MCT4的杂环抑制剂
阅读：14发布：2022-05-23
专利汇可以提供MCT4的杂环抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文披露了用于 治疗 MCT4介导的 疾病 例如增殖性和炎性疾病的化合物和组合物，其具有式(I)的结构。还提供了抑制人或动物受试者中的MCT4活性的方法。，下面是MCT4的杂环抑制剂专利的具体信息内容。
1.一种具有结构式II的化合物：
或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
W选自
Y选自：
R2e为C1-C4烷基；
Z选自：
n为1或2(形成氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基)；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
6
R选自H和C1-C4烷基；以及
R9选自卤素和C1-C4烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中W为
3.如权利要求2所述的化合物，其中R9选自氯和乙氧基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中L为键。
5.如权利要求4所述的化合物，其中：
Y为
R2c选自C1-C4烷氧基和C1-C4环烷氧基；以及
R2d选自无和C1-C4烷氧基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中：
R2c选自甲氧基、甲基丙氧基、环丙氧基和环丁氧基；以及
R2d选自无和甲氧基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中：
Y为 以及
R2e为C1-C4烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R2e选自乙基和丙基。
9.一种具有结构式I的化合物：
或其盐，其中：
A1、A2和A3独立地选自N和C，其中A1、A2和A3中的至少一个为N；
L选自键、亚甲基和亚乙基；
W选自
X为H或无，或选自烯基氨基、烷基、氨基烯基和氨基烷基，它们中的任一个任选地被一至三个R1基团取代；
Y选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基、芳基、芳基甲基、芳基氨基、芳氧基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代，或X和Y与它们所附接的原子一起可形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，它们中的任一个任选地被一至三个R7基团取代；以及
Z选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R1独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基；
每个R2独立地选自烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或
两个R2与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
每个R3独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且任选地被一至三个R8基团取代，或
两个R3与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不超过6个碳，或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成3-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R6选自H和C1-C4烷基；
7
每个R 独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
10.如权利要求9所述的化合物，或其盐，其中A1、A2和A3中只有一个为N。
1 2 3
11.如权利要求10所述的化合物，或其盐，其中A和A为C；以及A为N。
12.如权利要求11所述的化合物，或其盐，其中X为氢。
13.如权利要求12所述的化合物，或其盐，其中
W选自
以及
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，R4和R5一起具有不超过6个碳，或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成3-7元的环烷基环或杂环烷基环。
14.如权利要求12所述的化合物，或其盐，其中：
Y选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代；以及
每个R2独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、芳基和杂芳基。
15.如权利要求9所述的化合物，其具有结构式II：
或其盐，其中：
L选自键、亚甲基和亚乙基；
W选自
Y选自芳基、芳基甲基、芳基氨基、芳氧基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R2独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或
两个R2与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
每个R3独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且任选地被一至
8
三个R基团取代，或
两个R3与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不超过6个碳，并且其中R4和R5中的至少一个是C1-C6烷基，或
4 5
R和R与它们所附接的原子一起形成3-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
16.如权利要求15所述的化合物，或其盐，其中：
2
每个R独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基和卤素，或
两个R2与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环。
17.如权利要求16所述的化合物，或其盐，其中Z选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，它们中的任一个任选地被一个或两个R3基团取代。
18.如权利要求17所述的化合物，或其盐，其中每个R3独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基烷基和卤素，并且任选地被一个或两个R8基团取代。
19.如权利要求18所述的化合物，或其盐，其中Y是杂芳基，并且被一个或两个R2基团取代。
20.如权利要求19所述的化合物，或其盐，其中Y选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲唑基和吲哚基，它们中的任一个任选地被一个或两个R2基团取代。
21.如权利要求20所述的化合物，其中Y选自噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基和吲哚基，并且任选地被一个或两个R2基团取代。
22.如权利要求21所述的化合物，其中每个R3独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中每个R2独立地选自烷基、烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基和卤素。
24.如权利要求23所述的化合物，其中
Z为 以及
R3a选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、卤素、氰基和羟基。
25.如权利要求24所述的化合物，其中
W选自 以及
R4和R5独立地选自H、甲基和乙基，并且其中R4和R5中的至多一个为H。
26.如权利要求15所述的化合物，其中R4和R5独立地选自C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不超过6个碳。
27.如权利要求26所述的化合物，其中R4和R5中只有一个为甲基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中
Y选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代；以及
每个R2独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、环烷基和杂环烷基。
29.如权利要求28所述的化合物，其中每个R3独立地选自烷基、烷氧基、环烷氧基、氨基、环烷基和杂环烷基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中Y为苯基，并且任选地被一个或两个R2基团取代。
31.如权利要求30所述的化合物，其中每个R2独立地选自烷氧基、环烷氧基和环烷基甲氧基。
3
32.如权利要求29所述的化合物，其中Z为苯基，并且任选地被一个或两个R基团取代。
33.如权利要求15所述的化合物，其具有结构式III：
或其盐，其中：
L选自键、亚甲基和亚乙基；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一个或两个R3基团取代；
R2a和R2b独立地选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤素、环烷基和杂环烷基；
每个R3独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、卤素、氰基、羟基和环烷基，并且任选地被一个或两个R8基团取代；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不超过6个碳，并且其中R4和R5中的至少一个是C1-C6烷基，或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成3-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R6选自H和甲基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
34.如权利要求33所述的化合物，其中Z选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲唑基和吲哚基，它们中的任一个任选地被一个或两个R3基团取代。
35.如权利要求34所述的化合物，其中R2a选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤素。
36.如权利要求35所述的化合物，其中每个R3独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、卤素、氰基和羟基。
37.如权利要求36所述的化合物，其中
W选自 以及
R4和R5独立地选自H、甲基和乙基，并且其中R4和R5中的至多一个为H。
38.如权利要求37所述的化合物，其中Z为苯基，并且任选地被一个或两个R3基团取代。
39.如权利要求38所述的化合物，其中
Z为 以及
R3a选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、卤素、氰基和羟基。
40.如权利要求37所述的化合物，其中Z选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲唑基和吲哚基，它们中的任一个任选地被一个或两个R3基团取代。
41.如权利要求40所述的化合物，其中Z选自喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲唑基和吲哚基，它们中的任一个任选地被一个或两个R3基团取代。
42.如权利要求41所述的化合物，其中Z选自吲唑基和吲哚基，它们中的任一个任选地被一个或两个R3基团取代。
43.如权利要求35所述的化合物，其中R2b选自H和烷氧基。
44.如权利要求43所述的化合物，其中R2a是烷氧基。
45.如权利要求44所述的化合物，其中每个R3独立地选自烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基和羟基。
46.如权利要求45所述的化合物，其中R4和R5独立地选自H、甲基和乙基，并且其中R4和R5中的至多一个为H。
47.如权利要求46所述的化合物，其中Z为苯基，并且任选地被一个或两个R3基团取代。
48.如权利要求47所述的化合物，其中
Z为 以及
R3a选自H、烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基和羟基。
49.如权利要求48所述的化合物，其中Z选自吲唑基和吲哚基，它们中的任一个任选地被一个或两个R3基团取代。
50.如权利要求9所述的化合物，其中该化合物具有结构式VII：
或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
W选自
Y选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基、芳基、芳基甲基、芳基氨基、芳氧基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代；
每个R2独立地选自烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
n为1或2(形成氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基)；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；以及
R6选自H和C1-C4烷基。
51.如权利要求50所述的化合物，其中Y选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一个至三个R2基团取代。
2
52.如权利要求51所述的化合物，其中每个R 独立地选自烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基。
53.如权利要求52所述的化合物，其中W为
54.如权利要求53所述的化合物，其中n为1，形成氮杂环丁烷-1-基。
55.如权利要求54所述的化合物，其中L为键。
56.如权利要求9所述的化合物，其中化合物具有结构式VIII：
或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
2
Y选自苯基、吲唑基、噻吩基、吲唑基和吲哚基，它们中的任一个任选地被一个或两个R基团取代；
n为1或2(形成氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基)；
每个R2独立地选自烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基和卤素；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；以及
R6选自H和C1-C4烷基。
57.如权利要求56所述的化合物，其中Y选自苯基和吲唑基，它们中的任一个任选地被一个或两个R2基团取代。
58.如权利要求57所述的化合物，其中每个R2独立地选自烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基。
59.如权利要求58所述的化合物，其中n为1，形成氮杂环丁烷-1-基。
60.如权利要求59所述的化合物，其中L为键。
61.如权利要求60所述的化合物，其中Y为被一个或两个独立地选自烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基的R2基团取代的苯基。
62.如权利要求61所述的化合物，其中每个R2独立地选自C1-C4烷氧基、环丙氧基、环丁氧基和C1-C3烷基。
63.如权利要求60所述的化合物，其中Y为被选自甲基、乙基和丙基的R2基团取代的吲唑基。
64.如权利要求60所述的化合物，其中Y选自：
2c
R 选自C1-C4烷氧基和C1-C4环烷氧基；
R2d选自无和C1-C4烷氧基；以及
R2e为C1-C4烷基。
65.如权利要求9所述的化合物，其中该化合物具有结构式IX：
或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
W选自
Y选自芳基、芳基甲基、芳基氨基、芳氧基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R2独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；以及
R6选自H和C1-C4烷基。
66.如权利要求65所述的化合物，其中Y选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一个至三个R2基团取代。
67.如权利要求66所述的化合物，其中每个R2独立地选自烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基。
68.如权利要求67所述的化合物，其中W为
69.如权利要求68所述的化合物，其中L为键。
70.如权利要求69所述的化合物，其中Y为被一个或两个独立地选自烷氧基、环烷氧基、
2
卤代烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基的R基团取代的苯基。
71.如权利要求70所述的化合物，其中每个R2独立地选自C1-C4烷氧基、环丙氧基、环丁氧基和C1-C3烷基。
72.如权利要求9所述的化合物，其中该化合物具有结构式X：
或其盐，其中：
W选自
R2e为C1-C4烷基；
L选自键和亚甲基；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R3独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且任选地被一至三个R8基团取代，或
两个R3与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
6
R选自H和C1-C4烷基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
73.如权利要求72所述的化合物，其中W为
74.如权利要求73所述的化合物，其中L为键。
75.如权利要求74所述的化合物，其中Z选自苯基和吲唑基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代。
76.如权利要求75所述的化合物，其中Z选自：
n为1或2(形成氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基)；
4 5
R和R独立地选自C1-C3烷基；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
R9选自卤素、氨基和C1-C4烷氧基。
77.如权利要求76所述的化合物，其中R9选自氯、二甲氨基和乙氧基。
78.如权利要求77所述的化合物，其中R9选自氯和乙氧基。
79.如权利要求76所述的化合物，其中n为1，形成氮杂环丁烷-1-基。
80.如权利要求9所述的化合物，其中该化合物具有结构式XI：
或其盐，其中：
W选自
n为1、2或3(形成环丙基、环丁基或环戊基)；
L选自键和亚甲基；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R3独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且任选地被一至三个R8基团取代，或
两个R3与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
81.如权利要求80所述的化合物，其中W为
82.如权利要求81所述的化合物，其中L为键。
83.如权利要求82所述的化合物，其中Z选自苯基和吲唑基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代。
84.如权利要求83所述的化合物，其中Z选自：
n为1或2(形成氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基)；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
R9选自卤素、氨基和C1-C4烷氧基。
85.如权利要求84所述的化合物，其中R9选自氯、二甲氨基和乙氧基。
9
86.如权利要求85所述的化合物，其中R选自氯和乙氧基。
87.如权利要求84所述的化合物，其中n为1，形成氮杂环丁烷-1-基。
88.如权利要求9所述的化合物，其中该化合物具有结构式II：
或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
W选自
Y选自：
R2e为C1-C4烷基；
Z选自：
n为1或2(形成氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基)；
4 5
R和R独立地选自C1-C3烷基；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
R9选自卤素和C1-C4烷氧基。
89.如权利要求88所述的化合物，其中W为
90.如权利要求89所述的化合物，其中：
Y为
R2c选自C1-C4烷氧基和C1-C4环烷氧基；以及
R2d选自无和C1-C4烷氧基。
91.如权利要求90所述的化合物，其中：
R2c选自甲氧基、甲基丙氧基、环丙氧基和环丁氧基；以及
R2d选自无和甲氧基。
92.如权利要求89所述的化合物，其中：
Y为 以及
R2e为C1-C4烷基。
93.如权利要求92所述的化合物，其中R2e选自乙基和丙基。
94.如权利要求89所述的化合物，其中L为键。
95.如权利要求94所述的化合物，其中Z为
96.如权利要求95所述的化合物，其中n为1，形成氮杂环丁烷-1-基。
97.如权利要求94所述的化合物，其中Z为
98.如权利要求89所述的化合物，其中Z为
99.如权利要求98所述的化合物，其中R9选自氯和乙氧基。
100.一种化合物，其选自：
或其盐。
101.一种如权利要求100所述的化合物的分离的对映体。
102.一种药物组合物，其包含权利要求1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
103.一种抑制生物样品中单羧酸转运蛋白MCT4或其突变体的活性的方法，该方法包括使所述生物样品与权利要求1-101中任一项所述的化合物或其盐接触的步骤。
104.一种抑制患者中单羧酸转运蛋白MCT4或其突变体的活性的方法，该方法包括向该患者施用权利要求1-101中任一项所述的化合物或其盐的步骤。
105.一种在患者中相比于单羧酸转运蛋白MCT1或其突变体选择性抑制单羧酸转运蛋白MCT4或其突变体的活性的方法，该方法包括向该患者施用权利要求1-101中任一项所述的化合物或其盐的步骤。
106.如权利要求105所述的方法，其中该抑制对MCT4的选择性是MCT1的至少100倍。
107.一种在有需要的受试者中治疗单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍的方法，该方法包括向所述患者施用权利要求1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
108.如权利要求107所述的方法，其中该受试者是人。
109.如权利要求107所述的方法，其中该单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍选自炎性障碍和增殖性障碍。
110.如权利要求107所述的方法，其中该单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍为增殖性障碍。
111.如权利要求110所述的方法，其中该增殖性障碍为癌症。
112.如权利要求111所述的方法，其中该癌症选自腺癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、乳腺癌、脑癌、上皮癌、髓系肉瘤、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胃肠癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、胆囊癌、胃癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经肿瘤、口腔癌、卵巢癌、垂体瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、肾细胞癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、脊髓肿瘤、小肠癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌、喉癌、泌尿生殖系统肿瘤、尿路上皮癌、子宫癌、阴道癌和维尔姆斯氏肿瘤。
113.如权利要求107所述的方法，其中该单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍是炎性障碍。
114.如权利要求113所述的方法，其中该炎性障碍选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、特发性肺纤维化、肌营养不良、类风湿性关节炎和系统性硬化症(硬皮病)。
115.一种在有需要的受试者中治疗单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍的方法，该方法包括依次或共同施用权利要求1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和另一种治疗剂。
116.如权利要求115所述的方法，其中该治疗剂是蛋白激酶抑制剂。
117.如权利要求116所述的方法，其中该蛋白激酶抑制剂选自Aurora B、EGFR、PLK-1、CDK抑制剂。
118.如权利要求115所述的方法，其中该治疗剂选自抗代谢物、bcr-abl抑制剂、DNA损伤剂、EGFR抑制剂、微管稳定抑制剂、有丝分裂阻滞抑制剂、S期抑制剂和紫杉烷。
119.如权利要求118所述的方法，其中该治疗剂是选自烷化剂、蒽环类抗生素、抗代谢剂、交联剂、DNA复制抑制剂、嵌入剂、微管破坏剂、PARP抑制剂、拟放射剂、放射致敏剂、链断裂剂和拓扑异构酶II抑制剂的DNA损伤剂。
120.如权利要求115所述的方法，其中该治疗剂选自氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、巴拉塞替、卡介苗、比卡鲁胺、博来霉素、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖孢苷、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、脱甲绿胶酶素、二氯乙酸盐、双烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、阿霉素、表阿霉素、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、染料木素、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、依立替康、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、诺考达唑、奥拉帕尼、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、喷司他丁、哌立福辛、普卡霉素、卟菲尔钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、苏拉明、三苯氧胺、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、硫鸟嘌呤、噻替派、二氯二茂钛、拓扑替康、曲妥单抗、维甲酸、长春花碱、长春新碱、长春地辛、和长春瑞滨。
121.如权利要求107所述的方法，其中该方法还包括施用癌症治疗的非化学方法。
122.如权利要求121所述的方法，其中该方法还包括施用放射疗法。
123.如权利要求121所述的方法，其中该方法还包括施用手术、热消融、聚焦超声疗法、冷冻疗法、或其任何组合。
124.如权利要求1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于人类治疗。
125.如权利要求1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍。
126.如权利要求1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造治疗单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍的药物的用途。
127.如权利要求107所述的方法，其中该单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍是代谢疾病。
128.如权利要求127所述的方法，其中所述疾病是代谢疾病。
129.如权利要求128所述的方法，其中所述代谢疾病选自代谢综合征、糖尿病、血脂异常、脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和胰岛素抗性。
130.如权利要求129所述的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
131.如权利要求130所述的方法，其中所述血脂异常是高脂血症。
132.一种在患者中实现效果的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如权利要求
1-101中任一项所述的化合物，其中该效果选自由甘油三酯的降低，胆固醇的降低和血红蛋白A1c的降低组成的组。
133.如权利要求132所述的方法，其中所述胆固醇选自LDL和VLDL胆固醇。
134.如权利要求133所述的方法，其中所述甘油三酯选自血浆甘油三酯和肝甘油三酯。
MCT4的杂环抑制剂
[0001] 本申请要求于2016年12月12日提交的美国临时申请号62/433,113优先权的权益，其内容通过引用以其全部内容结合在此，如同在此书写一样。
[0003] 从糖酵解细胞输出乳酸通常由单羧酸转运蛋白MCT4介导。MCT4表现出对与高周转率偶联的乳酸的弱亲和力(Km＝28mM)，允许快速输出大量乳酸。MCT4表达通常限于高度糖酵解组织，例如白肌纤维、淋巴细胞、星形胶质细胞和支持细胞。尽管在大多数正常组织中不存在MCT4，但MCT4表达高度上调，并且与许多癌症适应症(包括结肠直肠癌、神经胶质瘤、头颈癌、三阴性乳腺癌、前列腺癌、KRAS突变肺癌、肝癌和肾癌)的低存活率相关。
[0004] ]MCT4表达与不良癌症结果的相关性似乎在多种癌症模型中具有显著的功能性结果。MCT4的稳定表达在呼吸受损的、Ras转化的成纤维细胞异种移植模型中具有高度致瘤性。相反，MCT4沉默在乳腺癌、结肠直肠癌和神经胶质瘤的异种移植模型中减缓或消除肿瘤生长。MCT4表达是乳腺癌和结肠癌异种移植模型中炎性细胞因子IL-8介导的血管生成所必需的。MCT4还已经显示出在癌细胞迁移、侵袭和Warburg效应的各个方面(例如，依赖葡萄糖的增殖、细胞外酸化和乳酸分泌)中起重要作用。
[0005] 抑制MCT4介导的乳酸输出可能是损害癌症中Warburg效应的有效策略。不幸的是，目前没有描述有效和选择性的MCT4抑制剂。中度至弱的MCT4抑制剂是已知的(例如，根皮素和α-CN-4-OH-肉桂酸酯)；然而，这些化合物不加区别地抑制了许多其它转运蛋白，包括MCT1。
[0006] 因此，需要用于治疗或预防癌症的有效和选择性的MCT4抑制剂。
具体实施方式
[0007] 已经发现了新颖的化合物和药物组合物(已经发现其中的某些抑制MCT4)，以及合成和使用这些化合物的方法，这些方法包括通过施用这些化合物用于治疗患者的MCT4介导的疾病的方法。
[0008] 提供了具有结构式I的化合物或其盐，其中：
A1、A2和A3独立地选自N和C，其中A1、A2和A3中的至少一个为N；
L选自键、亚甲基和亚乙基；
W选自
X为H或无，或选自烯基氨基、烷基、氨基烯基和氨基烷基，它们中的任一个任选地被一
1
至三个R基团取代；
Y选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基、芳基、芳基甲基、芳基氨基、芳氧基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代，或
X和Y与它们所附接的原子一起可形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，它们中的任
7
一个任选地被一至三个R基团取代；以及
Z选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R1独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基；
每个R2独立地选自烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或
两个R2与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
每个R3独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且任选地被一至三个R8基团取代，或
两个R3与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不超过6个碳，或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成3-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R6选自H和C1-C4烷基；
每个R7独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
A1、A2和A3独立地选自N和C，其中A1、A2和A3中的至少一个为N；
L选自键、亚甲基和亚乙基；
W选自
X为H或无，或选自烯基氨基、烷基、氨基烯基和氨基烷基，它们中的任一个任选地被一
1
至三个R基团取代；
Y选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基、芳基、芳基甲基、芳基氨基、芳氧基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代，或
X和Y与它们所附接的原子一起可形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，它们中的任
7
一个任选地被一至三个R基团取代；以及
Z选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R1独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基；
每个R2独立地选自烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或
两个R2与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
每个R3独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且任选地被一至三个R8基团取代，或
两个R3与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不超过6个碳，或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成3-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R6选自H和C1-C4烷基；
每个R7独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
[0009] 本文披露的某些化合物可以具有有用的MCT4抑制活性，并且可以用于MCT4起着积极作用的疾病或病症的治疗或预防。因此，在广泛的方面，某些实施例还提供了包含本文披露的一种或多种化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用这些化合物和组合物的方法。某些实施例提供了用于抑制MCT4的方法。其他实施例提供了用于治疗需要这种治疗的患者的MCT4介导的障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。还提供了本文披露的某些化合物用于制造用于治疗通过抑制MCT4而改善的疾病或病症的药物的用途。
[0010] 在某些实施例中，X选自烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基和H；以及Y选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基、芳基、环烷基和杂芳基。
[0011] 在某些实施例中，X和Y与它们所附接的原子一起可形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环。
[0012] 在某些实施例中，A1、A2和A3中只有两个为N。
[0013] 在某些实施例中，A1、A2和A3中只有一个为N。
[0014] 在某些实施例中，A1和A2为C；以及A3为N。
[0015] 在某些实施例中，X为氢。
[0016] 在某些实施例中，W选自
[0017] 在某些实施例中，W选自
[0018] 在某些实施例中，W为
[0019] 在某些实施例中，Y选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代。
[0020] 在某些实施例中，Y选自苯基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲唑基和吲哚基。
[0021] 在某些实施例中，Y选自喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲唑基和吲哚基。
[0022] 在某些实施例中，Y选自苯基、噻吩基和噻唑基。
[0023] 在某些实施例中，Z选自苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲唑基和吲哚基。
[0024] 在某些实施例中，Z选自苯基和吡啶基。
[0025] 在某些实施例中，每个R2独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、卤素、杂芳基和卤代烷基。
[0026] 在某些实施例中，每个R2独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基。
[0027] 在某些实施例中，两个R2与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环。
[0028] 在某些实施例中，每个R3独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、卤素、杂芳基和卤代烷基。
[0029] 在某些实施例中，每个R3独立地选自烷氧基、烷基、芳基和杂芳基。
[0030] 在某些实施例中，两个R3与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环。
[0031] 在某些实施例中，每个R3是烷氧基。
[0032] 在某些实施例中，每个R3是甲氧基。
[0033] 在某些实施例中，每个R3是卤素。
[0034] 在某些实施例中，每个R3独立地选自F、Br和I。
[0035] 在某些实施例中，每个R3是F。
[0036] 在某些实施例中，R4和R5独立地选自H和C1-C2烷基。
[0037] 在某些实施例中，R4和R5独立地选自H和甲基。
[0038] 在某些实施例中，R4和R5与它们所附接的原子一起形成3-7元的环烷基环或杂环烷基环。
[0039] 在某些实施例中，R6选自H和C1-C2烷基。
[0040] 在某些实施例中，R6选自H和甲基。
[0041] 在某些实施例中，每个R7独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基。
[0042] 在某些实施例中，每个R7独立地选自烷基和烷氧基。
[0043] 在某些实施例中，化合物具有结构式Ia：或其盐或互变异构体，其中：
A5选自C-X和N；
A6选自C-X和N；
以及A7和A8选自以下组合：
A7为C且A8为NH，或
A7为N且A8为N；
其中A5、A6和A7中的至少一个为N；
L选自键和亚甲基；
W选自
X为H，或选自烯基氨基、烷基、氨基烯基和氨基烷基，它们中的任一个任选地被一至三个R1基团取代；
Y选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基、芳基、环烷基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代，或
X和Y与它们所附接的原子一起可形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，它们中的任一个任选地被一至三个R7基团取代；以及
Z选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R1独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基；
每个R2独立地选自烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；
每个R3独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不超过6个碳；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
7
每个R独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基。
A5选自C-X和N；
A6选自C-X和N；
以及A7和A8选自以下组合：
A7为C且A8为NH，或
A7为N且A8为N；
其中A5、A6和A7中的至少一个为N；
L选自键和亚甲基；
W选自
X为H，或选自烯基氨基、烷基、氨基烯基和氨基烷基，它们中的任一个任选地被一至三个R1基团取代；
Y选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基、芳基、环烷基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代，或
X和Y与它们所附接的原子一起可形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，它们中的任一个任选地被一至三个R7基团取代；以及
Z选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R1独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基；
每个R2独立地选自烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；
每个R3独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不超过6个碳；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
7
每个R独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基。
[0044] 在某些实施例中，化合物具有结构式II：或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
W选自
Y选自芳基、芳基甲基、芳基氨基、芳氧基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，它们中的任一个
2
任选地被一至三个R基团取代；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R2独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或
两个R2与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
每个R3独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且任选地被一至三个R8基团取代，或
两个R3与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不超过6个碳，并且其中R4和R5中的至少一个是C1-C6烷基，或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成3-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
L选自键和亚甲基；
W选自
Y选自芳基、芳基甲基、芳基氨基、芳氧基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，它们中的任一个
2
任选地被一至三个R基团取代；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R2独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或
两个R2与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
每个R3独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且任选地被一至三个R8基团取代，或
两个R3与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不超过6个碳，并且其中R4和R5中的至少一个是C1-C6烷基，或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成3-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
[0045] 在结构式II的某些实施例中，L为键；以及
2
每个R选自烯基、C2-C6烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、卤素、杂芳基和卤代烷基。
2
每个R选自烯基、C2-C6烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、卤素、杂芳基和卤代烷基。
[0046] 在结构式II的某些实施例中，Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个被一至三个R3基团取代；
每个R2选自烯基、C2-C6烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、杂芳基和卤代烷基；以及
每个R3独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、环烷基、芳基和杂芳基。
每个R2选自烯基、C2-C6烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、杂芳基和卤代烷基；以及
每个R3独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、环烷基、芳基和杂芳基。
[0047] 在结构式II的某些实施例中，Y是杂芳基，并被一至三个R2基团取代；以及
每个R2选自烯基、C2-C6烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、卤素、杂芳基和卤代烷基。
每个R2选自烯基、C2-C6烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、卤素、杂芳基和卤代烷基。
[0048] 在结构式II的某些实施例中，Y选自由呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和噁唑基组成的组，它们中的任一个被一至三个R2基团取代；以及
每个R2选自烯基、C2-C6烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、卤素、杂芳基和卤代烷基。
每个R2选自烯基、C2-C6烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、卤素、杂芳基和卤代烷基。
[0049] 在结构式II的某些实施例中，R4和R5中的至少一个是H。
[0050] 在结构式II的某些实施例中，R4和R5中只有一个是H。
[0051] 在某些实施例中，化合物具有结构式III：或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一个或两个R3基团取代；
R2a和R2b独立地选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤素、环烷基和杂环烷基；
每个R3独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、卤素、氰基、羟基和环烷基，并且任选地被一个或两个R8基团取代；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不超过6个碳，并且其中R4和R5中的至少一个是C1-C6烷基，或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成3-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R6选自H和甲基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
L选自键和亚甲基；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一个或两个R3基团取代；
R2a和R2b独立地选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤素、环烷基和杂环烷基；
每个R3独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、卤素、氰基、羟基和环烷基，并且任选地被一个或两个R8基团取代；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不超过6个碳，并且其中R4和R5中的至少一个是C1-C6烷基，或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成3-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R6选自H和甲基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
[0052] 在结构式III的某些实施例中，Z选自喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲唑基和吲哚基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；以及
每个R3独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基。
每个R3独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基。
[0053] 在结构式III的某些实施例中，Z选自烷基、环烷基和杂环烷基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
[0054] 在结构式III的某些实施例中，R2选自烯基、C2-C6烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、卤素、杂芳基和卤代烷基。
[0055] 在结构式III的某些实施例中，R2选自烷氧基、烷基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基。
[0056] 在结构式III的某些实施例中，每个R3独立地选自烯基、烷氧基、烷基、氨基、芳基、卤素、杂芳基和卤代烷基；以及
[0057] 在结构式III的某些实施例中，Z选自烷基、环烷基和杂环烷基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
[0058] 在结构式III的某些实施例中，L为键；
3
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个被一至三个R基团取代；以及
每个R3独立地选自烯基、烷氧基、烷基、氨基、氟、溴和碘。
3
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个被一至三个R基团取代；以及
每个R3独立地选自烯基、烷氧基、烷基、氨基、氟、溴和碘。
[0059] 在结构式III的某些实施例中，L为亚甲基；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个被一至三个R3基团取代；以及
每个R3独立地选自烯基、C2-C6烷氧基、C4-C8烷基、芳基和碘。
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个被一至三个R3基团取代；以及
每个R3独立地选自烯基、C2-C6烷氧基、C4-C8烷基、芳基和碘。
[0060] 在结构式III的某些实施例中，L为键；以及
Z选自吡啶-3-基和吡啶-4-基，并且任选地被一至三个R3基团取代。
Z选自吡啶-3-基和吡啶-4-基，并且任选地被一至三个R3基团取代。
[0061] 在结构式III的某些实施例中，L为亚甲基；以及
Z为吡啶基，并且任选地被一至三个R3基团取代。
Z为吡啶基，并且任选地被一至三个R3基团取代。
[0062] 在结构式III的某些实施例中，L为亚甲基；以及
Z是吡啶基，并且任选地被两个或三个R3基团取代。
Z是吡啶基，并且任选地被两个或三个R3基团取代。
[0063] 在某些实施例中，化合物具有结构式IV：或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
W选自
Z选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R3独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不超过6个碳；
6
R选自H和C1-C4烷基；以及
n选自1、2和3。
L选自键和亚甲基；
W选自
Z选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R3独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不超过6个碳；
6
R选自H和C1-C4烷基；以及
n选自1、2和3。
[0064] 在某些实施例中，化合物具有结构式V：或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
Y选自苯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和噁唑基，它们中的任一个任选地被一个或两个R2基团取代，或
每个R2独立地选自烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基和卤素；
R3a选自H、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基和卤素；
4 5
R和R独立地选自C1-C3烷基，或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成3-7元的环烷基环或杂环烷基环；以及
R6选自H和C1-C4烷基。
L选自键和亚甲基；
Y选自苯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和噁唑基，它们中的任一个任选地被一个或两个R2基团取代，或
每个R2独立地选自烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基和卤素；
R3a选自H、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基和卤素；
4 5
R和R独立地选自C1-C3烷基，或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成3-7元的环烷基环或杂环烷基环；以及
R6选自H和C1-C4烷基。
[0065] 在某些实施例中，化合物具有结构式VI：或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
R2a选自烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基和卤素；
R3a选自H、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基和卤素；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基，或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成3-7元的环烷基环或杂环烷基环；以及
6
R选自H和C1-C4烷基。
L选自键和亚甲基；
R2a选自烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基和卤素；
R3a选自H、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基和卤素；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基，或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成3-7元的环烷基环或杂环烷基环；以及
6
R选自H和C1-C4烷基。
[0066] 在某些实施例中，化合物具有结构式VII：或其盐，其中：
Y选自芳基、芳基甲基、芳基氨基、芳氧基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代，或
3
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R基团取代；
每个R2独立地选自烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或
2
两个R与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
每个R3独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且任选地被一至三个R8基团取代，或
3
两个R与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R4和R5独立地选自C1-C6烷基，其中R4和R5中只有一个是甲基；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
Y选自芳基、芳基甲基、芳基氨基、芳氧基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代，或
3
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R基团取代；
每个R2独立地选自烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或
2
两个R与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
每个R3独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且任选地被一至三个R8基团取代，或
3
两个R与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R4和R5独立地选自C1-C6烷基，其中R4和R5中只有一个是甲基；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
[0067] 在某些实施例中，化合物具有结构式VII：或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
W选自
Y选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基、芳基、芳基甲基、芳基氨基、芳氧基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代；
每个R2独立地选自烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
n为1或2(形成氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基)；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；以及
R6选自H和C1-C4烷基。
L选自键和亚甲基；
W选自
Y选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基、芳基、芳基甲基、芳基氨基、芳氧基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代；
每个R2独立地选自烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
n为1或2(形成氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基)；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；以及
R6选自H和C1-C4烷基。
[0068] 在结构式VII的某些实施中，Y选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代。
[0069] 在结构式VII的某些实施例中，每个R2独立地选自烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基。
[0070] 在结构式VII的某些实施例中，W是
[0071] 在结构式VII的某些实施例中，n为1，形成氮杂环丁烷-1-基。
[0072] 在结构式VII的某些实施例中，L为键。
[0073] 在某些实施例中，化合物具有结构式VIII：或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
Y选自苯基、吲唑基、噻吩基、吲唑基和吲哚基，它们中的任一个任选地被一个或两个R2基团取代；
n为1或2(形成氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基)；
每个R2独立地选自烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基和卤素；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；以及
R6选自H和C1-C4烷基。
L选自键和亚甲基；
Y选自苯基、吲唑基、噻吩基、吲唑基和吲哚基，它们中的任一个任选地被一个或两个R2基团取代；
n为1或2(形成氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基)；
每个R2独立地选自烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基和卤素；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；以及
R6选自H和C1-C4烷基。
[0074] 在结构式VIII的某些实施例中，Y选自苯基和吲唑基，它们中的任一个任选地被一个或两个R2基团取代。
[0075] 在结构式VIII的某些实施例中，每个R2独立地选自烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基。
[0076] 在结构式VIII的某些实施例中，n为1，形成氮杂环丁烷-1-基。
[0077] 在结构式VIII的某些实施例中，L是键。
[0078] 在结构式VIII的某些实施例中，Y是被一个或两个独立地选自烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基的R2基团取代的苯基。
[0079] 在结构式VIII的某些实施例中，每个R2独立地选自C1-C4烷氧基、环丙氧基、环丁氧基和C1-C3烷基。
[0080] 在结构式VIII的某些实施例中，Y是被选自甲基、乙基和丙基的R2基团取代的吲唑基。
[0081] 在结构式VIII的某些实施例中，Y选自：R2c选自C1-C4烷氧基和C1-C4环烷氧基；
R2d选自无和C1-C4烷氧基；以及
R2e为C1-C4烷基。
R2d选自无和C1-C4烷氧基；以及
R2e为C1-C4烷基。
[0082] 在某些实施例中，化合物具有结构式IX：或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
W选自
Y选自芳基、芳基甲基、芳基氨基、芳氧基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，它们中的任一个
2
任选地被一至三个R基团取代；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R2独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；以及
R6选自H和C1-C4烷基。
L选自键和亚甲基；
W选自
Y选自芳基、芳基甲基、芳基氨基、芳氧基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，它们中的任一个
2
任选地被一至三个R基团取代；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R2独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、杂环烷基甲氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；以及
R6选自H和C1-C4烷基。
[0083] 在结构式IX的某些实施例中，Y选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R2基团取代。
[0084] 在结构式IX的某些实施例中，每个R2独立地选自烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基。
[0085] 在结构式IX的某些实施例中，W为
[0086] 在结构式IX的某些实施例中，L为键。
[0087] 在结构式IX的某些实施例中，Y是被一个或两个独立地选自烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基的R2基团取代的苯基。
[0088] 在结构式IX的某些实施例中，每个R2独立地选自C1-C4烷氧基、环丙氧基、环丁氧基和C1-C3烷基。
[0089] 在某些实施例中，化合物具有结构式X：或其盐，其中：
W选自
R2e为C1-C4烷基；
L选自键和亚甲基；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R3独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且任选地被一至
8
三个R基团取代，或
两个R3与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
W选自
R2e为C1-C4烷基；
L选自键和亚甲基；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R3独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且任选地被一至
8
三个R基团取代，或
两个R3与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
[0090] 在结构式X的某些实施例中，W为
[0091] 在结构式X的某些实施例中，L为键。
[0092] 在结构式X的某些实施例中，Z选自苯基和吲唑基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代。
[0093] 在结构式X的某些实施例中，Z选自：n为1或2(形成氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基)；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
6
R选自H和C1-C4烷基；以及
R9选自卤素、氨基和C1-C4烷氧基。
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
6
R选自H和C1-C4烷基；以及
R9选自卤素、氨基和C1-C4烷氧基。
[0094] 在结构式X的某些实施例中，R9选自氯、二甲基氨基和乙氧基。
[0095] 在结构式X的某些实施例中，R9选自氯和乙氧基。
[0096] 在结构式X的某些实施例中，n为1，形成氮杂环丁烷-1-基。
[0097] 在某些实施例中，化合物具有结构式XI：或其盐，其中：
W选自
n为1、2或3(形成环丙基、环丁基或环戊基)；
L选自键和亚甲基；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R3独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且任选地被一至三个R8基团取代，或
两个R3与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
W选自
n为1、2或3(形成环丙基、环丁基或环戊基)；
L选自键和亚甲基；
Z选自芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代；
每个R3独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且任选地被一至三个R8基团取代，或
两个R3与插入的原子一起形成5-7元的环烷基环或杂环烷基环；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
每个R8独立地选自氰基、卤素、羟基和氧代。
[0098] 在结构式XI的某些实施例中，W为
[0099] 在结构式XI的某些实施例中，L为键。
[0100] 在结构式XI的某些实施例中，Z选自苯基和吲唑基，它们中的任一个任选地被一至三个R3基团取代。
[0101] 在结构式XI的某些实施例中，Z选自：n为1或2(形成氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基)；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
9
R选自卤素、氨基和C1-C4烷氧基。
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
9
R选自卤素、氨基和C1-C4烷氧基。
[0102] 在结构式XI的某些实施例中，R9选自氯、二甲基氨基和乙氧基。
[0103] 在结构式XI的某些实施例中，R9选自氯和乙氧基。
[0104] 在结构式XI的某些实施例中，n为1，形成氮杂环丁烷-1-基。
[0105] 在某些实施例中，化合物具有结构式II：或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
W选自
Y选自：
R2e为C1-C4烷基；
Z选自：
n为1或2(形成氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基)；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
9
R选自卤素和C1-C4烷氧基。
L选自键和亚甲基；
W选自
Y选自：
R2e为C1-C4烷基；
Z选自：
n为1或2(形成氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基)；
R4和R5独立地选自C1-C3烷基；
R6选自H和C1-C4烷基；以及
9
R选自卤素和C1-C4烷氧基。
[0106] 在结构式II的某些实施例中，W为
[0107] 在结构式II的某些实施例中，R9选自氯和乙氧基。
[0108] 在结构式II的某些实施例中，L为键。
[0109] 在结构式II的某些实施例中，Y为
R2c选自C1-C4烷氧基和C1-C4环烷氧基；以及
R2d选自无和C1-C4烷氧基。
R2c选自C1-C4烷氧基和C1-C4环烷氧基；以及
R2d选自无和C1-C4烷氧基。
[0110] 在结构式II的某些实施例中：R2c选自甲氧基、甲基丙氧基、环丙氧基和环丁氧基；以及
R2d选自无和甲氧基。
R2d选自无和甲氧基。
[0111] 在结构式II的某些实施例中：Y为 以及
R2e为C1-C4烷基。
R2e为C1-C4烷基。
[0112] 在结构式II的某些实施例中，R2e选自乙基和丙基。
[0113] 在结构式II的某些实施例中，Z为
[0114] 在结构式II的某些实施例中，n为1，形成氮杂环丁烷-1-基。
[0115] 在结构式II的某些实施例中，Z为
[0116] 在结构式II的某些实施例中，Z为
[0117] 在结构式II的某些实施例中，R9选自氯和乙氧基。
[0118] 还提供了其中任何以上实施例可以与这些实施例中的任一个或多个组合的实施例，条件是该组合不互相排斥。
[0119] 如本文使用的，当一个被定义为与另一个不同时，两个实施例是“互相排斥的”。例如，其中两个基团结合形成环烷基的实施例与其中一个基团是乙基，另一个基团是氢的实施例互相排斥。类似地，其中一个基团是CH2的实施例与其中相同基团是NH的实施例互相排斥。
[0120] 还提供了选自本文公开的实例的化合物。
[0121] 本发明还涉及一种抑制至少一种MCT4功能的方法，该方法包括使MCT4与如本文所述的化合物接触的步骤。可以监测细胞表型、细胞增殖、MCT4的活性、由活性MCT4产生的生化输出的变化、MCT4的表达、或MCT4与天然结合配偶体的结合。此类方法可以是疾病治疗模式、生物测定、细胞测定、生物化学测定等。
[0122] 本文还提供了治疗MCT4介导的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文披露的化合物或其盐。
[0123] 在某些实施例中，所述疾病选自增殖性炎性疾病。
[0124] 在某些实施例中，所述疾病是代谢疾病。
[0126] 在某些实施例中，所述糖尿病是II型糖尿病。
[0127] 在某些实施例中，所述血脂异常是高脂血症。
[0128] 还提供了用于在患者中实现效果的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如上所披露的化合物，其中所述效果选自由甘油三酯的降低，胆固醇的降低和血红蛋白A1c的降低组成的组。
[0129] 还提供了如上所披露的方法，其中所述胆固醇选自LDL和VLDL胆固醇。
[0130] 还提供了如上所披露的方法，其中所述甘油三酯选自血浆甘油三酯和肝甘油三酯。
[0131] 本文还提供了本文所披露的化合物，其用作药物。
[0132] 本文还提供了本文所披露的化合物，其用作治疗MCT4介导的疾病的药物。
[0133] 还提供了本文所披露的化合物作为药物的用途。
[0134] 还提供了本文所披露的化合物作为治疗MCT4介导的疾病的药物的用途。
[0135] 还提供了本文所披露的化合物，其用于制造用于治疗MCT4介导的疾病的药物。
[0136] 还提供了本文所披露的化合物用于治疗MCT4介导的疾病的用途。
[0137] 本文还提供了抑制MCT4的方法，其包括使MCT4与本文所披露的化合物或其盐接触。
[0138] 本文还提供了用于在患者中实现效果的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的本文所披露的化合物或其盐，其中该效果选自认知增强。
[0139] 在某些实施例中，MCT4介导的疾病选自增殖性炎性疾病。
[0140] 还提供了在受试者中调节MCT4介导的功能的方法，其包括施用治疗有效量的本文所披露的化合物。
[0141] 还提供了药物组合物，其包含本文所披露的化合物以及药学上可接受的载体。
[0142] 在某些实施例中，将药物组合物配制用于口服施用。
[0143] 在某些实施例中，口服药物组合物选自片剂和胶囊。缩写与定义
[0144] 为了有助于对本披露的理解，本文所用的大量术语和缩写定义如下：
[0145] 当介绍本披露或其一个或多个优选实施例的元素时，冠词“一(a)”、“一(an)”、“该(the)”和“所述(said)”旨在表示存在一个或多个元素。术语“包括”、“包含”和“具有”旨在是包含性的，并且意指可能存在除所列元素之外的其他元素。
[0146] 术语“和/或”当在两个或更多个项目的列表中使用时，意指所列项目中的任一个可以单独使用或与所列项目中的任一个或多个组合使用。例如，表述“A和/或B”旨在意指A和B中的任一者或两者，即，单独的A、单独的B，或者A与B组合。表述“A、B和/或C”旨在意指单独的A、单独的B、单独的C、A与B组合、A与C组合、B与C组合、或者A、B与C组合。
[0147] 当披露数值范围，以及使用符号“从n1……至n2”或“n1与n2之间”时，其中n1和n2是数字，则除非另外指明，否则该符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。该范围可以是在这些端值之间的整数或连续范围，并且包括这些端值。举例来说，范围“从2个至6个碳原子”旨在包括两个、三个、四个、五个以及六个碳原子，因为碳原子是以整数单位出现的。举例来说，将范围“从1μM至3μM(微摩尔)”(旨在包括1μM、3μM，以及这两者之间的所有数)与任何数量的有效数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)进行比较。
[0148] 如本文所用，术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示这个值在误差范围内是可变的。当没有列出特定的误差范围(例如图表或数据表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应理解为意指包含所述值的范围以及考虑到了有效数字，还有通过四舍五入到该数字而被包括的范围。
[0149] 如本文单独或组合使用的，术语“酰基”是指附接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其它部分上的羰基，其中附接到羰基上的原子是碳。“乙酰基”基团是指-C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。此类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
[0150] 如本文单独或组合使用的，术语“烯基”是指具有一个或多个双键和包含2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述烯基将包含2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指附接在两个或更多个位置的碳-碳双键系统，如亚乙烯基[(-CH＝CH-)，(-C::C-)]。合适的烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另外指明，否则术语“烯基”可以包括“亚烯基”基团。
[0151] 如本文单独或组合使用的，术语“烷氧基”是指烷基醚基，其中术语烷基是如下所定义的。合适的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
[0152] 如本文单独或组合使用的，术语“烷基”是指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施例中，所述烷基将包含1至10个碳原子。在另外的实施例中，所述烷基将包含1至8个碳原子。烷基可以如本文限定的那样任选地被取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如本文单独或组合使用的，术语“亚烷基”是指衍生自附接在两个或更多个位置的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，如亚甲基(-CH2-)和亚乙基(-CH2CH2-)。除非另外指明，否则术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。
[0153] 如本文单独或组合使用的，术语“烷基氨基”是指通过氨基附接到母体分子部分上的烷基。合适的烷基氨基可以是单烷基化或二烷基化的形成基团，诸如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基等。
[0154] 如本文单独或组合使用的，术语“亚烷基”是指其中碳-碳双键的一个碳原子属于与烯基附接的部分的烯基。
[0155] 如本文单独或组合使用的，术语“烷硫基”是指其中术语烷基如上所定义，并且其中硫可以是单或双氧化的烷基硫醚(R-S-)基团。合适的烷基硫醚基团的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基等。
[0156] 如本文单独或组合使用的，术语“炔基”是指具有一个或多个三键并且含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述炔基包含2至6个碳原子。在另外的实施例中，所述炔基包含2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指附接在两个位置的碳-碳三键，如亚乙炔基(-C:::C-，-C≡C-)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外指明，否则术语“炔基”可以包括“亚炔基”。
[0157] 如本文单独或组合使用的，术语“酰胺基”，“甲酰胺基”和“氨基甲酰基”是指如下所述通过羰基附接到母体分子部分上的氨基，或反之亦然。如本文单独或组合使用的，术语“C-酰胺基”是指-C(O)N(RR’)基团，其中R和R’如本文所定义或如通过所指定的具体列举的“R”基团定义。如本文单独或组合使用的，术语“N-酰胺基”是指RC(O)N(R’)-基团，其中R和R’如本文所定义或如通过所指定的具体列举的“R”基团定义。如本文单独或组合使用的，术语“酰基氨基”包括通过氨基附接到母体部分上的酰基。“酰基氨基”的实例是乙酰基氨基(CH3C(O)NH-)。
[0158] 如本文单独或组合使用的，术语“氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，它们中的任一个可以本身被任选地取代。此外，R和R’可以组合形成杂环烷基，它们中的任一者可以任选地被取代。
[0159] 如本文单独或组合使用的，术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族系统，其中这些多环系统稠合在一起。术语“芳基”包括芳香族基团，诸如苯基、萘基、蒽基和菲基。
[0160] 如本文单独或组合使用的，术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基附接到母体分子部分的芳基。
[0161] 如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基附接到母体分子部分的芳基。
[0162] 如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基附接到母体分子部分的芳基。
[0163] 如本文单独或组合使用的，术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基附接到母体分子部分的芳基。
[0164] 如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”是指衍生自经芳基取代的烷羧酸的酰基，如苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基等。
[0165] 如本文单独或组合使用的，术语芳氧基是指通过氧基附接到母体分子部分的芳基。
[0166] 如本文单独或组合使用的，术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”是指衍生自苯的二价基团C6H4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
[0167] 如本文单独或组合使用的，术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(-NHCOO-)，其可以从氮或酸端附接到母体分子部分上，并且其可以如本文所定义任选地被取代。
[0168] 如本文单独或组合使用的，术语“O-氨甲酰基”是指-OC(O)NRR’基团，其中R和R’如本文所定义。
[0169] 如本文单独或组合使用的，术语“N-氨甲酰基”是指ROC(O)NR’-基团，其中R和R’如本文所定义。
[0170] 如本文使用的，术语“羰基”当单独时包括甲酰基[-C(O)H]，并且当组合时是-C(O)-基团。
[0171] 如本文使用的，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指-C(O)OH或对应的“羧酸”阴离子，如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O-基团，其中R如本文所定义。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基团，其中R如本文所定义。
[0172] 如本文单独或组合使用的，术语“氰基”是指-CN。
[0173] 如本文单独或组合使用的，术语“环烷基”或替代性地“碳环”是指饱和或部分饱和的单环、二环或三环烷基，其中每个环部分含有3至12个碳原子环成员，并且可以任选地为如本文所定义任选地被取代的苯并稠合环系统。在某些实施例中，所述环烷基将包含5至7个碳原子。此类环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文所用，“二环”和“三环”旨在包括两种稠合环系统，诸如十氢萘、八氢萘以及多环的(多中心的)饱和或部分不饱和类型。一般来讲，后一种类型的异构体通过以下来例示：二环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和二环[3,2,1]辛烷。
[0174] 如本文单独或组合使用的，术语“酯”是指桥接在碳原子上连接的两个部分的羧基。
[0175] 如本文单独或组合使用的，术语“醚”是指桥接在碳原子上连接的两个部分的氧基。
[0176] 如本文单独或组合使用的，术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0177] 如本文单独或组合使用的，术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分的卤代烷基。
[0178] 如本文单独或组合使用的，术语“卤代烷基”是指具有如以上定义的含义的烷基，其中一个或多个氢被卤素代替。确切地包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。举一个例子，单卤代烷基可以在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可具有两个或更多个相同的卤素原子或不同的卤素基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指附接在两个或更多个位置的卤代烷基。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF2-)、氯亚甲基(-CHCl-)等。
[0179] 如本文单独或组合使用的，术语“杂烷基”是指稳定的直链烃基或支链烃基、或其组合，其为完全饱和的或含有1至3个不饱和度，其由所述数量的碳原子和一至三个选自N、O和S的杂原子组成，并且其中可以将所述N和S原子任选地氧化并且可以将N杂原子任选地季铵化。一个或多个杂原子可以放置在杂烷基的任意内部位置处。多达两个杂原子可以是连续的，诸如-CH2-NH-OCH3。
[0180] 如本文单独或组合使用的，术语“杂芳基”是指3元至15元不饱和的杂单环，或稠合的单环、二环或三环的环系统，其中这些稠环中的至少一个为芳香族的，其含有至少一个选自N、O和S的原子。在某些实施例中，所述杂芳基将包含1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂芳基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂芳基将包含5至7个原子。所述术语还包括稠合的多环基团，其中将杂环与芳基环稠合，其中将杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中将杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中将杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、咕吨基等。
[0181] 如本文单独或组合使用的，术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”每个是指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和的、或完全不饱和(但非芳香族)的单环、二环、或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可以独立地选自氮、氧、和硫。在某些实施例中，所述杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含3至8个环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含3至7个环成员。在又另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、具有叔氮环成员的N-氧化物，以及碳环稠合环系统和苯并稠合环系统；此外，这两个术语还包括其中杂环与如本文所定义的芳基或另外的杂环基团稠合的系统。杂环基的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确地禁止，否则杂环基团可以任选地被取代。
[0182] 如本文单独或组合使用的，术语“肼基”是指通过单键接合的两个氨基，即-N-N-。
[0183] 如本文单独或组合使用的，术语“羟基”是指-OH。
[0184] 如本文单独或组合使用的，术语“羟基烷基”是指通过烷基附接到母体分子部分的羟基。
[0185] 如本文单独或组合使用的，术语“亚氨基”是指＝N-。
[0186] 如本文单独或组合使用的，术语“亚氨基羟基”是指＝N(OH)和＝N-O-。
[0187] 短语“在主链中”是指从基团与本文所披露的任一式的化合物附接点开始的最长的连续或相邻的碳原子链。
[0188] 术语“异氰酸基”是指-NCO基团。
[0189] 术语“异硫氰酸基”是指-NCS基团。
[0190] 短语“原子的线性链”是指原子的最长直链，这些原子独立地选自碳、氮、氧和硫。
[0191] 如本文单独或组合使用的，在没有另外明确定义的情况下，术语“低级”意指含有1至6个(包括6个)碳原子(即，C1-C6烷基)。
[0192] 如本文单独或组合使用的，术语“低级芳基”意指苯基或萘基，它们中的任一个可以如所提供任选地被取代。
[0193] 如本文单独或组合使用的，术语“低级杂芳基”意指1)包含五个或六个环成员的单环杂芳基，其中一至四个所述成员可以是选自N、O和S的杂原子，或2)二环杂芳基，其中每个稠合环包含五个或六个环成员，在它们之间包含一至四个选自N、O和S的杂原子。
[0194] 如本文单独或组合使用的，术语“低级环烷基”意指具有三个和六个环成员之间的单环环烷基(即C3-C6环烷基)。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0195] 如本文单独或组合使用的，术语“低级杂环烷基”意指具有三个至六个环成员的单环杂环烷基，其中的一个至四个可以是选自N、O、和S的杂原子(即，C3-C6杂环烷基)。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、以及吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。
[0196] 如本文单独或组合使用的，术语“低级氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢和低级烷基，它们中的任一个被任选地取代。
[0197] 如本文单独或组合使用的，术语“巯基”是指RS-基团，其中R如本文所定义。
[0198] 如本文单独或组合使用的，术语“硝基”是指-NO2。
[0199] 如本文单独或组合使用的，术语“氧基”或“氧杂”是指-O-。
[0200] 如本文单独或组合使用的，术语“氧代”是指＝O。
[0201] 术语“全卤代烷氧基”是指其中所有的氢原子都被卤素原子替代的烷氧基。
[0202] 如本文单独或组合使用的，术语“全卤代烷基”是指其中所有的氢原子都被卤素原子替代的烷基。
[0203] 如本文单独或组合使用的，术语“磺酸盐(酯)”、“磺酸”、和“磺酸的”是指-SO3H基团并且其作为磺酸的阴离子用于盐形成中。
[0204] 如本文单独或组合使用的，术语“硫烷基”是指-S-。
[0205] 如本文单独或组合使用的，术语“亚磺酰基”是指-S(O)-。
[0206] 如本文单独或组合使用的，术语“磺酰基”是指-S(O)2-。
[0207] 术语“N-磺酰胺基”是指RS(O)2NR’-基团，其中R和R’如本文所定义。
[0208] 术语“S-磺酰胺基”是指-S(O)2NRR’基团，其中R和R’如本文所定义。
[0209] 术语“磺酰胺基”包括N-磺酰胺基和S-磺酰胺基。
[0210] 如本文单独或组合使用的，术语“硫杂”和“硫代”是指-S-基团或其中氧被硫替代的醚。硫代基团的氧化衍生物(即亚磺酰基和磺酰基)包括在硫杂和硫代的定义中。
[0211] 如本文单独或组合使用的，术语“硫醇”是指-SH基团。
[0212] 如本文所用的术语“硫代羰基”，在单独使用时包括硫代甲酰基-C(S)H，在组合使用时为-C(S)-基团。
[0213] 术语“N-硫代氨甲酰基”是指ROC(S)NR’-基团，其中R和R’如本文所定义。
[0214] 术语“O-硫代氨甲酰基”是指-OC(S)NRR’基团，其中R和R’如本文所定义。
[0215] 术语“硫氰酸基”是指-CNS基团。
[0216] 术语“三卤代甲磺酰胺基”是指X3CS(O)2NR-基团，其中X是卤素并且R如本文所定义。
[0217] 术语“三卤代甲磺酰基”是指X3CS(O)2-基团，其中X是卤素。
[0218] 术语“三卤代甲氧基”是指X3CO-基团，其中X为卤素。
[0220] 本文的任何定义都可以与任何其他定义结合使用，来描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附接到母体部分的元素。例如，复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基附接到母体分子的烷基，并且术语烷氧基烷基表示通过烷基附接到母体分子的烷氧基。
[0221] 当基团被定义为“无”时，意指所述基团是不存在的。
[0222] 术语“任选地被取代的”意指前述基团可以被取代或不被取代。如果被取代，则“任选地被取代的”基团的取代基可以包括但不限于独立地选自下列基团或具体指定的一组基团(单独的或组合的)的一个或多个取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤烯基、低级卤炔基、低级全卤代烷基、低级全卤烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代基、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤烷硫基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯、以及低级脲。在结构上可行的情况下，可以将两个取代基连接在一起，以形成稠合的五元、六元或七元的由零至三个杂原子组成的碳环或杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选地被取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或以完全取代与单取代之间的一定水平取代(例如，-CH2CF3)。在叙述取代基而未定性为取代的情况下，涵盖取代形式和未取代形式这两者。在取代基被定性为“取代的”情况下，明确地意指取代形式。此外，针对具体部分的不同组的任选取代基可以按需进行定义；在这些情况下，任选的取代将如定义的那样，通常紧跟着短语“任选地被……取代”。
[0223] 除非另有定义，否则术语R或术语R’(独自出现并且没有数字指定的情况下)是指选自以下的部分：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基以及杂环烷基，其中任一者都可以任选地被取代。应当理解，此类R基团和R’基团如本文所定义任选地被取代。无论R基团是否具有数字指定，应当理解的是，每个R基团(该R基团包括R,R’和Rn，其中n＝(1，2，3，…n))、每个取代基、以及每个术语就从基团的选择而论是独立于所有其他的。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、R等)在式或通用结构中出现不止一次，那么在每次出现时其定义应当独立于在所有其他出现时的定义。本领域的技术人员将进一步认识到，某些基团可以附接到母体分子上，或者可以从如所写的任一端占据元素链中的位置。例如，不对称的基团如-C(O)N(R)-可以在碳或氮处附接到母体部分上。
[0224] 不对称中心存在于文中所披露的化合物中。这些中心由符号“R”或“S”指定，这取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解，本发明涵盖所有立体化学异构体形式，包括非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式，以及d-异构体和1-异构体，和其混合物。化合物的单独立体异构体可以用含有手性中心的可商购获得的起始材料合成制备，或者通过制备对映异构体产物的混合物，然后分离(诸如转化成非对映异构体的混合物)，然后是分离或重结晶、层析技术、在手性层析柱上直接分离对映异构体，或本领域已知的任何其他适当方法来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购获得的，或者可以通过本领域已知的技术来制备和拆分。此外，本文所披露的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式、反式、同式、逆式、异侧(E)和同侧(Z)异构体，以及其适当混合物。此外，化合物可以作为互变异构体存在；本发明提供了所有互变异构的异构体。此外，本文所披露的化合物可以以非溶剂化物的形式以及与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化物的形式存在。一般来讲，将溶剂化物形式视为等效于非溶剂化物形式。
[0225] 术语“键”是指当通过该键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时两个原子或两个部分之间的共价连接。除非另外指明，否则键可以是单键、双键或三键。在分子图中的两个原子之间的虚线指示在那个位置处可以存在或不存在另外的键。
[0226] 如本文使用的，术语“疾病”旨在一般与术语“障碍”、“症状”和“病症”(如在医学病症中)同义的，并且可以互换使用，因为所有这些都反映了人类或动物体或者其一部分的异常状况，其损害了正常功能，典型地表现为区别体征和症状，并且使人类或动物的寿命期限或生活质量降低。
[0227] 术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂来治疗本披露中所述的治疗性病症或障碍。这种施用包括以基本上同时的方式共施用这些治疗剂，如在具有固定比例活性成分的单个胶囊中或者在针对每种活性成分的多个分开的胶囊中。此外，这种施用还包括以连续方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益作用。
[0228] 本文使用的术语“MCT4抑制剂”是指显示出相对于MCT4活性的IC50不多于约100μM和更典型地不多于约50μM的化合物，如下文一般性描述的MCT4酶测定中测量的。IC50是减少酶(如MCT4)的活性至最大水平的一半的抑制剂的浓度。已经发现本文披露的某些化合物显示出针对MCT4的抑制。在某些实施例中，化合物将显示出相对于MCT4的IC50不多于约10μM；在另外的实施例中，化合物将显示出相对于MCT4的IC50不多于约5μM；在又另外的实施例中，化合物将显示出相对于MCT4的IC50不多于约1μM；在又另外的实施例中，化合物将显示出相对于MCT4的IC50不多于约200nM，如文中所述的MCT4结合测定中测量的。
[0229] 短语“治疗有效的”旨在限定在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。
[0230] 术语“治疗上可接受的”是指适用于与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应的那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)，这些化合物与合理受益/风险比相称，且对于其预定用途是有效的。
[0231] 如本文使用的，对“治疗”患者的提及旨在包括预防。治疗也可以是先发制人的，即，其可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不意指在任何水平上完全取消与疾病相关的任何影响，而是可以意指将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的晚期。
[0233] 术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。本文披露的某些化合物还可以作为前药存在，如在Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology[在药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学、以及酶学](Testa,Bernard和Mayer,Joachim M.Wiley-VHCA,苏黎世，瑞士2003)中所描述。本文所述化合物的前药是化合物的结构修饰形式，其在生理条件下易于发生化学变化以提供化合物。此外，在离体环境中，可以通过化学方法或生物化学方法将前药转化为化合物。例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的经皮贴片贮库中时，可以将前药缓慢地转化为化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比化合物或母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服施用而可生物利用，而母体药物却不行。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也可提高。多种前药衍生物在本领域中是已知的，例如依赖于前药的水解裂解或氧化激活的那些。前药的实例(但不限于)是作为酯(“前药”)施用的化合物，但是然后代谢水解为羧酸，活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。
[0234] 文中披露的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括以上以盐形式列出的化合物，包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸和无机酸形成的那些盐。此类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可用于制备和纯化所述化合物。也可以形成碱加成盐并且是药学上可接受的。有关盐的制备和选择的更完整讨论，请参阅Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[可药用盐：特性、选择与用途](Stahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA，瑞士苏黎世(Zurich,Switzerland)，2002年)。
[0235] 如本文所用，术语“治疗上可接受的盐”表示本文所披露的化合物的盐或两性离子形式，它们是水溶性的或油溶性的或可分散的，并且如本文所定义是治疗上可接受的。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或者通过使游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应而单独制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、匹伐酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐(对-甲苯磺酸盐)和十一烷酸盐。另外，可以将本文所披露的化合物中的碱性基团用甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、豆蔻基和甾醇基氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基溴化物进行季铵化。可用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐也可以通过化合物与碱金属或碱土金属离子的配位形成。因此，本发明考虑了本文所披露化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。
[0236] 碱加成盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中通过使羧基与合适的碱(例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或氨或有机伯、仲或叔胺反应来制备。治疗学上可接受盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁、和铝，连同无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、以及N,N’-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
[0237] 虽然本发明的化合物可能作为原始化学物质施用，但也可以将它们作为药物制剂来给药。因此，本文提供了药物制剂，其包含本文披露的某些化合物中的一种或多种，或者一种或多种其药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。这种或这些载体必须在与制剂的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是“可接受的”。适当的制剂取决于所选择的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可以适合地使用并且是本领域已知的。本文披露的药物组合物可以用本领域中已知的任何方式进行制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。
[0238] 制剂包括适用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下和眼内)施用的那些，但最合适的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。制剂可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。通常，制剂通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者缔合，并且然后如果需要的话，将产物塑形成所希望的制剂。
[0239] 适用于口服施用的本文披露的化合物的制剂可能以离散单位形式呈现，如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；以粉剂或颗粒剂呈现；以水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液呈现；或以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈现。活性成分还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
[0240] 可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推合胶囊(pushfit capsule)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封式软胶囊。片剂可以通过压制或模制而制成，任选地含有一种或多种辅助成分。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备，任选地混合粘合剂、惰性稀释剂、或润滑剂、表面活性剂或分散剂。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制而制造。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制为提供缓慢或受控释放其中的活性成分。用于口服施用的所有制剂应具有适合于这种施用的剂量。推合胶囊可含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可添加稳定剂。糖衣丸核心具有合适的包衣。出于这个目的，可使用浓缩的糖溶液，这些糖溶液可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0241] 这些化合物可配制为用于通过注射(例如，通过单次快速静脉注射或连续输注)进行肠胃外给药。用于注射的制剂可以以单位剂型呈现，例如在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。组合物可以采取此类形式，如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。这些配制品可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且能以仅需要在使用之前立即添加无菌液体载体(例如盐水或灭菌无热原水)的粉末形式或冷冻干燥(冻干)条件储存。临时注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
[0242] 用于肠胃外给予的配制品包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射液(其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预期的接受者的血液等渗的溶质)；以及水性和非水性无菌悬浮液(其可以包括助悬剂和增稠剂)。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可包含增加该悬浮液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液还可包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓溶液的试剂。
[0243] 除了先前描述的制剂之外，这些化合物还可被配制成贮库制剂。此类长效配制品可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来给予。因而，例如，所述化合物可用合适的聚合物或疏水物质(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或配制为微溶的衍生物，例如微溶的盐。
[0244] 对于经颊或舌下施用，这些组合物可以按常规方式采用片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂的形式。此类组合物可基于调味包含活性成分，例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶。
[0245] 这些化合物还可被配制成直肠组合物(如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含常规的栓剂基质(如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯)。
[0246] 本文披露的某些化合物可以局部施用，即通过非全身施用。这包括将本文披露的化合物从外部施用于表皮或口腔，并将这种化合物滴注到耳、眼和鼻中，使得化合物不会显著地进入血流。相比之下，全身性施用是指口服施用、静脉内施用、腹膜内施用以及肌内施用。
[0247] 适用于局部施用的制剂包括适用于透过皮肤到达炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂，以及适合用于给药于眼、耳或鼻的滴剂。局部给予的活性成分可以构成配制品的例如从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，该活性成分可以占多达10重量％。在其他实施例中，其可以占少于5重量％。在某些实施例中，该活性成分可以占2重量％至5重量％。在其他实施例中，其可以占制剂的0.1％至1重量％。
[0248] 对于通过吸入施用，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其它方便的递送气溶胶喷雾的手段递送。加压包可以包含合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀门来递送计量的量来确定。可替代地，对于通过吸入或吹入施用，本发明化合物可以采取干粉组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型呈现，例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装，粉末可以借助于吸入器或吹入器从其中施用。
[0249] 优选的单位剂量配制品是包含活性成分的如在下文所述的有效剂量或其适当部分的那些。
[0250] 应当理解的是，除了以上具体提及的成分之外，考虑到所讨论的制剂的类型，以上所述制剂可以包括本领域中常规的其他药剂，例如适用于口服施用的那些可以包括调味剂。
[0251] 化合物可以按0.1至500mg/kg/天的剂量口服或经由注射施用。对成人而言，剂量范围通常为5mg至2g/天。片剂或以离散单位提供的其他呈现形式可以方便地含有一定量的一种或多种化合物，其在该剂量或该剂量的倍数下是有效的，例如，含有5mg至500mg，通常约10mg至200mg的单位。
[0252] 可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于治疗的宿主和具体施用方式而变化。
[0253] 化合物可以用各种方式施用，例如，口服、局部或通过注射。施用给患者的化合物的精确量是主治医师的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的障碍以及所治疗适应症或病症的严重程度。另外，施用途径可根据病症及其严重程度而变化。
[0254] 在某些情况下，将至少一种本文所述化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)与另一种治疗剂组合施用可能是合适的。仅通过举例，如果患者在接受本文化合物之一时所经历的副作用之一是高血压，那么将抗高血压药与初始治疗剂组合施用可能是合适的。或者，仅通过举例，可以通过给予佐剂(即，该佐剂单独可能只有极小治疗益处，但与另一种治疗剂相组合时，带给患者的总体治疗益处得以增强)增强本文描述的化合物之一的治疗有效性。或者，仅通过举例，通过施用本文所述化合物之一与另一种也具有治疗益处的治疗剂(其还包括治疗方案)，可以增加患者所经历的益处。仅通过举例，在涉及施用本文所述化合物之一的糖尿病治疗中，通过为患者提供另一种糖尿病治疗剂可以产生增加的治疗益处。在任何情况下，无论所治疗的疾病，病症或病症如何，患者所经历的总体益处可以仅仅是两种治疗剂的累加，或者患者可以经历协同益处。
[0255] 因此，在另一个方面，某些实施例提供了用于治疗需要这种治疗的人类或动物受试者的MCT4介导的障碍的方法，这些方法包括向所述受试者给予与本领域中已知的用于治疗所述障碍的至少一种另外的药剂组合的、有效于减轻或预防受试者中所述障碍的量的本文公开的化合物。在一个相关的方面，某些实施例提供治疗组合物，其包括至少一种在此披露的化合物与一种或多种用于治疗MCT4介导的障碍的另外药剂的组合。
[0256] 本文还提供了在有此需要的受试者中治疗单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍的方法，其包括依次或共同施用本文披露的化合物或其药学上可接受的盐和另一种治疗剂。
[0257] 在某些实施例中，治疗剂是蛋白激酶抑制剂。
[0258] 在某些实施例中，蛋白激酶抑制剂选自Aurora B、EGFR、PLK-1、CDK抑制剂。
[0259] 在某些实施例中，治疗剂选自抗代谢物、bcr-abl抑制剂、DNA损伤剂、EGFR抑制剂、微管稳定抑制剂、有丝分裂阻滞抑制剂、S期抑制剂和紫杉烷。
[0260] 在某些实施例中，治疗剂是选自烷化剂、蒽环类抗生素、抗代谢剂、交联剂、DNA复制抑制剂、嵌入剂、微管破坏剂、PARP抑制剂、拟放射剂、放射致敏剂、链断裂剂和拓扑异构酶II抑制剂的DNA损伤剂。
[0261] 在某些实施例中，治疗剂选自氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、巴拉塞替(barasertib)、卡介苗、比卡鲁胺、博来霉素、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖孢苷、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、脱甲绿胶酶素(demethoxyviridin)、二氯乙酸盐、双烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、阿霉素、表阿霉素、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、染料木素、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、依立替康、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、诺考达唑、奥拉帕尼、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、喷司他丁、哌立福辛、普卡霉素、卟菲尔钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、苏拉明、三苯氧胺、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、硫鸟嘌呤、噻替派、二氯二茂钛、拓扑替康、曲妥单抗、维甲酸、长春花碱、长春新碱、长春地辛、和长春瑞滨。
[0262] 为用于癌症和肿瘤疾病，MCT4抑制剂可以最优地与以下抗癌剂的非限制性实例中的一种或多种一起使用：(1)烷化剂，包括但不限于顺铂(PLATIN)、卡铂(PARAPLATIN)、奥沙利铂(ELOXATIN)、链脲佐菌素(ZANOSAR)、白消安(MYLERAN)和环磷酰胺(ENDOXAN)；(2)抗代谢药，包括但不限于巯基嘌呤(PURINETHOL)、硫鸟嘌呤、喷司他丁(NIPENT)、阿糖胞苷(ARA-C)、吉西他滨(GEMZAR)、氟尿嘧啶(CARAC)、亚叶酸(FUSILEV)和甲氨蝶呤(RHEUMATREX)；(3)植物碱和萜类化合物，包括但不限于长春新碱(ONCOVIN)、长春碱和紫杉酚(TAXOL)；(4)拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于伊立替康(CAMPTOSAR)、拓扑替康(HYCAMTIN)和依托泊苷(EPOSIN)；(5)细胞毒抗生素，包括但不限于放线菌素D(COSMEGEN)、多柔比星(ADRIAMYCIN)、博来霉素(BLENOXANE)和丝裂霉素(MITOSOL)；(6)血管生成抑制剂，包括但不限于舒尼替尼(SUTENT)和贝伐单抗(AVASTIN)；以及(7)酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于伊马替尼(GLEEVEC)、埃罗替尼(TARCEVA)、拉帕替尼(TYKERB)和阿西替尼(INLYTA)。
[0263] 当受试者正在遭受或处于遭受炎性病症的风险时，本文所述的MCT4抑制剂化合物可以任选地与治疗炎性病症的一种或多种药剂或方法以任意组合一起使用。用于治疗自身免疫和/或炎性病症的治疗剂/治疗，包括(但不限于)以下实例中的任一种：(1)皮质类固醇，包括但不限于可的松、地塞米松和甲基强的松龙；(2)非甾体抗炎药(NSAID)，包括但不限于布洛芬、萘普生、扑热息痛、阿司匹林、非诺洛芬(NALFON)、氟比洛芬(ANSAID)、酮洛芬、奥沙普秦(DAYPRO)、双氯芬酸钠(VOLTAREN)、双氯芬酸钾(CATAFLAM)、依托度酸(LODINE)、吲哚美辛(INDOCIN)、酮咯酸(TORADOL)、舒林酸(CLINORIL)、托美丁(TOLECTIN)、甲氯芬那酸(MECLOMEN)、甲芬那酸(PONSTEL)、萘丁美酮(RELAFEN)和吡罗昔康(FELDENE)；(3)免疫抑制剂，包括但不限于甲氨蝶呤(RHEUMATREX)、来氟米特(ARAVA)、硫唑嘌呤(IMURAN)、环孢菌素(NEORAL、SANDIMMUNE)、他克莫司和环磷酰胺(CYTOXAN)；(4)CD20阻断剂，包括但不限于利妥昔单抗(RITUXAN)；(5)肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂，包括但不限于依那西普(ENBREL)、英利昔单抗(REMICADE)和阿达木单抗(HUMIRA)；(6)白介素-1受体拮抗剂，包括但不限于阿那白滞素(KINERET)；(7)白介素-6抑制剂，包括但不限于托珠单抗(ACTEMRA)；(8)白介素-17抑制剂，包括但不限于AIN457；(9)Janus激酶抑制剂，包括但不限于托法替尼
(tasocitinib)；以及(10)syk抑制剂，包括但不限于福他替尼(fostamatinib)。
(tasocitinib)；以及(10)syk抑制剂，包括但不限于福他替尼(fostamatinib)。
[0264] 在某些实施例中，该方法还包括施用癌症治疗的非化学方法。
[0265] 在某些实施例中，该方法还包括施用放射疗法。
[0267] 在任何情况下，多种治疗剂(其中至少一种是本文披露的化合物)可以按任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，多种治疗剂能以单一的统一的形式或以多种形式提供(仅通过举例，作为单一药丸或作为两种单独的药丸)。一种治疗剂可以以多剂量给药，或者两者都可以以多剂量给药。如果不是同时的，则多次给药之间的时间可以是从几分钟到四周的任何持续时间。
[0268] 因此，在另一个方面，某些实施例提供了治疗需要这种治疗的人或动物受试者中MCT4介导的障碍的方法，其包括向所述受试者施用一定量的本文披露的化合物，所述量有效减少或预防受试者中的所述障碍，并结合本领域已知的至少一种用于治疗所述障碍的其它药剂。在一个相关的方面，某些实施例提供治疗组合物，其包括至少一种文中披露的化合物与一种或多种用于治疗MCT4介导的障碍的另外药剂的组合。
[0269] 本披露提供了抑制谷氨酰胺酶活性，特别是MCT4活性的化合物和药物组合物，因此可用于治疗或预防与MCT4相关的障碍。本披露的化合物和药物组合物选择性地调节MCT4，因此可用于治疗或预防与MCT4相关的一系列障碍，并且包括但不限于增殖性和炎性疾病。
[0270] 因此，本文提供了抑制生物样品中单羧酸转运蛋白MCT4或其突变体活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本文披露的化合物或其盐接触的步骤。
[0271] 本文还提供了抑制患者中单羧酸转运蛋白MCT4或其突变体活性的方法，所述方法包括向患者施用本文披露的化合物或其盐的步骤。
[0272] 本文还提供了在患者中相对于单羧酸转运蛋白MCT1或其突变体，选择性抑制单羧酸转运蛋白MCT4或其突变体的活性的方法，所述方法包括向患者施用本文披露的化合物，或其盐的步骤。
[0273] 在某些实施例中，抑制作用对MCT4的选择性是MCT1的至少100倍。
[0274] 在某些实施例中，本披露的化合物和药物组合物可用于治疗或预防癌症。
[0275] 在某些实施例中，本披露的化合物可用于预防或治疗癌症，其中所述癌症是以下各项中的一种或变体：急性淋巴细胞性白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，肾上腺皮质癌，艾滋病相关癌症(卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)和淋巴瘤)，肛门癌，阑尾癌，非典型畸胎样/横纹肌样瘤，基底细胞癌，胆管癌(包括肝外)，膀胱癌，骨癌(包括骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)，脑肿瘤(例如星形细胞瘤，脑和脊髓肿瘤，脑干胶质细胞瘤，中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤，中枢神经系统胚胎性肿瘤，颅咽管瘤，成室管膜细胞瘤，室管膜瘤，成神经管细胞瘤，髓上皮瘤，中级分化的松质实质肿瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤)，乳腺癌，支气管癌，伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)，类癌瘤，原发灶不明的转移癌，中枢神经系统(如非典型畸胎样/横纹肌样瘤，胚胎性肿瘤和淋巴瘤)，宫颈癌，儿童癌症，脊索瘤，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，慢性髓性白血病(CML)，慢性骨髓增殖性疾病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤,原发性皮肤的T细胞淋巴瘤蕈样真菌病和塞加里综合症，胆管、胆汁(肝外)、导管原位癌(DCIS)，胚胎性肿瘤(中枢神经系统)，子宫内膜癌，成室管膜细胞瘤，室管膜瘤，食管癌，鼻腔神经胶质瘤，尤文肉瘤家族肿瘤(Ewing Sarcoma Family of Tumors)，颅外生殖细胞肿瘤，性腺外生殖细胞肿瘤，肝外胆管癌，眼癌(如眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)，骨纤维组织细胞瘤(包括恶性骨肉瘤)胆囊癌症，胃部(胃)癌，胃肠道类癌肿瘤，胃肠道间质肿瘤(GIST)，生殖细胞肿瘤(颅外，外阴，卵巢)，妊娠滋养细胞肿瘤，神经胶质瘤，毛细胞白血病，头颈癌，心脏癌症，肝细胞(肝)癌，组织细胞增多症，朗格汉斯细胞，霍奇金淋巴瘤，下咽癌，眼内黑色素瘤，胰岛细胞肿瘤(内分泌，胰腺)，卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)，肾脏(包括肾细胞)，朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Langerhans Cell Histiocytosis)，喉癌，白血病(包括急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，慢性粒细胞性白血病(CML)，毛细胞)，唇癌和口腔癌，肝癌(原发)，小叶原位癌(LCIS)，肺癌(非小细胞和小细胞)，淋巴瘤(艾滋病相关，伯基特，皮肤的T细胞(蕈样真菌病和塞加里综合征)，霍奇金，非霍奇金，原发性中枢神经系统(CNS)，巨球蛋白血症，瓦尔登斯特伦病 男性乳癌，骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤，成神经管细胞瘤，髓上皮瘤，黑色素瘤(包括眼内(眼))，梅克尔细胞癌(Merkel Cell Carcinoma)，间皮瘤(恶性)，具隐匿性原发灶的转移性鳞状颈癌，涉及NUT基因的中线道癌，嘴癌，多发性内分泌腺瘤，多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤，蕈样真菌病，骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤，粒细胞性白血病,慢性粒细胞白血病(CML)，髓性白血病，急性髓性白血病(AML)，骨髓瘤和多发性骨髓瘤，骨髓增生性疾病(慢性)，鼻腔及副鼻窦癌，鼻咽癌，成神经细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小细胞肺癌，口癌,口腔癌，唇,口咽癌，骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤，卵巢癌(如上皮，生殖细胞肿瘤,和低恶性潜能肿瘤)，胰腺癌(包括胰岛细胞肿瘤)，乳头瘤样增生,副神经节瘤，副鼻窦和鼻腔癌，甲状旁腺癌，阴茎癌，鼻咽癌，嗜铬细胞瘤，中级分化的松质实质肿瘤，松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤，垂体肿瘤，浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤，胸膜肺母细胞瘤，妊娠期乳腺癌，原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤，前列腺癌，直肠癌，肾细胞(肾脏)癌，肾盂和输尿管，移行细胞癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，肉瘤(如尤文肉瘤家族肿瘤，卡波西、软组织、子宫肿瘤)，塞加里综合征(Sézary Syndrome)，皮肤癌(例如黑色素瘤，梅克尔细胞癌，非黑色素瘤)，小细胞肺癌，小肠癌，软组织肉瘤，鳞状细胞癌，具隐匿性原发灶的鳞状颈癌，转移性胃(胃部)癌，幕上原始神经外胚层肿瘤，T细胞淋巴瘤(皮肤的，蕈样真菌病和塞加里综合征)，睾丸癌，喉癌，胸腺癌，甲状腺癌，肾盂和输尿管癌，移行细胞癌，滋养细胞肿瘤(妊娠)，未知原发灶的、童年异常癌症，输尿管和肾盂癌，移行细胞癌，尿道癌症、子宫癌，子宫内膜肉瘤，子宫肉瘤，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症( Macroglobulinemia)或威尔姆氏瘤
(Wilms Tumor)。
(Wilms Tumor)。
[0276] 在某些实施例中，待治疗的癌症是对T细胞具有特异性的癌症，例如T细胞淋巴瘤和淋巴母细胞性T细胞白血病。
[0278] 在某些实施例中，本公开的化合物和药物组合物可用于治疗或预防炎性疾病。
[0279] 在某些实施例中，本公开的化合物可用于预防或治疗炎性疾病，其中该炎性疾病是以下中的一种或变体：酸诱导的肺损伤、痤疮(PAPA)、急性呼吸窘迫综合征、艾迪生病、肾上腺增生、肾上腺皮质功能不全、衰老、艾滋病、酒精性肝炎、酒精性肝病、过敏原诱发哮喘、过敏性支气管肺曲霉病、过敏性结膜炎、脱发、阿尔茨海默病、淀粉样变性、肌萎缩侧索硬化、心绞痛、血管性水肿、无汗性外胚层发育不良(如伴有免疫缺乏)、强直性脊柱炎、前段炎症、抗磷脂综合征、口疮性口炎、阑尾炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、蜜蜂引起的炎症、白塞病、贝尔氏麻痹、铍中毒、Blau综合征、骨痛、毛细支气管炎、烧伤、滑囊炎、心脏肥大、腕管综合征、分解代谢障碍、白内障、脑动脉瘤、化学刺激物引起的炎症、脉络膜视网膜炎、慢性心力衰竭、慢性早产儿肺病、慢性阻塞性肺病、结肠炎、复杂区域疼痛综合征、结缔组织病、角膜溃疡、克罗恩病疾病、冷吡啉相关的周期性综合征、隐球菌病、囊性纤维化、白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏、皮炎、皮炎内毒素血症、皮肌炎、子宫内膜异位症、内毒素血症、上髁炎、成红细胞减少症、家族性淀粉样多发性神经病、家族性冷荨麻疹、家族性地中海热、胎儿生长迟缓、青光眼、肾小球疾病、肾小球肾炎、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病、肠道疾病、头部损伤、头痛、听力丧失、心脏病、溶血性贫血、亨诺-许兰综合征、肝炎、遗传性周期发烧综合征、带状疱疹和单纯疱疹、HIV-1、亨廷顿疾病、透明膜病、高氨血症、高钙血症、高胆固醇血症、高度免疫球蛋白血症D伴反复发热、发育不全和其他贫血、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、失禁性黄疸、传染性单核细胞增多症、炎性肠病、炎性肺病、炎性神经病、炎性疼痛、昆虫叮咬引起的炎症、虹膜炎、缺血/再灌注、幼年型类风湿性关节炎、角膜炎、肾脏疾病、寄生虫感染引起的肾损伤、肾移植排斥预防、钩端螺旋体病、吕弗勒综合征、肺损伤、狼疮、狼疮性肾炎、脑膜炎、间皮瘤、混合性结缔组织病、穆-韦综合征(荨麻疹性耳聋淀粉样变性)、多发性硬化、肌肉萎缩、肌营养不良、重症肌无力、心肌炎、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、肌炎、鼻窦炎、坏死性小肠结肠炎、新生儿发病多系统炎症疾病(NOMID)、肾病综合征、神经炎、神经病理性疾病、非过敏原诱发的哮喘、肥胖、眼部过敏、视神经炎、器官移植、骨关节炎、中耳炎、佩吉特病、疼痛、胰腺炎、帕金森病、天疱疮、心包炎、周期性发热、牙周炎、百日咳、会阴或腹膜子宫内膜异位症、咽炎和腺炎(PFAPA综合征)、植物刺激引起的炎症、肺孢子虫感染、肺炎、局限性肺炎、毒藤/漆酚油引起的炎症、结节性多动脉炎、多软骨炎、多囊肾病、多发性肌炎、牛皮癣、心理社会应激疾病、肺病、肺纤维化、肺动脉高压、坏疽性脓皮病、化脓性无菌性关节炎、肾病、视网膜疾病、风湿性疾病、类风湿性关节炎、风湿性心脏炎、结节病、皮脂溢、败血症、剧烈疼痛、镰刀细胞、镰状细胞贫血、二氧化硅引起的疾病、干燥综合征、皮肤病、睡眠呼吸暂停、脊髓损伤、斯-约二氏综合征、中风、蛛网膜下腔出血、晒伤、系统性硬化症(硬皮病)、颞动脉炎、腱鞘炎、血小板减少症、甲状腺炎、组织移植、TNF受体相关周期综合征(TRAPS)、弓形虫病、移植、创伤性脑损伤、肺结核、1型糖尿病、2型糖尿病、溃疡性结肠炎、荨麻疹、葡萄膜炎、韦格纳肉芽肿病和体重减轻。
[0280] 因此，在另一个方面，某些实施例提供了在有此需要的受试者中治疗单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍的方法，其包括向所述患者施用本文披露的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
[0281] 在某些实施例中，该受试者是人类。
[0282] 在某些实施例中，单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍选自炎性障碍和增殖性障碍。
[0283] 在某些实施例中，单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍是增殖性障碍。
[0284] 在某些实施例中，该增殖性障碍是癌症。
[0285] 在某些实施例中，所述癌症选自腺癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、乳腺癌、脑癌、上皮癌、髓系肉瘤、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胃肠癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、胆囊癌、胃癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经肿瘤、口腔癌、卵巢癌、垂体瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、肾细胞癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、脊髓肿瘤、小肠癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌、喉癌、泌尿生殖系统肿瘤、尿路上皮癌、子宫癌、阴道癌和维尔姆斯氏肿瘤。
[0286] 在某些实施例中，单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍是炎性障碍。
[0287] 在某些实施例中，炎性障碍选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、特发性肺纤维化、肌营养不良、类风湿性关节炎和系统性硬化症(硬皮病)。
[0288] 本文还提供了用于人类治疗的本文披露的化合物或其药学上可接受的盐。
[0289] 本文还提供了本文披露的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍，例如，如上文关于治疗方法的任何实施例和段落中所披露的。
[0290] 本文还提供了本文披露的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍的药物的用途，例如，如上文关于治疗方法的任何实施例和段落中所披露的。
[0291] 代谢综合征(也称为代谢综合征X)的特征在于具有以下症状中的至少三种：胰岛素抗性；腹部脂肪-在男性中，这被定义为40英寸腰围或更大，在女性中，35英寸或更大；高血糖水平-禁食后至少110毫克/分升(mg/dL)；高甘油三酯-血液中至少150mg/dL；低HDL-低于40mg/dL；促血栓形成状态(例如血液中的高纤维蛋白原或纤溶酶原激活物抑制剂)；或血压为130/85mmHg或更高。已发现代谢综合征与其它病症如肥胖、高血压和高水平的LDL胆固醇之间存在联系，所有这些都是心血管疾病的危险因素。例如，已经显示代谢综合征和动脉粥样硬化之间的联系增加。患有代谢综合征的人也更容易患上2型糖尿病，以及女性的PCOS(多囊卵巢综合征)和男性的前列腺癌。
[0292] 如上所述，胰岛素抗性可以以几种方式表现，包括2型糖尿病。2型糖尿病是与胰岛素抗性最明显相关的病症。在发展明显的糖尿病之前，补偿性高胰岛素血症有助于维持正常的葡萄糖水平-通常持续数十年。最终，胰腺的β细胞不能通过分泌过多来克服胰岛素抗性。葡萄糖水平上升，可以诊断为糖尿病。患有2型糖尿病的患者保持高胰岛素血症直到其处于疾病晚期。如上所述，胰岛素抗性也可与高血压相关。原发性高血压患者中有一半是胰岛素抗性和高胰岛素血症，有证据表明血压与胰岛素抗性程度有关。高脂血症也与胰岛素抗性有关。2型糖尿病患者的脂质谱包括血清极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平的增加，以及有时低密度脂蛋白胆固醇水平的降低。在具有低水平的高密度脂蛋白的人中发现了胰岛素抗性。胰岛素水平也与极低密度脂蛋白合成和血浆甘油三酯水平有关。
[0293] 因此，还披露了治疗受试者的胰岛素抗性的方法，其包括选择需要治疗胰岛素抗性的受试者；并向受试者施用有效量的抑制MCT4的化合物。
[0294] 由本文披露的化合物，组合物和方法治疗的具体疾病是至少部分由MCT4介导的疾病。因此，本文披露了方法：用于减少受试者中的糖原积累；用于增加HDL或HDLc，减少LDL或LDLc，将LDL粒径从小密度转变为正常LDL，降低VLDL，降低甘油三酯或抑制受试者的胆固醇吸收；用于降低胰岛素抗性，增强葡萄糖利用或降低受试者的血压；用于减少受试者的内脏脂肪；用于减少受试者的血清转氨酶；或用于治疗疾病；所有这些都包括向有此需要的患者施用治疗量的本文所述化合物。在进一步的实施例中，待治疗的疾病可以是代谢疾病。在进一步的实施例中，代谢疾病可以选自由以下组成的组：肥胖、糖尿病，特别是2型糖尿病、高胰岛素血症、葡萄糖耐受不良、代谢综合征X、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和肝脂肪变性。在进一步的实施例中，待治疗的疾病可以选自由以下组成的组：心血管疾病，包括血管疾病、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、心力衰竭和外周血管疾病。在优选的实施例中，上述方法不会导致低血糖状态的诱导或维持。
[0295] 除了可用于人类治疗之外，本文披露的某些化合物和制剂还可用于兽医治疗伴侣动物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等。更优选的动物包括马、狗以及猫。缩写列表
[0296] Ac2O＝乙酸酐；AcCl＝乙酰氯；AcOH＝乙酸；AIBN＝偶氮二异丁腈；aq.＝水性；BAST＝双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；BCECF＝2′,7′-双-(羧乙基)-5(6)-羧基荧光素；
Bu＝丁基；Bu3SnH＝三丁基氢化锡；CD3OD＝氘代MeOH；CDCl3＝氘代氯仿；CDI＝1,1′-羰基二咪唑；DAST＝(二乙基氨基)三氟化硫；dba＝二亚苄基丙酮；DBU＝1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM＝二氯甲烷；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DIAD＝二异丙基偶氮二甲酸酯；
DIBAL-H＝二异丁基氢化铝；DIEA＝DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；DMAP＝4-二甲氨基吡啶；
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO-d6＝氘代二甲亚砜；DMSO＝二甲亚砜；DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物；dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；EDC·HCl＝EDCI·HCl＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；Et＝乙基；Et2O＝乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；h＝小时；HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵；HMDS＝六甲基二硅氮烷；HOBT＝1-羟基苯并三唑；i-Pr＝异丙基＝2-丙基；i-PrOH＝异丙醇；LAH＝氢化铝锂；LDA＝二异丙基酰胺锂；LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；MeCN＝乙腈；MeI＝碘甲烷；MeOH＝MeOH；MP-碳酸酯树脂＝大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸酯树脂；MsCl＝甲磺酰氯；MTBE＝甲基叔丁基醚；n-BuLi＝正丁基锂；NaHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；
NaOEt＝乙醇钠；NaOMe＝甲醇钠；NaOtBu＝叔丁醇钠；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺；NIS＝N-碘代琥珀酰亚胺；NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮；Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)；PG＝保护基团；Ph＝苯基；制备型-HPLC＝制备型高效液相色谱；PMB＝对甲氧基苄基；
PMBCl＝对甲氧基苄基氯；PMBOH＝对甲氧基苄醇；PyBop＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；Pyr＝吡啶；RT＝室温；RuPhos＝2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯；sat.＝饱和的；ss＝饱和溶液；tBu＝t-Bu＝叔丁基＝1,1-二甲基乙基；TBAF＝四丁基氟化铵；TBDPS＝叔丁基二苯基甲硅烷基；t-BuOH＝叔丁醇；T3P＝丙基膦酸酐；TEA＝Et3N＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；TFAA＝三氟乙酸酐；THF＝四氢呋喃；TIPS＝三异丙基甲硅烷基；Tol＝甲苯；TsCl＝甲苯磺酰氯；Trt＝三苯甲基＝(三苯基)甲基；Xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽；XPhos＝2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯。
用于制备化合物的一般合成方法
Bu＝丁基；Bu3SnH＝三丁基氢化锡；CD3OD＝氘代MeOH；CDCl3＝氘代氯仿；CDI＝1,1′-羰基二咪唑；DAST＝(二乙基氨基)三氟化硫；dba＝二亚苄基丙酮；DBU＝1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM＝二氯甲烷；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DIAD＝二异丙基偶氮二甲酸酯；
DIBAL-H＝二异丁基氢化铝；DIEA＝DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；DMAP＝4-二甲氨基吡啶；
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO-d6＝氘代二甲亚砜；DMSO＝二甲亚砜；DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物；dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；EDC·HCl＝EDCI·HCl＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；Et＝乙基；Et2O＝乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；h＝小时；HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵；HMDS＝六甲基二硅氮烷；HOBT＝1-羟基苯并三唑；i-Pr＝异丙基＝2-丙基；i-PrOH＝异丙醇；LAH＝氢化铝锂；LDA＝二异丙基酰胺锂；LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；MeCN＝乙腈；MeI＝碘甲烷；MeOH＝MeOH；MP-碳酸酯树脂＝大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸酯树脂；MsCl＝甲磺酰氯；MTBE＝甲基叔丁基醚；n-BuLi＝正丁基锂；NaHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；
NaOEt＝乙醇钠；NaOMe＝甲醇钠；NaOtBu＝叔丁醇钠；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺；NIS＝N-碘代琥珀酰亚胺；NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮；Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)；PG＝保护基团；Ph＝苯基；制备型-HPLC＝制备型高效液相色谱；PMB＝对甲氧基苄基；
PMBCl＝对甲氧基苄基氯；PMBOH＝对甲氧基苄醇；PyBop＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；Pyr＝吡啶；RT＝室温；RuPhos＝2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯；sat.＝饱和的；ss＝饱和溶液；tBu＝t-Bu＝叔丁基＝1,1-二甲基乙基；TBAF＝四丁基氟化铵；TBDPS＝叔丁基二苯基甲硅烷基；t-BuOH＝叔丁醇；T3P＝丙基膦酸酐；TEA＝Et3N＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；TFAA＝三氟乙酸酐；THF＝四氢呋喃；TIPS＝三异丙基甲硅烷基；Tol＝甲苯；TsCl＝甲苯磺酰氯；Trt＝三苯甲基＝(三苯基)甲基；Xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽；XPhos＝2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯。
用于制备化合物的一般合成方法
[0297] 以下方案可以用来实践本发明。方案I
[0298] 方案I中描述了用于本披露中的实例的一般但不旨在限制的合成方案。适当取代的2,4-二酮丁酸酯与取代的肼反应形成吡唑核。酯还原得到羟甲基化合物。侧链可以通过用2-卤代酯直接烷基化来完成，如路径(a)所示。替代地，羟甲基官能团转化为卤代甲基，其可以用2-羟基酯进行置换，如路径(b)所示，或者通过Wittig化学转化，如路径(c)所示，得到烯烃。方案II
[0299] 如上所述的方案II可用于制备本文披露的某些实例。在步骤(a)中，将有机卤化物201转化为有机锂，然后与取代的乙酰胺缩合，得到乙酰基官能化的化合物202。该化合物在步骤(b)中在Claisen条件下与草酸酯反应，得到2,4-二酮酯203，然后在步骤(c)中使其与取代的肼反应，以构建204的吡唑核。在步骤(d)中还原酯官能团，并且在步骤(e)中，将所得醇205用合适的卤代乙酸酯烷基化，得到醚206。最后，在碱性条件下在步骤(f)中水解酯，得到羧酸207。在所述的方案中，本领域技术人员将R100-R103理解为任何合适的基团。例如，在某些实施例中，R100和R101可以独立地选自芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，它们中的任一个任选地被取代。同样，在某些实施例中，R102和R103可以独立地选自氢、烷基和卤素。R100-R103还可以对应于式I，II或本文披露的任何其它式中定义的基团。最后，该方案可以通过使用本文所示的合适的中间体在任何节点连接，所述中间体可以从商业来源或替代合成方法获得。
方案III
方案III
[0300] 如上所述的方案III可用于制备本文披露的某些实例化合物。方案I的步骤(a)-(d)用于获得吡唑甲醇301，然后在步骤(e)中将其使用可用于该转化的各种技术中的一种转化为溴甲基化合物302。然后在步骤(f)中，在Williamson醚条件下，使烷基卤化物302与羟基酯反应，得到303。然后在步骤(g)中通过酯水解为304完成合成。方案IV
[0301] 如上所述的方案IV可用于本文披露的某些实例化合物。方案I的步骤(a)-(d)用于获得吡唑甲醇401，将其烷基化得到tBu酯402。在酸性条件下完成酯的裂解，得到酸403。方案V
[0302] 如上所述的方案V可用于本文披露的某些实例化合物。方案III的步骤(a)-(e)用于获得(溴甲基)吡唑501。在碱性条件下与羟基酯反应得到tBu酯502。在酸性条件下完成酯的裂解，得到酸503。方案VI
[0303] 如上所述的方案VI可用于制备本文披露的某些实例化合物。将苯基丙酮与草酸酯缩合，得到5-苯基戊酸酯601。与取代的肼缩合形成602的吡唑核。酯还原，醇烷基化和酯水解如前所述进行。通过使用方案II的步骤(d)-(f)或方案III的步骤(d)-(g)完成酸603的合成。方案VII
[0304] 如上所述的方案VII可用于制备本文披露的某些实例化合物。乙酰化的羟基芳基化合物701在Williamson醚条件下与烷基卤化物或类似化合物反应，得到烷氧基芳基化合物702。与方案II一样，与草酸酯缩合得到2,4-二酮酯703。通过使用方案II的步骤(d)-(f)或方案III的步骤(d)-(g)完成合成。方案VIII
[0305] 如上所述的方案VIII可用于合成本文披露的某些实例化合物。在碱存在下，在合适的金属催化剂存在下，将溴芳基化合物801转化为甲氧基芳基化合物802。用路易斯酸裂解甲醚。所得羟基化合物在Williamson醚条件下反应，得到烷氧基芳基化合物803。替代地，使溴芳基化合物与目标醇直接反应，直接得到所需的醚803。在所述的方案中，本领域技术人员将R100-R106理解为任何合适的基团。通过使用方案II的步骤(c)-(f)或方案III的步骤(c)-(g)完成804的合成。方案IX
[0306] 如上所述的方案IX可用于合成本文披露的某些实例化合物。将溴芳基化合物901转化为(溴甲基)吡唑904。使该化合物在Williamson醚条件下与合适的乙醇酸酯反应，得到醚905。酯交换为甲酯905，之后使用适当的Pd0催化剂置换芳基溴。通过甲酯的碱性水解完成合成，得到酸906。方案X
[0307] 如上所述的方案X可用于合成本文披露的某些实例化合物。在碘化亚铜(I)存在下，将氯芳基甲酸酯1001与有机锌试剂偶联，得到1002。将酯官能团转化为甲基酮1003。与草酸二乙酯缩合得到β-二酮化合物。通过使用方案II的步骤(c)-(f)或方案III的步骤(c)-(g)完成1004的合成。方案XI
[0308] 如上所述的方案XI可用于合成本文披露的某些实例化合物。通过方案II的步骤(a)-(c)获得吡唑酯1101。将该化合物在Mitsunobu条件下与合适的醇偶联，得到烷基化产物1102。通过使用方案II的步骤(d)-(f)或方案III的步骤(d)-(g)完成酸1103的合成。方案XII
[0309] 如上所述的方案XII可用于合成本文披露的某些实例化合物。通过方案II的步骤(a)-(c)获得吡唑酯1201。在碱存在下将该化合物与烷基卤偶联，得到1202。通过使用方案II的步骤(d)-(f)或方案III的步骤(d)-(g)完成酸1203的合成。方案XIII
[0310] 如上所述的方案XIII可用于制备本文披露的某些实例化合物。将2,4-二酮酯与硝基芳族化合物如4-硝基苯胺缩合，得到吡唑部分1301。还原硝基，之后进行还原胺化，得到(二烷基)氨基化合物1302。通过使用方案II的步骤(d)-(f)或方案III的步骤(d)-(g)完成酸1303的合成。方案XIV
[0311] 如上所述的方案XIV可用于合成本文披露的某些实例化合物。将2,4-二酮酯与肼缩合形成吡唑1401，然后用取代的苄基溴将其烷基化，得到1402。还原成胺，然后进行还原性烷基化，得到取代的胺1403。通过使用方案II的步骤(d)-(f)或方案III的步骤(d)-(g)完成酸1404的合成。方案XV
[0312] 如上所述的方案XV可用于合成本文披露的某些实例化合物。将通过方案II的步骤(a)-(e)获得的(溴甲基)吡唑1501转化为鏻盐1502。用碱处理形成正膦内鎓盐1503；与适当的醛的Wittig反应得到烯烃1504。烯烃可任选地氢化得到烷烃1506。通过酯水解完成合成，分别得到烯烃1505或烷烃1507。方案XVI
[0313] 如上所述的方案XVI可用于制备本文披露的某些实例化合物。将乙腈与草酸酯缩合，得到酮酯产物，其可以作为其盐1601分离。中和盐，之后与取代的肼缩合，得到5-氨基吡唑化合物1602。然后通过在钯(0)介导的反应中与有机卤化物反应取代氨基官能团，得到1603，然后作为其Boc氨基甲酸酯1604加以保护。如前所述进行酯还原，醇烷基化和酯水解以得到酸1605。在酸性条件下除去Boc保护基团，得到1606。
方案XVII
方案XVII
[0314] 如上所述的方案XVII可用于制备本文披露的某些实例化合物。将2-酮基琥珀酸酯与取代的肼缩合，得到5-羟基吡唑化合物1701，此处显示为其酮基互变异构体。用亲电芳烃如2-氟硝基苯烷基化羟基，得到醚1702。通过用锌(0)逐步还原为胺1703除去硝基官能团，然后用亚硝酸烷基酯脱氨基，得到1704。通过使用方案II的步骤(d)-(f)或方案III的步骤(d)-(g)完成酸1705的合成。方案XVIII
[0315] 如上所述的方案XVIII可用于制备本文披露的某些实例化合物。硝基苯乙酮1801在Claisen条件下与草酸酯反应得到2,4-二酮酯1802，然后在步骤(c)中使其与取代的肼反应以构建1803的吡唑核，将其烷基化以提供1804。将酯官能团还原成醇(未显示)并烷基化得到酯1805。此时，用锌还原硝基，得到胺1806，用标准偶联剂酰化，得到酰胺1807。通过酯的碱性水解完成合成，得到羧酸1808。方案XIX
[0316] 如上所述的方案XIX可用于制备本文披露的某些实例化合物。在途径(a)中，使用方案XVIII的方法制备的胺1806在二硫化物存在下用有机亚硝酸盐处理，得到硫醚，将其氧化成砜1901。在途径(b)中，使胺1806与磺酰氯反应，得到磺酰胺1903。在途径(c)中，在还原胺化条件下用醛处理胺1806，得到胺1905。在途径(a)、(b)和(c)中，通过酯的碱性水解完成合成，分别得到羧酸1902，1904和1906。方案XX
[0317] 如上所述的方案XX可用于制备本文披露的某些实例化合物。通过使用方案II的步骤(a)-(e)制备苄醚206。用酸处理裂解醚基和甲酯，得到酸2001。如果需要，可以通过Fischer酯化为2002，在碱性条件下苯酚的烷基化和甲酯的水解来继续合成以得到酸2003。方案XXI
[0318] 如上所述的方案XXI可用于制备本文披露的某些实例化合物。通过使用方案II的步骤(a)-(f)制备羧酸207。用烷基磺酰胺处理该酸得到酯2101。方案XXII
[0319] 如上所述的方案XXII可用于制备本文披露的某些实例化合物。使通过锂化、卤素-金属交换或本领域可获得的其它方法制备的芳基锂2201与N-甲基-N-甲氧基乙酰胺反应，得到乙酰基化合物2202，其可通过前述方案中的任一种转化为所需产物。方案XXIII
[0320] 如上所述的方案XXIII可用于制备本文披露的某些实例化合物。使用标准酰胺形成程序将羧酸2301转化为相应的烷氧基酰胺2302。然后使烷氧基酰胺与合适的有机锂试剂反应，得到酮化合物2303，可通过任何前述方案将其转化为所需产物。方案XXIV
[0321] 如上所述的方案XXIV可用于制备本文披露的某些实例化合物。将使用本文披露的任何方法制备的芳基卤2401转化为相应的芳基胺2402。该转化可以用铜基催化剂或本领域已知的其它技术完成。然后可以使用本文披露的方法完成合成。方案XXV
[0322] 如上所述的方案XXV可用于制备本文披露的某些实例化合物。将使用本文披露的任何方法制备的芳基卤2501转化为相应的芳基酰胺2502。该转化可以用铜基催化剂或本领域已知的其它技术完成。然后可以使用本文披露的方法完成合成。方案XXVI
[0323] 如上所述的方案XXVI可用于制备本文披露的某些实例化合物。将使用本文披露的任何方法制备的芳基卤2601转化为相应的芳基腈2602。该转化可以用Pd基催化剂或本领域已知的其它技术完成。然后可以使用本文披露的方法完成合成。方案XXVII
[0324] 如上所述的方案XXVII可用于制备本文披露的某些实例化合物。将使用本文披露的任何方法制备的羧酸2701转化为相应的羧酸盐2702。该转化可以用金属氢氧化物或金属氧化物完成。金属可选自碱金属、碱土金属或其它金属。方案XXVIII
[0325] 如上所述的方案XXVIII可用于制备本文披露的某些实例化合物。将芳基或杂芳基卤2801转化为相应的肼2802。如本文所披露的，通过与适当的羰基化合物缩合来完成吡唑核的合成。2801的芳基或杂芳基部分中的胺官能团可以通过附接合适的保护基团(例如SEM保护基团)来保护。可以通过使用本领域已知的方法在合成中的方便节点除去保护基团。中间体
[0326] 合成以下中间体以用于制备本披露的化合物。中间体A-1：1-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)乙-1-酮
[0327] 6-溴-1-甲基-1H-吲哚将6-溴-1H-吲哚(5g，25.50mmol，1.00当量)、K2CO3(7g，50.65mmol，2.00当量)和CH3I(7.3g，51.43mmol，2.00当量)在丙酮(100mL)中的混合物在55℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，用100mL H2O稀释，并用2x 200mL EtOAc萃取。将合并的有机层用100mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:10)通过硅胶色谱法纯化，得到3.4g(63％)标题化合物，呈黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):208。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.69(dt,J＝1.6,0.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),7.34(d,J＝
3.1Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.43(dd,J＝3.1,0.9Hz,1H),3.77(s,3H)。
3.1Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.43(dd,J＝3.1,0.9Hz,1H),3.77(s,3H)。
[0328] 1-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)乙-1-酮在-78℃下，在搅拌下，向6-溴-1-甲基-1H-吲哚(3.4g，16.19mmol，1.00当量)的THF(100mL)溶液中滴加BuLi(12mL，2.00当量，2.5M)。将溶液搅拌1小时，然后在-78℃下，在搅拌下滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(4.1g，39.76mmol，2.50当量)。将溶液搅拌30分钟，然后温热至室温并再搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，然后通过加入1M HCl淬灭，并用2x 200mL EtOAc萃取。将合并的有机层用100mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:5)通过硅胶色谱法纯化，得到1.9g(68％)标题化合物，呈黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):173。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(dt,J＝1.5,0.8Hz,1H),7.70-7.59(m,2H),7.57(d,J＝3.0Hz,1H),6.51(dd,J＝3.0,
0.9Hz,1H),3.88(s,3H),2.63(s,3H)。
中间体A-2：1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙-1-酮
0.9Hz,1H),3.88(s,3H),2.63(s,3H)。
中间体A-2：1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙-1-酮
[0329] 1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙-1-酮在-78℃下，在N2下，在搅拌下，向6-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.5g，11.85mmol，1.00当量)的THF(50mL)溶液中滴加n-BuLi(10mL，2.00当量)。在该温度下搅拌溶液60分钟，然后加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3g，29.09mmol，2.50当量)，并在该温度下将溶液再搅拌60分钟。将所得溶液在室温下搅拌1小时，冷却至0℃，通过加入HCl(1M)淬灭，并用2x 100mL EtOAc萃取。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:10)通过硅胶色谱法纯化，得到1.5g(73％)标题化合物，呈黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):174。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(q,J＝1.1Hz,1H),8.16(d,J＝1.0Hz,1H),7.86(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.5,1.4Hz,
1H),4.16(s,3H),2.70(s,3H)。
1H),4.16(s,3H),2.70(s,3H)。
[0330] 以下乙酰基芳烃从类似的途径获得。表1：由芳基溴合成乙酰基芳烃。
[0331] 通过方案XXII制备以下乙酰基芳烃中间体。中间体A-9:1-(3-环丁氧基苯基)乙-1-酮
[0332] 在室温下，在搅拌下，向1-(3-羟基苯基)乙-1-酮(4.5g，33.05mmol，1.00当量)和Cs2CO3(10.78g，33.09mmol，1.00当量)在DMA(50mL)中的混合物中滴加溴环丁烷(9.0g，66.67mmol，2.00当量)。将所得混合物在130℃下搅拌16小时，然后冷却并用200mL EtOAc稀释。将合并的有机层用2x 200mL H2O和2x 200mL盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:10)通过硅胶色谱法纯化，得到5.0g(80％)标题化合物，呈无色油状物。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ7.53(ddd,J＝7.6,1.7,1.1Hz,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,
1H),7.32(dd,J＝2.6,1.6Hz,1H),7.10(ddd,J＝8.1,2.7,1.0Hz,1H),4.83-4.67(m,1H),
2.55(s,3H),2.47-2.31(m,2H),2.14-1.94(m,2H),1.88-1.72(m,1H),1.72-1.56(m,1H)。
中间体A-10：1-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]乙-1-酮
1H),7.32(dd,J＝2.6,1.6Hz,1H),7.10(ddd,J＝8.1,2.7,1.0Hz,1H),4.83-4.67(m,1H),
2.55(s,3H),2.47-2.31(m,2H),2.14-1.94(m,2H),1.88-1.72(m,1H),1.72-1.56(m,1H)。
中间体A-10：1-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]乙-1-酮
[0333] 在N2下，向烧瓶中合并氧杂环丁烷-3-基甲醇(3.24g，36.77mmol，1.00当量)在THF(100mL)中的溶液，1-(3-羟基苯基)乙-1-酮(5g，36.72mmol，1.00当量)、和PPh3(14.5g，1.50当量)，然后在0℃下，在搅拌下滴加DEAD(8.3g，47.66mmol，1.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌12小时，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并通过硅胶色谱法用EtOAc/石油醚(0-20％)纯化，得到4.4g(58％)标题化合物，呈浅黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):206.90。H-NMR:δH(300MHz,DMSO-d6)7.56(1H,ddd,J＝7.6,1.6,
1.0Hz),7.45(2H,m),7.23(1H,ddd,J＝8.2,2.7,1.1Hz),4.71(2H,dd,J＝7.9,6.0Hz),4.44(2H,t,J＝6.0,6.0Hz),4.26(2H,d,J＝6.7Hz),3.39(1H,m),2.57(3H,s)。
1.0Hz),7.45(2H,m),7.23(1H,ddd,J＝8.2,2.7,1.1Hz),4.71(2H,dd,J＝7.9,6.0Hz),4.44(2H,t,J＝6.0,6.0Hz),4.26(2H,d,J＝6.7Hz),3.39(1H,m),2.57(3H,s)。
[0334] 通过Williamson合成3-羟基苯乙酮获得以下烷基化化合物。表2：Williamson合成烷氧基苯乙酮。
中间体A-19：1-(3,5-二甲氧基苯基)乙-1-酮
中间体A-19：1-(3,5-二甲氧基苯基)乙-1-酮
[0335] 在烧瓶中合并1-(3,5-二羟基苯基)乙-1-酮(2g，13.15mmol，1.00当量)碘甲烷(6.5g，45.79mmol，4.00当量)、K2CO3(3.6g，25.86mmol，2.00当量)和丙酮(40mL)。将所得混合物在56℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，用100mL水稀释，并用2x 50mL EtOAc萃取。将合并的有机层用20mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:10)通过硅胶色谱法纯化，得到2g(84％)标题产物，呈无色油状物。LC-MS:(ES,m/z):181。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ7.07(d,J＝2.3Hz,2H),6.77(t,J＝2.3Hz,1H),3.89-3.71(m,6H),2.56(s,3H)。
中间体A-20：1-(3,5-二乙氧基苯基)乙-1-酮
中间体A-20：1-(3,5-二乙氧基苯基)乙-1-酮
[0336] 在烧瓶中合并1-(3,5-二羟基苯基)乙-1-酮(5g，32.86mmol，1.00当量)、碘乙烷(20g，128.23mmol，4.00当量)、K2CO3(18g，130.43mmol，4.00当量)和丙酮(100mL)。将所得混合物加热至回流过夜，然后冷却至室温并用3x 100mL EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到6g(88％)标题化合物，呈棕色固体。LC-MS:(ES,m/z):208.95。中间体A-21：1-(3-乙氧基-5-甲氧基苯基)乙-1-酮
[0337] 1-(3-羟基-5-甲氧基苯基)乙-1-酮在室温下，在搅拌下，向1-(3,5-二羟基苯基)乙-1-酮(5.0g，32.86mmol，1.00当量)、K2CO3(6.85g，49.56mmol，1.50当量)和丙酮(100mL)的混合物中滴加MeI(4.67g，32.89mmol，1.00当量)。将所得溶液加热至回流，持续2小时，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:3)通过硅胶色谱法纯化，得到2g(37％)标题化合物，呈白色固体。LC-MS:(ES,m/z):167。
[0338] 1-(3-乙氧基-5-甲氧基苯基)乙-1-酮在室温下，在搅拌下，向1-(3-羟基-5-甲氧基苯基)乙-1-酮(2g，12.04mmol，1.00当量)，K2CO3(2.5g，18.09mmol，1.50当量)和DMF(50mL)的混合物中滴加EtI(2.8g，17.95mmol，1.00当量)。将所得溶液在90℃下搅拌16小时，用100mL EtOAc稀释，用1x 100mL水和1x 100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:5)通过硅胶色谱法纯化，得到950mg(41％)标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:(ES,m/z):195。1H-NMR:(DMSO,ppm):δ:7.06(dq,J＝2.9,1.4Hz,2H),6.75(t,J＝2.3Hz,1H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),2.56(s,3H),1.34(t,J＝6.9Hz,3H)。中间体A-22：1-[2-(丙-2-基氧基)-1,3-噁唑-5-基]乙-1-酮
[0339] 2-羟基-1,3-噁唑-5-甲酸在30℃下，将2-氯-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(3g，17.09mmol，1.00当量)和LiOH(1.7g，70.98mmol，4.00当量)在THF/H2O(60/15mL)中的溶液搅拌
16小时。然后用1M HCl将pH调节至4，并用4x 50mL EtOAc萃取所得溶液。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到2g(91％)标题化合物，呈黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):129。
16小时。然后用1M HCl将pH调节至4，并用4x 50mL EtOAc萃取所得溶液。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到2g(91％)标题化合物，呈黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):129。
[0340] 2-羟基-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺在室温下，将N-甲氧基-N-甲胺盐酸盐(1.8g，18.45mmol，1.20当量)，HATU(7.6g，20.54mmol，1.30当量)，DIEA(6g，46.43mmol，3.00当量)和2-羟基-1,3-噁唑-5-羧酸(2g，15.50mmol，1.00当量)在DMF(60mL)中的溶液搅拌5小时。将所得混合物在真空下浓缩，并使用CH2Cl2/MeOH(50:1)通过硅胶色谱法纯化，得到1.3g(49％)标题化合物，呈黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):173。
[0341] N-甲氧基-N-甲基-2-(丙-2-基氧基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺在90℃下，将2-羟基-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(1.8g，10.46mmol，1.00当量)、2-碘丙烷(3.6g，2.00当量)、K2CO3(2.9g，2.00当量)和DMF(15mL)在20mL密封管中的混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用20mL H2O稀释，并用4x 20mL EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用CH2Cl2/MeOH(100:1)通过硅胶色谱法纯化，得到1.5g(67％)标题化合物，呈黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):214。
[0342] 1-[2-(丙-2-基氧基)-1,3-噁唑-5-基]乙-1-酮在-78℃下，在N2下，向N-甲氧基-N-甲基-2-(丙-2-基氧基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(1.5g，7.00mmol，1.00当量)在THF(40mL)中的溶液分批加入MeMgBr(21mL，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，冷却至0℃，通过加入HCl(1M)淬灭，并用2x 50mL EtOAc萃取。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:10)通过硅胶色谱法纯化，得到670mg(57％)标题化合物，呈黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):169。中间体A-23：1-[1,3-二甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基]乙-1-酮
[0343] N-甲氧基-N,1,3-三甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲酰胺在室温下，将1,3-二甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸(2g，10.19mmol，1.00当量)，甲氧基(甲基)胺盐酸盐(1.06g，10.87mmol，1.10当量)，DIEA(4g，30.95mmol，3.00当量)和HATU(5.8g，15.26mmol，1.50当量)在DMF(30mL)中的溶液搅拌2小时，用100mL水稀释，并用2x 100mL EtOAc萃取。将合并的有机层用100mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:3)通过硅胶色谱法纯化，得到2.2g(90％)标题化合物，呈黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):240。
[0344] 1-[1,3-二甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基]乙-1-酮在-78℃下，在N2下，在搅拌下，向前一步骤的产物(2.2g，9.19mmol，1.00当量)在THF(50mL)中的溶液滴加甲基溴化镁(1.0M的THF溶液，29mL，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后冷却至0℃，然后通过加入HCl水溶液淬灭。将得到的溶液用100mL H2O稀释，并用2x 200mL EtOAc萃取。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:3)通过硅胶柱色谱法纯化，得到1.4g(78％)标题化合物，呈白色固体。
[0345] LC-MS:(ES,m/z):195。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),3.86(s,3H),2.52(s,4H),2.39(s,3H)。中间体A-24：1-(5-甲氧基噻吩-2-基)乙-1-酮
[0346] 在100℃下，将1-(5-氯噻吩-2-基)-1-乙酮(11g，96.35mmol，1.00当量)，Cs2CO3(22g，1.20当量)和Brettphos Pd G3(550mg)在MeOH(60mL)中的混合物在密封管中用微波辐射加热1小时。将所得混合物在真空下浓缩，然后用3x 100mL EtOAc萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1/50)通过硅胶色谱法纯化，得到5g(33％)标题产物，呈黄色固体。中间体A-25：1-[2-(2-甲基丙氧基)-1,3-噻唑-5-基]乙-1-酮
[0347] 在N2下，在40mL密封管中向1-(2-溴-1,3-噻唑-5-基)乙-1-酮(2g，9.71mmol，1.00当量)在2-甲基丙-1-醇(15mL)中的溶液中依次加入Cs2CO3(6.4g，19.64mmol，2.00当量)和Brettphos Pd G3(440mg，0.49mmol，0.05当量)。将所得溶液在90℃下搅拌1小时。将溶液冷却，用50mL H2O稀释，并用2x 100mL EtOAc萃取。将合并的有机层用50mL NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:10)通过硅胶柱纯化，得到550mg(28％)标题化合物，呈黄色油状物。中间体A-26：1-[5-(2-甲基丙氧基)噻吩-2-基]乙-1-酮
[0348] 1-(5-羟基噻吩-2-基)乙-1-酮在室温下，在搅拌下，向1-(5-甲氧基-噻吩-2-基)乙-1-酮的溶液中滴加BBr3(180mL)。将所得溶液在35℃下搅拌2天。用水/冰浴冷却反应混合物。然后通过加入500mL水/冰淬灭反应。将所得溶液用500mL CH2Cl2稀释。用(饱和)NaHCO3(aq)(500mol/L)将溶液的pH值调节至7-8。将混合物经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:10)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈红色油状物(5.0g，61％)。
[0349] 1-[5-(2-甲基丙氧基)噻吩-2-基]乙-1-酮在室温下，在搅拌下，向前一步骤的产物(800mg，5.63mmol，1.00当量)在DMF(20mL)中的溶液中加入Cs2CO3(3.67g，11.26mmol，2.00当量)，然后滴加1-碘-2-甲基丙烷(2.07g，11.25mmol，2.00当量)。将所得溶液在90℃下搅拌16小时。将得到的溶液用100mL EtOAc稀释，然后用2x 100mL水和2x 100mL盐水洗涤。将混合物经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:10)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈黄色油状物(600mg，54％)。
中间体A-27：1-(4-甲氧基噻吩-2-基)乙-1-酮
中间体A-27：1-(4-甲氧基噻吩-2-基)乙-1-酮
[0350] 在室温下，向1-(4-溴噻吩-2-基)乙-1-酮(3.0g，14.63mmol，1.00当量)的MeOH(25mL)溶液中加入NaOMe(5.4mL，2.00当量，5.4M)，然后在室温下加入CuBr(627mg，4.38mmol，0.30当量)。将所得溶液在100℃下搅拌16小时，然后用100mL EtOAc稀释，用2x
100mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:20)通过硅胶色谱法纯化残余物，得到700mg(31％)标题产物，呈黄色油状物。
中间体A-28：1-[2-(2-甲基丙基)-1,3-噁唑-5-基]乙-1-酮
100mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:20)通过硅胶色谱法纯化残余物，得到700mg(31％)标题产物，呈黄色油状物。
中间体A-28：1-[2-(2-甲基丙基)-1,3-噁唑-5-基]乙-1-酮
[0351] 2-(2-甲基丙基)-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯在N2下，向2-氯-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(3g，17.09mmol，1.00当量)的THF(45mL)溶液中加入碘化亚铜(I)(1.5g，7.88mmol，0.50当量)。然后在-5℃下加入溴(2-甲基丙基)锌(15mL，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后通过加入1M HCl水溶液淬灭反应。将所得溶液用2x 100mL EtOAc萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:5)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈红色油状物(1.3g，39％)。
[0352] 2-(2-甲基丙基)-1,3-噁唑-5-羧酸向前一步骤的产物(1.3g，6.59mmol，1.00当量)在THF/H2O(20/5mL)中的溶液中加入LiOH(600mg，25.05mmol，4.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。用水/冰浴冷却反应混合物。用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至1。将所得溶液用2x 50mL EtOAc萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。得到标题化合物，呈红色固体(1g，90％)。
[0353] 1-[2-(2-甲基丙基)-1,3-噁唑-5-基]乙-1-酮在N2下，向前一步骤的产物(1g，5.91mmol，1.00当量)在Et2O(30mL)中的溶液中加入MeLi(7.4mL，2.00当量)。将所得溶液在
0℃下在水/冰浴中搅拌3小时。然后通过加入HCl水溶液(1M)淬灭反应。将所得溶液用2x
50mL EtOAc萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:
5)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈红色油状物(800mg，81％)。
中间体A-29：1-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)乙-1-酮
0℃下在水/冰浴中搅拌3小时。然后通过加入HCl水溶液(1M)淬灭反应。将所得溶液用2x
50mL EtOAc萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:
5)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈红色油状物(800mg，81％)。
中间体A-29：1-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)乙-1-酮
[0354] N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-甲酰胺在室温下，分批向1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-羧酸(5.0g，28.38mmol，1.00当量)在CH2Cl2(100mL)中的溶液加入甲氧基(甲基)胺盐酸盐(2.78g，28.50mmol，1.00当量)，EDC(6.54g，42.13mmol，1.20当量)，然后加入DMAP(3.46g，28.32mmol，1.00当量)。将所得溶液搅拌16小时，在真空下浓缩，并使用CH2Cl2/MeOH(100:1)通过硅胶色谱法纯化，得到4.0g(64％)标题化合物，呈黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]＝220。
[0355] 1-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)乙-1-酮在-60℃下，在N2下，在搅拌下向前一步骤的产物(2.0g，9.12mmol，1.00当量)在THF(60mL)中的溶液滴加MeMgBr(91mL，300当量)。将所得混合物在该温度下搅拌30分钟，使其温热至室温，然后在室温下搅拌2小时。然后通过加入水/冰淬灭反应。将所得溶液用100mL EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用CH2Cl2/MeOH(50:1)通过硅胶色谱法纯化，得到1.3g(82％)标题化合物，呈黄色固体。中间体A-30：3-乙酰基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺
[0356] 在-5℃下，向3-乙酰基苯甲酸(10g，60.92mmol)，HATU(20g，52.60mmol)和丙-2-胺(4g，67.67mmol)在DMF(180mL)中的悬浮液中滴加DIEA。将所得混合物在室温下，在N2下搅拌2小时，然后倒入100mL H2O中，并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用300mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。得到11g(88％)标题产物，呈黄色固体。
[0357] 合成以下2,4-二氧代丁酸酯用于制备本披露的化合物，包括但不限于用于方案I。中间体B-1：4-(2-甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯
[0358] 向1-(2-甲氧基苯基)乙-1-酮(1g，6.66mmol，1.00当量)的MeOH(20mL)溶液中依次加入草酸二甲酯(2.36g，19.99mmol，3.00当量)，然后加入MeONa(3.7mL，3.00当量，5.4M)。将所得溶液在30℃下搅拌过夜，然后通过加入水/冰淬灭。用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至5。将所得溶液用3x 50mL EtOAc萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。
利用EtOAc/己烷(1/4)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈黄色固体(1.2g，76％)。
中间体B-2：4-(3-甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯
利用EtOAc/己烷(1/4)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈黄色固体(1.2g，76％)。
中间体B-2：4-(3-甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯
[0359] 向1-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮(10g，66.59mmol，1.00当量)的MeOH(200mL)溶液中依次加入NaOMe(30mL)和草酸二甲酯(10.2g，86.38mmol，1.3当量)。将所得溶液在室温下搅拌8小时。用水/冰浴将反应混合物冷却至0℃。将所得溶液用200mL EtOAc稀释。用HCl水溶液(3mol/L)将溶液的pH值调节至3。将所得溶液用2x 300mL EtOAc萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。得到标题化合物，呈黄色固体(11g，70％)。中间体B-3：4-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]-2,4-二氧代丁酸甲酯
[0360] 在100mL烧瓶中合并1-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]乙-1-酮(中间体A-10，3g，14.55mmol，1.00当量)在MeOH(40mL)中的溶液，草酸二甲酯(3.42g，28.96mmol，2.00当量)和MeONa(2.36g，43.70mmol，3.00当量)在MeOH(8mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌12小时，然后倒入冰/水中。用HCl将pH调节至3。通过过滤收集形成的固体，得到3.2g(75％)标题化合物，呈浅黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):293.0。1H-NMR:δH(300MHz,DMSO-d6)
7.68(1H,d,J＝7.7Hz),7.53(2H,m),7.30(1H,m),7.14(1H,s),4.72(2H,dd,J＝7.9,
6.0Hz),4.45(2H,t,J 6.0,6.0Hz),4.30(2H,d,J＝6.7Hz),3.86(3H,s),3.40(1H,tt,J＝
8.0,8.0,6.3,6.3Hz)。
7.68(1H,d,J＝7.7Hz),7.53(2H,m),7.30(1H,m),7.14(1H,s),4.72(2H,dd,J＝7.9,
6.0Hz),4.45(2H,t,J 6.0,6.0Hz),4.30(2H,d,J＝6.7Hz),3.86(3H,s),3.40(1H,tt,J＝
8.0,8.0,6.3,6.3Hz)。
[0361] 通过1-芳基乙酮与草酸酯的Claisen缩合得到以下取代的4-芳基-2,4-二氧代丁酸酯。表3：Claisen合成4-芳基-2,4-二氧代丁酸酯。
中间体B-39：4-[2-(2-甲基丙氧基)-1,3-噻唑-5-基]-2,4-二氧代丁酸乙酯
中间体B-39：4-[2-(2-甲基丙氧基)-1,3-噻唑-5-基]-2,4-二氧代丁酸乙酯
[0362] 向中间体A-25(500mg，2.51mmol，1.00当量)的THF(10mL)溶液中依次加入草酸二乙酯(1100mg，7.53mmol，2.00当量)和t-BuOK(850mg，7.58mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌4小时，然后用20mL H2O稀释，用2x 30mL EtOAc萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:4)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈黄色固体(400mg，53％)中间体B-40：2,4-二氧代-5-苯基戊酸乙酯
[0363] 在0℃下，在30分钟内，分批向1-苯基-2-丙酮(1g，8.32mmol，1.00当量)的THF(25mL)溶液中加入NaH(269mg，11.21mmol，1.50当量)，然后加入草酸二乙酯(1.64g，11.22mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。然后通过加入
20mL水淬灭反应。将所得溶液用3x 50mL EtOAc萃取，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:40)通过硅胶色谱法纯化，得到700mg(36％)标题产物，呈黄色液体。
20mL水淬灭反应。将所得溶液用3x 50mL EtOAc萃取，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:40)通过硅胶色谱法纯化，得到700mg(36％)标题产物，呈黄色液体。
[0364] 以下取代的酮酯也用于合成吡唑。中间体B-41:2,4-二氧代-4-(1-丙基-1H-吲唑-6-基)丁酸甲酯
中间体B-42：4-(3-环丁氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯
中间体B-42：4-(3-环丁氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯
[0365] 合成以下芳基肼中间体用于制备本披露的化合物，包括但不限于用于方案I。中间体C-1：2-(二氟甲氧基)苯基]肼三氟乙酸盐
[0366] Boc-保护的2-(二氟甲氧基)苯基]肼在室温下，在N2下，分批向1-溴-2-(二氟甲氧基)苯(8.0g，35.87mmol，1.00当量)，(叔丁氧基)碳酰肼(5.68g，42.98mmol，1.20当量)，和BrettPhos Pd G3(1.74g，1.92mmol，0.05当量)的二噁烷(60mL)溶液加入Cs2CO3(11.70g，35.91mmol，1.00当量)。将所得溶液在100℃下搅拌16小时，然后冷却，用200mL EtOAc稀释，用200mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:5)通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到8.0g(81％)标题化合物，呈橙色固体。LC-MS:(ES,m/z):275。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),7.29-7.22(m,1H),7.07(q,J＝7.7Hz,2H),6.80-6.68(m,
2H),1.42(s,9H)。
2H),1.42(s,9H)。
[0367] 2-(二氟甲氧基)苯基]肼三氟乙酸盐将前一步骤的产物(2.0g，7.29mmol，1.00当量)和TFA(10mL)在CH2Cl2(20mL)中的溶液在室温下搅拌2小时，然后在真空下浓缩，得到1.0g(48％)标题化合物，呈棕色油状物。LC-MS:(ES,m/z):175。
[0368] 使用类似的程序由相应的芳基卤合成以下芳基肼。表4：由芳基溴合成芳基肼。
[0369] 化合物作为三氟乙酸盐分离。
[0370] 首先用SEM基团(NaH；SEM-Cl)保护以下反应物的游离氨基。用TFA处理偶联产物以除去Boc基团也完成了SEM保护基团的除去。表5：由芳基溴合成芳基肼。
中间体C-12：7-肼基-1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑三氟乙酸盐
中间体C-12：7-肼基-1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑三氟乙酸盐
[0371] 2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺在室温下，将1-溴-2-氟-3-硝基苯(7g，31.82mmol，1.00当量)，K2CO3(8.8g，63.21mmol，2.00当量)和CH3NH2(10mL，33％)在CH2Cl2(50mL)中的混合物搅拌16小时，然后用100mL水稀释。用2x 200mL CH2Cl2萃取所得溶液。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到7g(95％)标题化合物，呈红色油状物。
LC-MS:(ES,m/z):230。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(ddd,J＝9.8,8.0,1.6Hz,2H),6.70(t,J＝8.0Hz,1H),6.43-6.19(m,1H),2.71(d,J＝5.3Hz,3H)。
LC-MS:(ES,m/z):230。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(ddd,J＝9.8,8.0,1.6Hz,2H),6.70(t,J＝8.0Hz,1H),6.43-6.19(m,1H),2.71(d,J＝5.3Hz,3H)。
[0372] 6-溴-1-N-甲基苯-1,2-二胺在室温下，将前一步骤的产物(8g，34.62mmol，1.00当量)和Zn(4g，62.50mmol，2.00当量)在AcOH(120mL)中的混合物搅拌16小时。过滤除去固体，将滤液在真空下浓缩。将残余物溶于300mL CH2Cl2中，用100mL NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到4g(57％)标题化合物，呈黑色油状物。LC-MS:(ES,m/z):201。
[0373] 7-溴-1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑在5℃下，在搅拌下，向前一步骤的产物(4g，19.89mmol，1.00当量)在HBr/H2O(60mL)中的溶液中滴加NaNO2(2.07g，1.50当量)的H2O(10mL)溶液。将溶液在15-20℃下搅拌4小时。用NaHCO3(3mol/L)将pH调节至8。用2x 200mL EtOAc萃取所得溶液。将合并的有机层用100mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:5)通过硅胶色谱法纯化，得到4g(95％)标题化合物，呈黑色固体。
LC-MS:(ES,m/z):212。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.84-7.73(m,1H),7.31(dd,J＝8.4,7.5Hz,1H),4.51(s,3H)。
LC-MS:(ES,m/z):212。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.84-7.73(m,1H),7.31(dd,J＝8.4,7.5Hz,1H),4.51(s,3H)。
[0374] 通过使用C-1的程序由前述化合物制备7-肼基-1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑三氟乙酸盐。LC-MS:(ES,m/z):163。中间体C-13：[(2-氯苯基)甲基]肼二盐酸盐
[0375] 在70℃下，在1小时内，向水合肼(85％)(31g，8.50当量)的EtOH(100mL)溶液中滴加1-氯-2-(氯甲基)苯(10g，62.10mmol，1.00当量)的EtOH(50mL)溶液。将所得溶液在70℃下搅拌1小时，在真空下浓缩，用水稀释，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层冷却至0℃，然后加入4N HCl的二噁烷溶液。通过过滤收集形成的固体，得到6.1g(63％)标题产物，呈白色固体。中间体D-1：5-[[(叔丁氧基)羰基](苯基)氨基]-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0376] 3-氰基-2-(钾代氧基)丙-2-烯酸乙酯在室温下，分批向草酸二乙酯(5.06g，34.62mmol，1.00当量)在CH3CN(20mL)中的溶液中加入t-BuOK(3.90g，34.76mmol，1.12当量)。将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。通过过滤收集形成的固体。得到5.09g(82％)标题产物，呈黄色固体。
[0377] 5-氨基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在室温下，在搅拌下，向前一步骤的产物(2.0g，11.16mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液滴加TFA(2mL)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下，分批向其中添加中间体C-13(2.0g，12.77mmol，1.15当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用200mL EtOAc稀释，用
2x200mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:3)通过硅胶色谱法纯化，得到1.8g(58％)标题化合物，呈黄色油状物。
2x200mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:3)通过硅胶色谱法纯化，得到1.8g(58％)标题化合物，呈黄色油状物。
[0378] 1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(苯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯来自前一步骤的产物(1.0g，3.57mmol，1.00当量)，碘苯(768mg，3.76mmol，1.05当量)，Brettphos Pd G3预催化剂(326mg，0.36mmol，0.10当量)和Cs2CO3(1.4g，4.30mmol，1.20当量)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液。将所得溶液在N2下在密封管中在90℃下搅拌3小时。将所得溶液用200mL EtOAc稀释，用2x 200mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用石油醚：EtOAc：DCM(3:1:0.1)通过硅胶色谱法纯化，得到1.3g(102％)标题产物，呈黄色固体。
[0379] 5-[[(叔丁氧基)羰基](苯基)氨基]-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在室温下，分批向前一步骤的产物(800mg，2.25mmol，1.00当量)和DMAP(548mg，4.49mmol，2.00当量)在甲苯(20mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(980mg，4.49mmol，2.00当量)。将所得溶液在回流下加热过夜。将所得溶液用200mL EtOAc稀释，用2x 100mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:3)通过硅胶色谱法纯化，得到1.0g(101％)标题产物，呈无色油状物。
中间体D-2：5-(3-环丙氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
中间体D-2：5-(3-环丙氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0380] 在100℃下，将中间体B-22(2g，7.63mmol，1.00当量)和水合肼(540mg，10.00mmol，1.30当量)在AcOH(20mL)中的溶液搅拌2小时，然后冷却。用饱和NaHCO3将pH调节至7，并用
3x 100mL EtOAc萃取所得溶液。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/己烷(1/1)通过硅胶色谱法纯化，得到1.5g(76％)标题化合物，呈浅黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):259。1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.35(m,3H),7.13(d,J＝21.3Hz,2H),3.92(s,
3H),3.84(dp,J＝6.4,3.0,3.0,2.9,2.9Hz,1H),0.82(m,2H),0.72(m,2H)。
3x 100mL EtOAc萃取所得溶液。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/己烷(1/1)通过硅胶色谱法纯化，得到1.5g(76％)标题化合物，呈浅黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):259。1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.35(m,3H),7.13(d,J＝21.3Hz,2H),3.92(s,
3H),3.84(dp,J＝6.4,3.0,3.0,2.9,2.9Hz,1H),0.82(m,2H),0.72(m,2H)。
[0381] 通过4-(芳基)-2,4-二氧代丁酸甲酯与肼的缩合得到下列取代的3-吡唑甲酸酯：表6：用肼合成吡唑。
中间体D-27：1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-(丙-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
中间体D-27：1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-(丙-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0382] 将中间体B-13(1.0g，4.03mmol，1.00当量)和中间体C-13(1.38g，6.01mmol，1.50当量)在AcOH(20mL)中的溶液在100℃下搅拌2小时，然后在真空下浓缩，用200mL EtOAc稀释，用2x 100mL饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:5)通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.05g(71％)标题产物，呈黄色固体。
中间体D-28：1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
中间体D-28：1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0383] 向中间体B-2(3.8g，16.09mmol，1.00当量)的MeOH(80mL)溶液加入中间体C-13(4.8g，20.91mmol，1.30当量)。将所得溶液在65℃下搅拌3小时，然后在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:2)通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，呈白色固体(5.5g，96％)。
[0384] 通过4-(芳基)-2,4-二氧代丁酸甲酯与各种取代肼的缩合得到以下取代的3-吡唑甲酸酯：表7：用取代的肼合成吡唑。
[0385] 通过各种4-芳基-2,4-二氧代丁酸甲酯与(2-氯苯基)肼的缩合得到下列取代的3-吡唑甲酸酯：表8：用2-氯苯肼合成吡唑。
[0386] 通过中间体B-22与各种取代肼的缩合得到下列取代的3-吡唑甲酸酯：表9：用4-(3-环丙氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯(中间体B-22)合成吡唑
中间体E-1：1-(溴甲基)-2-乙氧基苯
中间体E-1：1-(溴甲基)-2-乙氧基苯
[0387] 在0℃下，分批向(2-乙氧基苯基)甲醇(15.2g，99.87mmol，1.00当量)和CBr4(50.1g，150.00mmol，1.50当量)在CH2Cl2(200mL)中的溶液加入PPh3(39.45g，150.41mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:10)通过硅胶色谱法纯化，得到14g(65％)标题化合物，呈无色油状物。1H-NMR:(CDCl3,ppm):δ:
7.51-7.25(m,1H),7.06-6.86(m,1H),4.65(s,1H),4.16(q,J＝7.0Hz,1H),1.53(t,J＝
7.0Hz,1H)。
中间体E-2：1-(溴甲基)-2-环丙氧基苯
7.51-7.25(m,1H),7.06-6.86(m,1H),4.65(s,1H),4.16(q,J＝7.0Hz,1H),1.53(t,J＝
7.0Hz,1H)。
中间体E-2：1-(溴甲基)-2-环丙氧基苯
[0388] 2-环丙氧基苯甲酸甲酯在室温下，在搅拌下，向2-羟基苯甲酸甲酯(5.0g，32.86mmol，1.00当量)Cs2CO3(32g，98.21mmol，3.00当量)在DMA(100mL)中的混合物中滴加溴代环丙烷(39.8g，328.99mmol，10.00当量)。将所得溶液在130℃下搅拌16小时，冷却，用
200mL EtOAc稀释，用2x 200mL水和2x 200mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:6)通过硅胶色谱法纯化残余物，得到1.6g(25％)标题化合物，呈黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):193。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.9,7.3,1.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.01(td,J＝7.5,7.5,1.2Hz,
1H),3.89(s,3H),3.83(tt,J＝5.9,5.9,3.2,3.2Hz,1H),0.86(m,4H)。
200mL EtOAc稀释，用2x 200mL水和2x 200mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:6)通过硅胶色谱法纯化残余物，得到1.6g(25％)标题化合物，呈黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):193。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.9,7.3,1.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.01(td,J＝7.5,7.5,1.2Hz,
1H),3.89(s,3H),3.83(tt,J＝5.9,5.9,3.2,3.2Hz,1H),0.86(m,4H)。
[0389] (2-环丙氧基苯基)甲醇在0℃下，分批向2-环丙氧基苯甲酸甲酯(1.5g，7.80mmol，1.00当量)的THF(100mL)溶液加入LiAlH4(594mg，15.65mmol，2.00当量)。将所得混合物在0℃下在冰/盐浴中搅拌2小时，然后通过加入Na2SO4/10H2O淬灭。过滤除去固体。将所得溶液在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:5)通过硅胶色谱法纯化，得到750mg(59％)标题化合物，呈黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):187。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,3H),6.98(tdd,J＝7.5,7.5,3.7,1.5Hz,1H),4.65(s,2H),3.80(m,1H),0.82(m,4H)。
[0390] 1-(溴甲基)-2-环丙氧基苯在0℃下，分批向(2-环丙氧基苯基)甲醇(750mg，4.57mmol，1.00当量)和CBr4(3.06g，9.16mmol，2.00当量)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入PPh3(2.40g，9.15mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，在真空下浓缩，并使用
1
EtOAc/石油醚(1:5)通过硅胶色谱法纯化，得到1.0g(96％)标题化合物，呈无色油状物。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(m,3H),6.96(dt,J＝7.6,1.8,1.8Hz,1H),4.52(s,2H),3.84(m,
1H),0.83(m,4H).
中间体E-3 2-(溴甲基)-1-乙氧基-3-氟苯
1
EtOAc/石油醚(1:5)通过硅胶色谱法纯化，得到1.0g(96％)标题化合物，呈无色油状物。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(m,3H),6.96(dt,J＝7.6,1.8,1.8Hz,1H),4.52(s,2H),3.84(m,
1H),0.83(m,4H).
中间体E-3 2-(溴甲基)-1-乙氧基-3-氟苯
[0391] 2-乙氧基-6-氟苯甲酸甲酯在80℃下，将2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯(500mg，2.94mmol，1.00当量)，K2CO3(811mg，5.87mmol，2.00当量)，EtI(911mg，5.84mmol，2.00当量)在DMF(15mL)中的混合物搅拌过夜，冷却至室温，并用3x 20mL EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到500mg(86％)标题化合物，呈浅黄色油状物。
[0392] LC-MS：(ES,m/z):199.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(m,1H),6.70(m,2H),4.08(q,J＝7.0,7.0,7.0Hz,2H),3.92(s,3H),1.40(t,J＝7.0,7.0Hz,3H)。
[0393] 2-乙氧基-6-氟苯甲酸在40℃下，将来自前一步骤的产物(2.6g，13.12mmol，1.00当量)和NaOH(2g，50.00mmol，4.00当量)在MeOH/H2O(20/10mL)中的溶液搅拌过夜。用1M HCl将溶液的pH值调节至5。用3x 50mL EtOAc萃取所得溶液。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到1.9g(79％)标题化合物，呈无色油状物。
[0394] LC-MS:(ES,m/z):185.3。
[0395] (2-乙氧基-6-氟苯基)甲醇在0℃下，向来自前一步骤的产物(1.9g，10.32mmol，1.00当量)和氯甲酸异丁酯(2.1g，15.38mmol，1.50当量)在THF(50mL)中的溶液加入TEA(4.5mL，3.00当量)。将反应在0℃下搅拌2小时，然后过滤。在0℃下，向滤液中加入NaBH4(780mg，20.62mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后通过加入10mL水/冰淬灭反应。用3x 50mL EtOAc萃取所得溶液。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(2/1)通过硅胶色谱法纯化，得到0.7g(40％)标题化合物，呈浅黄色油状物。
[0396] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.27(td,J＝8.3,8.3,7.0Hz,1H),6.77(m,2H),4.75(t,J＝5.5,5.5Hz,1H),4.48(dd,J＝5.5,1.9Hz,2H),4.06(q,J＝7.0,7.0,7.0Hz,2H),1.35(t,J＝6.9,6.9Hz,3H)。
[0397] 2-(溴甲基)-1-乙氧基-3-氟苯在室温下，将来自前一步骤的产物(700mg，4.11mmol，1.00当量)，PPh3(2.16g，8.24mmol，2.00当量)和CBr4(2.7g，2.00当量)在CH2Cl2(30mL)中的溶液搅拌2小时。用3x 30mL EtOAc萃取所得溶液。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(5/1)通过硅胶色谱法纯化，得到0.4g(42％)标题化合物，呈浅黄色油状物。
[0398] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(m,1H),6.69(m,2H),4.67(dd,J＝32.8,1.5Hz,2H),4.13(qd,J＝7.0,7.0,7.0,2.5Hz,2H),1.48(td,J＝7.0,6.9,3.2Hz,3H)。
中间体E-4 1-(溴甲基)-2-(丙-2-基氧基)苯
中间体E-4 1-(溴甲基)-2-(丙-2-基氧基)苯
[0399] [2-(丙-2-基氧基)苯基]甲醇向2-(羟甲基)苯酚(2g，16.11mmol，1.00当量)的DMF(10mL)溶液依次加入2-碘丙烷(5.48g，32.24mmol，2.00当量)，然后加入Cs2CO3(10.5g，32.23mmol，2.00当量)。将所得溶液在85℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。将所得溶液用3x 50mL EtOAc萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。利用EtOAc/己烷(1/4)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈浅黄色油状物(2.1g，78％)。
[0400] 1-(溴甲基)-2-(丙-2-基氧基)苯在冰浴中，向来自前一步骤的产物(3g，18.05mmol，1.00当量)在CH2Cl2(50mL)中的溶液依次加入CBr4(12.84g，36.17mmol，2.00当量)和PPh3(9.48g，36.14mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌5小时。将所得溶液用
3x 100mL CH2Cl2萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。利用EtOAc/己烷(1/4)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈浅黄色油状物(1.6g，39％)。
3x 100mL CH2Cl2萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。利用EtOAc/己烷(1/4)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈浅黄色油状物(1.6g，39％)。
[0401] 使以下烷基化剂与吡唑反应，如下所披露：中间体D-98：1-[(3-氯苯基)甲基]-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0402] 在室温下，在N2下，分批向5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1)(1.0g，4.94mmol)在甲苯中的悬浮液中加入NaH(60％)(0.394g，9.88mmol)，继续搅拌30分钟。在60℃下，向上述混合物中滴加3-氯苄基溴(0.96ml，7.42mmol)的甲苯(3mL)溶液。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并用NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc(100mL)分配，分离有机层。用盐水(2x 25mL)洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。将残余物经SiO2(ISCO Rf 200)，使用0-50％梯度的EtOAc的己烷溶液色谱分离，得到标题化合物(1.2g，75％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.95(s,3H),5.36(s,2H),6.85-6.92(m,2H),
6.95-6.99(m,1H),7.17-7.29(m,4H)。7.35-7.48(m,3H)。
中间体D-99：1-[(2-环丙氧基苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯[0403] 向中间体D-3(793mg，3.41mmol，1.00当量)的甲苯(10mL)溶液中加入NaH(164mg，
6.83mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后温热至60℃。向其中加入中间体E-2(1g，4.40mmol，1.30当量)在甲苯(10mL)中的溶液。将所得溶液在60℃下搅拌1小时，然后将溶液加热至110℃并在该温度下搅拌6小时。然后将反应混合物冷却至室温，通过加入10mL水/冰淬灭，并用3x 100mL EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，并使用EtOAc/己烷(1/3)通过硅胶柱纯化，得到1g(77％)标题化合物，呈黄色油状物。
LC-MS:(ES,m/z):379。
中间体D-100：1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯[0404] 在室温下，分批向甲基中间体D-21(1.0g，3.81mmol，1.00当量)的甲苯(50mL)溶液中加入NaH(304mg，7.60mmol，2.00当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在60℃下，在搅拌下滴加中间体E-7(1.56g，7.59mmol，2.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌1小时，然后温热至110℃并再搅拌3小时。然后通过加入水/冰淬灭反应。将所得溶液用200mL EtOAc萃取，并将合并的有机层用2x 100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:3)通过硅胶色谱法纯化，得到800mg(54％)标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:(ES,m/z):387。1H-NMR:(CDCl3,ppm):δ:7.42-7.29(m,1H),7.29-7.13(m,2H),6.97(s,1H),6.77-
6.67(m,1H),6.42(dd,J＝30.5,2.3Hz,3H),5.55(s,2H),3.97(d,J＝1.0Hz,3H),3.69-3.60(m,6H)。
6.95-6.99(m,1H),7.17-7.29(m,4H)。7.35-7.48(m,3H)。
中间体D-99：1-[(2-环丙氧基苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯[0403] 向中间体D-3(793mg，3.41mmol，1.00当量)的甲苯(10mL)溶液中加入NaH(164mg，
6.83mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后温热至60℃。向其中加入中间体E-2(1g，4.40mmol，1.30当量)在甲苯(10mL)中的溶液。将所得溶液在60℃下搅拌1小时，然后将溶液加热至110℃并在该温度下搅拌6小时。然后将反应混合物冷却至室温，通过加入10mL水/冰淬灭，并用3x 100mL EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，并使用EtOAc/己烷(1/3)通过硅胶柱纯化，得到1g(77％)标题化合物，呈黄色油状物。
LC-MS:(ES,m/z):379。
中间体D-100：1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯[0404] 在室温下，分批向甲基中间体D-21(1.0g，3.81mmol，1.00当量)的甲苯(50mL)溶液中加入NaH(304mg，7.60mmol，2.00当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在60℃下，在搅拌下滴加中间体E-7(1.56g，7.59mmol，2.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌1小时，然后温热至110℃并再搅拌3小时。然后通过加入水/冰淬灭反应。将所得溶液用200mL EtOAc萃取，并将合并的有机层用2x 100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:3)通过硅胶色谱法纯化，得到800mg(54％)标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:(ES,m/z):387。1H-NMR:(CDCl3,ppm):δ:7.42-7.29(m,1H),7.29-7.13(m,2H),6.97(s,1H),6.77-
6.67(m,1H),6.42(dd,J＝30.5,2.3Hz,3H),5.55(s,2H),3.97(d,J＝1.0Hz,3H),3.69-3.60(m,6H)。
[0405] 通过用烷基卤烷基化得到以下取代的吡唑：表10：吡唑烷基化。
中间体D-139：1-[(2,6-二甲氧基苯基)甲基]-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-
3-甲酸甲酯
中间体D-139：1-[(2,6-二甲氧基苯基)甲基]-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-
3-甲酸甲酯
[0406] 在N2下，在0℃下，向中间体D-20(1.37g，4.99mmol，1.00当量)的THF(50mL)溶液中加入(2,6-二甲氧基苯基)甲醇(1.26g，7.49mmol，1.50当量)，然后加入PPh3(1.81g，6.90mmol，1.30当量)。随后滴加DIAD(1.75g，8.65mmol，1.50当量)并将所得溶液在25℃下搅拌16小时。使用EtOAc/石油醚(1:19)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈黄色固体(890mg，42％)。
中间体D-140：1-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯[0407] (3-氯吡啶-2-基)甲醇在0℃下，在搅拌下，向3-氯吡啶-2-羧酸(2.1g，13.33mmol，
1.00当量)在THF(40mL)中的溶液中加入Et3N(2.7g，26.68mmol，2.00当量)然后滴加氯(丙-
2-基氧基)甲酮(2.45g，19.99mmol，1.50当量)。将溶液在室温下搅拌1小时。过滤除去固体。
向滤液中加入NaBH4(1.53g，40.44mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用50mL H2O稀释，并用2x 100mL EtOAc萃取。将合并的有机层用50mL饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:6)通过硅胶色谱法纯化，得到0.9g(47％)标题化合物，呈无色油状物。
中间体D-140：1-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯[0407] (3-氯吡啶-2-基)甲醇在0℃下，在搅拌下，向3-氯吡啶-2-羧酸(2.1g，13.33mmol，
1.00当量)在THF(40mL)中的溶液中加入Et3N(2.7g，26.68mmol，2.00当量)然后滴加氯(丙-
2-基氧基)甲酮(2.45g，19.99mmol，1.50当量)。将溶液在室温下搅拌1小时。过滤除去固体。
向滤液中加入NaBH4(1.53g，40.44mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用50mL H2O稀释，并用2x 100mL EtOAc萃取。将合并的有机层用50mL饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:6)通过硅胶色谱法纯化，得到0.9g(47％)标题化合物，呈无色油状物。
[0408] 1-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯在0℃下，在搅拌下，在N2下，向来自前一步骤的产物(850mg，5.92mmol，1.00当量)在THF(8.5mL)中的溶液加入I中间体D-3(1.4g，6.03mmol，1.00当量)和Ph3P(3.1g，11.82mmol，2.00当量)，然后滴加DIAD(1.8g，8.91mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌5小时，用30mL H2O稀释，并用2x 50mL EtOAc萃取。将合并的有机层用20mL饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:10)通过硅胶色谱法纯化，得到1.7g(80％)标题化合物，呈白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.35(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.99(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.51(s,1H),7.45(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.41(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),
7.36-7.30(m,1H),6.91(ddd,J＝8.2,2.7,1.0Hz,1H),5.99(s,2H),3.80(s,3H),3.77(s,
3H)。
中间体D-141：1-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
7.36-7.30(m,1H),6.91(ddd,J＝8.2,2.7,1.0Hz,1H),5.99(s,2H),3.80(s,3H),3.77(s,
3H)。
中间体D-141：1-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0409] 1-[(4-氨基苯基)甲基]-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯向中间体D-58(2g，4.88mmol，1.00当量)在AcOH/H2O(100/40mL)中的溶液加入Zn(1g，15.29mmol，3.00当量)，并将所得溶液在25℃下搅拌5小时。过滤收集固体。用(饱和)NaHCO3(水溶液)将溶液的pH值调节至7，并将所得溶液用200mL EtOAc萃取。将合并的有机层在真空下浓缩，得到1.5g(81％)标题化合物，呈黄色油状物。
[0410] 1-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯在30分钟内，向来自前一步骤的产物(1.35g，3.56mmol，1.00当量)在MeOH(50mL)中的溶液加入甲醛(5mL，1.50当量)。向其中加入NaCNBH3(800mg，12.73mmol，3.00当量)，并将所得溶液在25℃下搅拌5分钟。将所得溶液用200mL EtOAc萃取，并将合并的有机层使用EtOAc/石油醚(1:7)通过硅胶色谱法纯化，得到810mg(56％)标题化合物，呈黄色液体。中间体D-142：1-[[2-(二甲基氨基)-6-氟苯基]甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0411] 中间体D-142通过类似于用于制备中间体D-141的锌还原/还原胺化顺序由中间体D-133获得。中间体D-143：1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-
3-甲酸甲酯
3-甲酸甲酯
[0412] 1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸在90℃下，将中间体D-122(3.2g，7.39mmol，1.00当量)在AcOH/HCl(15/5mL)中的溶液搅拌2小时，然后冷却，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(2/1)通过硅胶色谱法纯化，得到2g(82％)标题化合物，呈浅黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):329.0。1H NMR:(300MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),9.72(s,
1H),7.46(m,1H),7.29(m,3H),6.81(m,5H),5.48(s,2H)。
1H),7.46(m,1H),7.29(m,3H),6.81(m,5H),5.48(s,2H)。
[0413] 1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯在65℃下，将来自前一步骤的产物(2g，6.08mmol，1.00当量)和H2SO4(1mL)在MeOH(20mL)中的溶液搅拌2小时。用饱和NaHCO3将pH调节至7。将所得溶液用3x 30mL EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(2/1)通过硅胶色谱法纯化，得到1.7g(82％)标题化合物，呈白色固体。LC-MS:(ES,m/z):343.1。1H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.74(s,1H),7.46(m,1H),7.31(m,3H),6.93(s,1H),6.83(m,4H),5.50(s,2H),3.82(s,3H)。
[0414] 1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯在-10℃下，在N2气氛下，向来自前一步骤的产物(1.7g，4.96mmol，1.00当量)，PPh3(2.62g，9.99mmol，2.00当量)和(氧杂环丁烷-3-基)甲醇(870mg，9.87mmol，2.00当量)在THF(30mL)中的溶液加入DTAD(1.82g，9.01mmol，1.80当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用3x 30mL EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1/3)通过硅胶色谱法纯化，得到1.1g(54％)标题化合物，呈白色固体。LC-MS:(ES,m/z):413.1。中间体D-144：5-(3-环丙氧基苯基)-1-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0415] 向中间体D-95(600mg，1.60mmol，1.00当量)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入NaH(128mg，5.33mmol，2.00当量)。将溶液搅拌10分钟，然后加入SEMCl(664mg，2.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后通过加入水淬灭，并用2x 100mL EtOAc萃取。将合并的有机层用100mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:2)通过硅胶柱纯化，得到300mg(37％)标题化合物，呈黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):504。中间体D-145：5-(3-环丙氧基苯基)-1-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0416] 在0℃下，向中间体D-94(460mg，1.23mmol，1.00当量)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入NaH(57.5mg，2.40mmol，2.00当量)。将所得溶液搅拌30分钟，然后加入SEMCl(253mg，0.69mmol，1.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌5小时，然后用H2O淬灭并用3x 20mL EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1/3)通过硅胶色谱法纯化，得到300mg(48％)标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:(ES,m/z):505.1。
中间体D-146：5-(3-环丙氧基苯基)-1-(3-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
中间体D-146：5-(3-环丙氧基苯基)-1-(3-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0417] 向中间体D-96(500mg，1.29mmol，1.00当量)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入NaH(62mg，2.58mmol，2.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后加入[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(278mg，1.67mmol，1.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌5小时，然后用H2O淬灭并用
3x 20mL CH2Cl2萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1/
3)通过制备型TLC纯化，得到250mg(36％)标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:(ES,m/z):519.40。
中间体D-147：1-[(2-氯苯基)甲基]-5-苯氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
3x 20mL CH2Cl2萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1/
3)通过制备型TLC纯化，得到250mg(36％)标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:(ES,m/z):519.40。
中间体D-147：1-[(2-氯苯基)甲基]-5-苯氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0418] 1-[(2-氯苯基)甲基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸乙酯将中间体C-13(4g，17.54mmol，1.00当量)和2-氧代丁二酸1,4-二乙酯(0mg，1.30当量)在EtOH(120mL)中的溶液加热至回流过夜，然后在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:20-1:5)，使用硅胶色谱法纯化粗产物，得到2.8g(57％)标题产物，呈黄色浆状物。
[0419] 1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2-硝基苯氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在90℃下，将来自前一步骤的产物(2.8g，9.97mmol，1.00当量)，1-氟-2-硝基苯(2.8g，19.84mmol，2.00当量)和K2CO3(2.7g，19.57mmol，2.00当量)的DMF(20mL)溶液搅拌过夜。将所得溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:50-1:10)，通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到0.8g(20％)标题产物，呈黄色油状物。
[0420] 5-(2-氨基苯氧基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在60℃下，将来自前一步骤的产物(800mg，1.99mmol，1.00当量)在AcOH/H2O(3:1)(8mL)中的溶液在Zn(600mg，9.38mmol，5.00当量)上搅拌3小时。过滤除去固体，将滤液在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:30-1:5)，通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到540mg(73％)标题产物，呈黄色固体。
[0421] 1-[(2-氯苯基)甲基]-5-苯氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯向来自前一步骤的产物(540mg，1.45mmol，1.00当量)在THF(15mL)中的溶液中加入亚硝酸叔丁酯(450mg，4.36mmol，3.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。将残余物用制备型-TLC(EtOAc：PE＝1:3)纯化，得到220mg(42％)标题产物，呈固体。
中间体F-1：[1-[(3-氯苯基)甲基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲醇
中间体F-1：[1-[(3-氯苯基)甲基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲醇
[0422] 将中间体D-98(0.80g，2.45mmol)的无水THF溶液冷却至0℃。向上述混合物中分批加入LiAlH4(0.14g，3.67mmol)，并在0℃下继续搅拌1.30小时。在0℃下用水(0.15mL)和30％NaOH水溶液(0.3mL)淬灭混合物，并继续搅拌30分钟。过滤反应混合物，将滤饼用THF(2x10mL)洗涤，合并滤液并蒸发至干。将残余物经SiO2(ISCO Rf 200)，使用
0-40％梯度的EtOAc的DCM溶液色谱分离，得到标题产物(0.58g，79％)。1H NMR(CDCl3,
400MHz)δ4.64-4.81(d,2H),5.31(s,2H),6.35(s,1H),6.86-6.94(m,1H),6.98-7.05(m,
1H),7.19-7.23(m,2H),7.26-7.35(m,2H),7.39-7.46(m 3H)。
0-40％梯度的EtOAc的DCM溶液色谱分离，得到标题产物(0.58g，79％)。1H NMR(CDCl3,
400MHz)δ4.64-4.81(d,2H),5.31(s,2H),6.35(s,1H),6.86-6.94(m,1H),6.98-7.05(m,
1H),7.19-7.23(m,2H),7.26-7.35(m,2H),7.39-7.46(m 3H)。
[0423] 通过LiAlH4还原相应的甲酯得到以下取代的3-(羟甲基)吡唑：表11：LiAlH4还原吡唑甲酸酯。
中间体F-8：[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
中间体F-8：[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
[0424] (iii)在0℃下，在搅拌下，在5分钟内，向中间体D-28(5.5g，15.41mmol，1.00当量)的THF(100mL)溶液中滴加LiBH4(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。然后通过加入5mL水淬灭反应，用200mL H2O稀释，用2x 200mL EtOAc萃取，并将有机层合并。将所得混合物用1x 100mL盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:8)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈白色固体(4.3g，85％)。
[0425] 通过LiBH4还原相应的甲酯得到以下取代的3-(羟甲基)吡唑：表12：LiBH4还原吡唑甲酸酯。
中间体F-116：[5-(3-环丙氧基苯基)-1-[[2-(二甲氨基)苯基]甲基]-1H-吡唑-3-基]甲醇
中间体F-116：[5-(3-环丙氧基苯基)-1-[[2-(二甲氨基)苯基]甲基]-1H-吡唑-3-基]甲醇
[0426] [1-[(2-氨基苯基)甲基]-5-(3-环丙氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲醇在25mL烧瓶中合并中间体F-74[5-(3-环丙氧基苯基)-1-[(2-硝基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-基]甲醇(350mg，0.96mmol，1.00当量)，AcOH(7.5mL)，H2O(2.5mL)和Zn(350mg，5.38mmol，5.60当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。除去固体。用3x 30mL EtOAc萃取所得溶液。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到300mg(93％)标题化合物，呈黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):336。
[0427] [5-(3-环丙氧基苯基)-1-[[2-(二甲氨基)苯基]甲基]-1H-吡唑-3-基]甲醇在15mL烧瓶中合并来自前一步骤的产物(300mg，0.89mmol，1.00当量)MeOH(5mL)，AcOH(0.25mL)，HCHO(358mg，11.92mmol，4.00当量)和NaCNBH3(225mg，3.57mmol，4.00当量)。将所得溶液在40℃下搅拌2小时，通过加入5mL水/冰淬灭，并用3x 30mL EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并利用EtOA/己烷(1/1)通过制备型TLC纯化，得到
300mg(92％)标题化合物，呈黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):365。1H NMR:(300MHz,DMSO)δ
7.30(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H),7.22(td,J＝7.6,7.2,1.6Hz,1H),7.14(dd,J＝8.1,1.4Hz,
1H),7.00(m,2H),6.88(dd,J＝6.9,1.5Hz,2H),6.73(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.42(s,1H),
5.35(s,2H),4.46(s,2H),3.67(dt,J＝5.9,3.1,3.1Hz,1H),2.55(s,6H),0.62(ddd,J＝
5.9,3.5,1.3Hz,2H),0.57(m,2H)。
300mg(92％)标题化合物，呈黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):365。1H NMR:(300MHz,DMSO)δ
7.30(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H),7.22(td,J＝7.6,7.2,1.6Hz,1H),7.14(dd,J＝8.1,1.4Hz,
1H),7.00(m,2H),6.88(dd,J＝6.9,1.5Hz,2H),6.73(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.42(s,1H),
5.35(s,2H),4.46(s,2H),3.67(dt,J＝5.9,3.1,3.1Hz,1H),2.55(s,6H),0.62(ddd,J＝
5.9,3.5,1.3Hz,2H),0.57(m,2H)。
[0428] 通过类似的锌还原/烷基化顺序获得以下化合物。表13：(硝基芳基)吡唑的Zn还原/烷基化
中间体G-1：3-(溴甲基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑
中间体G-1：3-(溴甲基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑
[0429] 向中间体F-8(4.3g，13.08mmol，1.00当量)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入CBr4(6.5g，1.50当量)。然后在0℃下，在5分钟内，在搅拌下滴加PPh3(7g，26.69mmol，2.00当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌4小时。将所得混合物在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:5)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈黄色油状物(3.5g，68％)。
[0430] 通过相应的(羟甲基)吡唑与PPh3/CBr4的反应得到以下取代的3-(溴甲基)吡唑：表14：(羟甲基)吡唑的CBr4溴化。
中间体H-1：2-([1-[(3-氯苯基)甲基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
中间体H-1：2-([1-[(3-氯苯基)甲基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
[0431] 在室温下，在N2下，分批向中间体F-1(0.288g，0.964mmol)DMF溶液加入NaH(60％)(0.077g，1.93mmol)，并继续搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，滴加2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(0.16mL，1.25mmol)，然后滴加NaI(0.143g，0.964mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。在此期间结束时，加入NH4Cl水溶液，并将混合物用EtOAc(40mL)分配。用EtOAc(2x 20mL)萃取水层。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂。将残余物经SiO2(ISCO Rf200)，使用0-50％梯度的EtOAc的己烷溶液色谱分离，得到标1
题产物，呈油状物(0.068g，38％)。H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.56(s,6H)。3.68(s,3H),4.58(s,2H),5.25(s,2H),6.45(s,1H),6.87-6.93(m,1H),7.00(s,1H),7.16-7.22(m,2H),7.26-
7.34(m,2H),7.34-7.42(m,3H)。
题产物，呈油状物(0.068g，38％)。H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.56(s,6H)。3.68(s,3H),4.58(s,2H),5.25(s,2H),6.45(s,1H),6.87-6.93(m,1H),7.00(s,1H),7.16-7.22(m,2H),7.26-
7.34(m,2H),7.34-7.42(m,3H)。
[0432] 通过相应的(羟甲基)吡唑与BrC(CH3)2COOMe的Williamson醚合成得到以下取代的吡唑甲酸酯：表15：由(羟甲基)吡唑合成醚。
[0433] 制备以下2-羟基-2-甲基丁酸酯。
[0434] 2-羟基-2-甲基丁酸甲酯在0℃下，在搅拌下，向2-羟基-2-甲基丁酸(3.0g，25.40mmol，1.00当量)的MeOH(100mL)溶液中滴加H2SO4(3mL)。将所得溶液加热至回流，持续
16小时，冷却，在真空下浓缩，用200mL EtOAc稀释，用1x 100mL(饱和)NaHCO3(水溶液)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到780mg(23％)标题化合物，呈无色油状物。
16小时，冷却，在真空下浓缩，用200mL EtOAc稀释，用1x 100mL(饱和)NaHCO3(水溶液)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到780mg(23％)标题化合物，呈无色油状物。
[0435] (2R)-2-羟基-2-甲基丁酸甲酯在0℃下，在搅拌下，向(2R)-2-羟基-2-甲基丁酸(1.0g，8.47mmol，1.00当量)的MeOH(50mL)溶液中滴加SOCl2(2.0g，2.00当量)。将所得溶液加热至回流，持续16小时，然后在真空下浓缩，用100mL CH2Cl2稀释。将混合物用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到700mg(63％)标题化合物，呈无色油状物。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:3.79(s,3H),3.04(s,1H),1.89-1.61(m,2H),1.41(s,3H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。
[0436] (2S)-2-羟基-2-甲基丁酸甲酯在0℃下，在搅拌下，向(2S)-2-羟基-2-甲基丁酸(500mg，4.23mmol，1.00当量)的MeOH(30mL)溶液中滴加SOCl2(1.03mg，0.01mmol，2.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌16小时，然后在真空下浓缩，用200mL CH2Cl2稀释，用1x 100mL(饱和)NaHCO3(水溶液)洗涤，并在减压下蒸发。将形成的固体在减压下在烘箱中干燥，得到400mg(72％)标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:(ES,m/z):132。1H NMR(DMSO)δ:
5.10(s,1H),3.62(s,3H),1.73-1.44(m,2H),1.24(s,3H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H)。
5.10(s,1H),3.62(s,3H),1.73-1.44(m,2H),1.24(s,3H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H)。
[0437] 通过相应的(溴甲基)吡唑与HO-C(CH3)2COOMe的Williamson醚合成得到以下取代的吡唑甲酸酯：表16：由(溴甲基)吡唑合成醚。
中间体H-114：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(4-环丙氧基噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
中间体H-114：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(4-环丙氧基噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
[0438] 2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(4-溴噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯在0℃下，向2-羟基-2-甲基丙酸叔丁酯(2.14g，13.36mmol，3.00当量)的THF(50mL)溶液中分批加入NaH(535mg，13.38mmol，3.00当量)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。在0℃下，向其中加入中间体G-23(2g，4.48mmol，1.00当量)和Bu4NI(1.0g，2.72mmol，0.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后通过加入水/冰淬灭。用500mL EtOAc萃取所得溶液，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:2)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈黄色油状物(400mg，17％)。
[0439] 2-([5-(4-溴噻吩-2-基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯。在室温下，在搅拌下，向来自前一步骤的产物(400mg，0.76mmol，1.00当量)的MeOH(20mL)溶液中滴加HCl水溶液(1mL)。将所得溶液在65℃下搅拌3小时，在真空下浓缩，并用100mL EtOAc稀释。用(饱和)NaHCO3(水溶液)将溶液的pH值调节至7-8。将混合物经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。得到标题化合物，呈黄色油状物(350mg，95％)。
[0440] 2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(4-环丙氧基噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯向来自前一步骤的产物(350mg，0.72mmol，1.00当量)的二噁烷(10mL)溶液逐步加入Cs2CO3(473mg，1.45mmol，2.00当量)，第二代XantPhos预催化剂(322mg，0.36mmol，
0.50当量)和环丙醇(168mg，2.89mmol，4.00当量)。将最后的反应混合物用微波辐射在85℃下照射1小时。将所得溶液用100mL EtOAc稀释。将所得混合物用2x 100mL盐水洗涤。将混合物经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:2)将残余物施加到硅胶柱上。
得到标题化合物，呈黄色油状物(150mg，45％)。
中间体H-115：2-([5-(3-氨基苯基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
0.50当量)和环丙醇(168mg，2.89mmol，4.00当量)。将最后的反应混合物用微波辐射在85℃下照射1小时。将所得溶液用100mL EtOAc稀释。将所得混合物用2x 100mL盐水洗涤。将混合物经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:2)将残余物施加到硅胶柱上。
得到标题化合物，呈黄色油状物(150mg，45％)。
中间体H-115：2-([5-(3-氨基苯基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
[0441] 在室温下，分批向中间体H-95(400mg，0.90mmol，1.00当量)的AcOH/H2O(10/1mL)溶液加入Zn(400mg，6.15mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。过滤除去固体。用饱和NaHCO3将溶液的pH值调节至7-8。将所得溶液用100mL EtOAc萃取，合并有机层，用2x 200mL盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC利用DCM/MeOH(30:1)纯化残余物，得到230mg(62％)标题产物，呈黄色油状物。中间体H-116：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(2-甲基丙酰胺基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
[0442] 在室温下，将中间体H-115(200mg，0.48mmol，1.00当量)，HATU(276mg，0.73mmol，1.50当量)，2-甲基丙酸(130mg，1.48mmol，3.00当量)和DIEA(187mg，1.45mmol，3.00当量)的DMF(20mL)溶液搅拌过夜，然后用200mL EtOAc稀释，用2x 100mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC利用DCM/MeOH(30:1)纯化残余物，得到155mg(66％)标题产物，呈黄色固体。
中间体H-117：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(甲基硫烷基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
中间体H-117：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(甲基硫烷基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
[0443] 向中间体H-115(700mg，1.69mmol，1.00当量)的MeCN(10mL)溶液加入二甲基二硫化物(319mg，3.39mmol，2.00当量)。将所得混合物在60℃下加热1小时，然后冷却至室温。然后在搅拌下滴加亚硝酸叔丁酯(350mg，3.40mmol，2.00当量)，并将所得溶液在60℃下搅拌3小时，然后用200mL EtOAc稀释，用2x 100mL盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:2)将残余物施加到制备型TLC上。得到300mg(40％)标题产物，呈黄色油状物。
中间体H-118：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
中间体H-118：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
[0444] 在室温下，分批向中间体H-117(300mg，0.67mmol，1.00当量)的MeOH/H2O(10/5mL)溶液加入K2S2O8(233mg，1.53mmol，1.00当量)。将所得溶液搅拌2小时，然后用200mL EtOAc稀释，用2x 100mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:3)将残余物施加到制备型TLC上。得到180mg(58％)标题产物，呈黄色固体。中间体H-119：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲磺酰胺基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
[0445] 在0℃下，在搅拌下，向中间体H-115(200mg，0.48mmol，1.00当量)，吡啶(75mg，0.95mmol，2.00当量)和DMAP(6mg，0.05mmol，0.10当量)的DCM(10mL)溶液滴加甲磺酰氯(83mg，0.72mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用100mL DCM稀释，用2x
100mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:4)将残余物施加到制备型TLC上。得到100mg(42％)标题产物，呈黄色油状物。
中间体H-120：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(甲基氨基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
100mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:4)将残余物施加到制备型TLC上。得到100mg(42％)标题产物，呈黄色油状物。
中间体H-120：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(甲基氨基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
[0446] 在室温下，在搅拌下，向中间体H-115(200mg，0.48mmol，1.00当量)的MeOH(10mL)溶液加入多聚甲醛(107mg，2.43mmol，5.00当量)，然后滴加MeONa(0.45mL，5.00当量，5.4M)。将所得溶液在60℃下搅拌2小时，然后冷却至0℃。加入NaBH4(92mg，2.43mmol，5.00当量)，将溶液在60℃下搅拌1小时，然后冷却，用100mL EtOAc稀释，用2x 50mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:4)将残余物施加到制备型TLC上。得到100mg(48％)标题产物，呈黄色油状物。
中间体H-121：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-
2-乙基丁酸甲酯
中间体H-121：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-
2-乙基丁酸甲酯
[0447] 2-乙基-2-羟基丁酸甲酯在室温下，在搅拌下，向2-乙基-2-羟基丁酸(2.0g，15.13mmol，1.00当量)的MeOH(100mL)溶液中滴加H2SO4(3mL)。将所得溶液加热至回流，持续
16小时，然后在真空下浓缩，用200mL EtOAc稀释，用2x 100mL饱和NaHCO3洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到800mg(36％)标题产物，呈无色油状物。
16小时，然后在真空下浓缩，用200mL EtOAc稀释，用2x 100mL饱和NaHCO3洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到800mg(36％)标题产物，呈无色油状物。
[0448] 2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-乙基丁酸甲酯在0℃下，在30分钟内，向2-乙基-2-羟基丁酸甲酯(371mg，2.54mmol，2.00当量)的DMF/THF(7/7mL)溶液加入NaH(100mg，4.17mmol，2.00当量)。向其中加入NaI(140mg)和中间体G-1(500mg，1.28mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。使用EtOAc/石油醚(1:10)将残余物施加到制备型TLC上。合并收集的级分并在真空下浓缩。得到210mg(38％)标题产物，呈白色液体。中间体H-122：(2R)-2-([5-(3-环丙氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-
3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸甲酯
3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸甲酯
[0449] (2R)-2-([5-(3-环丙氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸甲酯在0℃下，分批向(2R)-2-羟基-2-甲基丁酸甲酯(250mg，1.89mmol，2.00当量)的THF(20mL)溶液加入NaH(76mg，1.90mmol，2.00当量)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在0℃下加入中间体F-10(400mg，0.94mmol，1.00当量)，Bu4NI(200mg，0.54mmol，
0.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后通过加入水/冰淬灭。将所得溶液用
100mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:1)用制备型TLC纯化，得到160mg(36％)标题化合物，呈黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):475。
0.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后通过加入水/冰淬灭。将所得溶液用
100mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:1)用制备型TLC纯化，得到160mg(36％)标题化合物，呈黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):475。
[0450] 以下取代的吡唑甲酸酯是通过相应的(溴甲基)吡唑和HO-C(CH3)(Et)COOMe的Williamson醚合成得到的：表17：由(溴甲基)吡唑合成醚。
中间体H-133：2-([1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
中间体H-133：2-([1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
[0451] 将2-([1-(2-溴苯基)-5-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯(200mg，0.40mmol，1.00当量)L-脯氨酸(46mg，0.40mmol，1.00当量)，CuI(38mg，0.20mmol，0.50当量)，K2CO3(166mg，1.20mmol，3.00当量)，氮杂环丁烷(69mg，1.21mmol，
3.00当量)和DMSO(10mL)合并到20mL密封管中。将所得溶液在70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。将所得溶液用3x 20mL EtOAc萃取，合并有机层，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过制备型TLC用EtOAc/石油醚(1/3)纯化残余物。得到50mg(26％)标题化合物，呈浅黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):474。1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.62(d,J＝
8.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.24(m,2H),7.07(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.76(s,1H),6.69(td,J＝7.6,7.5,1.3Hz,1H),6.45(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),4.63(s,2H),4.25(q,J＝7.3,7.3,
7.3Hz,2H),3.79(s,3H),3.58(dq,J＝24.9,7.4,7.3,7.3Hz,4H),2.10(p,J＝7.3,7.3,7.3,
7.3Hz,2H),1.56(s,6H),1.34(q,J＝8.2,8.2,7.2Hz,3H)。
中间体H-134：2-([1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-[3-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-
1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
3.00当量)和DMSO(10mL)合并到20mL密封管中。将所得溶液在70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。将所得溶液用3x 20mL EtOAc萃取，合并有机层，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过制备型TLC用EtOAc/石油醚(1/3)纯化残余物。得到50mg(26％)标题化合物，呈浅黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):474。1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.62(d,J＝
8.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.24(m,2H),7.07(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.76(s,1H),6.69(td,J＝7.6,7.5,1.3Hz,1H),6.45(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),4.63(s,2H),4.25(q,J＝7.3,7.3,
7.3Hz,2H),3.79(s,3H),3.58(dq,J＝24.9,7.4,7.3,7.3Hz,4H),2.10(p,J＝7.3,7.3,7.3,
7.3Hz,2H),1.56(s,6H),1.34(q,J＝8.2,8.2,7.2Hz,3H)。
中间体H-134：2-([1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-[3-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-
1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
[0452] 在30mL密封管中合并中间体H-4(200mg，0.39mmol，1.00当量)，L-脯氨酸(44mg，0.38mmol，1.00当量)，CuI(40mg，0.21mmol，0.50当量)，K2CO3(160mg，1.16mmol，3.00当量)，氮杂环丁烷(66mg，1.16mmol，3.00当量)和DMSO(10mL)。将所得溶液在70℃下搅拌过夜，冷却，并用3x 15mL EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1/3)通过制备型TLC纯化，得到70mg(37％)标题化合物，呈浅黄色油状物。LC-MS:
(ES,m/z):492.30。1H NMR:(300MHz,DMSO)δ7.28(ddd,J＝8.5,7.4,1.6Hz,1H),7.20(t,J＝
7.9,7.9Hz,1H),6.98(ddd,J＝9.9,7.2,1.5Hz,2H),6.84(m,2H),6.69(m,2H),6.51(dd,J＝
8.3,1.3Hz,1H),4.44(s,2H),3.71(s,3H),3.50(m,2H),3.42(m,2H),2.07(m,2H),1.45(s,
6H),0.94(s,9H)。
(ES,m/z):492.30。1H NMR:(300MHz,DMSO)δ7.28(ddd,J＝8.5,7.4,1.6Hz,1H),7.20(t,J＝
7.9,7.9Hz,1H),6.98(ddd,J＝9.9,7.2,1.5Hz,2H),6.84(m,2H),6.69(m,2H),6.51(dd,J＝
8.3,1.3Hz,1H),4.44(s,2H),3.71(s,3H),3.50(m,2H),3.42(m,2H),2.07(m,2H),1.45(s,
6H),0.94(s,9H)。
[0453] 通过使用类似的铜(I)介导的偶联方法获得以下氨基取代的芳基化合物。表18：由(溴芳基)吡唑合成芳基胺。
中间体H-156：2-([1-(2-氰基苯基)-5-(3-环丙氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
中间体H-156：2-([1-(2-氰基苯基)-5-(3-环丙氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯
[0454] 在室温下，分批向中间体H-46(150g，309.04mmol，1.00当量)和Zn(CN)2(72mg，0.62mmol，2.00当量)的DMF(15mL)溶液加入Pd(PPh3)4(36mg，0.03mmol，0.10当量)。将所得溶液在100℃下搅拌16小时，用100mL EtOAc稀释，用2x 50mL(饱和)FeSO4(水溶液)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。用EtOAc/石油醚(1:2)将残余物施加到制备型TLC上。得到
100mg标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:(ES,m/z):432。
色谱程序
100mg标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:(ES,m/z):432。
色谱程序
[0456] “Xselect"：XSelect CSH Prep C18OBD柱,19*250mm,5um。
[0457] “XBridge”：XBridge Prep C18OBD柱,19*150mm 5um。实例
[0458] 本发明进一步通过如下实例说明。实例1：2-([1-[(3-氯苯基)甲基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
[0459] 在室温下，在搅拌下，向中间体H-1(0.068g，0.170mmol)在THF：MeOH：H2O(2:1:1)(8mL)中的溶液加入LiOH*H2O(0.035g，0.85mmol)并再持续搅拌3小时。然后蒸发溶剂，向残余物中加入水(2mL)并用1M柠檬酸酸化。将混合物用EtOAc(25mL)萃取并用水(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤。将EtOAc层经Na2SO4干燥并蒸发除去溶剂。将粗产物经SiO2(ISCO Rf 200)，使用0-30％梯度的MeOH的DCM溶液色谱分离，得到标题产物，呈白色固体(0.032g)。1HNMR(CDCl3):δ1.56(s,6H),4.61(s,2H),5.34(s,2H),6.38(s,1H),6.87-
6.97(m,1H),7.04(s,1H),7.18-7.24(m,2H),7.26-7.35(m,2H),7.35-7.45(m,3H)。
6.97(m,1H),7.04(s,1H),7.18-7.24(m,2H),7.26-7.35(m,2H),7.35-7.45(m,3H)。
[0460] 类似于实例1中所述制备实例2-50。表19：实例2-50。
[0461] 使用所示方案中披露的方法制备实例51-74。表20：实例51-74。
实例75：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(苯基氨基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
实例75：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(苯基氨基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
[0462] 使用实例1的步骤，由中间体H-93制备2-[(5-[[(叔丁氧基)羰基](苯基)氨基]-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2-甲基丙酸。得到200mg黄色油状物。
[0463] 2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(苯基氨基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸在室温下，在搅拌下，向来自前一步骤的产物(200g，400.01mmol，1.00当量)的DCM(10mL)溶液滴加TFA(5mL)。将所得溶液搅拌1小时，然后在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(150mg)，条件如下(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，SunFire C18OBD制备柱，0.1nM，5μM，19mm x 150mm，流动相，Waters(0.1％TFA)和ACN(6分钟内61.0％ACN升到
74.0％)；检测器，UV 254nm)，得到19.2mg标题产物，呈白色固体。
74.0％)；检测器，UV 254nm)，得到19.2mg标题产物，呈白色固体。
[0464] 1H-NMR(300MHz,MeOD)δ1.50(6H,s),4.48(2H,s),5.34(2H,d),6.18(1H,s),6.68-6.95(4H,m),7.11-7.30(4H,m),7.33-7.43(1H,m)。
[0465] 使用所示方案制备以下实例。表21：实例76-77.
[0466] 有意空出实例78。实例79：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-羟基苯基)1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
[0467] (i)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-羟基苯基)1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸：在90℃下，将2-([5-(3-苄氧基苯基)-1-[(2-氯苯基)甲基]1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基-丙酸甲酯在乙酸和浓盐酸的混合物(8mL)(3:1，v/v)中的溶液加热6小时。在此期间结束时，将反应混合物蒸发至干，并使残余物经SiO2，使用0-20％梯度的MeOH的DCM溶液色谱分离，得到标题产物。1HNMR(CDCl3):δ1.55(s,6H),4.61(s,2H),5.40(s,2H),6.38(s,1H),6.74-6.83(m,4H),7.18-7.35(m,4H)。
实例80：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-
3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
实例80：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-
3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
[0468] (i)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-羟基苯基)1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基-丙酸甲酯：向2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-羟基苯基)1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸(实例79)的MeOH溶液中加入4滴加浓H2SO4，将溶液回流16小时。将产物蒸发至干，并使残余物经SiO2，使用0-25％梯度的MeOH的DCM溶液色谱分离，得到标题产物。
[0469] (ii)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基-丙酸甲酯。在室温下，向2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.170g，0.410mmol)的DMF溶液中加入4-甲基苯磺酸[氧杂环丁烷-3-基]甲酯(0.149g，0.615mmol)和K2CO3(0.113g，0.820mmol)。将混合物在60℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，并用EtOAc(20mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。使残余物经SiO2，使用0-100％梯度的EtOAc的己烷溶液色谱分离，得到标题产物。1HNMR(CDCl3):δ1.54(s,6H),3.33-3.36(m,1H),3.77(s,3H),3.97(d,2H),4.30(t,2H),4.56(s,
2H),4.84(t,2H),5.40(s,2H),6.53(s,1H),6.77-6.90(m,4H),7.19-7.37(m,4H)。
2H),4.84(t,2H),5.40(s,2H),6.53(s,1H),6.77-6.90(m,4H),7.19-7.37(m,4H)。
[0470] (iii)类似于实例1的步骤iv中所述，制备2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸，得到标题产物(20mg)。1HNMR(CDCl3):δ1.55(s,6H),3.34-3.74(m,1H),3.98(d,2H),4.49(t,2H),4.63(s,2H),4.83(t,2H),5.43(s,2H),6.44(s,1H),6.76-6.93(m,4H),7.20-7.37(m,4H)。
实例81：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基-N-甲磺酰基-丙酰胺。
实例81：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基-N-甲磺酰基-丙酰胺。
[0471] 在室温下，向实例14(2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸)(0.08g，0.192mmol)的CH3CN溶液中加入CDI(0.047g，0.288mmol)和甲磺酰胺(0.022g，0.23mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并使残余物经SiO2，使用0-20％梯度的MeOH的DCM溶液色谱分离，得到标题产物。1HNMR(CDCl3):δ1.55(s,6H),3.21(s,3H),3.67(s,3H),4.58(s,2H),5.48(s,2H),6.36(s,1H),6.75-6.92(m,4H),7.18-7.35(m,4H)。
实例82：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
实例82：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
[0472] 类似于实例1所述制备实例82，省略步骤iv。1HNMR(CDCl3):δ1.54(s,6H),3.65(s,3H),3.77(s,3H),4.56(s,2H),5.37(s,2H),6.53(s,1H),6.71-6.78(m,2H),6.85-6.90(m
2H),7.10-7.13(m,1H),7.21-7.27(m,2H),7.51-7.53(m 1H)。
2H),7.10-7.13(m,1H),7.21-7.27(m,2H),7.51-7.53(m 1H)。
[0473] 有意空出实例83-100。
[0474] 使用所示方案制备以下实例。表22.实例101-119.
实例120/121：(2S)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸和(2R)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸。
实例120/121：(2S)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸和(2R)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸。
[0475] 2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸乙酯。在N2下，向中间体G-1(700mg，1.79mmol，1.00当量)的THF(10mL)溶液加入NaH(200mg，8.33mmol，3.00当量)。将溶液在0℃下搅拌10分钟。向其中加入2-羟基-2-甲基丁酸甲酯(700mg，5.30mmol，3.00当量)，Bu4NI(330mg，0.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌4小时。通过加入1mL水淬灭反应。将所得溶液用20mL H2O稀释，用2x 30mL EtOAc萃取，并合并有机层。将所得混合物用20mL饱和NaCl洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:5)将残余物施加到硅胶柱上。得到标题化合物，呈黄色油状物(300mg，38％)。
[0476] (vi)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸乙酯的手性分离。步骤v的粗产物通过手性-制备型HPLC纯化，条件如下(制备型HPLC-004)：柱，Chiralpak IC，2x 25cm，5um；流动相，己烷和乙醇(在23分钟内保持2.0％乙醇)；检测器，UV 254/220nm。得到100mg产物，其为α(25℃，0.05mol/L，MeOH)。得到(2S)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸乙酯，呈无色油状物(100mg，36％)和(2R)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸乙酯，呈无色油状物(100mg，36％)。
[0477] (vii)类似于实例1的步骤iv中所述，由(2S)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸乙酯获得(2S)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-1
5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸。H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.45-
7.38(m,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),7.29-7.24(m,1H),6.83(dd,J＝
2.5,1.6Hz,1H),6.80-6.72(m,1H),6.56(s,1H),5.44(s,2H),4.59(s,2H),3.69(s,3H),
1.89(qd,J＝7.2,5.0Hz,2H),1.51(s,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(ES,m/z):429。
5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸。H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.45-
7.38(m,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),7.29-7.24(m,1H),6.83(dd,J＝
2.5,1.6Hz,1H),6.80-6.72(m,1H),6.56(s,1H),5.44(s,2H),4.59(s,2H),3.69(s,3H),
1.89(qd,J＝7.2,5.0Hz,2H),1.51(s,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(ES,m/z):429。
[0478] (viii)类似于实例1的步骤iv中所述，由(2R)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸乙酯获得(2R)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.45-
7.38(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.29-7.24(m,1H),6.97(ddd,J＝8.4,
2.6,0.9Hz,1H),6.93(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.83(dd,J＝2.6,1.6Hz,1H),6.81-6.72(m,
1H),6.56(s,1H),5.44(s,2H),4.59(s,2H),3.69(s,3H),1.89(qd,J＝7.2,4.9Hz,2H),1.51(s,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS(ES,m/z):429。
实例120/121的替代合成：(2S)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸和(2R)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸。
7.38(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.29-7.24(m,1H),6.97(ddd,J＝8.4,
2.6,0.9Hz,1H),6.93(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.83(dd,J＝2.6,1.6Hz,1H),6.81-6.72(m,
1H),6.56(s,1H),5.44(s,2H),4.59(s,2H),3.69(s,3H),1.89(qd,J＝7.2,4.9Hz,2H),1.51(s,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS(ES,m/z):429。
实例120/121的替代合成：(2S)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸和(2R)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸。
[0479] 2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸甲酯在N2下，在0℃下，分批向2-羟基-2-甲基丁酸甲酯(780mg，5.90mmol，1.00当量)的THF(50mL)溶液中加入NaH(236mg，5.90mmol，1.00当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃下，加入中间体G-1(1.16g，2.96mmol，0.50当量)和Bu4NI(600mg，1.63mmol，0.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后通过加入水/冰淬灭。将所得溶液用200mL EtOAc稀释，用2x 100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并通过制备型HPLC纯化，条件如下(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30x 150mm 5um；流动相，水(0.1％FA)和ACN(在7分钟内55.0％ACN升到79.0％)；检测器，UV 254/
220nm，得到200mg(8％)标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:(ES,m/z):443。
220nm，得到200mg(8％)标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:(ES,m/z):443。
[0480] (2R)-和(2S)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸甲酯的手性分离通过手性-制备型-HPLC将外消旋甲酯(200mg，0.45mmol，1.00当量)分离成对映体，柱条件如下：Chiralpak IC，2x 25cm，5um；流动相A：Hex-HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：24分钟内2B至2B；220/254nm；RT1:18.171；RT2:
20.742，得到80mg(40％)(2S)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸甲酯和70mg(35％)(2R)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸甲酯，均呈无色油状物。
(2S)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸甲酯的替代合成
20.742，得到80mg(40％)(2S)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸甲酯和70mg(35％)(2R)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸甲酯，均呈无色油状物。
(2S)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸甲酯的替代合成
[0481] (2S)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸甲酯在0℃下，分批向(2S)-2-羟基-2-甲基丁酸甲酯(400mg，3.03mmol，1.00当量)的THF(20mL)溶液加入NaH(122mg，3.05mmol，1.00当量)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在0℃下加入中间体G-1(400mg，1.02mmol，0.34当量)和Bu4NI(200mg，0.54mmol，0.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，通过加入水/冰淬灭，并用100mL EtOAc萃取。将合并的有机层用1x 100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并使用EtOAc/石油醚(1:3)通过制备型-TLC纯化，得到150mg(11％)标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:(ES,m/z):443。实例120.(2S)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧
基)-2-甲基丁酸
基)-2-甲基丁酸
[0482] 在室温下，分批向(2S)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸甲酯(70mg，0.16mmol，1.00当量)的THF/H2O/MeOH(4/2/2mL)溶液中加入LiOH(23mg，0.96mmol，6.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。用浓HCl将pH值调节至3-4。用100mL EtOAc萃取所得溶液。将合并的有机层用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并通过制备型HPLC纯化，条件如下：(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30x 150mm 5um；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内40％ACN升到
75.0％)；检测器，UV 254/220nm，得到40mg(59％)标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:(ES,m/z):429。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),7.50-7.22(m,4H),7.02-6.84(m,3H),
6.78-6.69(m,1H),6.45(s,1H),5.38(s,2H),4.41(d,J＝2.2Hz,2H),3.69(s,3H),1.87-
1.61(m,J＝7.1Hz,2H),1.36(s,3H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例121.(2R)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧
基)-2-甲基丁酸
75.0％)；检测器，UV 254/220nm，得到40mg(59％)标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:(ES,m/z):429。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),7.50-7.22(m,4H),7.02-6.84(m,3H),
6.78-6.69(m,1H),6.45(s,1H),5.38(s,2H),4.41(d,J＝2.2Hz,2H),3.69(s,3H),1.87-
1.61(m,J＝7.1Hz,2H),1.36(s,3H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例121.(2R)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧
基)-2-甲基丁酸
[0483] 在室温下，分批向(2R)-2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸甲酯(80mg，0.18mmol，1.00当量)的THF/H2O/MeOH(4/2/2mL)溶液中加入LiOH(26mg，1.09mmol，6.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。用浓HCl将pH值调节至3-4。将所得溶液用100mL EtOAc萃取，合并有机层，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并通过制备型HPLC纯化，条件如下(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30x 150mm 5um；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内40％ACN升到
75.0％)；检测器，UV 254/220nm，得到46.3mg(60％)标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:
(ES,m/z):429。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),7.49-7.22(m,4H),7.02-6.84(m,
3H),6.78-6.69(m,1H),6.46(s,1H),5.38(s,2H),4.41(d,J＝2.2Hz,2H),3.69(s,3H),
1.84-1.61(m,J＝7.6Hz,2H),1.36(s,3H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)。
75.0％)；检测器，UV 254/220nm，得到46.3mg(60％)标题化合物，呈无色油状物。LC-MS:
(ES,m/z):429。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),7.49-7.22(m,4H),7.02-6.84(m,
3H),6.78-6.69(m,1H),6.46(s,1H),5.38(s,2H),4.41(d,J＝2.2Hz,2H),3.69(s,3H),
1.84-1.61(m,J＝7.6Hz,2H),1.36(s,3H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)。
[0484] 使用方案III制备以下实例。表23.实例122-127.
[0485] 使用所示方案制备以下实例。表24.实例128-142.
实例143：(3E)-4-[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,2-二甲基丁-3-烯酸。
实例143：(3E)-4-[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,2-二甲基丁-3-烯酸。
[0486] (ii)([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲基)三苯基溴化鏻。在室温下，向中间体G-1(2.4g，6.13mmol，1.00当量)的甲苯(20mL)溶液中加入PPh3(2.4g，9.15mmol，1.50当量)。将所得溶液在110℃下搅拌3小时。过滤收集固体。将固体在减压下在烘箱中干燥。得到标题化合物，呈白色固体(2.2g，55％)。
[0487] (iii)(3E)-4-[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,2-二甲基丁-3-烯酸甲酯。向([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲基)三苯基溴化鏻(500mg，0.76mmol，1.00当量)的THF(20mL)溶液中加入2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(200mg，1.54mmol，2.00当量)。然后在0℃下分批加入NaH(50mg，1.25mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后通过加入水/冰淬灭。将所得溶液用100mL EtOAc稀释，然后用2x 50mL盐水洗涤。将混合物用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。用EtOAc/石油醚(1:2)将残余物施加到制备型TLC上。得到标题化合物，呈无色油状物(125mg，38％)。
[0488] (iv)使用(3E)-4-[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,2-二甲基丁-3-烯酸甲酯作为原料，类似于实例101的步骤iv中所述得到(3E)-4-[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,2-二甲基丁-3-烯酸。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ1.42(s,6H),3.69(s,3H),5.43(s,2H),6.49(d,1H),6.56-6.68(m,2H),6.71-6.79(m,1H),6.84(dd,1H),6.90-7.06(m,2H),7.23-7.47(m,5H)。LC-MS(ES,m/z):411。
实例144：4-[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,2-二甲基丁酸。
实例144：4-[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,2-二甲基丁酸。
[0489] 如实例143的步骤i-iii，得到(3E)-4-[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,2-二甲基丁-3-烯酸甲酯。
[0490] (ii)4-[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,2-二甲基丁酸甲酯。向(3E)-4-[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,2-二甲基丁-3-烯酸甲酯(60mg，0.14mmol，1.00当量)的EtOAc/MeOH(10/10mL)溶液中加入Pd/C(20mg)。将所得溶液在室温下在H2下搅拌3小时。过滤除去固体。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型TLC用20:1CH2Cl2:MeOH纯化残余物。得到标题化合物，呈无色油状物(40mg，
66％)。
66％)。
[0491] 使用4-[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,2-二甲基丁酸甲酯作为起始原料，类似于实例101的步骤iv中所述得到4-[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,2-二甲基丁酸。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ1.26-1.38(m,6H),1.98(s,2H),2.69(s,2H),3.68(s,3H),5.41(s,2H),6.35(s,1H),6.69(dd,1H),6.81(dd,
1H),6.87-7.00(m,2H),7.23-7.36(m,3H),7.38-7.45(m,1H)。LC-MS(ES,m/z):413。
1H),6.87-7.00(m,2H),7.23-7.36(m,3H),7.38-7.45(m,1H)。LC-MS(ES,m/z):413。
[0492] 有意空出实例145-149。实例150：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸
[0493] 在室温下，分批向中间体H-64(120mg，0.26mmol，1.00当量)的THF/H2O/MeOH(8/4/4mL)溶液中加入LiOH(37mg，1.54mmol，6.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后用HCl水溶液将pH调节至3-4。将所得溶液用100mL EtOAc萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(100mg)，条件如下(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30x 150mm 5um；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内38.0％ACN升到65.0％)；检测器，uv 254/220nm，得到42mg(36％)标题化合
1
物，呈白色固体。LC-MS:(ES,m/z):453。H-NMR:(DMSO)δ:12.70(s,1H),8.09(d,J＝0.9Hz,
1H),7.80(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.70(t,J＝1.1Hz,1H),7.48-7.37(m,1H),7.36-7.23(m,
2H),7.14(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),6.86-6.75(m,1H),6.55(s,1H),5.47(s,2H),4.46(s,
2H),4.41(q,J＝0.9Hz,2H),1.42(s,6H),1.36(t,J＝0.6Hz,3H)。
实例151：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸钠
1
物，呈白色固体。LC-MS:(ES,m/z):453。H-NMR:(DMSO)δ:12.70(s,1H),8.09(d,J＝0.9Hz,
1H),7.80(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.70(t,J＝1.1Hz,1H),7.48-7.37(m,1H),7.36-7.23(m,
2H),7.14(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),6.86-6.75(m,1H),6.55(s,1H),5.47(s,2H),4.46(s,
2H),4.41(q,J＝0.9Hz,2H),1.42(s,6H),1.36(t,J＝0.6Hz,3H)。
实例151：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸钠
[0494] 在室温下，将2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸(实例150，50mg，0.11mmol，1.00当量)和NaOH(18mg，0.45mmol，4.00当量)在MeOH/H2O(5/2mL)中的溶液搅拌3小时，然后通过制备型HPLC纯化，条件如下(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5um，19x150mm；
流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和MeOH-(7分钟内15.0％MeOH-升到95.0％)；检测器，UV
1
254/220nm，得到20.9mg(40％)标题化合物，呈白色固体。LC-MS:(ES,m/z):453.00。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.07(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.41(m,1H),7.28(m,
2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(m,1H),6.56(s,1H),5.46(s,2H),4.49(s,2H),4.37(q,J＝7.2,7.2,7.2Hz,2H),1.34(d,J＝17.1Hz,9H)。
实例152：2-([5-(3-环丙氧基苯基)-1-(1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸
流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和MeOH-(7分钟内15.0％MeOH-升到95.0％)；检测器，UV
1
254/220nm，得到20.9mg(40％)标题化合物，呈白色固体。LC-MS:(ES,m/z):453.00。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.07(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.41(m,1H),7.28(m,
2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(m,1H),6.56(s,1H),5.46(s,2H),4.49(s,2H),4.37(q,J＝7.2,7.2,7.2Hz,2H),1.34(d,J＝17.1Hz,9H)。
实例152：2-([5-(3-环丙氧基苯基)-1-(1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸
[0495] (i)2-([5-(3-环丙氧基苯基)-1-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸在室温下，将中间体H-76(100mg，0.17mmol，1.00当量)和LiOH(20mg，0.84mmol，4.00当量)的THF/H2O(4/1mL)溶液搅拌2小时，然后冷却至0℃。用1M HCl将pH调节至1。将所得溶液用2x 100mL EtOAc萃取，并将合并的有机层用
100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到50mg(51％)标题化合物，呈白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):563。
100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到50mg(51％)标题化合物，呈白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):563。
[0496] (ii)2-([5-(3-环丙氧基苯基)-1-(1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸在室温下，将来自前一步骤的产物(50mg，0.09mmol，1.00当量)和TFA(3mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液搅拌5小时，然后在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(50mg)，条件如下(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，Xselect CSH OBD柱30x 150mm，5um，n；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内43.0％ACN升到55.0％)；检测器，UV 254/220nm，得到15mg(39％)标题化合物，呈白色固体。LC-MS:(ES,m/z):433.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
13.09(s,1H),8.18(s,1H),7.81(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),7.14-7.02(m,2H),6.95-6.85(m,2H),6.85-6.80(m,1H),6.71(s,1H),4.55(s,2H),3.45(tt,J＝6.3,
3.0Hz,1H),1.44(s,6H),0.58-0.43(m,2H),0.43-0.26(m,2H)。
实例153：2-([5-(3-环丙氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸
13.09(s,1H),8.18(s,1H),7.81(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),7.14-7.02(m,2H),6.95-6.85(m,2H),6.85-6.80(m,1H),6.71(s,1H),4.55(s,2H),3.45(tt,J＝6.3,
3.0Hz,1H),1.44(s,6H),0.58-0.43(m,2H),0.43-0.26(m,2H)。
实例153：2-([5-(3-环丙氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸
[0497] (i)2-([5-(3-环丙氧基苯基)-1-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸在室温下，将中间体H-77(160mg，0.28mmol，1.00当量)和LiOH(70mg，2.92mmol，10.54当量)在THF/MeOH/H2O(5/1/1mL)中的溶液搅拌3小时。用1M HCl将pH值调节至5。用3x 20mL EtOAc萃取所得溶液。在减压下浓缩合并的有机层并干燥，得到140mg(90％)标题化合物，呈浅黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):563.2。
[0498] (ii)2-([5-(3-环丙氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸在室温下，将来自前一步骤的产物(140mg，0.25mmol，1.00当量)和HCl/二噁烷(5mL)的溶液搅拌3小时，然后在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(100mg)，条件如下(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，Xselect CSH F-Phenyl OBD柱19x 150mm5um，n；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内35.0％ACN升到45.0％)；检测器，uv 254/220nm，得到18.9mg(18％)标题化合物，呈白色固体。LC-MS:(ES,m/z):433.05。1H NMR(300MHz,DMSO)δ
13.29(s,1H),7.69(d,J＝1.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),
7.21(t,J＝7.9,7.9Hz,1H),6.91(dtd,J＝8.3,5.8,4.8,3.0Hz,3H),6.81(m,1H),6.70(s,
1H),4.53(s,2H),3.52(tt,J＝6.2,6.2,3.0,3.0Hz,1H),1.44(s,6H),0.46(m,2H),0.36(m,
2H)。
实例154：2-([5-(3-环丙氧基苯基)-1-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸
13.29(s,1H),7.69(d,J＝1.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),
7.21(t,J＝7.9,7.9Hz,1H),6.91(dtd,J＝8.3,5.8,4.8,3.0Hz,3H),6.81(m,1H),6.70(s,
1H),4.53(s,2H),3.52(tt,J＝6.2,6.2,3.0,3.0Hz,1H),1.44(s,6H),0.46(m,2H),0.36(m,
2H)。
实例154：2-([5-(3-环丙氧基苯基)-1-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸
[0499] (i)2-([5-(3-环丙氧基苯基)-1-(3-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸在室温下，将中间体H-78(100mg，0.17mmol，1.00当量)和LiOH(40mg，1.67mmol，10.00当量)在THF/MeOH/H2O(5/1/1mL)中的溶液搅拌3小时。用1M HCl将溶液的pH值调节至5。用3x 15mL EtOAc萃取所得溶液。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到80mg(82％)标题化合物，呈浅黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):577.3。
[0500] (ii)2-([5-(3-环丙氧基苯基)-1-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸在室温下，将来自前一步骤的产物(80mg，0.14mmol，1.00当量)在HCl/二噁烷(5mL)中的溶液搅拌3小时，然后在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，条件如下(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，Xselect CSH OBD柱30x 150mm 5um，n；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内40.0％ACN升到50.0％)；检测器，UV 254/220nm，得到8.2mg(13％)标题化合物，呈白色固体。LC-MS:(ES,m/z):447.15。1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.62(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.17(t,J＝7.9,7.9Hz,1H),6.99(m,2H),6.80(m,3H),4.65(s,2H),3.25(dt,J＝5.7,2.6,2.6Hz,1H),2.07(s,3H),1.54(s,6H),
0.41(m,4H)。
0.41(m,4H)。
[0501] 通过LiOH水解相应甲酯得到以下取代的吡唑羧酸：表25：实例155-276.
[0502] 实例1-269中的化合物作为MCT4抑制剂的活性在以下测定中说明。预计尚未制备和/或测试的上述其他化合物也在这些测定中具有活性。生物学活性测定
[0503] 以下是可用于以类似于先前对MCT1和MCT4所报道的方式评估具有式(I)的化合物的生物效力的测定，并且是本领域技术人员已知的。参见例如,Murray,C.M.等人,“Monocarboxylate transporter MCT1is a target for immunosuppression,”Nature chemical biology 1,371-376(2005)；和Ovens,M.J.,等人“, AR-C155858is a potent inhibitor of monocarboxylate transporters MCT1 and MCT2 that binds to an intracellular site involving transmembrane helices 7-10,”The Biochemical Journal 425,523-530,(2010)。制备负载BCECF的细胞：
[0504] 将细胞(约7x 106)用胰蛋白酶消化(0.05％胰蛋白酶-EDTA)，沉淀(300g，5分钟)，并重悬于1mL Tyrode溶液，pH 7.4(119mM NaCl，5mM KCl，25mM HEPES，pH 7.4，2mM CaCl2，2mM MgCl2，6g/L葡萄糖)中。加入10μL 30mM DMSO的BCECF-AM酯(Life Technologies)原液，将细胞在37℃下孵育5分钟。将细胞沉淀(300g，5分钟)，用1mL Tyrode溶液(pH 7.4)洗涤一次，再沉淀(300g，5分钟)，并重悬于1mL Tyrode溶液，pH 7.4中。
测定1：表达MCT4的MDA-MB-453乳腺癌细胞中的乳酸转运。
测定1：表达MCT4的MDA-MB-453乳腺癌细胞中的乳酸转运。
[0001] MCT4可以在不表达天然MCT1或MCT4的MDA-MB-453乳腺癌细胞中稳定表达。MCT4活性可以通过监测伴随乳酸/质子同向运输的细胞内pH变化，使用pH敏感性荧光染料2′,7′-双-(羧乙基)-5(6)-羧基荧光素(BCECF)，以类似于先前针对MCT1和MCT4所报道的方式来评估。以下是用于测定具有式(I)的化合物的MCT4活性的示例性程序。测定2：在NCI-H358肺腺癌细胞中MCT4介导的乳酸转运。
[0002] NCI-H358肺腺癌细胞可用于测量具有高天然水平的MCT4和低水平MCT1的细胞中的MCT4活性，并且是本领域技术人员已知的。负载BCECF的细胞的制备和乳酸转运活性可如测定1所述测定。测定3：MDA-MB-231乳腺癌细胞中MCT4介导的乳酸转运。
[0505] MDA-MB-231乳腺癌细胞可用于测量具有高天然水平的MCT4和低水平MCT1的细胞中的MCT4活性，并且是本领域技术人员已知的。MCT4活性可以通过监测伴随乳酸/质子同向运输的细胞内pH变化，使用pH敏感性荧光染料2′,7′-双-(羧乙基)-5(6)-羧基荧光素(BCECF)，以类似于先前针对MCT1和MCT4所报道的方式来评估。以下是用于测定具有式(I)的化合物的MCT4活性的示例性程序。测定4：BT20乳腺癌细胞中MCT1介导的乳酸转运。
[0506] MCT1活性可以使用表达高天然水平的MCT1，但是不表达MCT4并且是本领域技术人员已知的BT-20乳腺癌细胞测量。负载BCECF的细胞的制备如测定1所述。乳酸转运测定如测定1所述，除了加入10mM L-乳酸(不是50mM)。
[0003] 上述测定的结果在下表26和27中给出，其中“ND”表示无数据。可以看出，本文披露的大多数化合物对MCT4的选择性高于MCT1。表26：MCT活性。
表27：MCT活性。
N.D.＝未确定
代谢稳定性测定
表27：MCT活性。
N.D.＝未确定
代谢稳定性测定
[0507] 以下是可用于评估具有式(I)的化合物在人、大鼠或小鼠微粒体中的代谢稳定性的测定。该测定遵循下面列举的常规程序。
[0508] 1.母液：200μL 200mM磷酸盐缓冲液，106μL超纯水，40μL 50mM MgCl2和10μL 20mg/mL肝微粒体(人、大鼠或小鼠)。
[0509] 2.如下进行两个单独实验。a)使用NADPH：将10μL 20mg/mL肝微粒体和40μL 10mM NADPH加入到孵育物中。微粒体和NADPH的最终浓度分别为0.5mg/mL和1mM。b)不使用NADPH：将10μL 20mg/mL肝微粒体和40μL超纯H2O加入到孵育物中。微粒体的最终浓度为0.5mg/mL。
[0510] 3.通过加入4μL 200μM对照化合物或测试化合物溶液开始反应。将维拉帕米在本研究中用作阳性对照。测试化合物或对照化合物的最终浓度为2μM。
[0511] 4.在0、15、30、45和60分钟时从反应溶液中取出50μL等分试样。通过加入4体积的冷乙腈和IS(100nM阿普唑仑，200nM拉贝洛尔和2μM酮洛芬)终止反应。将样品以3,220g离心40分钟。将90μL等分试样的上清液与90μL超纯H2O混合，然后用于LC-MS/MS分析。
[0512] 5.数据分析。所有计算均使用Microsoft Excel进行。峰面积由提取的离子色谱图确定。斜率值k通过母体药物的剩余百分比与孵育时间曲线的自然对数的线性回归确定。体外半衰期(体外t1/2)由斜率值确定：体外t1/2＝-(0.693)/k。
[0513] 结果在下表28中给出，其中“ND”表示无数据。表28：代谢稳定性。
在小鼠和大鼠中的药代动力学测定
在小鼠和大鼠中的药代动力学测定
[0514] 以下是可用于评估式(I)在小鼠或大鼠中的药代动力学性质的测定。该测定遵循下面列举的常规程序。
[0515] 1.制剂：对于IV，DMSO/PEG400/30％HP-β-CD(10:20:70)。对于PO(口服强饲)，DMSO/PEG400(10:90)。在给药当天或给药前新鲜制备制剂。在室温下储存。
[0516] 2.测试物种：对于小鼠：雄性CD1品系，约6-8周龄，约20-30g。对于大鼠：雄性Sprague-Dawley品系，约6-8周龄，约200-300g。
[0517] 3.剂量水平：对于IV，3mg/kg。对于PO，10mg/kg。
[0518] 4.动物数量：每次测定3个。
[0519] 5.PK时间点：对于IV(血浆)：给药后5分钟、15分钟、1、2、4、6、8、24小时。对于PO(血浆)：给药后15分钟、30分钟、1、2、4、6、8、24小时。
[0520] 6.血样采集和处理。从颈静脉收集血液(每个时间点约0.2mL)。将每个样品的血液转移到含有EDTA-K2抗凝剂的塑料微量离心管中。将血样在4℃下以2,000g离心5分钟以获得血浆。
[0521] 7.样品分析：使用LC/MS/MS方法和药代动力学参数分析血浆样品(半衰期：t1/2；口服生物利用度；F；分布体积：Vss)。
[0522] 结果在下表29中给出，其中“ND”表示无数据。表29：啮齿动物中的药代动力学特性。
大鼠中佐剂诱导的关节炎模型
大鼠中佐剂诱导的关节炎模型
[0523] 以下测定用于评估式(I)在大鼠中的抗炎特性。该测定遵循下面列举的常规程序。
[0524] 1.制剂：含0.5％甲基纤维素的盐水。在给药当天新鲜制备制剂。
[0525] 2.测试物种：SD大鼠，约6-8周龄，约200g。
[0526] 3：关节炎诱导程序：完全弗氏佐剂(CFA；50μL/大鼠，结核分枝杆菌，4mg/mL)通过左爪足底注射施用。
[0527] 4：给药：PO(口服强饲)，CFA注射后3天。
[0528] 5：体重。在研究过程中，在第1天和第3天记录所有动物的体重。
[0529] 6：承重差异测试(DWB)。通过体重平衡改变仪器测量CFA注射和对侧爪之间的大鼠体重分布。测试动物以通过插入地板中的力板记录后爪施加的重量负荷。在10秒内测定CFA注射爪和对侧爪之间的平均承重(以g为单位)。进行三次测量，包括给药前的基线，在第3天给药后1小时和4小时。
[0530] 7：机械异常性疼痛测试(MA)。通过确定Von Frey细丝的回缩阈值，在研究过程中测量左后爪的机械异常性疼痛。用增加的力垂直于爪的足底表面施加细丝。通过取2-3次诱导反射爪回缩的重复刺激的平均值(以g计)来计算爪回缩阈值。进行三次测量，包括给药前的基线，在第3天给药后1小时和4小时。
[0531] 8：通过将式(I)化合物与阳性对照地塞米松进行比较来确定最小有效剂量。表31：在大鼠佐剂诱导的关节炎模型中的疗效
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