技术领域
[0001] 本
发明属于化学制药技术领域，尤其是甲氧基二异松莰基硼烷和二异松蒎烯基硼烷的制备方法。技术背景
[0002] 药物
手性是新药设计、发现、开发、上市和销售的重要课题。立体化学是药理学的基本方面。立体选择
生物分析的进步导致对立体选择药效学和药物动
力学的新认识，使得可以区分对映体对总体药物作用的相对贡献。当一种对映体担负某种感兴趣的药物活性时，它的
配对对映体可能是无活性或拥有一些令人感兴趣的活性，是一种活性对映体的拮抗剂或具有可能需要或不需要的不同作用。考虑到这些可能性，使用立体化学纯的药物似乎更具优点，例如减少总
给药剂量、扩大
治疗窗、减少个体间变异性和更精确估计剂量—应答关系。这些因素导致业界和法规管理部
门更加重视单一对映体。1992年美国FDA首先正式公布了题为“新立体异构药物开发政策
声明”的手性药物法规管理指南，随后欧盟于1994年也公布了“手性物质研究”的文件。据估计，世界单一对映体形式手性药物的销售额持续增长。单一对映体形药物制剂的市场份额从1996年的27％(744亿美元)增加到2002年的约39％(1519亿美元)。抗乙肝新药恩替卡韦为抗病毒药物中的核苷类逆转录酶
抑制剂，该药物可破坏乙型
肝炎病毒的复制和数量。由百时美施贵宝集团生产，于2005年经美国食品与药品管理局批准而作为控制乙肝病情的药物。其最关键中间体(1R，2S)-2-(苄氧甲基)-3-环戊烯-1-醇就是由本发明
专利中二异松蒎烯基硼烷制备而成。
[0003] 本发明主要是针对手性药物中还原反应的主要原料，如
酮还原为醇、双键和三键的还原等。甲氧基二异松莰基硼烷和二异松蒎烯基硼烷都是还原能力强且难制备的手性还原
试剂，具体产品名称分别是(+)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21947-87-5)、(-)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21932-54-7)、(+)-B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS：99438-28-5)和(-)-B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS：85134-98-1)。它们是恩替卡韦等手性药物制备过程中的关键中间体，这些药物中间体主要靠进口，价格昂贵。目前国内有的公司也自己制备，但是他们所使用的原料：1、α-蒎烯由于国产达不到要求，也需要进口；2、硼烷四氢呋喃溶液也是进口，价格非常高。3、若是用进口的硼烷二甲硫醚，不但价格高，气味也是非常难闻。
发明内容
[0004] 本发明的目的在于克服
现有技术之不足，提供一种工艺简单、成本低廉、纯度高的二异松蒎烯基硼烷的制备方法、全部原料为国产、克服了进口原料的成本高的缺点。
[0005] 本发明另一目的在于提供一种甲氧基二异松莰基硼烷的制备方法。
[0006] 本发明二异松蒎烯基硼烷的制备方法，包括以下几个步骤：
[0007] (1)将硼烷四氢呋喃溶液用
冰盐浴冷却至-20℃～10℃，氮气保护下向其中缓慢滴加(+)-α-蒎烯(CAS：7785-70-8)或(-)-α-蒎烯(CAS：7785-26-4)，保持
温度小于0℃；滴加完成后，在0℃温度下静置10～24小时，有大量白色固体析出；
[0008] (2)将上层液体转移，留下层固体并向其中加入乙二醇二甲醚，将固体一起加热至40℃～80℃，然后让其缓慢冷却至室温；然后用冰浴冷却，静置10～24小时，有大量白色固体析出；
[0009] (3)重复步骤(2)操作过程2～3次；
[0010] (4)在步骤(1)中滴加(+)-α-蒎烯(CAS：7785-70-8)制得(-)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21932-54-7)；在步骤(1)中滴加(-)-α-蒎烯(CAS：7785-26-4)制得(+)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21947-87-5)。
[0011] 所述硼烷四氢呋喃溶液的制备方法，它包括如下步骤：
[0012] (1)在氮气保护的条件下，将用钠丝处理过的四氢呋喃放入三口烧瓶中，向其中加入硼氢化钠，冷却至-25℃～-15℃；然后向其中缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液；在滴加过程中，保持温度-25℃～-15℃；
[0013] (2)滴加完成后，让温度缓慢上升至室温，静置10～24小时析出大量固体，得到上层无色透明液就是硼烷四氢呋喃溶液；
[0014] 其中，上述工艺步骤所用的原料配方比例为：四氢呋喃3～4L、硼氢化钠0.08～0.12kg、三氟化硼乙醚溶液0.4～0.5L。
[0015] 本发明甲氧基二异松莰基硼烷的制备方法，包括(+)-B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS：99438-28-5)和(-)B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS：85134-98-1)的制备。
[0016] 将上述步骤制得的(+)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21947-87-5)与无
水甲醇反应制得(+)B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS：99438-28-5)。
[0017] 具体方法包括如下步骤：
[0018] (1)将上述步骤制得的(+)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21947-87-5)氮气保护下干燥，在
手套箱中准确称量后，氮气保护，转移至三口烧瓶中，向三口烧瓶加入无水甲醇，在-20～0℃温度下反应；
[0019] (2)反应完成后，蒸干
溶剂，用无水正己烷洗涤2次，得到(+)-B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS：99438-28-5)。
[0020] 将上述步骤制得的(-)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21932-54-7)与无水甲醇反应制得(-)-B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS：85134-98-1)。
[0021] 具体方法包括如下步骤：
[0022] (1)将上述步骤制得的(-)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21932-54-7)氮气保护下干燥，在手套箱中准确称量后，氮气保护，转移至三口烧瓶中，向三口烧瓶加入无水甲醇，在-20～0℃温度下反应；
[0023] (2)反应完成后，蒸干溶剂，用无水正己烷洗涤2次，得到(-)-B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS：85134-98-1)。
[0024] 本发明具有如下优点：本发明方法简便、工艺稳定可靠，成本低廉，纯度高，生产率高。在本发明中，我们用到国产蒎烯(ee值55％～70％)；还有其他原料全部为国产，克服了进口原料带来的成本高昂，也克服了产品纯度低，
质量不稳定的缺点。当然，需要说明的是，在本专利中，若是用进口原料，使用我们的生产方法，同样能够达到
实施例中的效果。
具体实施方式
[0025] 下面结合具体实施例对本发明进一步说明。
[0026] 实施例1硼烷四氢呋喃溶液的制备：
[0027] (1)将3.5L处理过的四氢呋喃放入10L三口烧瓶中，向其中加入100g硼氢化钠，冷却至-25℃；然后向其中缓慢滴加400ml三氟化硼乙醚溶液，以上反应氮气保护，在滴加过程中，保持温度小于-15℃。
[0028] (2)滴加完成后，让温度缓慢上升至室温，静置12小时底部会有大量固体析出，小心并缓慢地将上层无色透明液体转移至10L三口烧瓶中，制得硼烷四氢呋喃溶液；氮气保护以备用。
[0029] 实施例2硼烷四氢呋喃溶液的制备：
[0030] (1)将3.5L处理过的四氢呋喃放入10L三口烧瓶中，向其中加入100g硼氢化钠，冰浴冷却至-25℃；然后向其中缓慢滴加450ml三氟化硼乙醚溶液，以上反应氮气保护，在滴加过程中，保持温度小于-15℃。
[0031] (2)滴加完成后，让温度缓慢上升至室温，静置12小时底部会有大量固体析出，小心并缓慢地将上层无色透明液体转移至10L三口烧瓶中，制得硼烷四氢呋喃溶液；氮气保护以备用。
[0032] 实施例3(+)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21947-87-5)制备：
[0033] (1)将实施例1制得的硼烷四氢呋喃溶液用冰盐浴冷却至-20℃～10℃，氮气保护下向其中缓慢滴加ee值为55％的国产(-)-α-蒎烯(CAS：7785-26-4)，保持温度小于0℃；滴加完成后，在0℃温度下静置12小时，有大量白色固体析出；
[0034] (2)将上层液体转移，留下层固体并向其中加入乙二醇二甲醚，将固体一起加热至50℃，然后让其缓慢冷却至室温；然后用冰浴冷却，静置12小时，有大量白色固体析出；
[0035] (3)重复步骤(2)操作过程3次；
[0036] (4)最后得到高纯度和光学纯度的(+)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21947-87-5)(ee99.15％)。
[0037] 实施例4(+)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21947-87-5)制备：
[0038] (1)将实施例1制得的硼烷四氢呋喃溶液用冰盐浴冷却至-20℃～10℃，氮气保护下向其中缓慢滴加ee值为70％的国产(-)-α-蒎烯(CAS：7785-26-4)，保持温度小于0℃；滴加完成后，在0℃温度下静置12小时，有大量白色固体析出；
[0039] (2)将上层液体转移，留下层固体并向其中加入乙二醇二甲醚，将固体一起加热至50℃，然后让其缓慢冷却至室温；然后用冰浴冷却，静置12小时，有大量白色固体析出；
[0040] (3)重复步骤(2)操作过程3次；
[0041] (4)最后得到高纯度和光学纯度的(+)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21947-87-5)(ee99.25％)。
[0042] 实施例5(-)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21932-54-7)制备：
[0043] (1)将实施例1制得的硼烷四氢呋喃溶液用冰盐浴冷却至-20℃～10℃，氮气保护下向其中缓慢滴加ee值为60％的国产(+)-α-蒎烯(CAS：7785-70-8)，保持温度小于0℃；滴加完成后，在0℃温度下静置10～24小时，有大量白色固体析出；
[0044] (2)将上层液体转移，留下层固体并向其中加入乙二醇二甲醚，将固体一起加热至50℃，然后让其缓慢冷却至室温；然后用冰浴冷却，静置12小时，有大量白色固体析出；
[0045] (3)重复步骤(2)操作过程3次；
[0046] (4)最后得到高纯度和光学纯度的(-)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21932-54-7)(ee99.43％)。
[0047] 实施例6(-)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21932-54-7)制备：
[0048] (1)将实施例1制得的硼烷四氢呋喃溶液用冰盐浴冷却至-20℃～10℃，氮气保护下向其中缓慢滴加ee值为70％的国产(+)-α-蒎烯(CAS：7785-70-8)，保持温度小于0℃；滴加完成后，在0℃温度下静置10～24小时，有大量白色固体析出；
[0049] (2)将上层液体转移，留下层固体并向其中加入乙二醇二甲醚，将固体一起加热至50℃，然后让其缓慢冷却至室温；然后用冰浴冷却，静置12小时，有大量白色固体析出；
[0050] (3)重复步骤(2)操作过程3次；
[0051] (4)最后得到高纯度和光学纯度的(-)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21932-54-7)(ee99.30％)。
[0052] 实施例7(+)-B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS：99438-28-5)制备方法，包括如下步骤：
[0053] (1)将实施例2制得的(+)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21947-87-5)氮气保护下干燥，在手套箱中准确称量286.3g后；，氮气保护，转移至5L三口烧瓶中，向三口烧瓶加入4L无水甲醇，在-20～0℃温度下反应；
[0054] (2)反应完成后，蒸干溶剂，用无水正己烷洗涤2次，得到(+)-B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS：99438-28-5)306g，产率96.8％。
[0055] 实施例8(-)B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS：85134-98-1)制备方法，包括如下步骤：
[0056] (1)将实施例3制得的(-)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21932-54-7)氮气保护下干燥，在手套箱中准确称量286.3g后；，氮气保护，转移至5L三口烧瓶中，向三口烧瓶加入4L无水甲醇，在-20～0℃温度下反应；
[0057] (2)反应完成后，蒸干溶剂，用无水正己烷洗涤2次，得到(-)-B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS：85134-98-1)306g，产率96.8％。
[0058] 实施例9(+)-二异松蒎烯基硼烷光学纯度的测定：
[0059] (1)取实施例3中得到的(+)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21947-87-5)固体2g，向其中加入5ml乙二醇二甲醚，室温搅拌下滴加2～3ml水；然后向其中加入5ml 2M的氢氧化钠溶液，反应10分钟；
[0060] (2)向其中加入5ml 30％的双氧水，50-60℃反应1小时。
[0061] (3)冷却后分液，有机相收集；水相用乙酸乙酯萃取2遍；合并有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水
硫酸镁干燥；
[0062] (4)过滤除去无水
硫酸镁，收集溶液；
[0063] (5)用
旋转蒸发仪除去溶剂乙二醇二甲醚和乙酸乙酯，得到的油状液体用正戊烷重结晶。得到白色固体；
[0064] (6)测定熔点，53-55℃；
[0065] (7)测定旋光，为+35.4°，ee值99.15％(+35.7°(最大c＝10苯))。
[0066] 实施例10(-)-二异松蒎烯基硼烷(CAS：21932-54-7)光学纯度的测定：
