通过干扰素的经皮和/或经粘膜给药治疗骨癌、皮肤癌、皮
下癌、粘膜癌和/或粘膜下癌的方法和组合物
技术领域
[0001] 本
发明涉及在受试者中治疗癌症的方法和产品。
[0002] 发明背景
[0003] 癌症，例如骨中的癌症，是使人衰弱并
疼痛的
疾病，并且经常与源自其他组织或器官的原发性
肿瘤的转移相关，但是也能够作为原发性肿瘤而发生。迄今为止，没有好的、容易给药的有效治疗来减轻该疼痛或治疗该疾病或给予受该疾病之苦的人任何有关他们的症状能够得到改善的鼓励。同样，迄今为止没有好的、有效的、容易给药的用于皮肤癌、皮下癌、粘膜癌和/或其他粘膜下癌的治疗。因此，对于提供治疗这些疾病以及这些疾病的
副作用例如骨痛的方法、组合物和产品存在尚未满足的医疗需求。
[0004] 发明概述
[0005] 本发明在此提供一种或多种用于在受试者中治疗原发性癌症和/或继发性癌症以及治疗由癌症特别是骨癌引发的疼痛的方法和/或组合物和/或其他产品，所述原发性癌症和/或继发性癌症包括例如骨中的癌症，以及皮肤癌、皮下癌、粘膜癌和/或其他粘膜下癌，包括转移的病灶，在各个例子中，癌症为原发性或继发性，其中继发性癌症是指从源自原发性肿瘤的转移而来的癌症。
[0006] 本发明提供通过干扰素的经皮和/或
经粘膜给药而用于治疗骨癌包括原发性骨癌和继发性骨癌、
乳腺癌、皮肤癌、鼻咽癌、口癌、外阴癌、
前列腺癌、
宫颈癌、黑色素瘤包括黑色素癌的方法和/或组合物。此外，本发明提供通过干扰素的经皮和/或经粘膜给药来治疗皮肤、皮下、粘膜和/或粘膜下原发性癌和癌症转移病灶的方法和/或组合物，特别是用于治疗骨癌疼痛包括由继发性骨癌引起的疼痛的方法和/或组合物。
[0007] 本发明提供一种或多种在受试者中治疗原发性骨癌或继发性骨癌的方法，包括向受试者的受癌症侵袭或包含癌细胞的骨区域施用干扰素。
[0008] 本发明还提供一种或多种在受试者中治疗皮肤癌、皮下癌、粘膜癌和/或粘膜下癌的方法，包括向受试者的受癌症侵袭或包含癌细胞的皮肤、皮下、粘膜和/或粘膜下区域施用干扰素，其中这些癌症是原发性癌症或从原发性癌症转移而来的继发性癌症。
[0009] 在一些实施方式中，本发明提供了向受试者施用有效量的含有SEQ ID NO：1的
氨基酸序列并具有抗癌活性的复合干扰素α。在一些实施方式中，所述氨基酸序列由包含SEQ ID NO：2多核苷酸序列的多核苷酸所编码。
[0010] 在本发明的一些实施方式中，干扰素通过局部给药而施用，例如施用至受癌症侵袭或包含癌细胞的区域。
[0011] 在本发明的一些实施方式中，干扰素通过局部给药以及吸入给药和全身给药中的至少一种而施用。
[0012] 在一些实施方式中，本发明提供通过经皮和/或经粘膜给药用于治疗骨癌(包括原发性骨癌和继发性骨癌)、乳腺癌、皮肤癌、鼻咽癌、口癌、外阴癌、前列腺癌、
宫颈癌和黑色素瘤(包括黑色素癌)的方法和组合物。
[0013] 在一些实施方式中，本发明提供用于治疗原发性皮肤癌、皮下癌、粘膜癌和/或粘膜下癌以及转移病灶的方法和组合物，包括用于治疗由骨癌(包括继发性骨癌)引起的疼痛的方法和组合物。
[0014] 在一些实施方式中，本发明提供如任何本文描述的方法和组合物，其中所述干扰素通过局部给药、吸入给药或全身给药而施用，其中全身给药包括皮下给药和肌肉给药，例如皮下注射和肌肉注射。
[0015] 在一些实施方式中，本发明提供如任何本文描述的方法和组合物，还包括通过注射和吸入雾化干扰素中的至少一种来施用干扰素。
[0016] 在一些实施方式中，本发明提供如任何本文描述的治疗癌症的方法和组合物，其中干扰素通过局部给药而施用，或者任选地通过
经皮给药和/或经粘膜给药而施用。
[0017] 本文的皮肤癌包括涉及表皮细胞的癌症，例如基底细胞癌、表皮样癌、鳞状细胞癌，包括黑色素瘤(包括黑色素癌)、宫颈癌和外阴癌。本文的皮下癌涉及
皮下组织或细胞的癌症并包括乳腺癌和前列腺癌等。本文的粘膜癌涉及粘膜细胞的癌症并包括鼻咽癌、口癌和直肠癌。粘膜下肿瘤包括粘膜下组织的癌症，包括骨癌。
[0018] 在一些实施方式中，本发明提供通过干扰素的局部给药而治疗骨癌、皮肤癌、皮下癌、粘膜癌和/或粘膜下癌和/或癌症疼痛的方法、组合物和/或其他产品，且所述局部给药包括经皮给药和/或经粘膜给药。
[0019] 在一些实施方式中，本发明提供向受试者的受癌症侵袭或包含癌细胞的骨区域施用干扰素。骨中的癌症可以是原发性骨癌或者可以是继发性骨癌，继发性骨癌为已从源自另一组织或器官的原发性肿瘤转移至骨的癌症。
[0020] 本发明还提供在受试者中治疗癌症的方法和组合物，包括向受试者施用有效量的包含抗癌活性以及SEQ ID NO：1的氨基酸序列的复合干扰素α，其中干扰素通过局部给药而施用至受试者的皮肤和/或粘膜。
[0021] 本发明还提供如任何上述方法的方法，其中干扰素通过经皮给药或全身给药而施用。
[0022] 在一些实施方式中，全身给药包括皮下给药和肌肉给药。
[0023] 本发明还提供如任何上述方法的方法，还提供通过注射(例如皮下注射和肌肉注射)向受试者全身性地施用干扰素。
[0024] 本发明还提供如任何上述方法的方法，还包括通过吸入向受试者施用干扰素。在一些实施方式中，吸入给药包括干扰素干粉的给药。在一些实施方式中，吸入给药包括干扰素
水溶液的给药。在一些实施方式中，吸入给药包括雾化形式的干扰素的给药。
[0025] 本发明还提供治疗受试者骨中的癌症的方法，包括向受试者施用有效量的包含抗癌活性和SEQ ID NO：1的氨基酸序列的复合干扰素α，其中干扰素经皮施用至受试者。
[0026] 本发明还提供如上述方法的方法，经皮将干扰素应用在受试者皮肤上或应用至受试者皮肤，和/或经粘膜应用至受试者粘膜或应用在受试者粘膜上。
[0027] 本发明还提供如前所述的经皮和/或经粘膜的方法，还包括通过注射和吸入中的至少一种，任选地，通过注射给药和吸入给药两者施用干扰素，，其中吸入给药包括雾化形式的干扰素、干扰素的干粉和/或干扰素水溶液的给药。
[0028] 本发明还提供如任何上述方法的方法，其中向骨区域应用干扰素包括直接或间接将干扰素应用到骨或骨上的至少一种。
[0029] 本发明也提供如任何上述方法的方法，其中对皮肤应用干扰素包括应用到与受癌症侵袭的骨(即包含癌细胞的骨部分)邻近的皮肤或皮肤上，或者应用到受癌症侵袭的骨周边的皮肤或皮肤上。
[0030] 在一些实施方式中，施用至皮肤包括将干扰素应用至受癌症侵袭的骨的周边的皮肤。
[0031] 本发明还提供如任何上述方法的方法，其中将干扰素施用至粘膜。在一些实施方式中，应用至粘膜包括应用至与受癌症侵袭的骨(即包含癌细胞的骨部分)邻近的粘膜，或应用至在受癌症侵袭的骨周边的粘膜。
[0032] 本发明也提供如任何上述方法的方法，其中将干扰素应用至皮肤包括皮下应用干扰素。
[0033] 本发明还提供如任何上述方法的方法，其中向粘膜应用干扰素包括粘膜下给药。
[0034] 本发明还提供如任何上述方法的方法，其中向皮肤应用干扰素包括如下的至少一种：向皮肤上喷干扰素的水溶液、在皮肤上涂覆包含干扰素的霜剂、敷膜例如包含干扰素的
透皮贴剂或任何其他使得干扰素可以
控释或渗透或扩散至受试者皮肤或通过受试者皮肤的包含干扰素的膜、或产生使干扰素沉积在皮肤下并产生缓释或控释效果的储库(depot)效果、和/或其他封闭药物递送系统。
[0035] 本发明还提供如任何上述方法的方法，其中通过吸入而施用干扰素包括经鼻递送干扰素和递送至
肺中的至少一种。
[0036] 本发明也提供如任何上述方法的方法，其中干扰素配制成溶液或混悬液。
[0037] 本发明提供如任何上述方法的方法，其中干扰素配制成如下的至少一种：纳米颗粒、微球、脂质体或其他控释的单一或
复合材料。
[0038] 本发明也提供如任何上述方法的方法，其中通过注射给药的干扰素以至少两个或更多个剂量进行施用，各个剂量高于前一剂量或与前一剂量相同。
[0039] 本发明提供如任何上述方法的方法，其中干扰素注射的第一剂量包含约2微克至约15微克的干扰素。
[0040] 本发明提供如任何上述方法的方法，其中干扰素注射的第一剂量包含9微克或15微克的干扰素。
[0041] 本发明也提供如任何上述方法的方法，其中干扰素注射的第二剂量包含约15微克至约50微克的干扰素。
[0042] 本发明也提供任何上述实施方式的方法，其中干扰素注射的第二剂量包含15微克或18微克或21微克的干扰素。
[0043] 本发明提供如任何上述方法的方法，其中干扰素注射的第三剂量和/或任何随后剂量要高于第二剂量或与第二剂量相同。
[0044] 本发明还提供如任何上述方法的方法，其中通过应用至皮肤或骨或粘膜的干扰素给药包括在其上喷雾一天至少1～12次，任选地为一天2～10次，再任选地为一天3～8次，更任选地为每天4或5或6次。
[0045] 本发明还提供如任何上述方法的方法，其中通过吸入向受试者施用干扰素包括每天或每几天(例如每2天或每3天)经吸入而施用干扰素。
[0046] 本发明提供如任何上述方法的方法，其中将干扰素施用至受试者骨或皮肤或粘膜或者施用至骨或皮肤或粘膜上、或者其他局部给药包括以约0.01mg/ml至约5mg/ml，任选地为约0.03mg/ml至约2mg/ml，更任选地为约0.05mg/ml至约1mg/ml，还更任选地为约0.1mg/ml至约0.5mg/ml的浓度应用干扰素制剂。
[0047] 本发明提供如任何上述方法的方法，其中原发性肿瘤包括实体瘤和非实体瘤中的至少一种。
[0048] 此外，本发明提供，转移的原发性肿瘤可以是呼吸系统癌症、消化系统癌症、泌尿系统癌症、乳腺癌、皮肤癌、生殖系统癌症、头颈癌、内分泌系统癌症、和神经系统癌症。消化系统癌症包括：口癌、舌癌、喉癌、食道癌、胆囊癌、肝癌、胃肠道癌、和胰腺癌。生殖系统癌症包括：外生殖器癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫癌、卵巢癌、和前列腺癌。呼吸系统癌症包括：肺癌和鼻咽癌。泌尿系统癌症包括：肾癌和膀胱癌。内分泌系统癌症包括：肾上腺癌和甲状腺癌。头颈癌包括鼻咽癌。皮肤癌包括：上皮癌和皮下癌，例如前列腺癌、乳腺癌、基底细胞癌、表皮样癌、鳞状细胞癌、外生殖器癌例如外阴癌、和黑色素瘤包括黑色素癌。神经系统癌症包括：神经瘤、恶性神经瘤、神经胶质瘤、和星形细胞瘤。
[0049] 本发明提供，肺癌包括：小细胞肺癌和非小细胞肺癌。胃肠道癌包括：胃肠道间质细胞瘤、胃癌、结肠癌、直肠癌、和
结直肠癌。胆囊癌包括胆管癌。肝癌包括
肝细胞癌。肾癌包括肾细胞癌。膀胱癌包括浅表性膀胱癌。
[0050] 本发明还提供，转移的原发性肿瘤可以是癌、肉瘤、和横纹肌肉瘤。
[0051] 本发明还提供，转移的原发性肿瘤也可以是腹部肿瘤、肌上皮癌、滑膜肉瘤、血管瘤、淋巴瘤和卡波济氏肉瘤。
[0052] 本发明也提供，粘膜癌包括口癌、鼻咽癌、直肠癌、喉癌和舌癌。
[0053] 本发明提供如任何上述方法的方法，其中骨癌、皮肤癌、皮下癌、粘膜癌和/或粘膜下癌包括骨癌(包括原发性骨癌和/或继发性骨癌)、乳腺癌、皮肤癌、鼻咽癌、口癌、外阴癌、前列腺癌、宫颈癌和黑色素瘤包括黑色素癌。
[0054] 本发明提供如任何上述方法的方法，其中干扰素注射包括在干扰素施用至皮肤和/或骨和/或粘膜和/或粘膜下之中或者施用至皮肤和/或骨和/或粘膜和/或粘膜下之上的之前、之后、或大约同时进行注射。
[0055] 本发明还提供如任何上述方法的方法，其中通过吸入的干扰素应用包括在将干扰素应用到皮肤和/或骨和/或粘膜和/或粘膜下之中或者应用到皮肤和/或骨骼和/或粘膜和/或粘膜下之上的之前、之后或大约同时的这样的应用。
[0056] 本发明提供如任何上述方法的方法，其中向皮肤、骨、粘膜和/或粘膜下或者向皮肤、骨骼、粘膜和/或粘膜下之上施用干扰素包括在通过注射的干扰素给药和/或通过吸入的干扰素给药之前、之后或大约同时进行的这样的给药，且通过注射的干扰素给药包括在通过吸入的干扰素给药(如果有的话)之前、之后或大约同时进行的这样的给药。
[0057] 本发明提供，对于局部给药，干扰素可以施用至癌病灶中或癌病灶上。此外，应用到癌病灶中或癌病灶上可以通过：浸润给药、经皮给药、
透皮给药、表皮给药和粘膜给药中的至少一种来进行。经皮给药也可以通
过喷干扰素来实现。
[0058] 本发明也提供，干扰素的局部给药包括以约2微克至约2100微克，任选地，约4微克至约1800微克，更任选地，约9微克至约1500微克，任选地，约12微克至约1200微克，更任选地，约15微克至约1000微克，进一步任选地，约18微克至约900微克，更任选地，约21微克至约750微克，还更任选地，约24微克至约600微克的干扰素给药。
[0059] 本发明提供，当干扰素局部施用至受试者时，可以以每天约1～12次，任选地，每天2～10次，更任选地，每天3～8次，进一步任选地，每天4～6次进行给药。
[0060] 在一些实施方式中，本发明提供，当干扰素局部给药至受试者时，可以以每天至少1、2、3、4、5、6、7、8或更多次进行给药。
[0061] 本发明还提供，当干扰素通过局部给药施用至受试者时，干扰素的施用可以为每天或每隔一天，或每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天，或每个月，或每2或3或4或5或6或7或8或9或10或11或12个月或更长时间。
[0062] 本发明还提供如上述的方法，其中干扰素给药可以通过喷雾进行，且每次喷雾给药的喷雾可以为约6微克至约100微克，任选地，为约10微克至约80微克，更任选地，约20微克至约60微克，还更任选地，约30微克至约40微克的量，且浓度为约0.01mg/ml至约5mg/ml，任选地，为约0.03mg/ml至约2mg/ml，更任选地，约0.05mg/ml至约1mg/ml，还更任选地，为约0.1至0.5mg/ml。
[0063] 本发明还提供如任何上述的方法，其中干扰素可以通过每天喷雾1～10次，任选地，每天2～9次，更任选地，每天3～8次，还更任选地，每天4～7次，进一步更任选地，每天5～6次来给药。
[0064] 本发明也提供如任何上述的方法，其中用于局部给药的干扰素可以配制成如下的至少一种：水溶液(例如用于喷雾)、膜渗透或扩散药物递送系统、控释药物递送系统、封闭药物递送系统、贴剂例如透皮贴剂、或注射在皮肤下的包含干扰素以产生缓释效果的储库型制剂。
[0065] 本发明也提供如任何上述的方法，其中通过全身给药的干扰素给药在干扰素的经皮给药之前、大约同时和/或之后进行。全身给药包括皮下给药和肌肉给药。任选地，全身给药包括皮下注射和肌肉注射。
[0066] 本发明还提供如任何上述的方法，其中当通过全身给药而施用时，干扰素可以以每次注射约2微克至约70微克，任选地，约4微克至约50微克，更任选地，约9微克至约30微克，还更任选地，约15微克至约24微克，进一步更任选地，约18微克至约21微克的量施用。
[0067] 本发明还提供如任何上述的方法，当通过全身给药施用干扰素时，每1～8天给药至少一次，任选地，每2～7天给药至少一次，更任选地，每3～6天给药至少一次，还更任选地，每4～5天给药至少一次。更任选地，干扰素可以每1～2天进行给药。
[0068] 本发明还提供如任何上述的方法，其中，干扰素全身给药的持续时间为至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、
4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年和
6年。
[0069] 本发明也提供如任何上述方法的方法，其中干扰素给药的持续时间为1天至6年的时间段，任选地，为1周至4年，更任选地，为2周至3年，还更任选地，为1个月至1年，进一步更任选低，为2个月至9个月，或更长时间，或贯穿受试者的剩余寿命。
[0070] 本发明也提供如任何上述方法的方法，其中干扰素通过皮下注射或肌肉注射至少2次，任选地，为至少4次，更任选地，为至少6次，还更任选地，为至少8次，进一步更任选地，为至少10次来施用。
[0071] 本发明还提供如任何上述全身给药或注射方法的方法，其中干扰素以约2微克至约15微克，任选地，约3微克至约10微克，更任选地，约4.5微克至约9.5微克，还更任选地，约4微克至约9微克，进一步更任选地，约4.5微克或9微克的至少一次初始诱导剂量进行给药。
[0072] 本发明也提供任何上述全身给药或注射方法的方法，其中，干扰素还以每次约10微克至约70微克，任选地，每次约12微克至约50微克，更任选地，每次约15微克至约30微克的至少一次随后治疗剂量进行给药。
[0073] 本发明还提供任何上述全身给药或注射方法的方法，其中干扰素的诱导剂量和治疗剂量之间的时间间隔为约1天至约1个月，任选地或优选地为约1天至约3周，包括约1天至约3天，或为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1周、2周和3周。
[0074] 本发明也提供如任何上述全身给药或注射方法的方法，其中以约每天一次或约每2、3、4、5、6、7、8、9或10天一次，任选地，约每1～7天一次，更任选地，约每1～2天一次的
频率向受试者施用诱导剂量的干扰素。
[0075] 本发明也提供如任何上述全身给药或注射方法的方法，其中以约每天一次或约每2、3、4、5、6、7、8、9或10天一次，任选地，约每1～7天一次，更任选地，约每1～2天一次的频率向受试者施用治疗剂量的干扰素。
[0076] 本发明也提供如任何上述全身给药或注射方法的方法，其中诱导剂量和治疗剂量的给药的持续时间为至少1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年或6年，或任选贯穿受试者的剩余寿命。
[0077] 本发明还提供如任何上述吸入给药方法的方法，其中吸入给药包括经肺吸入和经鼻吸入中的至少一种。
[0078] 本发明还提供如任何上述吸入给药方法的方法，其中用于吸入给药的干扰素包括干粉干扰素和雾化干扰素中的至少一种。
[0079] 本发明还提供如任何上述吸入给药方法的方法，其中干扰素在一次吸入给药中以约100微克至约2000微克，任选地，约120微克至约1500微克，更任选地，约150微克至约1200微克，更任选地，约200微克至约900微克，更任选地，约450微克至约750微克，还更任选地，约500微克至约650微克，进一步更任选地，600微克的量施用。
[0080] 本发明也提供如任何上述吸入给药方法的方法，其中以约每1或2或3天(任选为每天)一次地通过吸入给药施用干扰素。
[0081] 本发明也提供如任何上述吸入给药方法的方法，其中吸入给药的持续时间为约1天至约6年，任选为约1周至约4年，更任选为约2周至约3年，更任选为约3周至约2年，还更任选为约1个月至约1年，或进一步更任选为约2个月至约9个月。
[0082] 本发明也提供如任何上述吸入给药方法的方法，其中吸入给药的持续时间为至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、
4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年或
6年、或任选为长期，例如贯穿受试者的剩余寿命。
[0083] 本发明还提供如任何上述方法的方法，其中干扰素作为单一疗法而给药。
[0084] 本发明也提供如任何上述方法的方法，还包括向受试者施用至少一种其他抗癌疗法。
[0085] 本发明也提供如任何上述方法的方法，其中至少一种其他抗癌疗法在干扰素给药之前、同时或大约同时和/或之后施用给受试者。
[0086] 本发明也提供如任何上述方法的方法，其中至少一种其他抗癌疗法包括如下的至少一种：
化学治疗、
放射治疗、手术治疗、介入治疗、
生物治疗、靶向治疗和中药治疗。
[0087] 本发明还提供如任何上述方法的方法，其中生物治疗包括
基因治疗和免疫治疗中的至少一种，且手术治疗包括
消融治疗。
[0088] 本发明也提供如任何上述方法的方法，其中治疗达到如下的至少一种目的：与治疗前相比，消除至少一个癌症病灶、减小至少一个癌症病灶的尺寸以及至少一个癌症病灶的无进展生长。
[0089] 本发明还提供如任何上述方法的方法，其中至少一种抗癌疗法是非手术治疗。
[0090] 本发明还提供用于施用包含抗癌活性和SEQ ID NO：1的氨基酸序列的干扰素的喷雾剂，其中干扰素配制成施用至少1～12次，任选地，2～10次，更任选地，3～8次，还更任选地，4或5或6次的量。
[0091] 本发明提供如上述喷雾剂的喷雾剂，其中干扰素的量包括至少约0.01mg/ml至约5mg/ml，任选地，约0.03mg/ml至约2mg/ml，更任选地，为约0.05mg/ml至约1mg/ml，还更任选地，约0.1mg/ml至约0.5mg/ml的浓度。
[0092] 在一些实施方式中，在任何上述喷雾剂中的干扰素的量可以包括约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml或约0.5mg/ml的干扰素。
[0093] 本发明也提供如任何上述喷雾剂的喷雾剂，其中喷雾剂是含有一天的干扰素供应量的单次使用喷雾剂。
[0094] 本发明还提供如任何上述喷雾剂的喷雾剂，其中喷雾剂是含有至少一周干扰素供应量的多次使用喷雾剂。
[0095] 本发明提供用于向受试者施用复合干扰素α的喷雾剂，其中干扰素包含抗癌活性和SEQ IDNO：1的氨基酸序列，并配制为300微克/ml的浓度。
[0096] 本发明还提供如上所述的喷雾剂，其中干扰素配制在体积2ml的水溶液中。
[0097] 本发明也提供如任何上述喷雾剂的喷雾剂，其中干扰素由含有SEQ ID NO：2的序列的多核苷酸所编码。
[0098] 本发明还提供包含单次使用量的干扰素的干扰素定剂(measured or metered dose)，其中干扰素包含抗癌活性和SEQ ID NO：1的氨基酸序列。
[0099] 本发明也提供如上述定剂的定剂，其中定剂包含约100微克至约2000微克的量的干扰素，任选地为约120微克至约1500微克，还任选地或优选地为约150微克至约1200微克，更任选地或更优选地为约200微克至约900微克，更任选地或更优选地为约450微克至约750微克，更任选地或更优选地为约500微克至约650微克，更任选地或优选地为600微克干扰素。
[0100] 本发明提供如任何上述定剂的定剂，还包含足以用于至少一周治疗的额外量的干扰素。
[0101] 本发明提供如任何上述定剂的定剂，其中定剂配制为用于吸入。
[0102] 本发明提供如上所述用于吸入的定剂，其中定剂配制成经鼻吸入或经肺吸入。
[0103] 本发明提供如任何上述定剂的定剂，其中干扰素被雾化。
[0104] 本发明还提供包含干扰素的透皮贴剂，其中干扰素包含抗癌活性和SEQ ID NO：1的氨基酸序列，其中贴剂使得干扰素可以扩散或渗透至受试者的皮肤。
[0105] 本发明也提供如任何上述喷雾剂的喷雾剂，其中喷雾剂包含至少两周供应量的干扰素。
[0106] 本发明也提供如任何上述喷雾剂的喷雾剂，其中喷雾剂被设置并配制成将干扰素递送至鼻子。
[0107] 本发明也提供如任何上述喷雾剂的喷雾剂，其中喷雾剂被设置并配制成将干扰素递送至受试者的皮肤或骨或粘膜中的至少一种之中或之上。
[0108] 本发明还提供如任何上述喷雾剂的喷雾剂，其中喷雾剂被设置或配制成用于通过递送用吸入(例如吸入器)将干扰素递送至受试者的肺。
[0109] 本发明也提供用于吸入的包含抗癌活性的复合干扰素α的定剂，其中定剂包含约100微克至约2000微克，任选地，约200微克至约1000微克，更任选地，约300微克至约900微克，更任选地，约400微克至约800微克，还更任选地，约500微克至约700微克，进一步更任选地，约600微克的量的干扰素。
[0110] 本发明提供如任何上述实施方式的定剂，其中定剂配制为用于鼻内应用。
[0111] 本发明还提供制备药物的方法，其中药物包含复合干扰素α，该复合干扰素α含有抗癌活性，以施用给患有骨中的癌症的受试者，其中干扰素配制在至少两个分开的制剂中，一个用于注射且一个用于经皮应用至受试者的皮肤或骨之中或之上。
[0112] 本发明还提供制备如上述实施方式的药物的方法，其中干扰素还配制在第三制剂中用于吸入给药。
[0113] 本发明还提供具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列和抗癌活性的复合干扰素α在制备用于在受试者中治疗骨癌、皮肤癌、皮下癌、粘膜癌和/或粘膜下癌的药物中的用途。
[0114] 本发明还提供具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列和抗癌活性的复合干扰素α在制备用于在受试者中治疗与癌症包括骨癌相关的疼痛的药物中的用途。
[0115] 本发明也提供用于在受试者中治疗骨癌、皮肤癌、皮下癌、粘膜癌和/或粘膜下癌的药物组合物，其中所述组合物包含具有SEQ ID NO：1氨基酸序列和抗癌活性的复合干扰素α。
[0116] 本发明还提供用于在受试者中治疗与癌症例如骨癌相关的疼痛的药物。该组合物包含具有SEQ ID NO：1氨基酸序列和抗癌活性的复合干扰素α。
[0117] 发明详述
[0118] 在本
申请中使用的术语意在具有被本领域技术人员所理解的普通含义，除非另外具体指出。此外，以下术语具有在本文中指明的额外含义。
[0119] 在本文中使用的术语“抗癌活性”包括任何阻止或推迟癌细胞生长或癌症进展的活性，包括引起癌细胞的凋亡或
坏死、使它们的生长
进程或细胞周期停止、或引起肿瘤缩小或肿瘤消失。
[0120] 在本文中使用的术语“生物治疗”包括任何和所有用于或者能够用于治疗癌症或
癌症治疗的副作用的生物制剂(biologics)，包括但不限于：
抗体、重组蛋白、微RNA(microRNA)、siRNA、基因治疗、病毒治疗和细胞治疗。恩度(Endostar)以及例如利妥昔(Rituxin)、赫赛汀(Herceptin)、阿瓦斯丁(Avastin)的抗体是可以在此处使用的具有抗癌效果的药物实例。NK细胞治疗是可在此处使用的细胞治疗的实例。
[0121] 本文中使用的术语“骨痛”或“与癌症相关的疼痛”包括由与癌症包括骨中的癌症相关的受试者意识到的疼痛感。
[0122] 本文中使用的术语“癌症”包括原发性癌症以及从源自另一组织或器官的原发性肿瘤转移而来的继发性癌症。
[0123] 本文中使用的术语“受癌症侵袭的骨”是指含有癌细胞的骨或骨骼区域。
[0124] 本文中使用的术语“骨中的癌症”是指在受试者的一处或多处骨中存在癌细胞。这些癌细胞可以是由原发性骨癌或继发性骨癌(即，从原发性肿瘤比如起源于身体另一组织或器官的原发性肿瘤转移的癌)引起。
[0125] 本文中使用的术语“包含”或“包括”(comprises、comprising)是指具有、包含、包括和/或是，并不应被解读为局限于
指定元素，而是可以包括非指定的元素。
[0126] 本文中使用的术语“复合干扰素α”是指具有在美国
专利第7,364,724号、美国专利第7,585,647号、美国专利第8,114,395号和美国专利第8,287,852号中描述的干扰素的氨基酸序列的多肽。氨基酸序列示为SEQ ID NO：1。氨基酸序列可以由具有SEQ ID NO：2的序列的多核苷酸编码。在一个方面，干扰素(例如由重组技术制得的干扰素)的氨基酸序列、以及编码这些干扰素的核苷酸序列(连同终止密码子)在以下分别示为SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2。这些序列也参见美国专利第7,585,647号、第7,364,724号、第8,114,395号和第8,287,852号：
[0127]
[0128]
[0129] 本文中使用的术语“有效量”是指能够产生所期望的、有益的或治疗效果的量。
[0130] 本文中使用的术语“与骨邻近”是指与骨紧密
接触，包括但不限于
覆盖凸出物(protrusions)例如
锁骨、肋骨、关节等的皮肤、或包围骨(例如受癌症侵袭的骨)的粘膜。
[0131] 本文中使用的术语“吸入”包括经鼻吸气的吸入，例如通过鼻内给药，或者经肺吸气，例如通过经肺给药经由喉或鼻咽吸入。
[0132] 本文中使用的术语“注射”是指通过在皮肤上穿刺而进行的物质例如药物(例如本文的干扰素)的递送，并且包括注射到组织或器官或体腔的一个或多个中，例如注射到肌肉(肌肉注射)、
腹腔(腹膜内注射)、血管(静脉注射)、肿瘤(瘤内注射)、皮下(皮下注射)，或注射到淋巴结或胸腔等中。
[0133] 本文中使用的有关于干扰素的术语“局部给药”是指将干扰素施用或应用到身体的特定区域。局部给药可以施用至组织区域，组织为例如皮肤、骨、鼻腔、喉或鼻咽、肺(当在手术中暴露时)，或施用至器官区域(当在手术中暴露时)。局部给药可以是表面(topical)或经皮给药，例如应用到皮肤表面或之上，或者经粘膜给药，例如应用在粘膜(例如
口腔)表面或之上。局部给药可以包括药物储库型制剂的沉积，以在皮肤下进行缓释或控释。
[0134] 术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指常规由管理机构批准的用于配制对人类受试者给药的药物的任何和所有干燥或水性成分。各个这些载体或赋形剂自身可以不具有任何治疗价值，但是可以用作辅剂，以增强待施用的干扰素的治疗价值。
[0135] 本文使用的术语“喷雾剂”是指通过喷雾递送药物的装置，例如通过将干扰素喷雾到受试者的鼻或喉以用于吸入给药，或者通过将药物喷雾到受试者的皮肤或骨或粘膜之上以用于局部给药、经皮给药或经粘膜给药。本文的喷雾剂可以递送干扰素的水溶液、或冻干形式的干扰素。喷雾剂中的制剂可以是雾化的或非雾化的。
[0136] 本文中使用的术语“全身给药”是指意在全身循环的药物施用形式。全身给药包括注射到血管中，注射到淋巴系统中，皮下注射、肌肉注射、腹膜注射或注射到体腔中。
[0137] 术语“治疗”将包括，疾病或病症或其副作用的症状改善或减轻、或疾病进程的停止，如引起完全的缓解、
部分缓解和使疾病稳定。在一些实例中，治疗包括防止复发或延长无瘤存活期。
[0138] 本文中使用的单数包括复数，反之亦然，除非上下文中另外指明。而且，本文中的数值范围包括各个范围的具体开始数字和具体结尾数位以及任何在该范围之间的数字，就如同这之间的各个数字均被具体指明一样。
[0139] 下面更具体地描述本发明。然而，这些实施方式并不意在限制
权利要求的范围，而是用来向本领域普通技术人员解释本发明。本文中引用的所有参考文献、专利和其他印刷档并入本文以作参考。
[0140] 本
发明人已经发现，癌症例如骨癌、皮肤癌、皮下癌、粘膜癌和/或粘膜下癌，以及源自骨中的癌症的骨痛可以通过施用包含抗癌活性和SEQ ID NO：1的氨基酸序列的复合干扰素α得以治疗，并使疼痛得到缓解。
[0141] 在一些实施方式中，复合干扰素α由SEQ ID NO：2的多核苷酸序列编码。在一些实施方式中，干扰素包括高效复合干扰素SIFN(也称为重组高效复合干扰素(rSIFN-co))，如在美国专利第7,364,724号、美国专利第7,585,647号、美国专利第8,114,395号和美国专利第8,287,852号中制备并记载的。
[0142] 在一些实施方式中，本发明的干扰素具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列。在一些实施方式中，本发明的干扰素由SEQ ID NO：2的核苷酸序列编码。在一些实施方式中，本发明的干扰素具有SEQ 1D NO：l的氨基酸序列，并由SEQ ID NO：2的核苷酸序列编码。此外，所述干扰素包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列，并由SEQ ID NO：2的核苷酸序列编码。
[0143] 在一些实施方式中，与具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列而不由SEQ ID NO：2的核苷酸序列编码的干扰素例如干扰素alfacon-1(干复津， )相比，本发明的干扰素具有改变的空间构象和/或增强的生物学活性和/或不同的药物代谢动
力学特性。例如，本发明的干扰素具有改变的空间构象和增强的生物学活性，改变的空间构象和不同的药物代谢动力学特性，或改变的空间构象、增强的生物学活性和不同的药物代谢动力学特性。增强的生物学活性包括：增强的抗病毒活性、增强的肿瘤细胞生长抑制或促凋亡作用、更小的副作用和/或可以以大剂量使用(例如，每个剂量＞1千万IU)。例如，增强的生物学活性可以是增强的抗病毒活性和/或增强的肿瘤细胞(例如乳腺癌细胞或宫颈癌细胞)生长抑制或促凋亡作用(参见：郑洁等，四川大学学报(医学版)，2010，41(1)，29-34；陈研等，四川大学学报(医学版)，2008，39(5)，715-718)。不同的药物代谢动力学特性包括：在肌肉注射给体重指数(BMI)为约18-约23范围内的受试者后，以
采血时间对受试者血清中的2-5A寡聚核苷酸酶浓度作图，所得曲线的曲线下面积显著大于在同一条件下注射具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列但不为SEQ ID NO：2的核苷酸序列编码的干扰素例如干扰素alfacon-1(干复津， )所获得的曲线下面积和/或与之相比更长的
半衰期。
[0144] 在一些实施方式中，本发明的干扰素具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列，并由SEQ ID NO：2的核苷酸序列编码，其中与具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列而不由SEQ ID NO：2的核苷酸序列编码的干扰素例如干扰素alfacon-1(干复津， )相比，所述干扰素对乙型
肝炎病毒的乙型肝炎表面
抗原(HBsAg)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)的表达具有增强的抑制活性。
[0145] 在一些实施方式中，本发明提供一种或多种使用上述干扰素在受试者中治疗骨癌包括原发性骨癌或继发性骨癌的方法和组合物，其中癌细胞存在于受试者的至少一个骨中或骨的一部分中。
[0146] 在一些实施方式中，本发明提供一种或多种使用上述干扰素在受试者中治疗皮肤癌或上皮癌包括原发性和/或继发性皮肤癌的方法和组合物。在一些实施方式中，所述皮肤癌或上皮癌包括宫颈癌、基底细胞癌、表皮样癌、鳞状细胞癌、外生殖器癌、和黑色素瘤，包括黑色素癌。
[0147] 在一些实施方式中，本发明提供一种或多种使用上述干扰素在受试者中治疗皮下癌包括原发性和/或继发性皮下癌的方法和组合物。在一些实施方式中，所述皮下癌包括前列腺癌和乳腺癌。
[0148] 在一些实施方式中，本发明提供一种或多种使用上述干扰素在受试者中治疗粘膜癌包括原发性和/或继发性粘膜癌的方法和组合物。在一些实施方式中，所述粘膜癌包括口癌、鼻咽癌、直肠癌、喉癌和舌癌。
[0149] 在一些实施方式中，本发明提供使用上述干扰素在受试者中治疗粘膜下癌包括原发性和/或继发性粘膜下癌的方法和组合物。
[0150] 在一些实施方式中，本发明提供通过干扰素的给药在受试者中治疗如下至少一种：骨癌(原发性或继发性)、乳腺癌、皮肤癌、鼻咽癌、口癌、外阴癌、前列腺癌、宫颈癌和黑色素瘤(包括黑色素癌)的方法和组合物。在一些实施方式中，干扰素通过经皮给药而施用至受试者。在一些实施方式中，干扰素通过经粘膜给药而施用至受试者。
[0151] 在一些实施方式中，本发明提供一种或多种使用上述干扰素在受试者中治疗疼痛的方法和组合物，疼痛为例如源于癌症存在或与癌症存在相关的疼痛，例如骨癌痛。
[0152] 在一些实施方式中，本发明提供，通过直接地或间接地在例如癌病灶上局部施用干扰素，例如在骨中癌症的骨、皮肤癌的皮肤、皮下癌的皮下组织、粘膜癌的粘膜以及粘膜下癌的粘膜下层之中或之上施用干扰素，向受试者施用有效量的干扰素。
[0153] 这些应用可以是直接的，例如当手术中骨、皮下组织或粘膜下部分地或全部地暴露时通过灌注进行，或者是间接的，通过在覆盖或邻近骨(例如受癌症侵袭的骨)的皮肤或覆盖皮下癌的皮肤上或在包围含肿瘤粘膜下层的粘膜上施用，并使得干扰素穿过皮肤或粘膜。
[0154] 在一些实施方式中，向受试者的干扰素局部给药包括：经皮给药和/或经粘膜给药。
[0155] 对于通过经皮给药的干扰素局部给药，干扰素可以喷在皮肤上，例如覆盖受癌症侵袭组织的皮肤上。在骨癌的情况下，干扰素可以喷在覆盖或紧邻骨的皮肤部分上，例如覆盖肱骨、股骨、锁骨等的皮肤，在这些细胞中可发现肿瘤细胞，包括转移的肿瘤细胞。在一些实施方式中，干扰素可以通过经粘膜给药而局部施用，其中干扰素应用在受癌症感染的粘膜表面，例如口癌的口腔。
[0156] 在一些实施方式中，如果需要的话，用于经皮或经粘膜给药的干扰素可以配制成能够应用至皮肤或粘膜的水溶液或霜剂、或膜渗透或扩散药物递送系统、或控释药物递送系统、或封闭药物递送系统、或贴剂例如透皮贴剂、或包含用于在皮肤下注射的干扰素而产生缓释或控释效果的储库型制剂。
[0157] 在一些实施方式中，用于经皮给药或经粘膜给药的干扰素可以是溶液或混悬液的形式。所述溶液或混悬液将包含一定量的干扰素以及其他传统使用的药学可接受的
试剂或赋形剂，例如水、
磷酸盐缓冲盐水、EDTA、吐温80、
柠檬酸三钠、甘油、
氯化钠、苯甲醇、HSA等。这些溶液可以如例如在美国专利第7,585,647中所述的那般制备。
[0158] 本文中用于局部给药或用于吸入的干扰素可以配制为喷雾，例如能够喷在皮肤上或粘膜上或暴露的受癌症侵袭的组织上，或喷入鼻子以用于鼻内递送或喷入鼻咽以用于经肺递送的喷雾。
[0159] 本文的干扰素也可以配制为干燥的冻干的粉末。干粉可以用在例如经鼻咽而对鼻子或肺给药的雾化喷雾中。
[0160] 本文的干扰素还可以以含有干扰素的溶液或混悬液的透皮贴剂的形式应用，以用于快速的或缓慢的或受控的干扰素释放。本文的透皮贴剂可以使用标准技术或
现有技术制备，如美国专利第8,158,145号、美国专利第8,095,213号和美国专利第8,071,125号等所述。该透皮贴剂可以放置在受癌症侵袭的皮肤上或覆盖受癌症侵袭的组织的皮肤上。
[0161] 在一些实施方式中，所述透皮贴剂可应用至覆盖受侵袭骨区域的皮肤并且可停留一段时间例如数个小时、一天或数天。
[0162] 本文的干扰素还可以配制成包封颗粒，不管由单一材料或复合材料制得。这些颗粒的实例是使用现有技术得到的纳米颗粒、微米颗粒、微球、脂质体等。这些颗粒可以如例如美国专利第7,537,803号、美国专利第8,389,493号和美国专利第7,829,113号中所述般进行制备。
[0163] 在一些实施方式中，骨中的癌症、或皮肤癌或皮下癌、或粘膜癌或粘膜下癌可以是原发性癌症或源自于从另一组织或器官发生的原发性肿瘤的转移肿瘤。
[0164] 在一些实施方式中，本文的原发性肿瘤可以是实体瘤和非实体瘤中的任一种或多种。
[0165] 在一些实施方式中，本文的原发性肿瘤包括如下的至少一种：呼吸系统癌症、消化系统癌症、泌尿系统癌症、乳腺癌、皮肤癌、皮下癌、粘膜癌、粘膜下癌、生殖系统癌症、头颈癌、内分泌系统癌症、和神经系统癌症中。
[0166] 在一些实施方式中，消化系统癌症包括如下的至少一种：口癌、舌癌、喉癌、食道癌、胆囊癌、肝癌、胃肠道癌、和胰腺癌；生殖系统癌症包括如下的至少一种：外生殖器癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫癌、卵巢癌、和前列腺癌；呼吸系统癌症包括肺癌和鼻咽癌中的至少一种；泌尿系统癌症包括肾癌和膀胱癌中的至少一种；内分泌系统癌症包括肾上腺癌和甲状腺癌中的至少一种；头颈癌包括鼻咽癌；皮肤癌包括如下的至少一种：基底细胞癌、表皮样癌、鳞状细胞癌、外生殖器癌、和恶性黑色素瘤；皮下癌包括前列腺癌和乳腺癌；粘膜癌包括涉及粘膜的癌症，例如口癌、舌癌、胃肠道癌、和结直肠癌；粘膜下癌包括骨癌；以及神经系统癌症包括如下的至少一种：神经瘤、恶性神经瘤、神经胶质瘤、和星形细胞瘤。
[0167] 在一些实施方式中，肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌中的至少一种；胃肠道癌包括如下的至少一种：胃肠道间质细胞瘤、胃癌、结肠癌、直肠癌、和结直肠癌；胆囊癌包括胆管癌；肝癌包括肝细胞癌；肾癌包括肾细胞癌；膀胱癌包括浅表性膀胱癌；皮下癌包括前列腺癌和乳腺癌中的至少一种。
[0168] 在一些实施方式中，本文的原发性肿瘤包括如下的至少一种：癌、肉瘤、和横纹肌肉瘤。
[0169] 在一些实施方式中，本文的原发性肿瘤可以是如下的至少一种：腹部肿瘤、肌上皮癌、滑膜肉瘤、血管瘤、淋巴瘤和卡波济氏肉瘤。
[0170] 在本发明的一些实施方式中，干扰素可以同时局部地(例如经皮地和/或经粘膜地)以及全身性地施用至受试者。
[0171] 在一些实施方式中，本发明提供在受试者中治疗骨中的癌症、皮肤癌、皮下癌、粘膜癌和/或粘膜下癌的方法和组合物，包括向受试者施用有效量的含有抗癌活性的复合干扰素α，其中干扰素同时通过全身性给药以及通过经皮给药而施用。
[0172] 在一些实施方式中，全身给药包括向受试者注射。本文的注射包括以肌肉内、肿瘤内、腹膜内、静脉内、皮下中的至少一种模式注射到胸腔中以及注射到一个或多个淋巴结中。
[0173] 在一些实施方式中，本发明提供如任何上述方法和组合物的用于治疗癌症的方法和组合物，除通过全身给药(例如通过注射以及例如通过肌肉注射)以及通过皮下给药(例如通过喷在癌症侵袭的组织上)施用干扰素外，干扰素还另外通过吸入而施用。
[0174] 在一些实施方式中，本发明提供在受试者中治疗骨中的癌症、皮肤癌、皮下癌、粘膜癌、和/或粘膜下癌的方法和组合物，包括向受试者施用有效量的含有抗癌活性的复合干扰素α，其中干扰素同时通过吸入和通过皮下给药而施用至受癌症侵袭的组织中。
[0175] 在一些实施方式中，吸入包括经鼻或经喉/鼻咽到肺的吸入。通过经鼻吸入的给药可以用鼻内喷雾完成。通过经喉/鼻咽到肺的吸入的给药可以通过吸入器的使用而完成。这些鼻内喷雾或吸入器可以是例如雾化配方的干扰素或含有干扰素的水溶液的形式。
[0176] 在一些实施方式中，本发明提供如任何本文所述的方法和组合物，其中局部给药的干扰素包括将干扰素应用至一个或多个癌性病灶。此外，应用到癌性病灶可以通过浸润给药、经皮给药、透皮给药、表皮给药和粘膜给药。局部给药可以通过局部干扰素喷雾而实现。
[0177] 在一些实施方式中，本发明提供如任何本文所述的方法和组合物，其中配制用于局部给药的干扰素可以配制成水溶液、干粉或霜剂中的至少一种。
[0178] 在一些实施方式中，本发明提供本文所述的方法和组合物中的任一种或多种，其中通过经皮给药的干扰素应用，联合通过全身给药的干扰素应用(例如通过注射和例如通过肌肉注射)和/或通过吸入的给药可以在同一天或在分开几天中施用。
[0179] 在一些实施方式中，通过经皮给药的干扰素应用可以在通过注射或通过吸入(如果有的话)施用干扰素之前、同时或大约同时、或之后进行。
[0180] 在一些实施方式中，本发明提供如本文所述的方法和组合物中的任一种或多种，其中干扰素应用到粘膜包括粘膜下给药。
[0181] 在一些实施方式中，局部地、经皮地或经粘膜地应用干扰素(例如通过喷雾)可以按以下进行，一天应用约1～12次，任选地，一天约2～10次，还更任选地，一天约3～8次，进一步更任选地，一天约4～7次。在一些实施方式中，局部地、经皮地或经粘膜地施用的干扰素为一天应用4或5或6次。
[0182] 在一些实施方式中，例如通过喷雾进行的局部地、经皮地或经粘膜地施用的干扰素，可以每天施用至少1、2、3、4、5、6、7或8或更多次。
[0183] 在一些实施方式中，本发明提供如任何本文所述的方法和组合物，其中局部施用至骨、皮肤、粘膜或粘膜下包括以约0.01mg/ml～约5mg/ml，任选地，约0.03mg/ml～约2mg/ml，更任选地，约0.05mg/ml～约1mg/ml，还更任选地，约0.1mg/ml～约0.5mg/ml的浓度施用干扰素制剂。在一些实施方式中，用于局部给药的干扰素包括约2微克～约2100微克，任选地，约4微克～约1800微克，更任选地，约9微克～约15微克，更任选地，约12微克～约1200微克，更任选地，约15微克～约1000微克，更任选地，约18微克～约900微克，还更任选地，约21微克～约750微克，进一步更任选地，约24微克～约600微克的干扰素。
[0184] 在一些实施方式中，本发明还提供每天或每隔一天的局部干扰素给药。在一些实施方式中，用于局部给药的干扰素每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天施用。在一些实施方式中，局部给药的干扰素每个月，每2或3或4或5或6或
7或8或9或10或11或12个月施用，或更长时间例如受试者的剩余寿命进行施用。
[0185] 在一些实施方式中，本发明提供如任何本文所述的方法和组合物，其中干扰素通过喷雾施用，喷雾中的干扰素可以为每次喷雾给药约6微克至约100微克，任选地，约10微克至约80微克，更任选地，约20微克至约60微克，还更任选地，约30微克至约40微克的量。
[0186] 在一些实施方式中，用于喷雾给药的干扰素包括约0.01mg/ml至约5mg/ml，任选地，约0.03mg/ml至约2mg/ml，更任选地，约0.05mg/ml至约1mg/ml，还更任选地，约0.1mg/ml至约0.5mg/ml的浓度。
[0187] 在一些实施方式中，配制用于注射的干扰素可以每天或每隔一天或每几天例如每2天或每3天进行注射。在一些实施方式中，干扰素全身施用，每1～8天施用至少一次，任选地，每2～7天施用至少一次，更任选地，每3～6天施用至少一次，还更任选地，每4～
5天施用至少一次，进一步更任选地，每1～2天施用至少一次。
[0188] 在一些实施方式中，通过全身给药例如通过注射以及例如通过肌肉注射而施用的干扰素以每次注射约2微克至约70微克，任选地，约4微克至约50微克，更任选地，约9微克至约30微克，还更任选地，约15微克至约24微克，进一步更任选地，约18微克至约21微克的量施用。
[0189] 在一些实施方式中，注射的干扰素的第二剂量可以高于第一次给药的剂量。在一些实施方式中，注射的干扰素的第三剂量可以与第二剂量相同或者可以高于第二剂量。
[0190] 在一些实施方式中，对于全身给药，干扰素以至少一个初始剂量(即诱导剂量)施用，具体为约2微克至约15微克，任选地为约3微克至约12微克，更任选地为约4微克至约9微克，还更任选地为约5微克至约6微克。在一些实施方式中，诱导剂量具有约9微克或约15微克的干扰素。诱导剂量也可以用于对受试者的一次或多次随后给药。
[0191] 在一些实施方式中，对于全身给药，干扰素还以每次约10微克至约50微克的至少一次后续治疗剂量进行施用，任选地为每次约12微克至约30微克，更任选地为每次约15微克至约24微克，还更任选地为每次约18微克至约21微克。在一些实施方式中，治疗剂量具有约15或18或21微克的干扰素。
[0192] 在一些实施方式中，通过全身给药而施用的干扰素至少施用1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、
6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年和6年。
[0193] 在一些实施方式中，通过全身给药而施用的干扰素施用约1天至约6年的时间，任选地为约1周至约4年，更任选地为约2周至约3年，还更任选地为约1个月至约1年，进一步更任选地为约2个月至约9个月或更长，例如贯穿受试者的剩余寿命。
[0194] 在一些实施方式中，用于全身给药的干扰素以约每1～7天一次的频率以诱导剂量向受试者施用，更任选地为约每1～2天一次。在一些实施方式中，用于全身给药的干扰素以约每天一次的频率或每隔一天一次的频率以诱导剂量施用。任选地，用于全身给药的干扰素以诱导剂量每2、3、4、5、6、7、8、9或10天进行施用。
[0195] 在一些实施方式中，对于全身给药，干扰素以约每1～7天一次的频率以治疗剂量对受试者施用，更任选地，以约每1～2天一次的频率以治疗剂量对受试者施用。
[0196] 在一些实施方式中，对于全身给药，干扰素以约每天一次或约每2、3、4、5、6、7、8、9或10天一次的频率以治疗剂量施用给受试者。
[0197] 在一些实施方式中，干扰素通过皮下注射或肌肉注射施用至少2次，任选地为至少4次，更任选地为至少6次，还更任选地为至少8次，进一步更任选地为至少10次。
[0198] 在一些实施方式中，对于全身给药，干扰素的诱导剂量给药与治疗剂量给药之间的时间间隔为约1天至约1个月，任选地或优选地为约1天至约1周，更任选或更优选地为约1天至3天。在一些实施方式中，诱导剂量与治疗剂量之间的时间间隔为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1周、2周、3周或1个月。
[0199] 在一些实施方式中，干扰素的第一剂量注射与第二剂量注射之间的时间间隔为约1天至1个月，任选地为约2天至约3周，更任选地为约3天至约2周，更任选地为约4天
至约10天，更任选地为约5天至约9天，还更任选地为约6～8天，进一步更任选地为约7天。
[0200] 在一些实施方式中，诱导剂量和治疗剂量的给药持续时间为至少1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年或6年，或任选地为更长或贯穿受试者的剩余寿命。
[0201] 在一些实施方式中，干扰素的吸入给药包括经肺吸入和经鼻吸入中的至少一种。
[0202] 在一些实施方式中，用于吸入给药的干扰素包括干粉和雾化干扰素中的至少一种。
[0203] 在一些实施方式中，通过吸入应用的干扰素在一次吸入给药中以约100微克至约2000微克，任选地，约120微克至约1500微克，更任选地，约150微克至约1200微克，更任选地，约200微克至约900微克，还更任选地，约450微克至约750微克，进一步更任选地，约500微克至约650微克的量施用。在一些实施方式中，通过吸入应用的干扰素在一次吸入给药中以600微克的量施用。
[0204] 在一些实施方式中，用于吸入给药的干扰素通过吸入给药约每1或2或3天，任选地为每天一次地进行施用。
[0205] 在一些实施方式中，吸入给药的持续时间为约1天至约6年，任选地为约1周至约4年，更任选地为约2周至约3年，更任选为约3周至约2年，还更任选地为约1个月至约1年，或进一步更任选地为约2个月至约9个月。
[0206] 在一些实施方式中，吸入给药的持续时间为至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年、或6年，或任选地为更长时间，例如贯穿受试者的剩余寿命。
[0207] 通常而言，本文中干扰素给药的持续时间和频率可以由一个或多个主治医师或医务人员根据常规标准例如受试者对于进一步治疗的需求、受试者的健康、受试者对干扰素的耐受、不良副作用的存在等而确定。
[0208] 在一些实施方式中，干扰素给药是对受试者施用的单一抗癌疗法。在一些实施方式中，干扰素给药与至少一种其他抗癌疗法联用。
[0209] 至少一种其他抗癌疗法可以在干扰素给药之前、大约同时和/或之后施用给受试者。
[0210] 在一些实施方式中，至少一种其他抗癌疗法包括如下的至少一种：化学治疗、放射治疗、手术治疗、介入治疗、生物治疗、靶向治疗和中药治疗。
[0211] 在一些实施方式中，生物治疗包括使用任何类型的生物制品用于治疗，并且包括重组蛋白、抗体、基因治疗、细胞治疗、靶向抗体的使用或其他免疫治疗。
[0212] 在一些实施方式中，手术治疗包括
消融治疗。在一些实施方式中，所述至少一种抗癌治疗是非手术治疗。
[0213] 在一些实施方式中，本发明提供达到如下的至少一种目的的治疗：与治疗前相比，消除至少一个癌症病灶、减小至少一个癌症病灶的尺寸以及至少一个癌症病灶的无进展生长。
[0214] 在一些实施方式中，本发明提供用于施用含有抗癌活性和SEQ ID NO：1的氨基酸序列的干扰素的喷雾剂。
[0215] 在一些实施方式中，喷雾剂中的干扰素配制成施用干扰素至少1～12次，任选地，2～10次，更任选地，3～8次的量。在一些实施方式中，本文的喷雾剂包含用于施用干扰素至少4或5或6次的干扰素的量。
[0216] 在一些实施方式中，喷雾剂中的干扰素的量具有至少约0.01mg/ml～约5mg/ml，任选地，约0.03mg/ml至约2mg/ml，更任选地，约0.05mg/ml至约1mg/ml的浓度。在一些实施方式中，喷雾剂包含浓度约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml或0.5mg/ml的干扰素。
[0217] 在一些实施方式中，喷雾剂在本文中描述，并且是含有一天的干扰素供应量的单次使用喷雾剂。在一些实施方式中，喷雾剂是多次使用喷雾剂并包含足以使用至少2天、或3天、或4天、或5天、或1周、或2周的干扰素。
[0218] 在一些实施方式中，本发明提供如任何本文所述的喷雾剂，其中配置喷雾剂且本文的干扰素配制成用于将干扰素递送至受试者鼻子。
[0219] 在一些实施方式中，配置本文的喷雾剂，其中的干扰素配制成将干扰素至少递送至受试者的皮肤或受试者的骨或粘膜之中或之上。
[0220] 在一些实施方式中，配置本文的喷雾剂，其中的干扰素配制成通过吸入而将干扰素递送至受试者的肺。
[0221] 本发明还提供含有一定量干扰素的干扰素定剂，其中干扰素包含抗癌活性和SEQ ID NO：1的氨基酸序列。
[0222] 定剂使得受试者可以自行施用干扰素和/或使得非医疗、非专业人员可以给药，例如通过患者家庭成员之一进行给药，因此，减少对医院或对医生办公室的
访问次数，并削减治疗
费用。本发明人对于干扰素局部给药的有效性的发现，例如通过经皮给药或经粘膜给药，例如通过喷雾到受癌症侵袭的区域，伴有或不伴有额外的干扰素全身给药，伴有或不伴有额外的干扰素吸入给药，使得这种递送和这种给药切实可行。
[0223] 在一些实施方式中，定剂以约100微克至约2000微克，任选地，约120微克至约1500微克，更任选地，约150微克至约1200微克，还更任选地，约200微克至约900微克的量包含干扰素。在一些实施方式中，定剂任选地或优选地含有约450微克至约750微克，更任选地或优选地，约500微克至约650微克的量的干扰素。在一些实施方式中，定剂在其中含有约600微克的量的干扰素。
[0224] 在一些实施方式中，定剂包含单次使用量的干扰素。在一些实施方式中，定剂含有足以用于2次治疗、3次治疗、4次治疗或5次治疗的干扰素的量。任选地，定剂含有至少一周供应量的干扰素。
[0225] 在一些实施方式中，定剂配制成用于经皮给药，例如用于局部喷雾。在一些实施方式中，定剂配制成用于吸入。在一些实施方式中，定剂配制成经鼻吸入。在一些实施方式中，干扰素配制成用于经肺吸入。
[0226] 在一些实施方式中，定剂含有冻干粉末形式的干扰素。在一些实施方式中，定剂中的干扰素是雾化的。在一些实施方式中，定剂中的干扰素包含干扰素的水性制剂、或纳米颗粒、微米颗粒或微球等形式的干扰素。
[0227] 本发明还提供含有复合干扰素α的透皮贴剂，复合干扰素α含有抗癌活性并具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列。
[0228] 本发明也提供制备用于对受试者给药的药物的方法，其中药物包含具有抗癌活性和SEQ ID NO：1的氨基酸序列的复合干扰素α。含有干扰素的药物可以用于治疗骨中的癌症、皮肤癌、皮下癌、粘膜癌和粘膜下癌，如本文所述。药物可以配制成至少2个分开的制剂，一个用于全身给药，例如通过注射，另一个用于局部给药，例如应用至受试者的皮肤、骨或粘膜。
[0229] 在一些实施方式中，上述药物可以配制用于吸入给药的第三制剂，例如用于肺递送的鼻喷雾或雾化形式。
[0230] 在一些实施方式中，本发明还提供含有抗癌活性和SEQ ID NO：1的氨基酸序列的复合干扰素α在制备用于在受试者中治疗骨癌、皮肤癌、皮下癌、粘膜癌和/或粘膜下癌的药物中的用途。在一些实施方式中，本发明提供这些干扰素在制备用于治疗疼痛例如与骨中的癌症(例如骨癌)相关或源自骨中的癌症(例如骨癌)的疼痛的药物中的用途。
[0231] 本发明还提供含有上述干扰素和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，其中组合物配制成用于局部给药、用于全身给药、和/或用于吸入给药，以在受试者中治疗骨癌、皮肤癌、皮下癌、粘膜癌和/或粘膜下癌。
[0232] 在一些实施方式中，本发明提供含有上述干扰素和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，其中组合物配制成用于治疗疼痛，例如与癌症例如骨癌相关或源自癌症例如骨癌的骨痛。
[0233] 在一些实施方式中，本文的干扰素由包括SEQ ID NO：2序列的多核苷酸编码。
[0234] 本文的发明还通过以下
实施例来示例说明，这些实施例用于示例说明的目的，而不以任何形式构成对本发明的限制。
[0235] 实施例1.患有非小细胞肺癌(NSCLC)和多发骨转移的患者#1的治疗
[0236] 概要患者#1是39岁男性，诊断有NSCLC伴纵膈内、左侧颈部，右侧颈根部、左侧锁骨上窝多发淋巴结转移。患者#1也患有左侧胸腔积液以及脊柱、双侧肋骨、右侧锁骨关节、胸骨、左侧骶骨等多发骨转移。给予患者#1以SIFN(或重组高效复合干扰素(rSIFN-co))的肌肉注射和雾化吸入以及骨转移病灶处SIFN的局部喷雾，并联合化疗(GP方案)和吉非替尼治疗。在治疗之后，消除了左肺原发病灶以及左侧锁骨上窝多发转移淋巴结和左侧胸腔积液。同时，消除或缩小了全身多处骨转移病灶。
[0237] 2011年10月12日开始SIFN的治疗，每天600μg雾化吸入。2011年12月12日开始肌肉注射SIFN，隔天1次，其中第1次9μg，第2次15μg，第3次及之后18μg。2012年3月12日开始，通过在骨转移上的皮肤表面喷雾，给予骨转移(脊柱、肋骨、胸骨、骶骨等)局部喷雾，每天约4～6次。
[0238] 2011年10月14日开始第2周期的GP方案(每周期21天)，第1天和第8天，吉2 2
西他滨1000mg/m，且第1天
顺铂75mg/m。2011年11月开始吉非替尼给药，每天1次，1次
1片(250mg/片)。
[0239] SIFN给药前的诊断：2011年9月21日的胸部CT扫描示出左侧纵膈周边的
块状高
密度影(9cm×3.5cm)，CT值39Hu。在该高密度影与上纵膈部分大血管、左肺
门及左后胸膜之间的分界欠清晰。肺部组织可见斑片状高密度炎性渗出影。纵膈内可见肿大的淋巴结。右上肺门区可见不均匀的少量斑片状高密度影，边界清晰。左后侧可见弧形积液。诊断结论：患者#1患有左侧纵膈型肺癌，伴有左侧胸腔积液及阻塞性肺炎。肺门多发斑片影，表明可能存在转移。
[0240] 2011年9月27日用
纤维支气管镜进行活检。对左上叶固有支进行活检。发现三个灰白色软质组织，大小约0.1cm×0.1cm×0.1cm。诊断结论：患者#1可能患有中-低分化腺癌。
[0241] 2011年9月29日的全身ECT骨扫描示出，脊柱、双侧肋骨、右侧胸锁关节、胸骨、左侧骶髂关节和左侧髂骨的多发
放射性浓聚灶。颅骨和四肢长骨中的放射性分布为正常。诊断结论：全身多发放射性骨浓聚灶，表明可能发生全身骨转移。
[0242] 2011年9月30日进行彩色多普勒超声。在左侧颈部见多发低回声结节，边界清楚，未见淋巴门。大低回声结节的大小为约1.0cm×0.7cm。左侧锁骨上窝见一低回声结节，大小约1.2cm×0.8cm，其边界清楚，未见淋巴门。右侧颈根部见一低回声结节，大小约1.4cm×1.1cm，其边界清楚，未见淋巴门。右侧锁骨上窝未见异常淋巴结。诊断结论：在左颈部、左锁骨上窝和右侧颈根部见低回声结节和异常淋巴结。
[0243] SIFN给药之后的诊断。
[0244] 2011年11月15日的CT扫描示出，左上肺见大小约3.6cm×4.2cm的软组织影。分散有片状密度影，边界模糊。纵膈未见肿大的淋巴结。
[0245] 2011年12月6日进行骨扫描。在右侧胸锁骨关节、肋骨、脊椎骨和骨盆可见多处点状、团状和片状的异常放射性浓聚影。其他部位的放射性分布基本均匀和对称。诊断结论：相比于之前的CT结果(2011年9月29日)，部分病灶范围缩小，程度减轻。
[0246] 2011年12月29日进行PET/CT扫描。在左肺尖可见直径约8mm的结节，放射性分布轻度升高。肺的周围区域可见小片状略高密度影和纤维灶，放射性分布稍升高。在肺中可见分散的斑片状略高密度影，放射性分布未见明显异常。
[0247] 结论：(1)治疗后，在左肺尖的病灶FDG代谢未见明显增高，表明大部分肿瘤细胞已灭活；(2)在全身一些部位见不匀称骨质增生，部分病灶的FDG代谢不均匀增高。治疗两个月后，患者肺部病灶消失，且全身骨转移缩小。
[0248] 2012年5月31日的PET/CT扫描仅仅指出，脊椎的多个椎体可见
骨密度改变，可见异常放射性浓聚影，而骨转移消失。
[0249] 实施例2.患有黑色素瘤和骨转移的患者#2的治疗
[0250] 患者#2是患有鼻部黑色素瘤(术后复发)并伴有双侧髋关节、双侧股骨、双侧肱骨、肋骨和双侧肩关节骨转移的43岁女性。施行SIFN的肌肉注射以及对病灶的SIFN局部喷雾(在骨转移部位的皮肤表面)。经治疗后，病灶消失，包括涉及双侧肩关节、腋窝多发肿大淋巴结、右侧鼻窦及鼻腔肿瘤术后残腔内的复发转移病灶的那些。双侧髋关节以及股骨上段的多发异常
信号消失。
[0252] 在2011年10月30日和11月30日进行两个周期的恩度和替莫唑胺给药。在第1～10天每天口腔施用恩度15mg，第1～5天每天口腔施用替莫唑胺200mg。
[0253] 2011年11月2日开始靶向放射治疗(50Gy/25f)，靶标区域包括右侧上颌窦和左侧1/4上颌窦、双侧筛窦、双侧额窦、右侧眼球球旁组织。放射治疗结束于2011年12月7日。
[0254] SIFN的给药。
[0255] 2011年12月21日开始SIFN治疗。隔天进行SIFN的肌肉注射(第1次9μg，第2次15μg，第3次及以后18μg)，同时给予右肩部皮肤表面局部喷雾，每天4～5次。2012年2月27日开始，给予左肩及其他骨转移区域的皮肤表面喷雾，每天4～5次。
[0256] SIFN给药之前的诊断。
[0257] 2011年8月23日，使用
内窥镜提供对右侧鼻窦的手术，
切除鼻腔中新生物。术后活检示出：在中鼻道息肉样物和右上颌窦内新生物中均发现肿瘤。通过免疫组织化学诊断出恶性黑色素瘤：HMB45(部分+)，MART1(-)，S100(-)，CD63(+)，NSE(-)，PCK(-)，EMA(+)，CD56(-)，K1671(25％)。2011年10月8日再次进行右
上颌骨的次全切除术以及鼻腔和鼻副窦的肿瘤切除术。
[0258] 2011年12月8日进行鼻副窦的MRI。1.与2011年10月26日拍摄的图像相比，残腔周围的软组织增厚，明显强化，表明可能复发。2.颈部多枚淋巴结肿大。3.左侧下鼻甲肥大，左侧上颌窦、蝶窦和筛窦见
炎症。4.右侧发现中
耳乳突炎。
[0259] 2011年12月8日的髋关节MRI扫描示出，左侧髋臼可见长T1和长T2信号的病灶，并延伸到左侧坐骨。脂肪抑制序列呈高信号，并发现明显强化。双侧髂骨下部及右髋臼
前柱均见显著增强的结节样长T1长T2病灶。结论：在双侧髋关节的骨质内多发异常信号，可能发生骨转移。
[0260] 2011年12月8日的肩关节MRI示出，在双侧锁骨肩峰端、右肩胛盂下骨质、双侧肩胛骨周边、双侧肱骨上段和双侧多根肋骨发现长T1长T2信号的片状影、不均匀强化和模糊边界。双侧腋窝见多个淋巴结，且部分肿大。结论：考虑到医学史，以上说明表明双侧肩关节和腋窝多发转移。
[0261] 2012年12月12日的骨影像示出，全身骨骼显示清晰，在鼻咽区、上颌窦区、T8椎体和左侧髋臼下区见片状放射性增浓影。诊断结论：发现多处骨代谢增高病灶，表明可能发生骨转移。
[0262] SIFN给药之后的诊断
[0263] 2012年5月2日的肩关节MRI扫描示出，在左肩未见明显骨质破坏。在肱骨头中见点状的长T2长T1信号影，可能是小囊性灶。
[0264] 2012年5月2日骨盆MRI示出左侧耻骨上支的长T1长T2信号影，明显强化。骨盆其余部分未见明显异常。
[0265] 2012年5月2日的头部MRI示出，(1)颅内无异常；(2)双侧中耳乳突炎；(3)右侧中、下鼻甲和右上颌窦内壁缺失，引起由窦腔与鼻腔形成的腔；(4)左上颌窦炎；(5)蝶窦炎和额窦炎。
[0266] 2012年6月26日的腰椎、头部和肩关节MRI示出，1)在腰椎2后上发现脂肪沉积，其余椎体骨质和
椎间盘为正常；2)颅内脑组织为正常；3)右侧鼻腔鼻甲和右侧上颌窦内
侧壁的缺失如上；4)发现双侧筛窦、蝶窦炎症和双侧乳突炎；5)双侧颈部未见淋巴结肿大或强化；6)双侧肩关节股骨头为正常。在治疗后，病灶消失，包括涉及双侧肩关节、腋窝多发肿大淋巴结、右侧鼻窦和鼻腔肿瘤术后残腔内复发和转移的那些。双侧髋关节和股骨上段骨的多发异常信号也消失。
[0267] 实施例3.患有小细胞肺癌(SCLC)和多处转移的患者#3的治疗
[0268] 患者#3是47岁女性。其诊断有右肺小细胞肺癌，伴有肝、纵膈淋巴结、左肱骨、左锁骨头、椎体、右股骨和骨盆等多处转移。施行SIFN的肌肉注射和雾化吸入以及SIFN对病灶的局部喷雾(骨转移部位皮肤表面)，并联合化学治疗。经治疗后，肺部原发病灶和肝脏转移明显缩小。同时，消除部分骨转移，如在左肱骨、左锁骨头、C2椎体和T9左侧横突的骨转移。
[0269] SIFN给药之前的方案。
[0270] 2012年5月7日开始第一个周期的化学治疗(CE方案)，各个循环持续28天，其2 2
中第一天施用卡铂(CBP)300mg/m，在第3～7天施用依托泊甙(VP-16)100mg/m。至2012
年12月，完成6个循环。
[0271] SIFN的给药。
[0272] 2012年5月28日开始用SIFN治疗。SIFN的肌肉注射隔天施用1次，第1次9μg，第2次15μg，第3次及以后为18μg。同时，施行喷雾吸入，每天1次，1次600μg。从2012年9月20日开始，同时给予左肱骨、左锁骨头、C2椎体、T9左侧横突和骨盆的皮肤表面以SIFN局部喷雾，每天4～5次。至2012年12月，因联合化学治疗施行SIFN治疗，骨髓抑制变得明显。因此，间断性地提供SIFN的肌肉注射和雾化吸入，但是SIFN的局部喷雾再持续3个月。
[0273] SIFN给药之前的诊断。
[0274] 2012年5月4日的胸部CT扫描示出，右肺上叶不张，表明占位病灶的可能性。肝右叶见团块灶，最大横截面积为5.1cm×6.7cm。团块的边缘模糊。
[0275] 2012年5月7日对肿瘤标志物的测试显示出171.40ng/ml的CEA、17.10ng/ml的糖类抗原211以及58.30ng/ml的NSE。
[0276] 2012年5月8日的腹部CT扫描示出，在肝脏左右叶见多发(至少6处)团块和结节状占位病灶。其中最大的占位位于右前叶，大小54mm×72mm，不均匀强化，且局部肝包膜向外膨隆。其余病灶的直径为9mm～12mm。肝周围存在少量积液。诊断结论：肝脏多发占位团块，表明可能发生
恶性肿瘤和转移。肝的周围见少量积液。
[0277] 2012年5月9日的PET/CT扫描示出，多处骨骼中的FDG代谢异常增高，涉及左肱骨、左锁骨头、C2椎体、T9左侧横突、骨盆多处和右侧股骨。平均SUV为3.0～9.6。CT扫描示出在部分病灶中的骨质结构紊乱。双侧胸腔对称，气管居中。在右肺上叶观察到实变，近肺门的部分实变区域示出团块状FDG代谢增高影，平均SUV为7.8。近胸膜的实变区域中的FDG代谢似乎是正常的。纵隔气管右前可见肿大淋巴结影，FDG代谢相当高，并与实变影融合，使得平均SUV为6.9。诊断结论：1)右肺上叶中可见实变影，近肺门的部分中的FDG代谢异常高，提示存在中央型肺癌伴右肺上叶的肺不张。在纵隔气管右前淋巴结发生转移。在肝和骨骼中发现多发转移；2)脑内FDG代谢为正常。
[0278] SIFN给药之后的诊断。
[0279] 2012年8月24日腹部多普勒彩超扫描显示，肝脏形态规则，包膜光整。肝右叶可见约3.5cm×2.8cm(其之前大小为7.5cm×5.9cm)的囊实性肿块。
[0280] 2012年10月9日的PET/CT扫描示出：1)胸部对称，肺纹理清晰。右肺上叶后段见分叶状肿块，大小约1.9cm×1.8cm，其中FDG摄取增高SUV最大值为14.8。在肺的其他部分未见异常影或代谢。纵膈和右侧肺门的淋巴结肿大，伴有FDG摄取增高(SUVmax＝5.6)。2)肝脏具有正常形态、光整轮廓和正常比例的肝叶。肝右前叶下段可见约1.9cm×2.7cm低密度影(之前大小为7.5cm×5.9cm)。外缘的FDG摄取增高，SUVmax＝3.5。3)颈椎、胸椎和腰椎序列齐。左侧髂骨和右侧股骨粗隆间现局限性骨质破坏，其中FDG摄取增高，SUVmax＝4.5。(之前骨转移存在于左肱骨、左锁骨头、C2椎体、T9左侧横突、骨盆多处和右侧股骨。)在用SIFN治疗之后，肺部的原发病灶和肝脏转移均明显缩小。同时，左肱骨、左锁骨头、C2椎体和T9左侧横突的骨转移均消除。
[0281] 实施例4.患有腺癌和多发骨转移的患者#4的治疗
[0282] 患者#4是30岁女性，诊断有左肺腺癌伴右后第8肋、右侧骶髂关节、左侧髂骨等多处骨转移。提供通过肌肉注射、雾化吸入和对病灶的局部喷雾的SIFN给药，并联合化学治疗和放疗治疗。经过治疗，肺部病灶明显缩小，PET/CT显示SUV值下降。左侧耻骨病灶在干扰素的局部雾化后好转。第5和第8胸椎的骨转移消失。
[0283] SIFN给药之前的方案。
[0284] 2011年6月28日执行化学治疗(GP方案)，在第1和第8天施用健择1.6g，并在第1和第2天施用顺铂60mg。
[0285] 联合化学治疗和放射治疗的SIFN给药方案。
[0286] 2011年7月1日开始SIFN治疗。SIFN的肌肉注射隔天提供，第1次15μg，第2次及以后18μg。同时，每天施行喷雾吸入，每天一次，一次600μg。从2012年6月12日开始，给予左侧耻骨、第5和第8胸椎和右后第8肋骨的皮肤表面以局部喷雾，每天4～5次。于2012年7月17日对近骶髂关节的右侧髂骨进行射波刀手术。
[0287] SIFN给药之前的诊断。
[0288] 2011年5月的身体检查结果显示出肺部阴影。2011年6月16日的胸部CT扫描示出左肺下叶背段中的类圆形占位影。该占位影的大小为31.8mm×36.8mm，轻度强化。2011年6月22日的左肺穿刺活检示出一些异常细胞。液基细胞学显示存在腺癌细胞。2011年
6月27日的骨扫描示出右后第8肋、右侧骶髂关节部位和左侧髂骨的异常放射性浓聚，表明盆骨和肋骨有转移可能。
[0289] SIFN给药之后的诊断。
[0290] 2011年9月22日的PET/CT扫描示出左肺下叶的分叶状软组织密度影，大小为3.2cm×2.5cm。FDG摄取增高，SUV平均值为4.7，最大值为5.3。2012年2月1日的胸部
CT扫描显示，相比于2011年8月23日拍摄的图像，两肺的渗出影消失。右肺上叶后段的病灶消失，左下肺背段见21mm×15mm的肿块。左肺下叶的病灶，与2011年8月23日相比，明显缩小。
[0291] 2012年7月14日的PET/CT扫描示出左下肺近胸膜处的3.3cm×2.1cm的不规则低密度影，其中可见点状
钙化灶。FDG摄取轻微并不均匀上升，最大SUV值为2.1。2012年
9月14日的骨扫描显示，与2012年6月11日拍摄的图像相比，右后第8肋、右侧骶髂关节、左侧髂骨、左侧耻骨和右侧髋骨关节的放射性浓聚影的变化不明显。然而，在2012年6月
11日图像中示出的第5和第8胸椎的转移病灶消失。
[0292] 2012年9月21日的骶髂关节MR示出，与2011年6月27日拍摄的图像相比，左侧耻骨的病灶有好转。右侧髂骨近骶髂关节处、右侧股骨头和股骨颈的病灶有所进展。
[0293] 至2012年12月，治疗持续1年多。根据PET/CT，肺部病灶的大小明显缩小，SUV值下降。对于骨转移，右侧髂骨近骶髂关节处的病灶在放疗治疗后病情进展。然而，左侧耻骨以及第5和第8胸椎的病灶在3个月SIFN局部喷雾之后表现出明显好转。
[0294] 实施例5.患有鼻咽癌的患者#5的治疗
[0295] 患者#5是48岁女性，在2007年12月27日初次诊断为低分化鼻咽鳞癌IVa(T4N3M0)。
[0296] SIFN给药：2012年10月30日开始隔天施用SIFN，剂量为每次15μg(皮下注射或肌肉注射)。患者没有任何手术或任何相关治疗。治疗方案包括开始于2012年11月24日的SIFN鼻咽喷雾。SIFN-co的注射剂量从2012年11月25日增加到21μg。
[0297] 患者#5的医学史收集于2012年10月30日，如下：
[0298] 患者主诉：4年多前诊断为鼻咽癌，3年多前开始放射治疗和化学治疗。肿瘤复发在1周多之前。
[0299] 患者病史：患者于2007年发现颈部包块，在复旦大学附属金山医院检查，以进一步检查。2007年12月27日的病理检查显示鼻咽部非
角化性未分化癌，免疫组化结果示出CK+、EMA+、LCA-、CD68-、34βE12+、CK5/6+。之后未进行其他相关检查和治疗。2009年再次颈部包块复发，患者在2009年5月8日在绵阳中心医院做检查。在鼻咽部粘膜中找到少许非典型增生鳞状上皮。患者被建议再做活检。2009年5月12日的检查示出慢性发炎，边缘部见极少可疑癌细胞。2009年5月16日在华西医院做另一检查，显示鳞状上皮增生伴有灶性区组织
凝固性坏死，鳞状上皮的轻-中度非典型增生，以及少许炎性渗出物。在诊断之后，患者去往绵阳肿瘤医院，并共计放射治疗35次，化学治疗5次。治疗后鼻咽部病灶和颈部包块消失，表明临床缓解。
[0300] 2012年3月患者再次诉头痛不适，在之后的检查中未见明显异常。于2012年6月11日再次因头痛复发而进行CT扫描。结果显示，鼻咽部右侧壁增厚，且有可能发生局部溃疡。此时未进行治疗。2012年10月23日的活检显示，粘膜慢性炎内见少量退变非典型细胞，表明可能是低分化鳞状细胞癌。2012年10月26日的CT扫描图像示出在鼻咽顶部壁偏左侧的不规则软组织密度影。
[0301] 该患者的当前主要症状涉及右侧头痛和颌关节活动困难。她必须在家休养。该患者和其亲属自愿从2012年10月30日开始使用SIFN。
[0302] SIFN治疗过程：2013年10月31日，患者于2012年10月30日10:00am第一次肌肉注射SIFN 15μg。给药一个小时后，患者出现寒战，4小时后体温达最高37.8℃。之后，体温下降，于给药后约7小时恢复正常。在给药8小时多后，腰部和双下肢开始酸痛，此症状于次日早晨消失。患者未诉其他不适。
[0303] 患者于2012年11月1日14:00pm第二次肌肉注射SIFN 15μg。患者在用药后约6小时开始寒战。最高体温测量为38.0℃(具体时间未记录)。之后，体温下降，最终恢复正常，没有任何给药或其他降低体温的措施。同时，患者报告头痛，于次日早晨缓解。患者未诉其他不适。
[0304] 患者于2012年11月6日第四次肌肉注射SIFN 15μg。患者在给药后约3小时开始出现寒战。之后，其体温开始上升，并于给药后5小时达到最高(38.0℃)。未给予任何降温处理，体温在2小时后恢复正常。同时，患者报告有头痛、
牙龈痛、耳痛和胃部不适，于次日早晨缓解。患者未诉其他不适。
[0305] 患者于在2012年11月15日第九次肌肉注射SIFN 15μg。患者在给药后约3小时出现寒战。之后，体温在给药约6小时后达到37.4℃，并开始下降。同时，患者诉头痛、牙龈痛和耳痛，于次日早晨缓解。患者未诉其他不适。
[0306] 2012年10月26日的血常规示出以下结果：WBC为5.1×109/L、PLT为353×109/L、淋巴细胞比率为28.5％、中性粒细胞比率为59.4％以及单核细胞比率为8.3％。2012年
9 9
11月6日的血常规示出以下结果：WBC为4.1×10/L、PLT为234×10/L、淋巴细胞比率为
40.7％、中性粒细胞比率为50.6％。2012年11月13日的肝功能检查示出，ALT为18U/L，且AST为17U/L。2012年11月19日的CT扫描显示，与2012年10月26日的CT扫描相比，
鼻咽部顶壁肿块稍有增大。患者诉，持续性头疼症状明显缓解，但仍有颌关节活动困难和颈部疼痛。患者未诉其他不适。基于其情况，治疗方案调整如下，具体将SIFN肌肉注射调整为隔日，每次21μg，联合对鼻咽部的SIFN局部喷雾。
[0307] 从2012年11月24日开始，施行鼻咽部喷雾每天5～6次。在用药后约2～3分钟开始出现右侧牙痛，且疼痛较之前严重。疼痛持续约2小时，之后基本消失。2012年11月25日开始行肌肉注射SIFN 21μg。患者未诉寒战、发热或头痛。
[0308] 患者于2012年12月1日第四次肌肉注射SIFN 21μg，并配合鼻咽部喷雾。给药后约4小时出现寒战，但是体温保持正常。牙痛仍存在但是较之前减轻。鼻咽部分泌物含少量血丝。无明显头痛。建议患者到医院进行血常规和肝功检查。
[0309] 患者于2012年12月13日第十次肌肉注射SIFN 21μg，并配合鼻咽部喷雾。给药后患者仍有牙痛和耳痛但较之前减轻。其偶有腰部酸痛，且鼻咽部分泌物含少量血丝。患者未诉其他不适。建议患者注意鼻咽部分泌物，并防止鼻咽部脱落物堵塞
呼吸道。
[0310] 2012年12月4日的血常规示出以下结果：WBC为4.4×109/L，PLT为201×109/L。2012年12月5日的肝功能检查显示，ALT为48U/L，且AST为49U/L。患者仍有牙痛，且在
7天前出现左耳阵发性疼痛(在此之前为右耳疼痛)。鼻咽部分泌物与之前相同。患者未诉头痛。
[0311] 2013年1月23日：患者诉无头痛且无牙痛，并感觉能够更好地移动其颌关节。鼻咽部分泌物与之前相同。患者未诉其他不适。
[0312] 实施例6.透皮贴剂在黑色素癌治疗中的用途
[0313] 将每贴剂SIFN有效量为约200微克至约600微克的透皮贴剂施用在受试者的癌性皮肤病灶上，例如黑色素癌病灶。受试者没有癌转移。不提供其他抗癌疗法。联合透皮贴剂在癌病灶上的应用来施行SIFN的皮下注射和/或肌肉注射。具体而言，皮下注射和/或肌肉注射隔天提供，每剂量15微克至24微克干扰素。透皮贴剂每天换新。治疗方案持续2个月时期。预期肿瘤萎缩。
[0314] 实施例7.喷雾在舌癌治疗中的用途
[0315] 对在舌部具有突出团块的受试者施用SIFN，该突出团块可以是中高度分化鳞状细胞癌。受试者可以在其颈部具有肿大淋巴结。不提供其他抗肿瘤疗法。简而言之，通过皮下注射和/或肌肉注射以及通过对突出团块喷雾而进行的局部给药，来施用SIFN。皮下注射和/或肌肉注射隔天提供，每剂量为9微克至24微克的干扰素。将含有约200微克/ml至约600微克/ml的有效量的干扰素的喷雾施用至舌部病灶，每天2～4次。同时，可将干扰素注射至颈部淋巴结，每三天一次，每剂量约80微克至约200微克干扰素。SIFN的给药持续约20天。预期舌部的团块掉落，并预期肿大淋巴结的大小缩小。
