本发明涉及一系列取代的杂芳族化合物，它们的制备方法、含有 它们的药用组合物和它们在医疗中的用途。具体地说，本发明涉及显 示蛋白酪氨酸激酶抑制作用的喹啉、喹唑啉、吡啶并吡啶和吡啶并嘧 啶衍生物。

蛋白酪氨酸激酶催化与细胞生长和分化的调节有关的各种蛋白 中特异性的酪氨酰残基的磷酸化(A.F.Wilks，生长因子研究进展，1990， 2，97-111；S.A.Courtneidge，Dev.Supp.I，1993，57-64；J.A.Cooper， Semin.细胞生物学，1994， 5(6)，377-387；R.F.Paulson，Semin.免疫学， 1995， 7(4)，267-277；A.C.Chan，Curr.Opin.Immunol.，1996， 8(3)，394- 401)。蛋白酪氨酸激酶可大致分为受体(如EGFr、c-erbB-2、c-met、tie-2、 PDGFr、FGFr)或非受体(如c-src、lck、zap70)激酶。已表明许多此类 激酶的不合适或不受控制地激活，即，例如由过度表达或突变所致的 异常的蛋白酪氨酸激酶活性会引起不受控制的细胞生长。

蛋白酪氨酸激酶，例如c-erbB-2、c-src、c-met、EGFr和PDGFr 的异常活性与人的恶性肿瘤有关。例如，升高的EGFr活性与非小细 胞肺癌、膀胱癌以及头和颈部癌有关，升高的c-erbB-2活性与乳腺、 卵巢、胃和胰腺的癌症有关。因而，抑制蛋白酪氨酸激酶应能提供对 上述肿瘤的治疗。

异常的蛋白酪氨酸激酶活性也与其它各种疾病有关：牛皮癣(Dvir 等，细胞生物学杂志；1991， 113，857-865)、纤维样变性、动脉粥样硬 化、再狭窄(Buchdunger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA；1991， 92，2258- 2262)、自身免疫性疾病、过敏、哮喘、移植排斥反应(Klausner和 Samelson，细胞，1991， 64，875-878)、炎症(Berkois，血液；1992， 79(9)， 2446-2454)、血栓形成(Salari等，FEBS；1990， 263(1)，104-108)和神经系 统疾病(Ohmichi等，生物化学，1992， 31，4034-4039)。与这些疾病有关 的特异性的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，例如在再狭窄中的PDGF-R和在 牛皮癣中的EGF-R，应导致对这些疾病的新疗法。P56lck和zap 70 适用于治疗其中T细胞活动过强的疾病，例如，类风湿性关节炎、自 身免疫性疾病、过敏、哮喘和移植排斥反应。血管生成的过程与一些 疾病状态(如肿瘤发生、牛皮癣、类风湿性关节炎)有关，已表明通过 一些受体酪氨酸激酶的作用可控制这些疾病(L.K.Shawver，DDT，1997， 2(2)，50-63)。

因此，本发明的总目标是提供适合于治疗由蛋白酪氨酸激酶活性 介导的疾病，特别是治疗上述疾病的化合物。

除了治疗肿瘤外，还期望本发明可通过抑制(包括优先抑制)适当 的蛋白酪氨酸激酶活性以有效地治疗由蛋白酪氨酸激酶活性介导的其 它疾病。

蛋白酪氨酸激酶的广谱抑制往往不能提供对例如肿瘤的最佳治 疗，而且在某些情况下，甚至是对患者有害的，因为蛋白酪氨酸激酶 在正常调节细胞生长方面提供重要作用。

本发明的另一目的是提供优先抑制蛋白酪氨酸激酶，例如 EGFr、c-erbB-2、c-erbB-4、c-met、tie-2、PDGFr、c-src、lck、 Zap70和fyn的化合物。还认识到在涉及小类蛋白酪氨酸激酶(例如包 括c-erbB-2、c-erbB-4、EGF-R、lck和zap70中的两类或以上)的优 先抑制方面是有益的。

本发明的另一目的是提供用于治疗蛋白酪氨酸激酶有关的疾病 并使接受治疗者的不需要副作用降至最小的化合物。

本发明涉及可用于治疗由蛋白酪氨酸激酶介导的疾病，特别是具 有抗-癌特性的杂环化合物。更具体地说，本发明化合物为蛋白酪氨酸 激酶，例如EGFr、c-erbB-2、c-erbB-4、c-met、tie-2、PDGFr、 c-src、lck、Zap70和fyn的有效抑制剂，从而用于具体的发病组织 的临床治疗。

期望本发明通过使用本发明化合物尤其可用于治疗人的恶性肿 瘤，例如乳腺、非小细胞肺、卵巢、胃和胰腺的肿瘤，特别是由EGF-R 或erbB-2引发的那些肿瘤。例如，本发明包括一般优先于EGF受体 激酶，对C-erbB-2蛋白酪氨酸激酶具高度抑制活性，从而用于治疗 C-erbB-2引发的肿瘤的化合物。然而，本发明也包括对C-erbB-2和 EGF-R受体激酶均具有高度抑制活性，从而用于治疗多种肿瘤的化合 物。

本发明也包括具有抑制lck和/或zap70受体激酶的活性的化合 物；这些化合物也可具有抑制c-erbB-2和/或EGF-R受体激酶的活性。 与c-erbB-2和/或EGF-R比较，这些化合物具有对lck和/或zap70的 选择性。

更具体地说，期望本发明可通过以相对选择性的方式，抑制适当 的蛋白酪氨酸激酶活性而有效地治疗由蛋白酪氨酸激酶活性介导的疾 病，从而使潜在的副作用降至最低。

因此，本发明提供式(I)化合物 或其盐或溶剂化物； 其中X为N或CH； Y为CR1和V为N； 或Y为N和V为CR1； 或Y为CR1和V为CR2； 或Y为CR2和V为CR1； R1表示基团CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-，其中Ar选自苯基、呋喃、噻 吩、吡咯和噻唑，其中每一个可由一个或两个卤代、C1-4烷基或C1-4 烷氧基任选取代； R2选自氢、卤代、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和二 [C1-4烷基]氨基； U表示由R3基团取代和由至少一个独立选择的R4基团任选取代的苯 基、吡啶基、3H-咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异 吲哚基、1H-吲唑基、2，3-二氢-1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、2，3-二 氢-1H-苯并咪唑基或1H-苯并三唑基； R3选自苄基、卤代-、二卤代-和三卤代苄基、苯甲酰基、吡啶基甲基、 吡啶基甲氧基、苯氧基、苄氧基、卤代-、二卤代-和三卤代苄氧基和 苯磺酰基； 或R3表示三卤代甲基苄基或三卤代甲基苄氧基； 或R3表示下式的基团 其中每个R5独立选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基； 及n为0-3； 每个R4独立为羟基、卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4 烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二[C1-4烷基]氨基、C1-4烷硫基、C1-4 烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基、羧基、氨基甲酰基、 C1-4烷氧基羰基、C1-4链烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N- 二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基； 条件是下列化合物及其盐酸盐不包括在内： (1-苄基-1 H-吲唑-5-基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2- 基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺； (1-苄基-1 H-吲唑-5-基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2- 基)-喹唑啉-4-基-胺； (1-苄基-1 H-吲唑-5-基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2- 基)-喹唑啉-4-基-胺； (1-苄基-1 H-吲唑-5-基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-1-甲基)-吡 咯-2-基)-喹唑啉-4-基-胺。

式(I)化合物的溶剂化物也包括在本发明范围内。

这样X、Y和V的定义产生了一些对于式(I)化合物的可能的基 本环系。特别是该化合物可含有下列基本环系：

应该看到，对于含有基本环系(1)的化合物而言，基团R1可以在 6-或7-位；其中R1在7-位的化合物在有关lck和/或zap70活性方面具 有重要意义。

应该看到，对于含有基本环系(2)的化合物而言，基团R1可以在 6-或7-位；其中R1在6-位的化合物在有关c-erbB-2活性方面具有重要 意义，而其中R1在7-位的化合物在有关lck和/或zap70活性方面具有 重要意义。

优选环系(1)、(2)、(5)和(6)；更优选环系(2)和(6)。

还更优选环系(1)。

含有3个或3个以上碳原子的烷基基团可以是直链、支链或环状 的；优选它们为直链或支链。至于具体的烷基基团如“丁基”仅仅指 直链(n-)异构体。至于其它的通用术语如烷氧基、烷基氨基等具有类似 的解释。

在R1、R2、R4和R5的定义中的上列各种基团的合适的值如下： 卤代为，例如，氟代、氯代、溴代或碘代；优选氟代、氯代或溴代， 更优选氟代或氯代； C1-4烷基为，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲 丁基或叔丁基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，更优选甲基； C2-4链烯基为，例如，乙烯基、丙-1-烯基或丙-2-烯基；优选乙烯基； C2-4链炔基为，例如，乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基；优选乙炔基； C1-4烷氧基为，例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正- 丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；优选甲氧基、乙氧基、丙 氧基、异丙氧基或丁氧基；更优选其为甲氧基； C1-4烷基氨基为，例如，甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基；优选其为 甲基氨基； 二[C1-4烷基]氨基为，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙 基氨基或二丙基氨基；优选其为二甲基氨基； C1-4烷硫基为，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基或异丙硫基，优选甲 硫基； C1-4烷基亚磺酰基为，例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚 磺酰基或异丙基亚磺酰基，优选甲基亚磺酰基； C1-4烷基磺酰基为，例如，甲磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基或异 丙基磺酰基，优选甲磺酰基； C1-4烷基羰基为，例如，甲基羰基、乙基羰基或丙基羰基； C1-4烷氧基羰基为，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 丁氧基羰基或叔丁氧基羰基； C1-4链烷酰基氨基(其中碳原子的数目包括CO官能度)为，例如，甲酰 氨基、乙酰氨基、丙酰氨基或丁酰氨基； N-(C1-4烷基)氨基甲酰基为，例如，N-甲基氨基甲酰基或N-乙基氨基 甲酰基； N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基为，例如，N，N-二甲基氨基甲酰基、N- 甲基-N-乙基氨基甲酰基或N，N-二乙基氨基甲酰基。

在一个特别优选的实施方案中，X为N，Y为CR1和V为CR2(以 上环系(2))。

在一个更特别优选的实施方案中，X为N，Y为CR2和V为 CR1(以上环系(2))。

在一个更特别优选的实施方案中，X为N，Y为CR1和V为N(以 上环系(6))。

在一个优选的实施方案中，R2表示氢或C1-4烷氧基。

在一个更优选的实施方案中，R2表示氢或甲氧基。

在一个更优选的实施方案中，R2表示卤代；更优选R2为氟代。

在一个优选的实施方案中，基团Ar由一个卤代、C1-4烷基或C1-4 烷氧基取代。

在一个更优选的实施方案中，基团Ar由C1-4烷基取代。

在一个更优选的实施方案中，基团Ar不携带任何任选的取代基。

在一个更优选的实施方案中，Ar表示呋喃、苯基或噻唑，其中 每一个可如上述被任选取代。

在一个更优选的实施方案中，Ar表示呋喃或噻唑，其中每一个 可如上述被任选取代。

在一个最优选的实施方案中，Ar表示未取代的呋喃或噻唑。

侧链CH3SO2CH2CH2NHCH2可以连接于基团Ar的任何合适的位 置上。类似地，基团R1可以连接于基团Ar的任何合适位置所带有的 碳原子上。

在一个优选的实施方案中，当Ar表示呋喃时，侧链CH3SO2CH2CH2NHCH2在呋喃环的4-位上，而连接于带有基团R1的碳原子的键在 该呋喃环的2-位上。

在另一个优选的实施方案中，当Ar表示呋喃时，侧链CH3SO2CH2CH2NHCH2在呋喃环的3-位上，而连接于带有基团R1的碳原子的键在 该呋喃环的2-位上。

在一个最优选的实施方案中，当Ar表示呋喃时，侧链 CH3SO2CH2CH2NHCH2在呋喃环的5-位上，而连接于带有基团R1的碳原子的键在 该呋喃环的2-位上。

在另一个最优选的实施方案中，当Ar表示噻唑时，侧链 CH3SO2CH2CH2NHCH2在噻唑环的2-位上，而连接于带有基团R1的碳原子的 键在该噻唑环的4-位上。

R3和R4基团可通过环系U的碳原子或杂原子连接于环系U上。 环系本身可通过碳原子或杂原子连接于桥接NH基团上，但优选通过 碳原子连接。当环系U表示二环系时，R3和R4基团可连接于任一环 上，但在此情况下，优选这些基团连接于未连接于桥接NH基团的环 上。

在优选的实施方案中，U表示由R3基团取代和由至少一个独立 选择的R4基团任选取代的苯基、吲哚基或1 H-吲唑基。

在更优选的实施方案中，U表示由R3基团取代和由至少一个独 立选择的R4基团任选取代的苯基或1 H-吲唑基。

在更优选的实施方案中，U表示苯基时，基团R3在相对于由U 至连接NH基团的键的对位。

在另一更优选的实施方案中，U表示1 H-吲唑基时，基团R3在该 吲唑基的1-位。

在优选的实施方案中，R3表示苄基、吡啶基甲基、苯氧基、苄氧 基、卤代-、二卤代-和三卤代苄氧基和苯磺酰基。

在更优选的实施方案中，R3表示三卤代甲基苄氧基。

在更优选的实施方案中，R3表示下式的基团 其中Hal为溴或氯，特别是氯，更特别是其中Hal取代基在环中所示 的标有星号的位置上。

在更优选的实施方案中，R3表示苄氧基、氟代苄氧基(尤其是3- 氟代苄氧基)、苄基、苯氧基和苯磺酰基。

在更优选的实施方案中，R3表示溴代苄氧基(尤其是3-溴代苄氧 基)和三氟甲基苄氧基。

在更优选的实施方案中，环U不为R4基团取代；在特别优选的 实施方案中，U表示未由R4基团取代的苯基或吲唑基。

在更优选的实施方案中，环U由选自卤代或C1-4烷氧基，尤其是 选自氯代、氟代或甲氧基的R4基团取代。

在更优选的实施方案中，环U由R4基团取代，其中R4基团表示 卤代，特别是3-氟代。

在特别优选的实施方案中，U与R4一起表示甲氧基苯基、氟代 苯基、三氟甲基苯基或氯代苯基。

在更特别优选的实施方案中，U与R4一起表示甲氧基苯基或氟 代苯基。

在特别优选的实施方案中，基团U与取代基R3和R4一起表示苄 氧基苯基、(氟代苄氧基)苯基、(苯磺酰基)苯基、苄基吲唑基或苯氧基 苯基。

在更特别优选的实施方案中，基团U与取代基R3和R4一起表示 苄氧基苯基、(3-氟代苄氧基)苯基、(苯磺酰基)苯基或苄基吲唑基。

在另一更特别优选的实施方案中，基团U与取代基R3和R4一起 表示(3-溴代苄氧基)苯基、(3-三氟甲基苄氧基)苯基或(3-氟代苄氧基)- 3-甲氧基苯基。

在另一更特别优选的实施方案中，基团U与取代基R3和R4一起 表示3-氟代苄氧基-3-氯代苯基、苄氧基-3-氯代苯基、苄氧基-3-三氟甲 基苯基、(苄氧基)-3-氟代苯基、(3-氟代苄氧基)-3-氟代苯基或(3-氟代 苄基)吲唑基。

在最特别优选的实施方案中，基团U与取代基R3和R4一起表示 苄氧基苯基或(3-氟代苄氧基)苯基。

在优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物，其 中X为N；V为CR2，其中R2表示氢、卤代(尤其是氟代)或C14烷 氧基(尤其是甲氧基)；Y为CR1(其中R1如上所定义)，其中Ar为未取 代的苯基、呋喃或噻唑；U为苯基或吲唑；R3为苄基、氟代苄基、苄 氧基、氟代苄氧基、溴代苄氧基、三氟甲基苄氧基、苯氧基或苯磺酰 基；及R4不存在或为卤代(尤其是氯代或氟代)或甲氧基。

在最优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物， 其中X为N；V为CR2，其中R2是氢、卤代(尤其是氟代)或C1-4烷 氧基(尤其是甲氧基)；Y为CR1(其中R1如上所定义)，其中Ar为未取 代的呋喃或噻唑；U为苯基；R3为苄氧基、氟代苄氧基或苯磺酰基； 及R4不存在或为卤代(尤其是氯代或氟代)或甲氧基。

在最优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物， 其中X为N；V为CR2，其中R2是氢、卤代(尤其是氟代)或C1-4烷 氧基(尤其是甲氧基)；Y为CR1(其中R1如上所定义)，其中Ar为未取 代的呋喃或噻唑；U为吲唑；R3为苄基或氟代苄基；及R4不存在。

在更优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物， 其中X为N；Y为CR2，其中R2是氢、卤代(尤其是氟代)或C1-4烷 氧基(尤其是甲氧基)；V为CR1(其中R1如上所定义)，其中Ar为未取 代的苯基、呋喃或噻唑；U为苯基或吲唑；R3为苄基、氟代苄基、苄 氧基、氟代苄氧基、溴代苄氧基、三氟甲基苄氧基、苯氧基或苯磺酰 基；及R4不存在或为卤代(尤其是氯代或氟代)或甲氧基。

在另一最优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化 物，其中X为N；Y为CR2，其中R2是氢、卤代(尤其是氟代)或C1-4 烷氧基(尤其是甲氧基)；V为CR1(其中R1如上所定义)，其中Ar为未 取代的呋喃或噻唑；U为苯基；R3为苄氧基、氟代苄氧基或苯磺酰 基；及R4不存在或为卤代(尤其是氯代或氟代)或甲氧基。

在另一最优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化 物，其中X为N；Y为CR2，其中R2是氢、卤代(尤其是氟代)或C1-4 烷氧基(尤其是甲氧基)；V为CR1(其中R1如上所定义)，其中Ar为未 取代的呋喃或噻唑；U为吲唑；R3为苄基或氟代苄基；及R4不存在。

在最优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物， 其中X为N；Y为CR2，其中R2是氢、卤代(尤其是氟代)或C1-4烷 氧基(尤其是甲氧基)；V为CR1(其中R1如上所定义)，其中Ar为未取 代的呋喃或噻唑；U为苯基；R3为苯氧基；及R4不存在。

在另一更优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化 物，其中X为N；V为N；Y为CR1(其中R1如上所定义)，其中Ar 为未取代的苯基、呋喃或噻唑；U为苯基或吲唑；R3为苄基、氟代苄 基、苄氧基、氟代苄氧基、溴代苄氧基、三氟甲基苄氧基、苯氧基或 苯磺酰基；及R4不存在或为卤代(尤其是氯代或氟代)或甲氧基。

在另一最优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化 物，其中X为N；V为N；Y为CR1(其中R1如上所定义)，其中Ar 为未取代的呋喃或噻唑；U为苯基；R3为苄氧基、氟代苄氧基或苯磺 酰基；及R4不存在或为卤代(尤其是氯代或氟代)或甲氧基。

在另一最优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化 物，其中X为N；V为N；Y为CR1(其中R1如上所定义)，其中Ar 为未取代的呋喃或噻唑；U为吲唑；R3为苄基或氟代苄基；及R4不 存在。

在另一更优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化 物，其中X为CH；Y为CR2，其中R2是氢、卤代(尤其是氟代)或 C1-4烷氧基(尤其是甲氧基)；V为CR1(其中R1如上所定义)，其中Ar 为未取代的苯基、呋喃或噻唑；U为苯基或吲唑；R3为苄基、氟代苄 基、苄氧基、氟代苄氧基、溴代苄氧基、三氟甲基苄氧基、苯氧基或 苯磺酰基；及R4不存在或为卤代(尤其是氯代或氟代)或甲氧基。

在另一最优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化 物，其中X为CH；Y为CR2，其中R2是氢、卤代(尤其是氟代)或 C1-4烷氧基(尤其是甲氧基)；V为CR1(其中R1如上所定义)，其中Ar 为未取代的呋喃或噻唑；U为苯基；R3为苄氧基、氟代苄氧基、苯氧 基或苯磺酰基；及R4不存在或为卤代(尤其是氯代或氟代)或甲氧基。

在另一最优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化 物，其中X为CH；Y为CR2，其中R2是氢、卤代(尤其是氟代)或 C1-4烷氧基(尤其是甲氧基)；V为CR1(其中R1如上所定义)，其中Ar 为未取代的呋喃或噻唑；U为吲唑；R3为苄基或氟代苄基；及R4不 存在。

在最特别优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化 物，其中X为CH；Y为CR2，其中R2是氢、卤代(尤其是氟代)或 C1-4烷氧基(尤其是甲氧基)；V为CR1(其中R1如上所定义)，其中Ar 为未取代的呋喃或噻唑；U为苯基；R3为苯氧基；及R4不存在。

本发明的优选化合物包括： 4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃- 2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃- 2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2- 基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-苯基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)- 喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃- 2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基)-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-4-基)- 喹唑啉-4-基)-胺； N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲 基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙 基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(苄氧基)苯基]-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲 基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(苄氧基)苯基]-6-[4-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃 基]-4-喹唑啉胺； N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙 基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-{4-[(3-溴代苄基)氧基]苯基}-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲 基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲 基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(苄氧基)-3-氟代苯基]-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)- 1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； 6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-N-(4-{[3-(三氟甲 基)苄基]氧基}苯基)-4-喹唑啉胺； N-{3-氟代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基] 氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-{4-[(3-溴代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲 基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(苄氧基)苯基]-6-[3-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃 基]-4-喹唑啉胺； N-[1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基]-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； 6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-N-[4-(苯磺酰基) 苯基]-4-喹唑啉胺； 6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-N-[4-(苯磺酰 基)苯基]-4-喹唑啉胺； 6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-N-(4-{[3-(三 氟甲基)苄基]氧基}苯基)-4-喹唑啉胺； N-{3-氟代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基] 氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)- 1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-(3-氟代-4-苄氧基苯基)-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)- 1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-(3-氯代-4-苄氧基苯基)-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)- 1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基] 氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； 6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-7-甲氧基-N-(4-苯 磺酰基)苯基-4-喹唑啉胺； N-[4-(苄氧基)苯基]-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)- 2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(苯磺酰基)苯基]-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲 基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-(3-三氟甲基-4-苄氧基苯基)-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲 基)-4-呋喃基]-4-喹唑啉胺； 及其盐或溶剂化物，特别是其药学上可接受的盐。

本发明的其它优选化合物包括： (4-苯氧基苯基)-(7-(2-(2-甲磺酰基)乙基氨基甲基)噻唑-4-基)-喹啉-4-基) 胺； (4-苯氧基苯基)-(7-(4-(2-甲磺酰基)乙基氨基甲基)噻唑-5-基)-喹啉-4-基) 胺； (4-苯氧基苯基)-(7-(5-(2-甲磺酰基)乙基氨基甲基)呋喃-2-基)-喹啉-4-基) 胺； 及其盐或溶剂化物，特别是其药学上可接受的盐。

本发明的其它优选化合物包括如下化合物(此后按组标明为表1- 48)： 表1 (4-苯氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)- 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； 表2 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)- 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4- 基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4- 基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-4-基)-吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； 表3 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)- 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5- 基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5- 基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-5-基)-吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； 表4 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)- 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-2-基)-吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； 表5 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)- 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-2-基)-吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； 表6 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-苯基)-吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡啶并[3，4- d]嘧啶-4-基)-胺； 表7 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-苯基)-吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡啶并[3，4- d]嘧啶-4-基)-胺； 表8 (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； 表9 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)- 喹唑啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； 表10 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)- 喹唑啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； 表11 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基) 喹唑啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-5-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； 表12 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)- 喹唑啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-2-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； 表13 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)- 喹唑啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-2-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； 表14 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹唑 啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-苯基)-喹唑啉- 4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹唑啉-4- 基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹唑啉-4- 基)-胺； 表15 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹唑 啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-苯基)-喹唑啉- 4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹唑啉-4- 基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹唑啉-4- 基)-胺； 表16 (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； 表17 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)- 喹唑啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； 表18 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)- 喹唑啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-4-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； 表19 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)- 喹唑啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-5-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； 表20 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)- 喹唑啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-2-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； 表21 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)- 喹唑啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-2-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺； 表22 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹唑 啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-苯基)-喹唑啉- 4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹唑啉-4- 基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹唑啉-4- 基)-胺； 表23 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹唑 啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-苯基)-喹唑啉- 4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹唑啉-4- 基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹唑啉-4- 基)-胺； 表24 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)- 吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-吡 啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶 并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶 并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； 表25 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)- 吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-吡 啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶 并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶 并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； 表26 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)- 吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4- 基)-吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4- 基)-吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-4-基)-吡 啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)-吡啶 并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)-吡啶 并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； 表27 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)- 吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5- 基)-吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5- 基)-吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-5-基)-吡 啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)-吡啶 并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)-吡啶 并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； 表28 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)- 吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-2-基)-吡 啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-吡啶 并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-吡啶 并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； 表29 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)- 吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-吡啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-2-基)-吡 啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-吡啶 并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-吡啶 并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； 表30 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡啶 并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡 啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡 啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-苯基)-吡啶并 [3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡啶并[3，4- d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡啶并[3，4- d]吡啶-4-基)-胺； 表31 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡啶 并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡 啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-吡 啶并[3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-苯基)-吡啶并 [3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-苯基)-吡啶并 [3，4-d]吡啶-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-苯基)-吡啶并 [3，4-d]吡啶-4-基)-胺； 表32 (4-苯氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹啉- 4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹啉- 4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)-喹啉- 4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)-喹啉- 4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹啉- 4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹啉- 4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹啉-4-基)- 胺； (4-苯氧基-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹啉-4-基)- 胺； 表33 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)- 喹啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-喹啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-喹啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹啉- 4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹啉- 4-基)-胺； 表34 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)- 喹啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-喹啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-喹啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹啉- 4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹啉- 4-基)-胺； 表35 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)- 喹啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4- 基)-喹啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4- 基)-喹啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-4-基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)-喹啉- 4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)-喹啉- 4-基)-胺； 表36 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)- 喹啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5- 基)-喹啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5- 基)-喹啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-5-基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)-喹啉- 4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)-喹啉- 4-基)-胺； 表37 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)- 喹啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-喹啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-喹啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-2-基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹啉- 4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹啉- 4-基)-胺； 表38 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)- 喹啉-4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-喹啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2- 基)-喹啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-2-基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹啉- 4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹啉- 4-基)-胺； 表39 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹啉 -4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-苯基)-喹啉-4- 基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹啉-4-基)- 胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹啉-4-基)- 胺； 表40 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹啉 -4-基)-胺； (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-苯基)-喹啉-4- 基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹啉-4-基)- 胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹啉-4-基)- 胺； 表41 (4-苄氧基-3-氯代苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃- 2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基)-3-氯代苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲 基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-3-三氟甲基苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋 喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基)-3-三氟甲基苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨 基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-3-溴代苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃- 2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基-3-溴代苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲 基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-3-碘代苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃- 2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基)-3-碘代苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲 基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-3-氟代苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃- 2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基-3-氟代苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲 基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； 表42 (4-苄氧基-3-氯代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑- 4-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基)-3-氯代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲 基)-噻唑-4-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-3-三氟甲基苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻 唑-4-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基)-3-三氟甲基苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨 基)甲基)-噻唑-4-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-3-溴代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑- 4-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基-3-溴代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲 基)-噻唑-4-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-3-碘代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑- 4-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基-3-碘代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲 基)-噻唑-4-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-3-氟代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑- 4-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基-3-氟代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲 基)-噻唑-4-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； 表43 (4-苄氧基-3-氯代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑- 4-基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基)-3-氯代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲 基)-噻唑-4-基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-3-三氟甲基苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻 唑-4-基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基)-3-三氟甲基苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨 基)甲基)-噻唑-4-基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-3-溴代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑- 4-基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基-3-溴代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲 基)-噻唑-4-基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-3-碘代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑- 4-基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基-3-碘代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲 基)-噻唑-4-基)-喹唑啉-4-基)-胺； 表44 (4-(3-氟代-苄氧基)-3-三氟甲基苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨 基)甲基)-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-3-溴代苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃- 2-基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基-3-溴代苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲 基)-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-苄氧基-3-碘代苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃- 2-基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基-3-碘代苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲 基)-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基)-胺； 表45 N-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基)-3-氯代苯基]-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基) 乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-三氟甲基苯基]-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基] 氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基)-3-三氟甲基苯基]-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺 酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-溴代苯基]-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基-3-溴代苯基]-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基) 乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-碘代苯基]-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基-3-碘代苯基]-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基) 乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-氟代苯基]-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基-3-氟代苯基]-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基) 乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[1-(3-氟代苄基-1H-吲唑-5-基]-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙 基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； 表46 N-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基)-3-氯代苯基]-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙 基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-三氟甲基苯基]-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基)-3-三氟甲基苯基]-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰 基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-溴代苯基]-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基-3-溴代苯基]-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙 基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-碘代苯基]-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基-3-碘代苯基]-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙 基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-氟代苯基]-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基-3-氟代苯基]-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙 基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[1-(3-氟代苄基-1H-吲唑-5-基]-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙 基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； 表47 N-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-7-甲氧基-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基)-3-氯代苯基]-7-甲氧基-6-[2-({[2-(甲磺酰基) 乙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-三氟甲基苯基]-7-甲氧基-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基] 氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基)-3-三氟甲基苯基]-7-甲氧基-6-[2-({[2-(甲磺 酰基)乙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-溴代苯基]-7-甲氧基-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基-3-溴代苯基]-7-甲氧基-6-[2-({[2-(甲磺酰基) 乙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-碘代苯基]-7-甲氧基-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基-3-碘代苯基]-7-甲氧基-6-[2-({[2-(甲磺酰基) 乙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-氟代苯基]-7-甲氧基-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基-3-氟代苯基]-7-甲氧基-6-[2-({[2-(甲磺酰基) 乙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[1-(3-氟代苄基-1H-吲唑-5-基]-7-甲氧基-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙 基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； 表48 N-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-7-氟代-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基)-3-氯代苯基]-7-氟代-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙 基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-三氟甲基苯基]-7-氟代-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基)-3-三氟甲基苯基]-7-氟代-6-[2-({[2-(甲磺酰 基)乙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-溴代苯基]-7-氟代-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基-3-溴代苯基]-7-氟代-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙 基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-碘代苯基]-7-氟代-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基-3-碘代苯基]-7-氟代-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙 基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-氟代苯基]-7-氟代-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基-3-氟代苯基]-7-氟代-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙 基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-[1-(3-氟代苄基-1H-吲唑-5-基]-7-氟代-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙 基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺；

及其盐或溶剂化物，特别是其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明特别优选的化合物包括： (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃- 2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲 基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(苄氧基)苯基]-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲 基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-{3-氟代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基] 氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基]-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； 6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-N-[4-(苯磺酰基) 苯基]-4-喹唑啉胺； N-{3-氟代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基] 氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)- 1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； N-(3-氟代-4-苄氧基苯基)-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)- 4-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-(3-氯代-4-苄氧基苯基)-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)- 4-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基] 氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-(3-三氟甲基-4-苄氧基苯基)-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲 基)-4-呋喃基]-4-喹唑啉胺； 及其盐或溶剂化物，特别是其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明的其它特别优选的化合物包括： (4-苯氧基苯基)-(7-(2-(2-甲磺酰基)乙基氨基甲基)噻唑-4-基)-喹啉-4-基) 胺； (4-苯氧基苯基)-(7-(4-(2-甲磺酰基)乙基氨基甲基)噻唑-5-基)-喹啉-4-基) 胺； (4-苯氧基苯基)-(7-(5-(2-(甲磺酰基)乙基氨基甲基)呋喃-2-基)-喹啉-4- 基)胺； 及其盐或溶剂化物，特别是其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明的其它特别优选化合物包括： (4-苯氧基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹 唑啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹唑啉 -4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹唑啉 -4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹啉-4- 基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-苯基)-喹啉-4- 基)-胺； 及其盐或溶剂化物，特别是其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明的其它最特别优选化合物包括： (4-苯氧基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-4-基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-5-基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹 啉-4-基)-胺； (4-苯氧基-苯基)-(7-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-噻唑-2-基)-喹 啉-4-基)-胺； 及其盐或溶剂化物，特别是其药学上可接受的盐或溶剂化物。

某些式(I)的化合物可以以立体异构形式存在(如它们可以含有一 个或多个不对称碳原子或可以表现出顺-反异构现象)。单个的立体异 构体(对映体和非对映异构体)和这些立体异构体的混合物包括在本发 明范围内。同样，应该理解，式(I)化合物可以以并非式中所示的互变 异构体形式存在，这些也包括在本发明范围内。

本发明化合物的盐可包括衍生于式(I)化合物的氮的酸加成盐。治 疗活性存在于如本文所定义的本发明化合物衍生的部分，其它成分的 特性不太重要，虽然为了治疗和预防目的，优选对于病人来说应是药 学上可接受的成分。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机 酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(如酒石酸、 乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸 葡糖酸、琥珀酸、甲磺酸和芳基磺酸如对-甲苯磺酸)的盐。

根据本发明的另一方面，提供制备如上定义的式(I)化合物的方 法，该方法包括以下步骤： (a)使式(II)化合物 其中X如上所定义； Y’为CL’和V’为N； 或Y’为N和V’为CL’； 或Y’为CL’和V’为CR2； 或Y’为CR2和V’为CL’； 其中R2如上所定义，L和L’为合适的离去基团，与式(III)化合物反应

               UNH2               (III) 其中U如上所定义，以制备式(IV)化合物 随后(b)与合适的试剂反应以通过离去基团L’的置换而取代基团R1； 如果需要，(c)接着通过合适的试剂将由此获得的式(I)化合物转化为另 一种式(I)化合物。

或者，使如上定义的式(II)化合物与合适的试剂反应以通过离去基 团L’的置换而取代基团R1，然后使由此获得的产物(下式(V)化合物) 与如上定义式(III)化合物反应，接着(如果需要)使由此获得的式(I)化合 物转化为另一种式(I)化合物。

在这种可替代的改变方法中，式(V)化合物 其中X、Y、V、U和L如上所定义可如下制备，通过使式(VI)化 合物 其中V’和Y’如上所定义，与合适的试剂反应，使基团R1取代离去基 团L’，以制备式(VII)化合物 随后反应以加入离去基团L。例如，通过在合适的溶剂存在下，使相 应的3，4-二氢嘧啶酮与四氯化碳/三苯膦反应可以加入氯代离去基团。

因此，通过合适的离去基团的置换，可以取代基本环系上的基团 R1。例如这可通过使相应的芳基或杂芳基锡烷衍生物与在环的合适位 置上带有离去基团L’的相应的式(IV)化合物反应来进行。

根据本发明的另一方面，提供制备如上定义的式(I)化合物的方 法，该方法包括以下步骤： (a)使如上定义的式(IV)化合物与合适的试剂反应，以制备式(VIII)化 合物 其中X和U如上所定义； Y”为CT和V”为N； 或Y”为N和V”为CT； 或Y”为CT和V”为CR2； 或Y”为CR2和V”为CT；其中R2如上所定义，T为合适的官能化基 团； (b)随后通过合适的试剂将基团T转化为基团R1；如果需要，(c)接着 通过合适的试剂将由此获得的式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。

在一替代方案中，基团T表示如上定义的带有甲酰基(CHO)的基 团Ar。

当T表示带有甲酰基的基团Ar时，(式(VIIIa))的化合物可以适当 地，例如通过酸的水解由相应的二氧戊环基取代的(式(VIIIb))化合物制 备。所述二氧戊环基取代的化合物可以通过使式(IV)化合物与合适的 试剂反应，以便用带有二氧戊环的取代基取代相关的离去基团来制 备。该试剂，例如可以是合适的杂芳基锡烷衍生物。

因此，合适的方法可以包括使其中T为带有甲酰基取代基(即- CHO基团)的Ar基团的式(VIIIa)化合物与式CH3SO2CH2CH2NH2的化 合物反应。该反应最好包括经合适的还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化 钠的还原性氨化作用。

或者，另一个合适的方法可以包括式(VIIIc)化合物的氧化，其中 T为带有式CH3SCH2CH2NHCH2或CH3SOCH2CH2NHCH2的取代基的 基团Ar。氧化为所需式(I)化合物的合适方法应是本领域技术人员熟知 的，但包括，例如与有机过氧化物如过乙酸或间氯苯甲酸的反应，或 包括与无机氧化剂如OXONE的反应。其中T为带有式CH3SCH2CH2NHCH2或CH3SOCH2CH2NHCH2的取代基的基团Ar的式(VIIIc)化合 物可通过与上述类似的反应，即其中T为带有甲酰基取代基(即-CHO 基团)的基团Ar的式(VIIIa)化合物分别与式CH3SCH2CH2NH2或 CH3SOCH2CH2NH2的化合物反应来制备。

或者，可采用上述类似地的流程，其中基本环系上基团R1的取代 在与式(III)化合物的偶合反应之前发生。

根据其它的替代方法，通过使用合适的试剂重新进行取代的杂环 系的合成将基团T转化为基团R1。这样的方法应包括本领域技术人员 为建立杂环系所知的标准合成方法。

例如，T可表示如在下面流程1的式(IX)化合物中所示的卤代酮 基，当与合适的N-保护的硫代酰胺[流程2中的式(XI)化合物]偶合时， 可导致N-保护的氨基取代的式(X)噻唑环系的形成。

流程1概述了，例如，带有取代的噻唑环作为R1取代基的衍生物 的合成： 流程1

其中卤代如前所定义(优选碘代)，式(XI)化合物中的P’为合适的保 护基团，如三氟羰基。

可以采用类似的方法由式(IVb)原料化合物 通过分别类似于式(Xa)和(XIb)化合物的式(Xb)和(XIb)的中间体制备 在基本环系的7-位带有R1的式(I)化合物。

一种适合于制备噻唑环系的合适的取代硫代酰胺偶合剂可根据 流程2制备： 流程2 在流程2中，式(XIV)、(XV)和(XVIa)化合物中的三氟羰基保护基团与 流程1中的基团P’相当。

或者，可以采用与上述流程类似的方法，其中基团R’在基本环系 上的取代在与式(III)化合物的偶合反应之前发生。

其它的取代的硫代酰胺可用与上述方法类似的方法制备。

一般来说，基团R2在引入基团R1或基团NHU之前将作为取代基 存在于基本环系中。当R2不是氢时，在某些情况下，可能有必要保护 该基团，然后进行该反应步骤以引入基团R1和NHU取代基。特别值 得一提的是其中R2为羟基的情况；可确保不干扰随后的反应步骤的合 适的保护基团包括2-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)基团或较大的甲硅烷 基保护基团如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。

本领域技术人员熟知合适的保护基团、引入这些基团的方法和除 去这些基团的方法。对于保护基团的描述及其用途参见T.W.Greene 和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团”，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991。

对于L和L’的合适的离去基团是本领域技术人员熟知的，包括， 例如卤代(如氟代、氯代、溴代和碘代)、磺酰基氧基如甲磺酰基氧基 和甲苯-对-磺酰基氧基、烷氧基和三氟甲磺酸酯。

上述与式(III)化合物的偶合反应可方便地在合适的惰性溶剂，例 如C1-4链烷醇(如异丙醇)、卤代烃、醚、芳族烃或偶极非质子溶剂(如 丙酮、乙腈或DMSO)中，在非极端温度，例如0-150℃，适合10-120 ℃，优选50-100℃下进行。

该反应任选在碱存在下进行。合适的碱的实例包括有机胺如三乙 胺，或碱土金属碳酸盐、氢化物或氢氧化物，如钠或钾的碳酸盐、氢 化物或氢氧化物。

由该方法可以获得为与酸HL(其中L如前所定义)的盐形式的式(I) 化合物，或者通过用如前所定义的碱处理盐作为游离碱而获得。

如上定义的式(II)和(III)化合物、取代基团R1的试剂和将基团T 转化为基团R1的试剂或者是很容易获得的，或者可由本领域技术人员 采用常规的有机合成方法容易地合成。

如上指出的，采用合适的化学方法(参见，例如J.March“高等有 机化学”，第3版，Wiley Interscience，1985)，经合适的取代基的化学转 换可以将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。

例如，使用有机过氧化物(如过氧化苯甲酰)或合适的无机氧化剂 (如OXONE)可以将含有烷硫基的化合物氧化为相应的亚磺酰基或磺 酰基化合物。

通过使用氢和合适的催化剂(如果无其它敏感基团的话)，通过使 用Raney镍和肼水合物或通过使用铁/乙酸可以将含有硝基取代基的化 合物还化为相应的氨基化合物。

通过在适宜的条件下使用酰氯或酸酐可以使氨基取代基酰化。同 样，通过用例如稀的碱水溶液处理可以将酰胺基团裂解为氨基化合 物。

通过与甲酸和氰基硼氢化钠反应也可以使氨基取代基转化为二 甲基氨基取代基。类似地，伯氨基或仲氨基与另一种合适的醛在还原 条件下的反应会产生相应的取代的胺。    

在制备式(I)化合物的最终反应之前，上述的所有化学转换也可以 用来将任何有关的中间体化合物转化为另一种中间体化合物；因此， 这将包括其在任何后续的反应之前将一种式(III)化合物转化为其它式 (III)化合物的用途。

用于上述方法中的各种中间体化合物，包括(但不限于)如上所示 的某些式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)化合物，都是新化 合物，因而代表本发明的另一个方面。

特别是，本发明的另一个方面是如上定义的式(VIIIa)和(VIIIb)中 间体化合物，但下列化合物除外： (1-苄基-1 H-吲唑-5-基)-(6-(5-[1，3-二氧戊环-2-基]-呋喃-2-基)-吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； 5-(4-(1-苄基-1 H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲 醛； 5-(4-(4-苄氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛； (4-苄氧基-苯基)-(6-(5-[1，3-二氧戊环-2-基]-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基)- 胺； 5-(4-(4-苄氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛； (1-苄基-1 H-吲唑-5-基)-(6-(5-[1，3-二氧戊环-2-基]-呋喃-2-基)-喹唑啉-4- 基)-胺； 5-(4-(1-苄基-1 H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛； 5-(4-(1-苄基-1 H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基)-1-甲基-吡咯-2-甲醛； (1-苄基-1 H-吲唑-5-基)-(7-(5-[1，3-二氧戊环-2-基]-呋喃-2-基)-喹唑啉-4- 基)-胺； 5-(4-(1-苄基-1 H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-7-基)-呋喃-2-甲醛。

特别是，本发明的另一个方面是如上定义的式(VIIIc)中间体化合 物； 条件是下面的化合物不包括在内： (4-苄氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲亚磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺。

特别是，本发明的另一个方面是如上定义的式(X)、(XI)、(XII)、 (XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的中间体化合物。

如下文所证实，式(I)化合物及其盐通过其抑制蛋白酪氨酸激酶 c-erbB-2、c-erbB-4和/或EGF-R酶及其对选择的细胞系(其生长依赖 c-erbB-2或EGF-r酪氨酸激酶活性)的作用而具有抗癌活性。下文也证 实某些式(I)化合物抑制lck和/或zap70蛋白酪氨酸激酶，并期望对其 中T细胞活动过强的疾病具有活性。

因此，本发明也提供用于医疗的式(I)化合物及其药学上可接受的 盐或溶剂化物，特别用于治疗由异常的蛋白酪氨酸激酶活性介导的疾 病，例如人的恶性肿瘤和上述的其它疾病。本发明化合物对于治疗由 异常的c-erbB-2和/或EGF-r和/或lck活性引起的疾病，例如乳腺癌、 卵巢癌、胃癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、头和颈部癌症、牛 皮癣和类风湿性关节炎。

本发明的另一方面是提供治疗患有由异常的蛋白酪氨酸激酶活 性介导的疾病(包括易感染的恶性肿瘤)的人或动物患者的方法，该方 法包括给予所述患者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶 剂化物。

本发明的另一方面是提供用于治疗的式(I)化合物或其药学上可 接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一方面是提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂化物在制备用于治疗癌症和恶性肿瘤的药物中的用途。

本发明的另一方面是提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂化物在制备用于治疗牛皮癣的药物中的用途。

本发明的另一方面是提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂化物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。

虽然本发明的化合物、盐或溶剂化物有可能作为新化合物给药， 但优选其以药用制剂的形式存在。

根据本发明的另一方面，提供含有至少一种式(I)化合物或其药学 上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂 或赋形剂的药用制剂。

药用制剂可以以单位剂量形式存在，每单位剂量含有预定量的活 性成分。这样的单位可含有，例如0.5mg-1g，优选70mg-700mg，更 优选5mg-100mg的式(I)化合物，这取决于接受治疗的疾病、给药途径 和病人的年龄、体重和病情。

药用制剂可以适合于通过任何合适的途径给予，例如经口服(包括 颊或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括颊、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包 括皮下、肌内、静脉内或透皮)途径给予。此类制剂可以通过制药领域 已知的任何方法，例如，通过使活性成分与载体或赋形剂混合来制备。

适合于口服的药用制剂可以作为独立的单位存在，例如可以为胶 囊或片剂，散剂或颗粒剂，为含水或非水性液体的溶液或悬浮液，可 食用泡沫或气泡体，水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。

适合于透皮给予的药用制剂可以作为独立的贴剂(设计为与接受 者皮肤密切接触一较长时间)存在。例如，活性成分可以如在药学研究， 3(6)，318(1986)中概述的，通过离子电渗疗法从贴剂中传递。

适合于局部给药的药用制剂可以配制为软膏剂、霜剂、悬浮液、 洗液、散剂、溶液、糊剂，凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油。

对于眼或其它外部组织例如口腔和皮肤的治疗，可优选将制剂作 为局部用软膏剂或霜剂施用。当配制为软膏剂时，可以使用活性成分 和石蜡或水可溶混的软膏剂基质。或者，活性成分可以用水包油霜剂 基质或油包水基质配制为霜剂。

适合于眼局部给药的药用制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解于 或悬浮于合适的载体(特别是水性溶剂)中。

适合于口腔局部给予的药用制剂包括糖锭剂、锭剂和漱口液。

适合于直肠给药的药用制剂可以作为栓剂或灌肠剂存在.

适合于鼻腔给药(其中载体为固体)的药用制剂包括具有粒度例如 为20-500微米的粗粉，它以吸入的方式，例如从装有粗粉的密闭容器 中经鼻腔快速吸入鼻内给药。其中载体为液体的作为鼻腔喷雾剂或作 为滴鼻剂的合适的制剂包括活性成分的水溶液或油性溶液。

适合于吸入给予的药用制剂包括细粉或气雾，它们可通过各种类 型的计量剂量加压气溶胶、雾化器或吹入器产生。

适合于阴道给药的药用制剂可以作为阴道栓剂、塞子(tampons)、 霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂存在。

适合于胃肠外给药的药用制剂包括水性和非水性无菌注射液，其 包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和可使制剂与预想的接受者血液等渗 的溶质，以及可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。所 述制剂可以以单位-剂量或多-剂量容器存在，例如密封的安瓿和管制 瓶，所述制剂可以以仅需要加入无菌液体载体(例如临用前即刻加入注 射用水)的冻干条件下贮存。临时的注射液和悬浮液可以由无菌粉末、 颗粒和片剂制备。

优选的单位剂量制剂为含有如上所述的日剂量或亚-剂量，或其合 适的分数剂量的活性成分的制剂。

应该理解，除了上面具体提及的组分外，根据所述制剂的类型， 该制剂可以包括其它的本领域常规使用的物质，例如，适合于口服给 药的制剂可以包括调味剂。

需要用本发明化合物、盐或溶剂化物治疗的动物通常为哺乳动 物，例如人。

本发明化合物、盐或溶剂化物的治疗有效量取决于多种因素，例 如动物的年龄和体重、所需治疗的具体病情及其严重程度、制剂的性 质及给药途径，并最终决定于主治医师或兽医的处方。然而，治疗肿 瘤生长，例如结肠癌或乳腺癌的有效量的本发明化合物，一般将在每 日0.1-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重范围内，且更常见在每日1- 10mg/kg体重范围内。这样，对于70kg的成年哺乳动物来说，每日的 实际用量通常应为70-700mg，该量可以每日以单次剂量给予，或者 更常见以每日多次(如2、3、4、5或6)分剂量给予，以使总的日剂 量相同。有效量的本发明的盐或溶剂化物可以按照有效量的该化合物 本身的比例来决定。可以类推，类似的剂量对于治疗上述其它疾病应 是有效的。

本发明化合物及其盐和溶剂化物可以单独给予或与治疗上述疾 病的其它治疗剂联合使用。尤其是，在抗癌治疗中，应考虑与其它化 疗剂、激素或抗体药物的联合用药。因此，根据本发明的联合疗法包 括至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种 其它的药物活性剂。式(I)化合物和其它药物活性剂可以一起给予或分 开给予，当分开给予时，可以同时给予或以任何顺序先后给予。可以 选择式(I)化合物和其它药学上的活性剂的量以及给药的有关时机，以 获得所需的联合治疗效果。

本发明的一些实施方案将仅仅通过举例的方式说明。对于例举化 合物所给出的物理数据与这些化合物的指定结构相一致。

在Bruker AMX500分光光度计500MHz处、在Bruker分光光度 计300MHz处、在Bruker AC250或在Bruker AM250分光光度计 250MHz处和在Varian Unity Plus NMR分光光度计300MHz或 400MHz处获得1H NMR谱。J值以Hz给出。质谱在下列仪器之一中 获得：VG Micromass Platform(电子喷雾阳性或阴性)、HP5989A Engine(热喷雾阳性)或Finnigan-MAT LCQ(离子捕获)质谱分光计。使 用分析薄层层析(tlc)以检验某些中间体的纯度，这些中间体不能分离 出来或在完全鉴定时极不稳定，并跟踪反应的进程。除非另外指明， 使用硅胶(Merck silica Gel F254进行薄层层析。除非另外指明，使用 Merck Silica gel 60(Art.1.09385，230-400目)和在压力下的所述溶剂体 系进行柱层析以纯化某些化合物。

Petrol指石油醚，在40-60℃或60-80℃沸腾馏分。

Ether指乙醚。

DMSO指二甲亚砜。

THF指四氢呋喃。

HPLC指高压液相层析。

NMM指N-甲基吗啉。

有用的制备技术述于W096/09294、WO97/03069、 WO97/13771、WO95/19774、WO96/40142和WO97/30034，合适 的中间体化合物(并非下列详述的那些)也描述于这些出版物中。

先有技术或在以下实验细节中特别用于具有以上具体基本环系 (1)-(6)的化合物的制备方法可以适合于这些基本环系的其它化合物的 制备。

通用方法 (A)胺与含有4-氯代嘧啶或4-氯代吡啶环的二环类的反应

将任选取代的二环类和特定的胺在合适的溶剂(除非另外指明，通 常为乙腈，尽管也可以使用乙醇、2-丙醇或DMSO)中混合并加热至回 流。当反应完成时(如经tlc判断)，使该反应混合物冷却。例如，用丙 酮稀释生成的悬浮液，过滤收集固体，例如用过量丙酮洗涤，于60℃ 真空干燥，得到为盐酸盐的产物。如果需要游离碱(如对于其它反应)， 这可通过用碱如三乙胺处理获得；然后如果需要可经层析进行纯化。 (B)方法(A)的产物与杂芳基锡试剂的反应

在氮气下，将得自方法(A)的产物(含有合适的离去基团如氯代、 溴代、碘代或三氟甲磺酸酯)、杂芳基锡烷和合适的钯催化剂如双(三 苯膦)氯化钯(II)或1，4-双(二苯膦基)丁烷氯化钯(II)(如C.E.Housecroft 等，无机化学，(1991)，30(1)，125-130所述制备)与其它合适的添加剂 (如二异丙基乙胺或氯化锂)的搅拌混合物在无水二氧六环或另一种合 适的溶剂(如DMF)中回流加热，直至反应完成。生成的混合物通常经 硅胶层析纯化。 (C)除去1，3-二氧戊环-2-基保护基团以释放醛

将含有1，3-二氧戊环-2-基的化合物悬浮于合适的溶剂如THF中 并用盐酸，或者作为含水溶液(如2N)或者作为在二氧六环中的溶液(如 4摩尔)处理，于室温下搅拌直至判断该反应完成(如通过tlc或LC/MS 分析)。通常用水稀释该混合物，过滤收集生成的沉淀，用水洗涤并干 燥，得到该醛。 (D)用胺通过还原性氨化作用还原醛

将醛(如通用方法C的产物)和所需的伯胺或仲胺一起在含有冰醋 酸(也可存在4A分子筛)的合适的溶剂(如二氯甲烷)中搅拌约1小时。 然后加入适合的还原剂，例如硼氢化(三乙酰氧基)钠，然后在氮气下 继续搅拌直至反应完成(如通过hplc或tlc判断)。生成的混合物用碱的 水溶液(如碳酸钠或碳酸钾)洗涤，并用合适的溶剂如二氯甲烷提取。 蒸发干燥的有机相，残留物或者经柱层析或者经Bond ElutTM柱纯化， 如果需要，然后例如通过用醚制的氯化氢处理，将分离的物质转化为 盐酸盐。 (E)制备适当取代的硫代酰胺的反应顺序

E-1氨基硫化物与氯代乙腈的反应

向氨基硫化物和合适的碱如碳酸氢钠或碳酸钠在合适的溶剂(通 常为乙腈，尽管可使用DMF或二氧六环)中的搅拌混合物中滴加氯代 乙腈。将生成的混合物加热至回流直至反应完成。过滤固体，浓缩滤 液得到相应的的氨基腈。

E-2氨基腈的三氟乙酰胺保护

将氨基腈(如通用方法A的产物)和胺碱如三乙胺或NMM在合适 的溶剂(如二氯甲烷)中的溶液冷却至0℃，滴加三氟乙酸酐。于室温 下搅拌生成的混合物直至该反应完成。加入水并用合适的溶剂(如二氯 甲烷)提取混合物，用无水硫酸镁干燥有机层并浓缩。粗产物经柱层析 纯化得到相应的三氟乙酰胺。

E-3氰基硫化物的氧化

向硫化物(如通用方法E1的产物)在合适的溶剂(通常为甲醇/水 (2∶1)，尽管可使用二氯甲烷)的冷却至0℃的搅拌溶液中加入氧化剂 (通常为OXONE、尽管可使用MCPBA)。于室温下搅拌生成的混合物 直至该反应完成。浓缩该反应物以除去任何有机溶剂，用水稀释，用 合适的溶剂(如二氯甲烷)提取。干燥有机层并浓缩得到相应的氰基 砜。

E-4硫代酰胺的制备

向氰基砜(如通用方法E-3的产物)和有机碱(如三乙胺)在THF中 的溶液中加入硫化氢气体。于室温下搅拌生成的混合物直至该反应完 成。浓缩该混合物并用己烷研磨得到硫代酰胺。 (F)制备任选取代的噻唑的反应顺序

F-1 乙烯基锡烷与得自方法(A)的产物的反应

将任选取代的二环4-苯胺基嘧啶类、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡 烷(1-5摩尔当量)和合适的钯催化剂(0.03-0.1摩尔当量)，如双(三苯膦) 氯化钯(II)或4-(三苯膦)钯(O)的搅拌的混合物在合适的溶剂(通常为乙 腈，尽管可使用DMF或二氧六环)中回流加热，直至反应完成。浓缩 生成的混合物，通常用乙醚研磨纯化，得到相应的二环嘧啶乙烯基醚。

F-2 得自方法(F-1)的产物与溴化剂的反应

于0℃，将二环嘧啶乙烯基醚(如通用方法F-1的产物)和1当量 溴化剂，如N-溴代琥珀酰亚胺或溴在合适的溶剂(通常为10％THF水 溶液或二氯甲烷)中搅拌直至反应完成。经无水硫酸镁干燥生成的混合 物并浓缩，或在溴的情况下，过滤该固体，得到相应的α-溴代酮。

F-3 得自方法(F-2)的产物与得自方法(E-4)的产物的反应

将α-溴代酮(如通用方法F-2的产物)和得自方法E-4的硫代酰胺 的1∶1摩尔比的搅拌混合物在合适的溶剂(通常为DMF，尽管可使用乙 腈和THF)中加热至70-100℃，直至反应完成。用碱性水溶液(如碳酸 钠)洗涤生成的混合物并用合适的溶剂(如乙酸乙酯)提取。浓缩干燥的 有机层，残留物经柱层析纯化，得到相应的三氟乙酰胺氨基噻唑。

F-4 除去三氟乙酰胺保护基团以释放氨基噻唑

于室温下，将三氟乙酰胺保护的氨基噻唑(如通用方法F-3的产物) 在2M氢氧化钠/甲醇(1∶1)中的混合物搅拌，直至反应完成。浓缩该混 合物，倾入水中并用合适的溶剂如10％甲醇/二氯甲烷提取。浓缩干燥 的有机相，然后使之溶于乙酸乙酯/甲醇(1∶1)中并用4M盐酸/二氧六环 处理。过滤生成的固体，得到相应的胺盐酸盐。

中间体的合成 N-5-[N-叔-丁氧基羰基氨基]-2-氯代吡啶

在氮气下，将6-氯代烟酸(47.3g)、二苯基磷酰基叠氮化物(89.6g) 和三乙胺(46ml)在叔丁醇(240ml)中的搅拌溶液于回流下加热2.5小 时。冷却该溶液并真空浓缩。将浆状残留物倾入快速搅拌的3升0.33N 碳酸钠水溶液中。搅拌沉淀物1小时并过滤。用水洗涤该固体并于70 ℃真空干燥，得到为浅棕色固体的标题化合物(62g)；m.p.144-146℃； δH[2H6]-DMSO 8.25(1H，d)，7.95(1H，bd)，7.25(1H，d)，6.65(1H，bs)， 1.51(9H，s)；m/z(M+1)+229。

根据WO95/19774、医用化学杂志，1996， 39，第1823-1835页，及 J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1996，第2221-2226中所述的方法，可将 该物质随后转化为适当取代的吡啶并嘧啶中间体。由这种方法制备的 具体化合物包括6-氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮和4，6-二氯代-吡啶并 [3，4-d]嘧啶。 2-氨基-4-氟代-5-碘代-苯甲酸

向二氯甲烷(700ml)、甲醇(320ml)和2-氨基-4-氟代-苯甲酸(33.35g， 215mmol)的剧烈搅拌的溶液中加入固体碳酸氢钠(110g，1.31mol)，接 着分次加入苄基三甲基二氯代碘酸铵(82.5g，237mmol)。搅拌该混合物 48小时。过滤该混合物以除去不溶物。用200ml二氯甲烷洗涤剩余的 固体残留物。浓缩该滤液并使之再溶解于乙酸乙酯(1L)和0.2N氢氧化 钠溶液(1L)的1∶1的混合物中，加入到2L的分液漏斗中并提取。用另 外的200ml水洗涤有机层。合并水层并用2N盐酸酸化。通过抽滤收 集产生的沉淀，用水洗涤于60℃真空干燥，得到46.5g(77％)标题化 合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.04(d，1H)，7.1(s，宽峰，2H)， 6.63(d，1H)。ES1-MS m/z 280(M-1)。 4-氟代-5-碘代-N-羧氨基苯甲酸酐

将无水二氧六环(0.5L)、2-氨基-4-氟代-5-碘代-苯甲酸(46g， 164mmol)和三氯甲基氯代甲酸酯(97.4g，492mmol)加入到一配有磁力 搅棒和回流冷凝器的1L一颈烧瓶中。将该溶液置于无水氮气下，搅拌 并加热至回流16小时。使该反应混合物冷却，并倾入到1L己烷中。 通过抽滤收集固体，用另外0.5L己烷洗涤，于室温下真空干燥，得到 45.5g(90％)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.86(s， 1H)，8.24(d，1H)，6.84(d，1H)。ES1-MS m/z 308(M+1)。

如WO96/09294中所述制备4-氯代-6-溴代喹唑啉和4-氯代-6-碘 代喹唑啉。 4-羟基-6-碘代-7-氟代喹唑啉

将二甲基甲酰胺(0.5L)、4-氟代-5-碘代-N-羧氨基苯甲酸酐(45g， 147mmol)和乙酸甲脒(45.92g，441mmol)在一配有磁力搅棒的1L一颈 烧瓶中混合。将该混合物置于无水氮下，于110℃加热6小时。使该 混合物冷却，随后将该反应混合物在旋转蒸发器上浓缩至其原体积 1/3。将得到的混合物倾入到3L冰水中。通过抽滤收集产生的沉淀固 体，用另外1L蒸馏水洗涤该固体。于70℃真空干燥产生的固体，得 到38.9g(91％)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.43(s， 1H)，8.46(d，1H)，8.12(s，1H)，7.49(d，1H)。ES1-MS m/z 291(M+1)。 4-氯代-6-碘代-7-氟代-喹唑啉盐酸盐

将亚硫酰氯(0.6L)、4-羟基-6-碘代-7-氟代-喹唑啉(36g，124mmol) 和二甲基甲酰胺(6ml)在一配有磁力搅棒的1L一颈烧瓶中混合。将该 混合物置于无水氮下，加热至微回流24小时。使该混合物冷却，随后 将该反应混合物浓缩至稠的黄色残留物。向该残留物中加入二氯甲烷 (0.1L)和甲苯(0.1L)。将该混合物浓缩至干。再重复该过程2次。向得 到的固体中加入0.5L无水二氯甲烷，搅拌该混合物1小时。过滤该混 合物，用最少量的二氯甲烷洗涤剩余的固体。合并二氯甲烷滤液，浓 缩至固体，于室温下真空干燥，得到28.6g(67％)标题化合物。1H NMR (400MHz，CDCl3-d1)δ：9.03(s，1H)，8.76(d，1H)，7.69(d，1H)。ES1-MS m/z 309(M+1)。 2-溴代-4-(1，3-二氧戊环-2-基)噻唑

于回流下，用迪安-斯达克榻分水器将2-溴代噻唑-4-甲醛(6.56g， 34.17mmol)[A.T.Ung，S.G.Pyne/四面体：Asymmetry 9(1998)1395- 1407]和乙二醇(5.72ml，102.5mmol)在甲苯(50ml)中加热18小时。浓缩 该产物，经柱层析纯化(15％乙酸乙酯/己烷)，得到为黄色固体的产物 (6.03g)；m/z 236，238。 4-(1，3-二氧戊环-2-基)-5-(三丁基锡烷基)噻唑

于-78℃搅拌在干燥THF(38ml)中的2-溴代-4-(1，3-二氧戊环-2- 基)噻唑(6.4g，27.14mmol)，在氮气下滴加1.6M正丁基锂的己烷液 (18.6ml，29.78mmol)。于该温度30分钟后，滴加三丁基氯化锡(7.35ml， 27.14mmol)。使该反应物温热至0℃，加入水(20ml)。将该产物提取 到乙醚(3×100ml)中。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物并蒸发。用异 己烷(3×100ml)研磨残留物，倾析母液，合并并浓缩得到棕色油状物 (11.88g)；m/z 444-450。 1-N-苄基-5-硝基-1H-吲唑和2-N-苄基-5-硝基-1H-吲唑

将5-硝基吲唑(50g)、碳酸钾(46.6g，1.1 equiv.)和苄基溴(57.6g，1.1 equiv.)在N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中的搅拌混合物于75℃加热4小 时。然后冷却该反应物，逐步加入水(500ml)以沉淀产物，过滤并用水 (50ml)洗涤，于室温下风干。如此获得的浅黄色固体的重量为72.3g (93％)，m.p.95-97℃；HPLC(Partisil 5，二氯甲烷，4ml/min.250nm) 得到异构体比率(1-N-苄基：2-N-苄基)为63∶37(RT-1N 3.4min，RT-2N 6.6min)。于室温下，向该混合的区域异构体(100g)的丙酮(470ml)中的 滤过溶液中，搅拌下逐渐加入水(156ml)，搅拌该混合物1小时。过滤 生成的黄色结晶固体，于室温下风干得到36.4g(34％)物质；m.p. 124-126℃；HPLC显示异构体比率(1-N-苄基：2-N-苄基)为96∶4；δH (CDCl3)5.58(2H，s，CH2)，7.12-7.15(2H) & 7.22-7.29(3H)-(苯基)， 7.33(1H，dt，J＝1Hz & 9Hz，H-7)，8.15(1H，dd，J＝2Hz & 9Hz，H-6)，8.19 (1H，d，J＝1Hz，H-3)，8.67(1H，dd，J＝1Hz & 2Hz，H-4)。

也注意到在FR 5600(1968年1月8日)公开的方法。 5-氨基-1-N-苄基-1H-吲唑

将1-苄基-5-硝基吲唑(400g)悬浮于乙醇(5L)中，在5％披钯炭催化 剂(20g)存在下，于50-60℃及1巴压力下氢化。当氢吸收完全时，将 反应器内容物加热至70℃，移出并过滤，同时维持加热，将滤液浓缩 至约4L，引起部分滤液结晶。然后在搅拌下逐渐加入水(4L)，于5℃ 搅拌该混合物过夜。滤出生成的结晶并于室温下风干，得到305g(86％) 物质，m.p.150-152℃；HPLC(Supelcosil ABZ+，梯度液0.05％三 氟乙酸的水溶液/0.05％三氟乙酸的乙腈液，1.5ml/min，220nm)显示 ＜1％的相应的2-N-异构体(RT-1N 6.03min，RT-2N 5.29min)；δH(CDCl3) 3.3-3.8(2H，宽s，NH2)，5.47(2H，s，CH2)，6.74(1H，dd，J＝2Hz & 9Hz， H-6)，6.87(1H，dd，J＝1Hz & 2Hz，H-4)，7.06-7.11(3H) & 7.17-7.25 (3H)-(苯基 & H-7)，7.77(1H，d，J＝1Hz，H-3)。

也注意到在FR 5600(1968年1月8日)中公开的方法。 1-苄基-3-甲基-5-硝基-1H-吲唑

在氮气下，用在乙醇(20ml)中的三乙胺(0.73ml)和苄基肼二盐酸盐 (0.225g)回流处理2-氟代-5-硝基苯乙酮(H.Sato等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，5(3)，233-236，1995)(0.24g)8天。冷却该混 合物，过滤收集固体1-苄基-3-甲基-5-硝基吲唑(0.16g)；m/z(M+1)+ 268。 1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基胺

于室温、氢气下，用披钯炭(0.05g，5％)处理在THF(15ml)中的1- 苄基-3-甲基-5-硝基吲唑(0.15g)。当氢气吸收完毕后，过滤该混合物， 真空浓缩得到标题化合物；m/z(M+1)+268。 其它的氨基-吲唑中间体

在合适的溶剂，例如丙酮或乙腈中，用碱如碳酸钾或氢氧化钠处 理有关的硝基-取代的1H-吲唑。加入合适的芳基卤或杂芳基卤，加热 该反应混合物或于室温下搅拌过夜。随后真空浓缩和硅胶层析得到所 需的1-取代的硝基-1H-吲唑。通过与上述制备5-氨基-1-苄基-1H-吲哚 类似的方法进行氢化。

通过此类方法制备的胺包括： 5-氨基-1-苄基-1H-吲唑；m/z(M+1)+224 5-氨基-1-(2-氟代苄基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+242 5-氨基-1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+242 5-氨基-1-(4-氟代苄基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+242 5-氨基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+225 5-氨基-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+225 5-氨基-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+225 5-氨基-1-(2，3-二氟代苄基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+260 5-氨基-1-(3，5-二氟代苄基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+260。

根据公开的方法(有机化学杂志，55，1379-90，(1990))制备1-苯磺 酰基吲哚-5-基胺。

4-苄氧基苯胺可以其盐酸盐从市售获得；用碳酸钠水溶液处理 之，用乙酸乙酯提取该混合物；干燥(硫酸镁)有机溶液并浓缩，得到 为棕色固体的游离碱，无需进一步纯化而使用。

一般来说，其它取代的苯胺通过在WO96/09294中概述的和/或 如下的类似方法制备： 步骤1：前体硝基-化合物的制备

在适当的溶剂，例如丙酮或乙腈中，用碱如碳酸钾或氢氧化钠处 理4-硝基苯酚(或适当取代的类似物，如3-氯代-4-硝基苯酚)。加入合 适的芳基卤或杂芳基卤，加热该反应混合物或于室温下搅拌过夜。

纯化A：真空除去大部分乙腈，使残留物在水和二氯甲烷之间分 配。水层用另外的二氯甲烷(×2)提取，真空浓缩合并的二氯甲烷层。

纯化B：过滤除去不溶物，接着真空浓缩该反应混合物并硅胶层 析。

步骤2：还原为相应的苯胺

在适当的溶剂，例如乙醇、THF或其增加溶解度的混合物中，使 用5％Pt/炭经常压催化氢化，还原前体硝基化合物。当还原完成时， 经HarborliteTM过滤该混合物，用过量溶剂洗涤，真空浓缩生成的溶液 得到所需苯胺。在某些情况下，用HCl(如在二氧六环溶液中)酸化该 苯胺得到相应的盐酸盐。

通过此类方法制备的苯胺包括： 4-(2-氟代苄氧基)苯胺；m/z(M+1)+218 4-(3-氟代苄氧基)苯胺；m/z(M+1)+218 4-(4-氟代苄氧基)苯胺；m/z(M+1)+218 3-氯代-4-(2-氟代苄氧基)苯胺；m/z(M+1)+252 3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯胺；m/z(M+1)+252 3-氯代-4-(4-氟代苄氧基)苯胺；m/z(M+1)+252 4-苄氧基-3-氯代苯胺；m/z(M+1)+234 及(在适宜的情况下)它们的盐酸盐。

通过公开的方法(Helv.Chim.Acta.，1983， 66(4)，第1046页)制备 4-苯磺酰基苯胺。 4-苄氧基-3-三氟甲基-硝基苯

用己烷洗涤在矿物油中的60％氢化钠分散体(1.4g，33.5mmol)，然 后悬浮于DMF(10ml)中。向该氢化钠的DMF的悬浮液中加入苄基醇 (2.8ml，26.3mmol)，用水浴保持温度低于30℃。搅拌该反应混合物， 直至氢气的发生停止。于0℃，向2-氟代-5-硝基三氟甲苯(5.0g， 23.9mmol)的DMF(20ml)溶液中缓慢加入苄基醇盐(benzyl alkoxide)溶 液。加入完毕后，移去冰浴。于室温下搅拌该反应混合物2小时。将 该反应混合物倾入200ml冰水中，搅拌至黄色固体形成。过滤并用水 洗涤固体，然后用戊烷研磨。收集5.9g黄色固体(收率：83％)。ESI- MS m/z 298(M+H)+ 4-苄氧基-3-三氟甲基-苯胺

用甲醇搅拌Raney镍悬浮液(约200mg镍)。倾析上清液。重复该 过程两次，然后加入新的甲醇。向镍的甲醇悬浮液中加入2-O-苄基-5- 硝基三氟化物(375mg，1.26mmol)。用水浴保持温度低于30℃。缓慢 加入肼水合物(189mg，3.79mmol)。加入完毕后，于室温下搅拌该反应 混合物10分钟，然后于45℃搅拌，直至氢气的发生停止。通过Celite 过滤，减压浓缩滤液。得到336mg稠的黄色糖浆状物(收率：100％)。 ESI-MS m/z 268(M+H)+。 4-(三丁基锡烷基)噻唑-2-甲醛

在氮气下，将4-溴代-2-(三丁基锡烷基)噻唑(T.R.Kelly和F.Lang， Tetrahedron Lett.，36，9293，(1995))(15.0g)溶于冷却至-85℃的THF (150ml)中，并用叔丁基锂(1.7M在戊烷中，43ml)处理。于-85℃搅拌该 混合物30分钟，然后经注射器加入N-甲酰基吗啉(8.4g)。于-85℃再 搅拌10分钟后，将该混合物缓慢温热至室温。加入水(200ml)并用乙 醚(4×100ml)提取该混合物。用水洗涤合并的乙醚提取物，干燥(硫酸 钠)并真空浓缩。经硅胶层析，用10％乙醚/异己烷洗脱，得到为黄色 油状物的标题化合物；δH[2H6]DMSO 10.03(1H，s)，8.29(1H，s)，1.55 (6H，q)，1.21-1.37(6H，m)，1.09-1.20(6H，m)，0.85(9H，t)。 (1-苄基-1H-吲唑-5-基]-(6-氯代吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐

根据方法A由1-苄基-1H-吲唑-5-基胺和4，6-二氯代吡啶并[3，4-d] 嘧啶制备；δH[2H6]-DMSO 9.08(1H，s)，8.92(1H，s)，8.82(1H，s)，8.23 (1H，d)，8.19(1H，s)，7.80(1H，d)，7.70(1H，dd)，7.38-7.22(5H，m)，5.69 (2H，s)；m/z(M+1)+387。 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-[1，3-二氧戊环-2-基]-呋喃-2-基)-吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-胺

将(1-苄基-1H-吲唑-5-基]-(6-氯代吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 (4.28g)、2-(三丁基锡烷基)-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃(J.Chem.Soc.， Chem.Commun.，(1988)，第560页)(10g)和1，4-双(二苯膦)丁烷氯化钯 (II)(1g)在己烷(150ml)中回流加热24小时(方法B)。真空除去溶剂，残 留物经硅胶层析。然后研磨得到为黄色固体的标题化合物；δH[2H6]- DMSO 10.46(1H，s)，9.17(1H，s)，8.74(1H，s)，8.52(1H，s)，8.23(1H，s)， 8.18(1H，s)，7.80-7.68(2H，m)，7.41-7.22(5H，m)，7.17(1H，d)，6.80(1H， d)，6.06(1H，s)，5.71(2H，s)，4.20-3.96(4H，m)。 5-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛

将(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-[1，3-二氧戊环基]-呋喃-2-基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺(3.03g)和2N HCl(50ml)在THF(50ml)中搅拌16 小时。过滤生成的沉淀并用水洗涤，得到该产物的盐酸盐；δH[2H6] DMSO 11.70(1H，s)，9.74(1H，s)，9.30(1H，s)，9.27(1H，s)，8.85(1H，s)， 8.23(1H，s)，8.18(1H，s)，7.68-7.87(3H，m)，7.55(1H，d)，7.22-7.38(5H， m)，5.71(2H，s)。随后在乙醇/水中用三乙胺中和得到标题化合物；δH [2H6]-DMSO 9.64(1H，s)，9.19(1H，s)，9.09(1H，s)，8.72(1H，s)，8.12 (2H，m)，7.71(2H，m)，7.63(1H，dd)，7.43(1H，d)，7.20(5H，m)，5.62(2H， s)。 (4-苄氧基苯基)-(6-氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺

根据方法A由4-苄氧基苯胺和4，6-二氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶制 备；δH(CDCl3)9.11(1H，s)，8.78(1H，s)，7.75(1H，d)，7.56(2H，dd)， 7.40(5H，m)，7.15(2H，d)，5.10(2H，s)；m/z(M+1)+409。 5-(4-(4-苄氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛

按照与以上方法B类似的方法，使(4-苄氧基苯基)-(6-氯代-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺(4.0g，11.0mmol)、5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三 丁基锡烷基)呋喃(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，(1988)，560)(6.0g， 14.0mmol)一起反应20小时。使该反应混合物冷却，加入1N HCl(50ml)，于室温下搅拌15分钟。过滤该反应物并用二氧六环(20ml)和 2N HCl(20ml)洗涤残留物。于室温下再搅拌合并的滤液和洗液1小 时。真空除去二氧六环，用水稀释该反应物，过滤收集沉淀的固体， 用水、异己烷和丙酮洗涤。通过将沉淀物分配于三乙胺、乙酸乙酯和 水的混合物中，将其转化为游离碱。用水洗涤有机相，干燥(硫酸镁) 并真空除去溶剂。残留物用异己烷/乙酸乙酯研磨，得到为黄色固体的 产物(2.41g，52％)；δH[2H6]-DMSO 10.60(1H，b，NH)，9.83(1H，s，CHO)， 9.30(1H，s，2-H)，9.08(1H，s，5-H或8-H)，8.76(1H，s，5-H或8-H)，7.89 (1H，d，呋喃-H)，7.82(2H，d，2’-H，6’-H)，7.65-7.42(6H，m，5x Ph-H， 呋喃-H)，7.21(2H，d，3’-H，5’-H)，5.26(2H，s，OCH2)；m/z(M+1)+423。 (4-苄氧基苯基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-胺

按照方法B，使(4-苄氧基苯基)-(6-氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)- 胺(5.44g，15.0mmol)、5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三丁基锡烷基)呋喃 (10.4g，24.2mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(催化量)在二氧六环(150ml) 中反应，然后经硅胶层析纯化(用50-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，使 二氧戊环产物分离(3.45g，7.40mmol，49％)；δH[2H6]DMSO 10.28(1H， s)，9.13(1H，s)，8.69(1H，s)，8.61(1H，s)，7.71(2H，d)，7.31-7.52(5H，m)， 7.14(1H，d)，7.09(2H，d)，6.77(1H，d)，6.03(1H，s)，5.15(2H，s)，3.95- 4.19(4H，m)。然后可采用方法C将其转化为5-(4-(4-苄氧基-苯基氨基)- 吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛(与上述的相同)。 (4-苯氧基苯基)-(7-碘代喹啉-4-基)胺

将4-氯代-7-碘代喹啉(10g，34mmol)[Semenov，V.P.；Studenikov， A.N.7-碘代-4-氨基喹啉衍生物的合成。Khim.Geterotsikl.Soedin. (1980)，第7期，972-5]和4-苯氧基苯胺(6.38g，34mmol)在丁醇(75ml) 中，微回流加热(120℃)过夜(18小时)。冷却后，过滤收集产生的沉淀 并用乙腈(2×50ml)洗涤。将得到的固体悬浮于氯仿(500ml)和2N碳 酸钠溶液(300ml)中，于75℃加热45分钟。冷却后，过滤收集产生的 沉淀，用水(2×50ml)洗涤并干燥，得到为浅棕色固体的产物(9.95g， 66％)；δH[2H6]DMSO 8.35(3H，m)，8.20(1H，s)，8.10(1H，d)，7.85(1H， s)，7.35(4H，m)，7.15(4H，d)，6.75(1H，d)。 (4-苄氧基苯基)-(6-溴代喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

将4-氯代-6-溴代喹唑啉(0.25g，1.0mmol)和4-苄氧基苯胺(0.25g， 1.3mmol)在2-丙醇(6ml)中混合并回流加热10分钟(方法A)。使该溶液 冷却至室温，真空除去2-丙醇。用丙酮研磨得到的固体，得到为黄色 固体的产物(0.39g，88％)；δH[2H6]-DMSO 11.60(1H，b，NH)，9.21(1H， s，5-H)，8.86(1H，s，2-H)，8.20(1H，d，7-H)，7.90(1H，d，8-H)，7.65(2H， d，2’-H，6’-H)，7.50-7.25(5H，m，Ph-H)，7.10(2H，d，3’-H，5’-H)，5.15 (2H，s，CH2)；m/z 405/407(M+)。 (4-苄氧基苯基)-(6-碘代喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

在氮气下，在乙腈(500ml)中，用4-苄氧基苯胺(5.5g)回流处理4- 氯代-6-碘代喹唑啉(8g)18小时。然后冷却，过滤得到标题化合物 (13.13g)；δH[2H6]-DMSO 11.45(1H，b，NH)，9.22(1H，s，5-H)，8.89(1H， s，2-H)，8.36(1H，d，7-H)，7.69(1H，d，8-H)，7.63(2H，d，2’-H，6’-H)， 7.52-7.29(5H，m，Ph-H)，7.14(2H，d，3’-H，5’-H)，5.18(2H，s，CH2)；m/z (M+1)+454。 (4-苄氧基苯基)-(6-碘代-7-氟代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

按照方法A，由4-氯代-6-碘代-7-氟代-喹唑啉盐酸盐(4.02g， 11.65mmol)、无水二氧戊环(70ml)、二氯甲烷(20ml)和4-苄氧基苯胺盐 酸盐(2.83g，12mmol)制备。搅拌该混合物并加热至110℃(油浴温度)16 小时。使该混合物冷却至室温后，过滤除去沉淀的固体。用冷的无水 二氧六环(100ml)洗涤该固体，接着用冷的无水乙醚洗涤。收集黄色的 固体，于室温下真空干燥，得到4.68g(79％)标题化合物。δH(400MHz， DMSO-d6)：11.2(s，1H)，9.3(d，1H)，8.79(s，1H)，7.64(d，1H)，7.58(d， 2H)，7.44(d，2H)，7.38(m，2H)，7.3 1(m，1H)，7.09(d，2H)，5.14(s，2H) ESI-MS m/z 472(M+1)。 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-碘代-7-氟代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

按照方法A，由1-苄基-1H-吲唑-5-基胺和4-氯代-6-碘代-7-氟代- 喹唑啉制备。δH(400MHz，DMSO-d6)：11.55(s，1H)，9.41(d，1H)，8.8(s， 1H)，8.18(s，1H)，8.05(d，1H)，7.78(d，1H)，7.69(d，1H)，7.61(m，1H)， 7.29(m，2H)，7.23(m，3H)，5.67(s，2H)。ESI-MS m/z 496(M+1)。 (4-苯磺酰基)苯基-(6-碘代-7-氟代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

按照方法A，由4-(苯磺酰基)苯基胺和4-氯代-6-碘代-7-氟代喹唑 啉制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.89(s，1H)，9.3(d，1H)， 8.79(s，1H)，8.07(d，2H)，8.0(d，2H)，7.94(d，2H)，7.67(m，2H)，7.61(m， 2H)。ESI-MS m/z 504(M-1)。 6-碘代-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)-喹唑啉-4-基)胺

按照方法A，由(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)胺和4-氯代-6-碘 代-喹唑啉制备。1H NMR(DMSO-d6)9.83(s，1H)，8.92(s，1H)，8.58(s， 1H)，8.09(d，1H)，8.00(d，1H)，7.61(d，1H)，7.52(d，1H)，7.44(m，1H)， 7.20-7.33(m，3H)，7.15(m，1H)，5.21(s，2H)；MS m/z 506(M+1)。 6-碘代-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氟代苯基)-喹唑啉-4-基)胺

按照方法A，由(4-(3-氟代苄氧基)-3-氟代苯基)胺和4-氯代-6-碘 代-喹唑啉制备。1H NMR(DMSO-d6)9.83(s，1H)，8.92(s，1H)，8.57(s， 1H)，8.08(d，1H)，7.85(d，1H)，7.53(d，1H)，7.50(d，1H)，7.43(m，1H)， 7.30-7.20(m，3H)，7.15(m，1H)，5.20(s，2H)；MS m/z 490(M+1)。 6-碘代-(4-(3-氟代苄氧基)-3-甲氧基苯基)-喹唑啉-4-基)胺

按照方法A，由(4-(3-氟代苄氧基)-3-甲氧基苯基)胺和4-氯代-6- 碘代-喹唑啉制备。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)11.29(bs，1H)，9.14 (s，1H)，8.87(s，1H)，8.32(d，1H)，7.62(d，1H)，7.42(m，1H)，7.34(d， 1H)，7.29-7.22(m，3H)，7.18-7.08(m，2H)，5.15(s，2H)，3.80(s，3H)；MS m/z 502(M+1)。 6-碘代-(4-苄氧基-3-氟代苯基)-喹唑啉-4-基)胺

按照方法A，由(4-苄氧基)-3-氟代苯基胺和4-氯代-6-碘代-喹唑 啉制备。1H NMR(DMSO-d6)9.82(s，1H)，8.93(s，1H)，8.57(s，1H)， 8.09(d，1H)，7.84(d，1H)，7.5 1(m，2H)，7.44(d，2H)，7.37(m，2H)，7.33 (m，1H)，7.24(m，1H)，5.18(s，2H)；MS m/z 472(M+1)。 6-碘代-(4-(3-溴代苄氧基)-苯基)-喹唑啉-4-基)胺

按照方法A，由(4-(3-溴代苄氧基)-苯基)胺和4-氯代-6-碘代-喹唑 啉制备。1H NMR(DMSO-d6)9.84(s，1H)，8.98(s，1H)，8.57(s，1H)， 8.13(m，2H)，7.71(d，2H)，7.56(d，2H)，7.50(m，1H)，7.41(m，1H)，7.08 (d，2H)，5.17(s，2H)。 6-碘代-(4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-喹唑啉-4-基)胺

按照方法A，由(4-(3-氟代苄氧基)-苯基)胺和4-氯代-6-碘代-喹唑 啉制备。1H NMR(DMSO-d6)9.77(s，1H)，8.92(s，1H)，8.50(s，1H)， 8.06(d，1H)，7.66(d，2H)，7.50(d，1H)，7.42(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)， 7.14(m，1H)，7.03(d，2H)，5.13(s，2H)；MS m/z 472(M+1)。 6-碘代-(4-(3-三氟甲基苄氧基)-苯基)-喹唑啉-4-基)胺

按照方法A，由(4-(3-三氟甲基苄氧基)-苯基)胺和4-氯代-6-碘代- 喹唑啉制备。1H NMR(DMSO-d6)9.2(bs，1H)，8.91(s，1H)，8.37(d， 1H)，7.89-7.72(m，8H)，7.19(d，2H)，5.30(s，2H)。 6-碘代-(4-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基)胺

将4-氯代-6-碘代-喹唑啉(366mg，1.26mmol)和4-O-苄基-3-三氟代 苯胺(405mg，1.26mmol)在异丙醇(12ml)中的混合物加热至回流3.5小 时。过滤、用异丙醇洗涤并干燥。得到535mg(收率：76％)的黄色固体。 ESI-MS m/z 522(M+1)+。 (4-苄氧基苯基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-7-氟代-喹唑啉- 4-基)-胺

在氮气下，根据方法B由(4-苄氧基苯基)-(6-碘代-7-氟代-喹唑啉 -4-基)-胺盐酸盐(508mg，1mmol)、5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三丁基锡 烷基)呋喃(645mg，1.5mmol)、二异丙基乙胺(650mg，5mmol)和二氯代 双(三苯膦)钯(140mg，0.2mmol)在6ml DMF中的溶液于100℃(油浴温 度)搅拌4小时进行合成。用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)提取冷却的 反应混合物。用盐水(100ml)洗涤有机相。合并水层，用另外的乙酸乙 酯(100ml)洗涤。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至残留物。 用甲醇-氯仿混合物对残留物进行硅胶层析。收集各部分，合并并浓 缩。使残留的固体悬浮于二氯甲烷(10ml)中，加入乙醚促使沉淀。过 滤该固体并于室温下真空干燥，得到287mg(59％)的黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.1(s，1H)，8.85(d，1H)，8.45(s，1H)， 7.6(m，3H)，7.44(d，2H)，7.38(m，2H)，7.3 1(m，1H)，7.03(m，2H)，6.94 (m，1H)，6.74(d，1H)，6.01(s，1H)，5.1(s，2H)，4.10(m，2H)，3.96(m， 2H)。ESI-MS m/z 482(M-1)。 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-7-氟代-喹 唑啉-4-基)-胺

按照方法B，由(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-碘代-7-氟代-喹唑啉-4- 基)-胺盐酸盐和5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三丁基锡烷基)呋喃制备。δ： 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.27(s，1H)，8.89(d，1H)，8.46(s， 1H)，8.1(d，2H)，7.69(d，1H)，7.61(m，2H)，7.26(m，5H)，6.96(m，1H)， 6.74(d，1H)，6.01(s，1H)，5.65(s，2H)，4.09(m，2H)，3.96(m，2H)。 ESI-MS m/z 506(M-1)。 (4-苯磺酰基)苯基-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-7-氟代-喹唑啉 -4-基)-胺

按照方法B，由4-(苯磺酰基)苯基-(6-碘代-7-氟代-喹唑啉-4-基)- 胺盐酸盐和5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三丁基锡烷基)呋喃制备。δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.49(s，1H)，8.88(d，1H)，8.63(s，1H)，8.1 (d，2H)，7.95(m，4H)，7.65(m，4H)，6.97(m，1H)，6.75(d，1H)，6.01(s， 1H)，4.09(m，2H)，3.97(m，2H)。ESI-MS m/z 516(M-1)。 (4-苄氧基苯基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基)-胺

按照方法B，由(4-苄氧基苯基)-(6-溴代喹唑啉-4-基)-胺(1.5g， 3.7mmol)和5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三丁基锡烷基)呋喃(1.9g， 4.42mmol)溶于二氧六环(30ml)并在氮气下回流加热6小时制备。真空 下从冷却的反应物中除去溶剂，用异己烷/乙酸乙酯研磨残留的油状 物，得到为淡黄色固体的产物(1.07g，62％)。δH：[2H6]-DMSO 9.96(1H， b，NH)，8.80(1H，s，5-H)，8.51(1H，s，2-H)，8.18(1H，d，7-H)，7.80(1H， d，8-H)，7.70(2H，d，2’-H，6’-H)，7.58-7.30(5H，m，5×Ph-H)，7.10(3H， m，3’-H，5’-H，呋喃3-H)，6.78(1H，d，呋喃4-H)，6.12(1H，s，CHO2)， 5.18(2H，s，PhCH2)，4.22-3.94(4H，m，2×CH2)；m/z 466(M+1)+。 (4-苄氧基-3-三氟甲基苯基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺

按照方法B，用6-碘代-(4-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)喹唑啉-4-基)- 胺(480mg，0.92mmol)和5-三丁基锡-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃(731mg， 1.38mmol)在二氧六环(10ml)中制备。生成的产物为黄色固体(0.47g，收 率95.8％)。ESI-MS m/z 534(M+1)+。 5-(4-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯基氨基)-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛

根据方法C，用(4-苄氧基-3-三氟甲基苯基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环- 2-基)-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基)-胺(470mg，0.88mmol)的THF(5ml)溶液 来制备，接着于室温下向其中加入2N HCl(20ml)。搅拌产生的混合物 30分钟。加入水(15ml)，然后过滤。用水和少量乙醚洗涤黄色固体并 真空干燥(0.39g，收率84％)。ESI-MS m/z 490(M+H)+。 (4-苄氧基苯基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-基)-胺

根据方法B，在于85-90℃及氮气下，通过将(4-苄氧基苯基)-7- 甲氧基-6-三氟甲磺酰基-喹唑啉-4-基)-胺(0.30g，0.59mmol)、5-(1，3-二 氧戊环-2-基)-2-(三丁基锡烷基)呋喃(0.37g，0.86mmol)、氯化锂(78mg， 1.8mmol)和二氯代-双(三苯膦)钯(90mg，0.13mmol)在2ml DMF中的溶 液搅拌50分钟制备。使冷却的反应混合物在30ml水和40ml乙酸乙 酯之间分配。用30ml盐水洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥并真空浓缩。 残留物用己烷/乙酸乙酯(1∶1-0∶1)进行硅胶层析。浓缩得到的溶液至近 乎干燥，使产生的固体悬浮于乙醚中，过滤得到0.232g为淡黄色固体 的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.90(s，1H)，8.71(s，1H)， 8.40(s，1H)，7.60(d，2H)，7.44(d，2H)，7.37(t，2H)，7.30(t，1H)，7.24(s， 1H)，7.00(m，3H)，6.67(d，1H)，5.99(s，1H)，5.09(s，2H)，4.10(m，2H)， 4.02(s，3H)，3.95(m，2H)。ESI-MS m/z 496(M+1)。 (4-苄氧基苯基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-7-氟代-喹唑啉- 4-基)-胺

根据方法B，在氮气下，通过将(4-苄氧基苯基)-(6-碘代-7-氟代- 喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐(508mg，1mmol)、5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三 丁基锡烷基)呋喃(645mg，1.5mmol)、二异丙基乙胺(650mg，5mmol)和 二氯代双(三苯膦)钯(140mg，0.2mmol)在6ml DMF中的溶液于100℃ (油浴温度)搅拌4小时制备。用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)提取冷却 的反应混合物。用盐水(100ml)洗涤有机相。合并水层，用另外的乙酸 乙酯(100ml)洗涤。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至残留物。 用甲醇-氯仿混合物对残留物进行硅胶层析。收集各部分，合并并浓 缩。使残留的固体悬浮于二氯甲烷(10ml)中，加入乙醚促使沉淀。过 滤该固体并于室温下真空干燥，得到287mg(59％)的黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.1(s，1H)，8.85(d，1H)，8.45(s，1H)， 7.6(m，3H)，7.44(d，2H)，7.38(m，2H)，7.31(m，1H)，7.03(m，2H)，6.94 (m，1H)，6.74(d，1H)，6.01(s，1H)，5.1(s，2H)，4.10(m，2H)，3.96(m， 2H)。ESI-MS m/z 482(M-1)。 (4-苄氧基苯基)-(6-碘代-7-氟代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

根据方法A，由4-氯代-6-碘代-7-氟代-喹唑啉盐酸盐(4.02g， 11.65mmol)、无水二氧六环(70ml)、二氯甲烷(20ml)和4-苄氧基苯胺盐 酸盐(2.83g，12mmol)制备。搅拌该混合物，加热至110℃(油浴温度)16 小时，冷却至室温并过滤除去沉淀的固体。用冷的无水二氧六环(100ml) 洗涤该固体，接着用冷的无水乙醚洗涤。收集黄色的固体，于室温下 真空干燥得到4.68g(79％)标题化合物。δH NMR(400 MHz，DMSO-d6) 11.2(s，1H)，9.3(d，1H)，8.79(s，1H)，7.64(d，1H)，7.58(d，2H)，7.44(d， 2H)，7.38(m，2H)，7.31(m，1H)，7.09(d，2H)，5.14(s，2H)。ESI-MS m/z 472(M+1)。 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-碘代-7-氟代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

按照方法A，由1-苄基-1H-吲唑-5-基胺和4-氯代-6-碘代-7-氟代- 喹唑啉制备。δH NMR(400MHz，DMSO-d6)11.55(s，1H)，9.41(d，1H)， 8.8(s，1H)，8.18(s，1H)，8.05(d，1H)，7.78(d，1H)，7.69(d，1H)，7.61(m， 1H)，7.29(m，2H)，7.23(m，3H)，5.67(s，2H)。ESI-MS m/z 496 (M+1)。 (4-苯磺酰基)苯基-(6-碘代-7-氟代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

按照方法A，由4-(苯磺酰基)苯基胺和4-氯代-6-碘代-7-氟代喹唑 啉制备。δH NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：10.89(s，1H)，9.3(d，1H)， 8.79(s，1H)，8.07(d，2H)，8.0(d，2H)，7.94(d，2H)，7.67(m，2H)，7.61(m， 2H)。ESI-MS m/z 504(M-1)。 6-碘代-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)-喹唑啉-4-基)胺

按照方法A，由(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)胺和4-氯代-6-碘 代喹唑啉制备。1H NMR(DMSO-d6)9.83(s，1H)，8.92(s，1H)，8.58(s， 1H)，8.09(d，1H)，8.00(d，1H)，7.61(d，1H)，7.52(d，1H)，7.44(m，1H)， 7.20-7.33(m，3H)，7.15(m，1H)，5.21(s，2H)；MS m/z 506(M+1)。 6-碘代-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氟代苯基)-喹唑啉-4-基)胺

按照方法A，由(4-(3-氟代苄氧基)-3-氟代苯基)-胺和4-氯代-6-碘 代喹唑啉制备。1H NMR(DMSO-d6)9.83(s，1H)，8.92(s，1H)，8.57(s， 1H)，8.08(d，1H)，7.85(d，1H)，7.53(d，1H)，7.50(d，1H)，7.43(m，1H)， 7.30-7.20(m，3H)，7.15(m，1H)，5.20(s，2H)；MS m/z 490(M+1)。 6-碘代-(4-(3-氟代苄氧基)-3-甲氧基苯基)-喹唑啉-4-基)胺

按照方法A，由(4-(3-氟代苄氧基)-3-氟代苯基)胺和4-氯代-6-碘 代喹唑啉制备。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)11.29(bs，1H)，9.14(s， 1H)，8.87(s，1H)，8.32(d，1H)，7.62(d，1H)，7.42(m，1H)，7.34(d，1H)， 7.29-7.22(m，3H)，7.18-7.08(m，2H)，5.15(s，2H)，3.80(s，3H)；MS m/z 502(M+1)。 6-碘代-(4-苄氧基-3-氟代苯基)-喹唑啉-4-基)胺

按照方法A，由(4-苄氧基-3-氟代苯基)胺和4-氯代-6-碘代-喹唑 啉制备。1H NMR(DMSO-d6)9.82(s，1H)，8.93(s，1H)，8.57(s，1H)， 8.09(d，1H)，7.84(d，1H)，7.51(m，2H)，7.44(d，2H)，7.37(m，2H)，7.33 (m，1H)，7.24(m，1H)，5.18(s，2H)；MS m/z 472(M+1)。 6-碘代-(4-(3-溴代苄氧基)-苯基)-喹唑啉-4-基)胺

按照方法A，由(4-(3-溴代苄氧基)-苯基)-胺和4-氯代-6-碘代-喹 唑啉制备。1H NMR(DMSO-d6)9.84(s，1H)，8.98(s，1H)，8.57(s，1H)， 8.13(m，2H)，7.71(d，2H)，7.56(d，2H)，7.50(m，1H)，7.41(m，1H)，7.08 (d，2H)，5.17(s，2H)。 6-碘代-(4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-喹唑啉-4-基)胺

按照方法A，由(4-(3-氟代苄氧基)-苯基)胺和4-氯代-6-碘代喹唑 啉制备。1H NMR(DMSO-d6)9.77(s，1H)，8.92(s，1H)，8.50(s，1H)， 8.06(d，1H)，7.66(d，2H)，7.50(d，1H)，7.42(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)， 7.14(m，1H)，7.03(d，2H)，5.13(s，2H)；MS m/z 472(M+1)。 6-碘代-(4-(3-三氟甲基苄氧基)-苯基)-喹唑啉-4-基)胺

按照方法A，由(4-(3-三氟甲基苄氧基)-苯基)胺和4-氯代-6-碘代 喹唑啉制备。1H NMR(DMSO-d6)9.2(bs，1H)，8.91(s，1H)，8.37(d， 1H)，7.89-7.72(m，8H)，7.19(d，2H)，5.30(s，2H)。 4-(4-(4-苯氧基苯基氨基)-喹啉-7-基)噻唑-2-甲醛

根据方法B，通过将(4-苯氧基苯基)-(7-碘代喹啉-4-基)胺(2g， 4.56mmol)、4-(三丁基锡烷基)噻唑-2-甲醛(1.84g，4.56mmol)和二氯代 双(三苯膦)钯(II)(0.74g，20％(mol))在二氧六环(50ml)中回流加热过夜 (18小时)制备。通过Celite塞过滤冷却的溶液，浓缩并用异己烷(3× 20ml)研磨。经硅胶快速柱层析纯化得到的固体，用5％甲醇的氯仿液 洗脱。分离为黄色固体的纯化产物(0.85g，44％)。δH[2H6]DMSO 10.10 (1H，s)，9.30(1，bs)，8.90(1Hs)，8.50(2H，s&d)，8.45(1H，d)，8.20(1H， d)，7.40(5H，bm)，7.10(4H，2d)，6.80(1H，d)。 5-(4-(4-苯氧基苯基氨基)-喹啉-7-基)噻唑-4-甲醛

根据方法B，通过在氮气下将(4-苯氧基苯基)-(7-碘代喹啉-4-基) 胺(0.876g，2mmol)、4-(1，3-二氧戊环-2-基)-5-三丁基锡烷基噻唑 (2.1mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(0.105g，0.15mmol，7.5％(mol))和氧 化银(0.463g，2mmol)回流加热18小时制备。然后通过Harborlite过滤 该反应混合物并浓缩滤液。产物经Bond ElutTM柱纯化，顺序用二氯甲 烷、氯仿、乙醚和乙酸乙酯洗脱。于室温下，在THF(10ml)和1N HCl(10ml)的混合物中搅拌缩酮(0.385g，0.824mmol)2小时。用2N氢氧化 钠(5ml)碱化该悬浮液，除去THF。过滤含水悬浮液，用水洗涤得到 为黄色固体的产物(0.346g)；m/z 424。 5-(4-(4-苄氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛

根据方法C，由4-(4-苄氧基-苯基氨基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)- 呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基)-胺(1.0g，2.1mmol)制备。过滤收集产生的沉淀 并用丙酮洗涤，然后在乙酸乙酯、三乙胺和水之间分配。用水洗涤有 机相，干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂。用异己烷/乙酸乙酯研磨，得到 为橙色固体的产物(610mg，69％)。δH[2H6]-DMSO 10.05(1H，b，NH)， 9.62(1H，s，CHO)，8.95(1H，s，5-H)，8.48(1H，s，2-H)，8.24(1H，d，7-H)， 7.80(1H，d，8-H)，7.70(1H，d，呋喃4-H)7.59(2H，d，2’-H，6’-H)，7.48- 7.25(6H，m，5×Ph-H，呋喃3-H)，7.02(2H，m，3’-H，5’-H)，5.09(2H，s， CH2)；m/z 422(M+1)+。 5-(4-(4-苄氧基-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛盐酸盐

根据方法C，由(4-苄氧基苯基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃- 2-基)-7-甲氧基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺(0.301g，0.60mmol)制备。搅 拌45分钟后，过滤得到的悬浮液并用乙醚洗涤，得到为黄色固体的产 物(0.26g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.67(br s，1H)，9.68(s， 1H)，9.14(s，1H)，8.78(s，1H)，7.73(d，1H)，7.52(d，2H)，7.44(m，3H)， 7.39(m，3H)，7.32(m，1H)，7.11(d，2H)，5.14(s，2H)，4.12(s，3H)。 ESI-MS m/z 452(M+1)。 (6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-基-(4-苯磺酰 基)苯基-胺

按照方法B，由4-(4-苯磺酰基)苯基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基-胺和 5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三丁基锡烷基)呋喃制备。δ1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)10.36(s，1H)，8.74(s，1H)，8.58(s，1H)，8.10(d，2H)， 7.93(m，4H)，7.62(m，3H)，7.32(s，1H)，7.04(d，1H)，6.68(d，1H)，5.99 (s，1H)，4.09(m，2H)，4.04(s，3H)，3.95(m，2H)。ESI-MS m/z 530 (M+1)。 5-(4-(4-苯氧基苯基氨基)-喹啉-7-基)呋喃-2-甲醛

根据方法C，用1M盐酸水溶液-四氢呋喃(60ml，1∶1)处理(4-苯氧 基苯基)-(7-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-喹啉-4-基)胺(1.4g)。加 入1M氢氧化钠水溶液使pH为10，接着用乙酸乙酯提取，干燥(硫酸 镁)并浓缩至干，得到黄色固体(1.2g)；δH[2H6]DMSO 9.70(1H，s)，9.10 (1H，s)，8.51(2H，m)，8.35(1H，s)，8.02(1H，d)，7.73(1H，d)，7.57(1H， d)，7.42(4H，m)，7.22-7.04(5H，m)，6.88(1H，d)；m/z 407(M+1)+。 5-(7-甲氧基-4-(4-苯磺酰基)苯基氨基-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛盐酸盐

根据方法C，由6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-7-甲氧基- 喹唑啉-4-基-(4-苯磺酰基)苯基-胺制备。δ1H NMR(400MHz，DMSO- d6)：11.54(br s，1H)，9.68(s，1H)，9.13(s，1H)，8.83(s，1H)，7.95-8.06(m， 6H)，7.72(d，1H)，7.68(m，1H)，7.62(m，2H)，7.46(s，1H)，7.39(d，1H)， 4.12(s，3H)。ESI-MS m/z 486(M+1)。 5-(4-(4-苄氧基-苯基氨基)-7-氟代-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛盐酸盐

根据方法C，向4-(4-苄氧基苯基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃 -2-基)-7-氟代-喹唑啉-4-基)-胺(0.51g，1.1mmol)在20ml THF中的搅拌 溶液中加入5ml 1N HCl制备。搅拌90分钟后，过滤生成的悬浮液并 用乙醚(200ml)洗涤，真空干燥后得到黄色固体(0.32g，61％收率)。δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.52(s，1H)，9.70(s，1H)，9.25(d，1H)， 8.76(s，1H)，7.76(m，2H)，7.55(d，2H)，7.45(d，2H)，7.33(m，4H)，7.11 (d，2H)，5.14(s，2H)。ESI-MS m/z 440(M+1)。 5-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-7-氟代-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛盐 酸盐

根据方法C，由(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环- 2-基)-呋喃-2-基)-7-氟代-喹唑啉-4-基)-胺制备。δ1H NMR(400 MHz， DMSO-d6)：11.68(s，1H)，9.71(s，1H)，9.28(d，1H)，8.74(s，1H)，8.12(s， 1H)，8.02(s，1H)，7.78(m，3H)，7.58(m，2H)，7.3(m，5H)，5.65(s，2H)。 ESI-MS m/z 462(M-1)。 5-(4-(4-苯磺酰基苯基氨基)-7-氟代-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛盐酸盐

根据方法C，由(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-7-氟代-喹唑 啉-4-基-(4-苯磺酰基)苯基-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.96(s，1H)，9.7(s，1H)，9.16(d，1H)，8.7(s，1H)，8.07(d，2H)，7.96(m， 4H)，7.75(m，2H)，7.64(m，3H)，7.29(m，1H)。ESI-MS m/z 472(M- 1)。 5-(4-(4-苄氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛盐酸盐

根据方法C，由4-(4-苄氧基苯基氨基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)- 呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基)-胺(6.70g，14.4mmol)制备。过滤收集生成的沉 淀并用水洗涤，得到黄色固体的盐酸盐(6.50g，14.1mmol，98％)；δH[2H6] DMSO 12.15(1H，s)，9.69(1H，s)，9.58(1H，s)，8.88(1H，s)，8.50(1H， dd)，8.02(1H，d)，7.77(1H，d)，7.62-7.74(3H，m)，7.31-7.52(5H，m)， 7.15(2H，d)，5.17(2H，s)。 (4-苯氧基苯基)-(7-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-喹啉-4-基)-胺

根据方法B，用2-(三丁基锡烷基)-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃 (2.16g)和四(三苯膦)钯(O)(0.26g)在二甲基乙酰胺(20ml)中处理(4-苯氧 基苯基)-(7-碘代-喹啉-4-基)胺(2g)。经柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱， 接着用乙醚研磨得到黄色固体(1.4g)；δH[2H6]DMSO 9.10(1H，s)，8.45 (2H，m)，8.13(1H，s)，7.96(1H，d)，7.41(4H，m)，7.22(1H，d)，7.20-7.03 (5H，m)，6.83(1H，d)6.75(1H，d)，6.02(1H，s)，4.13(2H，m)，4.01(2H， m)；m/z 451(M+1)+。 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-溴代-喹唑啉-4-基)-胺

按照方法A，于100℃，由6-溴代-4-氯代喹唑啉(5.0g)和5-氨基 -1-苄基-1H-吲唑(5.0g)在乙腈(100ml)中制备。用三乙胺在乙酸乙酯和 水中处理产生的沉淀，得到为黄色固体的标题化合物(7.37g)；δH[2H6]- DMSO 9.93(1H，s)，8.82(1H，d)，8.52(1H，s)，8.19(1H，s)，8.09(1H，s)， 7.92(1H，dd)，7.65(3H，m)，7.25(5H，m)5.62(2H，s)。 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-碘代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

按照方法A，在氮气下，用5-氨基-1-苄基-1H-吲唑(3.90g)在乙腈 (500ml)中回流处理4-氯代-6-碘代喹唑啉(5.8g)18小时来制备。然后冷 却和过滤得到标题化合物(8.26g)；m/z(M+1)+478。 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-喹唑啉-4- 基)-胺

根据方法B，由在二氧六环中的(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-溴代- 喹唑啉-4-基)-胺(4.3g)、2-(三丁基锡烷基)-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃 (J.Chem.Soc.，Chen Commun.，(1988)，560)(10g)和1.4-双(二苯膦基) 氯化钯(II)(1g)制备。真空除去溶剂，残留物经硅胶层析。随后研磨得 到标题化合物；δH[2H6]-DMSO 10.13(1H，s)，8.85(1H，s)，8.54(1H，s)， 8.20(3H，m)，7.80(3H，m)，7.30(5H，m)，7.13(1H，d)6.79(1H，d)，6.04 (1H，s)，5.71(2H，s)，4.15(4H，m)。 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-7-甲氧基- 喹唑啉-4-基)-胺

根据方法B，由(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-三氟甲磺酰基 -喹唑啉-4-基)-胺和2-(三丁基锡烷基)-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃制 备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.07(s，1H)，8.75(s，1H)，8.42 (s，1H)，8.09(s，2H)，7.64(m，2H)，7.2-7.3(m，6H)，7.01(d，1H)，6.68(d， 1H)，5.99(s，1H)，5.64(s，2H)，4.09(m，2H)，4.03(s，3H)，3.94(m，2H)。 ESI-MS m/z 520(M+1)。 5-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛盐酸盐

根据方法C，由(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)- 呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基)-胺(2.0g)制备。过滤产生的沉淀，用水洗涤， 于60℃真空干燥得到为黄色固体的产物(1.80g，3.73g，91％)；δH[2H6]- DMSO 12.30(1H，s)，9.79(1H，s)，9.62(1H，s)，8.85(1H，s)，8.62(1H， m)，8.31(1H，s)，8.19(1H，m)，8.10(1H，d)7.90(2H，m)，7.78(2H，m)， 7.40(5H，m)，5.80(2H，s)。 5-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛盐酸 盐

根据方法C，由(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)- 呋喃-2-基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-胺制备。δH NMR(400MHz， DMSO-d6)：11.94(br s，1H)，9.68(s，1H)，9.20(s，1H)，8.79(s，1H)，8.19 (s，1H)，7.97(d，1H)，7.81(d，1H)，7.74(d，1H)，7.57(m，1H)，7.44(s， 1H)，7.41(d，1H)，7.30(m，2H)，7.24(m，3H)，5.68(s，2H)，4.13(s，3H)。 ESI-MS m/z 476(M+1)。 7-碘代喹唑啉-4-酮

使7-氨基-喹唑啉-4-酮(R.Dempsy和E.Skito，Biochemistry，30， 1991，8480)(1.61g)悬浮于6N HCl(20ml)中并在冰浴中冷却。用15分 钟滴加亚硝酸钠(0.75g)的水(10ml)溶液。另外10分钟后，滴加碘化钾 (1.66g)的水(5ml)溶液。将该混合物温热至20℃，3小时后，使之在 乙酸乙酯和硫代硫酸钠之间分配。干燥有机相并真空浓缩得到标题化 合物(0.485g)。m/z(M+1+)271。 4-氯代-7-碘代喹唑啉

用三氯氧化磷(5ml)在氮气下回流处理7-碘代喹唑啉-4-酮(0.46g) 2小时。冷却该混合物，蒸发并在饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间 分配。干燥有机相并真空浓缩得到标题化合物(0.43g)。m/z(M+1+) 291。 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-碘代喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

根据方法A，通过在氮气下使4-氯代-7-碘代喹唑啉(0.42g)和1- 苄基-1H-吲唑-5-基胺(0.323g)在乙腈(20ml)中回流18小时制备。冷却 该混合物并过滤得到标题化合物(0.57g)；m/z(M+1+)478。 (1-苄基-1H-吲唑-5-基)-[7-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-喹唑啉-4- 基]胺盐酸盐

根据方法B，由(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(7-碘代喹唑啉-4-基)-胺盐 酸盐和5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三正丁基锡烷基)呋喃制备；tlc Rf， 0.25(100％乙酸乙酯在硅胶上)；m/z(M+1+)490。 5-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-7-基]-呋喃-2-甲醛

根据方法C，通过于20℃将(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-[7-(5-(1，3-二 氧戊环-2-基)呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺盐酸盐(0.27g)在THF：2N HCl(2∶1，15ml)中搅拌1小时制备。过滤得到5-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨 基)-喹唑啉-7-基]-呋喃-2-甲醛，它无需进一步鉴定。 (4-苄氧基-苯基)-(6-((5-(2-甲硫基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-喹唑啉- 4-基)-胺二盐酸盐

按方法D，使5-(4-(4-苄氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲 醛(100mg)和(甲硫基)乙胺(80mg)在二氯甲烷(5ml)中一起反应。用柱层 析纯化，接着转化为盐酸盐，得到黄色固体(61mg)m/z 497(M+1)+。 (6-氯代吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-胺

按方法A，使4，6-二氯代吡啶并[3，4-d]嘧啶(1g)和4-(4-氟代苄氧 基)苯胺(1.08g)在乙腈(70ml)中一起反应。过滤收集为黄色固体的产物 (1.83g)；m/z 381(M+1)+。 (6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-(4-氟 代苄氧基)-苯基)-胺

按方法B，使(6-氯代吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-(4-氟代苄氧基)- 苯基)-胺(1.82g)和5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三丁基锡烷基)-呋喃(3.75g) 一起在二氧六环(40ml)中反应。蒸发该混合物，使残留物悬浮于二氯 甲烷中。然后通过硅藻土过滤，蒸发溶剂。用己烷研磨胶状残留物， 得到米色固体(1.21g)；m/z 485(M+1)+。 5-(4-(4-(4-氟代苄氧基)-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲 醛

如方法C，用酸处理(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-胺(500mg)。过滤收集为红 色固体的产物(330mg)；m/z 441(M+1)+。 (4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-(2-(甲硫基)-乙基氨基甲基)-呋喃-2-基)- 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺

如方法D，使5-(4-(4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6- 基)-呋喃-2-甲醛(110mg)和(甲硫基)乙基胺(0.06ml)一起在二氯甲烷 (5ml)中反应。用Bond ElutTM柱纯化得到黄色油状物(52mg)；m/z 516 (M+1)+。 (6-氯代吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-胺

如方法A，使4，6-二氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶(1g)和4-(3-氟代苄氧 基)苯胺(1.08g)一起在乙腈(70ml)中反应。过滤收集为黄色固体的产物 (1.86g)；m/z 381(M+1)+。 (6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-(3-氟 代苄氧基)-苯基)-胺

按方法B，使(6-氯代吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-(3-氟代苄氧基)- 苯基)-胺(1.85g)和5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三丁基锡烷基)-呋喃(3.82g) 一起在二氧六环(40ml)中反应。蒸发该混合物，使残留物悬浮于二氯 甲烷中。然后通过Celite过滤，蒸发溶剂。用己烷研磨胶状残留物， 得到米色固体(1.74g)；m/z 485(M+1)+。 5-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-3-甲 醛

如方法B，使(6-氯代吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-(3-氟代苄氧基)- 苯基)-胺(1g)和5-(三丁基锡烷基)-呋喃-3-甲醛(有机化学杂志，(1992)， 57(11)，3126-31)(1.84g)一起在二氧六环(35ml)中反应。蒸发其溶剂， 使残留物悬浮于二氯甲烷中。然后通过Celite过滤该混合物，然后蒸 发。用己烷研磨残留物，得到米色固体(1g)；m/z 441(M+1)+。 5-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲 醛

如方法C，用酸处理(6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-胺(500mg)。过滤收集为米 色固体的产物(251mg)；m/z 441(M+1)+。 (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-(2-(甲硫基)-乙基氨基甲基)-呋喃-2-基)- 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺

如方法D，使5-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6- 基)-呋喃-2-甲醛(125mg)和(甲硫基)乙基胺(0.08ml)一起在二氯甲烷 (5ml)中反应。用Bond ElutTM柱纯化得到黄色油状物(80mg)；m/z 516 (M+1)+。 (4-苯磺酰基-苯基)-(6-氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺

根据方法A，由4-苯磺酰基苯胺(Helv.Chim.Acta.，1983，66(4)， 1046)和4，6-二氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶制备；δH[2H6]-DMSO 9.09(1H， s)，8.80-8.88(2H，m)，8.19(2H，d)，7.94-8.09(4H，m)，7.53-7.20(3H，m)； m/z(M+1)+397。 (4-苯磺酰基-苯基)-6-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4-基)-胺

如方法B，使(4-苯磺酰基-苯基)-(6-氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)- 胺(3.67g)和5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三丁基锡烷基)-呋喃(6.9g)一起在 二氧六环(100ml)中反应。经柱层析纯化得到膏状固体(2.59g)；δH[2H6] DMSO 10.6(1H，s)，9.26(1H，s)，8.82(1H，s)，8.78(1H，s)，8.25(2H，d)， 8.0-8.3(4H，d+m)，7.65-7.8(3H，m)，7.21(1H，d)，6.82(1H，d)，6.09(1H， s)，4.0-4.2(4H，m)；m/z 501(M+1)+。 5-(4-(4-苯磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛盐酸 盐

如方法C，用酸在四氢呋喃(70ml)中处理(4-苯磺酰基-苯基)-(6- (5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 (2.59g)。过滤后获得为黄色固体的化合物(1.57g)；δH[2H6]DMSO 9.7 (1H，s)，9.26(1H，s)，9.11(1H，s)，8.82(1H，s)，8.19(1H，s)，8.15(1H，s)， 7.95-8.03(4H，m)，7.75(1H，d)，7.58-7.7(3H，m)，7.49(1H，s)；m/z 457 (M+1)+。 (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(5-((2-甲硫基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺二盐酸盐

如方法D，使5-(4-((4-苯磺酰基-苯基)氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶- 6-基)-呋喃-2-甲醛(250mg)和(甲硫基)乙基胺(185mg)一起在二氯甲烷 (5ml)中反应。用Bond ElutTM柱纯化得到黄色固体(245mg)，将其70mg 转化为盐酸盐，(黄色固体，68mg)；m/z 532(M+1)+。 (4-苄氧基-苯基)-(6-(3-(1，3-二氧戊环-2-基)-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4- 基)-胺

按方法B，使(4-苄氧基-苯基)-(6-氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)- 胺(1.4g)和3-(1，3-二氧戊环-2-基)-苯基-三丁基锡烷(3.08g)[A.Lee和 W-C.Dai，四面体(1997)，53(3)，859-868]一起在二氧六环(30ml)中反 应。蒸发该混合物，使残留物悬浮于二氯甲烷中。然后通过硅藻土过 滤并蒸发溶剂。然后用己烷研磨胶状残留物得到米色固体。将该物质 经柱层析进一步纯化，得到棕色泡沫物(252mg)；m/z 477(M+1)+。 3-(4-((4-苄氧基-苯基)-氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-苯甲醛

如方法C，用酸处理(4-(4-苄氧基-苯基)-6-(3-(1，3-二氧戊环-2-基)- 苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺(250mg)。过滤分离为棕色固体的产 物(115mg)；m/z 433(M+1)+。 4-(4-(4-苄氧基-苯基)-氨基)-喹唑啉-6-基)-噻唑-2-甲醛

如方法B，使(4-苄氧基-苯基)-(6-碘代-喹唑啉-4-基)-胺(2g)和4- (三丁基锡烷基)-噻唑-2-甲醛(3.28g)一起在二氧六环(25ml)中反应。蒸 发该混合物，用柱层析纯化残留物，得到黄色固体(849mg)；m/z 439 (M+1)+。

通过与上述方法类似的方法制备的其它合适的中间体为： (4-苄氧基-3-氯代苯基)-6-氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基)-3-氯代苯基)-6-氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)- 胺； (4-苄氧基-3-三氟甲基苯基)-6-氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基)-3-三氟甲基苯基)-6-氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4- 基)-胺； (4-苄氧基-3-溴代苯基)-6-氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基-3-溴代苯基)-6-氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)- 胺； (4-苄氧基-3-碘代苯基)-6-氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基-3-碘代苯基)-6-(氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)- 胺； (4-苄氧基-3-氟代苯基)-6-氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代-苄氧基-3-氟代苯基)-6-氯代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)- 胺； 5-((4-苄氧基-3-氯代苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲 醛； 5-((4-(3-氟代-苄氧基)-3-氯代苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)- 呋喃-2-甲醛； 5-((4-苄氧基-3-三氟甲基苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]6-基)-呋喃-2-甲 醛； 5-((4-(3-氟代-苄氧基)-3-三氟甲基苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6- 基)-呋喃-2-甲醛； 5-((4-苄氧基-3-溴代苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲 醛； 5-((4-(3-氟代-苄氧基-3-溴代苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]6-基)-呋喃- 2-甲醛； 5-((4-苄氧基-3-溴代苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲 醛； 5-((4-(3-氟代-苄氧基-3-碘代苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]6-基)-呋喃- 2-甲醛； 5-((4-苄氧基-3-氟代苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲 醛； 5-((4-(3-氟代-苄氧基-3-氟代苯基氨基)-吡啶并[3，4d]6-基)-呋喃- 2-甲醛； N-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-7-氟代-6-氯代-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基)-3-氯代苯基]-7-氟代-6-氯代-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-三氟甲基苯基]-7-氟代-6-氯代-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基)-3-三氟甲基苯基]-7-氟代-6-氯代-4-喹唑啉 胺； N-[4-苄氧基-3-溴代苯基]-7-氟代-6-氯代-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基-3-溴代苯基]-7-氟代-6-氯代-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-碘代苯基]-7-氟代-6-氯代-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基-3-碘代苯基]-7-氟代-6-氯代-4-喹唑啉胺； N-[4-苄氧基-3-氟代苯基]-7-氟代-6-氯代-4-喹唑啉胺； N-[4-(3-氟代-苄氧基-3-氟代苯基]-7-氟代-6-氯代-4-喹唑啉胺； N-[1-(3-氟代苄基-1H-吲唑-5-基]-7-氟代-6-氯代-4-喹唑啉胺； 5-(4-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基氨基]-7-氟代-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲 醛； 5-(4-[4-(3-氟代-苄氧基)-3-氯代苯基]-7-氟代-喹唑啉-6-基)-呋喃-2- 甲醛； 5-(4-[4-苄氧基-3-三氟甲基苯基]-7-氟代-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲 醛； 5-(4-[4-(3-氟代-苄氧基)-3-三氟甲基苯基]-7-氟代-喹唑啉-6-基)-呋 喃-2-甲醛； 5-(4-[4-苄氧基-3-溴代苯基]-7-氟代-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛； 5-(4-[4-(3-氟代-苄氧基-3-溴代苯基]-7-氟代-喹唑啉-6-基)-呋喃-2- 甲醛； 5-(4-[4-苄氧基-3-碘代苯基]-7-氟代-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛； 5-[4-(3-氟代-苄氧基-3-碘代苯基]-7-氟代-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲 醛； 5-[4-苄氧基-3-氟代苯基]-7-氟代-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛； 5-[4-(3-氟代-苄氧基-3-氟代苯基]-7-氟代-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲 醛； 5-(4-[1-(3-氟代苄基-1H-吲唑-5-基氨基]-7-氟代-喹唑啉-6-基)-呋喃 -2-甲醛。

实施例

实施例1 4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺二盐酸盐

于室温下，用OxoneTM(99mg)处理在甲醇(9ml)和水(3ml)中的(4- (4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-(2-(甲硫基)-乙基氨基甲基)-呋喃-2-基)-吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺(52mg)2天。然后将该混合物在碳酸钠水溶液 和二氯甲烷间分配。蒸发干燥的有机相，残留物经Bond ElutTM柱纯 化，然后转化为盐酸盐，得到黄色固体(31mg)；δH[2H6]DMSO 9.9(1H， bs)，9.25(1H，s)，8.8(1H，s)，7.9(2H，d)，7.5-7.6(2H，m)，7.1-7.3(5H，m)， 6.9(1H，d)，5.2(2H，s)，4.5(2H，s)，3.6-3.8(4H，m)，3.2(3H，s)；m/z 548 (M+1)+。

实施例2 (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2- 基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺二盐酸盐

于室温下，用OxoneTM(153mg)处理在甲醇(9ml)和水(3ml)中的 (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-(2-(甲硫基)-乙基氨基甲基)-呋喃-2-基)- 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺(80mg)2天。然后使该混合物在碳酸钠水溶 液和二氯甲烷中分配。蒸发干燥的有机相，残留物经Bond ElutTM柱纯 化，接着将其转化为盐酸盐，得到黄色固体(69mg)；δH[2H6]DMSO 9.8 (1H，bs)，9.4(1H，s)，9.3(1H，s)，8.7(1H，s)，7.8(2H，d)，7.3-7.4(2H，m)， 7.0-7.3(5H，m)，6.8(1H，d)，5.3(2H，s)，4.4(2H，s)，3.5-3.7(4H，m)，3.1 (3H，s)；m/z 548(M+1)+。

实施例3 (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺二盐酸盐

于室温下，用OxoneTM(345mg)处理在甲醇(20ml)和水(10ml)中的 (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(5-((2-甲硫基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺(162mg)18小时。然后蒸发该混合物，残留物 经Bond ElutTM柱纯化，接着将其转化为盐酸盐，得到黄色固体 (55mg)；δH[2H6]DMSO 9.8(1H，bs)，9.3(1H，s)，9.2(1H，s)，8.8(1H，s)， 8.3(2H，d)，7.9-8.0(4H，m)，7.6-7.7(3H，m)，7.2(1H，d)，6.8(1H，d)，4.4 (2H，s)，3.3-3.7(4H，m)，3.1(3H，s)；m/z 564(M+1)+。

实施例4 (4-苄氧基-苯基)-(6-(3-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-苯基)-吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-胺二盐酸盐

如方法D，使3-((4-(4-苄氧基-苯基)-氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6- 基)-苯甲醛(106mg)和2-甲磺酰基-乙胺(111mg)一起在二氯甲烷(5ml) 中反应。采用柱层析纯化，接着将其转化为盐酸盐，得到黄色固体 (66mg)；δH[2H6]DMSO 9.6(2H，bs)，9.3(1H，s)，9.2(1H，s)，8.65(1H， s)，8.55(1H，s)，8.3(1H，m)，7.7-7.8(2H，m)，7.6(2H，m)，7.25-7.45(4H， m)，7.0(2H，d)，5.1(2H，s)，4.3(2H，s)，3.2-3.8(4H，m)，3.1(3H，s)；m/z 540(M+1)+。

实施例5 (4-苄氧基苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-喹唑 啉-4-基)-胺二盐酸盐

如方法D，使5-((4-(4-苄氧基苯基)-氨基)-喹唑啉-6-基)-呋喃-2- 甲醛(200mg)和2-甲磺酰基-乙胺(21 5mg)一起在二氯甲烷(10ml)中反 应。采用柱层析纯化，接着将其转化为盐酸盐，得到黄色固体(121mg)； δH[2H6]DMSO 9.7(1H，s)，8.9(1H，s)，8.4(1H，d)，8.0(1H，d)，7.75(2H， d)，7.3-7.5(7H，m)，7.1(2H，d)，6.85(1H，d)，5.2(2H，s)，4.4(2H，s)，3.2- 3.7(4H，m)，3.1(3H，s)；m/z 529(M+1)+。

实施例6 (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(4-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2- 基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺二盐酸盐

如方法D，使5-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6- 基)-呋喃-3-甲醛(300mg)和2-甲磺酰基-乙胺(335mg)一起在二氯甲烷 (15ml)中反应。采用Bond ElutTM柱纯化，接着将其转化为盐酸盐，得 到黄色固体(110mg)；δH[2H6]DMSO 9.8(2H，br)，9.3(1H，s)，9.0(1H， s)，8.8(1H，s)，8.2(1H，s)，8.0(1H，s)，7.1-7.8(7H，m)，7.0(1H，s)，5.2 (2H，s)，4.1-4.3(4H，brm)，3.3-3.5(2H，br)(隐藏在H2O峰下)，3.2(3H，s)； m/z 548(M+1)+。

实施例7 (4-苄氧基-苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-4-基)-喹唑 啉-4-基)-胺二盐酸盐

如方法D，使4-(4-(4-苄氧基-苯基)-氨基)-喹唑啉-6-基)-噻唑-2- 甲醛(70mg)和2-甲磺酰基-乙胺(79mg)一起在二氯甲烷(10ml)中反应。 采用Bond ElutTM柱纯化，接着将其转化为盐酸盐，得到黄色固体 (59mg)；δH[2H6]DMSO 12.3(1H，s)，10.0(1H，s)，8.95(1H，s)，8.8(1H， s)，8.75(1H，d)，7.4-7.6(6H，m)，7.2(2H，d)，5.25(2H，s)，4.8(2H，s)， 3.6-3.8(4H，m)，3.2(3H，s)；m/z 546(M+1)+。

实施例8 N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)- 2-呋喃基]-4-喹唑啉胺

根据方法D由5-(4-{4-(3-氟代苄氧基)苯胺基}-6-喹唑啉基)-呋喃 -2-甲醛(0.6 equiv)和2-甲磺酰基-乙胺(1 equiv)制备；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)9.40(s，1H)，8.67(s，1H)，8.30(d，1H)，7.86(d，1H)， 7.75(d，2H)，7.43(m，1H)，7.30-7.21(m，3H)，7.15(m，1H)，7.07(d，2H)， 6.80(d，1H)，5.15(s，2H)，4.40(s，2H)，3.65(m，2H)，3.40(m，2H)，3.11 (s，3H)；MS m/z 547(M+1)。

实施例9 N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺

根据方法D由5-(4-{3-甲氧基-4-(3-氟代苄氧基)苯胺基}-6-喹唑啉 基)-呋喃-2-甲醛(0.6 equiv)和2-甲磺酰基-乙胺(1 equiv)制备；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)9.22(s，1H)，8.78(s，1H)，8.31(d，1H)，7.88(d，1H)， 7.50-7.08(m，8H)，6.84(d，1H)，5.13(s，2H)，4.42(s，2H)，3.80(s，3H)， 3.60(m，2H)，3.40(m，2H，被水峰遮蔽)，3.10(s，3H)；MS m/z 577 (M+1)。

实施例10 N-[4-(苄氧基)苯基]-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2- 呋喃基]-4-喹唑啉胺

根据类似于方法D的方法，用2天的时间，将在3ml 1，2-二氯乙 烷中的5-(4-(4-苄氧基-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛 盐酸盐(78mg，0.16mmol)、2-甲磺酰基乙胺(33mg，0.27mmol)、乙酸 (15mg，0.25mmol)和三乙胺(18mg，0.18mmol)滴加入三乙酰氧基硼氢 化钠(102mg，0.48mmol)中制备。搅拌该反应混合物4天，然后在10ml 0.5M碳酸氢钠和50ml乙酸乙酯之间分配。用硫酸钠干燥有机溶液并 真空浓缩。残留物采用甲醇/二氯甲烷(1∶49-2∶48)经硅胶层析。从少量 的乙酸乙酯中结晶得到的固体，悬浮于乙醚中，过滤得到43mg为淡 黄色固体的产物。δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.78(s，1H)，8.73(s， 1H)，8.42(s，1H)，6.64(d，2H)，7.47(m，2H)，7.40(m，2H)，7.33(m，1H)， 7.25(s，1H)，7.04(d，2H)，6.98(d，1H)，6.46(d，1H)，5.12(s，2H)，4.04(s， 3H)，3.86(s，2H)，3.28(t，2H)，3.01(s，3H)，2.99(t，2H)；ESI-MS m/z 559 (M+1)。

实施例11 N-[4-(苄氧基)苯基]-6-[4-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4- 喹唑啉胺

根据方法D由5-(4-{4-苄氧基苯胺基}-6-喹唑啉基)-呋喃-3-甲醛 (0.6 equiv)和2-甲磺酰基-乙胺(1 equiv)制备；1H NMR 400MHz， d6DMSO 9.51(bs，2H)，9.11(s，1H)，8.79(s，1H)，8.29(d，1H)，8.06(s， 1H)，7.90(d，1H)，7.60(d，2H)，7.5-7.3(m，5H)，7.11(d，2H)，5.14(s，2H)， 4.14(bs，2H)，3.6-3.5(m，3H)，3.12(s，3H)；MS m/z 529(M+1)。

实施例12 N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨 基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺

根据方法F由6-碘代-(4-(3-氟代苄氧基)-3-甲氧基苯基)喹唑啉-4- 基胺(1 equiv)、2-乙氧基乙烯基-三丁基锡烷(1 equiv)、N-溴代琥珀酰 亚胺(1 equiv)和N-(三氟乙酰基)-N-(甲磺酰基乙基)-氨基甲基硫代酰胺 (1 equiv)制备。1H NMR 400MHz(CD3OD)9.40(s，1H)，8.79(s，1H)， 8.76(d，1H)，8.38(s，1H)，7.89(d，1H)，7.50(s，1H)，7.40(t，1H)，7.34(m， 1H)，7.27(d，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，1H)，7.03(t，1H)，5.19(s，2H)， 4.81(s，2H)，3.85(m，2H)，3.75(m，2H)，3.10(s，3H)；MS m/z 594 (M+1)+，592(m-1)-。

实施例13 N-{4-[(3-溴代苄基)氧基]苯基}-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)- 1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺

根据方法F由6-碘代-(4-(3-溴代苄氧基)-苯基)喹唑啉-4-基胺(1 equiv)、2-乙氧基乙烯基-三丁基锡烷(1 equiv)、N-溴代琥珀酰亚胺(1 equiv)和N-(三氟乙酰基)-N-(甲磺酰基乙基)-氨基甲基硫代酰胺(1 equiv)制备。1H NMR 400MHz(CD3OD)9.40(s，1H)，8.78(d，1H)，8.74 (d，1H)，8.34(s，1H)，7.88(d，1H)，7.65(d，2H)，7.62(s，1H)，7.48(d，1H)， 7.30(d，1H)，7.30(m，1H)，7.12(d，2H)，5.16(s，2H)，4.80(s，2H)，3.85 (m，2H)，3.75(m，2H)，3.10(s，3H)；MS m/z 624，626(M+1)+，622，624 (m-1)-

实施例14 N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)- 1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺

根据方法F由6-碘代-(4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-喹唑啉-4-基胺(1 equiv)、2-乙氧基乙烯基-三丁基锡烷(1 equiv)、N-溴代琥珀酰亚胺(1 equiv)和N-(三氟乙酰基)-N-(甲磺酰基乙基)-氨基甲基硫代酰胺(1 equiv)制备。1H NMR 400MHz(CD3OD)9.44(s，1H)，8.79(s，1H)，8.76 (d，1H)，8.37(s，1H)，7.90(d，1H)，7.74(d，1H)，7.53(d，1H)，7.46(d，2H)， 7.38(m，2H)，7.32(d，1H)，7.24(d，1H)，5.21(s，2H)，4.82(s，2H)，3.85 (m，2H)，3.77(m，2H)，3.11(s，3H)；MS m/z 564(M+1)+，562(m-1)-。

实施例15 N-[4-(苄氧基)-3-氟代苯基]-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1，3- 噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺

根据方法F由6-碘代-(4-苄氧基)-3-氟代苯基)喹唑啉-4-基胺和 N-(三氟乙酰基)-N-(甲磺酰基乙基)-氨基甲基硫代酰胺(1 equiv)、2-乙 氧基乙烯基-三丁基锡烷(1 equiv)、N-溴代琥珀酰亚胺(1 equiv)和N- (三氟乙酰基)-N-(甲磺酰基乙基)-氨基甲基硫代酰胺(1 equiv)制备。1H NMR 400MHz(CD3OD)9.41(s，1H)，8.77(d，1H)，8.75(s，1H)，8.36(s， 1H)，7.90(d，1H)，7.71(d，2H)，7.60(m，1H)，7.40(m，1H)，7.23(m，1H)， 7.11(d，2H)，7.03(m，1H)，5.17(s，2H)，4.81(s，2H)，3.85(m，2H)，3.76 (m，2H)，3.10(s，3H)；MS m/z 564(M+1)+，562(m-1)-。

实施例16 N-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲 基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺

根据方法D由5-(4-{4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-喹唑啉 基)-呋喃-3-甲醛(0.6 equiv)和2-甲磺酰基-乙胺(1 equiv)制备；δ1H NMR (400MHz，DMSO-d6)9.94(s，1H)，8.76(s，1H)，8.43(s，1H)，8.13(d，1H)， 8.12(s，1H)，7.70(d，1H)，7.66(m，1H)，7.31(m，2H)，7.25(m，4H)，7.00 (d，1H)，6.46(d，1H)，5.67(s，2H)，4.05(s，3H)，3.85(s，2H)，3.27(t，2H)， 3.00(s，3H)，2.98(t，2H)；ESI-MS m/z 583(M+1)+。

实施例17 6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-N(4-{[3-(三氟甲基)苄 基]氧基}苯基)-4-喹唑啉胺；

根据方法D由5-(4-{4-(3-三氟甲基苄氧基)苯胺基}-6-喹唑啉基)- 呋喃-2-甲醛(0.6 equiv)和2-甲磺酰基-乙胺(1 equiv)制备；1H NMR 300MHz(DMSO-d6)11.63(bs，1H)，9.88(bs，1H)，9.59(bs，1H)，8.88(s， 1H)，8.43(d，1H)，7.97(d，1H)，7.90-7.67(m，6H)，7.34(d，1H)，7.19(d， 2H)，6.89(d，1H)，5.30(s，2H)，4.45(s，2H)，3.78(m，2H)，3.45(m，2H， 被水峰遮蔽)，3.19(s，3H)；MS m/z 597(M+1)+。

实施例18 N-{3-氟代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺

根据方法D由5-(4-{3-氟代-4-(3-氟代苄氧基)苯胺基}-6-喹唑啉 基)-呋喃-2-甲醛(0.6 equiv)和2-甲磺酰基-乙胺(1 equiv)制备；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)9.61(bs，2H)，9.28(bs，1H)，8.80(s，1H)，8.34(d， 1H)，7.87(m，2H)，7.59(d，1H)，7.44(m，1H)，7.2-7.38(m，4H)，7.18(m， 1H)，6.83(s，1H)，5.25(s，2H)，4.42(s，2H)，3.60(m，2H)，3.45(m，2H， 被水峰遮蔽)，3.16(s，3H)；MS m/z 565(M+1)+。

实施例19 N-{4-[(3-溴代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)- 2-呋喃基]-4-喹唑啉胺

根据方法D由5-(4-{3-溴代-4-苄氧基苯胺基}-6-喹唑啉基)-呋喃- 2-甲醛(0.6 equiv)和2-甲磺酰基-乙胺(1 equiv)制备；1H NMR 400MHz (DMSO-d6)11.78(bs，1H)，9.65(bs，1H)，9.39(bs，1H)，8.78(s，1H)，8.37 (d，1H)，7.90(d，1H)，7.66(m，3H)，7.53(d，1H)，7.42(d，1H)，7.38(m， 1H)，7.22(s，1H)，7.18(d，2)，6.82(d，1H)，5.18(s，2H)，4.41(s，2H)，3.62 (m，2H)，3.44(m，2H，被水峰遮蔽)，3.10(s，3H)；MS m/z 606，608 (M+1)。

实施例20 N-[4-(苄氧基)苯基]-6-[3-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4- 喹唑啉胺

根据方法D由5-(4-(4-苄氧基苯胺基)-6-喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛 (0.6 equiv)和2-甲磺酰基-乙胺(1 equiv)制备；1H NMR 400MHz (d6DMSO)9.46(brs，1H)，8.94(s，1H)，8.7(s，1H)，8.16(d，1H)，7.96(s， 1H)，7.88(d，1H)，7.67(d，2H)，7.5-7.2(m，5H)，7.07(d，2H)，6.93(s，1H)， 5.12(s，2H)，4.38(brs，2H)，3.59(m，2H)，3.46(brs，2H)，3.09(s，3H)； MS m/z 529(M+1)。

实施例21 N-[1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基]-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲 基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺

根据方法F由6-碘代-(4-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基)-喹唑啉-4-基 胺(1 equiv)、2-乙氧基乙烯基-三丁基锡烷(1 equiv)、N-溴代琥珀酰亚 胺(1 equiv)和N-(三氟乙酰基)-N-(甲磺酰基乙基)-氨基甲基硫代酰胺(1 equiv)制备。1H NMR(d4 MeOH)d 9.44(s，1H)，8.76(m，2H)，8.36(s， 1H)，8.18(s，1H)，8.15(s，1H)，7.92(d，1H)，7.75(m，2H)，7.34(m，1H)， 7.04(m，2H)，6.92(d，1H)，5.71(s，2H)，4.80(s，2H)，3.82(m，2H)，3.74 (m，2H)，3.08(s，3H)；MS m/z 588(M+1+)。

实施例22 6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-N-[4-(苯磺酰基)苯 基]-4-喹唑啉胺

根据方法D由5-(4-{4-苯磺酰基)苯基}-6-喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛 (0.6 equiv)和2-甲磺酰基-乙胺(1 equiv)制备；1H NMR(DMSO-d6) 10.27(s，1H)，8.78(s，1H)，8.65(s，1H)，8.18-8.22(m，3H)，7.97-8.01(m， 4H)，7.86(d，1H)，7.62-7.72(m，3H)，7.10(d，1H)，6.51(d，1H)，3.84(s， 1H)，3.28(t，2H)，3.03(s，3H)，2.99(t，2H)；m/z(M+1)+563。

实施例23 6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-N-[4-(苯磺酰基) 苯基]-4-喹唑啉胺

根据方法F由6-碘代-(4-(苯磺酰基)-苯基)-喹唑啉-4-基胺(1 equiv)、2-乙氧基乙烯基-三丁基锡烷(1 equiv)、N-溴代琥珀酰亚胺(1 equiv)和N-(三氟乙酰基)-N-(甲磺酰基乙基)-氨基甲基硫代酰胺(1 equiv)制备。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)9.80(s，1H)，8.87(s，1H)， 8.65(s，1H)，8.64(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(s，1H)，7.98(m，2H)，7.66 (m，5H)，4.73(s，2H)，3.68(m，2H)，3.55(m，2H)，3.12(s，3H)；MS m/z 580(M+1)+，578(m-1)-。

实施例24 6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-N-(4-{[3-(三氟甲 基)苄基]氧基}苯基)-4-喹唑啉胺

根据方法F由6-碘代-(4-(3-三氟甲基苄氧基)-苯基)-喹唑啉-4-基 胺(1 equiv)、2-乙氧基乙烯基-三丁基锡烷(1 equiv)、N-溴代琥珀酰亚 胺(1 equiv)和N-(三氟乙酰基)-N-(甲磺酰基乙基)-氨基甲基硫代酰胺(1 equiv)制备。1H NMR 400MHz(CD3OD)9.40(s，1H)，8.75(d，1H)， 8.73(s，1H)，8.35(s，1H)，7.89(d，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.61 (m，3H)，7.52(m，1H)，7.14(d，2H)，5.24(s，2H)，4.82(s，2H)，3.85(m， 2H)，3.76(m，2H)，3.10(s，3H)；MS m/z 614(M+1)+，612(m-1)-。

实施例25 N-{3-氟代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺

根据方法F由6-碘代-4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-喹唑啉-4-基胺(1 equiv)、2-乙氧基乙烯基-三丁基锡烷(1 equiv)、N-溴代琥珀酰亚胺(1 equiv)和N-(三氟乙酰基)-N-(甲磺酰基乙基)-氨基甲基硫代酰胺(1 equiv)制备。1H NMR 400MHz(CD3OD)9.28(s，1H)，8.78(s，1H)， 8.74(d，1H)，8.31(s，1H)，7.90(d，1H)，7.74(d，1H)，7.63(m，1H)，7.54 (m，1H)，7.49(m，1H)，7.37(m，1H)，7.25(m，2H)，7.05(m，1H)，5.24(s， 2H)，4.77(s，2H)，3.81(m，2H)，3.72(m，2H)，3.10(s，3H)；MS m/z 582 (M+1)+，580(m-1)-。

实施例26 N-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-6-[2-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1，3-噻 唑-4-基]-4-喹唑啉胺

根据方法F由6-碘代-4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-喹唑啉-4-基胺(1 equiv)、2-乙氧基乙烯基-三丁基锡烷(1 equiv)、N-溴代琥珀酰亚胺(1 equiv)和N-(三氟乙酰基)-N-(甲磺酰基乙基)-氨基甲基硫代酰胺(1 equiv)制备。δ1H NMR(d4 MeOH)9.37(s，1H)，8.74(m，2H)，8.33(s， 1H)，8.17(s，1H)，8.14(s，1H)，7.90(d，1H)，7.70(m，2H)，7.22(m，5H)， 5.69(s，2H)，4.78(s，2H)，3.81(m，2H)，3.74(m，2H)，3.09(s，3H)；MS m/z 570(M+H)+。

实施例27 N-(3-氟代-4-苄氧基苯基)-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-4-呋喃 基]-4-喹唑啉胺

根据方法D由5-(4-{3-氟代-4-苄氧基苯胺基}-6-喹唑啉基)-呋喃- 2-甲醛(0.6 equiv)和2-甲磺酰基-乙胺(1 equiv)制备；1H NMR 400MHz (DMSO-d6)8.83(s，1H)，8.35(d，1H)，7.89(d，1H)，7.83(d，1H)，7.59(d， 1H)，7.48-7.31(m，7H)，7.26(s，1H)，6.83(d，1H)，5.21(s，2H)，4.42(s， 2H)，3.60(m，2H)，3.44(m，2H，被水峰遮蔽)，3.12(s，3H)；MS m/z 547 (M+H+)。

实施例28 N-(3-氯代-4-苄氧基苯基)-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-4-呋 喃基]-4-喹唑啉胺

根据方法D由5-(4-{3-氯代-4-苄氧基苯胺基}-6-喹唑啉基)-呋喃- 2-甲醛(0.6 equiv)和2-甲磺酰基-乙胺(1 equiv)制备；1H NMR 400MHz (DMSO-d6)9.71(bs，2H)，9.45(bs，1H)，8.86(s，1H)，8.36(d，1H)，7.98 (d，1H)，7.90(d，1H)，7.74(d，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.40(m，2H)，7.35- 7.30(m，2H)，7.28(d，1H)，6.83(d，1H)，5.25(s，2H)，4.42(s，2H)，3.62 (m，2H)，3.44(m，2H)，3.12(s，3H)；MS m/z 563(M+H+)。

实施例29 N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺

根据方法D由5-(4-{3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)-苯胺基}-6-喹唑啉 基)-呋喃-2-甲醛(0.6 equiv)和2-甲磺酰基-乙胺(1 equiv)制备；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)9.60(bs，1H)，9.32(bs，1H)，8.82(bs，1H)，8.34(d， 1H)，8.0(s，1H)，7.88(d，1H)，7.74(d，1H)，7.45(m，1H)，7.34-7.23(m， 4H)，7.17(m，1H)，6.83(d，1H)，5.27(s，2H)，4.42(s，2H)，3.59(m，2H)， 3.40(m，2H，被水峰遮蔽)，3.12(s，3H)；MS m/z 581(M+H+)。

实施例30 (4-苯氧基苯基)-(7-(2-(2-甲磺酰基)乙基氨基甲基)噻唑-4-基)-喹啉-4-基) 胺

根据方法D，于室温(21℃)下，将(4-(4-(4-苯氧基)-苯胺基)-喹啉 -7-基)噻唑-2-甲醛(0.05g，0.14mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.12g， 0.56mmol)、甲磺酰基乙胺(0.15g，1.2mmol)和粉末状3分子筛在二氯 甲烷(6ml)和冰醋酸(1ml)中的悬浮液搅拌过夜(18小时)。通过SPE柱 (SCX树脂，5g，25ml)过滤粗的反应混合物，顺序用甲醇(2×10ml)和 10％的氨的甲醇(3×10ml)液洗涤，分离为淡黄色胶状物的产物。用水 (5ml)研磨，于60℃真空下经五氧化二磷干燥得到的固体5小时，得 到为淡黄色固体的纯化产物(0.031g，49％)；δH[2H6]DMSO 8.80(1H，s)， 8.25(3H，m)，8.10(1H，s)，7.90(1H，d)，7.20(4H，2d)，6.85(5H，m)，6.60 (1H，d)，3.95(2H，d)，2.90(7H，m)；m/z 531(M+1)+。

实施例31 (4-苯氧基苯基)-(7-(4-(2-甲磺酰基)乙基氨基甲基)噻唑-5-基)-喹啉-4-基) 胺

于室温下，将4-(4-苯氧基苯胺基)-7-(4-甲酰基噻唑-5-基)喹啉 (50mg，0.118mmol)、甲磺酰基乙胺(50mg)和分子筛(4，两大刮铲尖) 在二氯甲烷(6ml)和醋酸(1ml)中的混合物中搅拌2小时(方法D)。然后 加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.12g，0.567mmol)，于室温下搅拌该反应物 18小时。将该反应混合物加入5g SCX柱中，用甲醇洗涤，用10％的 甲醇制的氨洗脱，产物用水研磨得到米色固体(39.7mg)；δH[2H6] DMSO 9.32(1H，s)，9.22(1H，s)，8.64(2H，m)，8.19(1H，s)，7.87(1H，d)， 7.56(4H，m)，7.27(6H，m)，7.02(1H，d)，4.07(2H，s)，3.42(2H，t)，3.14 (5H，m)；m/z 531。

实施例32 (4-苯氧基苯基)-(7-(5-(2-甲磺酰基)乙基氨基甲基)呋喃-2-基)-喹啉-4-基) 胺

根据方法D，使5-(4-(4-苯氧基苯基氨基)-喹啉-7-基)呋喃-2-甲醛 (0.05g)与2-(甲磺酰基)乙胺(0.075g)反应。用乙酸(0.5ml)酸化，接着用 离子交换(SCX)Bond ElutTM柱纯化，用甲醇-氨(9∶1)洗脱，浓缩并用乙 醚研磨得到灰白色固体；δH[2H6]DMSO 8.44(1H，d)，8.41(1H，d)，8.11 (1H，s)，7.85(1H，d)，7.44-7.35(4H，m)，7.18-7.03(6H，m)，6.79(1H，d)， 6.47(1H，d)，3.82(2H，s)，3.01(2H，t)；m/z 514(M+1)+。

实施例33 6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-7-甲氧基-N-(4-苯磺酰 基)苯基-4-喹唑啉胺

根据方法D，由5-(7-甲氧基-4-(4-苯磺酰基)苯基氨基-喹唑啉-6- 基)呋喃-2-甲醛盐酸盐(0.6 equiv)和2-甲磺酰基(1 equiv)制备。δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.23(s，1H)，8.76(s，1H)，8.59(s，1H)，8.14 (d，2H)，7.96(m，4H)，7.59-7.71(m，3H)，7.33(s，1H)，7.03(d，1H)，6.47 (d，1H)，4.06(s，3H)，3.86(s，2H)，3.27(t，2H)，3.00(s，3H)，2.98(t， 2H)。ESI-MS m/z 593(M+1)。

实施例34 N-[4-(苄氧基)苯基]-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋 喃基]-4-喹唑啉胺

根据方法D，由在1，2-二氯乙烷(3ml)中的5-(4-(4-苄氧基-苯基氨 基)-7-氟代-喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛盐酸盐(0.13g)、二异丙基乙胺 (65mg)、乙酸(45mg)、2-甲磺酰基乙胺(0.125g)和三乙酰氧基硼氢化钠 (0.27g)制备。将该混合物搅拌18小时。用甲醇(3ml)猝灭该反应混合 物并倾入盛有饱和碳酸氢钠水溶液( 00ml)和乙酸乙酯(100ml)的分液 漏斗中。提取该混合物。用水洗涤有机层。经硫酸镁干燥有机层，过 滤并浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷处理并过滤收集(0.083g，61％收率)； δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.98(s，1H)，8.83(d，1H)，8.44(s，1H)， 7.58(m，3H)，7.44(m，2H)，7.37(m，2H)，7.3 1(m，1H)，7.03(d，1H)，6.91 (m，1H)，6.5(d，1H)，5.1(s，2H)，3.84(s，1H)，3.25(m，2H)，2.99(s，3H)， 2.96(m，2H)。ESI-MS m/z 545(M-1)。

实施例35 N-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲 基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺

根据方法D，由5-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-7-氟代-喹唑啉- 6-基)呋喃-2-甲醛(0.6 equiv)和2-甲磺酰基-乙胺(1 equiv)制备。δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.16(s，1H)，8.91(d，1H)，8.46(s，1H)，8.11 (s，2H)，7.65(m，3H)，7.26(m，5H)，6.93(m，1H)，6.54(d，2H)，5.65(s， 2H)，3.89(s，2H)，3.28(m，2H)，2.99(m，5H)。ESI-MS m/z 569(M-1)。

实施例36 N-[4-(苯磺酰基)苯基]-7-氟代-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2- 呋喃基]-4-喹唑啉胺

根据方法D，由5-(4-(4-苯磺酰基苯基氨基)-7-氟代-喹唑啉-6-基) 呋喃-2-甲醛(0.6 equiv)和2-甲磺酰基-乙胺(1 equiv)制备。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ 10.38(s，1H)，8.87(d，1H)，8.62(s，1H)，8.11(d， 2H)，7.95(m，4H)，7.63(m，4H)，6.94(m，1H)，6.51(d，1H)，3.84(s，2H)， 3.25(m，2H)，2.98(s，3H)，2.95(m，2H)。ESI-MS m/z 579(M-1)。

实施例37 N-(3-三氟甲基-4-苄氧基苯基)-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-4- 呋喃基]-4-喹唑啉胺

于室温下，将5-(4-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯基氨基)-喹唑啉-6-基)- 呋喃-2-甲醛(211mg，0.40mmol)、2-甲磺酰基-乙胺(99mg，2.0mmol)、 乙酸(0.5ml)在二氯甲烷(15ml)中的混合物搅拌1.5小时，接着加热至回 流1小时。用冰浴将该混合物冷却至0℃。于0℃加入氰基硼氢化钠 (50mg，0.8mmol)。于室温下搅拌该反应混合物1小时。用乙酸乙酯 (50ml)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液缓慢猝灭。用乙酸乙酯提取， 用盐水洗涤合并的有机提取物，经硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶快 速层析完成对产生的残留物的纯化，用2％甲醇的乙酸乙酯液洗脱，得 到黄色固体(0.10g，43％收率)；H1 NMR(400MHz，DMSO)δ 10.0(s，1H)， 8.7(s，1H)，8.5(s，1H)，8.1(d，1H)，8.1(s，2H)，7.8(d，1H)，7.4(m，5H)， 7.3(m，1H)，7.0(d，1H)，6.5(d，1H)，5.3(s，2H)，3.8(s，2H)，3.2(m，2H)， 3.0(s，3H)，2.9(m，2H)。ESI-MS m/z 597(M+1)+。

其它实施例

上面表1-48中所列化合物及其盐酸盐(如果适宜的话)可通过类似 的技术，采用合适的原料制备。

生物学数据

对本发明化合物在底物磷酸化测定和细胞增殖测定中检测了其 对蛋白酪氨酸激酶抑制活性。

底物磷酸化测定

底物磷酸化测定采用杆状病毒表达的、细胞内的c-erbB-2和c- erbB-4的结构域的重组构件，它们是组成活性的，为分离自增溶的 A431细胞膜的EGFr。该方法测定分离的酶在生物素化的合成肽(生物 素-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal)中催化g-磷酸从ATP转移至酪氨 酸残基的能力。按照下列两种方法之一检测底物磷酸化作用：a.)将 c-ErbB-2、c-ErbB-4或EGFr与10mM MnCl2、10mM ATP、5mM 肽和待测化合物(由在DMSO中的5mM储备液稀释，DMSO终浓度 为2％)一起在40mM HEPES缓冲液(pH7.4)中于室温下孵育30分 钟。通过加入EDTA(终浓度0.15mM)终止该反应，将样品转移至链霉 抗生物素包被的96-孔培养板上。洗涤该培养板，用铕-标记的抗磷酸 酪氨酸抗体测定肽中的磷酸酪氨酸水平并用时间分辨荧光技术量化。 b.)将ErbB-2与15mM MnCl2、2mM ATP、0.25 mCi[γ-33P]ATP/ 孔、5mM肽底物和待测化合物(由在DMSO中的10mM储备液稀释， DMSO终浓度为2％)一起在50mM MOPS(pH7.2)中于室温下孵育50 分钟。通过加入200ml PBS(含有2.5mg/ml链霉抗生物素包被的SPA 珠(Amersham Inc.)、50mM ATP、10mM EDTA和0.1％TX-100)终止 该反应。密封该微量滴定板，使SPA珠至少固定6小时。用Packard Topcount 96-孔板液体闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT) 测量SPA信号。

结果作为IC50值示于表1A(实施例1-7)和1B(实施例8-29和 33-37)中。

表1A 底物磷酸化作用 实施例 erbB2-测定(b) EGF-r-测定(a) 1 +++ +++ 2 +++ +++ 3 +++ +++ 4 ++ +++ 5 +++ +++ 6 ++ 7 +++ +++

表1B 底物磷酸化作用 实施例 erbB2-测定(b) 8 +++ 9 +++ 10 +++ 11 +++ 12 ++ 13 ++ 14 +++ 15 +++ 16 +++ 17 +++ 18 +++ 19 +++ 20 +++ 21 +++ 22 +++ 23 +++ 24 +++ 25 +++ 26 +++ 27 +++ 28 +++ 29 +++ 33 +++ 34 +++ 35 +++ 36 +++ 37 +++ IC50值 符号 ＜0.10μM +++ 0.10-1.0μM ++ 1.0-10.0μM + ＞10.0μM - 未测定 ND

对本发明化合物在底物磷酸化测定中检测了其对lck和ZAP-70 的抑制活性。

Lck和ZAP-70酶均表达于Sf-9昆虫细胞中。制备溶胞产物并将 100000g上清液于-80℃贮存。在含有ATP(50mM)、氯化镁(10mM) 和生物素-EEEEYFELV(200nM)的Hepes缓冲液(pH7.4)中测定Lck。 在含有ATP(5μM)、氯化镁(10mM)和生物素-EELQDDYEDMMEENL (200nM)的Hepes缓冲液(pH7.4)中测定ZAP-70。通过加入EDTA(终 浓度25mM)终止该反应，将样品转移至链霉抗生物素包被的96-孔微 量滴定板上。结合并洗涤后，用铕-标记的(螯合物)抗磷酸酪氨酸抗体 测定磷酸酪氨酸肽的水平。洗涤平板，加入增强溶液(enhancement solution)(Wallac，DELFIA试剂)并用时间分辨荧光技术对磷酸酪氨酸 的水平量化。结果作为IC50值示于表1C中。

表1C 底物磷酸化作用 实施例 lck ZAP-70 30 ++ ++ 31 ++ ++ 32 + +     IC50值 符号 0.01-0.10μM ++ 0.10-1.0μM + 未测定 ND

细胞测定：亚甲蓝生长抑制测定

于37℃、潮湿的10％二氧化碳、90％空气的培养箱中，将人乳 腺癌(BT474)、头颈部癌(HN5)和胃癌(N87)细胞系在含有10％胎牛血清 (FBS)的低葡萄糖DMEM(Life Technologies 12320-032)中培养。用人 H-ras cDNA(HB4a r4.2)或者人c-erbB2 cDNA(HB4a c5.2)转染SV40 转化的人乳房上皮细胞系HB4a。在含有10％FBS、胰岛素(5μg/ml)、 氢化可的松(5μg/ml)，及补充有选择剂(selection agent)潮霉素B (50μg/ml)的RPMI中培养HB4a纯系。用胰蛋白酶/EDTA收获细胞， 用血细胞计数器计数，并以以下密度接种于96-孔组织培养板(Falcon 3075)中的100ml合适的培养基中：BT474 10000细胞/孔，HN5 3000 细胞/孔，N87 10000细胞/孔，HB4a c5.2 3000细胞/孔，HB4a r4.2 3000细胞/孔。次日，在含有100mg/ml庆大霉素的DMEM中，将在 10mM DMSO中的储备液中的化合物分两次稀释至所需终浓度。将 100ml/孔的这些稀释液加入到当前的细胞培养板中的100ml培养基 中。将含有0.6％DMSO的培养基加入到对照孔中。将稀释于DMEM 中的化合物加入到所有的细胞系中，包括HB4a r4.2和HB4a c5.2细 胞系。DMSO在所有孔中的终浓度为0.3％。于37℃、10％二氧化碳 中孵育细胞3天。抽吸移出培养基。通过用每孔100μl亚甲蓝(Sigma M9140，0.5％在50∶50乙醇∶水中)对细胞染色，并于室温下孵育至少30 分钟来估测细胞生物量。除去染色，在平缓的水流下冲洗该培养板并 风干。为使细胞释放染料，加入100μl增溶溶液(1％N-月桂酰基肌氨 酸，钠盐，Sigma L5125，在PBS中)，轻轻振摇该平板约30分钟。在 微量培养板读出器上于620nM处测定光密度。计算相对于溶媒处理对 照孔的细胞生长的百分抑制率。采用非线性回归(Levenberg-Marquardt) 和方程，y＝Vmax*(1-(x/(k+x)))+Y2，其中“K”等于IC50，内插推 算抑制50％的细胞生长(IC50)的化合物浓度。

表2说明了本发明化合物的抑制活性，表示为抑制肿瘤细胞系范 围的IC50值(μM)。

表2 实施例                        细胞增殖 HB4a etnB2 HB4a ras BT474 HN5 N87 1 +++ + +++ +++ +++ 2 +++ + +++ +++ +++ 3 +++ + +++ +++ +++ 4 +++ - +++ +++ +++ 5 +++ - +++ +++ +++ 6 +++ + +++ +++ +++ 7 +++ ++ +++ +++ +++ 8 +++ ++ +++ +++ +++ 9 +++ ++ +++ +++ +++ 10 +++ ++ +++ +++ +++ 11 +++ - +++ +++ +++ 12 +++ - +++ ++ +++ 13 ++ - ++ + ++ 14 +++ - +++ +++ +++ 15 +++ - +++ +++ +++ 16 +++ ++ +++ +++ +++ 17 ++ ++ +++ ++ ++ 18 +++ ++ +++ +++ +++ 19 +++ - +++ +++ +++ 20 +++ - +++ ++ +++ 21 +++ ++ +++ +++ +++ 22 +++ + +++ +++ +++ 23 +++ + +++ +++ +++ 24 ++ - ++ +++ ++ 25 +++ - +++ +++ +++ 26 +++ ++ +++ +++ +++ 27 +++ ++ +++ +++ +++ 28 +++ + +++ +++ +++ 29 +++ - +++ +++ +++ 33 +++ +++ +++ +++ +++ 34 +++ - +++ +++ +++ 35 +++ + +++ +++ +++ 36 ++ - ++ ++ ++ 37 +++ + +++ +++ +++ IC50值 符号 ＜5μM +++ 5-25μM ++ 25-50μM + ＞50μM - 未测定 ND

主要代谢物

将得自制备的混合雄性Sprague Dawley大鼠肝脏和混合人肝脏 (Xeno Tech，LLC，Kansas City，KS)的肝S-9匀浆物(5mg/ml，蛋白浓度) 与选自实施例1-40的代表性实例(10μM)一起以总体积0.5ml在96-孔 聚丙烯培养板中孵育。制备这些化合物在DMSO中的浓度为1mM的 储备液，以使用于每种反应的DMSO终浓度＜1％。酶的孵育含有辅因 子(在0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中的5.71mM NADPH、7.14mM葡 糖-6-磷酸、7.14mM UDPGA、47.1mM氯化钾和11.4mM氯化镁)。 在零时间从反应物样品中抽吸对照样品并立即置于2体积冰冷却乙腈 中。将样品反应物培养板置于震动培养箱(维持37℃，供应氧气)孵育 60分钟。通过加入2体积冰冷却乙腈终止反应。使所有的样品涡流并 以2000×g离心10分钟。移出上清液并经LC-MS分析。采用偶联有 离子-捕获质谱的反相HPLC进行代谢物的鉴定工作。

例如：

             实施例5，m/z 529                                          N-去烷基化的，m/z 423 N-[4-(苄氧基)苯基]-6-[4-(氨基甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺

根据方法D制备并鉴定主要代谢物为N-[4-(苄氧基)苯基]-6-[4- ({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺；1H NMR 300MHz，CDCl3 8.69(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(d，1H)，7.88(d，1H)， 7.61(d，2H)，7.5-7.2(m，7H)，7.05(d，2H)，6.83(s，1H)，5.10(s，2H)，3.82 (s，2H)；MS m/z 423(M+1)。

因此，作为代谢物(或者作为分离的化合物或者体内的化合物)的 特别感趣的化合物为式(XVII)化合物： 其中Ar、Y、V、X和U如上所定义；对于如上定义的所有可能优 选的这些基团都是可应用的。

特别重要的式(XII)化合物包括： 4-(4-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-(氨基甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4- d]嘧啶-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基)-苯基)-(6-(5-(氨基甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4- d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苯磺酰基-苯基)-(6-(5-(氨基甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶 -4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(3-(氨基甲基)苯基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)- 胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(5-(氨基甲基)-呋喃-2-基)-喹唑啉-4-基)-胺； (4-(3-氟代苄氧基-苯基)-(6-(4-(氨基甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4- d]嘧啶-4-基)-胺； (4-苄氧基-苯基)-(6-(2-(氨基甲基)-噻唑-4-基)-喹唑啉-4-基)-胺； N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑 啉胺； N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-6-[5-(氨基甲基)-2-呋喃 基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(苄氧基)苯基]-7-甲氧基-6-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉 胺； N-[4-(苄氧基)苯基]-6-[4-(氨基甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-6-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑 -4-基]-4-喹唑啉胺； N-{4-[(3-溴代苄基)氧基]苯基}-6-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4- 喹唑啉胺； N-{4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4- 喹唑啉胺； N-[4-(苄氧基)-3-氟代苯基]-6-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑 啉胺； N-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]-4- 喹唑啉胺； 6-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]-N-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)- 4-喹唑啉胺； N-{3-氟代-4-(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]- 4-喹唑啉胺； N-{4-[(3-溴代苄基)氧基]苯基}-6-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑 啉胺； N-[4-(苄氧基)苯基]-6-[3-(氨基甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基]-6-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]- 4-喹唑啉胺； 6-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]-N-[4-(苯磺酰基)苯基]-4-喹唑啉胺； 6-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-N-[4-(苯磺酰基)苯基]-4-喹唑啉 胺； 6-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-N-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯 基)-4-喹唑啉胺； N-{3-氟代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑- 4-基]-4-喹唑啉胺； N-(1-苄基-1H-吲唑-5-基]-6-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑 啉胺； N-(3-氟代-4-苄氧基苯基)-6-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑 啉胺； N-(3-氯代-4-苄氧基苯基)-6-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-喹唑 啉胺； N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]- 4-喹唑啉胺； (4-苯氧基苯基)-(7-(2-(氨基甲基)-噻唑-4-基]-喹啉-4-基)胺； (4-苯氧基苯基)-(7-(4-(氨基甲基)-噻唑-5-基]-喹啉-4-基)胺； (4-苯氧基苯基)-(7-(5-(氨基甲基)-呋喃-2-基]-喹啉-4-基)胺； 6-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]-7-甲氧基-N-(4-苯磺酰基)苯基-4-喹唑 啉胺； N-[4-(苄氧基)苯基]-7-氟代-6-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉 胺； N-(1-苄基-1H-吲唑-5-基]-7-氟代-6-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]-4-喹 唑啉胺； N-[4-(苯磺酰基)苯基]-7-氟代-6-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉 胺； N-(3-三氟甲基-4-苄氧基苯基)-6-[5-(氨基甲基)-4-呋喃基]-4-喹唑 啉胺；

及其盐或溶剂化物，特别是其药学上可接受的盐。