本发明涉及新的吡唑并吡啶化合物和它的药物上可接受的盐。

特别地，本发明涉及新的吡唑并吡啶化合物和它的药物上可接受 的盐，它们被用作腺苷桔抗剂，并具有各种药理作用，如识别增强作 用、止痛作用、运动器官的作用、抗抑郁作用、大脑的血管舒张作用、 利尿作用、强心作用、血管舒张作用、增大肾的血液流动的作用、增 强脂肪分解作用、抑制过敏性支气管缩小的作用、加速胰岛素释放的 作用，或诸如此类的作用。因此它们也可用作精神兴奋剂、止痛药、 抗抑郁药、大脑循环的改善剂、心力衰竭治疗剂、强心剂、抗高血压 剂、肾机能不全治疗剂、利尿药、水肿治疗剂、减肥药、止喘药、支 气管收缩药、窒息治疗剂、痛风治疗剂、血尿酸过多治疗剂、婴儿猝 亡综合症治疗剂(SIDS)、腺苷抑制免疫作用的改善剂、抗糖尿 病剂，或诸如此类。另外它们是血小板聚集的抑制剂，因而也可用作 血栓治疗剂、心肌梗塞治疗剂、梗阻治疗剂、闭塞性动脉硬化治疗剂、 血栓性静脉炎治疗剂、大脑梗塞治疗剂、治疗瞬时的局部缺血发作剂、 心绞痛治疗剂、或诸如此类；本发明还涉及它们的制备方法，涉及含 有它们的药物组合物，并涉及使用它们治疗人和动物疾病的方法，这 些疾病包括：忧郁症、心力衰竭、高血压(如原发性高血压、肾原性 高血压等)、肾机能不全、水肿(如心脏的水肿、肾病水肿、肝水肿、 自发性水肿、药物水肿、急性血管神经性水肿、遗传血管神经性水肿、 癌的腹水、妊娠水肿等)、肥胖、支气管哮喘、痛风、血尿酸过多、 婴儿猝亡综合症、免疫抑制、糖尿病、心肌梗塞、血栓(如动脉血栓、 脑血栓等)、梗阻、闭塞性动脉硬化、血栓性静脉炎、大脑梗阻、瞬 时的局部缺血发作、心绞痛，或诸如此类。

因此，本发明的一个目的是提供新的吡唑并吡啶化合物和它的药 物上可接受的盐，其用途如上所述。

本发明的另一个目的是提供制备新的吡唑并吡啶化合物或其盐的 方法。

本发明的再一个目的是提供含有所述的吡唑并吡啶化合物或它的 药物上可接受的盐作为活性成份的药物组合物。

本发明还有一个目的是提供使用所述的吡唑并吡啶化合物作为上 述治疗用途的方法，它包括给人或动物服用所述的吡唑并吡啶化合物。

本发明的新的吡唑并吡啶化合物可由下列通式(I)表示： 其中：R1为芳基，以及

  R2为可具有一个或多个合适的取代基的不饱和杂环基。

例如可根据下列反应式制备目的化合物(I)或它的盐： 方法1 方法2 方法3 方法4 方法5 方法6 方法7 方法8 方法9 方法10 方法11 方法12 方法13 方法14 方法15 方法16 方法17 方法18 方法19 方法20 方法21 方法22 方法23 其中：R1和R2每一个均如上述定义，

Ra2为在其环上具有 部分的杂环化合物，它可具有一个

    或多个合适的取代基，

Rb2为在其环上具有＝N—部分的含N不饱和杂环化合物，它

   可具有一个或多个合适的取代基，

Rc2为含N的不饱和杂环基，它可具有一个或多个合适的取代

   基，

Rd2为含有氰基的不饱和杂环基，它可具有一个或多个合适的

   取代基，

Re2为含有羧基的不饱和杂环基，它可具有一个或多个合适的

   取代基，    

Rf2为不饱和杂环基，它可具有除羧基外的一个或多个合适的

   取代基，

Rg2为含有氨基的不饱和杂环基，它可具有一个或多个合适的

   取代基，    

Rb2为含有氧代的不饱和杂环基，它可具有一个或多个合适的

   取代基，

Ri2为含有卤素的不饱和杂环基，它可具有一个或多个合适的

   取代基，

Rj2为含有二(低级)烷基氨基的不饱和杂环基，它可具有一

   个或多个合适的取代基，

Rk2为含有低级烷氧基的不饱和杂环基，它可具有一个或多个

   合适的取代基，

下式基团；

  为不饱和的环氨基，它可具有一个或多个合适的取代基，

R3为酰基，

R4为可具有一个或多个合适的取代基的低级烷基，

Ra4为被保护的羧基(低级)烷基，

Rb4为羧基(低级)烷基，

Rc4为酰胺化了的羧基(低级)烷基，

R5为被保护的羧基，

R6为低级烷基，

R7为氢或低级烷基，

R8为氢、低级烷基或氨基，

R9为低级烷基，

R10为被保护的羧基，

X为离去基团。

在起始化合物中，化合物(VI)，(X)，(XII)及(XV) 是新的，它们可按照本说明书后面公开的制备中所描述的方法或其它 类似的方法制备。

目的化合物(I)的合适的药物上可接受的盐为通常的盐，它包 括金属盐如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁 盐等)，铵盐，有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡 啶盐、二环己基胺盐、N，N′—二苄基乙二胺盐等)，有机酸盐 (如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸 盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)，无机酸盐(如氢氯化物、 氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、磷酸盐等)，氨基酸盐(如精氨酸、 天冬氨酸、谷氨酸等)，等等。

在本说明书的以上及以下的描述中，包括本发明在内的各种定义 的合适的例子及说明详细地解释如下：

术语“低级”意指1至6个碳原子，除非另有说明。

合适的“芳基”包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等，其中优 选的芳基为苯基。

合适的“不饱和杂环基”包括含有至少一个杂原子(如氮、氧、 硫或其它杂原子)的不饱和单环的或多环的杂环基。

所述的“不饱和杂环基”的合适的例子包括：

含有1至4个氮原子的不饱和的3至8节(较优选的为5至7节) 单杂环基，例如：氮杂基(如1H—氮杂基等)、吡咯基、吡咯 啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基(如1，2—二氢吡啶 基、1，4—二氢吡啶基等)，四氢吡啶基(如1，2，3，6—四 氢吡啶基等)、嘧啶基、二氢嘧啶基(如1，2—二氢嘧啶基等)、 吡嗪基、哒嗪基、二氢哒嗪基(如2，3—二氢哒嗪基、1，4—二 氢哒嗪基等)、四氢哒嗪基(如2，3，4，5—四氢哒嗪基等)、 三唑基(如4H—1，2，4—三唑基、1H—1，2，3—三唑基、 2H—1，2，3—三唑基等)，四唑基(如1H—四唑基、2H— 四唑基等)，等等；

含有1至4个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如：吲哚基、异吲 哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、二氢喹啉基(如2，3—二 氢喹啉基等)、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；

含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8节(较 优选的为5或6节)单杂环基，例如：噁唑基、异噁唑基、二氢异噁 唑基(如2，5—二氢异噁唑基等)、噁二唑基(如1，2，4—噁 二唑基、1，3，4—噁二唑基、1，2，5 —噁二唑基等)，等等，

含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例 如：苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；

含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8节(较 优选的为5或6节)单杂环基，例如：噻唑基、二氢噻唑基(如2， 3—二氢噻唑基等)、异噻唑基、噻二唑(如1，2，3—噻二唑基、 1，2，4—噻二唑基、1，3，4—噻二唑基、1，2，5—噻二 唑基等)、二氢噻嗪基等；    

含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例 如：苯并噻唑基、苯并噻二唑基(如苯并〔d〕〔1，2，3〕噻二 唑基等)，咪唑并噻二唑基(如5H—咪唑并〔2，1—b〕〔1， 3，4〕噻二唑基等)，等等；

含有1至2个硫原子的不饱和的3至8节(较优选的为5或6节) 单杂环基，例如：噻吩基、二氢二硫杂环己二烯基等；

含有1个氧原子的不饱和的3至8节(较优选的为5或6节)单 杂环基，如呋喃基等；

含有1个氧原子和1至2个硫原子的不饱和的3至8节(较优选 的为5或6节)单杂环基，如二氢氧硫杂环己二烯基等；

含有1至2个硫原子的不饱和稠合杂环基，例如：苯并噻吩基， 苯并二硫杂环己二烯基等；

含有1个氧原子和1至2个硫原子的不饱和稠合杂环基，如苯并 氧硫杂环己二烯基等，以及诸如此类的基团。其中优选的基团为含有 至少一个氮原子作为杂原子的不饱和杂环基，较优选的基团为含有1 至4个氮原子的不饱和的3至8节单杂环基和含有1至2个硫原子和 1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基，最优选的基团为哒嗪基、二氢 哒嗪基、四氢哒嗪基、嘧啶基、二氢嘧啶基、吡啶基、二氢吡啶基、 四氢吡啶基、吡唑基及咪唑并噻二唑基，最佳的基团为哒嗪基、2， 3—二氢哒嗪基、1，4—二氢哒嗪基、2，3，4，5—四氢哒嗪 基、嘧啶基、1，2—二氢嘧啶基、吡啶基、1，2—二氢吡啶基、 1，4—二氢吡啶基、1，2，3，6—四氢吡啶基、吡唑基及咪唑 并〔2，1—b〕〔1，3，4〕噻二唑基。

上述的“不饱和杂环基”可具有一个或多个(优选1至4个)合 适的取代基，如可具有如下所述的一个或多个(优选1至4个)合适 的取代基的低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、 戊基、己基等)；羧基(低级)链烯基(如1—羧基乙烯基、2—羧 基乙烯基、1—羧基—2—丙烯基、3—羧基—2—丙烯基、3—羧 基—2—丁烯基、4—羧基—2—甲基—2—丁烯基、3—羧基—1 —己烯基等)；氨基；二(低级)烷基氨基(如二甲氨基、N—甲基 乙氨基、二丙氨基、N—丁基—(2—甲基丁基)氨基、N—戊基己 氧基等)；卤素(如氟、氯、溴、碘等)；低级烷氧基(如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)； 氧代，羟基；氰基；如下所述的酰基；或诸如此类的取代基。

合适的“酰基”包括低级链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、 丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基等)，羧基，被保护的羧基，等 等。

上述“被保护的羧基”的合适例子为酯化了的羧基，其中合适的 酯化了的羧基包括低级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、 叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)等等；

酰胺化了的羧基，其中合适的酰胺化了的羧基包括氨基甲酰基， N，N—二(低级)烷基氨基甲酰基，其中两个低级烷基可彼此键连 形成3至6节环(如N，N—二甲基氨基甲酰基、N—甲基—N—乙 基氨基甲酰基、N，N—二乙基氨基甲酰基、N，N—二丙基氨基甲 酰基、N—丁基—N—叔丁基氨基甲酰基、N，N—二戊基氨基甲酰 基、N—戊基—N—己基氨基甲酰基、1—氮杂环丙烯基羰基，1— 氮杂环丁烯基羰基、1—吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基等)等等；或 诸如此类基团。

上述“可具有一个或多个合适的取代基的低级烷基”的“合适的 取代基”的合适的例子包括羟基、上述的卤素、上述的低级烷氧基、 上述的酰基等等。

所述的“具有一个或多个合适的取代基的低级烷基”的合适例子 包括具有羟基和卤素的低级烷基(如1—羟基—1—氯甲基、1—羟 基—2—氯乙基、2—羟基—3—氟丙基、2—羟基—3，3，3— 三氯丙基、3—溴—4—羟基—4—碘丁基、1—氯—2—羟基—4 —氟戊基、3，4—二羟基—6—氯己基等)；

羟基(低级)烷基(如羟甲基、2—羟基乙基、2—羟基丙基、 3—羟基丙基、1—羟基—1—甲基乙基、1—羟基丁基、1—羟甲 基—1—甲基乙基、3—羟基戊基、2—羟基己基等)；

低级烷氧基(低级)烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2—乙 氧基乙基、1—丙氧基乙基、3—异丙氧基丙基、2—丁氧基丁基、 1—叔丁氧甲基—1—甲基乙基、5—戊氧基戊基、己氧基甲基、3 —己氧基己基等)；

酰基(低级)烷基，其中优选的基团为羧基(低级)烷基(如羧 基甲基、2—羧基乙基、2—羧基丙基、3—羧基丙基、2—羧基— 1—甲基乙基、4—羧基丁基、1—羧基甲基—1—甲基乙基、3— 羧基戊基，2—羧基己基等)。以及被保护的羧基(低级)烷基，其 中优选的基团为酯化了的羧基(低级)烷基和酰胺化了的羧基(低级) 烷基，较优选的基团为低级烷氧羰基(低级)烷基(如甲氧羰基甲基、 乙氧羰基甲基、2—甲氧羰基乙基、2—乙氧羰基乙基、1—丙氧羰 基乙基、3—乙氧羰基丙基、2—丁氧羰基丁基、4—乙氧羰基丁基、 1—叔丁氧羰基甲基—1—甲基乙基、5—戊氧羰基戊基、己氧羰基 甲基、3—己氧羰基己基等等)，氨基甲酰基(低级)烷基(如氨基 甲酰基甲基、2—氨基甲酰基乙基、3—氨基甲酰基丙基、2—氨基 甲酰基—1—甲基乙基、4—氨基甲酰基丁基、1—氨基甲酰基甲基 —1—甲基乙基、5—氨基甲酰基戊基、3—氨基甲酰基己基等)， N，N—二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基，其中在氮原子上 的两个低级烷基可彼此键连形成3至6节环(如N，N—二甲基氨基 甲酰基甲基、2—(N，N—二甲基氨基甲酰基)乙基、2—(N— 甲基—N—乙基氨基甲酰基)乙基、3—(N—甲基—N—乙基氨基 甲酰基)丙基、2—(N，N—二丙基氨基甲酰基)—1—甲基乙基、 4—(N，N—二丙基氨基甲酰基)丁基，1—(N，N—二甲基氨 基甲酰基)甲基—1—甲基乙基，5—(N—戊基—N—己基氨基甲 酰基)戊基、3—(N—戊基—N—己基)己基，(1—氮杂环丙烯 基羰基)甲基、2—(1—氮杂环丁烯基羰基)乙基、2—(哌啶子 基羰基)乙基、3—(1—吡咯烷基羰基)丙基、2—(1—哌啶子 基羰基)—1—甲基乙基、4—(1—氮杂环丁烯基羰基)丁基、1 —(1—氮杂环丙烯基羰基)甲基—1—甲基乙基、3—(1—吡咯 烷基羰基)戊基、6—(哌啶子基羰基)己基等〕；等等。

“不饱和的杂环基”的优选取代基为低级烷基、具有羟基和卤素 的低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基、羧基 (低级)烷基、低级烷氧羰基(低级)烷基、氨基甲酰基(低级)烷 基、N，N—二(低级)烷基氨基甲酰基(低级)烷基，其中在氮原 子上的丙个低级烷基可彼此键连形成3至6节环、羧基(低级)链烯 基、二(低级)烷基氨基、卤素、低级烷氧基、氧代、羧基、低级烷 氧羰基、低级链烷酰基、氨基、氰基及羟基，其中较优选的取代基为 (C1—C4)烷基、具有羟基和卤素的(C1—C4)烷基、羟基 (C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基(C1—C4)烷基、 羧基(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧羰基(C1—C4) 烷基、氨基甲酰基(C1—C4)烷基、N，N—二(C1—C4) 烷基氨基甲酰基(C1—C4)烷基，哌啶子基羰基(C1—C4) 烷基、羧基(C2—C4)链烯基、二(C1—C4)烷基氨基、卤 素、(C1—C4)烷氧基、氧代、羧基、(C1—C4)烷氧羰基、 (C1—C4)链烷酰基、氨基、氰基及羟基，最佳的取代基为甲基、 丙基、2—羟基—3，3，3—三氯丙基、2—羟基乙基、3—羟基 丙基、2—乙氧基乙基、2—羧基乙基、3—羧基丙基、4—羧基丁 基、甲氧羰基甲基、2—甲氧羰基乙基、3—乙氧羰基丙基、4—乙 氧羰基丁基、2—氨基甲酰基乙基、2—(N，N—二甲基氨基甲酰 基)乙基、2—(哌啶子基羰基)乙基、2—羧基乙烯基、二甲氨基、 氯、甲氧基、氧代、羧基、乙氧羰基、甲氧羰基、乙酰基、氨基、氰 基及羟基。

合适的“在其环上具有 部分的杂环化合物”包括含有至少 一个杂原子如氮、氧、硫或其它杂原子，并在其环上具有 部分 的饱和或不饱和的单环或多环的杂环化合物，其合适的例子包括：

含有1至4个氮原子且在其环上具有 部分的饱和或不饱和 的3至8节(较优选的为5至7节)单杂环化合物，例如：具有氧代 的氮杂(如2—氧代—2H—氮杂等)、具有氧代的吡咯(如5 —氧代吡咯啉等)、具有氧代的吡咯啉(如2—氧代吡咯烷等)、具 有氧代的咪唑(如4—氧代咪唑啉等)、具有氧代的吡唑(如5—氧 代吡唑啉等)、具有氧代的吡啶(如4—氧代—1，4—二氢吡啶 等)、具有氧代的二氢吡啶(如2—氧代—1，2，3，4—四氢吡 啶、4—氧代—1，2，3，4—四氢吡啶等)、具有氧代的四氢吡 啶(如2—氧代哌啶、4—氧代哌啶等)、具有氧代的嘧啶(如2— 氧代—1，2—二氢嘧啶等)、具有氧代的二氢嘧啶(如4—氧代— 1，2，3，4—四氢嘧啶等)、具有氧代的吡嗪(如2—氧代—1， 2—二氢吡嗪等)、具有氧代的哒嗪(如3—氧代—3，4—二氢哒 嗪等)、具有氧代的二氢哒嗪(如4—氧代—2，3，4，5—四氢 哒嗪、3—氧代—2，3，4，5—四氢哒嗪等)、具有氧代的二氢 哒嗪(如3—氧代—全氢化哒嗪等)、具有氧代的三唑(如3—氧代 —2，3—二氢—4H—1，2，4—三唑、4—氧代—4，5—二 氢—1H—1，2，3—三唑、5—氧代—1，5—二氢—2H—1， 2，3—三唑等)、具有氧代的四唑(如5—氧代—4，5—二氢— 1H—四唑、5—氧代—1，5—二氢—2H—四唑等)等等；

含有1至4个氮原子且在其环上具有 部分的饱和或不饱和 稠合的杂环化合物，例如：具有氧代的吲哚(如2—氧代—2，3— 二氢吲哚等)，具有氧代的异吲哚(如7—氧代—6，7—二氢异吲 哚等)、具有氧代的中氮茚(如3—氧代—2，3—二氢中氮茚等)、 具有氧代的苯并咪唑(如2—氧代—2，3—二氢—1H—苯并咪唑 等)、具有氧代的喹啉(如4—氧代—3，4—二氢喹啉等)、具有 氧代的二氢喹啉(如5—氧代—1，4，5，6—四氢喹啉等)、具 有氧代的异喹啉(如4—氧代—3，4—二氢异喹啉等)、具有氧代 的吲唑(如3—氧代—2，3—二氢—1H—吲唑等)、具有氧代的 苯并三唑(如4—氧代—4，5—二氢—1H—苯并三唑等)、等等；

含有1至2个氧原子和1至3个氮原子且在其环上具有 部 分的饱和或不饱和的3至8节(较优选的为5或6节)单杂环化合物， 例如：具有氧代的恶唑(如4—氧代—4，5—二氢恶唑等)、具有 氧代的异噁唑(如3—氧代—2，3—二氢异噁唑等)、具有氧代的 二氢异噁唑(如4—氧代—异噁唑烷等)、具有氧代的噁二唑(如3 —氧代—2，3—二氢—1，2，4—噁二唑、3—氧代—2，3— 二氢—1，2，5—噁二唑等)，等等；

含有1至2个氧原子和1至3个氮原子且在其环上具有 部 分的饱和或不饱和稠合杂环化合物，例如：具有氧代的苯并噁唑(如 2—氧代—2，3—二氢苯并噁唑等)、具有氧代的苯并噁二唑(如 5—氧代—4，5—二氢苯并噁二唑等)，等等；

含有1至2个硫原子和1至3个氮原子且在其环上具有 部 分的饱和或不饱和的3至8节(较优选的为5或6节)单杂环化合物， 例如：具有氧代的噻唑(如4—氧代—4，5—二氢噻唑等)、具有 氧代的二氢噻唑(如4—氧代—噻唑烷等)、具有氧代的异噻唑(如 3—氧代—2，3—二氢异噻唑等)、具有氧代的噻二唑(如4—氧 代—4，5—二氢—1，2，3—噻二唑、3—氧代—2，3—二氢 —1，2，4—噻二唑、2—氧代—2，3—二氢—1，3，4—噻 二唑、3—氧代—2，3—二氢—1，2，5—噻二唑等)、具有氧 代的二氢噻嗪(如4—氧代—全氢化—1，3—噻嗪等)，等等；

含有1至2个硫原子和1至3个氮原子且在其环上具有 部 分的饱和或不饱和稠合杂环化合物，例如：具有氧代的苯并噻唑(如 2—氧代—2，3—二氢苯并噻唑等)、具有氧代的苯并噻二唑(如 6—氧代—6，7—二氢苯并噻二唑等)、具有氧代的咪唑并噻二唑 (如5—氧代—5H—咪唑并〔2，1—b〕〔1，3，4〕噻二唑 等)，等等；    

含有1至2个硫原子且在其环上具有 部分的饱和或不饱和 的3至8节(较优选的为5或6节)单杂环化合物，例如：具有氧代 的噻吩(如3—氧代—2，3—二氢噻吩等)、具有氧代的二氢硫杂 环己二烯(如5—氧代—硫杂环己烷等)、等等；

含有1个氧原子且在其环上具有 部分的饱和或不饱和的 3至8节(较优选的为5或6节)单杂环化合物，例如：具有氧代的 呋喃(如3—氧代—2，3—二氢呋喃等)、具有氧代的二氢呋喃 (如3—氧代—氧杂环戊烷等)等等；

含有1个氧原子和1至2个硫原子且在其环上具有 部分的 饱和或不饱和的3至8节(较优选的为5或6节)单杂环化合物，例 如：具有氧代的二氢氧硫杂环己二烯(如3—氧代—1，4—氧硫杂 环己烷等)、具有氧代的氧硫杂环己二烯(如3—氧代—2，3—二 氢氧硫杂环己二烯等)，等等；

含有1至2个硫原子且在其环上具有 部分的饱和或不饱和 稠合杂环化合物，例如：具有氧代的苯并噻吩(如3—氧代—2，3 —二氢苯并〔b〕噻吩等)、具有氧代的苯并二硫杂环己二烯(如2 —氧代—2，3—二氢苯并〔b〕〔1，4〕二硫杂环己二烯等)， 等等；

含有1个氧原子和1至2个硫原子且在其环上具有 部分的饱 合或不饱和稠合杂环化合物，例如：具有氧代的苯并氧硫杂环己二烯 (如6—氧代—5，6—二氢苯并〔b〕〔1，4〕氧硫杂环己二烯 等)等等；以及诸如此类的化合物。

上述的“在其环上具有 部分的杂环化合物”可具有一个或 多个(优选为1至4个)合适的取代基，这些取代基已举例说明于上 述“不饱和杂环基”的“合适的取代基”中。

合适的“ 在其环上具有＝N—部分的含N不饱和杂环化合物”可 为含有至少一个氮原子且在其环上也含有至少一个＝N—部分的杂环 化合物。

所述的“在其环上具有＝N—部分的含N不饱和杂环化合物”的 合适的例子包括：

含有1至4个氮原子且在其环上具有＝N—部分的不饱和3至8节 (较优选的为5至7节)单杂环化合物，例如：氮杂(如1H—氮 杂等)、咪唑、吡唑、吡啶、二氢吡啶(如3，4—二氢吡啶、5， 6—二氢吡啶等)、四氢吡啶(如3，4，5，6—四氢吡啶等)、 嘧啶、二氢嘧啶(如1，2—二氢嘧啶等)、吡嗪、哒嗪、二氢哒嗪 (如2，3—二氢哒嗪、1，4—二氢哒嗪等)、四氢哒嗪(如2， 3，4，5—四氢哒嗪等)、三唑(如4H—1，2，4—三唑、 1H—1，2，3—三唑、2H—1，2，3—三唑等)、四唑(如 1H—四唑、2H—四唑等)、等等；

含有1至4个氮原子且在其环上具有＝N—部分的不饱和稠合杂 环化合物，例如：吲哚、苯并咪唑、喹啉、二氢喹啉(如3，4—二 氢喹啉等)、异喹啉、吲唑、苯并三唑等；

含有1至2个氧原子和1至3个氮原子且在其环上具有＝N—部 分的不饱和3至8节(较优选的为5或6节)单杂环化合物，例如： 噁唑、异噁唑、二氢异噁唑(如4，5—二氢异噁唑等)、噁二唑 (如1，2，4—噁二唑、1，3，4—噁二唑、1，2，5 —噁二 唑等)，等等；

含有1至2个氧原子和1至3个氮原子且在其环上具有＝N—部 分的不饱和稠合杂环化合物，例如：苯并噁唑、苯并噁二唑等；

含有1至2个硫原子和1至3个氮原子且在其环上具有＝N—部 分的不饱和3至8节(较优选的为5或6节)单杂环化合物，例如： 噻唑、二氢噻唑(如4，5—二氢噻唑等)、异噻唑、噻二唑(如1， 2，3—噻二唑、1，2，4—噻二唑、1，3，4—噻二唑、1， 2，5—噻二唑等)，二氢噻嗪等；

含有1至2个硫原子和1至3个氮原子且在其环上具有＝N—部 分的不饱和的稠合杂环化合物，例如：苯并噻唑、苯并噻二唑、咪唑 并噻二唑等。

上述的“在其环上具有＝N—部分的含N的不饱和杂环化合物” 可具有一个或多个(优选1至4个)合适的取代基，这些取代基已举 例说明于上述“不饱和杂环基”的“合适的取代基”中。

合适的“含N的不饱和的杂环基”可为含有至少—个氮原子作为 杂原子的不饱和的杂环基，并且它的合适的例子涉及含有至少一个氮 原子的不饱和的杂环基，这些杂环基已举例说明于前述的“不饱和杂 环基”中。

上述的“含N的不饱和杂环基”可具有一个或多个(优选为1至 4个)合适的取代基，这些取代基已举例说明于上述“不饱和杂环基” 的“合适的取代基”中。

合适的“具有氰基的不饱和的杂环基”可为如上所述的以氰基作 为其取代基的“不饱和杂环基”，并且所述的“具有氰基的不饱和的 杂环基”还可具有一个或多个(优选1至4个)合适的取代基，这些 取代基已举例说明于上述“不饱和杂环基”的“合适的取代基”中。

合适的“具有羧基的不饱和的杂环基”可为如上所述的以羧基作 为其取代基的“不饱和杂环基”，并且所述的“具有羧基的不饱和的 杂环基”还可具有一个或多个(优选1至4个)合适的取代基，这些 取代基已举例说明于上述“不饱和杂环基”的“合适的取代基”中。

合适的“具有氨基的不饱和的杂环基”可为如上所述的以氨基作 为其取代基的“不饱和杂环基”，并且所述的“具有氨基的不饱和的 杂环基”还可具有一个或多个(优选1至4个)合适的取代基，这些 取代基已举例说明于上述“不饱和杂环基”的“合适的取代基”中。

合适的“具有氧代的不饱和的杂环基”可为如上所述的以氧代作 为其取代基的“不饱和杂环基”，并且所述的“具有氧代的不饱和杂 环基”还可具有一个或多个(优选1至4个)合适的取代基，这些取 代基已举例说明于上述“不饱和杂环基”的“合适的取代基”中。

合适的“具有卤素的不饱和的杂环基”可为如上所述的以卤素作 为其取代基的“不饱和杂环基”，并且所述的“具有卤素的不饱和的 杂环基”还可具有一个或多个(优选1至4个)合适的取代基，这些取 代基已举例说明于上述“不饱和杂环基”的“合适的取代基”中。

合适的“具有二(低级)烷基氨基的不饱和的杂环基”可为如上 所述的以二(低级)烷基氨基作为其取代基的“不饱和杂环基”，并 且所述的“具有二(低级)烷基氨基的不饱和的杂环基”还可具有一 个或多个(优选1至4个)合适的取代基，这些取代基已举例说明于 上述“不饱和杂环基”的“合适的取代基”中。

合适的“ 具有低级烷氧基的不饱和的杂环基”可为如上所述的以 低级烷氧基作为其取代基的“不饱和杂环基”，并且所述的“具有低 级烷氧基的不饱和的杂环基”还可具有一个或多个(优选1至4个) 合适的取代基，这些取代基已举例说明于上述“不饱和杂环基”的 “合适的取代基”中。

合适的“具有一个或多个除羧基外的合适的取代基的不饱和杂环 基”为如上所述的具有一个或多个(优选1至4个)除羧基外的合适 的取代基的“不饱和杂环基”，这些取代基已举例说明于上述“不饱 和杂环基”的“合适的取代基”中。

合适的“不饱和的环氨基”包括不饱和的单环或多环氨基，它可 含有另外的杂原子如氮、氧、硫或其它杂原子。

所述的“不饱和的环氨基”的合适的例子包括：

含有1至4个氮原子的不饱和的3至8节(较优选的为5至7节) 单杂环氨基，例如：氮杂—1—基(如1H—氮杂—1—基等)、 1—吡咯基、1—吡咯啉基、1—咪唑基、1—吡唑基、二氢吡啶— 1—基(如1，2—二氢吡啶—1—基、1，4—二氢吡啶—1—基 等)、四氢吡啶基(如1，2，3，6—四氢吡啶—1—基等)、二 氢嘧啶基(如1，2—二氢嘧啶—1—基等)、二氢哒嗪基(如2， 3—二氢哒嗪—2—基、1，4—二氢哒嗪—1—基等)、四氢哒嗪 基(如2，3，4，5—四氢哒嗪—2—基等)、三唑基(如4H— 1，2，4—三唑—4—基、1H—1，2，3—三唑—1—基、2 H—1，2，3—三唑—2—基等)、四唑基(如1H—四唑—1— 基、2H—四唑—2—基等)等等；

含有1至4个氮原子的不饱和的稠合杂环氨基，例如：1—吲哚 基、2—异吲哚基、苯并咪唑—1—基、二氢喹啉基(如1，2—二 氢喹啉—1—基等)、吲唑基(如1H—吲唑—1—基等)、苯并三 唑基(如1H—苯并三唑—1—基等)、等等；

含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8节(较 优选的为5或6节)单杂环氨基，例如：二氢噁唑基(如2，3—二 氢噁唑—3—基等)、二氢异噁唑基(如2，5—二氢异噁唑—2— 基等)、等等；

含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环氨基， 例如：2，3，—二氢苯并噁唑—3—基、2，3—二氢苯并〔d〕 〔1，2，3〕噁二唑—2—基等；

含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8节(较 优选的为5或6节)单杂环氨基，例如：二氢噻唑基(如2，3—二 氢噻唑—3—基等)、二氢噻二唑基(如2，3—二氢—1，2，3 —噻二唑—2—基、4，5—二氧—1，2，4—噻二唑—4—基、 3，4—二氢—1，3，4—噻二唑—3—基、2，3—二氢—1， 2，5—噻二唑—2—基等)、二氢噻嗪基(如2，3—二氢—4H —1，4—噻嗪—4—基等)等等；

含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环氨基， 例如：二氢苯并噻唑基(如2，3—二氢苯并噻唑—3—基等)、四 氢苯并噻二唑基(如2，3，4，5—四氢苯并〔d〕〔1，2，3〕 噻二唑—2—基等)、二氢咪唑并噻二唑基(如3，4—二氢—2H —咪唑并〔2，1—b〕〔1，3，4〕噻二唑—3—基等)等等； 其中优选的基团为含有1至4个氮原子的不饱和的3至8节单杂环氨 基和含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环氨基， 较优选的基团为二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、二氢嘧啶基、二氢吡啶基、 四氢吡啶基及吡唑基，最佳的基团为2，3—二氢哒嗪—2—基、1， 4—二氢哒嗪—1—基、2，3，4，5—四氢哒嗪—2—基、1， 2—二氢嘧啶—1—基、1，2—二氢吡啶—1—基、1，4—二氢 吡啶—1—基、1，2，3，6—四氢吡啶—1—基、以及吡唑—1 —基。

上述的“不饱和的环氨基”可具有一个或多个(优选1至4个) 合适的取代基，这些取代基已举例说明于上述“不饱和杂环基”的 “合适的取代基”中。

合适的“离去基团”包括二(低级)烷基氨基(如二甲氨基、二乙氨基、 N—乙基丙氨基、二丁氨基、N—戊基己氨基等)、上面所提到的低级烷氧 基、上面所提到的卤素、低级烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、 戊硫基、己硫基等)、酰氧基如低级链烷酰氧基(如乙酰氧基等)、磺酰 氧基(如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)或诸如此类的基团。

制备本发明的目的化合物(I)的方法详细地说明如下：

方法1

通过将化合物(II)或其盐与化合物(III)或其盐进行反应 制备目的化合物(I)或其盐。

化合物(II)的合适的盐是指已举例说明于化合物(I)中的 酸加成盐。

化合物(III)的合适的盐是指已举例说明于化合物(I)中 的那些盐。

该反应优选在溶剂如乙酸、苯、吡啶或对反应没有不利影响的其 它任何溶剂中进行。

该反应可在酸如硫酸、盐酸、对甲苯磺酸或诸如此类酸的存在下 进行。

反应温度不是严格的，反应通常在温热至加热下进行。

方法2

通过将化合物(II)或其盐与化合物(IV)或其盐进行反应 制备目的化合物(Ia)或其盐。

化合物(Ia)的合适的盐是指已举例说明于化合物(I)中的 那些盐。

化合物(II)的合适的盐是指已举例说明于化合物(I)中的 酸加成盐。

化合物(IV)的合适的盐是指已举例说明于化合物(I)中的 那些盐。

在此反应中，通过将此反应在酰化剂如卤代甲酸低级烷基酯(如 氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等)、酰基卤(如乙酰氯、丙酰溴等)存在 下进行，使在此反应中将基团R3(如酰基)引入化合物(IV)中。

该反应通常在溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N，N—二甲 基甲酰胺或对反应没有不利影响的其它任何溶剂中进行。

反应温度不是严格的，反应通常在室温温热至加热下进行。

在反应、分离步骤或提纯步骤中存在脱去基团R3的情况，该情 况也包括在本发明的范围之中。

方法3

通过使化合物(Ia)或其盐发生酰基的脱去反应制备目的化合 物(Ib)或其盐。

化合物(Ib)的合适的盐是指已举例说明于化合物(I)中的那 那些盐。

本方法的脱去反应在脱氢作用条件(如叔丁醇中的叔丁醇钾、氯 仿中的氧化锰等)，通常的水解条件〔如碱金属氢氧化物(如氢氧化 钠、氢氧化钾等)的醇(如甲醇、乙醇等)和水的溶液；或诸如此类〕 下进行。

根据所用的化合物(Ia)的种类选择反应条件。

反应温度不是严格的，反应通常在室温、温热至加热下进行。

方法4

通常使化合物(Ic)或其盐发生可具有一个或多个合适的取代 基的低级烷基的引入反应制备目的化合物(Id)或其盐。

化合物(Id)的合适的盐是指已举例说明于化合物(I)中的 那些盐。

本方法的引入反应是通过将化合物(Ic)或其盐与可具有一个 或多个合适的取代基的低级烷基的引入剂进行反应。

可具有一个或多个合适的取代基的低级烷基的合适的引入剂包括 下式化合物：

    R4—X 〔其中R4如上述定义，X为离去基团如酰氧基〔如低级链烷酰氧基 (如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧 基等)、磺酰氧基(如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)等等〕，卤素 (如氟、氯、溴、碘)或诸如此类的基团〕；酰基(低级)链烯烃， 其中双键相邻于酰基，如丙烯酸和它的衍生物(如丙烯酸甲酯、丙烯 酸乙酯等)、丁烯酸和它的衍生物(如丁烯酸甲酯、丁烯酸乙酯等)； 等等。

该反应通常在溶剂如乙醚、氯仿、二氯甲烷、N，N—二甲基甲 酰胺、醇(如甲醇、乙醇等)或对反应没有不利影响的其它任何溶剂 中进行。

反应温度不是严格的，反应通常在冷却下、在室温、在温热至加 热下进行。

该反应在缩合催化剂(如三甲基苄基铵氢氧化物等)存在下进行。

方法5

通过使化合物(Ie)或其盐发生羧基保护基的脱去反应制备目 的化合物(If)或其盐。

化合物(Ie)和(If)的合适的盐是指已举例说明于化合物 (I)中的那些盐。

该反应按照通常的方法如水解或诸如此类的方法进行。

该水解优选在碱或酸包括路易斯酸存在下进行。

合适的碱包括无机碱和有机碱如碱金属〔如钠、钾等〕、碱土金 属〔如镁、钙等〕的氢氧化物或其碳酸盐或其碳酸氢盐、三烷基胺 〔如三甲胺、三乙胺等〕、甲基吡啶、1，5—二氮杂双环〔4，3， 0〕—壬—5—烯、1，4—二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷、1， 8—二氮杂双环〔5，4，0〕十一碳—7—烯、或诸如此类。

合适的酸包括有机酸〔如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙 酸等〕和无机酸〔如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等〕。

使用路易斯酸如三卤代乙酸〔如三氯乙酸、三氟乙酸等〕或诸如 此类的试剂进行脱去优选在阳离子捕获剂〔如苯甲醚、苯酚等〕存在 下进行。

该反应通常在溶剂如水、醇〔如甲醇、乙醇等〕、二氯甲烷、四 氢呋喃、它们的混合物或对反应没有不利影响的其它任何溶剂中进行。 液态碱或酸也能用作溶剂。

该反应温度不是严格的，反应通常在冷却至温热下进行。

方法6

通过使化合物(V)或其盐发生哒嗪酮环的形成反应制备目的化 合物(Ig)或其盐。

化合物(Ig)和(V)的合适的盐是指已举例说明于化合物 (I)中的酸加成盐。

本方法的形成反应可通过将化合物(V)或其盐与乙醛酸或其活 性衍生物或其盐及肼或其盐反应而进行。

乙醛酸的合适的盐是指已举例说明于化合物(I)中的碱的盐。

肼的合适的盐是指已举例说明于化合物(I)中的酸加成盐。

乙醛酸的合适的活性衍生物为常用于此领域的衍生物如它的活化 酯。

该反应能在有溶剂或无溶剂下进行。

该反应温度不是严格的，反应通常在温热至加热下进行。

方法7

通过将化合物(VI)或其盐与化合物(VII)或其盐进行反 应制备目的化合物(Ih)或其盐。

化合物(Ih)、(VI)和(VII)的合适的盐是指已举例 说明于化合物(I)中的酸加成盐。

例如按照实施例15所公开的方法进行该反应。

方法8

通过将化合物(VIII)或其盐与化合物(IX)或其在甲基上 的活性衍生物或其盐进行反应制备目的化合物(Ii)或其盐。

化合物(Ii)、(VIII)和(IX)的合适的盐是指已举例 说明于化合物(I)中的酸加成盐。

例如按照实施例16所公开的方法进行该反应。

在化合物(IX)的甲基上的合适的活性衍生物可为其吡啶鎓衍 生物或诸如此类的衍生物。

方法9

通过将化合物(X)或其盐与化合物(XI)或其盐进行反应制 备目的化合物(Ij)或其盐。

化合物(Ij)、(X)及(XI)的合适的盐是指已举例说明 于化合物(I)中的酸加成盐。

例如按照实施例17所公开的方法进行该反应。

方法10

通过将化合物(XII)或其盐与化合物(XI)或其盐进行反 应制备目的化合物(Ik)或其盐。

化合物(IK)、(XII)及(XI)的合适的盐是指已举例 说明于化合物(I)中的酸加成盐。

例如按照实施例18所公开的方法进行该反应。

方法11

通过将化合物(XIII)或其盐与化合物(XIV)或其盐进行 反应制备目的化合物(I1)或其盐。

化合物(I1)、(XIII)及(XIV)的合适的盐是指已举 例说明于化合物(I)中的酸加成盐。    

例如按照实施例19所公开的方法进行该反应。

方法12

通过将化合物(XV)或其盐与化合物(XVI)或其盐进行反 应制备目的化合物(Im)或其盐。

化合物(Im)、(XV)及(XVI)的合适的盐是指已举例 说明于化合物(I)中的酸加成盐。

例如按照实施例20所公开的方法进行该反应。

方法13

通过将化合物(XV)或其盐与化合物(XVII)或其盐进行反 应制备目的化合物(In)或其盐。

化合物(In)、(XV)及(XVII)的合适的盐是指已举例 说明于化合物(I)中的酸加成盐。

例如按照实施例21所公开的方法进行该反应。

方法14

通过将化合物(XV)或其盐与化合物(XVIII)或其盐进行 反应制备目的化合物(Io)或其盐。

化合物(Io)、(XV)及(XVIII)的合适的盐是指已举 例说明于化合物(I)中的酸加成盐。

例如按照实施例23所公开的方法进行该反应。

方法15

通过使化合物(Ip)或其盐发生氰基的水解反应制备目的化合 物(Iq)或其盐。

化合物(Ip)和(Iq)的合适的盐是指已举例说明于化合物 (I)中的那些盐。

水解反应可根据方法5的说明中所公开的类似方法进行。

方法16

通过使化合物(Iq)或其盐发生羧基的脱去反应制备目的化合 物(Ir)或其盐。

化合物(Iq)和(Ir)的合适的盐是指已举例说明于化合物 (I)中的那些盐。

例如按照实施例45所公开的方法进行该反应。

方法17

通过使化合物(If)或其盐发生酰胺化反应制备目的化合物 (Is)或其盐。

化合物(If)和(Is)的合适的盐是指已举例说明于化合物 (I)中的那些盐。

该反应是通过将化合物(If)或其盐与酰胺化剂进行反应，酰 胺化剂如氨、二(低级)烷基胺，其中两个低级烷基彼此键连形成3 至6节环(如二甲胺、N—甲基乙胺、二乙胺、二丙胺、N—丁基— 叔丁胺、二戊胺、N—戊基己胺、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌 啶等)或诸如此类化合物。

该反应通常在常用的溶剂中进行，常用的溶剂如水、醇〔如甲醇、 乙醇等〕、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氨甲烷、氯化乙烯、四氢 呋喃、乙酸乙酯、N，N—二甲基甲酰胺、吡啶或对反应没有不利影 响的其它任何有机溶剂。这些常用的溶剂也可以其与水的混合物使用。

在此反应中，当化合物(If)以游离酸形式或其盐的形式使用 时，反应优选在常用的缩合剂如N，N′—二环己基碳化二亚胺，或 诸如此类化合物的存在下进行。

该反应也可在元机或有机碱如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、 三(低级)烷基胺(如三乙胺等)、吡啶、N—(低级)烷基吗啉、 N，N—二(低级)烷基苄胺，或诸如此类化合物的存在下进行。

该反应温度不是严格的，反应通常在冷却至温热下进行。

方法18

通过使化合物(It)或其盐发生氨基转化为氧代基的反应制备 目的化合物(Iu)或其盐。

化合物(It)和(Iu)的合适的盐是指已举例说明于化合物 (I)中的那些盐。

例如按照实施例52所公开的方法进行该反应。

方法19

通过使化合物(Iu)或其盐发生羧基的脱去反应制备目的化合 物(Iv)或其盐。

化合物(Iu)和(Iv)的合适的盐是指已举例说明于化合物 (I)中的那些盐。

例如按照实施例54所公开的方法进行该反应。

方法20

通过将化合物(Iv)或其盐与化合物(XIX)或其盐进行反应 制备目的化合物(Iw)或其盐。

化合物(Iv)和(Iw)的合适的盐是指已举例说明于化合物 (I)中的那些盐。

化合物(XIX)的合适的盐是指已举例说明于化合物(I)中的 酸加成盐。

例如按照实施例57所公开的方法进行该反应。

方法21

通过使化合物(Iv)或其盐发生卤素转化为低级烷氧基的反应 制备目的化合物(Ix)或其盐。

化合物(Iv)和(Ix)的合适的盐是指已举例说明于化合物 (I)中的那些盐。

例如按照实施例58所公开的方法进行该反应。

方法22

通过使化合物(Ix)或其盐发生低级烷氧基转化为氧代基的反 应制备目的化合物(Iu)或其盐。

化合物(Iu)和(Ix)的合适的盐是指已举例说明于化合物 (I)中的那些盐。

例如按照实施例62所公开的方法进行该反应。

方法23

通过将化合物(XX)或其盐与化合物(XXT)及氨进行反应 制各目的化合物(Iy)或其盐。

化合物(Iy)和(XX)的合适的盐是指已举例说明于化合物 (I)中的酸加成盐。

例如按照实施例99所公开的方法进行该反应。

目的化合物(I)及其盐具有上述的各种作用和前述的用途。

目的化合物(I)及其盐具有高的水溶性，因此有利于制备药物 制剂。    

为了说明目的化合物(I)的用途，将本发明的典型化合物的利 尿活性的试验结果说明如下：

利尿活性的试验(1)

1.试验化合物   3—〔2—( 2—羧基乙基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪— 6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

2.试验方法

雄性JCL∶SD种鼠6周大，且重量约为200g，使其饥饿 18小时后进行使用。在口服试验化合物的0.5％甲基纤维素 (0.5％MC)悬浮液后立即给动物口服20ml/Kg生理盐水。 将这些鼠每三只置于一个代谢笼中，收集尿3小时。用Stat/IonR 系统(TechniChon)测量尿的电解质(Na+)，分3组每组3 个动物进行试验。

3.试验结果

尿的电解质(Na+)(％，对照样＝100％)列于下表中： 剂量(mg/Kg)     Na+ 10.0     244

利尿活性试验(2)

1.试验化合物   3—〔2—(3—羧基丙基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪— 6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶钠盐

2.试验方法

雄性JCL∶SD种鼠6周大，且重量约为200g，使其饥饿 18小时后进行使用。在口服试验化合物的0.5％甲基纤维素 (0.5％MC)悬浮液后立即给动物口服20ml/Kg生理盐水。 将这些鼠每三只置于一个代谢笼中，收集尿6小时。用Stat/IonR 系统(Technichon)测量尿的电解质(Na+)，分3组每组3 个动物进行试验。

3.试验结果   ED100值(mg/Kg)如下：

   ED100＝0.31

对于治疗给药，本发明的目的化合物(I)及其药物上可接受的 盐以常规药物制剂形式使用，常规药物制剂含有所述的化合物作为活 性成份，且该化合物与药物上可接受的载体形成混合物，该载体如有 机的或无机的固体或液体赋形剂，它们适合于口服、肠胃外及外用给 药。

药物制剂可是固体状的如片、颗粒、粉末、胶囊，或液体状的如 溶液、悬浮液、糖浆、乳液、柠檬水等。

如果需要，上述制剂中可包括辅助物质、稳定剂、浸湿剂和其它 常用的添加剂如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、 蔗糖、玉蜀黍淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、 可可脂、乙二醇、等等。

而化合物(I)的剂量可随病人的年龄、病情、病的种类、所用 的化合物(I)的种类等变化并也取决于这些情况。通常，给病人服 用的量为每天1mg至大约1000mg或更多。本发明的目的化合 物(I)约1mg、5mg、10mg、20mg的平均单位剂量可 用作利尿剂和抗高血压剂。

下面所给出的实施例的目的是为了更详细地说明本发明。

实施例1             化合物(A)            化合物(B)

在10℃，搅拌下，将氯甲酸乙酯(3.38g)滴加到2—苯 基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(2.54g)和哒嗪(5.00g) 的二氯甲烷(5.0ml)溶液中，在10℃搅拌1小时，然后于室 温下搅拌2小时，将反应混合物倒入冰水(100ml)中，用乙酸 乙酯萃取，合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤， 用硫酸镁干燥，并真空蒸发，残余物用硅胶(150g)，以氯仿和 正己烷(1∶1)混合液为洗脱液进行色谱分离，将含有主产物(化 合物A)的馏分合并，并真空蒸发，得到3—(1—乙氧羰基—1， 4—二氢哒嗪—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶 ( 2.42g)。

mp：173—174℃

IR(液体石腊)：1740，1700，1670，1635，

   1615cm-1

NMR(CDCl3，δ)：1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，4.43(2H，q，

   J＝7.0Hz)，4.48-4.70(1H，m)，5.03(1H，dt，

   J＝8.5Hz and 3.0Hz)，6.67-7.82(10H，m)，8.50

   (1H，dd，J＝7.0Hz和1.0Hz)    

将含有付产物(化合物B)的馏分合并，真空蒸发，给出3— (2—乙氧羰基—2，3—二氢哒嗪—3—基)—2—苯基吡唑并 〔1，5—a〕吡啶(0.39g)。

mp：150—152℃

IR(液体石腊)：1720，1635cm-1

NMR(CDCl3，δ)：1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，

    4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，5.67-7.95(12H，m)，

    8.48(1H，dd，J＝7.0Hz和1.0Hz)

实施例2

于50℃，向3—(1—乙氧羰基—1，4—二氢吡唑—4—基) —2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(1.12g)和叔丁醇钾 (1.81g)的叔丁醇(25ml)溶液的混合物中用空气鼓泡10 分钟，真空蒸出叔丁醇，并向残余物中加冰水(50ml)，用氯仿 (30ml，3次)萃取混合液，合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液 (50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发，残余物用硅胶 (20g)，以氯仿为洗脱液进行色谱分离，将含有目的化合物的馏 分合并，真空蒸发，给出3—(哒嗪—4—基)—2—苯基吡唑并 〔1，5—a〕吡啶(0.35g)。

mp：204—205℃

IR(液体石腊)：1630，1580，1515cm-1

NMR(DMSO—d0，δ)：6.97—8.00(9H，m)，

    8.85 (1H，d，J＝7.0Hz)，9.03—

    9.27(2H，m)

元素分析：C17H12N4

         计算值：C74.98，H4.44，N20.58

         实测值：C75.27，H4.63，N20.38

实施例3

按照与实施例1和2的相似的方法可制备3—(吡啶—4—基) —2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶。

mp：166—167℃

IR(液体石腊)：1630，1600，1530cm-1

NMR(CDCl3，δ)：6.83(1H，dt，J＝1.5Hz和7.0Hz)，

    7.20-7.83(9H，m)，8.45-8.83(3H，m)

元素分析：C18H13N3

计算值：  C79.68，H4.83，N15.49

实测值：  C80.20，H4.86，N15.56

实施例4

于100℃将3—乙酰基—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶 (40.00g)和乙醛酸—水合物(20.27g)的混合物搅拌 并加热2.5小时。将反应混合物溶解在乙酸乙酯(220ml)和 氢氧化钠水溶液(12％，220ml)的混合液中，水层用100 ml氯仿洗涤，然后用10％盐酸酸化，用氯仿(150ml×2) 萃取。萃取液合并后用氯化钠饱和水溶液洗涤，将溶剂蒸出，残余物 (39.8g)溶解在(120ml)氨水中并加入—水合肼。混合 物回流2小时，过滤收集沉淀物给出3—(3—氧代—2，3—二氢 哒嗪—6—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(14.45g)。

mp：212—214℃

IR(液体石腊)：1660，1625，1580，1510

   Cm-1    

NMR(CDCl3，δ)：6.87(1H，d，J＝11Hz)，7.00

    (1H，td，J＝7Hz和1Hz)，7.08(1H，d，J＝11Hz)，

    7.23-7.73(6H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，

    7.77(1H，d，J＝7Hz)

元素分析：C17H12N4O

计算值：C70.82，H4.20，N19.43

实测值：C70.75，H4.83，N19.24

实施例5

3—(3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6—基)—2—苯基吡唑 并〔1，5—a〕吡啶(0.43g)、丙烯酸甲酯(1.29g)、 40％氢氧化苄基三甲基铵的甲醇溶液(0.4ml)和甲醇(2ml) 于氯仿(8ml)中的混合物回流40分钟，然后真空蒸发，在残余 物中加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)，分离有机层，用 硫酸镁干燥并真空蒸发，晶状残余物在乙酸乙酯和乙醚混合液中重结 晶，给出3—〔2—(2—甲氧羰基乙基)—3—氧代—2，3—二 氢哒嗪—6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.37g)。

mp：133—133.5℃

IR(液体石腊)：1730，1660，1585cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.90(2H，t，J＝6Hz)，3.67(3H，s)，

    4.57(2H，t，J＝6Hz)，6.70(1H，d，J＝9Hz)，

    6.87(1H，t，J＝7Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，

    7.17-7.73(6H，m)，8.00(1H，d，J＝9Hz)，    

    8.50(1H，d，J＝7Hz)

MS(M+)：374

元素分析：C21H18N4O2

计算值：  C67.37，H4.85，N14.96

实测值：  C67.31，H5.35，N14.94

实施例6

将3—〔2—(2—甲氧羰基乙基)—3—氧代—2，3—二氢 哒嗪—6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(1.94g) 和24％氢氧化钠水溶液(2ml)于甲醇(8ml)中的混合物回 流30分钟，然后真空蒸发，残余物溶解在水(30ml)中，用盐 酸酸化水溶液并用氯仿(25ml)萃取，萃取液用硫酸镁干燥，真 空蒸发，残余物于乙醇和正己烷混合物中重结晶，给出3—〔2— (2—羧乙基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6—基〕—2—苯 基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(1.24g)。

mp：155.5—156℃

IR(液体石腊)：1835，1640，1570，1520，

  1490cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.97(2H，t，J＝7Hz)，4.60(2H，t，

    J＝7Hz)，6.15-7.00(1H，宽，d)，6.75-7.70(9H，

    m)，8.00(1H，d，J＝9Hz)，8.53(1H，d，J＝7Hz)

MS(M+)：360

元素分析：C20H16N4O3

计算值：  C66.66，H4.47，N15.55，

实测值：  C66.61，H4.61，N15.50。

实施例7

向3—〔2—(2—羧乙基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪— 6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(10.0g)，乙 醇(100ml)和水(10ml)的混合物中加入氢氧化钠(1.11 g)于乙醇(40ml)和水(15ml)混合物中的溶液，反应混 合物回流2小时得澄清溶液，将溶液冷却，过滤收集固体生成物，将 其用85％乙醇(8ml)洗涤，于83％乙醇(48ml)重结晶 两次，给出3—〔2—(2—羧乙基)—3—氧代—2，3—二氢哒 嗪—6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶的钠盐(5.13 g)结晶。

mp：271—272℃

IR(液体石腊)：3400，1670，1610，1580，

   1530cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：2.45(2H，t，J＝8Hz)，4.29(2H，t，

    J＝8Hz)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，7.02(1H，d，

    J＝9Hz)，7.07(1H，td，J＝7Hz和1Hz)，7.40-7.63

    (6H，m)，8.02(1H，d，J＝9Hz)，8.80(1H，d，

    J＝7Hz)

MS：360(M+)

元素分析：C20H15N4O3Na·3/2H2O(％)

计算值：  C58.67，H4.43，N13.69，

实测值：  C58.49，H4.27，N13.96

制备1

在100℃将一水合二羟乙酸(3.50g)和3—乙酰基—2 —苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(5.00g)的混合物搅拌并加 热4小时，使热的反应混合物溶解在二氯甲烷(50ml)中，然后 用1N氢氧化钠水溶液(50ml)萃取。水层用二氯甲烷(总量 200ml)和乙酸乙酯(总量200ml)洗涤，用10％的盐酸 将水溶液的pH值调至4—5，分离出的油用氯仿萃取，萃取液真空 蒸发，用二氯甲烷结晶，给出4—氧代—4—(2—苯基吡唑并〔1， 5—a〕吡啶—3—基)丁烯酸(0.46g)。

mp：205—206℃

IR(液体石腊)：1690，1650，1630，

   1500cm-1

NHR(DMSO-d6，δ)：2.77-3.63(1H，宽)，6.33(1H，

    d，J＝16Hz)，6.87(1H，d，J＝16Hz)，7.15(1H，td，

    J＝7Hz和1Hz)，7.27-7.73(6H，m)，8.18(1H，d，

    J＝9Hz)，8.80(1H，d，J＝7Hz)

MS：292

将最后萃取液的水层酸化至PH1，用氯仿和甲醇(10∶1) 混合物萃取。将有机层真空蒸发，残余物用硅胶柱色谱法，以甲醇和 氯仿混合溶剂作洗脱液进行纯化，得到4—氧代—4—(2—苯基吡 唑并〔1，5—a〕吡啶—3—基〕—2—羟基丁酸(0.06g)。

mp：225℃(分解)

IR(液体石腊)：3350，1635，1600，

   1495cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：2.53-3.06(3H，m)，4.06-4.30

   (2H，m)，7.03(1H，t，J＝7Hz)，7.20-7.70(6H，m)，

   8.13(1H，d，J＝9Hz)，8.70(1H，d，J＝7Hz)

MS：292(M-18)

制备2

将4—氧代—4—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3— 基)丁烯酸(3.61g)、锌粉(5.0g)和乙酸(50ml) 的混合物于100℃加热1.5小时，将锌粉滤去并用乙酸洗涤，滤 液和洗涤液合并并真空蒸发，残余物中加入碳酸氢钠饱和水溶液(50 ml)，再用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并的萃取液用饱和 氯化钠水溶液(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发，残余物 在乙醇中重结晶得结晶4—氧代—4—(2—苯基吡唑并〔1，5— a〕吡啶—3—基〕丁酸(1.65g)。

mp：167—168℃

IR(液体石腊)：1705，1640，1620，

  1500cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：3.17-3.87(4H，m)，7.18(1H，t，

    J＝7.0Hz)，7.43-7.80(6H，m)，8.27(1H，d，

    J＝9.0Hz)，8.85(1H，d，J＝7.0Hz)

元素分析：C17H14N2O3(％)

计算值：  C69.37，H4.80，N9.52

实测值：  C69.63，H4.51，N9.63

制备3

在冰冷却和搅拌情况下，将溴(13.86g)滴加到3—(2 —苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—基)丙烯酸乙酯(反式异构 体(25.30g)的二氯甲烷(250ml)溶液中，搅拌2小时 后，反应混合物用硫代硫酸钠水溶液和饱和的硫酸钠水溶液洗涤，用 硫酸镁干燥并真空蒸发。残余物于乙酸乙酯中重结晶，得晶体2，3 —二溴—3—( 2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—基)丙酸 乙酯(26.33g)。在70℃搅拌情况下，将上述化合物 (13.80g)加到氢氧化钾(85％，9.09g)的95％乙 醇(50ml)溶液中，反应混合物回流加热6小时，真空蒸除乙醇， 残余物中加入并用浓盐酸将混合物酸化。过滤收集沉淀物，用乙醇 洗涤，干燥，给出3—( 2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3— 基)丙炔酸(3.35g)晶体。

mp：＞250℃

IR(液体石腊)：2200，1685，1630cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：7.08-8.43(8H，m)，8.93(1H，d，

                  J＝7.5Hz)

MS：262(M+)

制备4

将3—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—基)丙炔酸 (10.33g)加到氢氧化钠(3.15g)和95％乙醇(103 g)的混合液中，然后向上述混合液中加入硫酸二甲酯(4.97g)。 反应混合物于60到80℃加热3小时20分钟，真空蒸发除去乙醇。 向残余物中加入水并用氯仿(50ml×3)萃取，合并的萃取液用 饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤并用硫酸镁干燥，真空蒸发，残 余物于乙酸乙酯中重结晶，给出3—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕 吡啶—3—基)丙炔酸甲酯(5.25g)晶体。

mp：145—148℃

IR(液体石腊)：2190，1700，1630cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：3.78(3H，s)，7.13(1H，t，

    J＝6.5Hz)，7.4 2-8.25(7H，m)，8.83(1H，d，

    J＝6.5Hz)

元素分析：C17H12N2O2(％)

计算值：  C73.90，H4.38，N10.14

实测值：  C73.94 ，H4.36，N10.17

制备5

将3—乙酰基—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕—吡啶(2.3 6 g)、N，N—二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(11.19g)和1， 8—二氮杂二环〔5.4.0〕—7—十一碳烯(1.50g)的混 合物回流18小时，然后将溶剂蒸发，残余物中加入水(30ml)， 得到的溶液用氯仿(30ml)萃取，将有机层蒸发，残余物以氧化 铝(25g)柱层析，以氯仿和正己烷混合物为洗脱液，将含有目的 化合物的馏分合并后真空浓缩，残余物在氯仿和正己烷中重结晶，得 到3—(3—N，N—二甲氨基丙烯酰基)—2—苯基吡唑并〔1， 5—a〕吡啶(0.90g)。

mp：102—102.5℃

IR(液体石腊)：1620，1585，1540，

   1500cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.67(6H，s)，5.02(1H，d，J＝13Hz)，

    6.75(1H，td，J＝7Hz和1Hz)，7.15-7.79(6H，m)，

    8.33(1H，d，J＝8Hz)，8.42(1H，d，J＝7Hz)

MS：291(M+)

制备6

将3—乙酰基—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(5.40 g)、硫粉(2.20g)和吗啉(10.8ml)的混合物回流 24小时，反应混合物真空蒸发，残余物用硅胶(80g)，以正己 烷—乙酸乙酯(2∶1)为洗脱液进行色谱分离，将合有目的化合物 的馏分合并后真空蒸发，得3—(2—吗啉代—2—硫代乙基)—2 —苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶，于乙酸乙酯和2—丙醇混合物中 重结晶，得晶体化合物(5.50g)。

mp：120—122℃

IR(液体石腊)：1630，1530cm-1

NMR(CDCl3，δ)：3.05(2H，t，J＝5Hz)，3.28(2H，t，

    J＝5.0Hz)，3.58(2H，t，J＝5.0Hz)，4.25(2H，t，

    J＝5.0Hz)，4.53(2H，s)，6.74(1H，t，J＝7.0Hz)，    

    7.10(1H，t，J＝7.0Hz)，7.35-7.7 0(5H，m)，8.05

    (1H，d，J＝9.0Hz)，8.42(1H，d，J＝7.0Hz)

MS：334(M+)，203

元素分析：C19H17N3OS(％)

计算值：  C67.63，H5.68，N12.45

实测值：  C67.87，H5.75，N12.46

制备7

将3—(2—吗啉代—2—硫代乙基)—2—苯基吡唑并〔1， 5—a〕吡啶(5.50g)，氢氧化钾(85％，6.45g)和 水(44ml)的混合物回流14小时，冷却后将反应混合物倒入冰 (110g)中，用6N盐酸酸化(pH＝2)，收集生成的沉淀物， 得2—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—基)乙酸 (4.20g)。

mp：202—204℃

IR(液体石腊)：1695，1635cm-1

NMR(DMF-d7，δ)：3.85(2H，s)，6.90(1H，t，

    J＝7.5Hz)，7.23(1H，t，J＝7.5Hz)，7.37-8.00(6H，

    m)，8.65(1H，d，J＝7.5Hz)

MS：252(M+)，221，207

制备8

冰冷却下，将三氯氧磷(27.6g)于20分钟内滴加到N， N—二甲基甲酰胺(16.6ml)中，再向上述得到的溶液中加入 2—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—基)乙酸(9.08 g)，反应混合物在90—100℃搅拌20小时。冷却后，将反应 混合物倒入冰(20g)中，用24％的氢氧化钠水溶液使混合物至 碱性(PH＝9)，并于90℃搅拌1小时20分钟，冷却后，所得 混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取液用水洗涤，再用硫酸镁干 燥，除去溶剂后于乙酸乙酯和异丙醇的混合物中重结晶，得3—(N， N—二甲氨基)—2—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3— 基)丙烯醛(顺式和反式混合物)(5.00g)。

mp：154—155℃

IR(液体石腊)：2710，1590，1580cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.70(6H，m)，6.70(1H，t，

    J＝7.5Hz)，6.90-7.47(6H，m)，7.70-7.95(2H，m)，

    8.40(1H，d，J＝7.5Hz)，9.19(1H，s)

MS：291(M+)，274，232，218

制备9

将2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—碳醛(15.0g)、 绕丹酸(9.44g)、乙酸钠(16.6g)和冰醋酸(90ml) 的混合物回流10小时，在反应混合物中加入水(200ml)和乙 酸乙酯(90ml)，过滤收集生成的沉淀物，给出5—(2—苯基 吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—基)亚甲基绕丹酸(顺式和反式混 合物)(19.8g)。

mp：312—314℃

IR(液体石腊)：1685，1590cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：7.20(1H，t，J＝6.8Hz)，7.51-7.68

    (6H，m)，7.98(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.9Hz)，

    8.91(1H，d，J＝6.9Hz)，13.6(1H，宽)

MS：337(M+)，250,218

元素分析：C17H11N3OS2(％)

计算值：C60.52，H3.29，N12.45

实测值：C60.58，H3.25，N12.38

制备10

将5—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—基)—亚甲 基绕丹酸(13.0g)和15％氢氧化钠水溶液(50ml)的混 合物回流3小时，冰冷却下向反应混合物中加入10％盐酸(50 ml)和水(50ml)，并搅拌1小时，过滤收集沉淀物得3— (2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—基)—2—硫代丙酸 (7.85g)。

mp：199—201℃

IR(液体石腊)：1690，1625，1590，

   1570cm-1

NMR(DMF-d7，δ)：7.02(1H，t，J＝7.5Hz)，6.8-8.3

                 (10H，m)，8.68(1H，d，J＝7.5Hz)

MS：296(M+)，250,219,194

制备11

将3—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—基)—2— 硫代丙酸(3.74g)、盐酸羟胺(2.63g)、85％氢氧化 钾(2.50g)和80％乙醇水溶液(22.4ml)的混合物回 流3小时，冷却后，在反应混合物中加入水(40ml)，过滤除去 生成的沉淀物，用二氯甲烷洗涤滤液两次，用10％盐酸酸化(pH ＝2)，用乙酸乙酯(20ml)萃取两次，有机层用水(10ml) 和饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥，除去溶剂得3—(2—苯 基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—基)—2—肟基丙酸(2.60g)。

IR(液体石腊)：3400—3000，1680，

   1635cm-1

NMR(DMF-d7，δ)：4.00 and 4.20(总共2H，每个s)，

制备12

在80℃将3—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—基) —2—肟基丙酸(0.20g)在乙酸酐(1ml)中的溶液搅拌1 小时，冷却后，向反应混合物中加入水(10ml)，过滤收集生成 的沉淀物得2—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—基)乙 腈(0.10g)。 mP：111—114℃ IR (液体石腊)：2245，1630，1525cm-1 NMR(CDCl3，δ)：3.93(2H，s)，6.85(1H，t，

J＝7.5Hz)，7.24(1H，t，J＝7.5Hz)，7.37-7.78(6H，

m)，8.50(1H，d，J＝7.5Hz) MS：233，207

制备13

将2—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—基)乙腈 (0.23g)、85％氢氧化钠(0.33g)和80％甲醇水溶 液的混合物回流15小时，用5％盐酸将反应混合物酸化(pH＝ 1)，过滤收集沉淀物得到2—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡 啶—3—基)乙酸(0.23g)

mp：197—201℃

IR(液体石腊)：1700，1630cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：3.86(2H，s)，6.88(1H，t，

    J＝7.5Hz)，7.21(1H，t，J＝7.0Hz)，7.35-7.83(6H，

    m)，8.64(1H，d，J＝7.5Hz)，11.8-12.8(1H，宽

    s)

实施例8

在冰冷却下，向3—氯哒嗪(0.66g)、2—苯基吡唑并 〔1，5—a〕吡啶(1.12g)和氯仿(6.6ml)的混合物 中加入氯甲酸乙酯(1.38g)，并于室温搅拌2小时，向反应混 合物中加入二氯甲烷(10ml)，用饱和的碳酸氢钠水溶液(10 ml)洗涤上述溶液并用硫酸镁干燥。将有机层真空蒸发，在乙酸乙 酯和2—丙醇混合物中重结晶得3—( 3—氯—1—乙氧羰基—1， 4—二氢哒嗪—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶 (1.60g)。

mp：129.5—131.5℃

IR(液体石腊)：1715，1675，1630cm-1

NMR(CDCl3，δ)：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，q，

    J＝7.1Hz)，4.80(1H，dd，J＝1.6Hz和3.6Hz)，5.00

    1H，dd，J＝3.6Hz和8.2Hz)，6.86(1H，dt，

    J＝1.4Hz和6.8Hz)，7.15-7.69(8H，m)，8.51(1H，

    dd，J＝1.0Hz和7.0Hz)

元素分析：C20H17ClN4O2(％)

计算值：  C63.08，H4.50，N14.71

实测值：  C63.04，H4.52，N14.50 按照与实施例8相似的方法得到下列化合物(实施例9和10)。

实施例9

3—(3—乙酰基—1—乙氧羰基—1，4—二氢吡啶—4—基) —2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：151—153℃

IR(液体石腊)：1735，1660，1610cm-1

NMR(CDCl3，δ)：1.32(3H，t，J＝7.5Hz)，2.05(3H，

    s)，4.32(2H，q，J＝7.5Hz)，4.84(1H，d，

    J＝4.0Hz)，5.15(1H，dd，J＝8.0Hz和4.0Hz)，

  6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.80(1H，t，J＝7.5Hz)，

  7.15(1H，t，J＝7.5Hz)，7.16-7.75(6H，m)，7.82

  (1H，s)，8.58(1H，d，J＝7.5Hz)

Ms：387(M+)，344，314，300，269，241

实施例10

3—(3—氰基—1—乙氧羰基—1，4—二氢吡啶—4—基) —2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：182—18 3℃

IR(液体石腊)：2215，1740，1680，

1620cm-1

NMR(CDCl3，δ)：1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，4.29(2H，q，

    J＝7.5Hz)，4.75(1H，m)，5.14(1H，dd，J＝9.0Hz

    and 3.0Hz)，6.80(1H，d，J＝9.0Hz)，6.93(1H，t，

    J＝7.5Hz)，7.27(1H，t，J＝7.5Hz)，7.3 6-7.70(7H，

    m)，8.70(1H，d，J＝7.5Hz)

MS：370(M+)，342，325，297，270

实施例11

冰冷却下在17分钟内向2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶 (5.00g)、3—甲基哒嗪(2.90g)和二氯甲烷(20 ml)的混合物中加入氯甲酸乙酯(5.57g)的二氯甲烷溶液， 并在相同温度下搅拌1小时，然后于室温搅拌6小时40分钟，向反 应混合物中加入二氯甲烷(20ml)，并用碳酸钾溶液(10ml) 和饱和的氯化钠水溶液(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂， 在硅胶(70g)上以正己烷和乙酸乙酯(2∶1)混合溶剂进行色 谱分离。将含有目的化合物的馏分合并，真空蒸发，于乙酸乙酯和正 己烷混合物中重结晶得3—( 3—甲基哒嗪—4—基)—2—苯基吡 唑并〔1，5—a〕吡啶(2.36g)。

mp：209—214℃

IR(液体石腊)：1630，1610cm-1

NMR(CDCl3，δ)：246(3H，s)，6.98(1H，t，J＝7.5Hz)，

    7.19-7.58(7H，m)，7.91(1H，d，J＝6.0Hz)，

    8.58(1H，d，J＝7.5Hz)，9.32(1H，d，J＝6.0Hz)

MS：286 (M+)，257，231，218

按照与实施例11相似的方法得到下列化合物(实施例12和 13)。

实施例12：

3—(5—甲基哒嗪—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a 〕 吡啶

mp：158—159.5℃

IR(液体石腊)：3080，1630cm-1

NMR(CDCl3，δ)：1.90(3H，s)，6.80(1H，t，

    J＝7.5Hz)，7.12-7.50(7H，m)，8.51(1H，d，

    J＝7.5Hz)，8.99(2H，s)

MS：286(M+)，257，243，218

元素分析：C18H14N4(％)

计算值：  C75.50，H4.93，N19.57

实测值：  C75.22，H5.09，N19.26

实施例13：

3—(嘧啶—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：130—131℃

IR(液体石腊)：1625，1580cm-1

NMR(CDCl3，δ)：696-7.06(2H，m)，7.35-7.64(6H，

    m)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz)，8.22-8.61(2H，m)，

    9.22(1H，d，J＝1.3Hz)    

MS：271(M+)，244,217

元素分析：C17H12N4(％)

计算值：  C74.98，H4.44，N20.57

实测值：  C74.87，H4.62，N20.33

实施例14

将2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.50g)、2，4 —哌啶二酮(0.292g)，浓硫酸(1滴)和乙酸(0.5ml) 的混合物于135℃加热13.5小时，向反应混合物中加入饱和的 碳酸氢钠水溶液(20ml)并用氯仿(20ml×2)萃取，合并 的萃取液用饱和的氯化钠水溶液(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥。 真空蒸发除去溶剂，残余物通过使用氯仿和乙酸乙酯(9∶1)混合 液的硅胶柱色谱纯化，于乙酸乙酯中重结晶得3—(2—氧代—1， 2，5，6—四氢吡啶—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕 吡啶结晶。

mp：188—189℃

IR(液体石腊)：1655，1630，1605cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.44(2H，t，J＝6.5Hz)，3.44(2H，t，

    J＝6.5Hz)，6.20(2H，s)，6.86(1H，td，J＝7.0Hz

    and 1.0Hz)，7.20-7.75(7H，m)，8.50(1H，dt，

    J＝7.0Hz和1.0Hz)

元素分析：C18H15N3O (％)

计算值：  C74.72，H5.23，N14.53

实测值：  C75.13，H5.33，N14.69

实施例15：

将3—(3—N，N—二甲氨基丙烯酰基)—2—苯基吡唑并 〔1，5—a〕吡啶(0.63g)，盐酸胍(0.31g)，乙醇 钠(0.54g)和乙醇(9ml)的溶液回流2小时，在反应混合 物中加入水(30ml)，混合物用乙酸乙酯(60ml)萃取。有 机层蒸发，残余物在乙醇中重结晶得到3—(2—氨基嘧啶—4—基) —2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.40g)。

mp：222.5—223℃

TR(液体石腊)：3370，3320，3180，

   1640，1560cm-1

NMR(CDCl3，δ)：6.14(1H，d，J＝4.8Hz)，6.52(2H，

    s)，7.05(1H，td，J＝7Hz和1Hz)，8.53(1H，d，

    J＝8Hz)，8.76(1H，d，J＝7Hz)

MS：286

元素分析：C17H13N5(％)

计算值：C71.07，H4.56，N24.37

实测值：C70.93，H4.59，N23.74

实施例16：

将3—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—基)—丙烯 醛(顺式和反式混合物)(1.15g)、氯化1—甲氨酰甲基吡啶 鎓(0.80g)、50％二甲胺水溶液(0.44g)和甲醇 (10ml)的混合物回流3小时，反应混合物真空蒸发，残余物于 200℃加热10分钟，所得混合物通过硅胶(80g)和氯仿和甲 醇(100∶1)混合物进行色谱分离，将含有目的化合物的馏分合 并，真空蒸发，在乙醇中重结晶得3—(2—氧代—1，2—二氢吡 啶—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.33g)。

IR(液体石腊)：1655，1580cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：5.72(1H，dd，J＝1.8Hz and 6.8Hz)，

    6.30(1H，d，J＝1.2Hz)，7.04(1H，dt，J＝1.3Hz和

    6.8Hz)，7.33-7.62(7H，m)，7.73(1H，d，

    J＝9.0Hz)，8.80(1H，d，J＝7.0Hz)，11.52(1H，

    宽，s)

MS：286(M+－1)，268

元素分析：C18H13N3O·1/3H2O(％)

计算值：C73.60，H4.69，N14.30

实测值：C73.70，H4.82，N14.28

实施例17：

将4—氧代—4—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3— 基)丁酸(1.71g)、—水合肼(1.46g)和乙醇(17 ml)的混合物回流加热1小时。真空蒸发除去乙醇，在残余物中加入 水(20ml)，用5％盐酸酸化，并用氯仿(25ml×3)萃取， 合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发， 残余物在乙醇中重结晶，得3—(3—氧代—2，3，4，5—四氢 哒嗪—6—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(1.19g) 晶体。

mp：187—189℃

IR(液体石腊)：3325，1675，1630cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：2.29-2.51(4H，m)，7.05(1H，td，

    J＝7.0Hz和1.0Hz)，7.37-7.68(6H，m)，7.96(1H，

   d，J＝9.0Hz)，8.78(1H，d，J＝7.0Hz)

元素分析：C17H14N4O(％)

计算值：  C70.33，H4.86，N19.30

实测值：  C70.27，H4.72，N19.17

实施例18

将3—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕—吡啶—3—基)丙炔 酸甲酯(1.50g)、一水合肼(0.544g)和乙醇(15 ml)的混合物回流加热2小时。真空蒸除乙醇，在残余物中加入水 (50ml)，用1N盐酸将混合物酸化，过滤得到生成的沉淀物并 用水洗，在N，N—二甲基甲酰胺和水的混合物中重结晶，得3— (5—羟基吡唑—3—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶 (0.64g)结晶。

mp：＞300℃

IR(液体石腊)：2670，2570，1640，

   1610cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：5.43(1H，s)，6.97(1H，td，

    J＝7.0Hz和1.0Hz)，7.21-7.80 (7H，m)，8.73(1H，

    d，J＝7.0Hz)

元素分析：C16H12N4O(％)

计算值：  C69.55，H4.38，N20.28

实测值：  C69.46，H4.35，N19.99

实施例19：

将3—(2—溴乙酰基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶 (1.87g)、2—氨基—5—甲基—1，3，4—噻二唑 (0.68g)和1—丁醇(19ml)的混合物回流5小时20分 钟，真空蒸发反应混合物，残余物溶解于二氯甲烷(40ml)中， 将二氯甲烷溶液用碳酸钾水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂，残 余物用硅胶(25g)，以氯仿为洗脱液进行色谱分离，将合有目的 化合物的馏分合并，并真空蒸发得到3—(2—甲基咪唑并〔2，1 —b〕—〔1，3，4〕噻二唑—6—基)—2—苯基吡唑并〔1， 5—a〕吡啶(1.06g)，用丙酮重结晶得到结晶(0.69g)。

mp：204℃

IR(液体石腊)：3130，3100，1635，

   1590cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.65(3H，s)，6.75(1H，t，

    J＝7.5Hz)，7.13(1H，t，J＝7.5Hz)，7.25-7.50(4H，

    m)，7.55-7.80(2H，m)，8.14(1H，d，J＝9.0Hz)，

    8.40(1H，d，J＝7.5Hz)

MS：302(M+)，261，221，193

元素分析：C18H13N3S(％)

计算值：  C62.24，H3.95，N21.13

实测值：  C65.58，H3.98，N21.25

实施例20：

将3—(N，N—二甲氨基)—2—(2—苯基吡唑并〔1，5 —a〕吡啶—3—基)丙烯醛(顺式和反式混合物)(4.00g)， 2—氰基乙酰胺(2.31g)，乙醇钠(4.67g)和乙醇 (40ml)的混合物回流2小时，冷却后，在反应混合物中加入乙 酸酐(24ml)和水(120ml)，并在室温下搅拌，收集生成 的沉淀物，并于N，N—二甲基甲酰胺和水的混合物中重结晶，得 3—(3—氰基—2—氧代—1，2—二氢吡啶—5—基)—2—苯 基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(2.08g)。

mp：312—314℃

IR(液体石腊)：2240，1670，1540cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：6.93(1H，t，J＝7.5Hz)，7.27(1H，

    t，J＝7.5Hz)，7.33-7.72(8H，m)，8.03(1H，d，

    J＝7.5Hz)，8.71(1H，d，J＝7.5Hz)

MS：312(M+)，283

元素分析：C19H12N4O(％)

计算值：  C73.07，H3.87，N17.94

实测值：  C72.96，H4.19，N17.83

实施例21：

将3—(N，N—二甲氨基)—2—(2—苯基吡唑并〔1，5 —a〕吡啶—3—基)丙烯醛(0.70g)、一水合肼(0.18 g)和乙醇(7ml)的混合物回流4小时，在反应混合物中加入水 (12ml)，于冰冷却下搅拌，收集沉淀物并于乙醇和水的混合液 中重结晶，给出3—(4—吡唑基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕 吡啶(0.51g)。

mp：188—190℃

IR(液体石腊)：3150，1630cm-1

NMR(CDCl3 ，δ)：6.75(1H，t，J＝7.5Hz)，7.10(1H，t，

    J＝7.5Hz)，7.25-7.80(9H，m)，8.57(1H，d，

    J＝7.5Hz)

MS：260(M+)，232，205

元素分析：C16H12N4(％)

计算值：  C73.83，H4.65，N21.52

实测值：  C73.49，H5.01，N21.18

按照与实施例21相似的方法得到下述化合物(实施例22至 25)。

实施例22：

3—(1—甲基吡唑—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕 吡啶

mp：100—103℃

IR(液体石腊)：1630cm-1

NMR(CDCl3，δ)：3.90(3H，s)，6.70(1H，t，

    J＝7.5Hz)，7.07(1H，t，J＝7.5Hz)，7.21-7.46(SH，

    m)，7.48(1H，s)，7.60-7.80(2H，m)，8.43(1H，

    d，J＝7.5Hz)

MS：274(M+)，246

元素分析：C17H14N4(％)

计算值：C74.43，H5.14，N20.42

实测值：C74.64，H5.46，N20.36

实施例23

3—(5—嘧啶)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：163—165℃

IR(液体石腊)：1625cm-1

NMR(CDCl3，δ)：6.83(1H，t，J＝7.5Hz)，7.18(1H，t，

    J＝7.5Hz)，7.25-7.60(6H，m)，8.51(1H，d，

    J＝7.5Hz)，8.70(2H，s)，9.10(1H，s)

MS：272(M+)，244,218

元素分析：C17H12N4(％)

计算值：  C74.98，H4.44，N20.57

实测值：  C75.14，H5.04，N20.42

实施例24：

3—(2—甲基嘧啶—5—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕 吡啶

mp：152—153℃

IR (液体石腊)：3030—3100，1635cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.73(3H，s)，6.80(1H，t，

    J＝7.5Hz)，7.18(1H，t，J＝7.5Hz)，7.20-7.65(6H，

    m)，8.50(1H，d，J＝7.5Hz)，8.60(2H，s)

MS：286(M+)，244,218    

元素分析：C18H14N4(％)

计算值：  C75.51，H4.93，N19.57

实测值：  C75.38，H5.14，N19.16

实施例25：

3—(2—氨基嘧啶—5—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕 吡啶

mp：304—305℃

IR(液体石腊)：3400—3050，1660，

   1605cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：6.43(2H，s)，6.68(1H，t，

    J＝7.5Hz)，7.02(1H，t，J＝7.5Hz)，7.07-7.45(6H，

    m)，7.93(2H，s)，8.4δ(1H，d，J＝7.5Hz)

MS：287(M+)，246，218′

元素分析：C17H13N5(％)

计算值：C71.07，H4.56，N24.37

实测值：C71.23，H4.88，N24.04

实施例26：

将3—(3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6—基)—2—苯基吡 唑并〔1，5—a〕吡啶(0.47g)、4—溴丁酸乙酯(0.32 g)、氢氧化四羟胺(0.5ml)和氯仿的混合物于室温下搅拌2 天，将反应混合物蒸发，以氯仿为洗脱液，将残余物用硅胶(20g) 柱色谱进行处理，合并含有目的化合物的馏分(20ml)，减压浓 缩，残余物溶解于乙酸乙酯，过滤，将滤液蒸发，给出3—〔2— (3—乙氧羰基丙基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6—基〕— 2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.49g)。

mp：71—75℃

IR(液体石腊)：1730，1660，1630，1590，

   1525cm-1

NMR(CDCl3，δ)：1.25(3H，t，J＝6Hz)，2.00-2.60(4H，

    m)，4.00-4.45(4H，Hex)，6.77(1H，d，J＝10Hz)，

    6.92(1H，td，J＝7Hz和1Hz)，7.03(1H，d，

    J＝10Hz)，7.25-7.80(6H，m)，8.00(1H，d，J＝9Hz)，

    8.52(1H，d，J＝7Hz) MS：402

元素分析：C23H22N4O3(％)

计算值：C68.64，H5.51，N13.92

实测值：C68.79，H5.78，N13.72

按照与实施例26相似的方法得到下述化合物(实施例27至 32)。

实施例27

3—(2—甲氧羰基甲基—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6— 基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：142.5—143℃

IR (液体石腊)：1740，1670，1630，

    1590cm-1

NMR(CDCl3，δ)：3.82(3H，s)，4.99(2H，s)，6.75

    (1H，d，J＝10Hz)，6.87(1H，td，J＝7Hz和1Hz)，

    7.03(1H，d，J＝10Hz)，7.18-7.75(6H，m)，7.93

    (1H，d，J＝8Hz)，8.50(1H，d，J＝7Hz) MS：360(M+)

元素分析：C20H16N4O3(％)

计算值：  C66.66，H4.47，N15.55

实测值：  C66.69，H4.47，N15.75

实施例28

3—(2—甲基—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6—基)—2 —苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：145—145.5℃

IR(液体石腊)：1675，1585，cm-1

NMR(CDCl3，δ)：3.89(3H，s)，6.72(1H，d，J＝9Hz)，

    6.88(1H，td，J＝6Hz和1Hz)，7.00(1H，d，

    J＝9Hz)，7.15-7.70(6H，m)，7.97(1H，d，J＝9Hz)，

    8.50 (1H，d，J＝8Hz)

MS：302

元素分析：C18H14N4O(％)

计算值：  C71.51，H4.67，N18.53

实测值：  C71.60，H4.58，N18.65

实施例29

3—(2—丙基—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6—基)—2 —苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：110—110.5℃

IR(液体石腊)：1660，1590，1530cm-1

NMR(CDCl3，δ)：1.05(3H，t，J＝7Hz)，1.95(2H，Hex，

    J＝7Hz)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，6.72(1H，d，

    J＝10Hz)，6.87(1H，td，J＝7Hz和1Hz)，6.97(1H，

    d，J＝10Hz)，7.17-7.70(6H，m)，7.93(1H，d，

    J＝10Hz)，8.50(1H，d，J＝7Hz)

MS：330

元素分析：C20H18N4O(％)

计算值：  C72.71，H5.49，N16.96

实测值：  C72.81，H5.65，N16.98

实施例30

3—〔2—( 2—羟基乙基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪— 6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：185.5—187℃

IR(液体石腊)：3350，1650，1580，1520，

   1500cm-1

NMR(CDCl3，δ)：4.05(2H，m)，4.30(2H，d，J＝4Hz)，

    6.70(1H，d，J＝10Hz)，6.82(1H，td，J＝7Hz and

    1Hz)，7.00(1H，d，J＝10Hz)，7.15-7.60(6H，m)，

    7.87(1H，d，J＝10Hz)，8.45(1H，d，J＝7Hz)

MS：332(M+)

元素分析：C19H18N4O2(％)

计算值：  C68.66，H4.85，N16.86

实测值：  C67.29，H5.05，N16.42

实施例31

3—〔2—(3—羟基丙基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪— 6—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：164.5—165℃

IR(液体石腊)：1660，1590，1540cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.11(2H，q，J＝6Hz)，3.46-3.70(3H，

    m)，4.46(2H，t，J＝6Hz)，6.80(1H，d，J＝10Hz)，

    6.14(1H，td，J＝7Hz和1Hz)，7.01(1H，d，

    J＝10Hz)，7.26-7.64(6H，m)，7.99(1H，d，J＝8Hz) MS：346(M+)

元素分析：C20H18N4O2(％)

计算值：  C69.35，H5.24，N16.17

实测值：  C69.02，H5.28，N15.74

实施例32

3—〔2—( 2—乙氧基乙基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪 —6—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：117—118℃

IR (液体石腊)：1665，1630，1590，

    1530cm-1

NMR(CDCl3，6)：1.23(3H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，q，

    J＝7Hz)，3.92(2H，t，J＝6Hz)，4.49(2H，t，

    J＝6Hz)，6.75(1H，d，J＝10Hz)，6.94 (1H，td，

    J＝6Hz和1Hz)，7.00(1H，d，J＝10Hz)，7.24-7.76

    (6H，m)，8.12(1H，d，J＝12Hz)，8.52 (1H，d，

    J＝8Hz)

MS：360(M+)

元素分析：C21H20N4O2(％)

计算值：C69.98，H5.59，N15.55

实测值：C70.57，H5.52，N15.82

实施例33

根据与实施例5相似的方法得到3—〔1—(2—甲氧羰基乙基) —5—羟基吡唑—3—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶。

mp：194—196℃

IR(液体石腊)：2630，1730，1635，

   1585cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：2.49-2.53(2H，m)，3.38(3H，s)，

    5.63(1H，s)，3.67(2H，宽，s)，7.03(1H，td，

    J＝7.0Hz和1.5Hz)，7.31-7.62(7H，m)，8.81(1H，

    d，J＝7.0Hz)，9.84(1H，s)

元素分析：C20H18N4O3·1/2H2O (％)

计算值：C64.69，H5.12，N15.04

实测值：C64.99，H5.29，N14.77

实施例34

冰冷却下，将氢化钠(60％，43.6mg)加到3—(2— 氧代—1，2，5，6—四氢吡啶—4—基)—2—苯基吡唑并〔1， 5—a〕吡啶(210mg)、丙烯酸甲酯(93.8mg)和四氢 呋喃(2.1ml)的混合物中，反应混合物于室温搅拌1.5小时。 向其中加入饱和氯化钠溶液(20ml)，用乙酸乙酯(20ml× 2)萃取，合并的萃取液用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，用硫 酸镁干燥并真空蒸发，残余物用柱色谱法在硅胶柱上，用氯仿和乙酸 乙酯(10∶1)的混合物洗脱进行纯化，给出油状物3—〔1—(2—甲氧 羰基乙基)—2—氧代—1，2，5，6—四氢吡啶—4—基〕—2 —苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(210.7mg)。

IR(膜)：1730，1640，1600，1515cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.41(2H，t，J＝6.5Hz)，2.69(2H，t，

    J＝6.5Hz)，3.47(2H，t，J＝6.5Hz)，3.69(3H，s)，

    3.72(2H，t，J＝6.5Hz)，6.20(1H，s)，6.85(1H，

    td，J＝7.0Hz和1.0Hz)，7.19-7.74(7H，m)，

    8.48(1H，d，J＝7.0Hz)

MS：375(M+)

实施例35

按照与实施例3 4相似的方法得到：3—〔2—(2—甲氧羰基 乙基)—3—氧代—2，3，4，5—四氢哒嗪—6—基)—2—苯 基吡唑并〔1，5—a〕吡啶。

IR(膜)：1730，1670cm-1

实施例36

将3—〔2—(3—乙氧羰基丙基)—3—氧代—2，3—二氢 哒嗪—6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(13.7g) 和在水(8.6ml)及甲醇(96ml)混合液中的氢氧化钠 (2.73g)的混合物回流2小时，然后真空蒸除溶剂。残余物溶 解在水中，水溶液用盐酸酸化，并用氯仿萃取，萃取液用硫酸镁干燥 后真空蒸除溶剂，残余物用乙醇和正己烷的混合物重结晶给出3— 〔2—(3—羧丙基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6—基〕— 2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(9.48g)。

mp：240—240.5℃(EtOH)

IR(液体石腊)：1710，1635，1560，1530，

    1500cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：1.97(2H，q，J＝7Hz)，2.26(2H，t，

    J＝7Hz)，3.23(1H，宽)，4.13(2H，t，J＝7Hz)，

    6.77(1H，d，J＝10Hz)，7.00(1H，td，J＝7Hz和

    1Hz)，7.03(1H，d，J＝10Hz)，7.90(1H，d，J＝9Hz)，

    7.75(1H，d，J＝7Hz)    

MS(M+)：374

元素分析：C21H18N4O3(％)

计算值：  C67.37，H4.85，N14.96

实测值：  C67.10，H4.91，N14.94

实施例37

按照常规的方法，从相应的游离化合物(实施例36)制备3— 〔2—(3—羧丙基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6—基〕— 2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶钠盐。

mp：114—116℃

IR：(液体石腊)：1660，1585cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：2.01(4H，m)，4.15(2H，t)，

    6.84(1H，d，J＝9Hz)，7.00-7.09(2H，m)，

    7.39-7.62(6H，m)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，

    8.79(1H，d，J＝7Hz)

实施例38

按照与实按例26的相似方法制得3—〔2—(4—乙氧羰基丁 基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6—基〕—2—苯基吡唑并 〔1，5—a〕吡啶。

IR(膜)：1725，1655，1590cm-1

NMR(CDCl3，δ)：1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.74-2.02

   (4H，m)，2.41(2H，t，J＝7Hz)，4.13(2H，q，

   J＝7Hz)，4.32(2H，t，J＝7Hz)，6.87(1H，d，

   J＝8Hz)，7.02-7.07(2H，m)，7.40-7.65(6H，m)，

   8.05(1H，d，J＝9Hz)，8.74(1H，d，J＝7Hz)

实施例39

按照与实施例36类似的方法制备3—〔2—( 4—羧丁基)— 3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5 —a〕吡啶。

mp：182—183℃

IR(液体石腊)：1710，1640，1570，

   1530，1500cm-1

NMR(CDCl3，δ)：1.74-2.04(4H，m)，2.47(2H，t，

    J＝6Hz)，4.31(2H，t，J＝6Hz)，6.79(1H，d，

    J＝10Hz)，6.91(1H，t，J＝6Hz)，7.01(1H，d，

    J＝10Hz)，7.26-7.63(6H，m)，7.97(1H，d，J＝9Hz)，

    8.54(1H，d，J＝7Hz)

实施例40

按照常规的方法，从相应的游离化合物(实施例39)制备3— 〔2—(4—羧丁基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6—基〕— 2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶钠盐。

mp：244—245℃

IR(液体石腊)：1660，1650，1570cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：1.38-1.60(2H，m)，1.62-1.83

    (2H，m)，1.92(2H，t，J＝7Hz)，4.11(2H，t，

    J＝7Hz)，6.85(1H，d，J＝10Hz)，7.04-7.09(2H，m)，

    7.42-7.61(6H，m)，7.95(1H，d，J＝8Hz)，

    8.81(1H，d，J＝7Hz)

实施例41

将3—(3—氰基—2—氧代—1，2—二氢吡啶—5—基)— 2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.60g)和在67％的乙 醇(6ml)中的85％氢氧化钾(0.38g)的混合物回流4小 时，冷却后，将反应混合物倒入冰(12g)中，用5％盐酸酸化， 收集沉淀物，在N，N—二甲基甲酰胺和水的混合物中重结晶二次， 给出3—(3—羧基—2—氧代—1，2—二氢吡啶—5—基)—2 —苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.36g)。

mp：335—336℃(分解)

IR(液体石腊)：1700，1630，1585，

   1535cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：6.98(1H，t，J＝7.0Hz)，7.18-7.72

    (7H，m)，7.97(1H，d，J＝3.0Hz)，8.17(1H，d，

    J＝3.0Hz)，8.77(1H，d，J＝7.0Hz)，12.3-13.8

    (2H，br)

MS：331(M+)，287

元素分析：C19H13N3O3(％)

计算值：C68.88，H3.95，N12.68

实测值：C68.58，H3.99，N12.63

实施例42

将3—〔1—(2—甲氧羰基乙基)—2—氧代—1，2，5， 6—四氢吡啶—4—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶 (440mg)，1N氢氧化钠水溶液(3ml)和甲醇(4ml) 的混合物加热回流1.5小时，真空蒸除甲醇，在残余物中加入水 (20ml)，用5％盐酸酸化水溶液并过滤收集沉淀物，先用水， 再用石油醚(5ml)洗涤，于95％乙醇中重结晶得3—〔1— (2—羧乙基)—2—氧代—1，2，5，6—四氢吡啶—4—基〕 —2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(220mg)结晶。

mp：182—184℃

IR(液体石腊)：1735，1640，1585cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.42(2H，t，J＝6.5Hz)，2.74(2H，t，

    J＝6.5Hz)，3.49(2H，t，J＝6.5Hz)，3.73(2H，t，

    J＝6.5Hz)，6.22(1H，s)，7.20-7.74(8H，m)，

    8.49(1H，d，J＝7.0Hz)

实施例43

将3—〔2—(2—甲氧羰基乙基)—3—氧代—2，3，4， 5—四氢哒嗪—6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶 (484mg)，1N氢氧化钠水溶液(2.1ml)和甲醇(5 ml)混合物于室温搅拌1小时，真空蒸除甲醇，残余物中加入水 (10ml)，此溶液用5％盐酸酸化，用氯仿(20ml×2)萃 取，合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，用硫酸镁 干燥并真空蒸发，残余物在硅胶上以氯仿和甲醇(30∶1)的混合 液为洗脱液用柱色谱法进行纯化，得到3—〔2—(2—羧乙基)— 3—氧代—2，3，4，5—四氢哒嗪—6—基〕—2—苯基吡唑并 〔1，5—a〕吡啶(198mg)的油状物。将此游离酸溶解于1 N氢氧化钠水溶液(0.547mg)和乙醇(3ml)的混合物中， 真空蒸除溶剂，残余物用95％乙醇研磨，过滤收集，用丙酮洗涤，干燥， 给出3—〔2—(2—羧乙基)—3—氧代—2，3，4，5—四氢 哒嗪—6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶钠盐粉末 (129mg)。

IR(液体石腊)：1640，1560，1510cm-1

NMR(D2O，δ)：2.04(4H，s)，2.25(2H，t，J＝7.5Hz)，

    3.71(2H，t，J＝7.5Hz)，6.71(1H，t，J＝7.0Hz)，

    7.08-7.23(6H，m)，7.63(1H，d，J＝9.0Hz)，

    8.06(1H，d，J＝7.0Hz)

元素分析：C20H17NaN4O3·3H2O(％)

计算值：  C54.79，H5.25，N12.99

实测值：  C55.46，H4.71，N12.71

实施例44

将3—〔1—(2—甲氧羰基乙基)—5—羟基吡唑—3—基〕 —2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.50g)、1N氢氧化 钠水溶液(3ml)和乙醇(5ml)的混合物加热回流2.5小时， 真空蒸除乙醇，残余物用5％盐酸酸化，用氯仿(25ml×2)萃 取，合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液(25ml)洗涤，用硫酸镁 干燥并真空蒸发，残余物于硅胶上用氯仿和甲醇(30∶1)的混合 物为洗脱液，用柱色谱法纯化，用乙醇重结晶，得晶体3—〔1— (2—羧乙基)—5—羟基吡唑—3—基〕—2—苯基吡唑并〔1， 5—a〕吡啶(141mg)。

mp：211—213℃

IR(液体石腊)：1705，1610cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.11(2H，宽，s)，3.89(2H，

      宽，s)，5.83(1H，s)，6.91(1H，t，J＝6.0Hz)，

      7.23-7.71(7H，m)，8.54(1H，d，J＝6.0Hz)

元素分析：C19H16N4O3(％)

计算值：  C65.51，H4.63，N16.08

实测值：  C65.10，H4.60，N16.16

实施例45

用电热板于370℃将3—(3—羧基—2—氧代—1，2—二 氢吡啶—5—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(120 mg)熔化，将其溶解在氯仿(26ml)和甲醇(13ml)的混 合物中，向其中加入硅胶(1g)和活性碳(0.2g)，然后过滤 混合物，去除滤液中的溶剂，并用硅胶(3g)和氯仿、甲醇和三乙 胺(200∶10∶1)的混合物进行色谱分离，将含有目的化合物 的馏分合并，并真空蒸发，在乙酸乙酯中重结晶，得3—(2—氧代 —1，2—二氢吡啶—5—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡 啶(30mg)。

mp：222—224℃

IR(液体石腊)：1665，1630cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：6.39(1H，d，J＝9.2Hz)，6.96(1H，

    t，J＝6.0Hz)，7.23-7.65(9H，m)，8.73 (1H，d，

    J＝7.0Hz)，11.75(1H，宽，s)

MS：287(M+)，258,231

元素分析：C18H13N3O·1/3H2O(％)

计算值：  C73.70，H4.70，N14.34

实测值：  C73.88，H4.53，N14.16

实施例46

将3—(3—氯—1—乙氧羰基—1，4—二氢哒嗪—4—基) —2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(1.26g)、氧化锰(IV) (12.6g)和氯仿(12.6ml)的混合物回流10小时，过 滤后，有机层用硫酸镁干燥，去除溶剂并用硅胶(12.6g)和以 己烷和乙酸乙酯混合物为洗脱液进行色谱分离，将含有目的化合物的 馏分合并，并真空蒸发，于乙酸乙酯和正己烷的混合物中重结晶，得 3—(3—氯代哒嗪—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡 啶(0.78g)。

mp：208—210℃

IR(液体石腊)：1635，1570cm-1

NMR(CDCl3，δ)：6.94(1H，dt，J＝1.6Hz和6.7Hz)，

    7.25-7.49(8H，m)，8.58(1H，ddd，J＝0.96Hz，

    0.96Hz，和7.0Hz)，9.06(1H，d，J＝4.9Hz)

MS：306(M+)，271，242，216

元素分析：C17H11ClN4(％)

计算值：  C66.56，H3.61，N18.26

实测值：  C66.96，H3.63，N18.31

实施例47

将3—(1—乙氧羰基—3—乙酰基—1，4—二氢吡啶—4— 基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(2.20g)、叔丁醇 钾(3.19g)和叔丁醇(22ml)的混合物回流1小时30分 钟。去除溶剂，残余物用二氯甲烧萃取，合并的萃取液用水和饱和氯 化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂，残余物于硅胶 (12g)上以正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物为洗脱液进行 色谱分离，将含有目的化合物的馏分合并，并真空蒸发，于乙酸乙酯 和正己烷混合物中重结晶，得3—(3—乙酰基吡啶—4—基)—2 —苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.52g)。

mp：159—161℃

IR(液体石腊)：1690，1630cm-1

NMR(CDCl3，δ)：1.94(3H，s)，6.83(1H，t，

    J＝7.5Hz)，7.17(1H，t，J＝7.5Hz)，7.20-7.53(7H，

    m)，8.50(1H ， d，J＝7.5Hz)，8.65(1H，d，

    J＝5.0Hz)，8.80(1H，s)

MS：313(M+)，298,242,210

元素分析：C20H15N3O(％)

计算值：  C76.66，H4.82，N13.41

实测值：  C76.34，H5.48，N13.17

实施例48

按照与实施例47相似的方法得到3—(3—氰基吡啶—4—基) —2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶。

mp：208—210℃

IR(液体石腊)：2220，1630，1585cm-1

NMR(CDCl3，δ)：6.80(1H，t，J＝7.5Hz)，7.07-7.43

    (8H，m)，8.43(1H，d，J＝7.5Hz)，8.53(1H，d，

    J＝5.0Hz)，8.77(1H，s)

MS：296 (M+)，270

元素分析：C19H12N4 (％)

计算值：C77.01，H4.08，N18.91

实测值：C77.30，H4.17，N19.02

实施例49

将3—〔2—(2—羧乙基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪— 6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.36g)、二 氯甲烷(4ml)和亚硫酰氯(0.08ml)的混合物于室混搅拌 30分钟，然后再加入亚硫酰氯(0.08ml)，并在室温下搅拌 60分钟。将反应混合物蒸发，残余物溶解在丙酮(3ml)中。在 室温，搅拌条件下向其中缓慢加入氨水(6ml)，20分钟后，将 反应混合物蒸发，并加入水(3ml)。过滤收集沉淀物并于乙醇中 重结晶，得3—〔2—( 2—氨基甲酰乙基)—3—氧代—2，3— 二氢哒嗪—6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.24 g)。    

mp：215—215.5℃

IR(液体石腊)：3450，3330，3210，1660，

   1595，1535cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.89(2H，t，J＝7Hz)，4.58(2H，t，

    J＝7Hz)，5.20-5.60(1H，s)，6.00-6.50(1H，s)，

    6.70(1H，d，J＝10Hz)，7.89(1H，t，J＝7Hz)，

    7.00(1H，d，J＝10Hz)，7.20-7.68(6H，m)，

    8.03(1H，d，J＝9Hz)，8.50(1H，d，J＝7Hz)

MS(M+)：359

元素分析：C20H17N5O2(％)

计算值：  C66.84，H4.77，N19.49

实测值：  C67.11，H5.01，N19.65

按照与实施例49的相似方法得到以下化合物(实施例50和 51)。

实施例50：

3—〔2—( 2—N，N—二甲基氨基甲酰基乙基)—3—氧代 —2，3—二氢哒嗪—6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡 啶

mp：144—145℃

IR(液体石腊)：1665，1640，1590，

    1530cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.97(2H，t，J＝8Hz)，2.98(3H，s)，

    3.03(3H，s)，4.61(2H，t，J＝8Hz)，6.75(1H，d，

    J＝10Hz)，6.93(1H，td，J＝6Hz和1Hz)，7.02(1H，

    d，J＝10Hz)，7.26-8.64(6H，m)，8.08(1H，d，

    J＝8Hz)，8.52(1H，d，J＝7Hz)

MS(M+)：387

元素分析：C22H21N5O2

计算值：C68.20，H5.46，N18.08

实测值：C68.60，H5.67，N18.04

实施例51

1—〔3—{ 6—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3— 基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—2—基}丙酰基〕哌啶

mp：65—70℃

IR(液体石腊)：1660，1630，1585，

   1520cm-1

NMR(CDCl3，δ)：1.58-1.76(6H，m)，2.96(2H，t，

    J＝8Hz)，3.4 9(4H，d，J＝32Hz)，4.61(2H，t，

    J＝8Hz)，6.75(1H，d，J＝10Hz)，6.94(1H，td，

    J＝7Hz和1Hz)，7.02(1H，d，J＝10Hz)，7.26-7.63

    (6H，m)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，8.53(1H，d，

    J＝7Hz)

MS：427(M+)

元素分析：C25H25N5O2(％)

计算值：C70.28，H5.89，N16.38

实测值：C69.15，H6.01，N16.18

实施例52

于5到10℃中，向3—(2—氨基嘧啶—5—基)—2—苯基 吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.70g)和50％硫酸(5.6 ml)的混合物中逐渐加入亚硝酸钠(1.68g)水溶液(5.6 ml)，在相同温度下，将所得混合物搅拌3小时，然后于室温搅拌 2小时。向反应混合物中加入水(14ml)，过滤收集沉淀物，将 其在硅胶(14g)柱上，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合物为洗 脱液用柱色谱法进行处理。将含有目的化合物的馏分合并，真空蒸除 溶剂，得3—(2—氧代—1，2—二氢嘧啶—5—基)—2—苯基 吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.44g)。

mp：324—326℃(分解)

IR：(液体石腊)：3200—2300，1720，

    1700，1645，1625cm-1

NMR (DMSO-d6，δ)：6.93(1H，t，J＝7.5Hz)，7.27(1H，

     t，J＝7.5Hz)，7.33-7.70(6H，m)，8.15(2H，s)，

     8.75(1H，d，J＝7.5Hz)

MS：288(M+)，260,246,218

实施例53

按照与实施例52相似的方法得到3—(2—氧代—1，2—二 氢嘧啶—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶。

mp：287—289℃

IR(液体石腊)：1640，1610cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：5.91(1H，d，J＝6.6Hz)，7.18(1H，

    t，J＝6.4Hz)，7.51-7.69(7H，m)，8.55(1H，d，

    J＝8.9Hz)，8.86(1H，d，J＝6.8Hz)，11.1-11.9(1H，

       宽，s)

MS：287，(M+－1)，259,244

元素分析：C17H12N4O·1/2H2O(％)

计算值：  C68.68，H4.41，N18.84

实测值：  C68.48，H4.24，N18.51

实施例54

将3—(2—氧代—1，2—二氢吡啶—4—基)—2—苯基吡 唑并〔1，5—a〕吡啶(0.6g)和三氯氧磷(1.8ml)的 混合物于70℃搅拌6小时，冷却后，将反应混合物倒入冰(30g) 中，用24％的氢氧化钠水溶液碱化(pH＝10)，用氯仿(18 ml)萃取。合并的萃取液用水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥， 真空下除去溶剂，残余物于硅胶(12g)上用氯仿为洗脱液进行色 谱分离。将含有目的化合物的馏分合并，并真空蒸发，于乙酸乙酯和 二异丙醚的混合物中重结晶，得3—(2—氯代吡啶—4—基)—2 —苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.21g)。

mp：167—168℃

IR(液体石腊)：1630，1590，1530cm-1

NMR(CDCl3，δ)：6.91(3H，t，J＝6.8Hz)，7.15(1H，

    dd，J＝1.5Hz and 5.2Hz)，7.25-7.69(6H，m)，

    8.32(1H，dd，J＝0.5Hz和5.2Hz)，8.54(1H，

    dd，J＝1.0Hz和6.0Hz)

MS：305(M+)，270,243

元素分析：C18H12ClN3(％)

计算值：C70.71，H3.96，N13.74

实测值：C70.51，H3.95，N13.62

实施例55

按照与实施例54相似的方法得3—(2—氯代嘧啶—4—基) —2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶。

mp：181—182℃

IR(液体石腊)：1630，1570，1530cm-1

NMR(CDCl3，δ)：6.92(1H，d，J＝5.5Hz)，7.02(1H，

    dt，J＝1.3Hz和6.9Hz)，7.43-7.62(6H，m)，8.23

    (1H，d，J＝5.4Hz)，8.55(1H，d，J＝6.9Hz)，8.64

    (1H，d，J＝9.0Hz)

MS：306(M+)，271,244,217

元素分析：C17H11ClN4(％)

计算值：  C66.56，H3.61，N18.26

实测值：  C66.30，H3.52，N18.59

实施例56

将3—(3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6—基)—2—苯基吡 唑并〔1，5—a〕吡啶(2.91g)和三氯氧磷(10ml)的 混合物加热回流1小时，真空蒸除三氯氧磷。用饱和碳酸氢钠水溶液 将残余物中和，用氯仿(30ml×3)萃取，合并的萃取液用饱和 氯化钠水溶液(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸除溶剂，残 余物于乙醇中研磨，过滤收集，用乙醇洗涤，干燥，得晶体3—(3 —氯代哒嗪—6—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶 (2.42g)。    

mp：208—211℃

IR(液体石腊)：1630，1575，1530cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：7.14(1H，td，3＝7.0Hz和1.0Hz)，

    7.36 (1H，d，J＝9.0Hz)，7.47-7.60(6H，m)，

    7.78(1H ， d，J＝9.0Hz)，8.16(1H，d，J＝9.0Hz)，

    8.87(1H，d，J＝7.0Hz)

元素分析：C17H11ClN4(％)

计算值：  C63.65，H3.53，N17.22

实测值：  C63.14，H3.48，N17.29

实施例57

将3—(3—氯代哒嗪—6—基)—2—苯基吡唑并〔1，5— a〕吡啶(1.00g)和二甲胺的甲醇(30ml)溶液的混合物 回流加热8.5小时，真空蒸除甲醇，将残余物溶于氯仿(50ml) 中。用10％盐酸(50ml×2)萃取氯仿溶液，用碳酸钾中和水 层，并用氯仿(30ml×2)萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水 溶液(30ml)洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发，残余物于乙醇中 重结晶，得晶体3—(3—N，N—二甲氨基哒嗪—6—基)—2— 苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(421mg)。

mp：190—194℃

IR：(液体石腊)：1630，1605，1550，

    1530cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：3.13(6H，s)，6.99-7.07(3H，m)，

    7.31-7.59(6H，m)，7.96(1H，d，J＝9.0Hz)，

    8.79(1H，d，J＝6.0Hz)

元素分析：C19H17N5(％)

计算值：  C72.36，H5.43，N22.21

实测值：  C72.50，H5.33，N22.16

实施例58：

向28％甲醇钠(3ml)的甲醇溶液中加入3—(3—氯代哒 嗪—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.61g)， 混合物回流1小时，真空蒸发，将残余物溶于氯仿(20ml)。用 水(5ml)和饱和氯化钠水溶液(5ml)洗涤氯仿溶液，并用硫 酸镁干燥。除去溶剂，于硅胶(10g)上，以正己烷—乙酸乙酯为 洗脱液进行色谱分离，将含有目的化合物的馏分合并，并真空蒸发， 于乙酸乙酯和正己烷的混合物中重结晶，得3—(3—甲氧基哒嗪— 4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.30g)。

mp：180—182℃

IR(液体石腊)：1630，1580，1.510cm-1

NMR(CDCl3，δ)：3.97(3H，s)，6.89(1H，dt，

    J＝1.4Hz和6.4Hz)，7.20-7.52(8H，m)，8.55(1H，

    d，J＝6.9Hz)，8.79(1H，d，J＝4.8Hz)

MS：302(M+)，279

元素分析：C18H14N4O(％)

计算值：  C71.51，H4.67，N18.53

实测值：  C71.45，H4.68，N18.63

按照与实施例58相似的方法得到下列化合物(实施例59和 60)。

实施例59

3—(2—甲氧基吡啶—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5— a〕吡啶

mp：130—132℃

IR(液体石腊)：1600，1530cm-1

NMR(CDCl3，δ)：3.96(3H，s)，6.80-6.88(2H，m)，

    7.19(1H，dt，J＝1.0Hz和6.8Hz)，7.36-7.39

    (3H，m)，7.57-7.67(3H，m)，8.12(1H，dd，

    J＝1.2Hz和4.9Hz)，8.52(1H，dd，J＝0.9Hz和

    7.0Hz)    

MS：301(M+)，270

元素分析：C19H15N3O (％)

计算值：C75.73，H5.02，N13.94

实测值：C75.72，H4.97，N13.78 

实施例60

3—(2—甲氧基嘧吡—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5— a〕吡啶

mp：156.5—157℃

IR(液体石腊)：1620，1570cm-1

NMR(CDCl3，δ)：4.08(3H，s)，6.70(1H，d，

    J＝5.4Hz)，6.96(1H，dt，J＝1.4Hz和6.8Hz)，

    7.34-7.64(6H，m)，8.22(1H，d，J＝5.4Hz)，

    8.55(2H，m)

MS：301(M+－1)，271,243

元素分析：C18H14N4O(％)

计算值：  C71.51，H4.67，N18.53

实测值：  C71.44，H4.68，N18.47

实施例61

将甲醇钠的甲醇溶液(28％，411mg)于室温下加到3— (3—氯代哒嗪—6—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶 (436mg)和甲醇(4ml)的混合物中，反应混合物加热回流 3小时。真空蒸除溶剂后，向残余物中加入饱和氯化钠水溶液(20 ml)，并用氯仿(20ml×3)萃取。合并的萃取液用饱和氯化 钠水溶液(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发，残余物于硅 胶(10g)柱上，以氯仿为洗脱液，用柱色谱法纯化，用95％乙 醇重结晶，得3—(3—甲氧基哒嗪—6—基)—2—苯基吡唑并 〔1，5—a〕吡啶(165mg)。

mp：203—205℃

IR(液体石腊)：1625，1600cm-1

NMR(CDCl3，δ)：4.18(3H，s)，6.78(1H，d，

    J＝9.0Hz)，6.90(1H，td，J＝8.0Hz和2.0Hz)，

    7.15(1H，d，J＝9.0Hz)，7.25-7.62(6H，m)，

    8.36(1H，dd，J＝9.0Hz和1.0Hz)，8.53(1H，dd，

    J＝7.0Hz和1.0Hz)

元素分析：C18H14N4O(％)

计算值：  C71.51，H4.67，N18.53

实测值：  C71.13，H4.65，N18.48

实施例62

将浓盐酸(5ml)加入3—(3—甲氧基哒嗪—4—基)—2 —苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.50g)中，回流2小时 30分钟。冷却后，向反应混合物中加水(10ml)，过滤收集沉淀 物，得3—(3—氧代—2，3—二氢哒嗪—4—基)—2—苯基吡 唑并〔1，5—a〕吡啶(0.41g)。

IR(液体石腊)：1640，1600，1530cm-1

NMR(DMSO-d6，δ)：7.01(1H，t，J＝6.8Hz)，7.22(1H，

    d，J＝4.1Hz)，7.28-7.61(7H，m)，7.84(1H，d，

    J＝4.1Hz)，8.78(1H，d，J＝6.9Hz)，13.18(1H，

    宽，s)

MS：288(M+)，261,231

元素分析：C17H12N4O(％)

计算值：  C70.82，H4.20，N19.43

实测值：  C70.87，H4.15，N19.88

实施例63

室温下向3—( 3—甲基哒嗪—4—基)—2—苯基吡唑并〔1， 5—a〕吡啶(0.42g)的乙醇(21ml)溶液中加入20 W/V％的盐酸乙醇溶液，并搅拌1小时。过滤收集沉淀物得3— (3—甲基哒嗪—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶氢 氯化物(0.23g)。

mp：197—201℃(分解)

IR(液体石腊)：2700—2150，2080—1980，

    1625，1605cm-1

NMR(DMSO-d6/D2O，δ)：2.30(3H，s)，7.10(1H，t，

    J＝7.5Hz)，7.37(1H，t，J＝7.5Hz)，7.40-7.67(6H，

    m)，8.10(1H，d，J＝5.0Hz)，8.82(1H，d，

    J＝7.5Hz)，9·30(1H，d，J＝5.0Hz)

MS：286(M+-HCl)，257，242，218

元素分析：C18H14N4·HCl (％)

计算值：  C66.98，H4.68，N17.36

实测值：  C66.26，H5.09，N16.82

实施例64

将3—(3—甲基哒嗪—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5— a〕吡啶(0.40g)、水合氯醛(0.70g)和吡啶(4ml) 的混合物于90—100℃搅拌20小时。冷却后，于室温向反应混 合物中加入二氯甲烷(4ml)和水(4ml)，搅拌3小时。过滤 得沉淀物，得3—〔3—(2—羟基—3，3，3—三氯丙基)—哒 嗪—4—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.26g)。

mP：206—207℃

IR(液体石腊)：3400—2900，1625cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.70-3.60(2H，m)，4.50-5.30(1H，

    m)，6.80(1H，t，J＝7.5Hz)，7.13-7.40(8H，m)，

    7.45(1H，d，J＝7.5Hz)，9.02(1H，d，J＝6.0Hz)

MS：434(M+)，397,361,326,286

实施例65

向3—〔3—( 2—羟基—3，3，3—三氯丙基)哒嗪—4— 基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(1.20g)的乙醇 (12ml)溶液中加入24％的氢氧化钠水溶液(4.8ml)， 回流5小时。将反应混合物真空蒸发，加入10％的盐酸(12ml)， 过滤收集沉淀物，得3—〔3—{(E)—2—羧乙烯基}哒嗪—4 —基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶(0.64g)。

mp：227—229℃(分解)

IR(液体石腊)：3100，2550，1930，1700，

   1630cm-1

MS：342(M+)，297，257，195

NMR(DMSO-d6，δ)：6.77(1H，d，J＝16.5Hz)，

    7.06(1H，t，J＝7.5Hz)，7.22(1H，d，J＝16.5Hz)，

    7.34-7.55(7H，m)，7.70(1H，d，J＝6.0Hz)，

    8.33(1H，d，J＝8.5Hz)，9.25(1H，d，J＝6.0Hz)，

    11.8-12.8(1H，宽，s)

按照与实施例1和实施例2相似的方法，制备下列化合物(实施 例66至74)。

实施例66

3—(3—氯代哒嗪—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕 吡啶

mp：208—210℃

IR(液体石腊)：1635，1570cm-1

实施例67

3—(3—乙酰基吡啶—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a) 吡啶

mp：159—161℃

IR(液体石腊)：1690，1630cm-1

实施例68

3—(3—氰基吡啶—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕 吡啶

mp：208—210℃

IR (液体石腊)：2220，1630，1585cm-1

实施例69

3—(2—氯代吡啶—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a) 吡啶

mp：167—168℃

IR(液体石腊)：1630，1590，1530cm-1

实施例70

3—(3—氯代哒嗪—6—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕 吡啶

mp：208—211℃

IR(液体石腊)：1630，1575，1530cm-1

实施例71

3—(3—甲氧基哒嗪—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5— a〕吡啶

mp：180—182℃

IR (液体石腊)：1630，1580，1510cm-1

实施例72

3—(2—甲氧基吡啶—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5— a〕吡啶

实施例73

3—(3—甲氧基哒嗪—6—基)—2—苯基吡唑并〔1，5— a〕吡啶

mp：203—205℃

IR(液体石腊)：1625，1600cm-1

实施例74

3—(3—甲基哒嗪—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕 吡啶氢氯化物

mp：197—201℃(分解)

IR(液体石腊)：2700—2150，2080—1980，

    1625，1605cm-1

按照与实施例5相似的方法制备下列化合物(实施例75至89)。

实施例75

3—〔2—( 2—羧乙基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6 —基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：155.5—156℃

IR (液体石腊)：1835，1640，1570，1520，

    1490cm-1

实施例76

3—(1—甲基吡唑—4—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕 吡啶

mp：100—103℃

IR (液体石腊)：1630cm-1

实施例77

3—〔2—(3—羧丙基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6 —基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：240—240.5℃

IR(液体石腊)：1710，1635，1560，1530，

   1500cm-1

实施例78

3—〔2—( 4—羧丁基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—6 —基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：182—183℃

IR(液体石腊)：1710，1640，1570，1530，

   1500cm-1

实施例79

3—〔1—( 2—羧乙基)—2—氧代—1，2，5，6—四氢 吡啶—4—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：182—184℃

IR(液体石腊)：1735，1640，1585cm-1

实施例80

3—〔2—( 2—羧乙基)—3—氧代—2，3，4，5—四氢 哒嗪—6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶钠盐

IR：(液体石腊)：1640，1560，1510cm-1

实施例81

3—〔1—(2—羧乙基)—5—羟基吡唑—3—基〕—2—苯 基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：211—213℃

IR(液体石腊)：1705，1610cm-1

实施例82

3—〔2—(2—氨基甲酰基乙基)—3—氧代—2，3—二氢 哒嗪—6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：215—215.5℃

IR(液体石腊)：3450，3330，3210，1660，

   1595，1535cm-1

实施例83

3—〔2—(2—N，N—二甲基氨基甲酰基乙基)—3—氧代 —2，3—二氢哒嗪—6—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a) 吡啶

mp：144—145℃

IR (液体石腊)：1665，1640，1590，

    1530cm-1

实施例84

1—〔3—{6—(2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3— 基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—2—基}丙酰基〕哌啶

mp：65—70℃

IR(液体石腊)：1660，1630，1585，

    1520cm-1

实施例85

3—〔2—(2—甲氧羰基乙基)—3—氧代—2，3—二氢哒 嗪—4—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：136—138℃

IR(液体石腊)：1730，1640，1600cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.92(2H，t，J＝6.0Hz)，3.72(3H，

    s)，4.57(2H，t，J＝6.0Hz)，6.82(1H，t，

    J＝7.0Hz)，6.91(1H，d，J＝4.5Hz)，7.1-7.7(8H，

    m)，8.55(1H，d，J＝7.0Hz)

MS：374(M+)，315,287

实施例86

3—〔1—(2—甲氧羰基乙基)—2—氧代—1，2—二氢嘧 啶—5—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：115—118℃

IR(液体石腊)：1730，1660cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.97(2H，t，J＝6.0Hz)，

    3.66(3H，s)，4.16(2H，t，J＝6.0Hz)，

    6.82(1H，t，J＝7.5Hz)，7.21(1H，t，J＝7.5Hz)，

    7.33-7.73(6H，m)，7.91(1H，d，J＝4.0Hz)，

    8.49(1H，d，J＝4.0Hz)，8.52(1H，s)

MS：374(M+)，332,288,272

实施例87

3—〔1—(2—甲氧羰基乙基)—2—氧代—1，2—二氢吡 啶—4—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：173—174℃

IR(液体石腊)：1740，1660，1590cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.91(2H，t，J＝6.3Hz)，

    3.69(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.3Hz)，

    5.98(1H，dd，J＝1.9Hz和7.1Hz)，

    6.72(1H，d，J＝1.8Hz)，6.86(1H，dt，J＝1.4Hz和

    6.9Hz)，7.2-7.4(1H，m，J＝7Hz)，7.6-7.7(2H，m)，

    7.74(1H，d，J＝9.0Hz)，8.51(1H，d，J＝7.0Hz)

MS：373(M+)，314，286

实施例88

3—〔1—(2—甲氧羰基乙基)—3—羧基—2—氧代—1， 2—二氢吡啶—5—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：185—186℃

IR(液体石腊)：1725，1630，1560cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.92(2H，t，J＝6.0Hz)，3.68(3H，s)，

    4.31(2H，t，J＝6.0Hz)，6.89(1H，t，J＝7.5Hz)，

    7.1-7.7(7H，m)，7.80(1H，d，J＝3.0Hz)，

    8.50(1H，d，J＝7.5Hz)，8.57(1H，d，J＝3.0Hz)

MS：373,314,287

实施例89

3—〔1—(2—甲氧羰基乙基)—3—氰基—2—氧代—1， 2—二氢吡啶—5—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：155—157℃

IR(液体石腊)：2225，1725，1660，

    1620cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.90(2H，t，J＝6.0Hz)，2．63(3H，s)，

    4.20(2H，t，J＝6.0Hz)，6．81(1H，t，J＝7.5Hz)，

    7.20(1H，t，J＝7.5Hz)，7.4-7.7(7H，m)，

    7.78(1H，d，J＝3.0Hz)，7.49(1H，d，J＝7.5Hz)

MS： 398(M+)，312

按照与实施例6相似的方法，得到下述化合物(实施例90— 92)。

实施例90

3—〔2—(2—羧乙基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—4 —基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：150—152℃

IR(液体石腊)：1710，1630，1590cm-1

NMR(CDCl3，δ：2.97(2H，t，J＝7.0Hz)，4.58(2H，t，

    J＝7.0Hz)，6.87(1H，dt，J＝1.3Hz和6.9Hz)，

    6.95(1H，d，J＝4.2Hz)，7.2-7.7(8H，m)，

    8.53(1H，d，J＝6.9Hz)

MS：360(M+)，288

实施例91

3—〔1—(2—羧乙基)—2—氧代—1，2—二氢吡啶—4 —基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：238—241℃

IR(液体石腊)：1700，1640cm-1

IR(DMSO-d6，δ)：2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，4.06(2H，

    t，J＝7.5Hz)，6.04(1H，dd，J＝1.9Hz和7.0Hz)，

    6.37(1H，d，J＝1.9Hz)，7.04(1H，dt，J＝1.3Hz和

    6.9Hz)，7.3-7.7(7H，m)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，

    8.80(1H，d，J＝6.9Hz)，12.2-12.6(1H，宽)

MS：358(M+)，314,286

实施例92

3—〔1—(2—羧乙基)—3—羧基—2—氧代—1，2—二 氢吡啶—5—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

mp：209—211℃

IR(液体石腊)：1730，1690，1630cm-1 

NMR(DMSO-d6，δ)：2.83(2H，t，J＝6.0Hz)，4.35(2H，

    t，J＝6.0Hz)，6.98(1H，t，J＝7.5Hz)，7.2-7.8(7H，

    m)，8.03(1H，d，J＝3.0Hz)，8.44(1H，d，

    J＝3.0Hz)，8.75(1H，dd，J＝7.5Hz)

MS：403(M+)，331,287

实施例93

将3—〔1—(2—甲氧羰基乙基)—3—氰基—2—氧代—1， 2—二氢吡啶—5—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶 (0.46g)和碳酸钾(0.92g)在80％含水乙醇(4.6 ml)中的混合物于80℃搅拌6小时，混合物用5％盐酸酸化 (pH＝2)，过滤收集生成的沉淀物，用水(10ml)洗，将其 于硅胶(10g)上，用氯仿、甲醇和乙酸(40∶4∶1)的混合 物为洗脱液，用柱色谱法处理，将含有目的化合物的馏分合并，并真 空蒸发，得3—〔1—(2—羧乙基)—3—氰基—2—氧代—1， 2—二氢吡啶—5—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶 (0.40g)。

mp：196—200℃

IR(液体石腊)：3400，2230，1720，1660，

   1600cm-1

NHR(DMSO-d6，δ)：2.69(2H，t，J＝6.0Hz)，4.18(2H，

    t，J＝6.0Hz)，6.99(1H，t，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，

    J＝7.8Hz)，7.4-7.7(5H，m)，7.77(1H，d，

    J＝9.0Hz)，7.92(1H，d，J＝3.0Hz)，8.30(1H，d，

    J＝3.0Hz)，8.76(1H，d，J＝7.8Hz)

MS：384(M+)，312

按照与实施例5相似的方法得到下列化合物(实施例94至97)。

实施例94

3—〔2—(2—羧乙基)—3—氧代—2，3—二氢哒嗪—4 —基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

IR(液体石腊)：1710，1630，1590cm-1

实施例95

3—〔1—(2—羧乙基)—2—氧代—1，2—二氢吡啶—4 —基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

IR(液体石腊)：1700，1640cm-1

实施例96

3—〔1—( 2—羧乙基)—3—羧基—2—氧代—1，2—二 氢吡啶—5—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

IR(液体石腊)：1730，1690，1630cm-1

实施例97

3—〔1—(2—羧乙基)—3—氰基—2—氧代—1，2—二 氢吡啶—5—基〕—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶

IR(液体石腊)：3400，2230，1720，1660，

  1600cm-1

实施例98

在冰冷却下(0—5℃)，向3—(3—羧基—2—氧代—1， 2—二氢吡啶—5—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶 (0.92g)和氢氧化钾粉末(0.54g)于N，N—二甲基甲 酰胺(9ml)中的混合物中加入93％的甲基碘(0.64ml)， 在冰冷却下将混合物搅拌3小时，然后于室温搅拌1小时，并用水稀 释。将生成的沉淀物滤去，滤液用5％盐酸酸化，用乙酸乙酯(20 ml)萃取。萃取液用水(5ml)和氯化钠水溶液(5ml)洗涤， 用硫酸镁干燥，除去溶剂，残余物用硅胶(12g)，以氯仿和甲醇 (100∶1)的混合物为洗脱液进行色谱分离。将含有目的化合物 的馏分合并，真空蒸发，得3—(1—甲基—3—甲氧羰基—2—氧 代—1，2—二氢吡啶—5—基)—2—苯基吡唑并〔1，5—a〕 吡啶(0.34g)。

mp：268—270℃

IR(液体石腊)：1690，1670，1620cm-1

NMR(CDCl3，δ)：3.54(3H，s)，3.86(3H，s)，6.82

    (1H，t，J＝2.5Hz)，7.18(1H，t，J＝7.5Hz)，7.2-7.8

    (9H，m)，8.18(1H，s)，8.50(1H，d，J＝7.5Hz)

MS：359(M+)

实施例99

室温下，将2—苯基吡唑并〔1，5—a〕吡啶—3—碳醛 (1.00g)、乙酰乙酸甲酯(1.10g)和14％甲醇氨 (18ml)于甲醇(20ml)和氯仿(10ml)混合液中的混 合物搅拌246小时。真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(30 ml)，此溶液用水(10ml)和氯化钠水溶液(10ml)洗涤， 用硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物用硅胶(15g)，以正己烷和乙 酸乙酯(2∶1)混合物为洗脱液进行色谱分离，将含有目的化合物 的馏分合并，并真空蒸发，得3—〔2，6—二甲基—3，5—双 (甲氧羰基)—1，4—二氢吡啶—4—基〕—2—苯基吡唑并〔1， 5—a〕吡啶，此化合物用乙酸乙酯和正己烷混合物纯化。

mp：183—186℃    

IR(液体石腊)：3330，3250，3120，

   1690cm-1

NMR(CDCl3，δ)：2.13(6H，s)，3.37(6

    H，s)，5.19(1H，宽)，5.51(1H，

    s)，6.69(1H，t，J＝6.8Hz)，7.06

    (1H，t，J＝6.8Hz)，7.3-7.7(6H，

    m)，8.36(1H，d，J＝6.8Hz)

MS：417(M+)，358