吡咯[2,1-a]异喹啉生物碱及其制备方法和应用
阅读：828发布：2021-06-09
专利汇可以提供吡咯[2,1-a]异喹啉生物碱及其制备方法和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种吡咯[2,1‑a]异喹啉 生物 碱 、制备方法及医药应用，属于药物化学领域。本发明吡咯[2,1‑a]异喹啉生物碱的结构通式如（1）所示，R1为C1‑4烷基、C1‑4烷 氧 基、氢 原子 、卤素原子；R2为C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氢原子、卤素原子；R3为C1‑4烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基；R4为氢、C1‑C6烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基。本 专利 还公开了吡咯[2,1‑a]异喹啉生物碱的绿色制备方法及包括它们和它们盐的药物组合物在制备抗 肿瘤 药物中的应用。(1)。，下面是吡咯[2,1-a]异喹啉生物碱及其制备方法和应用专利的具体信息内容。
吡咯[2,1-a]异喹啉生物碱及其制备方法和应用
技术领域
背景技术
[0002] 近年来，恶性肿瘤已成为仅次于血脑血管疾病的健康杀手，而且发病率仍在不断上升。目前来说，安全、有效的抗肿瘤药仍是癌症治疗的最终手段，尽管已有多种药物在临床上成功使用，但仍不能满足市场需求，开发低毒、高选择型、副作用小的抗肿瘤药物仍是新药开发的重点。天然产物由于其结构多样、类型丰富、药理活性广泛等特点，仍是新药开发重要来源。氮杂环结构，尤其是喹啉、异喹啉、吡咯结构存在于众多的活性天然产物中，也是药物设计级合成中常见的结构片段。从海洋天然产物中分离得到的lamellarin(片螺素)生物碱就含有吡咯[2,1-a]异喹啉结构，而且片螺素生物碱拥有抗肿瘤、抗HIV、抗微生物、免疫调节、抗氧化等多种生物活性。[C.Bailly,et al.WO 2004014917；M.V.R.Reddy,et al.J.Med.Chem.1999,42,1901；C.P.Ridley,et al.Bioorg.Med.Chem.2002,10,3285；A.Hamasaki,et al.J.Am.Chem.Soc.2005,127,10767；S.Manzanaro,et
al.J.Nat.Prod.2006,69,1485；T.C.Chou,et al.WO 2006026496；P.Krishnaiah,et al.J.Nat.Prod.2004,67,1168；H.C.Vervoort,et al.J.Org.Chem.1997,62,1486]。然而片螺素生物碱的结构复杂导致其类似物的合成具有一定的难度，因此，需要发展其结构类似物的简易合成方法。Wang研究组以铜盐为催化剂、叔丁基过氧化氢为氧化剂实现了类似的工作[W.W,et al.Chem.Commun.,2011,47,1036–1038]。Rueping研究小组报道了光催化合成此类物质的简易方法，然而由于光催化的弱氧化性，无法实现吡咯环的芳构化[M.Rueping,et al.Chem.Commun,2011,47,9615–9617]。华中师范大学的肖文精研究组利用光催化氧化，并以N-溴代丁二酰亚胺为辅助氧化剂实现了吡咯环的芳构化而得到此类物质[W.J.Xiao,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7171–7175]。
al.J.Nat.Prod.2006,69,1485；T.C.Chou,et al.WO 2006026496；P.Krishnaiah,et al.J.Nat.Prod.2004,67,1168；H.C.Vervoort,et al.J.Org.Chem.1997,62,1486]。然而片螺素生物碱的结构复杂导致其类似物的合成具有一定的难度，因此，需要发展其结构类似物的简易合成方法。Wang研究组以铜盐为催化剂、叔丁基过氧化氢为氧化剂实现了类似的工作[W.W,et al.Chem.Commun.,2011,47,1036–1038]。Rueping研究小组报道了光催化合成此类物质的简易方法，然而由于光催化的弱氧化性，无法实现吡咯环的芳构化[M.Rueping,et al.Chem.Commun,2011,47,9615–9617]。华中师范大学的肖文精研究组利用光催化氧化，并以N-溴代丁二酰亚胺为辅助氧化剂实现了吡咯环的芳构化而得到此类物质[W.J.Xiao,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7171–7175]。
[0003] 然而已报道的合成此类结构的方法要用到过氧化物、N-溴代丁二酰亚胺、贵重的过渡金属或光催化剂，造成一定的环境污染和资源浪费。绿色无污染制备方法是目前药物合成的发展趋势，对开发新型的吡咯[2,1‐a]异喹啉生物碱抗肿瘤药物具有重要意义。
发明内容
[0004] 本发明的目的在于提供一种新的有药用价值的吡咯[2,1‐a]异喹啉生物碱。
[0005] 本发明的目的在于提供一种新的有药用价值的吡咯[2,1‐a]异喹啉生物碱的制备方法。
[0006] 本发明的又一目的在于提供一种新的有药用价值的吡咯[2,1‐a]异喹啉生物碱及其盐形式在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0007] 本发明的目的通过以下技术方案实现：
[0008] 所述新的吡咯[2,1‐a]异喹啉生物碱具有如通式(1)所示的结构：
[0009]
[0010] 其中，R1为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氢或卤素；
[0011] R2为C1-4烷基、C1-4烷氧基、氢或卤素；
[0012] R3为C1-4烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基；取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基或羟基，单取代或双取代；
[0013] R4为氢、C1-6烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基；取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基或羟基，单取代或双取代；
[0014] 所述C1-C4烷基为直链或支链的烷基；
[0015] 优选：
[0017] R2为氢、1-4个碳的直链烷基、C1-C4烷氧基、氯、溴或氟；
[0018] R3为苯基或单取代苯基、苄基或单取代苄基；取代基为甲基、甲氧基、氟、氯或溴；
[0019] R4为C1-4烷基、苯基或苄基。
[0020] 本发明优选吡咯[2,1‐a]异喹啉生物碱为如下化合物：
[0021] I1:9,11-二氧代-10-苯基-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；
[0022] I2：10‐(2,4‐二甲基苯基)‐9,11‐二氧代‐6,9,10,11‐四氢‐5H‐吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1‐a]异喹啉‐8‐羧酸乙酯；
[0023] I3：9,11‐二氧代‐10‐(2‐甲基苯基)‐6,9,10,11‐四氢‐5H‐吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1‐a]异喹啉‐8‐羧酸乙酯；
[0024] I4：9,11‐二氧代‐10‐(3‐甲基苯基)‐6,9,10,11‐四氢‐5H‐吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1‐a]异喹啉‐8‐羧酸乙酯；
[0025] I5：9,11-二氧代-10-(4-甲基苯基)-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；
[0026] I6：10-(4-溴苯基)-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；
[0027] I7：10-(4-氯苯基)-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；
[0028] I8：10-(4-甲氧基苯基)-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；
[0029] I9：10-苄基-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；
[0030] I10：10-4-氯苄基-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；
[0031] I11：10-4-甲氧基苄基-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；
[0032] II1：9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸甲酯；
[0033] II2：9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸叔丁酯；
[0034] II3：9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸异丁酯；
[0035] II4：9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸异丙酯；
[0036] II5：9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸苯酯；
[0037] II6：9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸苄酯；
[0038] II7：2-溴-9,11-二氧代-10-苯基-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；
[0039] II8：2，3-二甲氧基-9,11-二氧代-10-苯基-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯。
[0040]
[0041]
[0042]
[0043] 通式(1)化合物的制备方法如下：
[0044]
[0045] 将化合物II(四氢异喹啉衍生物，0.4mmol)置于含有磁子的干燥圆底烧瓶中，相继加入无水乙腈(2ml)、溴化亚铜(5.7mg,0.04mmol)、N-羟基苯并丁二酰亚胺III(6.5mg,0.04mmol)、N-苯基马来酰亚胺(0.2mmol),置换反应瓶中的空气，并在氧气条件下置于60-
70℃的油浴锅中，搅拌反应，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，残渣进行柱层析纯化得纯品产物I。
70℃的油浴锅中，搅拌反应，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，残渣进行柱层析纯化得纯品产物I。
[0046] 通过药理实验说明吡咯[2,1-a]异喹啉生物碱对肿瘤细胞具有一定的抑制作用。
[0047] 1.实验方法
[0048] 在96孔板中加入含有质量百分含量10％胎牛血清的RPMI 164培养基，在每个孔中加入4000-5000个腺癌细胞系PC3细胞，并培养24h。加入多个浓度的被测化合物并孵化24h，加入5mg/mL MTT溶液在37℃孵化4h，用DMSO溶解形成的晶体，用酶标仪测定其光密度OD(Optical Density)，细胞存活率(Cell viability)通过以下公式计算得到：
[0049] Cell viability(％)＝100×(ODsample–ODblank)/(ODcontrol–ODblank)[0050] 同时测定了本发明化合物对肝癌细胞系HepG3细胞的抑制活性，活性测定均用顺铂作为对照。
[0051] 2.实验结果
[0052] 表一.本发明吡咯2,1-a]异喹啉生物碱的肿瘤细胞增殖抑制作用
[0053]
[0054] 本发明创新点及优点：在金属盐催化氧气氧化下通过[3+2]环化反应制备目标物，只用纯氧气做氧化剂，绿色无污染，操作简单易行且收率高，总收率达78％以上，同时首次对此类物质进行抗肿瘤活性评价，通过对以上化合物的肿瘤细胞抑制活性评价结果可看出，大部分化合物均有一定的抗肿瘤效果，化合物I7、I8、I10、II8具有明显的抑制效果，活性优于顺铂，其中I10、II8具有进一步开发研究的价值，有利于研发新型的吡咯[2,1‐a]异喹啉生物碱抗肿瘤药物。
具体实施方式
[0055] 实施例1
[0056] 9,11-二氧代-10-苯基-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯的制备：
[0057] 将2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)基)-乙酸乙酯(87.7mg，0.4mmol)置于含有磁子的10ml干燥圆底烧瓶中，相继加入无水乙腈(2ml)、溴化亚铜(5.7mg,0.04mmol)、N-羟基苯并丁二酰亚胺III(6.5mg,0.04mmol)、N-苯基马来酰亚胺(34.6mg,0.2mmol),用带有高纯氧气球的三通置换反应瓶中的空气，并在氧气条件下置于60℃的油浴锅中，搅拌反应10h，直接减压蒸馏除去溶剂，残渣直接进行柱层析纯化得固体纯品产物I(72.7mg,0.18mmol,收率
90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63–8.56(m,1H),7.53–7.46(m,2H),7.45–7.35(m,5H),
7.31(d,J＝6.9Hz,1H),4.79(t,J＝6.9Hz,2H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),3.20(t,J＝6.9Hz,
13
2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.35,161.85,159.93,133.72,
132.84,132.65,130.57,129.16,128.26,128.24,128.03,127.89,127.40,125.82,125.49,
118.92,116.50,61.88,43.64,28.61,14.42。
90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63–8.56(m,1H),7.53–7.46(m,2H),7.45–7.35(m,5H),
7.31(d,J＝6.9Hz,1H),4.79(t,J＝6.9Hz,2H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),3.20(t,J＝6.9Hz,
13
2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.35,161.85,159.93,133.72,
132.84,132.65,130.57,129.16,128.26,128.24,128.03,127.89,127.40,125.82,125.49,
118.92,116.50,61.88,43.64,28.61,14.42。
[0058] 实施例2
[0059] 10‐(2,4‐二甲基苯基)‐9,11‐二氧代‐6,9,10,11‐四氢‐5H‐吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1‐a]异喹啉‐8‐羧酸乙酯的制备：
[0060] 参照实施例1的方法，收率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.6Hz,1H),7.48-7.24(m,2H),7.20-6.86(m,3H),4.92-4.60(m,2H),4.39(d,J＝6.3Hz,2H),3.17(s,
2H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),1.43(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.52,162.12,
159.98,139.24,136.69,133.56,132.61,131.89,130.48,129.18,129.08,128.25,127.85,
127.68,125.88,118.78,116.77,61.85,43.61,28.62,21.38,18.15,14.33。
2H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),1.43(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.52,162.12,
159.98,139.24,136.69,133.56,132.61,131.89,130.48,129.18,129.08,128.25,127.85,
127.68,125.88,118.78,116.77,61.85,43.61,28.62,21.38,18.15,14.33。
[0061] 实施例3
[0062] 9,11‐二氧代‐10‐(2‐甲基苯基)‐6,9,10,11‐四氢‐5H‐吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1‐a]异喹啉‐8‐羧酸乙酯的制备：
[0063] 参照实施例1的方法，收率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝6.8Hz,1H),7.50-7.28(m,6H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),4.91-4.80(m,1H),4.79-4.69(m,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),3.21(t,J＝6.8Hz,2H),2.25(s,3H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.39,161.95,159.96,137.13,133.65,132.63,131.88,131.17,130.54,129.38,
129.35,128.26,127.87,126.94,125.86,125.82,118.87,116.72,77.55,77.23,76.91,
61.87,43.64,28.63,18.26,14.36。
129.35,128.26,127.87,126.94,125.86,125.82,118.87,116.72,77.55,77.23,76.91,
61.87,43.64,28.63,18.26,14.36。
[0064] 实施例4
[0065] 9,11‐二氧代‐10‐(3‐甲基苯基)‐6,9,10,11‐四氢‐5H‐吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1‐a]异喹啉‐8‐羧酸乙酯的制备：
[0066] 参照实施例1的方法，收率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69–8.53(m,1H),7.46–7.35(m,3H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,3H),4.79(t,J＝6.9Hz,2H),4.44
13
(q,J＝7.1Hz,2H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H),2.41(s,3H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.45,161.92,159.95,139.08,133.66,132.71,132.64,130.53,
128.96,128.25,128.07,127.87,125.85,125.57,124.54,118.88,116.57,61.85,43.63,
28.61,21.59,14.42。
13
(q,J＝7.1Hz,2H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H),2.41(s,3H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.45,161.92,159.95,139.08,133.66,132.71,132.64,130.53,
128.96,128.25,128.07,127.87,125.85,125.57,124.54,118.88,116.57,61.85,43.63,
28.61,21.59,14.42。
[0067] 实施例5
[0068] 9,11-二氧代-10-(4-甲基苯基)-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯的制备：
[0069] 参照实施例1的方法，收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝7.1Hz,1H),7.53-7.37(m,2H),7.3-7.29(m,5H),4.80(t,J＝5.9Hz,2H),4.45(q,J＝6.7Hz,2H),3.21(t,J＝5.7,2H),2.42(s,3H),1.49(t,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.29,
161.83,159.76,137.81,133.42,132.42,130.31,129.95,129.63,128.04,127.67,127.05,
125.65,125.38,118.62,116.38,61.66,43.41,28.40,21.23,14.19。
161.83,159.76,137.81,133.42,132.42,130.31,129.95,129.63,128.04,127.67,127.05,
125.65,125.38,118.62,116.38,61.66,43.41,28.40,21.23,14.19。
[0070] 实施例6
[0071] 10-(4-溴苯基)-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯的制备：
[0072] 参照实施例1的方法，收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,2H),7.50–7.37(m,2H),7.36-7.28(m,3H),4.79(t,J＝6.5Hz,2H),4.45(q,J＝7.0Hz,2H),3.20(t,J＝6.4Hz,2H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ
162.94,161.45,159.81,133.90,132.67,132.29,131.90,130.69,128.78,128.29,128.19,
127.94,125.70,125.20,121.67,119.10,116.24,61.94,43.67,28.57,14.41。
162.94,161.45,159.81,133.90,132.67,132.29,131.90,130.69,128.78,128.29,128.19,
127.94,125.70,125.20,121.67,119.10,116.24,61.94,43.67,28.57,14.41。
[0073] 实施例7
[0074] 10-(4-氯苯基)-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯的制备：
[0075] 参照实施例1的方法，收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝7.0Hz,1H),7.50-7.35(m,6H),7.31(d,J＝7.0Hz,1H),4.79(t,J＝6.7Hz,2H),4.45(q,J＝7.0Hz,2H),
3.20(t,J＝6.7Hz,2H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.03,161.53,
159.82,133.89,133.66,132.67,131.38,130.69,129.33,128.50,128.29,128.19,127.94,
125.71,125.22,119.09,116.25,61.94,43.67,28.57,14.42。
3.20(t,J＝6.7Hz,2H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.03,161.53,
159.82,133.89,133.66,132.67,131.38,130.69,129.33,128.50,128.29,128.19,127.94,
125.71,125.22,119.09,116.25,61.94,43.67,28.57,14.42。
[0076] 实施例8
[0077] 9,11-二氧代-10-(4-甲氧基苯基)-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯的制备：
[0078] 参照实施例1的方法，收率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝7.1Hz,1H),7.48–7.35(m,2H),7.31(d,J＝7.1Hz,3H),7.01(d,J＝7.7Hz,2H),4.79(t,J＝6.6Hz,2H),
4.44(q,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.20(t,J＝6.6Hz,2H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.65,162.21,159.96,159.29,133.63,132.63,130.53,128.73,
128.25,128.23,127.88,125.84,125.54,125.29,118.83,116.53,114.55,61.87,55.73,
43.61,28.61,14.40。
4.44(q,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.20(t,J＝6.6Hz,2H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.65,162.21,159.96,159.29,133.63,132.63,130.53,128.73,
128.25,128.23,127.88,125.84,125.54,125.29,118.83,116.53,114.55,61.87,55.73,
43.61,28.61,14.40。
[0079] 实施例9
[0080] 10-苄基-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯的制备：
[0081] 参照实施例1的方法，收率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝7.1Hz,1H),7.50–7.17(m,8H),4.81(s,2H),4.73(t,J＝6.0Hz,2H),4.44(q,J＝6.7Hz,2H),3.15(t,J＝
5.6Hz,2H),1.49(t,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.08,162.52,159.91,
137.34,133.26,132.56,130.41,128.77,128.67,128.18,128.11,127.83,127.71,125.89,
125.81,118.55,116.74,61.79,43.51,42.06,28.56,14.48。
5.6Hz,2H),1.49(t,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.08,162.52,159.91,
137.34,133.26,132.56,130.41,128.77,128.67,128.18,128.11,127.83,127.71,125.89,
125.81,118.55,116.74,61.79,43.51,42.06,28.56,14.48。
[0082] 实施例10
[0083] 10-4-氯苄基-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯的制备：
[0084] 参照实施例1的方法，收率73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.49–7.33(m,4H),7.29(s,2H),4.82-4.65(m,4H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.15(t,J＝
6.7Hz,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.97,162.42,159.83,
135.81,133.62,133.39,132.58,130.50,130.17,128.92,128.20,128.08,127.87,125.75,
125.73,118.67,116.56,61.83,43.53,41.38,28.54,14.47。
6.7Hz,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.97,162.42,159.83,
135.81,133.62,133.39,132.58,130.50,130.17,128.92,128.20,128.08,127.87,125.75,
125.73,118.67,116.56,61.83,43.53,41.38,28.54,14.47。
[0085] 实施例11
[0086] 10-4-甲氧基苄基-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯的制备：
[0087] 参照实施例1的方法，收率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝7.4Hz,1H),7.55–7.33(m,5H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),4.78–4.67(m,4H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.15(t,J＝6.8Hz,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.13,
162.55,159.93,159.23,133.21,132.56,130.39,130.19,129.69,128.18,128.13,127.83,
125.99,125.86,118.51,116.84,114.13,61.77,55.47,43.51,41.51,28.58,14.49。
162.55,159.93,159.23,133.21,132.56,130.39,130.19,129.69,128.18,128.13,127.83,
125.99,125.86,118.51,116.84,114.13,61.77,55.47,43.51,41.51,28.58,14.49。
[0088] 实施例12
[0089] 9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸甲酯的制备：
[0090] 参照实施例1的方法，收率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.30-7.19(m,3H),4.57(t,J＝5.4Hz,2H),4.29(q,J＝6.7Hz,2H),3.83(s,
3H),3.00(d,J＝5.3Hz,2H),1.35(t,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.19,
161.18,138.08,134.29,129.14,128.71,127.52,127.35,127.20,121.59,121.42,112.18,
60.57,51.63,42.59,29.71,14.61。
3H),3.00(d,J＝5.3Hz,2H),1.35(t,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.19,
161.18,138.08,134.29,129.14,128.71,127.52,127.35,127.20,121.59,121.42,112.18,
60.57,51.63,42.59,29.71,14.61。
[0091] 实施例13
[0092] 9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸叔丁酯的制备：
[0093] 参照实施例1的方法，收率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝7.1Hz,1H),7.45(t,J＝7.1Hz,2H),7.40–7.30(m,4H),7.26-7.18(m,2H),4.75(t,J＝6.3Hz,2H),3.96
13
(s,3H),3.16(t,J＝6.0Hz,2H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.26,161.91,160.35,134.64,
133.92,132.79,132.65,130.65,129.09,128.29,128.00,127.91,127.28,125.76,125.61,
118.41,116.54,52.56,43.68,28.59。
13
(s,3H),3.16(t,J＝6.0Hz,2H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.26,161.91,160.35,134.64,
133.92,132.79,132.65,130.65,129.09,128.29,128.00,127.91,127.28,125.76,125.61,
118.41,116.54,52.56,43.68,28.59。
[0094] 实施例14
[0095] 9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸异丁酯的制备：
[0096] 参照实施例1的方法，收率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝7.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,2H),7.44-7.32(m,5H),7.30(d,J＝7.0Hz,1H),4.77(t,J＝6.8Hz,2H),
3.18(t,J＝6.8Hz,2H),1.67(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.46,161.80,159.24,
133.24,132.94,132.64,130.37,129.16,128.18,128.16,127.98,127.83,127.49,125.95,
124.90,120.45,116.26,83.66,43.53,28.64,28.52。
3.18(t,J＝6.8Hz,2H),1.67(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.46,161.80,159.24,
133.24,132.94,132.64,130.37,129.16,128.18,128.16,127.98,127.83,127.49,125.95,
124.90,120.45,116.26,83.66,43.53,28.64,28.52。
[0097] 实施例15
[0098] 9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸异丙酯的制备：
[0099] 参照实施例1的方法，收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝7.0Hz,1H),7.49–7.30(m,7H),7.27–7.19(m,1H),4.76(t,J＝6.4Hz,2H),4.13(d,J＝6.4Hz,2H),3.16(t,J＝6.4Hz,2H),2.26-2.06(m,1H),1.03(d,J＝6.5Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ
163.35,161.62,160.10,133.69,132.85,132.65,130.52,129.13,128.21,127.98,127.85,
127.41,125.80,125.35,118.77,116.57,72.06,43.68,28.60,28.04,19.39。
163.35,161.62,160.10,133.69,132.85,132.65,130.52,129.13,128.21,127.98,127.85,
127.41,125.80,125.35,118.77,116.57,72.06,43.68,28.60,28.04,19.39。
[0100] 实施例16
[0101] 9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸苯酯的制备：
[0102] 参照实施例1的方法，收率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝7.0Hz,1H),7.78–7.27(m,13H),4.83(t,J＝6.7Hz,2H),3.24(t,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.23,161.65,158.01,150.61,134.57,132.78,132.71,130.83,129.65,129.14,
128.39,128.34,128.06,127.96,127.33,126.65,126.29,125.66,121.65,117.82,116.94,
43.73,28.55。
128.39,128.34,128.06,127.96,127.33,126.65,126.29,125.66,121.65,117.82,116.94,
43.73,28.55。
[0103] 实施例17
[0104] 9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸苄酯的制备：
[0105] 参照实施例1的方法，收率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65–8.55(m,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,2H),7.54–7.47(m,2H),7.46-7.27(m,9H),5.46(s,2H),4.78(t,J＝6.9Hz,2H),3.18(t,J＝6.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.28,161.66,159.67,135.72,
133.89,132.85,132.65,130.60,129.12,128.79,128.59,128.50,128.24,128.00,127.86,
127.39,125.73,118.46,116.62,67.26,43.70,28.55。
133.89,132.85,132.65,130.60,129.12,128.79,128.59,128.50,128.24,128.00,127.86,
127.39,125.73,118.46,116.62,67.26,43.70,28.55。
[0106] 实施例18
[0107] 2-溴-9,11-二氧代-10-苯基-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯：
[0108] 参照实施例1的方法，收率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),7.63-7.35(m,6H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),4.79(t,J＝6.9Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.15(t,J＝6.8Hz,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.21,161.64,159.80,
133.35,132.70,132.01,131.24,130.76,129.47,129.24,128.20,127.57,127.43,125.47,
121.95,119.34,117.13,62.01,43.49,28.18,14.39。
133.35,132.70,132.01,131.24,130.76,129.47,129.24,128.20,127.57,127.43,125.47,
121.95,119.34,117.13,62.01,43.49,28.18,14.39。
[0109] 实施例19
[0110] 2,3-二甲氧基-9,11-二氧代-10-苯基-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3',4':3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯：
[0111] 参照实施例1的方法，收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.54-7.47(m,2H),7.38(d,J＝6.8Hz,3H),6.75(s,1H),4.75(t,J＝7.0Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(s,3H),3.97(s,3H),3.15(t,J＝7.0Hz,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.55,161.71,159.67,150.62,148.52,134.08,132.52,129.07,
127.95,127.32,125.57,125.04,118.31,118.10,114.76,110.41,110.18,61.55,56.18,
56.00,43.44,27.88,14.15。
127.95,127.32,125.57,125.04,118.31,118.10,114.76,110.41,110.18,61.55,56.18,
56.00,43.44,27.88,14.15。
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