在国际专利申请案WO98/42707(＝美国专利第6,197,783号)、 WO98/54188、WO00/17200、WO00/26217、WO00/63211、WO01/72756、 WO01/72754、WO01/72755和WO01/72757中，揭示了一种具有非常特殊的取 代型式的三环咪唑吡啶衍生物，其应适用于胃与肠疾病的治疗。在国际专利 申请案WO94/04484、WO94/12463、WO00/72838和WO01/66088中揭示了各种 释放NO的硝酸酯和其在药物制造与疾病(例如细菌感染)治疗中的用途。 在国际专利申请案WO00/50037和WO02/00166中揭示了各种亚硝基化与亚硝 酰基化的质子泵抑制剂。在J.Med.Chem.2001，44，3463-3468中Marco L.Lolli等人描述了具有消炎特性的释放NO的布洛芬(Ibuprofen)抑制 剂。

本发明涉及一种式1化合物

其中
R1为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C- 烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-烯基、2-4C- 炔基、氟-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，
R2为氢、1-4C-烷基、芳基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、 1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、卤素、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟-1-4C- 烷基、氰基甲基或R21，
其中
R21为-CH2-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NOy或-CH2-O-C2H4-(CH2)x-NOy，
其中
x为2到6的整数且
y为1到3的整数，
R3a为氢、卤素、氟-1-4C-烷基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、 羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C- 烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或 -CO-NR31R32基团，
R3b为氢、卤素、氟-1-4C-烷基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、 羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C- 烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或 -CO-NR31R32基团，
其中
R31为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基且
R32为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31与R32一起，包括两者共同键结的氮原子，为吡咯烷基、六氢吡啶 基或吗啉基，
取代基R4a与R4b中的一个为氢、1-7C-烷基、2-7C-烯基、苯基或苯基 -1-4C-烷基且另一个为羟基、1-4C-烷氧基、经氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C- 环烷氧基、3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基 -1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基 -1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧基、 全部或主要经卤素取代的1-4C-烷氧基、R41基团或R42基团，或其中R4a 与R4b一起为O(氧)或为1-7C-烷叉，
其中
R41为在生理条件下形成羟基的基团，
且其中
R42为-O-(CH2)m-S(O)n-R6、-S(O)n-(CH2)m-OH、-S(O)n-(CH2)m-O-R6、 -S(O)n-(CH2)m-S(O)p-R6、-O-Alk1-S(O)n-R6、-S(O)n-R6、-S(O)n-Alk1-OH、 -S(O)n-Alk1-O-R6或-S(O)n-Alk1-S(O)p-R6，
其中
R6为1-7C-烷基、卤基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基 -1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基或二-1-4C-烷 基胺基-1-4C-烷基、Ar或Ar-1-4C-烷基，其中Ar为苯基或具有一个、两个 或三个相同或不同取代基的经取代的苯基，该等取代基是选自由下列各基团 组成的群组：1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基羰基、 卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、胺基、1-4C-烷氧基羰基胺基、 1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基胺基和硝基，
Alk1为经1-4C-烷基、羟基、氧、羧基、卤素、胺基、1-4C-烷氧基羰 基胺基或苯基取代的2-7C-伸烷基或3-4C-伸烯基，
m为2到7的整数，
n为数字0、1或2且
p为数字0、1或2，
取代基R5a与R5b中的一个为氢、1-7C-烷基、2-7C-烯基、苯基或苯基 -1-4C-烷基且另一个为氢、羟基、1-4C-烷氧基、经氧取代的1-4C-烷氧基、 3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷 氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧 基-1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧 基、全部或主要经卤素取代的1-4C-烷氧基、R51基团、R52基团或R53基 团，或其中R5a与R5b一起为O(氧)或为1-7C-烷叉，
其中
R51为在生理条件下从该基形成羟基的基团，
R52为-O-(CH2)q-S(O)r-R7、-S(O)r-(CH2)q-OH、-S(O)r-(CH2)q-O-R7、 -S(O)r-(CH2)q-S(O)t-R7、-O-Alk2-S(O)r-R7、-S(O)r-R7、-S(O)r-Alk2-OH、 -S(O)r-Alk2-O-R7或-S(O)r-Alk2-S(O)t-R7，
其中
R7为1-7C-烷基、卤基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基 -1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基或二-1-4C-烷 基胺基-1-4C-烷基、Ar或Ar-1-4C-烷基，其中Ar为苯基或具有一个、两个 或三个相同或不同取代基的经取代的苯基，该等取代基是选自由下列各基团 组成的群组：1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基羰基、 卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、胺基、1-4C-烷氧基羰基胺基、 1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基胺基和硝基，
Alk2为经1-4C-烷基、羟基、氧、羧基、卤素、胺基、1-4C-烷氧基羰 基胺基或苯基取代的2-7C-伸烷基或3-4C-伸烯基，
q为2到7的整数，
r为数字0、1或2且
t为数字0、1或2，
且其中
R53为-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NOy、-O-C(O)-O-(CH2)x-NOy、 -O-C(O)-C6H4-CH2-NOy或-O-C2H4-(CH2)x-NOy，
其中
x为2到6的整数且
y为1到3的整数，
或其中
一方面取代基R4a和R4b中的一个及另一方面取代基R5a和R5b中的一 个在每一情况下为氢、1-7C-烷基、2-7C-烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基，且 其它取代基在每一情况下一起形成1-4C-伸烷基二氧基，若需要，该基团是 全部或部分经卤素取代，
Arom为经R8、R9、R10与R11取代的单环或双环芳香族基团，其是选 自由下列各基团组成的群组：苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3- 三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基(furanyl，furyl)、苯并呋喃基 (benzofuranyl，benzofuryl)、苯硫基(噻吩基)、苯并苯硫基(苯并噻吩 基)、噻唑基、异恶唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，
其中
R8为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、 1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基 羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C- 烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、单或二-1-4C-烷基胺基、1-4C-烷基羰基 胺基、1-4C-烷氧基羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基胺基或磺酰基，
R9为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲 基或羟基，
R10为氢、1-4C-烷基或卤素且
R11为氢、1-4C-烷基或卤素，
其中
芳基为苯基或具有一个、两个或三个相同或不同取代基的经取代的苯 基，该等取代基是选自由下列各基团组成的群组：1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、 羧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰 基，
X为O(氧)或NH，
和其盐，
但是须
-R2具有意义R21或R5a和R5b中的一个具有意义R53或
-R2具有意义R21且R5a和R5b中的一个具有意义R53。
1-4C-烷基表示具有1到4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例 为丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
3-7C-环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中较 佳为环丙基、环丁基和环戊基。
3-7C-环烷基-1-4C-烷基表示前述1-4C-烷基中的一个，其可经前述 3-7C-环烷基中的一个取代。可提及的实例为环丙基甲基、环己基甲基和环 己基乙基。
1-4C-烷基表示除氧原子之外含有具有1到4个碳原子的直链或支链烷 基的基团。可提及的实例为丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、 丙氧基、异丙氧基且较佳为乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示前述1-4C-烷基中的一个，其可经前述 1-4C-烷氧基中的一个取代。可提及的实例为甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁 氧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基(-CO-1-4C-烷氧基)表示前述1-4C-烷氧基中的一个 键结到其上的羰基。可提及的实例为甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰 基(CH3CH2O-C(O)-)。
2-4C-烯基表示具有2到4个碳原子的直链或支烯基。可提及的实例为 2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C-炔基表示具有2到4个碳原子的直链或支链炔基。可提及的实例 为2-丁炔基、3-丁炔基，且较佳为2-丙炔基(炔丙基)。
氟-1-4C-烷基表示经一个或多个氟原子取代的前述1-4C-烷基中的一 个。可提及的实例为三氟甲基。
羟基-1-4C-烷基表示经羟基取代的前述1-4C-烷基。可提及的实例为羟 甲基、2-羟乙基和3-羟丙基。
在本发明的意义内的卤素为溴、氯和氟。
其中y为数字1、2或3的基团-NOy表示可以释放一氧化氮的基团。关 于这一点的较佳基团为-NO3(-O-NO2＝硝酸盐)基团。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基表示前述1-4C-烷氧基中的一个，其经另一 1-4C-烷氧基取代。可提及的实例为2-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-) 和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示前述1-4C-烷氧基-1-4C-烷 基中的一个，其经前述1-4C-烷氧基中的一个取代。可提及的实例为2-(甲 氧基)乙氧基甲基(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)。
氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示经氟-1-4C-烷氧基取代的前述1-4C-烷 基中的一个。在此情况下的氟-1-4C-烷氧基表示前述1-4C-烷氧基中的一个， 其完全或主要经氟取代。可提及的完全或主要经氟取代的1-4C-烷氧基的实 例为1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2- 丙氧基、全氟-第三-丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-六氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟 -1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，尤 其是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基，且较佳为二 氟甲氧基。
1-7C-烷基表示具有1到7个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例 为庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3- 二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、 丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
2-7C-烯基表示具有2到7个碳原子的直链或支烯基。可提及的实例为 2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)和乙烯基。较佳为前 述的2-4C-烯基。
苯基-1-4C-烷基表示经苯基取代的前述1-4C-烷基中的-个。较佳为苯 乙基且尤其是苄基。
经氧取代的1-4C-烷氧基表示含有羰基而非亚甲基的1-4C-烷氧基。可 提及的实例为2-氧丙氧基。
3-7C-环烷氧基表示环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚 氧基，其中较佳为环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。
3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基表示经前述3-7C-环烷基中的一个取代的前 述1-4C-烷氧基中的一个。可提及的实例为环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和 环己基乙氧基。
羟基-1-4C-烷氧基表示经羟基取代的前述1-4C-烷氧基。可提及的较佳 实例为2-羟基乙氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基表示经前述1-4C-烷氧基 -1-4C-烷氧基中的一个取代的前述1-4C-烷氧基中的一个。可提及的较佳实 例为甲氧基乙氧基乙氧基。
3-7C-环烷氧基-1-4C-烷氧基表示经前述3-7C-环烷氧基中的一个取代 的前述1-4C-烷氧基中的一个。可提及的实例为环丙氧基甲氧基、环丁氧基 甲氧基和环己氧基乙氧基。
3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基表示经前述3-7C-环烷基 -1-4C-烷氧基中的一个取代的前述1-4C-烷氧基中的一个。可提及的实例为 环丙基甲氧基乙氧基、环丁基甲氧基乙氧基和环己基乙氧基乙氧基。
1-4C-烷基羰基表示除羰基之外含有前述1-4C-烷基中的一个的基团。 可提及的实例为乙酰基。
1-4C-烷基羰氧基表示键结到氧原子上的1-4C-烷基羰基。可提及的实 例为乙酸基(CH3CO-O-)。
可主要提及的完全或主要经卤素取代的1-4C-烷氧基为经氯和/或尤其 是经氟取代的1-4C-烷氧基。可提及的经卤素取代的1-4C-烷氧基的实例为 2，2，2-三氯乙氧基、六氯异丙氧基、五氯异丙氧基、1，1，1-三氯-3，3，3-三 氟-2-丙氧基、1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氯-2-丙氧基、3- 溴-1，1，1-三氟-2-丙氧基、3-溴-1，1，1-三氟-2-丁氧基、4-溴-3，3，4，4-四 氟-1-丁氧基、氯二氟甲氧基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2- 丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟-第三-丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟 -1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、 1，2，2-三氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三 氟甲氧基且较佳为二氟甲氧基。
1-7C-烷叉表示前述1-7C-烷基中的一个，但其由双键键结。可提及的 实例为异丙叉((CH3)2C＝)且尤其是亚甲基(H2C＝))。
在生理条件下形成羟基的R41基团或R51基团理解为意指-OR’基团，其 中基团R’在人体或动物体中从-OR’基团以水解方式被移除，同时形成-OH基 团和无毒化合物R’OH。R’基因此亦可被称为羟基保护性基团或“前体药物” 基团。已知该等羟基保护性基团或“前体药物”基团，尤其是从专利申请 案和专利DE 4308095、WO 95/14016、EP 694547、WO 95/11884、WO 94/05282 与US 5,432,183中得知。可提及的实例为具有通用结构-C(O)R、-C(O)NRaRb、 -P(O)OraORb或-S(O)2OR的R’基团，其中R、Ra和Rb代表任何所要的有机 基团或视情况代表氢。在本发明的一个实施例中，R41和R51具有共同的羟 基保护性基团R’，其可具有例如-CRaRb-、-CRa(ORb)-、-C(ORa)(ORb)-或 -P(O)OR-结构中的一个。
作为本发明的上下文中以实例方式作为R’基团提及的要强调的基团为
-C(O)-NR12R13，
-C(O)-alk-NR12R13，
-C(O)-alk-C(O)-NR12R13，
-P(O)(OH)2，
-S(O)2NR12R13，
-C(O)-R12，
-C(O)-C6H3R14R15，
-C(O)-OR12，
-C(O)-alk-C(O)-R12，
-C(O)-alk-C(O)-OR12，
-C(O)-C(O)-R12，
-C(O)-C(O)-OR12和
-CH2-OR12，
其中
Alk为1-7C-伸烷基，
R12为氢、1-7C-烷基或经下列取代基取代的1-4C-烷基：卤素、羧基、 羟基、硫代(-SO3H)、氨磺酰基(-SO2NH2)、氨甲酰基(-CONH2)、1-4C-烷氧基 或1-4C-烷氧基羰基，
R13为氢或1-4C-烷基，
R14为氢、卤素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、 1-4C-烷氧基羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基胺基或三氟甲基且
R15为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
1-7C-伸烷基表示直链或支链的1-7C-伸烷基，例如亚甲基(-CH2-)、亚 乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、1，2- 二甲基亚乙基[-CH(CH3)-CH(CH3)-]、1，1-二甲基亚乙基[-C(CH3)2-CH2-]、 2，2-二甲基-亚乙基[-CH2-C(CH3)2-]、异亚丙基[-C(CH3)2-]、1-甲基亚乙基 [-CH(CH3)-CH2-]、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、六亚甲基 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)和七亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
关于这一点，以实例方式特定强调的作为R’基团提及的基团为 -C(O)-N(CH3)2、-C(O)-N(C2H5)2、-C(O)-NHC2H5、-C(O)-CH2CH2NH2、 -C(O)-(CH2)3NH2、-C(O)-C(CH3)2NH2、-C(O)-CH2N(CH3)2、 -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5、 -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H、-P(O)(OH)2、-S(O)2NH2、-C(O)-H、 -C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2COOH、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5、-C(O)-C6H5、 -C(O)-C6H4-4-NO2、-C(O)-C6H4-3-NO2、-C(O)-C6H4-4-OCH3、 -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH3、-C(O)-O-孟基、-C(O)-CH2-C(O)-OCH3、 -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OC2H5和 -CH2OCH(CH3)2，或(若R41和R51具有共同的羟基保护性基团)基团-C(CH3)2-、 -P(O)(OH)-和-CH[C(CH3)3]-。
至于取代基R42和R52，作为例示性R6基和R7基团可提及的取代基为： 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、二氟甲基、2，2，2-三氟 乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧 基乙基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、甲氧基羰基甲基、二甲胺基乙基、二乙 胺基乙基、苯基、苄基、4-氯苯基、4-胺基苯基、4-氯苄基、4-二氟甲氧基 苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2，4-二胺基苯基、2- 甲基-4-第三丁基苯基、2-硝基-4-乙酰基苯基、4-氟苄基、4-硝基苯基、3- 硝基苯基、3-胺基苯基、2-甲氧基羰基胺基-6-甲基苯基、2-甲氧基乙氧基 羰基胺基-6-甲基苯基、2-甲氧基羰基胺基-6-甲基苄基和2-甲氧基乙氧基 羰基胺基-6-甲基苄基。
取代基R42和R52中可提及的例示性伸烷基和伸烯基Alk1和Alk2为： 1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、1-苯基亚乙基、2-苯基亚乙基、1-丙基亚丙 基、3-丙基亚丙基、2-胺基亚丙基、2-第三丁氧基羰基胺基亚丙基、2-羟基 亚丙基、2-氧亚丙基、2-羧基亚丙基、1-乙酰基-1，2-二甲基亚乙基、2-乙 酰基-1，2-二甲基亚乙基、1，1-二甲基-2-氧亚乙基、1-氧-2，2-二甲基亚乙 基、1，3-二氧亚丁基、2，4-二氧亚丁基、1，2-二氧亚丙基、2，3-二氧亚丙基、 亚丙-1-烯基、亚丙-2-烯基、亚丁-1-烯基、亚丁-2-烯基、亚丁-3-烯基、 亚丁-4-烯基、亚丁-1，3-二烯基、亚丁-2，4-二烯基、1-氧亚丁-2-烯基、4- 氧亚丁-2-烯基、1-氧-2，2-二氟亚乙基、2-氧-1，1-二氟亚乙基、1-氧亚丙 基、3-氧亚丙基、1-羧基亚乙基和2-羧基亚乙基。
卤基-1-4C-烷基表示经前述卤素原子中的一个所取代的前述1-4C-烷基 中的一个。可提及的实例为3-氯丙基。
例如，羧基-1-4C-烷基表示羧甲基(-CH2COOH)或羧乙基(-CH2CH2COOH)。
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基表示经前述1-4C-烷氧基羰基中的一个所 取代的前述1-4C-烷基中的一个。可提及的实例为乙氧基羰基甲基 (CH3CH2OC(O)CH2-)。
二-1-4C-烷基胺基表示经前述1-4C-烷基中的两个相同或不同的基团所 取代的胺基。可提及的实例为二甲胺基、二乙胺基和二异丙胺基。
二-1-4C-烷基胺基-1-4C-烷基表示经前述二-1-4C-烷基胺基中的一个 所取代的前述1-4C-烷基中的一个。可提及的实例为二甲胺基甲基、二甲胺 基乙基和二乙胺基乙基。
Ar-1-4C-烷基表示前述经Ar所取代的1-4C-烷基中的一个，其中Ar具 有前述意义。可提及的实例为苯乙基和苄基。
1-4C-烷基羰基表示除羰基之外含有前述1-4C-烷基中的一个的基团。 可提及的实例为乙酰基。
1-4C-烷氧基羰基胺基表示可经前述1-4C-烷氧基羰基中的一个所取代 的胺基。可提及的实例为乙氧基羰基胺基和甲氧基羰基胺基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基表示键结有前述1-4C-烷氧基-1-4C-烷 氧基中的一个的羰基。可提及的实例为2-(甲氧基)-乙氧基羰基 (CH3-O-CH2CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基胺基表示经前述1-4C-烷氧基-1-4C-烷 氧基羰基中的一个所取代的胺基。可提及的实例为2-(甲氧基)乙氧基羰基 胺基和2-(乙氧基)乙氧基羰基胺基。
2-7C-伸烷基表示直链或支链的2-7C-伸烷基，例如亚乙基(-CH2-CH2-)、 三亚甲基(-CH2-CH2-CH2-)、四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、1，2-二甲基亚 乙基[-CH(CH3)-CH(CH3)-]、1，1-二甲基亚乙基[-C(CH3)2-CH2-]、2，2-二甲基 亚乙基[-CH2-C(CH3)2-]、异亚丙基[-C(CH3)2-]、1-甲基亚乙基 [-CH(CH3)-CH2-]、五亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)、六亚甲基 (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)和七亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)。
3-4C-伸烯基表示直链3-4C-伸烯基，例如1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、 2-亚丁烯基和3-亚丁烯基。
举例而言，若需要可全部或部分经卤素取代且可提及的1-4C-伸烷基二 氧基为具有经卤素取代的基团的亚甲二氧基基(-O-CH2-O-)、亚乙二氧基基 (-O-CH2-CH2-O-)或亚丙基二氧基(-O-CH2-CH2-CH2-O-)(作为未经取代的 基团)，尤其是经氟取代的1-2C-伸烷基二氧基，例如可提及二氟亚乙二氧 基基(-O-CF2-CH2-O-)、四氟亚乙二氧基(-O-CF2-CF2-O-)且尤其是二氟亚 甲二氧基(-O-CF2-O-)和1，1，2-三氟亚乙二氧基(-O-CF2CHF-O-)和氯三 氟亚乙二氧基。
2-4C-烯氧基表示除氧原子之外含有2-4C-烯基的基团。可提及的实例 为烯丙氧基。
芳基-1-4C-烷基表示经芳基取代的1-4C-烷基。可提及的实例为苄基。
芳基-1-4C-烷氧基表示经芳基取代的1-4C-烷氧基。可提及的实例为苄 氧基。
单或二-1-4C-烷基胺基除氮原子之外含有前述1-4C-烷基中的一个或两 个。较佳为二-1-4C-烷基胺基且此处(尤其是)二甲基-、二乙基-或二异丙 胺基。
1-4C-烷基羰基胺基表示键结有1-4C-烷基羰基的胺基。可提及的实例 为丙酰基胺基(C3H7C(O)NH-)和乙酰基胺基(乙酰胺基))(CH3C(O)NH-)。
举例而言，可提及的Arom为下列取代基：4-乙酸基苯基、4-乙酰胺基 苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-苄氧基苯基、4- 苄氧基苯基、3-苄氧基-4-甲氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3，5-双(三 氟甲基)苯基、4-丁氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯-6- 氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-(4-氯苯 氧基)苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二羟苯基、2，6-二甲氧基 苯基、3，4-二甲氧基-5-羟苯基、2，5-二甲基苯基、3-乙氧基-4-羟苯基、2- 氟苯基、4-氟苯基、4-羟苯基、2-羟基-5-硝基苯基、3-甲氧基-2-硝基苯基、 3-硝基苯基、2，3，5-三氯苯基、2，4，6-三羟苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2- 羟基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、4-甲氧基-1-萘基、1-甲基-2-吡咯基、2- 吡咯基、3-甲基-2-吡咯基、3，4-二甲基-2-吡咯基、4-(2-甲氧基羰基乙 基)-3-甲基-2-吡咯基、5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-3-吡咯基、3，4-二溴-5- 甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-苯基-3-吡咯基、5-羧基-3-乙基-4-甲基-2- 吡咯基、3，5-二甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯 基、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基苄基)-2-吡咯基、 1-(2-氟苯基)-2-吡咯基、1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基苄 基)-2-吡咯基、1-(4-乙氧基羰基)-2，5-二甲基-3-吡咯基、5-氯-1，3-二甲 基-4-吡唑基、5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、1-(4-氯苄基)-5-吡唑 基、1，3-二甲基-5-(4-氯苯氧基)-4-吡唑基、1-甲基-3-三氟甲基-5-(3-三 氟甲基苯氧基)-4-吡唑基、4-甲氧基羰基-1-(2，6-二氯苯基)-5-吡唑基、5- 烯丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、5-氯-1-苯基-3-三氟甲基-4-吡唑 基、3，5-二甲基-1-苯基-4-咪唑基、4-溴-1-甲基-5-咪唑基、2-丁基咪唑基、 1-苯基-1，2，3-三唑-4-基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、5-甲氧基-3- 吲哚基、5-苄氧基-3-吲哚基、1-苄基-3-吲哚基、2-(4-氯苯基)-3-吲哚基、 7-苄氧基-3-吲哚基、6-苄氧基-3-吲哚基、2-甲基-5-硝基-3-吲哚基、 4，5，6，7-四氟-3-吲哚基、1-(3，5-二氟苄基)-3-吲哚基、1-甲基-2-(4-三氟 苯氧基)-3-吲哚基、1-甲基-2-苯并咪唑基、5-硝基-2-呋喃基、5-羟甲基-2- 呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、4- 乙氧基羰基-5-甲基-2-呋喃基、5-(2-三氟甲氧基苯基)-2-呋喃基、5-(4- 甲氧基-2-硝基苯基)-2-呋喃基、4-溴-2-呋喃基、5-二甲胺基-2-呋喃基、 5-溴-2-呋喃基、5-硫代-2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、 3-甲基-2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-硝基-2-噻吩基、5- 甲基-2-噻吩基、5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、3-苯氧 基-2-噻吩基、5-羧基-2-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、3-甲氧基-2-噻吩基、 2-苯并噻吩基、3-甲基-2-苯并噻吩基、2-溴-5-氯-3-苯并噻吩基、2-噻唑 基、2-胺基-4-氯-5-噻唑基、2，4-二氯-5-噻唑基、2-二乙胺基-5-噻唑基、 3-甲基-4-硝基-5-异恶唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲基-2- 吡啶基、3-羟基-5-羟甲基-2-甲基-4-吡啶基、2，6-二氯-4-吡啶基、3-氯-5- 三氟甲基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、4-(4-氯苯基)-3-吡啶基、2- 氯-5-甲氧基-羰基-6-甲基-4-苯基-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-(3-三氟 甲基苯氧基)-3-吡啶基、2-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-5-嘧啶 基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-氯-3-喹啉基、2-氯-6-甲氧基-3- 喹啉基、8-羟基-2-喹啉基和4-异喹啉基。
式I化合物可能的盐——视取代而定——头别都是酸加成盐。可特别提 及习惯用于制药中的无机和有机酸的药理学上可接受的盐。举例而言，适用 的盐为下列酸的水溶性和水不溶性酸加成盐：如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、 硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、安息香酸、2-(4-羟基苯甲酰基)安息香 酸、丁酸、硫代水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、 酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸或3-羟基-2-萘酸，其中 视是否考虑到单或多元酸及需要哪一种盐而定，该等酸以等摩尔量的比率或 与其不同的比率用于盐的制备中。
通过所属领域的技术人员已知的方法，将最初(例如)可作为在工业规 模中根据本发明的化合物的制造中的处理产物而获得的药理学不可接受的 盐转化为药理学可接受的盐。
所属领域的技术人员已知，若(例如)以结晶形态分离，则根据本发明 的化合物和其盐可含有各种量的溶剂。本发明因此亦包含所有的溶剂化物， 且尤其是式I化合物的所有水合物，以及所有的溶剂化物且尤其是式I化合 物的盐的所有水合物。
式I化合物在母结构中具有多达三个的手性中心。因此，本发明是关于 彼此以任一所要混合比率的所有想得到的立体异构体，包括本发明的较佳标 的的纯对映异构体。
本发明的一个实施例(实施例1)为式1的化合物，其中
R2为R21，
取代基R5a和R5b中的一个为氢、1-7C-烷基、2-7C-烯基、苯基或苯基 -1-4C-烷基且另一个为氢、羟基、1-4C-烷氧基、经氧取代的1-4C-烷氧基、 3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷 氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧 基-1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰氧 基、全部或主要经卤素取代的1-4C-烷氧基、R51基团或R52基团，或其中 R5a和R5b一起为O(氧)或1-7C-烷叉，
且其中R1、R3a、R3b、R4a、R4b、Arom和X具有起先所指示的意义，
和其盐。
本发明的另一实施例(实施例2)为式1化合物，其中
R2为氢、1-4C-烷基、芳基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、 1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、卤素、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟-1-4C- 烷基或氰基甲基，
取代基R5a和R5b中的一个为氢、1-7C-烷基、2-7C-烯基、苯基或苯基 -1-4C-烷基且另一个为R53基团，
且其中R1、R3a、R3b、R4a、R4b、Arom和X具有起先所指示的意义，
和其盐。
本发明的另一实施例(实施例3)为式1化合物，其中
R2为R21，
取代基R5a和R5b中的一个为氢、1-7C-烷基、2-7C-烯基、苯基或苯基 -1-4C-烷基且另一个为R53基团，
且其中R1、R3a、R3b、R4a、R4b、Arom和X具有起先所指示的意义，
和其盐。
要强调的化合物为如下的式1化合物，其中
R1为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C- 炔基或氟-1-4C-烷基，
R2为氢、1-4C-烷基、芳基、羟基-1-4C-烷基、卤素、2-4C-烯基、2-4C- 炔基、氟-1-4C-烷基或R21，
其中
R21为-CH2-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NOy或-CH2-O-C2H4-(CH2)x-NOy，
其中
x为2到6的整数且
y为1到3的整数，
R3a为氢，
R3b为氢、卤素、1-4C-烷基或-CO-NR31R32基团，
其中
R31为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基且
R32为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31和R32一起，包括两者共同键结的氮原子，为吡咯烷基、六氢吡啶 基或吗啉基，
取代基R4a和R4b中的一个为氢或104C-烷基且另一个为羟基、1-4C- 烷氧基、经氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基-1-4C-烷 氧基、羟基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C- 烷氧基-1-4C-烷氧基，或其中R4a和R4b一起为O(氧)，
取代基R5a和R5b中的一个为氢或1-4C-烷基且另一个为氢、羟基、1-4C- 烷氧基、经氧取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基-1-4C-烷 氧基、羟基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C- 烷氧基-1-4C-烷氧基、或R53基团，或其中R5a和R5b一起为O(氧)，
其中
R53为-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NOy、-O-C(O)-O-(CH2)x-NOy、 -O-C(O)-C6H4-CH2-NOy或-O-C2H4-(CH2)x-NOy，
其中
x为2到6的整数且
y为1到3的整数，
Arom为经R8、R9、R10和R11取代的单环或双环芳香族基，其是选自 由下列各基团组成的群组：苯基、呋喃基(furanyl，furyl)和苯硫基(噻 吩基)，
其中
R8为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、 羧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、羟基、三氟甲基、1-4C-烷基羰基胺基、1-4C- 烷氧基羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基胺基或磺酰基，
R9为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲 基或羟基，
R10为氢且
R11为氢，
X为O(氧)或NH，
和其盐，
但是须
-R2具有意义R21或R5a与R5b中的一个具有意义R53或
-R2具有意义R21且R5a与R5b中的一个具有意义R53。
要特别强调的化合物为如下的式1化合物，其中
R1为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R2为氢、1-4C-烷基、苯基、羟基-1-4C-烷基、卤素或R21，
其中
R21为-CH2-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NOy或-CH2-O-C2H4-(CH2)x-NOy，
其中
x为2到4的整数且
y为1到3的整数，
R3a为氢，
R3b为氢，
取代基R4a和R4b中的一个为氢且另一个为羟基、1-4C-烷氧基、羟基 -1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基 -1-4C-烷氧基，或其中R4a和R4b一起为O(氧)，
取代基R5a和R5b中的一个为氢且另一个为氢、羟基、1-4C-烷氧基、 1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或R53基团，
其中
R53为-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NOy、-O-C(O)-O-(CH2)x-NOy、 -O-C(O)-C6H4-CH2-NOy或-O-C2H4-(CH2)x-NOy，
其中
x为2到4的整数且
y为1到3的整数，
Arom为苯基、呋喃基(furanyl，furyl)或苯硫基(噻吩基)，
X为O(氧)或NH，
和其盐，
但是须
-R2具有意义R21或R5a与R5b中的一个具有意义R53或
-R2具有意义R21且R5a与R5b中的一个具有意义R53。
要特别强调的实施例1的化合物为如下的式1化合物，其中
R1为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R2为R21，
其中
R21为-CH2-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NOy或-CH2-O-C2H4-(CH2)x-NOy，
其中
x为2到4的整数且
y为1到3的整数，
R3a为氢，
R3b为氢，
取代基R4a和R4b中的一个为氢且另一个为羟基、1-4C-烷氧基、羟基 -1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基 -1-4C-烷氧基，或其中R4a和R4b一起为O(氧))，
取代基R5a和R5b中的一个为氢且另一个为氢、羟基、1-4C-烷氧基或 1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，
Arom为苯基、呋喃基(furanyl，furyl)或苯硫基(噻吩基)，
X为O(氧)或NH，
和其盐。
要特别强调的实施例2的化合物为如下的式1化合物，其中
R1为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R2为氢、1-4C-烷基、苯基、羟基-1-4C-烷基或卤素，
R3a为氢，
R3b为氢，
取代基R4a和R4b中的一个为氢且另一个为羟基、1-4C-烷氧基、羟基 -1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基 -1-4C-烷氧基，或其中R4a和R4b一起为O(氧)，
取代基R5a和R5b中的一个为氢且另一个为R53基团，
其中
R53为-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NOy、-O-C(O)-O-(CH2)x-NOy、 -O-C(O)-C6H4-CH2-NOy或-O-C2H4-(CH2)x-NOy，
其中
x为2到4的整数且
y为1到3的整数，
Arom为苯基、呋喃基(furanyl，furyl)或苯硫基(噻吩基)，
X为O(氧)或NH，
和其盐。
要特别强调的实施例3的化合物为如下的式1化合物，其中
R1为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R2为R21，
其中
R21为-CH2-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NOy或-CH2-O-C2H4-(CH2)x-NOy
其中
x为2到4的整数且
y为1到3的整数，
R3a为氢，
R3b为氢，
取代基R4a和R4b中的一个为氢且另一个为羟基、1-4C-烷氧基、羟基 -1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基 -1-4C-烷氧基，或其中R4a和R4b一起为O(氧)，
取代基R5a和R5b中的一个为氢且另一个为R53基团，
其中
R53为-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NOy、-O-C(O)-O-(CH2)x-NOy、 -O-C(O)-C6H4-CH2-NOy或-O-C2H4-(CH2)x-NOy，
其中
x为2到4的整数且
y为1到3的整数，
Arom为苯基、呋喃基(furanyl，furyl)或苯硫基(噻吩基)，
X为O(氧)或NH，
和其盐。
在根据本发明的化合物中，包括实施例1到3和所强调的和特别强调的 化合物，较佳为式1*的为光学纯的化合物：

其中R5b＝氢的那些化合物尤其较佳。
较佳的式1*化合物为如下化合物，其中
R1为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R2为氢、1-4C-烷基、苯基、羟基-1-4C-烷基、卤素或R21，
其中
R21为-CH2-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NOy或-CH2-O-C2H4-(CH2)x-NOy，
其中
x为2到4的整数，且
y为1到3的整数，
R3a为氢，
R3b为氢，
取代基R4a和R4b中的一个为氢且另一个为羟基、1-4C-烷氧基、羟基 -1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基 -1-4C-烷氧基，
R5a为氢、羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或R53基团，
其中
R53为-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NOy、-O-C(O)-O-(CH2)x-NOy、 -O-C(O)-C6H4-CH2-NOy或-O-C2H4-(CH2)x-NOy，
其中
x为2到4的整数且
y为1到3的整数，
R5b为氢，
Arom为苯基、呋喃基(furanyl，furyl)或苯硫基(噻吩基)，
X为O(氧)或NH，
和其盐，
但是须
-R2具有意义R21或R5a具有意义R53或
-R2具有意义R21且R5a具有意义R53。
具有要特别强调的例示性取代基的化合物为如下的式1*化合物，其中
R1为氢、甲基、环丙基、甲氧基甲基或三氟甲基，
R2为氢、甲基、苯基、羟甲基、氯、溴、乙炔基、三氟甲基或R21，
其中
R21为-CH2-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NO3或-CH2-O-C2H4-(CH2)x-NO3，
其中
x为整数2或3，
R3a为氢，
R3b为氢、氟、甲基或-CO-N(CH3)2基团，
取代基R4a和R4b中的一个为氢且另一个为羟基、甲氧基、乙氧基、丙 氧基、异丙氧基、丁氧基、羟基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、甲 氧基乙氧基乙氧基、2-氧丙氧基、环丙氧基或环丙基甲氧基，
R5a为氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧 基乙氧基、甲氧基丙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、2-氧丙氧基、环丙氧基、 环丙基甲氧基或R53基团，
其中
R53为-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NO3、-O-C(O)-O-(CH2)x-NO3、 -O-C(O)-C6H4-CH2-NO3或-O-C2H4-(CH2)x-NO3，
其中
x为2到4的整数，
R5b为氢，
Arom为苯基且
X为O(氧)或NH，
和其盐，
但是须
-R2具有意义R21或R5a具有意义R53或
-R2具有意义R21且R5a具有意义R53。
较佳的化合物为实施例2的那些化合物。
因此，较佳的例示性式1*化合物为如下的式1*化合物，其中
R1为甲基，
R2为氢、甲基、或氯，
R3a为氢，
R3b为氢，
取代基R4a和R4b中的一个为氢且另一个为羟基、甲氧基、乙氧基、羟 基乙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基乙氧基乙氧基，
R5a为R53基团，
其中
R53为-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NO3、-O-C(O)-O-(CH2)x-NO3、 -O-C(O)-C6H4-CH2-NO3或-O-C2H4-(CH2)x-NO3，
其中
x为2到4的整数，
R5b为氢，
Arom为苯基且
X为O(氧)或NH，
和其盐。
尤其较佳的例示性式1*化合物为如下的式1*化合物，其中
R1为甲基，
R2为氢、甲基、或氯，
R3a为氢，
R3b为氢，
取代基R4a和R4b中的一个为氢且另一个为甲氧基乙氧基，
R5a为R53基团，
其中
R53为-O-C(O)-CH2-(CH2)x-NO3或-O-C(O)-O-(CH2)x-NO3，
其中
x为2到4的整数，
R5b为氢，
Arom为苯基且
X为O(氧)或NH，
和其盐。
根据本发明的较佳的式1*化合物为如下的式1*化合物，其中
R1为1-4C-烷基，
R2为1-4C-烷基，
R3a为氢，
R3b为氢，
取代基R4a和R4b中的一个为氢且另一个为1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，
R5a为R53基团，
其中
R53为-O-C(O)-CH2-(CH2)x-O-NO2、-O-C(O)-C6H4-CH2-O-NO2或 -O-C(O)-O-(CH2)x-O-NO2，
其中
x为2到4的整数，
R5b为氢，
Arom为苯基且
X为O(氧)或NH，
和其盐。
根据本发明的尤其较佳的式1*化合物为如下的式1*化合物，其中
R1为1-4C-烷基，
R2为1-4C-烷基，
R3a为氢，
R3b为氢，
取代基R4a和R4b中的一个为氢且另一个为1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，
R5a为R53基团，
其中
R53为-O-C(O)-CH2-(CH2)x-O-NO2或-O-C(O)-O-(CH2)x-O-NO2，
其中
x为2到4的整数，
R5b为氢，
Arom为苯基且
X为O(氧)或NH，
和其盐。
尤其较佳的例示性化合物为如下的式1*化合物，其中R1为甲基，R3a 为氢，R3b为氢，R5b为氢且Arom为苯基，且取代基和基团R2、R4a、R4b、 R5a和X具有下表1中所给定的意义)     R2   R4a     R4b     R5a     X     CH3     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)(CH2)3-NO3     NH     H     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)(CH2)3-NO3     NH     Cl     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)(CH2)3-NO3     NH     CH3     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)(CH2)4-NO3     NH     H     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)(CH2)4-NO3     NH     Cl     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)(CH2)4-NO3     NH     CH3     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)(CH2)3-NO3     O     H     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)(CH2)3-NO3     O     Cl     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)(CH2)3-NO3     O     CH3     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)(CH2)4-NO3     O     H     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)(CH2)4-NO3     O     Cl     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)(CH2)4-NO3     O     CH3     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)O(CH2)2-NO3     NH     H     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)O(CH2)2-NO3     NH     Cl     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)O(CH2)2-NO3     NH     CH3     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)O(CH2)3-NO3     NH
    H     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)O(CH2)3-NO3     NH     Cl     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)O(CH2)3-NO3     NH     CH3     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)O(CH2)2-NO3     O     H     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)O(CH2)2-NO3     O     Cl     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)O(CH2)2-NO3     O     CH3     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)O(CH2)3-NO3     O     H     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)O(CH2)3-NO3     O     Cl     H     OCH2CH2OCH3     OC(O)O(CH2)3-NO3     O
和这些化合物的盐。
尤其较佳为在实例中作为最终产物产生的化合物和其盐，包括在本发明 的范畴之内的那些中间物和其盐。
根据本发明的化合物可由式1的相应的起始化合物合成，其中R2为羟 甲基或R5a或R5b为羟基，或R2为羟甲基且R5a或R5b为羟基。以专业人 士已知的且在(例如)国际专利申请案WO00/50037中所描述的方式进行合 成。为了获得根据本发明的较佳硝酸盐化合物(y＝3)，在第一步骤中通过以 适当的方式与化合物L-C(O)-(CH2)x-Hal或L-CH2-(CH2)x-Hal(其中L为羟基 或合适的离去基团且Hal为卤素原子)反应使起始化合物酯化或醚化，并接 着使所得的中间化合物与合适的硝酸盐(尤其是与硝酸银)反应以产生根据 本发明的化合物。
其中R2为羟甲基或R5a或R5b为羟基、或R2为羟甲基且R5a或R5b为 羟基的式1的起始化合物可以按照下文的下列实例中以实例方式所描述的 进行制备，或使用类似的工序(参看(例如)WO98/42707、WO98/54188、 WO00/17200、WO00/26217、WO00/63211、WO01/72756、WO01/72754、WO01/72755 和WO01/72757)从相应的起始化合物开始，或按照下列流程图中十分简要 的概述来制备。

流程图1：
化合物1的制备，其中X＝NH、R4a或R4b＝羟基、R5a/R5b＝H及任何所要 的取代基R3a和R3b

上面流程图中的Prot表示任何所要的保护性基团，例如，新戊酰基。 以本身已知的方式执行乙酰基的引入、与醛Arom-CHO的缩合、环闭合和还 原。若需要，在此之后的衍生(例如，将羟基转化为烷氧基)也以本身已知 的(例如)国际专利申请案WO 00/17200中以实例方式所述的方式来进行。
流程图2：
化合物1的制备，其中X＝NH、R4a或R4b＝羟基、R5a或R5b＝羟基及 任何所要的取代基R3a和R3b

用作起始材料的7-乙酰基-8-胺基咪唑吡啶如流程图1中概述的来制 备。与流程图1相比额外的环氧化作用同样以本身已知的方式进行，例如使 用过氧化氢作为环氧化剂。替代流程图1和2，其中X＝NH的化合物亦可根 据国际专利申请案WO98/42707的流程图8来制备，最好有苯基异丝氨酸酯 的羟基的保护，例如使用适合的甲硅烷基，或——若需要其中R5a/R5b＝H的 化合物——则使用相应的无2-羟基的丙酸衍生物。
虽然其中X＝O、R4a或R4b＝羟基、R5a/R5b＝H及任何所要的取代基R3a 和R3b的化合物1可以类似于流程图1来制备，但X＝O、R4a或R4b＝羟基、 R5a或R5b＝羟基及任何所要的取代基R3a和R3b的化合物最好是根据下文的 反应流程图3来制备。
流程图3：

上文流程图3以实例方式显示了7，8-二醇(R4a或R4b和R5a或R5b在 每一情况下为羟基)的对映异构选择性合成，若需要，该7，8-二醇可接着 另外被烷基化或其羟基可另外以合适的方式(例如，醚化或转化为基团 R41/R51或R42/R52)衍生。
流程图3中的基团Y为适合的离去基团，例如卤素原子(较佳为氯)或 1-4C烷氧基(较佳为甲氧基)。以所属领域的技术人员惯用的方式进行酰化， 若该离去基团为氯原子则较佳使用双(三甲基甲硅烷基)胺基钠或胺基钾。
同样，酰化之后的氧化在本身惯用的条件下使用四氯醌(chloranil)、 大气氧、2，3-二氯-5，6-二氰基-对-苯醌或二氧化锰作为氧化剂而进行。对 于保护性基团的随后移除和环化而言，关于待使用的辅助酸实现特定的条 件。最好使用蚁酸作为辅助酸。
同样，在标准条件下(例如参看WO98/54188)，(例如)使用硼氢化钠 作为还原剂，(使用硼氢化钠可获得超过90％非对映纯度的指定的7，8-反- 二醇)执行二醇的还原——如已经在根据流程图2的还原。随后的(若需要) 且同样以本身惯用的方式执行的醚化产生了根据本发明的式1*化合物，其中 R4a和R5b为氢。
对于其中R5a和R5b为氢的化合物的式1化合物的制备而言，代替流程 图3中的二恶茂烷，要使用的起始物质为3-羟基丙酸衍生物(相应地保护 于羟基上)，其中Y(类似于以上流程图)为合适的离去基团。
随后根据流程图1到3向取代基R41或R51成型的合成中引入“前体药 物”  基团R’，此是在通过与式R’-Z化合物(其中Z为合适的离去基团， 如卤素原子)反应从式1化合物(其中R4a基团、R4b基团、R5a基团和R5b 基团中的至少一个为羟基)开始的酰化反应的意义上进行的。较佳在合适 的辅助碱的存在下以本身已知的方式执行该反应。对于其中R4a或R4b为 1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基且R5a或R5b为R5’基团的式1 化合物的制备而言，使其中R4a或R4b为1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C- 烷氧基且R5a或R5b为羟基的式1化合物与化合物R’-Z进行反应。对于其 中R4a或R4b为羟基且R5a或R5b为R5’基团的式1化合物的制备而言， 使其中R4a或R4b一起为O(氧)且R5a或R5b为羟基的式1化合物与化合 物R’-Z进行反应。接着，将酮基还原为羟基。以类似方式，获得其中“前 体药物”基团在7-位置且羟基或1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基 在8-位置的式1化合物。
通常可根据以下的流程图4和5执行根据流程图1到3而获得的化合物 的烷基化，以产生其中R4a、R4b、R5a或R5b具有意义1-7C-烷基、2-7C- 烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基的式1化合物。
流程图4：
流程图4简要概述了化合物1的制备，其中R4a或R4b具有意义1-7C- 烷基、2-7C-烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基。

R4a基团或R4b基团(简称为R4)是通过以本身已知的方式与合适的有 机金属(M＝金属)化合物(例如甲基锂、苯基锂、2，2-二甲基乙烯基溴化 镁等)进行反应而被引入到7-位置。视情况(例如)使用适合的甲硅烷基 来保护8-OH基团。若需要，所获得的烷基化产物可接着如所述般或以本身 已知的方式(醚化、引入“前体药物”基团等)进一步进行反应。
流程图5：
流程图5简要概述了其中R5a或R5b具有意义1-7C-烷基、2-7C-烯基、 苯基或苯基-1-4C-烷基的化合物的制备。

举例而言，R5a基团或R5b基团(简称为R5)是通过在合适的(较佳 为碱性)条件下以本身已知的方式与合适的卤化物(Hal＝卤素)(例如，甲 基碘、苄基溴等)进行反应而被引入到8-位置。最好，也可以在相转移条 件(phase-transfer condition)下执行该反应。若需要，获得的烷基化产 物可接着如所述般或以本身已知的方式(还原7-氧基、醚化、引入“前体 药物”基团等)进一步进行反应。
关于纯对映异构体的特殊制备和分离，可参考(例如)WO00/17200中 的相应细节。
流程图1到3中所示的起始化合物是已知的(例如参看EP-A-299470， Kaminski等人，J.Med.Chem.1985，28，876-892，1989，32，1686-1700 和1991，34，533-541和Angew.Chem.1996，108，589-591)或它们可以 以类似于已知化合物的方式(例如根据以下的反应流程图6)来制备。
流程图6：
根据流程图3所需的起始化合物的例示性制备，其中R1、R2＝甲基及 各种取代基R3b。

产生8-苄氧基-6-溴咪唑吡啶的反应以如所属领域的技术人员已知的方 式来执行。溴原子到乙酯基团的转化可以以各种方法进行，例如利用海克反 应(Heck reaction)(使用Pd(II)、一氧化碳和乙醇)或通过在6-位置的 金属取代(使用锂或镁)和随后的格氏反应(Grignard reaction)。金属取 代也提供了在位置6引入其它所要基团R3b(如氟、氯或羧基)的可能性。 从酯基起始，另一所要的基团R3b可被引入到位置6中，例如通过用氢化铝 锂还原酯基引入羟基-1-4C-烷基(尤其是羟甲基)，或通过按照流程图6中 所概述的随后的醚化引入1-4C-烷氧基-1-4C-烷基(尤其是1-4C-烷氧基甲 基)。
脱苄基作用/还原同样以本身已知的方式进行，例如使用氢/Pd(0)。若 需要其中R3b＝-CO-NR31R32的化合物，则可以以本身已知的方式(酯到酰胺 的转化)在8-苄氧基-6-乙氧基羰基化合物阶段或在脱苄基作用/还原之后 或者也可以在稍后的时间点(例如在偶姻阶段(参看流程图2和3))来执 行适当的衍生。
具有各种取代基R1和R2的起始化合物为已知的，或它们可以——例如 基于流程图6——以类似于已知化合物的已知方式来制备。或者，衍生作用 也可以发生在化合物1阶段。其因此可(例如)从其中R2＝H的化合物开始 以制备其中R2＝CH2OH的化合物(通过威尔斯麦尔反应(Vilsmeier reaction) 和随后的还原)，其中R2＝Cl或Br(通过氯化作用或溴化作用)、其中R2＝ 丙炔基(利用苏诺加苏罗反应(Sonogashira reaction)来自相应的溴化合 物)或其中R2＝烷氧基羰基(利用海克(Heck)羰基化来自相应的溴化合物)。
下列实例用于更详细地说明本发明而非限制本发明。同样，制备未经明 确描述的其它的式1化合物可利用惯用的生产工艺以类似方式或以所属领 域的技术人员本身熟知的方式加以制备。缩写min代表分钟，h代表小时且 ee代表“对映体过量”。
实例
最终产物
1.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-8-(5-硝基氧- 戊酰氧基)-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
将4.00g(7.54mmol)的(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7(2-甲氧基乙氧 基)-9-苯基-8-(5-溴-戊酰氧基)-7，8，9，10-四氢-咪唑[1，2-h][1，7]萘啶添 加到5.13g(30.20mmol)硝酸银在乙腈(100ml)中的溶液中并在25℃ 下于黑暗中搅拌反应20h。然后，将混合物在真空中浓缩并通过层析(二 异丙醚/三乙胺：9/1)纯化以产生标题化合物(1.80g/3.51mmol/47％)， 其为熔点为87.1℃的无色固体(戊烷/二异丙醚)。
2.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-8-(4-硝基氧- 丁酰氧基)-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
将1.80g(3.48mmol)的(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7(2-甲氧基乙氧 基)-9-苯基-8-(4-溴-丁酰氧基)-7，8，9，10-四氢-咪唑[1，2-h][1，7]萘啶添 加到2.40g(14.1mmol)硝酸银在乙腈(16ml)中的溶液中并在25℃下 于黑暗中搅拌反应72h。然后，将混合物在真空中浓缩并通过层析(二异 丙醚/三乙胺：9/1)纯化以产生标题化合物(0.60g/1.20mmol/35％)，其 为熔点为106.4℃的无色固体(二异丙醚)。
3.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-8-(5-硝基- 氧-戊酰氧基)-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶
将2.00g(3.76mmol)的(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧 基)-9-苯基-8-(5-溴-戊酰氧基)-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a] 吡啶添加到2.80g(16.55mmol)硝酸银在乙腈(20ml)中的溶液中，并 在25℃下黑暗中搅拌反应16h。然后，将混合物在真空中浓缩并通过层析 (二异丙醚/三乙胺：9/1)纯化以产生标题化合物(1.37g/2.67mmol/71％)， 其为熔点为124℃的无色固体(二乙醚)。
4.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-8-(6-硝基- 氧-2-氧杂-辛酰氧基)-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
将1.90g(3.20mmol)的(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧 基)-9-苯基-8-(6-碘-2-氧杂-辛酰氧基)-7，8，9，10-四氢-咪唑并 [1，2-h][1，7]萘啶添加到3.00g(17.7mmol)硝酸银在乙腈(25ml)中 的溶液中，并在25℃下于黑暗中搅拌反应2h。然后，将混合物在真空中浓 缩并通过层析(二异丙醚/三乙胺：9/1)纯化以产生标题化合物(1.25g/2.36 mmol/74％)，其为熔点为116℃的无色固体(二乙醚)。
5.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-8-(4-硝基- 氧甲基-苯酰氧基)-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
将1.50g(2.66mmol)的(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧 基)-9-苯基-8-(4-溴-甲基-苯酰氧基)-7，8，9，10-四氢[1，2-h][1，7]萘啶添 加到2.25g(13.3mmol)硝酸银在乙腈(15ml)中的溶液中，并在25℃ 下于黑暗中搅拌反应16h。然后，将混合物在真空中浓缩并通过层析(二 异丙醚/三乙胺：9/1)纯化以产生标题化合物(0.15g/0.27mmol/10％)， 无色固体。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ ＝2.40(s，6H)，3.25(s，3H)，3.48-3.55(m，1H)，3.67-3.73(m，1H)，4.90(dd，2H )，5.45(s，2H)，5.90(t，1H)，6.90(d，1H)，7.23-7.50(m，8H)，7.93(d，2H)。
中间物和起始化合物
A.8-羟基-2，3-二甲基-9-(3-噻吩基)-7，8，9，10-四氢-咪唑并 [1，2-h][1，7]萘啶-7-酮
在室温下使1.1g的8-胺基-7-[2，3-环氧-1-氧-3-(3-噻吩基)丙 基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于20ml的六氟异丙醇中，19小时 之后将溶剂去除并将剩余物在硅胶(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/3)上加 以纯化。获得70mg熔点为222-25℃的标题化合物(二乙醚)。
B.7，8-二羟基-2，3-二甲基-9-(3-噻吩基)-7，8，9，10-四氢-咪唑并 [1，2-h][1，7]萘啶
使50mg的8-羟基-2，3-二甲基-9-(3-噻吩基)-7，8，9，10-四氢-咪唑并 [1，2-h][1，7]萘啶-7-酮悬浮于5ml的甲醇中，并在室温下用100mg的硼 氢化钠处理，同时用力搅拌。在室温下搅拌1小时之后，在真空中将溶剂去 除，用5ml的水层覆盖剩余物，用几滴半饱和盐酸溶液将混合物调整到pH 1，并接着使用饱和的碳酸氢钠水溶液调整到pH8，每次用20ml的二氯 甲烷萃取三次，将组合的有机相在真空中浓缩到干燥并将剩余的固体剩余物 在硅胶(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝13/1)上加以纯化。获得45mg熔点为 134-38℃的标题化合物。
C.2，3-二甲基-9-(3-噻吩基)-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘 啶-7-酮
在室温下用20ml含水的70％强度的硫酸处理2.6g的8-胺基-2，3- 二甲基-7-[3-(3-噻吩基)-1-氧-2-丙烯基]咪唑并[1，2-a]吡啶，90分钟之 后将其倾倒于冰水(100ml)上，用6N氢氧化钠水溶液中和并每次用50ml 的二氯甲烷萃取三次。使组合的有机相经水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中 将溶剂去除，并将剩余的黄色油与15ml的二乙醚一起搅拌。将此处获得的 微黄色固体过滤掉并在真空中干燥。获得1.8g熔点为176-77℃的标题化 合物(二乙醚)。
D.9-(3-呋喃基)-8-羟基-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氢-咪唑并 [1，2-h][1，7]萘啶-7-酮
类似于实例A，通过加温六氟异丙醇中的460mg的8-胺基-7-[2，3-环 氧-1-氧-3-(3-呋喃基)丙基]-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-a]吡 啶，获得70mg的标题化合物。1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ＝2.31(s，3H)， 2.36(s，3H)，4.09-4.15(m，1H)，4.62-4.67(m，1H)，5.77-5.80(d，10H)， 6.53-6.54(m，1H)，6.95-6.98(d，1H)，7.44-7.48(d，1H)，7.55-7.63(m，4H 包括1NH)。
E.9-(3-呋喃基)-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘 啶-7-酮
类似于实例C，通过用70％强度的硫酸处理1.5g的8-胺基-2，3-二甲 基-7-[3-(3-呋喃基)-1-氧-2-丙烯基]咪唑并[1，2-a]吡啶，获得550mg的 标题化合物。1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ＝2.31(s，3H)，2.35(s，3H)， 2.72-3.04(m，2H)，4.85-4.92(m，1H)，6.54-6.56(m，1H)，6.94-6.98(d，1H)， 7.39-7.43(d，1H)，7.50(s，1H)，7.55-7.57(m，1H)，7.79-7.80(d，1NH)。
F.(7R，8R，9R)-8-羟基-7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2，3-二甲基 -9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
使5g的(7R，8R，9R)-7，8-二羟基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢- 咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶溶解于40ml的2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇中，添 加3.2g的硫酸(98％强度)，并在50℃下加温混合物16小时。接着将其 倾倒于冰上，添加100ml的二氯甲烷并使用8N氢氧化钠水溶液将混合物 调整到pH7。在分离有机相之后，每次用50ml的二氯甲烷将水相萃取另 外两次，使组合的有机相经100ml水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中将溶 剂去除。将剩余物在硅胶(洗脱剂：二乙醚/2-丙醇＝10/1)上纯化。获得 105mg的标题化合物。1H-NMR(200MHz，DMSO)：d＝2.25(s，3H)，2.33(s，3H)， 3.23(s，3H)，3.32-3.47(m，6H)，3.59-3.69(m，2H)，3.97-4.07(q，1H)， 4.44-4.47(m，2H)，5.18-5.21(d，1 OH)，5.85-5.86(d，1NH)， 6.74-6.78(d，1H)，7.19-7.45(m，6H)。
G.(7S，8R，9R)-8-羟基-7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2，3-二甲基 -9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
通过将来自上文(7R，8R，9R)-7，8-二羟基-2，3-二甲基-9-苯基 -7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶与2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇反应 的粗产物在硅胶(洗脱剂：二乙醚/2-丙醇＝10/1)上进行管柱层析纯化获 得350mg的标题化合物。1H-NMR(200MHz，DMSO)： d＝2.26(s，3H)，2.33(s，3H)，3.23(s，3H)，3.39-4.01(m，8H)，3.59-3.69(m，2H )，4.25-4.26(d，1H)，4.45-4.50(m，1H)，4.64-4.68(d，1 OH)，5.94-5.95(d，1 NH)，6.76-6.79(d，1H)，7.24-7.44(m，6H)。
H.(8R，9R)-8-羟基-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并 [1，2-h][1，7]萘啶-7-酮
在室温下将30ml的浓盐酸在20分钟内逐滴添加到溶解于30ml甲醇 中的29.8g(73.1mmol)的(8R，9R)-8-(第三-丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基 -9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮中。在室温下将混 合物搅拌另外30分钟。将甲醇去除并用2M氢氧化钠溶液将剩余溶液的pH 值调整到10。每次用30ml的二氯甲烷将混合物萃取三次，使组合的二氯 甲烷相经30ml水洗涤一次，并使有机相经硫酸镁干燥。将干燥剂过滤掉， 将滤液加以浓缩并利用二乙醚使剩余物发生结晶。以抽吸法将结晶物过滤掉 并于50℃下真空干燥。获得12.2g(理论上为57％)的标题化合物。
I.(7R，8R，9R)-7，8-二羟基-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并 [1，2-h][1，7]萘啶
使6g(20.5mmol)的(8R，9R)-8-羟基-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四 氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮悬浮于30ml的2-丙醇和2ml的0.3％ 强度的甲醇钠甲醇溶液(methanolic sodium methoxide solution)中。在 10℃下于10分钟内逐滴添加0.4g(10.2mmol)溶解于5ml的0.3％甲醇 钠甲醇中的硼氢化钠。在室温下隔夜搅拌该反应混合物(悬浮液)(在此过 程中形成一种溶液)。将该反应溶液添加到90ml水中并每次用30ml的乙 酸乙酯萃取三次。使组合的乙酸乙酯相经水洗涤一次并加以浓缩。在硅胶(乙 酸乙酯/2-丙醇95∶5)上层析所得剩余物。使产物馏分浓缩并用二乙醚进 行结晶。用抽吸法将晶体过滤掉并在50℃下于高真空中干燥。获得4.3g (理论上为71％)熔点为119℃(分解)的标题化合物。
J.(7S，8R，9R)-和(7R，8R，9R)-8-羟基-2-甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9- 苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
在65℃下将6g(20.3mmol)的(7R，8R，9R)-7，8-二羟基-2-甲基-9- 苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶引入75ml的乙二醇甲醚 中，用4.9g(50.8mmol)甲磺酸处理并在65℃下搅拌混合物1.5h。将 反应溶液在旋转式蒸发器中加以浓缩并用50ml二氯甲烷和50ml水处理剩 余物。通过饱和的碳酸氢钠溶液将水相调整到pH8，分离出有机相并每次 用20ml的二氯甲烷萃取水相两次。将组合的二氯甲烷浓缩并通过在硅胶(乙 酸乙酯/2-丙醇/浓氨水98∶2∶0.1)上层析分离出剩余物。将各个产物馏 分浓缩并将产物在50℃下于高真空中干燥。获得1，7g(理论上为23％)熔 点为149-152℃的(7S，8R，9R)-8-羟基-2-甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基 -7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶和0.9g(理论上为13％)熔点为 108-110℃的(7R，8R，9R)-8-羟基-2-甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基 -7，8，9，10-四氢咪唑并-[1，2-h][1，7]-萘啶(12b)。
K.(7R，8R，9R)-3-溴-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基 -7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
在60℃下将3.30g(5.90mmol)(7R，8R，9R)-10-乙酰基-3-溴-7-(2- 甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基-8-新戊酰氧基-7，8，9，10-四氢-咪唑并 [1，2-h][1，7]萘啶、1.00ml(6.00mmol)氢氧化钾水溶液(6N)和2.00 ml(51.40mmol)水合肼在甲醇中的悬浮液搅拌4h。在真空中移除甲醇， 并用水稀释反应混合物。随后用二氯甲烷将混合物萃取两次。使组合的有机 层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。通过管柱层析(甲苯/二氧 杂环乙烷/乙酸：8/1/1)将粗产物纯化以产生1.50g(3.47mmol/59％)的 标题化合物，其为熔点为153-154℃的淡黄色固体(丙酮)。
L.(7R，8R，9R)-3-氯-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基 -7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
在60℃下将0.27g(0.53mmol)(7R，8R，9R)-10-乙酰基-3-氯-7-(2- 甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基-8-新戊酰氧基-7，8，9，10-四氢-咪唑并 [1，2-h][1，7]萘啶、0.10ml(0.60mmol)氢氧化钾水溶液(6N)和0.20 ml(5.14mmol)水合肼在甲醇中的悬浮液搅拌4h。在真空中移除甲醇， 并用水稀释反应混合物。随后用二氯甲烷将混合物萃取两次。使组合的有机 层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。通过管柱层析(甲苯/二氧 杂环乙烷/乙酸：8/1/1)将粗产物纯化以产生0.34g(0.88mmol/51％)的 标题化合物，其为熔点为123-126℃的无色固体(丙酮)。
M.(7R，8R，9R)-3-氯-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基 -7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶
在25℃下将0.70g(1.48mmol)的(7R，8R，9R)-3-氯-7-(2-甲氧基乙 氧基)-2-甲基-9-苯基-8-新戊酰氧基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并 [1，2-a]吡啶和0.10g(0.72mmol)碳酸钾在甲醇中的悬浮液搅拌18h。 通过添加饱和的氯化铵水溶液来中止反应。随后用二氯甲烷将混合物萃取两 次。使组合的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。通过管柱 层析(乙酸乙酯)将粗产物纯化以产生0.45g(1.16mmol/78％)的标题化 合物，其为熔点为146℃的无色固体(丙酮)。
N.(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基-7H-8，9- 二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶
在25℃下将1.00g(2.28mmol)的(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2- 甲基-9-苯基-8-新戊酰氧基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡 啶和0.10g(1.30mmol)碳酸钾在甲醇中的悬浮液搅拌18h。通过添加饱 和的氯化铵水溶液来中止反应。随后用二氯甲烷将混合物萃取两次。使组合 的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。通过管柱层析(乙酸 乙酯)将粗产物纯化以产生0.55g(1.55mmol/68％)的标题化合物，其为 非晶形固体。1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ＝2.26(s，3H)，3.28(s，3H)， 3.48-3.53(m，2H)，3.80-3.96(m，2H)，3.98-4.18(m，1H)，4.63(d，1H)， 5.04(d，1H)，6.79(d，1H)，7.32-7.53(m，5H)，7.61(d，1H)，8.05(d，1H)。
O.(7R，8R，9R)-7，8-二羟基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c] 咪唑并[1，2-a]吡啶
将60mg(1.50mmol)硼氢化钠添加到0.46g(1.43mmol)的(8R，9R)-8- 甲酰氧基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃-7-酮[2，3-c]咪唑并[1，2-a] 吡啶在甲醇中的悬浮液中，并在25℃下搅拌混合物1h。通过添加饱和的氯 化铵水溶液来中止反应。随后用二氯甲烷将混合物萃取两次。使组合的有机 层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。通过管柱层析(二氯甲烷/ 甲醇：13/1)将粗产物纯化，以产生0.31g(1.05mmol/73％)的标题化合 物，其为熔点为252-254℃的无色固体(丙酮)。
P.(7S，8R，9R)-7，8-二羟基-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并 [1，2-h][1，7]萘啶
将1.00g(3.39mmol)的(7R，8R，9R)-7，8-二羟基-2-甲基9-苯基 -7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶添加到0℃经冷却和搅拌过的氢 溴酸溶液中。0.5h之后，通过添加冰和氨水溶液来中止该反应，直至反应 混合物转移到pH9.8。使沉淀的固体分离，经水洗涤并在真空中于60℃下 干燥以产生标题化合物，其为非晶形固体。1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ ＝2.30(s，3H)，3.84(m，1H)，4.34(t，1H)，4.48(dd，1H)，6.72(d，1H)， 7.25-7.45(m，5H)，7.56(d，1H)，7.73(d，1H)。
Q.(7R，8R，9R)-8-羟基-7-甲氧基-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑 并[1，2-h][1，7]-萘啶
将0.51g(26.2mmol)对甲苯磺酸和丙酮(4.0ml)添加到0.62g (2.10mmol)的(7S，8R，9R)-7，8-二羟基-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢- 咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶在二甲氧基丙烷中的悬浮液中。将混合物在60℃ 下搅拌6h和在25℃搅拌96h。通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液来中止该 反应。随后用二氯甲烷将混合物萃取两次。使组合的有机层经盐水洗涤、经 硫酸钠干燥并在真空中蒸发。通过管柱层析(二氯甲烷/甲醇：100/3)将粗 产物纯化以产生0.12g(0.34mmol/16％)的标题化合物，其为非晶形固体。 1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ＝2.29(s，3H)，3.25(s，3H)，4.05(q，1H)， 4.32(d，1H)，4.47(dd，1H)，6.61(d，1H)，7.19-7.46(m，5H)，7.54(s，1H)， 7.72(d，1H)。
R.(7S，8R，9R)-8-羟基-7-甲氧基-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑 并[1，2-h][1，7]-萘啶
将0.51g(26.2mmol)对甲苯磺酸和丙酮(4.0ml)添加到0.62g (2.10mmol)(7S，8R，9R)-7，8-二羟基-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪 唑并[1，2-h][1，7]萘啶在二甲氧基丙烷中的悬浮液中。将混合物在60℃下 搅拌6h以及在25℃搅拌96h。通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液来中止该 反应。随后用二氯甲烷将混合物萃取两次。使组合的有机层经盐水洗涤、经 硫酸钠干燥并在真空中蒸发。通过管柱层析(二氯甲烷/甲醇：100/3)将粗 产物纯化以产生0.18g(0.52mmol/25％)的标题化合物，其为非晶形固体。 1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ＝2.28(s，3H)，3.30(s，1H)，3.09-4.03(m，1H)， 4.06(d，1H)，4.49(dd，1H)，6.67(d，1H)，7.22-7.44(m，5H)，7.54(d，1H)， 7.69(d，1H)。
S.(7R，8R，9R)-3-羟甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基 -7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
在90℃下将0.60g(1.10mmol)的(7R，8R，9R)-10-乙酰基-3-羟甲基 -7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基-8-新戊酰氧基-7，8，9，10-四氢-咪唑 并[1，2-h][1，7]萘啶和0.30g(2.10mmol)碳酸钾在胺基乙醇中的悬浮液 搅拌2h。通过添加饱和的氯化铵水溶液来中止该反应。随后用二氯甲烷将 混合物萃取两次。使组合的有机层经盐水洗涤、经硫酸钠干燥并在真空中蒸 发。通过管柱层析(二氯甲烷/甲醇：13/1)将粗产物纯化以产生0.20g(0.52 mmol/47％)的标题化合物，其为熔点为180-183℃的无色固体(二乙醚)。
T.(7R，8R，9R)-3-羟甲基-8-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-9-苯基 -7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
在90℃下将0.17g(0.30mmol)(7R，8R，9R)-10-乙酰基-3-羟甲基 -7-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-9-苯基-8-新戊酰氧基-7，8，9，10-四氢-咪唑并 [1，2-h][1，7]萘啶和0.30g(2.10mmol)碳酸钾在胺基乙醇中的悬浮液搅 拌2h。通过直接添加硅胶混合物来中止该反应，以通过管柱层析(二氯甲 烷/甲醇：13/1)纯化以产生0.02g(0.06mmol/19％)的标题化合物，其 为非晶形固体。1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO_：δ＝2.29(s，1H)， 3.30-3.44(m，2H)，3.46-3.65(m，2H)，4.01(q，1H)，4.47(t，2H)， 4.70(d，2H)，6.79(d，1H)，7.20-7.43(m，5H)，7.63(d，1H)。
U.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-9-苯基 -7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
将1.26g(12.8mmol)硫酸添加到2.00g(6.40mmol)(7R，8R，9R)-7，8- 二羟基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶在2- 甲氧基乙醇(100ml)中的悬浮液中，并在55℃下将混合物搅拌3h。随后 将反应倾倒于0℃冷却的氢氧化钠(2N)水溶液中。用二氯甲烷将混合物萃 取两次。使组合的有机层经水洗涤四次、经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通 过管柱层析(二乙醚/2-丙醇：10/1)将粗产物纯化，以产生0.35g(0.99 mmol/16％)的标题化合物，其为熔点为107-109℃的无色固体(二乙醚)。
V.(7R，8R，9R)-3，9-二苯基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基 -7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
在60℃下将1.14g(2.05mmol)的(7R，8R，9R)-10-乙酰基-3，9-二苯 基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-8-新戊酰氧基-7，8，9，10-四氢-咪唑并 [1，2-h][1，7]萘啶和2.28g(16.5mmol)碳酸钾在胺基乙醇中的悬浮液搅 拌4h。通过添加饱和的氯化铵水溶液来中止该反应。随后用乙酸乙酯将混 合物萃取两次。使组合的有机层经盐水洗涤、经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。 通过管柱层析(二乙醚/汽油醚：7/3)将粗产物纯化，以产生0.52g(1.21 mmol/60％)的标题化合物，其为熔点为190-192℃的无色固体(二乙醚)。
W.(8R，9R)-8-羟基-2-甲氧基甲基-3-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪 唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮
将7.1g的7-[(2R，3S)-2，3-O-异丙叉-3-苯基丙-1-酮-1-基]-2-甲氧 基甲基-3-甲基-8-新戊酰基胺基咪唑并[1，2-a]吡啶添加到95ml的70％硫 酸中用冰冷却。在添加完成之后，将冰浴移除并在环境温度下持续搅拌3天。 将反应混合物倾倒于200g的碎冰上，，并通过添加10％的氢氧化钠溶液将 pH值调整到约9。用二氯甲烷萃取水相，使有机相经水洗涤，并经无水硫酸 钠干燥。在真空中将溶剂蒸发，并让剩余物从丙酮/二乙醚结晶出来，以产 生3.2g(65％)熔点为168-173℃的固体。
X.(7R，8R，9R)-7，8-二羟基-2-甲氧基甲基-3-甲基-9-苯基-7，8，9，10- 四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
使6.0g的(8R，9R)-8-羟基-2-甲氧基甲基-3-甲基-9-苯基-7，8，9，10- 四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮悬浮于40ml甲醇中，并以小份添加 0.6g硼氢化钠30min的时间段。1h之后在环境温度下将反应混合物倾倒 于60ml冰水和2g氯化铵上。分离出有机层，并用二氯甲烷将水相萃取三 次。使组合的有机相经无水硫酸钠干燥并在真空中移除溶剂。通过在硅胶(洗 脱剂：二氯甲烷/甲醇100/1)上的管柱层析使剩余物纯化。从二乙醚结晶 产生4.7g(78％)标题化合物，其为熔点为102-104℃的浅棕色固体。
Y.(7S，8R，9R)-和(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲氧基 甲基-3-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
使2.0g的(7R，8R，9R)-7，8-二羟基-2-甲氧基甲基-3-甲基-9-苯基 -7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶溶解于50ml的2-甲氧基乙醇中， 并缓慢添加1ml甲磺酸。将反应在55℃下加热3h并随后倾倒于80ml冰 水和100ml二氯甲烷上。分离出有机层并用二氯甲烷将水相萃取三次。使 组合的有机相经无水硫酸钠干燥并在真空中移除溶剂。通过在硅胶(洗脱剂： 二乙醚)上的管柱层析将两种非对映异构体分离，以产生850mg(36％)的 (7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲氧基甲基-3-甲基-9-苯基 -7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶(28a，熔点63-65℃)和400mg (17％)的(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲氧基甲基-3-甲基 -9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶(熔点50-53℃)。
Z.(7S，8R，9R)-和(7R，8R，9R)-7-乙氧基-8-羟基-2-甲氧基甲基-3-甲基 -9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
类似于实例Y制备熔点为145-47℃的标题化合物7S，8R，9R(二乙醚/ 丙酮)和熔点为188-90℃的标题化合物7R，8R，9R(丙酮)。
AA.(8R，9R)-8-羟基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃-7-酮[2，3-c] 咪唑并[1，2-a]-吡啶
将0.20g(1.44mmol)碳酸钾添加到2.08g(6.50mmol)(8R，9R)-8- 甲酰氧基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃-7-酮[2，3-c]咪唑并[1，2-a] 吡啶在甲醇(40ml)中的0℃冷却的悬浮液中，并在此温度下在搅拌2h。 通过添加饱和的氯化铵水溶液来中止该反应。随后用二氯甲烷将混合物萃取 两次。使组合的有机层经盐水洗涤、经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。通过从 丙酮的结晶来纯化粗产物，以产生1.50g(5.10mmol/78％)标题化合物， 其为熔点为173-175℃的无色固体(丙酮)。
BB 7-乙酰基-2，3-二甲基-8-新戊酰基胺基咪唑并[1，2-a]吡啶
在-78℃下于氩保护性气体下，用500ml市售的第三丁基锂于正戊烷中 的1.5摩尔溶液逐滴处理65.4g的2，3-二甲基-8-新戊酰基胺基咪唑并 [1，2-a]吡啶在1.4l二乙醚中的经用力搅拌过的溶液，使得温度不会上升 到-70℃之上。接着将混合物在15min内冷却到-90℃，并将54ml乙酰氯 逐滴添加到暗红色的悬浮液中。接着让混合物温至-40℃(30min)，用60ml 甲醇处理，将烧瓶的内含物倾倒于1l的冰水上，并每次用150ml的二氯 甲烷将水相萃取三次。有机相每次经100ml水洗涤三次，经硫酸钠干燥并 在真空中去除溶剂。在硅胶(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/7)上将剩余物 纯化。获得23.2g标题化合物。
CC 7-乙酰基-8-胺基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
使80.4g的7-乙酰基-2，3-二甲基-8-新戊酰基胺基咪唑并[1，2-a]吡 啶在720ml甲醇中的冷却溶液经496ml浓硫酸处理并在回流下加热2.5小 时。接着将其倾倒于1l的冰水上，添加400ml的二氯甲烷且用10N的氢 氧化钠溶液将混合物调整到pH7，并加以冷却。在相分离之后，每次用300ml 的二氯甲烷再萃取水相两次，使该等有机相共同经1l的水洗涤，经硫酸钠 干燥并在真空中去除溶剂。在硅胶(洗提剂：乙酸乙酯)上将固体剩余物纯 化。获得22.5g熔点为195-97℃的标题化合物(二乙醚)。
DD 8-胺基-2，3-二甲基-7-[3-(3-噻吩基)-1-氧-2-丙烯基]咪唑并 [1，2-a]吡啶
在室温下将5g的7-乙酰基-8-胺基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、 2.9g的噻吩-3-羧醛、1.6g的氢氧化钠和100ml的乙醇的混合物搅拌3 天。接着将其在真空中浓缩到一半体积，倾倒于100ml饱和氯化铵水溶液 上，并每次用100ml的二氯甲烷萃取三次。用少许水洗涤经组合的有机相， 在真空中去除溶剂并将在乙醚中搅拌剩余物。在过滤和真空干燥之后，获得 4.6g的标题化合物。
EE 8-胺基-7-[2，3-环氧-1-氧-3-(3-噻吩基)丙基]-2，3-二甲基咪唑并 [1，2-a]吡啶
相继用5.2ml的6N氢氧化钠水溶液和5ml的30％强度的过氧化氢 水溶液处理2.6g的8-胺基-2，3-二甲基-7-[3-(3-噻吩基)-1-氧-2-丙烯基] 咪唑并[1，2-a]吡啶在80ml乙醇中的悬浮液，在室温下搅拌48小时，倾倒 于200ml冰水上并用半饱和的盐酸水溶液调整到pH7-8。接着每次用100ml 的二氯甲烷将混合物萃取三次，使组合的有机相经饱和的硫代硫酸钠溶液洗 涤一次，并经100ml的蒸馏水洗涤一次，在真空中去除溶剂并在硅胶(洗 脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/3)上将剩余物纯化。获得1.2g熔点为186-89 ℃的标题化合物(二乙醚)。
FF 8-胺基-2，3-二甲基-7-[3-(3-呋喃基)-1-氧-2-丙烯基]咪唑并 [1，2-a]吡啶
类似于实例DD，通过5g的7-乙酰基-8-胺基-2，3-二甲基-咪唑并 [1，2-a]吡啶与2.9g的呋喃-3-甲醛的反应，获得4.6g的标题化合物。
GG 8-胺基-7-[2，3-环氧-1-氧-3-(3-呋喃基)丙基]-2，3-二甲基 -7，8，9，10-四氢咪唑并-[1，2-a]吡啶
类似于实例EE，通过2.4g的8-胺基-2，3-二甲基-7-[3-(3-呋喃基)-1- 氧-2-丙烯基]咪唑并[1，2-a]吡啶与过氧化氢(30％强度水溶液)的反应获 得0.7g的标题化合物。
HH 2-甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮
在55巴的氢气压和70℃下，将60g(251.8mmol)8-苄氧基-2-甲基 咪唑并[1，2-a]吡啶(Kaminski等人，J.Med.Chem.1985，28，876-892)在400 ml甲醇中Pd-碳上加以氢化。在氢化完成之后，将催化剂过滤掉并浓缩滤液。 用二氯甲烷吸收剩余物(38g)，并在室温下用二氧化锰(109.5g)按份处 理该溶液。在室温下将反应混合物搅拌22h，并接着通过硅胶进行过滤。 将滤液浓缩为剩余物，并于60℃下在真空中干燥该结晶物。获得25.13g (理论上为66％)的标题化合物。
II (8R，9R)-8-(第三-丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基-9-苯基 -5，6，7，8，9，10-六氢-咪唑并-[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮
在水分离器中于回流下将19.4g(128.3mmol)的2-甲基-6，7-二氢-5H- 咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮、42.07g(130.2mmol)的(2R，3R)-3-胺基-2-(第 三丁基二甲基硅烷氧基)-3-苯基丙酸乙酯和0.65g的对甲苯磺酸一水合物 在100ml纯甲苯(absolute toluene)中沸腾1.5h。将溶液冷却至室温， 并用100ml的纯四氢呋喃进行处理。接着将154ml的2M LDA(二异丙酰 胺锂)溶液(THF)逐滴添加到冷却到-25℃的反应溶液中。在LDA添加之后， 让温度升高到0℃，并再在0℃下将混合物搅拌1h。在室温下使反应溶液 经200ml的饱和氯化铵溶液洗涤一次，50ml的饱和氯化铵溶液洗涤一次， 并用水洗涤一次。将有机相浓缩并在硅胶上层析(石油醚/乙酸乙酯2∶1)。 将浓缩的产物馏分在高真空中干燥。获得50.8g(理论上为97％)的标题化 合物。
JJ (8R，9R)-8-(第三-丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基-9-苯基 -7，8，9，10-四氢-咪唑并-[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮
在5℃-10℃下，用35.6g(153.5mmol)的2，3-二氯-5，6-二氰基-对 -苯醌按份处理50.7g(123.8mmol)的(8R，9R)-8-(第三-丁基二甲基硅烷 氧基)-2-甲基-9-苯基-5，6，7，8，9，10-六氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7- 酮。在添加结束之后，将反应混合物在室温下搅拌2天。用150ml氢氧化 钠溶液萃取反应混合物，并用150ml甲苯萃取分离出的氢氧化钠溶液相， 且用150ml水洗涤经组合的甲苯相。浓缩该有机相并在高真空中隔夜干燥 剩余物。将以此方式结晶的固体在二异丙醚中搅拌、用抽吸法过滤掉并于 50℃下真空干燥。获得10.1g(理论上为20％)的标题化合物。
KK (7R，8R，9R)-10-乙酰基-3，9-二苯基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基 -8-新戊酰氧基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
在氩气下，将2.61g(4.67mmol)的(7R，8R，9R)-10-乙酰基-3-溴-7-(2- 甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基-8-新戊酰氧基-7，8，9，10-四氢-咪唑并 [1，2-h][1，7]萘啶、0.63g(5.14mmol)苯基硼酸、0.89g(15.4mmol) KF(经喷雾干燥)、0.14g(0.15mmol)Pd2(dba)3、0.07g(0.36mmol/ 在己烷中10重量％的溶液)P(t-Bu)3和THF(30ml)添加到Schlenk管中。 然后将Schlenk管排空，并以冷冻-脱气-溶解循环技术以氩气重新填充三 次。在氩气下，于25℃下搅拌该反应混合物2天。随后通过添加乙酸乙酯 来稀释该反应，并接着通过硅胶进行过滤。通过管柱层析(二乙醚/汽油醚： 6/4)纯化经浓缩的粗产物，以产生1.80g(3.24mmol/70％)的标题化合 物，其为非晶形无色固体。1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ ＝1.20(s，9H)，2.20(s，3H)，2.43(s，3H)，3.30(s，3H)，3.40-3.57(m，2H)，3.88 (t，2H)，4.64(d，1H)，5.35(t，1H)，5.83(d，1H)，7.00(d，1H)，7.10-7.30(m，5H )，7.41-7.68(m，5H)，8.24(d，1H)。
LL (7R，8R，9R)-10-乙酰基-3-溴-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基 -8-新戊酰氧基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
将0.84g(4.60mmol)NBS添加到2.20g(4.60mmol)的(7R，8R，9R)-10- 乙酰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基-8-新戊酰氧基-7，8，9，10-四 氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶在乙醇(20ml)中的0℃冷却溶液中，并将混 合物搅拌1h。然后通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液来中止该反应，并用二 氯甲烷将其萃取两次。使组合的有机层经盐水洗涤、经硫酸钠干燥并在真空 中蒸发。通过结晶(环己烷)使粗产物纯化，以产生1.60g(2.86mmol/62％) 的标题化合物，其为熔点为166-167℃的无色固体(环己烷)。
MM (7R，8R，9R)-10-乙酰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基-8-新 戊酰氧基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
将4.00g(19.3mmol)甲氧基三氟甲磺酸乙酯(methoxyethyl triflate) 和1.40g(35.2mmol)氢化钠添加到7.40g(17.6mmol)的(7R，8R，9R)-10- 乙酰基-7-羟基-2-甲基-9-苯基-8-新戊酰氧基-7，8，9，10-四氢-咪唑并 [1，2-h][1，7]萘啶在二氯甲烷(25ml)和N-甲基-吡咯烷酮(25ml)中的 -30℃冷却溶液中，并在此温度下搅拌另外2h。通过添加饱和氯化铵水溶 液来中止该反应。随后用二氯甲烷将该混合物萃取两次。使组合的有机层经 盐水洗涤、经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。通过管柱层析(乙酸乙酯/环己 烷/三乙胺：5/4/1)纯化粗产物，以产生7.50g(15.63mmol/89％)的标 题化合物，其为黄色的非晶形固体。1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ＝ 1.19(s，9H)，2.15(s，3H)，2.38(s，3H)，3.27(s，3H)，3.45-3.57(m，2H)， 3.83-3.93(m，2H)，4.60(d，1H)，5.31(t，1H)，5.79(d，1H)，6.94(s，1H)， 7.20(s，5H)，7.74(s，1H)，8.43(d，1H)。
NN (7R，8R，9R)-10-乙酰基-3-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基 -8-新戊酰氧基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
将0.28g(2.10mmol)NCS添加到1.00g(2.10mmol)的(7R，8R，9R)-10- 乙酰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基-8-新戊酰氧基-7，8，9，10-四 氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶在乙醇(20ml)中的0℃冷却溶液中，并将混 合物搅拌2h。然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来中止该反应，并用二氯 甲烷将其萃取两次。使组合的有机层经盐水洗涤、经硫酸钠干燥并在真空中 蒸发。通过管柱层析(乙酸乙酯/环己烷：1/1)纯化粗产物，以产生0.89g (1，73mmol/82％)的标题化合物，其为熔点为167-170℃的无色固体(环 己烷)。
OO (7R，8R，9R)-10-乙酰基-3-溴-8-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基 -7-新戊酰氧基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
将0.15g(0.83mmol)NBS添加到0.40g(0.83mmol)的(7R，8R，9R)-10- 乙酰基-8-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-9-苯基-7-新戊酰氧基-7，8，9，10-四 氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶在乙醇(5ml)中的0℃冷却溶液中，并将混 合物搅拌1h。然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来中止该反应，并用二氯 甲烷将其萃取两次。使组合的有机层经盐水洗涤、经硫酸钠干燥并在真空中 蒸发。通过管柱层析(醚/三乙胺：95/5)纯化粗产物，以产生0.30g(0.53 mmol/65％)的标题化合物，其为非晶形固体。1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)： δ ＝0.96(s，9H)，2.09(s，3H)，2.42(s，3H)，3.23(s，3H)，3.40-3.53(m，2H)，3.69 -3.98(m，2H)，4.23(t，1H)，5.75(d，1H)，6.02(s，1H)，6.80(d，1H)，7.16(s，5H )，8.18(d，1H)。
PP (7R，8R，9R)-10-乙酰基-7-羟基-2-甲基-8-新戊酰氧基-9-苯基 -7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
将1.60g(23.80mmol)氰基硼氢化钠、甲基橙(0.5ml/乙醇溶液) 和乙醇盐酸添加到5.00g(11.9mmol)的(8R，9R)-10-乙酰基-2-甲基-9- 苯基-8-新戊酰氧基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮在2-丙 醇中的0℃冷却悬浮液中，直到溶液颜色为持久红。在0℃下将此混合物搅 拌另外2h。随后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来中止该反应，并用二氯甲 烷将其萃取两次。使组合的有机层经盐水洗涤、经硫酸钠干燥并在真空中蒸 发，以产生4.90g(11.6mmol/98％)的标题化合物，其为非晶形固体。1H-NMR (200MHz，[D6]DMSO)：δ ＝1.21(s，9H)，2.11(s，3H)，2.37(s，1H)，4.72(t，1H)，5.04-5.10(m，1H)，5.66 (d，1H)，7.00(d，1H)，7.17(s，5H)，7.74(s，1H)，8.45(d，1H)。
QQ (8R，9R)-10-乙酰基-2-甲基-9-苯基-8-新戊酰氧基-7，8，9，10-四氢 -咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮
将4.10ml(55.5mmol)乙酰氯和7.70ml(55.5mmol)三乙胺添加 到7.00g(18.5mmol)的(8R，9R)-2-甲基-9-苯基-8-新戊酰氧基-7，8，9，10- 四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮在甲苯(70ml)中的0℃冷却溶液中， 并在0℃下将该反应混合物搅拌1h。然后再将另外的4.10ml(55.5mmol) 乙酰氯和7.70ml(55.5mmol)三乙胺添加到反应混合物中，并将其加温 到25℃且在此温度下搅拌1h。随后通过添加饱和的氯化铵水溶液来中止该 反应。用二氯甲烷将此混合物萃取两次。使组合的有机层经盐水洗涤、经硫 酸钠干燥并在真空中蒸发。粗产物从二乙醚结晶，以产生5.4g(12.7 mmol/70％)的标题化合物，其为熔点为168-169℃的无色固体(二乙醚)。
RR 2-甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O-异丙叉-3-苯基丙-1-酮-1-基]-6，7- 二氢-5H-咪唑并-8-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮
在10℃下，将35.0ml(在THF中1M/35.0mmol)的NaHDMS和4.90ml (35.0mmol)的三乙胺逐滴添加到5.00g(33.3mmol)的2-甲基-6，7- 二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮在THF(100ml)中的悬浮液中。将反应 混合物搅拌1h。随后将混合物冷却到-78℃并缓慢地添加8.42g(35.0mmol) 的(2R，3S)-2，3-O，O-异丙叉-3-苯基-丙酰氯。在-70到-60℃的温度之间将 反应搅拌2h并加温到25℃，且再次搅拌4h。通过添加饱和的氯化铵水溶 液来中止该反应。用乙酸乙酯将此混合物萃取两次。使组合的有机层经盐水 洗涤、经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。使粗产物经硅胶过滤。使产物馏分在 真空中浓缩并从二乙醚结晶，以产生6.10g(17.2mmol/51％)的标题化合 物，其为熔点为126℃的无色固体(二乙醚)。
SS 2-甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O-异丙叉-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并 -8-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇
在50℃下，将20.5g(57.8mmol)的2-甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O- 异丙叉-3-苯基丙-1-酮-1-基]-6，7-二氢-5H-咪唑并-8-咪唑并[1，2-a]吡啶 -8-酮和14.2g(57.8mmol)四氯醌在二氧杂环乙烷(200ml)中的混合 物搅拌40h。然后使溶剂在真空中蒸发并通过管柱层析(甲苯/二氧杂环乙 烷/乙酸：8/1/1)来纯化粗混合物。使产物馏分在真空中浓缩并从2-丙醇 结晶，以产生所提供的化合物，其为熔点为229℃的淡黄色固体4.40g(12.5 mmol/21％)(2-丙醇)。
TT 2-甲氧基羰基-3-甲基-8-新戊酰基胺基咪唑并[1，2-a]吡啶
在氩气下，将40g的3-溴-2-氧丁酸甲酯逐滴添加到30g的2-胺基-3- 新戊酰基胺基吡啶在300ml干燥的四氢呋喃中的经搅拌的溶液中。将该棕 色溶液在环境温度下搅拌3天。将所得的悬浮液倾倒于冰水和乙酸乙酯的混 合物上并通过添加10M氢氧化钠溶液将该混合物中和。将有机相分离，并 用乙酸乙酯将含水层萃取两次。使组合的有机相经水洗涤并经无水硫酸钠干 燥。在真空中将溶剂移除并通过在硅胶上的管柱层析使带蓝色的剩余物纯 化，以产生35g(78％)的浅棕色固体(熔点132℃)。
UU 2-羟甲基-3-甲基-8-新戊酰基胺基咪唑并[1，2-a]吡啶
在环境温度下将5.5g氢化铝锂经1h的时间段添加到36.6g 2-甲氧 基羰基-3-甲基-8-新戊酰基胺基咪唑并[1，2-a]吡啶在400ml干燥四氢呋喃 中的溶液中。接着用15ml水和16ml的15％氢氧化钠溶液将该反应混合 物仔细地水解。通过过滤将沉淀移除，并用四氢呋喃彻底洗涤。使滤液经 100ml的饱和氯化铵溶液洗涤，并在真空中浓缩。使剩余物溶解于400ml 四氢呋喃/甲苯1∶1(v/v)中并在80℃下将溶剂蒸馏掉。将沉淀物过滤掉， 并在真空中干燥以产生27.2g(83％)的标题化合物(熔点186-187℃)。
VV 2-氯甲基-3-甲基-8-新戊酰基胺基咪唑并[1，2-a]吡啶
在0-5℃下，将6.5g亚硫酰氯(thionyl chloride)在50ml干燥的 二氯甲烷中的溶液逐滴添加到13g的2-羟甲基-3-甲基-8-新戊酰基胺基咪 唑并[1，2-a]吡啶在500ml干燥二氯甲烷中的搅拌悬浮液中，以产生透明的 黄色溶液。2h之后，通过添加经过冷却的200ml饱和碳酸氢钠溶液将反 应混合物水解。将所得的混合物转移到分液漏斗并用力摇动。使有机层分离、 经水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在真空中移除溶剂，以产生12.7g(92％) 的标题化合物(熔点168℃)。
WW 2-甲氧基甲基-3-甲基-8-新戊酰基胺基咪唑并[1，2-a]吡啶
使12.8g的2-氯甲基-3-甲基-8-新戊酰基胺基咪唑并[1，2-a]吡啶在 600ml干燥甲醇中的溶液回流5h。使反应混合物在真空中浓缩到一半体积。 在添加200ml的饱和碳酸氢钠溶液之后，用二乙醚萃取该混合物。使有机 相经水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在真空中移除溶剂，产生12.5g(99％) 的标题化合物(熔点104℃)。
XX 7-[(2R，3S)-2，3-O-异丙叉-3-苯基丙-1-酮-1-基]-2-甲氧基甲基 -3-甲基-8-新戊酰基胺基咪唑并[1，2-a]吡啶
在-90℃下、排除湿气及氩气氛下，将60ml的第三丁基锂溶液(在正 戊烷中为1.5M)逐滴添加到50ml无水二乙醚中。以一定速率添加11.0g 的2-甲氧基甲基-3-甲基-8-新戊酰基胺基咪唑并[1，2-a]吡啶在220ml无 水二乙醚中的溶液，以将温度保持在-90到-95℃。15min之后，快速地添 加(大约1min)21，7g的(2R，3S)-2，3-O-异丙叉-3-苯基丙酸甲酯在20ml 二乙醚中的溶液。在添加完成之后将冷水浴(cooling bath)移除。为了达 到-35℃的内部温度，添加40ml甲醇。将混合物转移到分液漏斗，并用700 ml水稀释。在有机层分离之后，用二乙醚萃取水相两次。使组合的有机相 经水洗涤、经无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发。将剩余物在硅胶(洗脱剂： 二乙醚)上纯化并使由此获得的产物馏分通过在硅胶(洗脱剂：乙腈)上的 层析得以进一步纯化。使剩余物与乙腈和二氯甲烷共同蒸发两次，并在真空 中干燥以产生8.6g(45％)的标题化合物，其为黄色固体(熔点50-52℃)。
YY (7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-8-(5-溴-戊 酰氧基)-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
在40℃下，将10.0g(55.8mmol)的5-溴戊酸和9.13g(56.3mmol) 的N，N’-羰基二咪唑在THF中搅拌3h。随后在25℃下添加10.0g(27.2mmol) 的(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基 -7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶和8.33ml(55.8mmol)的1，8- 二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯，并将该混合物搅拌另外2h。通过添加饱和 碳酸氢钠水溶液来中止该反应。用二氯甲烷将该混合物萃取三次，并将组合 的有机层在真空中浓缩。通过层析(二氯甲烷/甲醇：100/3到13/1)纯化 粗产物，以产生标题化合物，其为熔点为98.6℃的无色固体(9.60g/18.1 mmol/66％)(二异丙醚)。
ZZ (7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-8-(4-溴-丁 酰氧基)-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
在40℃下，将10.0g(56.0mmol)的4-溴丁酸和9.70g(56.0mmol) 的N，N’-羰基二咪唑在THF中搅拌3h。随后在25℃下添加10.0g(27.2mmol) 的(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基 -7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶和8.70ml(56.0mmol)的8- 二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯，并将该混合物搅拌另外2h。通过添加饱和 碳酸氢钠水溶液来中止该反应。用二氯甲烷将该混合物萃取三次，并将组合 的有机层在真空中浓缩。通过层析(二氯甲烷/甲醇：100/3到13/1)纯化 粗产物以产生标题化合物，其为熔点为114.4℃的无色固体(2.15g/4.16 mmol/15％)(二异丙醚)。
AAA.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-8-(5-溴- 戊酰氧基)-7H-8，9-二氢-吡喃[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶
在30℃下，将3.33g(18.2mmol)5-溴戊酸和3.04g(18.2mmol) 的N，N’-羰基二咪唑在THF中搅拌2h。随后在25℃下添加3.29g(8.90mmol) 的(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9- 二氢-吡喃[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶和2.77ml(18.2mmol)的1，8-二氮 双环[5.4.0]十一碳-7-烯，并将该混合物搅拌另外2h。通过添加饱和碳酸 氢钠水溶液来中止该反应。用二氯甲烷将该混合物萃取三次，并将组合的有 机层在真空中浓缩。通过层析(二氯甲烷/甲醇：100/3到13/1)纯化粗产 物以产生标题化合物，其为熔点为134-136℃的无色固体(3.88g/7.30 mmol/82％)(二氯甲烷/甲醇)。
AAB.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-8-(6-碘 -2-氧杂-辛酰氧基)-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
将7.50g(37.90mmol)碘化钠添加到2.00g(4.00mmol)的 (7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-8-(6-氯-2-氧杂-辛 酰氧基)-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶在丙酮中的溶液中，并在 25℃下将该混合物搅拌56天。然后将该混合物在真空中浓缩，并通过层析 (二氯甲烷/甲醇：100/3)纯化以产生标题化合物(1.95g/3.28mmol/82％)， 其为吸湿性泡沫。
MS(MeOH/H2O/HCOOH：80/20/0.1，+，ESI)：m/z(％)＝594(55)[M+H]。
AAC.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-8-(6-氯 -2-氧杂-辛酰氧基)-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
将3.82ml(27.2mmol)的4-氯-丁基-氯甲酸酯添加到5.00g(13.6 mmol)的(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基 -7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶、5.8ml(42.00mmol)三乙胺 和0.17g(1.40mmol)二甲基吡啶在二氯甲烷(50ml)中的溶液中并在 25℃下将反应搅拌18h。随后将混合物倾倒于冰上并用二氯甲烷萃取两次。 将组合的有机层在真空中浓缩并通过层析(乙酸乙酯/汽油醚：1/1)纯化粗 产物，以产生标题化合物(3.30g/6.57mmol/48％)，其为沸点为123.5℃ 的无色固体(乙酸乙酯/汽油醚)。
AAD.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-8-(4-溴甲 基-苯甲酰氧基)-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
在-10℃下将4.60g(16.0mmol)的4-溴甲基苯甲酰溴添加到5.00g (13.6mmol)的(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9- 苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶、4.46ml(32.00mmol)三 乙胺和0.17g(1.40mmol)二甲基吡啶在二氯甲烷(50ml)中的溶液中， 并在-5℃下将反应搅拌1h。随后将混合物倾倒于冰上并用二氯甲烷萃取两 次。使组合的有机层经饱和的NaHCO3溶液洗涤、在真空中浓缩，且通过层析 (二氯甲烷/甲醇：100/3)纯化粗产物以产生标题化合物(3.00g/5.31 mmol/39％)，其为无色固体。
1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ＝2.34(d，6H)，3.07-3.30(m，5H)， 3.36-3.46(m，1H)，4.72-4.80(m，3H)，4.92(m，1H)，5.68(t，1H)， 6.49(d，1H)，7.19-7.29(m，3H)，7.80-7.87(m，2H)。
商业用途
式1化合物和其盐具有使其成为商业上可利用的有价值的药理学特性。 详细而言，一方面，其特征可在于：其比具有可比结构的已知APA具有更少 副作用的酸泵对抗剂(acid pump antagonist，APA)。另一方面，其特征可 在于：其作为具有抵抗哈比特属(Helicobacter)细菌的明显活性的化合物， 比具有此一活性的已知化合物具有更少的副作用。此外，式1化合物——由 于其NO(一氧化氮)释放活性——的特征可在于：其作为具有抗菌活性的 化合物，其中这些化合物的胃酸抑制活性协同增强了抵抗哈比特属细菌的效 果。
式1化合物展示了在温血动物(尤其是人类)体内胃液分泌的明显抑制 作用和优良的胃与肠保护作用。根据本发明的化合物在这里以其较高的作用 选择性、有利的持续作用时间、特别好的肠内活性、无显着副作用和极大的 治疗宽度而著名。此外，式1化合物和其盐抵抗哈比特属细菌的优良活性允 许其在人用药物中用作治疗基于哈比特属细菌的疾病的活性化合物。
关于这一点的“胃和肠保护”应理解为意指胃与肠疾病的预防和治疗， 尤其是对于可由(例如)微生物(例如幽门哈比特属(Helicobacter pylori))、细菌毒素、药物(例如某些消炎和抗风湿性药物，如NSAID和 COX-抑制剂)、化学制品(例如乙醇)、胃酸和压力情形而导致的胃与肠炎性 疾病和病变(诸如(例如)胃溃疡、消化性溃疡，包括消化性溃疡出血、十 二直肠溃疡、胃炎、过酸性和与药物相关的功能性消化不良)的预防和治疗。 根据常识，“胃和肠保护”应理解为包括胃食道逆流性疾病 (Gastroesophageal Reflux Disease，GERD)，其症状包括(但不限于)心 痛和/或反酸。
在其优良特性中，根据本发明的化合物在确定抗溃疡和抗分泌特性的各 种模型中惊人地证明了其明显优于从先前技术得知的化合物。由于这些特 性，式1化合物和其药理学上可接受的盐显着适用于人类和兽医药品中，其 中特别将其用于胃和/或肠疾患的治疗和/或预防。
因此，本发明进一步涉及一种用于治疗患有基于胃酸过多和/或存在哈 比特属细菌的疾病的哺乳动物(尤其是人类)的方法。该方法包含向患病个 体投予治疗学上有效且药理学上可接受的量的一种或多种式1化合物和/或 其药理学上可接受的盐。
本发明此外还涉及用于治疗基于胃酸过多和/或存在哈比特属细菌的疾 病的式1化合物和其药理学上可接受的盐。
本发明亦包含式1化合物和其药理学上可接受的盐用于制造用来控制 那些基于胃酸过多和/或存在哈比特属细菌的疾病的药物的用途。
本发明进一步涉及用于控制哈比特属细菌的药物，其含有一种或多种通 式1的化合物和/或其药理学上可接受的盐。
在证明式1化合物对其有效的哈比特属菌株中，尤其应提及的是哈比特 属幽门菌株。
因此，本发明的另一标的物为用于治疗和/或预防上述疾病的根据本发 明的化合物。
本发明同样包含一种将根据本发明的化合物用于制造用来治疗和/或预 防上述疾病的药物的用途。
本发明此外还包含一种将根据本发明的化合物用来治疗和/或预防上述 疾病的用途。
本发明的另一标的物为含有一种或多种式1化合物和/或其药理学上可 接受的盐的药物。
药物通过本身已知的且所属领域的技术人员所熟悉的方法来制备。作为 药物，可如此采用根据本发明的药理活性化合物(＝活性化合物)或较佳与 以片剂、糖衣片剂、胶囊、栓剂、贴片(例如TTS)、乳浊液、悬浮液或溶 液形式的合适的医药赋形剂或媒剂组合，活性化合物含量最好在0.1和95 ％之间且其可通过适当选择赋形剂和媒剂获得恰好适于该活性化合物和/或 适于所要的作用开始和/或适于持续作用时间的医药投药形式(例如延缓释 放形式或肠形式)。
所属领域的技术人员基于其专业知识将了解适用于所要医药构成的赋 形剂或媒剂。除了溶剂、成胶剂、栓剂主剂、片剂赋形剂和其它活性化合物 载剂之外，可使用(例如)抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防沫剂、矫味剂、 防腐剂、增溶剂、冷却剂或尤其是渗透促进剂和络合剂(例如环糊精)。
活性化合物可以口服、肠胃外投药或经皮肤投药。
一般而言，已证明在人类药品中于口服情况下以大约0.01到大约20(较 佳0.05到5、尤其是0.1到1.5)mg/kg体重的日剂量投予该活性化合物(若 适合以较佳2到4次单独剂量形式)以达成所要结果是有利的。在肠胃外治 疗的情况下，可使用类似或(尤其是在静脉内投予该活性化合物的情况下) 通常更低的剂量。所属领域的技术人员基于其专业知识可容易地确定最优剂 量和各情况下所必要的活性化合物的投药方式。
若根据本发明的化合物和/或其盐被用于上述疾病的治疗，则医药制剂 也可以含有其它医药群组的一种或多种医药活性组份。可提及的实例为：镇 定剂(例如来自由苯并二氮平组成的群组，例如地西泮(diazepam))、解痉 药(例如比他维林(bietamiverine)或卡米罗芬(camylofin))、抗胆碱能 药(例如羟苄利明(oxyphencyclimine)或苯卡巴胺(phencarbamide))、 局部麻醉剂(例如丁卡因(tetracaine)或普鲁卡因(procaine))，和视情 况也可以为酶、维生素或胺基酸。
关于这一点尤其应强调的是根据本发明的化合物与抑制酸分泌的药物 的组合，该等药物诸如(例如)H2阻断剂(例如西米替丁(cimetidine)、 雷尼替丁(ranitidine))或H+/K+ATP酶抑制剂(例如奥美拉唑 (omeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)和 尤其是泮托拉唑(pantoprazole))，或另外与胃泌素对抗剂的组合，该等胃 泌素对抗剂的目的是增加在加性或超加性意义方面的主要作用和/或消除或 减少副作用，或另外与其它用于控制幽门哈比特属的抗菌活性物质(诸如(例 如)头孢菌素(cephalosporin)、四环素(tetracycline)、盘尼西林 (penicillin)、大环内酯(macrolide)、硝基咪唑或铋盐)组合。可提及 的抗菌活性组合组份为(例如)美洛西林(mezlocillin)、氨苄西林 (ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、头孢噻吩(cefalothin)、头孢 西丁(cefoxitin)、头孢噻肟(Cefotaxime)、亚胺培南(imipenem)、庆大 霉素(gentamycin)、阿米卡星(amikacin)、红霉素(erythromycin)、环 丙沙星(ciprofloxacin)、甲硝唑(metronidazole)、克拉霉素 (clarithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)和其组合(例如克拉霉素+ 甲硝唑)。
由于其优良的胃与肠保护作用，式1化合物适用于与那些已知具有特定 致溃疡效力的药物(例如，某些消炎和抗风湿性药，如NSAID)的自由或固 定组合。此外，式1化合物适用于与流动性调节药物(motility-modifying drug)的自由组合或固定组合。
药理学
根据本发明的化合物的优良的胃保护作用和胃分泌抑制作用可在对于 动物实验模型的调查中得到证明。下文提及的模型中所研究的根据本发明的 化合物具有与实例中的那些化合物的编号相对应的编号。
经灌注的鼠胃上的分泌抑制作用的测试
在下表A中，根据本发明的化合物在通过静脉内投予之后的影响显示在 通过活体内经灌注的鼠胃的五肽胃泌素刺激出的酸分泌。
表A   编号   剂量(μmol/kg)   皮下   酸分泌的抑制(％)   1   1   100   2   1   100   3   1   100   4   1   100
方法论
在气管切开术之后，通过中线上部剖腹术将麻痹鼠(CD鼠，雌性，200-250 g；1.5g/kg肌内，尿烷)的腹部打开，并将PVC导液管经口腔固定于食道 中和另一导液管通过幽门使得管的末端刚好伸出到胃腔中。从幽门引出的导 管向外引导穿过右腹壁的侧开口。
在彻底冲洗(约50-100ml)之后，使在37℃的温的生理NaCl溶液连 续地流过胃(0.5ml/min，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。在各情况下以 15分钟间隔收集到的排出液中测定pH值(pH计632，玻璃电极EA 147；Φ ＝5mm，Metrohm)和通过新鲜制备的0.01N的NaOH溶液滴定到pH7(Dosimat 665 Metrohm)测定分泌出的HCl。
在操作结束约30min后(即在测定2个预备馏分后)，通过连续灌注1 μg/kg(＝1.65ml/h)静脉内五肽胃泌素(左股静脉)来刺激胃液分泌。在 开始五肽胃泌素连续灌输60min后，将待测试的物质以2,5ml/kg的液体 体积进行十二直肠内投予。
通过红外照射和热垫(通过直肠温度传感器进行自动、无级控制)使动 物的体温保持在常数37.8-38℃。