00。
CHN元素分析：
C69H122ClN13O14的计算值：C 59.48，H 8.83，and N 13.07；测定值：C 59.84， H 9.02，and N 12.65。
HPLC分析：
99.59％纯度；r.t.＝10.613min.；85％乙腈/在DIUF水中的15％Tris碱；1.2 mL/min；60C；Synergi Hydro RP，4u柱(serial#1633 83-7)，4.6×250mm；20ul； UV＝210nm.
熔点：197.0-199℃(未修正)
本发明的这些环孢霉素前药对治疗通常使用大环免疫抑制剂的疾病或 病症是有效的。这些前药在体内转化以释放活性化合物，并减轻或消除伴随 每种大环免疫抑制剂的生物药剂学和药代动力学屏障，从而增加其治疗效 果。然而，需要注意的是，即使不在哺乳动物体内释放任何活性药物，这些 前药本身也具有足够的活性。因为这些前药比环孢霉素或其它大环免疫抑制 剂在水中更可溶，所以它不需要带有载体赋形剂，诸如可能有毒或产生不需 要的副作用的乙醇或蓖麻油。而且，含有前药的前药口服制剂可被吸收进血 液并是相当有效的。
这样，本发明的环孢霉素的前药通过消除现有药物的生物药剂学和药代 动力学屏障，而有利于治疗。
而且，使用市售易得的试剂，能以高产率容易地合成所述前药。
VI.丙戊酸酯类
丙戊酸(2-丙基戊酸)是低分子量羧酸衍生物，被广泛用作抗惊厥药，能 有效治疗癫痫，在脑中也具有血管舒张活性而可缓解偏头痛。它被口服给药 以控制人类癫痫发作，同时减轻与偏头痛相联系的重度疼痛。

丙戊酸已经显示具有许多治疗上的应用，它们很不相同并有点令人惊 讶。例如，除了治疗癫痫和偏头痛，对治疗一些精神病也是有效的，诸如双 相性精神障碍、情绪稳定化、控制攻击性、人格障碍中的冲动行为、痴呆的 精神激动和用作治疗创伤后精神紧张性障碍(PTSD)的辅助治疗。
作用机理：
尽管很多年来用于治疗癫痫，但丙戊酸的确切作用机理仍然是未知的。 已经假设，它由增加脑中r-氨基丁酸(GABA)的浓度而发挥作用。r-氨基丁酸 是一种神经递质，是神经间互相传递的化学物质。
丙戊酸盐是选用的药物，用于治疗肌阵挛型癫痫、伴有或不伴有强直阵 挛性的癫痫发作，包括Janz的青少年型肌阵挛性癫痫，其开始于青春期或 成年早期。光敏的肌阵挛通常是容易控制的。丙戊酸盐对治疗良性肌阵挛型 癫痫、缺氧后的肌阵挛也是有效的，并且，与氯硝西泮合用可治疗重度进行 性肌阵挛性癫痫，其特征也是强直阵挛发作。丙戊酸盐也可以被优选的治疗 某些刺激-敏感性(反射、惊恐)癫痫。
尽管丙戊酸盐对婴儿痉挛是有效的，但它对由于高甘氨酸血症或其它的 潜在的代谢(线粒体的)异常而造成痉挛的儿童是相对禁忌的。通常，林- 戈(Lennox-Gastaut)综合征患者的张力缺乏和运动不能性癫痫的发作是难 以控制的，但是丙戊酸盐是优选用于治疗混合类型的癫痫发作的药物。因为 这种药物对某些其他各种抗癫痫剂难以治愈的患者是有用的，所以它有理由 对几乎所有不考虑癫痫发作的类型的非应答性患者进行试用。
尽管丙戊酸盐有用，肝毒性却可以是致命的，但这是特异反应性的，不 能由常规监测肝脏酶而预防。肝毒性发生在年龄很小的儿童中，他们最通常 是用多种抗惊厥剂治疗的。丙戊酸盐诱导的血球减少症可能是与剂量相关 的，这需要确保在治疗过程中对全血细胞计数的监控。可能发生伴有高血氨 症的脑病而没有肝功能试验异常的情况。怀孕第一个月的孕妇有患神经管缺 陷的风险。
丙戊酸是带有特异气味的低分子量液体。口服会有不愉快的味道，并能 严重地刺激口腔和咽喉。为了把丙戊酸转化为方便口服的固体剂型，已经制 备了大量与羧酸通过共价键和离子键相连的衍生物。一种简单的丙戊酸的钠 盐，丙戊酸钠是可得到的固体。然而，丙戊酸的两个分子与钠的一个原子部 分中和形成一种稳定的配位络合物，称为双丙戊酸钠。这种产物是最广泛提 供的丙戊酸半盐，由美国的Abbott Laboratories以商标名Depakote_销售。 Depakote_也用于口服给药的延长释放制剂。
丙戊酸的一个显著缺点是难以以液体的形式给药。而且，丙戊酸的不同 给药形式不能均一地产生期望的生物利用度。例如，来自丙戊酸盐、其钠盐、 Divalproex_、以及它们的延长释放制剂的丙戊酸的所有生物利用度是完全 不可互换的。因为对丙戊酸的血浆的连续监控是必要的，由于制剂的变化而 在血浆浓度中的任何改变都会不利地影响整体治疗结果。
为了提高治疗效果、均匀全血细胞计数、开发药物上一流的制剂，并减 少首过代谢，本发明讨论了能克服上述某些困难的丙戊酸前药。
直到现在，市场上还没有提供能释放丙戊酸而没有有害的副作用的药物 制剂。然而，本发明提出了大量水溶性的、非毒性的丙戊酸衍生物，其适合 于在体内持续地释放丙戊酸，而没有任何有害的副作用，也不需要昂贵的添 加剂和赋形剂。
因此，一方面，本发明涉及一类丙戊酸前药。这种前药包括由氨基酸的 羟基酯化到丙戊酸分子上存在的游离羧基。在另一实施方案中，氨基酸的氨 基与COOH基团反应以形成酰胺键。
更具体地，本发明的实施方案涉及下式化合物或其药学上可接受的盐；

其中R是NH-AA或O-AA，AA是氨基酸，其氨基或者羟基与丙戊酸的羧 酸基团反应。
本发明也涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的上述各种丙戊酸前 药及其药物载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种需要丙戊酸治疗的患者的治疗方 法，该方法包括向所述患者给予有效量的丙戊酸。
在再一个实施方案中，本发明涉及一种将液态丙戊酸转化为固体粉末的 方法，该方法是通过使丙戊酸的羧基官能团与氨基酸的氨基或羟基官能团发 生反应，并分离其产物。
在进一步的实施方案中，本发明涉及一种方法，通过向患者给予一种前 药，充分的并以治疗上有效的方式，减少或消除首过代谢并从而提高治疗效 果的一致性，所述方法包括使丙戊酸分子的COOH官能团与所选氨基酸的 NH2或OH官能团发生反应以分别形成酯或酰胺共价键，并分离其产物， 和向患者给予所述产物。
已经发现，当未取代的天然存在的氨基酸被酯化到丙戊酸时，所得到的 前药是制药上一流的流动性良好的粉末，并且快速地被吸收到体内，在体内 由分解并释放无毒的氨基酸，且不需要乳化剂、添加剂和其它赋形剂 (exepients)。
而且，已经表明，本发明也生成药物，虽然它们是丙戊酸的前药；但它 们自身就是高效的抗癫痫剂并表现出这种效果。因而本发明的氨基酸前药是 有效的抗癫痫剂，并对治疗大量精神疾病有用，无论是否释放活性母体药物 都表现出这种潜能。
丙戊酸前药的容积密度比对应的钠盐高得多，并且适合于压缩为大重量 的片剂和胶囊。而且，它们不表现出丙戊酸的苦味和异常气味。由于造成酸 性的羧酸基团被阻滞了，本发明的前药被认为不具有任何酸的活性，然而， 已经表明，这些前药无论是否释放丙戊酸都是有效的抗癫痫剂。所描述的所 有丙戊酸前药都在体内释放具有其所有的药理学和精神活性特性的活性药 物。
丙戊酸前药显然提供了超过丙戊酸的许多优点，例如，从这些前药分解 的所有侧链都是天然存在的必需氨基酸，因此是无毒的。这导致了高的治疗 指数。第二，所有前药在体内都易于分解以释放丙戊酸。而且，由于它们的 高水溶性，通过使用无菌冻干粉在静脉给药前就地形成溶液，或者通过提供 用于输液的预装在注射器或瓶中的药物溶液，它们可以易于给药。该氨基酸 酯比丙戊酸更稳定，因为丙戊酸的COOH基团被阻滞而不能与碱反应。因 此本发明的丙戊酸前药比丙戊酸本身更有效，而没有目前市售制剂带有的毒 性和其它药学问题。
合成丙戊酸(2-丙基戊酸)的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯氨酸酯 的步骤概述于合成顺序部分，并且是制备本发明的各种前药的范例。完整的 步骤和分析数据见实验部分。一般而言，在存在催化量的DMAP时，使用 EDC，丙戊酸(2-8g，分批地)与N-苄氧基/苄基酯保护的氨基酸反应。反应 一完成(室温下20小时)，就用DIUF水萃取混合物，经硫酸钠干燥后， 并在减压下浓缩。粗制的物质或者直接用于脱保护步骤，或者用柱层析法纯 化。此步骤生成受保护的丙戊酸氨基酸酯，产率范围从72％至92％。在10％ 钯碳催化剂存在下，由氢化作用(30psi H2)脱去保护基团。丙戊酸的氨基酸 酯用乙醇从钯催化剂中萃取出来，将其浓缩和干燥。用盐酸通过酸化作用形 成最终的盐。然后用实验部分描述的方法纯化粗制的盐(产率从57％至92％)。
合成顺序：
1.SPIC001

2.SPIC002

3.SPIC003

合成丙戊酸的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯氨酸酯：a)EDC，DMAP， CH2Cl2；b)H2，10％Pd/C，EtOH，EtOAc；c)HCl。
实验部分：
SPIC001、SPIC002和SPIC003的合成是按一批或者二批进行的。实 验部分中提到的试剂是市售最高可得纯度，购自Lancaster、Sigma-Aldrich、 Acros或Bachem，除了溶剂是购自Fisher Scientific或Mallinkrodt。
1)SPIC001：2-丙基戊酸-2(S)-氨基-2-羧基乙基酯盐酸盐
         (L-丝氨酸丙戊酸酯盐酸盐)
在氩气氛中，2-丙基戊酸(丙戊酸，6.48g，44.93毫摩尔)、N-苄氧羰基-L- 丝氨酸苄基酯(Z-Ser-OBzl，14.80g，44.93毫摩尔)、EDC(8.61g，44.91毫摩 尔)和DMAP(549mg，4.49毫摩尔)在无水二氯甲烷(50mL)中的混合物在室 温下搅拌20小时。20小时后，二氯甲烷用水(3×50mL)洗涤并经硫酸镁(5g) 干燥，过滤并在减压下浓缩。剩余的无色油状物(20.87g)用柱层析法在硅胶 (150g，0.035-0.070mm，6nm孔径)上纯化，用己烷/醋酸乙酯(3∶1)洗脱。含 有各馏分的产物在减压下浓缩，并在高真空下干燥直到重量恒定之后，本实 验生成为无色油状物的受保护的L-丝氨酸丙戊酸酯SPIC00101(18.9g，92％ 产率)。

1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝7.96(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35(10H，m)， 5.14(2H，s)，5.05(2H，s)，4.5 1(1H，m)，4.29(2H，m)，2.29(1H，m)，1.50-1.25 (4H，m)，1.25-1.10(4H，m)，0.80(6H，t，J＝6.6 Hz)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ＝174.88，169.15，155.85，136.58，135.45， 128.26，128.18，127.47，127.71，127.57，66.32，65.66，62.47，53.09，44.20，33.86， 33.79，19.95，13.85。
受保护的L-丝氨酸丙戊酸酯SPIC00101(18.9g，41.48毫摩尔)在室温下 溶于乙醇(60mL)和醋酸乙酯(60mL)中，并在氮气氛中将其加入到含有10％ 钯碳催化剂(3.0g，50％湿)的Parr瓶中(500mL)。用氢气(30psi)代替氮气氛。 振荡4小时后，另外加入在乙醇/醋酸乙酯(1∶1，100mL)中的钯催化剂(1.0g)， 反应混合物在室温和氢气(30psi)下振荡过夜。24小时后用薄层活性炭过滤 除去催化剂。乙醇和醋酸乙酯在室温下减压浓缩。在高真空下干燥后，剩余 的固体用含盐酸的乙醚(2M，24.6mL)进行酸化。混合物在冰箱中储存2小时 后，过滤和用另外的冷乙醚(10mL)洗涤混合物。过滤后，剩余的白色固体 在室温和高真空下干燥，直到产物重量恒定(24小时)。本实验生成作为 白色固体的L-丝氨酸丙戊酸酯盐酸盐SPIC001(6.34g，57％产率)。

1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝8.73(br s，3H)，4.47(dd，1H，J＝12.9，4.5 Hz)，4.31(dd，2H，J＝12.9，3.6Hz)，2.36(m，1H)，1.50(m，2H)，1.39(m，2H)， 1.20(m，4H)，0.84(t，6H，J＝7Hz)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ＝174.67，168.19，61.84，51.16，44.12，33.76， 33.58，20.07，19.92，13.97，13.89。
HPLC分析：
98.49％纯度；rt＝4.767min；Luna C18 5u柱(sn 167917-13)；4.6×250mm； 254nm；33％丙烯腈/66％DIUF水；35C；20ul注入；1ml/min；20mg/mL进样 量；样品溶于流动相中。
CHN元素分析：
计算值：C 49.34，H 8.28，N 5.23；测定值：C 49.22，H 8.35，N 5.24。
熔点：159-160℃
2)SPIC002：4(R)-(2-丙基戊酰氧基)吡咯烷-2(S)-羧酸
            (L-羟脯氨酸丙戊酸酯)
在氩气氛中，2-丙基戊酸(丙戊酸，4.32g，30毫摩尔)、N-苄氧羰基-L- 羟脯氨酸苄基酯(Z-Hyp-0Bzl，10.66g，30毫摩尔)1、EDC(5.74g，30毫摩尔) 和DMAP(366mg，3毫摩尔)在无水二氯甲烷(30mL)中的混合物在室温下搅 拌20小时。20小时后，用水(3×30mL)洗涤二氯甲烷并经硫酸镁(5g)干燥， 过滤并在减压下浓缩。剩余的无色油状物SPIC00201(11.95g，24.7毫摩尔， 82.4％产率)可不经纯化而使用。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.29(10H，m)，5.28-5.00(5H，m)，4.55 (1/2H，t，J＝8Hz)，4.46(1/2H，t，J＝8Hz)，3.80-3.60(2H，m)，2.43-2.16(3H，m)， 1.60-1.45(2H，m)，1.40-1.32(2H，m)，1.28-1.20(4H，m)，0.86(6H，m)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ＝174.74，171.40，171.05，153.79，153.31， 136.34，136.20，135.57，135.38，128.24，128.13，127.95，127.87，127.67，127.52， 127.28，127.10，72.29，71.53，66.34，66.10，57.66，57.19，52.27，51.89，44.13， 40.33，35.78，34.79，34.04，33.92，33.35，20.00，19.91，13.79，13.73。
受保护的L-羟脯氨酸丙戊酸酯SPIC00201(17.24g，35.79毫摩尔)在室 温下溶于乙醇(50mL)和醋酸乙酯(100mL)中，并在氮气氛中将其加入到含有 10％钯碳催化剂(3.5g，50％湿)的Parr瓶(500mL)中。用氢气(30psi)代替氮气 氛。振荡15小时后，用薄层硅藻土和活性炭过滤除去催化剂。乙醇和醋酸 乙酯混合物在室温下减压浓缩。在室温和高真空下干燥过夜后，本实验生成 L-羟脯氨酸丙戊酸酯盐酸盐SPIC002(9.2g，产率：99.8％)，为白色固体。 为了除去痕量的杂质，两性离子通过反相柱层析法(50 g ODS硅胶)分两批进 行纯化。将两性离子置于DIUF水的柱上，用DIUF水/甲醇(2∶1，1∶1，1∶2，100％ 甲醇)的混合物洗脱。
合并含有各馏分的产物，在20℃(或更低)下减压浓缩，并在室温和 高真空下干燥，直到重量恒定(24小时，回收6.4g白色固体)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝12.40(br s，1H)，8.32(br s，1H)，5.28(m， 1H)，4.11(t，1H，J＝7.2Hz)，3.59(m，1H)，3.34(br d，1H，J＝10.5Hz)，2.50-2.22 (m，3H)，1.62-1.50(m，2H)，1.50-1.32(m，2H)，1.32-1.19(m，4H)，0.88(t，6H，J＝ 7.2Hz)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝175.99，173.35，71.83，59.56，49.77，45.08， 36.19，34.51，20.87，14.31。
HPLC分析：
99.20％纯度；r.t.＝7.228min.；70％DIUF水/30％乙腈；1mL/min；36.8C； Luna C18，5u柱(serial#167917-13)，4.6×250mm；22ul注入；样品溶解于流 动相。
CHN元素分析：
计算值：C 60.68，H 9.01，N 5.44；测定值：C 60.58，H 9.12，N 5.48.
熔点：179.0-180.0℃
3)SPIC003：2-丙基丙戊酸-2(S)-氨基-2-羧基-1(R)-甲基乙酯盐酸盐 (L-苏氨酸丙戊酸酯盐酸盐)
在氩气氛中，2-丙基戊酸(丙戊酸，4.32g，30毫摩尔)、N-苄氧羰基-L- 苏氨酸苄基酯(Z-Thr-OBzl，10.30g，30毫摩尔)、EDC(5.74g，30毫摩尔)和 DMAP(366mg，3.0毫摩尔)在无水二氯甲烷(30mL)中的混合物在室温下搅 拌20小时。20小时后，二氯甲烷用水(3×30mL)洗涤并经硫酸镁(5g)干燥， 过滤并在减压下浓缩。剩余的无色油状物(13.44g)用柱层析法在硅胶(100g， 0.035-0.070mm，6nm孔径)上纯化，用己烷/醋酸乙酯(4∶1)洗脱。
含有各馏分的产物在减压下浓缩、在高真空下干燥直至重量恒定，本实 验生成受保护的L-苏氨酸丙戊酸酯SPIC00301(12.65g，89.8％产率)，为无 色油状物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.40-7.05(11H，m)，5.45(1H，m)， 5.17-5.02(4H，m)，4.53(1H，d，J＝9.6Hz)，2.24(1H，m)，1.58-1.40(2H，m)， 1.40-1.15(9H，m)，0.86(6H，m)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ＝174.24，169.29，156.48，136.61，135.34， 128.26，128.20，127.74，127.67，127.58，69.04，66.33，65.78，57.62，44.50，33.89， 33.80，20.03，19.91，16.40，13.87。
受保护的L-苏氨酸丙戊酸酯SPIC00301(12.65 g，26.9毫摩尔)在室温下 溶于乙醇(50mL)和醋酸乙酯(50mL)中，并在氮气氛中将其加入到含有10％ 钯碳催化剂(2.53g，50％湿)的Parr瓶(500mL)中。用氢气(30psi)代替氮气氛。 20小时后用薄层活性炭过滤除去催化剂，并用乙醇(25mL)洗涤。乙醇和醋 酸乙酯在室温和减压下浓缩。在高真空下干燥后，剩余的固体(6.13g)用在 DIUF水(50mL)中的盐酸(3.1mL浓)酸化。溶液第二次用活性炭过滤并在冷 冻干燥器中干燥过夜。本实验生成作为白色固体的L-苏氨酸丙戊酸酯盐酸 盐SPIC003(6.52g，86.0％产率)。
合并各批的L-苏氨酸丙戊酸酯盐酸盐SPIC003(8.8g)，并由乙腈结晶纯 化。将该盐溶于热乙腈(225mL)后，用活性炭处理该物质，过滤，并在5℃ 冰箱放置过夜。18小时后过滤白色固体，用冷乙腈(10mL)洗涤，并在室温 和高真空下干燥，直到产物重量恒定(24小时)。此步骤回收的L-苏氨酸 丙戊酸酯盐酸盐SPIC003(6.82g，77.5％回收率)，为白色固体。

1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝8.71(br s，3H)，5.28(m，1H)，4.16(d，1H， J＝2.7Hz)，2.33(m，1H)，1.56-1.40(m，2 H)，1.37-1.27(m，5H)，1.21-1.13(m， 4H)，0.84(t，6H，J＝6.6Hz)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ＝173.97，168.19，67.69，55.42，44.43，33.95， 33.78，20.07，19.95，16.54，13.94。
HPLC分析：
98.88％纯度；r.t.＝4.864min.；70％DIUF水/30％乙腈；1mL/min；40C； Luna C18，5u柱(serial#211739-42)，4.6×250mm；20ul注入；样品溶于流动 相中。
CHN元素分析：
计算值：C 51.15，H 8.59，N 4.97；测定值：C 51.29，H 8.59，N 4.98。
熔点：144℃
通过溶解过量的每种药物并允许其静置几小时，来确定上述各种酯在水 中室温下的溶解度。所得到的溶液在1500转/分(rpm)离心3分钟，取上 清液分析。结果表明，这些酯在水中的溶解度超过50mg/mL。
根据已公开的方法，有许多筛选试验来确定所生成的前药的应用。这些 试验包括体外和体内的筛选方法。
体外的方法包括前药的酸/碱水解、在猪胰腺中的水解、在鼠肠液中的 水解、在人类胃液中的水解、在人类肠液中的水解和在人类血浆中的水解。 这些测定法描述于文献(Simmons，DM，Chandran，VR and Portmann，GA， Danazol Amino Acid Prodrugs：In Vitro and In Situ Biopharmaceutical Evaluation，Drug Development and Industrial Pharmacy，Vol 21，Issue 6，Page 687，1995)中，其所有内容引作参考。
本发明的丙戊酸前药对治疗通常使用丙戊酸治疗的疾病或病症是有效 的。本文公开的前药在体内转化以释放活性化合物，并通过减轻或消除每种 丙戊酸前药的生物药剂学和药代动力学屏障，而有利于治疗。然而，需要注 意的是，这些前药本身就具有足够的活性，即使不在哺乳动物体内释放任何 活性药物。
这样，本发明的前药通过由除去现有药物的生物药剂学和药代动力学屏 障，而有利于治疗。
而且，使用市售易得的试剂，能以高产率容易地合成这些前药。
VII.苯氧酸(Fibric acid)衍生物的水溶性前药
苯氧酸衍生物是有用的抗高血脂药物，用于治疗哺乳动物的高血脂症， 其症状为高甘油三酯、低HDL(高密度脂蛋白或“好”的胆固醇)、和高胆固 醇。苯氧酸衍生物也用于降低LDL(低密度脂蛋白或“坏”的胆固醇)。苯氧 酸类似物的一般结构如下式所示，其中X是各种混合的脂肪族和芳香族官 能团。包括在这一通式中的特定衍生物是氯贝酸(clofibric acid)、非诺贝酸 (fenofibric acid)、环丙贝特(ciprfibrate)和吉非贝齐(gemfibrozil)等。

苯氧酸类似物
上述结构中X部分化学基团的典型例子如下所示。

上述结构所示的苯氧酸(firic acid)类似物已经表现出许多治疗应用， 它们是相当不同和有些令人惊讶的。概括地说，这些衍生物可用于治疗血脂 障碍和异常脂蛋白血症。本文定义的血脂障碍和异常脂蛋白血症包括高胆固 醇血症、胆固醇水平异常和偏高、LDL胆固醇水平异常和偏高、总胆固醇 水平异常和偏高、血浆胆固醇水平异常和偏高、甘油三酯水平异常和偏高、 高甘油三酯血症、脂蛋白水平异常、低密度脂蛋白(LDLs)水平异常和偏高、 极低密度脂蛋白水平异常和偏高、极低中间密度脂蛋白水平异常和偏高、高 密度脂蛋白水平异常、高脂血症、高乳糜微粒血症、乳糜微粒水平异常、以 及相关联的机能障碍和它们的组合，如描述于文献(The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice，Blood Lipids and Coronary Heart Disease，Second Edition， A.M.Gotto et al，International Lipid Information Bureau，New York，N.Y.， 2000)中，该文献此处引作参考。
作用机理：
苯氧酸衍生物在临床实践中的作用机理，已经由激活过氧化物酶体增殖 物激活受体α(PPAR-α)在转基因鼠的体内和体外的人类肝细胞培养物中得到 解释。通过这种机理，苯氧酸衍生物由激活脂蛋白脂酶而增加脂解作用、从 血浆中排出富含甘油三酯的粒子，并减少载脂蛋白C-III(脂蛋白脂酶活性的 抑制剂)的产生。
所得到甘油三酯产生了LDL大小和成分的改变，从密集的小粒子(由 于它们容易氧化而被认为是致动脉粥样化的)变成大的轻粒子。这些较大的 粒子对胆固醇受体有更高的亲和力，并迅速代谢分解。PPAR-α的激活也诱 导了载脂蛋白A-I、A-II和HDL胆固醇合成的增加。苯氧酸衍生物还可有效 治疗痛风，是由于它们降低了高尿酸血症(hyperurecemic)患者的血清尿酸 水平。
高脂血症类型包括I型、IIa型、IIb型、III型、IV型和V型。这些类 型的特征所依据的水平是相对于上述正常的脂质(胆固醇和甘油三酯)和脂 蛋白的。不同的分类源自Drug Facts and Comparisons，52nd Edition(1998) page 1066，该文献未在此引作参考。
当口服给药时，许多苯氧酸衍生物都不具有足够的生物利用度，并且吸 收易变、不稳定且依赖于食物。事实上，许多苯氧酸衍生物不可能有绝对生 物利用度，因为目前市场上的苯氧酸前药是不能溶于水的，因此肠外注射剂 型难以提供。而且，因为这些药物通常作为酯给药，它们事实上是前药。这 些前药在体内必须代谢以释放活性药物，即苯氧酸。然而，由于这些药物是 酯制剂，它们在水中是相当不溶的，因此难以配制，在体内也不容易分解释 放活性药物。
许多苯氧酸衍生物是低至中分子量的固体，带有特异气味。口服伴有不 愉快的味道，并能严重地刺激口腔和咽喉。与禁食服药相比，同食物一起服 用可以提供更高的血液浓度。当苯氧酸衍生物与它们相应的前药衍生物相比 时，喂食/禁食的生物利用度上的区别更加显著。各地已经报道的所有生物 利用度在40-60之间，并在患者之间变化很大。
目前市场上出售的苯氧酸衍生物的一个显著问题是，当这些前药在体内 裂解时，它们释放的前药部分，其本身是高毒性的。例如，对非诺贝特和吉 非贝齐而言，当酯酶从非诺贝酸的前部分分解时，释放出异丙醇。众所周知 的是，当异丙醇释放到任何哺乳动物组织时都是高毒性的。
为了提高治疗效果、均匀全血细胞计数、开发药物上一流的制剂，并提 高药物在水中的溶解度，本发明详述了能克服上述许多困难的可选的苯氧酸 衍生物前药。
因此，在一个方面，本发明涉及苯氧酸衍生物前药的可选择的种类。该 前药包括由氨基酸的羟基酯化到苯氧酸衍生物分子上存在的游离羧基。在另 一个实施方案中，氨基酸的氨基与苯氧酸的COOH反应以形成酰胺键。
更具体地，本发明的一个方面涉及下式的化合物，或其药学上可接受的 盐，其中X如上文所定义，

苯氧酸类似物
其中R是NH-AA或是O-AA，AA是氨基酸，该氨基酸中氨基或羟基与苯 氧酸衍生物的羧酸基团反应。
在一实施方案中，本发明还涉及一种药物组合物，其包括治疗上有效量 的上述各种苯氧酸衍生物前药及其药物载体。
在另一实施方案中，本发明涉及一种需要苯氧酸衍生物治疗的患者的治 疗方法，该方法包括向所述患者给予有效量的苯氧酸衍生物。
在再一个实施方案中，本发明涉及一种把液态苯氧酸衍生物转化为固体 粉末的方法，该法通过使苯氧酸衍生物的羧基官能团与氨基酸的氨基或羟基 发生反应，并分离其产物。
在进一步的实施方案中，本发明涉及一种方法，通过向患者施用一种前 药，充分的并以治疗上有效的方式，使得衍生物在口服给药时易于吸收并从 而提高治疗效果的一致性，所述前药包括使苯氧酸衍生物分子的COOH官 能团与所选氨基酸的NH2或OH官能团发生反应以分别形成酯或酰胺共价 键，并分离其产物，和向患者给予所述产物。
已经确定，当未取代的天然存在的氨基酸被酯化到苯氧酸衍生物上时， 所得到的前药是制药上一流的流动性良好的粉末，并且快速地被吸收到体 内，在体内由分解并释放无毒的氨基酸，且不需要乳化剂、添加剂和其他赋 形剂(exepients)。
而且，已经发现，本发明也生成药物，虽然它们是苯氧酸衍生物的前药； 但它们自身就是高效的抗高血脂药并表现出这种效果。因此，本发明的氨基 酸前药是有效的抗高血脂药物，并对治疗大量的高胆固醇相关的疾病有用， 且无论是否释放活性母体药物都表现出这种潜能。
由于造成酸性的羧酸基团被阻滞了，本发明的前药被认为不具有任何酸 性，然而，已经表明，这些前药无论是否释放苯氧酸衍生物都是有效的抗高 血脂药。所描述的所有苯氧酸衍生物前药都在体内释放具有其所有药理学和 降低胆固醇特性的活性药物。
本发明清楚地提供了超过苯氧酸衍生物的许多优点，例如，从这些前药 分解的所有侧链都是天然存在的必需氨基酸，因此是无毒的。这导致了高的 治疗指数。第二，所有这些前药在体内都易于分解以释放苯氧酸衍生物。而 且，由于其高水溶性，通过使用无菌冻干粉在静脉给药前就地形成溶液，或 者通过提供用于输液的预装在注射器或瓶中的药物溶液，它们易于给药。氨 基酸酯比苯氧酸衍生物更加稳定，因为苯氧酸衍生物的COOH基团被阻滞 而不能与碱反应。因此本文所述的苯氧酸衍生物前药比苯氧酸衍生物本身更 有效，而没有目前市售制剂带有的毒性和其它药学问题。
本发明的前药是抗高血脂的药物，其有效治疗哺乳动物的高脂血症，其 症状为高甘油三酯、低HDL(高密度脂蛋白或“好”的胆固醇)和高胆固醇。 苯氧酸衍生物也用于降低LDL(低密度脂蛋白或“坏”的胆固醇)。
合成苯氧酸衍生物的L-苏氨酸酯、L-羟脯氨酸酯和L-丝氨酸酯的典型 例子示于以下的合成方法中。这些步骤也能用于合成苯氧酸衍生物的所有其 它化合物。
苯氧酸衍生物前药的合成
合成非诺贝酸的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯氨酸酯的步骤概述 于合成顺序部分并作为范例。完整的步骤和分析数据见于实验部分。一般地， 非诺贝酸(100g分批)根据文献中的步骤从4-氯-4’-羟基二苯甲酮 (hydroxybezophenone)制备。使用EDC作为偶联剂，并使用催化量的 DMAP，非诺贝酸与N-Boc保护的氨基酸(L-丝氨酸、L-苏氨酸和L-羟脯氨 酸)的叔丁基酯反应。保护基团在低温(5℃，3-6天)下用乙酸中的盐酸(1M) 与二氯甲烷的混合物而除去。非诺贝酸的氨基酸酯盐通过由醋酸乙酯结晶而 纯化，并在高真空下干燥。
合成顺序：

合成非诺贝酸的L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯和L-羟脯氨酸酯：a) Boc-Ser-OtBu，EDC，DMAP，CH2Cl2；b)Boc-Thr-OtBu，EDC，DMAP，CH2Cl2； c)Boc-Hyp-OtBu，EDC，DMAP，CH2Cl2；d)HCl，AcOH，CH2Cl2。
实验部分：
SPIB00201、SPIB00202和SPIB00203的合成按一批或两批进行。实验 部分中提到的试剂是市售最高可得纯度，购自Lancaster、Sigma-Aldrich、 Acros、或Bachem，除了溶剂是购自Fisher Scientific或Mallinkrodt。
1)非诺贝酸的合成：

4-氯-4’-羟基二苯甲酮(116g，0.500摩尔)和氢氧化钠(120g，3.00摩尔)的 混合物在丙酮(1L)中加热至回流，持续2小时。停止加热，并移开加热源。 逐滴加入氯仿(179g，1.50摩尔)的丙酮(300mL)混合液。不加热，反应混合 物搅拌过夜。混合物加热至回流持续8小时，然后冷却到室温。过滤除去沉 淀物，并用丙酮(100mL)洗涤。滤液在减压下浓缩得到褐色油状物。加水(200 mL)到褐色油状物中，并用1N盐酸酸化(至pH＝1)。过滤形成的沉淀物，并 在高真空下干燥。剩余的黄色固体(268g)从甲苯中分4批(每批400mL甲 苯)重结晶。过滤和在高真空下干燥后，本实验生成非诺贝酸(116g，73％产 率)，为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMS0-d6)：δ＝13.22(1H，s，br)，7.72(4H，d，J＝8.4 Hz)，7.61(2H，d，J＝7.8Hz)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，1.60(6H，s)。
13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)：δ＝192.96，174.18，159.35，136.84， 136.12，131.67，131.02，129.12，128.43，116.91，78.87，25.13。
2)SPIB00201：L-丝氨酸非诺贝酸酯
向冷却于冰水浴的非诺贝酸(11.6g，36.3毫摩尔)、N-苄氧羰基-L-丝氨酸 叔丁基酯(Boc-Ser-OtBu，8.62g，33.0毫摩尔)、EDC(7.59g，39.6毫摩尔)和 DMAP(484 mg，3.96毫摩尔)的混合物中滴加无水二氯甲烷(150mL)。滴毕， 移开冰浴，反应混合物于室温和氩气氛中搅拌20小时。20小时后，再加入 二氯甲烷(200mL)，溶液用水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤。在经硫酸钠 干燥并过滤后，溶液在减压下浓缩。剩余的黄色油状物(21.2g)在硅胶(400g， 0.035-0.070mm，6nm孔径)上用柱层析法纯化，用庚烷/醋酸乙酯(3∶1)洗脱。 含有各馏分的产物在减压下浓缩后，在高真空下干燥直到重量恒定，本实验 生成受保护的L-丝氨酸非诺贝酸酯SPIB0020101(16.2g，87％产率)，为一 种浅黄色油状物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.75(2H，d，J＝9.0Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0 Hz)，7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，5.04(1H，d，J＝6.9Hz)， 4.55-4.42(3H，m)，1.66(3H，s)，1.65(3H，s)，1.43(9H，s)，1.39(9H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝193.92，172.99，168.07，159.24，154.87， 138.24，136.19，131.94，131.06，130.40，128.41，117.26，82.88，80.13，79.24， 65.44，53.44，28.27，27.92，25.70，25.30。
向冷却到5℃，在无水二氯甲烷(100mL)中的受保护的L-丝氨酸非诺贝 酸酯SPIB0020101(16.2g，28.8毫摩尔)的溶液，在氩气氛中搅拌滴加盐酸的 醋酸(400mL，1M，400毫摩尔)溶液。反应混合物在5℃搅拌3天。3天后混 合物在减压下浓缩，在高真空下干燥以除去醋酸。向剩余的浅黄色油状物 (24.7g)中加入醋酸乙酯(100mL)。溶液再次浓缩和干燥。向剩余的浅黄色油 状物(17.0g)中加入醋酸乙酯(65mL)。混合物加热至回流持续5分钟，再冷 却到室温。过滤除去沉淀物并在室温和高真空下干燥过夜，然后在43℃干 燥1小时。本实验生成L-丝氨酸非诺贝酸酯盐酸盐SPIB00201(7.66g，60％ 产率)为白色固体。

1H NMR(300MHz，DMS0-d6)：δ＝14.12(1H，s，br)，8.77(3H，s，br)，7.72 (4H，m)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，4.62(1H，dd，J＝12.0， 4.2Hz)，4.50(1H，dd，J＝12.0，2.4Hz)，4.41(1H，m)，1.64(3H，s)，1.63(3H，s)。
13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)：δ＝193.06，171.70，168.06，158.72，136.93， 136.06，131.73，131.09，129.62，128.49，117.64，79.02，62.99，51.11，25.04， 24.94。
HPLC分析：
100％纯度；r.t.＝4.361min.；55％三氟乙酸(0.1％)，45％丙烯腈；1mL/min； 32.3 C，Luna C18，serial#167917-13；20ul注入.，NB275-49.
CHN元素分析：
计算值：C 54.31，H 4.79，N 3.17；测定值：C 54.37，H 4.78，N 3.12.
熔点：151℃(分解)
3)SPIB00202：L-苏氨酸非诺贝酸酯
向冷却于冰水浴中的非诺贝酸(25.5g，79.9毫摩尔)、N-苄氧羰基-L-苏氨 酸叔丁基酯(Boc-Thr-OtBu，20.0g，72.6毫摩尔，以文献方法制备)、EDC (16.7g，87.1毫摩尔)和DMAP(1.06g，8.71毫摩尔)的混合物中逐滴地加入无 水二氯甲烷(200mL)。完成添加之后，移开冰浴，反应混合物在室温和氩气 氛中搅拌20小时。20小时后，再加入EDC(1.39g，7.26毫摩尔)，该实验允 许在室温和氩气氛中搅拌超过一个周末。4天后，再加入二氯甲烷(300mL)， 溶液用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤。经硫酸钠干燥并过滤后，溶液在减 压下浓缩。剩余的黄色油状物(53.5g)在硅胶(500g，0.035-0.070mm，6nm孔 径)上用柱层析法纯化，用庚烷/醋酸乙酯(3∶1)洗脱。含有各馏分的产物在减 压浓缩后，在高真空下干燥直到重量恒定，本实验生成受保护的L-苏氨酸 非诺贝酸酯SPIB0020201(34.1g，82％产率)，为白色泡沫状物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4 Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz)，5.47(1H，m)，4.98(1H，d， J＝9.9Hz)，4，31(1H，d，J＝9.9Hz)，1.65(3H，s)，1.64(3H，s)，1.45(9H，s)，1.42 (9H，s)，1.22(3H，d，J＝6.3Hz)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝193.94，172.14，168.70，159.26，155.62， 138.28，136.18，131.90，131.08，130.37，128.43，117.40，82.70，80.17，79.38， 72.02，57.46，28.30，27.99，26.44，24.79，16.90。
向冷却到5℃的、在无水二氯甲烷(100mL)中的受保护的L-苏氨酸非 诺贝酸酯SPIB0020201(34.1g，59.2毫摩尔)的溶液，在氩气氛中搅拌滴加盐 酸的醋酸(600mL，1M，600毫摩尔)溶液。反应混合物在5℃保持6天。混 合物在减压下浓缩，在高真空下干燥以除去醋酸。向剩余的白色固体(45.8g) 加入醋酸乙酯(500mL)。混合物加热至回流持续10分钟，并冷却到室温。 过滤除去沉淀物并在室温和高真空下干燥过夜。本实验生成的L-苏氨酸非 诺贝酸酯盐酸盐SPIB00202(26.3g，97％产率)，其为白色固体。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝14.10(1H，s，br)，8.84(3H，s，br)，7.73 (4H，m)，7.63(2H，d，J＝8.1Hz)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，5.44(1H，m)，4.31(1H， s)，1.64(3H，s)，1.62(3H，s)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz).
13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)：δ＝193.04，171.00，168.13，158.76，136.90， 136.08，131.70，131.06，129.49，128.48，117.41，78.99，69.40，55.21，25.59，24.22， 16.06。HPLC分析：
98.59％纯度；r.t.＝4.687min.；55％三氟乙酸(0.1％)，45％丙烯腈；1 mL/min；32.3 C，Luna C18，serial#167917-13；20ul注入，NB275-49，DAD1B， Sig＝210.4，Ref＝550,100。
CHN元素分析：
计算值：C 55.27，H 5.08，N 3.07；测定值：C 54.98，H 5.13，N 3.03。
熔点：160.5℃(分解)
4)SPIB00203：L-羟脯氨酸非诺贝酸酯
向冷却于冰水浴的非诺贝酸(24.9g，78.1毫摩尔)、N-苄氧羰基-L-羟脯氨 酸叔丁基酯(Boc-Hyp-OtBu，20.4g，71.0毫摩尔，根据文献步骤制备)、EDC (16.3g，85.2毫摩尔)和DMAP(1.04g，8.52毫摩尔)的混合物中逐滴地加入无 水二氯甲烷(200mL)。完成添加之后，移开冰浴，反应混合物在室温和氩气 氛中搅拌20小时。20小时后，再加入EDC(1.63g，8.52毫摩尔)，该实验允 许在室温和氩气氛中搅拌超过一个周末。4天后，溶液用水(200mL)和盐水 (200mL)洗涤。经硫酸钠干燥并过滤后，溶液在减压下浓缩。剩余的黄色油 状物(49.4g)在硅胶(500g，0.035-0.070mm，6nm孔径)上用柱层析法纯化，用 庚烷/醋酸乙酯(2∶1)洗脱。含有各馏分的产物在减压下浓缩后，在高真空下 干燥直到重量恒定，本实验生成受保护的L-羟脯氨酸非诺贝酸酯 SPIB0020301(26.4g，63％产率)，其为无色油状物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.76(2H，d，J＝8.1Hz)，7.73(2H，d，J＝8.1 Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，6.84(2H，d，J＝8.1Hz)，5.32(1H，m)，4.13(0.38H，t， J＝7.8Hz)，4.00(0.62H，t，J＝7.8Hz)，3.67(1.62H，m)，3.46(0.38H，d，J＝12.6 Hz)，2.29(1H，m)，2.15(1H，m)，1.68(3H，s)，1.66(3H，s)，1.44-1.38(18H，m)。
13C NMR(75 MHz，CDCl3)：δ＝193.88，172.98，171.14，159.25，153.48， 138.23，136.16，131.99，131.08，130.36，128.44，117.03，116.91，81.48，80.32， 80.20，79.19，74.03，73.26，58.23，51.88，51.58，36.33，35.31，31.92，28.29，28.00， 25.89，24.95。
向冷却到5℃的、在无水二氯甲烷(100mL)中的受保护的L-羟脯氨酸 非诺贝酸酯SPIB0020301(26.0g，44.2毫摩尔)的溶液，在氩气氛中搅拌滴加 盐酸的醋酸(450mL，1M，450毫摩尔)溶液。反应混合物在5℃搅拌4天。4 天后，混合物在减压下浓缩，在高真空下干燥以除去醋酸。向剩余的黄色油 状物(31.5g)加入醋酸乙酯(200mL)。超声波处理混合物，并在减压下浓缩， 和在高真空下干燥。向剩余的白色固体(23.2g)加入醋酸乙酯(300mL)。醋酸 乙酯混合物加热至回流持续10分钟，冷却到室温。过滤除去沉淀物并在室 温和高真空下干燥过夜。本实验生成L-羟脯氨酸非诺贝酸酯盐酸盐 SPIB00203(15.8g，76％产率)，其为白色固体。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝14.07(1H，s，br)，10.75(1H，s，br)，9.40 (1H，s，br)，7.71(4H，d，J＝8.1Hz)，7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，6.96(2H，d，J＝8.1 Hz)，5.42(1H，m)，4.24(1H，t，J＝9.0Hz)，3.61(1H，dd，J＝13.2，4.2Hz)，3.28 (1H，d，J＝13.2Hz)，2.35(2H，m)，1.66(3H，s)，1.64(3H，s)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ＝193.00，171.52，169.14，158.81，136.87， 136.09，131.81，131.05，129.48，128.46，117.28，78.99，73.79，57.54，50.23，34.13， 25.69，24.49。
HPLC分析：
100％纯度；r.t.＝8.369min.；60％DIUF水(0.1％三氟乙酸)/40％乙腈；1 mL/min；36.4 C；Luna C18，5u柱(serial#  191070-3)，4.6×250mm；20ul注入； DAD1A，Sig＝210.4，Ref＝550,100。
HPLC-MS(ESI)：计算值：M+＝431；测定值：M+H＝432.3
熔点：187.5℃(分解)
由溶解过量的每种药物并将其静置几小时来确定上述各种酯在水中室 温下的溶解度。所得溶液在1500转/分(rpm)离心3分钟，分析上清液。 其表明，这些酯在水中的溶解度超过50mg/mL。
实验
在计时起点检查鼠血液中甘油三酯水平。然后，用高糖饮食喂养鼠，诸 如30％蔗糖水喂养1周。然后在1周结束时测量鼠的甘油三酯，并用正常饮 食喂养。从第7-14天，对鼠给予测试组或对照组的药物。在第14天再次测 量鼠血液中甘油三酯。
在非诺贝特(对照)与非诺贝酸的L-丝氨酸酯(检测药物)的比较中， 每种药物和对照在相同剂量50、100和200 mg/kg各用3只鼠测试。
结果如下所示。
概括-剂量范围研究-促使血清脂质减少的特性-非诺贝特和其制剂 测试样品：非诺贝酸的L-丝氨酸酯
赋形剂：含有1％吐温80的milli Q水
测试项 目   剂量   Mg/kg)   动物   编号     甘油三酯(mg/dl)     起始天     第7天   第14天 赋形剂   0     1     81     168     121     2     88     171     222     3     114     133     162   参考   对照   非诺贝   特   50     4     95     157     101     5     92     228     76     6     80     150     73   100     7     110     204     62     8     115     195     69     9     96     167     93   200     10     144     90     48     11     56     106     51     12     58     125     38 非诺贝 酸的L- 丝氨酸 酯   50     13     88     148     86     14     94     145     86     15     100     127     73   100     16     109     -     46     17     129     100     69     18     71     183     47   200     19     74     240     83     20     81     158     61     21     42     77     46
从以上结果，可以得出结论，使用高水溶的丝氨酸酯是有效的。
根据已公开的方法，有许多筛选试验来确定所生产的前药的应用。这些 包括体外和体内的筛选方法。
体外的方法包括前药的酸/碱水解、在猪胰腺中的水解、在鼠肠液中的 水解、在人类胃液中的水解、在人类肠液中的水解和在人类血浆中的水解。 这些测定法描述于Simmons，DM，Chandran，VR and Portmann，GA，Danazol Amino Acid Prodrugs：In Vitro and In Situ Biopharmaceutical Evaluation，Drug Development and Industrial Pharmacy，Vol 21，Issue 6，Page 687，1995，其所有 内容引作参考。
本发明的这些苯氧酸前药对治疗通常使用苯氧酸衍生物治疗的疾病或 症状是有效的。本文公开的前药在体内转化以释放活性化合物，并通过减轻 或消除伴随各种苯氧酸衍生物的生物药剂学和药代动力学屏障，而有利于治 疗。然而，需要注意的是，这些前药本身具有足够的活性，即使不在哺乳动 物体内释放任何活性药物。
这样，本发明的前药通过消除现有药物的生物药剂学和药代动力学屏 障，而有利于治疗。
而且，通过使用市售易得的试剂，能以高产率容易地合成所述前药。
本发明的苯氧酸前药对治疗通常使用苯氧酸衍生物治疗的疾病或症状 是有效的。本文公开的前药在体内转化以释放活性化合物，并通过减轻或消 除伴随各种苯氧酸衍生物的生物药剂学和药代动力学屏障，而有利于治疗。 然而，需要注意的是，这些前药本身具有足够的活性，即使不在哺乳动物体 内释放任何活性药物。
这样，本发明的苯氧酸前药通过消除现有药物的生物药剂学和药代动力 学屏障，而有利于治疗。而且，通过使用市售易得试剂，能以高产率容易地 合成所述前药。
在上述通式和在权利要求中，应理解AA具有以下内容中的以下定义

在这个定义中，AA是指在主链或侧链上没有氨基的氨基酸残基。

在这个定义中，AA是指在侧链上没有(less)羟基的氨基酸残基。

AA是指在主链或侧链上没有羧基的氨基酸基团。
4)OAA-这是在药物的羟基和氨基酸主链或侧链上的羧基之间的酯键。这 样，正如书面上表示的那样，OAA是

其中RO是如以上定义的侧链氨基酸。
换句话说，OAA-可以是指在药物的羧基和那些具有羟基的氨基酸诸如 苏氨酸、丝氨酸、羟脯氨酸、酪氨酸等的侧链上的羟基之间的酯键。羟基形 成酯键的部分，在上文用O描述。这样，正如书面上表示的那样，AA是指 侧链上具有羟基的氨基酸，但用OAA表示时，AA是不带羟基的，因为氧 原子被表示在了通式中。
应当理解为，尽管本发明已经结合其说明书进行了详细地描述，以上的 描述是为了阐明本发明的列举说明，而非对本发明保护范围的限制，本发明 的保护范围是由所附的权利要求的范围限定的。其它的方面、优点和修改都 在以下权利要求的保护范围内。
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