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治疗乳房病症以及雌激素相关病症的组合物和方法

阅读:866发布:2022-01-26

专利汇可以提供治疗乳房病症以及雌激素相关病症的组合物和方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及包含至少一种 治疗 剂、含有至少一种ω-3 脂肪酸 的脂肪酸混合物以及至少一种维生素D化合物的药物组合物。还描述了制备这样的组合物的方法,以及 预防 和治疗乳房病症以及雌 激素 相关病症的方法。,下面是治疗乳房病症以及雌激素相关病症的组合物和方法专利的具体信息内容。

1.一种用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的药物组合物,该药物组合物包含:
i.至少一种治疗剂;
ii.含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及
iii.至少一种维生素D化合物;
其中所述组合物能够局部递送至组织。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述至少一种治疗剂为SERM、SERD、AI或其组合,及其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的组合物,其中所述SERM选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、4-OHT、内昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923。
4.根据权利要求2所述的组合物,其中所述SERM为4-OHT、去甲基他莫昔芬或内昔芬。
5.根据权利要求2所述的组合物,其中所述SERD为氟维司群、ARN-810或CH4986399。
6.根据权利要求2所述的组合物,其中所述SERD为氟维司群。
7.根据权利要求2所述的组合物,其中所述AI选自阿那曲唑、依西美坦和来曲唑。
8.根据权利要求2所述的组合物,其中所述AI为阿那曲唑。
9.根据权利要求1所述的组合物,其中所述至少一种治疗剂为所述组合物的0.01重量%至15重量%。
10.根据权利要求1所述的组合物,其中所述至少一种ω-3脂肪酸选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四五烯酸、二十四碳六烯酸、尼生酸及其组合。
11.根据权利要求1所述的组合物,其中所述ω-3脂肪酸为甘油三酯或磷脂。
12.根据权利要求1所述的组合物,其中所述含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物为所述组合物的10重量%至90重量%。
13.根据权利要求1所述的组合物,其中所述脂肪酸混合物包含400mg/g至600mg/g的所述至少一种ω-3脂肪酸。
14.根据权利要求1所述的组合物,其中所述脂肪酸混合物包含多种ω-3脂肪酸。
15.根据权利要求14所述的组合物,其中所述脂肪混合物包含EPA和DHA的混合物。
16.根据权利要求1所述的组合物,其中所述脂肪酸混合物为脂肪酸油混合物。
17.根据权利要求16所述的组合物,其中所述脂肪酸油混合物来源于选自海洋油、植物基油、海藻油、生物油及其组合的至少一种油。
18.根据权利要求17所述的组合物,其中所述海洋油为鱼油。
19.根据权利要求1所述的组合物,所述脂肪酸混合物为乳液。
20.根据权利要求19所述的组合物,所述乳液为油包醇乳液、醇包油乳液、包油乳液、油包水乳液、水包油包水乳液或油/醇/水乳液。
21.根据权利要求1所述的组合物,其中所述至少一种维生素D化合物选自化醇、胆钙化醇、麦钙化醇、维生素D代谢物、25-羟基维生素D3、25-羟基维生素D2、25(OH)D、1,25(OH)(2)D、25-羟基维生素D4、25-羟基维生素D5、25-羟基维生素D7、1-α-25-羟基维生素D3、
1-α-25-羟基维生素D2、1-α-25-羟基维生素D4、1,25-二羟基-19-去甲-维生素D2、1-α羟基维生素D3、维生素D类似物及其组合。
22.根据权利要求1所述的组合物,其中所述至少一种维生素D化合物为胆钙化醇。
23.根据权利要求1所述的组合物,其中所述至少一种维生素D化合物部分或完全溶解、分散或悬浮于包含所述至少一种ω-3脂肪酸的所述脂肪酸混合物中。
24.根据权利要求23所述的组合物,其中所述至少一种治疗剂和所述至少一种维生素D化合物部分或完全溶解、分散或悬浮于包含所述至少一种ω-3脂肪酸的所述脂肪酸混合物中。
25.根据权利要求1所述的组合物,其中所述至少一种维生素D化合物具有在10IU-
6000IU范围内的活性。
26.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物进一步包含赋形剂。
27.根据权利要求26所述的组合物,其中所述组合物配制成凝胶、溶液、洗液、软膏、乳膏或乳液。
28.根据权利要求27所述的组合物,其中所述凝胶包含媒介物、共溶剂、稳定剂、中和剂、渗透促进剂、吸收促进剂、表面活性剂胶凝剂聚合物、共聚物、交联剂、抗化剂、保湿剂、抗微生物剂、防腐剂或其组合。
29.根据权利要求28所述的组合物,其中所述媒介物为油性媒介物。
30.根据权利要求29所述的组合物,其中所述油性媒介物为鱼油。
31.根据权利要求28所述的组合物,其中所述胶凝剂为HPMC、CMC、Carbopol或聚丙烯酸
32.根据权利要求28所述的组合物,其中所述渗透促进剂为醚、亚砜、泊洛沙姆、吡咯烷、氮酮或脂肪醇。
33.根据权利要求28所述的组合物,其中所述表面活性剂为SDS、西曲溴胺、Capmul、Cremaphor或吐温85。
34.根据权利要求28所述的组合物,其中所述抗氧化剂为α-生育酚、BHA、BHT、抗坏血酸及其药学上可接受的盐和酯、没食子酸丙酯、柠檬酸及其药学上可接受的盐、苹果酸及其药学上可接受的盐以及亚硫酸盐及其混合物。
35.根据权利要求1所述的组合物,进一步包含至少一种附加药物。
36.根据权利要求35所述的组合物,其中所述至少一种附加药物选自烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟药、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、免疫治疗剂、蒽环类药物、铂、长春花生物、喜树碱、激素、1-α-羟化酶抑制剂、24-羟化酶抑制剂或其组合。
37.根据权利要求35所述的组合物,其中所述至少一种附加药物为曲妥珠单抗。
38.一种用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的药物组合物,该药物组合物包含:
i.0.01g至15g的至少一种治疗剂;
ii.1g至10g的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;
iii.10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物;以及
iv.鱼油(适量)至100g;
其中所述组合物能够局部递送至组织。
39.一种用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的药物组合物,该药物组合物包含:
i.0.01%至15%的SERM、SERD、AI或其组合或其药学上可接受的盐;
ii.10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;
iii.10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;以及
iv.10%至90%的媒介物;
其中所述组合物能够局部递送至组织。
40.根据权利要求39所述的组合物,进一步包含至少一种胶凝剂。
41.根据权利要求40所述的组合物,其中所述至少一种胶凝剂为所述组合物的0.1%至
80%w/w。
42.根据权利要求38或39所述的组合物,其中所述SERM选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652、ERA-923及其药学上可接受的盐。
43.根据权利要求38或39所述的组合物,其中所述SERD选自氟维司群、ARN-810、CH4986399及其药学上可接受的盐。
44.根据权利要求38或39所述的组合物,其中所述AI选自阿那曲唑、依西美坦、来曲唑及其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物使用经皮、经乳头导管内装置递送。
46.根据权利要求45所述的装置,其中经皮装置选自涂抹器、贴剂、带、片、敷料、喷雾装置和雾化器
47.根据权利要求46所述的装置,其中所述用于经皮递送的贴剂包含:
i.背衬层;以及
ii.具有接触皮肤粘合剂表面的粘合剂层;
其中所述粘合剂层包含药物储器,该药物储器包含足以治疗乳房病症或雌激素相关病症至少三天的(a)至少一种治疗剂,(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,以及(c)至少一种维生素D化合物。
48.根据权利要求46所述的装置,其中所述用于经皮递送的贴剂包含:
i.背衬层;
ii.设置在第一层上的药物储器;以及
iii.包含压敏粘合剂层的接触皮肤的第二层;
其中所述第二层附着于与接触所述背衬层的表面相对的第一层的表面,其中所述第二层为速率控制层,并且其中所述药物储器包含组合物,该组合物包含足以治疗乳房病症或雌激素相关病症至少三天的(a)至少一种治疗剂,(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,以及(c)至少一种维生素D化合物。
49.根据权利要求46所述的装置,其中所述用于经皮递送的贴剂包含:
i.背衬层;
ii.设置在第一层上的药物储器;
iii.包含速率控制膜的第二层,所述膜附着于与接触所述背衬层的表面相对的第一层的表面;以及
iv.接触皮肤的第三层,该第三层包含附着于与接触所述第一层的速率控制膜的表面相对的膜的表面的压敏粘合剂;
其中所述药物储器包含组合物,该组合物包含足以治疗乳房病症或雌激素相关病症至少三天的(a)至少一种治疗剂,(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,以及(c)至少一种维生素D化合物。
50.一种用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的口服药物组合物,该口服药物组合物包含:
i.至少一种治疗剂;
ii.含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及
iii.至少一种维生素D化合物。
51.根据权利要求50所述的组合物,其中所述组合物为胶囊、囊片和片剂。
52.根据权利要求51所述的组合物,其中所述胶囊为明胶胶囊、无明胶胶囊、盖内盖胶囊、藻酸盐胶囊、HPMC胶囊、PVA胶囊和无缝胶囊。
53.根据权利要求51所述的组合物,其中所述胶囊为硬胶囊或软胶囊。
54.一种用于口服递送的胶囊,该胶囊包含:
i.壳,其包含0.1mg至500mg的SERM、SERD、AI或其组合;以及
ii.填充相,其包含(a)20%至60%的包含至少一种ω-3脂肪酸甘油三酯或磷脂的脂肪酸混合物;和(b)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物。
55.一种软明胶胶囊,其包含:
i.壳,其包含0.5mg或1mg的阿那曲唑;
ii.填充相,其包含(a)60%的包含至少99%的EPA甘油三酯或磷脂的脂肪酸混合物;和(b)400IU的胆钙化醇;以及
iii.足量的鱼油。
56.根据权利要求1或50所述的组合物,其中所述组合物包括第一组合物、第二组合物和第三组合物,所述第一组合物包含含有所述至少一种ω-3脂肪酸的所述脂肪酸混合物,所述第二组合物包含所述至少一种维生素D化合物,并且所述第三组合物包含所述至少一种治疗剂。
57.根据权利要求1或50所述的组合物,其中所述组合物包括第一组合物和第二组合物,所述第一组合物包含含有所述至少一种ω-3脂肪酸的所述脂肪酸混合物和所述至少一种维生素D化合物,并且所述第二组合物包含所述至少一种治疗剂。
58.根据权利要求1或50所述的组合物,其中所述组合物包括单一组合物,该单一组合物包含含有所述至少一种ω-3脂肪酸的所述脂肪酸混合物、所述至少一种维生素D化合物和所述至少一种治疗剂。
59.一种制备药物组合物的方法,该方法包括将以下物质混合:
i.至少一种治疗剂;
ii.含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;
iii.至少一种维生素D化合物;
iv.可选的赋形剂;以及
v.可选的至少一种附加药物。
60.根据权利要求59所述的方法,其中所述组合物被配制用于局部递送。
61.一种制备药物组合物的方法,该方法包括以下步骤:
i.提供一定量的至少一种治疗剂;
ii.提供一定量的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;
iii.提供一定量的至少一种维生素D化合物;
iv.提供至少一种赋形剂;
v.将所述含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物、所述至少一种维生素D化合物和所述至少一种赋形剂进行组合,从而形成填充相;以及
vi.将所述填充相封装在壳内,
其中所述至少一种治疗剂包含在所述填充相或所述壳或两者中。
62.一种制备药物组合物的方法,该方法包括以下步骤:
i.提供一定量的脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含重量比在1:10至10:1范围内的EPA和DHA;
ii.在包含所述EPA和DHA的所述脂肪酸油混合物中提供至少一种维生素D化合物;
iii.将所述脂肪酸油混合物封装在壳内;
iv.为所述壳提供包衣;以及
v.在所述壳的所述包衣中提供一定量的阿那曲唑。
63.根据权利要求61或62所述的方法,其中所述胶囊为硬胶囊或软胶囊。
64.根据权利要求61或62所述的方法,其中使用平板工艺、旋转模工艺或往复模工艺制备所述胶囊壳。
65.根据权利要求61或62所述的方法,其中所述方法进一步包括在所述壳或所述填充相或两者中提供至少一种附加药物。
66.一种用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的方法,该方法包括向所述受试者施用药物组合物,该药物组合物包含:
i.至少一种治疗剂;
ii.含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及
iii.至少一种维生素D化合物。
67.根据权利要求66所述的方法,其中所述至少一种治疗剂为SERM、SERD、AI或其组合,及其药学上可接受的盐。
68.根据权利要求67所述的方法,其中所述SERM选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、4-OHT、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923。
69.根据权利要求67所述的方法,其中所述SERM为4-OHT、去甲基他莫昔芬或内昔芬。
70.根据权利要求67所述的方法,其中所述SERD为氟维司群、ARN-810或CH4986399。
71.根据权利要求67所述的方法,其中所述SERD为氟维司群。
72.根据权利要求67所述的方法,其中所述AI选自阿那曲唑、依西美坦和来曲唑。
73.根据权利要求67所述的方法,其中所述AI为阿那曲唑。
74.根据权利要求66所述的方法,其中所述至少一种治疗剂为所述组合物的0.01重量%至15重量%。
75.根据权利要求66所述的方法,其中所述至少一种ω-3脂肪酸选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、尼生酸及其组合。
76.根据权利要求66所述的方法,其中所述ω-3脂肪酸为甘油三酯或磷脂。
77.根据权利要求66所述的方法,其中所述含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物为所述组合物的10重量%至90重量%。
78.根据权利要求66所述的方法,其中所述脂肪酸混合物包含400mg/g至600mg/g的所述至少一种ω-3脂肪酸。
79.根据权利要求66所述的方法,其中所述脂肪酸混合物包含多种ω-3脂肪酸。
80.根据权利要求79所述的方法,其中所述脂肪混合物包含EPA和DHA的混合物。
81.根据权利要求66所述的方法,其中所述脂肪酸混合物为脂肪酸油混合物。
82.根据权利要求81所述的方法,其中所述脂肪酸油混合物来源于选自海洋油、植物基油、海藻油和微生物油的至少一种油。
83.根据权利要求82所述的方法,其中所述海洋油为鱼油。
84.根据权利要求66所述的方法,所述脂肪酸混合物为乳液。
85.根据权利要求84所述的方法,所述乳液为油包醇乳液、醇包油乳液、水包油乳液、油包水乳液、水包油包水乳液或油/醇/水乳液。
86.根据权利要求66所述的方法,其中所述至少一种维生素D化合物选自钙化醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、维生素D代谢物、25-羟基维生素D3、25-羟基维生素D2、25(OH)D、1,25(OH)(2)D、25-羟基维生素D4、25-羟基维生素D5、25-羟基维生素D7、1-α-25-羟基维生素D3、
1-α-25-羟基维生素D2、1-α-25-羟基维生素D4、1,25-二羟基-19-去甲-维生素D2、1-α羟基维生素D3、维生素D类似物及其组合。
87.根据权利要求66所述的方法,其中所述至少一种维生素D化合物为胆钙化醇。
88.根据权利要求66所述的方法,其中所述至少一种维生素D化合物部分或完全溶解、分散或悬浮于包含所述至少一种ω-3脂肪酸的所述脂肪酸混合物中。
89.根据权利要求88所述的方法,其中所述至少一种治疗剂和所述至少一种维生素D化合物部分或完全溶解、分散或悬浮于包含所述至少一种ω-3脂肪酸的所述脂肪酸混合物中。
90.根据权利要求66所述的方法,其中所述至少一种维生素D化合物具有在10IU-
6000IU范围内的活性。
91.根据权利要求66所述的方法,其中所述组合物进一步包含赋形剂。
92.根据权利要求91所述的方法,其中所述组合物配制成凝胶、溶液、洗液、软膏、乳膏或乳液。
93.根据权利要求92所述的方法,其中所述凝胶包含媒介物、共溶剂、稳定剂、中和剂、渗透促进剂、吸收促进剂、表面活性剂、胶凝剂、聚合物、共聚物、交联剂、抗氧化剂、保湿剂、抗微生物剂、防腐剂或其组合。
94.根据权利要求93所述的方法,其中所述媒介物为油性媒介物。
95.根据权利要求94所述的方法,其中所述油性媒介物为鱼油。
96.根据权利要求93所述的方法,其中所述胶凝剂为HPMC、CMC、Carbopol或聚丙烯酸。
97.根据权利要求93所述的方法,其中所述渗透促进剂为醚、亚砜、泊洛沙姆、吡咯烷酮、氮酮或脂肪醇。
98.根据权利要求93所述的方法,其中所述表面活性剂为SDS、西曲溴胺、Capmul、Cremaphor或吐温85。
99.根据权利要求93所述的方法,其中所述抗氧化剂为α-生育酚、BHA、BHT、抗坏血酸及其药学上可接受的盐和酯、没食子酸丙酯、柠檬酸及其药学上可接受的盐、苹果酸及其药学上可接受的盐以及亚硫酸盐及其混合物。
100.根据权利要求66所述的方法,进一步包含至少一种附加药物。
101.根据权利要求100所述的方法,其中所述至少一种附加药物选自烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟药、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、免疫治疗剂、蒽环类药物、铂、长春花生物碱、喜树碱、激素、1-α-羟化酶抑制剂、24-羟化酶抑制剂或其组合。
102.根据权利要求100所述的方法,其中所述至少一种附加药物为曲妥珠单抗。
103.一种用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的方法,该方法包括向所述受试者施用药物组合物,该药物组合物包含:
i.0.01g至15g的至少一种治疗剂;
ii.1g至10g的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;
iii.10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物;以及
iv.鱼油(适量)至100g;
其中所述组合物能够局部递送至组织。
104.一种用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的方法,该方法包括向所述受试者施用药物组合物,该药物组合物包含:
i.0.01%至15%的SERM、SERD、AI或其组合或其药学上可接受的盐;
ii.10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;
iii.10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;以及
iv.10%至90%的媒介物;
其中所述组合物能够局部递送至组织。
105.根据权利要求104所述的方法,进一步包含至少一种胶凝剂。
106.根据权利要求105所述的方法,其中所述至少一种胶凝剂为所述组合物的0.1%至
80%w/w。
107.根据权利要求104所述的方法,其中所述SERM选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923及其药学上可接受的盐。
108.根据权利要求104所述的方法,其中所述SERD选自氟维司群、ARN-810和CH4986399及其药学上可接受的盐。
109.根据权利要求104所述的方法,其中所述AI选自阿那曲唑、依西美坦和来曲唑及其药学上可接受的盐。
110.根据权利要求66所述的方法,其中所述组合物使用经皮、经乳头或导管内装置递送。
111.根据权利要求110所述的方法,其中所述经皮装置选自涂抹器、贴剂、带、片、敷料、喷雾装置和雾化器。
112.根据权利要求111所述的方法,其中所述用于经皮递送的贴剂包含:
i.背衬层;以及
ii.具有接触皮肤的粘合剂表面的粘合剂层;
其中所述粘合剂层包含药物储器,该药物储器包含足以治疗乳房病症或雌激素相关病症至少三天的(a)至少一种治疗剂,(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,以及(c)至少一种维生素D化合物。
113.根据权利要求111所述的方法,其中所述用于经皮递送的贴剂包含:
i.背衬层;
ii.设置在第一层上的药物储器;以及
iii.包含压敏粘合剂层的接触皮肤的第二层;
其中所述第二层附着于与接触所述背衬层的表面相对的第一层的表面,其中所述第二层为速率控制层,并且其中所述药物储器包含组合物,该组合物包含足以治疗乳房病症或雌激素相关病症至少三天的(a)至少一种治疗剂,(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,以及(c)至少一种维生素D化合物。
114.根据权利要求111所述的方法,其中所述用于经皮递送的贴剂包含:
i.背衬层;
ii.设置在第一层上的药物储器;
iii.包含速率控制膜的第二层,所述膜附着于与接触所述背衬层的表面相对的第一层的表面;以及
iv.接触皮肤的第三层,所述第三层包含附着于与接触所述第一层的速率控制膜的表面相对的膜的表面的压敏粘合剂;
其中所述药物储器包含组合物,该组合物包含足以治疗乳房病症或雌激素相关病症至少三天的(a)至少一种治疗剂,(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,以及(c)至少一种维生素D化合物。
115.根据权利要求110所述的方法,其中所述方法包括:
i.将所述组合物递送至所述受试者的乳腺导管,包括使包含在装置的治疗室内的所述组合物与乳房的乳头接触;以及
ii.对所述组合物施加正压
116.根据权利要求110所述的方法,其中所述方法包括使用选自注射器和针、微针、导管、微导管、珠和微珠的装置将所述组合物递送至受试者的乳腺导管。
117.根据权利要求110所述的方法,其中所述方法包括将所述组合物递送至受试者的乳腺导管,包括在所述乳腺导管内放置乳腺导管装置,所述乳腺导管装置包含能够留在所述乳腺导管内的留置储器以及可选的线或管,该线或管与所述储器相连接以在空的时候将所述留置储器重新装载或以从所述乳腺导管取回所述留置储器,其中所述组合物释放至所述乳腺导管。
118.一种用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的方法,该方法包括向所述受试者施用口服药物组合物,该口服药物组合物包含:
i.至少一种治疗剂;
ii.含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及
iii.至少一种维生素D化合物。
119.根据权利要求118所述的方法,其中所述至少一种治疗剂为他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-OHT、去甲基他莫昔芬、4-羟基-N-去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652、ERA-923、氟维司群、ARN-810、CH4986399、阿那曲唑、依西美坦和来曲唑。
120.根据权利要求118所述的方法,其中所述组合物配制成胶囊、囊片和片剂。
121.根据权利要求118所述的方法,其中所述胶囊为明胶胶囊、无明胶胶囊、盖内盖胶囊、藻酸盐胶囊、HPMC胶囊、PVA胶囊和无缝胶囊。
122.根据权利要求118所述的方法,其中所述胶囊为硬胶囊或软胶囊。
123.根据权利要求118所述的方法,其中所述胶囊包含:
i.壳,其包含0.1mg至500mg的SERM、SERD、AI或其组合;以及
ii.填充相,其包含(a)20%至60%的包含至少一种ω-3脂肪酸甘油三酯或磷脂的脂肪酸混合物;以及(b)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物。
124.根据权利要求121所述的方法,其中所述软胶囊包含:
i.壳,其包含0.5mg或1mg的阿那曲唑;
ii.填充相,其包含(a)60%的包含至少99%的EPA甘油三酯或磷脂的脂肪酸混合物;以及(b)400IU的胆钙化醇;以及
iii.足量的鱼油。
125.根据权利要求118所述的方法,其中所述组合物进一步包含至少一种附加药物。
126.根据权利要求125所述的方法,其中所述至少一种附加药物选自烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟药、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、免疫治疗剂、蒽环类药物、铂、长春花生物碱、喜树碱、激素、1-α-羟化酶抑制剂、24-羟化酶抑制剂或其组合。
127.根据权利要求126所述的方法,其中所述至少一种附加药物为曲妥珠单抗。
128.根据权利要求66所述的方法,其中所述乳房病症为增生性乳房疾病乳腺癌、乳房瘢痕或乳房密度增加。
129.根据权利要求128所述的方法,其中所述乳腺癌为导管原位癌(DCIS)、微侵袭性乳腺癌(MIC)、小叶原位癌(LCIS)、侵袭性(或浸润性)小叶癌(ILC)、侵袭性导管癌(IDC)或炎性乳腺癌、ER阳性乳腺癌、ER阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、腺样囊性(腺囊性)癌、低级腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、乳头状癌、小管癌、化生性癌和微乳头状癌。
130.根据权利要求128所述的方法,其中所述增生性乳房疾病为轻度增生、普通型增生、非典型导管增生和非典型小叶增生。
131.根据权利要求128所述的方法,其中乳腺癌为ER+转移性乳腺癌、ER+难治性乳腺癌、AR+/ER+乳腺癌、AR+/ER+难治性乳腺癌、AR+/ER+转移性乳腺癌和三阳性乳腺癌。
132.根据权利要求66所述的方法,其中施用于受试者的组合物递送日剂量的所述至少一种治疗剂,该日剂量在0.1mg/乳房至250mg/乳房、0.1mg/乳房至200mg/乳房、0.1mg/乳房至150mg/乳房、0.1mg/乳房至100mg/乳房、0.1mg/乳房至50mg/乳房、0.5mg/乳房至50mg/乳房、5mg/乳房至45mg/乳房、5mg/乳房至40mg/乳房、5mg/乳房至35mg/乳房、5mg/乳房至
30mg/乳房、5mg/乳房至25mg/乳房、5mg/乳房至20mg/乳房、5mg/乳房至15mg/乳房、5mg/乳房至10mg/乳房、1mg/乳房至25mg/乳房、2mg/乳房至20mg/乳房、3mg至30mg/乳房以及4mg/乳房至40mg/乳房的范围内。
133.根据权利要求66所述的方法,其中所述受试者施用0.25mg/乳房、0.75mg/乳房、
1mg/乳房或2mg/乳房的日剂量的内昔芬。
134.根据权利要求66所述的方法,其中所述受试者施用以0.25mg/乳房、1mg/乳房、
5mg/乳房、10mg/乳房、20mg/乳房、25mg/乳房、30mg/乳房、35mg/乳房或40mg/乳房施用的日剂量的氟维司群。
135.根据权利要求66所述的方法,其中按凝胶重量计,施用于所述受试者的每个乳腺导管的所述至少一种治疗剂的剂量为0.25mg/g、0.5mg/g、1mg/g、2mg/g、5mg/g、10mg/g和
20mg/g。
136.根据权利要求66所述的方法,其中所述组合物向受试者的导管内施用以每个乳腺导管20mg/mL的剂量递送所述至少一种治疗剂。
137.根据权利要求66所述的方法,其中所述组合物以在0.1mL至2mL、0.1mL至1.5mL以及0.5mL至1mL范围内的体积导管内施用。
138.根据权利要求66所述的方法,其中所述至少一种治疗剂的血液或血浆浓度在至少
3天内小于50ng/ml。
139.一种用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的方法,该方法包括:
i.从所述受试者收集NAF样品;
ii.使用测试方法测试所述NAF样品;
iii.确定受试者的乳房状况;
iv.基于受试者的乳房状况,向所述受试者施用一定量的药物组合物,该药物组合物包含:(a)至少一种治疗剂;(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及(c)至少一种维生素D化合物。
140.根据权利要求139所述的方法,其中所述测试选自确定基因突变、单核苷酸多态性变异、基因拷贝数变异、DNA拷贝数变异、DNA甲基化模式改变、组蛋白甲基化模式变化、微RNA模式变化、微生物群改变、细胞学改变和癌症生物标志物表达改变的存在或不存在。
141.根据权利要求139所述的方法,其中测试包括进行:(a)细胞学测试;(b)单核测序;
(c)单细胞测序;(d)微阵列分析;(e)PCR分析;(f)免疫组织化学;(g)免疫荧光;(h)16S RNA测序;以及(i)RFLP。
142.根据权利要求141所述的方法,其中所述测序包括双脱氧测序、Sanger测序、下一代测序、单分子实时测序、全基因组测序、外显子测序和RNA测序。
143.根据权利要求139所述的方法,其中所述测试包括:
i.从所述受试者收集NAF样品;
ii.使所述NAF样品的细胞接触吸附于吸附纸上,该吸附纸包含能与CK5、CK14、CK7、CK18和p63结合的抗体;
iii.检测所述抗体中的一种或多种与所述细胞的结合;以及
iv.基于所述抗体的结合模式将所述乳房状况分类。
144.一种用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的方法,该方法包括:
i.从所述受试者收集NAF样品;
ii.提供来自所述NAF样品的至少一个细胞;
iii.对所述细胞进行全基因组测序;
iv.确定所述受试者存在或复发乳房病症或雌激素相关病症的风险;以及
v.施用治疗有效量的药物组合物;
其中所述组合物包含:(a)至少一种治疗剂,(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,以及(c)至少一种维生素D化合物。

说明书全文

治疗乳房病症以及雌激素相关病症的组合物和方法

交叉引用

[0001] 本申请要求于2015年4月14日提交的美国临时申请号62/147,536的权益,该申请通过引用以其全文并入本文以达到所有目的。

技术领域

[0002] 本申请大体涉及用于治疗处于乳房病症以及雌激素相关病症的险下或者患有乳房病症以及雌激素相关病症的受试者的药物组合物以及使用这样的组合物的方法。

背景技术

[0003] 在美国,有250万名存活的女性具有乳腺癌史,其中大约70%的人类乳腺癌是激素依赖性和雌激素受体阳性(ER+)的,且88%是绝经后的。通常,治疗为介入治疗(手术、化疗、放射),随后在适当时进行辅助治疗。已经观察到手术后存活率的显著改善和疾病复发的减少,尤其是在接受单独的或与细胞毒性治疗组合的选择性雌激素受体调节剂(SERM)、选择性雌激素受体下调剂(SERD)或芳香化酶抑制剂(AI)的辅助全身治疗的具有早期乳腺癌和具有ER+肿瘤的女性中。
[0004] 他莫昔芬是被FDA批准用于治疗和预防乳腺癌的第一种SERM,可作为每日一次的丸剂(NovaldexTM)或液体制剂 的口服制剂形式获得。尽管他莫昔芬在乳房组织中起抗雌激素的作用,但它在多种其他组织中,例如在骨骼和卵巢中还起到雌激素激动剂的作用。由于他莫昔芬存在于全身,因此经受他莫昔芬治疗的女性经历疾病复发和严重的副作用,包括子宫内膜癌和卵巢癌、血、深静脉血栓形成、骨质流失和骨质疏松以及中风。关于他莫昔芬相关毒性的担忧限制了其作为预防剂的使用,并且一直是寻找具有较低毒性的其他SERM以及开发4-羟基他莫昔芬(4-OHT)、雷洛昔芬(商品名:Evista)、托瑞米芬(商品名: 巴多昔芬(bazedofoxifene) 和拉索昔芬
的驱动。当用作全身疗法时,这些较新的SERM也具有严重的副作用,包括静
脉血栓栓塞事件如深静脉血栓形成和栓塞的风险提高,以及由于冠状动脉心脏病引起的死亡风险增加。
[0005] 氟维司群(商品名:Faslodex)是SERD中研究最深入的结合并靶向雌激素受体以进行破坏的非甾体抗雌激素,并且被FDA批准作为口服制剂形式的每日一次的丸剂,用于治疗和预防乳腺癌。与他莫昔芬不同,氟维司群很少对骨骼和卵巢产生雌激素样作用。然而,经受氟维司群治疗的女性经历严重的胃肠症状和骨痛。
[0006] 目前,几种AI药物(阿那曲唑 依西美坦(exemestrane)和来曲唑 )是绝经后女性的治疗选择。虽然AI单药治疗和序
贯疗法(从他莫昔芬转为AI)临床试验的荟萃分析的结果显示无疾病生存期显著改善,且从他莫昔芬转为AI治疗的患者的总生存期延长,但使用AI时骨折以及肌肉和骨骼疼痛的风险显著提高。
[0007] 因此,使用全身SERM、SERD和AI的一线治疗导致低依从性、低坚持性和低持久性(Nonadherence to Adjuvant Tamoxifen Therapy in Women with Primary Breast Cancer,Partridge等人,J.Clinical Oncology,Vol.21,2003年2月15日;Adherence to Initial adjuvant anastrozole therapy among women with early stage breast cancer,Partridge等人,J.Clinical Oncology,Vol.26,No.4,2008年2月1日;Early Discontinuation and Non-adherence to Adjuvant Hormonal Therapy in a Cohort of 8,769 Early Stage Breast Cancer Patients,Hershman等人,Journal of clinical Oncology,vol.26,No.27,2010年9月20日,所有文献均通过引用并入本文以达到所有目的)。
[0008] 因此,需要开发具有高效力和疗效以及降低的毒性的用于治疗和预防乳房和生殖道病症的含有SERM、SERD和AI的组合物和制剂。局部、有效、易于施用的诊断测试和化疗将会消除全身治疗的副作用,并可使用具有改善的疗效的药物产生更高平的治疗依从性。发明内容
[0009] 在各个方面,本公开内容提供了用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的药物组合物,该组合物包含:至少一种治疗剂;含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及至少一种维生素D化合物;其中所述组合物能够局部递送至组织。
[0010] 在各个方面,本公开内容提供了用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的药物组合物,该组合物包含:0.01g至15g的至少一种治疗剂;1g至10g的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;10IU至
6000IU的至少一种维生素D化合物;以及鱼油(适量(qs))至100g;其中所述组合物能够局部递送至组织。
[0011] 在各个方面,本公开内容提供了用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的药物组合物,该药物组合物包含:0.01%至15%的SERM、SERD、AI或其组合或其药学上可接受的盐;10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;以及10%至90%的媒介物;其中所述组合物能够局部递送至组织。
[0012] 在各个方面,本公开内容提供了用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的口服药物组合物,该口服药物组合物包含:至少一种治疗剂;含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及至少一种维生素D化合物。
[0013] 在各个方面,本公开内容提供了用于口服递送的胶囊,该胶囊包含:壳,其包含0.1mg至500mg的SERM、SERD、AI或其组合;以及填充相,其包含(a)20%至60%的包含至少一种ω-3脂肪酸甘油三酯或磷脂的脂肪酸混合物;以及(b)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物。
[0014] 在各个方面,本公开内容提供了软明胶胶囊,该软明胶胶囊包含:壳,其包含0.5mg或1mg的阿那曲唑;填充相,其包含(a)60%的包含至少99%的EPA甘油三酯或磷脂的脂肪酸混合物;和(b)400IU的胆化醇;以及足量的鱼油。
[0015] 在各个方面,本公开内容提供了制备药物组合物的方法,该方法包括将以下物质混合:至少一种治疗剂;含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;至少一种维生素D化合物;可选的赋形剂;以及可选的至少一种附加药物。
[0016] 在各个方面,本公开内容提供了制备药物组合物的方法,该方法包括以下步骤:提供一定量的至少一种治疗剂;提供一定量的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;提供一定量的至少一种维生素D化合物;提供至少一种赋形剂;将所述含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物、所述至少一种维生素D化合物和所述至少一种赋形剂进行组合,从而形成填充相;以及将所述填充相封装在壳内,其中所述至少一种治疗剂包含在所述填充相或所述壳或两者中。
[0017] 在各个方面,本公开内容提供了制备药物组合物的方法,该方法包括以下步骤:提供一定量的脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含重量比在1:10至10:1范围内的EPA和DHA;在包含所述EPA和DHA的所述脂肪酸油混合物中提供至少一种维生素D化合物;将所述脂肪酸油混合物封装在壳内;为所述壳提供包衣;以及在所述壳的所述包衣中提供一定量的阿那曲唑。
[0018] 在各个方面,本公开内容提供了用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的方法,该方法包括向所述受试者施用药物组合物,该药物组合物包含:至少一种治疗剂;含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及至少一种维生素D化合物。
[0019] 在各个方面,本公开内容提供了用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的方法,该方法包括向所述受试者施用药物组合物,该药物组合物包含:0.01g至15g的至少一种治疗剂;1g至10g的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物;以及鱼油(适量)至
100g;其中所述组合物能够局部递送至组织。
[0020] 在各个方面,本公开内容提供了用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的方法,该方法包括向所述受试者施用药物组合物,该药物组合物包含:0.01%至15%的SERM、SERD、AI或其组合或其药学上可接受的盐;10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;以及10%至90%的媒介物。
[0021] 在各个方面,本公开内容提供了用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的方法,该方法包括向所述受试者施用口服药物组合物,该口服药物组合物包含:至少一种治疗剂;含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及至少一种维生素D化合物。
[0022] 在各个方面,本公开内容提供了用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的方法,该方法包括:从所述受试者收集NAF样品;使用测试方法测试所述NAF样品;确定受试者的乳房状况;基于受试者的乳房状况,向所述受试者施用一定量的药物组合物,该药物组合物包含:(a)至少一种治疗剂;(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及(c)至少一种维生素D化合物。
[0023] 在各个方面,本公开内容提供了用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的方法,该方法包括:从所述受试者收集NAF样品;提供来自所述NAF样品的至少一个细胞;对所述细胞进行全基因组测序;确定所述受试者存在或复发乳房病症或雌激素相关病症的风险;以及施用治疗有效量的药物组合物;其中所述组合物包含至少一种治疗剂,含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,以及至少一种维生素D化合物。援引并入
[0024] 本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文,其程度如同特别地且单独地指出每一个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。

具体实施方式

[0025] 本发明的方面包括治疗方法,诸如治疗雌激素相关病症如乳房病症的方法,从装置或储库递送治疗有效量的活性药剂的方法,诸如以降低副作用和提高生物利用度的基于储器的药物递送组合物向受试者递送4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、氟维司群或阿那曲唑;口服、经皮和肠胃外递送系统以及用于递送这样的系统的试剂盒。I.定义
[0026] 如本文所用的,除非上下文另有说明,否则术语“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。
[0027] 如本文所用的,术语“活性药物成分”、“活性成分”、“API”、“药物”、“活性物(active)”、“活性物(actives)”或“治疗剂”可互换使用,以指药物组合物中的一种或多种药物活性化合物。这与组合物中的其他成分如基本上或完全药学惰性的赋形剂形成对比。根据本发明的合适的API是对于治疗某种疾病、病况或病症存在或可能存在患者依从性问题的API。如本文所用的治疗剂包括活性化合物及其盐、前药和代谢物。如本文所用的,术语“药物”意指旨在用于诊断、治愈、减轻、治疗或预防人类或其他动物的疾病的化合物。
[0028] 如本文所用的,术语“他莫昔芬”是指(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯基]-N,N-二甲基乙胺。
[0029] 如本文所用的,术语“4-羟基他莫昔芬”是指4-[(Z)-1-[4-[2-(二甲基基)乙氧基]苯基]-2-苯基丁-1-烯基]苯酚,并组成他莫昔芬的活性代谢物。
[0030] 如本文所用的,术语“内昔芬(endoxifen)”是指4-羟基-N-去甲基-他莫昔芬,并组成他莫昔芬的次生代谢物。
[0031] 如本文所用的,术语“屈洛昔芬”是指3-[(1E)-1-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-2-苯基-1-丁烯基]苯酚。
[0032] 如本文所用的,术语“氯米芬”是指2-[4-(2-氯-1,2-二苯基乙烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺。
[0033] 如本文所用的,术语“雷洛昔芬”是指[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]甲
[0034] 如本文所用的,术语“托瑞米芬”是指2-[4-(1Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺。
[0035] 如本文所用的,术语“氟维司群”是指7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇、(7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇或ICI 182,780。
[0036] 如本文所用的,术语“阿那曲唑”是指2,2’-[5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-亚苯基]二(2-甲基丙腈)。
[0037] 如本文所用的,术语“药学上可接受的”意指被例如美国联邦或州政府的管理机构批准的,或在美国药典或其他公认的用于动物尤其用于人类的药典中列出的。
[0038] 如本文所用的,术语“药学上可接受的盐”意指在靶受试者(例如,哺乳动物受试者和/或体内或离体的细胞、组织或器官)中生理上耐受的本发明化合物的任何盐(例如通过与酸或反应获得的)。本发明的药学活性化合物的“盐”可来源于无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸氢溴酸硫酸硝酸、高氯酸、富酸、马来酸、磷酸乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸苯甲酸丙二酸、磺酸、-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸如草酸虽然自身不是药学上可接受的,但可用于制备在获得用作本发明的治疗剂的药学活性化合物及其药学上可接受的酸加成盐中用作中间体的盐。
[0039] 碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨、以及式NW4+的化合物(其中W为C1-4烷基)等。
[0040] 盐的实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。盐的其他实例包括与合适的阳离子如Na+、NH4+和NW4+(其中W为C1-4烷基)等化合的本发明化合物的阴离子。对于治疗用途,考虑本发明化合物的盐是药学上可接受的。然而,非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
[0041] 对于治疗用途,考虑本发明化合物的盐是药学上可接受的。然而,非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
[0042] 本文使用的每种API和赋形剂均可关于其化学式、化学名、缩写等可互换地讨论。例如,HPMC可与羟丙基甲基纤维素可互换地使用。另外,除非另有指定,否则本文所述的每种聚合物包括均聚物、共聚物、三元共聚物等。
[0043] 如本文和权利要求中所用的,术语“量”、“有效量”和“治疗有效量”可互换使用,并用于描述全部或部分地治疗病症进展或至少部分地缓解病症的一种或多种症状的量。治疗有效量也可以是预防上有效的量。治疗有效量将取决于患者的体格和性别、待治疗的病症或病况、病况的严重程度和所寻求的结果。对于给定的患者和病况,可通过本领域技术人员已知的方法确定治疗有效量。
[0044] 如本文所用的,术语“类似物”意指在结构上与另一种物质相似的化合物。
[0045] 如本文所用的,术语“剂型”是指药物递送至患者的形式。剂型意指以适用于肠胃外、局部、口服、经皮、导管内递送的任何形式递送至受试者的组合物。
[0046] 除非上下文另有说明,否则如本文所用的术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
[0047] 术语“受试者”、“患者”和“个体”在本文可互换使用,并指哺乳动物如人类。
[0048] 如本文和权利要求中所用的,术语“包含”、“含有”和“包括”是包含性、开放式的,并且不排除另外的未列举的元素、组成部分或方法步骤。因此,术语“包含”和“包括”涵盖更具限制性的术语“由……组成”和“基本由……组成”。
[0049] 具体而言,应当理解,本文引用的任何数值均包括从较低值到较高值的所有值,即所列举的最低值和最高值之间的数值的所有可能的组合都将被认为在本申请中明确陈述。例如,如果浓度范围或有益范围表示为1%至50%,则意在陈述诸如2%至40%、10%至30%或1%至3%等的值均明确列举在本说明书中。作为另一个实例,陈述的20%的浓度意在包括19.5%至20.5%的值。又如,如果陈述1:10至10:1的比值,则意在具体意指如1:9至9:1、
1:8至8:1、1:7至7:1、1:6至6:1、1:5至5:1、1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1、1:1至2:1或2:5至3:5等比值。其中仅有一些实例被具体意指。除非另有说明,否则组合物的成分或组分的值表示为组分中每种成分的重量百分比。
[0050] 如本文和权利要求书中所用的,如本文所用的术语“治疗”、“处理”可互换使用,并且意指将要施用的药学有效量的组合物,其将抑制或至少部分地阻止或部分预防或抑制雌激素或炎症,或减轻症状、延缓发作或抑制乳房病症或雌激素相关病症的复发。
[0051] 例如,治疗可包括可抑制或延缓乳房病症复发的治疗。该治疗特别有效,因为一旦将日剂量如经皮剂量或导管内剂量施用于受试者,则受试者将会继续接受治疗有效剂量达预期的剂量持续时间(例如,一周、一个月、6个月,甚至一年)。该治疗对于具有非依从性的提高风险的年龄较小(例如<40岁)和年龄较大(例如>75岁)的女性以及可能处于发生或复发乳腺癌的较高风险下的女性是特别有益的。该治疗对于预防具有至少两(2)名有乳腺癌病史的家庭成员的女性的乳房病症是特别有益的。
[0052] 如本文所用的,术语“亲水性”描述某物“喜欢水”,即亲水分子或分子的一部分通常是电极化的,并且能够与水分子形成氢键,使其与油或其他“非极性”溶剂相比更易溶于水。
[0053] 如本文所用的,术语“疏水性”表示趋于电中性的化合物,因此优选其他非极性溶剂或分子环境。在本文的上下文中,术语“两亲性”描述具有与水不溶性链连接的极性水溶性基团的分子(作为表面活性剂)。因此,分子的一端是亲水性的(极性的),而另一端是疏水性的(非极性的)。
[0054] 如本文所用的,术语“媒介物”是指药品中不具有药理作用的任何溶剂或载体流体。例如,水是利多卡因(xilocaine)的媒介物,而聚丙二醇是许多抗生素的媒介物。
[0055] 如本文所用的,术语“促渗剂”或“渗透促进剂”意指已知加速药物穿过皮肤递送的试剂。这些试剂也可称为加速剂、佐剂和吸收促进剂,并且在本文统称为“促进剂”。以非刺激和/或非致敏量引入根据本发明的渗透促进剂。
[0056] 如本文所用的,表达“非刺激”和/或“非致敏”是指本领域技术人员认为是人类皮肤良好耐受的即皮肤病学上可接受的使用的赋形剂的量和/或类型。技术人员使用公知常识可确定赋形剂(例如促渗剂或粘合剂)的非刺激和/或非致敏量。在一些实施方案中,非刺激和/或非致敏量不导致可检测或持续的皮肤不良反应(例如瘙痒、变红、烧灼感),或仅导致通常被患者和医疗保健提供者认为是可接受的最小反应。
[0057] 如本文所用的,术语“水醇”是指同时包含水和醇的物质或组合物。
[0058] 如本文所用的,术语“胶凝剂”是指当溶解悬浮或分散于流体(例如,水性流体如水或缓冲溶液)中时形成凝胶状半固体(例如润滑凝胶)的组合物或物质。胶凝剂的实例包括但不限于羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基瓜尔胶、甲基纤维素、乙基纤维素、hydroFulose、卡波姆、藻酸盐、明胶和泊洛沙姆(poloxomer)。
[0059] 如本文所用的,术语“赋形剂”是指添加至活性成分的制剂中的非活性成分(即,不是药学活性的)。例如,胶凝剂和促渗剂通常可称为赋形剂。
[0060] 如本文所用的,术语“控制释放”是指以不同于立即释放的方式释放治疗剂。如本文所用的,术语“持续释放”和“延长释放”可互换使用,并且是指施用的治疗剂比相当的立即释放制剂在更长的时间段内释放,导致与相当的立即释放制剂相比治疗剂或API在受影响组织中的水平在更长的时间段内相比于基线升高。前述术语任选地包括延迟释放特征。例如,延迟释放型的控制释放制剂的特征在于在某时间的Cmax大于立即释放制剂的Cmax。例如,治疗剂如4-OHT的释放优选在这样的速度下,即,使4-OHT的总导管、血液或血清水平在延长的时间段(例如4小时至24小时甚至更长)内得以维持或升高到高于给药前水平。
[0061] 如本文所用的,术语“生物利用度”表示药物或其他物质在施用后变得可用于靶组织的程度。如本文所用的,术语“生物等效性”表示将仿制药和原厂药进行比较的科学基础。例如,如果药物在相似的条件下以相似的剂量给药时,以相同的速度进入循环,则药物是生物等效的。常用于生物等效性研究的参数为tmax、Cmax、AUCo-无穷大、AUCo-r。其他相关参数可以是W50、W75和/或MRT。因此,当确定是否存在生物等效性时,可应用这些参数中的至少一个。
[0062] 如本文所用的,术语“NAF”表示通过乳头抽吸和/或导管灌洗获得的乳腺导管流体。
[0063] 如本文所用的,术语“病况”、“病症”和“疾病”可互换使用。
[0064] 如本文所用的,术语“雌激素相关病症”和“雌激素受体病症”可互换使用,并且包括但不限于具有高雌激素水平或需要降低的正常雌激素水平的病症、具有雌激素受体阳性(ER+)和/或孕酮受体阳性(PR+)的病症,例如乳房病症、子宫内膜异位、子宫纤维瘤(也称为平滑肌瘤)等。
[0065] 如本文所用的,“乳房病症”意指乳房中的任何畸变或畸变丛。这样的畸变可以是增生性或非增生性的。乳房病症包括乳房良性病变(增生)和乳腺癌。良性乳房病变包括但不限于导管增生、小叶增生、非典型导管增生和非典型小叶增生。
[0066] 如本文所用的,“乳腺癌”意指乳腺细胞的任何恶性肿瘤。存在几种类型的乳腺癌。示例性的乳腺癌包括但不限于导管原位癌(DCIS)、小叶原位癌(LCIS)、侵袭性(或浸润性)小叶癌(ILC)、侵袭性(或浸润性)导管癌(IDC)、微侵袭性乳腺癌(MIC)、炎性乳腺癌、ER阳性(ER+)乳腺癌、ER阴性(ER-)乳腺癌、HER2+乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、腺样囊性(腺囊性)癌、低级腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、乳头状癌、小管癌、化生性癌或微乳头状癌。单个乳腺癌肿瘤可以是这些类型的组合,或是侵袭性癌和原位癌的混合。
[0067] 导管增生是乳腺导管的增生,不伴有组织形态异常。导管增生通常不被认为是乳腺癌倾向的预测性指征
[0068] 小叶增生是乳房小叶的增生,不伴有组织形态异常。小叶增生通常不被认为是乳腺癌倾向的预测性指征。
[0069] 非典型导管增生(ADH)是乳房的良性病变,其特征为至少一个乳腺导管的增生和组织形态异常。虽然ADH不是癌性的,但它可以指示乳腺癌倾向。ADH可通过肿块切除术切除。
[0070] 非典型小叶增生(ALH)是以乳腺小叶增生和组织形态异常为特征的乳房良性病变。虽然ALH不是癌性的,但它可以指示乳腺癌倾向。ALH可通过肿块切除术切除。
[0071] 导管原位癌(DCIS)是最常见的非侵袭性乳腺癌。其涉及在乳腺导管内层的细胞。在DCIS中,细胞未扩散越过导管壁进入周围的乳房组织。约五分之一的新乳腺癌病例将会是DCIS。
[0072] 小叶原位癌(LCIS)为癌前瘤形成。其可以指示侵袭性癌症倾向。LCIS仅占原位(导管或小叶)乳腺癌的约15%。LCIS通常用SERM,主要是他莫昔芬进行治疗。
[0073] 侵袭性导管癌(IDC)是最具侵袭性的乳腺癌。正如名称所适用的,它是始于乳腺导管然后侵入周围脂肪组织的癌。约8至10种侵袭性乳腺癌为浸润性导管癌。IDC常常通过手术以切除癌组织和放疗进行治疗。另外,化疗与免疫治疗的组合(例如他莫昔芬和曲妥珠单抗)经常用于治疗IDC。如果肿瘤大于4cm,则可进行根治性乳房切除术。
[0074] 侵袭性小叶癌(ILC)是发生于乳房的小叶中并侵入周围组织的癌症。约十分之一的侵袭性乳腺癌为ILC。ILC通过手术以切除癌组织和放疗进行治疗。另外,化疗和免疫治疗的组合(例如他莫昔芬和曲妥珠单抗)经常用作治疗ILC的辅助疗法。
[0075] 炎性乳腺癌占所有乳腺癌的约1%至3%。在炎性乳腺癌中,癌细胞阻塞皮肤中的淋巴管,导致乳房变红并感觉温热。受影响的乳房可变大或变硬、变软或发痒。炎性乳腺癌用化疗、免疫治疗、放疗且在一些情况下用手术进行治疗。
[0076] ER+乳腺癌的特征为癌细胞表面上存在雌激素受体。ER+癌细胞的生长与雌激素的利用度有关。ER+乳腺癌的治疗选择包括阻断雌激素的化疗剂(例如他莫昔芬)。
[0077] HER2+乳腺癌的特征为癌细胞的细胞表面上过量的HER2。HER2+癌症经常用曲妥珠单抗联合附加的化疗剂进行治疗。
[0078] 三阴性乳腺癌(TNBC)是特征为细胞缺乏雌激素受体和孕酮受体,并且在其表面上没有过量的HER2蛋白的乳腺癌。TNBC往往比其他乳腺癌更具侵袭性。由于肿瘤细胞缺乏雌激素和孕酮受体,因此激素疗法(如他莫昔芬)自身是无效的。另外,由于细胞缺乏HER2蛋白,因此靶向HER2的药物(例如曲妥珠单抗)是无效的。II.病症
[0079] 本文公开的组合物和制剂对于治疗处于任何雌激素相关病症或乳房病症的风险下或患有任何雌激素相关病症或乳房病症的受试者是有用的。在一个方面,本文公开的组合物和制剂可用于治疗处于雌激素相关病症的风险下或患有雌激素相关病症的受试者。在一些实施方案中,受试者具有高雌激素水平或需要降低的正常雌激素水平。在其他实施方案中,受试者具有雌激素受体阳性(ER+)和/或孕酮受体阳性(PR+)病症,例如乳房病症、子宫内膜异位、子宫纤维瘤(也称为平滑肌瘤)等。在其他实施方案中,受试者具有雌激素受体阳性(ER+)和/或HER2阳性(HER2+)病症。
[0080] 在一些实施方案中,本文公开的组合物可用于治疗乳房病症,包括但不限于乳房的良性病变和乳腺癌。在一些优选的实施方案中,乳房病症选自导管增生、小叶增生、非典型导管增生、非典型小叶增生、导管原位癌(DCIS)、小叶原位癌(LCIS)、侵袭性(或浸润性)小叶癌(ILC)、侵袭性(或浸润性)导管癌(IDC)、微侵袭性乳腺癌(MIC)、炎性乳腺癌、ER阳性(ER+)乳腺癌、ER阴性(ER-)乳腺癌、HER2+乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、腺样囊性(腺囊性)癌、低级腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、乳头状癌、小管癌、化生性癌和微乳头状癌。在优选的实施方案中,病症为前述乳房病症的组合。在更优选的实施方案中,乳房病症为侵袭性癌和原位癌的混合。在一个方面,乳房病症为乳腺细胞的恶性肿瘤。在另一个方面,乳房病症包括乳房组织表达提高水平的HER2的病况。在优选的实施方案中,乳房病症为增生。
[0081] 不受特定的操作理论束缚,乳房的癌前增生是由许多过程“驱动”的。重要的过程是刺激雌激素/孕酮激素轴的贡献。每个月经周期在增生期期间,特别是在周期的第二周,雌激素的血液水平显著提高,驱动导管细胞分裂和生长。在排卵之后,如果不发生受精,则出现导管和小叶改变退化并返回到静止期直到下一个周期。来自全身来源(大部分来自卵巢)以及在睾酮上芳香化酶作用下在乳房内局部合成的雌激素有助于生长。第二种主要刺激是促炎性环境的一般作用。这被一些人认为是作用于导管上皮的基质的作用。第三种刺激涉及“代谢”驱动物的作用,如葡萄糖驱动的代谢和过程中的高线粒体活性。第四,已经提出了维生素D作为调节对于癌症发生重要的广泛细胞机制如凋亡(细胞死亡)、细胞增殖、分化、血管生成和转移的驱动物的一般色。最后,HER2刺激和癌基因以及肿瘤启动子活化可有助于诱导增生或维持增生。
[0082] 鉴于癌前增生的驱动物,可使用某些类型的效应物来阻止或逆转增生,并治疗雌激素相关病症和乳房病症。例如,SERM、SERD和AI可阻断雌激素激增的作用。进一步鉴于由于使用他莫昔芬、雷洛昔芬等当前的辅助全身疗法引起的炎症、心脏病、骨质流失和骨质疏松增加,将这些SERM、SERD和/或AI与ω-3脂肪酸和维生素D组合的本发明的药物组合物可提供针对预防或治疗处于发展或复发ER+病症和/或乳房病症的风险下的受试者、减少这些毒性作用特别是炎症、心脏健康、骨质流失和骨质疏松以及/或者增强患者依从性的新的药物组合物、制剂和治疗方法的未满足需求的解决方案。III.药物组合物
[0083] 本发明提供了用于预防和/或治疗处于雌激素相关病症或乳房病症的风险下或者患有雌激素相关病症或乳房病症的受试者的药物组合物,该药物组合物降低了ER+病症和/或乳房病症发生、进展或复发的风险,并且还减少了SERD、SERM和/或AI的全身效应。本文公开的组合物能够在很小至不具有治疗剂全身血液浓度的情况下以从快速递送到缓慢递送或持续递送的递送速率进行局部递送。A.活性药剂
[0084] 在本发明的一个方面,药物组合物包含:至少一种治疗剂;含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及至少一种维生素D化合物。因此,本发明的药物组合物包含至少三种活性药物成分:(i)至少一种治疗剂;(ii)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及(iii)至少一种维生素D化合物。在一些实施方案中,药物组合物包含多于三种活性药物成分,例如,组合物可包含附加药物,诸如细胞毒性剂如曲妥珠单抗或选择性雄激素受体调节剂(SARM)。
[0085] 在一些实施方案中,药物组合物包含:至少一种治疗剂;含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及至少一种维生素D化合物;其中药物组合物能够局部递送至组织。在一些实施方案中,所述至少一种治疗剂包括SERM、SERD、AI或其组合,及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,SERM选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、4-OHT、内昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923。在一些实施方案中,SERM包括4-OHT、去甲基他莫昔芬或内昔芬。在一些实施方案中,SERD包括氟维司群、ARN-810或CH4986399。在一些实施方案中,AI选自阿那曲唑、依西美坦和来曲唑。在一些实施方案中,所述至少一种治疗剂为所述组合物的0.01重量%至15重量%。在一些实施方案中,所述至少一种治疗剂为所述组合物的0.01重量%至15重量%。在一些实施方案中,所述至少一种ω-3脂肪酸选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四五烯酸、二十四碳六烯酸、尼生酸及其组合。在一些实施方案中,ω-3脂肪酸为甘油三酯或磷脂。在一些实施方案中,含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物为所述组合物的10重量%至90重量%。在一些实施方案中,脂肪酸混合物包含400mg/g至600mg/g的所述至少一种ω-3脂肪酸。在一些实施方案中,脂肪酸混合物包含多种ω-3脂肪酸,其中该脂肪混合物包含EPA和DHA的混合物,其中该脂肪酸混合物为脂肪酸油混合物,其中该脂肪酸油混合物来源于选自海洋油、植物基油、海藻油、微生物油及其组合的至少一种油,其中该海洋油为鱼油,该脂肪酸混合物为乳液。在其他实施方案中,乳液为油包醇乳液、醇包油乳液、水包油乳液、油包水乳液、水包油包水乳液或油/醇/水乳液。在一些实施方案中,所述至少一种维生素D化合物选自钙化醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、维生素D代谢物、25-羟基维生素D3、25-羟基维生素D2、25(OH)D、1,25(OH)(2)D、25-羟基维生素D4、25-羟基维生素D5、25-羟基维生素D7、1-α-25-羟基维生素D3、1-α-25-羟基维生素D2、1-α-25-羟基维生素D4、1,25-二羟基-19-去甲-维生素D2、1-α羟基维生素D3、维生素D类似物及其组合。在一些实施方案中,所述至少一种维生素D化合物为胆钙化醇。在一些实施方案中,所述至少一种维生素D化合物部分或完全溶解、分散或悬浮于含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物中。在一些实施方案中,所述至少一种治疗剂和所述至少一种维生素D化合物部分或完全溶解、分散或悬浮于含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物中。在其他实施方案中,所述至少一种维生素D化合物具有在10IU-6000IU范围内的活性。
[0086] 在一些实施方案中,药物组合物进一步包含赋形剂。在一些实施方案中,组合物配制成凝胶、溶液、洗液、软膏、乳膏或乳液,其中该凝胶包含媒介物、共溶剂、稳定剂、中和剂、渗透促进剂、吸收促进剂、表面活性剂、胶凝剂、聚合物、共聚物、交联剂、抗氧化剂保湿剂、抗微生物剂、防腐剂或其组合。在一些实施方案中,媒介物为油性媒介物。在一些实施方案中,油性媒介物为鱼油。在一些实施方案中,胶凝剂为HPMC、CMC、Carbopol或聚丙烯酸。在一些实施方案中,渗透促进剂为醚、亚砜、泊洛沙姆、吡咯烷酮、氮酮或脂肪醇。在一些实施方案中,表面活性剂为SDS、西曲溴胺、Capmul、Cremaphor或吐温85。在一些实施方案中,抗氧化剂为α-生育酚、BHA、BHT、抗坏血酸及其药学上可接受的盐和酯、没食子酸丙酯、柠檬酸及其药学上可接受的盐、苹果酸及其药学上可接受的盐以及亚硫酸盐及其混合物。
[0087] 在一些实施方案中,药物组合物进一步包含至少一种附加药物。在一些实施方案中,所述至少一种附加药物选自烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟药(anti-mimetics)、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、免疫治疗剂、蒽环类药物(anthracyclins)、铂、长春花生物碱、喜树碱、激素、1-α-羟化酶抑制剂、24-羟化酶抑制剂或其组合,其中所述至少一种附加药物为曲妥珠单抗。
[0088] 在一些实施方案中,药物组合物使用经皮、经乳头或导管内装置递送。在一些实施方案中,经皮装置选自涂抹器、贴剂、带、片、敷料、喷雾装置和雾化器。在一些实施方案中,用于经皮递送的贴剂包含:背衬层;以及具有接触皮肤的粘合剂表面的粘合剂层;其中粘合剂层包含药物储器,该药物储器包含足以治疗乳房病症或雌激素相关病症至少三天的(a)至少一种治疗剂,(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,以及(c)至少一种维生素D化合物。在一些实施方案中,用于经皮递送的贴剂包含:背衬层;设置在第一层上的药物储器;以及包含压敏粘合剂层的接触皮肤的第二层;其中第二层附着于与接触背衬层的表面相对的第一层的表面,其中第二层为速率控制层,并且其中药物储器包含组合物,该组合物包含足以治疗乳房病症或雌激素相关病症至少三天的(a)至少一种治疗剂,(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,以及(c)至少一种维生素D化合物。在一些实施方案中,用于经皮递送的贴剂包含:背衬层;设置在第一层上的药物储器;包含速率控制膜的第二层,该膜附着于与接触背衬层的表面相对的第一层的表面;以及接触皮肤的第三层,该第三层包含附着于与接触第一层的速率控制膜的表面相对的膜的表面的压敏粘合剂;其中药物储器包含组合物,该组合物包含足以治疗乳房病症或雌激素相关病症至少三天的(a)至少一种治疗剂,(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,以及(c)至少一种维生素D化合物。在一些实施方案中,乳房病症为增生性乳房疾病、乳腺癌、乳房瘢痕或乳房密度增加。在一些实施方案中,乳腺癌为导管原位癌(DCIS)、微侵袭性乳腺癌(MIC)、小叶原位癌(LCIS)、侵袭性(或浸润性)小叶癌(ILC)、侵袭性导管癌(IDC)或炎性乳腺癌、ER阳性乳腺癌、ER阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、腺样囊性(腺囊性)癌、低级腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、乳头状癌、小管癌、化生性癌和微乳头状癌。在一些实施方案中,乳房病症为增生性乳房疾病、乳腺癌、乳房瘢痕或乳房密度增加。增生性乳房疾病为轻度增生、普通型增生、非典型导管增生和非典型小叶增生。在一些实施方案中,乳房病症为增生性乳房疾病、乳腺癌、乳房瘢痕或乳房密度增加。乳腺癌为ER+转移性乳腺癌、ER+难治性乳腺癌、AR+/ER+乳腺癌、AR+/ER+难治性乳腺癌、AR+/ER+转移性乳腺癌和三阳性乳腺癌。
[0089] 在一些实施方案中,药物组合物包含:0.01g至15g的至少一种治疗剂;1g至10g的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物;以及鱼油(适量)至100g;其中组合物能够局部递送至组织。
[0090] 在一些实施方案中,药物组合物包含:0.01%至15%的SERM、SERD、AI或其组合或其药学上可接受的盐;10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;以及10%至90%的媒介物。在一些实施方案中,组合物能够局部递送至组织。在一些实施方案中,组合物包含至少一种胶凝剂。在一些实施方案中,所述至少一种胶凝剂为所述组合物的0.1%至80%w/w。
[0091] 在一些实施方案中,SERM可选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652、ERA-923及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,SERD选自氟维司群、ARN-810、CH4986399及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,AI选自阿那曲唑、依西美坦、来曲唑及其药学上可接受的盐。
[0092] 在一些实施方案中,药物组合物或口服药物组合物包括第一组合物、第二组合物和第三组合物,第一组合物包含含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,第二组合物包含至少一种维生素D化合物,并且第三组合物包含至少一种治疗剂。在一些实施方案中,药物组合物或口服药物组合物包括第一组合物和第二组合物,第一组合物包含含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物,并且第二组合物包含至少一种治疗剂。在一些实施方案中,药物组合物或口服药物组合物包括单一组合物,该单一组合物包含含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物、至少一种维生素D化合物和至少一种治疗剂。
[0093] 在一些实施方案中,提供了制备药物组合物的方法,该方法包括将以下物质混合:至少一种治疗剂;含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;至少一种维生素D化合物;可选的赋形剂;以及可选的至少一种附加药物。在一些实施方案中,制备药物组合物的方法包括配制用于局部递送的药物组合物。
[0094] 在一些实施方案中,制备药物组合物的方法包括以下步骤:提供一定量的至少一种治疗剂;提供一定量的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;提供一定量的至少一种维生素D化合物;提供至少一种赋形剂;将含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物、至少一种维生素D化合物和至少一种赋形剂进行组合,从而形成填充相;以及将填充相封装在壳内,其中所述至少一种治疗剂包含在填充相或壳或两者中。
[0095] 在一些实施方案中,制备药物组合物的方法包括以下步骤:提供一定量的脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含重量比在1:10至10:1范围内的EPA和DHA;在包含EPA和DHA的脂肪酸油混合物中提供至少一种维生素D化合物;将脂肪酸油混合物封装在壳内;为壳提供包衣;以及在壳的包衣中提供一定量的阿那曲唑。
[0096] 在一些实施方案中,制备药物组合物的方法进一步包括在壳或填充相或两者中提供至少一种附加药物。
[0097] 在一些实施方案中,胶囊为硬胶囊或软胶囊。在一些实施方案中,使用平板工艺、旋转模工艺或往复模工艺制备胶囊壳。i.治疗剂
[0098] 所述至少一种治疗剂选自SERM、SERD、AI或其组合,及其药学上可接受的盐。当治疗剂为组合时,治疗剂可以是SERM、SERD或AI或其药学上可接受的盐的任何组合或排列。例如,治疗剂组分可以是一种或多种SERD与一种或多种SERM和/或一种或多种AI的组合。作为另一个非限制性实例,治疗剂可以是一种或多种SERD与一种或多种AI的组合。本领域技术人员将认识到,本发明不限于仅允许一种SERM和SERD或AI的组合,而是所有可能的组合均落入本发明的范围内。
[0099] 在优选的实施方案中,所述至少一种治疗剂为SERM或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,所述至少一种治疗剂为SERM,其选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923。在优选的实施方案中,SERM为顺式他莫昔芬或其药学上可接受的盐。在至少一个实施方案中,SERM为他莫昔芬代谢物。在优选的实施方案中,SERM为内昔芬或其药学上可接受的盐。在又一个实施方案中,内昔芬为内昔芬的E-(顺式)和Z-(反式)异构体或其药学上可接受的盐的混合物。在又一个实施方案中,内昔芬为E-异构体或其药学上可接受的盐。在又一个实施方案中,内昔芬为Z-异构体或其药学上可接受的盐。在另一个优选的实施方案中,SERM为4-羟基他莫昔芬(4-OHT)或其药学上可接受的盐。在又一个实施方案中,4-OHT为E-异构体或其药学上可接受的盐。在又一个实施方案中,4-OHT为Z-异构体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中,4-OHT为4-OHT的E-和Z-异构体或其药学上可接受的盐的混合物。E/Z异构体混合物优选为稳定的混合物。混合物中E-和Z-异构体的比例可以是任何合适的比例。例如,在一些实施方案中,在E/Z混合物中E:Z异构体可以以70:30、65:35、60:40、55:45或50:50存在。在其他实施方案中,在Z/E异构体混合物中Z:E可以以70:30、65:35、60:40、55:45或50:50存在。
[0100] 在其他优选的实施方案中,SERM为去甲基他莫昔芬。在另一个实施方案中,治疗剂为SERD或其药学上可接受的盐。在一些优选的实施方案中,SERD选自氟维司群、ARN-810和CH4986399。在优选的实施方案中,SERD为氟维司群或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中,治疗剂为AI或其药学上可接受的盐。在一些优选的实施方案中,AI选自阿那曲唑(ArimidexTM)、依西美坦 和来曲唑 在优选的实施方案中,AI为阿那曲唑。在另一个优选的实施方案中,AI为来曲唑。
[0101] 本领域技术人员将理解,本发明考虑到本文公开的治疗剂的药学上可接受的盐和等同物包括各种SERM、SERD和AI混合物的前药、代谢物、对映异构体、异构体、互变异构体、盐、螯合物、酰胺和衍生物。ii.脂肪酸混合物
[0102] 本文公开的组合物提供了减少在用于治疗乳腺癌的当前辅助疗法中所观察到的副作用的方法。ω-3脂肪酸在预防和治疗心脏病和炎症中是有用的。因此,本发明的组合物包含含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物。如本文所用的,术语“脂肪酸混合物”包括脂肪酸,如不饱和(例如单不饱和、多不饱和)或饱和脂肪酸,及其药学上可接受的酯、游离脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂、衍生物、偶联物、前体、盐及混合物。在一些实施方案中,脂肪酸混合物包含选自酯、甘油三酯、磷脂和游离酸形式的脂肪酸,如ω-3脂肪酸。如本文所用的,“ω-3脂肪酸”包括天然和合成ω-3脂肪酸,及其药学上可接受的酯、游离酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂、衍生物、偶联物、前体、盐及混合物。包含在脂肪酸混合物中的ω-3脂肪酸充当活性药物成分(API)。在一些实施方案中,含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物以药学上可接受的量存在。
[0103] 在一些实施方案中,所述至少一种ω-3脂肪酸选自二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亚麻酸(ALA)、十六碳三烯酸(HTA)、十八碳四烯酸(SDA)、二十碳三烯酸(ETE)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十一碳五烯酸(heneicosapentaenoic acid)(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸(尼生酸)及其组合。
[0104] 在一些实施方案中,所述至少一种ω-3脂肪酸被酯化。非限制性实例包括烷基酯、甲酯和乙酯。所述至少一种ω-3脂肪酸酯的优选实施方案为乙酯。所述至少一种ω-3脂肪酸酯的另一个优选实施方案为甲酯。在另一个优选的实施方案中,所述至少一种ω-3脂肪酸为甘油三酯形式。本发明考虑到本文使用的甘油三酯包括甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯及其组合。本发明还包括包含选自上述组的相同或不同ω-3酸的甘油三酯。甘油三酯的ω-3脂肪酸可以是短链、中链和长链脂肪酸或其组合。在其他实施方案中,所述至少一种ω-3酸为磷脂形式。
[0105] 在一个方面,脂肪酸混合物为乳液,并包含ω-3游离脂肪酸的乳化形式。在一些实施方案中,乳液为醇包油乳液、油包醇乳液、醇包油乳液、油/醇/醇乳液、水包油乳液、油包水乳液或水包油包水乳液。在一些优选的实施方案中,乳液为水包油乳液。在其他优选的实施方案中,乳液为醇包油乳液或油/醇/水乳液。乳液可包含亲水性或亲脂性的乳化剂。在一些实施方案中,包含至少一种ω-3酸的脂肪酸混合物进一步包含至少一种表面活性剂。
[0106] 在一些实施方案中,表面活性剂可以是亲水性表面活性剂或亲脂性表面活性剂或二者的组合。表面活性剂的合适实例包括但不限于乙酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、乙酰化甘油脂肪酸酯、丙二醇酯、乙二醇酯、丙二醇单辛酸酯、长链脂肪酸的甘油和聚乙二醇酯的混合物、聚乙氧基蓖麻油、壬基苯酚乙氧基化物、油酰聚乙二醇甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯如SPAN和吐温、以及聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。表面活性剂可选自甘油脂肪酸酯,诸如包含6-22个碳原子的脂肪酸组分的甘油脂肪酸酯,如硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、PEG-6/PEG-32/乙二醇硬脂酸酯混合物。合适的乙酰化甘油脂肪酸酯包括但不限于乙酰化单甘油酯、乙酰化二甘油酯和/或其混合物。 MCM(中链单甘油酯、二甘油酯)是适合使用的商业甘油酯的非限制性实例。
[0107] 可使用的可商购获得的亲水性表面活性剂以Cremaphor或Etocas的商品名提供,并且包括但不限于Cremaphor EL和RH 40以及Etocas 35和40、Cremaphor、RH140、聚山梨醇酯60或Etocas 40。iii.维生素D化合物
[0108] 本发明的组合物包含至少一种维生素D化合物。
[0109] 如本文所用的,“维生素D化合物”是指可充当活性药物成分并适用于预防或治疗用途或两者及其组合的任何维生素D化合物,并考虑包含在本文所述的药物组合物和制剂中。维生素D、25-羟基维生素D、1,25-二羟基维生素D以及维生素D的其他代谢物和类似物也用作药物组合物中的活性化合物。具体实例包括但不限于维生素D3(胆钙化醇)、维生素D2(麦角钙化醇)、25-羟基维生素D3、25-羟基维生素D2、25-羟基维生素D4、25-羟基维生素D5、25-羟基维生素D7、1-α-25-羟基维生素D3、1-α-25-羟基维生素D2、1-α-25-羟基维生素D4和维生素D类似物(包括所有羟基和二羟基形式),包括1,25-二羟基-19-去甲-维生素D2、1-α羟基维生素D3。
IV.制剂
[0110] 在一个方面,将本文公开的药物组合物配制为包含至少一种治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物、至少一种维生素D化合物以及可选的至少一种赋形剂。在另一个方面,药物组合物包含至少一种治疗剂、至少一种ω-3脂肪酸甘油三酯或磷脂和至少一种维生素D化合物,以及可选的至少一种赋形剂。A.治疗剂
[0111] 通常,组合物可包含0.01%至15%(w/w)的SERM、SERD、AI或其组合,或其药用盐。当组合物中的治疗剂为组合时,组合物中每种治疗剂的浓度可以在总组合物的0.01%至
15%范围内。在一些优选的实施方案中,组合物可包含0.05%至12%、1%至10%、5%至
10%、6%至8%(w/w)的SERM、SERD、AI或其组合。
[0112] 在一些实施方案中,组合物可包含0.01%至15%(w/w)的SERM或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,本发明的组合物可包含0.01%、0.05%、0.01%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%或3%的SERM。在一些实施方案中,SERM选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923。在一些实施方案中,组合物可包含0.01%至15%(w/w)的顺式他莫昔芬。在一些优选的实施方案中,组合物可包含0.05%至12%、1%至
10%、5%至10%、6%至8%(w/w)的顺式他莫昔芬。通常,本发明的组合物可包含0.01%至
15%(w/w)的4-OHT。在一些优选的实施方案中,组合物可包含0.05%至12%、1%至10%、
5%至10%、6%至8%(w/w)的4-OHT。在一些实施方案中,组合物可包含0.01%至15%(w/w)的内昔芬。在一些优选的实施方案中,组合物可包含0.05%至12%、1%至10%、5%至10%、
6%至8%(w/w)的内昔芬。在一些实施方案中,组合物可包含0.01%至15%(w/w)的去甲基他莫昔芬。在一些优选的实施方案中,组合物可包含0.05%至12%、1%至10%、5%至10%、
6%至8%(w/w)的去甲基他莫昔芬。在其他实施方案中,本发明的组合物可包含0.01%、
0.05%、0.01%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、
2.5%或3%的SERD。在一些实施方案中,组合物可包含0.01%至15%(w/w)的SERD或其药学上可接受的盐。在一些优选的实施方案中,组合物可包含0.05%至12%、1%至10%、5%至
10%、6%至8%(w/w)的SERD或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,组合物可包含
0.01%至15%(w/w)的氟维司群或其药学上可接受的盐。在一些优选的实施方案中,组合物可包含0.05%至12%、1%至10%、5%至10%、6%至8%(w/w)的氟维司群。
[0113] 在一些实施方案中,组合物可包含0.01%至15%(w/w)的AI或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中,本发明的组合物可包含0.01%、0.05%、0.01%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%或3%的AI。在一些实施方案中,组合物通常可包含0.01%至15%(w/w)的AI。在一些优选的实施方案中,组合物可包含0.05%至12%、1%至10%、5%至10%、6%至8%(w/w)的AI。在一些实施方案中,组合物可包含0.01%至15%(w/w)的选自阿那曲唑、依西美坦和来曲唑的AI。在一些优选的实施方案中,组合物可包含0.05%至12%、1%至10%、5%至10%、6%至8%(w/w)的阿那曲唑。在一些实施方案中,组合物可包含0.01%至15%(w/w)的来曲唑。在一些优选的实施方案中,组合物可包含0.05%至12%、1%至10%、5%至10%、6%至8%(w/w)的来曲唑。
[0114] 在一些实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送0.1mg至500mg顺式他莫昔芬或其等同物。在本发明的另一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送5mg至150mg顺式他莫昔芬或其等同物。在又一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送25mg至100mg顺式他莫昔芬或其等同物。在本发明的另一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送50mg至100mg顺式他莫昔芬或其等同物。在又一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送100mg顺式他莫昔芬或其等同物。因此,例如,顺式他莫昔芬胶囊、囊片、片剂、凝胶或溶液、软膏、乳膏或贴剂每天可递送0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、
25mg、50mg、75mg或100mg顺式他莫昔芬。作为另一个非限制性实例,口服顺式他莫昔芬胶囊、囊片或片剂每剂量单位可递送0.1mg、0.2mg、0.5mg、1mg、2mg或5mg阿那曲唑。
[0115] 在一个实施方案中,本发明的制剂每剂量单位向受试者递送0.1mg至500mg 4-OHT或其等同物。在本发明的另一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送5mg至150mg 4-OHT或其等同物。在又一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送25mg至100mg 4-OHT或其等同物。在本发明的另一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送50mg至100mg 4-OHT或其等同物。在又一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送100mg 4-OHT或其等同物。因此,例如,4-OHT胶囊、囊片、片剂、凝胶或溶液、软膏、乳膏或贴剂每天可递送
0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、25mg、或50mg、或75mg、或100mg 4-OHT。作为另一个非限制性实例,口服4-OHT胶囊、囊片或片剂每剂量单位可递送0.1mg、
0.2mg、0.5mg、1mg、2mg或5mg 4-OHT。
[0116] 在一个实施方案中,本发明的制剂每剂量单位向受试者递送0.1mg至500mg去甲基他莫昔芬或其等同物。在本发明的另一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送5mg至150mg去甲基他莫昔芬或其等同物。在又一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送
25mg至100mg去甲基他莫昔芬或其等同物。在本发明的另一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送50mg至100mg去甲基他莫昔芬或其等同物。在又一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送100mg去甲基他莫昔芬或其等同物。因此,例如,去甲基他莫昔芬胶囊、囊片、片剂、凝胶或溶液、软膏、乳膏或贴剂每天可递送0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、
2mg、5mg、10mg、20mg、25mg、或50mg、或75mg、或100mg 4-OHT。作为另一个非限制性实例,口服去甲基他莫昔芬胶囊、囊片或片剂每剂量单位可递送0.1mg、0.2mg、0.5mg、1mg、2mg或5mg去甲基他莫昔芬。
[0117] 在一些实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送0.1mg至500mg内昔芬或其等同物。在本发明的一些实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送5mg至150mg内昔芬或其等同物。在一些优选的实施方案中,制剂每天递送0.01mg、0.1mg、0.2mg、0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在特别优选的实施方案中,制剂每天递送0.2mg、0.5mg或1mg的剂量。因此,例如,内昔芬胶囊、囊片、片剂、水醇凝胶或溶液、软膏、乳膏或贴剂每天可递送0.01mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、
10mg、20mg、25mg、50mg、75mg或100mg内昔芬。作为另一个非限制性实例,口服内昔芬胶囊、囊片或片剂每剂量单位可递送0.1mg、0.2mg、0.5mg、1mg、2mg或5mg内昔芬。
[0118] 在一些实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送0.1mg至45mg氟维司群或其等同物。在另一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送5mg至45mg氟维司群或其等同物。在又一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送10mg至40mg氟维司群或其等同物。在另一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送20mg至30mg氟维司群或其等同物。在又一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送100mg氟维司群或其等同物。因此,例如,氟维司群胶囊、囊片、片剂、水醇凝胶或溶液、软膏、乳膏或贴剂可含有1mg、2mg、5mg、10mg、
20mg、25mg、30mg、40mg或45mg氟维司群/天。作为另一个非限制性实例,口服氟维司群胶囊、囊片或片剂每剂量单位可递送0.1mg、0.2mg、0.5mg、1mg、2mg或5mg阿那曲唑。
[0119] 在一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送0.1mg至250mg阿那曲唑或其等同物。在另一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送5mg至150mg阿那曲唑或其等同物。在又一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送25mg至100mg阿那曲唑或其等同物。在另一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送50mg至100mg阿那曲唑或其等同物。在又一个实施方案中,制剂每剂量单位向受试者递送100mg阿那曲唑或其等同物。因此,例如,阿那曲唑胶囊、囊片、片剂、水醇凝胶或溶液、软膏、乳膏或贴剂每天可递送1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、25mg、50mg、75mg或100mg阿那曲唑。作为另一个非限制性实例,口服阿那曲唑胶囊、囊片或片剂每剂量单位可递送0.1mg、0.2mg、0.5mg、1mg、2mg或5mg阿那曲唑。
[0120] 本领域技术人员将认识到,本文所述的组合物可以以较高浓度的至少一种治疗剂,如本文公开的浓度的2X、3X、4X或5X进行配制,以允许以较小的体积局部递送药物,这些均在本发明的范围内。B.脂肪酸混合物
[0121] 通常,含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物在本文公开的组合物的10重量%至90重量%范围内。在优选的实施方案中,含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物在组合物的20%至80%、30%至75%、40%至70%、50%至65%、55%至60%范围内。在一些优选的实施方案中,本文公开的组合物包含30%、40%、50%、60%、70%或80%w/w的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物。
[0122] 在一些实施方案中,脂肪酸混合物中的基本所有脂肪酸均包含ω-3脂肪酸,例如大于98%、大于99%、大于99.5%和大于99.99%。在其他实施方案中,脂肪酸混合物包含50%至95%、60%至85%和65%至75%的ω-3脂肪酸。在优选的实施方案中,脂肪酸混合物包含75%的ω-3脂肪酸。在一些其他实施方案中,脂肪酸混合物包含400mg/g至600mg/g的至少一种ω-3脂肪酸。
[0123] 在其他实施方案中,脂肪酸混合物包含多种ω-3脂肪酸。作为非限制性实例,脂肪混合物可包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的混合物。脂肪酸混合物中的EPA和DHA可以以任何合适的比例存在。例如但不限于,脂肪酸混合物可包含以1:10至10:1范围的EPA:DHA重量比存在的EPA和DHA。在一些实施方案中,EPA:DHA重量比在1:10至10:1、1:9至9:1、1:8至8:1、1:7至7:1、1:6至6:1、1:5至5:1、1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1、1:1至
2:1或2:5至3:5范围内。
[0124] 在优选的实施方案中,脂肪酸混合物的EPA:DHA重量比在2:5至3:5范围内。在另一个实施方案中,脂肪酸混合物的EPA:DHA重量比在1.2至2.1范围内。在又一个实施方案中,脂肪酸混合物的EPA:DHA重量比在1.1至2.1范围内。
[0125] 在至少一个实施方案中,EPA在脂肪酸混合物中以比DHA更高的浓度存在。在另一个实施方案中,DHA在脂肪酸混合物中以比EPA更高的浓度存在。在又一个实施方案中,脂肪酸混合物包含>95%的EPA。在又一个实施方案中,脂肪酸混合物包含20%至70%的EPA。在一个实施方案中,脂肪酸混合物包含>95%的DHA。在另一个实施方案中,脂肪酸混合物包含20%至70%的DHA。
[0126] 在另一个实施方案中,脂肪酸混合物包含50mg/g至80mg/g的EPA甘油三酯或磷脂,以及400mg/g至600mg/g的DHA甘油三酯或磷脂。此外,脂肪酸混合物包含850mg/g至950mg/g的ω-3脂肪酸。
[0127] 在另一个方面,脂肪酸混合物为脂肪酸油混合物。根据本发明的脂肪油混合物可来源于动物油、非动物油或其组合。在一些实施方案中,脂肪酸油混合物来源于选自海洋油、植物基油、海藻油、微生物油及其组合的至少一种油。海洋油包括例如鱼油、磷虾油和来自鱼的脂质组合物。在优选的实施方案中,海洋油为鱼油。更优选地,海洋油为纯化的鱼油。植物基油包括例如亚麻籽油菜籽油、芥菜籽油和大豆油。在一些优选的实施方案中,鱼油为鳀鱼油、金枪鱼油或鳕鱼油。
[0128] 在至少一个实施方案中,脂肪酸油混合物包含总量为900mg/g的ω-3脂肪酸甘油三酯或磷脂。
[0129] 适用于本发明的脂肪酸油混合物可从诸如Croda  International PLC,Yorkshire,England、Pronova BioPharma Norge AS、Ocean Nutrition,Canada、Lonza、Aker、Martek、Neptune、Mollers、Seven  Seas、Vesteralens、Amarin、Omthera Pharmaceuticals等多种来源商购获得。适用于本发明的脂肪酸油混合物的商业实例包含至少一种ω-3脂肪酸,举非限制性实例而言包括:IncromegaTMω-3海洋油浓缩物,诸如IncromegaTM E1070、TG7010SR、E7010SR、TG6015、EPA500TG SR、E400200SR、E4010、DHA700TG SR、DHA700E SR、DHA500TG SR、TG3322SR、DHA700E SR、DHA500TG SR、TG3322SR、E3322SR、TG3322、E3322和Trio TG/EE(Croda)、EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010EE、EPAX5500EE、EPAX5500TG、EPAX5000EE、EPAX5000TG、EPAX6000EE、EPAX6000TG、EPAX6500FA、EPAX6500EE、EPAX6500TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010TG、EPAX7010EE、EPAX6015TG/EE、EPAX4020TG和EPAX4020EE; EPA/DHA鱼油浓缩物(Ocean 
Nutrition)、DHA FNO“功能性营养油”和DHA CL“Clear Liquid”(Lonza)、SuperbaTM磷虾油(Aker)、包含DHA的ω-3产品(Martek)、Neptune磷虾油(Neptune)、鱼肝油产品和抗反流鱼油浓缩物(TG)(Mollers)、Lysiω-3鱼油、Seven Seas  鱼肝油掺合物(Seven 
Seas)等。
[0130] 在一些实施方案中,组合物向受试者递送50mg至800mg的EPA(每克脂肪酸油混合物)。在一些实施方案中,组合物递送60mg/g至500mg/g的EPA。在其他实施方案中,组合物递送50mg/g至150mg/g的EPA。在优选的实施方案中,组合物每天向受试者递送300mg/g至600mg/g的EPA。
[0131] 在其他实施方案中,组合物递送50mg/g至800mg/g的DHA。在一些实施方案中,组合物递送60mg/g至500mg/g的DHA。在其他实施方案中,组合物递送50mg/g至150mg/g的DHA。在优选的实施方案中,组合物每日或每天向受试者递送650mg/g至800mg/g的DHA。在优选的实施方案中,组合物每天向受试者递送300mg/g至400mg/g的DHA。在一些实施方案中,组合物递送200mg/g至1000mg/g的ω-3脂肪酸。在优选的实施方案中,组合物递送600mg/g至900mg/g的ω-3脂肪酸。在更优选的实施方案中,组合物递送750mg/g至900mg/g的ω-3脂肪酸。
[0132] 在其他实施方案中,组合物以0.5g至8g脂肪酸混合物的每日施用向受试者递送。在其他实施方案中,组合物每天的施用向受试者递送0.75g至6g、1g至4g、1g至3g或1g至
2.5g的脂肪酸油混合物。在优选的实施方案中,制剂每天的施用向受试者递送0.5g至1g的脂肪酸油混合物。
C.维生素D化合物
[0133] 通常,所述至少一种维生素D化合物溶解、分散或悬浮于含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物中。在一些实施方案中,所述至少一种维生素D化合物可部分或完全溶解于含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物中。在其他实施方案中,所述至少一种维生素D化合物可在脂肪酸混合物中形成胶体。在一个实施方案中,所述至少一种维生素D化合物为封装在含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物中的预成型固体剂型。在一些实施方案中,所述至少一种维生素D化合物可溶解于药学上可接受的载体中。在一个方面,所述至少一种维生素D化合物以药学上可接受的量存在。在一些实施方案中,所述至少一种维生素D化合物选自胆钙化醇、麦角钙化醇、25-羟基维生素D3、25-羟基维生素D2、25-羟基维生素D4、25-羟基维生素D5、25-羟基维生素D7、1-α-25-羟基维生素D3、1-α-25-羟基维生素D2、1-α-25-羟基维生素D4和维生素D类似物。在一个实施方案中,维生素D化合物包括一种或多种羟基形式,诸如25-羟基维生素D3和25-羟基维生素D2的组合。在优选的实施方案中,所述至少一种维生素D化合物为胆钙化醇。
[0134] 所述至少一种维生素D化合物的日剂量可以在10至6000国际单位(IU)范围内。在一些实施方案中,组合物的每日施用向受试者递送100IU至800IU、400IU至6000IU、1000IU至4000IU、或2000IU至4000IU的所述至少一种维生素D化合物。在一些优选的实施方案中,组合物向受试者递送在600IU至800IU范围内的日剂量。在一些特别优选的实施方案中,组合物向受试者递送10IU至400IU胆钙化醇的日剂量。
[0135] 在一些其他实施方案中,组合物的每日施用向受试者递送15μg至150μg的所述至少一种维生素D化合物。在优选的实施方案中,组合物每天递送10μg、15μg、20μg、25μg或30μg的所述至少一种维生素D化合物。在特别优选的实施方案中,组合物每天递送15μg的胆钙化醇。在特别适合于局部递送的一些实施方案中,组合物向受试者递送1μg至5μg的所述至少一种维生素D化合物的日剂量。在一些优选的实施方案中,组合物向受试者递送5μg胆钙化醇的日剂量。D.赋形剂
[0136] 对于本发明有用的赋形剂包括但不限于媒介物、溶剂、共溶剂、聚合物、共聚物、渗透促进剂、胶凝剂、聚合物、共聚物、稳定剂、中和剂、润湿剂、表面活性剂、粘合剂、增粘剂、交联剂、填充剂、成膜剂、消泡剂、增强剂、增塑剂、保湿剂、润肤剂、抗氧化剂、抗微生物剂、防腐剂或其组合。技术人员将认识到,本文公开的组合物可包含适合于所需药物制剂或制备的任何组合的一种或多种本文公开的赋形剂。i.媒介物
[0137] 适用于本发明目的的媒介物可以是亲脂性、亲水性或混合媒介物。在一些优选的实施方案中,组合物可包含组合物的10重量%至90重量%的媒介物。在一些实施方案中,媒介物为水性媒介物或非水性媒介物,诸如醇媒介物或油性媒介物或其组合。在至少一个优选实施方案中,媒介物为能够溶解至少一种治疗剂的醇媒介物。醇媒介物的沸点优选为在大气压下低于100℃,以允许在与皮肤接触时迅速蒸发。优选的醇媒介物为水混溶性醇,如低级醇,例如C1-C4醇,如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇和丙二醇。醇媒介物如脂肪醇,诸如油醇和月桂醇是更优选的。醇媒介物的量为组合物的30重量%至99.99重量%。在一些实施方案中,醇媒介物为组合物的35%至98%、40%至90%、40%至85%、45%至80%和50%至75%(重量)。
[0138] 制剂还可包含水性媒介物以允许亲水分子溶解,调节制剂的pH。在用于经皮递送的情况下,这样的水性媒介物也使皮肤湿润。水性媒介物包括水、碱化(alkalynizing)和缓冲溶液,包括磷酸盐缓冲溶液(PBS)和tris缓冲溶液(TBS)。在一些实施方案中,水性媒介物在0.1重量%至60重量%范围内。在优选的实施方案中,水性媒介物在15%至45%、20%至40%和25%至35%范围内。优选的水性媒介物为PBS。
[0139] 在一些实施方案中,液体媒介物为油性媒介物,包括选自动物油、植物油、亲脂性化合物如长链脂肪酸的酯等或其组合的至少一种油性组分。在一些优选的实施方案中,油性媒介物为鱼油。在一些实施方案中,水性媒介物在0.1重量%至95重量%范围内。在优选的实施方案中,油性媒介物在15%至45%、20%至40%和25%至35%范围内。在其他实施方案中,混合媒介物可包含醇:油性媒介物比例在10:90、25:75、40:60、50:50、60:40、75:25、90:10(w/w)范围内的醇媒介物和油性媒介物。在优选的实施方案中,媒介物为混合媒介物,其中醇媒介物与水性媒介物的比例为1:1(w/w)。
ii.溶剂
[0140] 媒介物中合适的溶剂包括但不限于有机溶剂如醇、丙酮、DMSO、聚乙二醇、脂肪酸和脂肪醇及其衍生物、羟基酸、吡咯烷酮、脲、植物油、动物油如鱼油、精油等或其混合物,以及水混溶性溶剂如水混溶性醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、水混溶性醚如四氢呋喃、水混溶性腈如丙烯腈、水混溶性酮如丙酮或甲基乙基酮、酰胺如二甲基乙酰胺、丙二醇、甘油、聚乙二醇400、糖原质、(四甘醇)等或其混合物。对于本发明有用的水混溶性溶剂为甘油、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇或其混合物。其他有用的溶剂包括二甘醇单乙醚;亚烷基二醇,如丙二醇;异山梨醇二甲醚;以及脱水醇。在优选的实施方案中,溶剂为脱水醇,如无水乙醇。溶剂的浓度也可进行调整。例如,在一些实施方案中,制剂包含小于1%或1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%w/w的溶剂。或者,溶剂可在1%至70%w/w的范围内。通常针对溶解药物的能力来选择溶剂。本领域技术人员将能够根据API确定适当的溶剂。在优选的实施方案中,溶剂为脱水醇,如无水乙醇。在更优选的实施方案中,溶剂为鱼油,诸如鳕鱼油、鳀鱼油和金枪鱼油。在其他优选的实施方案中,溶剂为醚。本领域技术人员将会理解,可使用多于一种溶剂来制备本文所述的剂型。
iii.共溶剂
[0141] 可添加共溶剂来增强所述至少一种治疗剂的溶解度。共溶剂对于局部制剂是特别理想的,其中醇媒介物用于在施用于皮肤后使醇蒸发后将所述至少一种治疗剂维持在溶液中。优选沸点在130℃至350℃范围内的共溶剂,更优选沸点在150℃至200℃范围内的共溶剂。适合使用的共溶剂是本领域已知的,并包括多元醇和聚二醇。共溶剂可以以0.01%至10%,优选1%至8%,更优选2%至6%,更优选3%至5%w/w的药物组合物的量存在于组合物中。
iv.增塑剂
[0142] 可添加增塑剂来控制口服剂型如胶囊壳、囊片或片剂或者经皮贴剂层的柔软性或柔韧性,并因此可改善口服剂型和经皮贴剂层上的涂层的pH敏感材料的机械性能。合适的增塑剂包括但不限于石油(例如,石蜡加工油、环烷加工油和芳香加工油)、角鲨烯、角鲨烷、植物油(例如,橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油花生油)、油、二元酸酯(例如,邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二辛酯)、液体橡胶(例如,聚丁烯和液体异戊二烯橡胶)、液体脂肪酸酯(例如,肉豆蔻酸异丙酯ISM)、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二异丙酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、二甘醇、聚乙二醇、聚丙二醇、邻苯二甲酸酯、山梨糖醇、水杨酸乙二醇酯、crotaminton和甘油或其混合物。
[0143] 在一个实施方案中,所述至少一种增塑剂为山梨糖醇或甘油。增塑剂的量可根据药物制剂的化学组成而变化。胶囊和/或囊片和/或片剂的至少一种涂层和化学组成以及大小。在一些实施方案中,例如,增塑剂的量为所述至少一种涂层的10重量%至60重量%,诸如10%至50%、20%至40%、30%至35%。在其他实施方案中,增塑剂与聚合物的比例在10%至50%、20%至40%、30%至35%的范围内。
v.渗透促进剂
[0144] 组合物还可包含用于增强活性剂穿过皮肤的渗透的化合物,即“促渗剂”或“渗透促进剂”。合适的渗透促进剂包括通常与局部、经皮和/或经粘膜药物递送结合使用的渗透促进剂。合适的渗透促进剂的实例包括以下物质:亚砜如二甲亚砜(DMSO)、癸基甲基亚砜;醚如二甘醇单乙醚和二甘醇单甲醚;表面活性剂如月桂酸钠、月桂基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、泊洛沙姆-231、泊洛沙姆-82、泊洛沙姆-184、吐温-20、吐温-40、吐温-
60、吐温-80和卵磷脂;脂肪酸如C6-C20脂肪酸、月桂酸、异硬脂酸、辛酸、油酸和戊酸;醇如乙醇和异丙醇,脂肪醇如油醇和月桂醇;脂肪酸酯如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯以及油酸乙酯;C6-C22二酸的二(低级)烷基酯如己二酸二异丙酯;多元醇及其酯,如卡必醇(二甘醇单乙醚)、丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇和聚乙二醇单月桂酸酯(PEGML;参见例如美国专利号4,568,343);烯烃如长链烯烃(C7-C16),以及酰胺和其他含氮化合物如脲、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-吡咯烷酮、
1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺、薄荷醇、吡咯烷酮如N-甲基吡咯烷酮和氮酮如1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、2-壬基-1,3-二氧戊环(SEPA 009)、失水山梨糖醇单月桂酸酯(Span20)和十二烷基-2-二甲基氨基丙酸酯(DDAIP)、萜烯如丁子香酚、环糊精,其可以以0.1%至10%,通常2.5%至7.5%,更通常5%的w/w浓度提供。还可使用任何合适比例的两种或更多种促进剂的混合物。
vi.胶凝剂
[0145] 在另一个方面,胶凝剂可以是亲脂性或亲水性的。在一些实施方案中,所述至少一种胶凝剂选自聚丙烯酸(CARBOPOL.RTM,俄亥俄州克利夫兰BF Goodrich特种聚合物和化学品部(B.F.Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Div.of Cleveland,Ohio)),羧基聚乙烯、羧甲基纤维素等,包括Carbopol.RTM .聚合物的衍生物,如Carbopol.RTM.Ultrez 10、Carbopol.RTM.940、Carbopol.RTM.941、Carbopol.RTM.954、Carbopol.RTM.980、Carbopol.RTM.981、Carbopol.RTM.ETD 2001、Carbopol.RTM.EZ-2和Carbopol.RTM.EZ-3、羧乙烯基聚合物(卡波姆)、泊洛沙姆、泊洛沙胺、壳聚糖、葡聚糖、果胶、天然树胶、Pemulen.RTM.聚合物乳化剂和Noveon.RTM.聚卡波非、丙烯酸共聚物如丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物、聚丙烯酰胺、纤维素衍生物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羧甲基纤维素(CMC)、膨润土、脂肪酸金属盐如硬脂酸和疏水性二氧化硅、或乙基纤维素和聚乙烯。另外的增稠剂、促进剂和佐剂通常可见于Remington’s The Science and Practice of Pharmacy,Meade Publishing Co.,United States Pharmacopeia/National Formulary。在一些实施方案中,所述至少一种胶凝剂为HPMC。在其他实施方案中,所述至少一种胶凝剂为CMC。在其他实施方案中,所述至少一种胶凝剂为Carbopol。
[0146] 亲水性胶凝剂包括聚丙烯酸(卡波姆)、多糖如羟丙基纤维素、天然树胶和粘土,并且亲脂性胶凝剂的代表为改性粘土。
[0147] 可对胶凝剂的浓度进行调节以改变凝胶的粘度。例如,在一些实施方案中,制剂包含小于1%、小于2%、小于3%、小于4%、小于5%的胶凝剂。或者,胶凝剂可在0.1%至80%w/w的组合物的范围内。vii.表面活性剂
[0148] 在一些实施方案中,表面活性剂可以是亲水性表面活性剂或亲脂性表面活性剂或二者的组合。表面活性剂的合适实例如上所述。可使用的可商购获得的亲水性表面活性剂以Cremaphor或Etocas的商品名提供,并且包括但不限于Cremaphor EL和RH 40,以及Etocas 35和40、Cremaphor、RH140或Etocas 40。
[0149] 特别适用于经皮递送的表面活性剂包括吐温85、磷脂,例如多元油脂(plural oleique)、TX-100、AOT-吐温80、AOT-DOLPA、AOT-OPE4、CTAB-TRPO、卵磷脂和CTAB(十六烷基三甲基溴化铵)及其组合。表面活性剂可以以5%至25%、10%至20%、12%至18%、14%至17%和15%至16%的浓度存在。
viii.中和剂
[0150] 在至少一个实施方案中,组合物可包含中和剂。在本发明中有用的中和剂包括但不限于氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化、精氨酸、氨基甲基丙醇、三乙醇胺和氨丁三醇。本领域技术人员将根据制剂中使用的胶凝剂类型来选择中和剂。当使用纤维素衍生物作为胶凝剂时,可不需要中和剂。在一个实施方案中,组合物进一步包含中和剂,诸如例如氢氧化钠。ix.保湿剂
[0151] 组合物可任选地包含至少一种保湿剂。保湿剂是本领域已知的,并且单独或与其他保湿剂组合使用。保湿剂可以是润肤剂和/或湿润剂。润肤剂是指软化皮肤并趋向于改善皮肤微型化的物质。润肤剂是本领域公知的,并且包括但不限于矿物油、石油、聚癸烯、异十六烷、脂肪酸、壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻油酸、可可脂、红花油、橄榄油、葵花油、鱼肝油、鳄梨油棕榈油、芝麻油、大豆油、硅油、聚乙二醇、角鲨烯、二甲聚硅氧烷和环甲基硅酮等。在一些实施方案中,组合物包含一种或多种在室温下为液体的润肤剂。湿润剂(即从空气中吸收水分的吸湿性物质)适合使用,并且包括但不限于甘油、丙二醇、多元醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、聚葡萄糖、乳酸、脲等。x.增粘剂
[0152] 组合物可包含至少一种增粘剂。可在经皮制剂(例如贴剂)中使用的增粘剂的实例包括但不限于树脂如松香和松香衍生物(例如,松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯和松香的季戊四醇酯)、萜烯和改性萜烯、萜-酚树脂、脂肪族、脂环族和芳香族树脂(C5脂肪族树脂、C9芳香族树脂和C5/C9脂肪族/芳香族树脂、脂肪烃树脂、脂肪族饱和烃树脂)、氢化烃树脂及其混合物。xi.粘合剂
[0153] 粘合剂对于经皮贴剂的粘合制剂是有用的。这样的粘合剂的实例包括但不限于压敏粘合剂如丙烯酸酯、天然和合成橡胶如聚异丁烯橡胶、聚异戊二烯橡胶、聚异亚烷基橡胶、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)嵌段共聚物、乙酸乙烯酯、硅氧烷聚合物、聚丁二烯、丙烯酸橡胶、基于乙烯基的高分子量材料如聚乙烯烷基醚、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯的部分皂化产物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮;纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基纤维素,多糖如支链淀粉、糊精和琼脂,聚硅氧烷,聚氨酯弹性体和聚酯弹性体。粘合剂是非刺激性、生物相容且生物可降解的。粘合剂的选择使得贴剂牢固地粘附到需要治疗的受试者的皮肤上。优选地,贴剂的粘合剂浓度不过高以至于在除去贴剂时损伤或刺激受试者的皮肤。在至少一些实施方案中,组合物可包含至少一种粘合剂。
[0154] 可商购获得的粘合剂包括但不限于来自Monsanto’s  Chemical Group.,Springfield,MA的GELVA 737、GELVA 2655和GELVA可自交联丙烯酸粘合剂,以及可从Starch and Chemical co,Bridgewater,N.J.获得的DUROTEK 87-2516、DUROTAK 87-2194和DUROTAK 87-2852可自交联丙烯酸粘合剂。这些交联粘合剂在制药产业中广泛使用。xii.丙烯酸粘合剂
[0155] 在一些实施方案中,组合物可包含粘合剂。在一些优选的实施方案中,粘合剂可以是丙烯酸粘合剂。丙烯酸粘合剂的实例包括但不限于(甲基)丙烯酸如(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十二酯和(甲基)丙烯酸十三酯及其共聚物,以及可与其共聚的其他单体。xiii.可共聚单体
[0156] 在一些实施方案中,粘合剂可包含可共聚单体如(甲基)丙烯酸、衣康酸、巴豆酸、马来酸、马来酸酐和富马酸;含硫氧基基团的单体如苯乙烯磺酸、丙烯酸磺丙酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸,含羟基基团的单体如(甲基)丙烯酸羟乙酯和(甲基)丙烯酸羟丙酯;含酰胺基团的丙烯酸单体如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺、四甲基丁基丙烯酰胺和N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺;含烷基氨基烷基基团的丙烯酸单体如甲基丙烯酸氨乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯和甲基丙烯酸叔丁酯;在其分子中含有醚键的丙烯酸烷基酯如甲基丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸丁氧基乙酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二甘醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯和(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯;乙烯基单体如N-(甲基)丙烯酰基氨基酸;以及官能单体如丙烯酸单体,诸如尿烷、脲或丙烯酸的异氰酸酯;以及乙烯基单体如(甲基)丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基吡嗪、乙烯基哌啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺、乙烯基噁唑、乙烯基噻唑、乙烯基吗啉、苯乙烯、a-甲基苯乙烯和二(N,N'-二甲基氨基乙基)马来酸酯。xiv.交联剂
[0157] 交联可使用任何合适的交联剂进行(例如,化学交联剂或用紫外线或电离射线照射)。交联剂可包括热固性树脂,诸如氨基树脂、酚树脂、环氧树脂醇酸树脂,以及不饱和聚酯、异氰酸酯化合物、封端异氰酸酯化合物、酸丁酯、聚钛酸丁酯、乙酸铝锌和其他多价金属、羟甲基脲和三聚氰胺。通常,交联剂为粘合制剂的0.005%至2%。xv.填充剂
[0158] 在一些实施方案中,组合物可包含至少一种填充剂。填充剂特别用于固体剂型和经皮剂型如贴剂。在贴剂中特别有用的填充剂包括但不限于碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如硅酸铝和硅酸镁)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛及其组合。xvi.聚合物
a.生物可降解的聚合物
[0159] 在一些实施方案中,组合物可包含生物可降解的聚合物。这样的生物可降解的聚合物选自但不限于基于乳酸的聚合物如聚丙交酯,例如聚(D,L-丙交酯),即PLA;基于乙醇酸的聚合物如聚乙交酯(PGA),例如来自Durect的 聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)如PLGA 聚己内酯如聚(e-己内酯),即PCL(来自Durect的 )、聚酸
酐、聚(癸二酸)即SA;聚(Ricenolic酸),即RA;聚(富马酸),即FA;聚(脂肪酸二聚体),即FAD;聚(对苯二甲酸),即TA;聚(间苯二甲酸),即PA;聚(对-{羧基苯氧基}甲烷),即CPM;聚(对-{羧基苯氧基}己烷),即CPH;聚(对-{羧基苯氧基}丙烷),即CPP;聚胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二氧六环酮、聚羟基丁酸酯、聚炔草酸酯、聚酰胺、聚酯酰胺、聚缩、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚硅氧烷、聚磷腈、琥珀酸酯、透明质酸、聚(羟基丁二酸);聚(氨基酸)如聚谷氨酸、聚硅氧烷、聚磷腈、琥珀酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯;聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯、合成纤维素、聚丙烯酸、聚丁酸、聚戊酸、聚乙二醇、聚羟基纤维素、甲壳质、壳聚糖、聚原酸酯和共聚物、三元共聚物、异山梨醇二甲醚、脂质等或其混合物。生物可降解的聚合物可以是水溶性、酸不溶性或酸溶性的。本领域技术人员将能够基于所需的制剂和剂型来选择适当的聚合物。
b.酸溶性聚合物
[0160] 在一些实施方案中,组合物可包含酸溶性聚合物。例如, RL和RS是包含丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物的丙烯酸树脂。它们具有低
季铵基团含量。铵基团以盐的形式存在,并使漆膜产生渗透性。例如, RL和
RS分别可自由渗透和轻微渗透,与pH无关。聚合物在水和消化液中以不依
赖于pH的方式膨胀。在膨胀状态下,它们对于水和溶解的API是可渗透的。具体实例包括RL  30D、 RL  PO、 RL  100、
RL  12 ,5、 RS  30D、 RS  PO
RS 100和 RS 12,5。其他实例包括 E 
100、 E 12,5和 EPO。在至少一个实施方案中,至少一层包
衣包含 RS 30D。本领域技术人员将认识到,本文列出的至少一些酸溶性聚
合物也将是生物可降解的。
c.酸不溶性聚合物
[0161] 在一些实施方案中,组合物可包含酸不溶性聚合物。酸不溶性聚合物的非限制性实例包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、藻酸盐如藻酸钠或藻酸钾、虫胶、果胶、丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(可从Rohm America Inc.,Piscataway,NJ以商品名 L和 S,作为粉末或30%的水分散体商购获得;或可从Eastman  Chemical  Co.,Kingsport,TN,以商品名
作为30%分散体商购获得)。该酸不溶性聚合物不溶于酸和纯水。该酸
不溶性聚合物在中性至弱碱性条件下变得可溶。该酸不溶性聚合物的渗透性是pH依赖性的,并且在pH 5.0以上时,变得更具渗透性。具体实例包括 L100-55、
L30D-55、 L100、 L100  12,5、
S100、 S12,5和 FS 30D。其他实例包括
E100、 E 12,5和 PO。在至少一个实施方
案中,制剂包含 L100-55。在一些优选的实施方案中,制剂包含
L30D 55。本领域技术人员将认识到,本文列出的至少一些酸不溶性聚合
物也将是生物可降解的。
d.水溶性聚合物
[0162] 在一些实施方案中,组合物包含水溶性聚合物。适合使用的水溶性聚合物可以是合成或天然的。适合使用的合成水溶性聚合物包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(PVP-VA)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸(PAA)、聚丙烯酰胺、N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)、二乙烯基醚-顺丁烯二酸酐(DIVEMA)、聚噁唑啉-聚磷酸酯、聚磷腈。天然水溶性聚合物包括黄原胶、果胶、壳聚糖衍生物、葡聚糖、鹿角菜胶、瓜尔胶、纤维素醚如HPMC、HPC、HEC、Na-CMC、透明质酸、白蛋白、淀粉和基于淀粉的衍生物。在一些实施方案中,PVP是优选的。本领域技术人员将认识到,本文列出的至少一些水溶性聚合物也将是生物可降解的。xvii.成膜剂
[0163] 多糖、多糖衍生物、聚甲基丙烯酸酯、基于纤维素的聚合物、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素(乙酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯衍生物(聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯)、苯乙烯和马来酸的共聚豆蔻酸酯的半酯、以及乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚豆蔻酸酯及其组合。在一个实施方案中,成膜剂包括HPMC。xviii.润湿剂
[0164] 在一些实施方案中,组合物可包含润湿剂。润湿剂增强胶囊或片剂的溶解和崩解。润湿剂的实例包括但不限于乙氧基化脂肪醇、聚氧乙烯表面活性剂、羧酸酯、聚乙二醇酯、脱水山梨糖醇酯、脱水山梨糖醇酯的乙氧基化衍生物、脂肪酸的乙二醇酯、羧酰胺、单烷基胺缩合物和聚氧乙烯脂肪酸酰胺。可用作润湿剂的可商购获得的湿润剂包括但不限于Solutol,聚山梨醇酯20,聚山梨醇酯60,聚山梨醇酯80,Brij 35、58、78、98,Myrj 52、59,Crodesta SL40,SPAN 60,泊洛沙姆,泊洛沙胺等。因此,在至少一个实施方案中,组合物可包含选自Solutol,聚山梨醇酯20,聚山梨醇酯60,聚山梨醇酯80,Brij 35、58、78、98,Myrj 
52、59,Crodesta SL40,SPAN 60,泊洛沙姆,泊洛沙胺的润湿剂。Solutol或聚山梨醇酯80是优选的。
xix.消泡剂
[0165] 消泡剂在本发明中用于防止鼓胀,并且包括但不限于为油基、粉末基、硅基、EO/PO基失水山梨糖醇倍半油酸酯或聚丙烯酸烷基酯的消泡剂。硅基消泡剂的实例包括二甲基硅油。当使用消泡剂时,其可用作油基乳液。因此,在一些实施方案中,组合物可包含消泡剂。优选的消泡剂为硅乳液、失水山梨糖醇倍半油酸酯或聚丙烯酸烷基酯。
xx.增强剂
[0166] 增强剂或稳定剂选自聚葡萄糖、纤维素或其衍生物、聚-L-氨酸、麦芽糖糊精、瓜尔胶、明胶、藻酸盐和阿拉伯树胶。增强剂可以以制剂重量的0.1重量%至20重量%存在。在优选的实施方案中,增强剂为聚葡萄糖。在其他优选的实施方案中,增强剂为聚-L-鸟氨酸。xxi.抗氧化剂
[0167] 在另一个方面,本文所述的组合物包含抗氧化剂。在一些实施方案中,抗氧化剂选自α-生育酚(维生素E)、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸及其药学上可接受的盐和酯、没食子酸丙酯、柠檬酸及其药学上可接受的盐、苹果酸及其药学上可接受的盐以及亚硫酸盐及其混合物。xxii.抗微生物剂
[0168] 本发明的组合物还可包含至少一种抗微生物剂。可通过本发明的方法和组合物治疗的感染可以是由细菌引起的任何机会性创伤感染,或是由超过一种细菌引起的多重感染。抗微生物剂的作用可以是抑菌的,其中抗生素抑制微生物的增殖但不一定杀死微生物,或者抗生素的活性可以是杀菌的并且杀死生物体,或是这两种活性的组合。适用于在本发明的伤口处理方法中使用的抗生素包括但不限于β-内酰胺(青霉素和头孢菌素)、万古霉素、杆菌肽、大环内酯(红霉素)、林可酰胺(克林霉素)、氯霉素、四环素、氨基糖苷(庆大霉素)、两性霉素、头孢唑啉、克林霉素、莫匹罗星、磺酰胺和三甲氧苄二氨嘧啶、利福平、甲硝唑、喹诺酮、新生霉素、多粘菌素、四环素和短杆菌肽等及其任何盐或变体。还可使用防腐剂,并且防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。xxiii.控制释放剂
[0169] 本文公开的药物制剂可包含控制释放剂。适合使用的控制释放剂的实例包括但不限于蜡,包括合成蜡、微晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡和蜂蜡;聚乙氧基化蓖麻油衍生物、氢化油、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、长链醇如硬脂醇、鲸蜡醇和聚乙二醇;及其混合物。不易消化的蜡质物质如硬石蜡是优选的。控制释放剂可以以制剂的1重量%至50重量%的量存在。在一些优选的实施方案中,控制释放剂以制剂的至少5%、至少10%、至少15%、或至少
20%、至少25%(重量)的量存在。在一些其他实施方案中,控制释放剂以制剂的大于5%、大于10%、大于15%、大于20%、大于25%或50%(重量)或更少的量存在。
[0170] 对于口服剂型的延迟释放药物制剂,优选酸不溶性聚合物(例如,作为用于胶囊、囊片和片剂的肠溶包衣的包衣材料)。xxiv.其他可选的添加剂
[0171] 本文公开的组合物可包含其他可选的添加剂,诸如着色剂调味剂遮光剂甜味剂等。
[0172] 本文公开的制剂被设计用于在将要治疗的整个区域以所需的释放速率(例如,快速或持续释放)在受影响的组织中提供最大的递送和摄取,并且很少或不增加治疗剂的全身血液水平。这样的制剂优选避免肝代谢。本发明具体提供了适合于口服、经皮和肠胃外施用的药物制剂。具有本发明的组合物的有用的药物制剂包括但不限于片剂、囊片、胶囊、丸剂、糖衣丸、栓剂、溶液、悬浮液、乳液、软膏、乳膏、洗液和凝胶。对于口服施用模式,优选的形式包括片剂、囊片、胶囊、锭剂、粉末、糖浆等。
[0173] 本发明具体提供了适用于局部递送的药物制剂。在一些实施方案中,本文公开的组合物的局部递送可经皮、经乳头或导管内递送至组织(例如乳房组织和导管)。对于局部施用和栓剂,优选的制剂包括凝胶、溶液、油、软膏、洗液、乳膏和乳液。术语局部或经皮施用表示组合物从受试者皮肤表面穿过角质层、表皮和真皮层并进入微循环的任何递送模式。这通常通过沿浓度梯度扩散来实现。扩散可通过细胞内渗透、细胞间渗透、经附件渗透如通过毛囊、汗腺和皮脂腺或其任意组合而发生。该制剂可施用于乳房上的任何位置。在优选的实施方案中,制剂直接施用于疑似病症、增生或癌症的地方。在更优选的实施方案中,组合物可直接施用于乳头或或乳房乳头上。在至少一个实施方案中,用于导管内递送的优选制剂为凝胶或溶液。
E.凝胶和溶液
[0174] 在一些实施方案中,包含本文公开的组合物的药物制剂被配制成凝胶或溶液。本文公开的凝胶和溶液特别适合于局部递送至组织。在一些优选的实施方案中,制剂为水醇凝胶或水醇溶液。在其他优选的实施方案中,制剂为水凝胶。在一个方面,凝胶或溶液包含至少一种治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物。在至少一个实施方案中,凝胶或溶液进一步包含至少一种赋形剂。这样的赋形剂或组分已经在上文中进行描述,并且适合于在本文公开的制剂中使用。
[0175] 当通过使用生物可降解的材料配制制剂用于输注到导管如乳腺导管中时,可证明导管内的生物材料的重复输注和降解的循环将允许更大体积的材料随时间输注到导管中。其通常包含胶凝剂、天然和/或合成聚合物和共聚物,这些物质进行交联或进行衍生以用于交联,例如与巯基琥珀酸(也称为硫代苹果酸)或二巯基琥珀酸交联。增加交联凝胶基质的程度导致具有较小孔的凝胶。在一些实施方案中,可在将支架与交联剂溶液混合之前或是在将支架与交联剂混合之后但在发生过量的交联之前通过在适当的时间点将先前产生的纳米载体并入凝胶反应系统如聚合物支架溶液或交联剂溶液中,而将纳米载体并入凝胶中。API可以是物理诱捕的,或是具有可切割键的修饰药物,其可物理并入凝胶中或与凝胶共价连接以提供控制释放,这对于容易穿过凝胶的高亲水性药物是不可能的。
[0176] 对于本发明有用的聚合物已在上文进行了描述。在一些优选的实施方案中,聚合物为淀粉、聚乙二醇或PVA。在至少一个实施方案中,所述至少一种胶凝剂为HPMC、CMC或聚丙烯酸。例如,在一些实施方案中,制剂包含小于1%、小于2%、小于3%、小于4%、小于5%的胶凝剂。在其他实施方案中,胶凝剂可在0.1%至80%w/w的范围内。在一些实施方案中,制剂不包含胶凝剂。
[0177] 在一个方面,本文公开的制剂在室温(RT)下即20℃至25℃下具有低粘度。在另一个方面,制剂在室温(RT)下即20℃至25℃下具有较高粘度。在一些实施方案中,制剂的粘度适用于经皮或经乳头渗透。在其他实施方案中,粘度适用于导管内递送。在一些实施方案中,优选的凝胶制剂的性质为,在输注时为低粘度,但在一段时间后变得更粘稠,然后成为固体材料或水凝胶。水凝胶是三维亲水性聚合网络,其在水中膨胀而不溶解并保留大量的水。可对胶凝剂的浓度进行调节以改变制剂的粘度。在一些实施方案中,制剂在RT下具有5000cp至0.5cp的粘度。在其他实施方案中,制剂在RT下具有2500cp至0.5cp、1000cp至
0.5cp、750cp至0.5cp、500cp至0.5cp、250cp至0.5cp、100cp至0.5cp或50cp至0.5cp的粘度。
在一些实施方案中,制剂在室温25℃下具有小于10cp、小于5cp或小于1cp的粘度。
[0178] 在一些实施方案中,凝胶或溶液包含媒介物、溶剂、共溶剂、渗透促进剂、中和剂、表面活性剂、抗氧化剂、抗微生物剂、防腐剂或其组合。在一些优选的实施方案中,凝胶包含媒介物、渗透促进剂、胶凝剂和水。
[0179] 在一些实施方案中,媒介物为非水性媒介物(如醇媒介物或油性媒介物)、水性媒介物或其组合。醇媒介物的量为制剂的30重量%至99.99重量%。在一些实施方案中,醇媒介物为35%至98%、40%至90%、40%至85%、45%至80%和50%至75%(重量)。在一些实施方案中,水性媒介物为0.1重量%至60重量%。在优选的实施方案中,水性媒介物为15%至45%、20%至40%和25%至35%。在一些优选的实施方案中,水性媒介物为水或PBS。在其他优选的实施方案中,优选的醇媒介物为乙醇、异丙醇、丙醇或其组合。在至少一个优选的实施方案中,媒介物为包含醇媒介物和水性媒介物的混合媒介物,其中醇媒介物与水性媒介物的比例为1:1(50%:50%)(w/w)。在更优选的实施方案中,媒介物为油性媒介物。适用于在本发明中使用的优选的油性媒介物为鱼油。在更优选的媒介物中,将媒介物混合,以包含油性媒介物和水性媒介物,诸如水包油或油包水媒介物。在另一个优选的实施方案中,媒介物包含组合物的大于75重量%的非水性媒介物。在其他实施方案中,混合媒介物包含醇媒介物和油性媒介物。
[0180] 药物制剂的pH范围为pH 4至pH 11、pH 5至pH 10、pH 6至pH 9和pH 7至pH 8。
[0181] 在至少一个实施方案中,溶剂为脱水醇,如无水乙醇。还可调节溶剂的浓度以改变制剂的粘度。例如,在一些实施方案中,制剂包含少于1%或1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%w/w的溶剂。在一些优选的实施方案中,溶剂可在1%至70%w/w的范围内。
[0182] 适用于本发明的渗透促进剂已在上文进行了描述。在一些实施方案中,渗透促进剂可以以0.1%至10%,通常2.5%至7.5%,更通常5%的w/w浓度提供。在一些优选的实施方案中,渗透促进剂为醚、亚砜、泊洛沙姆、吡咯烷酮、氮酮或脂肪醇。在至少一个实施方案中,渗透促进剂为油醇或月桂醇。在一个实施方案中,凝胶进一步包含中和剂。氢氧化钠是优选的中和剂。根据所选成分的性质,包含表面活性剂可能是有利的。在一些优选的实施方案中,表面活性剂为SDS、西曲溴胺、Capmul、Cremaphor或吐温85。在一些实施方案中,制剂可包含0.01%至6%的总制剂的表面活性剂。在更优选的实施方案中,表面活性剂为总制剂的0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.1%、0.5%。
[0183] 在一些优选的实施方案中,保湿剂为总制剂的0.01%至30%。在更优选的实施方案中,组合物包含0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%的总制剂。
[0184] 另外,本发明可任选地包含盐、润肤剂、湿润剂、稳定剂、抗微生物剂和芳香剂。
[0185] 在一些优选的实施方案中,凝胶包含:(a)API,其包含(i)选自SERM、SERD、AI或其组合的至少一种治疗剂,(ii)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,和(iii)至少一种维生素D化合物;以及(b)鱼油。
[0186] 在其他优选的实施方案中,凝胶包含:(a)API,其包含(i)选自SERM、SERD、AI或其组合的至少一种治疗剂,(ii)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,和(iii)至少一种维生素D化合物,(b)鱼油,以及(c)胶凝剂。
[0187] 在另一个优选的实施方案中,凝胶包含0.0g至15g的至少一种治疗剂如SERM、SERD、AI或其组合,1g至10g的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,100-6000IU的至少一种维生素D化合物,0.01g至50g的胶凝剂,以及鱼油(适量)至100g。
[0188] 在另一个优选的实施方案中,凝胶包含:0.0g至15g的至少一种治疗剂如SERM、SERD、AI或其组合,1g至10g的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,100IU至6000IU的至少一种维生素D化合物,0.5g至50g的渗透促进剂,30g至98g的脂肪醇,0.01g至50g的胶凝剂,以及鱼油(适量)至100g。
[0189] 示例性的实施方案示于下表1中。
[0190] 在一个方面,本发明涉及用于局部和/或导管内施用于受试者的药物组合物,其中该组合物包含:(i)0.01%至15%的SERM、SERD、AI或其组合或其药学上可接受的盐;(ii)10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;以及(iv)10%至90%的媒介物。
[0191] 在一个方面,本发明涉及用于局部和/或导管内施用于受试者的药物组合物,其中该组合物包含:(i)0.01%至15%的SERM、SERD、AI或其组合或其药学上可接受的盐;(ii)10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;(iv)10%至90%的媒介物;以及(v)适量至100%(w/w)的水。
[0192] 在一个方面,本发明涉及用于局部和/或导管内施用于受试者的药物组合物,其中该组合物包含:(i)0.01%至15%的SERM、SERD、AI或其组合或其药学上可接受的盐;(ii)10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;(iv)10%至90%的媒介物;以及(v)0.1%至80%的至少一种胶凝剂。
[0193] 在一个方面,本发明涉及用于局部和/或导管内施用于受试者的药物组合物,其中该组合物包含:(i)0.01%至15%的选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923及其药学上可接受的盐的SERM;(ii)10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;(iv)10%至90%的媒介物;以及(v)0.1%至80%的至少一种胶凝剂。
[0194] 在一个方面,本发明涉及用于局部和/或导管内施用于受试者的药物组合物,其中该组合物包含:(i)0.01%至15%的选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923及其药学上可接受的盐的SERM;(ii)10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;(iv)10%至90%的媒介物;(v)0.1%至10%的渗透促进剂;以及(vi)适量至100%(w/w)的水。
[0195] 在一个方面,本发明涉及用于局部和/或导管内施用于受试者的药物组合物,其中该组合物包含:(i)0.01%至15%的选自氟维司群、ARN-810和CH4986399及其药学上可接受的盐的SERD;(ii)10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;(iv)10%至90%的媒介物;(v)
0.1%至10%的渗透促进剂;以及(vi)适量至100%(w/w)的水。
[0196] 在一个方面,本发明涉及用于局部和/或导管内施用于受试者的药物组合物,其中该组合物包含:(i)0.01%至15%的选自阿那曲唑、依西美坦和来曲唑及其药学上可接受的盐的AI;(ii)10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;(iv)10%至90%的媒介物;(v)0.1%至10%的渗透促进剂;以及(vi)适量至100%(w/w)的水。
[0197] 在一个方面,本发明涉及用于局部和/或导管内施用于受试者的药物组合物,其中该组合物包含:(i)10%至15%的选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923及其药学上可接受的盐的SERM;(ii)10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;(iv)10%至90%的媒介物;(v)0.1%至10%的渗透促进剂;以及(vi)适量至100%(w/w)的水。
[0198] 在一个方面,本发明涉及用于局部和/或导管内施用于受试者的药物组合物,其中该组合物包含:(i)0.01%至15%的选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923及其药学上可接受的盐的SERM;(ii)10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;(iv)10%至90%的媒介物;(v)0.1%至10%的渗透促进剂;(vi)0.1%至80%的至少一种胶凝剂;以及(vii)适量至100%(w/w)的水。
[0199] 在一个方面,本发明涉及用于局部和/或导管内施用于受试者的药物组合物,其中该组合物包含:(i)0.01%至15%的选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923及其药学上可接受的盐的SERM;(ii)10%至90%的包含EPA甘油三酯的脂肪酸混合物;(iii)10IU至6000IU的胆钙化醇或其药学上可接受的盐;(iv)10%至90%的乙醇;(v)0.1%至10%的渗透促进剂;(vi)0.1%至80%的至少一种胶凝剂;以及(vii)适量至100%(w/w)的水。
[0200] 在一个方面,本发明涉及用于局部和/或导管内施用于受试者的药物组合物,其中该组合物包含:(i)0.01%至5%的选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923及其药学上可接受的盐的SERM;(ii)10%至90%的包含处于选自甘油三酯或磷脂的形式的EPA:DHA的脂肪酸混合物;(iii)10IU至4000IU的胆钙化醇或其药学上可接受的盐;(iv)10%至90%的乙醇;(v)0.1%至10%的渗透促进剂;(vi)0.1%至10%的至少一种胶凝剂如HPMC、CMC、Carbopol和/或聚丙烯酸;以及(vii)适量至100%(w/w)的PBS。
[0201] 在一个方面,本发明涉及用于局部和/或导管内施用于受试者的药物组合物,其中该组合物包含:(i)0.01%至15%的SERM、SERD、AI或其组合及其药学上可接受的盐;(ii)10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;(iv)10%至90%的媒介物;(v)0.1%至10%的渗透促进剂;(vi)0至10%(w/w)的保湿剂,如甘油;以及(vii)适量至100%(w/w)的水。
[0202] 在一个方面,本发明涉及用于局部和/或导管内施用于受试者的药物组合物,其中该组合物包含:(i)0.01%至15%的SERM、SERD、AI或其组合及其药学上可接受的盐;(ii)10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;(iv)10%至90%的媒介物;(v)0.1%至10%的渗透促进剂;(vi)0.1%至5%(w/w)的抗氧化剂,如α-生育酚;以及(vii)适量至100%(w/w)的PBS。
[0203] 在一个实施方案中,组合物包含:(i)0.01%至5%的SERD、SERM、AI或其组合及其药学上可接受的盐;(ii)60%的包含大于99%的EPA甘油三酯的脂肪酸混合物;(iii)800IU的胆钙化醇及其药学上可接受的盐;(iv)30%的乙醇;(v)2%的渗透促进剂;(vi)5%的聚丙烯酸;以及(vii)适量至100%(w/w)的鱼油。
[0204] 在一个实施方案中,组合物包含:(i)0.01%至10%的SERD、SERM、AI或其组合及其药学上可接受的盐;(ii)60%的包含大于99%的EPA甘油三酯或磷脂的脂肪酸混合物;(iii)800IU的胆钙化醇及其药学上可接受的盐;(iv)30%的油醇;(v)5%的聚丙烯酸;以及(vi)适量至100%(w/w)的鱼油。
[0205] 在另一个实施方案中,组合物包含:(i)0.01%至15%的至少一种治疗剂;(ii)20%至60%的包含至少一种ω-3脂肪酸甘油三酯的脂肪酸混合物,该ω-3脂肪酸甘油三酯选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸及其组合;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物;以及(iv)媒介物;其中该媒介物包含(基于凝胶或溶液的w/v)(a)60%至80%的非水性媒介物;(b)足量的鱼油,和(c)
0.5重量%至6重量%的胶凝剂。
[0206] 在另一个实施方案中,组合物包含:(i)0.01%至15%的SERM、SERD、AI或其组合;(ii)20%至60%的包含至少一种ω-3脂肪酸甘油三酯的脂肪酸混合物,该ω-3脂肪酸甘油三酯选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸及其组合;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物;以及(iv)媒介物;其中该媒介物包含(w/v的凝胶或溶液)(a)50%的脂肪醇;(b)0.5重量%至6重量%的胶凝剂;和(c)足量的鱼油。
[0207] 在另一个实施方案中,组合物包含:(i)0.01%至15%的至少一种治疗剂,该治疗剂选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652、ERA-923、氟维司群、ARN-810、CH4986399、阿那曲唑、依西美坦和来曲唑,及其药学上可接受的盐,或其组合;(ii)20%至60%的包含至少一种ω-3脂肪酸甘油三酯或磷脂的脂肪酸混合物,该ω-3脂肪酸甘油三酯或磷脂选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸及其组合;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物;以及(iv)媒介物;其中该媒介物包含(w/v的凝胶或溶液)(a)10%至80%的醇媒介物或水性媒介物;(b)足量的鱼油,和(c)0.5重量%至6重量%的胶凝剂。
[0208] 在另一个实施方案中,组合物包含:(i)0.01%至15%的至少一种治疗剂,该治疗剂选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652、ERA-923、氟维司群、ARN-810、CH4986399、阿那曲唑、依西美坦和来曲唑,及其药学上可接受的盐,或其组合;(ii)100%至90%的包含至少一种ω-3脂肪酸甘油三酯或磷脂的脂肪酸混合物,该ω-3脂肪酸甘油三酯或磷脂选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸及其组合;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物;以及(iv)足量的鱼油。
[0209] 涉及局部药物递送的许多因素和方法在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Alfoso R.Genaro(Lippincott Williams&Wilkins,2000)的836–58页,以及Percutaneous absorption:Drugs,Cosmetics Mechanisms Methodology,Broaugh and Maiback(Marcel Dekker,1999)中进行了综述。如这些出版物所证明的,本领域技术人员可操纵各种因素和方法来实现有效的经皮或局部递送。F.装置
[0210] 包含本文公开的组合物的制剂可通过适用于将组合物施用于受试者皮肤的任何方式来施用,例如但不限于,使用或不使用涂抹器手动地作为贴剂、作为雾化或非雾化的喷雾剂从加压容器或非加压容器施用。在一些实施方案中,组合物以计量的剂量施用,诸如从计量剂量涂抹器或从包含单剂量组合物的涂抹器施用。
[0211] 在又一个方面,可联合其他递送技术将制剂施用于受试者,该递送技术包括经皮和导管内技术,包括但不限于离子电渗和电穿孔方法(向皮肤施加微电位),施加非空化和空化超声以驱动活性药物成分(API)的增效剂进入皮肤,施加磁场如渗透促进剂、热消融、微针、微晶换肤术和机械装置以给予正压力,以及使用具有不同药物负载梯度的纳米制贴剂。
[0212] 因此,本发明在一个方面提供了用于施用组合物的装置。本发明的一些治疗剂如一些SERM可能易于受光的不利作用,因此在一些实施方案中,装置可以是不透明的。
[0213] 在一些实施方案中,装置包含含有组合物的药物储器。储器可具有适用于容纳组合物的任何形状、大小、结构和任何材料。例如,储器可以是柔性的或刚性的,可以是一体式结构或可由多个零件固定在一起而形成,如通过层压热封焊接铆接等。储器可包含轧制壁、在其外围附近基本平行连接的两个壁(其中壁可以是柔性的、或变形的或可变形的、由热成型泡罩形成的或刚性的),或底壁和圆柱形壁,或适用于容纳组合物的任何其他结构。在一些实施方案中,储器包括包、袋、小袋、泡罩、安瓿、吸移管、小瓶、罐、管、导管或瓶。在一些实施方案中,储器包含适于在变形时促使组合物流动的可变形壁。在一些实施方案中,储器可以是装置中的海绵状部分。
[0214] 在一些实施方案中,装置包含单个储器。在其他实施方案中,装置包含两个或更多个储器。每个储器可含有单剂量的组合物,或可含有适用于本发明目的的任何量的组合物。
[0215] 在一些实施方案中,储器包含储存组合物的凝胶或基质。在一些优选的实施方案中,储器包含聚丙烯酰胺凝胶、泊洛沙姆凝胶,或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和乙基纤维素的聚合物基质。在其他实施方案中,凝胶为水醇凝胶。用于组合物的合适载体包括将允许组合物递送至靶组织的任何水性介质、油、乳液、软膏及其组合。在一些实施方案中,组合物可包封在基质中用非离子表面活性剂形成和/或稳定的反胶团中。特别适用于经皮递送的表面活性剂包括吐温85、磷脂,例如多元油脂、TX-100、AOT-吐温80、AOT-DOLPA、AOT-OPE4、CTAB-TRPO、卵磷脂和CTAB(十六烷基三甲基溴化铵)及其组合。表面活性剂可以以5%至25%、10%至20%、12%至18%、14%至17%、15%、16%和17%(重量)的浓度存在。
G.经皮装置
[0216] 在一个方面,经皮装置如贴剂、带、片、敷料或本领域技术人员已知的任何其他形式包含本文所述的组合物,并且至少一个粘合剂层包含粘合制剂。组合物可直接并入装置的粘合剂层中。因此,在一些实施方案中,装置可以是单层粘合剂中的药物或多层粘合剂中的药物。
[0217] 在其他实施方案中,装置包含背衬层。优选地,背衬层是不可渗透的。在一些实施方案中,背衬层是柔性的,使得装置与皮肤相符。在一些实施方案中,装置包含组合物和背衬层以及至少一个粘合剂层。在一些优选的实施方案中,药物储器在一侧用不可渗透的背衬层封闭,而粘合剂层包含在另一侧接触皮肤的粘合制剂。优选地,装置递送足以持续至少三天的量的组合物。
[0218] 背衬层可以是适用于支持粘合剂层的任何材料。其可以是可扩展层或不可扩展层。背衬层可以是布、无纺布、聚氨酯、聚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯、乙烯-乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯如低密度聚乙烯和高密度聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、铝片、人造丝及其组合或复合物。聚对苯二甲酸乙二醇酯-铝-聚乙烯复合物的背衬层也是合适的。
[0219] 在一些实施方案中,装置可进一步包含释放衬里,其可任选地是速率限制的。在一些实施方案中,组合物可施用或涂覆在释放衬里上。释放衬里的非限制性实例包括氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚酯膜、涂覆有合适的含氟聚合物的聚乙烯涂覆纸或硅基纸、根据药物添加剂规格的聚对苯二甲酸乙二醇酯分隔物以及释放纸(剥离纸)。如本文公开的药物组合物可溶解、分散或悬浮于如上所述的合适的媒介物中,并涂覆在释放衬里上。然后使用常规方法将释放衬里干燥并层压到背衬上。
[0220] 在其他实施方案中,经皮药物递送装置如贴剂除背衬层之外还可包含至少两个不同的层。包含本文所述的组合物的第一层附着于背衬层并用作药物储器(储器层)。第二层(即速率控制层)包含压敏粘合剂层,其附着于与接触背衬的表面相对的第一层的表面上。速率控制层用于附着于受试者皮肤(皮肤接触层)并控制药物递送至受试者的速率。
[0221] 在其他实施方案中,经皮药物递送装置除背衬层之外还包含至少三个不同的层。包含本文公开的组合物的第一层附着于背衬层并用作药物储器(储器层)。第二层(即速率控制层)包含速率控制膜,其附着于与接触背衬层的表面相对的第一层的表面上。第三层包含压敏粘合剂,其附着于与接触第一层的膜的表面相对的膜的表面。当使用装置时,第三层接触受试者的皮肤。该第三层被称为“皮肤接触层”。
[0222] 粘合剂层通常包含粘合制剂。粘合制剂中的压敏粘合剂可以是对于经皮药物递送有用的任何粘合剂。优选地,这样的粘合剂是非刺激性的、生物相容的并与粘合制剂的其他组分相容的,并且是生物可降解的。粘合剂的非限制性实例已经在上文进行了描述。压敏药物递送粘合剂可与药物储器中使用的用于经皮药物递送制剂的粘合剂相同或不同。在一些实施方案中,速率控制层中使用的压敏粘合剂与储器层中使用的粘合剂相同。在其他实施方案中,皮肤接触层(第三层)中使用的压敏粘合剂与药物储器层中使用的粘合剂相同。
[0223] 优选地,皮肤接触层中使用的压敏粘合剂包括选自丙烯酸酯、天然橡胶和合成橡胶的聚合物。在一些实施方案中,粘合剂为丙烯酸酯粘合剂。在一些优选的实施方案中,压敏粘合剂为天然橡胶、合成橡胶、聚异戊二烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚异丁烯橡胶及其组合。在一些实施方案中,压敏粘合剂优选为SIS和聚异丁烯。本领域技术人员将会理解,装置中粘合剂的浓度不过高以致于在除去装置时损伤或刺激受试者的皮肤。在优选的实施方案中,这样的粘合剂的浓度为装置的10%至40%w/w,并且优选20%至40%w/w。
[0224] 在一些实施方案中,粘合制剂可经受交联。在优选的实施方案中,交联剂的浓度为粘合制剂的0.005%至2%。
[0225] 装置中速率控制膜或速率控制层的存在与缺乏这样的膜的装置相比可改变装置的皮肤渗透情况。这样的膜或层的厚度通常为20μm至120μm。优选地,厚度为50μm。合适的膜包括但不限于由含有0.25重量%至25重量%的乙酸乙烯酯的乙烯:乙酸乙烯酯共聚物制备的连续膜。在一些优选的实施方案中,连续膜由含有2重量%至15重量%的乙酸乙烯酯的乙烯:乙酸乙烯酯共聚物制备。
[0226] 皮肤接触层中API的浓度可高于储器层中的API浓度、低于储器层中的API浓度或与储器层中的API浓度相同。在优选的实施方案中,由于储器中的组合物将会随时间扩散进入皮肤接触层,因此皮肤接触层中API的浓度高于储器层中的API浓度。
[0227] 速率控制层中包含不同浓度的控制释放剂、活性成分在不同层中亲和力的差异和/或装置的不同层的扩散速率的差异均可用于调节组合物递送至受试者的速率。另外,可增加层的相对厚度来控制药物递送速率。
[0228] 在一些实施方案中,粘合制剂可进一步包含其他可选的组分或添加剂,诸如染料、交联剂、增粘剂、经皮递送促进剂如渗透促进剂、粘合促进剂、胶凝剂、结晶抑制剂、填充剂、乳化剂、抗炎剂、抗微生物剂、保湿剂、防腐剂、抗氧化剂等,这些物质在通常均匀的混合物中混合在一起。
[0229] 在至少一个实施方案中,粘合制剂可进一步包含一种或多种添加剂以防止结晶。在本发明中有用的结晶抑制剂包括但不限于辛基十二烷醇,糊精衍生物,聚乙二醇(PEG),聚丙二醇(PPG),甘露糖醇,泊洛沙姆如泊洛沙姆407、188、401和402,以及泊洛沙胺如泊洛沙胺904和908。这样的结晶抑制剂可以以0.1%至10%的浓度存在于储器或一个或多个粘合剂层中。在一些优选的实施方案中,装置包含浓度为0.5%至9%、1%至8%、2%至6%、
3%至5%w/w的聚合物/粘合剂的结晶抑制剂。
[0230] 能够包含在经皮药物递送装置如贴剂中的聚乙二醇可包括低分子量PEG、高分子量PEG或其组合。低分子量PEG包括例如PEG 200至PEG 600,优选PEG 400至PEG 600。高分子量PEG包括PEG 2000至PEG 20,000。在一些实施方案中,经皮贴剂包含PEG 6000和PEG 20,000。在一些实施方案中,粘合剂组合物包含2%至5%的PEG 400至PEG 600。在其他实施方案中,粘合剂组合物包含贴剂的1%至10%,优选2%至8%、4%至6%和3%至5%(重量)的PEG 2000至PEG 20,000。
[0231] 粘合制剂可进一步包含增粘剂。在一些优选的实施方案中,增粘剂为松香、松香衍生物、氢化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯、萜烯、改性萜烯、萜烯-酚树脂、脂肪族树脂、脂环族树脂和芳香族树脂、氢化烃树脂及其组合。基于粘合制剂的总重量,增粘剂的量为5%至70%,优选5%至60%,更优选10%至50%(重量)。
[0232] 在其他实施方案中,粘合制剂可包含一种或多种增塑剂。适用于粘合制剂的增塑剂已经在上文中进行了描述。在一些实施方案中,优选液体石蜡、ISM、癸二酸二乙酯和月桂酸己酯,更优选液体石蜡。所使用的增塑剂的浓度为5%至70%w/w的粘合制剂,优选10%至60%w/w的粘合制剂并且更优选10%至50%w/w的粘合制剂。
[0233] 在一些实施方案中,粘合制剂包含本文公开的穿透或渗透促进剂,例如以0.1%至10%,通常2.5%至7.5%,更通常5%的w/w浓度。上文公开的胶凝剂如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等也可包含在经皮贴剂制剂中,例如以5%至25%、7%至20%、8%至18%、10%至
16%、10%至12%和14%至16%的w/w浓度。
[0234] 在一些实施方案中,经皮药物递送装置如贴剂的组分包含在成膜剂如PVP、乙基纤维素和非离子表面活性剂中,并在低级醇如乙醇、丙醇或异丙醇中混合,并在疏水表面上干燥以形成可粘附至合适的背衬层的膜。
[0235] 本发明的装置还可包含浓度为0.01%至5%,优选0.05%至2%,更优选0.1%至1%,甚至更优选0.01%至0.05%的至少一种抗微生物剂。在优选的实施方案中,抗微生物剂为抗生素或抗真菌剂。优选的防腐剂为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯或其组合。
[0236] 在一些实施方案中,贴剂可以是图案化贴剂(例如,微针贴剂)。例如,在一些情况下,具有氧化物掩模的硅晶片可使用厚光刻胶采用标准接触平板印刷技术进行图案化并经受深反应离子刻蚀
[0237] 在一个方面,本发明的药物组合物包含选自快速释放剂、立即释放剂、缓慢释放剂、中度释放剂、持续释放剂、延迟释放剂和控制释放剂的药剂。在一些实施方案中,持续释放剂或控制释放剂选自硬脂酸、棕榈酸、甘油及其PEG酯、Precirol AT05、Imwitor 191、Imwitor 370、Imwitor 375、Myverol 18-06、Caprol ET、Cithrol 2MS、Marosol 183及其组合。
[0238] 贴剂制剂和粘合剂层被设计为生物可降解的,并且当施用于乳房组织或乳头时促进局部浓缩的组合物的递送,同时提供在治疗期间期望的快速释放、中度释放、缓慢释放、控制释放、延时释放或持续的药物递送。被认为足够的时间可在考虑由本发明的装置提供的通量率和所治疗的病况的情况下由本领域技术人员进行选择。
[0239] 贴剂可以是适用于本发明目的的任何形状或大小。在一个方面,将施用贴剂以覆盖乳头或乳晕。因此,在一些实施方案中,考虑贴剂包含与乳头接触的非粘性中心区。贴剂的形状可以是圆形、卵形、矩形、正方形、椭圆形、扇形或任何其他合适的形状。贴剂可具有任何合适的颜色。在一些实施方案中、贴剂的颜色可以是中性的(例如,肤色或裸色)、黑色或白色的。通常,装置将具有1cm2至100cm2,并且优选5cm2至30cm2的表面积。
[0240] 在优选的实施方案中,贴剂包含(i)选自SERM、SERD、AI或其组合的至少一种治疗剂,(ii)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,以及(iii)至少一种维生素D化合物。在一些优选的实施方案中,贴剂包含内昔芬。在一些优选的实施方案中,贴剂包含内昔芬、含有EPA甘油三酯的脂肪酸混合物以及胆钙化醇。H.经乳头/导管内装置
[0241] 本文公开的药物制剂可递送至有需要的受试者的乳腺导管。在一些实施方案中,如本文公开的药物制剂(诸如凝胶或溶液,更优选水醇凝胶或水醇溶液)可递送至受试者的至少一个乳腺导管。本文公开的组合物可递送至单个导管或多个导管。在一些实施方案中,制剂可递送至1至3个导管、1至4个导管、1至5个导管、1至6个导管、1至8个导管、3至8个导管和5至8个导管。
[0242] 组合物可以以适用于递送至导管的任何方式局部递送到乳腺导管中,例如通过使用装置。在一些其他实施方案中,该方法包括通过经乳头方法递送组合物。经乳头药物递送的方法是本领域已知的[Dave等人PLos One.2014年12月,29:9(12):e115712;Lee等人,Intl.J.Pharmaceutics,387(2010)161–166]。这样的装置的非限制性实例是经由乳头将组合物递送至乳腺导管的装置,如专利申请号PCT/US15/10808中所述的,该申请通过引用而全文并入本文。在一些实施方案中,制剂在正压力下被迫进入乳腺导管。在一些优选的实施方案中,制剂包含在装置的治疗室中,并通过经乳头递送方法递送至受试者,该经乳头递送方法使制剂与乳房的乳头或乳晕接触,并在制剂上施加正压力以迫使制剂进入乳腺导管。
[0243] 在其他实施方案中,制剂可使用乳腺导管装置进行导管内递送。用于递送到导管的乳腺导管装置的非限制性实例包括注射器和针、微针、导管、微导管或可合适地插入乳腺导管中(例如,经由乳头)的任何其他装置。在递送组合物中有用的乳腺导管装置的一些实例描述于美国专利号7,384,418;美国专利号6,689,070;和美国专利号6,413,228中,每个专利均通过引用而全文并入本申请。在一些实施方案中,可通过将乳腺导管装置(例如,微导管)放入乳头并将制剂注入乳腺导管来将本文所述的组合物输注到乳腺导管中。在其他实施方案中,可使用植入或留置的乳腺导管装置将制剂施用于受试者。因此,可使用能够放入乳腺导管内的留置储器将组合物递送至受试者的乳腺导管。在一些实施方案中,该装置可具有连接到储器以在空的时候将留置储器重新装载或以从乳腺导管取回留置储器的线或管。例如,可使5至8个导管扩张,插入管,并可用合适的留置装置将组合物递送至导管中,该留置装置包括但不限于留置导管、珠、微珠、芯片或适用于药物递送的任何其他形式的装置。该装置可以是适用于递送本文公开的组合物的任何大小。在一些实施方案中,乳腺导管装置是生物可降解的。在其他实施方案中,乳腺导管装置是无致敏性的。在特别优选的实施方案中,乳腺导管装置为导管、微导管或纳米导管。药物到导管的递送可以是迅速的或持续一段时间。I.口服剂型
[0244] 在本发明的另一个方面,药物组合物被配制用于口服递送。口服剂型可以是适用于口服施用的任何形状,诸如球形(0.05-5mL)、卵形(0.05-7mL)、椭圆形、梨形(0.3-5mL)、圆柱形、立方形、规则和/或不规则形状。在一些实施方案中,口服制剂为胶囊、囊片或片剂。当口服剂型为片剂时,片剂可以是例如崩解片剂、速溶片剂、泡腾片剂、速融片剂和/或迷你片剂。
[0245] 当剂型为胶囊时,在至少一个优选实施方案中,胶囊为无缝胶囊。在其他优选的实施方案中,胶囊为硬胶囊或软胶囊。在更优选的实施方案中,胶囊为明胶胶囊、无明胶胶囊、“盖内盖”胶囊、藻酸盐胶囊、羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊、聚乙烯醇(PVA)胶囊或淀粉胶囊。
[0246] “盖内盖”胶囊的实例为DuoCapTM。DuoCap涉及使用定制设计的填充设备的专业填充技术,其允许将预填充的较小胶囊插入较大的充液胶囊中。较小的内部胶囊可含有液体或半固体制剂,并且根据制剂或产品要求,任一个或两个胶囊可具有明胶或HPMC组成,并且TM如果必要的话可具有包衣。DuoCap 已经成功地被Encap商业化,并且适用于本发明的目的。
[0247] 在一个方面,藻酸盐胶囊包含藻酸盐,该藻酸盐为M-藻酸盐、G-藻酸盐或其组合。在一个实施方案中,相对于壳的总重量,藻酸盐包含1重量%至80重量%。
[0248] 在一个实施方案中,胶囊为硬明胶胶囊或软明胶胶囊。在一个优选的实施方案中,胶囊为软明胶胶囊。在另一个优选的实施方案中,胶囊为硬明胶胶囊。
[0249] 在一个方面,相对于壳的总重量,明胶为1重量%至80重量%。在另一个方面,软明胶胶囊中的明胶Bloom强度通常为150至200Bloom(或克)。将硬明胶胶囊中的Bloom强度调节为高于软明胶胶囊中的Bloom强度(200-300Bloom)。根据使用的明胶的类型,硬胶囊的粘度优选为44mPa至60mPa,而软凝胶胶囊的粘度优选为2.8mPa至4.5mPa。
[0250] 明胶可来自动物或非动物来源。在一个方面,明胶胶囊包含选自A型明胶、B型明胶及其混合物的明胶。通过破坏胶原蛋白的二级结构和在一定程度上更高的结构产生明胶。将胶原蛋白加工形成明胶的两种常见工艺包括酸和碱预处理,然后进行提取。从动物皮肤或皮革提取A型明胶,并且根据胶原蛋白原料的性质在酸中浸泡10-30小时。从胶原蛋白原材料获得B型明胶,其中使胶原蛋白原材料经受碱预处理,并根据原料的性质和环境温度在石灰坑中处理3-10周。
[0251] 在一些优选的实施方案中,胶囊由非动物材料或植物材料制成。在一个方面,非动物胶囊包含与常规增塑剂例如甘油、山梨糖醇等(干燥壳的10%至60%w/w)和水一起配制以形成熔融体的淀粉,该熔融体可在小于20秒的时间内被挤出凝固,从而在温度控制的流延鼓上产生机械强度高的弹性膜。密封在25℃至80℃的温度下进行。淀粉可从任何来源,例如蔬菜如马铃薯获得。在一些实施方案中,支链淀粉含量为50%w/w。淀粉胶囊的大小可以是0、1、2、3号和4-USP 23和NF 18。淀粉胶囊的实例包括支链淀粉胶囊。可商购获得的其他淀粉胶囊包括由Catalent生产的VegiCapsTM。
[0252] 胶囊可适于在胶囊填充机械仪器中使用以用于填充药物和胶囊填充相制剂。因此,本发明的胶囊包含壳和填充相。在一些实施方案中,胶囊可以是口服溶解胶囊,其中胶囊在受试者的唾液中分解而无需咀嚼或饮用液体来咽下胶囊。在其他实施方案中,胶囊可以是延时释放或控制释放胶囊,该延时释放或控制释放胶囊具有至少一种保护性包衣如肠溶包衣,以允许胶囊穿过胃但在胃中治疗剂释放非常少,而在上部的肠中溶解。在一些实施方案中,壳包含至少一种增强剂。在一些优选的实施方案中,增强剂为聚葡萄糖或聚-L-鸟氨酸。
[0253] 因此,本发明的胶囊的壳可包含至少一层包衣。这样的包衣可延迟活性药物成分的释放并充当保护性屏障层或二者。例如,至少一层包衣可允许口服剂型穿过胃而不经受胃酸或消化液,来提供本文所述组合物的活性药物成分(即至少一种治疗剂和/或含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,和/或至少一种维生素D化合物)在胃外部的延迟释放。因此,在一些实施方案中,本发明的剂型包括延迟释放、缓释、延时释放、控制释放、延长释放和持续释放剂型的胶囊。
[0254] 在一些实施方案中,胶囊在胃中释放小于总API的30%,诸如<10%、<15%、<20%和<25%,且其余在小肠中释放。本发明还包括这样的实施方案,其中组合物的每种API(至少一种治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物)可在穿过胃肠道期间在不同时间和位置释放。在一些实施方案中,胶囊可以是单相胶囊。在其他实施方案中,胶囊可以是多相胶囊。
[0255] 在一些实施方案中,至少一层包衣选自肠溶包衣、底层、顶层及其组合。如本文所用的术语“底层”意指位于胶囊壁(例如壳壁)或片剂表面与肠溶包衣之间的包衣层。如本文所用的,“顶层”是指在覆盖胶囊壳的肠溶包衣上方的包衣层。
[0256] 在本发明的一些实施方案中,胶囊的壳包含至少一层肠溶包衣。在其他实施方案中,明胶胶囊包含至少一层肠溶包衣和在肠溶包衣上方的至少一个顶层。在另一个实施方案中,明胶胶囊包含至少一层肠溶包衣和在胶囊壁与肠溶包衣之间的至少一个底层。在又一个实施方案中,包含至少一层肠溶包衣和在胶囊壁与肠溶包衣之间的至少一个底层的明胶胶囊进一步包含在肠溶包衣上方的至少一个顶层。
[0257] 在一个方面,至少一个底层包含密封剂。合适的密封剂包括例如可渗透或可溶解的试剂,诸如HPMC、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、瓜尔胶和黄原胶。可添加其他试剂以改善密封剂或屏障层的可加工性。这样的试剂包括滑石、胶态二氧化硅、聚乙烯醇、二氧化钛、微粒二氧化硅、气相二氧化硅(fumed silica)、单硬脂酸甘油酯、三硅酸镁和硬脂酸镁或其混合物。密封剂或屏障层可使用任何已知的方法如流化床包衣机(例如,Wurster包衣)或锅包衣(pan coating)系统从溶液(例如水性)或悬浮液施加。合适的密封剂或屏障包括例如来自Colorcon的 产品。在一个实施方案中,至少一个底层和/或至少一个顶层包含HPMC。
[0258] 考虑用于本发明的包衣材料的非限制性实例包括明胶、成膜剂、聚合物和共聚物。底层和顶层的化学组成可根据胶囊的总组成而变化。本文使用的聚合物可以是酸不溶性或酸溶性的。例如,对于延迟释放胶囊,酸不溶性聚合物作为包衣材料是优选的,例如用于肠溶包衣。酸不溶性聚合物的非限制性实例是本领域已知的。非限制性实例已经在上文进行了描述。适用于至少一层包衣的其他材料包括可在胃中的低pH下不溶解,但可在肠中的较高pH下溶解的药学上可接受的酸性化合物。在一些优选的实施方案中,聚合物和共聚物包括但不限于基于丙烯酸酯的聚合物和共聚物。在一些优选的实施方案中,甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯间的共聚物、甲基丙烯酸与丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸乙酯的共聚物以及甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物,以及多糖和/或基于纤维素的聚合物和共聚物(优选乙酸邻苯二甲酸纤维素、HPMC邻苯二甲酸酯和HPMC乙酸琥珀酸酯)。在其他实施方案中,优选的聚合物包括聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯。酸不溶性聚合物或共聚物以湿明胶物质的8重量%至20重量%的量存在。
[0259] 至少一层包衣可以是不依赖pH或pH依赖性的。在本发明的一个方面,至少一层包衣是不依赖pH的。具有不依赖pH特征的包衣通常会在预定时间段后腐蚀或溶解掉。该时间段通常与包衣的厚度成比例。在至少一个实施方案中,至少一层包衣包含不依赖pH的聚合物。 RS 30D是用于至少一层包衣的优选聚合物。在另一个方面,至少一层包衣是pH依赖性的。具有pH依赖性特征的包衣通常可在胃的酸性pH下保持完整,但在进入空肠(上部的肠)的更具碱性的环境后将会腐蚀或溶解掉。在一些优选的实施方案中,至少一层包衣包含pH依赖性阴离子聚合物。 L30D 55是优选的。在一些实施方
案中,至少一层包衣包含水溶性聚合物。PVP是优选的。在一些实施方案中,至少一层包衣在低于5的pH下不溶而在高于6的pH下可溶。
[0260] 在一些实施方案中,用于本文公开的肠溶层、底层和顶层的典型材料包括成膜剂。成膜剂的非限制性实例已经在上文进行了描述。在至少一个实施方案中,成膜剂包括HPMC。
调节成膜剂与聚合物的组成比,使得凝胶块可制成软胶囊。成膜剂与聚合物的比例可以是壳的15:85至45:55w/w。在优选的实施方案中,成膜剂:酸不溶性聚合物的重量比为15%:
50%。
[0261] 包衣材料的量或至少一层包衣的厚度可根据不同包衣层的化学组成和数目以及胶囊的化学组成、大小和形状而变化。包衣具有足够的厚度以防止至少一种治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物的大量释放,但对胶囊或片剂的大小无显著贡献。在一些实施方案中,至少一层包衣的厚度为10微米至2mm,优选20微米至1mm,更优选5微米至0.5mm。在一些实施方案中,至少一层包衣包含干胶囊壳材料(例如明胶)的1%至50%。在一些实施方案中,包含至少一层包衣的壳的重量为胶囊最终重量的10%至20%。
[0262] 至少一层包衣可包含选自包括但不限于以下物质的至少一种增塑剂:柠檬酸三乙酯、三醋精、聚乙二醇、聚丙二醇、邻苯二甲酸酯、山梨糖醇和甘油或其混合物。在一个实施方案中,至少一种增塑剂为山梨糖醇或甘油。增塑剂的量可根据至少一层包衣的化学组成以及胶囊和/或囊片和/或片剂的化学组成和大小而变化。例如,在一些实施方案中,增塑剂的量为至少一层包衣的10重量%至60重量%,诸如10%至50%、20%至40%、30%至35%。在其他实施方案中,增塑剂与聚合物的比例为10%至50%、20%至40%和30%至35%。
[0263] 在一些实施方案中,至少一层包衣包含至少一种治疗剂(例如,SERM、SERD、AI或其组合)。在一些优选的实施方案中,至少一种治疗剂在胶囊壳的至少一层包衣中的成膜剂中溶解、分散、微囊化、纳米封装或以其他方式包含在成膜剂中。壳包含1%至40%的至少一种治疗剂。在一些优选的实施方案中,壳包含0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、5mg、10mg、50mg和100mg的至少一种治疗剂。在至少一个优选的实施方案中,壳包含0.5mg至1mg的阿那曲唑。在另一个实施方案中,至少一层包衣包含至少一种治疗剂和至少一种附加药物。
[0264] 在至少一个实施方案中,壳包含明胶、增塑剂和水或缓冲液。在另一个实施方案中,壳包含植物多糖、多糖衍生物或其组合。在优选的实施方案中,壳包含淀粉、角叉菜胶或其组合。在更优选的实施方案中,壳包含膜包衣制剂,其包含Eudragit L30D-55分散体、PEG-400、滑石、消泡剂和水或缓冲液。
[0265] 消泡剂在本发明中用于防止鼓胀,并且包括油基、粉末基、硅基、EO/PO基或聚丙烯酸烷基酯的消泡剂。硅基消泡剂的实例包括但不限于二甲基硅油。当使用消泡剂时,其可用作油基乳液。
[0266] 在又一个方面,至少一层包衣可任选地包含着色剂、遮光剂、甜味剂和抗氧化剂、抗粘连剂、增溶剂、分散剂或其组合。
[0267] 当口服剂型为快速溶解形式时,壳进一步包含溶解促进剂以增强膜或胶囊在口腔中或水中的分解和/或提高溶解速率。溶解促进剂可选自麦芽糖、乳糖、山梨糖醇、葡萄糖酸内酯、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇和异麦芽酮糖醇。在一个方面,溶解促进剂以胶囊壳固体的0.1重量%至35重量%存在。在一些实施方案中,可将0.1%至1%月桂基硫酸钠添加至填充相以增强水到胶囊的渗透以加速溶解。
[0268] 在一些实施方案中,壳包含润湿剂。在一些实施方案中,壳中包含0.1%至15%、0.5%至10%、1%至5%或1.5%至3%(重量)的润湿剂。在优选的实施方案中,润湿剂为Solutol。在另一个优选的实施方案中,润湿剂为solutol,且溶解促进剂为山梨糖醇。在又一个优选的实施方案中,润湿剂为Solutol,且增塑剂为乙二醇。在又一个优选的实施方案中,润湿剂为Solutol,且增强剂为聚葡萄糖。
[0269] 在一些实施方案中,胶囊壳进一步包含增强剂。增强剂选自聚葡萄糖、纤维素、纤维素衍生物、麦芽糖糊精、瓜尔胶、明胶、藻酸盐和阿拉伯树胶。增强剂以壳的0.1%至20%w/w存在。在优选的实施方案中,增强剂为聚葡萄糖。
[0270] 在又一个方面,胶囊的填充相包含固体、半固体、液体或溶液填充物、悬浮液或其组合。在一些实施方案中,填充相选自油基填充物、醇填充物、糊剂、粉末及其组合。在一些实施方案中,填充相包含赋形剂。在其他实施方案中,填充相进一步包含媒介物、共溶剂、渗透促进剂、吸收促进剂、表面活性剂、胶凝剂、中和剂或其组合。在一个实施方案中,媒介物为亲脂性、亲水性或混合媒介物。
[0271] 在优选的实施方案中,填充相包含液体填充物。在一些实施方案中,填充相包含含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物。在其他实施方案中,包含含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物的填充相进一步包含至少一种维生素D化合物以及可选的至少一种附加药物。在一些实施方案中,脂肪酸混合物为脂肪酸油混合物。因此,在一些优选的实施方案中,填充相包含鱼油。在优选的实施方案中,鱼油为鳀鱼油、金枪鱼油或鳕鱼油。在一些实施方案中,鱼油可富含ω-3脂肪酸。在其他实施方案中,包含富含ω-3脂肪酸的鱼油的填充相可进一步包含如上所述的至少一种维生素D化合物。
[0272] 自乳化的基于脂质的制剂可提高API的生物利用度,并将吸收变异性最小化,具有很少至没有“食物效应”。因此,在其他实施方案中,填充相可包含含有至少一种油相的至少一种乳液,该至少一种油相进一步包含脂肪酸混合物和至少一种表面活性剂。在又一个实施方案中,至少一种油相进一步包含至少一种维生素D化合物和可选的至少一种附加药物。在又一个实施方案中,油相包含助表面活性剂。在至少一个实施方案中,含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物为乳液的50%至90%、55%至85%、60%至80%、65%至75%以及
70%至95%(重量)。
[0273] 在一些实施方案中,乳液为水包油乳液、油包水乳液或水包油包水乳液。在一些优选的实施方案中,乳液为水包油乳液。乳液可包含亲水性或亲脂性的乳化剂。在一些实施方案中,水包油乳液选自LipovenoesR、LipovenoesR 10%PLR、StructolipidR和OmegavenR。
[0274] 在一些实施方案中,该至少一种乳液进一步包含0.1重量%至3重量%的表面活性剂和0.1重量%至6重量%的至少一种胶凝剂(相对于该至少一种乳液的总重量)。可使用的表面活性剂已经在上文进行了描述。在优选的实施方案中,表面活性剂为Capmul。在一些实施方案中,胶凝剂为HPMC或CMC。填充相的粘度为适用于封装在胶囊中的任何粘度,并且可通过改变填充相中胶凝剂的量来调节。
[0275] 在一个方面,至少一种治疗剂溶解、分散或悬浮于填充相中。在一些实施方案中,至少一种治疗剂部分或完全溶解、分散或悬浮于含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物中。在其他实施方案中,至少一种治疗剂部分或完全溶解、分散或悬浮于含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物中。在另一个实施方案中,至少一种治疗剂包含在封装在含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物内的预成型固体剂型中。在又一个实施方案中,封装在含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物内的包含至少一种治疗剂(诸如SERD、SERM、AI或其组合)的前述预成型固体剂型进一步包含至少一种维生素D化合物、至少一种附加药物或其组合。
[0276] 填充相可任选地包含用于增强API的生物利用度的至少一种赋形剂,该赋形剂可存在于壳或填充相中。难溶性药物如氟维司群、顺式他莫昔芬、内昔芬、阿那曲唑和4-OHT的生物利用度通常可由填充到通过脂解在体内消化的软胶囊中的基于脂质的制剂来增强。在一些实施方案中,填充相进一步包含吸收促进剂,诸如胆汁盐或螯合剂。
[0277] 任选地,可将聚合物如纤维素聚合物(甲基纤维素)、辛酸/癸酸的甘油单酯和甘油二酯、辛酰基巨甘油酯(caprylocapryl macroglycerides)、聚山梨醇酯80和/或藻酸钠添加至填充相以控制API的释放速率。本领域技术人员将认识到,随着填充相中聚合物或藻酸盐的比例相对于水溶性成分如乳糖增加,释放速率将被延迟。
[0278] 口服剂型还可包含着色剂、调味剂、防腐剂和其他添加剂。
[0279] 在一些优选的实施方案中,填充相可包含其他赋形剂,诸如矿物油和蜡(例如,石蜡)、聚乙二醇(例如,PEG 400至PEG 600)、溶剂(例如,异山梨醇二甲醚、二甘醇单乙醚)、甘油和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
[0280] 在一些实施方案中,填充相包含0%至10%w/w的水或醇(以提高API的溶解度)、1%至4%的甘油(以阻止甘油从壳中迁移出进入填充物中)、与PEG结合使用的0%至10%w/w的PVP(以提高API溶解度并通过抑制药物结晶来提高稳定性)。
[0281] 因此,本发明的优选实施方案提供了胶囊、囊片或片剂,其包含:至少一种治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物。在一些实施方案中,口服剂型为包含填充相的胶囊,该填充相包含封装在包含至少一种治疗剂的壳中的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物。
[0282] 在又一个实施方案中,口服剂型为软胶囊或硬胶囊,其包含:(i)填充相,其包含含有EPA甘油三酯或磷脂的脂肪酸混合物、胆钙化醇和可选的赋形剂,以及(ii)包含成膜剂的壳,该成膜剂包含选自SERM、SERD、AI及其组合的至少一种治疗剂,其中所述至少一种治疗剂的浓度在0.01mg至500mg范围内。在一些优选的实施方案中,所述至少一种治疗剂的浓度在0.1mg至100mg范围内。在又一个实施方案中,口服剂型为包含40mg氟维司群的软胶囊。在又一个实施方案中,口服制剂为包含0.5mg至10mg阿那曲唑的软胶囊。
[0283] 在一些实施方案中,口服药物组合物包含:至少一种治疗剂;含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及至少一种维生素D化合物。在一些实施方案中,组合物为胶囊、囊片和片剂。在一些实施方案中,胶囊为明胶胶囊、无明胶胶囊、盖内盖胶囊、藻酸盐胶囊、HPMC胶囊、PVA胶囊和无缝胶囊。在一些实施方案中,胶囊为硬胶囊或软胶囊。J.胶囊制备
[0284] 可使用本领域已知的任何方法制备胶囊壳,例如通过使用平板工艺、旋转模工艺、往复模工艺、Norton胶囊机器和Accogel胶囊机器(McGuffy,Irena,作为用于生物利用度增强的基于脂质的递送工具的Softgel技术(Softgel Technology as a Lipid-Based Delivery Tool for Bioavailability Enhancement),Catalent Pharma Solutions,Somerset,NJ,2011年3月)。软明胶胶囊和硬明胶胶囊的示例性制造商包括Catalent Pharma Solutions,Somerset N.J、Pharmagel Engineering spa,Lodi,Italy、以及Soft Gel Technologies Inc.,Commerce,California、CapsuGel,Inc.,Morristown,N.J、Eli Lilly,IN。HPMC胶囊壳的制造商包括Shionogi Qualicaps(QUALI-V)、Vegicaps(Catalent)。
[0285] 以下为制备软明胶胶囊壳的简便方法。
[0286] 将所需量的明胶(软壳为150Bloom)与水混合。将增塑剂如山梨糖醇或甘油或两者的组合添加到明胶和水的混合物中,并通常在加热罐(明胶熔化器)中熔化约3小时,直到明胶变成熔化的液体凝胶块。任选地,可在明胶熔化之前将遮光剂、着色剂或掩味剂添加至混合物中。将凝胶块置于密闭的清洁环境中进行冷却和储存。当形成明胶片时,可使用包含所需大小和形状的凹部的双组旋转模来制造两个扁平带。旋转模将带切成二维形状,并围绕外部形成密封。同时,可通过并入到填充楔中的喷嘴将精确剂量的填充相递送至壳中,在切割时该喷嘴的尖端位于两个模口之间的两个带之间。对楔进行加热以促进密封过程。楔的注射导致两个扁平带扩展到模口处,从而产生三维成品。封装后,根据产品,将软凝胶胶囊干燥两天至两周并进行抛光
[0287] 胶囊壳设置有至少一层包衣。可以以任何合适的方式,例如,通过穿过流化空气床或水平鼓、将包衣喷涂或浸在胶囊壳的表面上等提供包衣。作为非限制性实例,可将所需量的阿那曲唑与醇(例如乙醇或异丙醇)和成膜剂(例如HPMC)混合并搅拌直至阿那曲唑完全溶解在成膜剂中,使得每个胶囊将向受试者递送固定的预定量的阿那曲唑,例如每个胶囊0.5mg或1mg。随后可将包含阿那曲唑的成膜剂喷涂到胶囊壳的表面上。或者,可将胶囊壳浸入包含阿那曲唑的成膜剂中。然后将胶囊干燥、抛光并储存在合适的分配器,诸如不透光的气密瓶中。
[0288] 为了制备示例性的明胶胶囊填充相,将乙醇添加到异丙醇中以制备醇混合物并进行搅拌。将包含处于甘油三酯形式的至少一种ω-3脂肪酸(例如,EPA甘油三酯)的脂肪酸混合物在氮气下搅拌的同时添加至乙醇/异丙醇混合物中。可任选地将表面活性剂如甘油添加至混合物中。随后,将至少一种维生素D化合物即胆钙化醇缓慢添加至包含ω-3脂肪酸甘油三酯的脂肪酸混合物中直至完全溶解。添加足量的鱼油,达到填充相制剂所需的最终重量。通常通过使用一个或两个0.2μm孔隙率的过滤器过滤使溶液灭菌。当填充到胶囊壳中时,将无菌滤液保持在N2覆盖下。
[0289] 在另一个实施方案中,将所需量的胆钙化醇添加至可商购获得的纯化ω-3鱼油中并填充至如上所述制备的胶囊壳中。任选地,可将抗氧化剂如α-生育酚添加至纯化的ω-3脂肪酸甘油三酯鱼油中。
[0290] 作为另一个实例,可如上所述制备软明胶胶囊。可如所述制备填充相。对于填充相,可将溶解在醇溶剂(诸如醇,如乙醇和异丙醇)中的阿那曲唑添加至含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物如胆钙化醇中。
[0291] 因此,在一个方面,提供了制备药物制剂的方法,该方法包括制备下列物质的混合物:(a)至少一种治疗剂;(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;(c)至少一种维生素D化合物;(d)以及可选的赋形剂。
[0292] 在一些实施方案中,所述方法包括将至少一种治疗剂溶解、分散或悬浮于口服剂型的填充相中。在一些优选的实施方案中,方法包括以口服剂型制备混合物。在其他实施方案中,该方法包括提供包含在壳中的至少一种治疗剂。在一些实施方案中,该方法包括提供多种治疗剂。在其他实施方案中,方法包括提供包含多种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物。在一些实施方案中,该方法包括选自胶囊、囊片和片剂的口服剂型的组合物。在优选的实施方案中,口服剂型为胶囊。在又一个实施方案中,口服剂型为软胶囊或硬胶囊。在一些优选的实施方案中,所述至少一种治疗剂为SERD、SERM、AI或其组合。顺式他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、内昔芬、4-OHT、氟维司群和阿那曲唑是优选的。
[0293] 在一个方面,所述方法包括选自立即释放、快速释放、缓慢释放、中度释放、持续释放、延时释放、延迟释放和控制释放形式的形式的制剂。在优选的实施方案中,该方法包括制剂,其中所述制剂为持续释放形式。
[0294] 在一些实施方案中,所述方法包括为胶囊壳提供至少一层包衣。在一些优选的实施方案中,所述至少一层包衣为肠溶包衣、底层、顶层或其组合。
[0295] 在其他实施方案中,所述方法包括提供包含选自明胶、藻酸盐、成膜剂、聚合物和共聚物的至少一种材料的至少一层包衣。在其他实施方案中,该方法包括在至少一层包衣中提供至少一种增塑剂。包衣中的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸酯、山梨糖醇、甘油及其混合物。在一些实施方案中,该方法提供包含密封剂的至少一层包衣。在其他实施方案中,该方法提供包含渗透促进剂的至少一层包衣。在其他实施方案中,该方法提供包含成膜剂的至少一层包衣,该成膜剂包括Eudragit L30D分散体、PEG400、滑石、Simethicon乳液和水。在其他实施方案中,成膜剂为组合物的5%至15%、10%至15%、11%至14%和10%至13%(重量)。在其他实施方案中,成膜剂包含至少一种治疗剂。
在更多的实施方案中,该方法提供包含多种治疗剂的成膜剂。
[0296] 在一些实施方案中,壳包含明胶、藻酸盐、纤维素、淀粉、PVP共聚物或其混合物。在优选的实施方案中,胶囊为硬胶囊或软胶囊。在另一个优选的实施方案中,胶囊为软明胶胶囊。在又一个优选的实施方案中,胶囊为HPMC胶囊或淀粉胶囊。在该方法的另一个实施方案中,使用淀粉和角叉菜胶或二者的组合来制备胶囊壳。
[0297] 在一些实施方案中,所述方法提供使用平板工艺、旋转模工艺或往复模工艺制备的软胶囊。在一些实施方案中,该方法提供用于制备厚度在0.015英寸至0.050英寸范围内的壳的带。在优选的实施方案中,厚度为0.020英寸。壳组合物的含湿量可以是2%至0%和4%至8%。在优选的实施方案中,含湿量为8%。
[0298] 在其他实施方案中,所述方法提供包含媒介物、矿物油、蜡基质、膨松剂、亲脂性乳化剂和亲水性乳化剂或其组合的填充相。在一些实施方案中,方法提供可任选地包含中和剂、吸收剂、胶凝剂或其组合的填充相。
[0299] 在其他实施方案中,所述方法提供可包含至少一种附加药物的填充相。在一些优选的实施方案中,该方法提供至少一种附加药物。抗癌抗体可选自尼妥珠单抗(nimotuxumab)、曲妥珠单抗(HerceptinTM)、阿仑珠单抗(CAMPATHTM)、贝伐珠单抗(AvastinTM)、本妥昔单抗(Brentuximab,vedotin)(AdcetrisTM)、西妥昔单抗(Erbitux)、吉妥珠单抗(Mylotarg)、易普利姆玛(MDX-101/Yervoy)、奥法木单抗(Arzerra)、帕尼单抗(Vectibix)、利妥昔单抗(Rituxin、Mabthera)和托西莫单抗(Bexxar)。曲妥珠单抗是特别优选的。
[0300] 在一些优选的实施方案中,提供了制备药物制剂的方法,该方法包括以下步骤:(a)提供一定量的至少一种治疗剂;(b)提供一定量的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;(c)提供一定量的至少一种维生素D化合物;(d)提供至少一种赋形剂;(e)将含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物、至少一种维生素D化合物和至少一种赋形剂进行组合,从而形成填充相;以及(f)将填充相封装在壳内,其中所述至少一种治疗剂包含在壳中。通过这样的方法制备的药物制剂包括胶囊、囊片和片剂。
[0301] 在至少一个优选的实施方案中,提供了制备药物组合物的方法,该方法包括以下步骤:(a)提供一定量的脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含在1:10至10:1w/w范围内的EPA和DHA;(b)在包含EPA和DHA的脂肪酸油混合物中提供至少一种维生素D化合物;(c)将脂肪酸油混合物封装在壳内;(d)为壳提供包衣;以及(e)在壳的包衣中提供一定量的阿那曲唑。
[0302] 根据所需的制剂规格选择制剂的每种组分的数量,在本文中描述了实例。例如,添加每种组分的数量以制备制剂,对于每个成品软胶囊,该制剂包含:60%w/v的包含EPA甘油三酯的脂肪酸混合物、2000IU的胆钙化醇、40%w/v的乙醇和异丙醇的混合物、0.5mg的阿那曲唑,其余量为鱼油。
[0303] 在一些实施方案中,用于口服递送的胶囊包含壳,其包含0.1mg至500mg的SERM、SERD、AI或其组合;以及填充相,其包含20%至60%的含有至少一种ω-3脂肪酸甘油三酯或磷脂的脂肪酸混合物,和10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物。
[0304] 在一些实施方案中,软明胶胶囊包含壳,其包含0.5mg或1mg的阿那曲唑;填充相,其包含(a)60%的包含至少99%的EPA甘油三酯或磷脂的脂肪酸混合物;和(b)400IU的胆钙化醇;以及足量的鱼油。K.试剂盒
[0305] 本发明还涉及包含本文公开的药物组合物的试剂盒。在一个实施方案中,试剂盒包含:包含一定量的至少一种治疗剂及其药学上可接受的载体的第一药物组合物;包含一定量的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物的第二药物组合物;包含一定量的至少一种维生素D化合物及其药学上可接受的载体的第三药物组合物;以及针对将第一、第二和第三药物组合物一起用于治疗有需要的受试者的说明。
[0306] 在另一个实施方案中,试剂盒包含:包含一定量的至少一种治疗剂及其药学上可接受的载体的第一药物组合物;包含一定量的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和一定量的至少一种维生素D化合物的第二药物组合物;以及针对将第一和第二药物组合物一起用于治疗有需要的受试者的说明。
[0307] 在又一个实施方案中,试剂盒包含:包含一定量的至少一种治疗剂和一定量的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物的第一药物组合物;包含一定量的至少一种维生素D化合物及其药学上可接受的载体的第二药物组合物;以及针对将第一和第二药物组合物一起用于治疗有需要的受试者的说明。
[0308] 在又一个实施方案中,试剂盒包含:包含一定量的至少一种治疗剂、一定量的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和一定量的至少一种维生素D化合物以及药学上可接受的载体的单一药物组合物;以及针对使用该药物组合物治疗处于乳房病况的风险下或患有乳房病况的受试者的说明。
[0309] 在另一个方面,本文公开的试剂盒任选地包含药物组合物,该药物组合物包含至少一种附加药物及其药学上可接受的载体。这样的附加药物的实例已在本文中公开。
[0310] 在又一个方面,本文公开的试剂盒任选地包含用于将其中的药物组合物递送至在乳房病况的风险下或患有乳房病况的受试者的装置。可使用任何合适的装置来递送本文公开的药物组合物。特别适合使用的装置描述于美国专利号5,798,266、6,689,073和6,887,210中。
[0311] 在一个优选的实施方案中,适用于治疗有需要的受试者的试剂盒包含:用于将药物组合物递送至受试者的乳腺导管的装置,该装置包含用于容纳待递送至乳腺导管的组合物的单元(该单元的大小被设置并被配置为定位并被支撑在乳头上),以及用于将组合物从单元递送至乳腺导管的细长构件,该细长构件与所述单元连通,且大小被设置为用于定位在乳腺导管内,且具有用于定位在乳腺导管内的远端末端,所述远端末端具有防创伤尖端;包含至少一种治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物的药物组合物;以及针对该装置与药物组合物的使用的说明。
[0312] 在一些实施方案中,本发明提供了单剂量、单位剂量或多剂量的药物剂量包装。在一些实施方案中,包装反映了给药方案或施用时间表,诸如每天两次、每天一次、每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次、每季度一次、每6个月一次或每年一次施用。有利地,药物组合物的这样的包装有助于一定量的组合物如治疗有效量的精确施用,并且将包括单剂量涂抹器或计量剂量涂抹器。
[0313] 在一个实施方案中,药物组合物预装载在用于将组合物保持在装置中的单元中。本文公开的组合物可包装在任何合适的容器中以适应其粘度和预期用途。因此,本发明还提供了含有本文公开的组合物的密闭容器。
V.治疗方法和方案
[0314] 本发明还提供了通过向受试者施用包含至少一种治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物的药物组合物,治疗处于雌激素相关病症或乳房病症的风险下或者患有雌激素相关病症或乳房病症的受试者的方法。本发明特别包括在处于发生和/或复发乳房病症和/或雌激素相关病症的风险下的受试者中,特别是在高危女性和具有至少两名患有这样的病症的家庭成员的女性中预防乳房病症和/或雌激素相关病症的方法。
[0315] 在本文所述的方法中,受试者可口服(例如,作为胶囊、片剂、囊片等)、经皮(例如,作为凝胶或溶液、贴剂、软膏、乳膏、洗液等)、胃肠外(通过注射、导管内,例如作为凝胶或溶液)或以适用于治疗和药物递送的任何其他方式或形式施用本文公开的药物组合物和制剂。在一些实施方案中,本文公开的组合物作为单一疗法施用于有需要的受试者。在其他实施方案中,组合物作为组合疗法施用。
[0316] 在一个方面,所述方法包括将药物组合物口服施用于有需要的受试者。例如,该方法包括向受试者施用包含本文公开的组合物的任何合适的口服剂型(例如胶囊、囊片和片剂等)。如上文所公开的,施用包含至少一种治疗剂(诸如SERM、SERD、AI或其组合)、含有至少一种ω-3脂肪酸(诸如EPA和DHA等)的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物(诸如胆钙化醇)的组合物有利于治疗ER+相关病症和乳房病症,减少辅助疗法的副作用和/或提高治疗依从性。
[0317] 在一些实施方案中,用于治疗处于雌激素相关病症或乳房病症的风险下或者患有雌激素相关病症或乳房病症的受试者的方法包括(i)在受试者的乳头中放置乳腺导管装置,以及(ii)向受试者施用治疗有效量的包含至少一种治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物的组合物。在其他实施方案中,用于治疗处于雌激素相关病症或乳房病症的风险下或者患有雌激素相关病症或乳房病症的受试者的方法包括(i)在受试者的乳腺导管中放置乳腺导管装置,以及(ii)向受试者施用治疗有效量的包含至少一种治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物的组合物。在一些优选的实施方案中,该方法包括留置乳腺导管装置。在其他优选的实施方案中,该方法包括在向受试者施用组合物后取回乳腺导管装置。在一些实施方案中,所施用的组合物在乳腺导管中形成药物储库。这样的方法包括能够随时间释放活性成分的组合物。
[0318] 在一些实施方案中,治疗方法包括将组合物递送至有需要的受试者的乳腺导管,包括在乳腺导管内放置包含留置单元的乳腺导管装置,该留置单元的大小被设置并配置用于定位并维持在一部分乳腺导管内,该留置单元具有用于定位在导管内的防创伤远端和从单元延伸的细长构件,其中当留置单元定位在乳腺导管内时,该细长构件可以被定位成伸出乳腺导管外,其中组合物包含至少一种治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物。
[0319] 在一些实施方案中,治疗方法包括将组合物递送至有需要的受试者的乳腺导管,包括在乳腺导管内放置乳腺导管装置,该乳腺导管装置包含能够留在乳腺导管内的留置储器,和连接到储器以在空的时候将留置储器重新装载或以从乳腺导管取回留置储器的线或管,其中组合物释放至乳腺导管,其中组合物包含至少一种治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物。
[0320] 在一些实施方案中,治疗方法包括将组合物递送至有需要的受试者的乳腺导管,包括在乳腺导管内放置乳腺导管装置,该乳腺导管装置包含:用于容纳待递送至乳腺导管的组合物的单元,该单元的大小被设置并被配置为定位并被支撑在乳头上;以及用于将组合物从单元递送至乳腺导管的细长构件,该细长构件与所述单元连通,且大小被设置为用于定位在乳腺导管内,且具有用于定位在乳腺导管内的远端末端,所述远端末端具有防创伤尖端,其中组合物包含至少一种治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物。
[0321] 在一些实施方案中,所述方法包括在将乳腺导管装置放置在受试者的乳腺导管中之前,识别受试者的乳腺导管并对其插管。在其他实施方案中,该方法包括在将乳腺导管装置插入或放置在受试者的乳腺导管中之前,标测受试者的乳腺导管。在一些实施方案中,该方法包括将留置乳腺导管装置放置在受试者的乳腺导管中。
[0322] 在另一个方面,该方法包括通过经皮(即局部)施用将药物组合物施用于至少一个乳房。例如,该方法包括使用或不使用涂抹器将经皮剂型(装置(例如,凝胶、溶液、乳膏、软膏、洗液等)或药物递送装置如贴剂、带、绷带等)直接施用于受试者的至少一个乳房或两个乳房,或者使用雾化或非雾化喷雾器将组合物喷涂至乳房上。在另一个方面,该方法包括将组合物递送至受试者的乳腺导管,包括使包含在装置的治疗室内的组合物与乳房的乳头或乳晕接触,并对组合物施加正压力。
[0323] 在一些实施方案中,治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的方法包括向受试者施用药物组合物,该药物组合物包含:(i)治疗有效量的至少一种治疗剂;(ii)20%至60%的包含至少一种ω-3脂肪酸甘油三酯的脂肪酸混合物,该ω-3脂肪酸甘油三酯选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亚麻酸、十六碳三烯酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、尼生酸及其组合;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物;以及(iv)足量的鱼油。
[0324] 在一些实施方案中,治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的方法包括向受试者施用药物组合物,该药物组合物包含:(i)治疗有效量的至少一种治疗剂;(ii)20%至60%的包含至少一种ω-3脂肪酸甘油三酯的脂肪酸混合物,该ω-3脂肪酸甘油三酯选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亚麻酸、十六碳三烯酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、尼生酸及其组合;(iii)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物;(iv)足量的鱼油;以及(v)0.5重量%至6重量%的胶凝剂;并且其中百分比为凝胶的w/w。在一些优选的实施方案中,所述至少一种治疗剂小于5%。
[0325] 组合物经由高浓度的经皮和导管内施用而不产生高血浆浓度的局部递送是本文公开的一些实施方案的特别优势。
[0326] 因此,方法包括施用导致正常绝经前女性的血浆浓度小于80pg/mL或平均雌二醇浓度的剂量的SERM(他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923)。在优选的实施方案中,优选导致血浆浓度小于50pg/mL的剂量的SERM。优选导致血浆浓度小于5ng/mL的剂量的SERD如氟维司群。在更优选的实施方案中,优选导致血浆浓度小于2ng/mL的剂量的氟维司群。优选导致血浆浓度小于50ng/mL的剂量的AI如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦。在更优选的实施方案中,优选导致血浆浓度小于10ng/mL的剂量的阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。组合物的这种局部施用和低血浆浓度的优势对于本领域技术人员将会是显而易见的。
[0327] 在一些实施方案中,方法包括向有需要的受试者施用在0.1mg/乳房至250mg/乳房、0.1mg/乳房至200mg/乳房、0.1mg/乳房至150mg/乳房、0.1mg/乳房至100mg/乳房、0.1mg/乳房至50mg/乳房、0.5mg/乳房至50mg/乳房、5mg/乳房至45mg/乳房、5mg/乳房至
40mg/乳房、5mg/乳房至35mg/乳房、5mg/乳房至30mg/乳房、5mg/乳房至25mg/乳房、5mg/乳房至20mg/乳房、5mg/乳房至15mg/乳房、5mg/乳房至10mg/乳房、1mg/乳房至25mg/乳房、
2mg/乳房至20mg/乳房、3mg至30mg/乳房和4mg/乳房至40mg/乳房范围内的量的日剂量的至少一种治疗剂。在一些优选的实施方案中,组合物可经皮或导管内施用。
[0328] 在优选的实施方案中,每日向受试者施用的至少一种治疗剂的剂量在0.1mg/乳房至100mg/乳房范围内。在更优选的实施方案中,每日向受试者施用的至少一种治疗剂的剂量为每天0.1mg/乳房、0.5mg/乳房、1mg/乳房、1.5mg/乳房、2mg/乳房、3mg/乳房、4mg/乳房、5mg/乳房、10mg/乳房、15mg/乳房、20mg/乳房或25mg/乳房。这样的剂量可如本文所述通过经皮和/或导管内施用。在一些实施方案中,被给药的至少一种治疗剂为选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、内昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652、ERA-923、氟维司群、ARN-810、CH4986399、阿那曲唑、依西美坦和来曲唑的SERM、SERD或AI。4-羟基他莫昔芬可以以每天
0.25mg/乳房、0.50mg/乳房、0.75mg/乳房、1mg/乳房、2mg/乳房的剂量经皮施用于受试者。
优选0.50mg/乳房、0.75mg/乳房和1mg/乳房的4-OHT每日经皮剂量。在其他实施方案中,经皮施用于受试者的氟维司群为每天0.25mg/乳房、1mg/乳房、5mg/乳房、10mg/乳房、20mg/乳房、25mg/乳房、30mg/乳房、35mg/乳房和40mg/乳房。
[0329] 在一些实施方案中,方法包括向有需要的受试者经皮施用组合物,该组合物包含:在0.1mg/乳房至250mg/乳房、0.1mg/乳房至200mg/乳房、0.1mg/乳房至150mg/乳房、0.1mg/乳房至100mg/乳房、0.1mg/乳房至50mg/乳房、0.5mg/乳房至50mg/乳房、5mg/乳房至45mg/乳房、5mg/乳房至40mg/乳房、5mg/乳房至35mg/乳房、5mg/乳房至30mg/乳房、5mg/乳房至
25mg/乳房、5mg/乳房至20mg/乳房、5mg/乳房至15mg/乳房、5mg/乳房至10mg/乳房、1mg/乳房至25mg/乳房、2mg/乳房至20mg/乳房、3mg至30mg/乳房和4mg/乳房至40mg/乳房范围内的量的至少一种治疗剂;在50mg/g至150mg/g EPA甘油三酯或磷脂以及500mg/g至850mg/g DHA甘油三酯或磷脂范围内的治疗有效量的脂肪酸混合物;以及在400IU至6000IU、1000IU至4000IU、2000IU至4000IU或10IU至400IU范围内的量的至少一种维生素D化合物。
[0330] 在其他实施方案中,方法包括向有需要的受试者导管内施用包含至少一种治疗剂的组合物,该至少一种治疗剂按凝胶重量计为每个乳腺导管0.1mg/g至100mg/g、0.5mg/g至45mg/g、1mg/g至45mg/g、1mg/g至40mg/g、1mg/g至35mg/g、1mg/g至30mg/g、1mg/g至25mg/g、
1mg/g至20mg/g、1mg/g至15mg/g、1mg/g至10mg/g和1mg/g至5mg/g。在至少一个优选的实施方案中,组合物以按凝胶重量计每个乳腺导管0.25mg/g、0.5mg/g、1mg/g、2mg/g、5mg/g、
10mg/g和20mg/g的量施用。在一个方面,施用的至少一种治疗剂为他莫昔芬、顺式他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、内昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652、ERA-923、氟维司群、ARN-810、CH4986399、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑或其组合。在至少一个优选的实施方案中,施用的至少一种治疗剂为4-OHT、他莫昔芬、顺式他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、氟维司群或阿那曲唑。
[0331] 在另一个方面,方法包括向受试者施用每个乳腺导管0.01mg/mL至45mg/mL、0.5mg/mL至45mg/mL、1mg/mL至45mg/mL、1mg/mL至40mg/mL、1mg/mL至35mg/mL、1mg/mL至
30mg/mL、1mg/mL至25mg/mL、1mg/mL至20mg/mL、1mg/mL至15mg/mL、1mg/mL至10mg/mL和1mg/mL至5mg/mL范围的剂量的至少一种治疗剂。在优选的实施方案中,施用于受试者每个乳腺导管的至少一种治疗剂的剂量为20mg/mL。
[0332] 在一个方面,将氟维司群以1mg/mL至40mg/mL范围的剂量施用于有需要的受试者。
[0333] 在一些实施方案中,方法包括向受试者施用一定剂量的组合物,该组合物包含:在0.1mg/mL至45mg/mL、0.5mg/mL至45mg/mL、1mg/mL至45mg/mL、1mg/mL至40mg/mL、1mg/mL至
35mg/mL、1mg/mL至30mg/mL、1mg/mL至25mg/mL、1mg/mL至20mg/mL、1mg/mL至15mg/mL、1mg/mL至10mg/mL和1mg/mL至5mg/mL范围内的量的至少一种治疗剂;在50mg/g至150mg/g EPA甘油三酯或磷脂以及550mg/g至850mg/g DHA甘油三酯或磷脂范围内的量的脂肪酸混合物;以及每个乳腺导管10IU至400IU、400IU至6000IU、1000IU至4000IU或2000IU至4000IU范围内的量的至少一种维生素D化合物。
[0334] 在一些实施方案中,方法包括向受试者施用口服剂量的包含至少一种治疗剂的组合物,该至少一种治疗剂的量为每天0.1mg至50mg、0.2mg至40mg、0.3mg至30mg、0.4mg至25mg、0.5mg至20mg、1mg至10mg、0.1mg至10mg和0.5mg至5mg。在优选的实施方案中,口服剂量为0.1mg至10mg。在更优选的实施方案中,口服剂量为0.5mg或1.0mg。在至少一个实施方案中,口服给药的组合物中包含的至少一种治疗剂为阿那曲唑。
[0335] 在一些实施方案中,方法包括向受试者施用包含脂肪酸混合物的组合物,该脂肪酸混合物包含50mg/g至150mg/g EPA和650mg/g至750mg/g DHA的量的EPA和DHA。EPA可以为甘油三酯或磷脂的形式。在其他实施方案中,组合物包含脂肪酸混合物,该脂肪酸混合物进一步包含750mg/g至900mg/g的ω-3脂肪酸的量的ω-3脂肪酸。在其他实施方案中,向受试者施用包含脂肪酸混合物的组合物,该脂肪酸混合物含有选自磷脂和甘油三酯形式的至少200mg/g EPA、至少500mg/g DHA。在其他实施方案中,脂肪酸混合物包含至少700mg/gω-3脂肪酸和2000IU-4000IU的至少一种维生素D化合物。
[0336] 在其他实施方案中,向受试者施用包含至少一种维生素D化合物的组合物,该维生素D化合物的量为每天25μg至200μg。在其他实施方案中,向受试者施用包含至少一种维生素D化合物的组合物,该维生素D化合物的量为每天1μg至5μg。
[0337] 本领域普通技术人员将理解,用包含SERM、SERD、AI或其组合,含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物的组合物治疗乳房病症或雌激素相关病症的治疗方案可取决于多种因素,包括受试者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况,以及药理学考虑因素如所用的特定API的活性、疗效、药代动力学和毒理学特性。因此,实际使用的治疗方案可因受试者的不同而变化很大。本发明也不限于本文所述的治疗和递送的剂量或方法。本领域技术人员将认识到,本发明包括的给药方案包括以每天一次、每天两次、每天三次、每周一次、每两周一次、每半月一次、每月一次、每两个月一次、每季度一次、每6个月一次和每年一次或者医生或医疗保健专业人员可能认为合适的任何方案向受试者给药。
[0338] 本发明进一步提供可在治疗期间和之后进行评估的本文公开的组合物和治疗方案的疗效和安全性。本发明还提供了可在用本文公开的组合物进行预防性治疗之前确定受试者的乳房状况。例如,本发明提供测试具有乳房病症或雌激素相关病症的既往病史和/或家族史的女性发生或复发乳房病症和/或雌激素相关病症的风险,并向其施用本文公开的组合物用于预防和治疗这样的病症。因此,在一些实施方案中,该方法包括在用本文公开的组合物治疗之前、期间和/或之后评估受试者的乳房状况(诸如乳房病症和/或雌激素相关病症的发生、复发的风险和预后)。在一些实施方案中,方法包括基于预测受试者的乳房病症和/或雌激素相关病症状态的测试结果,从受试者收集生物样品、测试生物样品,并向有需要的受试者施用包含至少一种治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物的组合物。
[0339] 可从受试者收集的生物样品包括乳头抽吸液(NAF)、血液、血浆、血清、乳腺细胞或组织,或其组合。收集NAF样品的方法是本领域已知的(例如,美国专利号5,798,266、美国专利号6,689,073、美国专利号6,887,219)。优选地,这些方法是非侵入性的。本文提供的方法可使用可用于NAF样品收集的合适的吸乳器装置或导管进入工具来实施,诸如例如描述于美国专利号5,798,266;美国专利号6,689,073;美国专利号6,887,210;美国专利号6,413,228;和美国专利号6,689,070中的装置,这些专利中的每一个均通过引用而全文并入本文。
这样的导管进入工具可具有用于将流体递送至乳腺导管中并收集NAF样品的单个细长腔。
NAF样品对于乳房病症的诊断和分类是有用的(美国专利申请公开号2013/0115629和美国专利申请公开号2013/0130310,每一个专利申请均通过引用而全文并入本文)。
[0340] 在一个方面,提供了治疗受试者的方法,其中该方法包括:(a)从受试者收集NAF样品;(b)测试NAF样品;(c)确定受试者的乳房状况;(d)基于乳房状况,向受试者施用组合物,该组合物包含(i)至少一种治疗剂;(ii)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及(iii)至少一种维生素D化合物。用于评估组合物在预防和治疗乳房病症和雌激素相关病症和/或预后中的有效性的测试方法包括随时间测量受试者中的任何数目的遗传标志物和其他生物标志物,包括但不限于,乳头抽吸液(NAF)样品中的细胞、无细胞DNA(cfDNA)、RNA、脂质、糖脂、碳水化合物、蛋白质的存在,平均乳房密度的变化,生物标志物表达(例如,CK5、CK14、CK7、CK19、p53、uPA、PAI和Gal-GalNac)的变化等。用于诊断测试的生物标志物的其他非限制性实例(例如,细胞粘附和/或细胞运动性标志物如组织蛋白酶D、纤溶酶原激活物和胶原酶)公开于US 6,610,484、US 6,287,521、US 6,689,073、US 6,887,210和US 7,128,877中,这些专利的公开内容在此以其全文并入本申请。
[0341] 在一些实施方案中,包括测试NAF的方法包括从受试者收集NAF样品,使NAF样品的细胞接触吸附于装置,如包含抗体或者结合或以其他方式鉴别生物标志物的其他试剂的载玻片或吸附纸,该生物标志物包括但不限于细胞角蛋白如CK5、CK14、CK7、CK18、细胞周期蛋白B1、MUC1,肿瘤抑制因子如p53、uPAR、PAI和Gal-Gal-NAc。检测一种或多种抗体与细胞的结合,并使用各种计算机算法分析数据。例如,p63的存在将指示基底细胞样乳腺癌的存在。在一些实施方案中,CK5/CK14和CK7/CK18的存在将指示常见导管增生。在其他实施方案中,CK7/CK18的存在以及CK5/CK14的减少或不存在将指示非典型导管增生或DCIS。在其他实施方案中,CK7/CK18的增加将指示乳腺癌,特别是管腔乳腺癌的存在。侵袭性乳房病变将由肌上皮细胞(CK1/CK14和/或p63)的数目减少或不存在以及腺上皮细胞(CK17/CK18)的存在来指示。例如,原发性乳腺癌将由腔(导管壁)细胞的增加和肌上皮细胞数目的减少来指示。在一些实施方案中,肌上皮细胞的不存在或数目减少以及腺细胞的存在将指示侵袭性病变。
[0342] 因此,在至少一个实施方案中,治疗有需要的受试者的方法包括对NAF样品进行测试,包括:a)从受试者收集NAF样品;b)使NAF样品的细胞接触吸附于吸附纸上,该吸附纸包含与CK5、CK14、CK7、CK18和p63结合的抗体;c)检测所述抗体中的一种或多种与所述细胞的结合;以及d)基于抗体的结合模式对癌症进行分类。在一些实施方案中,吸附纸包含与uPAI、PAR和Gal-GalNac结合的抗体。
[0343] 其他诊断测试包括测量总蛋白、评估细胞学(例如,细胞形状、大小、染色质含量、细胞核:细胞质比等)。
[0344] 在其他实施方案中,从NAF样品分离的细胞可在实验室中维持或培养以研究其生长模式并确定其不受控制增殖的倾向。这些细胞还可用于受试者DNA(包括线粒体DNA)、RNA(包括但不限于微RNA、16SRNA)的分离和测序,并进行乳房病症生物标志物存在或不存在的测试。
[0345] 乳房病症生物标志物用于乳房病症的分类、筛选、诊断以及监测乳房病症的进展(或其缺失),并且包括但不限于鉴别基因突变,单核苷酸多态性(SNP),基因或DNA拷贝数改变或变异,DNA甲基化模式或特征、组蛋白甲基化模式或特征的改变,微RNA模式、16S RNA序列的变化,微生物群改变,癌症生物标志物(例如但不限于BRCA1、BRCA2等)的表达改变的存在或不存在。各种可商购获得的癌症基因小组(例如,来自华盛顿州西雅图市的华盛顿大学的BROCA测试,来自犹他州的Myriad Genetics,Inc的BRACAnalysis)是本领域已知的并且用于本发明的目的。在另一个方面,诊断测试可包括分析患者样品如NAF中的微RNA(MiRNA)。关于miRNA谱的最近研究已经揭示了与正常组织相比,乳腺癌中miRNA的差异表达。例如,miR-155、miR-21、miR-27、miR10b表达的增加将指示乳腺癌的存在。在一些实施方案中,miR-125(a和b)、miR145和miR205的减少将指示乳腺癌。在一些实施方案中,miR-155、miR-21、miR-27、miR10b的增加和miR-125(a和b)、miR145和miR205的减少将指示乳腺癌。在其他实施方案中,肿瘤抑制因子miR-140的减少将指示DCIS和/或IDC,并暗示增加的乳腺癌进展。
[0346] 在一个方面,筛选、诊断和监测基因突变存在或不存在的方法包括但不限于通过双脱氧、Sanger测序、下一代测序、单细胞测序、单核测序、单分子实时测序、全基因组测序、外显子测序、来自单细胞的RNA测序、微阵列分析、PCR等对单个基因或一组基因或基因簇进行测序。基于测试的结果,可确定或预测受试者对治疗的反应性、预后或者发生这样的病症或复发的可能性。然后可基于测试结果建立和/或调节剂量和/或治疗方案。
[0347] 在一些实施方案中,方法包括对NAF样品进行选自基因突变、单核苷酸多态性(SNP)、拷贝数、DNA甲基化模式或特征、组蛋白甲基化模式或特征、微RNA模式、微生物群模式和癌症生物标志物的测试。
[0348] 在其他实施方案中,方法包括对NAF样品进行测试,包括:a)从受试者收集NAF样品;b)对NAF样品的细胞进行单核测序;c)确定癌症存在或复发的风险;以及d)向受试者施用治疗有效量的组合物。进行单细胞测序的方法是本领域已知的(Wang等人,Nature.2014,512:155–160)。这样的单核或单细胞测序可基于全基因组或外显子组进行。这样的单核测序对于鉴别乳腺癌的细胞谱系是有利的,特别是在样品中的细胞数目非常少的情况下,例如在NAF样品中。在一些实施方案中,本文公开的方法需要少于100个细胞、少于50个细胞、少于10个细胞、少于9个细胞、少于8个细胞、少于7个细胞、少于6个细胞、少于5个细胞、少于
4个细胞、少于3个细胞、少于2个细胞。更优选地,这些方法需要2个细胞。甚至更优选地,这些方法需要单个细胞。需要单个细胞的方法在使用非侵入性方法对来自受试者的样品进行使用诸如单核测序的技术的诊断测试中是特别有利的。
[0349] 在至少一个实施方案中,治疗方法包括:a)从受试者收集NAF样品;b)提供来自NAF样品的至少一个细胞;c)进行全基因组测序;d)确定受试者存在或复发乳房病症或雌激素相关病症的风险;以及e)施用治疗有效量的药物组合物,其中该组合物包含至少一种治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D化合物。
[0350] 在一些实施方案中,治疗方法包括向受试者施用药物组合物,该药物组合物包含:至少一种治疗剂;含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及至少一种维生素D化合物。在一些实施方案中,所述至少一种治疗剂为SERM、SERD、AI或其组合,及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,SERM选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、4-OHT、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923。在一些实施方案中,SERM为4-OHT、去甲基他莫昔芬或内昔芬。在一些实施方案中,SERD为氟维司群、ARN-810或CH4986399。在一些实施方案中,SERD为氟维司群。在一些实施方案中,AI选自阿那曲唑、依西美坦和来曲唑。在一些实施方案中,AI为阿那曲唑。在一些实施方案中,所述至少一种治疗剂为组合物的0.01重量%至15重量%。在一些实施方案中,所述至少一种ω-3脂肪酸选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、尼生酸及其组合。在一些实施方案中,ω-3脂肪酸为甘油三酯或磷脂。在一些实施方案中,含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物为组合物的10重量%至90重量%。在一些实施方案中,脂肪酸混合物包含
400mg/g至600mg/g的至少一种ω-3脂肪酸。在一些实施方案中,脂肪酸混合物包含多种ω-
3脂肪酸。在一些实施方案中,脂肪混合物包含EPA和DHA的混合物。在一些实施方案中,脂肪酸混合物为脂肪酸油混合物。在一些实施方案中,脂肪酸油混合物来源于选自海洋油、植物基油、海藻油和微生物油的至少一种油。在一些实施方案中,其中海洋油为鱼油。在一些实施方案中,脂肪酸混合物为乳液。在一些实施方案中,乳液为油包醇乳液、醇包油乳液、水包油乳液、油包水乳液、水包油包水乳液或油/醇/水乳液。在一些实施方案中,所述至少一种维生素D化合物选自钙化醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、维生素D代谢物、25羟基维生素D3、25羟基维生素D2、25(OH)D、1,25(OH)(2)D、25羟基维生素D4、25羟基维生素D5、25羟基维生素D7、
1-α-25羟基维生素D3、1-α-25羟基维生素D2、1-α-25羟基维生素D4、1,25二羟基-19-去甲-维生素D2、1-α羟基维生素D3、维生素D类似物及其组合。在一些实施方案中,所述至少一种维生素D化合物为胆钙化醇。在一些实施方案中,所述至少一种维生素D化合物部分或完全溶解、分散或悬浮于含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物中。在一些实施方案中,所述至少一种治疗剂和所述至少一种维生素D化合物部分或完全溶解、分散或悬浮于含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物中。在一些实施方案中,所述至少一种维生素D化合物具有在10IU-6000IU范围内的活性。在一些实施方案中,组合物进一步包含赋形剂。在一些实施方案中,组合物配制成凝胶、溶液、洗液、软膏、乳膏或乳液。在一些实施方案中,凝胶包含媒介物、共溶剂、稳定剂、中和剂、渗透促进剂、吸收促进剂、表面活性剂、胶凝剂、聚合物、共聚物、交联剂、抗氧化剂、保湿剂、抗微生物剂、防腐剂或其组合。在一些实施方案中,媒介物为油性媒介物。在一些实施方案中,油性媒介物为鱼油。在一些实施方案中,胶凝剂为HPMC、CMC、Carbopol或聚丙烯酸。在一些实施方案中,渗透促进剂为醚、亚砜、泊洛沙姆、吡咯烷酮、氮酮或脂肪醇。在一些实施方案中,表面活性剂为SDS、西曲溴胺、Capmul、Cremaphor或吐温85。在一些实施方案中,抗氧化剂为α-生育酚、BHA、BHT、抗坏血酸及其药学上可接受的盐和酯、没食子酸丙酯、柠檬酸及其药学上可接受的盐、苹果酸及其药学上可接受的盐以及亚硫酸盐及其混合物。
[0351] 在一些实施方案中,所述方法进一步包括至少一种附加药物。在一些实施方案中,所述至少一种附加药物选自烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟药、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、免疫治疗剂、蒽环类药物、铂、长春花生物碱、喜树碱、激素、1-α-羟化酶抑制剂、24-羟化酶抑制剂或其组合。在一些实施方案中,所述至少一种附加药物为曲妥珠单抗。
[0352] 在一些实施方案中,治疗方法包括向受试者施用药物组合物,该药物组合物包含:0.01g至15g的至少一种治疗剂;1g至10g的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物;以及鱼油(适量)至100g;其中组合物能够局部递送至组织。
[0353] 在一些实施方案中,治疗方法包括向受试者施用药物组合物,该药物组合物包含:0.01%至15%的SERM、SERD、AI或其组合或其药学上可接受的盐;10%至90%的含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐;以及10%至90%的媒介物。在一些实施方案中,组合物能够局部递送至组织。
[0354] 在一些实施方案中,治疗方法进一步包括至少一种胶凝剂。在一些实施方案中,所述至少一种胶凝剂为组合物的0.1%至80%w/w。
[0355] 在一些实施方案中,SERM选自他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-羟基他莫昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,SERD选自氟维司群、ARN-810和CH4986399及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,AI选自阿那曲唑、依西美坦和来曲唑及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,组合物使用经皮、经乳头或导管内装置递送。在一些实施方案中,经皮装置选自涂抹器、贴剂、带、片、敷料、喷雾装置和雾化器。在一些实施方案中,用于经皮递送的贴剂包含:背衬层;以及具有接触皮肤的粘合剂表面的粘合剂层;其中粘合剂层包含药物储器,该药物储器包含足以治疗乳房病症或雌激素相关病症至少三天的(a)至少一种治疗剂,(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,和(c)至少一种维生素D化合物。
[0356] 在一些实施方案中,用于经皮递送的贴剂包含:背衬层;设置在第一层上的药物储器;以及包含压敏粘合剂层的接触皮肤的第二层;其中第二层附着于与接触背衬层的表面相对的第一层的表面,其中第二层为速率控制层,并且其中药物储器包含组合物,该组合物包含足以治疗乳房病症或雌激素相关病症至少三天的(a)至少一种治疗剂,(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,和(c)至少一种维生素D化合物。在一些实施方案中,用于经皮递送的贴剂包含:背衬层;设置在第一层上的药物储器;包含速率控制膜的第二层,该膜附着于与接触背衬层的表面相对的第一层的表面;以及接触皮肤的第三层,该第三层包含附着于与接触第一层的速率控制膜的表面相对的膜的表面的压敏粘合剂;其中药物储器包含组合物,该组合物包含足以治疗乳房病症或雌激素相关病症至少三天的(a)至少一种治疗剂,(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,和(c)至少一种维生素D化合物。
[0357] 在一些实施方案中,所述方法包括:将组合物递送至受试者的乳腺导管,包括使包含在装置的治疗室内的组合物与乳房的乳头接触;以及对组合物施加正压力。在一些实施方案中,该方法包括使用选自注射器和针、微针、导管、微导管、珠和微珠的装置将组合物递送至受试者的乳腺导管。在一些实施方案中,该方法包括将组合物递送至受试者的乳腺导管,包括在乳腺导管内放置乳腺导管装置,该乳腺导管装置包含能够留在乳腺导管内的留置储器,以及可选的连接到储器以在空的时候将留置储器重新装载或以从乳腺导管取回留置储器的线或管,其中组合物释放至乳腺导管。
[0358] 在一些实施方案中,治疗方法包括向受试者施用口服药物组合物,该口服药物组合物包含:至少一种治疗剂;含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及至少一种维生素D化合物。在一些实施方案中,所述至少一种治疗剂为他莫昔芬、顺式他莫昔芬、内昔芬、4-OHT、去甲基他莫昔芬、4-羟基-N-去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652、ERA-923、氟维司群、ARN-810、CH4986399、阿那曲唑、依西美坦和来曲唑。在一些实施方案中,组合物配制成胶囊、囊片和片剂。在一些实施方案中,胶囊为明胶胶囊、无明胶胶囊、盖内盖胶囊、藻酸盐胶囊、HPMC胶囊、PVA胶囊和无缝胶囊。在一些实施方案中,胶囊为硬胶囊或软胶囊。在一些实施方案中,胶囊包含:壳,其包含0.1mg至500mg的SERM、SERD、AI或其组合;以及填充相,其包含(a)20%至60%的包含至少一种ω-3脂肪酸甘油三酯或磷脂的脂肪酸混合物;和(b)10IU至6000IU的至少一种维生素D化合物。在一些实施方案中,软胶囊包含:壳,其包含0.5mg或1mg的阿那曲唑;填充相,其包含(a)60%的包含至少99%的EPA甘油三酯或磷脂的脂肪酸混合物;和(b)400IU的胆钙化醇;以及足量的鱼油。
[0359] 在一些实施方案中,组合物进一步包含至少一种附加药物。在一些实施方案中,所述至少一种附加药物选自烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟药、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、免疫治疗剂、蒽环类药物、铂、长春花生物碱、喜树碱、激素、1-α-羟化酶抑制剂、24-羟化酶抑制剂或其组合。在一些实施方案中,所述至少一种附加药物为曲妥珠单抗。
[0360] 在一些实施方案中,所述方法包括向受试者递送在0.1mg/乳房至250mg/乳房、0.1mg/乳房至200mg/乳房、0.1mg/乳房至150mg/乳房、0.1mg/乳房至100mg/乳房、0.1mg/乳房至50mg/乳房、0.5mg/乳房至50mg/乳房、5mg/乳房至45mg/乳房、5mg/乳房至40mg/乳房、
5mg/乳房至35mg/乳房、5mg/乳房至30mg/乳房、5mg/乳房至25mg/乳房、5mg/乳房至20mg/乳房、5mg/乳房至15mg/乳房、5mg/乳房至10mg/乳房、1mg/乳房至25mg/乳房、2mg/乳房至
20mg/乳房、3mg至30mg/乳房和4mg/乳房至40mg/乳房范围内的日剂量的至少一种治疗剂。
在一些实施方案中,向受试者施用0.25mg/乳房、0.75mg/乳房、1mg/乳房或2mg/乳房的日剂量的内昔芬。在一些实施方案中,向受试者施用以0.25mg/乳房、1mg/乳房、5mg/乳房、10mg/乳房、20mg/乳房、25mg/乳房、30mg/乳房、35mg/乳房或40mg/乳房施用的日剂量的氟维司群。在一些实施方案中,按凝胶重量计,施用于受试者的每个乳腺导管的至少一种治疗剂的剂量为0.25mg/g、0.5mg/g、1mg/g、2mg/g、5mg/g、10mg/g和20mg/g。在一些实施方案中,组合物向受试者的导管内施用以每个乳腺导管20mg/mL的剂量递送所述至少一种治疗剂。在一些实施方案中,组合物以0.1mL至2mL、0.1mL至1.5mL和0.5mL至1mL的体积导管内施用。在一些实施方案中,所述至少一种治疗剂的血液或血浆浓度在至少3天内小于50ng/ml。
[0361] 在一些实施方案中,治疗方法包括:从受试者收集NAF样品;使用测试方法测试NAF样品;确定受试者的乳房状况;基于受试者的乳房状况,向受试者施用一定量的药物组合物,该药物组合物包含:(a)至少一种治疗剂;(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物;以及(c)至少一种维生素D化合物。在一些实施方案中,所述测试选自确定基因突变、单核苷酸多态性变异、基因拷贝数变异、DNA拷贝数变异、DNA甲基化模式改变、组蛋白甲基化模式变化、微RNA模式变化、微生物群改变、细胞学改变和癌症生物标志物表达改变的存在或不存在。在一些实施方案中,测试包括进行:(a)细胞学测试;(b)单核测序;(c)单细胞测序;(d)微阵列分析;(e)PCR分析;(f)免疫组织化学;(g)免疫荧光;(h)和16S RNA测序;以及(i)RFLP。在一些实施方案中,所述测序包括双脱氧测序、Sanger测序、下一代测序、单分子实时测序、全基因组测序、外显子测序和RNA测序。在一些实施方案中,所述测试包括:从受试者收集NAF样品;使NAF样品的细胞接触吸附于吸附纸上,该吸附纸包含与CK5、CK14、CK7、CK18和p63结合的抗体;检测所述抗体中的一种或多种与所述细胞的结合;以及基于抗体的结合模式将乳房状况分类。
[0362] 在一些实施方案中,治疗方法包括:从受试者收集NAF样品;提供来自NAF样品的至少一个细胞;对细胞进行全基因组测序;确定受试者存在或复发乳房病症或雌激素相关病症的风险;以及施用治疗有效量的药物组合物;其中该组合物包含(a)至少一种治疗剂,(b)含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物,和(c)至少一种维生素D化合物。VI.组合疗法
[0363] 在一些实施方案中,将组合物与其他疗法组合施用于受试者。在一些其他实施方案中,组合物与至少一种附加药物组合使用。在施用组合疗法的情况下,所述至少一种附加药物可包含在如本文所述的单一组合物中,或分别(例如同时或顺序地)施用。所述至少一种附加药物的治疗有效量是本领域技术人员公知的。然而,确定当作为辅助疗法同时或顺序地施用时,至少一种待递送的附加药物的量完全在主治医生或医疗保健专业人员的能力范围内。
[0364] 在一个方面,所述至少一种附加药物溶解、分散或悬浮于包含至少一种治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸和至少一种维生素D化合物的单一组合物中。
[0365] 在又一个方面,所述至少一种附加药物溶解、分散或悬浮于含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物和至少一种维生素D类似物及其药学上可接受的载体中。
[0366] 当所述至少一种附加药物为口服剂型(诸如胶囊、囊片或片剂)时,其可包含在壳中,或者其可包含在这样的口服剂型的填充相或两者中。A.抗癌剂
[0367] 在一些实施方案中,所述至少一种附加药物为化疗剂。化疗剂的实例包括在“Physician’s Desk Reference”,第64版,Thomson Reuters,2010中列举的那些化疗剂,该文献在此通过引用而并入。用于这些化疗剂中的大多数的安全有效施用的方法是本领域技术人员已知的。另外,其施用描述于标准文献中。例如,许多化疗剂的施用描述于“Physician’sDesk Reference”(PDR,例如,2010版,PDR Network,Montvale,N.J.)中,该文献的公开内容也通过引用以其全文并入。
[0368] 简言之,化疗剂的非限制性实例包括烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟药、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、抗癌靶向药物、免疫治疗剂、蒽环类药物、铂、长春花生物碱、喜树碱、激素、miRNA等。
[0369] 在一个方面,化疗剂为阿霉素、紫杉醇或其衍生物、5-FU和卡铂或其衍生物。
[0370] 可与本文所述的组合物联合给药的合适的抗肿瘤药例如包括但不限于烷化剂(包括但不限于氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三嗪)、尿嘧啶氮芥、环磷酰胺TM(Cytoxan )、盐酸氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素、达卡巴嗪、替莫唑胺及其组合。
[0371] 其他化疗剂或抗癌剂例如包括但不限于抗代谢药(包括但不限于叶酸拮抗剂或抗叶酸剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂),诸如氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、吉西他滨及其组合。合适的化疗剂或抗癌剂进一步包括某些天然产物及其衍生物,例如但不限于,长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素,诸如长春花碱、阿霉素、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇(TAXOLTM)、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、光神霉素、L-天冬酰胺、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷及其组合。
[0372] 本发明还考虑组合物可与其他抗癌剂如抗体治疗剂或抗癌抗体组合使用。在另一个实施方案中,附加药物为靶向抗癌抗体,即靶向特定肿瘤类型的抗体。术语“抗体”以最广泛的含义使用,并具体涵盖完整的单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段,只要它们表现出所需的生物活性。术语“抗体片段”包括完整抗体的一部分,优选完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段;双抗体;线性抗体(Zapata等人Protein Eng.8(10):1057-1062,1995);单链抗体分子;以及由抗体片段形成的多特异性抗体。靶向抗癌抗体可以是单克隆抗体或多克隆抗体,并可选自在Pasquetto等人“,Targeted Drug Delivery  Using Immunoconjugates:Principles and Applications”,J.Immunother.,34(9):611-628(2011年,11-12月)中所述的抗体,该文献在此通过引用并入。
[0373] 在一个方面,靶向抗癌抗体为吉妥珠单抗(Mylotarg)、阿伦珠单抗(CAMPATHTM)、利妥昔单抗(Rituxin、Mabthera)、曲妥珠单抗(HerceptinTM)、尼妥珠单抗、西妥昔单抗(Erbitux)、厄洛替尼(TARCEVA.RTM.,Genentech/OSI Pharm.)、贝伐珠单抗(AvastinTM)、帕妥珠单抗(OMNITARG.RTM.,rhuMab 2C4,Genentech)、本妥昔单抗(AdcetrisTM)、易普利姆玛(MDX-101,也称为Yervoy)、奥法木单抗(Arzerra)、帕尼单抗(Vectibix)和托西莫单抗(Bexxar)等中的一种或多种。在另一个方面,靶向抗体为阿仑珠单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、atlizumab、巴匹珠单抗、贝伐珠单抗、莫比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗、赛妥珠单抗、西弗斯妥珠单抗(cidfusituzumab)、西妥珠单抗(cidtuzumab)、达克珠单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、泛维珠单抗、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗(gemtuzumabozogamicin)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、易普利姆玛、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊珠单抗、莫维珠单抗、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、帕氟珠单抗(pecfusituzumab)、pectuzumab、帕妥珠单抗、培克珠单抗、ralivizumab、雷珠单抗、reslivizumab、瑞利珠单抗、resyvizumab、罗维珠单抗、ruplizumab、西罗珠单抗、西利珠单抗、索土珠单抗、他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利珠单抗、特非珠单抗、托珠单抗、托利珠单抗、曲妥珠单抗、图口妥珠单抗西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、乌吗维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗和维西珠单抗中的一种或多种。在另一个实施方案中,所述至少一种附加药物包括免疫共刺激分子包括但不限于CTLA-4、4-1BB和PD-1的抗体,细胞因子(包括但不限于IL-10、TGF-β等)的抗体,和趋化因子受体(包括但不限于CCR2、CCR4等)等。
[0374] 在其他实施方案中,所述至少一种附加药物为靶向药物。如本文所用的术语“靶向药物”是指通过干扰肿瘤生长所需的特定“靶向”分子来阻止癌细胞生长的治疗剂。参见上文的Pasquetto,其在此通过引用并入。在一个方面,靶向药物包括但不限于达沙替尼、伊马替尼、尼罗替尼、博舒替尼、来他替尼、鲁索替尼、克唑替尼、凡德他尼(vandetabib)、卡博替尼、afibercept、adipotide、地尼白介素、依维莫司和替西罗莫司(temosirolimus)等。
[0375] 其他化疗剂或抗癌剂包括例如细胞毒性剂如铂配位剂(例如顺铂和卡铂)、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、生长抑制剂、造血生长因子、免疫调节剂、趋化因子、细胞因子(例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或FLT3-配体)、细胞迁移阻滞剂和血管生成抑制剂。血管生成抑制剂包括但不限于血管抑素、内皮抑制素、血小板反应蛋白、血小板因子4、软骨衍生抑制剂(CDI)、类视黄醇、白介素-12、金属蛋白酶1、2和3的组织抑制剂(TIMP-1、TIMP-2和T1MP-3)和阻断血管生成信号级联的蛋白质如抗VEGF(血管内皮生长因子)和IFN-α。
[0376] 或者,组合物可用于增强放疗的作用,该放疗可局部递送至肿瘤或全身。在又一个实施方案中,所述至少一种附加药物为激素疗法。如本文所用的,术语“激素疗法”是指通过干扰特定激素如睾酮或二氢睾酮的活性来阻止癌细胞生长的药物治疗。
[0377] 因此,所述至少一种附加药物选自烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟药、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、免疫治疗剂、蒽环类药物、铂、长春花生物碱、喜树碱、激素、24-羟化酶抑制剂或其组合。在一个实施方案中,所述至少一种附加药物为抗癌抗体。在优选的实施方案中,所述至少一种附加药物为曲妥珠单抗(HerceptinTM)。B.维生素D化合物分解代谢抑制剂
[0378] 在另一个方面,所述至少一种附加药物可包括维生素D分解代谢的抑制剂,例如,酶24-羟化酶的抑制剂。24-羟化酶将维生素D的活性形式的循环水平的水平降低至主要由粪便排泄的较低活性形式。这样的抑制剂的非限制性实例包括大豆异黄酮和染料木黄酮。C.MiRNA
[0379] 在另一个方面,与本文公开的组合物组合施用于受试者的至少一种附加药物可包括微RNA(MiRNA)、miRNA的上调剂或下调剂或其组合。关于miRNA谱的最近研究已经揭示了与正常组织相比,乳腺癌中miRNA的差异表达。例如,miR-155、miR-21、miR-27、miR10b被上调且在本质上致癌,而miR-125(a和b)、miR145和miR205被下调。其他研究已经显示,miR-140通过与SOX2和SOX9相互作用在DCIS和IDC中均起到肿瘤抑制剂的作用,并且MiR-140表达的缺失导致增加的乳腺癌进展。作为非限制性实例,本发明的组合物可与miR-125a、miR-
125b、miR200、miR145、miR205、mi146a、let-7a-d、miR-26a、miR34、miR31miR-101、miR200b、miR-335、miR-126、miR-206、miR-17-5p和miR-140或其上调剂组合施用于受试者。作为其他非限制性实例,本发明的组合物可与miR-155、miR10b、miR21、miR27和miR-520c和miR-373的下调剂组合施用于受试者。
D.DNA甲基化调节剂
[0380] 在另一个方面,与本文公开的组合物组合施用于受试者的至少一种附加药物可包括DNA甲基化调节剂。已知在癌症中发生DNA甲基化和参与DNA甲基化的蛋白质的畸变;例如肿瘤抑制基因的超甲基化(Radpour等人,PLoS ONE,2011年1月,6:1e16080)、DNA甲基转移酶-1(DNMT1)和其他DNMT的异常表达(Baylin等人,Hum.Mol.Genet.2001,10:687-692)以及独特基因和重复序列的低甲基化(Soares等人,Cancer.1999年1月1日;85(1):112-8;Ehrlich M.,Oncogene 2002,21:5400-5413)。因此,本发明包括组合物和治疗方法,其包括将DNA甲基化调节剂与本发明的组合物组合施用。在一些实施方案中,DNA甲基化调节剂为DNA甲基化抑制剂。DNA甲基化抑制剂的实例包括但不限于5-氮杂胞苷、5-氮杂-2'-脱氧胞苷和MG98。在优选的实施方案中,至少一种附加药物选自5-氮杂胞苷、5-氮杂-2'-脱氧胞苷和MG98。
[0381] 在一些实施方案中,DNA甲基化调节剂为DNA甲基化激活剂。在优选的实施方案中,DNA甲基化激活剂为S-腺苷甲硫氨酸(SAM)(Luo等人,Human Gastric Cancer and Colon Cancer.Int.J.Biol.Sci.2010;6(7):784-795)。乳腺癌中的DNA低甲基化与预后因素和肿瘤进展相关。
[0382] 在一个方面,在通过本领域已知的方法如特定癌症基因的亚硫酸氢盐作图、甲基化敏感的PCR或甲基化敏感的限制性分析进行处理之前,从癌症样品如乳房组织样品、NAF和导管液样品以及血液或血清样品确定受试者的DNA甲基化概况或特征。本领域已知几种甲基化基因和癌症基因,包括但不限于BRCA1、BRCA2、APC、BIN1、CST6、GSTP1、P16、P21、ESR-b、CIMP和TIMP3。在优选的实施方案中,针对选自乳房组织、NAF和导管液以及血液样品的样品确定受试者的DNA甲基化概况或特征。
[0383] 在另一个方面,可使用全基因组方法如单核测序、多重测序、双亚硫酸盐覆盖的DNA的下一代测序(NGS)(Lister等人,Nature 2009,462:315-322),甲基化DNA免疫沉淀(MeDIP)随后与高密度寡核苷酸阵列杂交(Keshet等人,Nat Genet.2006,38:149-153)或进行NGS(Ruike,Y等人,BMC Genomics 2010,11:137),以及测量分布在基因组中的充分表征的CG位点的甲基化状态的专用Illumina 27K和450K阵列(Bibikova等人,Genomics 2011,98:288-295),来确定受试者的DNA甲基化特征。在一些实施方案中,可在DNA甲基化作图之前富集受试者的甲基化DNA。
E.其他组合
[0384] 在另一个方面,本文所述的组合物可与放疗,益生菌,天然物质和营养食品(例如,绿茶表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和白藜芦醇),激素疗法(例如,选择性雄激素受体调节剂(SARM)如enobosam(ostarine、MK-2866、GTx-024)、BMS-564,929、LGD-4033、AC-262,356、JNJ-28330835、LGD-3303、S-40503和S-23),抗炎剂(诸如COX-2抑制剂和非甾体抗炎药(NSAID)如塞来西布(Celebrex)、万络(Vioxx)、美洛昔康、布洛芬、萘普生(Anaprox、Naprosyn)、双氯芬酸(Cambia、Cataflam、Voltaren)、依托度酸(Lodine)、非诺洛芬(Nalfon)、氟比洛芬(Ansaid)和奥沙普秦(Daypro)),降胆固醇药如他汀类(例如,阿托伐他汀、cerivatstatin、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀等),聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂如依尼帕尼(BSI 201)、BMN-673、奥拉帕尼(AZD-2281)、卢卡帕利(AG014699、PF-01367338)、维利帕尼(ABT-888)、MK 4827、BGB-290和
3-氨基苯甲酰胺,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、PI3K和IGF1R的抑制剂,以及类视黄醇组合。
实施例
[0385] 尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案,但对于本领域技术人员显而易见的是,这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解,本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。以下权利要求旨在限定本发明的范围,并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。实施例1
4-羟基他莫昔芬凝胶制剂的组成
[0386] 本实施例提供了根据本公开内容的凝胶配制制剂的组成,并且如下表2中所示。表2
成分 每100g凝胶的量
内昔芬 0.015g和0.03g
脂肪酸混合物-EPA甘油三酯 3.0g
胆钙化醇 .001g
棕榈酸异丙酯,US USP 1g
HPMC 1.5g
鱼油 适量至100g
实施例2
氟维司群凝胶制剂的组成
[0387] 本实施例提供了根据本公开内容的凝胶配制制剂的组成,并且如下表3中所示。表3
成分 每100g凝胶的量
氟维司群 0.02g和0.04g
脂肪酸混合物-EPA:DHA甘油三酯(1:1.2) 4.0g
胆钙化醇 .001g
乙醇:异丙醇(1:1v/v)US USP 60g
CMC 5g
鳕鱼油 适量至100g
实施例3
阿那曲唑软明胶胶囊的制备
[0388] 本实施例描述了根据本公开内容的一个方面的阿那曲唑软明胶胶囊的制备及其分析。软明胶胶囊壳的制备
[0389] 如下制备凝胶块:将酸不溶性聚合物Eudragit R L30D 55溶解在水-碱性媒介物中。添加柠檬酸三乙酯。将成膜剂明胶(石灰华(lime bloom),150Bloom)与增塑剂山梨糖醇混合并添加至肠溶聚合物溶液中,混合2小时,并在60℃下保持过夜。表4提供了示例性组成。表4
成分 百分比(%)
明胶 27
Eudragit L30D 55 20
山梨糖醇 15
柠檬酸三乙酯 2
氢氧化铵 5
水 31
[0390] 将凝胶块在冷鼓(10℃至13℃)上浇铸为具有0.03”厚度的带。制备两套带,并使用旋转模工艺将带切割成合适的大小和形状。使两个带片在热的作用下融合在一起,形成有缝的软明胶胶囊壳。
[0391] 随后,将阿那曲唑溶解于乙醇/异丙醇混合物(1:1v/v)中。通过在搅拌下将足量的聚合物HPMC与阿那曲唑溶液以45:55的阿那曲唑与HPMC比例混合来制备成膜剂。向混合物中添加消泡剂A(3滴)。将成膜剂/阿那曲唑混合物以足以将0.5mg阿那曲唑/胶囊递送至受试者的量喷涂在胶囊壳的外表面上。壳(固相)和液体填充相的重量分别为大约150mg/胶囊和1000mg/胶囊。胶囊壳用于封装下文所述的填充相制剂。使用渗析室进行亚甲基蓝渗透研究
[0392] 测试软明胶胶囊壳的渗透性以确定填充相制剂从胶囊壳的潜在渗漏。在具有两个室的渗析组件中提供充当两个室的分离器的胶囊壳凝胶块带。将溶于0.1N HCl的水溶性染料亚甲蓝置于一个室中。在由胶囊壳凝胶块分隔的第二室中,放置无染料的0.1N HCl。将渗析室装置放置在37℃下的摇动水浴中。以10、20、30、45、60、90、120和180分钟的周期性时间间隔移取样品。预计长达60分钟,将观察不到亚甲基蓝染料的显著释放。预计60分钟后的任何释放均低于10%。填充相制剂的制备(液相中的ω-3油和胆钙化醇)
[0393] 制备填充相制剂,其包含含有ω-3脂肪酸即甘油三酯形式的EPA和DHA的脂肪酸混合物。通过将乙醇添加至异丙醇(1:1v/v)并搅拌来制备醇混合物。将包含1.2:1比例的EPA甘油三酯和DHA甘油三酯的脂肪酸混合物加热至40℃,并添加胆钙化醇(2000IU)直至完全溶解。然后将包含EPA:DHA甘油三酯和胆钙化醇的脂肪酸混合物缓慢添加至乙醇/异丙醇混合物中,同时在氮气下搅拌。添加足量的鳕鱼油以确保EPA和DHA甘油三酯的完全溶解。通常通过使用一个或两个0.2μm孔隙率的过滤器过滤来将填充相制剂灭菌。当填充到胶囊壳中时,将无菌滤液保持在N2覆盖下。填充相制剂测试
[0394] 通过使用阿那曲唑片(Arimidex)标准参考进行的HPLC/GC分析来确定软凝胶胶囊填充相制剂的相容性。在时间t=0、2和4周在40℃(干燥)下对软明胶剂型的样品进行测试。通过将填充相在室温下保持七天进行平行研究。目测检查填充制剂的物理稳定性的迹象。
通过掺加高达10%的水和5%的增塑剂来进行水和增塑剂挑战。进行在0.01N HCl和pH 
6.8PBS缓冲液中的分散性质。研究制剂在热循环下的稳定性。
表5.示例性的软明胶胶囊组成。
成分 量 相
阿那曲唑 0.5mg、1mg和2mg 固相(壳)
脂肪酸混合物EPA:DHA甘油三酯(1.2:1) 60% 液相
胆钙化醇 2000IU 液相
乙醇:异丙醇(1:1v/v) 40% 液相
鱼油 适量 液相
实施例4
具有不同明胶与聚合物比例以及不同带厚度的凝胶块
[0395] 将基于实施例3(a)制成的凝胶块(其中肠溶聚合物与明胶重量比包括45重量%)制造为具有1:19(5%)、1:9(10%)和1:5.7(15%)的聚合物与明胶重量比。将所得凝胶块浇铸成膜并使用USP分解和溶解装置进行肠溶性质表征:实施例5
溶出(释放速率)测试
[0396] 使用USP溶出桨系统(在50rpm下)、900mL模拟胃液(无酶,“SGF”)和900mL模拟肠液(无酶“SIF”)在37℃下进行释放速率研究。使用连续流动系统在3小时内以1min的间隔监测272nm(阿那曲唑)处的吸光度。将胶囊放入20英寸不锈筛网的圆柱笼(1cm直径X 3cm长)中。
[0397] 使用USP溶出桨系统在37℃下进行释放速率研究。使胶囊在最初2小时内经受SGF,然后将笼转移至SIF介质。每个胶囊运行三次,并确定结果。使用UPLC采用UV检测器在245nm处确定药物的释放。吸光度不变将指示包衣保持完整性。实施例6
增生性疾病的治疗性处理
[0398] 如下采用经皮组合物中的内昔芬治疗被诊断为在两个乳腺导管(一个导管在右乳房中;第二导管在左乳房中)中具有增生的患者。可通过任何可能的方法(包括乳房X线照相术)将受试者诊断为增生。在下面的非限制性实例中,使用NAF液将受试者诊断为增生。从受试者的每个乳房收集足量的NAF。使用细胞学测试来分析来自每个乳房的样品,并使用针对这些生物标志物的抗体确定癌症生物标志物CK5、CK14、CK7、CK18和p53的表达模式。该分析揭示两个可疑导管中的导管增生性病症。每个可疑导管都安装小型渗透泵,该渗透泵在局部麻醉下置于可疑导管内,穿过导管孔和导管腔进入每个导管的输乳窦,该导管舒适地容纳每个渗透泵机构。小电线或线穿过进入的导管伸出以识别泵,并提供在随后的日期取回泵的手段。将泵填充实施例1的凝胶。泵会将1mL的凝胶分散到每个导管。通过在泵安装后抽吸导管液的一小部分来测试泵机构,以鉴别导管液中内昔芬的预期量。通过收集NAF周期性地(即,一周一次、两周一次、一个月一次等)通过细胞学重新分析导管细胞以确定内昔芬组合物是否有效。还测试NAF的炎症标志物如C反应蛋白(CRP)、血清淀粉样蛋白A(SAA)、β蛋白-1(BP1)的存在,以鉴别ω-3脂肪酸是否有效并决定剂量或释放速率是否需要增加或减少。还通过抽血和分离血浆来监测血清雌二醇水平和内昔芬水平以确定其全身水平。实施例7
通过向乳腺导管输注氟维司群对癌性病变的治疗性处理
[0399] 用氟维司群经导管内治疗乳房X线照相术呈阳性并且已经如上所述测试了乳房中导管液的绝经后女性。通过细胞学分析在一个导管中鉴别高级DCIS病变。该测试伴随来自NAF的细胞的单核测序,并对于几种乳腺癌基因中的突变呈阳性。向连接可疑导管的乳头插管,并且通过使用逐渐增大的乳腺导管造影针来估计导管大小,以确定孔和孔正下方的腔大小。在使用乳腺导管造影针后将孔扩大后,在麻醉下将微导管插入到识别的导管孔中。将微导管推入导管腔,直到管的末端与乳头表面齐平。然后,受试者接受实施例2的生物可降解的氟维司群水醇凝胶(20mg/g w/w的凝胶)的第一次施用。所施用的凝胶的量取决于输乳窦和导管腔的容量(通常约1mL),并且导管会在可能的最大程度下填充凝胶。基于凝胶中的活性药物成分和HPMC的浓度以及递送至导管的凝胶的体积来估计凝胶的耗散时间。在该时间段结束后,重新安排受试者再次施用更多凝胶。管保持在原位置以便于再次施用(这在大约3至6周后发生)。
[0400] 每个受试者在治疗前和治疗后经受乳房X线照相术测试以测量凝胶对乳房密度的影响。
[0401] 在治疗前和治疗期间第0、7、14、21、28、35、42和49天收集血液和NAF样品。测量雌二醇、氟维司群、全血细胞计数(CMC)、胆红素、血清谷丙转氨酶(SGPT)、血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(SGOT)、碱性磷酸酶、肌酸酐、阿那曲唑、雌二醇、促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)、孕酮、性激素结合球蛋白(SHBG)、胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯、纤维蛋白原、C-反应蛋白(CRP)和抗凝血酶III的血浆浓度,以确定组合物的安全性和疗效。测试NAF样品的雌二醇、氟维司群、ω-3脂肪酸、胆钙化醇和NAF细胞上的细胞角蛋白表达。
[0402] 预期血浆雌二醇水平将低于5ng/mL,并且受试者会对组合物和剂量耐受良好。预期治疗不影响FSH、LH或雌二醇或孕酮激素水平。实施例8
通过用阿那曲唑口服软明胶胶囊治疗对癌性病变的治疗性处理
[0403] 计划进行乳腺癌手术的31名女性绝经后受试者被随机分配到5组中的1组。她们接受1mg/天的口服Arimidex(Astrazeneca),或如表4中所述的口服软凝胶胶囊。手术前,治疗每天进行并持续4周。该研究评估每天一次口服的3种不同口服剂量的阿那曲唑(0.5mg、1mg和2mg)与固定的ω-3脂肪酸和胆钙化醇剂量。一个受试者接受安慰剂。
[0404] 在治疗开始当天(时间=第0天),每个受试者进行乳房X线照相术测试以建立乳房密度的基线。抽血以建立血浆雌二醇浓度的基线。使用吸乳器装置ForeCyte从每个受试者收集NAF样品。此后,在治疗期的第7、14、21、28天,抽取血液和NAF。在治疗的最后一天,在手术之前,每个受试者再次经受乳房X线照相术测试以确定治疗对乳房密度的影响。
[0405] 在手术期间,切下乳房组织的两个样品(1cm3),一个是肿瘤样的而另一个肉眼可见正常。立即将它们在液氮中冷冻直至进行测定。
[0406] 测定治疗前和治疗后血液样品的全血细胞计数(CMC)、胆红素、血清谷丙转氨酶(SGPT)、血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(SGOT)、碱性磷酸酶、肌酸酐、阿那曲唑、雌二醇、促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)、性激素结合球蛋白(SHBG)、胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯、纤维蛋白原、C-反应蛋白(CRP)和抗凝血酶III。测试NAF样品的细胞角蛋白和肿瘤标志物(如果存在)表达的变化。
[0407] 治疗前和治疗后NAF样品用于癌症类型的分类(例如,是基底细胞的还是管腔的),并且确定NAF细胞上的CK5、CK14、CK7、CK18和p63的表达模式。测量NAF中阿那曲唑、ω-3脂肪酸、胆钙化醇和雌二醇的浓度。在治疗期的第7、14、21、28天,重复这些测试以监测药物对受试者的影响。
[0408] 确定受试者每个乳房的治疗前和治疗后乳房密度。
[0409] 监测副作用,如局部刺激和炎症、头晕、膀胱炎、阴道炎、潮热等。预期血浆雌二醇水平将低于5ng/mL,并且受试者对组合物和剂量耐受良好。预期血浆阿那曲唑水平是可检测的,但由于ω-3脂肪酸和胆钙化醇,其作用预期会降低。预期治疗不影响FSH、LH或雌二醇或孕酮激素水平。实施例9
皮肤模型的内昔芬渗透
[0410] 本实施例描述了研究内昔芬渗透的各种皮肤模型。EpiDermTM皮肤模型
[0411] 在给药前,将EpiDermTM在37℃、5%CO2下温育1h。每一批EpiDermTM在递送后3天内使用。从医院手术室获得IRB批准的人皮肤样品。从新鲜乳房切除术和腹壁整形术标本移除皮下脂肪,并且将全厚皮肤固定以使用手术刀(George Tiemann and co.Hauppauge,NY)或电动皮刀(robins instrument Inc.,Chatham,NJ)获得刃厚皮肤(STS)。使用电子数字μm(Tresna Instruments co.Fuilin,China)测量STS样品的厚度。
[0412] 将EpiDermTM和STS样品切成3mm X 10mm的片,水平放置在Cryomold上,包埋在组织冷冻培养基(OCTTM化合物;Tissue-Tek,Sakura Fintek USA,Torrance,CA)中,在切片机/低温控制室中冷冻,切成7微米,并用Mayer的苏木精和伊红染色。使用Nikon Eclipse光学显微镜用20X物镜拍摄图像(在皮肤图像上叠加10μ条带),以测量内昔芬到皮肤的渗透。猪皮肤模型
[0413] 在清洁程序之前,从当地屠宰场获得死后母猪乳房的条带,并将其运送至实验室的冻HEPES改性Hanks缓冲平衡盐溶液(HBBS)中。将新切离的猪乳房乳头条带在温水中洗涤,并通过钝性分离切离2cm X2cm的腹部皮肤包围的乳房乳头。还通过钝性分离去除皮肤脂肪组织,并将这些碎片维持在HHBS中,直到在扩散池中建立。
[0414] 使用由2个隔开的室即供体室和受体室组成的Franz扩散池系统来测试体外经乳房乳头递送。将猪乳房样品装在池隔室之间,该隔室的凸缘用高真空润滑脂涂抹,并且乳房乳头位于中心并朝上,如Lee等人所述(International J.Pharmaceutics.2010,387,161–166)。这两个室用夹子保持在一起以使泄漏最小化。受体室具有约4.3mL的容积,并通过取样臂填充受体流体。添加微型搅棒,并将完整的扩散池放置在设置在37℃水浴中的水下磁力搅拌器底座上。当乳房安装在水平位置时,用涂润滑脂的显微镜载玻片密封供体,并且池旋转90度且在必要时进行支持。在水醇凝胶的情况下,在30m后,通过移液管或抹刀将
500μL组合物施用于皮肤表面。随后,用实验室膜(n=4)堵塞供体室。
[0415] 6小时后,拆除扩散池,且回收乳房组织。擦去过量的剂量和润滑脂,并将扩散物切离并以10,000x g离心以去除过量的溶液和凝胶,用解剖刀切成大约1mm X 1mm X 1mm的立方体,并放入5mL离心管中。添加甲醇(2mL)并将管涡旋混合30s,然后将其置于旋转血细胞混合器中30m。然后将管以10,000x g离心,并将上清液倒入10mL玻璃瓶中。进一步添加甲醇等份,并将提取过程再重复两次,然后合并的上清液在设定为50℃的真空烘箱中减少。然后用1mL HPLC流动相重建残余物。
[0416] 通过反相液相色谱法分析样品。分离分析物并对结果进行统计分析。通过Wilcoxon配对符号秩检验将递送到垂直取向的乳头中的药物与递送到横向取向的乳头的药物进行比较,并且通过Kruskal-Wallis非参数ANAOVA检验(Instat 3,GraphPad软件,CA,USA)来比较样品的组合制剂。将置信区间设为95%,且p<0.05被认为是统计学显著的。实施例10
体外皮肤渗透测试方法
[0417] 本实施例描述了根据以下测试方法获得皮肤渗透数据的方法。
[0418] 当评估经皮递送装置时,通常从2.0cm2的贴剂上移除释放衬里,并且将贴剂施加至人尸体皮肤上并按压以引起与皮肤的均匀接触。将所得贴剂/皮肤层压片以贴剂面朝上放置在垂直扩散池下部的孔上。装配扩散池,且下部填充10mL温(32℃)受体流体(0.1M PBS,pH 6.8),使得受体流体接触皮肤。取样口在使用时被覆盖。
[0419] 在整个实验过程中,池维持在32±2℃。在整个实验过程中,通过磁力搅拌器对受体流体进行搅拌,以确保样品均匀并减少皮肤真皮侧的扩散屏障。受体流体的整个体积以指定的时间间隔取出并立即用新鲜流体替代。将取出的液体通过0.45μ过滤器过滤。然后分析最后1-2mL的活性成分,4-OHT、去甲基他莫昔芬、内昔芬、氟维司群和阿那曲唑。使用HPLC方法(柱:Phenomenex Spherex,75x 4.6mm,3μm粒径;流动相:400:200:400甲醇:乙腈:缓冲液,缓冲液为用乙酸调节至pH 6.6的乙酸铵溶液;流速:2mL/min;检测器:230nm的UV;注射体积:10μL;运行时间:1.9m)。计算渗透穿过皮肤的活性成分的累积量并以μg/cm2报告。实施例11
内昔芬贴剂的制备
[0420] 可如下制备内昔芬贴剂:将内昔芬的阳离子盐在搅拌下添加至有机或亲脂性溶剂如乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲醇、丙酮、2-丁酮、甲苯、烷烃及其混合物,直至所有内昔芬溶解。将溶解的治疗剂添加至包含EPA甘油三酯的脂肪酸混合物中并混合。向该混合物添加6000IU的胆钙化醇,同时在N2覆盖下搅拌。向该溶液添加共聚物如SIS嵌段共聚物、渗透促进剂如ISM,得到涂覆组合物。摇动或搅拌该混合物直至获得均匀的涂覆组合物。然后使用常规涂覆方法(例如刮涂挤压模涂覆)将所得组合物涂覆于释放衬里以提供预定的均匀厚度的涂覆组合物并干燥以去除所有溶剂痕迹。然后将释放衬里压到聚氨酯背衬层上。
实施例12
贴剂稳定性方法
[0421] 将内昔芬贴剂(20cm2)密封在袋(BAREXTM/铝/聚酯或BAREXTM/铝/纸层压板)中,并在25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度的条件下储存。在储存之前以及在1个月、2个月、3个月、6个月、1年和2年的预设储存时间之后,使用下述测试方法测试贴剂的药物含量和/或探头粘性。药物含量测试方法
[0422] 使用以下测试方法获得药物含量测试数据。从贴剂移除内衬,并将贴剂放置在120mL的罐中。使用75mL由75:25体积比的四氢呋喃(THF):甲醇(MeOH)组成的溶液提取背衬和涂层。将样品摇动过夜。通过将10mL所得溶液置于44mL小瓶中并向每个小瓶添加30mL的附加THF:MeOH来制备样品的稀释液。然后将这些最终稀释液的等份置于自动进样小瓶中以用于通过火焰离子化检测气相色谱法(GC-FID),使用J&W DB-5熔融石英毛细管柱(15m x 
0.53mm内径,1.5μm的(5%-苯基)-甲基聚硅氧烷膜)与氦载气进行分析。
探头粘性测试方法
[0423] 使用数字Polyken探头粘性测试(Digital Polyken Probe Tack Test),型号80-02-01(Testing Machines Inc.,Amityville,N.Y.)获得粘性数据。机器设置如下:速度:
0.5cm/秒,停顿:2秒;模式:峰。使用不锈钢探头。测试结果是破坏探头与测试样品表面之间的结合所需的力。该力以“粘性克数”来衡量。
体外-皮肤剥离粘附方法
[0424] 使用以下测试方法获得剥离粘附数据。该剥离粘附测试基于ASTM D3330-90。这涉及用拉伸拉力测试仪的恒定速率以180°剥离角从基底剥离。使用的基底为Vitro-skinTM N-19(VS),其为被设计用于模拟人背部皮肤的可从Innovative Measurement Solutions,Inc.获得的人造皮肤替代物。可将VS在使用前在23℃下在含有70:30体积比的水:甘油的溶液的室中处理约16小时,以维持恒定的湿度。所有测试均在VS的纹理面上完成。在将VS从处理室取出后,立即使用双面胶带将VS附着于泡沫胶带(3M 1777,40mil(1016μm)厚)的背面,该泡沫胶带附着于钢板以提供稳定的测试表面。测试在23℃±2℃和50%±3%相对湿度的受控环境下进行。在剥离测试之前,使涂覆的薄板的1.0cm宽条带放置2m。
[0425] 将涂覆的条带的自由端对折,使得去除角度为180°。确定去除剥离率,并且将粘附力预分类为每厘米克数(g/cm)。实施例13
通过用内昔芬经皮贴剂治疗对癌性病变的治疗性处理
[0426] 在12名人类受试者中测试包含0.86克如实施例11中所述的包含内昔芬的阳离子2
盐的制剂的储器贴剂。该储器贴剂具有6cm的皮肤-制剂接触面积。将贴剂施用于乳房乳头和乳晕。将贴剂施用于受试者的皮肤72小时,然后去除。在一些受试者中,可将第二贴剂在
72小时后放置在乳房的不同位置上72小时,然后去除第二贴剂。
[0427] 测定贴剂施用后内昔芬的平均血浆浓度。确定0-72h和0-144h的平均血浆药物浓度曲线下面积(AUC)值并将其表示为ng-h/mL。
[0428] 前述描述仅为了清楚理解的目的而给出,并且不应从中理解不必要的限制,因为在本发明的范围内的修改对于本领域技术人员将会是显而易见的。
[0429] 除非另有明确限制,否则在整个说明书和随后的权利要求书中,当组合物被描述为包含组分或材料时,考虑组合物也可基本由或由所述组分或材料的任何组合组成。同样地,除非另有明确限制,否则在将方法描述为包括特定步骤的情况下,考虑该方法也可基本由或由所述步骤的任何组合组成,并且可为将导致相同或相似的组合物的所述步骤的任何顺序。本文适当地示例性公开的发明可在缺少本文未具体公开的任何元素或步骤的情况下实施。
[0430] 对本发明的某些实施方案详细列出了参考文献,其实例示于本文中。除非文中另有明确说明,否则意在说明本公开内容的任何和所有部分均可与本公开内容的任何其他部分结合起来阅读。虽然结合所列举的实施方案对本发明进行了描述,但应当理解,其不旨在将本发明限于这些实施方案。具体意在涵盖可包括在由权利要求所限定的本发明范围内的所有替代、修改和等同物。在本说明书的各处,本发明化合物的取代物可以成组公开。具体意在说明本发明包括这类组的成员的每个单独的子组合。
[0431] 进一步理解,为了清楚起见,在单独实施方案的语境下描述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中组合提供。相反,为了简洁起见,在单个实施方案的语境下描述的本发明的各个特征也可单独提供或以任何合适的子组合提供。
[0432] 此外,除非另有说明或者除非对于本领域普通技术人员而言明显将会出现矛盾或不一致,否则在权利要求列举组合物的情况下,应当理解,包括用于本文公开的任何目的的使用组合物的方法,以及根据本文公开的任何制备方法或本领域已知的其他方法制备组合物的方法。另外,本发明包括根据用于制备本文公开的化合物和组合物的任何方法制备的组合物。
[0433] 尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案,但对于本领域技术人员显而易见的是,这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解,本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。以下权利要求旨在限定本发明的范围,并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。
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