技术领域
[0001] 本
发明属于仿制药的研发方法领域，具体涉及一种运用IVIVC数学模型达成仿制药生物等效性的方法。
背景技术
[0002] 避免BE(生物等效性)的
风险已经是大势所趋，FDA(美国食品药品监督管理局)已经推出了豁免生物等效性的指南，FDA鼓励及呼吁制药企业通过建立IVIVC(In Vitro‐In Vivo Correlation，制剂的体内外相关性)方法，指导药物的研发并
力争豁免生物等效性。
[0003] CFDA(中国国家食品药品监督管理总局)历来重视仿制药的研发，从中国国家食品药品监督管理总局批准上市药品公告中可知中国目前是仿制药大国。
[0004] 2016年国务院办公厅出台关于开展仿制药
质量和疗效一致性评价的意见，其中要求“化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录(2012年版)中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服
固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。”
[0005] 但是目前对于仿制药产品，如何做到生物等效性是制药研发中的一个难点。因此，如何合理地开展仿制药、创新药物研究，提高仿制药的研发
水平，
整理一套符合科学规范的仿制药研发流程对于降低国内仿制药研发成本，提升仿制药生物等效性意义非常。
发明内容
[0006] 本发明的目的主要是为了解决上述技术问题，而提供一种运用IVIVC数学模型达成仿制药生物等效性的方法。
[0007] 本发明运用IVIVC数学模型达成仿制药生物等效性的方法，基于IVIVC药物吸收模型，提高生物等效性的步骤：
[0008] 第一步，测定原研药不同时间的累积溶出率，时间用Ti表示，不同时间对应的累积溶出率用C1i表示，i＝1，2...n，得到原研药的累积溶出率的溶出曲线C1；测定仿制药不同时间的累积溶出率，时间用Ti表示，不同时间对应的累积溶出率用C2i表示，i＝1，2...n，得到仿制药的累积溶出率的溶出曲线C2；将C1与C2进行相似因子对比，所述相似因子用f2表示，当f2值大于60则进行体外仿
生物膜渗透率测定；
[0009] 第二步，测定原研药进行体外仿生物膜渗透率，时间用Ti表示，获得体外仿生物膜渗透率P1i，并于第一步所测得的C1i对应，i＝1，2...n；测定仿制药进行体外仿生物膜渗透率，时间用Ti表示，获得体外仿生物膜渗透率P2i，并于第一步所测得的C2i对应，i＝1，2...n；
[0010] 第三步，根据IVIVC药物吸收模型“FAi(药物吸收率)＝Pi(渗透率)×Ci(溶出率)×A(小肠吸收面积)”，将P1i、C1i、A相乘得到药物吸收率FA1i，时间用Ti表示，i＝1，2...n，得到原研药的药物吸收曲线FA1，将P2i、C2i、A相乘得到药物吸收率FA2i，时间用Ti表示，i＝1，2...n，得到仿制原研药的药物吸收曲线FA2，将FA1与FA2进行相似因子对比，所述相似因子用f2’表示，当f2’值大于60则进行生物等效性试验。
[0011] 优选地，所述第一步包括：
[0012] 步骤a，将原研药放置于公告的溶出介质中，所述公告的溶出介质为水、PH1.2、PH4.5或PH6.8，所述溶出介质体积为500ml或900ml，然后采用公告的溶出方法进行不同时间的累积溶出率C1i，i＝1，2...n，得到原研药的累积溶出率的溶出曲线C1‐a；将仿制药替换原研药，在同等条件下试验，得到仿制药的累积溶出率的溶出曲线C2‐a；将C1‐a与C2‐a进行相似因子对比，所述相似因子用f2‐a表示，当f2‐a值大于60则进入步骤b，小于60则需重新研发。
[0013] 步骤b，剔除步骤a所选的溶出介质，选取剩余三种溶出介质分别进行进一步试验，得到原研药的累积溶出率的溶出曲线C1‐b1、C1‐b2、C1‐b2，得到仿制药的累积溶出率的溶出曲线C2‐b1、C2‐b2、C2‐b3；将C1‐b1、C1‐b2、C1‐b2分别与C2‐b1、C2‐b2、C2‐b3进行相似因子对比，所述相似因子分别用f2‐b1、f2‐b2、f2‐b3表示，当f2‐b1、f2‐b2、f2‐b3值均大于60则进入步骤c，小于60则需重新研发。
[0014] 步骤c，将步骤a的溶出介质体积更换为250ml，其他条件不变，得到原研药的累积溶出率的溶出曲线C1‐c；将仿制药替换原研药，在同等条件下试验，得到仿制药的累积溶出率的溶出曲线C2‐c；将C1‐c与C2‐c进行相似因子对比，所述相似因子用f2‐c表示，当f2‐c值大于60则进入步骤d，小于60则需重新研发。
[0015] 步骤d，将步骤b的溶出介质体积更换为250ml，其他条件不变，得到原研药的累积溶出率的溶出曲线C1‐d1、C1‐d2、C1‐d3；将仿制药替换原研药，在同等条件下试验，得到仿制药的累积溶出率的溶出曲线C2‐d1、C2‐d2、C2‐d3；将C1‐d1、C1‐d2、C1‐d3分别与C2‐d1、C2‐d2、C2‐d3进行相似因子对比，所述相似因子分别用f2‐d1、f2‐d2、f2‐d3表示，当f2‐d1、f2‐d2、f2‐d3值均大于60则进入第二步，小于60则需重新研发。
[0016] 优选地，所述相似因子等于60则需对溶出方法进行更换，将篮法与桨法替换并重复第一步。
[0017] 优选地，所述第二步测定原研药进行体外仿生物膜渗透率采用体外仿生膜渗透仪进行测定。
[0018] 优选地，所述步骤中该仿制药需重新研发主要为调整辅料。
[0019] 优选地，所述调整辅料主要包括调整辅料中的
表面活性剂或高分子材料。
[0020] 有益效果：本发明遵循药品研发过程中体外对体内一致性的试验理论，将更多的精力集中于体外等效试验过程中，通过提高仿制药与原研药在体外等效试验中的试验结果来提高仿制药在做人体生物等效性试验的成功率。此方式充分挖掘并利用已有原研药的公开信息，能够大大降低药企在研发仿制药过程中的研发成本，缩小研发周期，并且提升研发效率。
附图说明
[0021] 图1是本发明IVIVC数学模型。
[0022] 图2是以伊
马替尼速效片剂验证图1数学模型验证的溶出图。
[0023] 图3是以坦洛辛长效胶囊验证图1数学模型验证的溶出图。
[0024] 其中：
[0025] Cb‐药物在小肠内的瞬间浓度(mg/ml)；
[0026] Q‐小肠体积流率(ml/min)；
[0027] C0‐最初药物浓度(mg/ml)；
[0028] Cm‐最终药物浓度(mg/ml)；
[0029] Pe‐药物的小肠透过率(cm/min)；
[0030] Vz‐药物的横向流速(cm/min)；
[0031] L‐小肠的长度(cm)；
[0032] r‐小肠的半径(cm)；
具体实施方式
[0034] 下面结合附图对本发明做进一步说明。
[0035] 如图1所示，依据该模型可知口服药物吸收量＝FA＝‐(dM/dt)＝Q(C0‐其中：M为药物吸收量(mg)、t为时间(min)、
为小肠吸收面积(cm2)。
[0036] 假设小肠吸收面积 是一个常数(固定值)，则从以上的数学模型得知，药物的吸收FA是受Pe和Cb两个变数控制，做仿制药的研发时必需小心调整
处方及工艺，让Pe和Cb两个变数接近原研药的表现。可以采用相似因子(f2)来评价Pe和Cb，提高仿制药的体内等效成功率。
[0037] 进一步参阅图2，以伊马替尼片速效片剂400mg，配置900ml浓度为0.01N的HCL溶液进行体外溶出试验，得出同一批号，不同试验条件下的溶出曲线，同时在同样的调价下测试到得到原研药的仿制药溶出曲线，两者对比，相似因子大于60，进行人体体内生物等效试验，最终得到Cmax为88.0％‐112.7％、AUC为90.1％‐117.1％、AUCinf为87.4％‐121.0％。
[0038] 参阅图3，以坦洛辛长效胶囊进行体外溶出试验，得到仿制药的溶出曲线，同样条件下通过试验获得原研药的溶出曲线，然后进行对比，相似因子大于60，进行人体体内生物等效试验，最终得到Cmax为93.7％‐120.7％、AUC为92.5％‐125.0％、AUCinf为89.7％‐125.0％。
[0039] 通过上述试验可知，以IVIVC数学模型为
基础，通过试验获得仿制药和原研药的溶出曲线，然后进行相似因子对比，达到一定值则开展生物体内等效试验是科学的，且具有较高的可实施性。运用IVIVC数学模型达成仿制药生物等效性的方法，基于IVIVC药物吸收模型，提高生物等效性的步骤如下：
[0040] 第一步，测定原研药不同时间的累积溶出率，时间用Ti表示，不同时间对应的累积溶出率用C1i表示，i＝1，2...n，得到原研药的累积溶出率的溶出曲线C1；测定仿制药不同时间的累积溶出率，时间用Ti表示，不同时间对应的累积溶出率用C2i表示，i＝1，2...n，得到仿制药的累积溶出率的溶出曲线C2；将C1与C2进行相似因子对比，所述相似因子用f2表示，当f2值大于60则进行体外仿生物膜渗透率测定。
[0041] 具体而言，该步骤包括以下行为：
[0042] 步骤a，将原研药放置于公告的溶出介质中，所述公告的溶出介质为水、PH1.2、PH4.5或PH6.8，如果药品公告的溶出介质不在这四者之内或无明确告知，则需优先选择水作为溶出介质进行试验。所述溶出介质体积为500ml或900ml，如果药品公告的溶出介质体积不在二者之内，则任意选择其中一种进行试验，并且建议优先选择500ml作为试验标准。然后采用公告的溶出方法，所述溶出方法为篮法或桨法，如果不在二者之内或无明确告知，则优先采用篮法作为溶出方法进行试验。对其进行不同时间的累积溶出率C1i，i＝1，
2...n，得到原研药的累积溶出率的溶出曲线C1‐a。将仿制药替换原研药，在同等条件下试验，得到仿制药的累积溶出率的溶出曲线C2‐a；将C1‐a与C2‐a进行相似因子对比，所述相似因子用f2‐a表示，当f2‐a值大于60则进入步骤b，如f2‐a值小于60则需重新研发。
[0043] 步骤b，具体包括步骤b1、b2、b3三步：
[0044] 其中步骤b1中，剔除步骤a所选的溶出介质，更换为剩余三种溶出介质中的一种进行进一步试验，建议优先选择PH4.5或PH6.8作为溶出介质进行试验。由于PH4.5或PH6.8最接近人体体内环境，其得到的体外溶出度曲线往往比水和PH1.2更接近体内溶出度曲线。由此得到原研药的累积溶出率的溶出曲线C1‐b1，得到仿制药的累积溶出率的溶出曲线C2‐b1；将C1‐b1与C2‐b1进行相似因子对比，所述相似因子用f2‐b1表示，当f2‐b1值大于60则进入步骤b2，如f2‐b值小于60则需重新研发。
[0045] 步骤b2中，剔除步骤a、b1所选的溶出介质，更换为剩余三种溶出介质中的一种进行进一步试验，得到原研药的累积溶出率的溶出曲线C1‐b2，得到仿制药的累积溶出率的溶出曲线C2‐b2；将C1‐b2与C2‐b2进行相似因子对比，所述相似因子用f2‐b2表示，当f2‐b2值大于60则进入步骤b3，如f2‐b2值小于60则需重新研发。
[0046] 步骤b3中，剔除步骤a、b1、b2所选的溶出介质，更换为剩余三种溶出介质中的一种进行进一步试验，得到原研药的累积溶出率的溶出曲线C1‐b3，得到仿制药的累积溶出率的溶出曲线C2‐b3；将C1‐b3与C2‐b3进行相似因子对比，所述相似因子用f2‐b3表示，当f2‐b3值大于60则进入步骤c，如f2‐b3值小于60则需重新研发。
[0047] 步骤c，将步骤a的溶出介质体积更换为250ml，250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量，其他条件不变。得到原研药的累积溶出率的溶出曲线C1‐c；将仿制药替换原研药，在同等条件下试验，得到仿制药的累积溶出率的溶出曲线C2‐c；将C1‐c与C2‐c进行相似因子对比，所述相似因子用f2‐c表示，当f2‐c值大于60则进入步骤g，如f2‐c值小于60则需重新研发。
[0048] 步骤d，具体包括步骤d1、d2、d3三步：
[0049] 步骤d1，将步骤b1的溶出介质体积更换为250ml，其他条件不变，得到原研药的累积溶出率的溶出曲线C1‐d1；将仿制药替换原研药，在同等条件下试验，得到仿制药的累积溶出率的溶出曲线C2‐d1；将C1‐d1与C2‐d1进行相似因子对比，所述相似因子用f2‐d1表示，当f2‐d1值大于60则进入步骤h，如f2‐d1值小于60则需重新研发。
[0050] 步骤d2，将步骤b2的溶出介质体积更换为250ml，其他条件不变，得到原研药的累积溶出率的溶出曲线C1‐d2；将仿制药替换原研药，在同等条件下试验，得到仿制药的累积溶出率的溶出曲线C2‐d2；将C1‐d2与C2‐d2进行相似因子对比，所述相似因子用f2‐d2表示，当f2‐d2值大于60则进入步骤m，如f2‐d2值小于60则需重新研发。
[0051] 步骤d3，将步骤b3的溶出介质体积更换为250ml，其他条件不变，得到原研药的累积溶出率的溶出曲线C1‐d3；将仿制药替换原研药，在同等条件下试验，得到仿制药的累积溶出率的溶出曲线C2‐d3；将C1‐d3与C2‐d3进行相似因子对比，所述相似因子用f2‐d3表示，当f2‐d3值大于60则进入步骤n，如f2‐d3值小于60则需重新研发。
[0052] 上述步骤中不含当相似因子等于60的情况，出现此情况则需对溶出法进行进一步更换，具体的则是将篮法与桨法替换并做进一步的验证，重复第一步工作中的步骤a至d。
[0053] 上述步骤b中，，试验重要性较高于水和PH1.2。具体而言，如果PH4.5或PH6.8的条件下，相似因子f2小于60，则仿制药需要新研发。
[0054] 上述步骤中该仿制药需重新研发主要为调整辅料，尤其是对辅料中的表面活性剂或高分子材料的调整。
[0055] 第二步，测定原研药进行体外仿生物膜渗透率，时间用Ti表示，获得体外仿生物膜渗透率P1i，并于第一步所测得的C1i对应，i＝1，2...n；测定仿制药进行体外仿生物膜渗透率，时间用Ti表示，获得体外仿生物膜渗透率P2i，并于第一步所测得的C2i对应，i＝1，2...n；
[0056] 测定原研药进行体外仿生物膜渗透率采用体外仿生膜渗透仪进行测定。亦可以通过平行人工膜渗透性试验来完成体外仿生物膜渗透率的测定。
[0057] 第三步，根据IVIVC药物吸收模型“FAi(药物吸收率)＝Pi(渗透率)×Ci(溶出率)×A(小肠吸收面积)”，将P1i、C1i、A相乘得到药物吸收率FA1i，时间用Ti表示，i＝1，2...n，得到原研药的药物吸收曲线FA1，将P2i、C2i、A相乘得到药物吸收率FA2i，时间用Ti表示，i＝1，2...n，得到仿制药的药物吸收曲线FA2，将FA1与FA2进行相似因子对比，所述相似因子用f2’表示，当f2’值大于60则进行人体生物等效性试验。
[0058] 主要原理：生物等效性试验，尤其是人体生物等效性试验是一项耗资巨大且有可能对受验人员产生一定损害的试验，各国政府正在极力完善该种试验的步骤，其要求必将日趋严格。此外，由于生物等效性试验要求Cmax及AUC的试验结果应在80％～125％，贸然进行人体生物等效性试验有可能导致试验结果不理想，即试验失败。
[0059] 因此运用IVIVC数学模型达成仿制药生物等效性的方法是一种非常理想的仿制药研发方法，由于已有参照的原研药，故可以较为容易的得到原研药的体外溶出曲线，并进一步计算得到药物吸收曲线，然后通过同样的方式获得仿制药的体外溶出曲线、药物吸收曲线。通过对比两曲线的相似因子进而决定是否进行生物等效性试验。且本方法遵循先易后难原则，先对体外溶出曲线进行相似因子对比，在该相似因子符合要求的情况下才进行药物吸收曲线的判断，可以节约体外等效试验的试验成本，对国内药企有明显的指导意义。
[0060] 以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型，因此所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的
专利保护范围应由
权利要求限定。
