VEGF受体和HGF受体信号的抑制剂
阅读：641发布：2022-12-08
专利汇可以提供VEGF受体和HGF受体信号的抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及血管内皮生长因子(VEGF)受体 信号 和 肝细胞 生长因子(HGF)受体信号的抑制。本发明提供抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的化合物及方法。本发明还提供 治疗 细胞增殖 疾病 和症状的组合物和方法。，下面是VEGF受体和HGF受体信号的抑制剂专利的具体信息内容。
1.式(A)的化合物及其可药用盐和络合物，其为VEGF受体信号和HGF 受体信号的抑制剂：
其中
T选自芳基烷基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基，其中所述芳基烷基， 环烷基，杂环基，芳基和杂芳基各自任选被1～3个独立选取的R20所取代；
每个R20独立地选自-H，卤素，三卤代甲基，-CN，-NO2，-NH2， -OR17，-OCF3，-NR17R18，-S(O)0-2R17，-S(O)2NR17R17，-C(O)OR17， -C(O)NR17R17，-N(R17)SO2R17，-N(R17)C(O)R17，-N(R17)C(O)OR17， -C(O)R17，-C(O)SR17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，-O(CH2)n芳基， -O(CH2)n杂芳基，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(杂芳基)，C1-C6烷基，C2-C6链 烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任选取代的C1-4烷基羰基，C1-4烷氧 基，任选被C1-4烷基(其任选被C1-4烷氧基取代)取代的氨基，及饱和或不饱 和的3～7员碳环或杂环基，其中T2选自-OH，-OMe，-OEt，-NH2， -NHMe，-NMe2，-NHEt及-NEt2，而且其中所述芳基，杂芳基，C1-C6烷 基，C2-C6链烯基，及C2-C6炔基是任选取代的；
W选自O，S，NH及NMe；
Z选自O，或者S和NH；
X和X1独立地选自H，C1-C6烷基，卤代基，氰基，或者硝基，其中C1-C6 烷基是任选取代的，或者
X和X1与其相连的原子结合在一起形成C3-C7环烷基；
R1，R2，R3和R4独立地代表氢，卤代基，三卤代甲基，-CN，-NO2， -NH2，-OR17，-NR17R18，-C(O)OR17，-C(O)R17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫 基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基，C2-C6链烯 基和C2-C6炔基是任选取代的；
R17选自H和R18；
R18选自(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂环基及杂环基(C1-C6) 烷基，它们各自是任选取代的，或者
R17和R18与其相连的共同氮原子结合在一起形成任选取代的5～7员杂环 基，任选包含至少一个选自N、O、S和P的另外的环杂原子的任选取代的 5～7员杂环基；
R16选自-H，-CN，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(杂芳基)，C1-C6烷基， C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任选取代的C1-4烷基羰基，及 饱和或不饱和的3～7员碳环或杂环基，其中T2选自-OH，-OMe，-OEt， -NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt及-NEt2，而且其中所述芳基，杂芳基， C1-C6烷基，C2-C6链烯基，及C2-C6炔基是任选取代的；
Q选自CH2，O，S，N(H)，N(C1-C6烷基)，N-Y-(芳基)，-N-OMe， -NCH2OMe及-N-Bn；
D选自C-E及N；
L为N或者CR，其中R选自-H，卤代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6链 烯基，及C2-C6炔基，其中C1-C6烷基，C2-C6链烯基，及C2-C6炔基是任选 取代的；以及
E选自E1，E2及E3，其中
E1选自-H，卤素，硝基，叠氮基，C1-C6烷基，C3-C10环烷基， -C(O)NR42R43，-Y-NR42R43，-NR42C(＝O)R43，-SO2R42，-SO2NR42R43， -NR37SO2R42，-NR37SO2NR42R43，-C(＝N-OR42)R43，-C(＝NR42)R43， -NR37C(＝NR42)R43，-C(＝NR42)NR37R43，-NR37C(＝NR42)NR37R43，-C(O)R42， -CO2R42，-C(O)(杂环基)，-C(O)(C6-C10芳基)，-C(O)(杂芳基)，-Y-(C6-C10芳 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-(5～10员杂环基)，-NR6aR6b，-NR6aSO2R6b， -NR6aC(O)R6b，-OC(O)R6b，-NR6aC(O)OR6b，-OC(O)NR6aR6b，-OR6a， -SR6a，-S(O)R6a，-SO2R6a，-SO3R6a，-SO2NR6aR6b，-SO2NR42R43，-COR6a， -CO2R6a，-CONR6aR6b，-(C1-C4)氟代烷基，-(C1-C4)氟代烷氧基， -(CZ3Z4)aCN，其中n为0～6的整数，且前述除-H和卤素之外的其它E1基团 任选被1～5个独立选取的R38所取代，或者E1选自下列部分：-(CZ3Z4)a-芳基， -(CZ3Z4)a-杂环，(C2-C6)炔基，-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基，-(CZ3Z4)a-(C5-C6)环 烯基，(C2-C6)链烯基及(C1-C6)烷基，该部分任选被1～3个独立选取的Y2基 团所取代，其中a为0、1、2或3，而且当a为2或3时，CZ3Z4单元可以 相同或不同；其中
每个R38独立地选自卤代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠 氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，C1-C6烷基， -(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷 基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(C5-C10杂芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环 基)；-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)， -(CH2)nO(CH2)i(5～10员杂环基)，-C(O)(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)jNR39 (CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C (O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷 基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，-SO2(CH2)n(5～10员杂 环基)，-(CH2)nNR36R39，-NR37SO2NR36R39，SO2R36，C2-C6链烯基，C3-C10 环烷基及C1-C6烷基氨基，其中j为0～2的整数，n为0～6的整数，i为0～6 的整数，前述R38基团的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分在n为2～6的整数时任选包 含碳-碳双键或叁键，且前述R38基团的烷基，芳基，杂芳基和杂环基部分 任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：卤代基，氰基，硝基， 三氟甲基，叠氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40， -OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基， C3-C10环烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)， -(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6的整数，及i为2～6的整 数；
R42和R43各自独立地选自H，C1-C6烷基，C1-C6杂烷基，-Y-(C3-C10环 烷基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(C6-C10杂芳基)，-Y-(5～10员杂环基)， -Y-O-Y1-OR37，-Y1-CO2-R37，及-Y-OR37，其中前述R42和R43基团的烷基， 杂烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环部分任选被一个或多个独立选自R44 的取代基所取代，其中
Y为化学键或者为-(C(R37)(H))n，
n为1～6的整数，及
Y1为-(C(R37)(H))n，或者
R42和R43与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述环任选 被1～5个独立选取的R44取代基所取代，条件是R42和R43不都直接通过氧与 氮相连；
每个R44独立地选自卤代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠 氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，-SO2R36，-NR36SO2R39， -NR36SO2NR37R41，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基， -C1-C6烷基氨基，-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37， -(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环 基)，-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)， -(CH2)nO(CH2)i(5～10员杂环基)，-C(O)(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)jNR39 (CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37 C(O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷 基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，及-SO2(CH2)n(5～10员 杂环基)，其中，j为0～2的整数，n为0～6的整数，及i为2～6的整数，前 述R44基团的-(CH2)i-和-(CH2)n1-部分在n为2～6的整数时任选包括碳-碳双键 或叁键，而且前述R44基团的烷基、芳基和杂环部分任选被一个或多个取代 基所取代，该取代基独立地选自卤代基，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基， -OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，-SO2R36，-SO2NR36R39，C1-C6烷基，C3-C10 环烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)i OR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6的整数，及i为2～6的整数；以及
每个R40独立地选自H，C1-C10烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，C3-C10环烷 基，及-(CH2)n(5～10员杂环基)，其中n为0～6的整数；
R36和R39各自独立地选自H，-OH，C1-C6烷基，C3-C10环烷基， -(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37， -(CH2)nCN(CH2)nOR37，-(CH2)nCN(CH2)nR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6 的整数，i为2～6的整数，且前述R36和R39基团的烷基、芳基和杂环部分任 选被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自-OH，卤代基，氰基， 硝基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-CO(O)R40， -OC(O)OR40，-NR37C(O)R41，-C(O)NR37R41，-NR37R41，-C1-C6烷基， -(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及 -(CH2)nOR37，其中n为0～6的整数，i为2～6的整数，条件是如果R36和R39 二者连接在同一个氮上，则R36和R39不都直接通过氧与氮相连；
R37和R41各自独立地选自H，OR36，C1-C6烷基，及C3-C10环烷基；
R6a和R6b各自独立地选自氢，-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基，-(CZ5Z6)u-(C5-C6) 环烯基，-(CZ5Z6)u-芳基，-(CZ5Z6)u-杂芳基，-(CZ5Z6)u-杂环，(C2-C6)链烯基， 及(C1-C6)烷基，它们各自任选被1～3个独立选取的Y3基团所取代，这里u 为0、1、2或3，其中当u为2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或者
R6a和R6b可与相邻的原子一起形成杂环；
Z3，Z4，Z5及Z6各自独立地选自H，F及(C1-C6)烷基，或者
Z3和Z4，或者Z5和Z6各自选择性地一起形成碳环，或者
相邻碳原子上的两个Z3基团选择性地一起任选形成碳环；
Y2和Y3各自独立地选自卤素，氰基，硝基，四唑基，胍基，脒基，甲 基胍基，叠氮基，-C(O)Z7，-OC(O)NH2，-OC(O)NHZ7，-OC(O)NZ7Z8， -NHC(O)Z7，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NHZ7，-NHC(O)NZ7Z8，-C(O)OH， -C(O)OZ7，-C(O)NH2，-C(O)NHZ7，-C(O)NZ7Z8，-P(O)3H2，-P(O)3(Z7)2， -S(O)3H，-S(O)Z7，-S(O)2Z7，-S(O)3Z7，-Z7，-OZ7，-OH，-NH2，-NHZ7， -NZ7Z8，-C(＝NH)NH2，-C(＝NOH)NH2，-N-吗啉代，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链 烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)卤代链烯基，(C2-C6)卤代炔 基，(C1-C6)卤代烷氧基，-(CZ9Z10)rNH2，-(CZ9Z10)rNHZ3， -(CZ9Z10)rNZ7Z8，-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基，-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基， -X6(CZ9Z10)r-芳基，及-X6(CZ9Z10)r-杂环，其中
r为1、2、3或4；
X6选自O，S，NH，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，及 -S(O)3-；
Z7和Z8独立地选自1～12个碳原子的烷基，2～12个碳原子的链烯基，2～12 个碳原子的炔基，3～8个碳原子的环烷基，5～8个碳原子的环烯基，6～14个 碳原子的芳基，5～14个环原子的杂环，7～15个碳原子的芳烷基，及5～14个 环原子的杂芳烷基，或者
Z7和Z8可任选一起形成杂环；
Z9和Z10独立地选自H，F，(C1-C12)烷基，(C6-C14)芳基，(C5-C14)杂芳基， (C7-C15)芳烷基，及(C5-C14)杂芳烷基，或者
Z9和Z10一起形成碳环，或者
相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或者
与相邻碳原子相连的任何两个Y2或Y3基团可以结合在一起成为 -O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或者
与同一或相邻碳原子相连的任何两个Y2或Y3基团可以选择性地一起形 成碳环或杂环；而且其中
包含不与卤素、SO或SO2基团或者不与N、O或S原子相连的CH3(甲 基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的任何前述取代基，在所述基团上任选 具有选自下列的取代基：羟基，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，及-N[(C1-C4) 烷基][(C1-C4)烷基]；
E2为-C≡CH或者-C≡C-(CR45R45)n-R46；
R45独立地选自H，(C1-C6)烷基，及(C3-C8)环烷基；
R46选自杂环基，-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)，-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)， -N(R47)-C(O)-OR48，-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48，-N(R47)-SO2R47， -(CH2)nNR47R48，-(CH2)nOR48，-(CH2)nSR49，-(CH2)nS(O)R49， -(CH2)nS(O)2R49，-OC(O)R49，-OC(O)OR49，-C(O)NR47R48，杂芳基，该杂芳 基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、 -CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，及芳基，该芳基任选被一 个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50 和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；
R47和R48独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环基， -(CH2)nNR50R51，-(CH2)nOR50，-(CH2)nC(O)R49，-C(O)2R49，-(CH2)nSR49， -(CH2)nS(O)R49，-(CH2)nS(O)2R49，-(CH2)nR49，-(CH2)nCN，芳基，该芳基任 选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、 -(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的 取代基所取代，及杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、 (C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n 杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，或者
R47和R48与其相连的原子一起形成3～8员环；
R49选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环基(C1-C6)亚烷基，芳基 (C1-C6)亚烷基，其中所述芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6) 烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取 代，杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、 -CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51 的取代基所取代，芳基，该芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6) 烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取 代，及杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧 基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；
R50和R51独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，及-C(O)R45，或 者
R50和R51与其相连的原子一起形成3～8员环；以及
E3为-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中
Z11为杂环基或者亚杂环基；
Z12选自OC(O)，OC(S)，及C(O)；
Z13选自杂环基，芳烷基，N(H)R52，(C1-C3)烷基，-OR52，卤代基， S(O)2R56，(C1-C3)羟基烷基，及(C1-C3)卤代烷基；
m为0或1；
m1为0或1；
R52选自H，-(CH2)qS(O)2R54，R55NR53R53，(C1-C3)烷基，-(CH2)qOR53， -C(O)R54，及-C(O)OR53；
q为0、1、2、3或4；
R53为(C1-C3)烷基；
R54为(C1-C3)烷基或N(H)R53；
R55为(C1-C6)烷基；以及
R56选自NH2，(C1-C3)烷基，及OR52。
2.根据权利要求1的化合物，其中T为芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳 基各自任选被1～3个独立选取的R20所取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中T选自芳基烷基、环烷基和杂环基， 所述芳基烷基、环烷基和杂环基各自任选被1～3个独立选取的R20所取代。
4.根据权利要求1的化合物，其中R20选自H，卤素，-OR17，及 -C(O)OR17。
5.根据权利要求1的化合物，其中R20为氟或氯。
6.根据权利要求1的化合物，其中W为O。
7.根据权利要求1的化合物，其中Z为S或O。
8.根据权利要求1的化合物，其中Z为S。
9.根据权利要求1的化合物，其中X和X1独立地选自H和C1-C6烷基， 该C1-C6烷基是任选取代的。
10.根据权利要求1的化合物，其中X和X1二者均为H。
11.根据权利要求1的化合物，其中X和X1与其相连的原子结合在一 起形成C3-C7环烷基。
12.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3及R4独立地选自H， 卤素，三卤代甲基，OR17，-NR17R18，及C1-C6烷基。
13.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2及R4独立地选自H，卤 代基，及-OR17。
14.根据权利要求1的化合物，其中R1为H或卤素。
15.根据权利要求1的化合物，其中R1为卤素。
16.根据权利要求1的化合物，其中R2，R3及R4各自为H。
17.根据权利要求1的化合物，其中R17为C1-C6烷基。
18.根据权利要求1的化合物，其中R16为H或C1-C6烷基。
19.根据权利要求1的化合物，其中Q选自CH2，S，-N-(C1-C6烷 基)，N-Y-(芳基)，及-N-OMe。
20.根据权利要求1的化合物，其中Q为S。
21.根据权利要求1的化合物，其中Q为CH2。
22.根据权利要求1的化合物，其中Q为-N-(C1-C6烷基)。
23.根据权利要求1的化合物，其中Q为-N-Y-(芳基)。
24.根据权利要求1的化合物，其中Q为-N-OMe。
25.根据权利要求1的化合物，其中D为C-E。
26.根据权利要求1的化合物，其中D为CH。
27.根据权利要求1的化合物，其中L为C-R。
28.根据权利要求1的化合物，其中R为H或卤素。
29.根据权利要求1的化合物，其中L为N。
30.根据权利要求1的化合物，其中E选自E1和E2。
31.根据权利要求1的化合物，其中E为E1。
32.根据权利要求1的化合物，其中E为E1，该E1选自H，卤素， -C(O)NR42R43，-SO2NR42R43，C(＝NR42)NR37R43，-CO2R42，-C(O)(杂环基)， -C(O)(杂芳基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(杂芳基)，-Y-(5～10员杂环基)， -SR6a，-S(O)R6a，-SO2R6a，这里除H和卤素之外的其它每个E1任选被1～5 个独立选取的R38所取代，或者E1为(C1-C6)烷基，其任选被1～3个独立选 取的Y2基团所取代。
33.根据权利要求1的化合物，其中R38选自卤素，-C(O)OR40， -NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，C1-C6烷基， -C(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n-(5～10员 杂环基)，-(CH2)O(CH2)i(5～10员杂环基)，-(CH2)n(5～10员杂芳基)， -(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-(CH2)nNR36R39，其中j为 0～2的整数，n为0～6的整数，i为1～6的整数，前述R38基团的-(CH2)i-和 -(CH2)n-部分在n为2～6的整数时任选包含碳-碳双键或叁键，及前述R38基 团的烷基、芳基、杂芳基和杂环部分任选被一个或多个独立选自下列的取代 基所取代：卤代基，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-OH，-C(O)R40， -C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39， -(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)， -(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6 的整数，i为2～6的整数。
34.根据权利要求1的化合物，其中前述R38基团的烷基、芳基、杂芳 基和杂环部分任选被一个或多个独立选自-OH和-C(O)OR40的取代基所取 代。
35.根据权利要求1的化合物，其中R42和R43各自独立地选自H， -Y-(C3-C10环烷基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(C6-C10杂芳基)，及-Y-(5～10员杂环 基)，其中前述R42和R43基团的环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分任选被一 个或多个独立选自R44的取代基所取代。
36.根据权利要求1的化合物，其中R42和R43各自独立地选自H， C1-C6烷基，C1-C6杂烷基，-Y1-CO2-R37，及-Y-OR37。
37.根据权利要求1的化合物，其中R42和R43之一为H。
38.根据权利要求1的化合物，其中R42和R43之一为-(C6-C10杂芳基) 或-1-(5～10员杂环基)。
39.根据权利要求1的化合物，其中Y为化学键。
40.根据权利要求1的化合物，其中Y为-(C(R37)(H))n。
41.根据权利要求1的化合物，其中R42和R43与其相连的氮一起，形 成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述环任选被1～5个独立选取的R44取代基所 取代，条件是R42和R43不都直接通过氧与氮相连。
42.根据权利要求1的化合物，其中R44独立地选自-C(O)NR36R39， -OR37，及C1-C6烷基。
43.根据权利要求1的化合物，其中R40各自独立地选自H和C1-C10 烷基。
44.根据权利要求1的化合物，其中R36和R39各自独立地选自H，C1-C6 烷基，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nOR37，及-C(O)OR40，其中n为0～6 的整数，i为2～6的整数，条件是如果R36和R39二者连接在同一个氮上，则 R36和R39不都直接通过氧与氮相连。
45.根据权利要求1的化合物，其中R37和R41各自独立地选自H和 C1-C6烷基。
46.根据权利要求1的化合物，其中R6a选自-(CZ5Z6)u-芳基，-(CZ5Z6)u- 杂芳基，及C1-C6烷基，它们各自任选被1～3个独立选取的Y3基团所取代， 其中u为0、1、2或3，而且当u为2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同。
47.根据权利要求1的化合物，其中R6a选自-(CZ5Z6)u-芳基，及 -(CZ5Z6)u-杂芳基，它们各自任选被1～3个独立选取的Y3基团所取代，其中 u为0。
48.根据权利要求1的化合物，其中Y2为-OH。
49.根据权利要求1的化合物，其中Y3为-OH。
50.根据权利要求1的化合物，其中E2为-C≡C-(CR45R45)n-R46，其中n 为1～6的整数。
51.根据权利要求50的化合物，其中R45为H。
52.根据权利要求50的化合物，其中R46为杂环基。
53.根据权利要求1的下面式A-0所示的化合物及其可药用盐和络合 物：
式中
Z为O或S；
X和X1独立地选自H，C1-C6烷基，卤代基，氰基，及硝基，其中C1-C6 烷基是任选取代的；
R1，R2，R3及R4独立地选自氢，卤代基，三卤代甲基，-OR17，C1-C6 烷基，C2-C6链烯基，或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6 炔基是任选取代的；
Q为O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)；
D为CR11，或者N；
L为N或者CR，其中R为H，卤代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6链烯 基，或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取 代的；以及
R7为H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(杂 环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-S-芳基， -S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10， 或者CO2R9，其中C1-C6烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地为任选取代 的；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中C1-C6 烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地为任选取代的，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环是任选 取代的；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-，
在各种情况下R11均独立地为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选 取代的，
每个R20独立地选自氢，卤代基，三卤代甲基，OR17，C1-C6烷基，C2-C6 链烯基，或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任 选取代的，及
每个R17均为独立选取的C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取代的。
54.根据权利要求53的化合物，其中X和X1二者均为氢。
55.根据权利要求53的化合物，其中R1为氢或卤素。
56.根据权利要求53的化合物，其中R1为氟。
57.根据权利要求53的化合物，其中R4为氢或卤素。
58.根据权利要求53的化合物，其中R4为氟。
59.根据权利要求53的化合物，其中R2选自H，卤素，三卤代甲基， 及-OR17。
60.根据权利要求53的化合物，其中R3和R20各自为氢。
61.根据权利要求53的化合物，其中R20为-OR17。
62.根据权利要求53的化合物，其中Q为S，N(C1-C6烷基)，或者 N-Y-(芳基)。
63.根据权利要求53的化合物，其中Q为NH。
64.根据权利要求53的化合物，其中D为CR11。
65.根据权利要求53的化合物，其中L为CH或N。
66.根据权利要求53的化合物，其中R7为H，卤素，C1-C6烷基， -CONR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-杂环基，-Y-杂芳基，-S-芳基， -S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未 取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述杂环基和杂芳基是未 取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
67.根据权利要求53的化合物，其中R7为-CONR9R10。
68.根据权利要求53的化合物，其中R7为Y-杂芳基。
69.根据权利要求67的化合物，其中R9和R10独立地为H，C1-C6烷 基，-Y-O-R11，-Y-(杂环)，-Y1-CO2-R11，或者-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基是未 取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述杂环基和芳基是未取代 的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
70.根据权利要求67的化合物，其中R9和R10与其相连的氮一起形成 吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，或者硫代吗啉基环，其中该环是未取 代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
71.根据权利要求53的化合物，其中R7为H，卤素，C1-C6烷基， -SO2NR9R10，-C(＝O)(杂环基)，-Y-(杂环基)，或者-Y-(杂芳基)，其中C1-C6 烷基是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述杂环基和杂芳 基是未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
72.根据权利要求53的化合物，其中Z为硫。
73.根据权利要求1的如下面式A-1所示的化合物及其可药用盐和络 合物：
式中
R1选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中C1-C6 烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
X和X1独立地选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代的，或 者
X和X1与其相连的碳原子结合在一起形成C3-C7环烷基；
R7为H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(杂 环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-SR6a，-S- 芳基，-S-(杂芳基)，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基， -Y-NR9R10，-SO2NR9R10，CO2R9，-C≡C-(CR45R45)n-R46，及 -C(＝NR42)NR37R43，其中n为0～6的整数，且其中C1-C6烷基、芳基、杂环 和杂芳基各自独立地任选被1～5个独立选取的R38所取代；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(C1-C6杂烷基)， -Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11， Y-C(O)OR37，及-Y-O-R11，其中所述C1-C6烷基、杂烷基、环烷基、芳基、 杂环和杂芳基各自任选被一个或多个独立选取的R44所取代，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环任选被 1～5个独立选取的R44所取代；
每个R20独立地选自H，卤代基，-OR17，及-C(O)OR17；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-，及
74.R11在各种情况下均独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基 是任选取代的。
75.根据权利要求73的化合物，其中R1为氢或卤素。
76.根据权利要求73的化合物，其中R1为氟。
77.根据权利要求73的化合物，其中R7选自H，-C(＝O)NR9R10， -Y-(芳基)，-Y-(杂芳基)，及-S-C1-C6烷基，其中所述-Y-(芳基)、-Y-(杂芳基) 和-S-C1-C6烷基任选被1～5个独立选取的R38所取代。
78.根据权利要求73的化合物，其中R7为-C(＝O)NR9R10，其任选被 一个或多个独立选取的R44所取代。
79.根据权利要求73的化合物，其中R7为-Y-(芳基)，其任选被1～5 个独立选取的R38所取代。
80.根据权利要求73的化合物，其中R7为-Y-(杂芳基)，其任选被1～5 个独立选取的R38所取代。
81.根据权利要求73的化合物，其中R38选自卤素，-OR37，C1-C6烷 基，-(CH2)n-(5～10员杂环基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-(CH2)jNR39(CH2)i NR36R39，-(CH2)n-杂芳基，-C(O)NR36R39，-(CH2)nO(CH2)i(5～10员杂环基)， 及-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，其中n为0～6的整数，j为0～2的整数，j为1～6 的整数，且其中前述R38基团的烷基、杂芳基和杂环基部分任选被一个或多 个选自下列的取代基所取代：卤代基，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基， -OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)n(C6-C10 芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中 n为0～6的整数，及i为2～6的整数。
82.根据权利要求73的化合物，其中R38选自-OR37，C1-C6烷基， -(CH2)n(5～10员杂环基)，及-(CH2)nO(CH2)i(5～10员杂环基)。
83.根据权利要求73的化合物，其中R9和R10独立地选自H，C1-C6 烷基，-C1-C6杂烷基，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-R11，及 Y-C(O)OR37，其中所述C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、芳基、杂环基和杂芳基各 自任选被一个或多个独立选取的R44所取代。
84.根据权利要求73的化合物，其中R44选自C1-C6烷基，-OR37， -C(O)NR36R39，及-C(O)OR46。
85.根据权利要求73的化合物，其中R36选自H，C1-C6烷基， -(CH2)nOR37，及-(CH2)n(杂环基)。
86.根据权利要求73的化合物，其中R39为H或C1-C6烷基。
87.根据权利要求73的化合物，其中R37为H或C1-C6烷基。
88.根据权利要求73的化合物，其中R20选自H，卤素，-OR17，及 -C(O)OR17。
89.根据权利要求73的化合物，其中R17为H或C1-C6烷基。
90.根据权利要求73的化合物，其中R20为卤素。
91.根据权利要求73的化合物，其中R20为Cl或F。
92.根据权利要求73的化合物，其中R6a为-(CZ5Z6)u-芳基。
93.根据权利要求73的化合物，其中R7选自H，卤素，C1-C6烷基， -CONR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-杂环基，-Y-杂芳基，-S-芳基， -S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未 取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述杂环基和杂芳基是未 取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
94.根据权利要求73的化合物，其中R7选自H，卤素，C1-C6烷基， -SO2NR9R10，-C(＝O)(杂环基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-S-芳基，-S-C1-C6 烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未取代的或 者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述杂环基和杂芳基是未取代的或者 被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
95.根据权利要求77的化合物，其中R9和R10独立地选自H，C1-C6 烷基，C1-C6杂烷基，-Y-O-R11，-Y-(杂环)，-Y-CO2-R11，-Y-(芳基)，及-Y-(杂 芳基)，其中C1-C6烷基是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及 所述杂环基和芳基和杂芳基是未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤 代烷基所取代。
96.根据权利要求77的化合物，其中R9和R10与其相连的氮一起形成 吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，或者硫代吗啉基环，其中该环是未取 代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
97.根据权利要求77的化合物，其中NR9R10选自：
98.根据权利要求73的化合物，其中R7为未取代的杂芳基。
99.根据权利要求73的化合物，其中R7为噻唑基，吡啶基，嘧啶基， 及咪唑基，优选它们各自是未取代的或者被一个或两个烷氧基或烷基所取 代。
100.根据权利要求73的化合物，其中R7为C1-C6烷基，其是未取代的 或者被羟基所取代。
101.根据权利要求73的化合物，其中X和X1二者均为H。
102.根据权利要求73的化合物，其中R17选自H和C1-C6烷基。
103.根据权利要求73的化合物，其中R38选自-OR37，C1-C6烷基，及 -(CH2)n(5～10员杂环)，其中n为0～6的整数。
104.根据权利要求73的化合物，其中R37选自H和C1-C6烷基。
105.根据权利要求1的如下面式A-2所示的化合物及其可药用盐和络 合物：
式中
R1选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或者C2-C6炔基，其中 该C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
R4选自H和卤素；
R7选自H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)， -C(＝O)(杂环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)， -S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基，-Y-NR9R10， -SO2NR9R10，及CO2R9，其中所述C1-C6烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独 立地任选被1～5个独立选取的R38所取代；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中所述 C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自任选被一个或多个独立选取 的R44所取代，或者
R9和R10与其相连的氮一起，形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环是任 选取代的；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-，及
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取 代的。
106.根据权利要求104的化合物，其中R1为氢或卤素。
107.根据权利要求104的化合物，其中R1为氟。
108.根据权利要求104的化合物，其中R4选自H和卤素。
109.根据权利要求104的化合物，其中R4为氟。
110.根据权利要求104的化合物，其中R7选自H，卤素，C1-C6烷基， -C(＝O)NR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-杂环基-Y-杂芳基，-S-芳基， -S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基、 杂环基、杂芳基和芳基各自任选被1～5个独立选取的R38所取代。
111.根据权利要求104的化合物，其中R7选自H，卤素，C1-C6烷基， -C(＝O)NR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-杂环基-Y-杂芳基，-S-芳基， -S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是 未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述杂环基和杂芳基是 未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基、卤代烷基或 (CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
112.根据权利要求104的化合物，其中R7选自H，卤素，C1-C6烷基， -SO2NR9R10，-C(＝O)(杂环基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-S-芳基， -S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基 是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述杂环基和杂芳基 是未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基、卤代烷基或 (CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
113.根据权利要求104的化合物，其中R7选自C1-C6烷基， -C(＝O)NR9R10，-Y-(杂环基，-Y-(杂芳基)，-S-C1-C6烷基，及-SO-C1-C6烷 基，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代， 及所述杂环基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个烷氧基、烷基、卤代烷 基或(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
114.根据权利要求104的化合物，其中R7为CONR9R10。
115.根据权利要求113的化合物，其中R9和R10独立地选自H，C1-C6 烷基，-Y-O-R11，-Y-(杂环)，-Y1-CO2-R11，及-Y-(芳基)，其中前述R9和R10 基团的烷基、杂环基和芳基部分任选被一个或多个独立选自R44的取代基所 取代。
116.根据权利要求113的化合物，其中R9和R10独立地选自H，C1-C6 烷基，-Y-O-R11，-Y-(杂环)，-Y1-CO2-R11，及-Y-(芳基)，其中所述C1-C6烷基 是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述杂环基和芳基是 未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基、卤代烷基或 (CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
117.根据权利要求113的化合物，其中R9和R10与其相连的氮一起形 成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环是任选取代的。
118.根据权利要求113的化合物，其中R9和R10与其相连的氮一起形 成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，或者硫代吗啉基环，其中该环是未 取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
119.根据权利要求113的化合物，其中NR9R10选自：
120.根据权利要求1的如下面式A-3所示的化合物及其可药用盐和络 合物：
式中
R7选自H，-Y-(芳基)，及-Y-(杂芳基)，其中-Y-(芳基)和-Y-(杂芳基)任 选被1～5个独立选取的R38所取代；
R1选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，及C2-C6炔基，其中所 述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
R12选自H，C1-C6烷基，-O(C1-C6烷基)，及-Y-(芳基)，其中所述C1-C6 烷基和芳基是任选取代的；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
R11为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代的；以及
每个R20独立地选自H和卤素。
121.根据权利要求119的化合物，其中R1为氢或卤素。
122.根据权利要求119的化合物，其中R1为氟。
123.根据权利要求119的化合物，其中R12是未取代的C1-C3烷基或者 未取代的-Y-苯基。
124.根据权利要求119的化合物，其中R20为Cl。
125.根据权利要求1的如下面式A-4所示的化合物及其可药用盐和络 合物：
式中
Z为O或S；
X和X1独立地选自H，C1-C6烷基，卤代基，氰基，及硝基，其中所述 C1-C6烷基是任选取代的；
R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6 链烯基，C2-C6炔基，及NR17R18，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6 炔基是任选取代的；
R17和R18独立地为C1-C6烷基；
Q为O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)；
D为CR11，或者N；
L为N或者CR，其中R选自H，卤代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6链 烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任 选取代的；以及
R13为杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选被1～5个独立选 取的R38所取代；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；以及
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取 代的。
126.根据权利要求124的化合物，其中X和X1二者均为氢。
127.根据权利要求124的化合物，其中R1，R2，R3和R4各自独立地 为H或卤素。
128.根据权利要求124的化合物，其中R1为氢或卤素。
129.根据权利要求124的化合物，其中R1为氟或氯。
130.根据权利要求124的化合物，其中R4为氢或卤素。
131.根据权利要求124的化合物，其中R4为氟或氯。
132.根据权利要求124的化合物，其中R2，R3，R5，及R6各自为氢。
133.根据权利要求124的化合物，其中Q选自S，N(C1-C6烷基)，及 N-Y-(芳基)。
134.根据权利要求124的化合物，其中Q为S。
135.根据权利要求124的化合物，其中D为CR11。
136.根据权利要求124的化合物，其中R11为H。
137.根据权利要求124的化合物，其中L为CH或N。
138.根据权利要求124的化合物，其中L为CH。
139.根据权利要求124的化合物，其中Z为硫。
140.根据权利要求124的化合物，其中R38选自C(O)OR40和NR36R39。
141.根据权利要求124的化合物，其中R40为H或C1-C10烷基。
142.根据权利要求124的化合物，其中R36和R39独立地为C1-C6烷基。
143.根据权利要求1的如下面式A-5所示的化合物及其可药用盐和络 合物：
式中
R7选自H，-C(O)NR42R43，-Y-(芳基)，-Y-(杂芳基)，-C(O)-(C3-C10环烷 基)，-C(O)-(杂环基)，-C(O)-(C6-C10芳基)，及-C(O)-(杂芳基)，其中除H之 外的其它前述R7基团任选被1～5个独立选取的R38所取代；
R4选自H和卤素；以及
T选自环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，及芳基烷基，它们各自任选被 1～3个独立选取的R20所取代；
144.根据权利要求142的化合物，其中R7选自H，C(O)NR42R43，及 -Y-(杂芳基)，其中该-Y-(杂芳基)任选被1～5个独立选取的R38所取代。
145.根据权利要求142的化合物，其中R7为C(O)NR42R43。
146.根据权利要求142的化合物，其中R42和R43与其相连的氮一起形 成C5-C9杂环基环，其中该环任选被1～5个独立选取的R44取代基所取代， 条件是R42和R43不都直接通过氧与氮相连。
147.根据权利要求142的化合物，其中R4为卤素。
148.根据权利要求142的化合物，其中R4为氟。
149.根据权利要求1的如下面式A-6所示的化合物及其可药用盐和络 合物：
式中
R1选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或者C2-C6炔基，其中 所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
R7选自H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(杂 环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-SR6a，-S- 芳基，-S-(杂芳基)，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基，-Y-NR9R10， -SO2NR9R10，CO2R9，-C≡C-(CR45R45)n-R46，及-C(＝NR42)NR37R43，其中n为 0～6的整数，且其中C1-C6烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地任选被1～5 个独立选取的R38所取代；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(C1-C6杂烷基)， -Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11， Y-C(O)OR37，及-Y-O-R11，其中所述C1-C6烷基、杂烷基、环烷基、芳基、 杂环和杂芳基各自任选被一个或多个独立选取的R44所取代，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环是任选 被1～5个独立选取的R44所取代；
每个R20独立地选自H，卤代基，-OR17，及-C(O)OR17；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-；以及
R11在各种情况下均独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选 取代的。
150.根据权利要求148的化合物，其中R7选自H，C(O)NR9R10，及-Y-(杂 芳基)，其中-Y-(杂芳基)任选被1～5个独立选取的R38所取代。
151.根据权利要求148的化合物，其中R7为C(O)NR9R10。
152.根据权利要求148的化合物，其中R9和R10与其相连的氮一起形 成C5-C9杂环基环，其中该环任选被1～5个独立选取的R44取代基所取代。
153.根据权利要求148的化合物，其中R7为-Y-(杂芳基)，其中所述 -Y-(杂芳基)任选被1～5个独立选取的R38所取代。
154.根据权利要求148的化合物，其中R7为-Y-(杂芳基)，其中所述 -Y-(杂芳基)任选被一个C1-C6烷基所取代。
155.根据权利要求148的化合物，其中R1为卤素。
156.根据权利要求148的化合物，其中R1为氟。
157.根据权利要求148的化合物，其中R17选自H和C1-C6烷基。
158.根据权利要求148的化合物，其中R38选自-OR37，C1-C6烷基，及 -(CH2)n(5～10员杂环)，其中n为0～6的整数。
159.根据权利要求148的化合物，其中R37选自H和C1-C6烷基。
160.根据权利要求148的化合物，其中每个R20独立地选自H，卤素， 及-O-(C1-C6)烷基。
161.根据权利要求148的化合物，其中两个R20为H，第三个R20选自 H，卤素，及-O-(C1-C6烷基)。
162.式(B)的化合物及其可药用盐和络合物，其为VEGF受体信号和 HGF受体信号的抑制剂：
式中
T选自环烷基，杂环基，芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳 基和杂芳基各自任选被1～3个R20所取代；
每个R20独立地选自-H，卤素，三卤代甲基，-CN，-NO2，-NH2， -OR17，-OCF3，-NR17R18，-S(O)0-2R17，-S(O)2NR17R17，-C(O)OR17， -C(O)NR17R17，-N(R17)SO2R17，-N(R17)C(O)R17，-N(R17)C(O)OR17， -C(O)R17，-C(O)SR17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，-O(CH2)n芳基， -O(CH2)n杂芳基，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(杂芳基)，C1-C6烷基，C2-C6链 烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任选取代的C1-4烷基羰基，C1-4烷氧 基，任选被C1-4烷基(其任选被C1-4烷氧基取代)取代的氨基，及饱和或不饱 和的3～7员碳环或杂环基，其中T2选自-OH，-OMe，-OEt，-NH2， -NHMe，-NMe2，-NHEt及-NEt2，且其中所述芳基、杂芳基、C1-C6烷基、 C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
W选自O，S和NH；
Z选自O，或者S和NH；
X和X1独立地选自H，C1-C6烷基，卤代基，氰基，或者硝基，其中C1-C6 烷基是任选取代的，或者
X和X1与其相连的碳原子结合在一起形成C3-C7环烷基；
R1，R2，R3及R4独立地选自氢，卤代基，三卤代甲基，-CN，-NO2， -NH2，-OR17，-NR17R18，-C(O)OR17，-C(O)R17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫 基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链 烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
R17选自H和R18；
R18选自C1-C6烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)，杂环基，及杂环基(C1-C6 烷基)，它们各自是任选取代的，或者
R17和R18与其相连的共同氮原子结合在一起形成任选取代的5～7员杂环 基，任选包含至少一个选自N、O、S和P的其它环杂原子的任选取代的5～7 员杂环基；
R16选自-H，-CN，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(杂芳基)，C1-C6烷基， C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任选取代的C1-4烷基羰基，及 饱和或不饱和的3～7员碳环或杂环基，其中T2选自-OH，-OMe，-OEt， -NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt，及-NEt2，且其中所述芳基、杂芳基、C1-C6 烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
D选自CH2，O，S，NH，N-(C1-C6烷基)或者N-Y-(芳基)，-N-OMe， -NCH2OMe，及-N-Bn；
Q选自C-E和N；
L为N或者CR，其中R选自-H，卤代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6链 烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任 选取代的；以及
E选自E1，E2和E3，其中
E1选自-H，卤素，硝基，叠氮基，C1-C6烷基，C3-C10环烷基， -C(O)NR42R43，-Y-NR42R43，-NR42C(＝O)R43，-SO2R42，-SO2NR42R43， -NR37SO2R42，-NR37SO2NR42R43，-C(＝N-OR42)R43，-C(＝NR42)R43， -NR37C(＝NR42)R43，-C(＝NR42)NR37R43，-NR37C(＝NR42)NR37R43，-C(O)R42， -CO2R42，-C(O)(杂环基)，-C(O)(C6-C10芳基)，-C(O)(杂芳基)，-Y-(C6-C10芳 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-(5～10员杂环基)，-NR6aR6b，-NR6aSO2R6b， -NR6aC(O)R6b，-OC(O)R6b，-NR6aC(O)OR6b，-OC(O)NR6aR6b，-OR6a， -SR6a，-S(O)R6a，-SO2R6a，-SO3R6a，-SO2NR6aR6b，-SO2NR42R43，-COR6a， -CO2R6a，-CONR6aR6b，-(C1-C4)氟代烷基，-(C1-C4)氟代烷氧基， -(CZ3Z4)aCN，其中n为0～6的整数，而且前述E1除-H和卤素之外的其它基 团任选被1～5个独立选取的R38所取代，或者E1选自下列部分：-(CZ3Z4)a- 芳基，-(CZ3Z4)a-杂环，(C2-C6)炔基，-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基， -(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基，(C2-C6)链烯基，及(C1-C6)烷基，该部分任选被1～3 个独立选取的Y2基团所取代，其中a为0、1、2或3，而且当a为2或3时， CZ3Z4单元可以相同或不同；其中
每个R38独立地选自卤代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠 氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，C1-C6烷基， -(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷 基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(C5-C10杂芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环 基)；-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)， -(CH2)nO(CH2)i(5～10员杂环基)，-C(O)(CH2)n(5～10员杂环基)， -(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)i NR37C(O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6 烷基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，-SO2(CH2)n(5～10员 杂环基)，-(CH2)nNR36R39，-NR37SO2NR36R39，SO2R36，C2-C6链烯基， C3-C10环烷基，及C1-C6烷基氨基，其中j为0～2的整数，n为0～6的整数， i为0～6的整数，前述R38基团的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分在n为2～6的整数时 任选包含碳-碳双键或叁键，且前述R38基团的烷基、芳基、杂芳基和杂环基 部分任选被一个或多个独立选自下列的取代基所取代：卤代基，氰基，硝 基，三氟甲基，叠氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40， -OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基， C3-C10环烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)， -(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6的整数，i为2～6的整数；
R42和R43各自独立地选自H，C1-C6烷基，C1-C6杂烷基，-Y-(C3-C10环 烷基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(C6-C10杂芳基)，-Y-(5～10员杂环基)， -Y-O-Y1-OR37，-Y1-CO2-R37，及-Y-OR37，其中前述R42和R43基团的烷基、 杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分任选被一个或多个独立选自R44 的取代基所取代，其中
Y为化学键或者为-(C(R37)(H))n，
n为1～6的整数，及
Y1为-(C(R37)(H))n，或者
R42和R43与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环任选被 1～5个R44取代基所取代，条件是R42和R43不都直接通过氧与氮相连；
每个R44独立地选自卤代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠 氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，-SO2R36，-NR36SO2R39， -NR36SO2NR37R41，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基， -C1-C6烷基氨基，-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37， -(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环 基)，-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)， -(CH2)nO(CH2)i(5～10员杂环基)，-C(O)(CH2)n(5～10员杂环基)， -(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)i NR37C(O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6 烷基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，及-SO2(CH2)n(5～10 员杂环基)，其中，j为0～2的整数，n为0～6的整数，i为2～6的整数，前述 R44基团的-(CH2)i-和-(CH2)n1-部分在n为2～6的整数时任选包含碳-碳双键或 叁键，及前述R44基团的烷基、芳基和杂环部分任选被一个或多个选自下列的 取代基所取代：卤代基，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-OH，-C(O)R40， -C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39， -(CH2)nNR36R39，-SO2R36，-SO2NR36R39，C1-C6烷基，C3-C10环烷基， -(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及 -(CH2)nOR37，其中n为0～6的整数，i为2～6的整数；以及
每个R40独立地选自H，C1-C10烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，C3-C10环烷 基，及-(CH2)n(5～10员杂环基)，其中n为0～6的整数；
R36和R39各自独立地选自H，-OH，C1-C6烷基，C3-C10环烷基， -(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37， -(CH2)nCN(CH2)nOR37，-(CH2)nCN(CH2)nR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6 的整数，i为2～6的整数，及前述R36和R39基团的烷基、芳基和杂环部分任 选被一个或多个独立选自下列的取代基所取代：-OH，卤代基，氰基，硝 基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-CO(O)R40，-OC(O)OR40， -NR37C(O)R41，-C(O)NR37R41，-NR37R41，-C1-C6烷基，-(CH2)n(C6-C10芳 基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n 为0～6的整数，i为2～6的整数，条件是如果R36和R39二者连接在同一个氮 上，则R36和R39不都直接通过氧与氮相连；
R37和R41各自独立地选自H，OR36，C1-C6烷基，及C3-C10环烷基；
R6a和R6b各自独立地选自氢，-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基，-(CZ5Z6)u-(C5-C6) 环烯基，-(CZ5Z6)u-芳基，-(CZ5Z6)u-杂环，(C2-C6)链烯基，及(C1-C6)烷基， 其任选被1～3个独立选取的Y3基团所取代，这里u为0、1、2或3，其中当 u为2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或者
R6a和R6b可与相邻的原子一起形成杂环；
Z3，Z4，Z5和Z6各自独立地选自H，F，及(C1-C6)烷基，或者
Z3和Z4，或者Z5和Z6各自选择性地一起形成碳环，或者
相邻碳原子上的两个Z3基团选择性地一起任选形成碳环；
Y2和Y3各自独立地选自卤素，氰基，硝基，四唑基，胍基，脒基，甲 基胍基，叠氮基，-C(O)Z7，-OC(O)NH2，-OC(O)NHZ7，-OC(O)NZ7Z8， -NHC(O)Z7，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NHZ7，-NHC(O)NZ7Z8，-C(O)OH， -C(O)OZ7，-C(O)NH2，-C(O)NHZ7，-C(O)NZ7Z8，-P(O)3H2，-P(O)3(Z7)2， -S(O)3H，-S(O)Z7，-S(O)2Z7，-S(O)3Z7，-Z7，-OZ7，-OH，-NH2，-NHZ7， -NZ7Z8，-C(＝NH)NH2，-C(＝NOH)NH2，-N-吗啉代，(C2-C6)链烯基，(C2-C6) 炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)卤代链烯基，(C2-C6)卤代炔基，(C1-C6)卤 代烷氧基，-(CZ9Z10)rNH2，-(CZ9Z10)rNHZ3，-(CZ9Z10)rNZ7Z8， -X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基，-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基，-X6(CZ9Z10)r-芳基， 及-X6(CZ9Z10)r-杂环，其中
r为1、2、3或4；
X6选自O，S，NH，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，及 -S(O)3-；
Z7和Z8独立地选自1～12个碳原子的烷基，2～12个碳原子的链烯基，2～12 个碳原子的炔基，3～8个碳原子的环烷基，5～8个碳原子的环烯基，6～14个 碳原子的芳基，5～14个环原子的杂环，7～15个碳原子的芳烷基，及5～14个 环原子的杂芳烷基，或者
Z7和Z8可任选一起形成杂环；
Z9和Z10独立地选自H，F，(C1-C12)烷基，(C6-C14)芳基，(C5-C14)杂芳基， (C7-C15)芳烷基，及(C5-C14)杂芳烷基，或者
Z9和Z10一起形成碳环，或者
相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或者
连接在相邻碳原子上的任何两个Y2或Y3基团可以结合在一起成为 -O[C(Z9)(Z10)]rO or-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或者
连接在同一个或相邻碳原子上的任何两个Y2或Y3基团可选择在一起， 形成碳环或杂环；而且其中
包含不与卤素、SO或SO2基团或者不与N、O或S原子相连的CH3(甲 基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的任何前述取代基，在所述基团上任选 具有选自下列的取代基：羟基，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，及-N[(C1-C4) 烷基][(C1-C4)烷基]；
E2为-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46；
R45独立地选自H，(C1-C6)烷基，及(C3-C8)环烷基；
R46选自杂环基，-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)，-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)， -N(R47)-C(O)-OR48，-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48，-N(R47)-SO2R47， -(CH2)nNR47R48，-(CH2)nOR48，-(CH2)nSR49，-(CH2)nS(O)R49， -(CH2)nS(O)2R49，-OC(O)R49，-OC(O)OR49，-C(O)NR47R48，杂芳基，该杂芳 基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、 -CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，及芳基，该芳基任选被一 个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50 和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；
R47和R48独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环基， -(CH2)nNR50R51，-(CH2)nOR50，-(CH2)nC(O)R49，-C(O)2R49，-(CH2)nSR49， -(CH2)nS(O)R49，-(CH2)nS(O)2R49，-(CH2)nR49，-(CH2)nCN，芳基，该芳基任 选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、 -(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的 取代基所取代，及杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、 (C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n 杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，或者
R47和R48与其相连的原子一起形成3～8员环；
R49选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环基(C1-C6)亚烷基，芳基 (C1-C6)亚烷基，其中所述芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6) 烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取 代，杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、 -CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51 的取代基所取代，芳基，该芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6) 烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取 代，及杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧 基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；
R50和R51独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，及-C(O)R45，或 者
R50和R51与其相连的原子一起形成3～8员环；及
E3为-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中
Z11为杂环基或亚杂环基；
Z12选自OC(O)，OC(S)，及C(O)；
Z13选自杂环基，芳烷基，N(H)R52，(C1-C3)烷基，-OR52，卤代基， S(O)2R56，(C1-C3)羟基烷基，及(C1-C3)卤代烷基；
m为0或1；
m1为0或1；
R52选自H，-(CH2)qS(O)2R54，R55NR53R53，(C1-C3)烷基，-(CH2)qOR53， -C(O)R54，及-C(O)OR53；
q为0、1、2、3或4；
R53为(C1-C3)烷基；
R54为(C1-C3)烷基或N(H)R53；
R55为(C1-C6)烷基；以及
R56选自NH2，(C1-C3)烷基，及OR52。
163.根据权利要求161的如下面式B-0所示的化合物及其可药用盐和 络合物：
式中
Z为O或S；
X和X1独立地选自H，C1-C6烷基，卤代基，氰基，或者硝基，其中C1-C6 烷基是任选取代的；
R1，R2，R3，R4，R5及R6独立地选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6 链烯基，及C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选 取代的；
Q为O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)；
L为N或者CR，其中R为卤代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6链烯基， 或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的； 及
R7选自H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)， -C(＝O)(杂环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)， -Y-NR9R10，-SO2NR9R10，及CO2R9，其中C1-C6烷基、芳基、杂环基和杂芳 基是任选取代的；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中C1-C6 烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基是任选取代的，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环是任选 取代的；
R8选自H，卤代基，及C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代的；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-，及
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代 的。
164.根据权利要求162的化合物，其中X和X1二者均为氢。
165.根据权利要求162的化合物，其中R1为氢或卤素。
166.根据权利要求162的化合物，其中R1为氟。
167.根据权利要求162的化合物，其中R4为氢或卤素。
168.根据权利要求162的化合物，其中R4为氟。
169.根据权利要求162的化合物，其中R2，R3，R5，及R6各自为氢。
170.根据权利要求162的化合物，其中Q为S，N(C1-C6烷基)，或者 N-Y-(芳基)。
171.根据权利要求162的化合物，其中L为CH或N。
172.根据权利要求162的化合物，其中R8选自H，卤代基，及C1-C6 烷基，其中C1-C6烷基任选被OH或NR14R15所取代，这里R14和R15独立地 为H或C1-C6烷基，或者R14和R15与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳 环，其中该环是任选取代的。
173.根据权利要求162的化合物，其中R7选自H，卤素，C1-C6烷基， -CONR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-杂环，-Y-杂芳基，-S-芳基， -S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未取 代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述杂环和杂芳基是未取代 的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
174.根据权利要求162的化合物，其中R7为-CONR9R10。
175.根据权利要求173的化合物，其中R9和R10独立地选自H，C1-C6 烷基，-Y-O-R11，-Y-(杂环)，-Y1-CO2-R11，及-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基是未 取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述杂环和芳基是未取代的 或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
176.根据权利要求173的化合物，其中R9和R10与其相连的氮一起形 成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，或者硫代吗啉基环，其中所述环是 未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
177.根据权利要求162的化合物，其中R7选自H，卤素，C1-C6烷基， -SO2NR9R10，-C(＝O)(杂环基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-S-芳基，-S-C1-C6 烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未取代的或者 被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述杂环基和杂芳基是未取代的或者被 一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
178.根据权利要求162的化合物，其中Z为硫。
179.根据权利要求161的如下面式B-1所示的化合物及其可药用盐和 络合物：
式中
R1选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，及C2-C6炔基，其中C1-C6 烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
R7选自H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)， -C(＝O)(杂环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)， -Y-NR9R10，-SO2NR9R10，及CO2R9，其中C1-C6烷基、芳基、杂环和杂芳基 各自独立地任选被取代；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中C1-C6 烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自任选被取代，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述环是任 选取代的；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-；
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代 的；以及
R12选自H，C1-C6烷基，及-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基和芳基是任选取 代的。
180.根据权利要求178的化合物，其中R1为氢或卤素。
181.根据权利要求178的化合物，其中R1为氟。
182.根据权利要求178的化合物，其中R12为未取代的C1-C3烷基或者 未取代的苄基。
183.根据权利要求178的化合物，其中R7为-C(O)NR9R10。
184.根据权利要求178的化合物，其中R7选自：
其中所述基团的各成员任选被1～3个独立选取的R38所取代。
185.根据权利要求178的化合物，其中R7选自：
其中所述基团的各成员任选被1～3个独立选取的R38所取代。
186.一种药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物和可药用的载 体。
187.一种药物组合物，其包含根据权利要求161的化合物和可药用的 载体。
188.一种抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，该方法包括使 所述受体与受体抑制量的根据权利要求1的化合物相接触。
189.一种抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，该方法包括使 所述受体与受体抑制量的根据权利要求161的化合物相接触。
190.一种抑制细胞中的VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，该方 法包括使所述细胞与受体抑制量的根据权利要求1的化合物相接触。
191.一种抑制细胞中的VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，该方 法包括使所述细胞与受体抑制量的根据权利要求185的组合物相接触。
192.一种抑制细胞中的VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，该方 法包括使所述细胞与受体抑制量的根据权利要求161的化合物相接触。
193.一种抑制细胞中的VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，该方 法包括使所述细胞与受体抑制量的根据权利要求186的组合物相接触。
194.一种抑制哺乳动物中的VEGF受体信号和HGF受体信号的方法， 该方法包括将受体抑制量的根据权利要求185的组合物给药于哺乳动物。
195.一种抑制哺乳动物中的VEGF受体信号和HGF受体信号的方法， 该方法包括将受体抑制量的根据权利要求186的组合物给药于哺乳动物。
196.根据权利要求193的方法，其中所述哺乳动物是人。
197.根据权利要求194的方法，其中所述哺乳动物是人。
198.一种抑制细胞的增殖活性的方法，该方法包括使所述细胞与增殖 抑制有效量的根据权利要求1的化合物相接触。
199.一种抑制细胞的增殖活性的方法，该方法包括使所述细胞与增殖 抑制有效量的根据权利要求161的化合物相接触。
200.一种治疗患者的细胞增殖性疾病的方法，该方法包括将治疗有效 量的根据权利要求185的组合物，给药于需要这种治疗的患者。
201.一种治疗患者的细胞增殖性疾病的方法，该方法包括将治疗有效 量的根据权利要求186的组合物，给药于需要这种治疗的患者。
202.根据权利要求199的方法，其中所述患者是人。
203.根据权利要求201的方法，其中所述细胞增殖性疾病为癌症。
204.根据权利要求200的方法，其中所述患者是人。
205.根据权利要求203的方法，其中所述细胞增殖性疾病为癌症。
206.一种抑制患者的肿瘤生长的方法，该方法包括将治疗有效量的根 据权利要求185的组合物，给药于需要这种抑制的患者。
207.一种抑制患者的肿瘤生长的方法，该方法包括将治疗有效量的根 据权利要求186的组合物，给药于需要这种抑制的患者。
208.根据权利要求205的方法，其中所述患者是人。
209.根据权利要求206的方法，其中所述患者是人。
技术领域
背景技术
[0002]血管发生是某些正常生理过程如胚胎形成和创伤愈合的重要组 成部分，但是异常的血管发生却归因于某些病理性紊乱特别是肿瘤生长1，2。 VEGF-A(血管内皮生长因子A)是促进肿瘤的新血管形成(血管发生)的关键 因素3-7。VEGF通过两种高亲合性受体，即fms-类的酪氨酸激酶受体Flt-1 和包含激酶插入区的受体KDR发送信号来诱导上皮细胞增殖和迁移8、9、10。 这些信号反应严格地取决于受体二聚作用和内在(intrinsic)受体酪氨酸激酶 (RTK)活性的激活。VEGF以二硫化物连接的同型二聚体的结合促进受体二 聚作用和RTK区的活化11。激酶活性使细胞质受体酪氨酸残基自磷酸化， 其然后充当信号级联放大的繁殖(propagation)中所涉及的分子的结合部位。 尽管多种途径可以解释两种受体，但是KDR信号是研究最深入的，并提出 促有丝分裂反应涉及ERK-1和ERK-2促分裂原活化蛋白激酶12。
[0003]VEGF受体信号的中断是癌症中极其引人注目的治疗目标，因为 血管发生是所有实体瘤生长的必要条件，而且成熟的内皮保持相对静止(女 性生殖系统和创伤愈合除外)。已经检验了大量的抑制VEGF信号的实验方 法，包括采用中和抗体13，14，15，受体拮抗物16，可溶性受体17，反义结构18， 及显性负相对策19。
[0004]尽管单独通过VEGF抑制的抗血管生成疗法具有吸引力，但是若 干问题限制了该方法。VEGF表达水平本身可通过很多不同的刺激得到提高， 可能最重要的是，VEGFr抑制导致的肿瘤含氧量低的状态，可诱导本身促进 肿瘤侵入和转移的因子，因而潜在地削弱VEGF抑制剂作为癌症治疗的效果20。
[0005]HGF(肝细胞生长因子)和HGF受体，c-met，牵涉肿瘤细胞的活 性，从而降低VEGF抑制的活性20。已经提出，源于肿瘤细胞周围的间质成 纤维细胞或者由肿瘤本身表达的HGF，在肿瘤血管发生、侵入和转移中起关 键的作用21，22。例如，某些癌细胞的侵入性生长，通过涉及HGF/c-Met(HGF 受体)途径的肿瘤间质相互作用得到极大的增强23，24，25。HGF，其最初被鉴定 为肝细胞的有效分裂素26，27，主要由基质细胞分泌，所分泌的HGF可促进各 种以旁分泌方式表达c-Met的癌细胞的活力和侵入28，29，30。HGF与c-Met的 结合导致受体磷酸化以及Ras/分裂素活化的蛋白激酶(MAPK)信号通道的活 化，从而增强癌细胞的恶性行为30，31。而且，对HGF/c-met途径本身的刺激， 可以引起本身直接有助于血管生成活性的VEGF表达的诱导作用32。
[0006]因此，以VEGF/VEGFr信号和HGF/c-met信号为目标的抗肿瘤 抗血管生成策略或方法，可以避免肿瘤细胞的活性以克服单独的VEGF抑 制，并且可以呈现改进的癌症治疗。
[0007]这里将描述作为VEGF受体KDR和HGF受体c-met的有效抑制 剂的小分子。
发明内容
[0008]本发明提供新的化合物和治疗细胞增殖性疾病的方法。本发明的 化合物是双重功能抑制剂，其既可以抑制VEGF又可以抑制HGF。因此， 本发明提供VEGF受体信号和HGF受体信号，包括VEGF受体KDR和HGF 受体c-met的新的抑制剂。
[0009]第一方面，本发明提供式A的化合物，其用作VEGF受体信号 和HGF受体信号的抑制剂。
[0010]第二方面，本发明提供式B的化合物，其用作VEGF受体信号 和HGF受体信号的抑制剂。
[0011]第三方面，本发明提供组合物，该组合物包含本发明的作为 VEGF受体信号和HGF受体信号抑制剂的化合物或其可药用盐，以及可药 用的载体、赋形剂或稀释剂。
[0012]第四方面，本发明提供同时抑制细胞中VEGF受体信号和HGF 受体信号的方法，包括使其中的VEGF受体信号和HGF受体信号需要抑制 的细胞与本发明的化合物相接触。
[0013]前述仅仅概括了本发明的一些方面，而且实质上不是限制性的。 下面将更全面地说明这些和其它方面以及实施方案。具体实施方案
[0014]本发明提供化合物以及抑制VEGF受体KDR和HGF受体c-met 的方法。本发明还提供组合物以及治疗细胞增殖性疾病和症状的方法。本文 引用的专利和科学文献确立了本领域的技术人员可以得到知识。本文引用的 已经出版的专利、专利申请和参考文件以相同的范围，就如同指明其各自明 确和单独引作参考文献那样，引入本文作为参考。在不一致的情况下，以本 公开内容为准。
[0015]为了本发明，采用下列定义(除非特别地说明)：
[0016]采用术语″VEGF受体信号的抑制剂″和″HGF受体信号的抑制剂 ″，以鉴别具有本文中所定义的结构的化合物，其可与HGF受体和VEGF受 体相互作用并抑制HGF和VEGF的活性。在某些优选实施方案中，这种活 性降低为至少约50％，更优选为至少约75％，还更优选为至少约90％。
[0017]为了简单起见，定义化学部分(chemical moiety)，并且在全文中 主要是指一价的化学部分(如烷基、芳基等)。然而，该术语在适当的结构环 境下还用于清楚地向本领域的技术人员传达相应的多价部分。例如，尽管“烷 基”部分一般是指一价基团(如CH3-CH2-)，但是在某些情况下，二价连接部 分(linking moiety)也可以是“烷基”，这种情况下，本领域的技术人员应当理 解，该烷基为二价基团(如-CH2-CH2-)，其等价于术语“亚烷基”(类似地，在 需要二价部分并声称为“芳基”的情况下，本领域的技术人员应当理解，该术 语 “芳基”是指相应的二价部分，即亚芳基)。应当理解，所有原子在成键时具 有其正常的价数(即碳的价数为4，N的价数为3，O的价数为2，及S的价 数依据其氧化状态为2、4或6)。有时，基团部分可以定义成例如(A)a-B-， 其中a为0或1。在这种情况下，当a为0时，该部分为B-，当a为1时， 该部分为A-B-。此外，本文中所公开的大量基团部分存在多种互变异构形 式，所有互变异构形式均包括在所给出的互变异构结构中。
[0018]术语“烃基”是指直链、支链或环状的烷基，链烯基，或者炔基， 各自定义于本文中。采用“C0”烃基指共价键。因而，“C0-C3-烃基”包括共价 键，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，丙基，丙烯基，丙炔基，及环丙基。
[0019]本文所采用的术语“烷基”是指具有1～12个碳原子，优选1～8个 碳原子，更优选1～6个碳原子的直链和支链脂肪族基团，其任选被一个、两 个或三个取代基所取代。优选的烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙 基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，及己基。“C0”烷基(如在“C0-C3- 烷基”中)为共价键(如“C0”烃基一样)。
[0020]本文中所采用的术语“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的 不饱和直链或支链脂肪族基团，其具有2～12个碳原子，优选2～8个碳原子， 更优选2～6个碳原子，并任选被一个、两个或三个取代基所取代。优选的链 烯基包括但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，及己烯基。
[0021]本文中所采用的术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的不 饱和直链或支链脂肪族基团，其具有2～12个碳原子，优选2～8个碳原子， 更优选2～6个碳原子，并任选被一个、两个或三个取代基所取代。优选的炔 基包括但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，及己炔基。
[0022]“亚烷基”、“亚链烯基”或“亚炔基”是介于两个其它化学基团之间 并起连接作用的如上定义的烷基、链烯基或者炔基。优选的亚烷基包括但不 限于亚甲基，亚乙基，亚丙基，及亚丁基。优选的亚链烯基包括但不限于亚 乙烯基，亚丙烯基，及亚丁烯基。优选的亚炔基包括但不限于亚乙炔基，亚 丙炔基，及亚丁炔基。
[0023]本文中所采用的术语″环烷基″包括具有3～12个碳，优选3～8个 碳，更优选3～6个碳的饱和的及部分不饱和的环状烃基，其中该环烷基额外 地任选被取代。优选的环烷基包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊 烯基，环己基，环己烯基，环庚基，及环辛基。
[0024]术语“杂烷基”是指如上定义的烷基，其中链中的一个或多个碳原 子被选自O、S、NH、N-烷基、SO、SO2、SO2NH或者NHSO2的杂原子所 替代。
[0025]″芳基″为包含一个至三个芳环的C6-C14芳香族部分，其任选被取 代。优选该芳基为C6-C10芳基。优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基， 及芴基。″芳烷基″或″芳基烷基″包括通过共价键与烷基相连的芳基，二者之 一可独立地任选被取代或未取代。优选的芳烷基为(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基， 包括但不限于苯甲基，苯乙基，及萘甲基。
[0026]″杂环基″或″杂环″基团是具有约3至约12个原子的环结构，其中 一个或多个原子选自N，O，S，SO，及SO2。该杂环基在一个或多个位置 的碳上任选被取代。该杂环基还在氮上独立地任选被烷基，芳基，芳烷基， 烷基羰基，烷基磺酰基，芳基羰基，芳基磺酰基，烷氧基羰基，或者芳烷氧 基羰基所取代。优选的杂环基包括但不限于环氧基，氮杂环丙烷基，四氢呋 喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，唑烷基，唑烷酮基 (oxazolidinonyl)，及吗啉代。在某些优选实施方案中，杂环基稠合到芳基， 杂芳基，或者环烷基上。这种稠合杂环的实例包括但不限于四氢喹啉和二氢 苯并呋喃。从该术语范围中专门排除的是环状的O或S原子与另一个O或S 原子相邻的化合物。
[0027]本文所采用的术语″杂芳基″是指具有5～14个环原子，优选具有 5、6、9或10个环原子的基团，其在环状排列中具有6、10或14个共享的 π-电子，并且除了碳原子之外每个环中还具有1～3个选自N、O和S的杂原 子。术语“杂芳基″还意味着包括单环或双环基团。例如，该杂芳基可以为嘧 啶基，吡啶基，苯并咪唑基，噻吩基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，及二氢吲 哚基。″杂芳烷基″或者″杂芳基烷基″包括通过共价键与烷基相连的杂芳基， 二者之一独立地任选被取代或未取代。优选的杂烷基包含C1-C6烷基和具有 5、6、9或10个环原子的杂芳基。自该术语的范围中明确排除的是具有相邻 成环O和/或S原子的化合物。优选的杂芳烷基的实例包括吡啶基甲基，吡 啶基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，噻唑基甲 基，及噻唑基乙基。自该术语的范围中明确排除的是具有相邻成环O和/或S 原子的化合物。
[0028]为了简便，所提及的“Cn-Cm”杂环基或杂芳基是指具有“n”至“m” 个环原子的杂环基或杂芳基，其中“n”和“m”为整数。因此，例如，C5-C6-杂 环基为具有至少一个杂原子的5-员或6-员环，并且包括吡咯烷基(C5)和哌啶 基(C6)；C6-杂芳基包括，例如，吡啶基和嘧啶基。
[0029]“亚芳基”、“亚杂芳基”或“亚杂环基”是指介于两个其它化学基团 之间起连接作用的如上文中所定义的芳基，杂芳基，或者杂环基。
[0030]优选的杂环基和杂芳基包括但不限于，吖啶基，吖辛因基，苯并 咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基， 吡啶并三唑基，苯并异唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH- 咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二 噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉 基，咪唑基，1H-吲唑基，indolenyl，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H- 吲哚基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基， 异喹啉基，异噻唑基，异唑基，亚甲二氧基苯基，吗啉基，萘啶基，八氢 异喹啉基，二唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基， 1，3，4-二唑基，唑烷基，唑基，唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉 基，吩嗪基，吩噻嗪基，(夹)硫氧蒽(phenoxathiinyl， )，吩嗪 基，二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基(piperidonyl)，4-哌啶酮基，胡 椒基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基， 哒嗪基，吡啶并唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基(pyridinyl)，吡啶 基(pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基， 喹啉基(quinolinyl)，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢 异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4- 噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻 吩并噻唑基，噻吩并唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1，2，3-三唑 基，1，2，4-三唑基，1，3，4-三唑基，及噻吨基。
[0031]如本文中所使用的，当基团部分(如环烷基、烃基、芳基、杂芳 基、杂环、脲等)被描述成“任选取代的”时，意味着该基团任选具有1～4个， 优选1～3个，更优选1或2个非氢取代基。适宜的取代基包括但不限于卤代 基，羟基，氧代(如被氧代基取代的环-CH-为-C(O)-)，硝基，卤代烃基，烃 基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，酰基氨基，烷基氨甲酰基，芳 基氨甲酰基，氨基烷基，酰基，羧基，羟基烷基，烷磺酰基，芳烃磺酰基， 烷磺酰胺基，芳烃磺酰胺基，芳烷基磺酰胺基，烷基羰基，酰氧基，氰基， 及脲基。其本身不进一步取代的(除非另外明确说明)优选取代基为：(a)卤代基，羟基，氰基，氧代，羧基，甲酰基，硝基，氨基，脒基， 胍基，
(b)C1-C5烷基或链烯基或者芳基烷基亚氨基，氨甲酰基，叠氮基，甲 酰胺基，巯基，羟基，羟基烷基，烷基芳基，芳基烷基，C1-C8烷基，C1-C8 链烯基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷氧基羰基，芳氧基羰基，C2-C8酰基，C2-C8酰 基氨基，C1-C8烷硫基，芳基烷硫基，芳硫基，C1-C8烷基亚磺酰基，芳基烷 基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，C1-C8烷基磺酰基，芳基烷基磺酰基，芳基磺 酰基，C0-C6N-烷基氨甲酰基，C2-C15N，N-二烷基氨甲酰基，C3-C7环烷基， 芳酰基，芳氧基，芳基烷基醚，芳基，与环烷基、杂环或另一芳环稠合的芳 基，C3-C7杂环，C5-C14杂芳基，或者与环烷基、杂环基或芳基稠合或螺-稠 合的任何这些环，其中前述各基团任选被一个或多个上述(a)中所列举的基团 进一步取代；及
(c)-(CH2)s-NR30R31，其中s为0(在氮直接与被取代的基团相连的情 况下)至6，及R30和R31各自独立地为氢，氰基，氧代，甲酰胺基(carboxamido)， 脒基，C1-C8羟基烷基，C1-C3烷基芳基，芳基-C1-C3烷基，C1-C8烷基，C1-C8 链烯基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基-C1-C3烷氧基 羰基，C2-C8酰基，C1-C8烷基磺酰基，芳基烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳酰 基，芳基，环烷基，杂环基，或者杂芳基，其中前述各基团任选被一个或多 个上述(a)中所列举的基团进一步取代；或者
R30和R31与它们相连的N一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被 1～3个上述(a)中的取代基所取代。
(b)C1-C5烷基或链烯基或者芳基烷基亚氨基，氨甲酰基，叠氮基，甲 酰胺基，巯基，羟基，羟基烷基，烷基芳基，芳基烷基，C1-C8烷基，C1-C8 链烯基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷氧基羰基，芳氧基羰基，C2-C8酰基，C2-C8酰 基氨基，C1-C8烷硫基，芳基烷硫基，芳硫基，C1-C8烷基亚磺酰基，芳基烷 基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，C1-C8烷基磺酰基，芳基烷基磺酰基，芳基磺 酰基，C0-C6N-烷基氨甲酰基，C2-C15N，N-二烷基氨甲酰基，C3-C7环烷基， 芳酰基，芳氧基，芳基烷基醚，芳基，与环烷基、杂环或另一芳环稠合的芳 基，C3-C7杂环，C5-C14杂芳基，或者与环烷基、杂环基或芳基稠合或螺-稠 合的任何这些环，其中前述各基团任选被一个或多个上述(a)中所列举的基团 进一步取代；及
(c)-(CH2)s-NR30R31，其中s为0(在氮直接与被取代的基团相连的情 况下)至6，及R30和R31各自独立地为氢，氰基，氧代，甲酰胺基(carboxamido)， 脒基，C1-C8羟基烷基，C1-C3烷基芳基，芳基-C1-C3烷基，C1-C8烷基，C1-C8 链烯基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基-C1-C3烷氧基 羰基，C2-C8酰基，C1-C8烷基磺酰基，芳基烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳酰 基，芳基，环烷基，杂环基，或者杂芳基，其中前述各基团任选被一个或多 个上述(a)中所列举的基团进一步取代；或者
R30和R31与它们相连的N一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被 1～3个上述(a)中的取代基所取代。
[0032]烷基上的特别优选的取代基包括卤素和羟基。
[0033]特别优选的环基团如芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的取代基包 括卤素，烷氧基，及烷基。
[0034]“卤代烃基”是指其中的一个至全部氢被一个或多个卤代基取代 的烃基部分。
[0035]本文中所采用的术语″卤素″或″卤代基″是指氯，溴，氟，或者碘。 本文中所采用的术语″酰基″是指烷基羰基或芳基羰基取代基。术语″酰基氨基 ″是指连接在氮原子上的酰胺基(即，R-CO-NH-)。术语″氨甲酰基″是指连接 在羰基碳原子上的酰胺基(即，NH2-CO-)。酰基氨基或氨甲酰基取代基的氮 原子可另外被取代。术语″磺酰胺基″是指通过硫或氮原子连接的磺酰胺取代 基。术语″氨基″的含义是指包括NH2，烷基氨基，芳基氨基，及环状的氨基。 本文所采用的术语″脲基″是指取代的或未取代的脲基团。
[0036]本文所采用的术语“基团(radical)”是指包含一个或多个未成对电 子的化学基团。
[0037]被取代的基团是其中的一个或多个氢独立被另外的化学取代基 取代的基团。作为非限定性实例，取代的苯基包括2-氟苯基，3，4-二氯苯基， 3-氯-4-氟-苯基，2-氟-3-丙基苯基。作为另一非限定性实例，取代的正辛基 包括2，4-二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基-辛基。本定义中所包括的是被氧取 代形成羰基(-CO-)的亚甲基(-CH2-)。
[0038]如上所定义的“未取代的”基团(如未取代的环烷基、未取代的杂 芳基等)意指不具有任何任选的取代基的上面定义的基团，所述任选的取代 基是该基团的(上述)定义中另外提供的。因此，例如，尽管“芳基”包括苯基 和被卤代基取代的苯基，但是“未取代的芳基”不包括被卤代基取代的苯基。
[0039]在整个说明书中，验证了一个或多个化学取代基的优选实施方 案。同样优选这些优选实施方案的组合。例如，段落[0048]描述了式(A)化合 物中X和X1的优选实施方案，而段落[0053]描述了式(A)化合物中R1的优选 实施方案。因此，在本发明的范围内也包括其中X和X1如段落[0048]中描 述的而R1如段落[0053]中所描述的式(A)的化合物。而且，从任一具体种类 的化合物中排除的化合物(例如通过限制性条款排除的化合物)均完全从本发 明的范围中排除，包括从其它公开的种类中排除，除非有明确的相反的说明。化合物
[0040]第一方面，本发明包括式(A)的化合物及其可药用盐和络合物 (complex)，其为VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制剂：
式中
T选自芳基烷基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基，其中所述芳基烷基， 环烷基，杂环基，芳基和杂芳基各自任选被1～3个独立选取的R20所取代；
每个R20独立地选自-H，卤素，三卤代甲基，-CN，-NO2，-NH2， -OR17，-OCF3，-NR17R18，-S(O)0-2R17，-S(O)2NR17R17，-C(O)OR17， -C(O)NR17R17，-N(R17)SO2R17，-N(R17)C(O)R17，-N(R17)C(O)OR17， -C(O)R17，-C(O)SR17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，-O(CH2)n芳基， -O(CH2)n杂芳基，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(杂芳基)，C1-C6烷基，C2-C6链 烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任选取代的C1-4烷基羰基，C1-4烷氧 基，任选被C1-4烷基(其任选被C1-4烷氧基取代)取代的氨基，及饱和或不饱 和的3～7员碳环或杂环基，其中T2选自-OH，-OMe，-OEt，-NH2， -NHMe，-NMe2，-NHEt，及-NEt2，且其中所述芳基，杂芳基，C1-C6烷基， C2-C6链烯基，及C2-C6炔基是任选取代的；
W选自O，S，NH，及NMe；
Z选自O，或者S和NH；
X和X1独立地选自H，C1-C6烷基，卤代基，氰基，或者硝基，其中C1-C6 烷基是任选取代的，或者
X和X1与其相连的原子结合在一起形成C3-C7环烷基；
R1，R2，R3和R4独立地代表氢，卤代基，三卤代甲基，-CN，-NO2， -NH2，-OR17，-NR17R18，-C(O)OR17，-C(O)R17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫 基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基，C2-C6链烯 基，及C2-C6炔基是任选取代的；
R17选自H和R18；
R18选自(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂环基，及杂环基(C1-C6) 烷基，它们各自是任选取代的，或者
R17和R18与其相连的共同氮原子结合在一起形成任选取代的5～7员杂环 基，任选包含至少一个选自N、O、S和P的其它环杂原子的任选取代的5～7 员杂环基；
R16选自-H，-CN，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(杂芳基)，C1-C6烷基， C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任选取代的C1-4烷基羰基，及 饱和或不饱和的3～7员碳环或杂环基，其中T2选自-OH，-OMe，-OEt， -NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt及-NEt2，且其中所述芳基，杂芳基，C1-C6 烷基，C2-C6链烯基，及C2-C6炔基是任选取代的；
Q选自CH2，O，S，N(H)，N(C1-C6烷基)，N-Y-(芳基)，-N-OMe， -NCH2OMe，及-N-Bn；
D选自C-E和N；
L为N或者CR，其中R选自-H，卤代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6链 烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基，C2-C6链烯基，及C2-C6炔基是 任选取代的；以及
E选自E1，E2和E3，其中
E1选自-H，卤素，硝基，叠氮基，C1-C6烷基，C3-C10环烷基， -C(O)NR42R43，-Y-NR42R43，-NR42C(＝O)R43，-SO2R42，-SO2NR42R43， -NR37SO2R42，-NR37SO2NR42R43，-C(＝N-OR42)R43，-C(＝NR42)R43， -NR37C(＝NR42)R43，-C(＝NR42)NR37R43，-NR37C(＝NR42)NR37R43，-C(O)R42， -CO2R42，-C(O)(杂环基)，-C(O)(C6-C10芳基)，-C(O)(杂芳基)，-Y-(C6-C10芳 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-(5～10员杂环基)，-NR6aR6b，-NR6aSO2R6b， -NR6aC(O)R6b，-OC(O)R6b，-NR6aC(O)OR6b，-OC(O)NR6aR6b，-OR6a， -SR6a，-S(O)R6a，-SO2R6a，-SO3R6a，-SO2NR6aR6b，-SO2NR42R43，-COR6a， -CO2R6a，-CONR6aR6b，-(C1-C4)氟代烷基，-(C1-C4)氟代烷氧基， -(CZ3Z4)aCN，其中n为0～6的整数，且除-H和卤素之外的其它前述E1基团 任选被1-5个独立选取的R38所取代，或者E1为选自下列的部分：-(CZ3Z4)a- 芳基，-(CZ3Z4)a-杂环，(C2-C6)炔基，-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基， -(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基，(C2-C6)链烯基，及(C1-C6)烷基，该部分任选被1～3 个独立选取的Y2基团所取代，其中a为0、1、2或3，而且当a为2或3时， CZ3Z4单元可以相同或不同；其中
每个R38独立地选自卤代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠 氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，C1-C6烷基， -(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷 基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(C5-C10杂芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环 基)；-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)， -(CH2)nO(CH2)i(5～10员杂环基)，-C(O)(CH2)n(5～10员杂环基)， -(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)i NR37C(O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6 烷基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，-SO2(CH2)n(5～10员 杂环基)，-(CH2)nNR36R39，-NR37SO2NR36R39，SO2R36，C2-C6链烯基， C3-C10环烷基，及C1-C6烷基氨基，其中j为0～2的整数，n为0～6的整数， i为0～6的整数，前述R38基团的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分在n为2～6的整数时 3 任选包括碳-碳双键或叁键，及前述R38基团的烷基、芳基、杂芳基和杂环基 部分任选被一个或多个独立选自下列的取代基所取代：卤代基，氰基，硝 基，三氟甲基，叠氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40， -OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基， C3-C10环烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)， -(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6的整数，及i为2～6的整 数；
R42和R43各自独立地选自H，C1-C6烷基，C1-C6杂烷基，-Y-(C3-C10环 烷基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(C6-C10杂芳基)，-Y-(5～10员杂环基)， -Y-O-Y1-OR37，-Y1-CO2-R37，及-Y-OR37，其中前述R42和R43基团的烷基， 杂烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环部分任选被一个或多个独立选自R44 的取代基所取代，其中
Y为化学键或者为-(C(R37)(H))n，
n为1～6的整数，及
Y1为-(C(R37)(H))n，或者
R42和R43与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述环任选 被1～5个独立选取的R44取代基所取代，条件是R42和R43不都直接通过氧与 氮相连；
每个R44独立地选自卤代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠 氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，-SO2R36，-NR36SO2R39， -NR36SO2NR37R41，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基， -C1-C6烷基氨基，-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37， -(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环 基)，-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)n O(CH2)i(5～10员杂环基)，-C(O)(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)jNR39 (CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37 C(O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷 基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，及-SO2(CH2)n(5～10员 杂环基)，其中，j为0～2的整数，n为0～6的整数，i为2～6的整数，前述 R44基团的-(CH2)i-和-(CH2)n1-部分在n为2～6的整数时任选包含碳-碳双键或 叁键，及前述R44基团的烷基、芳基和杂环部分任选被一个或多个独立地选 自下列的取代基所取代：卤代基，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-OH， -C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，-SO2R36，-SO2NR36R39，C1-C6烷基，C3-C10 环烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)i OR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6的整数，i为2～6的整数；以及
每个R40独立地选自H，C1-C10烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，C3-C10环烷 基，及-(CH2)n(5～10员杂环基)，其中n为0～6的整数；
R36和R39各自独立地选自H，-OH，C1-C6烷基，C3-C10环烷基， -(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37， -(CH2)nCN(CH2)nOR37，-(CH2)nCN(CH2)nR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6 的整数，i为2～6的整数，及前述R36和R39基团的烷基、芳基和杂环部分任 选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：-OH，卤代基，氰基，硝 基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-CO(O)R40，-OC(O)OR40， -NR37C(O)R41，-C(O)NR37R41，-NR37R41，-C1-C6烷基，-(CH2)n(C6-C10芳 基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n 为0～6的整数，i为2～6的整数，条件是如果R36和R39二者连接在同一个氮 上，则R36和R39不都直接通过氧与氮相连；
R37和R41各自独立地选自H，OR36，C1-C6烷基，及C3-C10环烷基；
R6a和R6b各自独立地选自氢，-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基，-(CZ5Z6)u-(C5-C6) 环烯基，-(CZ5Z6)u-芳基，-(CZ5Z6)u-杂芳基，-(CZ5Z6)u-杂环，(C2-C6)链烯基， 及(C1-C6)烷基，它们各自任选被1～3个独立选取的Y3基团所取代，这里u 为0、1、2或3，而且当u为2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或者
R6a和R6b可与相邻的原子一起形成杂环；
Z3，Z4，Z5和Z6各自独立地选自H，F，及(C1-C6)烷基，或者
Z3和Z4，或者Z5和Z6各自选择性地一起形成碳环，或者
相邻碳原子上的两个Z3基团选择性地一起任选形成碳环；
每个Y2和Y3独立地选自卤素，氰基，硝基，四唑基，胍基，脒基，甲 基胍基，叠氮基，-C(O)Z7，-OC(O)NH2，-OC(O)NHZ7，-OC(O)NZ7Z8， -NHC(O)Z7，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NHZ7，-NHC(O)NZ7Z8，-C(O)OH， -C(O)OZ7，-C(O)NH2，-C(O)NHZ7，-C(O)NZ7Z8，-P(O)3H2，-P(O)3(Z7)2， -S(O)3H，-S(O)Z7，-S(O)2Z7，-S(O)3Z7，-Z7，-OZ7，-OH，-NH2，-NHZ7， -NZ7Z8，-C(＝NH)NH2，-C(＝NOH)NH2，-N-吗啉代，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链 烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)卤代链烯基，(C2-C6)卤代炔 基，(C1-C6)卤代烷氧基，-(CZ9Z10)rNH2，-(CZ9Z10)rNHZ3， -(CZ9Z10)rNZ7Z8，-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基，-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基， -X6(CZ9Z10)r-芳基，及-X6(CZ9Z10)r-杂环，其中
r为1、2、3或4；
X6选自O，S，NH，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，及 -S(O)3-；
Z7和Z8独立地选自1～12个碳原子的烷基，2～12个碳原子的链烯基，2～12 个碳原子的炔基，3～8个碳原子的环烷基，5～8个碳原子的环烯基，6～14个 碳原子的芳基，5～14个环原子的杂环，7～15个碳原子的芳烷基，及5～14个 环原子的杂芳烷基，或者
Z7和Z8可任选一起形成杂环；
Z9和Z10独立地选自H，F，(C1-C12)烷基，(C6-C14)芳基，(C5-C14)杂芳基， (C7-C15)芳烷基，及(C5-C14)杂芳烷基，或者
Z9和Z10一起形成碳环，或者
相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或者
连接在相邻碳原子上的任意两个Y2或Y3基团可以结合在一起成为 -O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或者
连接在同一个或者相邻碳原子上的任意两个Y2或Y3基团可以选择性地 一起形成碳环或杂环；而且其中
包含不与卤素、SO或SO2基团或者不与N、O或S原子相连的CH3(甲 基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的前述任何取代基，在所述取代基上任 选具有选自下列的取代基：羟基，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，及 -N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]；
E2为-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46；
R45独立地选自H，(C1-C6)烷基，及(C3-C8)环烷基；
R46选自杂环基，-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)，-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)， -N(R47)-C(O)-OR48，-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48，-N(R47)-SO2R47， -(CH2)nNR47R48，-(CH2)nOR48，-(CH2)nSR49，-(CH2)nS(O)R49， -(CH2)nS(O)2R49，-OC(O)R49，-OC(O)OR49，-C(O)NR47R48，杂芳基，该杂芳 基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、 -CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，及芳基，该芳基任选被一 个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50 和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；
R47和R48独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环基， -(CH2)nNR50R51，-(CH2)nOR50，-(CH2)nC(O)R49，-C(O)2R49，-(CH2)nSR49， -(CH2)nS(O)R49，-(CH2)nS(O)2R49，-(CH2)nR49，-(CH2)nCN，芳基，该芳基任 选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、 -(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的 取代基所取代，及杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、 (C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n 杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，或者
R47和R48与其相连的原子一起形成3～8员环；
R49选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环基(C1-C6)亚烷基，芳基 (C1-C6)亚烷基，其中所述芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6) 烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取 代，杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、 -CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51 的取代基所取代，芳基，该芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6) 烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取 代，及杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧 基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；
R50和R51独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，及-C(O)R45，或 者
R50和R51与其相连的原子一起形成3～8员环；及
E3为-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中
Z11为杂环基或亚杂环基；
Z12选自OC(O)，OC(S)，及C(O)；
Z13选自杂环基，芳烷基，N(H)R52，(C1-C3)烷基，-OR52，卤代基， S(O)2R56，(C1-C3)羟基烷基，及(C1-C3)卤代烷基；
m为0或1；
m1为0或1；
R52选自H，-(CH2)qS(O)2R54，R55NR53R53，(C1-C3)烷基，-(CH2)qOR53， -C(O)R54，及-C(O)OR53；
q为0、1、2、3或4；
R53为(C1-C3)烷基；
R54为(C1-C3)烷基或N(H)R53；
R55为(C1-C6)烷基；及
R56选自NH2，(C1-C3)烷基，及OR52。
式中
T选自芳基烷基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基，其中所述芳基烷基， 环烷基，杂环基，芳基和杂芳基各自任选被1～3个独立选取的R20所取代；
每个R20独立地选自-H，卤素，三卤代甲基，-CN，-NO2，-NH2， -OR17，-OCF3，-NR17R18，-S(O)0-2R17，-S(O)2NR17R17，-C(O)OR17， -C(O)NR17R17，-N(R17)SO2R17，-N(R17)C(O)R17，-N(R17)C(O)OR17， -C(O)R17，-C(O)SR17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，-O(CH2)n芳基， -O(CH2)n杂芳基，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(杂芳基)，C1-C6烷基，C2-C6链 烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任选取代的C1-4烷基羰基，C1-4烷氧 基，任选被C1-4烷基(其任选被C1-4烷氧基取代)取代的氨基，及饱和或不饱 和的3～7员碳环或杂环基，其中T2选自-OH，-OMe，-OEt，-NH2， -NHMe，-NMe2，-NHEt，及-NEt2，且其中所述芳基，杂芳基，C1-C6烷基， C2-C6链烯基，及C2-C6炔基是任选取代的；
W选自O，S，NH，及NMe；
Z选自O，或者S和NH；
X和X1独立地选自H，C1-C6烷基，卤代基，氰基，或者硝基，其中C1-C6 烷基是任选取代的，或者
X和X1与其相连的原子结合在一起形成C3-C7环烷基；
R1，R2，R3和R4独立地代表氢，卤代基，三卤代甲基，-CN，-NO2， -NH2，-OR17，-NR17R18，-C(O)OR17，-C(O)R17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫 基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基，C2-C6链烯 基，及C2-C6炔基是任选取代的；
R17选自H和R18；
R18选自(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂环基，及杂环基(C1-C6) 烷基，它们各自是任选取代的，或者
R17和R18与其相连的共同氮原子结合在一起形成任选取代的5～7员杂环 基，任选包含至少一个选自N、O、S和P的其它环杂原子的任选取代的5～7 员杂环基；
R16选自-H，-CN，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(杂芳基)，C1-C6烷基， C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任选取代的C1-4烷基羰基，及 饱和或不饱和的3～7员碳环或杂环基，其中T2选自-OH，-OMe，-OEt， -NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt及-NEt2，且其中所述芳基，杂芳基，C1-C6 烷基，C2-C6链烯基，及C2-C6炔基是任选取代的；
Q选自CH2，O，S，N(H)，N(C1-C6烷基)，N-Y-(芳基)，-N-OMe， -NCH2OMe，及-N-Bn；
D选自C-E和N；
L为N或者CR，其中R选自-H，卤代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6链 烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基，C2-C6链烯基，及C2-C6炔基是 任选取代的；以及
E选自E1，E2和E3，其中
E1选自-H，卤素，硝基，叠氮基，C1-C6烷基，C3-C10环烷基， -C(O)NR42R43，-Y-NR42R43，-NR42C(＝O)R43，-SO2R42，-SO2NR42R43， -NR37SO2R42，-NR37SO2NR42R43，-C(＝N-OR42)R43，-C(＝NR42)R43， -NR37C(＝NR42)R43，-C(＝NR42)NR37R43，-NR37C(＝NR42)NR37R43，-C(O)R42， -CO2R42，-C(O)(杂环基)，-C(O)(C6-C10芳基)，-C(O)(杂芳基)，-Y-(C6-C10芳 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-(5～10员杂环基)，-NR6aR6b，-NR6aSO2R6b， -NR6aC(O)R6b，-OC(O)R6b，-NR6aC(O)OR6b，-OC(O)NR6aR6b，-OR6a， -SR6a，-S(O)R6a，-SO2R6a，-SO3R6a，-SO2NR6aR6b，-SO2NR42R43，-COR6a， -CO2R6a，-CONR6aR6b，-(C1-C4)氟代烷基，-(C1-C4)氟代烷氧基， -(CZ3Z4)aCN，其中n为0～6的整数，且除-H和卤素之外的其它前述E1基团 任选被1-5个独立选取的R38所取代，或者E1为选自下列的部分：-(CZ3Z4)a- 芳基，-(CZ3Z4)a-杂环，(C2-C6)炔基，-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基， -(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基，(C2-C6)链烯基，及(C1-C6)烷基，该部分任选被1～3 个独立选取的Y2基团所取代，其中a为0、1、2或3，而且当a为2或3时， CZ3Z4单元可以相同或不同；其中
每个R38独立地选自卤代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠 氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，C1-C6烷基， -(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷 基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(C5-C10杂芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环 基)；-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)， -(CH2)nO(CH2)i(5～10员杂环基)，-C(O)(CH2)n(5～10员杂环基)， -(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)i NR37C(O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6 烷基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，-SO2(CH2)n(5～10员 杂环基)，-(CH2)nNR36R39，-NR37SO2NR36R39，SO2R36，C2-C6链烯基， C3-C10环烷基，及C1-C6烷基氨基，其中j为0～2的整数，n为0～6的整数， i为0～6的整数，前述R38基团的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分在n为2～6的整数时 3 任选包括碳-碳双键或叁键，及前述R38基团的烷基、芳基、杂芳基和杂环基 部分任选被一个或多个独立选自下列的取代基所取代：卤代基，氰基，硝 基，三氟甲基，叠氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40， -OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基， C3-C10环烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)， -(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6的整数，及i为2～6的整 数；
R42和R43各自独立地选自H，C1-C6烷基，C1-C6杂烷基，-Y-(C3-C10环 烷基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(C6-C10杂芳基)，-Y-(5～10员杂环基)， -Y-O-Y1-OR37，-Y1-CO2-R37，及-Y-OR37，其中前述R42和R43基团的烷基， 杂烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环部分任选被一个或多个独立选自R44 的取代基所取代，其中
Y为化学键或者为-(C(R37)(H))n，
n为1～6的整数，及
Y1为-(C(R37)(H))n，或者
R42和R43与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述环任选 被1～5个独立选取的R44取代基所取代，条件是R42和R43不都直接通过氧与 氮相连；
每个R44独立地选自卤代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠 氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，-SO2R36，-NR36SO2R39， -NR36SO2NR37R41，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基， -C1-C6烷基氨基，-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37， -(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环 基)，-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)n O(CH2)i(5～10员杂环基)，-C(O)(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)jNR39 (CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37 C(O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷 基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，及-SO2(CH2)n(5～10员 杂环基)，其中，j为0～2的整数，n为0～6的整数，i为2～6的整数，前述 R44基团的-(CH2)i-和-(CH2)n1-部分在n为2～6的整数时任选包含碳-碳双键或 叁键，及前述R44基团的烷基、芳基和杂环部分任选被一个或多个独立地选 自下列的取代基所取代：卤代基，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-OH， -C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，-SO2R36，-SO2NR36R39，C1-C6烷基，C3-C10 环烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)i OR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6的整数，i为2～6的整数；以及
每个R40独立地选自H，C1-C10烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，C3-C10环烷 基，及-(CH2)n(5～10员杂环基)，其中n为0～6的整数；
R36和R39各自独立地选自H，-OH，C1-C6烷基，C3-C10环烷基， -(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37， -(CH2)nCN(CH2)nOR37，-(CH2)nCN(CH2)nR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6 的整数，i为2～6的整数，及前述R36和R39基团的烷基、芳基和杂环部分任 选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：-OH，卤代基，氰基，硝 基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-CO(O)R40，-OC(O)OR40， -NR37C(O)R41，-C(O)NR37R41，-NR37R41，-C1-C6烷基，-(CH2)n(C6-C10芳 基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n 为0～6的整数，i为2～6的整数，条件是如果R36和R39二者连接在同一个氮 上，则R36和R39不都直接通过氧与氮相连；
R37和R41各自独立地选自H，OR36，C1-C6烷基，及C3-C10环烷基；
R6a和R6b各自独立地选自氢，-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基，-(CZ5Z6)u-(C5-C6) 环烯基，-(CZ5Z6)u-芳基，-(CZ5Z6)u-杂芳基，-(CZ5Z6)u-杂环，(C2-C6)链烯基， 及(C1-C6)烷基，它们各自任选被1～3个独立选取的Y3基团所取代，这里u 为0、1、2或3，而且当u为2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或者
R6a和R6b可与相邻的原子一起形成杂环；
Z3，Z4，Z5和Z6各自独立地选自H，F，及(C1-C6)烷基，或者
Z3和Z4，或者Z5和Z6各自选择性地一起形成碳环，或者
相邻碳原子上的两个Z3基团选择性地一起任选形成碳环；
每个Y2和Y3独立地选自卤素，氰基，硝基，四唑基，胍基，脒基，甲 基胍基，叠氮基，-C(O)Z7，-OC(O)NH2，-OC(O)NHZ7，-OC(O)NZ7Z8， -NHC(O)Z7，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NHZ7，-NHC(O)NZ7Z8，-C(O)OH， -C(O)OZ7，-C(O)NH2，-C(O)NHZ7，-C(O)NZ7Z8，-P(O)3H2，-P(O)3(Z7)2， -S(O)3H，-S(O)Z7，-S(O)2Z7，-S(O)3Z7，-Z7，-OZ7，-OH，-NH2，-NHZ7， -NZ7Z8，-C(＝NH)NH2，-C(＝NOH)NH2，-N-吗啉代，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链 烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)卤代链烯基，(C2-C6)卤代炔 基，(C1-C6)卤代烷氧基，-(CZ9Z10)rNH2，-(CZ9Z10)rNHZ3， -(CZ9Z10)rNZ7Z8，-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基，-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基， -X6(CZ9Z10)r-芳基，及-X6(CZ9Z10)r-杂环，其中
r为1、2、3或4；
X6选自O，S，NH，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，及 -S(O)3-；
Z7和Z8独立地选自1～12个碳原子的烷基，2～12个碳原子的链烯基，2～12 个碳原子的炔基，3～8个碳原子的环烷基，5～8个碳原子的环烯基，6～14个 碳原子的芳基，5～14个环原子的杂环，7～15个碳原子的芳烷基，及5～14个 环原子的杂芳烷基，或者
Z7和Z8可任选一起形成杂环；
Z9和Z10独立地选自H，F，(C1-C12)烷基，(C6-C14)芳基，(C5-C14)杂芳基， (C7-C15)芳烷基，及(C5-C14)杂芳烷基，或者
Z9和Z10一起形成碳环，或者
相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或者
连接在相邻碳原子上的任意两个Y2或Y3基团可以结合在一起成为 -O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或者
连接在同一个或者相邻碳原子上的任意两个Y2或Y3基团可以选择性地 一起形成碳环或杂环；而且其中
包含不与卤素、SO或SO2基团或者不与N、O或S原子相连的CH3(甲 基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的前述任何取代基，在所述取代基上任 选具有选自下列的取代基：羟基，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，及 -N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]；
E2为-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46；
R45独立地选自H，(C1-C6)烷基，及(C3-C8)环烷基；
R46选自杂环基，-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)，-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)， -N(R47)-C(O)-OR48，-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48，-N(R47)-SO2R47， -(CH2)nNR47R48，-(CH2)nOR48，-(CH2)nSR49，-(CH2)nS(O)R49， -(CH2)nS(O)2R49，-OC(O)R49，-OC(O)OR49，-C(O)NR47R48，杂芳基，该杂芳 基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、 -CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，及芳基，该芳基任选被一 个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50 和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；
R47和R48独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环基， -(CH2)nNR50R51，-(CH2)nOR50，-(CH2)nC(O)R49，-C(O)2R49，-(CH2)nSR49， -(CH2)nS(O)R49，-(CH2)nS(O)2R49，-(CH2)nR49，-(CH2)nCN，芳基，该芳基任 选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、 -(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的 取代基所取代，及杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、 (C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n 杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，或者
R47和R48与其相连的原子一起形成3～8员环；
R49选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环基(C1-C6)亚烷基，芳基 (C1-C6)亚烷基，其中所述芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6) 烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取 代，杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、 -CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51 的取代基所取代，芳基，该芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6) 烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取 代，及杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧 基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；
R50和R51独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，及-C(O)R45，或 者
R50和R51与其相连的原子一起形成3～8员环；及
E3为-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中
Z11为杂环基或亚杂环基；
Z12选自OC(O)，OC(S)，及C(O)；
Z13选自杂环基，芳烷基，N(H)R52，(C1-C3)烷基，-OR52，卤代基， S(O)2R56，(C1-C3)羟基烷基，及(C1-C3)卤代烷基；
m为0或1；
m1为0或1；
R52选自H，-(CH2)qS(O)2R54，R55NR53R53，(C1-C3)烷基，-(CH2)qOR53， -C(O)R54，及-C(O)OR53；
q为0、1、2、3或4；
R53为(C1-C3)烷基；
R54为(C1-C3)烷基或N(H)R53；
R55为(C1-C6)烷基；及
R56选自NH2，(C1-C3)烷基，及OR52。
[0041]在根据段落[0040]的化合物的优选实施方案中，T为芳基或杂芳 基，其中所述芳基和杂芳基各自任选被1～3个独立选取的R20所取代。
[0042]在根据段落[0040]的化合物的优选实施方案中，T选自芳基烷基， 环烷基，及杂环基，其中所述芳基烷基、环烷基和杂环基各自任选被1～3个 独立选取的R20所取代。
[0043]在根据段落[0040]至[0042]的化合物的优选实施方案中，R20选 自H，卤素，-OR17，及-C(O)OR17。
[0044]在根据段落[0040]至[0043]的化合物的优选实施方案中，R20为 氟或氯。
[0045]在根据段落[0040]至[0044]的化合物的优选实施方案中，W为O。
[0046]在根据段落[0040]至[0045]的化合物的优选实施方案中，Z为S 或O。
[0047]在根据段落[0040]至[0046]的化合物的优选实施方案中，Z为S。
[0048]在根据段落[0040]至[0047]的化合物的优选实施方案中，X和X1 独立地选自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是任选取代的。
[0049]在根据段落[0040]至[0048]的化合物的优选实施方案中，X和X1 二者均为H。
[0050]在根据段落[0040]至[0048]的化合物的优选实施方案中，X和X1 与其相连的原子结合在一起形成C3-C7环烷基。
[0051]在根据段落[0040]至[0050]的化合物的优选实施方案中，R1，R2， R3和R4独立地选自H，卤素，三卤代甲基，OR17，-NR17R18，及C1-C6烷基。
[0052]在根据段落[0040]至[0051]的化合物的优选实施方案中，R1，R2 和R4独立地选自H，卤代基，及-OR17。
[0053]在根据段落[0040]至[0052]的化合物的优选实施方案中，R1为H 或卤素。
[0054]在根据段落[0040]至[0053]的化合物的优选实施方案中，R1为卤 素。
[0055]在根据段落[0040]至[0054]的化合物的优选实施方案中，R2，R3 和R4各自为H。
[0056]在根据段落[0040]至[0055]的化合物的优选实施方案中，R17为 C1-C6烷基。
[0057]在根据段落[0040]至[0056]的化合物的优选实施方案中，R16为H 或C1-C6烷基。
[0058]在根据段落[0040]至[0057]的化合物的优选实施方案中，Q选自 CH2，S，-N-(C1-C6烷基)，N-Y-(芳基)，及-N-OMe。
[0059]在根据段落[0040]至[0058]的化合物的优选实施方案中，Q为S。
[0060]在根据段落[0040]至[0058]的化合物的优选实施方案中，Q为 CH2。
[0061]在根据段落[0040]至[0058]的化合物的优选实施方案中，Q为 -N-(C1-C6烷基)。
[0062]在根据段落[0040]至[0058]的化合物的优选实施方案中，Q为 -N-Y-(芳基)。
[0063]在根据段落[0040]至[0058]的化合物的优选实施方案中，Q为 -N-OMe。
[0064]在根据段落[0040]至[0063]的化合物的优选实施方案中，D为 C-E。
[0065]在根据段落[0040]至[0064]的化合物的优选实施方案中，D为 CH。
[0066]在根据段落[0040]至[0065]的化合物的优选实施方案中，L为 C-R。
[0067]在根据段落[0040]至[0065]的化合物的优选实施方案中，R为H 或卤素。
[0068]在根据段落[0040]至[0065]的化合物的优选实施方案中，L为N。
[0069]在根据段落[0040]至[0068]的化合物的优选实施方案中，E选自 E1和E2。
[0070]在根据段落[0040]至[0069]的化合物的优选实施方案中，E为E1。
[0071]在根据段落[0040]至[0070]的化合物的优选实施方案中，E为 E1，其中E1选自H，卤素，-C(O)NR42R43，-SO2NR42R43， C(＝NR42)NR37R43，-CO2R42，-C(O)(杂环基)，-C(O)(杂芳基)，-Y-(C6-C10芳 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-(5～10员杂环基)，-SR6a，-S(O)R6a，-SO2R6a，其中除 H和卤素之外的其它每个E1基团任选被1～5个独立选取的R38所取代，或者 E1为(C1-C6)烷基，其任选被1～3个独立选取的Y2基团所取代。
[0072]在根据段落[0040]至[0071]的化合物的优选实施方案中，R38选 自卤素，-C(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37， C1-C6烷基，-C(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)， -(CH2)n-(5～10员杂环基)，-(CH2)O(CH2)i(5～10员杂环基)，-(CH2)n(5～10员杂 芳基)，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-(CH2)nNR36R39， 其中j为0～2的整数，n为0～6的整数，i为1～6的整数，前述R38基团的 -(CH2)i-和-(CH2)n-部分在n为2～6的整数时任选包含碳-碳双键或叁键，及前 述R38基团的烷基、芳基、杂芳基和杂环部分任选被一个或多个独立选自下 列的取代基所取代：卤代基，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-OH， -C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)n(C6-C10 芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中 n为0～6的整数，i为2～6的整数。
[0073]在根据段落[0040]至[0072]的化合物的优选实施方案中，前述R38 基团的烷基、芳基、杂芳基和杂环部分任选被一个或多个独立选自-OH和 -C(O)OR40的取代基所取代。
[0074]在根据段落[0040]至[0073]的化合物的优选实施方案中，R42和 R43各自独立地选自H，-Y-(C3-C10环烷基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(C6-C10杂 芳基)，及-Y-(5～10员杂环基)，其中前述R42和R43基团的环烷基、芳基、杂 芳基和杂环部分任选被一个或多个独立选自R44的取代基所取代。
[0075]在根据段落[0040]至[0073]的化合物的优选实施方案中，R42和 R43各自独立地选自H，C1-C6烷基，C1-C6杂烷基，-Y1-CO2-R37，及-Y-OR37。
[0076]在根据段落[0040]至[0075]的化合物的优选实施方案中，R42和 R43之一为H。
[0077]在根据段落[0040]至[0076]的化合物的优选实施方案中，R42和 R43之一为-(C6-C10杂芳基)或-Y-(5～10员杂环基)。
[0078]在根据段落[0040]至[0077]的化合物的优选实施方案中，Y为化 学键。
[0079]在根据段落[0040]至[0077]的化合物的优选实施方案中，Y为 -(C(R37)(H))n。
[0080]在根据段落[0040]至[0079]的化合物的优选实施方案中，R42和 R43与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述环任选被1～5个独 立选取的R44取代基所取代，条件是R42和R43不都直接通过氧与氮相连。
[0081]在根据段落[0040]至[0080]的化合物的优选实施方案中，R44独立 地选自-C(O)NR36R39，-OR37，及C1-C6烷基。
[0082]在根据段落[0040]至[0081]的化合物的优选实施方案中，每个R40 独立地选自H和C1-C10烷基。
[0083]在根据段落[0040]至[0082]的化合物的优选实施方案中，R36和 R39各自独立地选自H，C1-C6烷基，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nOR37， 及-C(O)OR40，其中n为0～6的整数，i为2～6的整数，条件是如果R36和R39 二者连接在同一个氮上，则R36和R39不都直接通过氧与氮相连。
[0084]在根据段落[0040]至[0083]的化合物的优选实施方案中，R37和 R41各自独立地选自H和C1-C6烷基。
[0085]在根据段落[0040]至[0084]的化合物的优选实施方案中，R6a选自 -(CZ5Z6)u-芳基，-(CZ5Z6)u-杂芳基，及C1-C6烷基，它们各自任选被1～3个独 立选取的Y3基团所取代，其中u为0、1、2或3，而且当u为2或3时， CZ5Z6单元可以相同或不同。
[0086]在根据段落[0040]至[0085]的化合物的优选实施方案中，R6a选自 -(CZ5Z6)u-芳基和-(CZ5Z6)u-杂芳基，它们各自任选被1～3个独立选取的Y3基 团所取代，其中u为0。
[0087]在根据段落[0040]至[0086]的化合物的优选实施方案中，Y2为 -OH。
[0088]在根据段落[0040]至[0086]的化合物的优选实施方案中，Y3为 -OH。
[0089]在根据段落[0040]至[0069]的化合物的优选实施方案中，E2为 -C≡C-(CR45R45)n-R46，其中n为1～6的整数。
[0090]在根据段落[0089]的化合物的优选实施方案中，R45为H。
[0091]在根据段落[0089]至[0090]的化合物的优选实施方案中，R46为杂 环基。
[0092]在根据段落[0040]的化合物的优选实施方案中，该化合物如式 A-0所示及其可药用盐和络合物：
式中
Z为O或S；
X和X1独立地选自H，C1-C6烷基，卤代基，氰基，及硝基，其中所述 C1-C6烷基是任选取代的；
R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤代基，三卤代甲基，-OR17，C1-C6 烷基，C2-C6链烯基，或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基 和C2-C6炔基是任选取代的；
Q为O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)；
D为CR11，或者N；
L为N或者CR，其中R为H，卤代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6链烯 基，或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任 选取代的；及
R7为H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(杂 环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-S-芳基， -S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10， 或者CO2R9，其中所述C1-C6烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地为任选 取代的；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中所述 C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自是任选取代的，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环是任选 取代的；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-，
R11在各种情况下均独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选 取代的，
每个R20独立地选自氢，卤代基，三卤代甲基，OR17，C1-C6烷基，C2-C6 链烯基，或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基 是任选取代的，及
每个R17为独立选取的C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取代的。
式中
Z为O或S；
X和X1独立地选自H，C1-C6烷基，卤代基，氰基，及硝基，其中所述 C1-C6烷基是任选取代的；
R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤代基，三卤代甲基，-OR17，C1-C6 烷基，C2-C6链烯基，或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基 和C2-C6炔基是任选取代的；
Q为O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)；
D为CR11，或者N；
L为N或者CR，其中R为H，卤代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6链烯 基，或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任 选取代的；及
R7为H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(杂 环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-S-芳基， -S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10， 或者CO2R9，其中所述C1-C6烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地为任选 取代的；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中所述 C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自是任选取代的，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环是任选 取代的；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-，
R11在各种情况下均独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选 取代的，
每个R20独立地选自氢，卤代基，三卤代甲基，OR17，C1-C6烷基，C2-C6 链烯基，或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基 是任选取代的，及
每个R17为独立选取的C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取代的。
[0093]在根据段落[0092]的化合物的优选实施方案中，X和X1均为氢。
[0094]在根据段落[0092]至[0093]的化合物的优选实施方案中，R1为氢 或卤素。
[0095]在根据段落[0092]至[0094]的化合物的优选实施方案中，R1为氟。
[0096]在根据段落[0092]至[0095]的化合物的优选实施方案中，R4为氢 或卤素。
[0097]在根据段落[0092]至[0096]的化合物的优选实施方案中，R4为氟。
[0098]在根据段落[0092]至[0097]的化合物的优选实施方案中，R2选自 H，卤素，三卤代甲基，及-OR17。
[0099]在根据段落[0092]至[0098]的化合物的优选实施方案中，R3和R20 均为氢。
[0100]在根据段落[0092]至[0098]的化合物的优选实施方案中，R20为 -OR17。
[0101]在根据段落[0092]至[0100]的化合物的优选实施方案中，Q为S， N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)。
[0102]在根据段落[0092]至[0100]的化合物的优选实施方案中，Q为 NH。
[0103]在根据段落[0092]至[0102]的化合物的优选实施方案中，D为 CR11。
[0104]在根据段落[0092]至[0103]的化合物的优选实施方案中，L为CH 或N。
[0105]在根据段落[0092]至[0104]的化合物的优选实施方案中，R7为 H，卤素，C1-C6烷基，-CONR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-杂环基， -Y-杂芳基，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷 基，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代， 及所述杂环基和杂芳基是未取代的或者被一或两个烷氧基、烷基或卤代烷基 所取代。
[0106]在根据段落[0092]至[0105]的化合物的优选实施方案中，R7为 -CONR9R10。
[0107]在根据段落[0092]至[0105]的化合物的优选实施方案中，R7为Y- 杂芳基。
[0108]在根据段落[0106]的化合物的优选实施方案中，R9和R10独立地 为H，C1-C6烷基，-Y-O-R11，-Y-(杂环)，-Y1-CO2-R11，或者-Y-(芳基)，其 中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述 杂环基和芳基是未取代的或者被一或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
[0109]在根据段落[0106]的化合物的优选实施方案中，R9和R10与其相 连的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，或者硫代吗啉基 (thiomorpholinyl)环，其中该环是未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或 卤代烷基所取代。
[0110]在根据段落[0092]至[0105]的化合物的优选实施方案中，R7为H， 卤素，C1-C6烷基，-SO2NR9R10，-C(＝O)(杂环基)，-Y-(杂环基)，或者-Y-(杂 芳基)，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取 代，及所述杂环基和杂芳基是未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤 代烷基所取代。
[0111]在根据段落[0092]至[0110]的化合物的优选实施方案中，Z为硫。
[0112]在根据段落[0040]的化合物的优选实施方案中，该化合物如式 A-1所示及其可药用盐和络合物：
式中
R1选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或者C2-C6炔基，其中 所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
X和X1独立地选自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是任选取代的， 或者
X和X1与其相连的原子结合在一起形成C3-C7环烷基；
R7为H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(杂 环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-SR6a，-S- 芳基，-S-(杂芳基)，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基， -Y-NR9R10，-SO2NR9R10，CO2R9，-C≡C-(CR45R45)n-R46，及 -C(＝NR42)NR37R43，其中n为0～6的整数，且其中所述C1-C6烷基、芳基、 杂环和杂芳基各自独立地任选被1～5个独立选取的R38所取代；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(C1-C6杂烷基)， -Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11， Y-C(O)OR37，及-Y-O-R11，其中所述C1-C6烷基、杂烷基、环烷基、芳基、 杂环和杂芳基各自任选被一个或多个独立选取的R44所取代，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环任选被 1～5个独立选取的R44所取代；
每个R20独立地选自H，卤代基，-OR17，及-C(O)OR17；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-，及
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取 代的。
式中
R1选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或者C2-C6炔基，其中 所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
X和X1独立地选自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是任选取代的， 或者
X和X1与其相连的原子结合在一起形成C3-C7环烷基；
R7为H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(杂 环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-SR6a，-S- 芳基，-S-(杂芳基)，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基， -Y-NR9R10，-SO2NR9R10，CO2R9，-C≡C-(CR45R45)n-R46，及 -C(＝NR42)NR37R43，其中n为0～6的整数，且其中所述C1-C6烷基、芳基、 杂环和杂芳基各自独立地任选被1～5个独立选取的R38所取代；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(C1-C6杂烷基)， -Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11， Y-C(O)OR37，及-Y-O-R11，其中所述C1-C6烷基、杂烷基、环烷基、芳基、 杂环和杂芳基各自任选被一个或多个独立选取的R44所取代，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环任选被 1～5个独立选取的R44所取代；
每个R20独立地选自H，卤代基，-OR17，及-C(O)OR17；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-，及
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取 代的。
[0113]在根据段落[0112]的化合物的优选实施方案中，R1为氢或卤素。
[0114]在根据段落[0112]至[0113]的化合物的优选实施方案中，R1为氟。
[0115]在根据段落[0112]至[0114]的化合物的优选实施方案中，R7选自 H，-C(＝O)NR9R10，-Y-(芳基)，-Y-(杂芳基)，及-S-C1-C6烷基，其中所述 -Y-(芳基)、-Y-(杂芳基)和-S-C1-C6烷基任选被1～5个独立选取的R38所取代。
[0116]在根据段落[0112]至[0115]的化合物的优选实施方案中，R7为 -C(＝O)NR9R10，其任选被一个或多个独立选取的R44所取代。
[0117]在根据段落[0112]至[0115]的化合物的优选实施方案中，R7为 -Y-(芳基)，其任选被1～5个独立选取的R38所取代。
[0118]在根据段落[0112]至[0115]的化合物的优选实施方案中，R7为 -Y-(杂芳基)，其任选被1～5个独立选取的R38所取代。
[0119]在根据段落[0112]至[0118]的化合物的优选实施方案中，R38选 自卤素，-OR37，C1-C6烷基，-(CH2)n-(5～10员杂环基)， -(CH2)jNR39(CH2)nR36，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)n-杂芳基， -C(O)NR36R39，-(CH2)nO(CH2)i(5～10员杂环基)，及-(CH2)jO(CH2)iNR36R39， 其中n为0～6的整数，j为0～2的整数，j为1～6的整数，及其中前述R38基 团的烷基、杂芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立选自下列的取代基所 取代：卤代基，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-OH，-C(O)R40， -C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39， -(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)， -(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6 的整数，及i为2～6的整数。
[0120]在根据段落[0112]至[0119]的化合物的优选实施方案中，R38选 自-OR37，C1-C6烷基，-(CH2)n(5～10员杂环基)，及-(CH2)nO(CH2)i(5～10员杂 环基)。
[0121]在根据段落[0112]至[0120]的化合物的优选实施方案中，R9和R10 独立地选自H，C1-C6烷基，-C1-C6杂烷基，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂 芳基)，-Y-O-R11，及Y-C(O)OR37，其中所述C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、芳 基、杂环基和杂芳基各自任选被一个或多个独立选取的R44所取代。
[0122]在根据段落[0112]至[0121]的化合物的优选实施方案中，R44选 自C1-C6烷基，-OR37，-C(O)NR36R39，及-C(O)OR46。
[0123]在根据段落[0112]至[0122]的化合物的优选实施方案中，R36选 自H，C1-C6烷基，-(CH2)nOR37，及-(CH2)n(杂环基)。
[0124]在根据段落[0112]至[0123]的化合物的优选实施方案中，R39为H 或C1-C6烷基。
[0125]在根据段落[0112]至[0124]的化合物的优选实施方案中，R37为H 或C1-C6烷基。
[0126]在根据段落[0112]至[0125]的化合物的优选实施方案中，R20选 自H，卤素，-OR17，及-C(O)OR17。
[0127]在根据段落[0112]至[0126]的化合物的优选实施方案中，R17为H 或C1-C6烷基。
[0128]在根据段落[0112]至[0127]的化合物的优选实施方案中，R20为卤 素。
[0129]在根据段落[0112]至[0128]的化合物的优选实施方案中，R20为 Cl或F。
[0130]在根据段落[0112]至[0129]的化合物的优选实施方案中，R6a为 -(CZ5Z6)u-芳基。
[0131]在根据段落[0112]至[0114]的化合物的优选实施方案中，R7选自 H，卤素，C1-C6烷基，-CONR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-杂环基， -Y-杂芳基，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷 基，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代， 及所述杂环基和杂芳基是未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代 烷基所取代。
[0132]在根据段落[0112]至[0114]的化合物的优选实施方案中，R7选自 H，卤素，C1-C6烷基，-SO2NR9R10，-C(＝O)(杂环基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂 芳基)，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷基，其 中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述 杂环基和杂芳基是未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取 代。
[0133]在根据段落[0116]的化合物的优选实施方案中，R9和R10独立地 选自H，C1-C6烷基，C1-C6杂烷基，-Y-O-R11，-Y-(杂环)，-Y-CO2-R11，-Y-(芳 基)，及-Y-(杂芳基)，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一个或两个羟基 或卤素所取代，及所述杂环基、芳基和杂芳基是未取代的或者被一个或两个 烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
[0134]在根据段落[0116]的化合物的优选实施方案中，R9和R10与其相 连的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，或者硫代吗啉基环， 其中该环是未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
[0135]在根据段落[0116]的化合物的优选实施方案中，NR9R10选自：
[0136]在根据段落[0118]的化合物的优选实施方案中，R7为未取代的杂 芳基。
[0137]在根据段落[0136]的化合物的优选实施方案中，R7为噻唑基，吡 啶基，嘧啶基，及咪唑基，优选它们各自是未取代的或者被一或两个烷氧基 或者烷基所取代。
[0138]在根据段落[0131]至[0132]的化合物的优选实施方案中，R7为 C1-C6烷基，其是未取代的或者被羟基所取代。
[0139]在根据段落[0112]至[0138]的化合物的优选实施方案中，X和X1 均为H。
[0140]在根据段落[0112]至[0139]的化合物的优选实施方案中，R17选自 H和C1-C6烷基。
[0141]在根据段落[0112]至[0140]的化合物的优选实施方案中，R38选自 -OR37，C1-C6烷基，及-(CH2)n(5～10员杂环)，其中n为0～6的整数。
[0142]在根据段落[0112]至[0141]的化合物的优选实施方案中，R37选自 H和C1-C6烷基。
[0143]在根据段落[0040]的化合物的优选实施方案中，该化合物如式 A-2所示及其可药用盐和络合物：
式中
R1选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或者C2-C6炔基，其中 所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
R4选自H和卤素；
R7选自H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)， -C(＝O)(杂环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)， -S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基，-Y-NR9R10， -SO2NR9R10，及CO2R9，其中所述C1-C6烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独 立地任选被1～5个独立选取的R38所取代；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中所述 C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选被一个或多个独立选 取的R44所取代，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环是任选 取代的；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-，及
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取 代的。
式中
R1选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或者C2-C6炔基，其中 所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
R4选自H和卤素；
R7选自H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)， -C(＝O)(杂环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)， -S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基，-Y-NR9R10， -SO2NR9R10，及CO2R9，其中所述C1-C6烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独 立地任选被1～5个独立选取的R38所取代；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中所述 C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选被一个或多个独立选 取的R44所取代，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环是任选 取代的；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-，及
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取 代的。
[0144]在根据段落[0143]的化合物的优选实施方案中，R1为氢或卤素。
[0145]在根据段落[0143]至[0144]的化合物的优选实施方案中，R1为氟。
[0146]在根据段落[0143]至[0145]的化合物的优选实施方案中，R4选自 H和卤素。
[0147]在根据段落[0143]至[0146]的化合物的优选实施方案中，R4为氟。
[0148]在根据段落[0143]至[0147]的化合物的优选实施方案中，R7选自 H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-杂环基 -Y-杂芳基，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基， 其中所述C1-C6烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选被1～5个独立选取的 R38所取代。
[0149]在根据段落[0143]至[0147]的化合物的优选实施方案中，R7选自 H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-杂环基 -Y-杂芳基，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基， 其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所 述杂环基和杂芳基是未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基、卤代烷基或 (CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
[0150]在根据段落[0143]至[0147]的化合物的优选实施方案中，R7选自 H，卤素，C1-C6烷基，-SO2NR9R10，-C(＝O)(杂环基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂 芳基)，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷基，其 中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述 杂环基和杂芳基是未取代的或者被一或两个烷氧基、烷基、卤代烷基或 (CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
[0151]在根据段落[0143]至[0150]的化合物的优选实施方案中，R7选自 C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-Y-(杂环基，-Y-(杂芳基)，-S-C1-C6烷基，及 -SO-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一个或两个羟基或 卤素所取代，及所述杂环基和杂芳基是未取代的或者被一个或两个烷氧基、 烷基、卤代烷基或(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
[0152]在根据段落[0143]至[0151]的化合物的优选实施方案中，R7为 CONR9R10。
[0153]在根据段落[0152]的化合物的优选实施方案中，R9和R10独立地 选自H，C1-C6烷基，-Y-O-R11，-Y-(杂环)，-Y1-CO2-R11，及-Y-(芳基)，其 中前述R9和R10基团的烷基、杂环基和芳基部分任选被一个或多个独立选自 R44的取代基所取代。
[0154]在根据段落[0152]至[0153]的化合物的优选实施方案中，R9和 R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-O-R11，-Y-(杂环)，-Y1-CO2-R11，及-Y-(芳 基)，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取 代，及所述杂环基和芳基是未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基、卤代 烷基或(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
[0155]在根据段落[0152]的化合物的优选实施方案中，R9和R10与其相 连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环是任选取代的。
[0156]在根据段落[0155]的化合物的优选实施方案中，R9和R10与其相 连的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，或者硫代吗啉基环， 其中该环是未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
[0157]在根据段落[0152]的化合物的优选实施方案中，NR9R10选自：
[0158]在根据段落[0040]的化合物的优选实施方案中，所述化合物如式 A-3所示及其可药用盐和络合物：
式中
R7选自H，-Y-(芳基)，及-Y-(杂芳基)，其中-Y-(芳基)和-Y-(杂芳基)任 选被1～5个独立选取的R38所取代；
R1选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，及C2-C6炔基，其中C1-C6 烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
R12选自H，C1-C6烷基，-O(C1-C6烷基)，及-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基 和芳基是任选取代的；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
R11为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代的；及
每个R20独立地选自H和卤素。
式中
R7选自H，-Y-(芳基)，及-Y-(杂芳基)，其中-Y-(芳基)和-Y-(杂芳基)任 选被1～5个独立选取的R38所取代；
R1选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，及C2-C6炔基，其中C1-C6 烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
R12选自H，C1-C6烷基，-O(C1-C6烷基)，及-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基 和芳基是任选取代的；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
R11为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代的；及
每个R20独立地选自H和卤素。
[0159]在根据段落[0158]的化合物的优选实施方案中，R1为氢或卤素。
[0160]在根据段落[0158]至[0159]的化合物的优选实施方案中，R1为氟。
[0161]在根据段落[0158]至[0160]的化合物的优选实施方案中，R12为未 取代的C1-C3烷基或者未取代的-Y-苯基。
[0162]在根据段落[0158]至[0161]的化合物的优选实施方案中，R20为 Cl。
[0163]在根据段落[0040]的化合物的优选实施方案中，该化合物如式 A-4所示及其可药用盐和络合物：
式中
Z为O或S；
X和X1独立地选自H，C1-C6烷基，卤代基，氰基，及硝基，其中C1-C6 烷基是任选取代的；
R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6 链烯基，C2-C6炔基，及NR17R18，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔 基是任选取代的；
R17和R18独立地为C1-C6烷基；
Q为O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)；
D为CR11，或者N；
L为N或者CR，其中R选自H，卤代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6链 烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任 选取代的；以及
R13为杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选被1～5个独立选 取的R38所取代；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；以及
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取 代的。
式中
Z为O或S；
X和X1独立地选自H，C1-C6烷基，卤代基，氰基，及硝基，其中C1-C6 烷基是任选取代的；
R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6 链烯基，C2-C6炔基，及NR17R18，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔 基是任选取代的；
R17和R18独立地为C1-C6烷基；
Q为O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)；
D为CR11，或者N；
L为N或者CR，其中R选自H，卤代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6链 烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任 选取代的；以及
R13为杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选被1～5个独立选 取的R38所取代；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；以及
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取 代的。
[0164]在根据段落[0163]的化合物的优选实施方案中，X和X1均为氢。
[0165]在根据段落[0163]至[0164]的化合物的优选实施方案中，R1，R2， R3和R4独立地为H或卤素。
[0166]在根据段落[0163]至[0165]的化合物的优选实施方案中，R1为氢 或卤素。
[0167]在根据段落[0163]至[0166]的化合物的优选实施方案中，R1为氟 或氯。
[0168]在根据段落[0163]至[0167]的化合物的优选实施方案中，R4为氢 或卤素。
[0169]在根据段落[0163]至[0168]的化合物的优选实施方案中，R4为氟 或氯。
[0170]在根据段落[0163]至[0169]的化合物的优选实施方案中，R2，R3， R5和R6均为氢。
[0171]在根据段落[0163]至[0170]的化合物的优选实施方案中，Q选自 S，N(C1-C6烷基)，及N-Y-(芳基)。
[0172]在根据段落[0163]至[0171]的化合物的优选实施方案中，Q为S。
[0173]在根据段落[0163]至[0172]的化合物的优选实施方案中，D为 CR11。
[0174]在根据段落[0163]至[0173]的化合物的优选实施方案中，R11为H。
[0175]在根据段落[0163]至[0174]的化合物的优选实施方案中，L为CH 或N。
[0176]在根据段落[0163]至[0175]的化合物的优选实施方案中，L为CH。
[0177]在根据段落[0163]至[0175]的化合物的优选实施方案中，Z为硫。
[0178]在根据段落[0163]至[0177]的化合物的优选实施方案中，R38选 自C(O)OR40和NR36R39。
[0179]在根据段落[0163]至[0178]的化合物的优选实施方案中，R40为H 或C1-C10烷基。
[0180]在根据段落[0163]至[0179]的化合物的优选实施方案中，R36和 R39独立地为C1-C6烷基。
[0181]在根据段落[0040]的化合物的优选实施方案中，该化合物如式 A-5所示及其可药用盐和络合物：
式中
R7选自H，-C(O)NR42R43，-Y-(芳基)，-Y-(杂芳基)，-C(O)-(C3-C10环烷 基)，-C(O)-(杂环基)，-C(O)-(C6-C10芳基)，及-C(O)-(杂芳基)，其中除了H 之外的其它前述R7基团任选被1～5个独立选取的R38所取代；
R4选自H和卤素；以及
T选自环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，及芳基烷基，它们各自任选被 1～3个独立选取的R20所取代。
式中
R7选自H，-C(O)NR42R43，-Y-(芳基)，-Y-(杂芳基)，-C(O)-(C3-C10环烷 基)，-C(O)-(杂环基)，-C(O)-(C6-C10芳基)，及-C(O)-(杂芳基)，其中除了H 之外的其它前述R7基团任选被1～5个独立选取的R38所取代；
R4选自H和卤素；以及
T选自环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，及芳基烷基，它们各自任选被 1～3个独立选取的R20所取代。
[0182]在根据段落[0181]的化合物的优选实施方案中，R7选自H， C(O)NR42R43，及-Y-(杂芳基)，其中-Y-(杂芳基)任选被1～5个独立选取的R38 所取代。
[0183]在根据段落[0181]至[0182]的化合物的优选实施方案中，R7为 C(O)NR42R43。
[0184]在根据段落[0181]至[0183]的化合物的优选实施方案中，R42和 R43与其相连的氮一起形成C5-C9杂环基环，其中该环任选被1～5个独立选取 的R44取代基所取代，条件是R42和R43不都通过氧与氮直接相连。
[0185]在根据段落[0181]至[0184]的化合物的优选实施方案中，R4为卤 素。
[0186]在根据段落[0181]至[0185]的化合物的优选实施方案中，R4为氟。
[0187]在根据段落[0040]的化合物的优选实施方案中，该化合物如式 A-6所示及其可药用盐和络合物：
式中
R1选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或者C2-C6炔基，其中 所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
R7选自H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)， -C(＝O)(杂环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)， -SR6a，-S-芳基，-S-(杂芳基)，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6 烷基，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10，CO2R9，-C≡C-(CR45R45)n-R46，及 -C(＝NR42)NR37R43，其中n为0～6的整数，且其中所述C1-C6烷基、芳基、 杂环和杂芳基各自独立地任选被1～5个独立选取的R38所取代；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(C1-C6杂烷基)， -Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11， Y-C(O)OR37，及-Y-O-R11，其中所述C1-C6烷基、杂烷基、环烷基、芳基、 杂环和杂芳基各自任选被一个或多个独立选取的R44所取代，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环任选被 1～5个独立选取的R44所取代；
每个R20独立地选自H，卤代基，-OR17，及-C(O)OR17；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-；及
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取 代的。
式中
R1选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或者C2-C6炔基，其中 所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
R7选自H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)， -C(＝O)(杂环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)， -SR6a，-S-芳基，-S-(杂芳基)，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6 烷基，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10，CO2R9，-C≡C-(CR45R45)n-R46，及 -C(＝NR42)NR37R43，其中n为0～6的整数，且其中所述C1-C6烷基、芳基、 杂环和杂芳基各自独立地任选被1～5个独立选取的R38所取代；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(C1-C6杂烷基)， -Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11， Y-C(O)OR37，及-Y-O-R11，其中所述C1-C6烷基、杂烷基、环烷基、芳基、 杂环和杂芳基各自任选被一个或多个独立选取的R44所取代，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环任选被 1～5个独立选取的R44所取代；
每个R20独立地选自H，卤代基，-OR17，及-C(O)OR17；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-；及
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取 代的。
[0188]在根据段落[0187]的化合物的优选实施方案中，R7选自H， C(O)NR9R10，及-Y-(杂芳基)，其中-Y-(杂芳基)任选被1～5个独立选取的R38 所取代；
[0189]在根据段落[0187]至[0188]的化合物的优选实施方案中，R7为 C(O)NR9R10；
[0190]在根据段落[0187]至[0189]的化合物的优选实施方案中，R9和R10 与其相连的氮一起形成C5-C9杂环基环，其中该环任选被1～5个独立选取的 R44取代基所取代。
[0191]在根据段落[0187]至[0190]的化合物的优选实施方案中，R7为 -Y-(杂芳基)，其中所述-Y-(杂芳基)任选被1～5个独立选取的R38所取代。
[0192]在根据段落[0187]至[0191]的化合物的优选实施方案中，R7为 -Y-(杂芳基)，其中所述-Y-(杂芳基)任选被一个C1-C6烷基所取代。
[0193]在根据段落[0187]至[0192]的化合物的优选实施方案中，R1为卤 素。
[0194]在根据段落[0187]至[0193]的化合物的优选实施方案中，R1为氟。
[0195]在根据段落[0187]至[0194]的化合物的优选实施方案中，R17选自 H和C1-C6烷基。
[0196]在根据段落[0187]至[0195]的化合物的优选实施方案中，R38选自 -OR37，C1-C6烷基，及-(CH2)n(5～10员杂环)，其中n为0～6的整数。
[0197]在根据段落[0187]至[0196]的化合物的优选实施方案中，R37选自 H和C1-C6烷基。
[0198]在根据段落[0187]至[0197]的化合物的优选实施方案中，每个R20 独立地选自H，卤素，及-O-(C1-C6)烷基。
[0199]在根据段落[0187]至[0198]的化合物的优选实施方案中，两个R20 为H，而第三个R20选自H、卤素和-O-(C1-C6烷基)。
[0200]第二方面，本发明包括式(B)的化合物及其可药用盐和络合物， 其为VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制剂：
式中
T选自环烷基，杂环基，芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳 基和杂芳基各自任选被1～3个R20所取代；
每个R20独立地选自-H，卤素，三卤代甲基，-CN，-NO2，-NH2， -OR17，-OCF3，-NR17R18，-S(O)0-2R17，-S(O)2NR17R17，-C(O)OR17， -C(O)NR17R17，-N(R17)SO2R17，-N(R17)C(O)R17，-N(R17)C(O)OR17， -C(O)R17，-C(O)SR17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，-O(CH2)n芳基， -O(CH2)n杂芳基，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(杂芳基)，C1-C6烷基，C2-C6链 烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任选取代的C1-4烷基羰基，C1-4烷氧 基，任选被C1-4烷基(其任选被C1-4烷氧基取代)取代的氨基，及饱和或不饱 和的3～7员碳环或杂环基，其中T2选自-OH，-OMe，-OEt，-NH2， -NHMe，-NMe2，-NHEt，及-NEt2，且其中所述芳基，杂芳基，C1-C6烷基， C2-C6链烯基，及C2-C6炔基是任选取代的；
W选自O，S，及NH；
Z选自O，或者S和NH；
X和X1独立地选自H，C1-C6烷基，卤代基，氰基，或者硝基，其中C1-C6 烷基是任选取代的，或者
X和X1与其相连的原子结合在一起形成C3-C7环烷基；
R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤代基，三卤代甲基，-CN，-NO2， -NH2，-OR17，-NR17R18，-C(O)OR17，-C(O)R17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫 基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链 烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
R17选自H和R18；
R18选自C1-C6烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)，杂环基，及杂环基(C1-C6 烷基)，它们各自是任选取代的，或者
R17和R18与其相连的共同氮原子结合在一起形成任选取代的5～7员杂环 基，该任选取代的5～7员杂环基任选包含至少一个选自N、O、S和P的另 外的环杂原子；
R16选自-H，-CN，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(杂芳基)，C1-C6烷基， C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任选取代的C1-4烷基羰基，及 饱和或不饱和的3～7员碳环或杂环基，其中T2选自-OH，-OMe，-OEt， -NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt，及-NEt2，且其中芳基，杂芳基，C1-C6烷 基，C2-C6链烯基，及C2-C6炔基是任选取代的；
D选自CH2，O，S，NH，N-(C1-C6烷基)或者N-Y-(芳基)，-N-OMe， -NCH2OMe，及-N-Bn；
Q选自C-E和N；
L为N或者CR，其中R选自-H，卤代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6链 烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任 选取代的；以及
E选自E1，E2，及E3，其中
E1选自-H，卤素，硝基，叠氮基，C1-C6烷基，C3-C10环烷基， -C(O)NR42R43，-Y-NR42R43，-NR42C(＝O)R43，-SO2R42，-SO2NR42R43， -NR37SO2R42，-NR37SO2NR42R43，-C(＝N-OR42)R43，-C(＝NR42)R43， -NR37C(＝NR42)R43，-C(＝NR42)NR37R43，-NR37C(＝NR42)NR37R43，-C(O)R42， -CO2R42，-C(O)(杂环基)，-C(O)(C6-C10芳基)，-C(O)(杂芳基)，-Y-(C6-C10芳 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-(5～10员杂环基)，-NR6aR6b，-NR6aSO2R6b， -NR6aC(O)R6b，-OC(O)R6b，-NR6aC(O)OR6b，-OC(O)NR6aR6b，-OR6a， -SR6a，-S(O)R6a，-SO2R6a，-SO3R6a，-SO2NR6aR6b，-SO2NR42R43，-COR6a， -CO2R6a，-CONR6aR6b，-(C1-C4)氟代烷基，-(C1-C4)氟代烷氧基， -(CZ3Z4)aCN，其中n为0～6的整数，且前述E1除-H和卤素之外的其它基团 任选被1～5个独立选取的R38所取代，或者E1部分地为选自下列的基团： -(CZ3Z4)a-芳基，-(CZ3Z4)a-杂环，(C2-C6)炔基，-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基， -(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基，(C2-C6)链烯基，及(C1-C6)烷基，其任选被1～3个独 立选取的Y2基团所取代，其中a为0、1、2或3，其中当a为2或3时， CZ3Z4单元可以相同或不同；其中
每个R38独立地选自卤代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠 氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，C1-C6烷基， -(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷 基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(C5-C10杂芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)， -C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)i (5～10员杂环基)，-C(O)(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39， -(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40， -(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)， -(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，-SO2(CH2)n(5～10员杂环 基)，-(CH2)nNR36R39，-NR37SO2NR36R39，SO2R36，C2-C6链烯基，C3-C10环 烷基，及C1-C6烷基氨基，其中j为0～2的整数，n为0～6的整数，i为0～6 的整数，前述R38基团的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分在n为2～6的整数时任选包 含碳-碳双键或叁键，及前述R38基团的烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任 选被一个或多个独立选自下列的取代基所取代：卤代基，氰基，硝基，三氟 甲基，叠氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40， -NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基，C3-C10环烷 基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及 -(CH2)nOR37，其中n为0～6的整数，及i为2～6的整数；
R42和R43各自独立地选自H，C1-C6烷基，C1-C6杂烷基，-Y-(C3-C10环 烷基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(C6-C10杂芳基)，-Y-(5～10员杂环基)， -Y-O-Y1-OR37，-Y1-CO2-R37，及-Y-OR37，其中前述R42和R43基团的烷基、 杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分任选被一个或多个独立选自R44 的取代基所取代，其中
Y为化学键或者为-(C(R37)(H))n，
n为1～6的整数，以及
Y1为-(C(R37)(H))n，或者
R42和R43与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环任选被 1～5个R44取代基所取代，条件是R42和R43不都直接通过氧与氮相连；
每个R44独立地选自卤代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠 氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，-SO2R36，-NR36SO2R39， -NR36SO2NR37R41，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基， -C1-C6烷基氨基，-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iR37， -(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环 基)，-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)n O(CH2)i(5～10员杂环基)，-C(O)(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)jNR39(CH2)i NR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40， -(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)， -(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，及-SO2(CH2)n(5～10员杂环 基)，其中，j为O～2的整数，n为0～6的整数，i为2～6的整数，前述R44基 团的-(CH2)i-和-(CH2)n1-部分在n为2～6的整数时任选包含碳-碳双键或叁键， 及前述R44基团的烷基、芳基和杂环部分任选被一个或多个独立选自下列的 取代基所取代：卤代基，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-OH， -C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，-SO2R36，-SO2NR36R39，C1-C6烷基，C3-C10 环烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)， -(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6的整数，i为2～6的整数； 以及
每个R40独立地选自H，C1-C10烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，C3-C10环烷 基，及-(CH2)n(5～10员杂环基)，其中n为0～6的整数；
R36和R39各自独立地选自H，-OH，C1-C6烷基，C3-C10环烷基， -(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37， -(CH2)nCN(CH2)nOR37，-(CH2)nCN(CH2)nR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6 的整数，i为2～6的整数，及前述R36和R39基团的烷基、芳基和杂环部分任 选被一个或多个独立选自下列的取代基所取代：-OH，卤代基，氰基，硝 基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-CO(O)R40，-OC(O)OR40， -NR37C(O)R41，-C(O)NR37R41，-NR37R41，-C1-C6烷基，-(CH2)n(C6-C10芳 基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n 为0～6的整数，i为2～6的整数，条件是当R36和R39都连接在同一个氮上时， R36和R39不都直接通过氧与氮相连；
R37和R41各自独立地选自H，OR36，C1-C6烷基，及C3-C10环烷基；
R6a和R6b各自独立地选自氢，-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基，-(CZ5Z6)u-(C5-C6) 环烯基，-(CZ5Z6)u-芳基，-(CZ5Z6)u-杂环，(C2-C6)链烯基，及(C1-C6)烷基， 其任选被1～3个独立选取的Y3基团所取代，这里u为0、1、2或3，其中当 u为2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或者
R6a和R6b可与相邻的原子一起形成杂环；
Z3，Z4，Z5和Z6各自独立地选自H，F，及(C1-C6)烷基，或者
Z3和Z4，或者Z5和Z6各自选择性地一起形成碳环，或者
相邻碳原子上的两个Z3基团选择性地一起任选形成碳环；
Y2和Y3各自独立地选自卤素，氰基，硝基，四唑基，胍基，脒基，甲 基胍基，叠氮基，-C(O)Z7，-OC(O)NH2，-OC(O)NHZ7，-OC(O)NZ7Z8， -NHC(O)Z7，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NHZ7，-NHC(O)NZ7Z8，-C(O)OH， -C(O)OZ7，-C(O)NH2，-C(O)NHZ7，-C(O)NZ7Z8，-P(O)3H2，-P(O)3(Z7)2， -S(O)3H，-S(O)Z7，-S(O)2Z7，-S(O)3Z7，-Z7，-OZ7，-OH，-NH2，-NHZ7， -NZ7Z8，-C(＝NH)NH2，-C(＝NOH)NH2，-N-吗啉代，(C2-C6)链烯基，(C2-C6) 炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)卤代链烯基，(C2-C6)卤代炔基，(C1-C6)卤 代烷氧基，-(CZ9Z10)rNH2，-(CZ9Z10)rNHZ3，-(CZ9Z10)rNZ7Z8， -X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基，-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基，-X6(CZ9Z10)r-芳基， 及-X6(CZ9Z10)r-杂环，其中
r为1、2、3或4；
X6选自O，S，NH，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，及 -S(O)3-；
Z7和Z8独立地选自1～12个碳原子的烷基，2～12个碳原子的链烯基，2～12 个碳原子的炔基，3～8个碳原子的环烷基，5～8个碳原子的环烯基，6～14个 碳原子的芳基，5～14个环原子的杂环，7～15个碳原子的芳烷基，及5～14个 环原子的杂芳烷基，或者
Z7和Z8可任选一起形成杂环；
Z9和Z10独立地选自H，F，(C1-C12)烷基，(C6-C14)芳基，(C5-C14)杂芳基， (C7-C15)芳烷基，及(C5-C14)杂芳烷基，或者
Z9和Z10一起形成碳环，或者
相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或者
连接在相邻碳原子上的任意两个Y2或Y3可以结合在一起成为 -O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或者
连接在相同或相邻碳原子上的任意两个Y2或Y3基团可以选择性地一起 形成碳环或杂环；而且其中
包含不与卤素、SO或SO2基团或者不与N、O或S原子相连的CH3(甲 基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的前述任何取代基在所述基团上任选具 有选自下列的取代基：羟基，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，及-N[(C1-C4) 烷基][(C1-C4)烷基]；
E2为-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46；
R45独立地选自H，(C1-C6)烷基，及(C3-C8)环烷基；
R46选自杂环基，-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)，-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)， -N(R47)-C(O)-OR48，-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48，-N(R47)-SO2R47， -(CH2)nNR47R48，-(CH2)nOR48，-(CH2)nSR49，-(CH2)nS(O)R49， -(CH2)nS(O)2R49，-OC(O)R49，-OC(O)OR49，-C(O)NR47R48，任选被一个或 多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50 和-(CH2)nNR50R51的取代基取代的杂芳基，及任选被一个或多个选自卤代 基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51 的取代基取代的芳基；
R47和R48独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环基， -(CH2)nNR50R51，-(CH2)nOR50，-(CH2)nC(O)R49，-C(O)2R49，-(CH2)nSR49， -(CH2)nS(O)R49，-(CH2)nS(O)2R49，-(CH2)nR49，-(CH2)nCN，任选被一个或多 个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、 -(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基取代的 芳基，及任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6) 烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和 -(CH2)nNR50R51的取代基取代的杂芳基，或者
R47和R48与其相连的原子一起形成3～8员环；
R49选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环基(C1-C6)亚烷基，芳基 (C1-C6)亚烷基，其中所述芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6) 烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取 代，杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、 -CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51 的取代基所取代，芳基，该芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6) 烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取 代，及杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧 基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；
R50和R51独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，及-C(O)R45，或 者
R50和R51与其相连的原子一起形成3～8员环；及
E3为-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中
Z11为杂环基或亚杂环基；
Z12选自OC(O)，OC(S)，及C(O)；
Z13选自杂环基，芳烷基，N(H)R52，(C1-C3)烷基，-OR52，卤代基， S(O)2R56，(C1-C3)羟基烷基，及(C1-C3)卤代烷基；
m为0或1；
m1为0或1；
R52选自H，-(CH2)qS(O)2R54，R55NR53R53，(C1-C3)烷基，-(CH2)qOR53， -C(O)R54，及-C(O)OR53；
q为0、1、2、3或4；
R53为(C1-C3)烷基；
R54为(C1-C3)烷基或N(H)R53；
R55为(C1-C6)烷基；及
R56选自NH2，(C1-C3)烷基，及OR52。
式中
T选自环烷基，杂环基，芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳 基和杂芳基各自任选被1～3个R20所取代；
每个R20独立地选自-H，卤素，三卤代甲基，-CN，-NO2，-NH2， -OR17，-OCF3，-NR17R18，-S(O)0-2R17，-S(O)2NR17R17，-C(O)OR17， -C(O)NR17R17，-N(R17)SO2R17，-N(R17)C(O)R17，-N(R17)C(O)OR17， -C(O)R17，-C(O)SR17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，-O(CH2)n芳基， -O(CH2)n杂芳基，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(杂芳基)，C1-C6烷基，C2-C6链 烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任选取代的C1-4烷基羰基，C1-4烷氧 基，任选被C1-4烷基(其任选被C1-4烷氧基取代)取代的氨基，及饱和或不饱 和的3～7员碳环或杂环基，其中T2选自-OH，-OMe，-OEt，-NH2， -NHMe，-NMe2，-NHEt，及-NEt2，且其中所述芳基，杂芳基，C1-C6烷基， C2-C6链烯基，及C2-C6炔基是任选取代的；
W选自O，S，及NH；
Z选自O，或者S和NH；
X和X1独立地选自H，C1-C6烷基，卤代基，氰基，或者硝基，其中C1-C6 烷基是任选取代的，或者
X和X1与其相连的原子结合在一起形成C3-C7环烷基；
R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤代基，三卤代甲基，-CN，-NO2， -NH2，-OR17，-NR17R18，-C(O)OR17，-C(O)R17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫 基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链 烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
R17选自H和R18；
R18选自C1-C6烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)，杂环基，及杂环基(C1-C6 烷基)，它们各自是任选取代的，或者
R17和R18与其相连的共同氮原子结合在一起形成任选取代的5～7员杂环 基，该任选取代的5～7员杂环基任选包含至少一个选自N、O、S和P的另 外的环杂原子；
R16选自-H，-CN，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(杂芳基)，C1-C6烷基， C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任选取代的C1-4烷基羰基，及 饱和或不饱和的3～7员碳环或杂环基，其中T2选自-OH，-OMe，-OEt， -NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt，及-NEt2，且其中芳基，杂芳基，C1-C6烷 基，C2-C6链烯基，及C2-C6炔基是任选取代的；
D选自CH2，O，S，NH，N-(C1-C6烷基)或者N-Y-(芳基)，-N-OMe， -NCH2OMe，及-N-Bn；
Q选自C-E和N；
L为N或者CR，其中R选自-H，卤代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6链 烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任 选取代的；以及
E选自E1，E2，及E3，其中
E1选自-H，卤素，硝基，叠氮基，C1-C6烷基，C3-C10环烷基， -C(O)NR42R43，-Y-NR42R43，-NR42C(＝O)R43，-SO2R42，-SO2NR42R43， -NR37SO2R42，-NR37SO2NR42R43，-C(＝N-OR42)R43，-C(＝NR42)R43， -NR37C(＝NR42)R43，-C(＝NR42)NR37R43，-NR37C(＝NR42)NR37R43，-C(O)R42， -CO2R42，-C(O)(杂环基)，-C(O)(C6-C10芳基)，-C(O)(杂芳基)，-Y-(C6-C10芳 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-(5～10员杂环基)，-NR6aR6b，-NR6aSO2R6b， -NR6aC(O)R6b，-OC(O)R6b，-NR6aC(O)OR6b，-OC(O)NR6aR6b，-OR6a， -SR6a，-S(O)R6a，-SO2R6a，-SO3R6a，-SO2NR6aR6b，-SO2NR42R43，-COR6a， -CO2R6a，-CONR6aR6b，-(C1-C4)氟代烷基，-(C1-C4)氟代烷氧基， -(CZ3Z4)aCN，其中n为0～6的整数，且前述E1除-H和卤素之外的其它基团 任选被1～5个独立选取的R38所取代，或者E1部分地为选自下列的基团： -(CZ3Z4)a-芳基，-(CZ3Z4)a-杂环，(C2-C6)炔基，-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基， -(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基，(C2-C6)链烯基，及(C1-C6)烷基，其任选被1～3个独 立选取的Y2基团所取代，其中a为0、1、2或3，其中当a为2或3时， CZ3Z4单元可以相同或不同；其中
每个R38独立地选自卤代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠 氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，C1-C6烷基， -(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷 基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(C5-C10杂芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)， -C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)i (5～10员杂环基)，-C(O)(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39， -(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40， -(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)， -(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，-SO2(CH2)n(5～10员杂环 基)，-(CH2)nNR36R39，-NR37SO2NR36R39，SO2R36，C2-C6链烯基，C3-C10环 烷基，及C1-C6烷基氨基，其中j为0～2的整数，n为0～6的整数，i为0～6 的整数，前述R38基团的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分在n为2～6的整数时任选包 含碳-碳双键或叁键，及前述R38基团的烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任 选被一个或多个独立选自下列的取代基所取代：卤代基，氰基，硝基，三氟 甲基，叠氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40， -NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基，C3-C10环烷 基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及 -(CH2)nOR37，其中n为0～6的整数，及i为2～6的整数；
R42和R43各自独立地选自H，C1-C6烷基，C1-C6杂烷基，-Y-(C3-C10环 烷基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(C6-C10杂芳基)，-Y-(5～10员杂环基)， -Y-O-Y1-OR37，-Y1-CO2-R37，及-Y-OR37，其中前述R42和R43基团的烷基、 杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分任选被一个或多个独立选自R44 的取代基所取代，其中
Y为化学键或者为-(C(R37)(H))n，
n为1～6的整数，以及
Y1为-(C(R37)(H))n，或者
R42和R43与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环任选被 1～5个R44取代基所取代，条件是R42和R43不都直接通过氧与氮相连；
每个R44独立地选自卤代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠 氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，-SO2R36，-NR36SO2R39， -NR36SO2NR37R41，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基， -C1-C6烷基氨基，-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iR37， -(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环 基)，-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)n O(CH2)i(5～10员杂环基)，-C(O)(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)jNR39(CH2)i NR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40， -(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)， -(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，及-SO2(CH2)n(5～10员杂环 基)，其中，j为O～2的整数，n为0～6的整数，i为2～6的整数，前述R44基 团的-(CH2)i-和-(CH2)n1-部分在n为2～6的整数时任选包含碳-碳双键或叁键， 及前述R44基团的烷基、芳基和杂环部分任选被一个或多个独立选自下列的 取代基所取代：卤代基，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-OH， -C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39， -C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，-SO2R36，-SO2NR36R39，C1-C6烷基，C3-C10 环烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)， -(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6的整数，i为2～6的整数； 以及
每个R40独立地选自H，C1-C10烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，C3-C10环烷 基，及-(CH2)n(5～10员杂环基)，其中n为0～6的整数；
R36和R39各自独立地选自H，-OH，C1-C6烷基，C3-C10环烷基， -(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37， -(CH2)nCN(CH2)nOR37，-(CH2)nCN(CH2)nR37，及-(CH2)nOR37，其中n为0～6 的整数，i为2～6的整数，及前述R36和R39基团的烷基、芳基和杂环部分任 选被一个或多个独立选自下列的取代基所取代：-OH，卤代基，氰基，硝 基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-CO(O)R40，-OC(O)OR40， -NR37C(O)R41，-C(O)NR37R41，-NR37R41，-C1-C6烷基，-(CH2)n(C6-C10芳 基)，-(CH2)n(5～10员杂环基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n 为0～6的整数，i为2～6的整数，条件是当R36和R39都连接在同一个氮上时， R36和R39不都直接通过氧与氮相连；
R37和R41各自独立地选自H，OR36，C1-C6烷基，及C3-C10环烷基；
R6a和R6b各自独立地选自氢，-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基，-(CZ5Z6)u-(C5-C6) 环烯基，-(CZ5Z6)u-芳基，-(CZ5Z6)u-杂环，(C2-C6)链烯基，及(C1-C6)烷基， 其任选被1～3个独立选取的Y3基团所取代，这里u为0、1、2或3，其中当 u为2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或者
R6a和R6b可与相邻的原子一起形成杂环；
Z3，Z4，Z5和Z6各自独立地选自H，F，及(C1-C6)烷基，或者
Z3和Z4，或者Z5和Z6各自选择性地一起形成碳环，或者
相邻碳原子上的两个Z3基团选择性地一起任选形成碳环；
Y2和Y3各自独立地选自卤素，氰基，硝基，四唑基，胍基，脒基，甲 基胍基，叠氮基，-C(O)Z7，-OC(O)NH2，-OC(O)NHZ7，-OC(O)NZ7Z8， -NHC(O)Z7，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NHZ7，-NHC(O)NZ7Z8，-C(O)OH， -C(O)OZ7，-C(O)NH2，-C(O)NHZ7，-C(O)NZ7Z8，-P(O)3H2，-P(O)3(Z7)2， -S(O)3H，-S(O)Z7，-S(O)2Z7，-S(O)3Z7，-Z7，-OZ7，-OH，-NH2，-NHZ7， -NZ7Z8，-C(＝NH)NH2，-C(＝NOH)NH2，-N-吗啉代，(C2-C6)链烯基，(C2-C6) 炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)卤代链烯基，(C2-C6)卤代炔基，(C1-C6)卤 代烷氧基，-(CZ9Z10)rNH2，-(CZ9Z10)rNHZ3，-(CZ9Z10)rNZ7Z8， -X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基，-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基，-X6(CZ9Z10)r-芳基， 及-X6(CZ9Z10)r-杂环，其中
r为1、2、3或4；
X6选自O，S，NH，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，及 -S(O)3-；
Z7和Z8独立地选自1～12个碳原子的烷基，2～12个碳原子的链烯基，2～12 个碳原子的炔基，3～8个碳原子的环烷基，5～8个碳原子的环烯基，6～14个 碳原子的芳基，5～14个环原子的杂环，7～15个碳原子的芳烷基，及5～14个 环原子的杂芳烷基，或者
Z7和Z8可任选一起形成杂环；
Z9和Z10独立地选自H，F，(C1-C12)烷基，(C6-C14)芳基，(C5-C14)杂芳基， (C7-C15)芳烷基，及(C5-C14)杂芳烷基，或者
Z9和Z10一起形成碳环，或者
相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或者
连接在相邻碳原子上的任意两个Y2或Y3可以结合在一起成为 -O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或者
连接在相同或相邻碳原子上的任意两个Y2或Y3基团可以选择性地一起 形成碳环或杂环；而且其中
包含不与卤素、SO或SO2基团或者不与N、O或S原子相连的CH3(甲 基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的前述任何取代基在所述基团上任选具 有选自下列的取代基：羟基，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，及-N[(C1-C4) 烷基][(C1-C4)烷基]；
E2为-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46；
R45独立地选自H，(C1-C6)烷基，及(C3-C8)环烷基；
R46选自杂环基，-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)，-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)， -N(R47)-C(O)-OR48，-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48，-N(R47)-SO2R47， -(CH2)nNR47R48，-(CH2)nOR48，-(CH2)nSR49，-(CH2)nS(O)R49， -(CH2)nS(O)2R49，-OC(O)R49，-OC(O)OR49，-C(O)NR47R48，任选被一个或 多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50 和-(CH2)nNR50R51的取代基取代的杂芳基，及任选被一个或多个选自卤代 基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51 的取代基取代的芳基；
R47和R48独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环基， -(CH2)nNR50R51，-(CH2)nOR50，-(CH2)nC(O)R49，-C(O)2R49，-(CH2)nSR49， -(CH2)nS(O)R49，-(CH2)nS(O)2R49，-(CH2)nR49，-(CH2)nCN，任选被一个或多 个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、 -(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基取代的 芳基，及任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6) 烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和 -(CH2)nNR50R51的取代基取代的杂芳基，或者
R47和R48与其相连的原子一起形成3～8员环；
R49选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环基(C1-C6)亚烷基，芳基 (C1-C6)亚烷基，其中所述芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6) 烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取 代，杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、 -CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51 的取代基所取代，芳基，该芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6) 烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取 代，及杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个选自卤代基、-CF3、(C1-C6)烷氧 基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；
R50和R51独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，及-C(O)R45，或 者
R50和R51与其相连的原子一起形成3～8员环；及
E3为-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中
Z11为杂环基或亚杂环基；
Z12选自OC(O)，OC(S)，及C(O)；
Z13选自杂环基，芳烷基，N(H)R52，(C1-C3)烷基，-OR52，卤代基， S(O)2R56，(C1-C3)羟基烷基，及(C1-C3)卤代烷基；
m为0或1；
m1为0或1；
R52选自H，-(CH2)qS(O)2R54，R55NR53R53，(C1-C3)烷基，-(CH2)qOR53， -C(O)R54，及-C(O)OR53；
q为0、1、2、3或4；
R53为(C1-C3)烷基；
R54为(C1-C3)烷基或N(H)R53；
R55为(C1-C6)烷基；及
R56选自NH2，(C1-C3)烷基，及OR52。
[0201]在根据段落[0200]的化合物的优选实施方案中，所述化合物如式 B-0所示及其可药用盐和络合物：
式中
Z为O或S；
X和X1独立地选自H，C1-C6烷基，卤代基，氰基，或者硝基，其中C1-C6 烷基是任选取代的；
R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6 链烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是 任选取代的；
Q为O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)；
L为N或者CR，其中R为卤代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6链烯基， 或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取 代的；及
R7选自H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)， -C(＝O)(杂环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)， -Y-NR9R10，-SO2NR9R10，及CO2R9，其中所述C1-C6烷基、芳基、杂环基和 杂芳基各自是任选取代的；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中所述 C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自是任选取代的，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环是任选 取代的；
R8选自H，卤代基，及C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代的；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-，及
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代 的。
式中
Z为O或S；
X和X1独立地选自H，C1-C6烷基，卤代基，氰基，或者硝基，其中C1-C6 烷基是任选取代的；
R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6 链烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是 任选取代的；
Q为O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)；
L为N或者CR，其中R为卤代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6链烯基， 或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取 代的；及
R7选自H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)， -C(＝O)(杂环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)， -Y-NR9R10，-SO2NR9R10，及CO2R9，其中所述C1-C6烷基、芳基、杂环基和 杂芳基各自是任选取代的；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中所述 C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自是任选取代的，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环是任选 取代的；
R8选自H，卤代基，及C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代的；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-，及
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代 的。
[0202]在根据段落[0201]的化合物的优选实施方案中，X和X1均为氢。
[0203]在根据段落[0201]至[0202]的化合物的优选实施方案中，R1为氢 或卤素。
[0204]在根据段落[0201]至[0203]的化合物的优选实施方案中，R1为氟。
[0205]在根据段落[0201]至[0204]的化合物的优选实施方案中，R4为氢 或卤素。
[0206]在根据段落[0201]至[0205]的化合物的优选实施方案中，R4为氟。
[0207]在根据段落[0201]至[0206]的化合物的优选实施方案中，R2，R3， R5和R6各自为氢。
[0208]在根据段落[0201]至[0207]的化合物的优选实施方案中，Q为S， N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)。
[0209]在根据段落[0201]至[0208]的化合物的优选实施方案中，L为CH 或N。
[0210]在根据段落[0201]至[0209]的化合物的优选实施方案中，R8选自 H，卤代基，及C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选被OH或NR14R15所取代， 这里R14和R15独立地为H或C1-C6烷基，或者R14和R15与其相连的氮一起 形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环是任选取代的。
[0211]在根据段落[0201]至[0210]的化合物的优选实施方案中，R7选自 H，卤素，C1-C6烷基，-CONR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-杂环，-Y- 杂芳基，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基，其中 C1-C6烷基是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述杂环和 杂芳基是未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
[0212]在根据段落[0201]至[0211]的化合物的优选实施方案中，R7为 -CONR9R10。
[0213]在根据段落[0212]的化合物的优选实施方案中，R9和R10独立地 选自H，C1-C6烷基，-Y-O-R11，-Y-(杂环)，-Y1-CO2-R11，及-Y-(芳基)，其 中C1-C6烷基是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述杂环 和芳基是未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
[0214]在根据段落[0212]的化合物的优选实施方案中，R9和R10与其相 连的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，或者硫代吗啉基环， 其中该环是未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
[0215]在根据段落[0201]至[0209]的化合物的优选实施方案中，R7选自 H，卤素，C1-C6烷基，-SO2NR9R10，-C(＝O)(杂环基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂 芳基)，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基，其中 C1-C6烷基是未取代的或者被一个或两个羟基或卤素所取代，及所述杂环基 和杂芳基是未取代的或者被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
[0216]在根据段落[0201]至[0215]的化合物的优选实施方案中，Z为硫。
[0217]在根据段落[0200]的化合物的优选实施方案中，该化合物如式 B-]所示及其可药用盐和络合物：
式中
R1选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，及C2-C6炔基，其中所 述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
R7选自H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)， -C(＝O)(杂环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)， -Y-NR9R10，-SO2NR9R10，及CO2R9，其中所述C1-C6烷基、芳基、杂环和杂 芳基各自独立地任选被取代；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中所述 C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自任选被取代，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环是任选 取代的；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-；
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代 的；以及
R12选自H，C1-C6烷基，及-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基和芳基是任选取 代的。
式中
R1选自氢，卤代基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，及C2-C6炔基，其中所 述C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的；
R7选自H，卤素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)， -C(＝O)(杂环基)，-C(＝O)(杂芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环基)，-Y-(杂芳基)， -Y-NR9R10，-SO2NR9R10，及CO2R9，其中所述C1-C6烷基、芳基、杂环和杂 芳基各自独立地任选被取代；
R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，-Y-(环烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(杂环 基)，-Y-(杂芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中所述 C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自任选被取代，或者
R9和R10与其相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中该环是任选 取代的；
Y为化学键或者为-(C(R11)(H))t-，其中t为1～6的整数；
Y1为-(C(R11)(H))t-；
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代 的；以及
R12选自H，C1-C6烷基，及-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基和芳基是任选取 代的。
[0218]在根据段落[0217]的化合物的优选实施方案中，R1为氢或卤素。
[0219]在根据段落[0217]至[0218]的化合物的优选实施方案中，R1为氟。
[0220]在根据段落[0217]至[0219]的化合物的优选实施方案中，R12为未 取代的C1-C3烷基或者未取代的苯甲基。
[0221]在根据段落[0217]至[0220]的化合物的优选实施方案中，R7为 -C(O)NR9R10。
[0222]在根据段落[0217]至[0220]的化合物的优选实施方案中，R7选自：
其中所述基团的各成员任选被1～3个独立选取的R38所取代。
其中所述基团的各成员任选被1～3个独立选取的R38所取代。
[0223]在根据段落[0217]至[0220]的化合物的优选实施方案中，R7选自：
其中所述基团的各成员任选被1～3个独立选取的R38所取代。
其中所述基团的各成员任选被1～3个独立选取的R38所取代。
[0224]第三方面，本发明提供组合物，其包含根据段落[0040]至[0223] 中任意一段的或者如本文中任何表格和实施例中所述的化合物，以及药学上 可接受的赋形剂。
[0225]第四方面，本发明提供抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的 方法，该方法包括使所述受体与根据段落[0040]至[0223]中任意一段的或者 如本文中的任何表格中所述的化合物接触，或者与根据段落[0224]的组合物 接触。VEGF和HGF活性的抑制可以在细胞中或者多细胞的有机体中。如 果在多细胞的有机体中，根据本发明该方面的方法包括将根据段落[0040]至 [0223]中任意一段的或者如本文中的任何表格中所述的化合物给药于有机 体，或者将根据段落[0224]的组合物给药于有机体。优选该有机体为哺乳动 物，更优选为人。
[0226]本文中所呈现的数据证实了本发明的VEGF和HGF抑制剂的抑 制效果。这些数据使人合理地预见到，本发明的化合物不仅可以用于抑制 VEGF受体信号和HGF受体信号，而且还可以用作治疗增殖性疾病(包括癌 和肿瘤生长)的药剂。
[0227]优选的根据本发明的化合物包括下面实施例中所述的化合物。化 合物的命名采用Chemdraw Ultra version 6.0.2或者version 8.0.3，其可通过 Cambridgesoft.com，100 Cambridge Park Drive，Cambridge，MA 02140得到；或 者采用Namepro version 5.09，其可通过ACD labs，90 Adelaide Street West， Toronto，Ontario，M5H，3V9，Canada得到；或者化合物的命名来源于它们。合成方案和实验方法
[0228]本发明的化合物可根据下述的反应方案或实施例，利用本领域的 普通技术人员已知的方法制备。这些方案的作用是示范可以用来制备本发明 的化合物的一些方法。本领域的技术人员应当理解，也可以使用其它通用合 成方法。本发明的化合物可以由商购的起始组分制备。可以根据本领域的技 术人员公知的方法，对起始组分作任何种类的替换，以得到本发明的化合物。I.合成(一般方案)
[0229]式A-0的噻吩并[3，2-b]吡啶类化合物可根据方案A中所示的方法 制备。因而，噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(I)经过POCl3处理转化成氯化物II。该 物质用强碱如n-BuLi处理，接着加入二氧化碳，得到不经纯化即可用于下 一步骤的羧酸盐III，通过其与草酰氯的反应得到酰氯IV(预计可能为盐酸 盐)。酰氯IV同样无需纯化即可用于下一步骤：通过将其与不同的伯胺和仲 胺反应，化合物IV转化成不同的伯酰胺和仲酰胺V，其可以通过置换吡啶 环中的氯原子而进一步地衍化。
[0230]因而，V在碱如碳酸钾存在下于高沸点溶剂如二苯醚中与取代的 4-硝基苯酚反应，得到硝基衍生物VI，然后将其经过混合物NiCl2/NaBH4(或 其它常规试剂)处理，该硝基衍生物被还原为胺VII。胺VII同样无需进一步 纯化即可用于下一步骤，并经2-苯基乙酰基异硫氰酸酯处理，得到苯乙酰基 硫脲VIII，其带有如方案A中所示的酰胺基-取代基。
[0231]取代基X和Y(多至3个，在每个所示的苯环中相同或不同)独立 地选自卤代基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，硝基，羟基，氨基，C1-C6 烷基氨基。
[0232]式A-0的噻吩并[3，2-d]嘧啶类化合物可根据方案B所示的方法制 备。因而，噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-醇(IX)经过POCl3处理，转化成氯化物X。 该物质经强碱如现制的四甲基哌啶化锂(LiTMP)处理，接着加入二氧化碳， 得到不经纯化即可用于下一步骤的羧酸盐XI，通过将其与草酰氯反应，得 到酰氯XII(预计可能为盐酸盐)。酰氯XII通过与不同的伯胺和仲胺反应转 化成不同的伯酰胺和仲酰胺XIII，其可通过置换嘧啶环中的氯原子而进一步 地衍化。
[0233]因而，XIII在碱如碳酸钾存在下于高沸点溶剂如二苯醚中与取 代的4-硝基苯酚反应，生成硝基衍生物XIV，然后通过用混合物 NiCl2/NaBH4(或其它常规试剂)处理，该硝基衍生物被还原成胺XV。胺XV 经过2-苯基乙酰基异硫氰酸酯处理，得到苯乙酰基硫脲XVI，其带有如方案 B中所示的酰胺基-取代基。方案B
[0234]取代基X和Y(多至3个，在每个所示的苯环中相同或不同)独立 地选自卤代基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，硝基，羟基，氨基，C1-C6 烷基氨基。
[0235]式A-0的带有杂芳基取代基而不是酰胺基部分的噻吩并[3，2-b] 吡啶类苯乙酰脲可以根据方案C中所示的方法制备。因而，氯化物II经强 碱如n-BuLi处理，接着加入三甲基锡(或三丁基锡)氯化物，得到三甲基甲锡 烷基(或三丁基甲锡烷基)衍生物XVII。该物质在Pd-催化剂存在下与不同的 杂芳基溴反应(Stille偶联反应或相似类型的反应)，生成杂芳基-取代的噻吩 并吡啶XVIII，其可通过置换吡啶环中的氯原子而进一步地衍化。方案C
[0236]取代基X和Y(多至3个，在每个所示的苯环中相同或不同)独 立地选自卤代基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，硝基，羟基，氨基，C1-C6 烷基氨基。
[0237]因而，XVIII在碱如碳酸钾存在下于高沸点溶剂如二苯醚中与取 代的4-硝基苯酚反应，得到硝基衍生物XIX，然后通过用混合物 NiCl2/NaBH4(或其它常规试剂)处理，将该硝基衍生物还原成胺XX。胺XX 无需进一步纯化即可用于下一步骤，并经过2-苯基乙酰基异硫氰酸酯处理， 得到苯乙酰基硫脲XXI，其带有如方案C中所示的杂芳基取代基。方案B 中所示的杂芳基同样也可以带有另外的取代基，例如(但不限于)本领域公知 的烷基、胺、烷基氨基、氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷基磺酰基烷 基等，作为增溶性官能团。方案D
[0238]取代基X和Y(多至3个，在每个所示的苯环中相同或不同)独立 地选自卤代基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，硝基，羟基，氨基，C1-C6 烷基氨基。
[0239]式B-0的吡咯并[2，3-d]嘧啶类化合物可根据方案D中所示的方法 制备。4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(XXII)在碱如氢化钠存在下经烷基卤处理， 得到烷基化的氯化物XXIII，其通过在碱如碳酸铯存在下于高沸点溶剂如二 苯醚中与取代的4-硝基苯酚反应，得到硝基衍生物XXIV，该硝基衍生物经 氢化(或用常规还原剂处理)还原为胺XXV。胺XXV与2-苯基乙酰基异硫氰 酸酯反应，得到苯乙酰基硫脲XXVI，其带有如方案D中所示的烷基取代基。方案E
[0240]取代基X和Y(多至3个，在每个所示的苯环中相同或不同)独立 地选自卤代基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，硝基，羟基，氨基，C1-C6 烷基氨基。
[0241]带有芳基取代基的式A-0的噻吩并[3，2-b]吡啶类苯乙酰基脲可根 据方案E中所示的方法制备。因而，氯化物II经过锂化(lithiation)和接下来 的溴化，转化成溴化物XXVII，该溴化物与取代的4-硝基苯酚反应，生成更 复杂的化合物XXVIII。该物质可用于与各种芳基硼酸(或硼酸酯)，特别是与 带有用碱性基团官能化的芳基硼酸(或硼酸酯)进行Suzuki类型(等)反应，进 而得到化合物XXIX。化合物XXIX用混合物NiCl2/NaBH4(或其它常规试剂) 还原，得到胺XXX。后者经2-苯基乙酰基异硫氰酸酯处理，得到苯乙酰基 硫脲XXXI，其带有如方案E中所示的芳基取代基。方案F
[0242]取代基X和Y(多至3个，在每个所示的苯环中相同或不同)独 立地选自卤代基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，硝基，羟基，氨基，C1-C6 烷基氨基。
[0243]溴化物XXVIII同样可以用于与各种羟基苯基硼酸(或硼酸酯)进 行Suzuki类型(等)反应，以形成酚类化合物XXXII。这些酚与不同的醇，特 别是以碱性基团官能化的醇反应(Mitsunobu反应)，得到化合物XXXIII。化 合物XXXIII经混合物NiCl2/NaBH4(或其它常规试剂)还原，得到胺XXXIV， 其经2-苯基乙酰基异硫氰酸酯处理，得到苯乙酰基硫脲XXXV，其带有如方 案F中所示的芳基取代基。II.具体的实施例
方案1
实施例1
1-(4-(2-(二甲基氨甲酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2- 苯基乙酰基)硫脲(8a)
步骤1：7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(2)
方案1
实施例1
1-(4-(2-(二甲基氨甲酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2- 苯基乙酰基)硫脲(8a)
步骤1：7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(2)
[0244]将搅拌的噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(1，5.0g，33.1mmol)于POCl3(15 mL)中的悬浮液在油浴中于105℃下加热4小时。所得溶液冷却至室温并在 减压下除去POCl3。剩余物冷却于冰/水浴中并加入冷水。将所述水用浓 NH4OH溶液成为碱性并用EtOAc萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥并浓 缩成油状物，其通过柱色谱(洗脱液EtOAc-己烷，1∶4)进行纯化，得到棕色 固体的标题化合物(4.5g，72％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.60 (d，J＝4.9Hz，1H)，7.80(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60(d，J＝5.5Hz，1H)， 7.30(d，J＝4.9Hz，1H)。步骤2-4：7-氯-N，N-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺(5)
[0245]-78℃下，向搅拌的2(3.0g，17.8mmol)于干燥THF(60mL)中的 溶液中加入n-BuLi(7.8mL，19.6mmol，2.5M己烷溶液)，并将所得悬浮液 搅拌15分钟。加入固体二氧化碳(过量)并将该混合物在1小时内升温至室 温。在减压下除去溶剂，所得羧酸锂3无需进一步纯化即可使用(3.88g，定 量)。
[0246]向搅拌的3(3.5g，15.9mmol)于干燥DCM(50mL)中的悬浮液 中加入(COCl)2(3.96g，31.2mmol)和干燥的DMF(1滴)。将该反应混合物加 热回流2小时。蒸发溶剂得到4(预计为HCl盐)，其直接用于下一步骤。
[0247]0℃下，将酰氯4(2.42g，10.5mmol)悬浮于干燥DCM(105mL) 中，加入Me2NH(15.7mL，2M的THF溶液，31.4mmol)，并将该反应混合 物搅拌过夜。除去溶剂，并将剩余物溶解于EtOAc，且用水洗涤。收集有机 相并用无水硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩，得到剩余物，该剩余物经柱 色谱(洗脱液EtOAc-己烷，9∶1)纯化，得到黄色固体5(1.65g，45％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(s，1H)， 7.37(d，J＝4.8Hz，1H)，3.35-3.25(m，3H)，3.25-3.20(m，3H)。步骤5：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N，N-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺 (6)
[0248]将5(1.65g，6.85mmol)、碳酸钾(5.68g，41.1mmol)和2-氟-4- 硝基苯酚(1.65g，10.3mmol)的混合物在170℃的二苯醚(20mL)中加热5小 时。将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水洗涤。收集有机相，用 无水硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过柱色谱(洗脱液EtOAc- 己烷9∶1，随后为MeOH-EtOAc 1∶4)进行纯化，得到黄色固体6(1.02g，41％ 收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.64(d，J＝5.3Hz，1H)， 8.46(dd，J＝2.8和10.3Hz，1H)，8.20(ddd，J＝1.3和2.6和9.0Hz，1H)， 7.98(s，1H)，7.73(dd，J＝8.3Hz，1H)，6.99(dd，J＝0.9和4.8Hz，1H)， 3.25-3.30(m，3H)，3.02-3.11(m，3H)。步骤6-7：1-(4-(2-(二甲基氨甲酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(8a)
[0249]0℃下，向6(190mg，0.55mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加 入NiCl2×6H2O(241mg，1.02mmol)和NaBH4(81.4mg，2.2mmol)。将该 反应混合物搅拌1小时，浓缩至干并将所得固体溶解于1M HCl。将该水溶 液用浓NH4OH溶液制成碱性并用EtOAc萃取。收集有机相，用无水硫酸钠 干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，所得固体用乙醚研磨，得到白色固体7， 其可直接用于下一步骤。
[0250]向7(465.8mg，1.41mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中加入异 硫氰酸苄酯(374mg，2.12mmol)，将该反应混合物搅拌1小时，减压浓缩， 所得剩余物经柱色谱(洗脱液EtOAc-MeOH 19∶1)纯化，得到黄色固体，该黄 色固体经Et2O研磨，得到灰白色固体8a(534mg，75％收率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.47(s，1H)，11.78(s，1H)，8.57(d，J＝4.2Hz， 1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.93(s，1H)，7.52(s，2H)，7.33(d，J＝3.9Hz， 1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.72(d，J＝5.3Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.26(s宽 峰，3H)，3.05(s宽峰，3H)。实施例2-11：
[0251]实施例2-11(化合物8b-k)利用与实施例1(方案1)中化合物8a所 述的相同的方法制备。8b-k的表征列于表1中。
8b-k：实施例2-11
表1
化合物8b-k(实施例2-11)的表征
方案2
实施例12
1-(4-(2-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙 酰基)硫脲(13a)
步骤1：7-氯-2-(三甲基甲锡烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶
8b-k：实施例2-11
表1
化合物8b-k(实施例2-11)的表征
方案2
实施例12
1-(4-(2-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙 酰基)硫脲(13a)
步骤1：7-氯-2-(三甲基甲锡烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶
[0252]-78℃下，向2(1.0g，5.9mmol)于干燥THF(60mL)中的溶液中 加入n-BuLi(2.36mL，5.9mmol，2.5M己烷溶液)并将所得棕色沉淀物搅拌 10分钟。缓慢地加入于干燥THF(10mL)中的氯化三甲基锡(1.18g，5.9 mmol)，并将该混合物在-78℃下搅拌2小时，以-78℃的甲醇淬灭，并在减 压下除去溶剂。剩余物溶解于EtOAc中并用水洗涤；收集有机相，用无水硫 酸钠干燥并过滤。减压蒸发EtOAc，所得油状物经柱色谱(洗脱液EtOAc-己 烷1∶4)纯化，得到棕色固体9(1.2g，63％收率)。1H NMR(400 MHz，CDCl3) δppm：8.21(d，J＝5.1Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.91(m，1H)，0.16(s，9H)。步骤2：7-氯-2-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(10)
[0253]向9(175mg，0.53mmol)和2-溴噻唑(94mg，0.58mmol)于干燥 甲苯(6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(62mg，0.053mmol)，将该反应混合 物回流过夜，冷却至室温，并在减压下除去溶剂。所得固体用己烷/Et2O研 磨，然后通过柱色谱(洗脱液EtOAc-己烷1∶1)进行纯化，得到白色固体10(75 mg，56％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.65(d，J＝5.1Hz)， 8.2(s，1H)，7.97(s，2H)，7.61(d，J＝5.1Hz)。步骤3：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(11)
[0254]向10(194mg，0.77mmol)于Ph2O(10mL)中的悬浮液中加入2- 氟-4-硝基苯酚(240mg，1.53mmol)和碳酸钾(425mg，3.08mmol)，并将该反 应混合物在180℃加热4小时。将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。 所得溶液用水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下除去 溶剂；剩余物溶解于DCM，通过柱色谱(洗脱液EtOAc-己烷4∶1)进行纯化， 得到黄色固体11(190mg，66％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm： 8.61(d，J＝5.5Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.74和10.37Hz)，8.24(s，1H)，8.20-8.10 (m，1H)，7.95(s，2H)，7.73(t，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝5.3Hz，1H)。步骤4-5：1-(4-(2-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(13a)
[0255]0℃下，向11(190mg，0.55mmol)于MeOH(10mL)中的悬浮液 中加入NiCl2·6H2O(241mg，1.02mmol)和NaBH4(81.4mg，2.2mmol)。使 该反应混合物搅拌1小时，浓缩至干，并将所得固体溶解于1M HCl。然后 用浓氢氧化铵溶液使该水溶液呈碱性，由此沉淀出灰色固体12，通过过滤收 集并以粗产物用于下一步骤。
[0256]向胺12(152mg，0.44mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中加入 异硫氰酸苄酯(118mg，0.66mmol)，将该反应混合物搅拌1小时，减压浓缩， 并通过柱色谱(洗脱液EtOAc-己烷3∶1，随后为EtOAc)进行纯化，得到黄色 固体。用Et2O/己烷研磨该物质，得到白色固体13a(100mg，43％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.48(s，1H)，11.81(s，1H)，8.55(d， J＝5.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.00(d，J＝13.3Hz，1H)，7.95(d，J＝3.1Hz， 1H)，7.94(d，J＝3.1Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.33(m，3 H)，7.25(m，2H)， 6.72(d，J＝5.5Hz，1H)，3.82(s，2H)。实施例13
[0257]实施例13-19(化合物13b-h)利用与化合物13a(实施例12，方案 2)所述相同的方法制备。化合物13b-h(实施例13-19)的表征列于表2。
13b-h：实施例13-19
表2
化合物13b-h(实施例13-19)的表征
方案3
18a：实施例20
实施例20
1-(4-(2-(1-羟基乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙 酰基)硫脲(18a)
步骤1：7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲醛(14)
13b-h：实施例13-19
表2
化合物13b-h(实施例13-19)的表征
方案3
18a：实施例20
实施例20
1-(4-(2-(1-羟基乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙 酰基)硫脲(18a)
步骤1：7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲醛(14)
[0258]在-78℃下，向2(200mg，1.18mmol)于干燥THF(10mL)中的溶 液中加入n-BuLi(0.57mL，1.42mmol，2.5M己烷溶液)并将所得悬浮液搅 拌20分钟。加入干燥的DMF(0.5mL，过量)并将该反应混合物再搅拌2小 时。将该反应混合物用-78℃甲醇淬灭并加水。将该混合物用EtOAc萃取， 合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下除去溶剂，所得黄色 固体用己烷研磨，得到淡黄色固体14(250mg，100％收率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm：10.2(s，1H)，8.78(d，J＝5.1Hz，1H)，8.61(s， 1H)，7.78(d，J＝5.1Hz，1H)。步骤2-3：1-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)乙醇(16)
[0259]在-78℃下，向14(200mg，1mmol)于干燥THF(5mL)中的溶液 中加入溴化甲基镁(0.51mL，1mmol，2M于二丁醚中的溶液)，并将该反应 混合物在-78℃搅拌1小时。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。有机相用无 水硫酸钠干燥并蒸发。所得固体用己烷洗涤，得到白色固体15(177mg，83％ 收率)，其以粗产物用于下一步骤。
[0260]向15(170mg，0.79mmol)于Ph2O(10mL)中的悬浮液中加入2- 氟-4-硝基苯酚(250mg，1.58mmol)和碳酸钾(436mg，3.16mmol)并将该反应 混合物在180℃加热4小时，冷却至室温并用EtOAc稀释。将该溶液用水洗 涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下除去溶剂。剩余物溶 解于DCM，并通过柱色谱(洗脱液EtOAc-己烷，4∶1)进行纯化，得到黄色固 体16(125mg，47％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.52(dd， J＝0.8和5.5Hz，1H)，8.44(dd，J＝2.5和10.2Hz，1H)，8.15(d，J＝10.2 Hz，1H)，7.63(t，J＝8.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.86(d，J＝5.3Hz，1H)， 5.96(dd，J＝0.4 Hz和4.9Hz)，5.09(m，1H)，1.49(d，J＝6.5Hz，3H)。步骤4-5：1-(4-(2-(1-羟基乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(18a)
[0261]0℃下，向16(129mg，0.39mmol)于MeOH(5mL)中的悬浮液中 加入NiCl2·6H2O(183mg，0.77mmol)和硼氢化钠(57mg，1.5mmol)。将该 反应混合物搅拌1小时，浓缩至干并将所得固体溶解于1M HCl。用浓氢氧 化铵溶液使该水溶液呈碱性，用EtOAc萃取，有机萃取液用无水硫酸钠干燥， 然后过滤。在减压下除去溶剂，得到棕色油状物17(110mg，94％收率)，其 直接用于下一步骤。
[0262]向17(110mg，0.36mmol)于THF(10mL)中的乳状液中加入2- 苯基乙酰基异硫氰酸酯(76mg，0.43mmol)，将该反应混合物搅拌1小时， 浓缩，剩余物通过柱色谱(洗脱液EtOAc-己烷3∶1，随后EtOAc)进行纯化， 得到黄色固体，将其用乙醚/己烷研磨，得到灰白色固体18a(90mg，52％收 率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.47(s，1H)，11.81(s，1H)， 8.43(d，J＝5.5Hz，1H)，8.2(s，1H)，7.9(d，J＝12.3Hz，1H)，7.51-7.44(m， 2H)，7.30(d，J＝0.9Hz，1H)，7.33-7.31(m，3H)，7.30-7.24(m，1H)，6.57 (d，J＝5.3Hz，1H)，5.91(d，J＝4.9Hz，1H)，5.09(m，1H)，3.9(s，2H)， 1.49(d，J＝6.3Hz，3H)。实施例21
18b：实施例21
1-(4-(2-(1-羟基-2-甲基丙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(18b)
18b：实施例21
1-(4-(2-(1-羟基-2-甲基丙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(18b)
[0263]标题化合物按与化合物18a(实施例20，方案3)所述相同的方法 制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.46(s，1H)，11.80(s，1H)， 8.43(d，J＝5.9Hz，1H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.35 (s，1H)，7.32(m，3H)，7.28(m，1H)，6.55(d，J＝5.5 Hz，1H)，5.91(d， J＝4.7Hz，1H)，4.70(t，J＝5.1Hz，1H)，3.8(s，2H)，1.95(m，1H)，0.9(dd， J＝0.7和10.2Hz，6H)。方案4
实施例22
1-(4-(6-(2-吗啉代乙基氨甲酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(26a)
步骤1：4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(20)
实施例22
1-(4-(6-(2-吗啉代乙基氨甲酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(26a)
步骤1：4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(20)
[0264]在0℃和氮气氛下，向搅拌的(COCl)2(7.33mL，84.11mmol)于 无水(CH2Cl)2(20mL)中的溶液中加入DMF(4.47mL，57.18mmol)。20分钟 之后，向该反应混合物中滴加噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(19)(4g，26.28 mmol)于无水(CH2Cl)2(5mL)中的溶液，将其在0℃搅拌20分钟，在另一20 分钟内升温至室温，在80℃加热1.5小时，并冷却至室温。最后，将该反应 混合物倒入水中并用DCM萃取。萃取液依次用水、盐水洗涤，用Na2SO4 干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物20(4.36g，97％收率)，其为黄色固体。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.02(s，1H)，8.59(d，J＝5.2Hz， 1H)，7.75(d，J＝5.2Hz，1H)。步骤2：4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-碳酰氯(22)
[0265]在0℃和氮气氛下，向搅拌的2，2，6，6-四甲基哌啶(4.45mL，26.37 mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中加入n-BuLi(10.55mL，26.37mmol， 2.5M于己烷中)。将该反应混合物搅拌30分钟，在-78℃下于30分钟内滴 加20(3g，17.58mmol)于无水THF(10mL)中的溶液，接着加入干冰(10g)。 将所得悬浮液在2小时内升温至室温并过滤，得到黄色固体羧酸锂21(4.5g)， 其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0266]在0℃和氮气氛下，向搅拌的(COCl)2(2.95mL，33.82mmol)于 无水DCM(30mL)中的溶液中加入DMF(0.5mL，6.45mmol)。将该反应混 合物搅拌20分钟，用羧酸盐21(3.71g，16.89mmol)于无水DCM(5mL)中 的溶液处理(在0℃下滴加)，另外搅拌10分钟，并在60℃加热3小时，冷 却至室温，并减压浓缩，得到标题化合物22(3.90g，99％收率)，其为黄色 固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.02(s，1H)，8.59(d，J＝5.2 Hz，1H)，7.75(d，J＝5.2Hz，1H)。步骤3：4-氯-N-(2-吗啉代乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酰胺(23)
[0267]在0℃和氮气氛下，向搅拌的22(500mg，2.15mmol)于无水 DCM(20mL)中的溶液中加入4-(2-氨基乙基)-吗啉(307mg，2.36mmol)。使 该反应混合物在3小时内升温至室温并额外地搅拌14小时，用饱和的NHCO3 水溶液处理，并用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。剩 余物通过硅胶快速色谱(洗脱液MeOH-DCM，5∶95，然后1∶9)进行纯化，得 到标题化合物23(458mg，65％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ(ppm)：9.13(t，J＝5.6Hz，1H)，9.08(s，1H)，8.32(s，1H)，3.60-3.54 (m，4H)，3.44(q，J＝6.8Hz，2H)，2.54-2.48(m，2H)，2.46-2.40(m，4H)。步骤4：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N-(2-吗啉代乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6- 羧酰胺(24)
[0268]向搅拌的化合物23(458mg，1.40mmol)于Ph2O(6mL)中的溶 液中加入2-氟-4-硝基苯酚(242mg，1.54mmol)。将该反应昆合物在120℃ 加热2.5小时，用K2CO3(80mg，0.56mmol)处理，并在相同温度下另外加热 18小时。冷却之后，将该反应混合物通过快速硅胶色谱(洗脱液EtOAc-己烷 5∶95，1∶1，然后MeOH-DCM，5∶95和1∶9)进行纯化，得到标题化合物24(570 mg，91％收率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.09(t， J＝5.6Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.41(dd，J＝2.4和10.4Hz，1H)，8.30(s， 1H)，8.22(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.88(t，J＝8.8Hz，1H)，3.60-3.52(m， 4H)，3.45(q，J＝6.8Hz，2H)，2.50(q，J＝6.8Hz，2H)，2.46-2.40(m，4H)。步骤5：4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(2-吗啉代乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6- 羧酰胺(25)
[0269]在室温和氮气氛下，向搅拌的24(1.30g，2.72mmol)于无水 MeOH(15mL)中的溶液中分别加入NiCl2×6H2O(605mg，2.54mmol)和 NaBH4(192mg，5.08mmol)。将该反应混合物搅拌50分钟，浓缩，冷却至 0℃，用HCl(10mL，1M)处理，接着加入NH4OH(29％)(pH9-10)，最后用 AcOEt萃取。有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并 浓缩，得到标题化合物25(450mg，85％收率)，其为黄色固体。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.04(t，J＝5.6Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.23(s，1H)， 7.07(t，J＝8.8Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.4和13.2Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.4 和8.8Hz，1H)，5.47(s，2H)，3.62-3.52(m，4H)，3.44(q，J＝6.8Hz，2H)， 2.56-2.48(m，2H)，2.46-2.40(m，4H)。步骤6：1-(4-(6-(2-吗啉代乙基氨甲酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3- 氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(26a)
[0270]氮气氛下，向搅拌的25(450mg，1.07mmol)于无水THF(10mL) 中的溶液中缓慢地加入异硫氰酸苄酯(0.5mL)。将该反应混合物搅拌18小时 并减压浓缩。剩余物通过快速硅胶柱色谱(洗脱液MeOH-DCM，5∶95→10∶90) 进行纯化，接着通过反相色谱(柱子Phenomene X，C18，洗脱液H2O-MeOH， 50∶50→5∶95，10mL/分钟)进行纯化，得到标题化合物26a(104mg，16％收 率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ((ppm)：12.43(s，1H)， 11.80(s，1H)，9.07(t，J＝5.6Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.28(s，1H)，7.93(dd， J＝2.4和12.0Hz，1H)，7.54(t，J＝8.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.2和8.8Hz， 1H)，7.39-7.30(m，4H)，7.30-7.20(m，1H)，3.82(s，2H)，3.60-3.54(m，4H)， 3.45(q，J＝6.4Hz，2H)，2.50(m，2H)，2.48-2.40(m，4H)。实施例23-27
[0271]利用与实施例22(方案4)的化合物26a所述相同的方法，制备实 施例23-27(化合物26b-e)。化合物26b-e(实施例23-27)的表征列于表3中。
26b-e：实施例23-27
表3
化合物26b-e(实施例23-27)的表征
方案5
实施例28
1-(4-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰 基)硫脲(31a)
步骤1：4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(28)
26b-e：实施例23-27
表3
化合物26b-e(实施例23-27)的表征
方案5
实施例28
1-(4-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰 基)硫脲(31a)
步骤1：4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(28)
[0272]0℃下，向搅拌的4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(27)(J.Org.Chem.， 2001，66，17，5723-5730)(643mg，4.15mmol)于DMF(41mL)中的溶液中一 次地加入NaH(60％于矿物油中，330mg，8.3mmol)，并将该混合物搅拌1 小时，接着加入甲基碘(0.28mL，4.5mmol)。使该反应混合物升温至室温， 另外搅拌1小时，并用AcOH(1mL)淬灭形成悬浮液，将该悬浮液搅拌10分 钟并减压浓缩，得到固体。将该物质溶解于AcOEt，将该溶液用冷的饱和 NaHCO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物28(640mg， 93％收率)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：8.51(s， 1H)，7.75(d，J＝3.3Hz，1H)，6.62(d，J＝3.3Hz，2H)，4.15(s，1H)。LRMS (M+1)168.1(100％)，170.1(34％)。步骤2：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(29)
[0273]将4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(28)(300mg，1.79mmol)， 4-硝基-2-氟苯酚(422mg，2.69mmol)和碳酸铯(1.2g，3.58mmol)于二苯醚(18 mL)中的悬浮液在140℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，减压浓 缩，剩余物用Et2O研磨，过滤，并干燥，得到标题化合物29(258mg，49％ 收率)，其为灰色固体。LRMS(M+1)289.1(100％)。步骤3：4-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(30)
[0274]90℃下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶 (29)(253.6mg，0.879mmol)于AcOH(3mL)中的溶液中加入铁粉(245mg， 4.4mmol)。将该混合物剧烈搅拌10分钟并过滤。将滤液减压浓缩，得到固 体，并将该固体溶解于DCM。所得溶液用冷NaHCO3溶液和水洗涤，用 Na2SO4干燥并浓缩，所得剩余物，将其通过柱色谱(洗脱液MeOH-CH2Cl2 1∶20) 进行纯化，得到标题化合物30，其为棕色固体(120.6mg，53％收率)。LRMS (M+1)240.1(100％)。步骤4：1-(4-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯 基乙酰基)硫脲(31a)
[0275]将4-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(30) (120.8mg，0.5mmol)和异硫氰酸苄酯(0.1mL，0.55mmol)于THF(5mL)中的 溶液在室温下搅拌2小时，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱(洗脱液EtOAc- 己烷1∶1)纯化，得到标题化合物31a，其为白色固体(97.6mg，45％)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.42(s，1H)，11.79(s，1H)，8.28(d，J＝0.6Hz， 1H)，7.88(dd，J＝2.3Hz，J＝12.1Hz，1H)，7.81(d，J＝3.1Hz，1H)，7.50(t， J＝8.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.1Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.28(m， 1H)，6.65(dd，J＝0.6Hz，J＝2.9Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.83(s，2H)。LRMS (M+1)436.1(100％)。实施例29
1-(4-(5-乙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰 基)硫脲(31b)
1-(4-(5-乙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰 基)硫脲(31b)
[0276]根据方案5，利用与实施例28所述类似的方法得到标题化合物 31b，只是在步骤1中使用乙基碘(代替甲基碘)。31b的表征列于表4中。实施例30
1-(4-(5-苯甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙 酰基)硫脲(31c)
1-(4-(5-苯甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙 酰基)硫脲(31c)
[0277]根据方案5，利用与实施例28所述相似的方法得到标题化合物 31c，只是在步骤1中使用苯甲基溴(代替甲基碘)。31c的表征列于表4中。
31b-c：实施例29-30
表4
31b-c(实施例29-30)的表征 化合 物 实施 例 R 名称 表征 31b 29 Et 1-(4-(5-乙基-5H-吡咯 并[3，2-d]嘧啶-4-基氧 基)-3-氟苯基)-3-(2-苯 基乙酰基)硫脲 1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：12.4(br，1H)，11.8(br， 1H)，8.3(s，1H)，7.90-7.85(m， 2H)，7.54-7.41(m，2H)，7.40(m， 4H)，7.29(m，1H)，6.63(d，J＝3.1 Hz，1H)，4.46(q，J＝7.0Hz，J＝14.3 Hz，2H)，3.83(s，2H)，1.46(t， J＝7.0Hz，3H)。 LRMS(M+1)450.2(100％)。
化合 物 实施 例 R 名称 表征 31c 30 -CH2Ph 1-(4-(5-苯甲基-5H-吡 咯并[3，2-d]嘧啶-4-基 氧基)-3-氟苯基)-3-(2- 苯基乙酰基)硫脲 1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：12.34(s，1H)，11.79(s， 1H)，8.3(s，1H)，8.04(d，J＝3.1 Hz，1H)，7.8(dd，J＝2.3Hz，J＝7.8 Hz，1H)，7.4(m，1H)，7.35-7.76 (m，11H)，6.7(d，3.1Hz，1H)， 5.66(s，2H)，3.82(s，2H)。 LRMS(M+1)512.3(100％)。
方案6
实施例31
1-(4-(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰 基)硫脲(36a)
31b-c：实施例29-30
表4
31b-c(实施例29-30)的表征 化合 物 实施 例 R 名称 表征 31b 29 Et 1-(4-(5-乙基-5H-吡咯 并[3，2-d]嘧啶-4-基氧 基)-3-氟苯基)-3-(2-苯 基乙酰基)硫脲 1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：12.4(br，1H)，11.8(br， 1H)，8.3(s，1H)，7.90-7.85(m， 2H)，7.54-7.41(m，2H)，7.40(m， 4H)，7.29(m，1H)，6.63(d，J＝3.1 Hz，1H)，4.46(q，J＝7.0Hz，J＝14.3 Hz，2H)，3.83(s，2H)，1.46(t， J＝7.0Hz，3H)。 LRMS(M+1)450.2(100％)。
化合 物 实施 例 R 名称 表征 31c 30 -CH2Ph 1-(4-(5-苯甲基-5H-吡 咯并[3，2-d]嘧啶-4-基 氧基)-3-氟苯基)-3-(2- 苯基乙酰基)硫脲 1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：12.34(s，1H)，11.79(s， 1H)，8.3(s，1H)，8.04(d，J＝3.1 Hz，1H)，7.8(dd，J＝2.3Hz，J＝7.8 Hz，1H)，7.4(m，1H)，7.35-7.76 (m，11H)，6.7(d，3.1Hz，1H)， 5.66(s，2H)，3.82(s，2H)。 LRMS(M+1)512.3(100％)。
方案6
实施例31
1-(4-(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰 基)硫脲(36a)
[0278]按与实施例28(方案5)中所述类似的方法得到标题化合物36a(方 案6)，只是采用起始原料4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶32(代替氯化物27)。36a 的表征列于表5中。实施例32
1-(4-(7-乙基-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰 基)硫脲(36b)
1-(4-(7-乙基-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰 基)硫脲(36b)
[0279]根据方案6，利用与实施例31所述类似的方法得到标题化合物 36b，只是在步骤1中采用乙基碘(代替甲基碘)。36b的表征列于表5中。实施例33
1-(4-(7-苯甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙 酰基)硫脲(36c)
1-(4-(7-苯甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙 酰基)硫脲(36c)
[0280]根据方案6，利用与实施例31所述类似的方法得到标题化合物 36c，只是在步骤1中采用苯甲基溴(代替甲基碘)。36c的表征列于表5中。
36a-c：实施例31-33
表5
36a-c(实施例31-33)的表征 化合 物 实施 例 R 名称 表征 36a 31 Me 1-(4-(7-甲基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ (ppm)：12.43(s，1H)，11.79(s，1H)， 8.34(s，1H)，7.87(dd，J＝1.8Hz， J＝13.1Hz，1H)，7.55(d，J＝3.5Hz， 1H)，7.44(m，2H)，7.33(m，4H)， 7.27(m，1H)，6.62(d，J＝3.5Hz， 1H)，3.83(m，5H)。LRMS(M+1) 436.1(100％)。
化合 物 实施 例 R 名称 表征 36b 32 Et 1-(4-(7-乙基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ (ppm)：12.41(br，1H)，11.78(br， 1H)，8.32(s，1H)，7.87(m，1H)， 7.63(d，J＝3.5，Hz，1H)，7.43(m， 2H)，7.33(m，4H)，7.27(m，1H)， 6.63(d，J＝3.5Hz，1H)，4.29(q， J＝7.2Hz，J＝14.5Hz，2H)，3.82(s， 2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。LRMS (M+1)450.2(100％)。 36c 33 -CH2Ph 1-(4-(7-苯甲基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ (ppm)：12.41(s，1H)，11.79(s，1H)， 8.35(s，1H)，7.87(m，1H)，7.68(d， J＝3.5Hz，1H)，7.44(m，2H)， 7.35-7.23(m，10H)，6.68(d，3.5Hz， 1H)，5.48(s，2H)，3.82(s，2H)。 LRMS(M+1)512.3(100％)。
方案7
81：实施例34
实施例34
7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N，N-二异丁基噻吩并[3，2-b] 吡啶-2-羧酰胺(81)
步骤1：7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(37)
36a-c：实施例31-33
表5
36a-c(实施例31-33)的表征 化合 物 实施 例 R 名称 表征 36a 31 Me 1-(4-(7-甲基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ (ppm)：12.43(s，1H)，11.79(s，1H)， 8.34(s，1H)，7.87(dd，J＝1.8Hz， J＝13.1Hz，1H)，7.55(d，J＝3.5Hz， 1H)，7.44(m，2H)，7.33(m，4H)， 7.27(m，1H)，6.62(d，J＝3.5Hz， 1H)，3.83(m，5H)。LRMS(M+1) 436.1(100％)。
化合 物 实施 例 R 名称 表征 36b 32 Et 1-(4-(7-乙基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ (ppm)：12.41(br，1H)，11.78(br， 1H)，8.32(s，1H)，7.87(m，1H)， 7.63(d，J＝3.5，Hz，1H)，7.43(m， 2H)，7.33(m，4H)，7.27(m，1H)， 6.63(d，J＝3.5Hz，1H)，4.29(q， J＝7.2Hz，J＝14.5Hz，2H)，3.82(s， 2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。LRMS (M+1)450.2(100％)。 36c 33 -CH2Ph 1-(4-(7-苯甲基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ (ppm)：12.41(s，1H)，11.79(s，1H)， 8.35(s，1H)，7.87(m，1H)，7.68(d， J＝3.5Hz，1H)，7.44(m，2H)， 7.35-7.23(m，10H)，6.68(d，3.5Hz， 1H)，5.48(s，2H)，3.82(s，2H)。 LRMS(M+1)512.3(100％)。
方案7
81：实施例34
实施例34
7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N，N-二异丁基噻吩并[3，2-b] 吡啶-2-羧酰胺(81)
步骤1：7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(37)
[0281]在-78℃和氮气氛下，向搅拌的2(7.0g，41.3mmol)于无水 THF(100mL)中的溶液中加入n-BuLi(24.7mL，2.5M于己烷中，61.8 mmol)。1小时之后，加入氯甲酸甲酯(9.6ml，124mmol)并将该反应混合物 在相同温度下另外搅拌1小时，用过量甲醇淬灭，并使之升温至室温。然后 蒸发溶剂，剩余物通过快速色谱，利用己烷-AcOEt(70∶30)作为洗脱液进行纯 化。得自色谱柱的产物用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物37(4.3g，46％ 收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.75(dd，J＝ 0.8和4.8Hz，1H)，8.26(d，J＝0.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝0.8和5.2Hz，1H)， 3.93(s，3H)。步骤2：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(38)
[0282]将37(4.0g，17.6mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(5.5g，35.0mmol)和 K2CO3(12.1g，87.5mmol)于Ph2O中的混合物在180℃下加热5小时。将该 混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水洗涤。收集有机相，用无水硫酸 钠干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过快速色谱，利用己烷-AcOEt(70∶30) 作为洗脱液进行纯化。得自色谱柱的产物用乙酸乙酯-己烷的混合物重结晶， 得到38(3.6g，59％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：8.69(d，J＝5.2Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.4和10.0Hz，1H)，8.27(s， 1H)，8.21(m，1H)，7.77(dd，J＝8.0和9.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝0.8和 5.2Hz，1H)，3.93(s，3H)。步骤3：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸(39)
[0283]向搅拌的38(2.5g，7.18mmol)于THF(50ml)中的溶液中加入 KOH(14.3ml，1.0N于H2O中，14.3mmol)。4小时之后，将该反应混合物 浓缩，并将所得剩余物溶解于H2O(50ml)中。然后用乙酸乙酯洗涤水层，并 用1N HCl酸化(pH＝1)。过滤收集酸化时形成的沉淀物，用水洗涤，并在高 真空下干燥，得到标题化合物39(2.3g，96％收率)，其为白色固体。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.68(d，J＝5.2Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.8 和10.4Hz，1H)，8.20(m，1H)，8.17(s，1H)，7.76(dd，J＝8.0和8.8Hz， 1H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)。步骤4：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-碳酰氯(40)
[0284]氮气氛下，向39(2.0g，5.98mmol)于无水CH2Cl2(30ml)中的溶 液中加入草酰氯(2.6ml，29.8mmol)。搅拌2小时之后，蒸发溶剂，加入无 水甲苯(10mL)并蒸发所得昆合物(加入甲苯然后蒸发的过程进行两次)，得到 标题化合物40(2.2g，94％收率)，其为白色固体。该产物无需进一步纯化和 表征并设想其为单-HCl盐。步骤5：7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N，N-二异丁基噻吩 并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺(81)
[0285]在氮气氛下，向40(150mg，0.385mmol)和TEA(107μl，0.771 mmol)于无水CH2Cl2中的溶液中加入二异丁基胺(67μL，0.385mmol)。搅拌 1小时之后，加入甲醇(2mL)，然后加入铁粉(150mg)和HCl(浓，0.4mL)。 将该反应混合物另外搅拌2小时，然后分配于乙酸乙酯(20mL)以及H2O(20 mL)和NH4OH(2mL)的混合物中。收集有机相，用盐水洗涤，用无水MgSO4 干燥，过滤并蒸发。剩余物用2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(102mg，0.58mmol) 于THF(2mL)中进行处理，使所得混合物在环境温度下静置2小时，用甲醇 (5.0mL)淬灭，加载在5ml的硅胶上，并通过快速色谱利用己烷-AcOEt(70∶30) 作为洗脱液进行纯化，得到标题化合物81(41mg，18％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：8.54(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(dd，J＝2.0 和12.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.38-7.49(m，2H)，7.28-7.35(m，5H)，6.77 (dd，J＝1.2和5.6Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.46(bs，4H)，2.18(bs，1H)， 2.02(bs，1H)，1.02(bs，6H)，0.87(bs，6H)。LRMS(M+1)：592.7(计算值)， 593.3(测量值)。
8m-y：实施例35-47
表6
化合物8m-y(实施例35-47)的表征
方案8
实施例48
N-(4-(2-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯 基乙酰胺(44)
步骤1：2-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(41)
8m-y：实施例35-47
表6
化合物8m-y(实施例35-47)的表征
方案8
实施例48
N-(4-(2-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯 基乙酰胺(44)
步骤1：2-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(41)
[0286]在-78℃下，向搅拌的氯化物2(10.12g，5.59mmol)于干燥 THF(200ml)中的溶液中加入n-BuLi(24ml，76.7mmol，2.5M己烷溶液)， 并将所得悬浮液搅拌15分钟。缓慢地加入溴(18.9g，120mmol)，并将该反 应混合物另外搅拌30分钟，用水淬灭，并用EtOAc稀释。收集有机相，通 过无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(9∶1 EtOAc/己烷)进行纯化， 得到标题化合物41(10.5g，71％收率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ(ppm)：8.62(d，J＝5.09Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.59(d，J＝5.09Hz， 1H)。步骤2：2-溴-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(42)
[0287]将溴化物41(5.1g，20.5mmol)，碳酸钾(5.65g，4mmol)和2- 氟-4-硝基苯酚(4.82g，30.7mmol)的混合物在190℃下于二苯醚(25ml)中加 热3小时。待冷却至室温之后，用DCM稀释并过滤。减压浓缩滤液，剩余 物通过柱色谱(洗脱液EtOAc∶己烷，3∶1)进行纯化，得到标题化合物42，其 为黄色固体(5.4g，71％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.55 (d，J＝5.28Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.5和10.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.87(s，1H)，7.72(t，J＝8.4Hz)，6.99(d，J＝5.47Hz，1H)。步骤3-4：1-(4-(2-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙 酰基)硫脲(44)
[0288]向硝基化合物42(100mg，0.27mmol)于THF(2ml)和水(0.5ml) 中的溶液中加入SnCl2×2H2O(76.99mg，1.5eq，0.41mmol)，并将该反应混 合物回流3小时，冷却至室温，用EtOAc稀释，并用浓氢氧化铵溶液洗涤。 收集EtOAc-萃取液，合并含水部分，并用DCM洗涤。将DCM萃取液与 AcOEt-萃取液合并，该混合物通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，生成胺43(92 mg，100％)，其无需纯化即可使用。
[0289]向胺43(92mg，0.27mmol)于THF(10ml)中的溶液中加入异硫 氰酸苄酯(72mg，1.5eq，0.407mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小 时，减压浓缩，剩余物通过柱色谱(7∶3的己烷∶EtOAc至1∶1的MeOH∶EtOAc) 进行纯化，得到标题化合物44，其为白色固体(28mg，20％收率)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.48(s，1H)，11.81(s，1H)，8.55-8.52(m， 1H)，8.01 (d，J＝11.9Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.45-7.19 (m，5H)，6.73(d，J＝5.7Hz，1H)，3.82(s，2H)。MS(m/z)：518.2/520.2(M+H)。方案9
实施例49
N-(3-氟-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(47a)
步骤1：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶 (45)
实施例49
N-(3-氟-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(47a)
步骤1：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶 (45)
[0290]将硝基化合物42(500mg，1.36mmol)，6-甲氧基吡啶-3-基硼酸 (312mg，2.04mmol)和CsF(620mg，4.08mmol)的混合物悬浮于DME(12 ml)中，并加入溶解于最小量水中的NaHCO3(342mg，4.08mmol)。将该混合 物通过N2鼓泡该溶液10分钟进行脱气，在80℃加热3小时，并浓缩至干。 将所得剩余物溶解于DCM并用水洗涤。收集DCM，用硫酸钠干燥，过滤， 并通过蒸发除去DCM。将所得固体用Et2O研磨，得到标题化合物45(176 mg，32％收率)，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：8.71(m，1H)，8.56(m 1H)，8.46(m，1H)，8.22(m，2H)，8.01(s， 1H)，7.72(t，J＝8.6Hz，1H)，6.99(d，J＝5.47Hz，1H)，6.90(m，1H)， 3.97(s，3H)。步骤2：N-(3-氟-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(47a)
[0291]0℃下，向45(176mg，0.44mmol)于MeOH(10ml)和THF(10ml) 中的溶液中加入NiCl2×6H2O(210mg，0.89mmol)和NaBH4(65mg，1.76 mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，浓缩至干，并将所得固体溶解于1M HCl。然后用氢氧化铵水溶液使该酸性溶液呈碱性，并用EtOAc萃取。收集 有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压蒸发滤液，剩余物用Et2O研磨， 得到白色固体的胺46，其直接用于下一步骤。
[0292]向胺46(162mg，0.44mmol)于THF(7ml)中的悬浮液中加入2- 苯基乙酰基异硫氰酸酯(117mg，0.66mmol)。将该反应混合物搅拌1小时， 减压浓缩，剩余物通过柱色谱(洗脱液EtOAc-MeOH，95∶5)进行纯化，所得 固体经Et2O研磨，得到标题化合物47a(80mg，33％收率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.50(s，1H)，11.85(s，1H)，8.70(s，1H)，8.68 (d，J＝6.07Hz，1H)，8.28(m，1H)，8.10(s，2H)，7.59(s，2H)，7.34-7.27 (m，5H)，7.01(d，J＝8.61Hz，1H)，6.93(d，J＝5.7Hz，1H)，3.93(s，3H)， 3.83(s，2H)。实施例50-54
[0293]按类似于方案9的化合物47a(实施例49)的方法制备实施例 50-54(化合物47b-f)。
47b-f：实施例50-54
表7
化合物47b-f(实施例50-54)的表征
方案10
实施例55
N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(50)
步骤1：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡 啶(48)
47b-f：实施例50-54
表7
化合物47b-f(实施例50-54)的表征
方案10
实施例55
N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(50)
步骤1：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡 啶(48)
[0294]向42(461mg，1.3mmol，方案8)于DME(4mL)中的溶液中加 入4，4，5，5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂戊环 (dioxaborolane)(500mg，2.5mmol)，CsF(391mg，3.8mmol)，Pd(PPh3)4(72 mg，63μmol)和预先溶解于H2O(1ml)中的NaHCO3(315mg，3.8mmol)。 将该反应混合物用氮吹洗并回流2小时。在减压下除去DME，水层用EtOAc 萃取。萃取液通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，所得剩余物通过柱色谱(洗脱 液EtOAc/己烷，1∶1)进行纯化，得到标题化合物48(97mg，18％收率)，其 为白色固体。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：8.63(d，J＝1.2Hz，1H)，8.49(d-d， J＝2.7Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.22-8.19(m，2H)，8.16(s，2H)，8.02(d， J＝8.6Hz，2H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.77-7.58(m，2H)，7.58-7.50(m， 2H)，6.97(d，J＝5.5Hz，1H)，3.33(s，3H)，MS(m/z)：444.8(M+H)。步骤2：3-氟-4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 胺(49)
[0295]将硝基化合物48(97mg，2mmol)溶解于THF(7mL)和MeOH (15mL)的混合中，加入NiCl2×6H2O(130mg，0.5mmol)，并将该溶液冷却 至0℃。向冷却的混合物中逐份地加入NaBH4(42mg，1.1mmol)。将反应物 搅拌20分钟并用2M HCl淬灭。在减压下除去溶剂，剩余物用浓氢氧化铵 溶液(pH 10)处理，并用EtOAc萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤 并蒸发。剩余物通过柱色谱(洗脱液EtOAc)进行纯化，得到标题化合物49 (46.7mg，51％收率)，其为白色固体。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.52(d，J ＝5.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.63-7.58(m，2H)，7.56-7.52(m，2H)，7.13(t，J＝8.6Hz，1H)，6.61 (d，J＝2.2Hz，1H)，6.56(dd，J＝10Hz，1H)，6.46(dd，J＝5.7Hz，1H)， 5.57(s，2H)，3.29(s，3H)，MS(m/z)：414.8(M+H)。步骤3：N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(50)
[0296]向49(46.7mg，0.1mmol)于干燥THF(5mL)中的溶液中，加入 2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(40mg，0.2mmol)，并将反应物搅拌30分钟。在 减压下除去THF，所得产物经硅胶柱色谱(洗脱液为己烷/EtOAc(1∶1))纯化， 得到标题化合物50(35.4mg，53％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：12.49(s， 1H)，11.85(s，1H)，8.57(d，J＝5.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz， 2H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.52(m，5H)，7.34(d，J＝4.1Hz，2H)， 6.71(d，J＝5.3Hz，1H)，3.82(brs，2H)，3.27(s，3H)MS(m/z)592.0(M+)。方案11
55：实施例56
实施例56
1-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(55)
步骤1：(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲醇(51)
55：实施例56
实施例56
1-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(55)
步骤1：(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲醇(51)
[0297]向42(1.0g，2.71mmol)于干燥DME(20ml)中的溶液中加入 4-(羟基甲基)苯基硼酸(823mg，5.4mmol)，NaHCO3(682mg，8.13 mmol)，CsF(820mg，5.4mmol)和水(10mL)，并将该反应混合物在氮气氛 下回流2小时。待冷却至室温之后，在减压下除去DME，剩余物溶解于 EtOAc，用水洗涤该有机溶液，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。所得固体 剩余物经Et2O研磨，得到标题化合物51，其为白色固体(880mg，82％收率)。 MS(m/z)：397.1(M+H)。步骤2：2-(4-(氯甲基)苯基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(52)
[0298]将醇51(880mg，2.22mmol)悬浮于SOCl2(10ml)中，将该反应 混合物回流1小时，冷却，并小心地倒在冰/水上。通过过滤收集所形成的沉 淀物，用另外的冷水洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物52(919mg， 100％收率)，其无需另外纯化即可使用。MS(m/z)：415.1(100％)(M+H)，417.1 (36％)(M+H)。步骤3：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡 啶(53)
[0299]向52(823mg，1.82mmol)于DMF(10ml)中的悬浮液中加入吗啉 (317mg，3.65mmol)，将该反应混合物在60℃加热4小时，在减压下除去 溶剂，剩余固体用EtOAc研碎，并通过过滤收集。进一步用EtOAc洗涤， 直至在滤液中观察不到颜色，进而得到标题化合物53(800mg，94％收率)， 其无需另外纯化即可使用。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：8.57(d，J＝4.7Hz， 1H)，8.46(dd，J＝2.7和10.4Hz，1H)，8.18(m，1H)，8.07(s，1H)，7.83(d， J＝12.2Hz，1H)，7.71(t，J＝8.02Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91 (d，J＝5.3Hz，1H)，3.56(m，4H)，3.51(m，2H)，3.33(m，2H)，2.50(m， 2H)。步骤4：1-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(55)
[0300]0℃下，向53(1.1g，2.37mmol)于MeOH(20mL)和THF(20mL) 中的溶液中加入NiCl2×6H2O(1.12g，4.73mmol)和NaBH4(350mg，9.48 mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，在减压下除去溶剂，并将所得固体剩 余物溶解于1M HCl。用浓氢氧化铵水溶液使该溶液呈碱性并用EtOAc萃取。 收集有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压蒸发滤液，所得固体用Et2O 研磨，得到白色固体的胺54(1.02g，100％收率)，其无需进一步纯化即可用 于下一步骤。
[0301]向胺54(1.02g，2.34mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中加入2- 苯基乙酰基异硫氰酸酯(622mg，3.52mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌 1小时，减压浓缩，并通过柱色谱(洗脱液EtOAc∶MeOH，95∶5)进行纯化，得 到标题化合物55，其为黄色粉末(288mg，12％收率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ(ppm)：12.48(s，1H)，11.84(s，1H)，8.63(m，1H)，8.18(s， 1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，2H)，7.75(m，2H)，7.57(s，2H)，7.33(m，4H)， 6.80(d，J＝11.7Hz，2H)，3.83(s，5H)，3.37(d，J＝11.7Hz，2H)，3.12(m， 2H)。MS(m/z)613.3(M+H)。方案12
58：实施例57
实施例57
1-(3-氟-4-(2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(58)
步骤1：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶 (56)
58：实施例57
实施例57
1-(3-氟-4-(2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(58)
步骤1：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶 (56)
[0302]向溴化物42(100mg，0.27mmol)于THF(5ml)中的溶液中加入 4-(丙-2-炔基)吗啉(68mg，0.54mmol)[H-W.Tsou，et.al.J.Med.Chem.，2001， 44，2719-2734]，三乙胺(68mg，0.67mmol)，CuI(5mg，0.03mmol)和 Pd(PPh3)2Cl2(5.3mg，7.56μmol)。将该反应混合物用氮脱气，回流2小时， 冷却至室温，并吸附在二氧化硅上。通过柱色谱(洗脱液EtOAc)进行纯化， 得到标题化合物56，其为米色固体(88mg，79％)。MS(m/z)：397.1(M+H)。步骤2-3：1-(3-氟-4-(2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(58)
[0303]向硝基化合物56(300mg，0.724mmol)于THF(10mL)和NH4Cl (6mL)中的溶液中加入SnCl2×2H2O(489mg，2.17mmol)，并将该反应混合 物回流3小时。冷却后，将该混合物用EtOAc稀释，用浓氢氧化铵水溶液洗 涤。分离EtOAc相，水相用DCM萃取。合并EtOAc相和DCM萃取液，用 无水硫酸钠干燥并过滤。蒸发滤液至干，得到胺57(277mg，100％收率)， 其无需纯化即可使用。
[0304]向胺57(270mg，0.74mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入2- 苯基乙酰基异硫氰酸酯(188mg，1.06mmol)，将该反应混合物搅拌1小时， 减压浓缩，并通过柱色谱(洗脱液EtOAc)进行纯化，得到标题化合物58(37 mg，10％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.47 (s，1H)，11.82(s，1H)，8.55(d，J＝5.3Hz，1H)，8.01(d，J＝13.2Hz，1H)， 7.79(s，1H)，7.52(s，1H)，7.33(m，4H)，7.28(m，1H)，6.72(d，J＝5.3Hz， 1H)，3.82(s，2H)，3.64(s，2H)，3.61(m，5H)，2.51(m，4H)。MS(m/z)： 561.3(M+H)。方案13
实施例58
2-((4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲基氨基)乙 醇(63)
步骤1：2-{4-[7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲基氨 基}-乙醇(59)
实施例58
2-((4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲基氨基)乙 醇(63)
步骤1：2-{4-[7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲基氨 基}-乙醇(59)
[0305]向氯化物52(500mg，1.1mmol)于DME(10mL)中的悬浮液中加 入乙醇胺(336mg，5.5mmol)。将该反应混合物回流2小时，在减压下除去 溶剂，剩余物溶解于EtOAc，并用水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥，过 滤并蒸发。剩下的固体用Et2O研磨，得到标题化合物59，其为黄色固体(200 mg，41％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.57(d，J＝5.5Hz，1H)，8.47(dd， J＝2.7和10.4Hz，1H)，8.21(m，1H)，8.17(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz， 1H)，7.71(t，J＝8.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝5.5Hz， 1H)，4.48(t，J＝5.5Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.45(q，J＝5.6Hz，2H)，3.33 (m，1H)，3.15(d，J＝5.1Hz，2H)，2.56(t，J＝5.7Hz，2H)。步骤2：碳酸2-(叔丁氧基羰基-{4-[7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-噻吩并[3，2-b] 吡啶-2-基]-苯甲基}-氨基)-乙基酯叔丁基酯(60)
[0306]室温下，向59(200mg，0.45mmol)于DCM(7mL)中的溶液中加 入三乙胺(188mg，1.82mmol)，DMAP(cat)和Boc2O(355mg，1.82 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，减压除去DCM，剩余物溶解于 EtOAc，依次用稀HCl溶液、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥 并过滤。蒸发滤液，剩余物通过柱色谱(洗脱液EtOAc∶己烷，3∶7)进行纯化， 得到标题化合物60(200mg，69％收率)，其为黄色油状物。1H NMR(DMSO) δ(ppm)：8.58(d，J＝5.3Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.7和10.3Hz，1H)，8.21(m， 1H)，8.09(s，1H)，7.87(m，2H)，7.72(t，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2 Hz，2H)，6.91(d，J＝5.3Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.07(t，J＝5.5Hz，2H)， 3.40(m，2H)，1.36(m，18H)。步骤3-4：碳酸2-[叔丁氧基羰基-(4-{7-[2-氟-4-(3-苯基乙酰基-硫脲基)- 苯氧基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}-苯甲基)-氨基]-乙基酯叔丁基酯(62)
[0307]0℃下，向60(500mg，1.1mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入 NiCl2×6H2O(148mg，0.63mmol)和NaBH4(46mg，1.24mmol)。将该反应 混合物搅拌1小时浓缩至干，并将所得固体溶解于1M HCl。然后用浓氢氧 化铵溶液使该酸性溶液呈碱性并用EtOAc萃取。收集有机相，用无水硫酸钠 干燥并过滤。减压蒸发滤液，所得固体用Et2O研磨，得到粗产物胺61，其 为白色固体(190mg，100％收率)，其无需表征和另外纯化即可用于下一步骤。
[0308]向胺61(190g，0.31mmol)于THF(7mL)中的悬浮液中加入2- 苯基乙酰基异硫氰酸酯(118mg，0.62mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌 1小时，减压浓缩，并通过柱色谱(洗脱液EtOAc-MeOH，6∶4)进行纯化，得 到标题化合物62，其为黄色粉末(190mg，77％收率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ(ppm)：12.48(s，1H)，11.83(s，1H)，8.51(s，1H)，8.04(s， 1H)，8.01(d，J＝11.7Hz，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，2H)，7.52(m，2H)， 7.34(m，6H)，7.32(m，1H)，6.64(d，J＝5.5Hz，1H)，4.43(s，2H)，4.07(t， J＝5.3Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.44(m，2H)，1.37(m，18H)。步骤5：1-(3-氟-4-(2-(4-((2-羟基乙基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(63)
[0309]室温下，向62于DCM(190mg，0.24mmol)中的溶液中加入TFA (过量)，将该反应混合物搅拌3小时，在减压下蒸发，剩余固体用Et2O研磨， 得到标题化合物63，其为二-TFA盐(100mg，51％收率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ(ppm)：12.49(s，1H)，11.84(s，1H)，8.89(s，1H)，8.53(d，J ＝5.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.01(m，1H)，7.62(dd，J＝2.5和7.7Hz，2H)， 7.54 (d，J＝2.7Hz，2H)，7.33(m，4H)，7.28(m，1H)，6.67(d，J＝5.5Hz， 1H)，4.64(m，1H)，4.30(m，1H)，4.22(t，J＝5.3Hz，2H)，3.82(s，2H)， 3.63(t，J＝5.3Hz，2H)，2.98(m，1H)。MS(m/z)587.0(M+H)。方案14
取代的芳基溴化物(化合物64-71)
N-(3-溴苯甲基)-2-甲氧基乙胺(64)
取代的芳基溴化物(化合物64-71)
N-(3-溴苯甲基)-2-甲氧基乙胺(64)
[0310]向2-甲氧基乙胺(900mg，12mmol)于DME(15mL)中的溶液中 加入3-溴苯甲基溴(2.5g，10mmol)，并将该反应混合物在40℃下搅拌(方案 14)。30分钟之后，加入Et3N(1.01g，10mmol)，并将反应混合物再搅拌10 分钟，过滤，并浓缩滤液，得到溴化物64，其为无色的油状物(2.0g，80％ 收率)。MS(m/z)：244.1/246.1(M+H)。3-溴苯甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(65)
[0311]向化合物64(997mg，4mmol)于CH2Cl2(12mL)中的溶液中，加 入碳酸二叔丁酯(1.8g，8mmol)，并将该反应混合物搅拌3小时(方案14)。 向溶液中加入DMAP(cat.)，并将该反应混合物再搅拌76小时。在减压下除 去溶剂，粗产物经柱色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶10)，得到标题 化合物65(778mg，56％收率)，其为无色的油状物。MS(m/z)：368.1/370.1 (M+Na)。 表8
根据方案14制备的芳基溴化物66-70
二-叔丁基2-(3-溴苯甲基氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(71)
根据方案14制备的芳基溴化物66-70
二-叔丁基2-(3-溴苯甲基氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(71)
[0312]0℃下，向2-叔丁氧基羰基氨基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(600 mg，2.2mmol)于干燥THF(5mL)中的溶液中，加入NaH(91mg，3.8 mmol)，并将反应物搅拌30分钟。加入3-溴苯甲基溴，并将反应物回流3 小时，冷却至室温，并倒入MeOH中。在减压下除去溶剂，并将该产物分配 于EtOAc与水中。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产物用 硅胶柱色谱纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶5)，得到标题化合物71(672mg， 80％收率)，其为无色油状物。MS(m/z)：343.0/345.0(M-Boc)。方案15
实施例59
N-(3-氟-4-(2-(3-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(76a)
步骤1：2-甲氧基乙基(3-(硼酸频哪醇酯(pinacolatoborolan)-2-基)苯甲基) 氨基甲酸叔丁酯(72)
实施例59
N-(3-氟-4-(2-(3-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(76a)
步骤1：2-甲氧基乙基(3-(硼酸频哪醇酯(pinacolatoborolan)-2-基)苯甲基) 氨基甲酸叔丁酯(72)
[0313]向溴化物65(778mg，2.3mmol)于干燥甲苯(12mL)中的溶液 中，加入联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(872mg，3.4mmol)， KOAc(677mg，6.9mmol)和Pd(PPh3)4(80mg，69μmol)。将该反应混合物 用氮吹洗，回流2小时，并冷却至室温。在减压下除去溶剂，剩余物分配于 DCM与水(30mL/30mL)中。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。 剩余的固体通过柱色谱纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶10)，得到标题化合物 72(577mg，64％收率)，其为无色的油状物。1H NMR(DMSO)δ(ppm)： 7.54-7.52(m，2H)，7.33-7.31(m，2H)，4.39(s，2H)，3.40-3.35(m，2H)， 3.33-3.25(m，2H)，3.20(s，3H)，1.43-1.32(m，9H)，1.28(s，12H)。步骤2：3-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并{3，2-b}吡啶-2-基)苯甲基(2-甲氧 基乙基)氨基甲酸叔丁酯(73)
[0314]向溴-硝基化合物42(272mg，0.7mmol)于DME(4mL)中的溶液 中，加入频哪醇合物72(578mg，1.5mmol)，CsF(226mg，2.2mmol)， Pd(PPh3)4(43mg，37μmol)和预先溶解于水(2mL)中的NaHCO3(186mg，2.2 mmol)。该反应混合物用氮吹洗，回流1小时，冷却至室温，并在减压下除 去溶剂。剩余物用EtOAc萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得 到棕色油状物，其通过硅胶色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc，得到标题化合 物73(347mg，85％收率)，其为白色固体。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.60(d， J＝5.3Hz，1H)，8.47(d-d，J＝7.6Hz，1H)，8.19(d，J＝6.5Hz，1H)，8.07 (s，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.48(t，J＝7.8Hz， 1H)，7.30(d，J＝7.4Hz，1H)，6.95(d，J＝5.5Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.21 (s，3H)，2.50(q，J＝2.2Hz，4H)，1.44-1.33(m，9H)，MS(m/z)：554.0(M+H)。步骤3：3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲基(2-甲氧 基乙基)氨基甲酸叔丁酯(74)
[0315]向73(347mg，0.6mmol)于THF(4mL)和MeOH(2mL)中的溶 液中，加入NiCl2(372mg，1.6mmol)，并将该溶液冷却至0℃。逐份地加入 NaBH4(95mg，2.5mmol)。20分钟后，将反应物用2M HCl处理，并在减压 下除去溶剂。将浓缩的混合物用氢氧化铵溶液碱化至pH10，并将该混合物 用EtOAc萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。剩余物通过硅胶柱 色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc，得到标题化合物74(235mg，72％收率)， 其为白色固体。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.47(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(s， 1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，6.56-6.51 (m，2H)，6.44(dd，J＝6.3Hz，1H)，5.54(s，2H)，4.84(s，2H)，3.43(s， 2H)，3.23(s，3H)，2.50(q，J＝2.2Hz，4H)，1.46-1.35(m，9H)。步骤4：3-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -2-基)苯甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(75)
[0316]向74(235mg，0.5mmol)于干燥THF(5mL)中的溶液中，加入 2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(159mg，0.9mmol)，并将该反应物搅拌30分钟。 在减压下除去溶剂，所得产物通过硅胶色谱进行纯化，采用EtOAc/己烷(1∶1) 作为洗脱系统，得到所需产物(440mg，90％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO) δ(ppm)：8.52(d，J＝5.3Hz，1H)，8.01(t，J＝6.5Hz，2H)，7.79(d，J＝7.4 Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.53-7.52(m，2H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34 (d，J＝4.5Hz，4H)，7.30-7.24(m，2H)，6.67(d，J＝5.3Hz，1H)，4.49(s， 2H)，3.83(s，2H)，3.42(s，2H)，3.22(s，3H)，2.50(q，J＝2.2Hz，4H)， 1.45-1.33(m，9H)。步骤5：N-(3-氟-4-(2-(3-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡 啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(76a)
[0317]向75(440mg，0.6mmol)于DCM(10mL)中的溶液中，加入TFA (145μL，1.9mmol)，将反应物搅拌12小时，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色 谱纯化，洗脱液为MeOH/EtOAc(1∶10)，得到标题化合物76a(227mg，63％ 收率)，其为浅黄色固体。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.54(d，J＝5.5Hz，1H)， 8.07(s，1H)，8.02-8.0(m，2H)，7.93(d-t，J＝2.0Hz，1H)，7.55-7.53(m， 4H)，7.34-7.32(m，4H)，7.29-7.26(m，1H)，6.68(d，J＝5.3Hz，1H)，4.19(s， 2H)，3.81(s，1H)，3.57(t，J＝4.9Hz，2H)，3.33(s，2H)，3.29(s，3H)， 3.08(t，J＝4.9Hz，2H)，2.84(q，J＝2.2Hz，4H)。实施例60-65
[0318]化合物76b-g(实施例60-65)根据方案14-15，按与化合物76a(实 施例59)类似的方法合成，起始物为溴化物66-69和71。 76b-g的表征见表 8a。
76b-g：实施例60-65
表8a
化合物76b-g(实施例60-65)的表征
方案16
实施例66
1-(3-氟-4-(2-(4-(((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(81)
步骤1：(4-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲基((四氢呋喃-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁基酯(77)
76b-g：实施例60-65
表8a
化合物76b-g(实施例60-65)的表征
方案16
实施例66
1-(3-氟-4-(2-(4-(((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(81)
步骤1：(4-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲基((四氢呋喃-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁基酯(77)
[0319]向三甲基锡化合物9(1.4g，3.06mmol)(方案2)和溴化物70 (2.25g，6.11mmol)(方案14，表8)于干燥甲苯(50ml)中的溶液中加入 Pd(PPh3)4(176mg，0.153mmol)。将该反应混合物回流过夜，冷却至室温， 并在减压下除去溶剂。所得固体用己烷/乙醚研磨，然后用柱色谱纯化，洗脱 液为EtOAc/己烷1∶9，然后为EtOAc∶己烷4∶6，得到标题化合物77，其为白 色固体(1.2g，86％收率)。MS(m/z)：459.2/461.2(M+H)。步骤2：(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲基((四 氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(78)
[0320]向77(1.0g，2.18mmol)于Ph2O(10ml)中的溶液中加入2-氟-4- 硝基苯酚(856mg，5.45mmol)和碳酸钾(904mg，6.55mmol)。将该反应混 合物在180℃加热4小时，冷却至室温，用DCM稀释，过滤并浓缩。剩余 物用柱色谱纯化，洗脱液为EtOAc∶己烷8∶2，得到标题化合物78(250mg， 20％收率)。MS(m/z)：580.3(M+H)。步骤3-4：(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b] 吡啶-2-基)苯基)甲基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(80)
[0321]0℃下，向78(250mg，0.431mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中 加入NiCl2×6H2O(205mg，0.86mmol)和NaBH4(64mg，1.72mmol)。将该 反应混合物搅拌1小时，浓缩至干，并将所得固体溶解于2M HCl。然后利 用浓氢氧化铵水溶液使该溶液呈碱性，并用DCM萃取。DCM萃取液用无 水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，生成胺79(236mg，100％收率)，其无需表征 和进一步纯化即可使用。
[0322]向胺79(236mg，0.43mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入2- 苯基乙酰基异硫氰酸酯(114mg，6.44mmol)。将该反应混合物搅拌1小时， 浓缩，剩余物用柱色谱纯化，洗脱液梯度自EtOAc∶己烷1∶1至EtOAc，得到 标题化合物80(200mg，64％收率)，其为白色固体。MS(m/z)：725.5(M+H)。步骤5：1-(3-氟-4-(2-(4-(((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(81)
[0323]向80(200mg，0.28mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中加入TFA(过 量)。将该反应混合物搅拌过夜，在减压下除去溶剂，剩余固体用乙醚研磨， 得到标题化合物81，其为二-TFA盐(130mg，57％收率)。1H NMR(DMSO)δ (ppm)：12.47(s，1H)，11.83(s，1H)，9.06(s，2H)，8.53(dd，J＝2.0和5.5 Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.0(d，J＝12.1Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.63 (d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(m，2H)，7.32(m，4H)，7.27(m，1H)，6.68 (d，J＝5.8Hz，1H)，4.23(m，1H)，3.82(s，2H)，3.78(m，1H)，3.71(m， 1H)，3.11(m，1H)，2.95(m，1H)，2.0(m，1H)，1.98(m，2H)，1.56(m， 1H)。MS(m/z)627.3(M+H)。方案16a
85：实施例67
实施例67
7-[2-氟-4-(3-苯基乙酰基-硫脲基)-苯氧基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸甲 氧基-甲基-酰胺(85)
步骤1：7-氯-N-甲氧基-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺(82)
85：实施例67
实施例67
7-[2-氟-4-(3-苯基乙酰基-硫脲基)-苯氧基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸甲 氧基-甲基-酰胺(85)
步骤1：7-氯-N-甲氧基-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺(82)
[0324]-78℃下，向氯化物2(方案1)(700mg，4.14mmol)于THF(20ml) 中的溶液中加入n-BuLi(2ml，4.97mmol，2.5M己烷溶液)，并将该反应混 合物搅拌20分钟。在相同温度下，SO2-气体经过溶液的表面3小时，然后 在0℃下再经过表面1小时。蒸发该反应混合物。加入DCM(20ml)和NCS (605mg，4.55mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时，通过硅藻 土助滤剂(celite pad)进行过滤并浓缩，得到粉红色固体。将该固体溶解于丙 酮(20ml)，加入MeNH(OMe)盐酸盐(608mg，6.21mmol)和三乙胺(627mg， 6.21mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并 将剩余物溶解于EtOAc。该EtOAc溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过 滤并蒸发。剩余物通过柱色谱(洗脱液EtOAc∶己烷，1∶1)进行纯化，得到标题 化合物82(485mg，40％收率)，其为粉红色固体。MS(m/z)561.1(M+H)。步骤2：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺 酰胺(83)
[0325]将82(400mg，1.37mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(321mg，2.05mmol) 和K2CO3(756mg，5.48mmol)的混合物在190℃于二苯醚(55ml)中加热3 小时。将该混合物冷却至室温，用DCM稀释并过滤。浓缩滤液，并用柱色 谱(洗脱液EtOAc∶己烷，1∶1)纯化，得到标题化合物83(225mg，40％收率)。 MS(m/z)414.0(M+H)。步骤3-4：7-[2-氟-4-(3-苯基乙酰基-硫脲基)-苯氧基]-噻吩并[3，2-b]吡啶 -2-磺酸甲氧基-甲基-酰胺(85)
[0326]向硝基化合物83(225mg，0.54mmol)于THF(5ml)和水(2ml) 中的溶液中加入SnCl2×2H2O(742mg，3.3mmol)。将该反应混合物回流3 小时，用EtOAc稀释，并用氢氧化铵水溶液洗涤。合并洗涤液并用DCM萃 取。合并EtOAc-相和DCM-相，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到胺 84(168mg，81％收率)，其无需表征和进一步纯化即可使用。
[0327]向胺84(225mg，0.59mmol)于THF(8ml)中的溶液中加入苯基- 乙酰基异硫代氰酸酯(208mg，1.18mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，减 压浓缩，并通过柱色谱(洗脱液EtOAc)纯化，得到85(323mg，98％收率)， 其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.52(s，1H)，11.86 (s，1H)，8.74(d，J＝5.3Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.07(d，J＝13.5Hz，1H)， 7.61(m，2H)，7.36(m，4H)，7.29(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，2H)， 2.96(s，3H)。MS(m/z)：561.3(M+H)。实施例68
7-[2-氟-4-(3-苯基乙酰基-硫脲基)-苯氧基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸酰 胺(86)
86：实施例68
7-[2-氟-4-(3-苯基乙酰基-硫脲基)-苯氧基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸酰 胺(86)
86：实施例68
[0328]按照化合物85(实施例67，方案16)所述的方法得到标题化合物 86，只是在第一步骤中用氨代替O-甲基羟胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：13.82(s，1H)，13.15(s，1H)，9.98(m，1H)，9.4-9.2(m，4H)，8.87 (s，2H)，8.64(m，5H)，8.15(s，1H)，3.82(s，2H)。MS(m/z)：517.3(M+H)。方案17
90：实施例69
实施例69
1-(4-(2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟 苯基)-3-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰基)硫脲(90)
步骤1：7-氯-2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶(87)
90：实施例69
实施例69
1-(4-(2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟 苯基)-3-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰基)硫脲(90)
步骤1：7-氯-2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶(87)
[0329]-78℃下，向2(1.14g，6.76mmol)于THF(60ml)中的溶液中加 入n-BuLi(3.38ml，2.5M于己烷中的溶液)，并将该反应混合物在相同温度 下搅拌10分钟。加入ZnCl2溶液(16.9ml，2.5ml，0.5M于THF中的溶液)， 并将该反应混合物升温至室温。然后加入1-乙基-4-碘-5-甲基-1H-咪唑(800 mg，3.38mmol)(Pyne，S.G and Cliff，M.D.Synthesis 1994，681)和Pd(PPh3)4 (390mg，0.34mmol)于THF(15ml)中的溶液，并将该反应混合物回流3小时， 冷却至室温，用浓氢氧化铵溶液淬灭，且用浓HCl水溶液使之呈中性。该中 性溶液用EtOAc萃取，收集萃取液，用无水硫酸钠干燥，并过滤。蒸发滤液， 剩余物通过柱色谱(洗脱液MeOH∶EtOAc，1∶9)进行纯化，得到标题化合物87 (1.1g，100％收率)，其为棕色油状物。MS(m/z)278.0/280.0(M+H)。步骤2：2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-噻吩并 [3，2-b]吡啶(88)
[0330]将87(650mg，2.35mmol)，碳酸钾(970mg，7.04mmol)和2-氟 -4-硝基苯酚(738mg，4.7mmol)于二苯醚(15ml)中的悬浮液在190℃加热3 小时。将该混合物冷却至室温，用DCM稀释并过滤。浓缩滤液，剩余物通 过柱色谱(洗脱液EtOAc，随后为MeOH∶EtOAc，1∶9)进行纯化，得到标题化 合物88(600mg，64％)，其为黄色固体。MS(m/z)399.0(M+H)。步骤3-4：1-(4-(2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰基)硫脲(90)
[0331]0℃下，向88(200mg，0.5mmol)于MeOH(8ml)和THF(2ml) 中的溶液中加入NiCl2×6H2O(237mg，1mmol)和NaBH4(74mg，2 mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，浓缩至干，并将所得固体溶解于1M HCl。用浓氢氧化铵水溶液使该酸性溶液呈碱性并用EtOAc萃取。收集有机 相，用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，剩余物用Et2O研磨， 得到粗产物胺89(184mg，100％收率)，其直接用于下一步骤[无需表征]。
[0332]向胺89(180mg，0.49mmol)于THF(10ml)中的溶液中加入(2- 甲氧基-苯基)-乙酰基异硫代氰酸酯(200mg，0.98mmol)。将该反应混合物 搅拌10分钟，浓缩，剩余物通过柱色谱(洗脱液EtOAc，然后为MeOH-EtOAc， 1∶9)进行纯化，得到标题化合物90(84mg，30％收率)，其为黄色固体。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.56(s，1H)，11.73(s，1H)，8.43(d，J＝5.5 Hz，1H)，8.04(d，J＝12.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.51(m，4H)，7.25(m， 2H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz， 1H)，6.92(t，J＝7.2Hz，1H)，6.56(d，J＝5.5Hz，1H)，4.0(q，J＝3.2Hz， 2H)，3.80(s，2H)，3.77(s，3H)，2.47(s，3H)，1.31(t，J＝3.2Hz，2H)。 MS(m/z)576.1(M+H)。方案18
96：实施例70
实施例70
N-(3-氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(96)
步骤1：7-氯-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)噻吩 并[3，2-b]吡啶(91)
96：实施例70
实施例70
N-(3-氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(96)
步骤1：7-氯-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)噻吩 并[3，2-b]吡啶(91)
[0333]-78℃下，向2(9.4g，56.0mmol)于THF(150ml)中的溶液中加 入n-BuLi(28ml，70.0mmol，2.5M于己烷中的溶液)，并将该反应混合物 在-78℃搅拌45分钟。加入ZnCl2溶液(140ml，70.0mmol，0.5M于THF中)， 并将该反应混合物升温至室温。向升温后的混合物中加入4-碘-1-(2-三甲基 甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑[ Carl J.Lovey et al，Tetrahedron Lett.，2004， 45(28)，5529-5532](9.0g，28.0mmol)和Pd(PPh3)4(2.5g，2.1mmol)于THF(50 ml)中的溶液。将该反应混合物加热回流3小时，冷却至室温，用氢氧化铵 水溶液淬灭，并用HCl水溶液使之呈中性。将该中性溶液用EtOAc萃取， 收集有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压蒸发滤液，剩余物通过柱色谱 (洗脱液MeOH-EtOAc，1∶20)进行纯化，得到标题化合物91(7.5g，73％收率)， 其为棕色油状物。MS(m/z)366.0/368.0(M+H)。步骤2：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(92)
[0334]将91(4.2g，11.5mmol)，碳酸钾(7.95g，57.5mmol)和2-氟-4- 硝基苯酚(4.97g，31.6mmol)在二苯醚(15ml)中的悬浮液在190℃搅拌4.5 小时，冷却至室温，用DCM稀释并过滤。减压浓缩滤液，并通过柱色谱(洗 脱液为己烷和丙酮/己烷，45∶55)进行纯化，得到标题化合物92(3.4mg，61％ 收率)，其为黄色固体。MS(m/z)487.0(M+H)。步骤3：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(93)
[0335]向92(3.3g，6.8mmol)于EtOH(8ml)中的悬浮液中加入浓HCl(7 ml)和蒸馏水(4ml)。将该混合物在80-90℃下加热2.5小时，冷却至室温， 并减压浓缩。留下的剩余物用EtOH共沸蒸馏，接着用饱和NaHCO3水溶液 中和。过滤沉淀的固体并用水洗涤，滤液用EtOAc萃取。合并所述固体和 EtOAc萃取液，减压蒸发，收集和干燥剩余物，得到标题化合物93(2.4g， 100％收率)，其为黄色固体。MS(m/z)357.0(M+H)。步骤4：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩 并[3，2-b]吡啶(94)
[0336]0℃下，向93(300mg，0.84mmol)于干燥DMF(3ml)中的溶液 中加入NaH(40mg，60％的油分散液，1.0mmol)。使该混合物升温至室温 0.5小时，然后再次冷却至0℃。加入溴乙基甲基醚(123mg，0.88mmol)，并 使该混合升温至室温20小时，浓缩并分配于EtOAc和水中。EtOAc相通过 无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱(洗脱液为己烷和丙酮/己烷 75∶25)进行纯化，得到标题化合物94(126mg，36％收率)，其为淡黄色固体。 MS(m/z)415.1.0(M+H)。步骤5：3-氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7- 基氧基)苯胺(95)
[0337]按上述化合物89(方案17)所述的方法，只是以硝基化合物94替 换硝基化合物88，得到标题化合物95，其为米色固体(23mg，100％收率)。 MS(m/z)385.2(M+H)。步骤6：N-(3-氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(96)
[0338]按上述化合物90(方案17)所述的方法，只是以胺95替换胺89， 并且用2-(2-甲氧基苯基)乙酰基异硫代氰酸酯代替2-苯基乙酰基异硫代氰酸 酯，得到标题化合物96，其为米色固体(6mg，17％收率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ(ppm)12.57(1H，s)，11.77(1H，s)，8.53(1H，d，J＝5.48Hz)， 8.08(1H，d，J＝12.03Hz)，8.02(1H，s)，7.91(1H，s)，7.76(1H，s)，7.59-7.52 (2H，m)，7.28-7.21(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.22Hz)，6.91(1H，d，J＝7.44 Hz)，6.71(1H，d，J＝5.67Hz)，4.21(2H，t，J＝4.89Hz)，3.80(2H，s)，3.77 (3H，s)，3.65(2H，t，J＝4.89Hz)，3.26(3H，s)。MS(m/z)592.1(M+H)。方案19
104：实施例71
实施例71
(S)-N-(3-氟-4-(2-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(104)
步骤1：(S)-1-(4-溴苯甲基)吡咯烷-3-醇(97)
104：实施例71
实施例71
(S)-N-(3-氟-4-(2-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(104)
步骤1：(S)-1-(4-溴苯甲基)吡咯烷-3-醇(97)
[0339]根据方案14，通过(S)-吡咯烷-3-醇与3-溴苯甲基溴反应，得到标 题化合物97，其为白色固体(1.3g，63％收率)。LRMS 256.1/258.1(M+1)。步骤2：7-氯-2-(三丁基甲锡烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶(98)
[0340]-78℃下，向氯化物2(18.72g，110mmol)于THF(200mL)中的 溶液中加入n-BuLi(51mL，127mmol)，并将该反应混合物搅拌约30分钟。 加入三丁基氯甲锡烷(25.4mL，93mmol)，并将该混合物在-78℃下再搅拌 60分钟，用水淬灭[相同的温度]，并使之升温至室温。升温后的混合物用 EtOAc萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。剩余物通过快速 色谱纯化，洗脱液为EtOAc-己烷(15∶85)及随后为EtOAc-己烷(25∶75)，得到 标题化合物98(30.2g，77％收率)，其为黄色油状物。LRMS(M+1)459.1 (100％)。步骤3：(S)-1-(4-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲基)吡咯烷-3-醇(99)
[0341]向98(2.44g，5.30mmol)和溴化物97(1.3g，5.07mmol)于干燥 甲苯(30mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(290mg，0.25mmol)。将该反应混合 物加热回流1.5小时，冷却至室温，并在减压下除去溶剂。所得固体用柱色 谱进行纯化，洗脱液为EtOAc-己烷(1∶1)和随后为MeOH/EtOAc(20∶80)，得 到标题化合物99(1.24g，71％收率)，其为白色固体。MS(m/z)：345.1/347.1 (M+H)。步骤4：(S)-2-(4-((3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-基)甲基)苯 基)-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(100)
[0342]0℃下，向99(0.5g，1.45mmol)于干燥THF(7ml)中的悬浮液中 加入TBDMSOTf(0.5ml，2.2mmol)，并将该反应混合物搅拌20分钟。加入 Et3N(0.61ml，4.4mmol)，并将该混合物在相同条件下另外搅拌1小时，通 过加水(～2ml)淬灭，并浓缩至干。剩余的固体分配于EtOAc与水之间。收集 有机相，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。剩余物通过柱色谱进行 纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶1)及随后为MeOH/EtOAc(5∶95)，得到标题化 合物100(637mg，96％收率)，其为白色固体。MS(m/z)：459.2/461.2(M+H)。步骤5：(S)-2-(4-((3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-基)甲基)苯 基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(101)
[0343]向100(250.0mg，0.54mmol)于Ph2O(4ml)中的溶液中加入2- 氟-4-硝基苯酚(171mg，1.1mmol)和碳酸钾(304mg，2.2mmol)。将该反应 混合物在195℃加热3小时，冷却至室温，用DCM稀释，过滤并浓缩。剩 余物通过柱色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc及随后为MeOH/EtOAc(20-80)， 得到标题化合物101(94mg，30％收率)，其为白色固体。MS(m/z)：580.3 (M+H)。步骤6：(S)-N-(4-(2-(4-((3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-基)甲基) 苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺 (103)
[0344]0℃下，向硝基化合物101(90mg，0.16mmol)于MeOH(4ml)中 的溶液中加入NiCl2×6H2O(74mg，0.31mmol)和NaBH4(23mg，0.62 mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，浓缩至干并将所得固体溶解于2M HCl。然后用氢氧化铵水溶液使该酸性溶液呈碱性，并用EtOAc萃取。有机 萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，生成胺102(80mg，95％收率)，其 无需进一步纯化和表征即可使用。
[0345]向胺102(80mg，0.15mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入2- 苯基乙酰基异硫氰酸酯(64mg，0.36mmol)。将该反应混合物搅拌1小时， 浓缩，剩余物通过柱色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc∶己烷(1∶1)及随后为 EtOAc，得到标题化合物103(34mg，30％收率)，其为白色固体。MS(m/z)： 727.5(M+H)。步骤7：(S)-N-(3-氟-4-(2-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(104)
[0346]向103(34mg，0.047mmol)于CH3CN/MeOH(0.5mL/2.0mL)中 的溶液中，加入浓HCl(8滴)，并将反应物搅拌2小时。在减压下除去溶剂， 所得固体用乙醚研磨，接着通过Gilson HPLC制备系统进行纯化，柱子为 Aquasil C18(25％MeOH水溶液至100％MeOH)，得到标题化合物104(2.5 mg，9％收率)，其为白色固体。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：11.82(1H，s)， 8.51(1H，d，J＝5.28Hz)，8.23(1H，s)，8.02-7.98(2H，m)，7.82(2H，d， J＝7.83Hz)，7.52(2H，br)，7.41(2H，d，J＝7.83Hz)，7.33-7.25(5H，m)， 6.64(1H，d，J＝5.09Hz)，4.20(1H，br)，3.83(2H，s)，3.38(2H，s)，2.34-2.32 (2H，m)，2.03-1.96(2H，m)，1.56(2H，br)。MS(m/z)613.3(M+H)。实施例72
(S)-1-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -2-基)苯甲基)吡咯烷-2-羧酸(106)
106：实施例72
步骤1：(S)-1-(4-溴苯甲基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(105)
(S)-1-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -2-基)苯甲基)吡咯烷-2-羧酸(106)
106：实施例72
步骤1：(S)-1-(4-溴苯甲基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(105)
[0347]根据方案14，通过(S)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯与3-溴苯甲基溴反 应，得到标题化合物105，其为白色固体(1.62g，94％收率)。LRMS 340.1/342.1 (M+1)。(S)-1-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -2-基)苯甲基)吡咯烷-2-羧酸(106)
[0348]标题化合物106是按照类似于上述合成化合物104(实施例71， 方案19)的方法得到的，在第二步中以溴化物105替换溴化物97，省略步骤 4(TBS-保护)，且在最后步骤中用TFA/DCM混合物进行叔丁酯去保护。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.47(1H，s)，11.82(1H，s)，8.53(1H，br)， 8.13(1H，s)，8.01(1H，d，J＝12.91Hz)，7.96(2H，d，J＝7.02Hz)，7.60(2H， d，J＝7.63Hz)，7.54(2H，br)，7.34-7.27(5H，m)，6.67(1H，d，J＝5.09Hz)， 4.40(1H，br)，4.23(1H，br)，3.83(2H，s)，3.38(2H，s)，2.38(1H，br)， 2.00(2H，br)，1.85(1H，br)。MS(m/z)641.3(M+H)。实施例73-82(化合物13i-13r)
[0349]按照上述合成化合物13a(实施例12，方案2)的方法，只是在步 骤1中用氯化三丁基锡代替氯化三甲基锡，在步骤2中用表9中所示的杂芳 基溴代替2-溴噻唑，由此合成标题化合物13i-13r。化合物13i-13r(实施例 73-82)的表征列于表10中。 表9
化合物13i-13r(实施例73-82)的合成中所使用的杂芳基溴
13i-13r：实施例73-82
表10
化合物13i-13r(实施例73-82)的表征
方案20
实施例83
N-(4-(2-(1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(113)
步骤1：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(107)
化合物13i-13r(实施例73-82)的合成中所使用的杂芳基溴
13i-13r：实施例73-82
表10
化合物13i-13r(实施例73-82)的表征
方案20
实施例83
N-(4-(2-(1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(113)
步骤1：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(107)
[0350]0℃下，向搅拌的NaH(60％油分散液，0.65g，16.2mmol)悬浮 液中加入咪唑(1g，14.7mmol)于THF(14mL)中的溶液。将该混合物在30 分钟内升温至室温，然后再次冷却至0℃，接着加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲 基甲硅烷(2.73ml，15.4mmol)。将合并后的混合物在1小时内升温至室温， 用饱和的氯化铵水溶液淬灭，浓缩至干，并在水和EtOAc之间分配。收集有 机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。剩余物通过柱色谱(洗脱液EtOAc， 随后为MeOH/EtOAc 20∶80)进行纯化，得到标题化合物(2.04g，70％收率)， 其为白色固体。MS(m/z)199.3(M+H)。步骤2：2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(108)
[0351]室温下，向107(100mg，0.50mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加 入溴化氰(107mg，1.0mmol)并将该混合物在室温下搅拌3小时，浓缩至干， 并在EtOAc和水之间分配。收集有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。剩 余物通过柱色谱进行纯化(洗脱液EtOAc/己烷25∶75，然后EtOAc)，得到标 题化合物108(45mg，32％收率)，其为无色的油状物。MS(m/z)277.0/279.0 (M+H)。步骤3：7-氯-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻吩 并[3，2-b]吡啶(109)
[0352]自化合物98(方案19)开始，按照上述化合物10(实施例12，方 案2)的合成方法，只是在步骤2中用溴化物108代替2-溴噻唑，得到标题化 合物109，其为白色固体(22mg，41％收率)。MS(m/z)366.1/368.1(M+H)。步骤4：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(110)
[0353]按照上述合成化合物11(实施例12，步骤3，方案2)的方法，只 是用化合物109代替化合物10，得到标题化合物110，其为黄色固体(104mg， 50％收率)。MS(m/z)487.3(M+H)。步骤5-6：N-(3-氟-4-(2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2- 基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(12)
[0354]按照上述合成化合物13a(实施例12，步骤4-5，方案2)的方法， 只是用化合物110代替化合物11，并且使用中间体胺111(代替胺12)，得到 标题化合物112，其为米黄色固体(48mg，33％收率)。MS(m/z)634.3(M+H)。步骤7：N-(4-(2-(1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(113)
[0355]将112(21mg，0.033mmol)于4N HCl-二氧己环溶液(3.5mL)中 的溶液在55℃搅拌1小时。然后将该混合物冷却并在减压下除去溶剂。所 得胶状物用乙醚研磨数次，并将所得固体物质在高真空下干燥，得到产物 113，其为米色固体(5mg，28％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.50(1H，s)，11.84(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.67Hz)，8.39(1H，s)，8.06 (1H，d，J＝12.72Hz)，7.68(2H，s)，7.59-7.58(2H，m)，7.36-7.30(5H，m)， 6.86(1H，d，J＝5.48Hz)，3.83(2H，s)。MS(m/z)504.1(M+H)。方案21
117：实施例84
实施例84
2-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2- 基)-1-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(117)
步骤1：1-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(115)
117：实施例84
实施例84
2-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2- 基)-1-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(117)
步骤1：1-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(115)
[0356]向1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(0.92g，7.3mmol)[ Rapoport，H.；et al.； Synthesis 1988；767]于二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中加入草酰氯(2.6ml， 29.2mmol)，将该反应混合物加热回流1小时，冷却，浓缩至干，得到酰氯 114(1.05g，100％)，其无需表征和进一步纯化即可使用。
[0357]向酰氯114(1.05g，7.3mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中加入 2-吗啉代乙胺(2.38g，18.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，浓缩 至干，剩余物通过柱色谱(洗脱液氯仿/MeOH/氢氧化铵，100∶2∶0.5)进行纯化， 得到标题化合物115(551mg，32％收率)，其为白色固体。MS(m/z)239.1 (M+H)。步骤2：2-溴-1-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(116)
[0358]向115(550mg，2.31mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入溴化氰 (489mg，4.6mmol)。将反应烧瓶用铝箔覆盖，并将该混合物在室温下搅拌 18小时。在减压下除去溶剂，剩余物通过柱色谱(洗脱液100％EtOAc至 30％MeOH/EtOAc)进行纯化，得到标题化合物116，其为米色固体(230mg (31％)。MS(m/z)317.1/319.1(M+H)。步骤3：2-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -2-基)-1-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(117)
[0359]按照上述合成化合物13a(实施例12，方案2)的方法，只是在步 骤1中用氯化三丁基锡代替氯化三甲基锡，在步骤2中用溴化物116代替2- 溴噻唑，合成标题化合物117。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.55(1H， d，J＝5.28Hz)，8.47(1H，br)，8.04(1H，s)，7.97(1H，d，J＝12.52Hz)，7.67 (1H，s)，7.49(2H，br)，7.33-7.32(4H，m)，7.26(1H，m)，6.70(1H，d， J＝5.09Hz)，4.18(3H，s)，3.84(2H，s)，3.57(4H，br)，2.47-2.33(8H，m)。 MS(m/z)674.3(M+H)。方案22
123：实施例85 124：实施例86
实施例85和86
2-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2- 基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(123)，及
N-(3-氟-4-(2-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(124)
步骤1：2-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(118)
123：实施例85 124：实施例86
实施例85和86
2-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2- 基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(123)，及
N-(3-氟-4-(2-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(124)
步骤1：2-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(118)
[0360]按照上述化合物116(方案21)的方法，只是以1-甲基-1H-咪唑-5- 羧酸甲酯替换化合物115，得到标题化合物118，其为米色固体(373mg，49％ 收率)。MS(m/z)219.1/221.1(M+H)。步骤2：2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(119)
[0361]自化合物98(方案19)开始，按照上述合成化合物10(实施例12， 方案2)的方法，只是在步骤2中用溴化物118替换2-溴噻唑，得到标题化合 物119，其为白色固体(580mg，100％收率)。MS(m/z)308.1/310.0(M+H)。步骤3：2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪 唑-5-羧酸甲酯(120)
[0362]按照上述合成化合物11(实施例12，步骤3，方案2)的方法，只 是用化合物119替换化合物10，得到标题化合物120，其为黄色固体(254mg， 31％收率)。MS(m/z)429.1(M+H)。步骤4：2-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪 唑-5-羧酸甲酯(121)和(2-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲 基-1H-咪唑-5-基)甲醇(122)
[0363]按照上述合成化合物12(实施例12，步骤4，方案2)的方法，只 是用化合物120代替化合物11，得到标题化合物121和122，其为白色固体 (39mg，21％收率；56mg，32％收率)。分别为MS(m/z)399.1(M+H)；MS(m/z) 371.1(M+H)。步骤5：2-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(123)
[0364]按照上述合成化合物13a(实施例12，步骤3，方案2)的方法， 只是用化合物121代替化合物12，得到标题化合物123，其为米色固体(35 mg，63％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.48(1H，s)，11.82(1H， s)，8.58(1H，dd，5.48，0.98Hz)，8.13(1H，d，J＝0.98Hz)，8.03(1H，d， J＝12.52Hz)，7.81(1H，d，J＝1.17Hz)，7.55-7.54(2H，m)，7.36-7.31(4H， m)，7.27(1H，m)，6.74(1H，d，J＝5.48Hz)，4.21(3H，s)，3.83(3H，s)， 3.83(2H，s)。MS(m/z)576.2(M+H)。步骤5a：N-(3-氟-4-(2-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(124)
[0365]按照上述合成化合物13a(实施例12，步骤3，方案2)的方法， 只是用化合物122代替化合物12，得到标题化合物124，其为米色固体(32 mg，39％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.48(1H，s)，11.82(1H， s)，8.58(1H，dd，5.48，0.98Hz)，8.13(1H，d，J＝0.98Hz)，8.03(1H，d， J＝12.52Hz)，7.81(1H，d，J＝1.17Hz)，7.55-7.54(2H，m)，7.36-7.31(4H， m)，7.27(1H，m)，6.74(1H，d，J＝5.48Hz)，4.21(3H，s)，3.83(3H，s)， 3.83(2H，s)。MS(m/z)576.2(M+H)。方案23
实施例87
N-(4-(2-(N，N-二乙基脒基(carbamimidoyl))噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(130)
步骤1：7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲醛肟(carbaldehyde oxime)(125)
实施例87
N-(4-(2-(N，N-二乙基脒基(carbamimidoyl))噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(130)
步骤1：7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲醛肟(carbaldehyde oxime)(125)
[0366]向醛14(方案3)于MeOH中的溶液中加入NH2OH×HCl(227 mg，3.26mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。 通过减压除去溶剂，并将剩余物在EtOAc和水之间分配。有机相用无水硫酸 钠干燥，过滤并蒸发至干，得到标题化合物125(458mg，85％收率)，其为 白色固体。MS(m/z)213.1/215.1(M+H)。步骤2：7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-腈(126)
[0367]将肟125(100mg，0.47mmol)于乙酸酐(2ml)中的溶液回流3小 时，然后在90℃回流48小时。在减压下除去乙酸酐，将剩余物分配于冷的 K2CO3水溶液和EtOAc之间。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，余下的 固体通过柱色谱进行纯化，洗脱液为25％EtOAc/己烷(25∶75)及随后为100％ EtOAc，得到标题化合物126(65mg，71％收率)。MS(m/z)195.1/197.1(M+H)。步骤3：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-腈(127)
[0368]按照上述合成化合物11(实施例12，步骤3，方案2)的方法，只 是用化合物126替换化合物10，得到标题化合物127，其为黄色固体(114mg， 60％收率)。MS(m/z)316.0(M+H)。步骤4：N，N-二乙基-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲脒 (carboximidamide)(128)
[0369]向腈127(116mg，0.37mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中加入 NaOMe(25％于MeOH中，0.09ml，0.39mmol)，并将该混合物在室温下搅 拌18小时。接下来，加入Et2NH×HCl(1.01g，9.25mmol)，并将该混合物 加热回流12小时，冷却至室温，并在减压下除去溶剂。将剩余物分配于EtOAc 与饱和的氯化铵水溶液之间，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干。 剩余的固体经柱色谱(洗脱液EtOAc随后的CHCl3/MeOH/NH4OH 44∶5∶0.5)纯 化，得到标题化合物128(30mg，21％收率)，其为白色固体。MS(m/z)389.2 (M+H)。步骤4-5：N-(4-(2-(N，N-二乙基脒基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯 基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(130)
[0370]按照上述合成化合物13a(实施例12，步骤4-5，方案2)的方法， 只是用化合物128代替化合物11，并使用中间体胺129(代替胺12)，得到标 题化合物130，其为米色固体(5mg，13％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)： 8.58(1H，d，J＝5.48Hz)，8.29(1H，s)，8.02(1H，d，J＝11.35Hz)，7.81(1H， d，J＝2.54Hz)，7.53(2H，br)，7.34-7.33(5H，m)，6.74(1H，d，J＝5.28Hz)， 3.83(2H，s)，3.40(4H，q，J＝6.91Hz)，1.16(6H，t，J＝6.95Hz)。MS(m/z) 536.2(M+H)。方案24
实施例88
N-(3-氟-4-(2-(吗啉代甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲 酰基)-2-苯基乙酰胺(134)
步骤1：4-((7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)吗啉(131)
实施例88
N-(3-氟-4-(2-(吗啉代甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲 酰基)-2-苯基乙酰胺(134)
步骤1：4-((7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)吗啉(131)
[0371]向醛14(方案3)(316mg，1.6mmol)和吗啉(0.15ml，1.52mmol) 于MeOH(20mL)中的溶液中加入乙酸(0.88ml，15mmol)，接着加入氰基硼 氢化钠(105mg，1.67mmol)。将所得混合物搅拌18小时，用饱和的碳酸钾 水溶液(5mL)淬灭，在减压下蒸发，并将剩余物在EtOAc和水之间分配。有 机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，余下的固体通过柱色谱进行纯化，洗脱 液为EtOAc/己烷(30∶70)及随后为MeOH/EtOAc(1∶99)，得到标题化合物131 (120mg，29％收率)。MS(m/z)269.0/271.0(M+H)。步骤2：4-((7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)吗啉 (132)
[0372]按照上述合成化合物11(实施例12，步骤3，方案2)的方法，只 是用化合物131代替化合物10，得到标题化合物132，其为黄色固体(110mg， 69％收率)。MS(m/z)390.1(M+H)。步骤3-4：N-(3-氟-4-(2-(吗啉代甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(134)
[0373]按照上述合成化合物13a(实施例12，步骤4-5，方案2)的方法， 只是用化合物132代替化合物11，并使用中间体胺133(代替胺12)，得到标 题化合物134，其为白色固体(38mg，27％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)： 12.89(1H，s)，12.24(1H，s)，8.87(1H，d，J＝4.71Hz)，8.42(1H，d，J＝12.13 Hz)，7.95-7.88(3H，m)，7.76-7.68(5H，m)，7.00(1H，d，J＝5.28Hz)，4.26-4.25 (4H，m)，4.02(4H，br)，3.76(2H，s)，2.90(2H，s)。MS(m/z)537.2(M+H)。实施例89-92
(S)-1-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2- 羰基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(135a)，
(R)-3-((7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2- 甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(135b)，
(R)-N-(4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(135c)，及
N-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲 酰基)-2-苯基乙酰胺(135d)
(S)-1-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2- 羰基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(135a)，
(R)-3-((7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2- 甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(135b)，
(R)-N-(4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(135c)，及
N-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲 酰基)-2-苯基乙酰胺(135d)
[0374]化合物135a-d(实施例89-92)是按照上述合成化合物8a(实施例 1，方案1)的方法得到的。135a-d的表征列于表11中。
135a-d：实施例89-92
表11
化合物135a-d(实施例89-92)的表征
实施例93
N-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲 酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(136a)
135a-d：实施例89-92
表11
化合物135a-d(实施例89-92)的表征
实施例93
N-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲 酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(136a)
[0375]将N-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基 氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(135d，实施例92)(686mg，1.25mmol)溶解 在THF(2mL)中；依次加入二氯甲烷(4mL)和1M的氯化氢乙醚溶液(1.5mL， 1.5mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，在减压下部分地蒸发溶剂，以生成 沉淀，过滤收集该沉淀，得到标题化合物136a(380mg，65％收率)，其为浅 黄色固体。该物质的表征列于表12中。实施例94
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(136b)
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(136b)
[0376]按照上述合成化合物136a(实施例93)的方法，只是用化合物8o (实施例37，表6)代替化合物135d(实施例92，表11)，得到标题化合物136b。 该物质的表征列于表12中。实施例95
(S)-1-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2- 羰基)吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(136c)
(S)-1-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2- 羰基)吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(136c)
[0377]按照上述合成化合物136a(实施例93)的方法，只是用化合物 135a(实施例89，表11)代替化合物135d(实施例92，表11)，得到标题化合 物136c。该物质的表征列于表12中。实施例96
N-(4-(2-(氮杂庚环-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(136d)
N-(4-(2-(氮杂庚环-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(136d)
[0378]标题化合物136d是按照上述合成化合物136a(实施例93，表12) 的方法得到的。136d的表征列于表12中。
136a-d：实施例93-96
表12
化合物136a-d(实施例93-96)的表征
方案25
实施例97
(S)-7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺盐酸盐(137a)
136a-d：实施例93-96
表12
化合物136a-d(实施例93-96)的表征
方案25
实施例97
(S)-7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺盐酸盐(137a)
[0379]向135b(表11)(16mg，0.028mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液 中加入TFA(1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌直至反应完成为止，然后 将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，并用DCM萃取。浓缩萃取 液，剩余物溶解于DCM(15mL)，并加入氯化氢(0.5M于醚中，46μL，0.046 mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，在减压下部分地蒸发溶剂以生成沉淀， 过滤收集该沉淀，得到标题化合物137a(10mg，87％收率)，其为白色固体。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.48(s，1H)，11.82(s，1H)，9.49-9.43(m， 1H)，9.24(bs，1H)，8.74(bs，1H)，8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.38(s，1H)， 8.03(d，J＝12.0Hz，1H)，7.58-7.5(m，2H)，7.3-7.30(m，4H)，7.30-7.24(m， 1H)，6.79(d，J＝5.6Hz，1H)，3.80-3.54(m，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.20-3.10(m， 1H)，2.12-2.02(m，1H)，2.00-1.95(m，2H)，1.74-1.63(m，1H)。实施例98
7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺盐酸盐(137b)
步骤1-7：2-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b] 吡啶-2-甲酰胺基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(138)
7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺盐酸盐(137b)
步骤1-7：2-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b] 吡啶-2-甲酰胺基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(138)
[0380]按照上述合成化合物8a(实施例1，方案1)的方法，只是以2-氨 基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯替换二甲基胺，得到标题化合物138(13％)。 LRMS(M+1)638.2(100％)。步骤8：7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-(甲基氨基)乙 基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺盐酸盐(137b)
[0381]按照上述合成137a的方法，只是以化合物138替换化合物135b， 得到标题化合物137b，其为HCl盐，收率65％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm：12.49(s，1H)，11.83(s，1H)，9.39(t，J＝5.2Hz，1H)，8.80(bs，1H)， 8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.04(d，J＝11.6Hz，1H)，7.97(bs， 1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.37-7.31(m，4H)，7.31-7.24(m，1H)，6.80(d，J＝ 5.6Hz，1H)，3.78-3.71(m，0.5H)，3.61(q，J＝6.0Hz，1H)，3.21-3.24(m， 0.5H)，3.18-3.04(m，2H)，2.60(t，J＝4.8Hz，2H)。方案26
142：实施例99 143：实施例100
实施例99和100
N-(3，5-二氯-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(142)，及
7-(2，6-二氯-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-4-鎓氯化物(143)
步骤1-4：(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(139)
142：实施例99 143：实施例100
实施例99和100
N-(3，5-二氯-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(142)，及
7-(2，6-二氯-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-4-鎓氯化物(143)
步骤1-4：(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(139)
[0382]按照上述合成化合物5(方案1，实施例1)的方法，只是以吡咯 烷替换步骤4中的二甲基胺，得到标题化合物139。LRMS(M+1)267.1 (100％)。步骤5：(7-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1- 基)甲酮(140)
[0383]自化合物139开始，按照上述合成化合物6(方案1，实施例1) 的方法，只是以2，6-二氯-4-硝基苯酚替换2-氟-4-硝基苯酚，得到标题化合物 140，收率69％。LRMS(M+1)438.0(100％)，439.1(20％)，440.1(70％)。步骤6-7：N-(3，5-二氯-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(142)
[0384]自硝基化合物140开始，按照上述合成8a(步骤6-7，方案1， 实施例1)的方法，得到标题化合物142，收率49％。LRMS(M+1)585.3 (100％)，586.2(34％)，587.3(72％)。7-(2，6-二氯-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-4-鎓氯化物(143)
[0385]按照上述合成化合物136a(表12，实施例93)的方法，只是以化 合物142替换化合物135d，得到标题化合物143，收率42％。143的表征列 于表13中。实施例101和102
N-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(144)，及
N-(3-甲基-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(145)
N-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(144)，及
N-(3-甲基-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(145)
[0386]化合物144-145(实施例101-102)是按照上述合成化合物143(实 施例100)的方法得到的。化合物144-145的表征列于表13中。实施例103和104
2-苯基-N-(4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫 代甲酰基)乙酰胺(146)，及
N-(3-(二甲基氨基)-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(147)
2-苯基-N-(4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫 代甲酰基)乙酰胺(146)，及
N-(3-(二甲基氨基)-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(147)
[0387]化合物146-147(实施例103-104)是按照上述合成化合物142(实 施例99)的方法得到的。化合物145-147的表征列于表13中。
143-147：实施例100-104
表13
化合物143-146(实施例99-103)的表征
方案27
152a：实施例105
实施例105
N-(3-氟-4-(6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(152a)
步骤1：4-氯-6-(三丁基甲锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(148)
143-147：实施例100-104
表13
化合物143-146(实施例99-103)的表征
方案27
152a：实施例105
实施例105
N-(3-氟-4-(6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(152a)
步骤1：4-氯-6-(三丁基甲锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(148)
[0388]自4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(20，方案4)开始，按照上述合成三丁 基锡化合物98(方案19)的方法，得到标题化合物148，收率79％。LRMS(M+1) 461.1(100％)。步骤2：4-氯-6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(149)
[0389]自三丁基锡化合物148开始，按照上述合成化合物10(方案2， 实施例12)的方法，得到标题化合物149，收率81％。LRMS(M+1)254.0 (100％)。步骤3：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(150)
[0390]自二-芳基化合物149开始，按照上述合成化合物11(方案2，实 施例12)的方法，得到标题化合物150，收率65％。LRMS(M+1)375.0(100％)。步骤4-5：N-(3-氟-4-(6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(152a)
[0391]自硝基化合物150开始，按照上述合成化合物13a(通过中间体 胺12，方案2，实施例12)的方法，得到标题化合物152a[通过中间体3-氟 -4-(6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(151)]，收率7％。152a的 表征列于表14中。实施例106-108
N-(3-氟-4-(6-(吡啶-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(152b)，
N-(3-氟-4-(6-(噻吩-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(152c)，及
N-(3-氟-4-(6-(噻吩-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(152d)
N-(3-氟-4-(6-(吡啶-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(152b)，
N-(3-氟-4-(6-(噻吩-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(152c)，及
N-(3-氟-4-(6-(噻吩-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(152d)
[0392]化合物152b-d(实施例106-108)按照方案27，类似于化合物152a (实施例105)的合成方法合成。152b-d的表征列于表14中。 表14
化合物152a-d(实施例105-108)的表征
方案28
实施例109
N-(3-氟-4-(2-(4-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲 酰基)-2-苯基乙酰胺(155a)
步骤1：4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(153)
化合物152a-d(实施例105-108)的表征
方案28
实施例109
N-(3-氟-4-(2-(4-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲 酰基)-2-苯基乙酰胺(155a)
步骤1：4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(153)
[0393]向2-溴-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(42，方案8) (650mg，1.76mmol)于乙二醇二甲基醚(18mL)中的溶液中加入4-羟基苯基 硼酸(486mg，3.52mmol)，四(三苯基膦)合钯(0)(203mg，0.18mmol)，氟 化铯(802mg，5.28mmol)，及碳酸氢钠(444mg，5.28mmol)于水(1mL)中的 溶液。将该反应混合物用氮吹洗，在80℃加热4小时，用饱和的氯化铵水 溶液淬灭，并用EtOAc萃取。萃取液用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥， 过滤并减压蒸发。剩余物通过用甲醇和乙醚研磨而纯化，得到标题化合物153 (418mg，62％收率)，其为黄色固体。LRMS(M+1)383.1(100％)。步骤2：4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(154)
[0394]按照上述合成胺49(方案10，实施例55)的方法，只是以硝基化 合物153替换硝基化合物48，得到标题化合物154，收率99％收率(粗产物， 无需另外纯化即可用于下一步骤)。LRMS(M+1)353.1(100％)。步骤3：N-(3-氟-4-(2-(4-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155a)
[0395]按照上述合成化合物50(方案10，实施例55)的方法，只是以胺 154替换胺49，得到标题化合物155a，收率3％。155a的表征列于表14a。实施例110-118
N-(3-氟-4-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155b)，
N-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155c)，
N-(3-氟-4-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155d)，
N-(3-氟-4-(2-(4-吗啉代苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155e)，
N-(3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2- 苯基乙酰胺(155f)，
N-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155g)，
N-(3-氟-4-(2-(2-(2-吗啉代乙氧基)嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155h)，
N-(3-氟-4-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155i)，及
N-(3-氟-4-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155j)
N-(3-氟-4-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155b)，
N-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155c)，
N-(3-氟-4-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155d)，
N-(3-氟-4-(2-(4-吗啉代苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155e)，
N-(3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2- 苯基乙酰胺(155f)，
N-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155g)，
N-(3-氟-4-(2-(2-(2-吗啉代乙氧基)嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155h)，
N-(3-氟-4-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155i)，及
N-(3-氟-4-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155j)
[0396]化合物155b-j(实施例110-118)类似于化合物155a(实施例109， 方案28)的合成方法合成。155b-j的表征列于表14a。
155a-j：实施例109-118
表14a
化合物152a-j(实施例109-118)的表征
方案29
155i：实施例117 155k：实施例119
155c：实施例111 155l：实施例120
实施例119
N-(3-氟-4-(2-(2-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲 酰基)-2-苯基乙酰胺(155k)
155a-j：实施例109-118
表14a
化合物152a-j(实施例109-118)的表征
方案29
155i：实施例117 155k：实施例119
155c：实施例111 155l：实施例120
实施例119
N-(3-氟-4-(2-(2-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲 酰基)-2-苯基乙酰胺(155k)
[0397]向冷(-40℃)的化合物155i(80mg，0.15mmol)于DCM(3mL)中 的溶液中加入三溴硼烷(1M于DCM中，0.60mL，0.60mmol)。该反应混合 物在室温下搅拌过夜。加入水和甲醇，并将该混合物另外搅拌20分钟。分 出有机相，水层用EtOAc萃取。合并两个有机相，用水和盐水洗涤，用无水 的硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。剩余物通过快速色谱(洗脱液MeOH-DCM， 2∶98)进行纯化，然后用甲醇研磨，得到标题化合物155k(6mg，7％收率)， 其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.47(d，1H，J＝0.4 Hz)，11.82(s，1H)，10.65(s，1H)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz)，8.07(s，1H)， 8.0l(d，1H，J＝11.5Hz)，7.84(d，1H，J＝7.8Hz)，7.53-7.49(m，2H)，7.38-7.23 (m，6H)，7.01(d，1H，J＝8.2Hz)，6.93(t，1H，J＝7.4Hz)，6.58(d，1H， J＝5.5Hz)，3.83(s，2H)。LRMS(M+1)530.2(100％)。实施例120
N-(3-氟-4-(2-(3-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲 酰基)-2-苯基乙酰胺(155l)
N-(3-氟-4-(2-(3-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲 酰基)-2-苯基乙酰胺(155l)
[0398]按照上述合成化合物155k(实施例119，方案29)的方法，只是 以甲氧基-化合物155c替换甲氧基-化合物155i，制得标题化合物155l，收率 62％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.49(s，1H)，11.84(s，1H)， 8.68(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(d，J＝12.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.64-7.56(m， 2H)，7.38-7.24(m，8H)，6.96-6.88(m，2H)，3.83(s，2H)。方案30
159：实施例121
实施例121
N-(3-氟-4-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺二-盐酸盐(159)
步骤1：4-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯(156)
159：实施例121
实施例121
N-(3-氟-4-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺二-盐酸盐(159)
步骤1：4-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯(156)
[0399]自硝基-溴化合物42开始，按照上述合成化合物48(方案10，实 施例55)的方法，只是以4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基硼酸替换4，4，5，5- 四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂戊环，得到标题化合物156， 收率70％。LRMS(M+1)550.6(100％)。步骤2：4-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯(157)
[0400]按照上述合成胺49(方案10，实施例55)的方法，只是以硝基化 合物156替换硝基化合物48，得到标题化合物157，收率99％(粗产物，无 需另外纯化即可用于下一步骤)。LRMS(M+1)520.2(100％)。步骤3：4-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b] 吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(158)
[0401]按照上述合成化合物50(方案10，实施例55)的方法，只是以胺 157替换胺49，得到标题化合物158，收率41％。LRMS(M+1)697.2(100％)。步骤4：N-(3-氟-4-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺二-盐酸盐(159)
[0402]按照上述合成化合物137a(方案25，实施例97)的方法，只是以 化合物158替换化合物135b，得到标题化合物159，收率21％。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm：12.48(s，1H)，11.84(s，1H)，9.26(bs，1H)，8.62(d， J＝5.6Hz，1H)，8.05(d，J＝12.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz， 2H)，7.62-7.55(m，2H)，7.37-7.31(m，4H)，7.31-7.24(m，1H)，7.10(d，J＝ 8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝5.6Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.58-3.51(m，4H)， 3.26-3.18(m，4H)。LRMS(M+1)597.2(100％)。方案31
实施例122
N-(3-氟-4-(2-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基 氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163a)
步骤1：3-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(160)
实施例122
N-(3-氟-4-(2-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基 氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163a)
步骤1：3-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(160)
[0403]自硝基溴化合物42开始，按照上述合成化合物153(方案28，实 施例109)的方法，只是以3-羟基苯基硼酸替换4-羟基苯基硼酸，得到标题化 合物160，收率66％，其为灰色固体。LRMS(M+1)383.1(100％)。步骤2：4-(2-(3-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基) 乙基)吗啉(161)
[0404]将偶氮二羧酸二乙酯(0.6mL，3.84mmol)加到160(1.05g，2.75 mmol)，2-吗啉代乙醇(0.5mL，3.84mmol)和三苯基膦(1.01g，3.84mmol) 于四氢呋喃(27mL)中的溶液中。搅拌该反应混合物直至反应完成，用饱和 的氯化铵水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，用无水的 硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。剩余物通过快速色谱进行纯化，洗脱液为 MeOH-DCM(2∶98)，得到标题化合物161(906mg，66％收率)，其为淡黄色 固体。LRMS(M+1)496.3(100％)。步骤3：3-氟-4-(2-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯胺(162)
[0405]按照上述合成胺49(方案10，实施例55)的方法，只是以硝基化 合物161替换硝基化合物48，得到标题化合物162，收率91％(粗产物，无 需另外纯化即可用于下一步骤)。LRMS(M+1)466.2(100％)。步骤4：N-(3-氟-4-(2-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163a)
[0406]按照上述合成化合物50(方案10，实施例55)的方法，只是以胺 162替换胺49，得到标题化合物163a，收率29％。163a的表征列于表15中。 LRMS(M+1)643.3(100％)。实施例123-127
N-(3-氟-4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基 氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163b)
N-(3-氟-4-(2-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163c)
N-(3-氟-4-(2-(4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(163d)
N-(3-氟-4-(2-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基 氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163e)
2-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基) 苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(163f)
N-(3-氟-4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基 氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163b)
N-(3-氟-4-(2-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163c)
N-(3-氟-4-(2-(4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(163d)
N-(3-氟-4-(2-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基 氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163e)
2-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基) 苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(163f)
[0407]自苯酚153(方案28，实施例109)开始，按照上述合成163a(方 案31，实施例122)的方法，得到标题化合物163b-f。163b-f的表征列于表 15中。实施例128-129
N-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163g)
N-(3-氟-4-(2-(2-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基 氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(163h)
N-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163g)
N-(3-氟-4-(2-(2-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基 氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(163h)
[0408]按照上述合成163a(方案31，实施例122)的方法，只是以4-羟 基-3-甲氧基苯基硼酸或2-羟基苯基硼酸替换第一步中的3-羟基苯基硼酸， 得到标题化合物163g-h。163g-h的表征列于表15中。
163a-h：实施例122-128
表15
化合物163a-h(实施例122-128)的表征 化合 物 实施 例 R 名称 表征
方案32
167a：实施例130
实施例130
N-(3-氟-4-(2-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(167a)
步骤1：4-((4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)甲 基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(164)
163a-h：实施例122-128
表15
化合物163a-h(实施例122-128)的表征 化合 物 实施 例 R 名称 表征
方案32
167a：实施例130
实施例130
N-(3-氟-4-(2-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(167a)
步骤1：4-((4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)甲 基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(164)
[0409]自化合物153(如方案28中所示)开始，按照上述合成化合物161 (步骤2，方案31，实施例122)的方法，得到标题化合物164，收率69％。 LRMS(M+1)579.2(100％)。步骤2：4-((4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)甲 基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(165)
[0410]按照上述合成胺157(方案30，实施例121)的方法，只是以硝基 化合物164替换硝基化合物156，得到标题化合物165，收率99％(粗产物， 无需另外纯化即可用于下一步骤)。LRMS(M+1)549.2(100％)。步骤3：4-((4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b] 吡啶-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(166)
[0411]按照上述合成化合物158(方案30，实施例121)的方法，只是以 氨基化合物165替换氨基化合物157，得到标题化合物166，收率31％。LRMS (M+1)726.2(100％)。步骤4：N-(3-氟-4-(2-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺二-盐酸盐(167a)
[0412]按照上述合成化合物159(方案30，实施例121)的方法，只是以 Boc-保护的氨基化合物166替换Boc-保护的氨基化合物158，得到标题化合 物167a(预计为二-盐酸盐)，收率15％。167a的表征列于表16中。LRMS(M+1) 626.2(100％)。实施例131-132
(S)-N-(3-氟-4-(2-(4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(167b)，及
N-(4-(2-(4-(4-氨基丁氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(167c)
按照上述合成167a(方案32，实施例130)的方法，只是以(S)-2-(羟基甲 基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯或4-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯替换第一步中的4-(羟 基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物167b-c。167b-c的表征列于表 16中。
167a-c：实施例130-132
表16
化合物167a-c(实施例130-132)的表征
化合 物 实 施 例 X 名称 表征 167c 132 -O(CH2)4NH2 N-(4-(2-(4-(4-氨基丁 氧基)苯基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-7-基氧 基)-3-氟苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙 酰胺二-盐酸盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：8.40(d，J＝5.6Hz，1H)， 8.05(dd，J＝3.2和12.0Hz，1H)， 7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(s，H)， 7.48-743(m，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.37-7.31(m，4H)，7.31-7.24(m， 1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(d， j＝5.6Hz，1H)，4.11(t，J＝5.6 Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.03(t，J＝7.2 Hz，2H)，1.99-1.83(m，4H)。
方案33
170b：实施例134 170a：实施例133
实施例133
N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙 酰胺(170a)
步骤1：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(168)
(S)-N-(3-氟-4-(2-(4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(167b)，及
N-(4-(2-(4-(4-氨基丁氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(167c)
按照上述合成167a(方案32，实施例130)的方法，只是以(S)-2-(羟基甲 基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯或4-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯替换第一步中的4-(羟 基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物167b-c。167b-c的表征列于表 16中。
167a-c：实施例130-132
表16
化合物167a-c(实施例130-132)的表征
化合 物 实 施 例 X 名称 表征 167c 132 -O(CH2)4NH2 N-(4-(2-(4-(4-氨基丁 氧基)苯基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-7-基氧 基)-3-氟苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙 酰胺二-盐酸盐 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：8.40(d，J＝5.6Hz，1H)， 8.05(dd，J＝3.2和12.0Hz，1H)， 7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(s，H)， 7.48-743(m，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.37-7.31(m，4H)，7.31-7.24(m， 1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(d， j＝5.6Hz，1H)，4.11(t，J＝5.6 Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.03(t，J＝7.2 Hz，2H)，1.99-1.83(m，4H)。
方案33
170b：实施例134 170a：实施例133
实施例133
N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙 酰胺(170a)
步骤1：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(168)
[0413]自氯化物2(方案1)开始，按照上述合成化合物6(方案1，实施 例1)的方法，得到标题化合物168，收率45％。LRMS(M+1)290.3(100％)。步骤2：3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(169)
[0414]自硝基化合物168开始，按照上述合成胺49(方案10，实施例 55)的方法，得到标题化合物169，收率41％。LRMS(M+1)260.3(100％)。步骤3：N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2- 苯基乙酰胺(170a)
[0415]自胺169开始，按照上述合成化合物50(方案10，实施例55)的 方法，得到标题化合物170a，收率29％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm： 12.46(s，1H)，11.81(s，1H)，8.52(d，J＝5.2Hz，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz， 1H)，8.01(dd，J＝2.0和11.2Hz，1H)，7.60(d，J＝5.2Hz，1H)，7.58-7.48(m， 2H)，7.36-7.30(m，4H)，7.30-7.22(m，1H)，6.64(d，J＝5.2Hz，1H)，3.82(s， 2H)。LRMS(M+1)437.5(100％)。实施例134
N-(2-氯-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙 酰胺(170b)
N-(2-氯-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙 酰胺(170b)
[0416]标题化合物170b(实施例134)是根据方案33，由氯化物2开始， 以3-氯-4-硝基苯酚替换2-氟-4-硝基苯酚[步骤1中]，通过3-步合成法得到的。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.36(s，H)，11.88(s，1H)，8.55(d， J＝5.6Hz，1H)，8.159d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d， J＝2.8Hz，1H)，7.60(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36-7.30(m，4H)，7.32(m，J＝2.8 Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，6.73(d，J＝5.6Hz，1H)，3.84(s，2H)。方案34
174：实施例136 173：实施例135
实施例135
N-(2-氯-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙 酰胺(173)
步骤1：4-(3-氯-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(171)
174：实施例136 173：实施例135
实施例135
N-(2-氯-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙 酰胺(173)
步骤1：4-(3-氯-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(171)
[0417]自氯化物20(方案4)开始，按照上述合成化合物24(方案4，实 施例22)的方法，以3-氯-4-硝基苯酚替换2-氟-4-硝基苯酚，得到标题化合物 171，收率72％。LRMS(M+1)307.7(100％)。步骤2：2-氯-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(172)
[0418]自硝基化合物171开始，按照上述合成胺25(方案4，实施例22) 的方法，得到标题化合物172，收率80％。LRMS(M+1)277.7(100％)。步骤3：N-(2-氯-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2- 苯基乙酰胺(173)
[0419]自胺172开始，按照上述合成化合物26a(方案4，实施例22)的 方法，得到标题化合物173，收率9％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm： 12.35(s，1H)，11.89(s，1H)，8.72(s，1H)，8.48(d，J＝5.6Hz，1H)，8.04(d， J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝2.8Hz，1H)，7.68(d，J＝5.6Hz，1H)，7.40(dd， J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.36-7.30(m，4H)，7.30-7.24(m，1H)，3.84(s，2H)。 LRMS(M+1)(100％)。实施例136
2-苯基-N-(2-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)嘧啶-5-基氨基硫代甲酰基)乙 酰胺(174)
2-苯基-N-(2-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)嘧啶-5-基氨基硫代甲酰基)乙 酰胺(174)
[0420]标题化合物174(实施例136)是根据方案34，自氯化物20开始， 以5-硝基嘧啶-2-胺替换3-氯-4-硝基苯酚[步骤1中]，通过3-步合成法得到的。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.85(bs，2H)，10.91(bs，1H)，8.71(s， 1H)，8.64(s，2H)，8.63-8.61(m，1H)，8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，7.45(d，J＝5.6 Hz，1H)，7.34-7.27(m，4H)，7.27-7.21(m，1H)，3.79(s，2H)。方案35
178：实施例137 179：实施例138
实施例137
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(178)
步骤1：7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(175)
178：实施例137 179：实施例138
实施例137
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(178)
步骤1：7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(175)
[0421]-78℃下，向氯化物2(方案1)(2.45g，14.4mmol)于THF(48mL) 中的溶液中缓慢地加入n-BuLi(2.5M于己烷中，7.2mL，18.0mol)。将该 反应混合物搅拌1小时[在-78℃下]，接着缓慢地加入ZnCl(0.5M于THF中， 36mL，18.0mmol)。几分钟之内，将该反应混合物升温至室温并搅拌1小 时。
[0422]向该反应混合物中加入4-碘-1-甲基-1H-咪唑(1.50g，7.2mmol) [ Tet.Lett.2004，45，5529]于THF(5mL)中的溶液以及四(三苯基膦)合钯(O) (0.83g，0.72mmol)，并将其加热回流1小时，冷却至室温，用氢氧化铵水 溶液稀释，最后用1N HCl溶液中和。该酸性溶液用DCM萃取，萃取液用 水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。剩余物通过快速色谱 (洗脱液DCM，随后为DCM-MeOH，97∶3)进行纯化，得到标题化合物175 (1.45g，81％收率)，其为黄色固体。LRMS(M+1)263.9(100％)，265.9(33％)。步骤2：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡 啶(176)
[0423]自氯化物175开始，按照上述合成化合物11(方案2，实施例12) 的方法，得到标题化合物176，收率47％。LRMS(M+1)371.0(100％)。步骤3：3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 胺(177)
[0424]自硝基化合物176开始，按照上述合成胺49(方案10，实施例 55)的方法，得到标题化合物177，收率74％。LRMS(M+1)341.0(100％)。步骤4：N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(178)
[0425]自胺177开始，按照上述合成化合物50(方案10，实施例55)的 方法，只是以2-(2-氟苯基)乙酰基异硫代氰酸酯替换2-苯基乙酰基异硫氰酸 酯，得到标题化合物178，收率24％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm： 12.44(s，1H)，11.88(s，1H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz)，8.34(dd，1H，J＝12.3/2.2 Hz)，7.87(d，1H，J＝1.2Hz)，7.72(d，1H，J＝1.2Hz)，7.69(s，1H)，7.57-7.49 (m，2H)，7.43-7.31(m，2H)，7.23-7.15(m，2H)，6.59(d，1H，J＝5.5Hz)， 3.94(s，2H)，3.73(s，3H)。LRMS(M+1)536.1(100％)。实施例138
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(179)
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(179)
[0426]自胺177开始，按照上述合成化合物50(方案10，实施例55)的 方法，只是以2-(2-甲氧基苯基)乙酰基异硫代氰酸酯替换2-苯基乙酰基异硫 氰酸酯，得到标题化合物179，收率52％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.58(s，1H)，11.75(s，1H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz)，8.72(dd，1H， J＝12.3/2.2Hz)，7.86(d，1H，J＝1.2Hz)，7.72(d，1H，J＝0.8Hz)，7.70(s， 1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.30-7.23(m，2H)，7.00(d，1H，J＝7.8Hz)，6.92 (dt，1H，J＝7.3/0.9Hz)，6.58(d，1H，J＝5.1Hz)，3.82(s，2H)，3.79(s，3H)， 3.72(s，3H)。方案36
实施例139
N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7- 基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(184)
步骤1：2-(4-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基 甲酸叔丁基酯(180)
实施例139
N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7- 基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(184)
步骤1：2-(4-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基 甲酸叔丁基酯(180)
[0427]自氯化物2开始，按照上述合成175(方案35，实施例138)的方 法，只是以2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯替换4-碘-1-甲 基-1H-咪唑，得到标题化合物180，收率75％。LRMS(M+1)393.1(100％)。步骤2：2-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1- 基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(181)
[0428]自氯化物180开始，按照上述合成化合物11(方案2，实施例12) 的方法，得到标题化合物181，收率37％。LRMS(M+1)514.1(100％)。步骤3：2-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1- 基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(182)
[0429]自硝基化合物181开始，按照上述合成胺49(方案10，实施例 55)的方法，得到标题化合物182，收率22％。LRMS(M+1)484.2(100％)。步骤4：2-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(183)
[0430]自胺182开始，按照上述合成化合物50(方案10，实施例55)的 方法，只是以2-(2-甲氧基苯基)乙酰基异硫代氰酸酯替换2-苯基乙酰基异硫 氰酸酯，得到标题化合物183，收率90％。LRMS(M+1)691.2(100％)。步骤5：N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(184)
[0431]自化合物183开始，按照上述合成化合物159(方案30，步骤4， 实施例121)的方法，得到标题化合物184，收率66％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm：8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.00(s，1H)， 7.85-7.75(m，1H)，7.69(s，1H)，7.39(t，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.28(m，1H)， 7.28-7.22(m，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(t， J＝7.6Hz，1H)，6.57(d，J＝5.6Hz，1H)，4.19(t，J＝6.4Hz，2H)，3.82(s， 2H)，3.77(s，3H)，2.88(t，J＝6.4Hz，2H)，2.28(s，3H)。实施例140
N-(3-氟-4-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(185)
N-(3-氟-4-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(185)
[0432]标题化合物185(实施例140)是按照上述化合物183[根据方案36] 的方法，自氯化物2开始，以4-(2-(4-碘-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉[Tet.Lett. 2004， 45，5529]替换2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯[步骤1 中]，通过4-步骤合成得到的。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.56(s， 1H)，11.75(s，1H)，8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，8.50-8.20(m，1H)，7.93(d，J ＝1.2Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.35(d，J＝1.2Hz，1H)， 7.32-7.25(m，1H)，7.23(dd，J＝1.6和7.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)， 6.92(td，J＝0.8和7.6Hz，1H)，6.69(d，J＝5.6Hz，1H)，4.35(t，J＝6.0Hz， 2H)，3.81(s，2H)，3.78(s，3H)，3.48(t，J＝4.4Hz，4H)，2.59(t，J＝6.0Hz， 2H)，2.35(t，J＝4.4Hz，4H)。方案37
190：实施例141
实施例141
N-(3-氟-4-(6-(1-羟基-2-甲基丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(190)
步骤1：4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(186)
190：实施例141
实施例141
N-(3-氟-4-(6-(1-羟基-2-甲基丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(190)
步骤1：4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(186)
[0433]自4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(20，方案4)开始，按照上述合成醛14 (方案3，步骤1，实施例20)的方法，得到标题化合物186，收率84％。LRMS (M+1)199.0(100％)。步骤2-3：1-[4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-乙醇(188)
[0434]自醛186开始，按照上述合成硝基化合物16(方案3，步骤2-3， 实施例20)的方法，得到标题化合物188[通过中间体醇187]，收率25％。LRMS (M+1)336.0(100％)。步骤3-4：N-(3-氟-4-(6-(1-羟基-2-甲基丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(190)
[0435]自硝基化合物188开始，按照上述合成化合物18a(方案3，步骤 4-5，实施例20)的方法，得到标题化合物190[通过中间体氨基醇189]，收率 24％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.42(s，1H)，11.80(s，1H)， 8.64(s，1H)，7.90(dd，J＝2.0和12.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d， J＝0.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.0和8.4Hz，1H)，7.36-7.31(m，4H)，7.31-7.24(m， 1H)，6.15(d，4.8Hz，1H)，4.82(td，J＝0.8和5.2Hz，1H)，3.82(s，2H)， 2.10-1.98(m，1H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)。实施例142-148
N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(26f)
N-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(26g)
1-(4-(6-(N-乙基-N-甲基氨甲酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(26h)
N，N-二乙基-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧 啶-6-羧酰胺(26i)
(R)-N-(3-氟-4-(6-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧 基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(26j)
(S)-N-(4-(6-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d] 嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(26k)
1-(4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羰基) 吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(26l)
N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(26f)
N-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(26g)
1-(4-(6-(N-乙基-N-甲基氨甲酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(26h)
N，N-二乙基-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧 啶-6-羧酰胺(26i)
(R)-N-(3-氟-4-(6-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧 基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(26j)
(S)-N-(4-(6-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d] 嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(26k)
1-(4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羰基) 吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(26l)
[0436]化合物26f-l(实施例142-148)是按照上述化合物26a(实施例 22，方案4)的方法得到的。26f-l的表征列于表17中。
26f-l：实施例142-148
表17
化合物26f-l(实施例142-148)的表征
方案38
26l：实施例148 191：实施例149
实施例149
N-(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(191)
26f-l：实施例142-148
表17
化合物26f-l(实施例142-148)的表征
方案38
26l：实施例148 191：实施例149
实施例149
N-(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(191)
[0437]按照上述合成化合物159(方案30，实施例121)的方法，只是以 Boc-保护的氨基化合物26l替换Boc-保护的氨基化合物158，得到标题化合 物191，收率40％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.77(s，1H)， 8.12(s，0.5H)，8.06(s，0.5H)，7.92(dd，J＝2.4和12.0Hz，1H)，7.54(t，J＝ 8.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.36-7.31(m，4H)，7.30-7.25(m， 1H)，4.2-3.80(m，1H)，3.08(s，2H)，3.80-3.50(m，4H)，2.10-1.98(m，1H)， 1.82-1.64(m，1H)。LRMS(M+1)550.6(100％)。方案39
实施例150
2-(2，6-二氯苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)乙酰胺(192a)
实施例150
2-(2，6-二氯苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)乙酰胺(192a)
[0438]自胺169(方案33)开始，按照上述合成化合物170a(实施例133) 的方法，只是以2-(2，6-二氯苯基)乙酰基异硫代氰酸酯替换2-苯基乙酰基异 硫氰酸酯，得到标题化合物192a，收率7％。192a的表征列于表18中。实施例151
N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(噻吩 -2-基)乙酰胺(192b)
N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(噻吩 -2-基)乙酰胺(192b)
[0439]自胺169(方案33)开始，按照上述合成化合物170a(实施例133) 的方法，只是以2-(噻吩-2-基)乙酰基异硫代氰酸酯替换2-苯基乙酰基异硫氰 酸酯，得到标题化合物192b，收率9％。192b的表征列于表18中。实施例152
2-(2，6-二氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)乙酰胺(192c)
2-(2，6-二氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)乙酰胺(192c)
[0440]自胺169(方案33)开始，按照上述合成化合物170a(实施例133) 的方法，只是以2-(2，6-氟苯基)乙酰基异硫代氰酸酯替换2-苯基乙酰基异 硫氰酸酯，得到标题化合物192c，收率23％。192c的表征列于表18中。实施例153
N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-1-苯基环 丙烷羧酰胺(192d)
N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-1-苯基环 丙烷羧酰胺(192d)
[0441]自胺169(方案33)开始，按照上述合成化合物170a(实施例133) 的方法，只是以1-苯基环丙烷羰基异硫氰酸酯替换2-苯基乙酰基异硫氰酸 酯，得到标题化合物192d，收率41％。192d的表征列于表18中。实施例154
N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基丙 酰胺(192e)
N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基丙 酰胺(192e)
[0442]自胺169(方案33)开始，按照上述合成化合物170a(实施例133) 的方法，只是以3-甲基-2-苯基丁酰基异硫氰酸酯替换2-苯基乙酰基异硫氰 酸酯，得到标题化合物192e，收率49％。192e的表征列于表18中。实施例155
N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-3-苯基丙 酰胺(192f)
N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-3-苯基丙 酰胺(192f)
[0443]自胺169(方案33)开始，按照上述合成化合物170a(实施例133) 的方法，只是以3-苯基丙酰基异硫氰酸酯替换2-苯基乙酰基异硫氰酸酯，得 到标题化合物192f，收率59％。192f的表征列于表18中。
192a-f：实施例150-155
表18
化合物192a-f(实施例150-155)的表征
方案40
195a：实施例156
实施例156
2-(2，6-二氯苯基)-N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(195a)
步骤1：(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲 酮(193)
192a-f：实施例150-155
表18
化合物192a-f(实施例150-155)的表征
方案40
195a：实施例156
实施例156
2-(2，6-二氯苯基)-N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(195a)
步骤1：(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲 酮(193)
[0444]自(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(139，方案26) 开始，按照上述合成化合物6(方案1，实施例1)的方法，得到标题化合物 193(93％收率)。LRMS(M+1)387.4(100％)。步骤2：(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲 酮(194)
[0445]自硝基化合物193开始，按照上述合成胺7(方案1，实施例1) 的方法，得到标题化合物194，收率92％。LRMS(M+1)357.4(100％)。步骤3：2-(2，6-二氯苯基)-N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(195a)
[0446]自胺194开始，按照上述合成化合物50(方案10)、170a(方案 33)或192a-f(方案39)的方法，得到标题化合物195a，收率70％。195a的表 征列于表19中。实施例157-181(化合物195b-q)
[0447]化合物195b-q(实施例157-181)是这样得到的：自胺194开始， 按照上述合成化合物195a的方法，以适当取代的同系物替换2-(2，6-二氟苯 基)乙酰基异硫代氰酸酯。195b-q的表征列于表19中。
195a-q：实施例156-181
表19
化合物195a-q(实施例156-181)的表征
方案41
实施例182
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-(2-羟基苯基)乙酰胺盐酸盐(196a)
195a-q：实施例156-181
表19
化合物195a-q(实施例156-181)的表征
方案41
实施例182
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-(2-羟基苯基)乙酰胺盐酸盐(196a)
[0448]自化合物195o开始，按照上述合成化合物155k(方案29，实施 例119)的方法，得到标题化合物196a，收率62％。196a的表征列于表20中。实施例183
2-(2，5-二羟基苯基)-N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺盐酸盐(196b)
2-(2，5-二羟基苯基)-N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺盐酸盐(196b)
[0449]自化合物195p开始，按照上述合成196a的方法，得到标题化合 物196b，收率83％。196b的表征列于表20中。实施例184
2-(3，4-二羟基苯基)-N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(196c)
2-(3，4-二羟基苯基)-N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(196c)
[0450]自化合物195q开始，按照上述合成196a的方法，得到标题化合 物196c，收率25％。196c的表征列于表20中。 表20
化合物196a-c(实施例182-184)的表征
方案42
200：实施例185
实施例185
N-(4-(2-(4-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(200)
步骤1：2-溴-7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(197)
化合物196a-c(实施例182-184)的表征
方案42
200：实施例185
实施例185
N-(4-(2-(4-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(200)
步骤1：2-溴-7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(197)
[0451]自化合物41(方案8)开始，按照上述合成化合物42(方案8)的方 法，只是以4-硝基苯酚替换2-氟-4-硝基苯酚，得到标题化合物197，收率 48％。LRMS(M+1)350.9(100％)。352.9(100％)。步骤2：4-(7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(198)
[0452]自化合物197开始，按照上述合成化合物153(方案28)的方法， 得到标题化合物198，收率81％。LRMS(M+1)365.0(100％)。步骤3：4-(7-(4-氨基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(199)
[0453]自化合物198开始，按照上述合成化合物154(方案28)的方法， 得到标题化合物199，收率83％。LRMS(M+1)335.0(100％)。步骤4：N-(4-(2-(4-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(200)
[0454]自化合物199开始，按照上述化合物155a(方案28，实施例109) 的方法，得到标题化合物200，收率3％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm： 12.38(s，1H)，11.74(s，1H)，9.94(s，1H)，8.46(d，1H，J＝5.3Hz)，7.81(s， 1H)，7.72(d，2H，J＝9.0Hz)，7.69(dd，2H，J＝6.7/1.8Hz)，7.34-7.27(m， 7H)，6.86(dd，2H，J＝6.7/1.8Hz)，6.61(d，1H，J＝5.5Hz)，3.82(s，2H)。 LRMS(M+1)512.1(100％)。方案43
实施例186
N-(4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(203)
步骤1：4-(2-(4-(7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)乙基) 吗啉(201)
实施例186
N-(4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(203)
步骤1：4-(2-(4-(7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)乙基) 吗啉(201)
[0455]自化合物198(方案42)开始，按照上述化合物161(方案31)的方 法，得到标题化合物201，收率69％。LRMS(M+1)478.1(100％)。步骤2：4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺 (202)
[0456]自化合物201开始，按照上述化合物162(方案31)的方法，得 到标题化合物202，收率69％。LRMS(M+1)448.2(100％)。步骤3：N-(4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(203)
[0457]自化合物202开始，按照上述化合物163a(方案31)的方法，得 到标题化合物203，收率30％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.38 (s，1H)，11.73(s，1H)，8.47(d，1H，J＝5.5Hz)，7.90(s，1H)，7.79(s， 2H，J＝9.0)，7.36(d，2H，J＝9.0Hz)，7.43-7.27(m，7H)，7.05(d，2H， J＝9.0Hz)，6.63(d，1H，J＝5.3Hz)，4.15(t，2H，J＝5.6Hz)，3.82(s， 2H)，3.58(t，4H，J＝4.6Hz)，2.71(t，2H，J＝5.7Hz)，2.51-2.46(m， 4H)。LRMS(M+1)625.2(100％)。方案44
211：实施例187
实施例187
N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(211)
步骤1：4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(205)
211：实施例187
实施例187
N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(211)
步骤1：4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(205)
[0458]自噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(204)[J.Med.Chem.，1999，42，26， 5437-5447，Bull.Soc.Chim.Fr.，1975，587-591]开始，按照上述合成化合物20 (方案4，实施例22)的方法，得到标题化合物205，收率93％。LRMS(M+1) 169.1(100％)，171.1(32％)。步骤2-4：(4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(208)
[0459]自化合物205开始，按照上述合成酰胺5(方案1，步骤2-4，实 施例1)的方法，得到标题化合物208[经过中间体206和207]，收率76％， 其为暗棕色油状物(粗产物，无需另外纯化即可用于下一步骤)。LRMS(M+1) 268.2(100％)。步骤5：(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)(吡咯烷-1-基)甲 酮(209)
[0460]自化合物208开始，按照上述合成硝基化合物6(方案1，步骤5， 实施例1)的方法，得到标题化合物209，收率24％。LRMS(M+1)389.1 (100％)。步骤6：(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)(吡咯烷-1-基)甲 酮(210)
[0461]自化合物209开始，按照上述合成胺7(方案1，步骤6，实施例 1)的方法，得到标题化合物210的粗产物。其通过快速色谱进行纯化，洗脱 液为DCM及随后为DCM-MeOH-Et3N(97.75∶2∶0.25)，得到标题化合物210， 收率54％，其为黄色固体。LRMS(M+1)359.1(100％)。步骤7：N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基 氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(211)
[0462]自化合物210开始，按照上述合成化合物8a(方案1，步骤7， 实施例1)的方法，得到标题化合物211的粗产物。其经过快速色谱进行纯化， 洗脱液为DCM和DCM-MeOH-Et3N(97.75∶2∶0.25)，随后用MeOH-EtOAc混 合物研磨，得到标题化合物211，收率17％，其为黄色固体。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.43(s，1H)，11.80(s，1H)，8.70(s，1H)，8.06 (s，1H)，7.93(d，1H，J＝11.7/2.3Hz)，7.53-7.47(m，2H)，7.34-7.26(m，5H)， 3.90(t，2H，J＝6.7Hz)，3.83(s，2H)，3.55(t，2H，J＝6.7Hz)，1.99-1.85(m， 4H)。LRMS(M+1)536.2(100％)。方案45
实施例188
2-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺 (170c)
步骤1：7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(212)
实施例188
2-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺 (170c)
步骤1：7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(212)
[0463]自氯化物2开始，按照上述合成化合物6(方案1，实施例1)的 方法，只是以4-硝基苯酚替换2-氟-4-硝基苯酚，得到标题化合物212，收率 89％。MS(m/z)273.0(M+H)。步骤2：4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(213)
[0464]自硝基化合物212开始，按照上述合成胺49(方案10，实施例 55)的方法，得到标题化合物213，收率90％。MS(m/z)243.1(M+H)。步骤3：2-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基) 乙酰胺(170c)
[0465]自胺213开始，按照上述合成化合物50(方案10，实施例55)的 方法，得到标题化合物170c，收率34％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.35(1H，s)，11.69(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.28Hz)，8.10(1H，d，J＝5.28 Hz)，7.70(1H，s)，7.68(1H，s)，7.54(1H，d，J＝5.28Hz)，7.30-7.22(7H， m)，6.61(1H，d，J＝5.28Hz)，3.78(2H，s)。MS(m/z)420.0(M+H)。实施例189
2-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基氨基硫代甲 酰基)乙酰胺(170d)
2-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基氨基硫代甲 酰基)乙酰胺(170d)
[0466]标题化合物170d是根据方案45，自氯化物2开始，以4-硝基 -3-(三氟甲基)苯酚替换4-硝基苯酚[第一步中]，通过三步骤合成得到的。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.29(s，1H)，11.99(s，1H)，8.56(d， J＝5.3Hz，1H)，8.17(d，J＝5.3Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(d， J＝2.7Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.34(m，4H)，7.26(m，2H)，6.75(d，J＝5.3 Hz，1H)，3.85(s，1H)。MS(m/z)：488.3(M+H)。实施例190
2-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺 (170e)
2-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺 (170e)
[0467]标题化合物170e是根据方案45，自氯化物2开始，以4-硝基苯 胺替换4-硝基苯酚[第一步中]，通过三步骤合成得到的。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ(ppm)12.39(s，1H)，11.72(s，1H)，8.97(s，1H)，8.35(d，J＝5.1 Hz，1H)，8.03(d，J＝5.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝ 5.3Hz，1H)，7.38(m，4H)，7.32(d，J＝8.4Hz，3H)，6.94(d，J＝5.5Hz， 1H)，3.87(s，1H)。MS(m/z)：419.2(M+H)。实施例191
2-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺 (170f)
2-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺 (170f)
[0468]标题化合物170f是根据方案45，自氯化物2开始，以4-硝基苯 硫酚替换4-硝基苯酚[第一步中]，通过三步骤合成得到的。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm12.65(1H，s)，11.91(1H，s)，8.62(1H，d，J＝4.70Hz)， 8.28(1H，d，J＝5.28Hz)，8.01-7.90(2H，m)，7.79-7.68(5H，m)，7.23(1H， m)，3.95(2H，m)。MS(m/z)436.0(M+H)实施例192
N-(2-甲氧基-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯 基乙酰胺(170g)
N-(2-甲氧基-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯 基乙酰胺(170g)
[0469]标题化合物170g是根据方案45，自氯化物2开始，以3-甲氧基 -4-硝基苯酚[Hodgson，C.，J.Chem.Soc.，1929，2778)替换4-硝基苯酚[第一步 中]，通过三步骤合成得到的。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：12.70(1H，s)， 11.71(1H，s)，8.63(1H，d，J＝8.80Hz)，8.51(1H，d，J＝5.28Hz)，8.14 (1H，d，J＝5.48Hz)，7.50(1H，dd，J＝5.48，0.78Hz)，7.36-7.25(5H， m)，7.13(1H，d，J＝2.54Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.80，2.54Hz)，6.69 (1H，d，J＝5.48Hz)，3.82(5H，s)。MS(m/z)449.55(M+H)。方案46
217：实施例193
实施例193
N-(2-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(217)
步骤1：7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(214)
217：实施例193
实施例193
N-(2-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(217)
步骤1：7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(214)
[0470]自三丁基锡化合物98(方案19)开始，按照上述合成化合物10(方 案2，步骤2，实施例12)的方法，只是以2-溴-1-甲基-1H-咪唑替换2-溴噻唑， 得到标题化合物214，收率95％。MS(m/z)250.1(100％)，252.1(37％)，(M+H)。步骤2：7-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b] 吡啶(215)
[0471]自化合物214开始，按照上述合成化合物11(方案2，步骤3， 实施例12)的方法，只是以3-甲氧基-4-硝基苯酚[Hodgson，C.，J.Chem.Soc.， 1929，2778]替换2-氟-4-硝基苯酚，得到标题化合物215，收率9％。MS(m/z) 383.1(M+H)。步骤3：2-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)苯胺(216)
[0472]自化合物215开始，按照上述合成化合物12(方案2，步骤4， 实施例12)的方法，得到标题化合物216，收率100％。MS(m/z)353.1(M+H)。步骤4：N-(2-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(217)
[0473]自化合物216开始，按照上述合成化合物13a(方案2，步骤5， 实施例12)的方法，得到标题化合物217，收率48％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.07(1H，s)，11.59(1H，s)，8.45(1H，d，J＝5.48Hz)， 7.91(1H，d，J＝8.80Hz)，7.85(1H，s)，7.41(1H，s)，7.24-6.98(8H，m)， 6.66(1H，d，J＝5.67Hz)，3.99(3H，s)，3.78(3H，s)，3.59(2H，s)。MS(m/z) 530.2(M+H)。方案47
220f：实施例199 220a：实施例194
实施例194
2-环己基-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(220a)
步骤1：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡 啶(218)
220f：实施例199 220a：实施例194
实施例194
2-环己基-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(220a)
步骤1：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡 啶(218)
[0474]自化合物214(方案46)开始，按照上述合成化合物11(方案2， 步骤3，实施例12)的方法，得到标题化合物218，收率45％。MS(m/z)371.1 (M+H)。步骤2：3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 胺(219)
[0475]自化合物218开始，按照上述合成化合物12(方案2，步骤4， 实施例12)的方法，得到标题化合物219，收率86％。MS(m/z)341.1(M+H)。步骤3：2-环己基-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(220a)
[0476]向219(50mg，0.145mmol)于THF(1.5mL)中的悬浮液中加入 2-环己基乙酰基异硫氰酸酯(40mg，0.22mmol)[P.A.S.Smith和R.O.Kan. J.Org.Chem.，1964，2261]，并将该反应混合物搅拌3小时，转移至快速色谱 柱上，用EtOAc-MeOH混合物(19∶1)洗脱，得到标题化合物220a(27.5mg， 31％收率)，其为淡黄色固体。220a的表征列于表21。实施例195
2-环戊基-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(220b)
2-环戊基-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(220b)
[0477]标题化合物220b按类似于化合物220a的合成方法，由胺219 和2-环戊基乙酰基异硫氰酸酯[ P.A.S.Smith和R.O.Kan.J.Org.Chem.， 1964， 2261]得到，收率47％。220b的表征列于表21。实施例196
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(220c)
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(220c)
[0478]标题化合物220c按类似于化合物220a的合成方法，由胺219和 2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰基异硫氰酸酯[根据参考文献 P.A.S.Smith和R. O.Kan.J.Org.Chem.， 1964， 2261制备]得到，收率18％。220c的表征列于表 21。实施例197
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(220d)
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(220d)
[0479]标题化合物220d按类似于化合物220a的合成方法，由胺219 和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基异硫氰酸酯[根据参考文献 P.A.S.Smith和 R.O.Kan.J.Org.Chem.， 1964， 2261制备]得到，收率15％。220d的表征列于 表21。实施例198
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)乙酰胺(220e)
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)乙酰胺(220e)
[0480]标题化合物220f按类似于化合物220a的合成方法，由胺219和 乙酰基异硫氰酸酯得到，收率28％。220f的表征列于表21。实施例199
(R)-4-(3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)硫脲基)-2-羟基-4-氧代丁酸甲酯(220f)
(R)-4-(3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)硫脲基)-2-羟基-4-氧代丁酸甲酯(220f)
[0481]向219(60mg，0.186mmol)于THF(1.9mL)中的悬浮液中加入 (R)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙酰基异硫氰酸酯(60mg，0,28 mmol)[ P.A.S.Smith和R.O.Kan.J.Org.Chem.， 1964， 2261]。将该反应混合 物搅拌3小时，浓缩，通过快速色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc-MeOH(19∶1)， 得到固体物质(29.5mg)，将该固体物质溶解于MeOH，用HCl(1N于Et2O 中，0.1mL)处理，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。将该溶液浓缩，剩 余物通过制备性HPLC(Aquasil C18色谱柱，梯度：30％MeOH至95％MeOH 于水中，45分钟)纯化，得到标题化合物220f(15mg，13％收率)，其为白色 固体。220f的表征列于表21。
220a-f：实施例194-199
表21
化合物220a-f(实施例194-199)的表征
方案48
实施例200
N-((3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)(甲基)氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(223)
步骤1：N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(13d)，及N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑 -2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-苯基乙酰胺(221)
220a-f：实施例194-199
表21
化合物220a-f(实施例194-199)的表征
方案48
实施例200
N-((3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)(甲基)氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(223)
步骤1：N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(13d)，及N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑 -2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-苯基乙酰胺(221)
[0482]向219(400mg，1.18mmol)于THF(12mL)中的悬浮液中加入2- 苯基乙酰基异硫氰酸酯(312mg，1.76mmol)[ P.A.S.Smith和R.O.Kan.J. Org.Chem.， 1964， 2261]，将该反应混合物搅拌3小时，转移至快速色谱柱上， 用EtOAc/MeOH混合物(98∶2)洗脱，得到标题化合物13d(实施例15，254mg， 42％收率)和221(96mg，17％收率)。
[0483]13d(实施例15)的表征列于表2。化合物221的质谱表征：MS (m/z)：459.1(M+1)。步骤2：3-氟-N-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯胺(222)
[0484]0℃下，向221(274.8mg，0.6mmo1)于DMF(6mL)中的溶液中 一次地加入NaH(60％于矿物油中，36mg，0.9mmol)，将该反应混合物搅拌 1小时，接着加入MeI(0.037mL，0.6mmol)。将该反应混合物升温至室温， 搅拌过夜，用EtOAc稀释，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。剩 余物用6N HCl(3mL)处理，在100℃加热3小时，冷却至室温，并分配于 水和DCM之间。收集水相，用1N NaOH碱化至pH11，并用EtOAc萃取。 萃取液通过无水Na2SO4干燥并浓缩。剩余物通过快速色谱(洗脱液 EtOAc/MeOH，9∶1)进行纯化，得到标题化合物222(102mg，46％收率)，其 为糖浆状物。MS(m/z)：355.1(M+1)。步骤3：N-((3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基)(甲基)氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(223)
[0485]向222(102mg，2.88mmol)于THF(3ml)中的悬浮液中加入2- 苯基乙酰基异硫氰酸酯(51mg，0.288mmol)。将该反应混合物搅拌1小时， 转移至色谱柱上，用EtOAc/MeOH混合物(19∶1)洗脱，得到标题化合物223(30 mg，20％收率)，其为白色固体。1H NMR：(DMSO-d6)δ(ppm)：10.88(s，1H)， 8.51(d，J＝5.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.41-7.18(m，6H)，7.04(m，4H)， 6.5(d，J＝5.3Hz，1H)，4.0(s，3H)，3.6(s，2H)，3.43(s，3H)。MS(m/z)： 532.3(M+1)。方案49
227：实施例201
实施例201
N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(227)
步骤1：7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(224)
227：实施例201
实施例201
N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(227)
步骤1：7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(224)
[0486]自化合物98(方案19)开始，按照上述合成化合物10(方案2，步 骤2，实施例12)的方法，只是以4-溴-1-甲基-1H-咪唑替换2-溴噻唑，得到 标题化合物224，收率29％。MS(m/z)：250.1(100％)，252.1(37％)(M+1)。步骤2：2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶 (225)
[0487]将224(950mg，3.81mmol)，4-硝基苯酚(795mg，5.72mmol)， K2CO3(1.05g，7.62mmol)和Ph2O(5mL)的混合物在密封的管中于190℃下 搅拌2小时，冷却并用额外量的4-硝基苯酚(795mg，5.72mmol)处理。将该 混合物在相同条件下再搅拌1小时，冷却至室温，并用DCM稀释。DCM溶 液用2N HCl萃取，收集水相，用浓氢氧化铵溶液碱化(pH～11)，并用EtOAc 萃取。萃取液用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到225(860mg，64％收率)， 其为橙色固体。MS(m/z)：353.1(M+1)。步骤3：4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺 (226)
[0488]向225(860mg，2.44mmol)和NiCl2×6H2O(1.16mg，4.88 mmol)于MeOH/THF(49/81mL)中的溶液中小心加入NaBH4(278mg，7.32 mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟，减压浓缩，并将剩余物悬浮于10％HCl 中。该悬浮液用浓NH4OH溶液碱化(pH～11)并用EtOAc萃取。
[0489]萃取液用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到固体物质。过滤水 相(悬浮液)，收集沉淀，用MeOH洗涤，并在减压下干燥。
[0490]合并沉淀物和得自有机相的固体，得到标题化合物226(947.4 mg，粗产物)，其为棕色固体，无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(m/z)： 323.1(M+1)。步骤4：N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基 氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(227)
[0491]向226(385mg，～0.99mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中加入 2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(263mg，1.49mmol)。将该反应混合物搅拌1小时， 转移至色谱柱上，用EtOAc/MeOH(9∶1)洗脱，得到固体物质，其经过MeCN 重结晶，得到标题化合物227(74.3mg，15％收率)，其为白色固体。1HNMR： (DMSO-d6)δ(ppm)：12.39(s，1H)，11.73(s，1H)，8.43(d，J＝5.3Hz，1H)， 7.84(s，1H)，7.72(m，3H)，7.66(s，1H)，7.34-7.27(m，7H)，6.69(d，J＝5.3Hz， 1H)，3.82(s，2H)，3.72(s，3H)。MS(m/z)：500.1(M+1)。
228：实施例202
实施例202
N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(228)
228：实施例202
实施例202
N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(228)
[0492]标题化合物228是由化合物214(方案46)开始，按照上述合成化 合物227(方案49，实施例201)的方法得到的。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)： 12.42(s，1H)，11.77(s，1H)，8.74(m，1H)，8.37(m，1H)，7.87-7.78(m， 1H)，7.70(m，1H)，7.42-7.20(m，7H)，6.90(m，1H)，4.05(d，J＝1Hz，3H)， 3.83(s，2H)。MS(m/z)：500.3。方案50
实施例203
1-(4-(2-(甲硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰 基)硫脲(232a)
步骤1：7-氯-2-(甲硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶(229)
实施例203
1-(4-(2-(甲硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰 基)硫脲(232a)
步骤1：7-氯-2-(甲硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶(229)
[0493]-78℃下，向2(200mg，1,18mmol)于干燥THF(11ml)中的溶液 中加入n-BuLi(0.57mL，2.5M己烷溶液，1.41mmol)，并将所得棕色沉淀物 搅拌10分钟。缓慢地加入二甲二硫(0.16ml，1.77mmol)，将该混合物在-78℃ 搅拌3小时，并分配于DCM和水之间。分离有机相，用无水Na2SO4干燥， 过滤并减压浓缩，得到标题化合物229(0.240g，94％收率，粗产物)，其为黄 色固体。MS(m/z)：216.1(100％)，218.1(39％)(M+1)。步骤2：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(甲硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶(230)
[0494]向229(100mg，0,463mmol)于二苯醚(4mL)中的悬浮液中，加 入2-氟-4-硝基苯酚(109mg，0,695mmol)和碳酸钠(147mg，1,39mmol)。将 该反应混合物在200℃加热过夜，冷却至室温，加载在快速色谱柱上，用 EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物230(0,135mg，86％收率)，其为黄色 固体。MS(m/z)：337.0(M+1)。步骤3：4-(2-(甲硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(231)
[0495]100℃下，向230(84mg，0,250mmol)于乙酸(5mL)中的溶液中， 加入铁粉(0.069g，1.249mmol)。将该反应混合物搅拌5分钟，通过硅藻土助 滤剂过滤并减压浓缩。剩余物通过柱色谱进行纯化，洗脱液为DCM/MeOH (50∶1)，得到标题化合物231(61mg，80％收率)，其为黄色油状物。MS(m/z)： 307.1(M+1)。步骤4：1-(4-(2-(甲硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯 基乙酰基)硫脲(232a)
[0496]向231(61mg)于THF(2mL)中的悬浮液中加入2-苯基乙酰基异 硫氰酸酯(42mg，0,199mmol)。将该反应混合物搅拌3小时，减压浓缩，剩 余物通过柱色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(35∶65)，得到黄色油状物。 该物质通过制备性HPLC(色谱柱C-18 Aquasil，梯度：60％MeOH至95％ MeOH)进行纯化，得到标题化合物232a(25mg，26％收率)，其为奶油色固 体。232a的表征列于表22。实施例204
1-(4-(2-(丁基硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙 酰基)硫脲(232b)
1-(4-(2-(丁基硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙 酰基)硫脲(232b)
[0497]自化合物2开始，按照上述合成化合物232a(实施例203，方案 50)的方法，只是在步骤1中以正-丁基化二硫替换二甲二硫，合成标题化合 物232b。232b的表征列于表22。实施例205
1-(4-(2-(苯甲硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙 酰基)硫脲(232c)
1-(4-(2-(苯甲硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙 酰基)硫脲(232c)
[0498]自化合物2开始，按照上述合成化合物232a(实施例203，方案 50)的方法，只是在步骤1中以笨二甲二硫替换二甲二硫，合成标题化合物 232c。232c的表征列于表22。实施例206
1-(4-(2-(吡啶-2-基硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯 基乙酰基)硫脲(232d)
1-(4-(2-(吡啶-2-基硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯 基乙酰基)硫脲(232d)
[0499]自化合物2开始，按照上述合成化合物232a(实施例203，方案 50)的方法，只是在步骤1中以2-吡啶基化二硫替换二甲二硫，合成标题化 合物232d。232d的表征列于表22。
232a-d：实施例203-206
表22
化合物232a-d(实施例203-206)的表征 化合物 实施 例 R 名称 表征 232a 203 Me 1-(4-(2-(甲硫基) 噻吩并[3，2-b]吡 啶-7-基氧基)-3- 氟苯基)-3-(2-苯 基乙酰基)硫脲 1HNMR：(DMSO-d6)δ(ppm)：12.46(s， 1H)，11.81(s，1H)，8.45(s，1H)，7.99(d， J＝12.5，1H)，7.51(s，1H)，7.50(s，1H)， 7.46(s，1H)，7.34-7.30(m，2H)， 7.30-7.27(m，3H)，6.61(d，J＝5.5Hz，1H)， 3.82(s，2H)，2.71(s，3H)。MS(m/z)： 484.1. 232b 204 n-Bu 1-(4-(2-(丁基硫 基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-7-基 氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙 酰基)硫脲 1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.46(s， 1H)，11.81(s，1H)，8.46(d，J＝5.5Hz， 1H)，7.98(d，J＝12.44Hz，1H)，7.54(s， 1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.35-7.31(m， 4H)，7.31-7.24(m，1H)，6.60(d， J＝5.5Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.13(t， J＝7.24Hz，2H)，1.64(q，J＝7.43Hz，2H)， 1.42(六重峰，J＝7.43Hz，2H)，0.90(t， J＝7.24Hz，3H)。MS(m/z)：526.2
方案51
235：实施例207
实施例207
1-(4-(2-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯 基乙酰基)硫脲(207)
步骤1：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶(233)
232a-d：实施例203-206
表22
化合物232a-d(实施例203-206)的表征 化合物 实施 例 R 名称 表征 232a 203 Me 1-(4-(2-(甲硫基) 噻吩并[3，2-b]吡 啶-7-基氧基)-3- 氟苯基)-3-(2-苯 基乙酰基)硫脲 1HNMR：(DMSO-d6)δ(ppm)：12.46(s， 1H)，11.81(s，1H)，8.45(s，1H)，7.99(d， J＝12.5，1H)，7.51(s，1H)，7.50(s，1H)， 7.46(s，1H)，7.34-7.30(m，2H)， 7.30-7.27(m，3H)，6.61(d，J＝5.5Hz，1H)， 3.82(s，2H)，2.71(s，3H)。MS(m/z)： 484.1. 232b 204 n-Bu 1-(4-(2-(丁基硫 基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-7-基 氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙 酰基)硫脲 1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.46(s， 1H)，11.81(s，1H)，8.46(d，J＝5.5Hz， 1H)，7.98(d，J＝12.44Hz，1H)，7.54(s， 1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.35-7.31(m， 4H)，7.31-7.24(m，1H)，6.60(d， J＝5.5Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.13(t， J＝7.24Hz，2H)，1.64(q，J＝7.43Hz，2H)， 1.42(六重峰，J＝7.43Hz，2H)，0.90(t， J＝7.24Hz，3H)。MS(m/z)：526.2
方案51
235：实施例207
实施例207
1-(4-(2-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯 基乙酰基)硫脲(207)
步骤1：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶(233)
[0500]0℃下，向230(400mg，1.189mmol，方案50)于DCM(12mL) 中的溶液中加入m-CPBA(77％，272mg，1.189mmol)。将该反应混合物在 0℃搅拌30分钟，加水并进行相分离。收集有机相，用1％的氢氧化钠溶液 洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余物通过柱色谱进行纯化，洗脱 液为DCM/MeOH(20∶1)，得到标题化合物233(414mg，90％收率，粗产物)， 其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(m/z)：353.0(M+1)。步骤2：4-(2-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(234)
[0501]100℃下，向233(400mg，1.135mmol)于乙酸(10mL)中的溶液中 加入铁粉(317mg，5.675mmol)。将该反应混合物搅拌5分钟，通过硅藻土助 滤剂进行过滤并减压浓缩。剩余物通过柱色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc/ 己烷(4∶1)，得到标题化合物234(0.285g，69％收率)，其为黄色固体。MS(m/z)： 323.0(M+1)。步骤3：1-(4-(2-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(235)
[0502]向234(280mg，0.868mmol)于THF(8mL)中的悬浮液中加入2- 苯基乙酰基异硫氰酸酯(185mg，1.04mmol)。将该反应混合物搅拌3小时， 浓缩，固体剩余物用Et2O洗涤并干燥，得到标题化合物235(229mg，53％ 收率)，其为白色-玫瑰色固体。1H NMR：(DMSO-d6)δ(ppm)：12.41(s，1H)， 11.75(s，1H)，8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.96(d，J＝13.5Hz，1H)， 7.48(d，J＝5.0Hz，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.26-7.18(m，3H)，6.69(d，J＝5.5Hz，1H)， 3.25(s，2H)，2.98(s，3H)。MS(m/z)：500.1(M+1)。方案52
238：实施例208
实施例208
1-(4-(2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基 乙酰基)硫脲(238)
步骤1：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶(236)
238：实施例208
实施例208
1-(4-(2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基 乙酰基)硫脲(238)
步骤1：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶(236)
[0503]0℃下，向233(50mg，0.142mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加 入mCPBA(77％，33mg，0.142mmol)。将该混合物在0℃搅拌1小时，加 水并进行相分离。收集有机层，用1％氢氧化钠溶液洗涤，用无水Na2SO4 干燥并减压浓缩，得到标题化合物236(46mg，88％收率，粗产物)，其为黄 色固体，无需另外纯化即可用于下一步骤。MS(m/z)：369.0(M+1)。步骤2：4-(2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(237)
[0504]100℃下，向236(45mg，0.122mmol)于乙酸(4mL)中的溶液中 加入铁粉(34mg，0.611mmol)。将该反应混合物搅拌5分钟，通过硅藻土助 滤剂过滤并减压浓缩，得到标题化合物237(20mg，48％收率，粗产物)，其 为黄色油状物，无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(m/z)：339.0(M+1)。步骤3：1-(4-(2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(238)
[0505]向237(20mg，0.059mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中加入2- 苯基乙酰基异硫氰酸酯(26mg，0.146mmol)。将该反应混合物搅拌2小时， 减压浓缩，剩余物通过柱色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc/MeOH(19∶1)，得 到固体物质，将该固体物质溶解于最少量的MeOH，并用己烷沉淀，得到标 题化合物238(9.6mg，31％)，其为白色固体。1H NMR：(DMSO-d6)δ(ppm)： 12.48(s，1H)，11.81(s，1H)，8.69(d，J＝5.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.03(d， J＝12.13Hz，1H)，7.55(s，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.30-7.24(m，3H)，6.86(d， J＝5.5Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.54(s，3H)。MS(m/z)：516.2。方案53
实施例209
N-(3-氟-4-(2-(呋喃-2-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲 酰基)-2-苯基乙酰胺(242)
步骤1：(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(呋喃-2-基)甲酮(239)
实施例209
N-(3-氟-4-(2-(呋喃-2-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲 酰基)-2-苯基乙酰胺(242)
步骤1：(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(呋喃-2-基)甲酮(239)
[0506]-78℃下，向2(100mg，0.589mmol)于THF(6mL)中的溶液中加 入n-BuLi(2.5M于己烷中，0.259mL，8,84mmol)，并将该反应混合物搅拌 15分钟。滴加2-糠酰氯(0.087mL，0.884mmol)，将该混合物再搅拌2小时， 并分配于DCM和水之间。分离有机层，通过无水Na2SO4干燥并减压浓缩， 得到标题化合物239(35mg，23％收率，粗产物)，其为黄色固体，无需另外 纯化即可用于下一步骤。MS(m/z)：264.0(100％)，266.0(40％)(M+1)。步骤2：(7-(2-氟-4-硝基苯甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(呋喃-2-基)甲酮 (240)
[0507]向239(35mg，0.133mmol)于Ph2O(2mL)中的悬浮液中加入2- 氟-4-硝基苯酚(42mg，0.265mmol)和K2CO3(73mg，0.530mmol)。将该反 应混合物在180℃下于密封烧瓶中加热60小时，冷却至室温，加载到快速 色谱柱上，并用EtOAc/己烷混合物(1∶1)洗脱，得到标题化合物240(20mg， 39％收率)，其为黄色固体。MS(m/z)：385.1(M+1)。步骤3：(7-(4-氨基-2-氟苯甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(呋喃-2-基)甲酮 (241)
[0508]100℃下，向240(20mg，0.052mmol)于乙酸(2mL)中的溶液中 加入铁粉(15mg，0.260mmol)。将该反应混合物搅拌3分钟，通过硅藻土助 滤剂进行过滤并减压浓缩。剩余物通过快速色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc/ 己烷(3∶7)，得到标题化合物241(3.3mg，18％收率)，其为黄色固体。MS(m/z)： 355.1(M+1)。步骤4：N-(3-氟-4-(2-(呋喃-2-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(242)
[0509]向241(3.3mg，0.0093mmol)于THF(1mL)中的溶液中加入2-苯 基乙酰基异硫氰酸酯(2mg，0.011mmol)。将该反应混合物搅拌3小时，减 压浓缩，并通过柱色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(20∶80)，接着用丙酮 /己烷混合物进行沉淀。由此得到标题化合物242(2.2mg，44％收率)，其为 黄色固体。1H NMR：1H NMR：(DMSO-d6)δ(ppm)：12.49(s，1H)，11.82(s， 1H)，8.67(d，J＝5.5Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.22(s，1H)，8.03(d，J＝13.1Hz， 1H)，7.79(d，J＝3.7Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.55-7.25(m，5H)，6.89-6.87(m， 1H)，6.83(d，J＝5.5Hz，1H)，3.82(s，2H)。MS(m/z)：532.1(M+1)。方案54
实施例210
N-(3-氟-4-(5-(甲氧基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(246)
步骤1：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(243)
实施例210
N-(3-氟-4-(5-(甲氧基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(246)
步骤1：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(243)
[0510]向27(0.400g，2.60mmol)[ G.B.Evans， R.H.Furneaux， et.al J. Org.Chem.， 2001， 66， 17， 5723-5730]于二苯醚(25ml)中的悬浮液中加入2-氟 -4-硝基苯酚(614mg，3.90mmol)和HCl(2N于Et2O中)(0.19ml， 3.90mmol)。将该反应混合物在120℃加热4小时，冷却至室温并减压浓缩， 得到标题化合物243(610mg，86％收率)，其为黑色固体。MS(m/z)：274.1 (M+1)。步骤2：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-(甲氧基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶 (244)
[0511]向243(150mg，0.547mmol)于DMF(6mL)中的悬浮液中加入 NaH(66mg，1.64mmol)，并将该反应混合物在0℃搅拌1小时。滴加氯甲 基甲基酯(132mg，1.641mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入 MeOH(2mL)，将该混合物另外搅拌1小时，并在EtOAc和水之间分配。收 集有机相，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物244(86mg，49％ 收率，粗产物)，其为橙色固体。MS(m/z)：319.1(M+1)。步骤3：3-氟-4-(5-(甲氧基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺 (245)
[0512]100℃下，向244(85mg，0.267mmol)于乙酸(8mL)中的溶液中 加入铁粉(75mg，1.34mmol)。将该反应混合物搅拌5分钟，通过Celite助 滤剂进行过滤并浓缩至干，剩余物通过快速色谱进行纯化，洗脱液为 DCM/MeOH(30∶1)，得到标题化合物245(18mg，23％收率)，其为橙色固体。 MS(m/z)：289.1(M+1)。步骤4：N-(3-氟-4-(5-(甲氧基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基 氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(246)
[0513]向245(18mg，0.062mmol)于THF(1mL)中的悬浮液中加入2- 苯基乙酰基异硫氰酸酯(12mg，0.069mmol)。将该反应混合物搅拌3小时， 减压浓缩，剩余物通过快速色谱进行纯化，洗脱液为己烷/EtOAc(3∶2)，接着 是重结晶(MeCN/水)和制备性HPLC(Aquasil C-18，梯度：60％MeOH至95％ MeOH于水中)，得到标题化合物246(9.2mg，33％收率)，其为白色固体。 1H NMR：(CD3OD)δ(ppm)：8.35(s，1H)，8.03(d，J＝12.4Hz，1H)，7.96(d， J＝3.13Hz，1H)，7.44-7.26(m，6H)，6.69(d，J＝3.13Hz，1H)，5.29(五重峰， J＝6.65Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.60(d，J＝10.96Hz，3H)，1.63(d，J＝6.65Hz， 6H)。MS(m/z)：464.16(M+1)。方案55
实施例211
N-(3-氟-4-(5-异丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(249)
步骤1：4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(247)
实施例211
N-(3-氟-4-(5-异丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(249)
步骤1：4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(247)
[0514]将243(263mg，0.966mmol，方案54)于MeOH(10mL)中的溶 液和PdCl2(1.8mg，0.01mmol)在氢气氛下搅拌60小时。将该反应混合物过 滤并减压浓缩滤液。向剩余物中加水，并用DCM萃取该水溶液。萃取液通 过无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物247(170mg，72％收率， 粗产物)，其为灰色固体。MS(m/z)：243.08(M+1)。步骤2：3-氟-4-(5-异丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(248)
[0515]向247(80mg，0.327mmol)于THF(4mL)中的悬浮液中加入 PPh3(258mg，0.983mmol)，DEAD(0.155ml，0.983mmol)和异丙醇(0.075ml， 0.983mmol)，并将该反应混合物搅拌48小时。加入3N HCl溶液(1.0mL)， 并将该混合物用DCM萃取。收集水相，用10％NaOH中和(pH～11)，并用 DCM萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。剩余物通过柱色 谱纯化两次：洗脱液为EtOAc/己烷(3∶7)和MeOH/DCM(1∶20)，得到标题化 合物248(19mg，31％收率)，其为黄色固体。MS(m/z)：287.1(M+1)。步骤3：N-(3-氟-4-(5-异丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基 硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(249)
[0516]向248(10mg，0.035mmol)于THF(1mL)中的悬浮液中加入2- 苯基乙酰基异硫氰酸酯(0.007mL，0.038mmol)。将该反应混合物搅拌3小时， 减压浓缩，剩余物通过快速色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶1)，并经 过制备性HPLC(C-18 Aquasyl色谱柱，梯度：60％至95％MeOH于水中，45 分钟)纯化，得到标题化合物249(4mg，26％收率)，其为白色固体。1H NMR： (CD3OD)δ(ppm)8.35(s，1H)，8.03(d，J＝12.4Hz，1H)，7.96(d，J＝3.13Hz， 1H)，7.44-7.26(m，6H)，6.69(d，J＝3.13Hz，1H)，5.29(五重峰，J＝6.65Hz， 1H)，3.75(s，2H)，3.60(d，J＝10.96Hz，3H)，1.63(d，J＝6.65Hz，6H)。MS(m/z)： 464.2(M+1)。方案56
实施例212
N-(4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰 基)-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺(250)
步骤1：N-(4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰 基)-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺(250)
实施例212
N-(4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰 基)-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺(250)
步骤1：N-(4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰 基)-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺(250)
[0517]向247(200mg，0.819mmol，方案55)于THF(8.2mL)中的溶液 中加入2-(2，6-二氯苯基)乙酰基异硫氰酸酯(302mg，1.33mmol)。将该混合 物在室温下搅拌1小时，转移至快速色谱柱上，并用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱。 所得到的固体物质用乙醚研磨，过滤并减压干燥，得到标题化合物250(200 mg，0.408，50％收率)，其为淡棕色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.69 (s，1H)，12.26(s，1H)，12.04(s，1H)，7.94(m，2H)，7.53(m，4H)，7.39 (m，1H)，6.72(m，1H)，4.22(s，2H)。MS(m/z)：490.1(100％，492.1(77％) (M+1)。方案57
255a：实施例213
实施例213
N-(3-氟-4-(6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(255a)
步骤1：4-氯-6-(苯乙炔基)嘧啶-5-胺(251)
255a：实施例213
实施例213
N-(3-氟-4-(6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(255a)
步骤1：4-氯-6-(苯乙炔基)嘧啶-5-胺(251)
[0518]将乙炔基苯(0.092mL，0.92mmol)加到4，6-二氯嘧啶-5-胺(100 mg，0.61mmol)，Pd(PPh3)4(140mg，0.12mmol)，CuI(116mg，0.61mmol) 和DIPEA(0.5mL，3.05mmol)于DME(6.1mL)中的溶液中。将该反应混合 物在暗处和室温下搅拌过夜，用DCM稀释，依次用稀柠檬酸水溶液和水洗 涤，通过无水Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余物通过快速色谱进行纯化，洗 脱液为EtOAc/己烷(1∶3)，得到标题化合物251(30.8mg，22％收率)，其为黄 色固体。MS(m/z)：230.1(100.0％)，232.1(33％)(M+1)。步骤2：4-氯-6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(252)
[0519]向251(30.8mg，0.134mmol)于NMP(1.4mL)中的溶液中一次地 加入KH的矿物油悬浮液(35％，31mL，0.268mmol)。将该混合物在室温下 搅拌过夜并在EtOAc和水之间分配。收集有机相，通过无水Na2SO4干燥并 浓缩。剩余物通过快速色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶2)，得到标题 化合物252(22.7mg，74％收率)。MS(m/z)：230.1(100％)232.1(33％)(M+1)。步骤3：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(253)
[0520]将252(47.9mg，0.21mmol)，4-硝基苯酚(50mg，0.32mmol)， K2CO3(58mg，0.42mmol)和Ph2O(4mL)的混合物在190℃下于密封的管中 搅拌过夜。将该混合物冷却，再次加入4-硝基苯酚(50mg，0.32mmol)，并 将该混合物在190℃下另外搅拌8小时。将其再次冷却，转移至色谱柱上， 并依次用EtOAc/己烷(1∶10)和EtOAc/己烷(1∶3)洗脱，得到标题化合物253 (71.4mg，97％收率)，其为白色泡沫。MS(m/z)：351.1(M+1)。步骤4：3-氟-4-(6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(254)
[0521]100℃下，向253(71.4mg，0.21mmol)于乙酸(2.1mL)中的溶液 中加入铁粉(59mg，1.05mmol)。将该反应混合物搅拌5分钟，通过Celite 助滤剂过滤并减压浓缩。剩余物通过柱色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc/己 烷(2∶1)，得到标题化合物254(27.9mg，40％收率)。MS(m/z)：321.1(M+1)。步骤5：N-(3-氟-4-(6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(255a)
[0522]向254(26.8mg，0.84mmol)于THF(1.6ml)中的悬浮液中加入2- 苯基乙酰基异硫氰酸酯(23mg，0.13mmol)。将该混合物搅拌1小时，转移 至色谱柱上，并依次用EtOAc/MeOH(9∶1)和EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，得到标 题化合物255a(30mg，72％收率)，其为白色固体。1H NMR：(DMSO-d6)δ (ppm)：12.65(s，1H)，12.43(s，1H)，11.79(s，1H)，8.31(s，1H)，8.06(d， J＝7.6Hz，2H)，7.91(m，1H)，7.52(m，4H)，7.43(m，1H)，7.34，(m，4H)， 7.27(m，1H)，7.18(m，1H)，3.83(s，2H)。MS(m/z)：498.2(M+1)。实施例214
N-(3-氟-4-(6-(吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(255b)
255b：实施例214
N-(3-氟-4-(6-(吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(255b)
255b：实施例214
[0523]按照上述合成化合物255a(实施例213，方案57)的方法，只是 以2-乙炔基吡啶替换步骤1中的乙炔基苯，得到标题化合物255b。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm)：12.85(br，1H)，12.65(br，1H)，11.75(br，1H)，8.71(m， 1H)，8.33(s，1H)，8.21(d，J＝8Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.89(m，1H)，7.52-7.42 (m，3H)，7.34-7.32(m，5H)，7.28(m，1H)，3.83(s，2H)。MS(m/z)：499.2 (M+1)。方案58
实施例215
N-(4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(258a)
步骤1：2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶 (256)
实施例215
N-(4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(258a)
步骤1：2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶 (256)
[0524]将197(300mg，0.86mmol，方案42)，4-甲基-1H-吡唑(69mg， 0.86mmol)，CuI(16.4mg，0.086mmol)，反式-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二 胺(24.4mg，0.172mmol)[J.C.Antilla，A.Klapars，et.al，JACS，2002，124， 11684-1688]和K2CO3(238mg，1.72mmol)于甲苯(1.7mL)中的混合物在室温 和氮气氛中搅拌过夜，用EtOAc(100mL)稀释，通过Celite助滤剂过滤，并 减压浓缩。剩余物通过快速色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(1∶1)至EtOAc/己 烷(2∶1)梯度洗脱，得到标题化合物256(88.8mg，37％收率)，其为白色固体。 MS(m/z)：352.06(M+1)。步骤2：4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺 (257)
[0525]向256(168.4mg，0.478mmol)和NiCl2×6H2O(226mg，0.956 mmol)于MeOH/THF(10/10mL)中的溶液中小心加入NaBH4(72mg，1.92 mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟，浓缩至干，并将所得固体悬浮于 10％HCl中。该水溶液用浓NH4OH水溶液碱化(pH～11)并用EtOAc萃取。 收集有机萃取液，通过无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物257 (134.6.mg，87％收率)，其为白色固体。MS(m/z)：322.09(M+1)。步骤3：N-(4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基 氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(258a)
[0526]向257(134.6mg，0.418mmol)于THF(4.2mL)中的悬浮液中加入 2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(111mg，0.627mmol)。将该反应混合物在室温搅 拌1小时，转移至色谱柱上，并用梯度洗脱液EtOAc/己烷(1∶1至2∶1)洗脱， 得到米色固体，将其用乙醚研磨，得到标题化合物258a(31mg，15％收率)， 其为白色固体。258a的表征列于表23。实施例216
N-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(258b)
N-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(258b)
[0527]按照上述合成化合物258a(实施例215，方案58)的方法，只是 以1H-吡唑替换步骤1中的4-甲基-1H-吡唑，得到标题化合物258b。258b 的表征列于表23。实施例217
N-(4-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(258c)
N-(4-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(258c)
[0528]按照上述合成化合物258a(实施例215，方案58)的方法，只是 以3，5-二甲基-1H-吡唑替换步骤1中的4-甲基-1H-吡唑，得到标题化合物 258c。258c的表征列于表23。
258a-c：实施例215-217
表23
化合物258a-c(实施例215-217)的表征
方案59
实施例218
N-(4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯 基乙酰胺(262a)
步骤1：7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(259)
258a-c：实施例215-217
表23
化合物258a-c(实施例215-217)的表征
方案59
实施例218
N-(4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯 基乙酰胺(262a)
步骤1：7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(259)
[0529]-78℃下，向2-氯-3-硝基吡啶(5g，31.5mmol))于THF(200mL)中 的溶液中加入溴化乙烯基镁(100mL，1.0M于THF中)，并将该反应混合物 在-20℃下搅拌8小时，用NH4Cl溶液(20％，150mL)淬灭，用EtOAc萃取， 通过无水Na2SO4干燥并浓缩。剩余物通过快速色谱进行纯化，洗脱液为 EtOAc/己烷(1∶5)，得到标题化合物259(1.23g，26％收率)，其为白色固体[ Z. Zhang， et al.， J.Org.Chem.， 2002， 67， 2345-2347]。MS(m/z)：153.1(M+H) (测量值)。步骤2：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(260)
[0530]将259(420mg，2.76mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(651mg，4.14mmol) 和K2CO3(1.14g，8.28mmol)于Ph2O(15mL)中的混合物在200℃加热6小 时，冷却至室温，在EtOAc和水之间分配。收集有机相，干燥并浓缩。剩余 物通过快速柱色谱进行纯化，用己烷至己烷/EtOAc(3∶1)梯度洗脱，得到标题 化合物260(333mg，44％收率)，其为淡黄色固体。MS(m/z)：274.1(M+H)(测 量值)。步骤3：4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(261)
[0531]90℃下，向260(100mg，0.36mmol)于AcOH(4mL)中的溶液中 加入铁粉(102mg，2.1mmol)。将该反应混合物剧烈搅拌10分钟，冷却，通 过硅藻土助滤剂过滤并浓缩。剩余物通过快速柱色谱进行纯化，洗脱液为 EtOAc/己烷(1∶1)，得到标题化合物261(87mg，99％收率)，其为灰白色固体。 MS(m/z)：244.1(M+H)(测量值)。步骤4：N-(4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(262a)
[0532]将261(44mg，0.18mmol)和2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(36L，0.19 mmol)于THF(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，并浓缩。剩余物通过 快速柱色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶1)，得到标题化合物262a (30mg，40％)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.41(s，1H)， 12.07(s，1H)，11.77(s，1H)，7.84(dd，1H，J1＝10.95Hz，J2＝2.0Hz)，7.58(t， 1H，J1＝J2＝2.7Hz)，7.51(d，1H，J＝5.7Hz)，7.43-7.39(m，2H)，7.37-7.33(m， 4H)，7.31-7.26(m，2H)，6.55(dd，1H，J1＝1.76Hz，J2＝2.9Hz)，3.84(s，2H)， MS(m/z)：421.1(M+H)(测量值)。方案60
实施例219
N-(3-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(262b)
步骤1：7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(263)
实施例219
N-(3-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(262b)
步骤1：7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(263)
[0533]0℃下，向259(250mg，1.64mmol)于DMF(16mL)中的溶液中加 入NaH(197mg，4.92mmol，60％于矿物油中)，并将该混合物搅拌30分 钟，接着加入MeI(112L，1.80mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小 时，然后加入乙酸(1mL)。在减压下除去溶剂，将剩余物分配于水和EtOAc 之间。收集有机相，通过无水Na2SO4干燥并浓缩。剩余物通过快速柱色谱 进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶1)，得到标题化合物263(200mg，92％收 率)，其为灰白色固体。MS(m/z)：167.1(M+H)(测量值)。步骤2：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(264)
[0534]自化合物263开始，按照上述合成硝基化合物260(方案59，步 骤2，实施例218)的方法，得到标题化合物264，收率91％，其为黄色固体。 MS(m/z)：288.1(M+H)(测量值)。步骤3：-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)苯胺(265)
[0535]自化合物264开始，按照上述合成胺261(方案59，步骤3，实施 例218)的方法，得到标题化合物265，收率89％，其为灰白色固体。MS(m/z)： 258.1(M+H)(测量值)。步骤4：N-(3-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(262b)
[0536]自化合物265开始，按照上述合成化合物262a(方案59，步骤4， 实施例218)的方法，得到标题化合物262b，收率87％，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.40(s，1H)，11.78(s，1H)，7.83(dd，1H，J1＝ 10.95Hz，J2＝1.9Hz)，7.56(d，1H，2.7Hz)，7.49(d，1H，J＝5.5Hz)，7.43-7.39(m， 2H)，7.37-7.33(m，4H)，7.31-7.26(m，2H)，6.52(d，1H，J2＝2.9Hz)，4.11(s， 3H)，3.84(s，2H)，MS(m/z)：435.1(M+H)(测量值)。实施例220
262c：实施例220
N-(4-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(262c)
262c：实施例220
N-(4-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(262c)
[0537]自化合物259开始，按照上述合成化合物262b(方案60，步骤4， 实施例219)的方法，只是在步骤1中采用苯甲基溴代替甲基碘，得到标题化 合物262c。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.36(s，1H)，11.76(s，1H)，7.78(m， 1H，)，7.58(t，1H，J1＝J2＝2.7Hz)，7.50(d，1H，J＝5.7Hz)，7.34(m，5H)， 7.30-7.221(m，5H)，7.15(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝0.4Hz)，7.10(t，1H)，6.60(d， 1H，J＝2.9Hz)，5.68(s，2H)，3.82(s，2H)。MS(m/z)：511.2(M+H)(测量值)。方案61
269b：实施例222
实施例221
N-(4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯 基乙酰胺(269a)
步骤1：7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(266)
269b：实施例222
实施例221
N-(4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯 基乙酰胺(269a)
步骤1：7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(266)
[0538]-78℃下，向2-氯-3-硝基吡啶(2.0g，12.6mmol)[ C.Almansa，et al.， J.Med.Chem.， 2001， 44， 350-361]于THF(80mL)中的溶液中加入溴化乙烯基 镁(80mL，1.0M的THF溶液)，并将该反应混合物在-20℃搅拌8小时，用 NH4Cl溶液(20％，100mL)淬灭，用EtOAc萃取，通过无水Na2SO4干燥并浓 缩。剩余物通过快速柱色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶1)，得到标题 化合物 266(240mg，11％)，其为黄色结晶。MS(m/z)：153.1(M+H)(测量值)。步骤2：7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(267)
[0539]将266(180mg，1.18mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(558mg，3.55mmol) 和K2CO3(981mg，7.10mmol)于Ph2O(4mL)中的混合物在170℃下加热8小 时，冷却至室温，并分配于EtOAc和水之间。收集有机相，通过无水Na2SO4 干燥并浓缩。剩余物通过快速柱色谱进行纯化，用己烷至己烷/EtOAc(1∶1) 梯度洗脱，得到标题化合物267(84mg，26％收率)，其为淡黄色固体。MS (m/z)：274.1(M+H)(测量值)。步骤3：4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(268)
[0540]90℃下，向267(35mg，0.13mmol)于AcOH(1mL)中的溶液中加 入铁粉(36mg，0.65mmol)。将该反应混合物剧烈搅拌10分钟，冷却，通过 硅藻土助滤剂进行过滤并浓缩。剩余物分配于DCM与NaHCO3饱和溶液之 间。进行相分离，水相用AcOH中和并用DCM萃取。合并最初的有机相和 萃取液并浓缩，得到标题化合物268(31mg，99％)，其为灰白色固体。MS (m/z)：244.1(M+H)(测量值)。步骤4：N-(4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(269a)
[0541]将268(20mg，0.08mmol)和2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(16L， 0.08mmol)于THF(1mL)中的混合物在室温下搅拌2小时并浓缩。剩余物通 过快速柱色谱(洗脱液EtOAc)进行纯化，接着用制备性HPLC(色谱柱Aqusil C18，用60-95％MeOH的水溶液梯度洗脱，45分钟)进行纯化，得到标题化 合物269a(13mg，40％收率)，其为灰白色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)： 8.41(s，1H)，8.16(d，1H，J＝5.6Hz)，8.02(dd，1H，J1＝2.3Hz，J2＝12.2Hz)， 7.62(d，1H，J＝3.3Hz)，7.44(m，1H)，7.37-7.33(m，4H)7.31-7.26(m，1H)， 6.65(d，1H，J＝3.1Hz)，6.52(d，1H，J＝5.7Hz)，3.76(s，2H)，MS(m/z)：421.1(M+H) (测量值)。实施例222
N-(4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰 基)-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺二盐酸盐(269b)
N-(4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰 基)-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺二盐酸盐(269b)
[0542]自化合物268开始，按照上述合成化合物269a(实施例221)的方 法，只是以2-(2，6-二氯苯基)乙酰基异硫氰酸酯替换2-苯基乙酰基异硫氰酸 酯，得到白色固体。将该物质溶解于MeOH并用HCl(1mL，1.0M于乙醚中) 处理。在减压下除去溶剂，并将剩余物冻干，得到标题化合物269b(48％收 率)，其为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.29(s，1H)，12.32(s， 1H)，12.05(s，1H)，8.52(d，1H，)，8.14(m，2H)，7.64(m，2H)，7.51(d，1H)， 7.37(dd，1H)，6.86(m，1H)，6.81(dd，1H)，4.22(s，2H)，MS(m/z)：489.1(M+H) (测量值)。方案62
实施例223
N-(4-(6-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯 基乙酰胺(274)
步骤1：6-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(270)
实施例223
N-(4-(6-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯 基乙酰胺(274)
步骤1：6-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(270)
[0543]向噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(1，2.55g，16.87mmol)于乙酸(50mL) 中的溶液中加入溴(1.7mL，32.72mmol)。将该混合物在110℃下加热1小 时，冷却，并通过过滤分离所生成的沉淀物，得到标题化合物270(4.47g， 粗产物)，其为暗棕色粉末，无需进一步纯化即可用于下一步骤。M/S(m/z)： 231.9(M+H)(测量值)。步骤2：6-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(271)
[0544]0℃下，将DMF(0.72mL)缓慢地加到(COCl)2于DCE中的溶液中， 并将该混合物搅拌30分钟，接着加入270(得自上面的粗产物)。将合并的混 合物在相同条件下搅拌10分钟，并加热回流3小时。冷却之后，将该混合 物浓缩并分配于DCM和水之间。收集有机相并通过无水Na2SO4进行干燥， 过滤并浓缩。剩余物通过快速柱色谱(洗脱液EtOAc)进行纯化，得到标题化 合物271(0.66g，基于化合物1的收率为70％)，其为淡黄色固体。MS(m/z)： 249.0(M+H)(测量值)。步骤3：6-溴-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(272)
[0545]自化合物271开始，按照上述合成化合物260(方案59，实施例 218，步骤2)的方法，得到标题化合物272，收率61％，其为灰白色固体。 MS(m/z)：368.9(M+H)。步骤4：4-(6-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(273)
[0546]自化合物272开始，按照上述合成化合物261(方案59，实施例 218，步骤3)的方法，得到标题化合物273，收率92％，其为淡棕色固体。 MS(m/z)：340.0(M+H)。步骤5：N-(4-(6-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(274)
[0547]自化合物273开始，按照上述合成化合物262a(方案59，实施例 218，步骤4)的方法，得到标题化合物274，收率99％，其为白色固体。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm)：12.44(s，1H)，11.79(s，1H)，8.82(s，1H)，8.03(d，1H)， 7.99(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.32-7.24(m，6H)，3.80(s，2H)。 MS(m/z)：517.0(M+H)(测量值)。方案63
实施例224
4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N，N，7-三甲基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6-羧酰胺(279)
步骤1：4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸锂(275)
实施例224
4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N，N，7-三甲基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6-羧酰胺(279)
步骤1：4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸锂(275)
[0548]-10℃下，向2，2，6，6-四甲基哌啶(92μL，0.54mmol)于THF(4mL) 中的溶液中滴加n-BuLi(338μL，1.6M于己烷中，0.54mmol)，并将该反应 混合物在-10℃搅拌10分钟。在保持温度低于-70℃的情况下，于15分钟内 滴加化合物33(60mg，0.36mmol)[ G.B.Evans et al.，J.Org.Chem.， 2001， 66， 17， 5723-5730并示于方案6中]。将干燥的CO2气体鼓泡经过该反应混合物， 并将其在室温下搅拌过夜。过滤收集由此形成的沉淀物并干燥，得到标题化 合物275(78mg，100％收率)，其为黄色固体。MS(m/z)：209.9(RCOOH， M-H)(测量值)。步骤2：4-氯-N，N，7-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酰胺(276)
[0549]将于DCM中包含羧酸盐275(78mg，0.36mmo)、草酰氯(63μL， 0.72mmol)和一滴DMF的反应混合物搅拌2小时。在减压下除去溶剂，剩余 物重新溶解于DCM(4mL)。向其中加入Me2NH(360μL，0.72mmol，2M于 THF中)的THF溶液，并将该混合物在室温下搅拌4小时。在减压下除去溶 剂，剩余物通过快速柱色谱(洗脱液EtOAc)进行纯化，得到标题化合物276 (50mg，58％收率)，其为淡黄色固体。MS(m/z)：239.1(M+H)(测量值)。步骤3：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N，N，7-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酰胺(277)
[0550]自化合物276开始，按照上述合成化合物260(方案59，实施例 218，步骤2)的方法，得到标题化合物277，收率77％，其为灰白色固体。 MS(m/z)：360.1(M+H)(测量值)。步骤4：4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N，N，7-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酰胺(278)
[0551]自化合物277开始，按照上述合成化合物261(方案59，实施例 218，步骤3)的方法，得到标题化合物278，收率72％，其为灰白色固体。 MS(m/z)：330.1(M+H)(测量值)。步骤5：4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N，N，7-三甲基-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酰胺(279)
[0552]自化合物278开始，按照上述合成化合物262a(方案59，实施例 218，步骤4)的方法，得到标题化合物279，收率98％，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.45(s，1H)，11.81(s，1H)，8.43(s，1H)，7.89(m， 1H)，7.46(m，2H)，7.34(m，4H)，7.28(m，1H)，6.93(m，1H)，4.03(s，3H)， 3.82(s，2H)，3.81(s，3H)，3.14(s，3H)，3.06(s，3H)。MS(m/z)：507.1(M+H) (测量值)。方案64
实施例225
N-(3-氟-4-(6-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(283)
步骤1：4-氯-6-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(280)
实施例225
N-(3-氟-4-(6-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰 基)-2-苯基乙酰胺(283)
步骤1：4-氯-6-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(280)
[0553]-78℃下，向20(示于方案4中)(200mg，1.18mmol)于THF(11 mL)中的溶液中非常缓慢地加入n-BuLi(566μL，1.42mmol，2.5M于THF 中)，并将该混合物在相同条件下搅拌15分钟。滴加二甲二硫(160μL，1.77 mmol)和MeI(110μL，1.77mmol)于THF(1mL)中的溶液。将该反应混合物 在-78℃下搅拌2小时，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。萃 取液通过无水Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物280(210mg，82％收率)， 其为淡黄色固体。MS(m/z)：217.0(M+H)(测量值)。步骤2：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(281)
[0554]将280(210mg，0.97mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(278mg，1.77 mmol)和K2CO3(560mg，3.54mmol)于Ph2O(10mL)中的混合物在130℃下 加热60小时，冷却至室温，并分配于EtOAc和水之间。收集有机相，通过 无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱进行纯化，用己烷至己 烷/EtOAc(1∶1)梯度洗脱，得到标题化合物281(288mg，88％收率)，其为淡 黄色固体。MS(m/z)：338.1(M+H)(测量值)。步骤3：3-氟-4-(6-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(282)
[0555]90℃下，向281(288mg，0.94mmol)于AcOH(25mL)中的溶液 中加入铁粉(238mg，4.25mmol)，并将该反应混合物在90℃下剧烈搅拌10 分钟，冷却，通过硅藻土助滤剂过滤并浓缩。剩余物通过快速柱色谱(洗脱 液EtOAc)进行纯化，得到标题化合物282(248mg，95％)，其为灰白色固体。 MS(m/z)：308.1(M+H)(测量值)。步骤4：N-(3-氟-4-(6-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(283)
[0556]将282(248mg，0.80mmol)和2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(214mg， 1.20mmol)于THF(8mL)中的混合物搅拌2小时并浓缩。剩余物通过快速柱 色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(3∶7)，得到标题化合物283(200mg， 52％收率)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.42(s，1H)， 11.80(s，1H)，8.63(s，1H)，7.85(d，1H)，7.54-7.44(m，3H)，7.35(m，4H)， 7.30(m，1H)，3.81(s，2H)，MS(m/z)：485.1(M+H)(测量值)。方案65
实施例226
N-(3-氟-4-(6-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(286)
步骤1：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(284)
实施例226
N-(3-氟-4-(6-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(286)
步骤1：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(284)
[0557]0℃下，将281(1.1g，3.2mmol)和m-CPBA(77％，890mg，12.8 mmol)于DCM中的混合物搅拌2小时，用DCM稀释，用冰水洗涤，用NaHCO3 溶液和再次用水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物284(1.15g，定量)，其 为淡黄色固体。MS(m/z)：354.0(M+H)(测量值)。步骤2：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(285)
[0558]自化合物284开始，按照上述合成化合物282(方案64，步骤3， 实施例225)的方法，得到标题化合物285，收率34％，其为灰白色固体。 MS(m/z)：324.0(M+H)(测量值)。步骤3：N-(3-氟-4-(6-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(286)
[0559]自化合物285开始，按照上述合成化合物283(方案64，步骤4， 实施例225)的方法，得到标题化合物286，收率36％，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.45(s，1H)，11.83(s，1H)，8.80(s，1H)，8.13(s， 1H)，7.93(dd，1H，J1＝2.3Hz，J2＝10.9Hz)，7.55(t，1H，J＝8.6Hz)，7.48(m， 1H)，7.34-7.31(m，4H)，7.28-7.25(m，1H)，3.81(s，2H)，3.08(s，3H)。MS (m/z)：501.0(M+H)(测量值)。方案66
288：实施例227
实施例227
7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲 酯盐酸盐(288)
步骤1：7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(287)
288：实施例227
实施例227
7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲 酯盐酸盐(288)
步骤1：7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(287)
[0560]自硝基化合物38(见方案7)开始，按照上述合成化合物261(方 案59，步骤3，实施例218)的方法，得到标题化合物287，收率86％，其为 灰白色固体。MS(m/z)：319.0(M+H)(测量值)。步骤2：7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2- 羧酸甲酯盐酸盐(288)
[0561]自胺287开始，按照上述合成化合物269b(方案561，实施例222) 的方法，并以2-苯基乙酰基异硫氰酸酯替换2-(2，6-二氯苯基)乙酰基异硫氰 酸酯，得到标题化合物288，收率72％，其为淡黄色固体。1H NMR(d-DMSO) δ(ppm)：12.51(s，1H)，11.84(s，1H)，8.64(dd，1H，J1＝5.1Hz，J2＝0.4Hz)， 8.24(s，1H，J＝0.4Hz)，8.02(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝13.4Hz)，7.56-7.54(m， 2H)，7.36-7.31(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，6.81(d，1H，J＝5.5Hz)，3.91 (s，3H)，3.81(s，2H)。MS(m/z)：496.3(M+H)(测量值)。方案67
291：实施例228 294：实施例229
实施例228
7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(吡咯烷-3-基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-2-羧酰胺(291)
步骤1：3-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯(289)
291：实施例228 294：实施例229
实施例228
7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(吡咯烷-3-基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-2-羧酰胺(291)
步骤1：3-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯(289)
[0562]将40(见方案7，600mg，1.54mmol)，3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯(369mg，2.0mmol)于DCM(15mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。在减压 下除去溶剂，剩余物通过快速柱色谱进行纯化，洗脱液为EtOAc和 EtOAc/MeOH(10∶1)，得到标题化合物289(160mg，20％)，其为灰白色固体。 MS(m/z)：503.3(M+H)(测量值)。步骤2：3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯(290)
[0563]将289(90mg，0.18mmol)和Pd(OH)2于MeOH(2mL)中的混合 物在1atm下氢化1小时。滤除催化剂并浓缩滤液，得到标题化合物290 (60mg，70％收率)，其为淡黄色固体。MS(m/z)：473.2(M+H)(测量值)。步骤3：7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(吡咯烷-3-基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺(291)
[0564]将290(40mg，0.084mmol)和2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(22mg， 0.126mmol)于THF(2mL)中的溶液搅拌30分钟。在减压下除去溶剂，剩余 物通过快速柱色谱(洗脱液EtOAc)进行纯化，得到固体物质，将该固体物质 溶解于TFA/DCM(0.5mL/0.5mL)混合物中并在室温搅拌2小时。在减压下 除去溶剂，剩余物通过制备性HPLC(Aqusil C18，梯度洗脱液为60-95％ MeOH的水溶液，45分钟)进行纯化，得到标题化合物291(8mg，80％收率)， 其为灰白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)：9.27(d，1H)，8.57(d，1H)， 8.37(s，1H)，8.30(s，1H)，8.01(d，1H)，7.53(m，2H)，7.33-7.31(m，4H)， 7.29-7.25(m，1H)，6.74(d，1H)，4.46(m，1H)，3.82(s，2H)，3.11-3.03(m， 2H)，2.18-2.09(m，2H)，1.93-1.89(m，2H)。MS(m/z)：550.2(M+H)(测量值)。实施例229
N-(2-氨基乙基)-7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b] 吡啶-2-羧酰胺(294)
步骤1：2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)乙基氨 基甲酸叔丁酯(292)
N-(2-氨基乙基)-7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b] 吡啶-2-羧酰胺(294)
步骤1：2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)乙基氨 基甲酸叔丁酯(292)
[0565]将40(见方案7，100mg，0.26mmol)，N-Boc-N-甲基乙二胺盐 酸盐(50mg，0.26mmol)和Et3N(36μL，0.52mmol)于DCM(2mL)中的溶液 在室温下搅拌4小时，并用EtOAc(10mL)稀释。将合并的混合物用盐水洗涤 并进行相分离。水相用EtOAc萃取，并将萃取液与有机相合并，通过无水 Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物292(119mg，96％，粗产物)，其为淡 黄色固体。MS(m/z)：477.1(M+H)(测量值)。步骤2：2-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)乙基氨 基甲酸叔丁酯(293)
[0566]0℃下，向292(80mg，0.17mmol)于MeOH/THF(1.7mL/1.7mL) 中的溶液中加入NiCl2×6H2O(85mg，0.35mmol)，接着逐份地加入NaBH4 (26mg，0.68mmol)。将该反应混合物搅拌15分钟，用2N HCl水溶液(2mL) 处理，过滤，滤液用NH4OH水溶液中和至pH为7，并分配于EtOAc和水 之间。收集有机相，通过无水Na2SO4干燥并浓缩。剩余物(75mg，定量收 率，粗产物)无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。MS(m/z)：447.1(M+H) (测量值)。步骤3：N-(2-氨基乙基)-7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺(294)
[0567]按照上述合成化合物291(实施例228)的方法，得到标题化合物， 收率3％，其为灰白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)：9.00(d，1H)，8.50(m， 1H)，8.30(m，1H)，8.20(d，1H)，7.92(d，1H)，7.44(m，2H)，7.26-7.25(m， 3H)，7.21-7.18(m，1H)，6.66(d，1H)，3.75(s，2H)，3.30-3.20(m，6H)。MS (m/z)：524.3(M+H)。方案68
实施例230
N-(3-氟-4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(300)
步骤1：3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(295)
实施例230
N-(3-氟-4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(300)
步骤1：3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(295)
[0568]将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1g，5.77mmol)，TBSCl(6.35 mmol，956mg)于DCM(11.5mL)中的溶液在室温下搅拌72小时。在减压下 除去溶剂，向剩余物中加入EtOAc，并通过过滤除去固体物质。减压浓缩滤 液，剩余物通过快速色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(9∶1)至EtOAc/己烷(1∶1) 梯度洗脱，得到标题化合物295(1.25g，75％收率)，其为糖浆状物。MS(m/z)： 310.1(M+23)。步骤2：3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)氮杂环丁烷(296)
[0569]将295(200mg，0.696mol)，DCM(1mL)和TFA(1mL)的混合物 在室温下搅拌1小时，减压浓缩，向剩余物中加入NaOH(1M，15mL)，并 将该悬浮液用DCM萃取，将萃取液干燥(无水Na2SO4)并浓缩，得到标题化 合物296(90.4mg，69％收率)，其为糖浆状物。MS(m/z)：188.1(M+1)。步骤3：(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)氮杂环丁烷-1-基)(7-氯噻吩并 [3，2-b]吡啶-2-基)甲酮(297)
[0570]自酰氯4(方案1)开始，以胺296替换二甲基胺，并按照合成酰 胺5(同样是方案1)所述的方法，得到标题化合物297，收率64％，其为糖浆 状物。MS(m/z)：383.0(M+1)。步骤4：(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁 烷-1-基)甲酮(298)
[0571]自酰胺297开始，按照上述合成化合物230(方案50，实施例203) 的方法，得到标题化合物298，收率39％，其为糖浆状物。MS(m/z)：389.05 (M+1)。步骤5：(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁 烷-1-基)甲酮(299)
[0572]自硝基化合物298开始，按照上述合成胺231(方案50，实施例 203)的方法，得到标题化合物299，收率83％。MS(m/z)：359.07(M+1)。步骤6：N-(3-氟-4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基 氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(300)
[0573]自胺299开始，按照上述合成化合物232a(方案50，实施例203) 的方法，只是以(2-甲氧基-苯基)-乙酰基异硫氰酸酯替换2-苯基乙酰基异硫氰 酸酯，得到标题化合物300，收率39％，其为奶油色固体。1H NMR(CD3OD) δ(ppm)：12.58(s，1H)，11.77(s，1H)，8.62(m，1H)，8.09(d，J＝12.3Hz， 1H)，7.95(s，1H)，7.56(m，2H)，7.26(m，2H)，7.00(m，1H)，6.92(m， 1H)，6.77(m，1H)，6.50(d，J＝5.9Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.59(m，1H)， 4.35(m，2H)，3.87-3.78(m，6H)。MS(m/z)：567.0(M+1)。方案69
302：实施例231
实施例231
N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(302)
步骤1：N1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)苯-1，4-二胺 (301)
302：实施例231
实施例231
N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基氨基硫 代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(302)
步骤1：N1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)苯-1，4-二胺 (301)
[0574]将214(500mg，2.0mmol，方案46)和苯-1，4-二胺(500mg，4.62 mmol)于异-PrOH(15mL)中的混合物回流过夜，冷却至室温并过滤。收集固 体，用异-PrOH/H2O混合物洗涤，得到标题化合物301(300mg，44％收率)， 其为淡黄色固体。MS(m/z)：322.1(M+H)(测量值)。步骤2：N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基 氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(302)
[0575]自化合物301开始，按照上述合成化合物269b(方案61，实施 例222)的方法，只是以2-苯基乙酰基异硫氰酸酯替换2-(2，6-二氯苯基)乙酰 基异硫氰酸酯，得到标题化合物302，收率12％，其为黄色固体。1H NMR (d-DMSO)δ(ppm)：12.47(s，1H)，11.76(s，1H)，10.83(s，1H)，8.41(d，1H， J＝6.9Hz)，7.84(s，1H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.55(s，1H)，7.46(s，1H)， 7.43(s，1H)，7.32(m，4H)，7.28-7.20(m，1H)，7.20(s，1H)，6.94(d，1H， J＝6.8Hz)，3.98(s，3H)，3.81(s，2H)。MS(m/z)：499.1(M+H)(测量值)。方案70
实施例232
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺二-盐酸盐(303a)
实施例232
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺二-盐酸盐(303a)
[0576]将苯胺219(100mg，0.29mmol，方案47)和2-(2-氟苯基)乙酰基 异硫氰酸酯(115mg，0.58mmol)于THF(3mL)中的混合物搅拌1小时，直接 加载在含硅胶的色谱柱上，依次用EtOAc和EtOAc/MeOH(100∶1)洗脱，得 到白色固体。将该物质悬浮于MeOH(5mL)中并加入HCl(1.0M于乙醚中， 1mL)，以形成澄清的溶液，并将该溶液蒸发至干。剩余物用乙醚洗涤，悬 浮于H2O中，并冻干，得到标题化合物(80mg，45％收率)，其为淡黄色固体。 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.42(s，1H)，11.88(s，1H)，8.65(d，1H，J＝ 5.5Hz)，8.20(s，1H)，8.05(d，1H，J＝1.7Hz)，7.74(s，1H)，7.58-7.55(m，3H) 7.39-7.32(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，6.82(d，1H，J＝5.5Hz)，4.02(s，3H)， 3.93(s，2H)，MS(m/z)：536.2(M+H)(测量值)。实施例233
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺二-盐酸盐(303b)
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺二-盐酸盐(303b)
[0577]自化合物219开始，按照上述合成303a(实施例232)的方法，只 是以2-(2-甲氧基苯基)乙酰基异硫氰酸酯替换2-(2-氟苯基)乙酰基异硫氰酸 酯，得到标题化合物303b，收率44％，其为灰白色固体。1H NMR(d-DMSO) δ(ppm)：12.55(s，1H)，11.73(s，1H)，8.62(m，1H)，8.09(m，1H)，7.65(s， 1H)，7.57(m，1H)，7.43(s，1H)，7.27-7.20(m，1H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)， 6.90(dt，1H，J1＝1.0Hz，J2＝7.4Hz)，6.79(m，1H)，4.02(s，3H)，3.81(s，2H)， 3.77(s，3H)。MS(m/z)：548.3(M+H)(测量值)。实施例234
2-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺二盐酸盐(304)
304：实施例234
2-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基) 苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺二盐酸盐(304)
304：实施例234
[0578]自化合物214(方案46)开始，按照上述合成化合物228(实施例 202)和303a(实施例232)的方法，得到标题化合物234，收率31％，其为灰 白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)：12.34(s，1H)，11.81(s，1H)，8.68(m， 1H，)，8.24(s，1H)，7.79(m，3H)，7.62(s，1H)，7.40-7.13(m，6H)，6.86(d， 1H)，4.02(s，3H)，3.93(s，2H)。MS(m/z)：518.1(M+H)(测量值)。方案71
实施例235
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨甲酰 基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(305a)
实施例235
N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨甲酰 基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(305a)
[0579]将194(93mg，0.26mmol，方案40)和2-苯基乙酰基异氰酸酯 (83mg，0.62mmoL)[ J.Hill， et al.，JACS， 62；1940；1595]的混合物在室温下 搅拌1小时，直接加载在快速色谱柱上并用EtOAc洗脱，得到白色固体，将 该白色固体悬浮于MeOH中并用HCl(1mL，1.0M于Et2O中)处理，形成澄 清的溶液。将该溶液浓缩，以形成沉淀物，并过滤收集该沉淀物，以得到标 题化合物305a(48mg，33％收率)，其为白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ (ppm)：11.05(s，1H)，10.62(s，1H)，8.57(d，1H)，8.02(s，1H)，7.81(d，1H)， 7.48-7.43(m，2H)，7.33-7.25(m，5H)，6.74(d，1H)，3.85(t，2H)，3.78(s， 2H)，3.51(t，2H)，1.98-1.86(m，2H)。MS(m/z)：519.2(M+H)(测量值)。实施例236
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 甲酰基)-2-苯基乙酰胺二盐酸盐(305b)
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 甲酰基)-2-苯基乙酰胺二盐酸盐(305b)
[0580]自化合物219(方案47)开始，按照上述合成化合物305a的方法， 得到标题化合物305b，收率15％，其为白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ (ppm)：11.07(s，1H)，10.66(s，1H)，8.67(d，1H，J＝5.5Hz)，8.27(s，1H)， 7.85-7.80(m，2H)，7.65(s，1H)，7.51(t，1H，J＝8.6Hz)，7.46(d，1H)，7.34-7.28(m， 5H)，6.85(d，1H，J＝5.3Hz)，4.03(s，3H)，3.74(s，2H)。MS(m/z)：502.2(M+H) (测量值)。实施例237
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 甲酰基)-2-苯基乙酰胺二盐酸盐(305c)
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 甲酰基)-2-苯基乙酰胺二盐酸盐(305c)
[0581]自化合物177(方案35)开始，按照上述合成化合物305a的方法， 得到标题化合物305c，收率54％，其为白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)： 11.08(s，1H)，10.67(s，1H)，8.66(d，1H，J＝6.2Hz)，8.26(s，1H)，8.21(s， 1H)，7.93(s，1H)，7.85(dd，1H，J1＝12.9Hz，J2＝2.5Hz)，7.53(t，1H，J＝8.8Hz)， 7.65(s，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.35-7.30(m，4H)，7.28-7.24(m，1H)，6.94(d， 1H，J＝6.1Hz)，3.79(s，3H)，3.75(s，2H)。MS(m/z)：502.1(M+H)(测量值)。方案72
实施例238
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(307)
3-氟-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯胺(306)
实施例238
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(307)
3-氟-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯胺(306)
[0582]自化合物98(方案19)开始，按照上述合成化合物12(方案2，步 骤1-4)的方法，只是在Stille偶联阶段以5-溴-1-甲基-1H-咪唑(表9)替换2- 溴噻唑，得到标题化合物306。MS(m/z)：341.0 M+H)(测量值)。N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(307)
[0583]将306(99mg，0.29mmol)和2-苯基乙酰基异氰酸酯(97mg， 0.60mmoL)[ A.J.Hill， et al.JACS， 62； 1940； 1595]的混合物在室温搅拌1小 时，直接加载在快速色谱柱上，并以EtOAc至MeOH/EtOAc(10∶90)梯度洗 脱，得到标题化合物307(42％收率)，其为白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ (ppm)：11.11(s，1H)，10.68(s，1H，J＝5.5Hz)，8.49(d)，7.85(s，1H)， 7.82(dd，1H，J1＝12.9Hz，J2＝2.4Hz)，7.76(s，1H)，7.43(m，2H)，7.40(s， 1H)，7.32(m，4H)，7.28(m，1H)，6.61(d，1H，J＝5.5Hz)，3.89(s，3H)， 3.74(s，2H)。MS(m/z)：502.4(M+H)(测量值)。方案73
实施例239
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(309a)
4-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-3-氟-苯胺(308)
实施例239
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(309a)
4-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-3-氟-苯胺(308)
[0584]自化合物98(方案19)开始，按照上述合成化合物12(方案2，步 骤1-4)的方法，只是在Stille偶联阶段以4-溴-1-乙基-1H-咪唑替换2-溴噻唑 (表9)，得到标题化合物308。MS(m/z)：355.1(M+H)(测量值)。N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨 甲酰基)-2-苯基乙酰胺(309a)
[0585]将308(300mg，0.85mmol)和2-苯基乙酰基异氰酸酯(164mg， 1.02mmoL)[ Arthur J.Hill， et al.JACS. 62；1940；1595]的混合物在室温搅拌1 小时，直接加载在快速色谱柱上，并以EtOAc至MeOH/EtOAc(20∶80)梯度洗 脱，得到标题化合物309a(45％收率)，其为白色固体。1H NMR(d-DMSO) δ(ppm)：11.07(s，1H)，10.63(s，1H)，8.41(d，1H，J＝5.5Hz)，7.94(d， 1H，J＝1.4Hz)，7.80(dd，1H，J1＝13.1Hz，J2＝2.4Hz)，7.77(d，1H， J＝1.1Hz)，7.65(s，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.35-7.19(m，4H)， 7.28-7.24(m，1H)，6.54(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝0.8Hz)，4.03(q，2H)， 3.73(s，2H)，1.38(t，3H)。MS(m/z)：516.1(M+H)(测量值)。实施例240
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨 甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(309b)
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨 甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(309b)
[0586]将308(320mg，0.90mmol)和(2-氟-苯基)-乙酰基异氰酸酯(600 mg，3.35mmoL)[ A.J.Hill， et al.JACS， 62；1940；1595]的混合物在室温搅拌 1小时，直接加载在快速色谱柱上，并以EtOAc至MeOH/EtOAc(20∶80)梯度 洗脱，得到标题化合物309b，收率42％，其为白色固体。1H NMR(d-DMSO) δ(ppm)：11.10(s，1H)，10.58(s，1H)，8.42(d，1H，J＝5.5Hz)，7.94(d， 1H，J＝1.1Hz)，7.82-7.77(m，2H)，7.65(s，1H)，7.45-7.30(m，4H)， 7.19-7.16(m，2H)，6.54(dd，1H，J1＝0.7Hz，J2＝5.4Hz)，4.04(q，2H)， 3.83(s，2H)，1.38(t，3H)。MS(m/z)：534.1(M+H)(测量值)。实施例241
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨 甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(309c)
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨 甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(309c)
[0587]将308(370mg，1.05mmol)和(2-甲氧基-苯基)-乙酰基异氰酸酯 (240mg，1.25mmoL)[ A.J.Hill， et al.JACS， 62；1940；1595]的混合物在室温 下搅拌1小时，直接加载在快速色谱柱上，并以EtOAc洗脱，得到标题化合 物309c，收率42％，其为白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)：10.98(s， 1H)，10.69(s，1H)，8.41(d，1H，J＝5.3Hz)，7.94(d，1H，J＝1.2Hz)， 7.81(dd，1H，J1＝13.1Hz，J2＝2.4Hz)，7.77(d，1H，J＝0.9Hz)，7.65(s， 1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.0Hz)， 6.89(dt，1H，J1＝0.8Hz，J2＝8.2Hz)，6.54(d，1H，J＝5.5Hz)，4.04(q，2H)， 3.75(s，3H)，3.70(s，2H)，1.38(t，3H)。MS(m/z)：546.1(M+H)(测量 值)。方案74
13m：实施例77
(表10)
实施例242
1-{4-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-3-氟-苯 基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲(310a)
13m：实施例77
(表10)
实施例242
1-{4-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-3-氟-苯 基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲(310a)
[0588]向308(385mg，0.99mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中加入 2-(2-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(263mg，1.49mmol)，并将该反应混合物搅 拌1小时，转移至快速色谱柱上，并以EtOAc/MeOH 19∶1洗脱，得到标题 化合物310a(366.9mg，67％收率)，其为奶油色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ (ppm)：12.42(s，1H)，11.87(s，1H)，8.44(d，J＝5.5Hz，1H)，8.02(d，J＝11.5Hz， 1H)，7.95(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(s，1H)，7.52(m，2H)，7.42(m，2H)， 7.25(m，2H)，7.06(d，J＝5.5Hz，1H)，4.04(q，J＝7.3Hz，2H)，3.92(s，2H)， 7.4(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(m/z)：550.0(M+1)。实施例243
1-{4-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-3-氟-苯 基}-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰基]-硫脲(310b)
1-{4-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-3-氟-苯 基}-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰基]-硫脲(310b)
[0589]自化合物308开始，按照上述合成310a的方法，只是以(2-甲氧 基-苯基)-乙酰基异硫氰酸酯替换2-(2-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯，得到标题 化合物310b，收率82％。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.57(s，1H)，11.76 (s，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.96(d，J＝1Hz，1H)，7.79 (d，J＝1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.6(m，2H)，7.26(m，2H)，7.0(d，J＝7.4Hz， 1H)，6.92(m，1H)，6.59(d，J＝5.5Hz，1H)，4.06(q，J＝7.5Hz，2H)，3.82(s， 2H)，3.79(s，3H)，1.4(t，J＝7.4Hz，3H)。MS(m/z)：562.0(M+1)。实施例244
311：实施例244
N-乙基-7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-甲基噻吩并[3，2-b] 吡啶-2-羧酰胺(311)
311：实施例244
N-乙基-7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-甲基噻吩并[3，2-b] 吡啶-2-羧酰胺(311)
[0590]标题化合物311是按照上述合成化合物8a(方案1，实施例1)的 方法得到的，只是以N-甲基乙胺替换步骤4中的二甲基胺。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)(ppm)12.49(s，1H)，11.82(s，1H)，8.64(d，J＝5.48Hz， 1H)，8.03(d，J＝12.7Hz，1H)7.85(m，1H)，7.54(m，2H)，7.32(m，4H)， 7.24(m，1H)，6.82(d，J＝5.3Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.53(m，2H)，3.38(m， 2H)，3.05(s，1H)，1.10m，3H)。MS(计算值)522.1，测量值523.2(M+H)。实施例245
312：实施例245
N-(4-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(312)
312：实施例245
N-(4-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(312)
[0591]标题化合物312是按照上述合成化合物50(方案10，实施例55) 的方法得到的，只是以4-(二甲基氨基)苯基硼酸替换第一步中的4，4，5，5-四甲 基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂戊环。1H NMR(DMSO)：12.48 (1H，s)，11,83(1H，s)，8.44(1H，d，J＝5.48Hz)，7.99(1H，d，J＝12.91Hz)， 7.77(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.41Hz)，7.51(2H，br)，7.33-7.28(5H，m)， 6.77(2H，d，J＝8.22Hz)，6.56(1H，d，J＝4.89Hz)，3.81(2H，s)，2.96(6H， s)。MS：计算值556.7，测量值556.9(M+H)。实施例246
313：实施例246
N-(3-氟-4-(2-(3-(吗啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(313)
313：实施例246
N-(3-氟-4-(2-(3-(吗啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨 基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(313)
[0592]标题化合物313是按照上述合成化合物75(方案15)的方法得到 的，只是自4-(3-溴苯甲基)吗啉而不是3-溴苯甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔 丁酯(65)开始。1H NMR(DMSO)：12.49(1H，s)，11.84(1H，s)，8.52(1H， d，J＝5.48Hz)，8.05(1H，s)，8.01(1H，d，J＝12.72Hz)，7.79-7.78(2H，m)， 7.53(2H，br)，7.46(1H，t，J＝7.63Hz)，7.39(1H，d，J＝7.63Hz)，7.34-7.26 (5H，m)，6.66(1H，d，J＝5.28Hz)，3.82(2H，s)，3.57(4H，br)，3.32(2H， s)，2.38(4H，br)。MS：计算值612.7，测量值613.3(M+1)。实施例247
314：实施例247
N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙 酰胺(314)
314：实施例247
N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙 酰胺(314)
[0593]标题化合物314是按照上述合成化合物173(方案34，实施例135) 的方法得到的，只是以2-氟-4-硝基苯酚替换步骤1中的3-氯-4-硝基苯酚。 1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.42(bs，1H)，11.79(bs，1H)，8.71(s，1H)， 8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.4和12.0Hz，1H)，7.70(d，J＝5.2 Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.38-7.30 (m，4H)，7.30-7.27(m，1H)，3.82(s，2H)。LRMS：438.1(计算值)，439.1(测 量值)。实施例248
315：实施例248
N-(3-氟-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙 酰胺(315)
315：实施例248
N-(3-氟-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙 酰胺(315)
[0594]标题化合物315是自化合物205(方案44)开始并按照上述合成化 合物314的方法得到的。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.42(s，1H)，11.80(s， 1H)，8.63(s，1H)，8.01(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.0和12.0Hz， 1H)，7.70(d，J＝5.6Hz，1H)，7.50(t，J＝8.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.4 和8.4Hz，1H)，7.36-7.30(m，4H)，7.30-7.24(m，1H)，3.82(s，2H)。LRMS： 438.4(计算值)，439.3(测量值)。实施例249
316：实施例249
N-(4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯 基乙酰胺(316)
316：实施例249
N-(4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯 基乙酰胺(316)
[0595]标题化合物316是按照上述合成化合物31a(方案5，实施例28) 的方法得到的，只是省略N-甲基化步骤。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.41(s， 1H)，8.32(s，1H)，7.91(d，J＝10Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.56-7.42(m， 2H)，7.39-7.32(m，4H)，7.30-7.22(m，1H)，6.66(s，1H)，3.83(s，2H)。 LRMS：421.1(计算值)422.1(测量值)。试验实施例
试验例1
c-met和VEGF活性的抑制
试验例1
c-met和VEGF活性的抑制
[0596]利用下述方案试验本发明的化合物。体外受体酪氨酸激酶试验(c-Met/HGF受体和VEGF受体KDR)
[0597]这些试验测量化合物抑制重组人c-Met/HGF受体和VEGF受体 的酶活性的能力。
[0598]将1.3-kb对应于c-Met或c-Met IC的胞内区域的cDNA(Genbank 登录号NP000236-1，氨基酸1078至1337)克隆到pBlueBacHis2A载体 (Invitrogen)的BamHI/XhoI部位，以产生该酶的组氨酸-标记版本。利用 Bac-N-BlueTM系统，按照制造商的说明书(Invitrogen)，采用该构建物(construct) 产生重组的杆状病毒。
[0599]通过用该重组的杆状病毒构建物感染，将c-Met IC蛋白表达于 Hi-5细胞(Trichoplusia Ni)中。简而言之，将生长在悬浮液中并以约2×106个 细胞/ml的细胞密度保持在无血清培养基(补充有庆大霉素的Sf900 II)中的 Hi-5细胞，在旋转摇动器上，以0.2的复合感染(multiplicity of infection)(MOI)， 用上述病毒在27℃下和120rpm搅拌速度感染72小时。通过在398g离心 15分钟，收获感染的细胞。将细胞球(pellet)冷冻于-80℃下，直至进行纯化 为止。
[0600]细胞提取和纯化中描述的所有步骤均在4℃下进行。将冷冻的用 C-Met IC重组杆状病毒感染的Hi-5细胞球解冻，并以每克细胞3ml的缓冲 液将其逐渐地悬浮在缓冲液A(20mM Tris pH8.0，10％甘油，1μg/ml抑胃酶 肽，2μg/ml抑蛋白酶肽和亮抑酶肽，50μg/ml PMSF，50μg/ml TLCK和10μM E64，0.5mM DTT和1mM左旋咪唑)中。将该悬浮液Dounce均化，其后在 4℃和22500g下离心30分钟。利用上清液(细胞提取物)作为原料，用于c-Met IC的纯化。
[0601]将该上清液加载在以补充有0.05M NaCl的缓冲液B(20mM Tris pH8.0，10％甘油)平衡的QsepharoseFF柱(Amersham Biosciences)上。待用平 衡缓冲液洗涤10柱体积(CV)之后，用5CV自0.05至1M NaCl于缓冲液B 中的盐线性梯度液洗脱结合蛋白。通常，所选级分的电导率范围为6.5至37 mS/cm。该Qsepharose洗脱液估计具有0.33M的NaCl浓度，并补充5M NaCl 溶液，以使NaCl浓度增加至0.5M，同时补充5M咪唑(pH8.0)溶液，以实现 15mM的最终咪唑浓度。将该物质加载在以补充有15mM咪唑的缓冲液C (50mM NaPO4 pH8.0，0.5M NaCl，10％甘油)平衡的HisTrap亲合柱(GE Healthcare)上。待用平衡缓冲液洗涤10CV并用缓冲液C+40mM咪唑洗涤 8CV之后，用8CV的咪唑(15至500mM)于缓冲液C中的线性梯度液洗脱 结合蛋白。根据SDS-PAGE分析，将得自该色谱步骤的富含C-Met IC的级 分合并。利用抵抗缓冲液D(25mM HEPES pH7.5，0.1M NaCl，10％甘油和 2mM β-巯基乙醇)的PD-10色谱柱(GE Healthcare)，使该合并的酶进行缓冲液 交换，最终C-Met IC蛋白制剂浓度为约0.5mg/ml，纯度大约80％。将纯化 的c-Met IC蛋白储料按1mg/ml的量补充BSA，等分部分，并在用于酶试验 之前冷冻于-80℃下。
[0602]关于VEGF受体KDR，将1.6-kb对应于VEGFR2或KDR催化 区的cDNA(Genbank登录号AF035121氨基酸806至1356)克隆到pDEST20 Gateway载体(Invitrogen)的Pst I部位，用于产生该酶的GST-标记版本。利 用Bac-to-BacTM系统，根据制造商的说明书(Invitrogen)，采用该构建物产生 重组的杆状病毒。
[0603]通过用该重组的杆状病毒构建物感染，将GST-VEGFR2806-1356蛋 白表达在Sf9细胞(SPodoptera frugiperda)中。简而言之，将生长于悬浮液中 并以约2×106个细胞/ml的细胞密度保持在无血清培养基(补充了庆大霉素的 Sf900 II)中的Sf9细胞，在旋转摇动器上，以0.1的复合感染(MOI)，用上述 病毒在27℃下和120rpm搅拌速度感染72小时。通过在398g离心15分钟， 收获感染的细胞。将细胞球冷冻于-80℃下，直至进行纯化为止。
[0604]细胞提取和纯化中描述的所有步骤均在4℃下进行。将冷冻的感 染了GST-VEGFR2806-1356重组杆状病毒的Sf9细胞球解冻，并以每克细胞3ml 的缓冲液，将其逐渐地悬浮在缓冲液A(PBS pH7.3补充有1μg/ml抑胃酶肽， 2μg/ml抑蛋白酶肽和亮抑酶肽，50μg/ml PMSF，50μg/ml TLCK和10μM E64 及0.5mM DTT)中。将该悬浮液Dounce均化，并向该均质物中加入1％Triton X-100，其后在4℃和22500g离心30分钟。利用上清液(细胞提取物)作为原 料，用于GST-VEGFR2806-1356的纯化。
[0605]将该上清液加载在以PBS pH7.3平衡的GST-琼脂糖柱(Sigma) 上。在用PBS pH7.3+1％ Triton X-100洗涤4柱体积(CV)及用缓冲液B (50mM Tris pH8.0，20％甘油和100mM NaCl)洗涤4CV之后，以5CV补充 有5mM DTT和15mM谷胱甘肽的缓冲液B，分步洗脱结合蛋白。根据U.V. 跟踪，将得自该色谱步骤的富含GST-VEGFR2806-1356的级分，即具有高O.D.280 的级分合并。最终GST-VEGFR2806-1356蛋白制剂浓度为约0.7mg/ml，纯度大 约70％。将纯化的GST-VEGFR2806-1356蛋白储料等分，并在用于酶试验之前 冷冻于-80℃下。
[0606]在DELFIATM测定(Perkin Elmer)中，测量c-Met/HGF受体和 VEGFR/KDR的抑制。将底物聚(Glu4，Tyr)固定在黑色的高结合聚苯乙烯96- 孔板上。将涂板洗涤并于4℃下储存。在测定过程中，将酶在聚丙烯96-孔 板中利用抑制剂和Mg-ATP于冰上预培养4分钟，然后转移至涂板上。接下 来的激酶反应在30℃进行10～30分钟。测定中的ATP浓度对于C-Met为 10uM(5×Km)，对于VEGFR/KDR为0.6uM(2×Km)。酶浓度为25nM(C-Met) 或者5nM(VEGFR/KDR)。培养之后，用EDTA淬灭激酶反应，并将培养板 洗涤。通过用铕标记的抗-磷酸酪氨酸MoAb培养，检测磷酸化产物。洗涤 培养板之后，在Gemini SpectraMax读取器(Molecular Devices)中，通过时间 分辨的荧光，检测结合的MoAb。估计化合物的浓度范围并测定其IC50(化合 物抑制50％酶活性时的浓度)。基于细胞的C-Met磷酸化试验
[0607]该试验测量化合物抑制c-Met/HGF受体本身在整个细胞体系中 的HGF受激的自磷酸化的能力。
[0608]自ATCC购得表达TPR-MET融合蛋白的MNNGHOS细胞系。 TPR-MET是染色体易位的产物，即将MET基因的染色体1上游的TPR基 因座，放置在为其胞质区催化域编码的染色体7上。Mr 65000 TPR-Met癌蛋 白通过由TPR部分编码的亮氨酸拉链基序的二聚作用，导致Met激酶的结 构活化。结构性的自磷酸化发生在TPR-Met的残基Tyr361/365/366上。这些 残基与MET的Tyr1230/1234/1235是同源的，其在受体HGF结合时的二聚 作用时磷酸化。
[0609]在DMSO中配制c-Met的抑制剂的30mM储料。对于MNNGHOS 处理、细胞而言，在细胞裂解之前3小时，将化合物以指明的剂量加到组织 培养基中。将细胞溶解在冰冷的裂解缓冲液中，该缓冲液包含50mM HEPES (pH7.5)，150mM NaCl，1.5mM MgCl2，10％甘油，1％Triton X-100，1mM 4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟盐酸盐，200μM原钒酸钠，1mM氟化钠，10μg/ml 的亮抑酶肽，10μg/ml的抑蛋白酶肽/ml，1ug/ml的抑胃酶肽，及50ug/ml Na-p-Tosyl-L-赖氨酸氯甲基酮盐酸盐。
[0610]在5-20％PAGE-SDS上分离裂解物，并利用Immobilon P聚偏二 氟乙烯膜(Amersham)，根据制造商的处置说明进行免疫印迹。将印迹在含 0.1％Tween 20清洁剂(TBST)的Tris-缓冲的盐水中洗涤。利用抗酪氨酸磷酸 化的Met的多克隆兔抗体(Biosource International)，检测TPR-Met的 Tyr361/365/366，并通过化学发光试验(Amersham，ECL)，依据制造商的说 明书，用抗-兔-辣根过氧化物酶的第二抗体(Sigma)进行试验，接着将薄膜曝 光。在Alpha-Imager上通过光密度法使信号定量化。将IC50值定义为抑制 50％的最高HGF受激磷酸化c-Met浓度所需的剂量。体内实体瘤疾病模型
[0611]该试验测量化合物抑制实体瘤生长的能力。
[0612]通过皮下注射1×106U87，A431或SKLMS细胞/小鼠，将肿瘤异 种移植物建立在雌性无胸腺的CD1小鼠(Charles River Inc.)的侧腹中。建立 之后，肿瘤在裸小鼠宿主中皮下连续传代。将这些宿主动物的肿瘤碎片用于 接下来的化合物评价实验。关于化合物评价实验，对重约20g的雌性裸小鼠 进行皮下植入，即通过外科手术植入供体肿瘤的～30mg肿瘤碎片。当肿瘤 大小为约100mm3(植入后约7～10天)时，将动物随机地分成治疗组和对照组。 每组包括6～8只有肿瘤小鼠，在每只小鼠的耳朵上作出标记，并在整个实验 中分别观察该标记小鼠。
[0613]自第一天开始，将小鼠称重并通过测径仪测量肿瘤，每周三次。 将这些肿瘤测量结果通过公知的公式(L+W/4)34/3π转化成肿瘤体积。当对照 的肿瘤大小达到约1500mm3时，终止实验。在该模型中，从100之中，减 去化合物治疗组的平均肿瘤体积变化/对照组(非治疗或载体治疗组)的平均 肿瘤体积变化×100(ΔT/ΔC)，得到每个试验化合物的肿瘤生长抑制百分数 (％TGI)。除了肿瘤体积之外，还监测动物的体重，每周两次，最多三周。
[0614]通过不同试验测量的根据本发明的大量化合物的活性列于下面 的表24中。在该表中，″a″表示在浓度小于50纳摩尔时具有抑制活性；″b″ 表示在浓度≥50但＜250纳摩尔时具有抑制活性；″c″表示在浓度≥250但＜ 500纳摩尔时具有抑制活性；″d″表示在浓度≥500纳摩尔时具有抑制活性； 及″e″表示该试验没有测到活性。 表24 实施例 序号 化合物 序号 C-Met(酶) (IC50，μM) VEGF(酶) (IC50，μM) 基于细胞的C-Met Y1230-34-35tpr-met抑制(IC50，μM) 1 8a b a a 2 8b b a b 3 8c b c b 5 8e b b b 7 8g b c b 9 8i b b c 10 8j b b b 11 8k b d b 12 13a b a a 13 13b b a a 14 13c b b b 15 13d b a a 133 170a b b b 16 13e b a c 18 13g b b b 20 18a b d e 22 26a b b a 23 26b b a b 24 26c b c d 25 26d b b e 26 26e b b e 27 26f b b e 28 31a b d e 29 31b c d e 35 8m b b a 36 8n b d b 37 8o b a a
实施例 序号 化合物 序号 C-Met(酶) (1C50，μM) VEGF(酶) (IC50，μM) 基于细胞的C-Met Y1230-34-35tpr-met抑制(IC50，μM) 40 8r b a b 75 13k b a a 142 26f b a a 188 170c c d d 221 269a a d d
实施例 序号 化合物 序号 C-Met(酶) (1C50，μM) VEGF(酶) (IC50，μM) 基于细胞的C-Met Y1230-34-35tpr-met抑制(IC50，μM) 40 8r b a b 75 13k b a a 142 26f b a a 188 170c c d d 221 269a a d d
[0615]在下面的表25中，″a″表示TGI的范围为75～100％；″b″表示TGI 的范围为50～74％；″c″表示TGI的范围为25～49％；及″d″表示TGI的范围为 0～24％。给药方案为每日一次。 表25 实施例 (化合物) 剂量 mg/kg (每日一次) 载体 肿瘤类型 实验持续时间 (天) 给药 途径 肿瘤生长 抑制 (％) 1(8a) 30 30 100 15 30 15 30 30 30 30 30 30 30 DMSO DMSO 5％DMSO-1％Tween-80于水中 DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO A431 A549 U87MG MKN74 MKN74 U87MG U87MG A431 U87MG SKLMS40 SW48 U87MG HCT116 14 14 14 10 10 10 7 14 14 14 14 14 14 IP IP PO IP IP IP IP IP IP IP IP IP IP d b c d c c c c c b b a* c 7(8g) 30 30 DMSO DMSO SW48 HCT116 14 14 IP IP c b
12(13a) 30 30 30 30 DMSO DMSO DMSO DMSO SW48 U87MG HST116 SW48 14 14 14 14 IP IP IP IP b b c d 13(13b) 30 30 30 30 30 DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO A431 SW48 U87MG DU145 SKLMS40 7 14 14 10 10 IP IP IP IP IP b d a d b 37(8o) 15 30 30 30 15 30 DMSO DMSO DMSO DMSO 50/50 DMSO：40/60 PEG/0.2N HCl于盐水中 50/50 DMSO：40/60 PEG/0.2N HCl于盐水中 DU145 DU145 A431 A549 U87MG U87MG 10 10 14 14 10 10 IP IP IP IP IV IV d d b c b c 15(13d) 30 30 30 30 15 30 15 30 100 30 75 50 75 15 30 DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO 50/50 DMSO：40/60 PEG/0.2N HCl于盐水中 50/50 DMSO：40/60 PEG/0.2N HCl于盐水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 DMSO 5％DMSO-1％Tween-80于水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 DMSO DMSO DU145 SKLMS40 A431 A549 DU145 DU145 U87MG U87MG U87MG U87MG A549 A549 A549 MKN74 MKN74 10 10 14 14 10 10 10 10 14 14 12 11 10 10 10 IP IP IP IP IP IP IV IV PO IP PO PO PO IP IP b b b b d d b b a b c c b c c
15 30 15 30 DMSO DMSO DMSO DMSO U87MG U87MG HCT116 HCT116 10 10 10 10 IP IP IP IP b b c c 75(13k) 15 15 100 30 75 30 15 DMSO DMSO 5％DMSO-1％Tween-80于水中 DMSO 5％DMSO-1％Tween-80于水中 DMSO DMSO DU145 SKLMS40 U87MG U87MG A549 U87MG U87MG 10 10 14 14 12 10 10 IP IP PO IP PO IP IP c b b c b c d 73(13i) 100 5％DMSO-1％Tween-80于水中 U87MG 14 PO c 38(8p) 30 30 DMSO DMSO A431 A549 14 14 IP IP c c 39(8q) 30 DMSO A549 14 IP b 148(26l) 30 30 DMSO 50/50 DMSO：40/60 PEG/0.2N HCl于盐水中 DU145 U87MG 10 10 IP IP c c 76(13l) 75 75 30 75 5％DMSO-1％Tween-80于水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 DMSO 5％DMSO-1％Tween-80于水中 A549 DU145 A549 A549 10 10 14 14 PO PO IP PO b c b c 157(195b) 30 30 DMSO DMSO A341 A549 14 14 IP IP c c 56(55) 30 DMSO A549 12 IP c 63(76c) 30 30 DMSO DMSO A549 DU145 10 10 IP IP b c 77(13m) 30 75 75 75 DMSO 5％DMSO-1％Tween-80于水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 A549 A549 U87MG SKLMS40 10 10 14 6 IP PO PO PO b b b d
201(227) 30 75 DMSO 5％DMSO-1％Tween-80于水中 A549 A549 10 10 IP PO c c 81(13q) 75 5％DMSO-1％Tween-80于水中 SKLMS40 14 PO c 242(310a) 75 75 5％DMSO-1％Tween-80于水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 U87MG HCT116 14 14 PO PO a b 243(310b) 75 75 5％DMSO-1％Tween-80于水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 U87MG SKLMS40 14 11 PO PO b b 137(178) 75 0.5％CMC于乙酸盐缓冲液(pH4.0)中 MDA-MB -231 14 PO b 138(179) 75 0.5％CMC于乙酸盐缓冲液(pH4.0)中 MDA-MB -231 14 PO b
a*-大于100％肿瘤生长抑制(即，肿瘤收缩)
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12(13a) 30 30 30 30 DMSO DMSO DMSO DMSO SW48 U87MG HST116 SW48 14 14 14 14 IP IP IP IP b b c d 13(13b) 30 30 30 30 30 DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO A431 SW48 U87MG DU145 SKLMS40 7 14 14 10 10 IP IP IP IP IP b d a d b 37(8o) 15 30 30 30 15 30 DMSO DMSO DMSO DMSO 50/50 DMSO：40/60 PEG/0.2N HCl于盐水中 50/50 DMSO：40/60 PEG/0.2N HCl于盐水中 DU145 DU145 A431 A549 U87MG U87MG 10 10 14 14 10 10 IP IP IP IP IV IV d d b c b c 15(13d) 30 30 30 30 15 30 15 30 100 30 75 50 75 15 30 DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO 50/50 DMSO：40/60 PEG/0.2N HCl于盐水中 50/50 DMSO：40/60 PEG/0.2N HCl于盐水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 DMSO 5％DMSO-1％Tween-80于水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 DMSO DMSO DU145 SKLMS40 A431 A549 DU145 DU145 U87MG U87MG U87MG U87MG A549 A549 A549 MKN74 MKN74 10 10 14 14 10 10 10 10 14 14 12 11 10 10 10 IP IP IP IP IP IP IV IV PO IP PO PO PO IP IP b b b b d d b b a b c c b c c
15 30 15 30 DMSO DMSO DMSO DMSO U87MG U87MG HCT116 HCT116 10 10 10 10 IP IP IP IP b b c c 75(13k) 15 15 100 30 75 30 15 DMSO DMSO 5％DMSO-1％Tween-80于水中 DMSO 5％DMSO-1％Tween-80于水中 DMSO DMSO DU145 SKLMS40 U87MG U87MG A549 U87MG U87MG 10 10 14 14 12 10 10 IP IP PO IP PO IP IP c b b c b c d 73(13i) 100 5％DMSO-1％Tween-80于水中 U87MG 14 PO c 38(8p) 30 30 DMSO DMSO A431 A549 14 14 IP IP c c 39(8q) 30 DMSO A549 14 IP b 148(26l) 30 30 DMSO 50/50 DMSO：40/60 PEG/0.2N HCl于盐水中 DU145 U87MG 10 10 IP IP c c 76(13l) 75 75 30 75 5％DMSO-1％Tween-80于水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 DMSO 5％DMSO-1％Tween-80于水中 A549 DU145 A549 A549 10 10 14 14 PO PO IP PO b c b c 157(195b) 30 30 DMSO DMSO A341 A549 14 14 IP IP c c 56(55) 30 DMSO A549 12 IP c 63(76c) 30 30 DMSO DMSO A549 DU145 10 10 IP IP b c 77(13m) 30 75 75 75 DMSO 5％DMSO-1％Tween-80于水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 A549 A549 U87MG SKLMS40 10 10 14 6 IP PO PO PO b b b d
201(227) 30 75 DMSO 5％DMSO-1％Tween-80于水中 A549 A549 10 10 IP PO c c 81(13q) 75 5％DMSO-1％Tween-80于水中 SKLMS40 14 PO c 242(310a) 75 75 5％DMSO-1％Tween-80于水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 U87MG HCT116 14 14 PO PO a b 243(310b) 75 75 5％DMSO-1％Tween-80于水中 5％DMSO-1％Tween-80于水中 U87MG SKLMS40 14 11 PO PO b b 137(178) 75 0.5％CMC于乙酸盐缓冲液(pH4.0)中 MDA-MB -231 14 PO b 138(179) 75 0.5％CMC于乙酸盐缓冲液(pH4.0)中 MDA-MB -231 14 PO b
a*-大于100％肿瘤生长抑制(即，肿瘤收缩)
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