本发明涉及喹啉化合物、它们的制备方法、可用于这些方法的 中间体和含有这些化合物的药用组合物。本发明也涉及所述喹啉化 合物在疗法中的用途，例如作为磷酸二酯酶抑制剂和/或用于治疗和/ 或预防炎性和/或变应性疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、气喘、 类风湿性关节炎或者过敏性鼻炎。

 WO 02/20489 A2(Bristol-Myers-Squibb公司)公开了4-氨基喹啉 衍生物，其中4-氨基NR4R5可以表示无环氨基，其中R4和R5每一个 独立表示氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基等，NR4R5或者可以表示 脂肪族杂环基团。这些化合物作为cGMP磷酸二酯酶抑制剂，尤其 是5型(PDE5)的抑制剂被公开。

EP 0480052(Otsuka Pharmaceutical有限公司)公开了4-氨基喹啉- 3-甲酰胺类，其中4-氨基NHR4可以表示氨基，其中R4表示苯基、 四氢化萘基或者萘基，其任选地用烷基、卤素、烷氧基等取代；并 且3-甲酰胺基团CONR2R3表示伯、仲或者叔甲酰胺基团。这些化合 物作为胃酸分泌抑制剂和作为细胞保护药物被公开，由胃壁细胞的 H+和K+激活的ATP酶的抑制作用也被公开。

合乎需要的是发现结合于，和优选抑制磷酸二酯酶IV型(PDE4) 的新化合物。

本发明提供式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐：

其中：

R1为

C1-6烷基；

C3-7环烷基或者C3-7环烷基(C1-4烷基)-，其中所述C3-7环烷基被 一个或更多个选自＝O和OH的取代基任选取代；

稠合于芳环的C4-7环烷基；

芳基或芳基(C1-6烷基)-，其中所述芳基被一个或更多个选自C1-6 烷基、C1-6烷基CONR6-、C1-6烷基CO-、卤素、-CF3、-(CH2)mOH、 -OCF3、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基(C1-4烷基)-、C1-6烷氧基C2-6烷氧基-、 C1-6烷氧基羰基、-CN、R4R5NCO、R7R8N-、R9R10NCONR11-、 HO(CH2)2-6O-、R12R13NSO2(CH2)m-、(4-吗啉基)C2-6烷氧基、-NR14SO2C1-6 烷基、芳氧基、杂芳基(被C1-6烷基任选取代)、CO2H、R21R22N(C1-4 烷基)-、C1-6烷氧基CONR23(CH2)m-、芳基(被C1-6烷基任选取代)的取 代基任选取代；

稠合于C4-7环烷基环的芳基，其中所述环烷基环被一个或更多个 ＝O任选取代；

稠合于杂环基环的芳基，其中所述杂环基环被一个或更多个选 自＝O、-COC1-4烷基、C1-4烷基的取代基任选取代；

杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)-，其中所述杂芳基被一个或更多个选 自C1-6烷基、芳基(C1-4烷基)、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷氧基CO的 取代基任选取代；或者

任选稠合于芳基或杂芳基环的杂环基；

R2为氢或C1-6烷基；

R34为氢或下式的基团：

其中R3为

被一个或更多个选自-OH、-NR16COR15、-NR17R18、-CO2R24、C1-6 烷氧基CONR25-、-CONR26R27、C1-6烷氧基-、C1-6烷基SO2NR33-或者 具有下式之一的基团的取代基任选取代的C1-6烷基；

C3-7环烷基；

芳基或芳基(C1-6烷基)-，其中所述芳基被一个或更多个选自C1-6 烷基-、卤素-、C1-6烷氧基-、-CO2R28、-CH2CO2H、-OH、芳基(被C1-6 烷氧基任选取代)、杂芳基、-CONR29R30、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基(C1-6 烷氧基)-、-CF3的取代基任选取代；

杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)-，其中所述杂芳基被一个或更多个C1-6 烷基或者-CONR29R30基团任选取代；或者

被一个或更多个选自以下的取代基任选取代的杂环基：C1-6烷基 -、C1-6烷基CO-、C3-7环烷基CO-、杂芳基CO-(被一个或更多个C1-4 烷基-基团任选取代)、C1-6烷氧基CO-、芳基CO-、R31R32NCO-、C1-6 烷基SO2-、芳基SO2、-杂芳基SO2(被一个或更多个C1-4烷基或C1-4 烷基CONH-基团任选取代)，所述杂环基通过碳原子连接于S(＝O)n；

m为0-6；

n为0、1或2；

R19为氢、C1-6烷基或者下式的基团：

R20为氢、C1-6烷基、卤素或者C1-6烷氧基；

R4-18、R21-25、R28和R31-33全部独立表示H、C1-6烷基；

R26和R27独立表示H、C1-6烷基、C3-7环烷基或者杂环基；

R29和R30独立表示H、被OH任选取代的C1-6烷基；

R7和R8与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环；

R9和R10与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环；

R17和R18与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环例如吗 啉；

R21和R22与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环；

R26和R27与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环；

R29和R30与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环例如吗 啉；

R31和R32与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环；

条件是R34和R19两者不能同时表示R3S(＝O)n-。

如在此使用的，术语“烷基”指含有具体数目碳原子的直形或 者分支烃链。例如，C1-6烷基意指含有至少1个和最多6个碳原子的 直形或者分支烷基链。如在此使用的“烷基”的实例包括(但不限于) 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、 正戊基和正己基。C1-4烷基为优选的，例如甲基、乙基或异丙基。所 述烷基可由一个或更多个氟原子任选取代，例如三氟甲基。

如在此使用的，术语“烷氧基”指直形或者分支链的烷氧基， 例如甲氧基、乙氧基、丙-1-氧基、丙-2-氧基、丁-1-氧基、丁-2-氧基、 2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基或己氧基。C1-4烷氧基为 优选的，例如甲氧基或乙氧基。所述烷氧基可由一个或更多个氟原 子任选取代，例如三氟甲氧基。

如在此使用的，术语“环烷基”指含有具体数目碳原子的非芳 族烃环。例如，C3-7环烷基意指含有至少3个和最多7个环碳原子的 非芳族环。如在此使用的“环烷基”的实例包括(但不限于)环丙基、 环丁基、环戊基、环己基和环庚基。C3-6环烷基为优选的，例如环戊 基或环己基。

当在此使用时，除非另外定义，术语“芳基”指在环系统中含 有最多达10个碳原子的单-或双环碳环芳族环系统，例如苯基或萘 基，任选稠合于C4-7环烷基或者杂环基环。

如在此使用的，除非另外定义，术语“杂芳基环”和“杂芳基” 指含有1个或更多个选自氧、氮和硫的杂原子的单环5-至7-元杂环 芳族环。在一个具体的方面，这样的环含有1-3个杂原子。优选地， 杂芳基环含有5或6个环原子。杂芳基环的实例包括(但不限于)呋喃 基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑 基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪 基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。术语“杂芳基环”和“杂芳基”也 指含有至少1个选自氧、氮和硫的杂原子，优选含有1-4个杂原子， 更优选含有1-3个杂原子的稠合双环杂环芳族环系统。优选地，所述 稠合环每一个独立含有5或6个环原子。稠合芳族环的实例包括(但 不限于)喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮 杂萘基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩 基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异 噻唑基、苯并噁二唑基和苯并噻二唑基。所述杂芳基可通过任何具有 自由化合价的原子连接于分子的其余部分。

如在此使用的，术语“杂环基”指含有至少1个选自氧、氮和 硫的杂原子的单环3-至7-元饱和或非芳族的、不饱和环。在一个具 体的方面，这样的环含有1或2个杂原子。优选地，杂环基环含有5 或6个环原子。杂环基的实例包括(但不限于)1-氮杂环丙烷基、氮杂 环丁烷、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉 基、硫代吗啉基、二氮杂基、氮杂基、四氢呋喃基、四氢吡喃基 和1，4-二噁烷基。

如在此使用的，术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。 优选的卤素为氟、氯和溴。特别优选的卤素为氟和氯。

如在此使用的，术语“任选的”意指随后被描述的事件可以发 生或可以不发生，并且包括发生的事件和未发生的事件两者。

如在此使用的，术语“取代的”指用指定的取代基或者被允许 的多取代度的取代基(multiple degrees of substitution)取代，除非另外 指明。当一种或更多种取代基被涉及时，这将指例如1-4个取代基。 并且优选为1-2个取代基。

在一个实施方案中，R1选自：

C3-7环烷基，具体为环己基；

由一个或更多个选自以下的取代基任选取代的芳基：C1-6烷基、 卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基(C1-4烷基)-、-CN、-(CH2)mOH、-CF3、 C1-6烷氧基C2-6烷氧基-、R4R5NCO、C1-6烷基CONR6、R7R8N-、C1-6 烷氧基羰基、HO(CH2)2-6O-、C1-6烷基CO-、杂芳基(被C1-6烷基任选 取代)，具体为噁唑基、吡唑基或1，2，4-噁二唑基；

芳基(C1-2烷基)，其中所述芳基被-OH任选取代；

稠合于C5-6环烷基环的芳基，其中所述环烷基被(＝O)任选取代；

稠合于杂环基环的芳基，其中所述杂环基环被一个或更多个选 自＝O、C1-4烷基的取代基任选取代；

被一个或更多个C1-6烷基、卤素(尤其是氯或氟)或C1-6烷氧基任 选取代的杂芳基，尤其是其中杂芳基表示苯并噻唑基、苯并异噁唑基、 苯并咪唑基、吲唑基、吡啶基和吡唑基；

杂芳基(C1-2烷基)，其中所述杂芳基被一个或更多个C1-6烷基任 选取代，尤其是其中杂芳基表示吡啶基、吡唑基；或

杂环基，尤其是四氢吡喃基。

稠合于C5-6环烷基环的合适的芳基的实例包括：

稠合于杂环基环的合适的芳基的实例包括：

另一个实施方案为稠合于杂环基环的以下芳基：

在另一个实施方案中，R1选自：

由一个或更多个选自以下的取代基任选取代的芳基：甲基、乙 基、氟、氯、-CN、-CH2OH、-OMe、-OH、-NMe2、-O(CH2)2OH、 -CF3、-COMe、用甲基取代的1，2，4-噁二唑基；具体的取代芳基包括(3- 甲氧基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟- 3-(甲氧基)苯基、3-乙酰基苯基、4-羟基-3-(甲氧基)苯基、2-氟-3-氯 苯基、2，3-二氟苯基、3，5-二氟苯基；

稠合于环己烷或环戊烷环的芳基，其中所述环戊烷环被(＝O)任选 取代，尤其是以下稠合系统：

用甲基任选取代的稠合于杂环基环的芳基，尤其是以下杂环基 环稠合的芳基系统：

或者

由一个或更多个甲基、乙基、氟、氯或者甲氧基任选取代的杂 芳基，具体为由一个或更多个甲基、乙基、氟、氯或者甲氧基任选 取代的吡啶基、苯并咪唑基、吡唑基或吲唑基，优选为1-甲基-1H- 苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、5-(甲氧基)-3-吡啶基、3-吡啶 基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、5-甲基-3-吡啶基、1，3-苯并噻唑-6-基、5- 氟-3-吡啶基或者5-氯-3-吡啶基。

在一个实施方案中，R2为氢。

在一个实施方案中，R3选自：

由一个或更多个选自-NR16COR15、OH-、C1-6烷氧基CONR25、 -CONR26R27、-NH2、-NR17R18、-CO2R24、C1-6烷氧基-的取代基任选取 代的C1-6烷基，

或者具有下式之一的基团：

C3-7环烷基；

由一个或更多个选自C1-6烷基-、卤素-、C1-6烷氧基-、-CO2R28、 -OH、-CONR29R30、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基(C1-6烷氧基)的取代基 任选取代的芳基；

芳基(C1烷基)，其中所述芳基由一个或更多个C1-6烷氧基任选取 代；

杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)，其由一个或更多个C1-6烷基或者 -CONR29R30任选取代；或者

由一个或更多个选自C1-6烷基-、C1-6烷基CO-、C3-7环烷基CO-、 杂芳基CO-(由一个或更多个C1-4烷基-任选取代)、C1-6烷氧基CO-、 芳基CO-、C1-6烷基SO2-的取代基任选取代的杂环基。

在另一个实施方案中，R3选自：

甲基、乙基、正丙基、叔丁基、异丙基、MeCONH(CH2)2-、 Me2NCO(CH2)2-；

环戊基；

由一个或更多个甲氧基、甲基、-CONH2或-CONMe2基团任选取 代的芳基，尤其是4-(甲氧基)苯基、苯基、3-[(二甲基氨基)羰基]苯基、 4-甲基苯基、3-[(甲氧基)羰基]苯基、3，4-双(甲氧基)苯基、3，4，5-三(甲 氧基)苯基、3-(乙氧基)苯基；

由一个或更多个选自MeCO-、环丙基CO、2-呋喃基CO-或MeSO2-的取代基任选取代的杂环基；尤其是其中所述杂环基为四氢吡喃-4- 基；四氢呋喃-3-基或者由一个或更多个选自MeCO-、环丙基CO、2- 呋喃基CO-或MeSO2-的取代基取代的哌啶基，尤其是1-乙酰基-4-哌 啶基、1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基、1-(环丙基羰基)-4-哌啶基；

杂芳基，其中所述杂芳基表示用CONMe2任选取代的3-吡啶基， 尤其是5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基。

在一个实施方案中，R9和R10与它们所连接的氮原子一起表示4- 吗啉基。

在一个实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8、R11-16和R21-25以及R28-33 独立选自氢和甲基。

在一个实施方案中，R26和R27独立选自氢、甲基、环丙基或4- 四氢吡喃基，或者R26和R27与它们所连接的氮一起形成杂环基环， 尤其是吡咯烷基或吗啉基。

在一个实施方案中，R19为氢、C1-6烷基或MeSO2-。在另一个实 施方案中，R19为氢或甲基，尤其是氢。

在一个实施方案中，R20为氢、卤素或C1-6烷基。或者R20为氢、 氯、氟、甲基或乙基。在另一个实施方案中，R20为甲基、乙基或氯。

在一个实施方案中，m为0或1。

在一个实施方案中，n为1或2，尤其是2。

在一个实施方案中，R34表示下式的基团：

应该理解本发明包括以上在此涉及的取代基的所有组合。

应该理解本发明包括以上在此描述的具体和优选的基团的所有 组合。

本发明具体的化合物包括在实施例中提及的那些化合物和它们 药学上可接受的盐。可被提及的具体实例包括：

实施例7：4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，

实施例8：4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，

实施例20：4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉 甲酰胺，

实施例27：4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，

实施例32：4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲 酰胺，

实施例35：4-[(3-氯苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，

实施例43：4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，

实施例45：4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-6-(苯基磺酰基)-3-喹 啉甲酰胺，

实施例52：4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，

实施例66：4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉 甲酰胺，

实施例74：4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，

实施例89：6-(环戊基磺酰基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲酰胺，

实施例128：4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3- 喹啉甲酰胺，

实施例129：6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3- 喹啉甲酰胺，

实施例130：6-{[2-(乙酰氨基)乙基]磺酰基}-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨 基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例133：6-[(1，1-二甲基乙基)硫基]-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹 啉甲酰胺，

实施例135：6-{[2-(乙酰氨基)乙基]硫基}-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3- 喹啉甲酰胺，

实施例163：4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉 甲酰胺，

实施例167：4-{[4-羟基-3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(苯基磺酰基)-3-喹 啉甲酰胺，

实施例174：4-[(3-乙酰基苯基)氨基]-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，

实施例184：8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉 甲酰胺，

实施例185：4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-(苯基磺酰基)-3- 喹啉甲酰胺，

实施例186：7-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉 甲酰胺，

实施例265：8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺 酰基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例266：4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-{[4-(甲氧基) 苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例267：4-[(3-乙酰基苯基)氨基]-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰 基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例268：8-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-{[4-(甲氧基)苯 基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例269：4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基氨基)-8-甲基-6- {[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例270：4-[(3-氯苯基)氨基]-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}- 3-喹啉甲酰胺，

实施例271：4-[(3-氰基苯基)氨基]-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰 基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例272：4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基] 磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例273：4-[(3-氟苯基)氨基]-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}- 3-喹啉甲酰胺，

实施例285：4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-[(4-甲基苯 基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，

实施例287：8-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-[(4-甲基苯基)磺 酰基]-3-喹啉甲酰胺，

实施例292：8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-[(4-甲基苯基)磺酰 基]-3-喹啉甲酰胺，

实施例294：4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3- 喹啉甲酰胺，

实施例303：8-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(苯基磺酰基)-3- 喹啉甲酰胺，

实施例307：4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-(甲基磺酰 基)-3-喹啉甲酰胺，

实施例308：8-甲基-6-(甲基磺酰基)-4-(3-吡啶基氨基)-3-喹啉甲酰胺，

实施例309：8-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3- 喹啉甲酰胺，

实施例311：4-[(3-氟苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰 胺，

实施例312：4-[(3-氰基苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰 胺，

实施例315：4-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3- 喹啉甲酰胺，

实施例316：8-甲基-4-{[5-(甲氧基)-3-吡啶基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3- 喹啉甲酰胺，

实施例317：8-甲基-4-[(5-甲基-3-吡啶基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹 啉甲酰胺，

实施例369：8-氯-4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰 胺，

实施例370：8-氯-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3- 喹啉甲酰胺，

实施例371：8-氯-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-(甲基磺酰基)- 3-喹啉甲酰胺，

实施例372：8-氯-4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰 胺，

实施例373：8-氯-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，

实施例374：8-氯-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹 啉甲酰胺，

实施例379：3-[(3-(氨基羰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-喹 啉基)磺酰基]苯甲酸甲酯

实施例380：6-{[3，4-双(甲氧基)苯基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲氧基) 苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例381：8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-{[3，4，5-三(甲氧基)苯 基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐，

实施例382：6-{[3，4-双(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨 基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例383：6-{[3-(乙氧基)苯基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基] 氨基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例392：6-{[2-(乙酰氨基)乙基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯 基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例399：6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲 氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例400：6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-4-{[3-(甲氧基)苯 基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例408：4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺 酰基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，

实施例409：6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4-[(1-甲 基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-3-喹啉甲酰胺，

实施例414：4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-({3-[(二甲基氨基) 羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，

实施例426：6-[(1-乙酰基-4-哌啶基)磺酰基]-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨 基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例442：6-{[1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲 氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例443：4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-{[1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基]磺 酰基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，

实施例445：6-{[1-(环丙基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲 氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，

实施例446：4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-{[1-(2-呋喃基羰基)- 4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，

实施例447：6-{[1-(环丙基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1-苯 并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，

实施例451：6-[(1-乙酰基-4-哌啶基)磺酰基]-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基] 氨基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，

实施例457：4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-({2-[(甲基磺 酰基)氨基]乙基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，

实施例459：6-{[1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-4-[(1-甲 基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-3-喹啉甲酰胺，

实施例475：6-{[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]磺酰基}-4-{[4-氟-3-(甲 氧基)苯基]氨基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，

实施例500：4-[(2，3-二氟苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲 酰胺，

实施例501：4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉 甲酰胺，

实施例502：4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲 酰胺，

实施例539：4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉 甲酰胺，

实施例540：4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉 甲酰胺，

实施例546：6-({5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}磺酰基)-8-甲基-4- {[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐，

实施例579：8-甲基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-(3-吡啶基氨基)-3-喹啉 甲酰胺，

实施例580：6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-8-甲基-4-(3-吡啶基氨基)-3- 喹啉甲酰胺，

实施例584：4-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-8-甲基-6-[(1-甲基乙基)磺 酰基]-3-喹啉甲酰胺，

实施例585：6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨 基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，

实施例588：4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-(甲基亚硫酰 基)-3-喹啉甲酰胺，

实施例590：4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-3- 喹啉甲酰胺，

实施例591：8-乙基-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3- 喹啉甲酰胺，

实施例592：8-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰 胺，

实施例593：4-[(3-氰基苯基)氨基]-8-乙基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰 胺，

实施例598：8-乙基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3- 喹啉甲酰胺，

实施例599：4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-乙基-6-(甲基磺酰 基)-3-喹啉甲酰胺，

实施例600：8-乙基-6-(甲基磺酰基)-4-(3-吡啶基氨基)-3-喹啉甲酰胺，

实施例624：4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-氟-6-(甲基磺酰基)- 3-喹啉甲酰胺，

实施例666：8-氯-4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-(乙基磺酰基)-3-喹啉甲 酰胺，

实施例667：8-氯-4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-(丙基磺酰基)-3-喹啉甲 酰胺，

实施例668：8-氯-4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3- 喹啉甲酰胺，

实施例669：8-氯-4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰 基]-3-喹啉甲酰胺，

实施例670：4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]- 3-喹啉甲酰胺，

实施例671：6-(乙基磺酰基)-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-3-喹啉 甲酰胺，

实施例674：6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-[(5-氟-3-砒啶基)氨基]-8- 甲基-3-喹啉甲酰胺，

实施例676：8-氯-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3- 喹啉甲酰胺，

实施例677：8-氯-6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨 基]-3-喹啉甲酰胺，

实施例678：4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-(乙基磺酰基)-8-甲基-3-喹啉 甲酰胺，

实施例679：4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-6-(丙基磺酰基)-3-喹啉 甲酰胺，

实施例680：4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-8- 甲基-3-喹啉甲酰胺，

及其药学上可接受的盐。

优选的化合物包括：

8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉 甲酰胺，

4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰 胺，

8-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰 胺，

4-[(3-氰基苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，

8-甲基-4-[(5-甲基-3-吡啶基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，

6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨 基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐，

6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3- 喹啉甲酰胺，

4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基- 3-喹啉甲酰胺，

4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-{[1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基]磺 酰基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，

4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙 基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，

4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，

6-({5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯 基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐，

4-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-8-甲基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉 甲酰胺，

6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲 酰胺，

8-氯-6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-3-喹啉甲酰 胺，

及其药学上可接受的盐。

本发明化合物的盐也包括在本发明的范围内。因为它们在医学 中的潜在用途，式(I)化合物的盐优选为药学上可接受的盐。合适的 药学上可接受的盐可包括酸或碱加成盐。通过任选在合适的溶剂例 如有机溶剂中，使式(I)化合物与合适的无机或有机酸(例如氢溴酸、 盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、枸橼 酸、酒石酸、苯甲酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸或者萘磺酸)反应可形成 药学上可接受的酸加成盐，得到通常例如通过结晶和过滤分离的所 述盐。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可为例如氢溴酸盐、 盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、乙酸盐、 富马酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、对-甲苯磺酸盐、甲磺 酸盐或者萘磺酸盐。通过任选在合适的溶剂例如有机溶剂中，使式(I) 化合物与合适的无机或有机碱反应可形成药学上可接受的碱加成 盐，得到通常例如通过结晶和过滤分离的碱加成盐。其它非药学上 可接受的盐例如草酸盐或三氟乙酸盐可被用于例如本发明化合物的 分离，并且被包括在本发明的范围内。本发明包括在其范围内的是 式(I)化合物的盐的所有可能的化学计量的和非化学计量的形式。

也被包括在本发明范围内的是本发明化合物和盐的所有溶剂合 物、水合物和复合物。

某些式(I)化合物可以化学计量的形式存在(例如它们可包含一个 或更多个不对称碳原子或者可呈现顺-反异构现象)。这些化合物的各 立体异构体(对映体和非对映体)和混合物被包括在本发明范围内。本 发明也包括作为含有其异构体的混合物的由式(I)表示的化合物的各 异构体，其中一个或更多个手性中心被颠倒。同样，应该理解式(I) 化合物可以互变异构形式而不是在式中显示的形式存在并且这些也 被包括在本发明范围内。

本发明的化合物可以通过多种方法包括标准化学方法被制备。 任何先前定义的变量将继续具有先前定义的含义，除非另外指明。 以下阐述例证性的合成通法，而本发明的具体化合物在工作实施例 中制备。

方法a

通过用式R1R2NH的胺处理(其中R1和R2如上定义)式II的化合 物，其中R34、R19和R20如上定义，和X表示卤素原子，

可制备式(I)化合物，其中R34、R19、R20、R1和R2如上定义。

用于方法a)的合适的条件包括在合适的溶剂例如乙腈、N，N-二 甲基甲酰胺或乙醇中，于合适的温度例如室温和溶剂的回流温度之 间的温度例如80℃下，任选在合适的碱例如N，N-二异丙基乙胺存在 下，或者在酸催化剂例如胺碱的盐，如吡啶盐酸盐存在下搅拌。或 者，可在微波辐射(于合适的功率例如100-300W如150W)下，在合 适的溶剂例如N-甲基-2-吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺中，于合适的 温度例如60-200℃如150℃下实施方法a)。

通过在合适的催化剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，用合适的 氯化剂例如亚硫酰氯处理式(IV)的化合物，其中R34、R19和R20如上 定义，

随后通过用在合适条件下的氨例如在室温下的880氨处理，可制备 式(II)的化合物，其中R34、R19、R20和X如上定义。

通过在合适的溶剂例如乙醇中，于合适的温度例如室温下，用 合适的碱例如氢氧化钠水溶液水解式(V)的化合物，其中R34、R19和 R20如上定义，

可制备式(IV)的化合物，其中R34、R19和R20如上定义。

通过在合适的溶剂例如二苯醚中，于合适的温度例如200-300℃ 下，如250℃下加热，从式(VI)的化合物，其中R34、R19和R20如上 定义，

可制备式(V)的化合物，其中R34、R19和R20如上定义。

式(IV)、(V)和(VI)的化合物的制备，其中R34表示MeSO2-，R19 表示H和R20表示H，在专利申请WO 02/068394A1(葛兰素集团有 限公司(Glaxo Group Limited))中先前已得到详细描述。

从式(VII)的化合物(其中R34、R19和R20如上定义)和式(VIII)的化 合物

可制备式(IV)的化合物，其中R34、R19和R20如上定义。

合适的条件包括在合适的溶剂例如乙醇中或在不存在溶剂下， 于合适的温度例如60-100℃，如在80℃下，与式(VII)和(VIII)的化合 物一起加热。

通过还原式(XIV)的化合物，其中R34、R19和R20如上定义，可 制备式(VII)的化合物，其中R34、R19和R20如上定义。

合适的条件，其中n＝1或2，包括在合适的溶剂例如乙酸中，用 氢和合适的催化剂例如披钯碳催化氢化。

合适的条件，其中n＝0，包括在合适的温度例如85-90℃下，在 稀乙酸中用还原剂例如铁还原。

从式(XV)的化合物，其中R19表示氢或C1-6烷基和R20如上定义， 与式(XVI)的化合物，其中R3如上定义并且n＝0或2，可制备式(XIV) 的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-，R19表示氢或C1-6烷基，n为0 或2和R20如上定义；

合适的条件，其中n＝0，包括在合适的温度例如室温下，于合适 的溶剂例如乙腈中，在合适的碱例如碳酸钾存在下，用式(XVI)的硫 醇(n＝0)处理式(XV)的化合物。当n＝2时，合适的条件包括在合适的 温度例如30-100℃下，例如在50℃下，于合适的溶剂例如二甲基乙 酰胺中，用式(XVI)的亚磺酸的钠盐(n＝2)处理式(XV)的化合物。

或者，通过在合适的温度例如室温下，于合适的溶剂例如甲醇 和水的混合物中，用合适的氧化剂例如过硫酸氢钾制剂氧化式(XIV) 的化合物，其中n表示0，可制备式(XIV)的化合物，其中n表示2。 通过在合适的温度例如20-40℃下，例如在室温下，于合适的溶剂例 如二氯甲烷中，在合适的固体载体例如水合硅胶存在下，用合适的 氧化剂例如硝酸高铈铵(ceric ammonium nirtate)氧化式(XIV)的化合 物，其中n表示0，可制备式(XIV)的化合物，其中n表示1。

式R1R2NH的化合物可包含被适当保护的胺或酸基团。合适的保 护基的实例和用于除去它们的方法是本领域熟知的，参见例如T.W. Greene和P.G.M.Wuts’有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)’(第3版，J.Wiley和Sons，1999)。在式(I)化合物的 合成中于任何合适的步骤，可实施加入或除去这样的保护基团。

或者通过用式R3SSnW3的三烷基锡烷(其中W表示C1-6烷基例如 正丁基)处理式(IX)化合物，其中X表示氯，Y表示碘，Z表示氢或 C1-6烷基和R20如上定义，可制备式(II)化合物，其中R34表示 R3S(＝O)n-，n表示0，R19表示氢或C1-6烷基，X表示氯和R20如上定 义。合适的条件包括在合适的温度例如80-150℃之间的温度下，例 如在110℃下，于合适的溶剂例如甲苯中，在合适的催化剂例如钯催 化剂如在四重三苯基膦钯(O)存在下加热。

方法b

或者，通过用式R3SH的硫醇或其钠盐R3SNa处理，其中R3如 上定义，从式(III)的化合物，其中R1、R2和R20如上定义，并且Z表 示氢、C1-6烷基或者卤素例如氯和Y表示氢、氯、溴或碘，

可制备式(I)的化合物，其中R1、R2、R34、R19和R20如上定义和n＝0， 条件是Y和Z中至少一个表示卤素。

用于方法b)的合适的条件包括在合适的催化剂例如钯催化剂如 三(二亚苄基丙酮)钯(II)和合适的配体例如膦配体如(氧基二-2，1-亚苯 基)双(二苯基膦)存在下和在合适的碱例如叔丁醇钾存在下，于合适 的温度例如60-150℃如在110℃下，在合适的溶剂例如甲苯或N，N- 二甲基甲酰胺中加热。

或者，用于方法b)的条件包括任选在合适的催化剂例如铜催化 剂如碘化铜(I)存在下和在合适的碱例如磷酸钾或碳酸钾存在下，以 及任选在合适的配体例如N，N-二乙基水杨酰胺存在下，于合适的温 度例如60-150℃如在85℃下，在合适的溶剂例如1，3-二甲基-3，4，5，6- 四氢-2(1H)-嘧啶酮或二甲氧基乙烷中加热。

通过用式R1R2NH的胺(其中R1和R2如上定义)处理式(IX)的化 合物，其中R20、X、Y和Z如上定义，可制备式(III)的化合物，其 中R1、R2、R20、Y和Z如上定义。

合适的条件包括任选在碱例如N，N-二异丙基乙胺存在下，或者 在酸催化剂例如吡啶盐酸盐存在下，于合适的温度例如室温与溶剂 的回流温度之间的温度例如80℃下，在合适的溶剂例如乙腈中搅拌。 或者，在合适的温度例如60-200℃如在150℃下，在合适的溶剂例如 N-甲基-2-吡咯烷酮中，于合适的功率例如100-300W如150W下，在 微波辐射下，可实施从式(IX)的化合物制备式(III)的化合物。

按照以下合成流程，流程1，可制备式(IX)的化合物，其中R19、 R20、Y和Z如上定义：

流程1

用于流程1反应的合适的条件为：(A)在合适的温度例如在60- 100℃如在80℃下，在不存在溶剂下，将式(X)与(VIII)的化合物一起 加热；(B)在合适的温度例如在200-300℃如在250℃下，于合适的 溶剂例如二苯醚中加热式(XI)的化合物；(C)在合适的温度例如在室 温下，于合适的溶剂例如乙醇中，用合适的碱例如氢氧化钠水溶液 水解式(XII)的化合物；(D)在合适的催化剂例如N，N-二甲基甲酰胺 存在下，用合适的卤化剂例如氯化剂，如亚硫酰氯处理式(XIII)的化 合物，随后用在合适的条件下的氨，例如在室温下的880氨处理。

式(IX)和(XII)化合物的制备先前已在Indian Journal of Chemistry， Section B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry，2002， 41B(3)，650-652中有描述，其中Y表示碘和Z与R20两者表示氢。式 (XIII)化合物的制备先前已在PCT国际专利申请(1999)， WO9932450A1中有描述，其中Y表示碘和Z与R20两者表示氢。

式(X)的化合物也是已知的化合物(例如可从市售供应商如Aldrich 得到)或者可通过常规方法制备。

按照以下流程，通过用式R3SH的硫醇，其中R3如上定义，处 理式(XII)的化合物，其中Y和R20如上定义，和Z表示氢或C1-6烷基， 可制备式(V)的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-，R19表示氢或C1-6烷 基，R20如上定义和n＝0：

用于从式(XII)的化合物和式R3SH的硫醇制备式(V)的化合物的 合适的条件包括在合适的催化剂例如钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)钯 (II)和合适的配体例如膦配体如(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)存在 下和在合适的碱例如叔丁醇钾存在下，于合适的温度例如60-120℃ 如在110℃下，在合适的溶剂例如甲苯中加热。

式R1R2NH和R3SH的化合物也是已知的化合物(例如可从市售供 应商如Aldrich得到)或者可通过常规方法制备。

某些式R3SH的化合物可从式R3SSR3的化合物制备。合适的条 件包括在合适的温度例如20-100℃之间的温度下如在40℃下，于合 适的溶剂例如水和1，4-二噁烷的混合物中，在酸例如浓盐酸存在下， 用合适的还原剂例如膦如三苯基膦处理。或者某些式R3SH的化合物 可从式R3SO2Cl的化合物制备。合适的条件包括在合适的温度例如0 ℃-50℃之间的温度下如在20℃下，于合适的溶剂例如1，4-二噁烷中， 用合适的还原剂例如膦如三苯基膦处理。

式R1R2NH的化合物可以游离碱形式或以合适的盐例如盐酸盐的 形式使用。当游离碱形式为市售可得到时，通过常规方法可制备合 适的盐形式。类似地，当盐形式为市售可得到时，通过常规方法可 制备游离碱形式。

式R3SH的化合物可包含被适当保护的胺或酸基团。合适的保护 基的实例和用于除去它们的方法为本领域熟知的，参见例如T.W. Greene和P.G.M.Wuts’有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)’(第3版，J.Wiley and Sons，1999)。在式(I)化合物的 合成中，于任何合适的步骤可实施加入或除去这样的保护基团。

方法c

通过式(I)化合物之间的相互转换方法也可制备式(I)的化合物。 例如，通过在合适的温度如在室温下，于合适的溶剂例如N，N-二甲 基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺与苯甲醚的混合物中，用合适的氧化 剂例如过硫酸氢钾制剂处理，从式(I)的化合物，其中n＝0或1，可制 备式(I)的化合物，其中n＝2。通过在合适的温度例如20-40℃下，如 在室温下，于合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的固体载体例如 水合硅胶存在下，用合适的氧化剂例如过硫酸氢钾制剂或硝酸铈铵 氧化，从式(I)的化合物，其中n＝0，可制备式(I)的化合物，其中n＝1。

式(I)化合物之间的另一种相互转换方法可包括例如使用本领域 技术人员熟知的官能团相互转化方法进行氧化、还原、水解、烷基 化、脱烷基化、酰胺键形成、保护、脱保护、磺酰胺形成或取代。

方法d

作为相互转换方法的一个具体实例，或者通过在合适的温度例 如在室温下，任选在合适的碱例如N，N-二异丙基乙胺存在下，于合 适的酰胺偶合剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓 六氟磷酸盐存在下，在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，使相 应的式(I)化合物与伯或仲胺偶合，在式(I)中R3表示用-COOH取代的 芳基，即式(XVII)的化合物，

其中R19表示氢或C1-6烷基，并且R1、R2、R20和n如上定义， 可制备式(I)的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-，R3表示用-CONR29R30取代的芳基，R19表示氢或C1-6烷基，并且其中R1、R2、R20、R29、R30 和n如上定义(步骤(I))。

通过在合适的温度例如75℃下，于合适的溶剂例如乙醇中，用 合适的碱例如氢氧化钠水溶液水解式XVIII的化合物，

其中R19表示氢或C1-6烷基，并且R1、R2、R20和n如上定义， 可制备式(XVII)的化合物，其中R19表示氢或C1-6烷基，并且R1、R2、 R20和n如上定义(步骤(II))。

通过在合适的温度例如室温下，于合适的溶剂例如N，N-二甲基 甲酰胺中，用合适的氧化剂例如过硫酸氢钾制剂处理式(XVIII)的化 合物，其中n＝0，可制备式(XVIII)的化合物，其中n＝2(步骤(III))。

通过用合适的硫醇例如3-巯基苯甲酸甲酯或4-巯基苯甲酸甲酯 (两者从Toronto市售得到)处理式(III)的化合物，其中Z表示氢或C1-6 烷基，可制备式(XVIII)的化合物，其中R19表示氢或C1-6烷基，R1、 R2和R20如上定义和n＝0。用于这个方法的合适的条件包括任选在合 适的配体例如N，N-二乙基水杨酰胺存在下，在合适的催化剂例如铜 催化剂如碘化铜(I)存在下和在合适的碱例如磷酸钾或碳酸钾存在 下，于合适的温度例如60-150℃如在85℃下，在合适的溶剂例如1，3- 二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中加热(步骤(IV))。

这个方法包括的步骤的顺序可以多种不同的方式排列。例如步 骤(II)和(III)的顺序可被颠倒，以便先后通过步骤(IV)、步骤(II)、步 骤(III)，再步骤(I)可制备式(I)的化合物。

通过类似的方法，或者如在以下流程中显示的那样，从式(III)的 化合物，其中Z表示氢或C1-6烷基和合适的硫醇例如3-巯基丙酸乙 酯(从Aldrich市售得到)，可制备式(I)的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和R3表示用-CONR26R27取代的C1-6烷基，并且其中R19表示氢或C1-6 烷基，和R1、R2、R20、R26、R27和n如上定义：

流程2的步骤(I)-(IV)采用如在以上方法d中描述的条件。

这个方法包括的步骤的顺序可以多种不同的方式排列。例如步 骤的顺序可被改变，以便先后通过步骤(IV)、步骤(II)、步骤(III)，再 步骤(I)，从式(III)的化合物制备式(I)的化合物。

或者步骤的顺序可以被改变，以便先后通过步骤(IV)、步骤(II)、 步骤(I)，再步骤(III)可制备式(I)的化合物。

流程2

其中R3为R26R27NCO(CH2)2-。

方法e

作为相互转换方法的一个具体实例，或者通过在合适的温度例 如室温下，于合适的碱例如胺碱如三乙胺存在下，在合适的溶剂例 如1，4-二噁烷中，用亲电试剂例如酰化剂如酰氯处理式(XIX)的化合 物，

其中R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基，

可制备式(I)的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和R3表示哌啶基，它 被选自C1-6烷基-、C1-6烷基CO-、C3-7环烷基CO-、杂芳基CO-(由一 个或更多个C1-4烷基-任选取代)、C1-6烷氧基CO-、芳基CO-、 R31R32NCO-、C1-6烷基SO2-、芳基SO2-或杂芳基SO2-(由一个或更多 个C1-4烷基或C1-4烷基CONH-基团任选取代)的取代基取代，并且其 中R1、R2、R20、R31、R32和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基。可 被用于这个方法的另一些亲电试剂包括磺酰氯、烷基氯代甲酸酯、 烷基卤化物和酸酐。

或者，通过在合适的温度例如室温下，任选于合适的碱例如N，N- 二异丙基乙胺存在下，在合适的酰胺偶合剂例如O-(7-氮杂苯并三唑- 1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐存在下，于合适的溶剂例如 N，N-二甲基甲酰胺中使式(XIX)的化合物与羧酸偶合，可制备式(I)的 化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和R3表示哌啶基，它被选自C1-6烷 基CO-、C3-7环烷基CO-、杂芳基CO-(由一个或更多个C1-4烷基-任 选取代)或者芳基CO-的取代基取代，且其中R1、R2、R20和n如上定 义和R19表示氢或C1-6烷基(步骤(I))。

通过在合适的温度例如室温下，用合适的试剂例如强酸处理， 如用三氟乙酸处理式(XX)的化合物，

其中R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基，可制备式(XIX) 的化合物，其中R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基(步 骤(II))。

通过在合适的温度例如室温下，于合适的溶剂例如N，N-二甲基 甲酰胺中，用合适的氧化剂例如过硫酸氢钾制剂处理式(XX)的化合 物，其中n＝0，可制备式(XX)的化合物，其中R1、R2和R20如上定义， R19表示氢或C1-6烷基和n＝2(步骤(III)。

通过用1，1-二甲基乙基4-巯基-1-哌啶羧酸酯(如在US5317025A 中描述的那样制备)处理式(III)的化合物，其中R1、R2、Y和R20如上 定义和Z表示氢或C1-6烷基，可制备式(XX)的化合物，其中R1、R2 和R20如上定义，R19表示氢或C1-6烷基和n＝0(步骤(IV))。

用于这个方法的合适的条件包括在合适的催化剂例如钯催化剂 如三(二亚苄基丙酮)钯(II)和合适的配体例如膦配体如(氧基二-2，1-亚 苯基)双(二苯基膦)存在下和在合适的碱例如叔丁醇钾存在下，于合 适的温度例如60-150℃如在110℃下，在合适的溶剂例如二甲基甲酰 胺中加热。

这个方法包括的步骤的顺序可以多种不同的方式排列。例如步 骤的顺序可以被改变，以便先后通过步骤(IV)、步骤(II)、步骤(I)， 再步骤(III)可制备式(I)的化合物。

类似地，或者如在以下流程(流程3)中阐述的那样，从式(III)的 化合物，其中R1、R2、Y和R20如上定义和Z表示氢或C1-6烷基，与 硫醇例如叔丁基-N-(2-巯基乙基)氨基甲酸酯(Aldrich)，可制备式(I)的 化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和R3表示C1-6烷基，它被-NR17R18、 -NR16COR15、C1-6烷氧基CONR25-或C1-6烷基SO2NR33-取代，和其中 R1、R2、R20、R15、R17、R18和n如上定义，R19表示氢或C1-6烷基和 R16、R25和R33表示氢。

流程3的步骤(I)-(IV)使用如在以上方法e中描述的条件。

流程3

其中R34表示C1-6烷基SO2-，其中所述C1-6烷基被R15CONR16-、 C1-6烷氧基CONR25、C1-6烷基SO2NR33-或R17R18N-取代。

方法f

作为相互转换方法的一个具体实例，或者通过在合适的温度例 如0-100℃的温度下，例如在溶剂的回流温度下，于合适的碱例如碳 酸钾存在下，在合适的的溶剂例如乙腈中，使式(XXI)的化合物，

其中R1、R2、R20和n如上定义且R19表示氢或C1-6烷基，与合适的 烷化剂偶合，可制备式(I)的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和R3表 示被C1-6烷氧基-、C3-7环烷氧基-或C3-7环烷基(C1-6烷氧基)-基团取代 的芳基，R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基。

或者，通过在合适的偶合剂例如偶氮二羧酸二叔丁基酯存在下， 于合适的温度例如室温下，在合适的溶剂例如四氢呋喃中，使式(XXI) 的化合物与合适的醇偶合可制备式(I)的化合物，其中R34表示 R3S(＝O)n-和R3表示被C1-6烷氧基-、C3-7环烷氧基-或C3-7环烷基(C1-6 烷氧基)-基团取代的芳基，R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或 C1-6烷基。

通过在合适的温度例如室温下，于合适的溶剂例如N，N-二甲基 甲酰胺中，用合适的氧化剂例如过硫酸氢钾制剂处理，从式(XXI)的 化合物，其中n＝0，可制备式(XXI)的化合物，其中n＝2。

通过用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯硫醇(按照EP 465802A1制备)处理式(III)的化合物，其中R1、R2、R20和Y如上定 义，和其中Z表示氢或C1-6烷基，可制备式(XXI)的化合物，其中R1、 R2和R20如上定义，R19表示氢或C1-6烷基和n＝0。用于这个方法的合 适的条件包括在合适的催化剂例如钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)钯(II) 和合适的配体例如膦配体如(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)存在下 和在合适的碱例如叔丁醇钾存在下，于合适的温度例如60-150℃如 在110℃下，在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺中加热，随后在合适的 温度例如在室温下，于合适的溶剂例如四氢呋喃中，用合适的氟化 物源例如四丁基氟化铵脱保护。

这个方法包括的步骤的顺序可以多种不同的方式排列。

方法g

通过式(I)化合物的保护的衍生物脱除保护方法，也可制备式(I) 的化合物。合适的保护基的实例和脱除它们的方法是本领域熟知的， 参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts’有机合成中的保护基团 (Protective Groups in Organic Synthesis)’(第3版，J.Wiley和Sons， 1999)。

作为其实例，通过在合适的条件下脱保护，例如用强酸如三氟 乙酸处理，从式(I)的化合物，其中胺基团被保护，例如氨基甲酸酯 基团，如作为氨基甲酸叔丁基酯，可制备含有伯或仲胺基团的式(I) 化合物。

方法h

作为相互转换方法的一个具体实例，通过在合适的温度例如0-30 ℃下，如在室温下，于合适的碱例如氢化钠存在下，在合适的溶剂 例如N，N-二甲基甲酰胺中，用合适的烷化剂烷基化，从式(XXVIII) 化合物，

其中R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基，可制备式(I) 化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和R3表示C1-6烷氧基乙基-，R1、R2、 R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基。

或者，通过在合适的偶合剂例如偶氮二羧酸二叔丁基酯存在下， 于合适的温度例如室温下，在合适的溶剂例如四氢呋喃中使式 (XXVIII)的化合物，其中R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或 C1-6烷基，与合适的醇偶合，可制备式(I)化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和R3表示C1-6烷氧基乙基-，R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢 或C1-6烷基。

通过在合适的温度例如室温下，于合适的溶剂例如N，N-二甲基 甲酰胺中，用合适的氧化剂例如过硫酸氢钾制剂处理式(XXVIII)的化 合物，其中n＝0，可制备式(XXVIII)的化合物，其中R1、R2和R20如 上定义，R19表示氢或C1-6烷基。

通过用2-巯基乙醇(可从Aldrich得到)处理式(III)的化合物，其中 R1、R2、R20和Y如上定义和Z表示氢或C1-6烷基，可制备式(XXVIII) 的化合物，其中R1、R2和R20如上定义，R19表示氢或C1-6烷基和n＝0。 用于这个方法的合适的条件包括在合适的催化剂例如钯催化剂如三 (二亚苄基丙酮)钯(II)和合适的配体例如膦配体如(氧基二-2，1-亚苯基) 双(二苯基膦)存在下和在合适的碱例如叔丁醇钾存在下，于合适的温 度例如60-150℃如在110℃下，在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰 胺中加热。

这个方法包括的步骤的顺序可以多种不同的方式排列。

方法i

通过在合适的溶剂例如乙醇中，用合适的氢化方法例如披钯碳 氢化，从式(XXIX)的化合物，其中Y表示氯、溴或碘，尤其是碘，n＝1 或2和R1、R2、R3和R20如上定义，可制备式(I)的化合物，其中R34 表示氢，R19表示R3S(＝O)n-，和R1、R2、R20和n如上定义。

通过在合适的温度例如室温下，于合适的溶剂例如N，N-二甲基 甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺与苯甲醚的混合物中，用合适的氧化剂 例如过硫酸氢钾制剂处理式(XXIX)的化合物，其中n＝0，可制备式 (XXIX)的化合物，其中Y表示氯、溴或碘，尤其是碘，n＝1或2，和 R1、R2、R3和R20如上定义。

通过在合适的碱例如碳酸钾存在下，于合适的温度例如60-150 ℃下，如在100℃下，在合适的溶剂例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)- 嘧啶酮中加热，从式(III)的化合物(其中R1、R2和R20如上定义，Y 表示氯、溴或碘，尤其是碘，和Z表示氯、溴或碘，尤其氯)与式R3SH的硫醇可制备式(XXIX)的化合物，其中Y表示氯、溴或碘，尤其是 碘，R1、R2、R3和R20如上定义和n＝0。

方法j

作为相互转换方法的一个具体实例，通过在合适的温度例如120 ℃下，于合适的溶剂例如1，4-二噁烷中，用合适的烷化剂例如4-溴丁 酸乙酯处理流程3中的式(XXVII)的化合物，其中R1、R2和R20如上 定义和Z表示氢或C1-6烷基，可制备式(I)的化合物，其中R34表示 R3S(＝O)n-和其中R3表示：

和其中R1、R2、R20和n如上定义，R19表示氢或C1-6烷基。

本发明也提供在哺乳动物例如人中用作活性治疗物质的式(I)的 化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物或盐可用于治疗和/或预 防在此描述的任何疾病和/或用作磷酸二酯酶抑制剂，例如用作磷酸 二酯酶4(PDE4)抑制剂。“疗法”可包括治疗和/或预防。

也提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/ 或预防哺乳动物例如人的炎性和/或变应性疾病的药物(例如药用组合 物)中的用途。

也提供在需要它的哺乳动物(例如人)中治疗和/或预防炎性和/或 变应性疾病的方法，方法包括给予哺乳动物(例如人)治疗有效量的如 在此定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

确信磷酸二酯酶4抑制剂用于治疗和/或预防哺乳动物例如人的 多种疾病，尤其是炎性和/或变应性疾病，例如：哮喘、慢性支气管 炎、肺气肿、特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎(季节性或全年性的)、 血管舒缩性鼻炎、鼻息肉、过敏性结膜炎、春季结膜炎、职业性结 膜炎、传染性结膜炎、嗜酸性综合征、嗜酸性肉芽肿、牛皮癣、类 风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)包括慢性支气管炎和肺气 肿、败血症性休克、溃疡性结肠炎、克朗氏病、心肌和脑再灌注损 伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素性休克、成年呼吸窘迫综合征、多 发性硬化病或者记忆损伤(包括阿尔滋海默氏病)。

在治疗和/或预防中，炎性和/或变应性疾病优选为哺乳动物(例如 人)的慢性阻塞性肺疾病(COPD)包括慢性支气管炎和肺气肿、哮喘、 类风湿性关节炎、牛皮癣或变应性鼻炎。更优选地，所述治疗和/或 预防为哺乳动物(例如人)的COPD，包括慢性支气管炎和肺气肿或者 哮喘的治疗和/或预防。PDE4抑制剂被认为在治疗哮喘(例如参见M.A. Giembycz，Drugs，Feb.2000，59(2)，193-212；Z.Huang等，Current Opinion in Chemical Biology，2001，5，432-438，并在此得到引用)和 COPD(例如参见S.L.Wolda，Emerging Drugs，2000，5(3)，309-319；Z. Huang等，Current Opinion in Chemical Biology，2001，5，432-438并 在此得到引用)中是有用的。通常COPD的特征为由于慢性支气管炎 和/或肺气肿引起气流阻塞(S.L.Wolda，Emerging Drugs，2000，5(3)， 309-319)。

为了用于医学，本发明的化合物通常作为药用组合物给药。

因此本发明另一方面提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的 盐和一种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂的药用组合物。

所述药用组合物可用于治疗和/或预防任何在此描述的疾病。

所述式(I)化合物和/或药用组合物例如可经口服、非肠道(例如静 脉内、皮下或者肌内)、吸入、鼻、经皮或直肠给药，或者作为局部 治疗(例如软膏或凝胶)给药。因此，所述药用组合物优选适合于口服、 非肠道(例如静脉内、皮下或者肌内)、吸入或者鼻内给药。更优选地， 所述药用组合物适合于吸入或口服给予哺乳动物例如人。吸入给药 包括经气溶胶或干燥粉末组合物局部给予肺。

适合于口服给药的药用组合物可为液体或者固体，例如它可以 是溶液剂、糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊剂或者锭剂。

液体制剂通常包括所述化合物或药学上可接受的盐在合适的药 学上可接受的液体载体例如含水溶剂如水、乙醇或甘油，或者油或 非含水溶剂如表面活性剂例如聚乙二醇中的混悬剂或者溶液剂。所 述制剂也可包含悬浮剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。

适合于口服给药的为片剂的药用组合物可包含适合于制备片剂 的一种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。这样载体的实例 包括乳糖和纤维素。所述片剂也可或不包含一种或更多种药学上可 接受的赋形剂，例如粘合剂、润滑剂如硬脂酸镁和/或片剂崩解剂。

可采用包胶囊方法制备适合于口服给药的为胶囊剂的药用组合 物。例如，使用合适的药学上可接受的载体可制备包含活性成分的 小丸，然后填充到硬明胶胶囊中。或者，使用任何合适的药学上可 接受的载体例如水溶液、含水胶状物或者油可制备分散液、混悬液 或者溶液剂，然后把所述分散液、混悬液或者溶液填充到硬或软明 胶胶囊中。

所述式(I)化合物和/或药用组合物可经控释或者缓释制剂给药， 如在WO 00/50011中所述。

非肠道组合物可包含所述化合物或药学上可接受的盐在灭菌含 水载体或非肠道可接受的油中的溶液剂或者混悬剂。或者，所述溶 液可被冻干；所述冻干的非肠道药用组合物可在临给药前用合适的 溶剂重新构成。

用于鼻或吸入给药的组合物可便利地配制为气溶胶、溶液剂、 混悬剂、滴剂、凝胶剂或者干燥粉末。

对于适合于和/或适用于吸入给药的组合物，所述式(I)的化合物 或盐以粒径减小的形式存在是优选的，并且更优选的是体积减小的 形式经微粉化得到或者可得到。减小体积的(例如微粉化的)化合物或 盐的优选的粒径的D50值确定为约0.5-10微米(例如如采用激光衍射 测量)。

气溶胶制剂，例如用于吸入给药，可包含所述活性物质在药学 上可接受的水或非水溶剂中的溶液或混悬液。气溶胶制剂可以单或 多剂量以在密封容器中的灭菌形式呈现，其可采取药筒形式或用于 雾化装置或者吸入器重复填充。或者，所述密封容器可为单位分配 装置例如单剂量鼻吸入器或配备有计量剂量阀门的气溶胶分配器， 其打算在一旦所述容器中的内容物已经耗尽时被废弃。

当所述剂型包含气溶胶分配器时，其优选含有在压力例如压缩 空气、二氧化碳下的合适的抛射剂，或有机抛射剂例如氯氟碳(CFC) 或氢氟碳(HFC)。合适的CFC抛射剂包括二氯二氟甲烷、三氯氟甲 烷和二氯四氟乙烷。合适的HFC抛射剂包括1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷 和1，1，1，2-四氟乙烷。所述气溶胶剂型也可采取泵雾化器的形式。

任选地，尤其对于干燥粉末可吸入组合物，用于吸入给药的药 用组合物可被加入到被纵向固定在合适的吸入装置中的长条(strip)或 带状物(ribbon)内侧的多元密封的剂量容器(例如含有干燥粉末组合物) 中。所述容器为在需要时可破裂的或可剥落打开的，并且例如干燥 粉末组合物的剂量可借助装置例如DISKUSTM装置，商标为 GlaxoSmithKline，经吸入给药。所述DISKUSTM吸入装置例如在GB 2242134A中有描述，并且在这样的装置中至少一种用于以粉末形式 存在的药用组合物的容器(所述容器或容器优选为被纵向固定在支板 或条板上的多元密封的剂量容器)被限定在两个彼此固定的可剥开的 元件之间，所述装置包括：限定所述容器或容器的开口位置的装置， 用于在开口位置把元件剥开以打开容器的装置，和与打开的容器相 连通的出口，通过所述出口使用者可从打开的容器中吸入粉末形式 的药用组合物。

在药用组合物中，用于口服或非肠道给药的每一剂量单位优选 包含0.01-3000mg，更优选为0.5-1000mg的作为游离碱计算的式(I) 化合物或其药学上可接受的盐。用于鼻或吸入给药的每一种剂量单 位优选包含0.001-50mg，更优选为0.01-5mg的作为游离碱计算的 式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的药学上可接受的化合物或盐可以以，例如0.01mg-3000 mg/天或0.5-1000mg/天的口服或非肠道剂量，或者0.001-50mg/天或 0.01-5mg/天的鼻或吸入剂量的作为游离碱计算的每天剂量(对成年患 者)给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明化合物、盐和/或药用组合物也可与一种或更多种其它治 疗活性药物例如β2肾上腺受体激动剂、抗组胺药、抗变态反应药、 抗炎药(包括甾体化合物)、抗胆碱能药物或抗感染药物(例如抗生素 或抗病毒药)联合使用。

因此，本发明另一方面提供包含式(I)化合物或其药学上可接受 的盐与一种或更多种其它治疗活性药物例如β2-肾上腺受体激动剂、 抗组胺药、抗变态反应药、抗炎药(包括甾体化合物)、抗胆碱能药物 或抗感染药物(例如抗生素或抗病毒药)的组合。

β2-肾上腺受体激动剂的实例包括沙美特罗(例如外消旋物或单一 对映体例如R-对映体)、沙丁胺醇、福莫特罗、沙甲胺醇、非诺特罗 或特布他林及其盐，例如沙美特罗的昔萘酸盐、沙丁胺醇的硫酸盐 或游离碱或者福莫特罗的富马酸盐。长效作用的β2-肾上腺受体激动 剂为优选，尤其是具有超过24小时治疗作用的那些β2-肾上腺受体激 动剂，例如沙美特罗或福莫特罗。

抗组胺药的实例包括美沙吡林或氯雷他定。

甾体抗炎药的实例包括丙酸氟替卡松和布地萘德。

可与式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合使用的抗胆碱能化 合物的实例在WO 03/011274 A2和WO 02/069945 A2/US 2002/0193393 A1及US 2002/052312 A1中有描述。例如，抗胆碱能 药包括毒蕈碱M3拮抗剂，例如异丙托溴铵、氧托溴铵或噻托溴铵。

其它合适的组合包括例如含有式(I)化合物或其药学上可接受的 盐与其它抗炎药例如抗炎皮质甾类或非甾体抗炎药(NSAID)例如白三 烯拮抗剂(如孟鲁司特)、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、弹性蛋 白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂、腺苷a2a激动剂、趋化因子拮抗 剂例如CCR3拮抗剂，或5-脂氧合酶抑制剂，或抗感染药(例如抗生 素或抗病毒药)一起的联合。iNOS抑制剂优选口服给药。合适的iNOS 抑制剂(包括氧化氮合成酶抑制剂)包括在WO 93/13055、WO 98/30537、WO 02/50021、WO 95/34534和WO 99/62875中公开的那 些iNOS抑制剂。合适的CCR3抑制剂包括在WO 02/26722中公开 的那些CCR3抑制剂。

以上提到的所述组合可便利地以所用的药用组合物的形式呈 现，因此药用组合物包含与显示本发明另一方面的一种或更多种药 学上可接受的载体和/或赋形剂一起的如上定义的联合。

这样组合中的各化合物可以序贯地或同时地以分开的或以联合 的药用组合物的形式给药。

所有出版物，包括(但不限于)在本申请中引用的专利和专利申 请，通过引用结合到此说明书中，好象每一个单个出版物具体并各 自地通过完全充分的阐述结合到本文中。

现通过参照以下生物实验方法和实施例描述本发明的多个方 面。这些实施例仅是例证性的并且不构成对本发明范围的限制。

生物试验方法

PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5和PDE6初步试验方法

如下面描述的那样可测量化合物的活性。本发明的优选化合物 为选择性PDE4抑制剂，即它们比它们抑制其它的PDE’s例如PDE3 和/或PDE5更强力地抑制PDE4(例如PDE4B和/或PDE4D)。

1.PDE酶来源和文献参考

在WO 94/20079和在M.M.Mclaughlin等“一种来自人脑的低 Km，咯利普兰敏感的cAMP特异性磷酸二酯酶：cDNA的克隆和表 达，重组蛋白质的生物化学性质及mRNA的组织分布”，J.Biol.Chem.， 1993，268，6470-6476中公开了人重组PDE4B，具体地说是其2B剪 接变体(HSPDE4B2B)。例如，在WO 94/20079的实施例1中，人重 组PDE4B被描述例如通过加入150μM CuSO4诱导后在PDE缺乏 的酵母酿酒酵母株GL62中表达，并且描述了酵母细胞溶胞液的 100000xg上清液部分用于收获PDE4B酶。

在P.A.Baecker等“cDNA编码的人咯利普兰敏感的环AMP磷 酸二酯酶(PDE IVD)的分离”，Gene，1994，138，253-256中公开了人 重组PDE4D(HSPDE4D3A)。

在K.Loughney等“cDNAs编码的PDE5A，人cGMP-结合，cGMP- 特异性3’，5’-环核苷酸磷酸二酯酶的分离和特征鉴定”，Gene，1998， 216，139-147中公开了人重组PDE5。

自牛主动脉纯化PDE3。H.Coste和P.Grondin在“一种新的潜 在的和特异性V型磷酸二酯酶抑制剂的特征鉴定”，Biochem. Pharmacol.，1995，50，1577-1585中报道了它在组织中的存在。

自牛视网膜纯化PDE6。P.Catty和P.Deterre在“视网膜cGMP 特异性磷酸二酯酶通过限制性蛋白水解的活化和溶解性”，Eur.J. Biochem.，1991，199，263-269，A.Tar等在“牛视网膜cGMP磷酸二 酯酶的纯化”，Methods in Enzymology.，1994，238，3-12，和/或D. Srivastava等在“镁对经牛视网膜棒环GMP磷酸二酯酶的环GMP水 解的作用”，Biochem.J.，1995，308，653-658中报道了它在组织中的 存在。

2.PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5或者PDE6活性的抑制作用：

放射性闪烁近似试验(SPA)

通过闪烁近似试验(SPA)在96孔板上测定化合物抑制PDE4B或 者4D(人重组体)、PDE3(得自牛主动脉)、PDE5(人重组体)或者 PDE6(得自牛视网膜)催化活性的能力。在50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.5)、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.05％(w/v)牛血清白蛋白中， 将受试化合物(优选作为在DMSO中的溶液，例如2微升(μI)体积)与 PDE酶于环境温度下在Wallac Isoplates(编码1450-514)上预先温育 10-30分钟。调节酶浓度以使温育期间在不含化合物的对照孔中发生 不超过20％的底物水解。对PDE3，PDE4B和PDE4D试验，加入[5′，8-3H] 腺苷酸3’，5’-环磷酸酯(Amersham Pharmacia Biotech，编码TRK.559 或者Amersham Biosciences UK有限公司，Pollards Wood，，Chalfont St Giles，Buckinghamshire HP8 4SP，UK)以得到每孔0.05μCi和～10nM 最终浓度。对PDE5和PDE6试验，加入[8-3H]鸟嘌呤3’，5’-环磷酸 酯(Amersham Pharmacia Biotech，编码TRK.392)以得到每孔0.05μ Ci和～36nM最终浓度。例如含约100μl体积的试验混合液的板在 轨道振摇器上被混合5分钟并在环境温度下温育1小时。加入在缓 冲液中悬浮的磷酸二酯酶SPA珠(Amersham Pharmacia Biotech，编 码：RPNQ 0150)(每孔～1mg)以终止试验。把板密封并振摇且使之环 境温度下静置35分钟至1小时使珠沉淀。采用WALLAC TRILUX 1450Microbeta闪烁计数器测量结合的放射性产物。对抑制曲线，10 个浓度(例如1.5nM-30μM)的每一化合物进行试验；更有效的化合 物在低浓度范围内(试验浓度一般介于30μM-50fM之间)进行试 验。采用活性基线(Activity Base)和XL拟合(ID Business Solutions Limited，2 Ocean Court，Surrey Research Park，Guildford，Surrey GU2 7QB，联合王国)分析曲线。结果表示为pIC50值。

或者，以下面的荧光偏振(FP)试验可测量化合物的活性。

3.PDE4B或者PDE4D活性的抑制作用：荧光偏振(FP)试验

通过IMAP荧光偏振(FP)试验(Molecular Devices编码：R8062)在 384孔板上测定化合物抑制PDE4B(人重组体)和PDE4D(人重组体)催 化活性的能力。在10mM Tris-HCl缓冲液(pH7.2)、10mM MgCl2、 0.1％(w/v)牛血清白蛋白、0.05％NaN3中，受试化合物(小体积，例 如0.5μl的DMSO溶液)与PDE酶在环境温度下于暗384孔微滴板 (供应商：NUNC，编码262260)上预先温育10-30分钟。设定酶的水 平以使贯穿温育过程中反应是线性的。

加入荧光腺苷酸3’，5’-环磷酸酯(Molecular Devices编码：R7091)， 以得到～40nM最终浓度。在轨道振摇器上把板混合10秒并在环境 温度下温育40分钟。加入IMAP结合剂(Molecular Devices编码：R7207) 以终止试验(60μl的以试剂盒储备悬浮液的结合缓冲液的1∶400稀释 液)。环境温度下把板静置1小时。采用AnalystTM板读数器(得自 Molecular Devices有限公司)测量与垂直光平行的FP比率。对抑制曲 线，11个浓度(0.5nM-30μM)的每一化合物被试验；更有效的化合 物在低浓度范围(试验浓度一般介于30μM-50fM之间)内被试验。 采用活性基线和XL拟合(ID Business Solutions Limited)分析曲线。结 果表示为pIC50值。

对给定的PDE4抑制剂，采用SPA和FP试验测量的PDE4B(或 PDE4D)抑制值可略为不同。然而，在100种受试化合物的回归分析 中，已发现采用SPA和FP试验测量的pIC50抑制值一般与0.5log单 位的PDE4B和PDE4D吻合(线性回归系数对PDE4B 0.966和对 PDE4D 0.971)，David R.Mobbs等，“IMAP荧光偏振试验与闪烁近 似试验的磷酸二酯酶活性的比较”。节引自2003年度分子装置UK 和欧洲用户会议，2003年10月2日，Down Hall，Harlow，Essex，联 合王国)。

上面描述的本发明的化合物的实例抑制PDE4B(人重组体)酶的 催化活性，pIC50值范围介于6.0-11.7之间。下面为某些实施例得到 的生物数据(PDE4B和PDE5抑制活性)：   实施例号   PDE4B   平均pIC50   PDE5   平均pIC50   27   8.4   4.8   70   7.3   5.0   92   7.7   ＜4.5   125   6.6   5.5   265   11.3   5.2   307   10.5   ＜4.6   309   10.1   ＜4.9   312   9.4   ＜4.5   369   9.5   5.1   380   11.4   ＜7.0   399   ＞11.6   5.6   400   11.0   ＜5.0   408   11.4   4.9   446   11.3   ＜4.5   457   11.0   ＜5.5   502   8.9   ＜5   546   10.7   4.7

4.呕吐：

许多已知的PDE4抑制剂大小不同程度地引起呕吐和/或恶心(例 如参见Z.Huang等，Current Opinion in Chemical Biology，2001，5，432- 438，具体参见第433-434页，在此通过引用结合到本文中)。因此， 本发明的PDE4抑制化合物仅引起有限的或者可控制的呕吐副作用应 为优选但非必须的。例如当给予雪貂(ferrets)通过化合物的呕吐样潜 在性可测量呕吐副作用；例如口服或者非肠道给予化合物后人们可 测量雪貂的呕吐开始发生的时间、呕吐程度、次数和/或持续时间和/ 或身体的扭曲。参见例如A.Robichaud等，“通过铁餐中的PDE IV 抑制剂引起的呕吐”，Neuropharmacology，1999，38，289-297，erratum Neuropharmacology，2001，40，465-465。

实施例

在这个部分，“中间体”代表打算用于“实施例”的合成的中 间体化合物的合成。

在此使用的缩写：

HPLC   高效液相层析法

NMR    核磁共振

LC/MS  液相层析法/质谱

TLC    薄层层析法

SPE    固相提取柱。除非另外指明，所述固相为硅胶。C18SPE 指反相SPE柱(例如Varian Bond Elut C18柱)。氨基丙基 SPE指硅胶SPE柱，其氨基丙基残基固定在固定相(例如 IST IsoluteTM柱)。认为经SPE分离的化合物为游离碱。

SCX    固相提取(SPE)柱，其苯磺酸残基固定在固定相(例如IST IsoluteTM柱)。当用氨/甲醇洗脱时，认为经SCX分离的化 合物为游离碱。

一般实验条件

LC/MS(液相层析法/质谱)

Waters ZQ质谱仪在阳离子电喷雾模式下操作，质量范围100- 1000amu。

UV波长：215-330nm

柱：3.3cm×4.6mm ID，3μm ABZ+PLUS

流速：3ml/分钟

注射体积：5μl

溶剂A：95％乙腈+0.05％甲酸

溶剂B：0.1％甲酸+10mM乙酸铵

梯度：按照以下梯度分布使用溶剂A和溶剂B的混合物(表示为 ％溶剂A在混合物中)：0％A/0.7分钟，0-100％A/3.5分钟，100％A/1.1 分钟，100-0％A/0.2分钟

质谱联用自动制备型HPLC柱，条件和洗脱剂

方法A

所用制备柱为Supelcosil ABZplus(10cm×2.12cm内径，粒径 5μm)

UV检测波长：200-320nm

流速：20ml/分钟

注射体积：0.5ml

溶剂A：0.1％甲酸

溶剂B：95％乙腈+0.05％甲酸

梯度系统：按照5个通常的梯度分布选择使用溶剂A和溶剂B 的混合物(表示为％溶剂B在混合物中)，范围从开始的0-50％溶剂B， 全部在100％溶剂B完成，以确保总体洗脱。

认为经这个方法分离的化合物为游离碱，除非R1或R3基团含有 碱性部分，在此情况中可形成甲酸盐。

质谱联用自动制备型HPLC柱，条件和洗脱剂

方法B

所用制备柱为Supelcosil ABZplus(10cm×2.12cm内径，粒径 5μm)

UV检测波长：200-320nm

流速：20ml/分钟

注射体积：0.5ml

溶剂A：水+0.1％三氟乙酸

溶剂B：乙腈+0.1％三氟乙酸

梯度系统：按照5个通常的梯度分布选择使用溶剂A和溶剂B 的混合物(表示为％溶剂B在混合物中)，范围从开始的0-50％溶剂B， 全部在100％溶剂B完成，以确保总体洗脱。

认为经这个方法分离的化合物为三氟乙酸盐。

质谱联用自动制备型HPLC柱，条件和洗脱剂

方法C

这个方法与方法A相同。在纯化后但是在溶剂除去前向含有产 物的流分中加入过量的(几滴-0.5ml之间)稀盐酸。

认为经这个方法分离的化合物为盐酸盐。

经过滤直接从反应混合物中分离产物

认为经这个方法从涉及到用式R1R2NH的胺替代4-氯喹啉中间体 的反应物中分离的化合物是盐酸盐。

‘疏水玻璃料’

这指Whatman PTFE过滤介质(玻璃料)，孔隙大小5.0μm，放置 在聚丙烯管中。

Oasis柱

这指Waters OasisTM HLB液相提取柱

纯化后产物流分的蒸发

参照柱层析法，SPE和制备型HPLC纯化包括用合适的方法蒸 发含有流分的产物至干。

氨水溶液

‘880氨’或‘0.880氨’指浓氨水(具体重力0.880)。

中间体和实施例

在下文中未详述的所有试剂从已建立的供应商例如Sigma- Aldrich可市售得到。

中间体1. 1-(环戊硫基)-4-硝基苯

使环戊烷硫醇(1.0g)(可自Aldrich得到)溶于乙腈(10ml)中并加入 碳酸钾(1.35g)。5分钟后，加入1-氟-4-硝基苯(1.38g)(可自Aldrich 得到)并在室温下搅拌混合物过夜。用水稀释混合物并用乙醚提取。 用1M氢氧化钠水溶液(20ml)、水(20ml)和1M盐酸水溶液(20ml) 洗涤有机层。分离有机层并真空蒸发溶剂，得到为黄色液体的标题 化合物(0.7g)。

1H NMR(CDCl3)δ8.12(2H，m)，7.33(2H，m)，3.75(1H，m)，2.19(2H， m)，1.87-1.62(6H，m)。

中间体2. 1-(环戊基磺酰基)-4-硝基苯

将中间体1(0.7g)溶于甲醇(20ml)中并使溶液冷却至0℃。加入 过硫酸氢钾制剂(1.93g)在水(20ml)中的溶液并在氮气下于室温下搅 拌混合物2小时。用二氯甲烷提取混合物，分离这些层(疏水玻璃料) 并蒸发有机层，得到为黄色油的标题化合物，放置结晶(0.79g)。

LC/MS Rt 3.05分钟，m/z 273[MNH4+]

中间体3. 4-(环戊基磺酰基)苯胺

使中间体2(13.1g)溶于乙酸(150ml)中并伴随搅拌下经披钯活性 炭(1.6g)氢化过夜。通过硅藻土助滤剂过滤混合物并蒸发滤液，得到 黄/绿色的油。用甲醇处理所述油并滤除不溶性沉淀，真空蒸发滤液， 得到黄色固体。用乙醚研磨并过滤，得到为淡黄色固体的标题化合 物(8.1g)。

LC/MS Rt 2.5分钟，m/z 243[MNH4+]

中间体4.({[4-环戊基磺酰基)苯基]氨基}次甲基)丙二酸二乙酯

使中间体3(10.8g)(Helvetica Chimica Acta 1983，66(4)，1046-52) 和(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(11.4g)(可自Aldrich得到)在130℃ 下加热2小时。冷却后，刮下围绕烧瓶边缘的棕色油，其引起油固 化。用甲醇研磨，得到米黄色固体，滤出，得到标题化合物(12.3g)。 真空蒸发滤液，得到棕色油。经硅胶上的层析法纯化，先后用5％乙 酸乙酯/环己烷和10％乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到橙色固体；用甲醇 研磨并过滤，得到为黄色固体的标题化合物(2.5g；总产量14.8g)。

LC/MS Rt 3.27分钟m/z 396[MH+]

中间体5. 6-(环戊基磺酰基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯

使中间体4(14.7g)溶于二苯醚(150ml)中并在250℃下加热溶液 30分钟。冷却后，用环己烷稀释混合物并滤出生成的沉淀，用另外 的环己烷洗涤，得到为米黄色固体的标题化合物(10.9g)。

LC/MS Rt 2.46分钟m/z350[MH+]

中间体6. 6-(环戊基磺酰基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸

使中间体5(10.9g)溶于乙醇(100ml)和2M氢氧化钠(100ml)中 并在回流下加热混合物3小时。冷却后，真空蒸发溶剂并使残余物 溶于水中，用乙酸乙酯洗涤。用2M盐酸酸化水层至pH5-pH6之间， 引起沉淀形成。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥过夜，得到为米黄 色固体的标题化合物(9.47g)。

LC/MS Rt 2.65分钟m/z 322[MH+]

中间体7. 4-氯-6-(环戊基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺

使中间体6(1.43g)悬浮于亚硫酰氯(20ml)中并加入N，N-二甲基 甲酰胺(5滴)。在回流下加热混合物2小时。冷却后，真空蒸发亚硫 酰氯并使生成的残余物用甲苯共沸。向所述黄色固体中滴加0.880氨 (25ml)(注意：升温)，并在室温下搅拌悬浮液16小时。滤出生成的 沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(0.71g)。

LC/MS Rt 2.47分钟m/z 339[MH+]

类似地制备以下中间体：

  中间体号   R3-   R19-   R20-   起始原料/来源   LCMS   MH+   LCMS   Rt(分钟)   中间体8   Ph-   H-   H-   4-(苯基磺酰基)苯胺   /Maybridge   347   2.58   中间体9   Me-   H-   H-   4-(甲基磺酰基)苯胺/Salor   285   2.00   中间体16   Ph-   H-   Me-   中间体15   361   2.78   中间体17   Me-   Me-   H-   1-氟-2-甲基-4-硝基苯   /Aldrich   299   2.19   中间体95   tBu-   H-   H-   4-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]   苯胺/Helvetica Chimica   Acta(1983)，66(4)，1046-52   327   2.40

中间体30. 4-氯-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺

按如中间体7的相同方法，从4-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯胺 (Helvetica Chimica Acta(1983)，66(4)，1046-52)起始制备。 LCMS Rt 2.27分钟m/z 313[MH+]

以与中间体7相同的方法，也制备以下中间体，

前提是以与中间体15相似的方法，从合适的4-氟硝基苯制备下 式的中间体

中间体10.{[(4-碘苯基)氨基]次甲基}丙二酸二乙酯

将4-碘苯胺(208g)(可自Aldrich得到)和(乙氧基亚甲基)丙二酸二 乙酯(210ml)(可自Aldrich得到)的混合物加热至约60℃，随后混合物 放置固化。继续加热至100℃，然后混合物停止加热并粉碎。继续在 100℃下加热1小时并收集固体，用环己烷(1L)和乙醇(2×500ml)洗 涤，在40℃下真空干燥过夜，得到为白色固体的标题化合物(356g)。

LC/MS Rt 3.57分钟m/z 390[MH+]

中间体11. 6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯

将二苯醚(175ml)加热至回流温度，并沿着空气冷凝器逐渐加入 中间体10。一旦所有的试剂已经加完，把混合物在回流下加热另外 30分钟。然后冷却混合物并加入2-甲基戊烷(200ml)。经过滤收集形 成的固体，得到标题化合物(24.6g)。

1H NMR(DMSO)δ8.58(1H，s)，8.42(1H，d)，7.99(1H，dd)，7.44(1H，d)， 4.21(2H，q)，1.28(3H，t)。

中间体12. 6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸

使氢氧化钠(9.8g)溶于水(61ml)中并加入乙醇(30ml)。把生成的 溶液加入到中间体11中并在氮气下，伴随搅拌，于回流下加热混合 物60分钟。加入浓盐酸，得到白色沉淀。搅拌16小时后，滤出沉 淀，用水洗涤并真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(8.15g)。

LC/MS Rt 3.01分钟m/z 316[MH+]

中间体13. 4-氯-6-碘-3-喹啉甲酰胺

将中间体12(8.1g)分批加入到搅拌着的亚硫酰氯(60ml)中。加 入N，N-二甲基甲酰胺(3滴)并在氮气下，伴随搅拌，于回流下加热混 合物1.75小时。真空蒸发过量的亚硫酰氯并把残余物用甲苯(2×50ml) 共沸。把生成的淡黄色固体分批加入到搅拌着的0.880氨(250ml)中 并在室温下搅拌混合物1.5小时。滤出固体，用水洗涤并在60℃下 真空干燥16小时，得到为白色固体的标题化合物(7.94g)。

LC/MS Rt 2.72分钟m/z 332[MH+]

以与中间体13相同的方法制备以下中间体：

  中间体号   R19-   R20-   起始原料/来源   LCMS   MH+   LCMS   Rt(分钟)   中间体48   H-   Me-   4-碘-2-甲基苯胺/Aldrich   347   3.06   中间体49   H-   Cl-   2-氯-4-碘苯胺/Avocado   367   2.99   中间体72   H-   Et-   中间体73   361   3.22   中间体87   H-   F-   2-氟-4-碘苯胺/Aldrich   352   2.65   中间体67   Cl-   H-   从3-氯-4-碘苯胺/Aldrich   367   3.07

中间体68. 4，7-二氯-8-甲基-3-喹啉甲酰胺

以与中间体13类似的方法，从2-甲基-3-氯苯胺(Aldrich)制备中 间体68。

LC/MS Rt 3.00分钟m/z 255[MH+]

中间体14. 6-碘-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐

使中间体13(5.0g)溶于乙醇(60ml)中，加入3-甲氧基苯胺(3.37 ml)(可自Aldrich得到)并在回流下加热混合物2.5小时。滤出生成的 沉淀并用乙醚洗涤，得到标题化合物。

LC/MS Rt 2.59分钟m/z 420[MH+]

以与中间体14相同的方法，用乙腈作为溶剂制备以下中间体：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

中间体63. 7-氯-6-碘-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐

以与中间体14类似的方法，用乙腈作为溶剂从中间体67制备

中间体63。

LC/MS Rt 3.15分钟m/z 452[MH+]

中间体66. 7-氯-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸 盐

以与中间体14类似的方法，用3-甲氧基苯胺从中间体68制备 中间体66。

LC/MS Rt 2.80分钟m/z 342[MH+]

中间体104. 7-氯-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-3-喹啉甲 酰胺盐酸盐

以与中间体14类似的方法，用乙腈作为溶剂，使用2，3-二氢-1- 苯并呋喃-4-胺，从中间体68制备中间体104。

LC/MS Rt 2.80分钟m/z 354[MH+]

中间体15. 3-甲基-4-硝基苯基苯基砜

在50℃下，将4-氟-2-甲基-1-硝基苯(2.6g)(可自Aldrich得到)和 苯亚磺酸钠(3.0g)(可自Aldrich得到)在N，N-二甲基乙酰胺(40ml)中 加热16小时。冷却后过滤混合物，收集滤液并真空除去溶剂。用环 己烷研磨残余物并经过滤收集生成的沉淀，得到为白色固体的标题 化合物(3.5g)。

LC/MS Rt 3.22分钟，m/z 295[MNH4+]

中间体18. 3-氨基-N-羟基苯甲亚胺酰胺

向3-氨基苄腈(4.0g)(可自Aldrich得到)在乙醇(100ml)中的搅拌 着的溶液中加入盐酸羟胺(4.7g)和碳酸钾(14.0g)并在回流下加热混合 物22小时。冷却至室温后，通过‘hyflo’助滤剂(filter aid)过滤混合 物，用乙醇洗涤残余物并真空浓缩滤液，得到为粘稠油的标题化合 物(5.3g)。

TLC SiO2(乙酸乙酯)Rf＝0.34

中间体19. 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯胺

向中间体18(5.3g)在干燥四氢呋喃(50ml)中的搅拌着的溶液中 先后加入4分子筛和氢化钠(60％分散液在矿物油中；1.5g)并在65 ℃下加热混合物30分钟。冷却至室温后，加入乙酸甲酯(2.8ml)并在 回流下加热混合物16小时。冷却至20℃后，把混合物加入到水(100ml) 中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并 真空浓缩。经硅胶上的层析法纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，得到 为白色固体的标题化合物(4.0g)。

TLC SiO2(30％乙酸乙酯在环己烷中)Rf＝0.22

中间体20. 1-[2-氨基-3-氯-6-(甲氧基)苯基]-2-氯乙酮

将三氯化硼(25g)加入到在0℃下的干燥二氯甲烷(250ml)中并搅 拌生成的溶液10分钟，将2-氯-5-(甲氧基)苯胺(30.6g)(可自Pfaltz Bauer得到)在二氯甲烷(100ml)中的溶液于15分钟内滴加入到深红色 /黑色混合物中，在0℃下搅拌20分钟。加入氯乙腈(29.5ml)，随后 分批加入氯化铝(28.4g)。在室温下搅拌混合物1小时，然后在回流 下加热3小时。用冰/水浴冷却混合物并先后加入2M盐酸和5M盐 酸(200ml)。在室温下搅拌生成的两相混合物15小时，然后在80℃ 下加热30分钟。冷却至室温后，收集有机层并用二氯甲烷提取水层。 用水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到为深土黄 色固体的标题化合物(57.8g)。

TLC SiO2(30％乙酸乙酯在环己烷中)Rf＝0.52

中间体21. 4-氨基-5-氯-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

向氯化铝(77.6g)在干燥二氯甲烷(300ml)中的搅拌着的悬浮液中 滴加中间体20(45g)在二氯甲烷(250ml)中的溶液。在回流下加热混 合物6小时，然后冷却至室温。通过滴加2M盐酸分解混合物，然 后加入甲醇和二氯甲烷并收集有机层。用二氯甲烷提取水层，经硫 酸钠干燥合并的有机层并真空浓缩。使残余物溶于沸腾的甲醇中并 加入过量的三乙胺。真空除去溶剂并使残余物吸收到硅胶上。经硅 胶上的层析法纯化，用20％-50％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液洗脱， 得到为橙/棕色固体的标题化合物(46.9g)。

TLC SiO2(30％乙酸乙酯在环己烷中)Rf＝0.66

中间体22.N-(5-氯-3-氧代-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-2，2，2-三氟乙酰 胺

向中间体21(2g)在二氯甲烷(35ml)中的于0℃下的搅拌着的溶 液中先后加入三乙胺(2.1ml)和三氟乙酸酐(2.1ml)，并在0℃下搅拌 混合物30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。通过滴加水猝灭混合 物，用水洗涤有机层并用二氯甲烷再次提取合并的水层。经硫酸钠 干燥合并的有机层并真空浓缩。经硅胶上的层析法纯化，用10％乙 酸乙酯在环己烷中洗脱，得到为亮黄色/橙色固体的标题化合物(1.0 g)。

TLC SiO2(30％乙酸乙酯在环己烷中)Rf＝0.69

中间体23.N-(5-氯-3-次甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-2，2，2-三氟乙 酰胺

向叔丁醇钾(2.0)和甲基三苯基磷鎓碘化物(7.1g)的混合物中加入 干燥甲苯(70ml)并在室温下搅拌混合物30分钟，然后在回流下加热 30分钟。使混合物冷却至室温，滴加中间体22(1.0g)在甲苯(30ml) 中的溶液并在回流下加热混合物30分钟。冷却混合物并通过滴加饱 和氯化铵溶液猝灭。在乙酸乙酯和水之间分配混合物并用水洗涤有 机相。用乙酸乙酯再次提取合并的水层，经硫酸钠干燥合并的有机 层并真空浓缩，得到深棕色的油。经硅胶上的柱层析法纯化，用10％ 乙酸乙酯在环己烷中洗脱，得到为玫瑰色固体的标题化合物(0.5g)。 TLC SiO2(30％乙酸乙酯在环己烷中)Rf＝0.50

中间体24. 2，2，2-三氟-N-(3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)乙酰胺

向中间体23(0.10g)在乙醇(20ml)中的溶液中加入10％披钯碳 (0.20g)并在氢气氛下搅拌混合物20小时。通过‘hyflo’助滤剂过滤 混合物，用乙醇洗涤并真空除去溶剂，得到为白色固体的标题化合 物(0.092g)。

TLC SiO2(30％乙酸乙酯在环己烷中)Rf＝0.53

中间体25. 3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-胺

向中间体24(0.087g)在2∶2∶1四氢呋喃∶甲醇∶水(5ml)中的搅拌着 的溶液中加入氢氧化锂(0.149g)并在室温下搅拌混合物47小时，然 后在60℃下搅拌2.5小时。真空除去溶剂并在乙酸乙酯和水之间分 配残余物。用二氯甲烷再次提取水层，经硫酸钠干燥合并的有机层 并真空浓缩，得到为无色油的标题化合物(0.049g)。

TLC SiO2(30％乙酸乙酯在环己烷中)Rf＝0.69

中间体26. 3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺

将3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺(1.0g)(可自Maybridge得到) 在乙醇(20ml)中的溶液加入到5％披钯碳(0.5g)在乙醇(40ml)中的预 氢化的悬浮液中。在氢气氛下搅拌生成的悬浮液3小时。通过‘hyflo’ 助滤剂过滤混合物并用乙醇(50ml)洗涤滤垫。真空蒸发合并的滤液， 得到棕色胶状物。用2M碳酸钠溶液(100ml)处理胶状物并用乙酸乙 酯(2×100ml)提取；经硫酸镁干燥有机层并真空除去溶剂。经硅胶 上的层析法纯化，用乙醚洗脱，得到为白色结晶固体的标题化合物(0.5 g)。

TLC SiO2(乙醚)Rf＝0.28

中间体27. 1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-胺

向氯化锡(II)二水合物(4.7g)在浓盐酸(15ml)中的搅拌着的溶液 中加入1，2-二甲基-6-硝基-1H-苯并咪唑(1g)(J.Chem.Soc.，1931，1143- 1153)并在室温下搅拌混合物6小时。把混合物倾入到冰和氯仿中， 通过加入10M氢氧化钠溶液碱化至pH10。用氯仿提取混合物几次， 干燥合并的有机提取液并真空浓缩，得到棕色固体。使其从乙醇中 结晶，得到标题化合物。

TLC SiO2(二氯甲烷∶甲醇∶880氨90∶10∶1)Rf0.75。

中间体28. 3-巯基-N，N-二甲基苯甲酰胺

于0℃下，将碘(1g)加入到3-[(二甲基氨基)羰基]苯磺酰氯(2 g)(Borthwick等，J.Med.Chem.2002，45(1)，1-18)和三苯基膦(8.4g)在 1，4-二噁烷中的搅拌着的溶液中。在环境温度下搅拌混合物0.5小时。 将混合物倾入到亚硫酸钠溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(2×30ml)提取 并用2N氢氧化钠溶液(2×40ml)洗涤。酸化碱提取液并用二氯甲烷(3 ×50ml)再次提取。用水(100ml)洗涤提取液，干燥(Na2SO4)并蒸发， 得到为无色固体的标题化合物(1.1g)。

LC/MS Rt 2.32分钟，m/z 182[MH+]

中间体28. 3-巯基-N，N-二甲基苯甲酰胺(另一种合成)

使3，3’-二硫代双(N，N-二甲基苯甲酰胺)(Ger.Offen.(1978)，DE 2821410)(54.2g)在1，4-二噁烷(400ml)和水(100ml)中的溶液温热至35 ℃并加入浓盐酸(3ml)。于25分钟内分批加入三苯基膦(55g)，维持 温度在42℃以下，然后在40℃下搅拌混合物2.5小时。冷却至环境 温度后，把混合物浓缩至大约200ml，在2N氢氧化钠水溶液(250ml) 和乙酸乙酯(500ml)之间分配。分离水相并用乙酸乙酯(2×300ml)洗 涤。用5N盐酸酸化水相并用乙酸乙酯(3×400ml)提取。合并酸性水 相的有机提取液，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂，剩下固体。使固体溶 于热乙酸乙酯(100ml)中并向热溶液中加入40-60汽油(160ml)。使溶 液冷却并滤出生成的固体，洗涤并干燥，得到标题化合物(28.4g)。

LC/MS Rt 2.24分钟m/z 182[MH+]。

中间体29. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}硫基)-4-[(3-甲氧基苯基)氨 基]-8-甲基喹啉-3-甲酰胺

将中间体45(0.5g)、中间体28(0.392g)、碘化亚铜(0.03g)和碳 酸钾(0.38g)在1，3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(7ml)中的搅拌着的混合 物在100℃下加热16小时。冷却混合物，倾入到水(100ml)中并用乙 酸乙酯(3×40ml)提取。用水(100ml)洗涤提取液，干燥(Na2SO4)并蒸 发。用乙酸乙酯(10ml)研磨残余的油，得到为淡黄褐色固体的标题 化合物(0.263g)。

LC/MS Rt 2.67分钟，m/z 487[MH+]

中间体37.[(6-碘-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉基)羰基]氨基甲酸 1，1-二甲基乙基酯

向中间体14(6.93g)在二氯甲烷(170ml)中的搅拌着的悬浮液中 先后加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(2.42g)和二碳酸二叔丁基酯(18 g)(Aldrich)。在室温下搅拌溶液25分钟，然后通过加入枸橼酸水溶 液(200ml)猝灭并剧烈搅拌30分钟。分离有机层并用二氯甲烷(50ml) 洗涤水层。用盐水(100ml)洗涤合并的有机提取液，经硫酸镁干燥并 真空浓缩。用乙醚研磨残余物，得到黄色固体，经过滤收集，用乙 醚(3×15ml)洗涤并真空干燥，得到为黄色固体的标题化合物(6.6g)。 LC/MS Rt 3.59分钟m/z 520[MH+]

中间体47. 6-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)硫基]-4-[(3-甲 氧基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺

将中间体37(0.8g)和4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯硫酚 (benzenethiol)(0.74g，EP465802A1)与(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦) (0.05g)、叔丁醇钾(0.26g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.08g)在甲苯 (30ml)中的搅拌着的混合物在106℃下加热18小时。冷却混合物， 用乙酸乙酯(25ml)稀释并用碳酸钠溶液(30ml)洗涤。用水(30ml)洗涤 有机提取液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。经硅胶上的层析法纯化残余 物，用乙酸乙酯/乙醚(7∶3)作为洗脱剂。真空浓缩合适的流分，得到 为黄色泡沫的标题化合物(0.38g)。

LC/MS Rt 3.9分钟，m/z 532[MH+]

中间体51. 4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯

向4-硝基-1H-吲唑(1.57g，Journal of Heterocyclic Chemistry 1979， 16(8)，1599-603)和二碳酸二叔丁基酯(2.33g)在乙腈(30ml)中的溶液 中加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.059g)。在室温下搅拌反应混合物30 分钟，然后真空浓缩，剩下棕色固体，经硅胶SPE纯化，连续用二 氯甲烷和乙醚洗脱，得到为黄色固体的4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸1，1- 二甲基乙基酯(1.9g)。

LC/MS Rt 3.26分钟，m/z 263[MH+]

使4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.2g)溶于乙醇(150 ml)中并在氢气氛(1大气压)下与10％披钯碳(0.24g)搅拌18小时。通 过硅藻土垫过滤溶液并真空浓缩滤液，得到为橙黄色固体的标题化 合物(1.03g)。

LC/MS Rt 2.36分钟，m/z 234[MH+]

中间体52. 3-[(3-(氨基羰基)-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6- 喹啉基)硫基]丙酸乙酯

使含有中间体35(1.4g)、3-巯基丙酸乙酯(0.74g，可自Aldrich 得到)、叔丁醇钾(0.64g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.26g)和(氧基二 -2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(0.15g)的混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(20 ml)中并在氮气氛下于100℃下搅拌18小时。真空浓缩溶剂并使残余 物溶于甲醇中。经SPE柱上的层析法纯化，用甲醇和氨在甲醇中的 溶液洗脱，得到为棕色泡沫的标题化合物(1.06g)。

LC/MS Rt 2.69分钟，m/z 458[MH+]

类似地制备以下中间体：

中间体53. 3-[(3-(氨基羰基)-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6- 喹啉基)硫基]丙酸

将中间体52(0.95g)在乙醇(10ml)中的溶液用2M氢氧化钠(10 ml)处理并使生成的溶液在室温下放置过夜。真空蒸发溶剂。使残余 物溶于水中并用2M盐酸酸化至pH4。滤出生成的沉淀，用水洗涤 并真空干燥，得到为橙色固体的标题化合物(0.8g)。

LC/MS Rt 2.3分钟，m/z 430[MH+]

类似地制备以下中间体：

中间体54. 4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(4-哌啶基磺酰基)-3-喹啉甲酰 胺三氟乙酸盐

CF3CO2H

向在苯甲醚(9ml)中含有实施例377(0.64g)的混合物中加入95％ 三氟乙酸在水(16ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物1.5小时并然后 真空浓缩。使残余物与甲苯(2×20ml)共蒸发，用乙酸乙酯研磨并过 滤，得到黄色固体。用乙酸乙酯再次研磨这个残余物并过滤，得到 为黄色固体的标题化合物(0.570g)。

LC/MS Rt 1.94分钟，m/z 455[MH+]

中间体55.4-[(3-(氨基羰基)-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6- 喹啉基)磺酰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯

在氮气氛下，向中间体35(1.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中 的溶液中加入4-巯基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.89g， US5317025A)、叔丁醇钾(0.46g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.19g) 和(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(0.11g)。把混合物加热至100℃ 反应3小时，冷却并减压除去溶剂。在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml) 之间分配残余物，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经SPE(用 0-5％甲醇在氯仿中的梯度洗脱)，得到为黄色固体的中间体4-[(3-(氨 基羰基)-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-喹啉基)硫基]-1-哌啶 羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.1g)。使这个硫化物溶于N，N-二甲基甲酰胺 (50ml)中并分批加入过硫酸氢钾制剂(5.15g)。在室温下搅拌混合物3 小时，然后通过加入1M亚硫酸钠溶液(500ml)猝灭。用氯仿(2×200 ml)提取混合物，用10％氯化锂溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过 滤并浓缩，用乙醚研磨后，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.71g)。

LC/MS Rt 3.04分钟，m/z 573[MH+]

类似地，从中间体35和(2-巯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 (可自Aldrich得到)制备以下中间体：

中间体56.{2-[(3-(氨基羰基)-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6- 喹啉基)磺酰基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

LC/MS Rt 2.79分钟，m/z 533[MH+]

中间体62.6-碘-8-甲基-4-(3-吡啶基氨基)-3-喹啉甲酰胺盐酸盐

向中间体48(1.1g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入 3-氨基吡啶(0.8g，可自Aldrich得到)和吡啶盐酸盐(0.7g，可自Aldrich 得到)。在氮气下，将混合物于80℃下加热2天。真空蒸发溶剂。用 甲醇研磨残余物并滤出沉淀，得到为棕色固体的标题化合物(0.9g)。

LC/MS Rt 2.32分钟m/z 405[MH+]。

类似地制备以下中间体：

(a)盐形式HCl＝盐酸盐

(b)通过用乙腈研磨并过滤分离所有产物。

中间体73. 2-乙基-4-碘苯胺

向2-乙基苯胺(1.88g，可自Aldrich得到)和乙酸钠(1.27g)在乙酸 (20ml)中的搅拌着的溶液中加入碘单氯化物(1ml，可自Aldrich得 到)。在20℃下搅拌混合物90分钟，然后真空除去溶剂。在乙酸乙 酯(25ml)和饱和碳酸钠水溶液(25ml)之间分配残余物。用疏水玻璃料 干燥有机层并真空除去溶剂。经C18SPE纯化，用在水中的20％乙 腈洗脱，得到为红紫色固体的标题化合物(0.402g)。

LC/MS Rt 3.23分钟，m/z 248[MH+]

中间体64.7-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}硫基)-6-碘-4-{[3-(甲氧基)苯 基]氨基}-3-喹啉甲酰胺

在氮气下，将中间体63(0.4g)、中间体28(0.16g)和碳酸钾(0.38g) 在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10ml)中的搅拌着的混合物 在100℃下加热3小时。加入另一份中间体28(0.07g)并在60℃下搅 拌混合物23小时。用水(100ml)稀释冷却的混合物并用乙酸乙酯(3× 100ml)提取。用水(2×70ml)和盐水(70ml)洗涤合并的有机提取液， 经硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶上的层析法纯化残余物，用甲醇 洗脱，随后经质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化，得到为黄色泡沫 的标题化合物(0.12g)。

LC/MS Rt 2.94分钟，m/z 599[MH+]

中间体65. 7-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}亚硫酰基)-6-碘-4-{[3-(甲氧 基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺

将过硫酸氢钾制剂(0.5g)分批加入到中间体64(0.12g)在N，N-二 甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌着的溶液中。在氮气下，于室温下搅拌溶 液21小时。加入另外的过硫酸氢钾制剂(0.5g)并搅拌混合物另外3 小时，用亚硫酸钠(1.5g)在水(15ml)中的溶液猝灭，用水(50ml)稀释 并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液并真 空浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(0.15g)。

LC/MS Rt 2.70分钟，m/z 615[MH+]

中间体69.5-巯基-N，N-二甲基-3-吡啶甲酰胺

将硫代甲醇钠(3g)加入到5-溴-N，N-二甲基-3-吡啶甲酰胺(2.5g， WO2000055168)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的搅拌着的溶液中并 在100℃下搅拌悬浮液4小时。真空浓缩溶剂，使残余物溶于2M氢 氧化钠(35ml)和水(50ml)中并用氯仿(4×75ml)洗涤溶液。用2M盐 酸把水层酸化至pH4并用氯仿(5×80ml)提取，用盐水(20ml)洗涤合 并的有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到为橙色油的标题化合 物(1.8g)。

LC/MS Rt 0.96分钟，m/z 183[MH+]

中间体70. 1-甲基-4-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

于0℃、在氮气氛下，向1-甲基-4-硝基-1H-吲哚(3.8g，有机方 法研究与进展(Organic Process Research and Development)20015(6) 604)和硼烷-四氢呋喃复合物(1M在四氢呋喃中，86.3ml)的搅拌着的 溶液中滴加三氟乙酸(88ml)。使生成的混合物温热至室温并在室温 下搅拌90分钟。将混合物于20分钟内小心加入到2M碳酸钠溶液(750 ml)中并然后搅拌30分钟。用乙酸乙酯(2×300ml)提取混合物，经硫 酸钠干燥合并的有机提取液并真空除去溶剂。经硅胶上的柱层析法 纯化，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到为红色固体的标题化合物(1.97 g)。

TLC SiO2(己烷∶乙酸乙酯(4∶1))Rf＝0.61

中间体71. 1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-4-胺

将中间体70(0.50g)在乙醇(30ml)中的溶液加入到10％披钯碳 (0.050g)中并在氢气氛下搅拌20分钟。通过‘hyflo’助滤剂过滤混 合物并真空除去溶剂，得到为棕色油的标题化合物(0.405g)。

TLC SiO2(己烷∶乙酸乙酯(4∶1))Rf＝0.25

实施例

以下详细给出用于制备代表性实施例的实验细节。附表给出通 过类似方法制备的另外实施例的简明细节。

实施例10. 4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺

使中间体9(0.014g)悬浮于乙腈(3ml)中，加入3-氟苯胺(0.0056g， 可自Aldrich得到)并在回流下加热混合物16小时。冷却至室温后， 在冰箱中冷却混合物2小时，过滤并经质谱联用制备型HPLC(方法 A)纯化残余物，得到标题化合物(0.011g)。

LC/MS Rt 1.95分钟m/z 359[MH+]

类似地制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

            TFA＝三氟乙酸盐

(b)分离方法：

(I)直接从反应混合物滤出。

(II)质谱联用制备型HPLC方法A。

(III)质谱联用制备型HPLC方法B。

通过与实施例10类似的方法制备以下化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

            TFA＝三氟乙酸盐

(b)分离方法：

(I)直接从反应混合物滤出。

(II)质谱联用制备型HPLC方法A。

(III)质谱联用制备型HPLC方法B。

(IV)质谱联用制备型HPLC方法C。

实施例14. 4-[(3-氯苯基)(甲基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺

使中间体9(0.023g)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中并加入3-氯- N-甲基苯胺(可自Avocado得到)(0.012ml)。在微波辐射(功率150W) 下于180℃下搅拌混合物10分钟，并在(功率150W)下于150℃下搅 拌另外10分钟。经质谱联用HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物 (0.015g)。

LC/MS Rt 2.58分钟m/z 390[MH+]

实施例112. 4-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲 酰胺

用乙腈(1.5ml)处理中间体8(0.017g)，得到浆状物。加入2-甲 氧基苄胺(可自Aldrich得到)(0.021g)和N，N-二异丙基乙胺(0.050ml) 并在回流下加热生成的混合物16小时。冷却混合物，真空蒸发溶剂 并经质谱联用HPLC(方法A)纯化残余物，得到标题化合物(0.014g)。

LC/MS Rt 2.73分钟m/z 448[MH+]

类似地制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

(b)分离方法：

(I)直接从反应混合物滤出，认为经这个方法分离的化合物 为游离碱，除了实施例101和125被认为是盐酸盐以外。

(II)质谱联用制备型HPLC方法A。

(c)在实施例101和125的制备中不使用N，N-二异丙基乙胺。

以与实施例112类似的方法制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

            TFA＝三氟乙酸盐

(b)分离方法：

(I)直接从反应混合物滤出，认为经这个方法分离的化合物 为游离碱。

(I*)在这个反应步骤中未使用碱。直接从反应混合物滤出， 认为经这个方法分离的化合物为盐酸盐。

(II)质谱联用HPLC方法A；认为经这个方法分离的化合物 为游离碱，除非R1或R3基团含有碱性部分，在此情况下可形成甲酸 盐。

(III)质谱联用HPLC方法B；认为经这个方法分离的化合物 为三氟乙酸盐。

(IV)质谱联用HPLC方法C；认为经这个方法分离的化合物 为盐酸盐。

实施例133. 6-[(1，1-二甲基乙基)硫基]-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹 啉甲酰胺

将中间体14(0.050g)、叔丁醇钾(0.015g)和叔丁基硫醇(0.0135ml) 加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.007g)和(氧基二-2，1-亚苯基)双(二 苯基膦)(0.005g)在甲苯(2ml)中的搅拌着的溶液中，在100℃下加热 混合物3.5小时并使之冷却。真空蒸发溶剂，剩下棕色固体(0.072g)， 经质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(0.008g)。

LC/MS Rt 2.83分钟m/z 382[MH+]。

类似地从中间体14制备以下实施例化合物：

(b)分离方法：

(I)直接从反应混合物滤出，认为经这个方法分离的化合物 为游离碱。

(II)质谱联用制备型HPLC方法A。

(IV)经硅胶上的层析法纯化，先后用二氯甲烷和乙酸乙酯洗 脱。认为经这个方法分离的化合物为游离碱。

以与实施例133类似的方法制备以下实施例化合物，使用N，N- 二甲基甲酰胺作为反应溶剂：

(b)分离方法：

(I)经SCX柱纯化这些实施例化合物，用氨/甲醇洗脱。

(V)经硅胶上的层析法纯化这些实施例化合物(用乙酸乙酯/ 环己烷洗脱)，随后用环己烷研磨，得到纯的产物；认为经这个方法 分离的化合物为游离碱。

实施例577. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-(甲硫基)-3-喹 啉甲酰胺

在氮气下，将中间体36(0.2)、硫代甲醇钠(0.058g)、三(二亚 苄基丙酮)二钯(0)(0.076g)、(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(0.045g) 和叔丁醇钾(0.047g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌着的混合物 于100℃下加热18小时。使冷却的反应混合物直接应用到SCX柱(10 g)上并先后用甲醇(150ml)和在甲醇中的2M氨(100ml)洗脱。蒸发甲 醇/氨流分，得到为黄色固体的标题化合物(0.13g)。

LC/MS Rt 2.48分钟，m/z 366[MH+]

除了不向反应混合物中加入叔丁醇钾，以与实施例577类似的 方法制备以下实施例化合物：

实施例134. 4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}硫 基)-3-喹啉甲酰胺

将中间体14(0.020g)、叔丁醇钾(0.0061g)和[4-(甲氧基)苯基]甲 硫醇(可自Aldrich得到)(0.007ml)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯 (O)(0.002g)和(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(0.002g)在N，N-二甲基 甲酰胺(1.5ml)中的搅拌着的溶液中并在微波辐射下于60℃下加热混 合物8分钟。真空蒸发溶剂，经质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化 残余物，得到标题化合物(0.0048g)。

LC/MS Rt 2.93分钟m/z 446[MH+]

实施例129. 6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3- 喹啉甲酰胺

使实施例133(0.010g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中并加入苯 甲醚(0.013ml)。加入过硫酸氢钾制剂(0.075g)并在室温下搅拌混合物 16小时。用1M亚硫酸钠水溶液猝灭后，用二氯甲烷提取混合物， 经硫酸镁干燥有机层并真空蒸发，得到黄色固体。经质谱联用 HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(0.005g)。

LC/MS Rt 2.48分钟m/z 414[MH+]

类似地制备以下实施例：

(a)在这个实施例的反应混合物中未使用苯甲醚

(b)分离方法：(II)质谱联用制备型HPLC(方法A)。

除了不向反应混合物中加入苯甲醚，以与实施例129类似的方 法制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

(b)分离方法：

(IV)质谱联用制备型HPLC(方法C)。

(V)硅胶上的柱层析法。

(VI)水处理。

(VII)用乙腈研磨。

以与实施例129类似的方法制备以下实施例化合物，但不向反 应混合物中加入苯甲醚：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

(b)分离方法：

(II)质谱联用制备型HPLC(方法A)。

(IV)质谱联用制备型HPLC(方法C)。

实施例184. 8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉 甲酰胺盐酸盐

使中间体16(0.036g)悬浮于乙腈(2ml)中，加入3-甲氧基苯胺(可 自Aldrich得到)(0.012g)并在回流下加热混合物16小时。冷却至室 温后，过滤混合物并干燥残余物，得到为米黄色固体的标题化合物 (0.020g)。

LC/MS Rt 2.86分钟m/z 448[MH+]

类似地制备以下实施例化合物：

(b)分离方法：(I)从反应混合物中滤出。

实施例186. 7-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉 甲酰胺盐酸盐

使中间体17(0.058g)悬浮于乙腈(2ml)中，加入3-甲氧基苯胺 (0.024g)(可自Aldrich得到)并在回流下加热混合物4小时。冷却至室 温后，过滤混合物并干燥残余物，得到为米黄色固体的标题化合物 (0.042g)。

LC/MS Rt 2.21分钟m/z 386[MH+]

实施例335.4-[(3-氨基苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺三氟 乙酸盐

向实施例187(0.130g)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌着的混合物中 加入三氟乙酸(1ml)。在20℃下搅拌混合物1小时，然后真空除去溶 剂，得到为黄色胶状物的标题化合物(0.100g)。

LC/MS Rt 1.87分钟m/z 357[MH+]

从实施例188类似地制备以下实施例化合物：

实施例336. 4-{[3-(氨基甲基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰 胺三氟乙酸盐

LC/MS Rt 1.65分钟m/z 371[MH+]

实施例376. 4-({3-(氨基羰基)-8-甲基-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨 基]-6-喹啉基}磺酰基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯

使含有中间体44(0.500g)、4-巯基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基 酯(0.442g，按照US5317025A合成)、叔丁醇钾(0.248g)、三(二亚苄 基丙酮)二钯(0.093g)和(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(0.091g)的混 合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中并在氮气氛下于100℃下搅拌2 小时。真空浓缩溶剂并在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配残余 物。先后用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机提取液，经硫酸镁干燥并 真空浓缩，得到橙色固体。经硅胶上的快速层析法纯化，用在乙酸 乙酯中的乙醇(0％-10％)梯度洗脱，得到为黄色固体的中间体硫化物 4-({3-(氨基羰基)-8-甲基-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-6-喹啉基} 硫基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.375g)。

LC/MS Rt 2.63分钟，m/z 547[MH+]

向所述硫化物(0.370g)在N，N二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加 入过硫酸氢钾制剂(1.6g)。在室温下搅拌混合物1小时并用亚硫酸钠 (4g)在水(150ml)中的溶液猝灭。用乙酸乙酯(2×100ml)提取混合物， 用水(2×100ml)洗涤合并的有机悬浮液并真空提取，得到淡黄色固 体。将其从沸腾的甲醇中重结晶纯化，得到为淡黄色粉末的标题化 合物(0.265g)。

LC/MS Rt 2.47分钟，m/z 579[MH+]

类似地制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

(b)分离方法：

(II)质谱联用制备型HPLC(方法A)。

(IV)质谱联用制备型HPLC(方法C)。

(V)硅胶上的柱层析法。通过这个方法分离的化合物为游离 碱。

(VI)仅用水处理而不需另外的层析法。通过这个方法分离的 化合物为游离碱。

(VII)从甲醇重结晶。

(VIII)质谱联用制备型HPLC(方法A)，随后用在乙醇中的2M HCl处理。

实施例360. 6-[(4-羟基苯基)磺酰基]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-甲 酰胺

在室温下，用18小时向中间体47(1.1g)在干燥N，N-二甲基甲酰 胺(30ml)中的搅拌着的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(3.9g)。把混合物 倾入到亚硫酸钠水溶液(200ml)中并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用 水(2×100ml)洗涤有机提取液，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余的油在 四氢呋喃(20ml)中的溶液与四丁基氟化铵在四氢呋喃(40ml)中的1M 溶液搅拌1小时。真空除去溶剂并在乙酸乙酯(2×25ml)和水(2×50ml) 之间分配残余物。干燥(Na2SO4)有机提取液并浓缩，得到为黄色固体 的标题化合物(0.67g)。

LC/MS Rt 2.58分钟，m/z 450[MH+]

实施例379. 3-[(3-(氨基羰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-喹啉 基)磺酰基]苯甲酸甲酯

向在二甲氧基乙烷(10ml)中的中间体45(0.47g)中加入3-巯基苯 甲酸甲酯(0.34ml)、磷酸钾(0.42g)、碘化铜(I)(0.028g)和N，N-二乙基 水杨酰胺(0.39g)。在85℃下加热混合物4小时，之后加入另外的3- 巯基苯甲酸甲酯(0.34ml)和碘化铜(I)(0.028g)。再过16小时后，真空 浓缩反应混合物并在乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)之间分配。用盐水 (100ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗品产物，用 乙醚(20ml)研磨。经过滤收集得到的固体，用乙醚(2×10ml)洗涤， 得到为米黄色固体的3-[(3-(氨基羰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨 基}-6-喹啉基)硫基]苯甲酸甲酯(0.37g)。

LC/MS Rt 3.09分钟m/z 474[MH+]

向3-[(3-(氨基羰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-喹啉基) 硫基]苯甲酸甲酯(0.367g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加 入过硫酸氢钾制剂(1.91g)。在室温下搅拌混合物18小时，之后用亚 硫酸钠水溶液猝灭并用氯仿(3×200ml)提取。合并有机层，用盐水 洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，经硅胶上的层析法纯化，用2∶1乙 酸乙酯∶环己烷洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(0.100g)。 LC/MS Rt 3.03分钟m/z 506[MH+]

以与实施例379类似的方法合成以下实施例化合物，然而用碳 酸钾作为碱替代磷酸钾并且不加N，N-二乙基水杨酰胺。

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

(b)分离方法：

(IV)质谱联用制备型HPLC(方法C)。

(V)硅胶上的柱层析法，认为通过这个方法分离的化合物为 游离碱。

实施例386. 6-(乙基磺酰基)-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺 盐酸盐

将中间体37(0.100g)与在1，4-二噁烷(1ml)中的(氧基二-2，1-亚苯 基)双(二苯基膦)(0.011g)、叔丁醇钾(0.025g)和三(二亚苄基丙酮)二 钯(0)(0.008g)合并。加入乙硫醇(可自Aldrich得到，0.023ml)并在微 波辐射下(功率40W)于90℃下搅拌混合物8分钟。通过加入在二噁烷 中的4M HCl猝灭反应物，然后在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间分 配。真空浓缩有机层，得到0.090g的粗品6-(乙硫基)-4-{[3-(甲氧基) 苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺。

将粗品硫化物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，用过量的过硫酸 氢钾制剂(0.375g)处理并在室温下搅拌4小时。通过加入1M亚硫酸 钠水溶液猝灭反应物，然后在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间分配。 真空浓缩溶剂并经质谱联用制备型HPLC(方法C)纯化残余物。蒸发 溶剂后，得到为黄色固体的标题化合物。

LC/MS Rt 2.30分钟，m/z 386[MH+]

以与实施例386类似的方法制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

(b)分离方法：质谱联用制备型HPLC(方法A)。

实施例393. 3-[(3-(氨基羰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-喹啉 基)磺酰基]苯甲酸

使实施例379(0.1g)溶于甲醇(5ml)和2M氢氧化钠水溶液(1ml) 中。将混合物加热至75℃反应4小时，之后冷却并在环境温度下放 置18小时。真空除去溶剂并在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分 配残余物。分离这些层并用乙醚(50ml)洗涤水层，酸化至pH4(2M 盐酸)并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。用盐水(100ml)洗涤合并的乙酸 乙酯层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到为米黄色固体的标题化合 物(0.082g)。

LC/MS Rt 2.82分钟m/z 492[MH+]

类似地制备以下实施例化合物：

(b)分离方法：(II)质谱联用HPLC方法A。

以与从中间体45，经实施例379，制备实施例393的方法类似 的方法，从在表中显示的中间体制备以下实施例化合物。

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

(b)分离方法：

(I)滤出并使用粗品。

(IV)质谱联用HPLC方法C；认为通过这个方法分离的化合 物为盐酸盐。

实施例399. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧 基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐

向实施例393(0.082g)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加 入N，N-二异丙基乙胺(0.12ml)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’- 四甲基尿鎓六氟磷酸盐(0.071g)。搅拌混合物20分钟，之后加入在 四氢呋喃中的二甲胺(2M，0.8ml，Aldrich)。再过1小时后，加入另外 的在四氢呋喃中的二甲胺(2M，0.8ml)。1小时后，真空浓缩反应混 合物并在乙酸乙酯(200ml)和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分配。用盐 水(100ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经质谱联用 HPLC(方法C)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(0.022g)。

LC/MS Rt 2.61分钟m/z 519[MH+]

类似地制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

(b)经质谱联用制备型HPLC(方法A)分离实施例405。

(c)经水处理分离实施例414。

从实施例394类似地制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

(b)分离方法：

(I)质谱联用制备型HPLC(方法C)。

(II)质谱联用制备型HPLC(方法A)

实施例421. 4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(4-哌啶基磺酰基)-3-喹啉甲酰 胺

向含有在苯甲醚(9ml)中的实施例472(1.3g)的混合物中加入 95％三氟乙酸在水(45ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物2小时，然 后真空浓缩。使残余物与甲苯(2×20ml)共蒸发并用乙醚研磨，得到 黄色固体。在碳酸钾水溶液(300ml)与氯仿(300ml)之间分配固体并用 氯仿(2×300ml)提取水相。用水(100ml)洗涤合并的有机提取液，干 燥并真空浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(1.1g)。

LC/MS Rt 1.94分钟，m/z 441[MH+]

类似地制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：TFA＝三氟乙酸盐

(b)分离方法：

(I)直接从反应混合物滤出；认为经这个方法分离的化合物为三 氟乙酸盐。

(II)水处理粗品反应混合物而不须进一步纯化；认为经这个方法 分离的化合物为游离碱。

(III)研磨粗品产物得到要求的产物而不须实施进一步纯化；认 为经这个方法分离的化合物为三氟乙酸盐。

(IV)经SCX离子交换分离产物，得到游离碱。

(V)蒸发反应混合物至干；推定这个方法得到盐酸盐。

实施例424. 4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-{[1-(苯基羰基)-4-哌啶基]磺酰 基}-3-喹啉甲酰胺

向含有在二噁烷(2ml)中的实施例421(0.050g)和三乙胺(0.025ml) 的混合物中加入苯甲酰氯(0.020ml)。在氮气下，于室温下搅拌混合 物18小时，然后用甲醇(5ml)稀释。将溶液应用到氨基丙基柱上并 用甲醇洗脱。蒸发洗脱剂并经在SPE上的层析法纯化残余的胶状物， 用甲醇在氯仿中的梯度液(0％-10％)洗脱，得到为黄色固体的标题化 合物(0.043g)。

LC/MS Rt 2.63分钟，m/z 545[MH+]

类似地制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

(b)分离方法：

(I)经SPE柱上的层析法纯化。

(II)水处理粗品反应混合物而不须进一步纯化。

(III)使用SPE柱纯化(氨基丙基固相)，随后使用硅胶SPE柱上 的层析法。

(IV)使用SPE柱纯化(氨基丙基固相)，随后研磨。

(V)水处理粗品反应物，随后研磨粗品产物。

(VI)水处理粗品反应物，随后加入在二噁烷中的稀HCl并蒸发； 认为经这个方法分离的化合物为盐酸盐。

实施例449. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-[(1-甲基-4-哌 啶基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺盐酸盐

向含有在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的实施例423(0.050g)和三 乙胺(0.025ml)的混合物中加入碘甲烷(0.0075ml)。在氮气下，于室温 下搅拌混合物18小时并通过在氮气下搅拌浓缩。经硅胶上的层析法 纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到白色固体，使其溶于二噁烷(10 ml)中并用在1，4-二噁烷中的4M氯化氢(0.100ml)处理。经在氮气下 搅拌蒸发后，得到为黄色固体的标题化合物(0.028g)。

LC/MS Rt 1.99分钟，m/z 481[MH+]

实施例450. 6-[(1-乙酰基-4-哌啶基)磺酰基]-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4- 基氨基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺盐酸盐

向含有在吡啶(2ml)中的实施例423(0.050g)的混合物中加入乙 酸酐(0.011ml)。在氮气下，于室温下搅拌混合物18小时，在氯仿(100 ml)和10％碳酸钠溶液(100ml)之间分配，经疏水玻璃料分离这些层并 用在1，4-二噁烷中的4M氯化氢(0.100ml)处理有机层。经在氮气下 搅拌蒸发后，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.021g)。

LC/MS Rt 2.32分钟，m/z 509[MH+]

类似地制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐。

(c)分离方法：

(I)关于实施例450

(II)质谱联用HPLC(方法A)。

(III)经硅胶SPE纯化，用乙酸乙酯/甲醇洗脱

(IV)质谱联用制备型HPLC(方法C)。

(V)水处理，随后向游离碱的氯仿溶液中加入在1，4-二噁烷中的 4M HCl，得到盐酸盐。

(VI)氨基丙基SPE柱。

实施例473. 4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-({2-[(2-甲基丙酰基)氨基]乙基} 磺酰基)-3-喹啉甲酰胺

将实施例364(0.052g)在苯甲醚(1ml)中的溶液用95％三氟乙酸 在水(5ml)中的溶液处理。在室温下搅拌混合物3小时并然后真空浓 缩。用乙酸乙酯研磨残余物并经过滤收集生成的固体，用乙酸乙酯 和乙醚洗涤并干燥，得到黄色固体(0.031g)。用二噁烷(2ml)处理固 体并先后用N，N-二异丙基乙胺(0.04ml)和异丁酰氯(0.015ml，Aldrich) 处理悬浮液，在氮气下，于室温下搅拌生成的溶液2小时。用甲醇(5ml) 稀释溶液并应用到氨基丙基SPE柱上。蒸发溶剂后，用甲醇洗脱得 到胶状物。经硅胶上的层析法纯化胶状物，用在氯仿中的0％-6％甲 醇的梯度液洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(0.017g)。

LC/MS Rt 2.22分钟，m/z 471[MH+]

实施例458. 6-{[1-(1H-咪唑-4-基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3- (甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺

向含有在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的中间体54(0.041g)的溶液 中加入咪唑-4-羧酸(0.012g，Aldrich)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三 -1-吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐(PyBop)(0.053g)和N，N-二异丙基乙胺 (0.03ml)。在氮气下，于室温下搅拌溶液18小时并然后真空浓缩。 使用氨基丙基SPE柱纯化残余的胶状物，用甲醇洗脱，随后经硅胶 上的层析法(SPE柱)纯化，用在氯仿中的0％-8％甲醇的梯度液洗脱， 得到为黄色固体的标题化合物(0.031g)。

LC/MS Rt 2.32分钟，m/z 549[MH+]

类似地制备以下实施例化合物：

实施例461. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-{[1-(甲基磺酰 基)-4-哌啶基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐

向含有在1，4-二噁烷(2ml)中的实施例423(0.050g)的混合物中加 入甲磺酰氯(0.009ml)。在氮气下，于室温下搅拌混合物18小时，在 乙酸乙酯(100ml)和10％碳酸氢钠溶液(100ml)之间分配，分离并干 燥。使得到的固体溶于1，4-二噁烷中并用在1，4-二噁烷中的4M氯化 氢(0.100ml)处理。蒸发后，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.021g)。

LC/MS Rt 2.5分钟，m/z 545[MH+]

实施例462. 6-{[4-(环丙基甲氧基)苯基]磺酰基}-4-I(3-甲氧基苯基)氨 基]喹啉-3-甲酰胺盐酸盐

在氮气下，于20℃下，将三丁基膦(0.05ml)加入到实施例360 (0.052g)、环丙基甲醇(0.028g)和偶氮二羧酸二叔丁基酯(0.06g)在四 氢呋喃(1.5ml)中的搅拌着的混合物中并在20℃下继续搅拌3小时。 浓缩溶剂并经质谱联用制备型HPLC(方法C)纯化残余物，得到为黄 色固体的标题化合物(0.09g)。

LC/MS Rt 3.4分钟，m/z 504[MH+]

实施例463. 6-[(4-乙氧基苯基)磺酰基]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹啉-3- 甲酰胺盐酸盐

将实施例360(0.05g)、碘乙烷(0.35ml)和碳酸钾(0.02g)在乙腈 (1.5ml)中的搅拌着的混合物在回流温度下加热1小时。蒸发溶剂至 干。在二氯甲烷(2×15ml)和水(30ml)之间分配生成的固体。干燥 (Na2SO4)提取液并浓缩。经质谱联用HPLC(方法C)纯化残余的固体， 得到为淡黄色固体的标题化合物(0.033g)。

LC/MS Rt 2.87分钟，m/z 478[MH+]

类似地制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

实施例467. 4-{[[3-(3-呋喃基)苯基]氨基}-6-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]喹 啉-3-甲酰胺盐酸盐

将实施例254(0.051g)、3-呋喃硼酸(0.017g，Aldrich)、四(三苯 基膦)钯(0)(0.05g)和2M碳酸钠溶液(1ml)在二甲氧基乙烷(2ml)中的 搅拌着的混合物在100℃下加热1小时。冷却混合物，倾入到2M碳 酸钠溶液中并用二氯甲烷(2×15ml)提取。干燥(Na2SO4)提取液并浓 缩。经质谱联用HPLC(方法C)纯化残余物，得到为黄色固体的标题 化合物(0.026g)。

LC/MS Rt 2.93分钟，m/z 500[MH+]

类似地制备以下实施例化合物：

(a)通过用乙醚研磨将实施例468分离为游离碱。

(b)经硅胶上的层析法，用乙酸乙酯洗脱，分离为游离碱的实施 例469。

实施例475. 6-{[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]磺酰基}-4-{[4-氟-3-(甲氧 基)苯基]氨基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺盐酸盐

将中间体53(0.04g)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液用过硫 酸氢钾制剂(0.22g)处理并在室温下搅拌生成的溶液过夜。通过加入1 M亚硫酸钠溶液(1ml)猝灭反应物并用二氯甲烷提取。用疏水玻璃料 干燥合并的有机层并真空蒸发，使产物溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml) 中并用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐 (0.016g)处理。5分钟后，加入在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的二甲 胺盐酸盐(0.065g)和N，N-二异丙基乙胺(0.015ml)。使生成的溶液在 室温下放置过夜。经SCX(IST IsoluteTM，10g)层析法纯化，用甲醇和 2M氨/甲醇洗脱，得到黄色的油。经质谱联用HPLC(方法C)进一步 纯化，得到为黄色固体的标题化合物(0.009g)。

LC/MS Rt 2.34分钟，m/z 489[MH+]

实施例540. 4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲 酰胺盐酸盐

向中间体33(0.050g)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入5-氯- 3-吡啶胺(0.032g；规格)和吡啶盐酸盐(0.029g)并在90℃下加热混合 物16小时。在氮气流下，于45℃下吹除溶剂。用乙腈研磨残余物并 经过滤收集生成的沉淀，得到为棕色固体的标题化合物。

LC/MS Rt 2.25分钟m/z 391[MH+]

类似地制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

(b)分离方法：

(I)用乙腈研磨，随后通过用甲醇洗脱氨基丙基SPE柱。

(II)在80℃下，于乙腈中实施反应并经过滤反应混合物分离产 物。

(III)质谱联用制备型HPLC(方法A)，随后在硅胶上层析化，用 在二氯甲烷中的3％甲醇洗脱。

(IV)用乙腈研磨，随后经过滤产物进行分离。

实施例480. 3-{[3-(氨基羰基)-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲 基-6-喹啉基]磺酰基}丙酸乙酯

向中间体57(0.82g)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中加入 过硫酸氢钾制剂(4.5g)。在室温下搅拌混合物2小时，之后用亚硫酸 钠水溶液猝灭并用二氯甲烷(2×25ml)提取。合并有机层，用水洗涤， 使用疏水玻璃料干燥，真空浓缩并经硅胶上的层析法纯化，用乙酸 乙酯∶环己烷梯度洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(0.12g)。

LC/MS Rt 2.61分钟m/z 484[MH+]。

实施例481. 3-[(3-(氨基羰基)-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6- 喹啉基)磺酰基]丙酸盐酸盐

向中间体53(0.8g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入 过硫酸氢钾制剂(4.6g)。在室温下搅拌混合物48小时，之后用亚硫 酸钠水溶液猝灭并用二氯甲烷(3×25ml)提取。合并水层并应用到 Oasis柱上，用水和甲醇洗脱。合并甲醇流分并真空浓缩。把残余物 应用到SPE柱(Isolute，氨基丙基固相)，用甲醇和2M氨/甲醇洗脱， 蒸发甲醇/氨流分，得到橙色的油。经质谱联用制备型HPLC(方法C) 进一步纯化，得到为黄色油的标题化合物(0.003g)。

LC/MS Rt 2.23分钟m/z 462[MH+]。

类似地制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

实施例482. 4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-{[3-(4-吗啉基)-3- 氧代丙基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐

向实施例481(0.035g)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加 入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐(0.029 g)。5分钟后，加入吗啉(0.007ml，可自Aldrich得到)和N，N-二异丙 基乙胺(0.026ml)。在室温下搅拌生成的溶液过夜，直接应用到SCX 柱(IST IsoluteTM，5g)上。用甲醇和2M 氨/甲醇洗脱，得到橙色残余 物，经质谱联用制备型HPLC(方法C)进一步纯化，得到为黄色固体 的标题化合物(0.006g)。

LC/MS Rt 2.37分钟m/z 531[MH+]。

类似地制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

(b)分离方法：(II)质谱联用制备型HPLC(方法C)。

实施例551. 6-{[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]硫基}-4-[(3-氟苯基)氨基]- 8-甲基-3-喹啉甲酰胺

向中间体59(0.04g)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入 O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐(0.038 g)。5分钟后，加入二甲胺盐酸盐(0.026g)和N，N-二异丙基乙胺(0.07 ml)。在室温下搅拌生成的溶液过夜，并直接应用到SCX柱(IST IsoluteTM，5g)上，先后用甲醇和2M氨在甲醇中洗脱，得到为橙色油 的标题化合物(0.038g)。

LC/MS Rt 2.39分钟m/z 427[MH+]。

类似地制备以下实施例化合物：

实施例485. 6-{[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]磺酰基}-4-[(3-氟苯基)氨 基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺盐酸盐

向实施例551(0.038g)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加 入过硫酸氢钾制剂(0.22g)。在室温下搅拌混合物2小时，之后用亚 硫酸钠水溶液猝灭并用二氯甲烷提取。合并有机层，经通过疏水玻 璃料过滤干燥并真空浓缩。经质谱联用制备型HPLC(方法C)纯化， 得到为黄色固体的标题化合物(0.015g)。

LC/MS Rt 2.31分钟m/z 459[MH+]。

类似地制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

           HCOOH＝甲酸盐

(b)分离方法：

(I)质谱联用制备型用LC(方法A)

(II)质谱联用制备型HPLC(方法C)

(III)水处理

(IV)SCX离子交换，用2M氨在甲醇中洗脱

(V)用甲醇研磨并经过滤收集产物

(VI)在硅胶上层析化，用甲醇/乙酸乙酯混合物洗脱

实施例495. 4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-{[2-(2-氧代-1-吡 咯烷基)乙基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐

向实施例477(0.03g)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液中加入4-溴丁 酸乙酯(0.01ml，得自Aldrich)。在120℃下加热混合物48小时。真 空蒸发溶剂。经质谱联用制备型HPLC(方法C)纯化，得到为黄色固 体的标题化合物(0.007g)。

LC/MS Rt 2.3分钟m/z 501[MH+]。

类似地制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

实施例518. 6-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基] 氨基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺甲酸盐

向实施例477(0.05g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的搅拌混 合物中加入碘甲烷(0.033g)和三乙胺(0.032ml)并在氮气下搅拌混合物 18小时。将混合物直接应用到SPE柱(1g)上并用4％甲醇在氯仿中 洗脱，真空蒸发洗脱液并用质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化残余 物，得到为黄色固体的标题化合物(0.003g)。

LC/MS Rt 2.01分钟m/z 461[MH+]。

实施例519. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-{[2-(二甲基氨基)乙 基]磺酰基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺甲酸盐

通过与实施例518类似的方法，从实施例422制备实施例519， 得到为黄色固体的标题化合物(0.005g)。

LC/MS Rt 1.94分钟，m/z 455[MH+]

实施例521. 4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-{[2-(甲氧基)乙基] 硫基}-3-喹啉甲酰胺

在氮气下，向实施例337(0.05g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(2ml) 中的溶液中加入氢化钠(60％分散液在矿物油中，0.015g)。在室温下 搅拌混合物10分钟，此时加入碘甲烷(0.0078ml)；在室温下搅拌混 合物18小时并真空蒸发溶剂。在氯仿和水之间分配残余物，经疏水 玻璃料分离这些层并蒸发有机层。用质谱联用制备型HPLC(方法A) 纯化粗品产物，得到为黄色固体的标题化合物(0.025g)。

LC/MS Rt 2.46分钟，m/z 416[MH+]。

类似地从实施例528制备以下实施例化合物：

实施例571. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-{[2-(甲氧基) 乙基]硫基}-3-喹啉甲酰胺

LC/MS Rt 2.40分钟，m/z 410[MH+]

实施例523. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-[(2-羟基乙基)磺酰 基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺

向实施例528(0.05g)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入 过硫酸氢钾制剂(0.311g)。在室温下搅拌混合物3小时，之后用亚硫 酸钠溶液猝灭并用乙酸乙酯(50ml)提取。干燥(Na2SO4)有机层并真空 浓缩，经质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化混合物，得到为白色固 体的标题化合物(0.035g)。

LC/MS Rt 2.1分钟m/z 428[MH+]。

实施例524. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-{[2-(甲氧基) 乙基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺

在氮气下，向实施例523(0.018g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(1ml) 中的溶液中加入氢化钠(60％分散液在矿物油中，0.0017g)。在室温下 搅拌混合物10分钟，此时加入碘甲烷(0.0026ml)，在室温下继续搅 拌18小时并真空蒸发溶剂。在乙酸乙酯和水之间分配残余物，干燥 (MgSO4)有机层并蒸发。用质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化粗产 物，得到为黄色固体的标题化合物(0.0024g)。

LC/MS Rt 2.3分钟，m/z 442[MH+]。

实施例536. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}亚硫酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲 氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺

向含有在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的实施例544(0.10g)的混 合物中加入过硫酸氢钾制剂(0.253g)。在氮气下，于室温下搅拌混合 物3小时，然后用亚硫酸钠(0.25g)在水(10ml)中的溶液猝灭，用水(30 ml)稀释并用乙酸乙酯(2×30ml)提取。蒸发合并的有机提取液至干并 经质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化残余物，得到为黄色固体的标 题化合物(0.028g)。

LC/MS Rt 2.24分钟，m/z 503[MH+]。

实施例537. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-4-[(3-羟基苯基)氨 基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺

在氮气下，将三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1.0M，2.2ml)滴加 入到含有在二氯甲烷(25ml)中的实施例478(0.35g)的冰冷的混合物 中。在室温下搅拌混合物20小时，然后用另一份在二氯甲烷中的三 溴化硼(1.0M，2.2ml)处理并搅拌另外5小时。用甲醇(10ml)猝灭混 合物并真空蒸发至干。在乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30 ml)之间分配残余物，真空蒸发有机提取液至干并经质谱联用制备型 HPLC(方法A)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(0.075g)。

LC/MS Rt 2.46分钟，m/z 505[MH+]。

实施例575. 7-(({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}亚硫酰基)-4-{[3-(甲氧基) 苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺

将在乙醇(25ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中含有中间体65 (0.15g)、10％披钯活性炭(0.04g)和三乙胺(5ml)的混合物在室温下氢 化4小时。通过硅藻土过滤悬浮液，用乙醇/N，N-二甲基甲酰胺(3∶1，50 ml)洗涤残余物并真空浓缩滤液。经质谱联用制备型HPLC(方法A)纯 化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(0.035g)。

LC/MS Rt 2.32分钟，m/z 489[MH+]。

实施例545.7-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-4-{[3-(甲氧基)苯 基]氨基}-3-喹啉甲酰胺

将过硫酸氢钾制剂(0.22g)分批加入到实施例575(0.035g)在N，N- 二甲基甲酰胺(4ml)中的搅拌着的溶液中。在氮气下，于室温下搅拌 混合物24小时，加入另一份过硫酸氢钾制剂(0.17g)并搅拌混合物另 外5小时。用亚硫酸钠(1.2g)在水(15ml)中的溶液猝灭反应物，用水 (10ml)稀释并用乙酸乙酯(3×30ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机 提取液并真空浓缩，得到为米色固体的标题化合物(0.035g)。

LC/MS Rt 2.66分钟，m/z 505MH+]

实施例576. 6-({5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}硫基)-8-甲基-4-{[3- (甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，甲酸盐

在氮气下，将中间体45(0.47g)、中间体69(0.37g)、碘化铜(0.06 g)和碳酸钾(0.47g)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10ml)中 的搅拌着的混合物于100℃下加热4小时。用水(150ml)稀释混合物 并用乙酸乙酯(3×200ml)提取。用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤 合并的有机提取液，经硫酸镁干燥有机层并真空浓缩。经质谱联用 制备型HPLC(方法A)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(0.1 g)。

LC/MS Rt 2.35分钟，m/z 488[MH+]

实施例547. 6-({5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}亚硫酰基)-8-甲基-4- {[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐和

实施例546. 6-({5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3- (甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐

                    实施例547                                    实施例546

将过硫酸氢钾制剂(1.2g)分批加入到实施例576(0.1g)在N，N-二 甲基甲酰胺(6ml)中的搅拌着的溶液中。在氮气下，于室温下搅拌溶 液2小时，然后用亚硫酸钠(3g)在水(30ml)中的溶液猝灭。用水(25ml) 稀释混合物并用乙酸乙酯(4×50ml)提取，用水(2×50ml)和盐水(50 ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。用质谱联用制备 型HPLC(方法C)纯化残余物，得到为黄色固体的实施例546(0.010g) 和为黄色固体的实施例547(0.041g)。

实施例546：LC/MS Rt 2.57分钟，m/z 520[MH+]

实施例547：LC/MS Rt 2.12分钟，m/z 504[MH+]

实施例586. 8-甲基-4-[(3-甲基-5-异噁唑基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹 啉甲酰胺盐酸盐

向氢化钠(0.008g；60％悬浮液在矿物油中)在干燥N，N-二甲基甲 酰胺(1ml)中的搅拌着的悬浮液中加入[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]胺 (可自Aldrich得到)(0.020g)并在80℃下加热混合物30分钟。加入中 间体33(0.020g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的悬浮液并在80 ℃下加热混合物3小时。通过滴加乙醇(0.1ml)猝灭混合物。将混合 物载荷到2g SCX柱上，用甲醇洗涤并用在甲醇中的10％‘880’氨 洗脱产物。真空除去溶剂并经质谱联用制备型HPLC(方法C)纯化残 余物，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.009g)。

LC/MS Rt 2.23分钟，m/z 361[MH+]

实施例544. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}硫基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基) 苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺

将中间体45(50g)、中间体28(40g)和碳酸钾(40g)在1，3-二甲 基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(500ml)中的搅拌着的混合物清洗空气 (通过把容器抽真空并再充氮气三次)并保留在氮气下。加入碘化铜 (I)(5g)并于90℃下温热混合物23小时。使混合物冷却至20℃并倾入 到水(2.5L)中。滤出沉淀的固体，用水洗涤并部分抽干。使潮湿的固 体溶于氯仿(4L)中并先后用1N氢氧化钠溶液(1L)、水(2×1L)和盐 水(1L)洗涤。经硫酸钠干燥有机相并蒸发溶剂，剩下粘稠固体。使 固体从热乙醇(650ml)中结晶，得到为固体的标题化合物(45.1g)。

LC/MS Rt 2.60分钟m/z 487[MH+]。

类似地制备以下实施例化合物：

(a)盐形式：HCl＝盐酸盐

(b)分离方法：

(I)水处理，随后用乙醚研磨并过滤。

(II)质谱联用制备型HPLC(方法C)。

(III)用乙醚研磨并过滤。

实施例544. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}硫基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基) 苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺(另一种合成)

在氮气下，将中间体45(5.0g)、中间体28(2.89g)、碘化铜(0.506 g)和碳酸钾(2.94g)加入到1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮 (DMPU，25ml)中并把生成的搅拌着的浆状物加热至100℃。在100℃ 下搅拌混合物7小时，使之冷却至室温并搅拌过夜。加入含有吡啶(0.43 ml)的DMPU(20ml)和水(80ml)并把浆状物加热至100℃。使生成的 溶液用实施例544的结晶引晶并在100℃下搅拌1小时。使悬浮液经 6小时逐渐冷却，使产物结晶。经过滤分离产物，用水(2×50ml)洗 涤并在40℃下真空干燥，得到为淡黄色固体的标题化合物(3.9g)。

LC/MS Rt 2.58分钟m/z 487[MH+]。

实施例478. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧 基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺(另一种合成)

向实施例544(29g)在N，N-二甲基甲酰胺(290ml)中的于水浴中 冷却的溶液中于10分钟内分批加入过硫酸氢钾制剂(87g)。搅拌混合 物2小时，然后倾入到偏亚硫酸氢钠(45g)在水(2L)中的冷却(5℃)的 溶液中。搅拌35分钟后，用氯仿(2L+3×800ml)提取混合物。用水 (3×600ml)洗涤合并的氯仿提取液，用氯仿(600ml)提取水洗液。经 硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发溶剂，剩下固体，在40℃下真空干 燥3天，得到标题化合物(27.8g)。

LC/MS Rt 2.62分钟m/z 519[MH+]。

使固体从含有20％水的热乙醇(5L)中结晶，得到标题化合物(20.2 g)。

LC/MS Rt 2.62分钟m/z 519[MH+]。

实施例478. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧 基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺(另一种方法)

向实施例544(3.5g)在冰乙酸(18ml)和水(3.5ml)中的溶液中于15 分钟内分批加入过硫酸氢钾制剂(5.76g)。在20℃下搅拌混合物1.5 小时并用亚硫酸钠(0.545g)在水(3.5ml)中的溶液猝灭过量的过硫酸氢 钾制剂。用冰乙酸(11ml)和水(21ml)稀释混合物，加热至90℃，于30 分钟内滴加2M氢氧化钠水溶液(20ml)处理，于30分钟内冷却至25 ℃。经过滤收集生成的沉淀，用水(25ml×3)洗涤并真空干燥，得到 为淡黄色固体的标题化合物(3.0g)。

LC/MS Rt 2.54分钟m/z 519[MH+]。

实施例588. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-(甲基亚硫酰 基)-3-喹啉甲酰胺甲酸盐

向实施例577(0.04g)在甲醇(10ml)中的悬浮液中加入在水(0.2ml) 中的高碘酸钠(0.023g)。在室温下搅拌混合物4天并真空蒸发溶剂。 用质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化残余物，得到为黄色固体的标 题化合物(0.017g)。

LC/MS Rt 2.0分钟，m/z 382[MH+]

实施例307. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-(甲基磺酰 基)-3-喹啉甲酰胺甲酸盐(另一种合成)

向实施例577(0.04g)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入 过硫酸氢钾制剂(0.337g)。在室温下搅拌混合物18小时并通过加入 10％亚硫酸钠溶液(15ml)猝灭。用乙酸乙酯(50ml)提取混合物，干燥 (Na2SO4)有机层并真空蒸发。用质谱联用制备型HPLC(方法C)纯化 残余物，得到为黄色固体的标题化合物(0.018g)。

LC/MS Rt 2.2分钟，m/z 398[MH+]

实施例688. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-7-(甲硫基)-3-喹 啉甲酰胺

在氮气下，将中间体104(0.50g)、甲硫醇钠(0.35g)、碳酸钾(0.43 g)和碘化铜(I)(0.025g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌着的 混合物在100℃下加热18小时。冷却混合物，倾入到水(50ml)中并 搅拌15分钟。滤出固体物料，在80℃下真空干燥2小时并在乙醇∶ 水15∶1(50ml)中煮沸30分钟。滤出不溶的物料并蒸发滤液至干，得 到为淡黄色固体的标题化合物(0.163g)。

LC/MS Rt 2.40分钟m/z 366[MH+]

实施例548. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-7-(甲基磺酰 基)-3-喹啉甲酰胺盐酸盐

除了不向反应混合物中加入苯甲醚，使用10∶1N，N-二甲基甲酰胺∶ 水作为溶剂，并且经质谱联用制备型HPLC(方法C)纯化，通过与实 施例129类似的方法，从实施例688制备实施例548。

LC/MS Rt 2.50分钟m/z 398[MH+]。