EP-A-324，377，EP-A-253，310，EP-A-28，834和EP-A  323，841揭示了咪唑、吡咯、吡唑和三唑的一些衍生物以及它们用于血管紧张素Ⅱ受体的拮抗药的情况。

现在已发现新型的吡咯类化合物，它们能够在体外和体内用作血管紧张素Ⅱ受体的活性拮抗药。

本发明现和式Ⅰ的化合物有关，

（Ⅰ）

其中：

a）X、Y和Z或者相同或者不同，它们是N或CR2

b）R1是1，（C2-C10）-烷基

2.（C3-C10）-链烯基

3.（C3-C10）-炔基

4.OR3

5.（C3-C10）-环烷基

6.（C4-C10）-环烷烷基

7.（C5-C10）-环烷链烯基

8.（C5-C10）-环烷炔基

9.-（CH2）m-B-（CH2）n-R4

10.苯甲基

11由CO2R3单取代的b）1，2，3，或9，

12.在b）定义的1，2，3，或9，其中1到所有的氢原子都为氟取代，或

13.在b）定义的10，其中苯基上有1或2个相同的或不同的选自卤素、（C1-C4）-烷氧基和硝基的基团所取代;

c）R2指1.氢，

2.卤素，

3.硝基，

4.CvF2v+1，

5.SF5，

6.五氟苯基，

7.氰基，

8.（C1-C4）-烷氧基，苯甲氧基，

9.苯基，

10.苯-（C1-C4）-烷基，

11.（C1-C10）-烷基，

12.（C3-C10）-链烯基，

13.苯基-（C2-C6）-链烯基，

14.1-咪唑基-（CH2）m-，

15.1，2，3-三唑基-（CH2）n-，

16.四唑基-（CH2）m-，

17.-（CH2）0-1-CHR7-OR5，

18.-（CH2）0-O-CO-R3，

19.-（CH2）0-S-R6，

20.-S（O）r-R6，

21.-CH＝CH-（CH2）m-CHR3-OR6，

22.-CH2＝CH-（CH2）m-CO-R8，

23.-CO-R8，

24.-CH＝CH-（CH2）m-O-CO-R7，

25.-（CH2）m-CH（CH3）-CO-R8，

26.-（CH2）0-CO-R8，

27.

28.

29.-（CH2）n-NR7-CO-NHR9，

30.-（CH2）0-NR7-SO2R9，

31.

32.-（CH2）nF，

33.-（CH2）n-O-NO2，

34.-CH2-N3，

35.-（CH2）n-NO2，

36.-CH＝N-NR5R7，

37.苯二甲酰亚氨基-（CH2）n-，

38.

39.

40.

41.

42.苯基-SO2-NH-N＝CH-，

43.

44.-（CH2）n-SO2-NR7-CO-NR6R9

45.-（CH2）0-SO2R9，

46.c）定义的9.或10.，其中苯基上有1或2个相同的或不同的选自卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基，CO2R3和苯基的基团取代，

47.c）定义的11.，12.或20.，其中1到所有的氢原子为氟所取代，或

48.c）定义的有1或2个相同的或不同的选自甲氧羰基和（C1-C4）-烷基的基团所取代的15;

d）R3是1.氢，

2.（C1-C6）-烷基，

3.（C3-C8）-环烷基，

4.苯基，

5.苄基或

6.d）定义的2.，其中1到所有的氢原子为氟所取代;

e）R4是1.氢，

2.（C1-C6）-烷基，

3.（C3-C8）-环烷基，

4.（C2-C4）-链烯基或

5.（C2-C4）-炔基;

f）R5是1.氢，

2.（C1-C6）-烷基，

3.（C3-C8）-环烷基，

4.苯基或

5.苄基;

g）R6是1.氢，

2.（C1-C6）-烷基，

3.（C3-C8）-环烷基，

4.（C6-C12）-芳香基，更好是苯基，

5.苄基，

6.能够部分或完全被氢化的（C1-C9）-杂芳基，更好是2-嘧啶基，

7.（C1-C4）-烷酰基

8.（C1-C9）-杂芳基-（C1-C3）-烷基，这里杂芳基部分能被部分地或完全地氢化，或

9.g）定义的被1或2个相同的或不同的选自卤素、羟基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R3，-NR11R12和三氟甲基的基团所取代的4.，6.或8.;

h）R7是1.氢，

2.（C1-C6）-烷基，

3.（C3-C8）-环烷基，

4.（C6-C12）-芳基-（C1-C6）-烷基，最好是苄基，

5.苯基或

6.（C1-C6）-杂芳基;

i）R8是1.氢，

2.（C1-C6）-烷基，

3.（C3-C8）-环烷基，

4.苯基-（CH2）q-，

5.OR5，

6.NR11R12或

7. ;

j）R9是1.（C1-C6）-烷基，

2.1-金刚烷基，

3.1-萘基，

4.1-萘乙基，

5.苯基-（CH2）q-或

6.j）定义的1.，其中1到所有的氢原子为氟取代;或R6和R8与其连接氮原子一起形成：

k）R10是氰基、硝基或CO2R7;

l）R11和R12是相同的或不同的，它们是

1.氢，

2.（C1-C4）-烷基，

3.苯基，

4.苄基或

5.α-甲苄基;

m）D是 NR13，O或CH2;

n）R13是氢，（C1-C4）-烷基或苯基;

o）A是 α）一种（C6-C14）-芳基团或

β）（C1-C9）-杂芳基，它能或者是芳香的，部分氢化或完全氢化，或

γ）具有8到10个环原子的稠合杂环基团，其中直到9都是碳原子，

在每种情况下可用直到3个相同的或不同的基团取代，这些基团来自：

1.卤素，

2.氧代，

3.亚硝基，

4.硝基，

5.氰基，

6.羟基，

7.（C1-C6）-烷基，

8.（C1-C4）-烷酰基，

9.（C1-C4）-烷酰氧基，

10.CO2R3，

11.甲烷磺酰氨基，

12.三氟甲烷磺酰氨基，

13.-CO-NH-OR9，

14.-SO2-NR6R7，

15.-CH2-OR7，

16.（C6-C12）-芳基，

17.（C3-C8）-环烷基，

18.（C1-C4）-烷氧基，

19.（C1-C9）-杂芳基，

20.CO2R3，

21.NR6R7，

22.磺基，

23.-SO3R3，

24.-SO2-NR7-CO-NR6R9，

25.-NR7-CO-NR6-SO2-CH2-R5，

26.-C（CF3）2OH

27.膦酰氧基，

28.-PO3H2，

29.-NH-PO（OH）2，

30.-S（O）rR6，

31.-CO-R8和

32.-CO-NR6R9;

p）T是1.一种单键，

2.-CO-，

3.-CH2-，

4.-O-，

5.-S-，

6.-NR21-，

7.-CO-NR21-，

8.-NR21-CO-，

9.-O-CH2-，

10.-CH2-O-，

11.-S-CH2-，

12.-CH2-S-，

13.-NH-CR20R22-，

14.-NR21-SO2-，

15.SO2-NR21-，

16.-CR20R22-NH-，

17.-CH＝CH-，

18.-CF-CF-，

19.-CH＝CF-，

20.-CF＝CH-，

21.-CH2-CH2-，

22.-CF2-CF2-，

23.-CH（OR3）-，

24.-CH（OCOR5）-，

25.

26. 或

27. ;

q）E是一种基团

r）B是O，NR7或S;

s）L是（C1-C3）-烷二基;

t）R14是-CO2R3，-CH2CO2R3，-PO3H2，-SO3H或四唑基;

u）m是0到5间的一个整数;

v）n是1到5间的一个整数;

w）o是1到10间的一个整数;

x）r是0，1或2，和

y）v是1到6间的一个整数;

和它们的药用盐。

烷基、链烯基和炔基可能是直链的或者是支链的。所衍生的基团，如烷酰基或烷氧基，也同样如此。

环烷基也可理解为烷代环。

（C6-C12）-芳基是，例如，苯基、萘基或联苯基，最好是苯基。其衍生基团，如芳酰基或芳烷基也同样如此。

（C1-C9）-杂芳基特别可理解为是指苯基或萘基衍生的基团，其中一个或更多的CH基团为氮所代替和/或其中至少两个相邻的CH基团被S，NH或O所代替（伴随五圆芳香环的形成）。另外，双环基团（如在indolizinyl中）的稠合处的一个或两个原子也可能是氮原子。

这些是，例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和噌啉基。

稠合的杂双环系统可理解为特别是指，一种带有8到10个环原子的双环环系统，直到9都是碳原子，其中相邻的两个原子是两个环的共同成分。这些环之一或两个环是从苯所衍生的，其中一个或更多的CH基团为N，O+和S+所取代和/或其中两个相邻的CH基团为S、NH或O所取代（伴随五圆芳香环的形成）。

这些是，例如，苯并噻吩，苯并呋喃，吲哚，异吲哚，吲唑，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并噻唑，苯并噻唑-1，1-二氧化物，香豆素，苯并噁唑，苯并异噻唑，苯并二嗪，苯并三唑，苯并三嗪，苯并噁嗪，咪唑并吡啶，咪唑并嘧啶，咪唑并吡嗪，咪唑并哒嗪，咪唑并噻唑，吡唑并吡啶，噻吩并吡啶和吡咯并嘧啶的基团。所说的杂双环系统也能部分地或完全地氢化。然而，最好一环保留是芳香的。稠合苯的杂双环系统特别好。

在含S和/或部分饱和基团的情况下，双环系统能够例如被氧代，就象在苯并-1，2，3，-三嗪酮的基团的情况下。

式Ⅰ的化合物的生理适宜盐可理解为指它们的有机和无机盐，就象在Remington′s  Pharmaceutical  Sciences，（17版，1418页（1985））所述，由于其物理的或化学的稳定性和可溶解性，钠盐、钾盐、钙盐和铵盐对于酸基团更好;盐酸、硫酸、磷酸的盐或有羧酸或磺酸，例如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸和P-甲苯磺酸的盐对于碱性基团更好。

较好的式Ⅰ的化合物是这样一些，其中

a）X是N，Y是CR2，Z是CR2;

b）X是CR2，Y是N，Z是CR2;

c）X是CR2，Y是CR2，Z是N;

或

d）X、Y、Z在每种情况下都是N。

另外，式Ⅰ较好化合物中

a）R1是1.（C3-C10）-烷基，

2.（C3-C10）-链烯基，

3.（C3-C10）-炔基，

4.（C3-C8）-环烷基，

5.苄基或

6.以上定义取代的苄基，或

7.-（CH2）m-B-（CH3）n-R4;

b）R2是1.氢，

2.卤素，

3.硝基，

4.CvF2v+1，

5.SF5，

6.五氟苯基，

7.氰基，

8.（C1-C4）-烷氧基，苄氧基，

9.苯基，

10.苯基-（C1-C3）-烷基，

11.（C1-C10）-烷基，

12.（C3-C10）-链烯基，

13.苯基-（C2-C6）-链烯基，

14.1-咪唑基-（CH2）m-

15.1，2，3-三唑基-（CH2）0-，

16.四唑基-（CH2）m-，

17.-（CH2）0-1-CHR7-OR5，

18.-（CH2）0-O-COR3，

19.-COR8，

20.-（CH2）0-CO-R8，

21.-S（O）rR6，

22.-CH＝CH-（CH2）m-CHR3-OR6，

23.-CH2＝CH-（CH2）m-CO-R8，

24.-（CH2）0-NH-CO-OR9，

25.-（CH2）0-NH-SO2-R9，

26.-（CH2）nF，

27.-（CH2）0-SO3R9，

28.-（CH2）n-SO2-NH-CO-NR6R9，或

29.b）定义的9.，10.，11.，12.或15.，它们就象在c）46.，47.，或48.定义的那样被取代。在每种情况下均如此;

c）R8是氢，（C1-C5）-烷基，OR5，NR11R12或吗啉代;

d）T是  1.一个单键，

2.-CO-，

3.-CONR21-，

4.-CH2-CH2-，

5.-NR21-CO-，

6.-O-CH2-，

7.-CH2-O-，

8.-S-CH2-，

9.-CH2-S-，

10.-NH-CH2-，

11.-CH2-NH-，

12.-CH＝CH-，或

13.

以及上述其它的基团和变异体。

特别满意的式Ⅰ的化合物是这样一些，其中：

a）R1是（C3-C7）-烷基，（C3-C7）-链烯基或（C3-C7）-炔基，

b）R2是 1.氢，

2.氯，

3.溴，

4.CvF2v+1，这里v＝1，2或3，

5.五氟苯基，

6.（C1-C4）-烷氧基，苄氧基，

7.-S（O）rR6，

8.SF5，

9.（CH2）0-1-CHR7-OR5，

10.（CH2）0-O-CO-R3，

11.-COR8，

12.-（CH2）0-CO-R8，

13.-CH2-NH-CO-R8，

14.-（CH2）0-NH-SO2-R9，

15.-CH＝CH-CHR3-OR6，

16.四唑基-（CH2）m-，

17.-（CH2）nSO2-NH-CO-NR6R9，

18.-（CH2）0-SO3R9或

19.（C1-C6）-烷基，必要时被羟基，最好是羟甲基所取代;

c）R3是 氢或（C1-C4）-烷基，

d）R6是 氢、（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-链烷基，苯基，它被1个或2个相同的或不同的选自卤素、羟基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R3和三氟甲基，或能被部分或全部氢化的（C1-C9）杂芳基，最好是2-嘧啶基;

e）R7是氢，（C1-C4）-烷基，（C1-C9）-杂芳基，或（C6-C12）-芳基-（C1-C4）-烷基;

f）R8是氢，（C1-C4）-烷基，OR5或吗啉代;

g）R9是CF3，（C1-C6）-烷基或苯基;

h）A是 α）一种（C6-C10）-芳基基团或

β）（C1-C4）-杂芳基，它或者是芳香的，被部分氢化或完全氢化，或

γ）一种稠合杂双环系统的基团，这种杂双环系统带有8到10个环原子，其中直到9是碳原子;

这里

A在每种情况下都可被直到3的相同的或不同的选自卤素、硝基、氰基、羟基、-NR6R7，苯基，-S（O）rR6和-CO2R3的基团所取代;

l）T是 一种单键，-O-，-CO-，-NHCO-，-OCH2-或

其他的基团或变异体如上。

非常令人满意的式Ⅰ的化合物是这样一些，其中：

a）R1是（C3-C5）-烷基，

b）R2是氢、氯、甲氧基、-S（O）rR6，或苄氧基，

c）R3是氢或（C1-C4）-烷基，

d）R4和R5是相同的或不同的，它们是氢或（C1-C4）-烷基，

e）R6是氢，（C1-C4）-烷基，苯基或4-甲苯基，

f）R14是-COOH，-PO3H2，-SO3H或5-四唑基，

g）A是苯基或一种稠合杂双环系统的基团，这种杂双环系统带有8到10个环原子，其中直到9是碳原子，然而A也可能被直到2个相同的或不同的选自卤素、硝基、氰基、苯基、-S（O）rR6和-CO2R3的基团所取代，

h）B是O，NH或S，

i）L是-CH2-，

j）r是0，1或2，

k）q是0，

l）T是一个单键，

m）m是0，1，2或3且

n）n是1，2或3，

X、Y、Z定义如上。

本发明也涉及到式Ⅰ的化合物的制备方法，它包括烷基化式Ⅱ的化合物

（Ⅱ）

其中R1、X、Y和Z定义如上，其中用式（Ⅲ）的化合物

U-L-A-T-E （Ⅲ）

其中L、A、T和E定义如上，且U是一个离去基团，必要时消去暂时引入的保护基团并在必要时把所得到的式Ⅰ的化合物转化为它们的生理适用盐。

合适的离去基团U最好是一种离核的基团（Amgew、Chem.72〔1960〕71），如卤素，O-甲苯磺酸盐、mesylate或triflate。

式（Ⅱ）的前体的制备方法可从US  Patent  No.4，355，044，EP-A-324，377和EP-A-323，841得 知。

其它方法可见于G.L′abbe  Chem.Rev.69，345（1969）;T.Srodsky的“The  Chemistry  of  the  Azido  Group”，Wiley，New  York，1971，P.331;H.Wamhoff的“Comprehensive  Heterocyclic  Chemistry”，S.Katritzky  Ed.，Pergamon  Press，New  York（1984）。

为了烷基化式Ⅱ的吡咯，合适的烷基化剂是，例如，合适的苄基卤，甲苯磺酸盐甲磺酸盐、triflates或合适的烷基卤，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐或triflates。

如苯并呋喃、苯并噻吩和具有一个苄基-CH3基团的吲哚这样的衍生物的合成曾由R.P.Dickson描述过;可见J.Med.Chem.29，1637（1986），和ibid.29，1643（1986）。苯并咪唑，苯并噻唑，苯并二嗪，苯并吡喃酮，苯并噻唑酮，苯并三嗪，苯并噁嗪和苯并噁唑的制备在上面已引用过的“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，S.Katritzky Ed.Pergamon Press，New York中已作过简要说明。

烷基化以和我们已知的方法大致相似的方式进行。

式Ⅱ的吡咯衍生物在诸如碱存在的情况下被金属化。较满意的碱是金属氢化物MH，如氢化锂、氢化钠或存在于N，N-二甲基甲酰胺或DMSO等作溶剂中的氢化钾，或者式MOR的金属醇盐，其中R是甲基、乙基、叔-丁基，反应是在相应醇、N，N-二甲基甲酰胺或DMSO中进行的。产生的吡咯盐在诸如N，N-二甲基甲酰胺 或DMSO非质子传递溶剂中溶解，存放在适当的烷基化试剂中。

吡咯衍生物的另一种脱质子的可能是在N，N-二甲基甲酰胺或DMSO中与诸如碳酸钾反应。

这一反应在仍低于室温至反应混合物沸点之间进行，最好在+20℃至反应混合物沸点之间进行，进行约1至10小时。

在惰性溶剂中，温度-78℃至溶剂的沸点，最好是在二乙基或THF中，温度-78℃至0℃，式Ⅱ的片段

（Ⅱ）

在加上金属化异腈〔Angew.Chem.86，878（1974），89，351（1977）〕的情况下合成为式Ⅲ的酰基氯

A-T-CO-Cl  （Ⅲ）

公式Ⅳ和Ⅴ片段的合成

通过烷基化的方式进行，已知主要是通过芳基乙酸衍生物或芳基乙腈以类似的方式进行，或者在如二乙基醚、THF等醚中或-78℃情况下带有LDA的二甲氧基乙烷中，或者室温情况下叔-丁醇中带有KOtBu的二甲氧基乙烷中进行。

根据这一发明，式Ⅰ的化合物对于血管紧张素受体具有拮抗作用，因而可以用于治疗于血管紧张素Ⅱ相关的高血压。还可能用于心脏不适、心脏保护、心肌硬化、心脏肥大、动脉硬化、肾病、肾衰，以及诸如瞬间局部缺血侵袭和中风等脑血管病。

肾素是天冬氨酰蛋白酶族中的一种蛋白水解酶，通过在各种刺激（体液减少、钠缺乏、β-受体刺激）下肾小球细胞将肾素分泌到血液循环中。在血液中，肾素从由肝分泌的血管紧张肽原上裂解出十肽菌素的血管紧张素Ⅰ。通过“血管紧张素转化酶”（ACE），血管紧张素Ⅰ转化成血管紧张素Ⅱ。在血压调节中，血管紧张素Ⅱ起了至关重要的作用，因为它通过血管的收缩，直接使血压上升。此外，血管紧张素Ⅱ刺激了肾上腺中醛甾酮的分泌，并且通过抑制钠分泌的途径，增加细胞外液体量，由此增加血压。

受体后作用相互刺激了磷酸肌醇转化（Ca2+释放），蛋白激酶C的激活和依赖于cAMP激素受体的增长。

通过测量125I-血管紧张素Ⅱ或3H-血管紧张素Ⅱ取代牛肾上腺Zona血小球膜上的受体，可以确定式Ⅰ表示的血管紧张素受体化合物的亲合性。为了这个目的，制备的膜悬浮在PH为7.4的缓冲剂中。加入aprotinin（一种肽酶抑制剂），以便阻止诱导期间放射性配体的降解，此外还要使用大约14000cpm具有74TBq/mmol特殊活性的一种示踪物（来自Amersham Buchler） 和一定量的粘合有50%这种示踪物的受体蛋白。通过在100μl的缓冲剂+aprotinin中加入50μl的膜悬浮液，50μl的具有或不具有血管紧张素Ⅱ或者受体拮抗剂的缓冲剂，以及50μl的示踪物，反应开始进行。经过60分钟，室温25℃的诱导时间后，随后过滤测定，利用Whatman  GFIC过滤器，结合或分离的放射性配位体分离在Skatron细胞收集器上。

利用带有0.3%聚乙烯亚胺PH＝10的过滤器处理，便阻止了非特异性粘合的示踪物（Sigma，No.3143）。利用伽马闪烁计数器测量放射活性，便能确定放射性配位体取代受体的量。根据Chem.et al.J.Theor.Biol.59，253（1970）确定IC50值，这个值表示替代50%配位体的抑制剂浓度。至于式（Ⅰ）的化合物，它们在10-4-10-9M范围之间。

为了确定式（Ⅰ）化合物的拮抗作用，可以通过测量这种化合物在Spraque-Dawley鼠中对血管紧张素Ⅱ的作用导致的血压升高。在诱导期中，100mg/kg剂量的钠硫代巴比妥（Trapanal Byk Gulden）用作麻醉剂。增加给药在颈静脉进行。这些动物首先经过酒石酸盘托林（10mg/kg.i.m.）的预处理，这样才能确定低血压水准（神经节阻滞），0.1ml/100g容量的ANGⅡ（血管紧张素Ⅱ，Hypertensin CIBA）经过10分钟间歇，增加给药。这一剂量是0.5μg/kg.式（Ⅰ）的化合物在蒸馏水中溶解，而且是以0.1;1;10和100mg/kg的剂量通过静脉内注射给药或十二指肠内给药。

式（Ⅰ）的化合物在0.1-100mg/kg范围内有效。

这一发明涉及由式Ⅰ的化合物及其他活性化合物，如利尿剂或 非甾类抗发炎活性化合物组成的药物组合物。式Ⅰ的化合物也用于肾素-血管紧张素系统的诊断。

药物制剂包括足够量的式Ⅰ的化合物和所需的结合无机或有机的药物适用赋形剂的其他活性化合物。药物的摄入可以通过鼻内服用、静脉内注射、皮下注射进行或口服。根据哺乳动物种、体重、年龄、服药的方式，确定活性化合物的剂量。

本发明的药物制备以本来已知的溶解、混合、造粒、包衣过程制备。

至于口服药的剂型，这种活性化合物混合进常规添加物，如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂，并且通过常规手段变成适当的给药形态，如药片、包衣药片、硬胶囊、水中、酒精中或油中悬浮液或水溶、酒精溶、油溶溶液。可以使用的惰性赋形剂有阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖、硬脂酰富马酸镁或淀粉等，尤其是玉米淀粉。在这种情况中制备药物既可以是干颗粒也可以是湿颗粒。合适的油性赋形剂或溶剂是植物油或动物油等，如向日葵油或鱼肝油。

至于皮下注射或静脉内注射给药，将这种活性化合物或它们的生理适用盐变成溶液、悬浮液或悬浮液或乳状液，适当加入常规物质，如溶解剂、乳化剂或其他的辅助物。合适的溶剂是水、生理盐水或酒精，如乙醇、丙二醇或甘油，再加上糖溶液，如葡萄糖或甘露糖溶液，或者交替地与所说的不同溶剂混合。

缩写目录

DMF  N-N-二甲基甲酰胺

NBS  N-溴琥珀酰亚胺

AIBN  α，α-偶氮二异丁腈

EI  电子碰撞

DCI  解吸-化学离子化

RT  室温

EA  乙酸乙酯（EtOAc）

DIP  二异丙醚

THF  四氢呋喃

M.P.  熔点

MTB  甲基·叔-丁基醚

B.P.xx  xx乇压力下的沸点

Et3N 三乙胺

MS  质谱

FAB  快速原子撞击

LDA  二异丙基酰胺锂

下列的例证在不局限该发明本身的情况下说明本发明。

例1

1〔4-（1-羧基-1-环戊基） 基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲酰咪唑

a）乙基.1-（P-甲苯基）环戊烷羧化物

10g1-（P-甲苯基）环戊烷羧酸在200ml乙醇中悬浮，用4.3ml的SOCl2缓慢处理这一溶液，并加热回流24小时，在真空中移去多余的SOCl2，将剩余的液体与100ml的乙酸己酯放在一起，利用50ml的饱和剂NaSO3水溶液冲洗两次，并使用Na2SO4干化。溶剂再在真空中移去，获得11.3g的题目上的化合物，它是淡褐色晶体，溶点：47℃。

b）1-（4-溴甲基）苯基环戊烷羧酸乙酯

2.5g的乙基.1-（P-甲苯基）环戊烷羧酸乙酯1.94g的NBS和200mg的过氧化苯甲酰在50ml的氯苯中加热回流3小时。然后在真空中移去溶剂，剩余的物质放入300ml的EA中，用5%Na2SO3溶液冲洗一次，并用饱和Na2SO3水溶液冲洗两次，使用Na2SO4干化。最后溶剂在真空中移去，便可以获得油性的题目上的化合物。

Rf（SiO2;EA/庚烷1∶4）＝0.50，MS（DCI）：311（m+1）

c）1-〔4-乙氧羰基-1-环戊基）羧基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲酰咪唑

342mg的乙1-（4-溴甲基）苯基环戊烷羧酸乙酯，187mg的2-n-丁基-4-氯代-5-甲酰咪唑和138mg的K2CO3，在10ml的N，N-二甲基甲酰胺中，室温情况下 搅拌22小时。混合物用100ml的乙酸乙酯稀释，利用50ml的H2O冲洗一次，再利用5%NaCl水溶液冲洗一次，使用Na2SO4干化，溶剂在真空中移去。在硅胶上进行色谱分析，利用二异丙醚，产生出无色油状的题目上的化合物。

Rf（SiO2;DIP/MTB1∶1）＝0.68

MS（DCI）：417（M+1）

d）.1-〔4-（1-羧基-1-环戊基） 基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲酰咪唑

115mg的1-〔4-（1-乙酰基-1-环戊基） 基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲酰咪唑和415μl的1N NaOH在8ml的乙醇中加热回流29小时。乙醇在真空中移去，剩余的物质用30ml的H2O稀释并用10ml的二异丙醚冲洗。然而将pH调到1-2，一次用50ml的乙酸乙酯提取，共两次。提取物用Na2SO4干化，溶剂在真空中移去，在硅胶上进行色谱分析，利用甲基，叔-丁基醚，产生出68mg淡褐色固体的题目上的化合物。

M.P：134℃

Rf（SiO2;MTB）＝0.30 MS（DCI）：389（M+1）例2和例3题目上的化合物类似于例1甲酯合成。

例2

1-〔4-（1-羧基-1-环己基） 基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲酰咪唑

例3

1-〔4-（1-羧基-1-环己基） 基〕-2-n-丁基-4-甲氧基-5-甲酰咪唑

670mg的1-〔4-（-甲氧羰基-1-环己基） 基〕-2-n-丁基-氯代-5-甲酰咪唑进行例1d）描述的反应。获得300mg例2题目上的化合物

Rf（SiO;MTB/DID1∶1）＝0.35

MS（DCI）：403（M+1）

熔点147℃的得160mg例3题目上的化合物

Rf（SiO2;MTB/DIP1∶1）＝0.25，

MS（DCI）：399（M+1）

熔点167℃

而且可以通过利用甲基叔-丁基醚/二异丙醚1∶1在硅胶上进行色谱法分离。

例4

1-（4-〔1-羧基-1（4，4-二甲基）环己基〕 基）-2-n-丁基-4-氯代-5-甲酰咪唑

a）1-P-甲苯基-4，4-二甲基环己腈

27.6g叔-丁基钾放入200ml的叔-丁醇中，这一混合物加热回流，然后在100ml的叔-丁醇中经过1个小时滴入32g的1，5-二溴代-3，3-二甲基戊烷和16.3ml的4-甲苯基乙腈。混合物在回流情况下加热4个小时，在真空中移去溶剂，剩余的物质放入200ml的饱和NaHcO3水溶液和200ml的甲基。叔-丁基醚中。每一次用200ml的甲基。叔-丁基醚冲洗，共两次，使用Na2SO4干化，溶剂在真空中移去，在真 空中移去，在真空中蒸馏，产生9.7g无色油状物。

b）.1-P-甲苯基-4，4-二甲基环己烷羧酸

4.08的1-P-甲苯基-4，4-二甲基环己腈和3.0g的KOH在50ml的二甘醇中回流情况下加热3个小时。混合物冷却，注入100ml的0.1NNaOH，每一次用30ml的二异丙醚冲洗，共两次，利用HCl调节pH为1-2，每一次利用100l的乙醚提取，共三次。提取物用Na2SO4干化，溶剂在真空中移去。获得4.0g浅黄色晶体。

熔点：128℃ MS（DCI）：241〔M+〕

c）1-P-甲苯基-4，4-二甲基环己烷羧酸乙酯

4.0g的1-P-甲苯基-4，4-二甲基环己基羧酸在50ml的乙醇中溶解，并且用1.5的SOCl2处理。混合物在50℃情况中搅拌3个小时，然后回流3.5个小时。溶剂在真空中移去，剩余的物质放入200ml的乙酸乙酯中，并且一次用50ml的饱和Na2CO3水溶液冲洗，共三次。提取物用Na2SO4干化，溶剂在真空中移去。获得5.0g略微污染的褐色油，这一物质无需纯化便可再次使用。

MS（DCI）：275（M+1）

d）1-（4-溴甲基）苯基-4，4-二甲基环己烷羧酸乙酯

5.0g1-P-甲苯甲酰-4，4-二甲基环己烷羧酸乙酯，2.9g的NBS和50mg的过氧化苯甲酰在50ml的氯苯中加热回流1.5个小时。溶剂在真空中移去，利用100ml的饱和Na2SO3水溶液冲洗一次，利用NaCl溶液冲洗一次。溶液用Na2SO4干化，溶剂在真空中移去。获得5.4克的褐色油。

Rf（SiO2;EA/庚烷1∶8）＝0.39.

MS（DCI）：353（M+1）

类似例1c和1d进一步反应产生出1-（4-〔1-羧基-1〔4，4-二甲基）环己基〕 基）-2-n-氯代-5-甲酰咪唑

Rf（SiO;DIP）＝0.16  MS（DCI）：

431（M+1）。

例5

1-（4〔1-（5-四唑基）环己基〕 基）-2-n-丁基-4-氯代-5-羟甲基咪唑

a）1-（4-甲苯基）环己腈

这一化合物的合成类似于例3a）。

B.P.0.3＝95-100℃  MS（DCI）：200（M+1）

b）1-（4-溴甲基苯）环己腈

这一化合物的合成类似于例3d）。

Rf（SiO2;EE/HeP1∶4）＝0.46

MS（DCI）：278（M+1）

c）.1-〔4-（1-氰基-1-环己基）苄基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲酰咪唑

这一化合物的合成类似例1c）。

Rf（SiO2;DIP）＝0.33.MS（DCI）：384（M+1）

d）.1-〔4-（1-氰基-环己基） 基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-羟甲基咪唑

1.0g的1-〔4-（1-氰基-1-环己基） 基〕-2-n-丁基-4-氯-5-甲酰咪唑和400mg的NaBH4在25ml的乙醇中溶解，这一溶液在室温情况下搅拌18小时。然后缓慢加入5%的NaHSO4水溶液直到pH＝2，乙醇在真空中移去，剩余物每一次用50ml乙酸乙酯提取，共三次。提取物用Na2SO4干化，溶剂在真空中移去。获得1.0g无色的油。

Rf（SiO2;MTB）＝0.54 MS（DCI）：386（M+1）

e）.1-（4-〔1-（2-三甲基甲锡烷基-5-四唑基）-1-环己基〕 基-2-n-丁基-4-氯代-5-羟甲基咪唑

1.1g的1-〔4-（1-氰基-1-环己基） 基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-羟甲基咪唑和1.1g三甲基锡叠氮化物在25ml的甲苯中加热回流48个小时。溶剂在真空中移去，剩余物无需纯化再次使用。

f）.1-（4-〔1-（1-三苯甲基-5-四唑基）-1-环己基〕 基-2-n-丁基-4-氯代-5-羟甲基咪唑

例5e）题目上未纯化的化合物在7ml的CH2Cl2和1.5ml的四氢呋喃中溶解，用0.35ml的10N NaoH处理，室温情况下搅拌5分钟。这一混合物用900mg的三苯甲基氟处理，并在室温条件下搅拌3天。其产物用100ml的己酸乙酯稀释每一次用10ml的0.1N NaoH冲洗，共两次，再用10ml的饱和NaCl水溶液冲洗，共两次，用Na2SO4干化，溶剂在真空中移去。使用甲基。叔-丁基醚/二异丙醚比为1∶1在硅胶上进行色谱分析产生出400mg的白色泡沫状题目上的化 合物。

Rf（SiO2;DIP/MTB1∶1）＝0.32.

MS（FAB）：677（M+Li）

g）.1-（4-〔1-（5-四唑基）-1-环己基〕 基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-羟甲基咪唑

400mg的1-（4-〔1-（1-三苯甲基-5-四唑基）-1-环己基〕 基）-2-n-丁基-4-氯代-5-羟甲基咪唑和300μl的4NHCl水溶液在4ml的甲醇中溶解，混合物在室温条件下搅拌2个小时。然后用10ml的H2O稀释，甲醇在真空中移去，剩余的物的pH值用NaoH调到13。这一产物每一次用5ml的甲苯冲洗，共三次，然后用10%的KH2PO4溶液将pH值调到4，每一次用50ml的乙酸乙酯提取，共三次。提取物用Na2SO4干化，溶剂在真空中移去。然后用20ml的乙酸乙酯在超声溶槽中水解剩余物，过滤并且每一次用2ml的乙酸乙酯冲洗，共两次。剩余物在较好的真空中干化，于是获得无色晶体状的题目上的化合物。

熔点：179℃/dec。

Rf（SiO2;EA（MeoH10∶1）＝0.44.

MS（FAB）：429（M+1）

例6

1-〔4-（4-羧基-5-噁唑基） 基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲酰咪唑

a）4-溴代甲基苯甲酸甲酯

50g的P-甲苯甲酸羧酸甲酯，60g的NBS和200mg 的过氧化苯甲酰在300ml的氯苯中悬浮，然后对这一混合物小心地加热回流。反应是急促发生的。直接再次冷却这一混合物，在真空中移去氯苯，剩余物进行蒸馏。获得68g无色晶状题目上的化合物。

B.P.5＝145℃

Rf（SiO2;EA/庚烷1∶4）＝0.5 MS（DCI）：299（M+1）

b）.4-溴甲基苯甲酸

5.0g的4-溴甲基苯甲酸甲酯在15ml的48%HBr水溶液中悬浮，加热回流30分钟。利用NaHCO3将混合物的pH值调到8，并用二异丙醚冲洗两次。然后用NaHSO4将这一水相的pH调到2，用150ml的乙酸乙酯提取。提取物用Na2SO4干化，溶剂在真空中移去。获得3.9g无色吸湿性晶体状的题目上的化合物。

熔点：45℃

Rf（SiO2;EA）＝0.43 MS（DCI）：215（M+1）

c）.4-溴甲基苯甲酰氯

3.8g的4-溴甲基苯甲酸在10ml的SOCl2中悬浮，混合物加热回流1个小时。多余的SOCl2在真空中移去，剩余物在真空中干化，以粗糙的形式再次使用。

d）.5-（4-溴甲基） 基-4-甲氧镁基噁唑

例5c的粗产物在无水四氢呋喃加上5.4ml的三乙胺中溶解。在5℃条件下滴入1.8ml的异氰基乙酸甲酯，混合物在室温 条件下搅拌3天。然后用300ml的乙酸乙酯稀释，每一次用100ml的0.7M的KH2PO4冲洗，共三次，用100ml饱和NaHCO3水溶液冲洗三次，用100mlNaCl溶液冲洗一次，用Na2SO4干化，溶剂在真空中移去。用甲基，叔-丁基醚在硅胶上进行色谱分析，产生2.08黄色晶体

熔点：79℃

Rf（SiO2;MTB）＝0.36

e）.1-〔4-（4-甲氧羰基-5-噁唑基） 基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲酰咪唑

296mg的5-（4-溴甲基） 基-4-甲氧羰基噁唑，187mg的2-n-丁基-4-氯代-甲酰咪唑和139mg的K2CO3，在10ml的N，N-二甲基甲酰胺中，室温条件下搅拌3天。然后用150ml的乙酸乙酯稀释这个混合物，每一次用50ml的饱和NaHCo3水溶液冲洗，共两次，用50ml的NaCl水溶液冲洗一次，在用Na2So4干化，溶剂在真空中移去。利用甲基，叔-丁基醚/二异丙醚比为1∶1在硅胶上进行色谱分析，产生250mg无色的油。

Rf（SiO2;MTB/DIP1∶1）＝0.35.

MS（DCI）：402（M+1）

f）1-〔4-（4-羧基-5-噁唑基） 基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲酰咪唑

240mg的1-〔4-（4-甲氧羰基-5-噁唑基） 基〕-2-n-丁基-4-氯代-5-甲酰咪唑在15ml的甲醇中溶解，利用2.5的1N NaOH水溶液处理，室温条件下搅拌20 个小时。甲醇在真空中移在，剩余物利用20ml的H2O稀释，每一次用10ml的二异丙醚冲洗，共两次。然后pH调到2，每一次用乙酸乙酯提取，共三次，提取物用Na2So4干化，溶剂在真空中移去。使用乙酸乙酯/冰醋酸比为10∶1在硅胶上进行色谱分析，产生出90mg淡黄色泡沫状物质。

Rf（SiO2;EA/冰醋酸10∶1）＝0.16

MS（DCI）：388（M+1）