适用于治疗对血清素5-HT6受体的调节有反应的疾病的喹啉化合物
阅读：835发布：2020-05-21
专利汇可以提供适用于治疗对血清素5-HT6受体的调节有反应的疾病的喹啉化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新颖的喹啉化合物。该化合物具备有价值的 治疗 作用且尤其适用于治疗对血清素5-HT6受体的调节有反应的 疾病 。其中R是式(R)的部分，其中A、R1至R4如 权利要求 书和 说明书 中所定义，n为0、1或2；m为0、1、2或3；Ra、Rb独立地选自下述基团：卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷 氧 基、C1-C4-卤代烷氧基、C(O)Raa、C(O)NRccRbb和NRccRbb；X为CH2、C(O)、S、S(O)或S(O)2；其位于喹啉环的3位或4位；Ar为基团基团Ar1、Ar2-Ar3或Ar2-O-Ar3，其中Ar1、Ar2和Ar3各自独立地选自下述基团：芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基部分可为未取代的或可携带1个、2个、3个Rx，其中；和其生理学上容许的 酸加成盐 及其N-氧化物。，下面是适用于治疗对血清素5-HT6受体的调节有反应的疾病的喹啉化合物专利的具体信息内容。
1.式(I)的喹啉化合物、和其生理学上容许的酸加成盐
其中
R为下式的部分
其中
*表示与喹啉基结合的部位，
A为化学键、CHR5或CH2CHR5；
R4为氢、C1-C6-烷基；
R5为氢、C1-C4-烷基；
R6为C1-C4-烷基；
n为0、1；
m为0、1；
p为0、1、2或3；
q为0或1；
Ra、Rb独立地选自：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基；
X为S(O)2；其位于喹啉环的3位或4位；
Ar为苯基，其为未取代的或可具有1个、2个或3个Rx取代基，
其中
Rx为卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、NRx1Rx2，其中Rx1和Rx2彼此独立地为氢、C1-C6-烷基，或Rx1和Rx2连同氮原子一起形成N-联5元、6元或7元的饱和杂环，所述杂环为未取代的或具有1个、2个、3个或4个选自以下的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基和C1-C4-烷氧基。
2.权利要求1中所要求保护的化合物，其中R部分为下式的基团：
4 6
其中R 和R 如权利要求1中所定义，*表示与喹啉基结合的部位，且其中q为0或1。
3.权利要求1中所要求保护的化合物，其中R部分为下式的基团：
4 6
其中R 和R 如权利要求1中所定义，*表示与喹啉基结合的部位，且其中q为0或1。
4
4.任一前述权利要求中所要求保护的化合物，其中R 为氢。
5.权利要求1-3中任一项所要求保护的化合物，其中X位于喹啉基部分的3位。
6.权利要求1-3中任一项所要求保护的化合物，其中X位于喹啉基部分的4位。
x
7.权利要求1-3中任一项所要求保护的化合物，其中R 选自卤素、C1-C4-卤代烷基、和x1 x2
NR R 基团。
8.权利要求1-3中任一项所要求保护的化合物，其中m为0。
9.权利要求1-3中任一项所要求保护的化合物，其中n为0。
10.权利要求1中所要求保护的化合物，其选自：
8-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉，
3-(苯基磺酰基)-8-(哌啶-4-基)喹啉，
8-(哌啶-4-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)喹啉，
3-(4-氟苯基磺酰基)-8-(哌啶-4-基)喹啉，
3-(3-溴苯基磺酰基)-8-(哌啶-4-基)喹啉，
8-(哌啶-4-基)-3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基磺酰基)喹啉，和
其生理学上容许的酸加成盐。
11.权利要求1中所要求保护的化合物，其是8-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉或其生理学上容许的酸加成盐。
12.权利要求1中所要求保护的化合物，其是3-(苯基磺酰基)-8-(哌啶-4-基)喹啉或其生理学上容许的酸加成盐。
13.权利要求1中所要求保护的化合物，其是3-(4-氟苯基磺酰基)-8-(哌啶-4-基)喹啉或其生理学上容许的酸加成盐。
14.权利要求1中所要求保护的化合物，其是8-(哌啶-4-基)-3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基磺酰基)喹啉或其生理学上容许的酸加成盐。
15.药物组合物，其包含至少一种权利要求1或14所要求保护的化合物，可选择地包含至少一种生理学上可接受的载体或辅助性物质，所述辅助性物质选自助流剂；润湿剂；乳化剂，混悬剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣辅料；成膜剂；胶凝剂；遮味剂；
矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；色素；季铵化合物；再富脂剂，过富脂剂；软膏的原材料，乳膏的原材料，油的原材料；硅氧烷衍生物；铺展辅料；稳定剂；
杀菌剂；栓剂基质；片剂辅料；抛射剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂和石蜡油。
16.药物组合物，其包含至少一种权利要求1或14所要求保护的化合物，可选择地包含至少一种生理学上可接受的载体或辅助性物质，所述辅助性物质选自润湿剂；乳化剂，混悬剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；乳剂稳定剂；成膜剂；胶凝剂；遮味剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；色素；季铵化合物；再富脂剂，过富脂剂；软膏的原材料，乳膏的原材料，油的原材料；硅氧烷衍生物；铺展辅料；杀菌剂；栓剂基质；片剂粘合剂，片剂填充剂，片剂助流剂，片剂崩解剂，片剂包衣；抛射剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂和石蜡油。
17.至少一种权利要求1或14所要求保护的化合物在制备用于治疗选自中枢神经系统疾病、成瘾性疾病或肥胖症的医学疾病的药物组合物中的用途。
18.权利要求17中所要求保护的用途，其中所述医学疾病是中枢神经系统疾病。
19.权利要求17中所要求保护的用途，用于治疗认知功能障碍。
20.权利要求17中所要求保护的用途，用于治疗与阿尔海默氏病相关的认知功能障碍。
21.权利要求17中所要求保护的用途，用于治疗与精神分裂症相关的认知功能障碍。
22.权利要求17中所要求保护的用途，其中所述医学疾病是成瘾性疾病。
23.权利要求17中所要求保护的用途，其中所述医学疾病是肥胖症。
24.权利要求1或14所要求保护的化合物在制备用于治疗对血清素5-HT6受体的调节有反应的疾病的药物组合物中的应用。
适用于治疗对血清素5-HT6受体的调节有反应的疾病的喹
啉化合物
[0001] 发明背景
[0002] 本发明涉及新颖的喹啉化合物。该化合物具有有价值的治疗作用，且尤其适用于治疗对血清素5-HT6受体的调节有反应的疾病。
[0003] 血清素(5-羟色胺，5-HT)是一种单胺神经递质和局部激素，通过色氨酸的羟化和脱羧而形成。已发现在胃肠道的肠嗜铬细胞中的浓度最高，剩余部分主要存在于血小板和中枢神经系统(CNS)中。5-HT涉及一系列生理学和病理生理学途径。在外周神经系统中，它使许多平滑肌收缩并诱导内皮依赖性血管舒张。在中枢神经系统中，它被认为涉及各种各样的功能，包括控制食欲、心境、焦虑、幻觉、睡眠、呕吐和痛觉。
[0004] 分泌5-HT的神经元被称为5-羟色胺能神经元。5-HT通过与特定的(5-羟色胺能)神经元相互作用而发挥其功能。到现在为止，已经鉴定出七种类型的5-HT受体：5-HT1(有5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F亚型)、5-HT2(有5-HT2A，5-HT2B和5-HT2C亚型)、5-HT3、
5-HT4、5-HT5(有5-HT5A和5-HT5B亚型)、5-HT6和5-HT7。这些受体大多数与影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cγ活性的G-蛋白偶联。
5-HT4、5-HT5(有5-HT5A和5-HT5B亚型)、5-HT6和5-HT7。这些受体大多数与影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cγ活性的G-蛋白偶联。
[0006] 用合适的物质调节5-HT6受体预期改善某些疾病，包括认知功能障碍，诸如记忆力、认知和学习缺损，特别是与阿尔海默氏病相关的记忆力、认知和学习缺损、年龄相关性认知水平下降及轻度认知受损，注意力缺陷障碍/多动综合症；人格障碍，诸如精神分裂症，特别是与精神分裂症相联系的认知缺失；情感障碍，诸如抑郁症、焦虑症和强迫性障碍；运动障碍，诸如帕金森氏病与癫痫；偏头痛、睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱)；进食障碍，诸如厌食症与贪食症；某些胃肠道疾病，诸如肠应激性综合症；与神经退行有关的疾病，诸如中风、脊柱或头部创伤和头部损伤，诸如脑积水、药物成瘾和肥胖症。
[0007] 对5-HT6受体具有亲和性的喹啉化合物已经在例如US2007/0027161、WO05/026125和WO 03/080580的现有技术中有描述。其中所公开的化合物在喹啉部分的8位具有哌嗪-1-基基团。所述化合物被认为可用于治疗与5-HT6受体相关的疾病。
[0008] WO 05/113539描述了在8位具有N-联(N-bound)杂环基团且对5-HT6受体具有亲和性的喹啉化合物。
[0009] 中间公开的WO 07/039219描述了式(1)的喹啉化合物，
[0010]
[0011] 其中B为-(CH2)m-或-(CRIIXRIX)-，m为2至4个，且RIIX与RIX为H或C1-C3-烷基，该喹啉化合物对5-HT6受体具有亲和性。
[0012] 然而，仍然持续不断地需要提供对5-HT6受体具有高亲和性并且对此受体显示出高选择性的化合物。特别是，所述化合物应对肾上腺素能受体(诸如α1-肾上腺素能受体)、组胺受体(诸如H1-受体)和多巴胺能受体(诸如D2-受体)具有低亲和性，以避免或减少与这些受体的调节有关的相当大的副作用：诸如体位性高血压，反射性心动过速，哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉贝洛尔的抗高血压作用增强或与阻断α1-肾上腺素能受体有关的眩晕，体重增加，镇静，嗜睡或与阻断H1-受体有关的中枢抑制药作用增强；或椎体束外的运动障碍，诸如肌张力障碍、帕金森病、静坐不能、迟发性运动障碍或兔综合征(rabbit syndrome)，或与阻断D2-受体相关的内分泌效应，诸如催乳素上升(乳溢、男子女性型乳房、月经变化、男性性功能障碍)。
[0013] 本发明的目的是提供对5-HT6受体具有高亲和性和高选择性，从而能治疗与5-HT6受体有关的或受5-HT6受体影响的疾病的化合物。
[0015] 发明概述
[0017]
[0018] 其中
[0019] R为下式的部分
[0020]
[0021] 其中
[0022] A为化学键、CHR5或CH2CHR5；
[0023] R1为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
[0024] R2为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
[0025] R3为氢或C1-C4-烷基；
[0026] R1和R3一起也可为直链的C1-C4-亚烷基，其可具有1个或2个R6基团；
[0027] R4为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-卤代烯基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷氧基羰基；
[0028] R5为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
[0029] R1和R5一起也可为单键或直链的C1-C4-亚烷基，其可具有1个或2个R7基团；或[0030] R3和R5一起也可为直链的C1-C4-亚烷基，其可具有1个或2个R8基团；
[0031] R6为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；或[0032] R5和R6一起也可为直链的C1-C4-亚烷基，其可具有1个或2个R9基团；
[0033] R7、R8和R9独立地选自：
[0034] C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
[0035] n为0、1或2；
[0036] m为0、1、2或3；
[0037] Ra、Rb独立地选自：卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤aa cc bb cc bb代烷氧基、C(O)R 、C(O)NR R 和NR R ；
[0038] 其中Raa为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基，且
[0039] Rcc、Rbb独立地选自氢和C1-C4-烷基；
[0040] X为CH2、C(O)、S、S(O)或S(O)2；其位于喹啉环的3位或4位；
[0041] Ar为基团Ar1、Ar2-Ar3或Ar2-O-Ar3，其中Ar1、Ar2和Ar3各自独立地选自芳基或杂x芳基，其中芳基或杂芳基部分为未取代的或可具有1、2、3个R 取代基，其中
[0042] Rx为卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、x1 x2 x1 x2 x1 x2 x1 x2C1-C6-卤代烷基羰基氨基、羧基、NH-C(O)-NR R 、NR R 、NR R -C1-C6-亚烷基、O-NR R ，x1 x2
其中最后4个提及的基团中的R 和R 互相独立地为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或x1 x2
C1-C6-烷氧基，或者最后4个提及的基团中的R 和R 与氮原子一起组成N-联5元、6元或
7元的饱和杂环，其为未取代的或其可具有1个、2个、3个或4个选自下述的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基和C1-C4-烷氧基，且其中连接至Ar的相邻碳原子的2x x
个R 基团可形成饱和或不饱和的5元或6元碳环或杂环，其自身可具有R 基团；
其中最后4个提及的基团中的R 和R 互相独立地为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或x1 x2
C1-C6-烷氧基，或者最后4个提及的基团中的R 和R 与氮原子一起组成N-联5元、6元或
7元的饱和杂环，其为未取代的或其可具有1个、2个、3个或4个选自下述的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基和C1-C4-烷氧基，且其中连接至Ar的相邻碳原子的2x x
个R 基团可形成饱和或不饱和的5元或6元碳环或杂环，其自身可具有R 基团；
[0043] 和其生理学上可容许的酸加成盐及其N-氧化物。
[0044] 其中X为S(O)2的式(I)化合物优选选自其中基团R1、R2和R5(如果存在)中至少一个不同于氢和C1-C4-烷基的化合物。
[0045] 本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)的喹啉化合物和/或至少一种式(I)的生理学上可容许的酸加成盐和/或至少一种式(I)的N-氧化物，其适当时与生理学上可接受的载体和/或辅助性物质一起。
[0046] 本发明还涉及式(I)的喹啉化合物和/或其生理学上可容许的酸加成盐和/或至少一种式(I)的N-氧化物的用途，用于制备药物组合物，可选择地与至少一种生理学上可接受的载体或辅助性物质一起。
[0047] 所述化合物是选择性的5-HT6受体配体。由于中枢神经系统的疾病、成瘾性疾病或肥胖症有可能对5-HT6受体配体的影响有反应，故该化合物特别适用于治疗这些障碍和疾病。因此本发明也提供用于治疗哺乳动物疾病的方法，所述方法包含对需要治疗的受治疗者给与有效量的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种式(I)的生理学上可容许的酸加成盐和/或至少一种式(I)的N-氧化物。
[0048] 发明详述
[0049] 对用式I的喹啉化合物治疗敏感的疾病包括例如中枢神经系统的障碍和疾病，具体地说是认知功能障碍，诸如记忆力、认知和学习缺损，特别是与阿尔海默氏病相关的记忆力、认知和学习缺损、与年龄相联系的认知水平下降及轻度认知受损、注意力缺陷障碍/多动综合症(ADHD)；人格障碍，诸如精神分裂症，特别是与精神分裂症相联系的认知缺失；情感障碍，诸如抑郁症、焦虑症和强迫性障碍；运动障碍，诸如帕金森氏病与癫痫；偏头痛、睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱)；进食障碍，诸如厌食症与贪食症；某些胃肠道疾病，诸如肠应激性综合症；与神经退行有关的疾病，诸如中风、脊柱或头部创伤和头部损伤，诸如脑积水、药物成瘾和肥胖症。
[0050] 根据本发明，至少一种具有一开始提及的含义的通式(I)的喹啉化合物用于治疗上述提及的适应症。如果具有给定构成的式(I)化合物可以不同的空间排布存在，例如如果它们具有一个或更多个不对称中心、多取代的环或双键，或以不同的互变异构体形式存在，则同样也可使用对映异构体混合物(特别是外消旋体)、非对映异构体混合物和互变异构体混合物，然而，优选式(I)化合物和/或其盐和/或其N-氧化物的相应的基本纯的对映异构体、非对映异构体和互变异构体。
[0051] 同样可以使用式(I)化合物的生理学上可容许的盐，尤其是生理学上可容许酸的酸加成盐。适当的生理学上可容许的有机和无机酸的实例有：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(诸如甲磺酸)、芳族磺酸(诸如苯磺酸和甲苯磺酸)、草酸、马来酸、延胡索酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其他的可使用的酸描述于Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in drug research]中，第10卷，第224页起，Verlag，basel and Stuttgart，1966。
[0052] 同样可以使用式(I)化合物的N-氧化物，只要那些化合物含有碱性氮原子，诸如喹啉基部分的氮原子。
[0053] 同术语卤素一样，上述变量定义中提及的有机部分是对各个单独基团成员的各个列表的统称的术语。前缀Cn-Cm表示在各种情况下基团中碳原子的可能数目。
[0054] 术语“卤素”在各种情况下表示氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。
[0055] 本文所使用的术语“C1-C6-烷基”及C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基的烷基部分中所使用的术语“C1-C6-烷基”，在各种情况下表示直链或支链的烷基，具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。烷基的实例有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
[0056] 本文所使用的术语“C1-C6-卤代烷基”及C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基氨基的卤代烷基部分中所使用的术语“C1-C6-卤代烷基”，在各种情况下表示具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其中该基团的氢原子部分或完全被卤原子取代。优选的卤代烷基部分选自C1-C4-卤代烷基，特别优选选自C1-C2-卤代烷基，诸如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基等。
[0057] 本文所使用的术语“C1-C4-亚烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链二价的烷二基，实例包括亚甲基、1，1-亚乙基(1，1-乙二基)、1，2-亚乙基(1，2-乙二基)、1，1-丙二基、1，2-丙二基、2，2-丙二基、1，3-丙二基、1，1-丁二基、1，2-丁二基、1，3-丁二基、1，4-丁二基、2，3-丁二基、2，2-丁二基。本文所使用的术语“直链的C1-C4-亚烷基”表示具有1-4个碳原子的直链二价的烷二基，实例包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-丙二基和1，4-丁二基。
[0058] 本文所使用的及C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基的烷氧基部分中所使用的术语“C1-C6-烷氧基”在各种情况下表示直链或支链的烷氧基，具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。烷氧基的实例有：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
[0059] 本文及C1-C6-卤代烷氧基-C1-C4-烷基的卤代烷氧基部分中所使用的术语“C1-C6-卤代烷氧基”，在各种情况下表示具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，其中该基团的氢原子部分或完全被卤原子(特别是氟原子)取代。优选的卤代烷氧基部分包括C1-C4-卤代烷氧基，特别是C1-C2-氟烷氧基，诸如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氟乙氧基等。
[0060] 术语“C1-C6-羟基烷基”为直链或支链烷基，其具有1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子(＝C1-C4羟基烷基)，特别是1-3个碳原子(＝C1-C3羟基烷基)，其中一个氢原子被羟基取代，诸如2-羟乙基或3-羟丙基。
[0061] 术语“C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基”为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷氧基取代，诸如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-乙氧基丙基、3-甲氧基丙基或3-乙氧基丙基。
[0062] 术语“C1-C6-卤代烷氧基-C1-C4-烷基”为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-卤代烷氧基取代。
[0063] 本文及C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基和C3-C6-卤代环烷基的环烷基部分中所使用的术语“C3-C6-环烷基”，在各种情况下表示具有3-6个碳原子的环状脂肪族基团，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环烷基为未取代的或可具有1个、2个、3个或4个C1-C4-烷基，优选甲基。
[0064] 本文及C3-C6-卤代环烷基-C1-C4-烷基的卤代环烷基部分中所使用的术语“C3-C6-卤代环烷基”，在各种情况下表示具有3-6个碳原子的环状脂肪族基团，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中至少一个氢原子基团，例如1个、2个、3个、4个或5个氢原子基团被卤素(特别是氟)取代。实例包括1-氟环丙基、2-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、1-氟环丁基、2-氟环丁基、2，2-二氟环丁基、3-氟环丁基、3，3-二氟环丁基、1，3-二氟环丁基等等。
[0065] 本文及C3-C6-卤代烯基和芳基-C2-C4-烯基的烯基部分中所使用的术语“C2-C6-烯基”，在各种情况下表示具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基、2-乙基丙-2-烯-1-基等。
[0066] 本文所使用的术语“芳基”在各种情况下表示选自下述的碳环基团：苯基、与饱和或不饱和的5元或6元碳环稠合的苯基，诸如萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、茚基或2，3-二氢化茚基，条件是中稠合环中，芳基通过稠合环的苯基部分连接。
[0067] 本文所使用的术语“杂芳基”在各种情况下表示选自下述的杂环基团：单环5元或6元杂芳基，其包含作为环成员的1、2或3个选自N、O和S的杂原子；和与苯环或与5元或
6元杂芳基稠合的5元或6元杂芳环，其中杂环包含作为环成员的1，2或3个选自N、O和S的杂原子。
6元杂芳基稠合的5元或6元杂芳环，其中杂环包含作为环成员的1，2或3个选自N、O和S的杂原子。
[0068] 5元或6元杂芳基的实例包括：吡啶基，即2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；嘧啶基，即2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基；吡嗪基，哒嗪基，即3-哒嗪基或4-哒嗪基；噻吩基，例如2-噻吩基或3-噻吩基；呋喃基，即2-呋喃基或3-呋喃基；吡咯基，即2-吡咯基或3-吡咯基；噁唑基，例如2-噁唑基、3-噁唑基或5-噁唑基；异噁唑基，即3-异噁唑基、4-异噁唑基或5-异噁唑基；噻唑基，即2-噻唑基、3-噻唑基或5-噻唑基；异噻唑基，例如3-异噻唑基、4-异噻唑基或5-异噻唑基；吡唑基，即1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基；即1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基；噁二唑基，例如2-[1，3，4]噁二唑基或5-[1，3，4]噁二唑基，4-(1，2，3-噁二唑)基或5-(1，2，3-噁二唑)基、3-(1，2，4-噁二唑)基或5-(1，2，4-噁二唑)基；2-(1，3，4-噻二唑)基或5-(1，3，4-噻二唑)基，噻二唑基，例如2-(1，3，4-噻二唑)基或5-(1，3，4-噻二唑)基，4-(1，2，3-噻二唑)基或5-(1，2，3-噻二唑)基，3-(1，2，4-噻二唑)基或5-(1，2，4-噻二唑)基；三唑基，例如1H-1，2，3-三唑基-1-4-基、2H-1，2，3-三唑基-1-4-基或3H-1，2，3-三唑基-1-4-基，
2H-三唑基-1-3-基，1H-1，2，4-三唑基、2H-1，2，4-三唑基或4H-1，2，4-三唑基；和四唑基，即1H-四唑基或2H-四唑基。
2H-三唑基-1-3-基，1H-1，2，4-三唑基、2H-1，2，4-三唑基或4H-1，2，4-三唑基；和四唑基，即1H-四唑基或2H-四唑基。
[0069] 与苯环或与5元或6元杂芳基稠合的5元或6元杂芳环的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噁嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基或吡啶并咪唑基等。这些稠合的杂芳基可通过5元或6元杂芳环上的任何环原子或通过稠合的苯基部分的碳原子结合到分子的其余部分(更准确地说是结合到X基团)。
[0070] 其中结合至Ar的相邻碳原子上的2个基团Rx形成饱和或不饱和的5元或6元碳环或杂环的这种Ar环的实例，包括2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并吗啉基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、茚基和2，3-二氢化茚基。
[0071] 术语“饱和或不饱和的杂环”在各种情况下表示含有至少一个选自N、O和S的杂原子的3元至7元的环基团。这些饱和或不饱和的3元至7元的杂环的实例包括饱和或不饱和的芳香杂环或非芳香杂环。因此除了以上所定义的5元或6元的杂芳基之外，实例还包括：吖丙啶基、二吖丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烯基、二氢呋喃基和四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧代-噁唑烷基、异噁唑啉基、异唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基等。
[0072] “N-联5元至7元饱和杂环”的实例为吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、咪唑烷-1-基、噁唑烷-3-基、噻唑烷-3-基或六氢二氮杂 -1-基，尤其是哌啶-1-基和吗啉-4-基。
[0073] 关于它们结合5-HT6受体的能力，优选式(I)化合物，其中变量Ar、A、X、n、m、R1、2 3 4 a b
R、R、R、R 和R 具有在下文中给出的含义。
R、R、R、R 和R 具有在下文中给出的含义。
[0074] 以下关于本发明的优选方面作出的评述，例如关于化合物(I)中变量的优选含义、关于优选的化合物(I)及关于本发明方法和用途的优选实施方案，在各种情况下单独应用或结合应用。
[0075] 本发明的第一优选实施方案涉及式(I)化合物，其中R为环的部分，即R1与R3一6 1 5
起为直链C1-C4-亚烷基，所述亚烷基可具有1个或2个R 基团；R 与R 一起为单键或直链
7 3 5
C1-C4-亚烷基，所述亚烷基可具有1个或2个R 基团；或R 与R 一起为直链C1-C4-亚烷基，
8
其可具备1个或2个R 基团。
起为直链C1-C4-亚烷基，所述亚烷基可具有1个或2个R 基团；R 与R 一起为单键或直链
7 3 5
C1-C4-亚烷基，所述亚烷基可具有1个或2个R 基团；或R 与R 一起为直链C1-C4-亚烷基，
8
其可具备1个或2个R 基团。
[0076] 更优选式(I)化合物，其中基团R1与R3一起形成直链C1-C4-亚烷基部分，其可具6 6
有1个或2个R 基团，特别是0或1个R 基团。在这些化合物中，优选那些式I的化合物，其中R基部分
有1个或2个R 基团，特别是0或1个R 基团。在这些化合物中，优选那些式I的化合物，其中R基部分
[0077]
[0078] 为式RA或RB的基团：
[0079]
[0080] 其中A、R4与R6如上文所定义，*表示与喹啉基结合的部位，p为0、1、2或3，且qA B 5为0或1。p优选1或2。在式R 与R 中，基团A特别为亚甲基、1，2-亚乙基或CH2-CHR。
5 6 5 6 4 A B
R 优选甲基。R 优选甲基，或R 与R 一起为1，2-乙二基。R 优选氢。基团R 与R 的实A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7
例包括式R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的基团；
5 6 5 6 4 A B
R 优选甲基。R 优选甲基，或R 与R 一起为1，2-乙二基。R 优选氢。基团R 与R 的实A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7
例包括式R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的基团；
[0081]
[0082] 其中R4与R6如上文所定义，*表示与喹啉基结合的部位，且q为0或1。R6优选甲基。R4优选氢。
[0083] 特别优选式I的喹啉化合物，其中R部分为式RA2、RA3或RA4，其中R4与R6如上文所定义，且q为0或1。在式RA2、RA3和RA4中，如果基团R6存在，则优选甲基。在式RA2、RA3和RA4中，基团R4优选氢。
[0084] 进一步优选式I的喹啉化合物，其中R部分为式RA1、RA2或RA3，其中R4和R6如上文所定义，且q为0或1。在式RA1、RA2和RA3中，基团R6如果存在，则优选甲基。在式RA1、RA2和RA3中，基团R4优选氢。
[0085] 本发明的特别优选实施方案涉及式I的化合物，其中R部分为式RA3的基团：
[0086]
[0087] 其中R4和R6如上文所定义，*表示与喹啉基结合的部位，且q为0或1。R6优选甲基。R4优选氢。
[0088] 本发明的第二实施方案涉及式A的化合物，其中R1基团为氢。这些化合物中，优C选那些式I的化合物，其中R部分为式R 的基团：
[0089]
[0090] 其中A、R2、R3和R4如上文所定义，*表示与喹啉基结合的部位。在式RC中，基因R2C 5 5优选氢。在式R 中，基团A尤其是单键、CH2或CH2CHR，其中R 如上文所定义或优选氢，或
3 5 C 3
R 和R 一起为CH2、1，2-乙二基或1，3-丙二基。在式R 中，R 优选氢或C1-C4-烷基。在式C 4 C C1 C2 C3 C4
R 中，R 优选氢。基团R 的实例包括式R 、R 、R 和R 的基团：
3 5 C 3
R 和R 一起为CH2、1，2-乙二基或1，3-丙二基。在式R 中，R 优选氢或C1-C4-烷基。在式C 4 C C1 C2 C3 C4
R 中，R 优选氢。基团R 的实例包括式R 、R 、R 和R 的基团：
[0091]
[0092] 其中R3和R4如上文所定义。在这些式中，R4优选氢或C1-C4-烷基，特别是氢。
[0093] 本发明的第三实施方案涉及式I的化合物，其中基团R2为氢，A为二价的基团5 1 5 7
CH2CHR，且其中R 与R 一起为直链C1-C4-亚烷基，其可具有1个或2个R 基团。在第三实D
施方案的化合物中，优选那些式I的化合物，其中R部分为式R 的基团：
CH2CHR，且其中R 与R 一起为直链C1-C4-亚烷基，其可具有1个或2个R 基团。在第三实D
施方案的化合物中，优选那些式I的化合物，其中R部分为式R 的基团：
[0094]7 7 7 7
[0095] 其中A′为单键、CH2、CH2CH2、CHR 或CH2CHR，其中R 如上文所定义，且其中R 特D D 3别为氢。在式R 中，基团A′特别是单键、CH2或CH2CH2。在式R 中，R 优选氢或C1-C4-烷D 4 D D1 D2
基，特别是氢。在式R 中，R 优选氢。基团R 的实例包括式R 和R 的基团：
基，特别是氢。在式R 中，R 优选氢。基团R 的实例包括式R 和R 的基团：
[0096]
[0097] 其中R3与R4如上文所述，并且*表示与喹啉基结合的部位。
[0098] 本发明的特别优选的实施方案涉及式I的化合物，其中X为SO2。
[0099] 本发明的另一实施方案涉及式I的化合物，其中X为CH2。
[0100] 本发明的再一实施方案涉及式I的化合物，其中X为羰基，即X为C(＝O)。
[0101] 在本发明的一种优选实施方案中，X位于喹啉基部分的3位，即本实施方案涉及下式Ia的化合物：
[0102]
[0103] 在本发明的另一实施方案中，X位于喹啉基部分的4位，即本实施方案涉及下式Ib的化合物：
[0104]
[0105] 在化合物Ia和Ib中，优选那些化合物，其中X为SO2。
[0106] 在化合物Ia和Ib中，优选那些化合物，其中R部分为式RA或RB的部分，特别是A2 A3 A4 A3 4 6R 、R 或R 部分，更优选R 部分，其中q、R 和R 如上文所定义。
[0107] 在化合物Ia与Ib中，也优选那些化合物，其中R部分为式RC的部分，特别是RC1、C2 C3 C4 3 4R 、R 或R 部分，其中R 和R 如上文所定义。
[0108] 在Ia和Ib化合物中，也优选那些化合物，其中R部分为式RD的部分，特别是RD1或D2 3 4R 部分，其中R 和R 如上文所定义。
[0109] 在化合物Ia和Ib中，优选那些化合物Ia和Ib，其中X为SO2，且其中R为RA或RBA2 A3 A4 A3 4 6的部分，特别是R 、R 或R 部分，更优选R 部分，其中q、R 和R 如上文所定义。
[0110] 本发明的非常优选实施方案涉及下式Ia.a的化合物：
[0111]
[0112] 其中n、m、Ar、Ra和Rb如本文所定义，且其中R如上文所定义，例如式RA、RB、RC或RD部分，更优选RA或RB部分，特别是RA2、RA3或RA4部分，最优选RA3部分。
[0113] 本发明的另一优选实施方案涉及下式Ia.b的化合物：
[0114]
[0115] 其中n、m、Ar、Ra和Rb如本文所定义，且其中R如上文所定义，例如式RA、RB、RC或D A B A2 A3 A4 A3R 部分，更优选R 或R 部分，特别是R 、R 或R 部分，最优选R 部分。
[0116] 本发明的再一优选实施方案涉及下式Ia.c的化合物：
[0117]
[0118] 其中n、m、Ar、Ra和Rb如本文所定义，且其中R如上文所定义，例如式RA、RB、RC或RD部分，更优选RA或RB部分，特别是RA2、RA3或RA4部分，最优选RA3部分。
[0119] 本发明的特别优选的实施方案涉及下式Ia.a1的化合物：
[0120]
[0121] 其中n、m、q、Ar、R4、R6、Ra和Rb如本文所定义。R4尤其为氢。变量q尤其为0。
[0122] 本发明的另一特别优选实施方案涉及下式Ia.a2的化合物：
[0123]
[0124] 其中n、m、q、Ar、R4、R6、Ra和Rb如本文所定义。R4尤其为氢。变量q尤其为0。
[0125] 本发明的再一特别优选的实施方案涉及下式Ia.a3的化合物：
[0126]
[0127] 其中n、m、q、Ar、R4、R6、Ra和Rb如本文所定义。R4尤其为氢。变量q尤其为0。
[0128] 本发明的另一特别优选的实施方案涉及下式Ia.a4的化合物：
[0129]
[0130] 其中n、m、q、Ar、R4、R6、Ra和Rb如本文所定义。R4尤其为氢。变量q尤其为0。
[0131] 在式I的化合物中，且同样在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.b、Ia.c、Ia.a1、Ia.a2、Ia.a3和1
Ia.a4中，Ar优选基团Ar，特别是选自以下的基团：苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩、苯并噁嗪基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并吗
1
啉基或2，3-二氢化茚基，其中环状基团Ar 为未取代的或可具有1个、2个或3个本文所定x 2 3 2 3
义的取代基R。同样地，优选式I的化合物，其中Ar为基团Ar-Ar，其中Ar 与Ar 各自独立地选自：苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑
1 2
基、噻二唑，其中所述Ar 与Ar 为未取代的或可具有1个、2个或3个本文所定义的取代基x 2 3 2 3
R。在基团Ar-Ar 中，基团Ar 优选选自：苯基、吡啶基和噻吩基，且基团Ar 优选为苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑，其中
2 3 x
Ar 和Ar 为未取代的或可具有1个、2个或3个本文所定义的取代基R。同样地，优选式
2 3 2 3
I的化合物，其中Ar为基团Ar-O-Ar，其中Ar 和Ar 各自独立地选自：苯基、噻吩基、吡啶
2 3
基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑，其中Ar 和Ar 为x 2 3 2
未取代的或可具有1个、2个或3个本文所定义的取代基R。在基团Ar-Ar 中，基团Ar 优
3 2 3
选选自：苯基、吡啶基和噻吩基，且基团Ar 优选为苯基，其中Ar 和Ar 为未取代的或可具x
有1个、2个或3个本文所定义的取代基R。
Ia.a4中，Ar优选基团Ar，特别是选自以下的基团：苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩、苯并噁嗪基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并吗
1
啉基或2，3-二氢化茚基，其中环状基团Ar 为未取代的或可具有1个、2个或3个本文所定x 2 3 2 3
义的取代基R。同样地，优选式I的化合物，其中Ar为基团Ar-Ar，其中Ar 与Ar 各自独立地选自：苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑
1 2
基、噻二唑，其中所述Ar 与Ar 为未取代的或可具有1个、2个或3个本文所定义的取代基x 2 3 2 3
R。在基团Ar-Ar 中，基团Ar 优选选自：苯基、吡啶基和噻吩基，且基团Ar 优选为苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑，其中
2 3 x
Ar 和Ar 为未取代的或可具有1个、2个或3个本文所定义的取代基R。同样地，优选式
2 3 2 3
I的化合物，其中Ar为基团Ar-O-Ar，其中Ar 和Ar 各自独立地选自：苯基、噻吩基、吡啶
2 3
基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑，其中Ar 和Ar 为x 2 3 2
未取代的或可具有1个、2个或3个本文所定义的取代基R。在基团Ar-Ar 中，基团Ar 优
3 2 3
选选自：苯基、吡啶基和噻吩基，且基团Ar 优选为苯基，其中Ar 和Ar 为未取代的或可具x
有1个、2个或3个本文所定义的取代基R。
[0132] 在式I的化合物中，且同样在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.b、Ia.c、Ia.a1、Ia.a2、Ia.a3和Ia.a4中，Ar更优选为苯基，所述苯基为未取代的或可具有1个、2个或3个本文所定义的x取代基R。
[0133] 如果Rx存在，则Rx优选选自卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧x1 x2 x基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基和基团NR R 。R 更优选选自：卤素、C1-C4-卤代烷基、x1 x2 x
C1-C4-卤代烷氧基及基团NR R 。R 最优选选自卤素、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基。
C1-C4-卤代烷氧基及基团NR R 。R 最优选选自卤素、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基。
[0134] 在一种实施方案中，Rx为苯基或苯氧基(即Ar为Ar2-Ar3或Ar2-O-Ar3，且Ar3为苯基)，其中所提及的最后两个基团中的苯基为未取代的或可具有1个、2个或3个选自卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基的取代基。
[0135] 在式I的化合物中，且同样在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.b、Ia.c、Ia.a1、Ia.a2、Ia.a3和aIa.a4中，m优选为0。如果m不同于0，则R 优选选自卤素、CN、C1-C4-烷基，特别是甲基、OCH3、CF3、CHF2、OCHF2和OCF3。
[0136] 在式I的化合物中，且同样在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.a1、Ia.a2和Ia.a3中，n优选为b0。如果m不同于0，则R 优选选自卤素、CN、C1-C4-烷基，特别是甲基、OCH3、CF3、CHF2、OCHF2和OCF3。
[0137] 优选的式I化合物的实例在以下表1-6中给出。
[0138] 表1.
[0139] 式I.a.a的化合物，其中m和n为0，R为式RA3的部分，且q为0，其中且变量Ar4
和R 的含义在表A第1-110行(化合物Ia.a1-1-Ia.a1-110)的每行中给出。
和R 的含义在表A第1-110行(化合物Ia.a1-1-Ia.a1-110)的每行中给出。
[0140] 表A.
[0141]Ar R4
1 苯基 H
2 2-氟苯基 H
3 3-氟苯基 H
4 2，3-二氟苯基 H
5 2，4-二氟苯基 H
6 2，5-二氟苯基 H
7 2，6-二氟苯基 H
8 3，4-二氟苯基 H
9 3，5-二氟苯基 H
10 2-氯苯基 H
11 3-氯苯基 H
12 2-甲苯基 H
13 3-甲苯基 H
14 2-异丙基苯基 H
1 苯基 H
2 2-氟苯基 H
3 3-氟苯基 H
4 2，3-二氟苯基 H
5 2，4-二氟苯基 H
6 2，5-二氟苯基 H
7 2，6-二氟苯基 H
8 3，4-二氟苯基 H
9 3，5-二氟苯基 H
10 2-氯苯基 H
11 3-氯苯基 H
12 2-甲苯基 H
13 3-甲苯基 H
14 2-异丙基苯基 H
[0142]Ar R4
15 3-异丙基苯基
H
16 2-二氟甲基苯基
H
17 3-二氟甲基苯基 H
18 2-三氟甲基苯基 H
19 3-三氟甲基苯基 H
20 联苯-2-基 H
21 联苯-3-基 H
22 2-甲氧基苯基 H
23 3-甲氧基苯基 H
24 2-二氟甲氧基苯基 H
25 3-二氟甲氧基苯基 H
26 2-三氟甲氧基苯基 H
27 3-三氟甲氧基苯基 H
28 2-苯氧基苯基 H
29 3-苯氧基苯基 H
30 4-(噁唑-5-基)苯基 H
31 3-(吡咯烷-1-基)苯基 H
32 1-萘基 H
33 2-萘基 H
34 吡啶-2-基 H
35 吡啶-3-基 H
36 吡啶-4-基 H
37 2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基 H
38 6-吗啉基吡啶-3-基 H
39 6-苯氧基吡啶-3-基 H
40 噻吩-2-基 H
41 5-甲基噻吩-2-基 H
42 5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基 H
43 5-(2-甲基噻唑-4-基)- H
噻吩-2-基
44 5-氯-3-甲基- H
苯并[b]噻吩-2-基
45 2-甲基噻唑-5-基 H
46 2，4-二甲基-噻唑-5-基 H
47 4-甲基噻唑-2-基 H
15 3-异丙基苯基
H
16 2-二氟甲基苯基
H
17 3-二氟甲基苯基 H
18 2-三氟甲基苯基 H
19 3-三氟甲基苯基 H
20 联苯-2-基 H
21 联苯-3-基 H
22 2-甲氧基苯基 H
23 3-甲氧基苯基 H
24 2-二氟甲氧基苯基 H
25 3-二氟甲氧基苯基 H
26 2-三氟甲氧基苯基 H
27 3-三氟甲氧基苯基 H
28 2-苯氧基苯基 H
29 3-苯氧基苯基 H
30 4-(噁唑-5-基)苯基 H
31 3-(吡咯烷-1-基)苯基 H
32 1-萘基 H
33 2-萘基 H
34 吡啶-2-基 H
35 吡啶-3-基 H
36 吡啶-4-基 H
37 2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基 H
38 6-吗啉基吡啶-3-基 H
39 6-苯氧基吡啶-3-基 H
40 噻吩-2-基 H
41 5-甲基噻吩-2-基 H
42 5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基 H
43 5-(2-甲基噻唑-4-基)- H
噻吩-2-基
44 5-氯-3-甲基- H
苯并[b]噻吩-2-基
45 2-甲基噻唑-5-基 H
46 2，4-二甲基-噻唑-5-基 H
47 4-甲基噻唑-2-基 H
[0143]Ar R4
48 5-甲基噻唑-2-基 H
49 3，5-二甲基异噁唑-4-基 H
50 1-甲基咪唑-4-基 H
51 苯并噻唑-7-基 H
52 4-甲基苯并吗啉-8-基 H
53 喹啉-8-基 H
54 异喹啉-4-基 H
55 2，1，3-苯并噁二唑-4-基 H
56 苯基 正丙基
57 2-氟苯基 正丙基
58 3-氟苯基 正丙基
59 2，3-二氟苯基 正丙基
60 2，4-二氟苯基 正丙基
61 2，5-二氟苯基 正丙基
62 2，6-二氟苯基 正丙基
63 3，4-二氟苯基 正丙基
64 3，5-二氟苯基 正丙基
65 2-氯苯基 正丙基
66 3-氯苯基 正丙基
67 2-甲苯基 正丙基
68 3-甲苯基 正丙基
69 2-异丙基苯基 正丙基
70 3-异丙基苯基 正丙基
71 2-二氟甲基苯基 正丙基
72 3-二氟甲基苯基 正丙基
73 2-三氟甲基苯基 正丙基
74 3-三氟甲基苯基 正丙基
75 联苯-2-基 正丙基
76 联苯-3-基 正丙基
77 2-甲氧基苯基 正丙基
78 3-甲氧基苯基 正丙基
79 2-二氟甲氧基苯基 正丙基
80 3-二氟甲氧基苯基 正丙基
81 2-三氟甲氧基苯基 正丙基
82 3-三氟甲氧基苯基 正丙基
48 5-甲基噻唑-2-基 H
49 3，5-二甲基异噁唑-4-基 H
50 1-甲基咪唑-4-基 H
51 苯并噻唑-7-基 H
52 4-甲基苯并吗啉-8-基 H
53 喹啉-8-基 H
54 异喹啉-4-基 H
55 2，1，3-苯并噁二唑-4-基 H
56 苯基 正丙基
57 2-氟苯基 正丙基
58 3-氟苯基 正丙基
59 2，3-二氟苯基 正丙基
60 2，4-二氟苯基 正丙基
61 2，5-二氟苯基 正丙基
62 2，6-二氟苯基 正丙基
63 3，4-二氟苯基 正丙基
64 3，5-二氟苯基 正丙基
65 2-氯苯基 正丙基
66 3-氯苯基 正丙基
67 2-甲苯基 正丙基
68 3-甲苯基 正丙基
69 2-异丙基苯基 正丙基
70 3-异丙基苯基 正丙基
71 2-二氟甲基苯基 正丙基
72 3-二氟甲基苯基 正丙基
73 2-三氟甲基苯基 正丙基
74 3-三氟甲基苯基 正丙基
75 联苯-2-基 正丙基
76 联苯-3-基 正丙基
77 2-甲氧基苯基 正丙基
78 3-甲氧基苯基 正丙基
79 2-二氟甲氧基苯基 正丙基
80 3-二氟甲氧基苯基 正丙基
81 2-三氟甲氧基苯基 正丙基
82 3-三氟甲氧基苯基 正丙基
[0144]Ar R4
83 2-苯氧基苯基 正丙基
84 3-苯氧基苯基 正丙基
85 4-(噁唑-5-基)苯基 正丙基
86 3-(吡咯烷-1-基)苯基 正丙基
87 1-萘基 正丙基
88 2-萘基 正丙基
89 吡啶-2-基 正丙基
90 吡啶-3-基 正丙基
91 吡啶-4-基 正丙基
92 2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基 正丙基
93 6-吗啉基吡啶-3-基 正丙基
94 6-苯氧基吡啶-3-基 正丙基
95 噻吩-2-基 正丙基
96 5-甲基噻吩-2-基 正丙基
97 5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基 正丙基
98 5-(2-甲基噻唑-4-基)- 正丙基
噻吩-2-基
99 5-氯-3-甲基- 正丙基
苯并[b]噻吩-2-基
100 2-甲基噻唑-5-基 正丙基
101 2，4-二甲基-噻唑-5-基 正丙基
102 4-甲基噻唑-2-基 正丙基
103 5-甲基噻唑-2-基 正丙基
104 3，5-二甲基异噁唑-4-基 正丙基
105 1-甲基咪唑-4-基 正丙基
106 苯并噻唑-7-基 正丙基
107 4-甲基苯并吗啉-8-基 正丙基
108 喹啉-8-基 正丙基
109 异喹啉-4-基 正丙基
110 2，1，3-苯并噁二唑-4-基 正丙基
83 2-苯氧基苯基 正丙基
84 3-苯氧基苯基 正丙基
85 4-(噁唑-5-基)苯基 正丙基
86 3-(吡咯烷-1-基)苯基 正丙基
87 1-萘基 正丙基
88 2-萘基 正丙基
89 吡啶-2-基 正丙基
90 吡啶-3-基 正丙基
91 吡啶-4-基 正丙基
92 2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基 正丙基
93 6-吗啉基吡啶-3-基 正丙基
94 6-苯氧基吡啶-3-基 正丙基
95 噻吩-2-基 正丙基
96 5-甲基噻吩-2-基 正丙基
97 5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基 正丙基
98 5-(2-甲基噻唑-4-基)- 正丙基
噻吩-2-基
99 5-氯-3-甲基- 正丙基
苯并[b]噻吩-2-基
100 2-甲基噻唑-5-基 正丙基
101 2，4-二甲基-噻唑-5-基 正丙基
102 4-甲基噻唑-2-基 正丙基
103 5-甲基噻唑-2-基 正丙基
104 3，5-二甲基异噁唑-4-基 正丙基
105 1-甲基咪唑-4-基 正丙基
106 苯并噻唑-7-基 正丙基
107 4-甲基苯并吗啉-8-基 正丙基
108 喹啉-8-基 正丙基
109 异喹啉-4-基 正丙基
110 2，1，3-苯并噁二唑-4-基 正丙基
[0145] 表2.
[0146] 式I.a.a的化合物，其中m和n为0，R为式RA3的部分，且q为1，R6为位于哌啶4
环2位的甲基，其中且变量Ar和R 具有在表A的第1-110行的每行中给出的含义(化合物Ia.a1-111-Ia.a1-220)。
环2位的甲基，其中且变量Ar和R 具有在表A的第1-110行的每行中给出的含义(化合物Ia.a1-111-Ia.a1-220)。
[0147] 表3.
[0148] 式I.a.a的化合物，其中m和n为0，R为式RA3的部分，且q为1，R6为位于哌啶环4
的3位的甲基，其中且变量Ar和R 具有在表A第1-110行的每行中给出的含义(化合物Ia.a1-221-Ia.a1-330)。
的3位的甲基，其中且变量Ar和R 具有在表A第1-110行的每行中给出的含义(化合物Ia.a1-221-Ia.a1-330)。
[0149] 表4.
[0150] 式I.a.a的化合物，其中m和n为0，R为式RA2的部分，且q为0，其中且变量Ar4
和R 具有在表A第1-110行的每行中给出的含义(化合物Ia.a2-1-Ia.a2-110)。
和R 具有在表A第1-110行的每行中给出的含义(化合物Ia.a2-1-Ia.a2-110)。
[0151] 表5.
[0152] 式I.a.a的化合物，其中m和n为0，R为式RA1的部分，且q为0，其中且变量Ar4
和R 具有在表A第1-110行的每行中给出的含义(化合物Ia.a3-1-Ia.a3-110)。
和R 具有在表A第1-110行的每行中给出的含义(化合物Ia.a3-1-Ia.a3-110)。
[0153] 表6.
[0154] 式I.a.a的化合物，其中m和n为0，R为式RA4的部分，且q为0，其中且变量Ar4
和R 具有在表A第1-110行的每行中给出的含义(化合物Ia.a4-1-Ia.a4-110)。
和R 具有在表A第1-110行的每行中给出的含义(化合物Ia.a4-1-Ia.a4-110)。
[0155] 本发明的式I化合物可根据以下合成路线中概述的方法得到。
[0156] 1.一般合成途径
[0157] 式I化合物可如下制备，例如由适当的8-卤代取代的式II喹啉化合物和胺III开始，通过如流程1中描述的过渡金属催化的交叉偶联而制得：
[0158] 流程1：
[0159]
[0160] 在流程1中，变量R1、R2、R3、A、Ra、Rb、X、Ar、m和n如本文所定义。R4′具有R4给定的其中一个含义，不同于氢或适当的N-保护基，例如Boc，而Hal和Hal′为Br或I。根据流程1，按照标准方法，例如通过Tetrahedron 1987，43，2203-2212；J.Org.Chem.1988，53，2390-2392中描述的方法，将所述卤素化合物III转化成有机锌化合物IIIa。接着通过与Synlett 1998，4，379-380；J.Am.Chem.Soc.2003，125，12527-12530中所描述方法类似的方法，用Negeshi型Pd(0)介导的交叉偶联反应，使所述有机锌化合物与适当的8-卤代喹啉化合物II反应，得到8-取代的化合物I′。或者，中间产生的有机锌化合物IIIa可用例如CuCN*2LiCl经金属转移作用，并随后与式II的8-卤代喹啉化合物反应。
[0161] 如果R4′为适当的N-保护基，则其中R4为氢的式I化合物可由式I′的化合物通过裂解N-RR4′-键而得到。当R4′为Boc时，裂解可通过用三氟乙酸处理而达到。
[0162] 如果在所产生的喹啉化合物I′中，基团R4′不是所需的基团R4而是其前体，则该化合物可如下文中概述的经过修饰得到所需的取代基R4。前体是可容易地被除去并被所需的基团R4取代的基团，或为其可经过修饰得到R4的基团。该前体也可为N-保护基(PG)，诸如丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三苯基甲基(Trt)、硝基苯硫基(nitrobenzenesulfenyl，Nps)、烯丙基和苄基。
[0163] 如果R4′为烯丙基，则所述烯丙基可经过裂解得到式I化合物，其中R4为氢。烯丙基的解离例如如下实现，应用技术人员已知的方法(关于在巯基苯甲酸存在下消除N-烯丙基，参见WO 94/24088；关于在1，3-二甲基巴比妥酸存在下的消除，参见J.Am.Chem.Soc.2001，123(28)，pp.6801-6808和J.Org.Chem.2002，67(11)pp.3718-3723)，在催化量的钯(0)化合物或在反应条件下能够形成钯(0)化合物的钯化合物存在下，将其中R4′＝烯丙基的化合物I′与烯丙基俘获剂诸如巯基苯甲酸或1，3-二甲基巴比妥酸反应，其中所述钯(0)化合物或钯化合物为例如二氯化钯、四(三苯基膦)合钯(0)或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)，其有利地与膦配位体(例如三芳基膦诸如三苯基膦、三烷基膦诸如三丁基膦、和环烷基膦诸如三环己基膦)相结合，尤其是与膦螯合物配位体(诸如2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘基或1，4-二(二苯基膦基)丁烷)相结合。或者，N-烯丙基的裂解也可如下实现：通过与J.Chem.Soc.，Perkin Transaction I：Organic and Bio-OrganicChemistry 1999(21)pp.3089-3104和Tetrahedron Asymmetry 1997，8(20)，
4
pp.3387-3391)中描述的方法类似的方法，使其中R′为烯丙基的化合物I′在诸如三(三苯基膦)合氯铑(I)的铑化合物存在下反应。
4
pp.3387-3391)中描述的方法类似的方法，使其中R′为烯丙基的化合物I′在诸如三(三苯基膦)合氯铑(I)的铑化合物存在下反应。
[0164] 如果R4′为苄基，则该取代基也可经过裂解得到其中R4为H的化合物I。裂解的反应条件在本领域内已知。通常，在适当的Pd催化剂诸如钯/碳、或氢氧化钯存在下经氢化反应脱除所述苄基。
[0165] R4′也可为保护基。可将该保护基脱除而得到其中R4′为氢的化合物I。适当的保护基在本领域内已知，例如选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三苯基甲基(Trt)和硝基苯硫基(Nps)。优选的保护基为Boc。保护基可用已知方法脱除，诸如用酸(例如氢卤酸诸如HCl或HBr，甲酸或三氟乙酸)处理被保护的胺，或经氢化，可选择地在Pd催化剂存在下脱除保护基。
[0166] 在得到的其中R4为H的化合物I，可接着以已知的方式，就烷基化而言，与化合物4 4
R-X反应。在该化合物中，R 为C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，且X为可亲核取代的离去基团，例如卤素、三氟甲磺酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基硫酸盐等。对于烷基化所需要的反应条件已经公开在例如Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett.2002，12(7)，pp.2443-2446和2002，12(5)，pp.1917-1919中。
R-X反应。在该化合物中，R 为C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，且X为可亲核取代的离去基团，例如卤素、三氟甲磺酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基硫酸盐等。对于烷基化所需要的反应条件已经公开在例如Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett.2002，12(7)，pp.2443-2446和2002，12(5)，pp.1917-1919中。
[0167] 烷基化也可如下实现：就还原胺化反应而言，在还原剂存在下，例如在硼氢化物诸4
如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酸基硼氢化钠存在下，将其中R ＝H的化合物I与适当的酮或醛发生反应。本领域技术人员熟悉还原性胺化所需的反应条件，例如Bioorganicand Medicinal Chemistry Lett.2002，12(5)，pp.795-798和12(7)pp.1269-1273中描述的条件。
如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酸基硼氢化钠存在下，将其中R ＝H的化合物I与适当的酮或醛发生反应。本领域技术人员熟悉还原性胺化所需的反应条件，例如Bioorganicand Medicinal Chemistry Lett.2002，12(5)，pp.795-798和12(7)pp.1269-1273中描述的条件。
[0168] 如果R4为氢，则也可将化合物I与酰卤反应，得到其中R4为甲酰基或C1-C4-烷4
基羰基的式I化合物。这些化合物中的羰基可用乙硼烷还原得到其中R 为C2-C5-烷基的
4
通式I化合物。也可将羰基与氟化剂反应得到其中R 为1，1-二氟烷基的化合物I。可经标准方法实现酰化与还原，所述方法讨论于Jerry March，Advanced OrganicChemistry，
3rd ed.J.Wiley & Sons，New York 1985，p.370and 373(酰化)和p.1099 f.及该出版物中引用的文献(关于酰化，也可参见Synth.Commun.1986，16，p.267，关于还原，也可参见J.Heterocycl.Chem.1979，16，p.1525)。
基羰基的式I化合物。这些化合物中的羰基可用乙硼烷还原得到其中R 为C2-C5-烷基的
4
通式I化合物。也可将羰基与氟化剂反应得到其中R 为1，1-二氟烷基的化合物I。可经标准方法实现酰化与还原，所述方法讨论于Jerry March，Advanced OrganicChemistry，
3rd ed.J.Wiley & Sons，New York 1985，p.370and 373(酰化)和p.1099 f.及该出版物中引用的文献(关于酰化，也可参见Synth.Commun.1986，16，p.267，关于还原，也可参见J.Heterocycl.Chem.1979，16，p.1525)。
[0169] 其中R部分为式RA或RB的基团且R4为氢的式I化合物可例如从适当的8-卤代取代的式II的喹啉化合物开始，通过与硼酸(boronic)化合物IIIa发生过渡金属催化的交叉偶联并随后氢化和去保护而制得，如流程2中描述的：
[0170] 流程2：
[0171]6 a b
[0172] 在流程2中，变量R、A、p、q、R、R、X、Ar、m和n如本文所定义。PG为适当的N-保护基，例如BOC，且Hal和Hal′为Br或I。在钯催化剂的存在下，将所述8-喹啉化合物II与硼酸IIIb在Suzuki偶联反应的条件下反应，得到化合物IV中间体。化合物IV可接着在催化氢化的条件下还原得到化合物V。如果氢化在手性条件下进行，例如使用手性催化剂，则可得到对映异构体纯的苯基吡咯烷化合物。手性的氢化催化剂在本领域内已知，例如rd描述于JerryMarch，Advanced Organic Chemistry，John Wiley，3 edition中。根据保
4
护基PG的选择，通过随后去保护(例如对于BOC为TFA)可以得到游离氨基化合物I(R ＝H)。
A2
4
护基PG的选择，通过随后去保护(例如对于BOC为TFA)可以得到游离氨基化合物I(R ＝H)。
A2
[0173] 其中R部分为式R 基团的式I化合物，其制备可根据流程3中描述的方法进行。
[0174] 流程3：
[0175]
[0176] 在流程3中，变量R6、q、Ra、Rb、X、Ar、m和n如本文所定义。Z为基团SnR3，且R为C1-C4-烷基。R4a具有R4的其中一个含义，不同于H或是可裂解的基团，例如苄基，且Hal′为Br或I。关键步骤是不稳定的偶氮甲碱内鎓盐经[3+2]偶极环加成至8-烯基喹啉衍生物VI上，得到化合物V。该程序通常描述于J.Org.Chem 1987，52，235中。所述内鎓盐的前体-胺VII可在商业上获得，或可从NH2(PG)、(CH3)3SiCH2Cl和HCHO在甲醇存在下合成。
[0177] 所述8-烯基-喹啉化合物(VI)可如下合成：例如使8-卤代(例如碘代)喹啉II与相应的烯基三丁基锡酸盐(诸如乙烯基或异丁烯基三丁基锡酸盐)，在适当的Pd偶联催化剂(例如四(三苯基膦)合钯(0))存在下进行Stille偶联而合成(参见，例如Tetrahedron，2003，59(34)，6545和Bioorg.Med.Chem.1999，7(5)，665)。通过选择特殊的Stille异构体(例如顺式-或反式-异丁烯基三丁基锡酸盐)，可选择性地制备所述相应的顺式或反式烷基苯基吡咯烷。
[0178] 或者，所述8-烯基-芳族化合物(VI)可通过相应的8-甲酰基喹啉衍生物与Wittig试剂诸如PPh3＝CHR(R为H或C1-C3-烷基)发生Wittig反应而制得。该Wittig反应条件是在本领域内已知，例如讨论于Jerry March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley，3rd edition，page 845ff。
[0179] 有利的是，前体胺VII的R4a基对应于最终化合物I的所需R4基，或者为可裂解的基团，诸如苄基，其可通过催化氢化而脱除，得到其中R＝RA2和R4＝H的化合物I。
[0180] 其中R部分为式RA2基团的式I化合物也可根据流程4中描述的方法制备。
[0181] 流程4：
[0182]
[0183] 在流程4中，变量Ra、Rb、X、Ar、m和n如本文所定义。ZX为氢、C1-C4-烷基或SiR3，4a 4
且R为C1-C4-烷基。R 具有R 中的一个含义，不同于H或为可裂解的基团，例如苄基，且Hal′为Br或I。关键步骤是不稳定的偶氮甲碱内鎓盐经[3+2]偶极环加成至8-炔基喹啉衍生物VIII，得到化合物IVa(参见，例如Tetrahedron 1996，52，59)。然后将IVa氢化A2 x
为相应的吡咯烷化合物I(R＝R )。可选择性地将Z 部分脱除。如果氢化在手性条件下进行，例如使用手性催化剂，则可得到对映异构体纯的苯基吡咯烷化合物。手性的氢化催化剂rd
在本领域内已知，例如描述于Jerry March，Advanced OrganicChemistry，John Wiley，3 edition。
且R为C1-C4-烷基。R 具有R 中的一个含义，不同于H或为可裂解的基团，例如苄基，且Hal′为Br或I。关键步骤是不稳定的偶氮甲碱内鎓盐经[3+2]偶极环加成至8-炔基喹啉衍生物VIII，得到化合物IVa(参见，例如Tetrahedron 1996，52，59)。然后将IVa氢化A2 x
为相应的吡咯烷化合物I(R＝R )。可选择性地将Z 部分脱除。如果氢化在手性条件下进行，例如使用手性催化剂，则可得到对映异构体纯的苯基吡咯烷化合物。手性的氢化催化剂rd
在本领域内已知，例如描述于Jerry March，Advanced OrganicChemistry，John Wiley，3 edition。
[0184] 其中R部分为式RC2基团的式I化合物，可从化合物VI开始根据流程5中描述的方法制得。
[0185] 流程5：
[0186]
[0187] 在流程5中，变量R6、q、Ra、Rb、X、Ar、m和n如本文所定义。R4b具有R4中一个含义，不同于H或为N-保护基，例如苄基或Boc。根据流程5，在诸如四氢呋喃(THF)或N，N-二甲基甲酰(DMF)等非质子极性溶剂中，在诸如正丁基锂(BuLi)或氢化钠等强碱存在下，将3 4b
所述8-烯基-喹啉化合物VI用适当的胺HNRR 处理，在后处理后得到所需迈克尔加成产物I。
所述8-烯基-喹啉化合物VI用适当的胺HNRR 处理，在后处理后得到所需迈克尔加成产物I。
[0188] 其中R部分为式RC1基团的式I化合物可从化合物II开始根据流程6中描述的方法制得。
[0189] 流程6：
[0190]
[0191] 在流程6中，变量R3、R4、Ra、Rb、X、Ar、m和n如本文所定义。Hal′为溴或碘。根据流程6，所述8-卤代-喹啉化合物II与DMF及合适的碱(诸如BuLi或NaH)在诸如THF3 4
或DMF等非质子溶剂中反应，得到甲酰基化合物IX。接着用胺HNRR 对所述化合物IX进行还原胺化，得到所需的氨基甲基喹啉化合物。还原胺化通常在适当的碱(例如Na2CO3)存在下进行，且还原可通过本领域技术人员熟知的各种各样地的化学还原或催化氢化技术实现。
或DMF等非质子溶剂中反应，得到甲酰基化合物IX。接着用胺HNRR 对所述化合物IX进行还原胺化，得到所需的氨基甲基喹啉化合物。还原胺化通常在适当的碱(例如Na2CO3)存在下进行，且还原可通过本领域技术人员熟知的各种各样地的化学还原或催化氢化技术实现。
[0192] 其中X为CH2的式I化合物可从式X的3-卤代或4-卤代喹啉化合物开始如流程7中所描述制得。
[0193] 流程7：
[0194]
[0195] 在流程7中，变量R、Ra、Rb、Ar、m和n如本文所定义。Hal和Hal′为溴或碘。R′为烷基。M为锂或Mg-Hal。根据流程7，在诸如二乙基醚、甲基-叔丁基醚、THF或二噁烷等非质子乙醚溶剂中，将3-卤代或4-卤代喹啉化合物X用诸如BuLi或MeMgBr的烷基金属化合物M-R处理，得到中间体金属化化合物XI。接着将化合物XI与适当的芳基甲基卤化物ArCH2Hal进行烷基化反应，得到所需3-取代或4-取代的喹啉。此反应序列也可通过合成路线更早的时期在引入8-烷基氨基取代基之前完成。化合物X可通过流程1-6中概述的化学转变的重排，以本领域内技术人员所熟知的方式来制备。
[0196] 其中X为C(＝O)的式I化合物也可从式X的3-卤代或4-卤代喹啉化合物开始如流程7中所描述的制备。
[0197] 流程8：
[0198]
[0199] 在流程8中，变量R、Ra、Rb、Ar、m和n如本文所定义。Hal′为溴或碘。R′为烷基。M为锂或Mg-Hal。L为适当的离去基团，例如卤素(芳酰基卤)、O-烷基(芳酰基酯)或Weinreb酰胺残基。根据流程8，在诸如二乙基醚、甲基-叔丁基醚、THF或二噁烷等非质子醚溶剂中，将3-卤代或4-卤代喹啉化合物X用诸如BuLi或MeMgBr的烷基金属化合物M-R处理，得到中间体金属化化合物XI。接着用适当的芳酰基化合物Ar-C(＝O)-L对化合物XI进行酰化处理，得到所需的3-取代或4-取代的喹啉。该反应序列也可通过在合成路线更早的时期在引入8-烷基氨基取代基之前完成。
[0200] 式II的8-卤代喹啉化合物可在商业上获得，或可根据本领域技术人员熟知的有机合成的常规方法制备。其中X为S(O)2的式II化合物可例如从式XII的8-硝基喹啉化合物开始按照描述于流程9中的方法制备。
[0201] 流程9：
[0202]
[0203] 市售的硝基喹啉诸如XII可如下转化成3-碘代衍生物XIII，用诸如N-碘代琥珀酰亚胺的碘化试剂在诸如乙酸的溶剂中处理，得到3-碘代或4-碘代喹啉化合物XIII。所述3-异构体和4-异构体可在该阶段或以后的阶段分离。然后在诸如N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或DMF的极性溶剂中，将化合物XIII与亚磺酸Ar-S(O)OH的碱金属盐(例如钠盐Ar-S(O)2Na)，在诸如三氟甲磺酸Cu(I)的铜(I)盐存在下反应。还原XIV的硝基得到氨基化合物XV。还原可通过一系列方法，包括使用诸如SnCl2的“非氢”还原剂还原或通过本领域技术人员所熟知的催化加氢技术实现。接着使用亚硝基鎓源(例如NaNO2，n-BuNO2)和碘化物(例如CuI或n-Bu4NI)，在适当的溶剂(诸如水或CH3CN)中通过Sandmeyer反应将XV的氨基转化成碘代基团。
[0204] 式IIIb的化合物，
[0205]
[0206] 特别是其中p为0且A为CH2的式IIIb化合物可按照流程10中描述的反应顺序制备。
[0207] 流程10.
[0208]
[0209] 从二苯甲基化合物XVI例如1-二苯甲基-吖丁啶-3-醇化合物开始，进行Pd介导的去保护反应，得到游离胺(Tetrahedron 2002，58，9865-9870)，然后，引入保护基PG(例如若PG为BOC，则形成氨基甲酸酯)而得到化合物XVII。随后进行卤化产生碘化合物IIIb，后者易于进行Zn插入(Tetrahedron 1987，43，2203-2212；J.Org.Chem.1988，53，2390-2392)。可由此获得的有机锌化合物可用于上文流程1概述的合成路线中。吖丁啶-3-醇化合物的合成例如已描述于J.Med.Chem.1994，37，4195-4210或Helvetica Chimica Acta 1995，78，1238-1246中。
[0210] 如不另作说明，则上文所描述的反应通常在溶剂中、在室温和所使用的溶剂沸点温度之间的温度下进行。或者，可使用微波将反应所需的活化能引入反应混合物，已经证明它的重要性，特别是在金属催化反应的情况下(关于使用微波的反应，参见Tetrahedron2001，57，p.9199ff.p.9225ff.，也以普通的方式参见″Microwaves inOrganic Synthesis″，AndréLoupy(Ed.)，Wiley-VCH 2002)。
[0211] 化合物I的酸加成盐通过将游离碱与相应的酸混合合适时在有机溶剂(例如乙腈；低级醇，诸如甲醇、乙醇或丙醇；醚，诸如二乙醚、甲基叔丁基醚或二异丙醚；酮，诸如丙酮或甲基乙基酮；酯，诸如乙酸乙酯；其混合物及其与水的混合物)的溶液中，以常规方式制备。
[0212] 本发明的化合物可为5-HT6受体激动剂(包括部分激动剂活性)或5-HT6受体拮抗剂(包括反向激动剂活性)。
[0213] 本发明的式I化合物对5-HT6受体具有令人惊讶的高亲和性。本发明的化合物对5-HT6受体的高亲和性反映在体外受体结合常数(Ki(5-HT6)值)非常低，通常低于3
50nM(nmol/l)，优选低于10nM，特别优选低于5nM。H-LSD的位移可例如用于受体结合的研究，来测定对5-HT6受体的结合亲和性。
50nM(nmol/l)，优选低于10nM，特别优选低于5nM。H-LSD的位移可例如用于受体结合的研究，来测定对5-HT6受体的结合亲和性。
[0214] 另外，式I化合物是高选择性5-HT6受体配体，由于它们对其他受体诸如多巴胺受体、肾上腺素能受体、毒蕈碱受体、组胺受体、阿片受体、特别是多巴胺D2受体、α1-肾上腺素能受体和组胺H1受体的亲和性低，故与其他选择性更低的5-HT6配体相比，引起的副作用更少。
[0215] 例如，本发明化合物的5-HT6/D2、5-HT6/α1-肾上腺素能或5-HT6/H1选择性，即受体结合常数的比率Ki(D2)/Ki(5-HT6)、Ki(α1-肾上腺素能)/Ki(5-HT6)或Ki(H1)/Ki(5-HT6)，通常为至少25，优选至少50，甚至更优选至少100。
[0216] [3H]SCH23390或[125I]螺旋哌丁苯的位移可用于例如进行对D1、D2和D4受体的受体结合研究。
[0217] 另外，式I化合物因其具有的结构特征，易于显示出与其他已知的5-HT6受体配体相比有增强的脑穿透力。
[0218] 由于它们的结合特性，所述化合物可用于治疗对5-HT6受体配体有反应(或易于用5-HT6受体配体治疗)的疾病，即它们有效地治疗那些对5-HT6受体产生影响(调节)可导致临床症状(clinical picture)改善或疾病被治愈的医学障碍或疾病。这些疾病的实施例是中枢神经系统的障碍或疾病。
[0219] 中枢神经系统的障碍或疾病应理解为是指影响脊髓、特别是影响大脑的疾病。在本发明的含义范围内，术语“障碍”表示失调和/或异常，它通常被认为是病理性病症或功能且其自身可以特定的体征、症状和/或机能障碍的形式表现。尽管按照本发明的治疗可针对个别的疾病，即异常或病理学病症，但也可针对几种异常，这些异常可存在相互因果联系、结合成多种形式例如综合症，可依照本发明进行治疗。
[0220] 可依照本发明治疗的障碍尤其是对5-HT6受体的调节有反应的障碍。它们包括认知功能障碍，诸如记忆力、认知和学习缺陷，特别是与阿尔海默氏病相关的记忆力、认知和学习缺陷、与年龄相联系的认知水平下降及轻度认知受损，注意力缺陷障碍/多动综合症；人格障碍，诸如精神分裂症，特别是与精神分裂症相联系的认知缺陷；情感障碍，诸如抑郁症、焦虑症和强迫性障碍；运动障碍，诸如帕金森氏病与癫痫；偏头痛、睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱)；进食障碍，诸如厌食症与贪食症；某些胃肠道疾病诸如肠应激性综合症；与神经退行有关的疾病，诸如中风、脊柱或头部创伤和头部损伤，诸如脑积水；药物成瘾和肥胖症。
[0221] 成瘾性疾病包括由精神药物(诸如药物或麻醉剂)滥用导致的精神障碍和行为障碍，，还包括其他的成瘾性疾病，诸如沉迷于游戏(未另外分类的冲动控制障碍)。成瘾性物质的实例为：阿片类(例如吗啡、海洛因和可待因)，可卡因；尼古丁；酒精；与GABA氯化物通道复合物相互作用的物质，镇静剂，催眠药和安定药，例如苯并二氮 类；LSD；大麻素类；精神运动兴奋剂，诸如3，4-亚甲基二氧-N-甲基苯丙胺(摇头丸)；苯丙胺和苯丙胺样物质诸如哌甲酯及其他的兴奋剂包括咖啡因。需特别考虑的成瘾性物质为阿片类、可卡因、苯丙胺或苯丙胺样物质、尼古丁和酒精。
[0222] 关于成瘾性疾病的治疗，特别优选那些本身不具有任何精神药物作用的本发明式I化合物。这也于使用大鼠的试验中观察到，所述大鼠在给予可依照本发明使用的化合物之后，减少了它们精神药物(例如可卡因)的自身给药。
[0223] 根据本发明的另一方面，本发明的化合物适用于治疗其病因能至少部分地归因于5-HT6受体的异常活性的疾病。
[0224] 根据本发明的另一方面，就有利的药物治疗而言，所述治疗尤其针对那些可因优选外源性给药的结合配偶体(配体)与5-HT6受体结合而受影响的疾病。
[0226] 式I化合物可用于治疗许多与中枢神经系统疾病、特别是上文所述的病症有关的体征、症状和/或机能障碍。这些体征、症状和/或机能障碍包括例如与现实的联系扰乱、缺乏面对日常社会规范或由生活、性情变动，诸如饥饿、睡眠、口渴等等个人内驱力改变及心境引起的需求的洞察力和能力，观察与综合能力障碍，个格变化，特别是情绪不稳定、幻觉、自我干扰、注意力分散、双重人格、孤独症、人格解体和假知觉、妄想观念(delusional idea)、chantingspeech、缺乏联带运动、短步态、肢干的弯曲体态、震颤、面部表情缺乏、重复讲话、抑郁症、冷漠、自发性和决定性受阻、社交能力贫乏、焦虑、神经性激动不安、口吃、社交恐怖、惊恐障碍、与依赖性有关的停药症状、手形综合症、兴奋和精神错乱状态、烦躁不安、运动障碍综合症和抽搐性疾病，例如亨廷顿氏舞蹈病和Gilles-de-la-Tourette综合症、眩晕综合症，例如外周体位性、转动性和摆动性眩晕、精神忧郁症、癔病、疑病症等。
[0227] 在本发明的含义范围内，治疗也包括预防性治疗(预防)，特别是作为复发预防或阶段预防(phase prophylaxis)，还包括治疗急性或慢性体征、症状和/或机能障碍。该治疗可针对症状进行调整，例如抑制症状。它可在短时期内实施，在中等时期内进行调整或可为长期治疗，例如在维持治疗的环境中治疗。
[0228] 本发明的化合物优先适用于治疗中枢神经系统疾病，更优选用于治疗认知功能障碍，尤其是用于治疗与精神分裂症或阿尔海默氏病有关的认知功能障碍。
[0229] 根据本发明的另一方面，式(I)化合物特别适用于治疗例如由滥用诸如药物、麻醉剂、尼古丁或酒精等精神药物引起的成瘾性疾病，包括精神疾病和与它有关行为障碍。
[0231] 在治疗的范围内，本发明化合物的应用涉及一种方法。在该方法中，将通常依照药用和兽医实践配制的有效量的一种或多种化合物，向需要治疗的个体给药，所述个体优选哺乳动物，特别是人类、生产性动物或家畜。这种治疗是否适合并以何种形式发挥作用，则取决于单个病例且必须得到医学评价(诊断)，所述评价要考虑目前的体征、症状和/或机能障碍、发生特定体征、症状和/或机能障碍的风险以及其他因素。
[0232] 通常，该治疗通过单次或重复每日给药来实施，适当时与其他活性化合物或与包含活性化合物的制剂一起或交替给药，这样以每日剂量向要治疗的个体给药，其中每日剂量对于口服而言优选为约0.1-1000mg/kg体重，或对于胃肠外给药而言为约0.1-100mg/kg体重。
[0233] 本发明还涉及制备用于治疗个体(优选哺乳动物，特别是人类、生产性动物或家畜)的药物组合物。因此，式I化合物通常以药物组合物的形式给药，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂与至少一种本发明的化合物，合适时包含其他的活性化合物。这些组合物可以例如经口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。
[0234] 适当的药物制剂的实例为：固体药物形式，诸如散剂、颗粒剂、片剂特别是薄膜片、糖锭剂、小药囊、扁囊剂、糖衣片，胶囊剂诸如硬明胶胶囊和软明胶胶囊，栓剂或阴道药物形式；半固体药用形式，诸如软膏、乳膏、水凝胶、糊剂或硬膏剂；和液体药用形式，诸如溶液剂，乳剂特别是水包油型乳剂，混悬剂，例如洗剂、注射用制剂与输注用制剂，和滴眼液与滴耳液。植入释放装置也可用于给与本发明的抑制剂。另外，还可使用脂质体或微球剂。
[0235] 当制备组合物时，本发明的化合物可选择性地与一种或更多种赋形剂混合或用一种或更多种赋形剂稀释。赋形剂可为固体、半固体或液体材料，用作活性化合物的溶媒、载体或介质。
[0236] 适当的赋形剂在专家的医学专著中列出。另外，该制剂可包含药学上可接受的载体或通常的辅助物质，诸如助流剂；润湿剂；乳化剂和混悬剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣辅料；乳剂稳定剂；成膜剂；胶凝剂；遮味剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；色素；季铵化合物；再富脂剂和过富脂剂；软膏、乳膏或油的原材料；硅氧烷衍生物；铺展辅料；稳定剂；杀菌剂；栓剂基质；片剂辅料，诸如粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或包衣；抛射剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂；和石蜡油。该方面的制剂基于专业知识，例如描述于Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete[药剂、化妆品和相关领域的辅助物质th的百科全书]，4 edition，Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag，1996中。
[0237] 下列实施例用于解释本发明，但并不限制其范围。
[0238] 所述化合物通过于400MHz或500MHz NMR仪(BrukerAVANCE)上d6-二甲基亚砜或1
d-氯仿中的 H-NMR表征；或经质谱法表征，通常在C18-材料(电喷雾-电离(ESI)模式)上的快速梯度中HPLC-MS记录；或用熔点表征。
d-氯仿中的 H-NMR表征；或经质谱法表征，通常在C18-材料(电喷雾-电离(ESI)模式)上的快速梯度中HPLC-MS记录；或用熔点表征。
[0239] 核磁共振光谱特性(NMR)是指以每百万(ppm)的份数表示的化学位移(δ)。1
H-NMR光谱中位移的相对面积相应于分子中特定官能类型的氢原子的数目。位移的性质，关于多重性，显示为单峰(s)、宽单峰(s.br.)、双峰(d)、宽双峰(d br.)、三重峰(t)、宽三峰(t br.)、四峰(q)、五峰(quint.)和多峰(m)。
H-NMR光谱中位移的相对面积相应于分子中特定官能类型的氢原子的数目。位移的性质，关于多重性，显示为单峰(s)、宽单峰(s.br.)、双峰(d)、宽双峰(d br.)、三重峰(t)、宽三峰(t br.)、四峰(q)、五峰(quint.)和多峰(m)。
[0240] 制备实施例：
[0241] I.化合物的制备
[0242] 实施例1
[0243] 8-(吖丁啶-3-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉盐酸盐
[0244] 1.13-羟基-吖丁啶-1-甲酸叔丁酯
[0245] 向脱气的1-二苯甲基-吖丁啶-3-醇(4.75g，19.84mmol)的甲醇(MeOH)(150ml)溶液中加入甲酸铵(8.76g，138.91mmol)、10％Pd/C(450mg)和Boc2O(二碳酸二叔丁酯)(13g，59.56mmol)。将所得的悬浮液在N2下加热至回流1小时。然后将其冷却至室温，通过C盐短柱过滤并浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2中并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯(EtOAc)，1∶1)，得到白色结晶的标题化合物(3.30g，96％)。
[0246] MS(ESI+)：m/z ＝ 118.1[M-tBu+H]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 1.43(s，9H)，2.35(d，J ＝ 6.2Hz，1H)，3.80(dd，J ＝ 10.4，4.4Hz，2H)，4.15(dd，J ＝ 9.6，6.7Hz，2H)，
4.58ppm(m，1H).
4.58ppm(m，1H).
[0247] 1.23-碘代-吖丁啶-1-甲酸叔丁酯
[0248] 将3-羟基-吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(3.35g，19.34mmol)的甲苯(200ml)溶液用咪唑(3.95g，58.01mmol)、三苯基膦(10.14g，38.65mmol)和I2(7.36g，28.99mmol)处理。在100℃下加热混合物1小时，冷却至室温并随后倒入NaHCO3的饱和水溶液(30ml)中。加入碘破坏过量的三苯基膦直到I2在有机层中持续显色。后者用Na2S2O3(浓度为5％)的水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速柱色谱法(庚烷∶EtOAc，2∶1)纯化，得到浅黄色油状物的标题化合物(5.19g，95％)。
[0249] MS(ESI+)：m/z ＝ 227.9[M-tBu+H]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 1.44(s，9H)，4.29(dd，J＝10.4，5.4Hz，2H)，4.47(m，1H)，4.64ppm(dd，J＝9.5，8.0Hz，2H).[0250] 1.3碘化(1-(叔丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)锌(II)
[0251] 在氮气下将Zn粉(1.80g，27.5mmol)于DMA(11ml)中剧烈搅拌并在65℃加热悬浮液。加入三甲基甲硅烷基氯(0.37g，3.39mmol)和1，2-二溴乙烷(0.64g，3.39mmol)并继续搅拌40分钟。然后在30分钟内向上述溶液逐滴加入3-碘代-吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(6.00g，21.2mmol)的二甲基乙酰胺(DMA，10ml)溶液，并接着在16小时内使反应混合物冷却至室温。所得的溶液在下一步骤中使用而不需要纯化。
[0252] 1.43-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯
[0253] 向8-碘代-3-(苯基磺酰基)喹啉(200mg，0.51mmol，根据WO2003080580制备)的DMA(1ml)溶液中加入PdCl2(dppf)(8.3mg，0.10mmol；dppf＝1，1′-二(二苯基膦合)二茂铁)和CuI(11.6mg，0.06mmol)，然后再在10分钟内逐滴加入DMA(1ml)中的碘化(1-(叔丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)-锌(II)(317mg，0.91mmol)。接着在80℃加热混合物6小时，然后在室温下搅拌150小时并用NaCl的饱和水溶液淬灭。反应混合物用叔丁基-甲基-醚(MTBE)萃取。有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。残余物经快速色谱法纯化，得到浅黄色油状物的标题化合物(54mg，25％)。
[0254] MS(ESI+)：m/z＝425.1(M+H)+，370.1(M-tBu+H)+.
[0255] 1.58-(吖丁啶-3-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉盐酸盐
[0256] 3-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(54mg，0.13mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液在0℃用盐酸(1M的醚溶液，0.3ml)处理，接着在室温下搅拌16小时。浓缩后，用EtOAc洗涤产物并在真空中干燥得到白色固体的标题化合物(45mg，98％)。
[0257] MS(ESI+)：m/z ＝ 325.1(M+H)+；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ ＝ 3.32(m，1H)，3.47(m，1H)，4.58(m，1H)，5.38(m，1H)，5.47(m，1H)，7.72(m，2H)，7.80(m，1H)，8.16(m，3H)，
8.42(m，2H)，8.73(s，3H)，9.92(s，1H)，10.38ppm(s，1H).
8.42(m，2H)，8.73(s，3H)，9.92(s，1H)，10.38ppm(s，1H).
[0258] 实施例2
[0259] 3-(苯基磺酰基)-8-(哌啶-4-基)喹啉盐酸盐
[0260] 标题化合物以类似于制备实施例1中描述的方式制备。
[0261] 2.14-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0262] 收率：45％；MS(ESI+)：m/z＝453.1(M+H)+，397.1(M-tBu+H)+.
[0263] 2.23-(苯基磺酰基)-8-(哌啶-4-基)喹啉盐酸盐
[0264] 收率：62％；MS(ESI+)：m/z＝353.1(M+H)+；1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝2.00(m，4H)，3.09(m，2H)，4.58(m，1H)，5.38(m，1H)，5.47(m，1H)，7.72(m，2H)，7.80(m，1H)，8.16(m，
3H)，8.42(m，2H)，8.73(s，3H)，9.92(s，1H)，10.38ppm(s，1H).
3H)，8.42(m，2H)，8.73(s，3H)，9.92(s，1H)，10.38ppm(s，1H).
[0265] 实施例3
[0266] 8-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉
[0267] 在三氟乙酸存在下，将3-(苯基磺酰基)-8-乙烯基喹啉(210mg，0.71mmol，根据WO2007039219制备)与苄基甲氧基甲基三甲基甲硅烷基甲基胺(253mg，1.07mmol)于二氯甲烷(2ml)中反应20分钟。所述溶液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用色谱法(100％二氯甲烷)纯化，得到无色油状物的标题化合物(100mg，33％)。
[0268] MS(ESI+)：m/z ＝ 429.1(M+H)+；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ ＝ 2.22(m，1H)，3.00(m，1H)，3.22(m，1H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.75(m，2H)，4.00(m，1H)，5.26(d，1H)，
5.72(d，1H)，7.11(m，2H)，7.32(m，11H)，7.50(m，1H)，7.68(d，2H)，7.77ppm(s，1H).[0269] 实施例4
5.72(d，1H)，7.11(m，2H)，7.32(m，11H)，7.50(m，1H)，7.68(d，2H)，7.77ppm(s，1H).[0269] 实施例4
[0270] 8-(哌啶-4-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)喹啉
[0271] 标题化合物以类似于制备实施例1中描述的方式制备。
[0272] 4.14-(3-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)喹啉-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0273] 收 率：26 ％；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝ 1.43(s，9H)，1.60(m，2H)，1.82(m，2H)，2.90(m，2H)，4.10(m，3H)，7.81(m，2H)，5.47(m，1H)，7.92(m，1H)，8.19(m，2H)，8.47(m，
3H)，8.67(br m，1H)，9.30(s，1H)，9.43ppm(s，1H).
3H)，8.67(br m，1H)，9.30(s，1H)，9.43ppm(s，1H).
[0274] 4.28-(哌啶-4-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)喹啉
[0275] 收 率：98 ％；MS(ESI+)：m/z ＝ 421.1(M+H)+；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ ＝2.00(m，4H)，3.17(m，2H)，4.20(m，1H)，7.81(m，2H)，5.47(m，1H)，7.92(m，1H)，8.19(m，2H)，
8.47(m，3H)，8.67(br m，1H)，9.30(s，1H)，9.43ppm(s，1H).
8.47(m，3H)，8.67(br m，1H)，9.30(s，1H)，9.43ppm(s，1H).
[0276] 实施例5
[0277] 3-(4-氟苯基磺酰基)-8-(哌啶-4-基)喹啉
[0278] 标题化合物以类似于制备实施例1中描述的方式制备。
[0279] 5.14-(3-(4-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0280] 收率：41％；MS(ESI+)：m/z＝415.1(M+H-tBu)+；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝1.42(s，9H)，1.67(m，2H)，1.82(m，2H)，2.90(m，2H)，4.10(m，3H)，7.49(m，2H)，7.73(m，1H)，
7.86(m，1H)，8.15(m，3H)，9.15(s，1H)，9.36ppm(s，1H).
7.86(m，1H)，8.15(m，3H)，9.15(s，1H)，9.36ppm(s，1H).
[0281] 5.23-(4-氟苯基磺酰基)-8-(哌啶-4-基)喹啉
[0282] 收 率：96 ％；MS(ESI+)：m/z ＝ 371.1(M+H)+；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ ＝2.02(m，4H)，3.10(m，2H)，3.39(m，2H)，4.16(m，1H)，7.49(m，2H)，7.79(m，2H)，8.16(m，3H)，
9.15(s，1H)，9.34ppm(s，1H).
9.15(s，1H)，9.34ppm(s，1H).
[0283] 实施例6
[0284] 3-(3-溴苯基磺酰基)-8-(哌啶-4-基)喹啉
[0285] 标题化合物以实施例1中描述的方式制备。
[0286] 6.13-(3-溴苯基磺酰基)-8-碘代喹啉
[0287] MS(ESI+)：m/z ＝ 473.8，475.8(M+H)+；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ ＝ 7.59(m，2H)，7.95(d，1H)，8.12(d，1H)，8.30(d，1H)，8.62(d，1H)，9.35(s，1H)，9.48ppm(s，1H).[0288] 6.24-(3-(3-溴苯基磺酰基)喹啉-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0289] 收率：54％；MS(ESI+)：m/z＝475.0，477.0(M+H-tBu)+；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ ＝ 1.48(s，9H)，1.67(m，2H)，1.82(m，2H)，2.90(m，2H)，4.10(m，3H)，7.62(t，2H)，
7.73(t，1H)，7.86(d，1H)，7.89(d，1H)，8.13(m，3H)，8.30(s，1H)，9.18(s，1H)，9.38ppm(s，
1H).
7.73(t，1H)，7.86(d，1H)，7.89(d，1H)，8.13(m，3H)，8.30(s，1H)，9.18(s，1H)，9.38ppm(s，
1H).
[0290] 6.33-(3-溴苯基磺酰基)-8-(哌啶-4-基)喹啉
[0291] 收率：91％；MS(ESI+)：m/z＝431.0，433.0(M+H)+；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝2.02(m，4H)，3.10(m，2H)，3.39(m，2H)，4.16(m，1H)，7.60(t，1H)，7.79(m，2H)，7.90(m，1H)，
8.14(m，2H)，8.30(s，1H)，9.25(s，1H)，9.39ppm(s，1H).
8.14(m，2H)，8.30(s，1H)，9.25(s，1H)，9.39ppm(s，1H).
[0292] 实施例7
[0293] 8-(哌啶-4-基)-3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基磺酰基)喹啉
[0294] 7.14-(3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基磺酰基)喹啉-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0295] 将4-(3-(3-溴苯基磺酰基)喹啉-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、吡咯烷(40mg，0.564mmol)、叔丁醇钠(32mg，0.34mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(19mg，0.019mmol)和[1，1′-亚联萘基]-2，2′-二基二(二苯基膦)(BINAP，23mg，0.038mmol)的10ml四氢呋喃(THF)溶液加热回流2小时。冷却的溶液经标准水后处理和色谱法后，得到60mg(61％)BOC保护的黄色固体产物。
[0296] MS(ESI+)：m/z＝422.3(M+H-tBu)+；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝0.87(d，1H)，1.28(m，2H)，1.48(s，9H)，1.63(m，2H)，1.82(m，2H)，1.98(m，4H)，2.90(m，2H)，4.10(m，3H)，
6.70(m，2H)，7.07(s，1H)，7.20(d，1H)，7.38(m，1H)，7.73(m，1H)，7.84(d，1H)，8.13(m，1H)，
9.18(s，1H)，9.38ppm(s，1H).
6.70(m，2H)，7.07(s，1H)，7.20(d，1H)，7.38(m，1H)，7.73(m，1H)，7.84(d，1H)，8.13(m，1H)，
9.18(s，1H)，9.38ppm(s，1H).
[0297] 7.28-(哌啶-4-基)-3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基磺酰基)喹啉
[0298] 标题化合物以类似于制备实施例1在描述的方式制备。
[0299] 收率：88％；MS(ESI+)：m/z＝431.0(M+H)+；1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝2.02(m，8H)，3.16(m，2H)，3.27(m，4H)，3.40(m，2H)，4.22(m，1H)，6.80(d，1H)，7.09(s，2H)，7.22(d，
1H)，7.40(m，1H)，7.80(m，2H)，8.14(m，12H)，8.30(s，1H)，9.15(s，1H)，9.35ppm(s，1H).[0300] II.生物学研究
1H)，7.40(m，1H)，7.80(m，2H)，8.14(m，12H)，8.30(s，1H)，9.15(s，1H)，9.35ppm(s，1H).[0300] II.生物学研究
[0301] 放射性配体对下列克隆的人类受体的结合取代
[0303] 来自表达相应受体(5-HT6受体、α1-肾上腺素能受体、多巴胺D2受体或组胺H1受++ ++体)的稳定克隆细胞系的细胞用PBS(w/o Ca ，Mg )洗涤并用0.02％EDTA收集在PBS中。
通过在4℃500g离心10分钟收集细胞，用PBS洗涤并离心(500g，10分钟4℃)。所得沉淀在-80℃保存直到使用。对于膜的制备，使解冻的细胞沉淀重新悬浮在冰冷的蔗糖缓冲液(0.25M蔗糖，10mM Hepes(pH 7.4)，1mM苯基甲基磺酰基氟(PMSF)的DMSO溶液，5μg/ml胃蛋白酶抑制剂-A，3mM EDTA，0.025％杆菌肽)并用Branson超声波仪W-250(设置：计时4；输出控制3；工作循环常数；2至3个循环)匀浆。借助显微镜观察细胞破碎。残余的未破碎的细胞在4℃1.000g下沉淀10分钟。接着在4℃将蔗糖缓冲上清液在60.000g下离心1小时(Beckman Ultrazentrifuge XL 80)。通过用10ml血清学移液器吸和放使沉淀重新悬浮于30ml冰冷的tris缓冲液(20mM TRIS(pH 7.4)，5μg/ml胃蛋白酶抑制剂A，
0.1mM PMSF，3mM EDTA)中，并在4℃于60.000g离心1小时。在小体积的冰冷tris缓冲液(参见上文)中通过压过血清学移液器之后用Branson超声波仪W-250(设置：计时1；输出控制3；工作循环常数；1个循环)进行超声波处理，进行最后的重新悬浮。测定蛋白质浓度(BCA-Kit；Pierce)，等分试样在-80℃保存或在液氮中长期保存。
通过在4℃500g离心10分钟收集细胞，用PBS洗涤并离心(500g，10分钟4℃)。所得沉淀在-80℃保存直到使用。对于膜的制备，使解冻的细胞沉淀重新悬浮在冰冷的蔗糖缓冲液(0.25M蔗糖，10mM Hepes(pH 7.4)，1mM苯基甲基磺酰基氟(PMSF)的DMSO溶液，5μg/ml胃蛋白酶抑制剂-A，3mM EDTA，0.025％杆菌肽)并用Branson超声波仪W-250(设置：计时4；输出控制3；工作循环常数；2至3个循环)匀浆。借助显微镜观察细胞破碎。残余的未破碎的细胞在4℃1.000g下沉淀10分钟。接着在4℃将蔗糖缓冲上清液在60.000g下离心1小时(Beckman Ultrazentrifuge XL 80)。通过用10ml血清学移液器吸和放使沉淀重新悬浮于30ml冰冷的tris缓冲液(20mM TRIS(pH 7.4)，5μg/ml胃蛋白酶抑制剂A，
0.1mM PMSF，3mM EDTA)中，并在4℃于60.000g离心1小时。在小体积的冰冷tris缓冲液(参见上文)中通过压过血清学移液器之后用Branson超声波仪W-250(设置：计时1；输出控制3；工作循环常数；1个循环)进行超声波处理，进行最后的重新悬浮。测定蛋白质浓度(BCA-Kit；Pierce)，等分试样在-80℃保存或在液氮中长期保存。
[0304] 2.受体结合实验
[0305] 所有的受体结合实验皆于各种浓度的试验化合物存在下，在总容积为200μl相-5 -9应的分析缓冲液中进行(10 M至10 M，连续稀释十倍，重复测定)。使用Tomtec MachIII U 96孔板收集器，通过在聚乙烯亚胺(PEI 0.1％或0.3％)预浸泡的Packard Unifilter板(GF/C或GF/B)上过滤使分析终止。于55℃将板在干燥室内干燥2小时后加入闪烁混合液(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。在加入闪烁混合物2小时后于Microbeta trilux中测定放射性。使用与由Munson和Rodbard(Analytical Biochemistry 107，220-239(1980)描述的“LIGAND”相似的程序-统计分析系统(Statistical Analysis System，SAS)，通过迭代非线性回归分析对得自液体闪烁计数的数据进行分析。
[0306] a)5-HT6受体结合测定
[0307] 将稳定表达h-5-HT6受体(NCBI参考序列XM 001435)的HEK293细胞培养于补加有25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中。膜的制备按第1节3
中描述的进行。通过饱和结合实验测定，这些膜对[H]-LSD(麦角酸二乙酰胺；Amersham，TRK1038)的KD为1.95nM的。测定当天，将膜解冻，在分析缓冲液(50mM Tris-HCl，5mM CaCl2，0.1％抗坏血酸，10μM帕吉林，pH 7.4)中稀释至浓度为8μg蛋白质/测定，并经温
3
和涡流搅拌进行匀浆。对于抑制研究，在各种各样浓度的试验化合物存在下将1nM[H]-麦角酸二乙酰胺在分析缓冲液中温育。非特异性结合用1μM methiothepin来限定。结合反应在室温下进行3.5小时。在温育期间，在平板振荡器上以100rpm振荡平板并通过在PackardUnifilter GF/C(0.1％PEI)平板上过滤终止，接着用冰冷的50mMTris-HCl，5mM CaCl2进行2个洗涤循环。
中描述的进行。通过饱和结合实验测定，这些膜对[H]-LSD(麦角酸二乙酰胺；Amersham，TRK1038)的KD为1.95nM的。测定当天，将膜解冻，在分析缓冲液(50mM Tris-HCl，5mM CaCl2，0.1％抗坏血酸，10μM帕吉林，pH 7.4)中稀释至浓度为8μg蛋白质/测定，并经温
3
和涡流搅拌进行匀浆。对于抑制研究，在各种各样浓度的试验化合物存在下将1nM[H]-麦角酸二乙酰胺在分析缓冲液中温育。非特异性结合用1μM methiothepin来限定。结合反应在室温下进行3.5小时。在温育期间，在平板振荡器上以100rpm振荡平板并通过在PackardUnifilter GF/C(0.1％PEI)平板上过滤终止，接着用冰冷的50mMTris-HCl，5mM CaCl2进行2个洗涤循环。
[0308] a)多巴胺D2受体结合测定
[0309] 将稳定表达多巴胺D2受体(NCBI参考序列NM_000795)的HEK293细胞培养于补加有25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中。膜的制备按照125
第1节的描述进行。借助饱和结合实验测定，这些膜对[ I]-碘代螺哌隆(PerkinElmer LifeSciences，NEX284)的KD为0.22nM。测定当天，将膜解冻，在分析缓冲液(50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mM MgCl2，5mM KCl，1.5mM CaCl2，pH 7.4)中稀释至浓度为15μg蛋白质/测定，并经温和涡流搅拌进行匀浆。对于抑制研究，在各种各样浓度的试验化合物
125
存在下将0.01nM[ I]-碘代螺哌隆(PerkinElmer Life Sciences，NEX284)在分析缓冲液中温育。非特异性结合用1μM氟哌啶醇限定。结合反应在室温下进行1小时，并通过在Packard Unifilter GF/B(0.1％PEI)平板上过滤终止，接着用冰冷的7％聚乙二醇溶液进行
6个洗涤循环。
第1节的描述进行。借助饱和结合实验测定，这些膜对[ I]-碘代螺哌隆(PerkinElmer LifeSciences，NEX284)的KD为0.22nM。测定当天，将膜解冻，在分析缓冲液(50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mM MgCl2，5mM KCl，1.5mM CaCl2，pH 7.4)中稀释至浓度为15μg蛋白质/测定，并经温和涡流搅拌进行匀浆。对于抑制研究，在各种各样浓度的试验化合物
125
存在下将0.01nM[ I]-碘代螺哌隆(PerkinElmer Life Sciences，NEX284)在分析缓冲液中温育。非特异性结合用1μM氟哌啶醇限定。结合反应在室温下进行1小时，并通过在Packard Unifilter GF/B(0.1％PEI)平板上过滤终止，接着用冰冷的7％聚乙二醇溶液进行
6个洗涤循环。
[0310] b)α1-肾上腺素能受体结合测定
[0311] 将稳定表达α1-肾上腺素能受体(NCBI参考序列NM_033303)的CHO-K1细胞培养于补加有25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中。膜的制3
备按照第1节的描述进行。借助饱和结合实验测定，这些膜对[H]-哌唑嗪(PerkinElmer LifeSciences，NET823)的KD为0.12nM。测定当天，将膜解冻，在分析缓冲液(50mM三s-HCl，pH 7.4)中稀释至浓度为4μg蛋白质/测定，并经温和涡流搅拌进行匀浆。对于抑制研究，
3
在各种各样浓度的试验化合物存在下将0.1nM[H]-哌唑嗪(PerkinElmer Life Sciences，NET823)在分析缓冲液中温育。非特异性结合用1μM酚妥拉明限定。结合反应在室温下进行1小时，并通过在Packard Unifilter GF/C(0.1％PEI)平板上过滤终止，接着用冰冷的分析缓冲液进行3个洗涤循环。
备按照第1节的描述进行。借助饱和结合实验测定，这些膜对[H]-哌唑嗪(PerkinElmer LifeSciences，NET823)的KD为0.12nM。测定当天，将膜解冻，在分析缓冲液(50mM三s-HCl，pH 7.4)中稀释至浓度为4μg蛋白质/测定，并经温和涡流搅拌进行匀浆。对于抑制研究，
3
在各种各样浓度的试验化合物存在下将0.1nM[H]-哌唑嗪(PerkinElmer Life Sciences，NET823)在分析缓冲液中温育。非特异性结合用1μM酚妥拉明限定。结合反应在室温下进行1小时，并通过在Packard Unifilter GF/C(0.1％PEI)平板上过滤终止，接着用冰冷的分析缓冲液进行3个洗涤循环。
[0312] c)H1受体结合测定
[0313] 将稳定表达组胺H1受体(Euroscreen-ES-390-C，NCBI参考序列NM_000861)的CHO-K1细胞培养于补加有25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基3
中。膜的制备按照第1节的描述进行。借助饱和结合实验测定，这些膜对[H]-美吡拉敏(PerkinElmer Life Sciences，NET594)的KD为0.83nM。测定当天，将膜解冻，在分析缓冲液(50mM Na2HPO4，50mM KH2PO4，pH 7.4)中稀释至浓度为6μg蛋白质/测定，并经温和涡流
3
搅拌进行匀浆。对于抑制研究，在各种各样浓度的试验化合物存在下将1nM[H]-美吡拉敏(PerkinElmer Life Sciences，NET594)在分析缓冲液中温育。非特异性结合用1μM美吡拉敏限定。结合反应在室温下进行50分钟，并通过在Packard Unifilter GF/C(0.3％PEI)平板上过滤终止，接着用冰冷的分析缓冲液进行2个洗涤循环。
中。膜的制备按照第1节的描述进行。借助饱和结合实验测定，这些膜对[H]-美吡拉敏(PerkinElmer Life Sciences，NET594)的KD为0.83nM。测定当天，将膜解冻，在分析缓冲液(50mM Na2HPO4，50mM KH2PO4，pH 7.4)中稀释至浓度为6μg蛋白质/测定，并经温和涡流
3
搅拌进行匀浆。对于抑制研究，在各种各样浓度的试验化合物存在下将1nM[H]-美吡拉敏(PerkinElmer Life Sciences，NET594)在分析缓冲液中温育。非特异性结合用1μM美吡拉敏限定。结合反应在室温下进行50分钟，并通过在Packard Unifilter GF/C(0.3％PEI)平板上过滤终止，接着用冰冷的分析缓冲液进行2个洗涤循环。
[0314] 3.数据分析
[0315] 使用与由Munson和Rodbard(Anal.Biochem.1980，107，220-239)描述的“LIGAND”相似的程序-统计分析系统(Statistical AnalysisSystem，SAS)，通过迭代非线性回归分析对得自液体闪烁计数的数据进行分析。依照Feldman(Anal.Biochem.1972，48，317-338)描述的公式进行拟合。IC50、nH和Ki值以几何平均值表示。对于化合物具有低亲和性的受体，其中所试验的最高化合物浓度对特异性放射性配体结合的抑制低于30％，Ki值根据Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973，22，2099-2108)方程式确定并以大于(＞)来表示。
[0316] 受体结合研究的结果分别以上文描述的和表I中给出的受体结合常数Ki(5-HT6)、Ki(D2)、Ki(α1-肾上腺素能)和Ki(H1)表示。
[0317] 在这些试验中，本发明化合物对5-HT6受体显示出非常良好的亲和性(Ki＜250nM或＜50nM或＜20nM，通常＜1nM)。此外，与对D2受体、α1-肾上腺素能受体或H1受体的亲和性相比较，那些化合物选择性地结合到5-HT6受体上。这些化合物几乎不显示对D2受体、α1-肾上腺素能受体或H1受体有亲和性(Ki＞250nM或＞1000nM，通常＞10000nM)。
[0318] 对人类5-HT6受体的受体结合研究结果汇编在表B中。表B中，(+)在各种情况下表示Ki-值＞1μM，(++)在各种情况下表示Ki-值为100nM-1μM，(+++)在各种情况下表示Ki-值＜100nM。
[0319] 表B.
[0320]实施例 Ki(人类5-HT6)
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