发明领域

本发明涉及多环鸟嘌呤衍生物，其可用作磷酸二酯酶V抑制剂和/ 或用于治疗泌尿科、血管或肺部的病症。

                      发明简述

磷酸二酯酶(″PDE″)V抑制剂化合物抑制PDE V同功酶。某些黄嘌呤 /鸟嘌呤PDE V抑制剂用于治疗心血管和肺部的病症。例如，在此参考 引用的各篇美国专利No.5,824,683、No.5,939,419和美国专利5,393, 755公开了多环鸟嘌呤PDE V衍生物，其用于治疗心血管与肺部的病 症。

其它PDE V抑制剂用于治疗阳萎。勃起机能障碍或阳萎是一种 tratable并且认为与健康非常相关，在美国影响超过三千万人，包括 一每四个超过65岁的人中就有一个受此困扰。当一个男人经常不能维 持足以进行性交的勃起时，就发生了勃起机能障碍。过去，心理原因 是对勃起机能障碍最普遍的解释，或认为这是老化的一种自然现象。 然而，现在研究人员发现，勃起机能障碍超过百分之七十的情况应归 因于身体的或者内科的问题。有数个因素导致了勃起机能障碍，包括：

●由于therosclerosis或动脉硬化、高血压和高胆固醇导致的血 液循环不良；

●神经系统紊乱，如多发性硬化、阿尔茨海默氏病或者帕金森氏 病；

●由于糖尿病、甲状腺病症或睾丸激素水平低导致的激素失调；

●由脊髓损伤、前列腺外科手术或其它骨盆区域的外伤引起的损 伤；

●处方和非处方药治疗，如血压药、抗抑郁药或这些药物的联合； 或者，

●生活方式，如吸烟、酒精滥用或者使用非法药物。

K.Murray在Phosphodiesterase VA Inhibitors， DN & P 6(3)， 150-156(April，1993)(引用在此作为参考)描述了一类PDE V抑 制剂，其具有对多种生理失调的潜在治疗价值。在Murray的文章中公 开的一种化合物是MIMAX，一种多环黄嘌呤PDE V抑制剂，其在8-位被 NHCH3基取代。

US 5,409,934、US 5,470,579、WO 93/23401、WO 92/05176和WO 92/05175均引用在此作为参考，它们公开了一些具有多种不同功能的 在8-位被取代的黄嘌呤PDE V抑制剂。在US 6,140,329、US 6,100,270 和WO 94/28902中公开了其它杂环PDE V抑制剂，这些文献分别引用在 此作为参考。

用特定的PDE V抑制剂治疗阳萎已经在商业上获得成功，即，采用 sildenafil柠檬酸盐，一种称作伟哥(Viagra)的、在市场上可买到 的PDE V(Pfizer，NY NY)。在EP0702555 B1中已经教导了，伟哥 的化学性质和用途，包括其在治疗勃起机能障碍中的作用机理，该文 献引用在此作为参考。在WO 99/24433中公开了可用于治疗勃起机能障 碍的其它PDE V抑制剂，该文献引用在此作为参考。

提供一种具有有益的治疗学特性、有益的药理学特性和好的新陈 代谢稳定性的PDE V抑制剂是人们所希望的。更希望提供一种PDE V抑 制剂，其具有超过其它类型PDE抑制剂的高效性和高选择性，可有效地 用于治疗多种PDE V起重要作用的生理学症状和疾病，特别是用于治疗 勃起机能障碍而副作用最小。

                      发明概述

在一个实施方案中，本发明涉及一种式(Ia)或者(Ib)表示的化合 物或者其药学可接受盐或溶剂化合物：

或

其中，

q＝0、1或2；

R1、Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基 或者杂环烷基，

其中R1、Ra、Rb、Rc和Rd的各个烷基独立地是未取代的或者被 相同或不同的1-5个选择的R3片段取代，各个R3片段选自羟基、烷 氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、芳基、卤代芳基、 杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、环烷 基氨基和杂环烷基氨基；

其中R1、Ra、Rb、Rc和Rd的各个芳基、杂芳基、环烷基和杂环 烷基独立是未取代的或者独立地被相同或不同的1-5个所选择的R4 片段取代，各个R4片段独立地选自：卤素、苯基、硝基、氰基、卤 代烷基、卤代烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷氨 基、-OCF3、酰氧基、-OR8、-C(O)R9、-C(O)OR8、-NR10C(O)R9、 -NR10C(O)OR8、-NR10S(O)2R9、-S(O)0-2R9、羰基(当二个连接到R1的 环烷基或杂环烷基的相同碳原子上的氢被取代时)和＝CR8R9(当二 个连接到R1的环烷基或杂环烷基的相同碳原子上的氢被取代时)；

其中上述的R3和R4片段的各个芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷 基独立地是未取代的或者被相同或不同的1-5个选择的R12片段取 代，各个R12片段独立地选自：卤素、苯基、硝基、氰基、卤代烷基、 卤代烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷氨基、-OCF3、 酰氧基、-OR8、-C(O)R9、-C(O)OR8、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR8、 -NR10S(O)2R9、-S(O)0-2R9，羰基(当两个连接到R3或R4的环烷基或 杂环烷基的相同碳原子上的氢被取代时)和＝CR8R9(当两个连接到 R3或R4的环烷基或杂环烷基的相同碳原子上的氢被取代时)；或 Ra和Rb与它们所连接的碳一起形成一个4-到7-元的环烷基或杂环 烷基环，且Rc和Rd分别独立地是H或烷基；

或Ra和Rc与它们所各自连接的碳一起形成一个4-到7-元的环烷基 或杂环烷基环，且Rb和Rd各自独立地是H或烷基；

R2是H、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、氨基磺酰基、单烷 基氨基、二烷基氨基、羟烷基氨基、氨基烷基氨基、羧基、烷氧羰基、 氨基羰基或烷基氨基羰基，

其中R2的各个烷基独立地是未被取代的或被相同或不同的1-5 个选择的R13片段取代，各个R13片段独立地选自羟基、烷氧基、芳 基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，

其中R13的各个芳基独立地是未被取代的或被相同或不同的1- 5个选择的R4片段取代；

Y是被下述基团取代的烷基：(i)芳基、杂芳基、环烷基、羟基、烷 氧基、氨基的、单烷基氨基或二烷基氨基，或(ii)被1-3个独立选自卤 素、烷基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基的、单烷基氨基和二 烷基氨基的片段取代的芳基；

各个R8独立地是H、烷基或芳基；

各个R9独立地是H、烷基、芳基或-NR10R11；

各个R10独立地是H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基， 其中R10的各个烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基独立地是未 被取代的或被相同或不同的1-5个选择的R14片段取代，各个R14片段独立 地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR8、-CH2OR8、 -C(O)OR8和-C(O)NR8R8；和

各个R11独立地是H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基， 其中R11的各个烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基独立地是未 被取代的或被相同或不同的1-5个选择的R14片段取代。

还提供了药物组合物和用于治疗或预防下述情况的方法：泌尿生 殖器疾病、心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、心绞痛、高血 压、血管成形术后再狭窄、动脉内膜切除术、扩张器引入、脑中风、 呼吸道疾病、过敏症状，这些情况与张力缺乏、肺性高血压症、缺血 性心脏、葡糖耐量降低、糖尿病及其相关并发症、耐胰岛素并发症、 高血糖、多室卵巢综合症、肾小球病、肾机能不全、肾炎、管状间质、 自身免疫、青光眼、肠动力、恶病质和癌相关，或用于在病人的血浆 或组织中提高cGMP浓度的方法，所述的方法包括施用治疗有效量的式 Ia或Ib化合物、它们的盐或溶剂化合物和药学可接受的载体。

除了在进行实施例或另有指示之外，认为所有在说明书和权利要 求中使用的表示成分的量、反应条件等的数字在一切情况下都可以用 “大约”进行修饰。

                       发明详述

关于上述式Ia和Ib：

在一个具体实例中，q优选是0或1，更优选q是0。

在另一个具体实例中，R优选是H或烷基，更优选是低级烷基，如 甲基或乙基。

优选，Ra、Rb、Rc和/或Rd分别独立地是H或被环烷基、芳基或杂芳 基取代的烷基。在Ra、Rb、Rc和/或Rd的烷基上的环烷基、芳基和杂芳基 代基可独立地是未取代的或被相同或不同的1-5个独立选择的R4片段 (如上详述)取代。优选，Ra、Rb、Rc和Rd中的三个是H，Ra、Rb、Rc和Rd 中剩下的一个是苄基、氟苄基或或异丙基。

在本发明的另一个具体实例中，优选Ra和Rb与它们共同连接的碳一 起形成一个4至7元环，更优选形成5元的环戊基环，并且Rc和Rd分别独 立地是H或烷基，更优选是H。

在本发明的另一个的具体实例中，优选Ra和Rc与它们各自共同连接 的碳一起形成一个4至7元环，更优选形成5元的环戊基环，并且Rb和Rd 分别独立地是H或烷基，更优选是H。

在另一个具体实例中，R2优选是H、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、 氨基、氨基磺酰基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基氨基、氨基 烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基。更优选R2是Br、 Cl、I、甲氧基、乙氧基、烷硫基(例如-SCH3或-SCH2CH3)、烷氧基羰 基(例如-C(O)OCH3)或氨基羰基(例如-C(O)NH2或-C(O)NHCH3)。

在另一个具体实例中，Y优选是被下述(ii)芳基取代的烷基，所述 的芳基被1-3个分别独立选自卤素、烷基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧 基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的片段取代。更优选Y是：

其中R5、R6和R7分别独立地选自H、卤素、烷基(例如-CH3)、羟基 和烷氧基。更优选Y是被1-2个选自溴、氯、烷基、羟基和烷氧基的取 代基取代的苄基。

式Ia和Ib的适合化合物的非限制性实例如下表1所示。用于制备 这些化合物的方法如下述相应的实施例中所述。

                         表1

在一个具体实例中，优选的本发明化合物包括上述化合物No.1、 2、3、5、6、8、10、11、16-18、22和24。更优选的本发明化合物包 括化合物No.1、2、5、10、11和16-18。尤其更优选的本发明化合物包 括化合物No.2、5、11和16-18。

如上述以及本公开全文中使用的，除非另有指定，认为下列术语 具有以下含义：“患者”是指人和动物，优选人。

“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。

化学名、俗名和化学结构可互换使用描述相同的结构。使用这些 定义，不论是使用其本身还是与其它术语结合使用，除非另有说明。 因此，“烷基”的定义用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、 “烷氧基”等的“烷基”部分。

除非已知、说明或证明相反，多术语取代基(多个术语结合表示一 个片段)连接到主体结构的连接点是通过多术语的最后一个命名的术 语。例如，“芳烷基”取代基通过该取代基的″烷基″部分额链接到结 构上。相反，当取代基是“烷基芳基”，其通过取代基的“芳基”连 接到结构上。

当在结构式上一个可变基团不止一次出现时(例如，R8在 -C(O)NR8R8中出现了两次)，不止一次出现的每个可变基团本身可独立地 选自其定义。

在此使用的术语“取代的”是指用所选择的原子或基团(“取代基”) 代替在给定的结构上的一个或多个原子或基团，通常是氢。在有多于 一个原子或基团可被选自同一指定组的取代基取代时，除非另有说 明，所述的取代基在每个位置上可以相同或不同。

还应注意到，在这里的文字描述、流程图、实施例和表格中，任 何有不饱和化合价的杂原子被认为具有氢原子以满足其化合价。

如在此使用的，术语“烷基”是指脂肪族烃基，其可以是直链或 支链的，并在链中具有1至约20个碳原子。优选烷基在链中含有1至约 12个碳原子。更优选烷基在链中含有1至约6个碳原子，最优选在链中 含有1至约3个碳原子。“支链的的”是指有一个或多个诸如甲基、乙 基或丙基的低级烷基连接到直链烷基链上。“低级烷基”是指链中具 有约1至约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链。适当的烷基取代 基是如上所述。当烷基链连接另两个可变基团并因此成为二价基团 时，使用术语亚烷基。

“烷氧基”是烷基-O-基，其中烷基如前所述。有用的烷氧基可含 有1至约12个碳原子，优选1至约6个碳原子。适当的烷氧基的非限制性 实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。烷氧基的烷基通过醚氧基连接 到相邻的片段。

“烷硫基”是烷基-S-基，其中烷基如前所述。适当的烷硫基或烷 基硫代基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基和异丙硫基。烷基通过 硫连接到相邻的片段。

“氨基”是-NH2基团。

“环烷基氨基”是氨基，其中氢原子被下述环烷基取代。环烷基 通过氨基残基与相邻片段连接。同样，“杂环烷基氨基”是氨基，其 中氢原子被下述杂环烷基取代。

“烷基氨基”是氨基，其中一个氢被一个烷基取代；“二烷基氨 基”是氨基，其中两个氢被烷基取代。优选的基团是其中烷基是低级 烷基的那些。烷基通过氨基残基与相邻片段连接。

“芳基”是芳族单环或多环环系，包括约5至约14个碳原子，优选 约6至约10个碳原子。芳基可被一个或多个相同或不同的在此定义的 “环系取代基”取代。适当的芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、 茚基、四氢萘基和茚满基。

“亚苯基”是二价苯基，包括邻位、间位和对位的。

“芳氧基”是芳基-O-基，其中芳基如前所述。有用的芳氧基可含 有5至约14个碳原子，优选6至约10个碳原子。适当的芳氧基的非限制 性实例是苯氧基。芳氧基的芳基通过醚氧基连接到相邻的片段。

“芳硫基”是芳基-S-基，其中芳基如前所述。芳硫基的非限制性 实例是苯硫基。芳基通过硫连接到相邻的片段。

“芳烷基”或“芳基烷基”是芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基 如前所述。优选的芳烷基含有一个低级烷基。适当的芳烷基的非限制 性实例包括苄基、苯乙基和萘甲基。芳烷基通过烷基连接到相邻的片 段。

“羰基”是具有碳-氧双键的基团(例如-C(＝O)-)。

“环烷基”是非芳族单环或多环环系，包括约3至约10个碳原子， 优选约5至约10个碳原子。优选的环烷基环包含约5至7个环原子。环烷 基可被一个或多个相同或不同的定义如下的“环系取代基”取代。适 当的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己 基等。适当的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、 金刚烷基等。“亚环烷基”是相应的二价环，其中与其它基团连接的 位点包括所有位置异构。

“环烷氧基”是环烷基-O-基，其中环烷基如前所述。有用的环烷 氧基可含有3至约10个碳原子，优选5至约7个碳原子。适当的环烷氧基 的非限制性实例包括环己基氧基和环戊基氧基。环烷氧基的环烷基通 过醚氧基连接到相邻的片段。

“卤素”是氟、氯、溴或碘基团。优选氟、氯或溴，更优选氟和 氯。

“卤代芳基”是卤素取代的芳基，其中卤素和芳基定义如前。适 当的卤代芳基的非限制性实例包括氟代芳基或氯代芳基。卤素通过芳 基连接到相邻的片段。

“杂芳基”是单环或多环的芳环体系，具有约5至14个环原子，优 选约5至10个环原子，其中环系中的一个或多个原子是除了碳之外的原 子，例如氮、氧或硫。杂原子间隔碳环结构，并具有足够的不定域π 电子以提供芳香性，条件是环不含相邻的氧和/或硫原子。优选的杂芳 基含有约5至6个环原子。“杂芳基”可被一个或多个相同或不同的在 此定义的“环系取代基”取代。在杂芳基词根名前的前缀氮杂、氧杂 或硫杂是指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子出现。杂芳基的 氮原子可被氧成相应的N-氧化物。设想了全部的区位异构体，例如2- 吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。有用的6元杂芳基的例子包括吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等和其N-氧化物。有用5元杂芳基环的例子包 括呋喃基、噻分基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和 异噁唑基。有用的二环基团是上述杂环基团衍生的苯并稠合环系，例如 喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲 哚基。

“杂芳烷基”是杂芳基-烷基基团，其中杂芳基和烷基如前所述。 优选的杂芳烷基含有一个低级烷基。适当的芳烷基的非限制性实例包 括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基键连到主体片段。

“杂环烷基”是非芳香性饱和单环或多环环系，含有约3至10个环 原子，优选约5至10个环原子，其中环系中的一个或多个原子是除了碳 之外的原子，例如氮、氧或硫，它们单独存在或联合存在。在环系中 不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烷基含有约5至6个环原子。 在杂环烷基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮、氧或 硫原子分别作为一个环原子出现。杂环烷基可以任选被一个或多个上 述环系取代基取代。杂环烷基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N- 氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当的单环杂环烷基环的非限制 性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑 烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。

“环系取代基”是连接到芳环或非芳环体系上的取代基，其例如 取代了环系上可得的氢。环系取代基可相同或不同。对于R1、Ra、Rb、 Rc和Rd的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基和R13的芳基，适当的环系取 代基是如上所述的1-5个独立选择的R4片段。每个芳基、杂芳基、环烷 基和杂环烷基R4片段可被1至5个独立选择的上述R12片段取代。Y的芳基 (ii)可被1-3个环系取代基或片段取代，它们各自独立地选自卤素、烷 基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基。

当化合物中的一个官能团被称为“被保护”时，表示当化合物进 行一个反应时，该基团是被修饰的形式，以防止在被保护的位置发生 不希望的副反应。适当的保护基是本领域普通技术人员可确定的，并 可参考标准教科书，例如，T.W.Greene等人的Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。

当在任何结构部分或在式Ia或Ib中不止一次出现可变基团(例如 芳基、杂环烷基、R3等)时，其在各次出现时的定义与其在其它出现时 的定义无关。

如在此所使用的，术语“组合物”包括一种产品，其包括特定量 的特定成分；以及任何直接或间接结合所述特定量的特定成分得到的 产品。

本发明的化合物的前药和溶剂化物也包括在此。在此使用的术语″ 前药″表示一种化合物，其是一种药物的前体，通过给患者施用，由新 陈代谢或化学过程进行化学转化，生成式Ia或Ib化合物或其盐和/或其 溶剂化物。在T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series和 Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche， ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 中提供了关于前药的论述，这两篇文献引用在此作为参考。

“溶剂化物”是本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结 合。该物理结合包括不同程度的离子的和共价的键合，包括氢键键合。 在某些情况下，溶剂化物能够被分离，例如当一或多个溶剂分子被结 合到晶体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液-相和可分离的溶剂化物。 适当的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合 物”是其中溶剂分子是水的溶剂化物。

式Ia和Ib化合物可形成盐，这些盐也属于本发明的范围。除非另 有说明，在此涉及的式Ia或Ib化合物应认为包括涉及了它们的盐。正 如在此使用的，术语″盐″表示用无机和/或有机的酸形成的酸盐，以及 用无机的和/或有机的碱形成的碱盐。另外，当式Ia或Ib化合物含碱性 片段——例如，非限制性地是吡啶或咪唑——和酸性片段——例如，非 限制性地是羧酸，可形成两性离子(“内盐”)，其包括在在此使用的 术语“盐”中。药物可接受的(即，无毒的，生理学可接受的)盐是优 选的，虽然其它的盐也有用。

式Ia或Ib化合物的盐可例如通过式Ia或Ib化合物与一定量的(例 如，等当量的)酸或碱在一种其中盐可沉淀的介质中反应，或在含水介 质中反应，然后进行冷冻干燥。

酸加成盐的例子包括醋酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、苯磺酸盐、 硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、延胡 索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸 盐、萘磺酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥 珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(又名甲苯磺酸盐) 等等。另外，例如，S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986) 33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和 在The Orange Book中(Food & Drug Administration，Washington， D.C.在他们的网站上)详述了通常认为适合与碱性药物化合物形成药 学可用盐的酸。这些公开引用在此作为参考。

碱盐的例子包括铵盐、碱金属盐(如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金 属盐(如钙盐和镁盐)、用有机碱(例如，有机胺，诸如二环己基胺、叔 丁胺)形成的盐和用氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。含碱性氮 的基团可用试剂季化，所述的试剂诸如低级卤代烃类(例如甲基、乙基 和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、 硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂 基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴) 等。

所有这些酸盐和碱盐确定属于本发明的药学可接受的盐的范围， 并且，对于本发明的目的，所有的酸盐和碱盐被认为等价于相应化合 物的游离形式。

式Ia和Ib的化合物和其盐、溶剂化物和前药，可以它们的互变异 构形式(例如，作为酰胺或亚氨醚)存在。所有这类互变异构形式在此 属于本发明的一部分。

所述化合物(包括其盐、溶剂化物和前药以及前药的盐和溶剂化物) 的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，诸如由于在 各种取代基上的不对称碳形成的那些，包括对映体形式(即使没有不对 称碳原子也可能存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映体形式，包 括在本发明范围内，位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)也是如 此。

本发明化合物的各个立体异构体，可以例如实质上是没有其它异 构体的，或可以例如是混合的，诸如是消旋物或与所有其它的或其它 被选择的立体异构体混合。术语“盐”、“溶剂化物”、“前药”等 也同样可应用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、 互变异构体、位置异构体、消旋体或前药。

本发明的化合物可用于抑制PDE V同功酶。一种化合物的同功酶活 性(效力)和同功酶选择性可在许多方面进行评价。例如，酶活性(效力) 可通过PDE V IC50值度量，其为提供PDE V同功酶50％抑制所需化合物 的浓度(nM)。PDE V IC50值越低，化合物抑制PDE V同功酶越有活性(有 效)。

同样地，可得到对其它PDE同功酶的IC50值，诸如PDE VI同功酶。 在这方面，同功酶选择性可定义为对特定PDE同功酶的PDE抑制剂化合 物的活性(效力)与对另一种PDE同功酶的活性之比，例如，一种化合物 抑制PDE V同功酶的活性与相同化合物抑制PDE VI同功酶的活性之比。 一旦已经测得了PDE V IC50和PDE VI IC50值，就可计算出PDE VI IC50/PDE V IC50选择比，这表示出同功酶选择性，选择比越大，相对于PDE VI 同功酶，化合物抑制PDE V同功酶的选择性越高。

本发明的有效化合物通常具有的PDE V IC50在约＞0nM和约22nM 之间，优选在约0.1nM和约7nM之间，更优选在约0.4nM和约5nM之 间，尤其更优选在约0.7nM和3nM之间。这些化合物对于抑制PDE V 同功酶有效性(活性)较高。发明的化合物通常具有的PDE VI IC50是＞ 约50nM，优选在约100nM和约2,500nM之间，更优选在约200nM和 约1,900nM之间，特别更优选在约400nM和约1,400nM之间。这些化 合物对抑制PDE VI同功酶效力(活性)较低。本发明的选择性化合物通 常具有的PDE VI IC50/PDE V IC50选择比为＞约50，优选在约50和约1,000 之间，更优选在约100和约850之间，特别更优选在约200和约700之间。 考虑到所有三种特性(PDE V IC50、PDE VI IC50和PDE VI IC50/PDE V IC50 比)，本发明的化合物优选具有的PDE V IC50在约＞0nM和约7nM之间， PDE VI IC50在约100nM和约2,000nM之间，PDE VI IC50/PDE V IC50 选择比在约75和约1,000之间。如上所述，更优选化合物具有较高的效 力(通过PDE V IC50度量)和/或较高的选择性(用PDE VI IC50/PDE V IC50 比值度量)。

表1所述化合物表现出如下特性：

PDE V IC 50

●化合物1、1.3.2、2-6、8-13、15-19和21-23：PDE V IC50约＜4.1 nM。

●化合物1、2-6、8、11、15-18和21：PDE V IC50约＜2.5nM。

●化合物2、4、5、11和16-18：PDE V IC50约＜1.6nM。

PDE VIIC 50

●化合物1、1.3.2、2、3、5、7-14和16-27：PDE VI IC50约＞300nM。

●化合物1、7、10、12-14、16-18、20和23-27：PDE VI IC50约＞475 nM。

●化合物7、10、12-14、20、23和25-27：PDE VI IC50约＞875nM。

PDE VI IC 50 /PDE V IC 50 比值

●化合物1、1.3.2、2-13和15-27：PDE VI IC50/PDE V IC50比值约＞90。

●化合物1、2、5、10-13、16-18、21和23：PDE VI IC50/PDE V IC50比 值约＞195。

●化合物10、13和16-18：PDE VI IC50/PDE V IC50比值约＞440。

PDE V IC 50 、PDE VI IC 50 和PDE VI IC 50 /PDE V IC 50 比值的结合

●化合物1、1.3.2和2-27：PDE V IC50约＜22nM，PDE VI IC50约＞125 nM，PDE VI IC50/PDE V IC50比值约＞70。

●化合物1、1.3.2、2、3、5、8-13、16-19、22和23：PDE V IC50约 ＜4.1nM，PDE VI IC50约＞300nM，PDE VI IC50/PDE V IC50比值约 ＞90。

●化合物1、2、5、11、16-19和21：PDE V IC50约＜2.2nM，PDE VI IC50约＞325nM，PDE VI IC50/PDE V IC50比值约＞195。

如数据所示，具有式(Ia)和(Ib)的化合物是有效的(如PDE V IC50 所度量的)和选择性的(如PDE VI IC50/PDE V IC50比值所度量的)PDE V 同功酶抑制剂。

式(Ia)和(Ib)化合物出人意料地在PDE V同功酶活性和选择性方 面显示出良好的特性，这意味着它们可特别用于治疗泌尿生殖器疾 病，诸如男性和女性性机能障碍，特别是勃起机能障碍。得到的组合 物可施用到病人或哺乳动物(如男人或女人)体内治疗各种疾病状况 (紊乱、病征和疾病)。例如，本发明化合物和组合物可用来治疗泌尿 生殖系统疾病，特别是男性勃起机能障碍(例如，阳萎)和女性性机能 障碍。男性勃起机能障碍可定义为男性无法充分达到、实现和/或维持 足以胜任与其配偶性交的阴茎勃起。在治疗勃起机能障碍中，人们相 信式(Ia)和(Ib)化合物可用作治疗剂，因为它们能够提高人体内 cGMP(环鸟苷酸)的水平。

这种作用可促进海绵体平滑肌松弛，增加其中的血流，产生勃起。 这使本发明的化合物尤其可用于治疗勃起机能障碍和其它类型的可通 过提高cGMP水平改善的疾病，如缺血性心脏病、肺性高血压症、高血 压、由于循环不良导致的糖尿病并发症、食道紊乱和肛裂。病人血浆 或组织中cGMP的水平可通过本领域技术人员公知的方法用放射免疫分 析确定(例如，G.Brooker，J.F.Harper，W.L.Terasaki和 R.D.Moylan，Adv.Cyclic Nucleotide Res.10，1(1979))，或使用 市场上可买到的放射免疫分析试剂盒，如RPA541，其可从Amersham of Little Chalfont，Buckinghamshire，England(2000)获得。

因此，本发明的另一个方面是一种用于为需要的病人治疗勃起机 能障碍的方法，包括给病人施用至少一种式(Ia)或(Ib)化合物、其药 学可接受盐或溶剂化物或含有它们的药物组合物，其用量充分有效地 改善和/或减少了一个或多个与勃起机能障碍相关的症状，从而使病人 能够进行和完成与他人的性交。

最常用的治疗生理学原因勃起机能障碍(“ED”)的处方药物， Viagra R(sildenafil柠檬酸盐)，可导致某些病人产生不希望的副 作用。例如，对于经常或间歇使用有机硝酸盐的病人，忌用伟哥。 Physicians′Desk Reference，55th Ed，pp.2534-37(2001).伟哥和 硝酸盐联合使用可导致低血压急性发作或血压突然降低到危险的程 度，这会导致心脏病发作。Id.因此，建议有心脏病需要使用硝酸盐药 物的人不使用伟哥。Id.还报道了伟哥可导致视觉副作用，因为损害 了患者的辨色力(蓝/绿)，导致了“蓝晕”光视觉变化。Id.这种副作 用被认为是由于抑制了PDE VI同功酶(在视网膜上发现的)。Id.

本发明化合物的优点在于，与其它类型的PDE同功酶相比，诸如PDE VI同功酶，它们尤其可选择性地作用于PDE V同功酶。认为这种提高 的选择性能够改善使用伟哥所带来的副作用。尤其是，本发明化合物 的高选择性将使“蓝晕”光视变化的发生最小化，甚至可防止其发生。 对PDE V同功酶(在阴茎内发现的)相对于PDE VI同功酶(在视网膜内发 现的)改进的同功酶抑制选择性可降低或消除″蓝晕″视觉副作用。

另外，本发明化合物可降低或大鼠中与硝酸盐药物的不利作用。

硝酸盐，诸如硝酸甘油、异山梨醇二硝酸盐或异山梨醇5-单硝酸 盐，通常用于治疗心血管病症。与硝酸盐药物的不良反应可能是危险 而致命的。不良反应包括任何可能危害或减少身体生理学功能的反 应。更特别地，在联合治疗患者的情况下，包括给患者硝酸盐供体治 疗剂和PDE V抑制剂(分别或同时)，不利的硝酸盐反应会是患者血压的 降低比单独使用其中一种要明显得多。

没有不良的硝酸盐反应可让许多遭受勃起机能不良和心血管疾病 或其它用硝酸盐供体治疗药物治疗的疾病的患者能够进行勃起机能不 良的治疗。遭受两种或多种不同的疾病、需要双重(或多重)治疗的患 者可能是天生具有一种或两种所述的疾病，或者由于基因或一些其它 类型的损伤或疾病(诸如神经损害、脊髓损伤、糖尿病等)后来发生了 一种或两种所述的疾病。本发明的另一个实施方案是治疗患者，所述 的患者同时遭受了(1)勃起机能障碍和(2)至少一种可用硝酸盐供体药 物治疗的病症，本发明的治疗包括一种联合治疗，包括哺乳动物施用 至少一种发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或含有它们的 药物组合物以及至少一种硝酸盐供体化合物或其药物组合物。遭受勃 起机能障碍同时需要硝酸盐供体药物的病人可用多种常规的方式治疗 这两类疾病，诸如同时、连续(在较短的时期内相继施用)或顺序(在一 段时间内先施用第一种，然后施用另一种)施用式Ia或Ib化合物和硝酸 盐供体药物。联合治疗可以任何形式使用，优选口服或分批给药，或 可一起制剂成单一的联合剂。

本发明化合物可单独使用，或与其它活性剂结合使用，例如，其 它的PDE抑制剂(例如UK-357903或UK-369003(Pfizer))、TA-1790 (Tanabe)、DA-8159(Dong-A)、E-4010或E-8010(Eisai)、BMS-341400 (Bristol Myers Squibb)、LAS-34837和LAS-34179(Almarill Prodesfarma)和其它cGMP PDE V抑制剂，它们在化学性质上与式Ia或 Ib化合物不同)、前列腺素类化合物、α-肾上腺素能受体拮抗剂、多巴 胺受体拮抗剂、melanocortin受体拮抗剂、endothelin受体拮抗剂、 endothelin转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗体、血管紧张肽转 化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、血管紧张肽原酶抑制剂、血清 素5-HT2c受体拮抗剂、nociceptin受体拮抗剂、ρ激酶抑制剂、钾通 道调节剂和多种抗病性蛋白质5的抑制剂。可与本发明化合物联合使用 的治疗剂的例子如下：其它类型的PDE V抑制剂，如sildenafil柠檬 酸盐(Viagrao，Pfizer，Connecticut，美国)、Vardenafil TM(Bayer，德国)和IC-351(CialisTM，Lilly-ICOS，Washington and Indiana，美国)；前列腺素类，如前列腺素E1；α-肾上腺素拮抗剂， 如酚妥拉明甲磺酸盐；多巴胺受体拮抗剂，如阿朴吗啡；血管紧张素 II拮抗剂，如losartan、irbesartan、valsartan和candesartan； 和ETA拮抗剂，如bosentan和ABT-627。

认为本领域普通技术人员借助常规试验可使用除了上述那些之外 的联合用药治疗哺乳动物的病症，这些联合用药也包括在本发明的范 围内。虽然本发明化合物可用于对患者进行单一治疗，但是它们也可 用于联合治疗，其中一种或多种本发明化合物彼此联合或与一或多种 其它药物化合物联合。联合治疗用于治疗多种紊乱、症状和疾病，例 如上述一种或多种哺乳动物疾病。

正如以上的讨论，由于本发明化合物的cGMP-PDE V抑制活性，它 们可用于治疗泌尿科的紊乱，特别是男性和女性的性机能障碍，如勃 起机能障碍和早泄。

其它生理失调、症状和疾病也会得益于cGMP-PDE V的抑制。更具 体地，本发明的化合物、其盐等和药物组合物可用来治疗心血管和脑 血管疾病、心绞痛、高血压、血管成形术后再狭窄、动脉内膜切除术、 斯滕特移植物引入、周围血管疾病、脑中风、呼吸道紊乱(如可逆的气 道阻塞、慢性哮喘和支气管炎)、与张力缺乏相关的变应性紊乱(如荨 麻疹、湿疹和鼻炎)、肺性高血压症、缺血性心脏病、葡萄糖耐受力降 低、糖尿病和相关并发症、胰岛素耐受综合症、高血糖、多室卵巢综 合症、肾小球病疾病、肾机能不全、肾炎、管状空隙疾病、自身免疫 疾病、青光眼、肠动力紊乱、恶病质、癌、神经病、认识伤害、食道 紊乱(诸如nutcracker食管)和肛门裂。

本发明的另一个方面是提供了一种试剂盒，其在一个包装中包括 了单独的容器，其中本发明的药物化合物、其盐、溶剂化物和/或组合 物和药学可接受的载体结合使用，治疗其中cGMP-PDE V抑制起作用的 生理失调、症状和疾病。

                   药学可接受的剂型

本发明的化合物和组合物可以治疗上述任何症状(诸如血管的、肺 部或泌尿科的病症)的治疗有效量施用给需要这种治疗的患者。所述化 合物和组合物可通过任何合适的方法给药，在体内使这些化合物与作 用位点接触，例如在患者的血浆中或血管平滑肌中。

短语“有效量”和“治疗有效量”是指给药者(诸如研究人员、医 生或兽医)正在研究的式Ia和/或Ib化合物和下述其它药剂或治疗剂的 量，所述的用量可导致组织、体系或患者的生物学或内科响应，包括 所治疗和预防病症症状的减轻、一种或多种病症发展的减缓或停止， 例如血管、肺部和/或泌尿科病症，诸如勃起机能障碍。在此使用的″ 血管″包括心血管、脑血管、周围血管和它们的联合。

上述各种化合物或组合物的日剂量可根据希望单剂量给药或分成 多个小剂量给药。例如，每天可小剂量给药2到6次。可使用持续释放 的剂。当本发明化合物和其它活性剂单独给药时，每个成分的每日剂 量数不必相同，例如一种成分的活性可能持续时间更长，因此需要的 给药频率较低。

根据本发明有用的药物组合物代表性地包含约0.1-99.9％(按重量 或体积计，优选w/w)的活性成分(式(Ia)或(Ib)化合物)，优选约5- 95％，更优选约20-80％。为了制备含有本发明化合物的药物组合物，惰 性的药物可接受的载体可以是固体的或液体的。

本发明的化合物可以多种途径施用给患者，包括口服剂形式和注 射剂形式(静脉内、肌内、腹膜内、皮下等)。含有本发明化合物的许 多其它剂型可由本领域技术人员使用下述适当的药物赋形剂容易地配 制。考虑到病人的适应性，口服剂型通常是最优选的。

本发明的药物治疗组合物和治疗联合剂可进一步包括一种或多种 药学可接受载体、一种或多种赋形剂和/或一种或多种添加剂。药学可 接受载体的非限制性例子包括固体和/或液体，如乙醇、甘油、水等。 在治疗组合物中载体的量可在治疗组合物或治疗联合剂总重量的约5- 99重量％。适当的药物可接受的赋形剂和添加剂的非限制性例子包括 无毒的适合填料、粘合剂(如淀粉)、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧 化剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。在治疗组合物 或治疗联合剂中载体的量可占治疗组合物或治疗联合剂总重量的约 0.1-90重量％。本领域技术人员应理解，载体、赋形剂和添加剂(如果 有的话)的量可以改变。

固体形式的制剂包括粉末、药片、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂 和栓剂。适当的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、 滑石、糖和乳糖。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可用作适合口服的固体 剂型。可在Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，Mack Publishing Co.(1990)中找到药学可接受的载体和制造各种组合物的 方法，该文献全文引用在此作为参考。

液体剂型包括溶液、悬浮液和乳液。常规的液态形式制剂包括水 和水-丙二醇溶液，其用于肠胃外注射，或加入甜味剂和不透明剂用于 口服溶液、悬浮液和乳液。液态制剂还可同时包括用于鼻内给药的溶 液。

适合吸入的气雾剂制剂包括溶液和粉末形式的固体，它们可与药 学可接受的载体结合，如惰性压缩气体(例如，氮气)。

还包括在使用前不久可转化为液体制剂用于口服或肠胃外给药的 固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。

本发明的化合物还可透皮给药。透皮组合物可以采用霜剂、洗液、 气雾剂和乳剂形式，并且可以包括在基料或的透皮片中或包括在本领 域通常用于此目的贮存剂型中。

本发明化合物给药的优选方式是口服。优选，药物制剂是单位剂 型形式。在这类剂型中，制剂被再分成适当大小的单位剂，其含有适 量的活性成分，例如实现所需目的的有效量。

根据具体的应用，活性成分(化合物)在制剂的单位剂中的量可在 约0.01毫克至约4,000毫克范围内变化和调整，优选在约0.02毫克至约 2,000毫克范围内，更优选从约0.03毫克至约1,000毫克范围内，尤其 更优选在约0.04毫克至约500毫克范围内，最优选在约0.05毫克至约 250毫克范围内。对于口服给药，典型的推荐日给药方案可以是约0.02 毫克至2,000毫克/天，分为二至四个分配剂量。为了方便起见，根据 需要，可在日间分配和施用总日剂量。对于口服，典型的推荐日给药 方案可以是每天约0.01毫克/公斤体重至约100毫克/公斤体重、优选每 天约0.5毫克/公斤体重至约75毫克/公斤体重、更优选每天约1毫克/ 公斤体重至约50毫克/公斤体重的在此描述的本发明化合物、盐和溶剂 化物。

式Ia和Ib的化合物可对(男性)勃起机能障碍提供有效的治疗，包 括基于给药在适当的时间开始有效，药效在给药后持续适当的时间。 例如，在勃起机能障碍的治疗中，在进行性交前约1小时使用一剂本 发明化合物。特别的药剂可在它们施用约三十分钟内显效。理想剂量 可在它们施用15分钟内对患者产生作用。虽然食物、日常饮食、之前 存在的状态、酒精和其它系统的状态会加长本发明药物施用后起作用 的时间延迟，但是认为结合性刺激的最佳剂量会在合理的时间内产生 有效的药物治疗并维持合理的时间。

本发明在另一个实施方案中提供了上述式(Ia)或(Ib)所示化合物 或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备治疗选自下述的生理失调、症 状或疾病的药物或组合物中的用途，所述的生理失调、症状或疾病是 泌尿生殖器疾病、心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、心绞痛、 高血压、血管成形术后再狭窄、动脉内膜切除术、扩张器引入、脑中 风、呼吸道疾病、与张力缺乏相关的过敏症、肺性高血压症、缺血性 心脏、葡糖耐量降低、糖尿病及其相关并发症、耐胰岛素并发症、高 血糖、多室卵巢综合症、肾小球病、肾机能不全、肾炎、管状间质、 自身免疫、青光眼、肠动力、恶病质和癌。

                        缩写的定义

下面是制备式(Ia)和(Ib)化合物的一般和具体方法。如同在这里 所使用的，下述缩写定义如下：

RT是室温；

Me是甲基；

Bu是丁基；

OH是羟基；

MeOH是甲醇；

Br是溴代；

Ac是乙酰基；

AcOH是乙酸；

Et是乙基；

EtOH是乙醇；

Ph是苯基；

THF是四氢呋喃；

OAc是乙酸酯；

EtOAc是乙酸乙酯；

Et2O是乙醚；

LDA是二异丙基酰胺锂；

Et3N是三乙胺；

DMF是二甲基甲酰胺；

i-Pr2NEt是二异丙基乙胺；

PTLC是制备薄层色谱法；

EtSNa是乙硫醇钠；

Calcd是计算值；

AIBN是2，2′-偶氮二异丁腈；

Sat′d是饱和的；

NaOEt是乙醇钠；

h是小时；和

min是分钟。

                   一般的制备方法

用本领域技术人员已知的任何方法，优选根据下述一般流程图1- 4，制备式Ia和Ib化合物。

实施例1、1.3.2、2、3、7、8和12-24按照流程图1制备。

流程图1

实施例4-6和9-10按照一般的流程图2制备。

流程图2

实施例11按照一般流程图3制备：

流程图3

实施例25-27按照一般流程图4制备。

流程图4

实施例化合物的制备

当提供NMR数据时，1H光谱用Varian VXR-200(200MHz，1H)、 Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)获得并以ppm记 录基于Me4Si的质子数、峰裂数，并同时以Hertz标明偶合常数。当提 供LC/MS数据时，进行分析是采用Applied Biosystems API-100 质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱：Altech铂C18，3微米、33mm×7mm ID；梯度流量：0min-10％CH3CN，5min-95％CH3CN，7min-95％CH3CN， 7.5min-10％CH3CN，9min-停止。得出保留时间和观察到的母同位素 电离子。

                      制备中间物II的方法

步骤1

氨基氰(320克，7.62摩尔)和原甲酸三乙酯(2.2升)在氮气下回流3 小时。冷却反应混合物，蒸馏除去乙醇。分馏残余物(0.5mmH克，50-60 摄氏度)得到产物(656克，88％)。

                             1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(1H，s)，4.39 (2H，q，J＝7Hz)，1.39(3H，t，J＝7Hz).

步骤2

向步骤1产物(704克，7.2摩尔)在Et2O(600毫升)中的溶液中，用 0.5小时加入N-苄基甘氨酸乙酯(1300克，6.73摩尔)。反应混合物搅拌 2小时，然后浓缩。加入EtOH(500毫升)，蒸干混合物。残余物溶于EtOH (2.5升)，在冰浴中冷却，用40分钟加入乙醇钠在EtOH中20％的溶液 (2.3升)。在加料完成后，反应混合物在室温搅拌1小时，然后在冷 藏室存放过夜。收集固体，用冷EtOH洗涤，在真空中在55摄氏度干燥 得到产品(1219克，70％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.20(4H，m)，7.17-7.12(2H，m)，5.38 (2H，s)，4.8(2H，b)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，1.23(3H，t，J＝7Hz).

步骤3

步骤2的产品(1219克，4.97摩尔)、邻二甲苯(7.5升)和异氰酸乙 酯(425克，5.98摩尔)的混合物回流16小时。冷却反应混合物，蒸馏 除去溶剂。残留物与Et2O(1升)一起研磨，收集固体，在真空中(50摄 氏度)干燥，得到产品(1310克，84％)。

                           1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(1H，b)，7.90(1H， b)，7.40-7.23(4H，m)，7.16(2H，m)，5.41(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，3.39(2H，q， J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.25(3H，t，J＝7Hz).

步骤4

向步骤3产物(1310克，4.15摩尔)在MeOH(5升)中的悬浮液中分批 加入甲醇钠(500克，9.25摩尔)。反应混合物回流4小时，然后从反应 混合物中蒸馏出约4升的MeOH。残余物倾入冰-水(5升)中，然后加入浓 HCl(1.8升)。收集白色沉淀物，用水洗涤，在真空中(60摄氏度)干燥， 得到产物(1053克，94％)。

                                      1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(1H，s)，7.38～ 7.25(5H，m)，5.43(2H，s)，3.81(2H，q，J＝7Hz)，1.05(3H，t，J＝7Hz).

步骤5

步骤4产物(523克，1.93摩尔)在POCl3(6升)中的悬浮液在N2下回 流16小时，然后从反应混合物中蒸馏出约4.5升POCl3。残余物倾倒在 冰上，缓慢加入50％NaOH，同时加入冰以保持温度在0摄氏度直至pH6- 7。用CH2Cl2(24升)萃取，干燥有机层(MgSO4)，过滤然后浓缩。残余物 进行急骤色谱法(EtOAc)得到产物A(351.1克，63％)。

                           1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(1H， s)，7.40-7.30(5H，m)，5.28(2H，s)，4.37(2H，q，J＝7Hz)，1.39(3H，t，J＝7Hz).

步骤6

产物A(75克，0.26摩尔)、(R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(59克， 0.39摩尔)、iPr2NEt(186毫升，1.1摩尔)和1-甲基-2-吡咯烷酮(370 毫升)的混合物在130摄氏度加热12小时。冷却反应混合物，然后将其 倾入8升水中，用CH2Cl2(2×8L)萃取。浓缩合并的有机层，残留物 进行真空蒸馏(18毫米汞柱)以除去1-甲基-2-吡咯烷酮。残余物与冰- 水一起研磨得到半固体，将其溶于MeOH，得到的溶液蒸发至干燥，得 到泡沫状产品(94.5克，90％)。

                                              1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.63(1H，s)，7.40-7.20(10H，m)，5.45(2H，s)，4.65(1H，m)，4.45(1H，m)，3.96(1H， m)，3.91(1H，m)，3.80(1H，m)，3.76(1H，m)，3.09(1H，m)，2.95(1H，m)，1.02(3H，t，J ＝7Hz).

步骤7

向步骤6产品(94.5克，0.24摩尔)和Et3N(100毫升，0.72摩尔)在 CH2Cl2(1升)中的冰冷的溶液中用0.5小时滴加甲磺酰氯(41.2克，0.36 摩尔)。在0.5小时后，反应混合物回流2小时，然后用CH2Cl2(2升)稀释， 用饱和的NaHCO3洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤然后蒸发。残余物进 行急骤色谱法(EtOAc)得到中间体I(58g，63％)。

                                                          1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.40-7.20(11H，m)，5.41(2H，s)，4.50(1H，m)，4.09(2H，m)，3.95(1H，m)， 3.95(1H，m)，3.81(1H，m)，3.22(1H，m)，2.72(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7Hz).

                     中间体II的制备方法

A与(1R，2R)-2-氨基环戊醇根据与中间体I步骤6中所述基本相同 的方法反应，所述产物与甲磺酰氯用中间体I步骤7中所述基本相同的 方法反应，得到中间体II。

C19H21N5O的HRMS计算值：336.1824，实验值：336.1833。

                     中间体II的制备方法

向3-溴-4-甲氧基甲苯(11克，54.7毫摩尔)在CH2C12(100毫升)中 的溶液中，在N2下，加入N-溴代琥珀酰胺(10.7克，60.2毫摩尔)和 AIBN(82毫克，0.5毫摩尔)。得到的混合物回流过夜，然后在冰-水浴 中冷却。过滤除去沉淀的固体。滤液用水(x2)、盐水(x1)洗涤，干燥 (Na2SO4)，过滤然后浓缩。在真空下干燥后，得到中间体III(16.4克， 100％)白色固体，使用时无需进一步提纯。

                               1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(1H，d，J＝2.1 Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，6.84(1H，d，J＝8.1Hz)，4.43(2H，s)，3.88(3H，s).

                    中间体IV的制备方法

用基本上与中间体III所述相同的方法进行3-氯-4-甲氧基甲苯、 N-溴代琥珀酰亚胺和AIBN的反应，得到中间体IV。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)， 6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，4.44(2H，s)，3.91(2H，s).

                          实施例1

步骤1

中间体I(58克，0.15摩尔)、甲酸铵(350克，5.5摩尔)和20％ Pd(OH)2/C(25克)在MeOH(1.3升)中的混合物回流3小时。冷却反应 混合物，加入另外的甲酸铵(100克，1.6摩尔)和20％Pd(OH)2/C(25 克)，然后回流混合物2小时。过滤反应混合物，浓缩滤液。残余物溶 于CH2Cl2(3升)，用饱和的NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤然后蒸发， 得到产物(37克，84％)。

                          1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(1H，s)，7.35-7.18 (5H，m)，4.55(1H，m)，4.19-3.95(3H，m)，3.90(1H，m)，3.21(1H，m)，2.78(1H，m)， 1.35(3H，t，J＝7Hz).

步骤2

向步骤1产物(17克，58毫摩尔)在乙酸(700毫升)中的溶液中加入 乙酸钠(10克，0.12摩尔)和Br2(12.5克，78毫摩尔)，然后反应混合 物在50摄氏度搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温后，加入亚硫酸 氢钠(40g)，整体浓缩。残余物移入CH2Cl2中，用饱和的NaHCO3洗涤， 干燥(MgSO4)，过滤然后蒸发，得到产物(17克，80％)。

                                           1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32- 7.15(5H，m)，4.88(1H，m)，4.37(1H，m)，4.17(3H，m)，3.26(1H，m)，3.02(1H，m)， 1.25(3H，t，J＝7Hz).

步骤3

向步骤2产物(500毫克，1.34毫摩尔)和K2CO3(0.55克，4.0毫摩 尔)在DMF(6毫升)中的悬浮液中加入3-氯-4-甲氧苄基溴(中间体 IV)(0.94克，4.0毫摩尔)，然后将反应混合物搅拌过夜。加入水(30 毫升)，用EtOAc(3×20毫升)整体萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤然后蒸发。残留物进行PTLC(3：97MeOH/CH2Cl2)，得到 产物(0.38克，54％)。

                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.19(7H，m)，6.86(1H，d， J＝11.6Hz)，5.37(2H，s)，4.44(1H，m)，4.00(2H，m)，3.88-3.75(2H，m)，3.86(3H， s)，3.18(1H，dd，J＝18.0，6.0Hz)，2.69(1H，dd，J＝18.0，12.4Hz)，1.29(3H，t，J＝9.2 Hz).

用类似于上述方法制备下述化合物：

1.3.2MS(ES)m/e 572(M+H)+.

1.3.3MS(ES)m/e 494(M+H)+.

步骤4

向实施例1步骤3的产物1.3.1(1.6克，3.1毫摩尔)在DMF(47毫升) 中的溶液中加入NaOEt在乙醇中的溶液(21％乙醇溶液)。反应混合物在 室温搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2(150毫升)稀释，有机层用水洗 涤(3×25毫升)。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粘性的油。粗 品用SiO2色谱法提纯(95∶5CH2Cl2/MeOH)，得到产物1(1.48克，98％)。

                                             1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.42-7.18(7H，m)，6.92-6.83(1H，m)，5.22(2H，s)，4.64-4.42(3H，m)，4.22- 3.75(5H，m)，3.88(3H，s)，3.38-3.23(1H，m)，2.85-2.64(1H，m)，1.48-1.38(3H， m)，1.36-1.23(3H，m).MS(ES)m/e 494(M+H)+.

                        实施例2

实施例1步骤3的产物(1.3.1)用甲醇钠在甲醇中用基本上在实施 例1步骤4中所述的方法处理，得到上述产品2。

                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(1H，s)，7.28-7.13(6H， m)，6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，5.06(2H，s)，4.41(1H，m)，4.04(3H，s)，4.02-3.92(2H， m)，3.86-3.81(2H，m)，3.81(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝6.5，10.2Hz)，3.18(1H，dd，J＝ 4.4，13.2Hz)，2.63(1H，dd，J＝9.5，13.2Hz)，1.25(3H，t，J＝6.6Hz).MS(ES)m/e 480(M+H)+.

                          实施例3

实施例1步骤3的产物(1.3.2)用甲醇钠在甲醇中用基本上在实施 例1步骤4中所述的方法处理，得到上述产品3。

                        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(1H，d，J＝2.2Hz)，7.31 (1H，dd，J＝2.2，8.2Hz)，7.28-7.14(5H，m)，6.79(1H，d，J＝8.2Hz)，5.07(2H，s)， 4.45(1H，m)，4.04(3H，s)，4.00(2H，m)，3.86(1H，t，J＝9.9Hz)，3.81(3H，s)，3.71 (1H，dd，J＝6.6，9.9Hz)，3.20(1H，dd，J＝4.4，13.2Hz)，2.67(1H，dd，J＝9.3，13.2 Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz).MS(ES)m/e 524(M+H)+.

                          实施例4

步骤1

中间体II用Pd(OH)2/C和甲酸铵在MeOH中用基本上如实施例1 步骤1中所述的方法反应，得到上述产物4.1.1。

           1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，6.1(br，1H)，5.03(1H，t，J＝ 7.2Hz)，4.86(1H，t，J＝7.2Hz)，4.05(2H，m)，2.35(1H，m)，2.15(1H，m)，2.00-1.80 (3H，m)，1.62(1H，m)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz).MS(ES)m/e 246(M+H)+.

步骤2

步骤1产物(4.1.1)(2.10克，8.5毫摩尔)、3-溴-4-甲氧基苄基 溴(中间体III)(3.60克，12.87毫摩尔)和K2CO3(3.55克，25.7毫摩尔) 的混合物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤， 然后浓缩。残余物用急骤色谱法提纯，得到产物4.2.1(梯度99∶1- 97∶3 CH2Cl2/MeOH)，得到产物(3.02克，79％)。MS(ES)m/e 444 (M+H)+。

用基本相同的过程进行步骤1产物(4.1.1)和3-氯-4-甲氧基苄基 溴(中间体IV)的反应，得到下述产物：

4.2.2MS(ES)m/e 400(M+H)+.

步骤3

在-78摄氏度向步骤2产物(4.2.1)(300mg，0.675毫摩尔)在THF 中的溶液中滴加2M的LDA在THF中的溶液(0.51毫升)。混合物冷却搅拌 搅拌25分钟，随后加入1，2-二溴四氟乙烷(349毫克，1.35毫摩尔)。所 述混合物在-78摄氏度搅拌1小时，用饱和的NaHCO3淬灭，用CH2Cl2萃 取，干燥(用Na2SO4)，过滤然后浓缩。

残留物进行PTLC，得到产物4.3.1(266毫克，75％)。MS(ES)m/e 522(M+H)+。

使用合适的原料和基本上与上述公开相同的过程制备下述产物。

4.3.2MS(ES)m/e 478(M+H)+.

步骤4

向实施例4步骤3的产物(4.3.1)(20毫克，0.038毫摩尔)和CH2Cl2 (1毫升)的混合物中加入1MBBr3在CH2Cl2中的溶液(0.2毫升，0.19毫摩 尔)。混合物搅拌30分钟，用aq.NH3淬灭，用CH2Cl2萃取，干燥(用 Na2SO4)，过滤然后蒸发，得到上述产物4(15毫克，76％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(1H，d，J＝1.7Hz)，7.31(1H，dd，J＝1.7，8.2 Hz)，6.97(1H，d，J＝8.2Hz)，5.34(2H，s)，4.79(1H，t，J＝7.0Hz)，4.71(1H，t，J＝7.0 Hz)，4.0(2H，q，J＝7.0Hz)，2.21(1H，dd，J＝6.0，13Hz)，1.95(1H，m)，1.78(3H，m)， 1.54(1H，m)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz).MS(ES)m/e 508(M+H)+.

                          实施例5

步骤1

向甲醇钠(193毫克，72毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的混合物中加入 实施例4步骤3的产物(4.3.1)(60毫克，0.11毫摩尔)。混合物简单地 进行回流，直到得到溶液，然后在室温搅拌8小时，倾入水中，用CH2Cl2 萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发挥发物，得到产物5.1.1(46毫 克，85％)。MS(ES)m/e 474(M+H)+。

步骤2

步骤1的产物(5.1.1)根据实施例4步骤4的方法甲基化，得到上述 产物5。

                                           1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51 (1H，s)，7.25(1H，m)，6.89(1H，d，J＝7.7Hz)，5.08(2H，s)，4.69(2H，m)，4.12(3H，s)， 3.95(2H，m)，3.58(1H，br)，2.18(1H，m)，2.0-1.40(5H，m)，1.22(3H，t，J＝6.9Hz). MS(ES)m/e 460(M+H)+.

                              实施例6

步骤1

实施例4步骤3的产物(4.3.2)用甲醇钠按实施例5步骤1所述处 理，得到产物6.1.1。MS(ES)m/e 430(M+H)+。

步骤2

步骤1的产物(6.1.1)根据实施例4步骤4的方法脱甲基，得到产物 6。

                                     1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(1H，m)， 7.21(1H，m)，6.90(1H，m)，5.08(2H，s)，4.69(2H，m)，4.12(3H，s)，3.95(2H，m)，2.18 (1H，m)，2.0-1.40(5H，m)，1.22(3H，t，J＝6.3Hz).MS(ES)m/e 416(M+H)+.

                             实施例7

步骤1

向实施例1步骤3的产物(1.3.1)(220毫克，0.42毫摩尔)在5.0毫 升的DMF中的溶液中加入EtSNa(350毫克，4.17毫摩尔)。反应混合物 在室温搅拌16小时。用CH2Cl2(50毫升)稀释反应混合物，用水洗涤(3× 20毫升)有机层。干燥(Na2SO4)有机层，过滤然后浓缩。粗产物用SiO2 色谱法提纯(95∶5 CH2C12/MeOH)得到产物7.1.1(80毫克，38％)。

                                                               1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.18(m，7H)，6.92-6.83(m，1H)，5.39-5.28(m， 2H)，4.59-4.46(m，1H)，4.19-3.73(m，4H)，3.87(s，3H)，3.34-3.12(m，3H)，2.80 -2.64(m，1H)，1.41-1.22(m，6H).MS(ES)m/e 510(M+H)+.

步骤2

步骤1的产物(7.1.1)与BBr3基本上用实施例4步骤4的方法反 应，得到产物7。

                                      1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.18 (7H，m)，7.05-6.95(1H，m)，5.31(2H，s)，4.65-4.48(1H，m)，4.23-3.68(4H，m)， 3.38-3.15(4H，m)，2.90-2.70(1H，m)，1.42-4.27(3H，m)，1.19(3H，m).MS(ES) m/e 496(M+H)+.

                          实施例8

步骤1

实施例1步骤3的产物(1.3.3)用甲醇钠在甲醇中以实施例1步骤4 的条件处理，得到产物8.1.1。

                                                                1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.34-7.17(7H，m)，6.81(2H，d，J＝8.2Hz)，5.11(2H，s)，4.44 (1H，m)，4.05(3H，s)，4.06-3.94(2H，m)，3.85(1H，t，J＝9.5Hz)，3.74(3H，s)，3.72- 3.67(1H，m)，3.20(1H，dd，J＝4.4，13.5Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.4，13.5Hz)，1.28(3H， t，J＝6.9Hz).MS(ES)m/e 446(M+H)+.

步骤2

步骤1的产物(8.1.1)与BBr3基本上用实施例4步骤4的方法反 应，得到产物8。

                                1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.16 (7H，m)，6.76(2H，d，J＝8.2Hz)，5.11(2H，s)，4.48(1H，m)，4.08(3H，s)，4.00(2H，m)， 3.90(1H，t，J＝9.9Hz)，3.75(1H，dd，J＝6.5，9.9Hz)，3.22(1H，dd，J＝4.4，9.4Hz)，2.67 (1H，dd，J＝9.3，13.7Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz).MS(ES)m/e 432(M+H)+.

                           实施例9

步骤1

实施例1步骤1的产物用3-氯-4-甲氧基苄基溴(中间体IV)以实施 例1步骤3的条件处理，得到产物9.1.1。MS(ES)m/e 450(M+H)+。

步骤2

向步骤1产物(9.1.1)(2.71克，6.03毫摩尔)在THF(20毫升)中 的溶液中，在-78摄氏度加入2M LDA在THF中的溶液(5.4毫升，10.9毫 摩尔)。混合物搅拌25分钟，然后加入氯甲酸甲酯(2.27克，24.1毫摩 尔)。混合物冷却搅拌25分钟，用饱和NH4Cl淬灭，撤去冷却，产物用 CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤然后蒸发。残留物进行急骤色 谱(梯度从1∶1到7∶3 EtOAc/己烷)，得到产物9.2.1(1.40克，45％)。 MS (ES)m/e 508(M+H)+。

步骤3

步骤2产物(9.2.1)(40毫克)和2M甲胺在THF中的溶液(4.0毫升) 的混合物在密封管中在80摄氏度加热48小时。蒸发溶剂，产物用PTLC 提纯(5∶95MeOH/CH2Cl2)，得到产物9.3.1(41毫克)。MS(ES)m/e 507 (M+H)+。

步骤4

步骤3的产物(9.3.1)用实施例4步骤4的条件进行甲基化，得到产 物9。

                       1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(1H，s)，7.38-7.17 (6H，m)，6.93(1H，d，J＝8.2Hz)，5.99(2H，s)，5.30(1H，br)，4.51(1H，br)，4.06(2H， m)，3.88(1H，t，J＝9.3Hz)，3.73(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝4.9，13.7Hz)，2.98(3H，d， J＝4.9Hz)，2.69(1H，dd，J＝9.3，13.7Hz)，1.78(1H，br)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz).MS (ES)m/e 493(M+H)+.

                          实施例10

步骤1

40毫克实施例9步骤2产物(9.2.1)溶于7N的NH3在MeOH中的溶液 (3.0毫升)，并搅拌48小时。蒸发挥发物，残留物用PTLC提纯，得到产 物10.1.1(35毫克)。MS(ES)m/e 493(M+H)+。

步骤2

向步骤1产物(10.1.1)(500毫克，1.01毫摩尔)、乙硫醇(5.0毫 升)和CH2Cl2(5.0毫升)的混合物中，在0摄氏度加入一批氯化铝(811 毫克，6.08毫摩尔)。混合物剧烈搅拌20分钟，用饱和NaHCO3(20毫升) 淬灭。将混合物转移到分液漏斗中，用数小份甲醇溶解另外的沉积在 烧瓶壁上的不溶性物质。加入酒石酸钾钠，混合物用CH2Cl2萃取。干燥 有机相(用Na2SO4)，过滤然后浓缩，残留物急骤色谱(3∶97到5∶95 MeOH/ CH2Cl2)，得到产物10(456毫克，93％)。

                                 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(1H，s)，7.38- 7.17(6H，m)，6.92(1H，d，J＝8.2Hz)，5.97(2H，s)，5.57(1H，br)，4.51(1H，br)，4.07 (2H，m)，3.90(1H，t，J＝9.8Hz)，3.74(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝3.8，13.7Hz)，2.70 (1H，dd，J＝9.3，13.7Hz)，1.93(2H，br)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz).MS(ES)m/e 479 (M+H)+.

                            实施例11

步骤1

实施例9步骤1的产物(9.1.1)用实施例4步骤4的条件甲基化，得到 产物11.1.1。

                                    1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ8.49(1H， s)，7.40-7.10(7H，m)，6.90(1H，m)，5.36(2H，s)，4.70(1H，m)，4.38(1H，m)，4.17 (1H，m)，3.92(2H，m)，3.10(2H，m)，1.17(3H，m).

步骤2

向步骤1产物(11.1.1)(1.006克，2.44毫摩尔)和CH2Cl2(15毫升) 的混合物中加入2，6-二甲基吡啶(522毫克，4.88毫摩尔)和叔丁基甲基 甲硅烷三氟化物(967毫克，3.66毫摩尔)。混合物搅拌30分钟，用饱和 NaHCO3洗涤，干燥(用Na2SO4)，过滤然后浓缩。残余物进行急骤色谱 (3∶97 MeOH/CH2Cl2)，得到产物11.2.1(1.147克，85％)。

                                                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(1H，s)，7.32-7.21(6H，m)，7.12(1H，dd，J＝2.2，8.2 Hz)，6.86(1H，d，J＝8.2Hz)，5.32(2H，s)，4.50(1H，m)，4.06(2H，m)，3.94(1H，t，J＝ 9.8Hz)，3 83(1H，m)，3.23(1H，dd，J＝4.3，13.7Hz)，2.72(1H，dd，J＝9.3，13.7Hz)， 1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.02(9H，s)，0.22(6H，s).

步骤3

步骤2的产物(11.2.1)根据实施例9步骤2的方法进行锂化并与氯 甲酸甲酯反应，得到产物11.3.1。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.17(7H，m)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)， 5.94(2H，s)，4.51(1H，m)，4.08(2H，m)，3.97(3H，s)，3.99-3.92(1H，m)，3.86(1H， m)，3.23(1H，dd，J＝4.9，13.7Hz)，2.70(1H，dd，J＝9.3，13.7Hz)，1.32(3H，t，J＝7.2 Hz)，1.01(9H，s)，0.20(6H，s).

步骤4

向步骤3的产物(11.3.1)(81毫克，0.133毫摩尔)和THF(2.0毫 升)的混合物中加入1M在THF中的TBAF(0.26毫升)。混合物搅拌30分 钟。干燥有机相(用Na2SO4)，过滤，浓缩，然后进行PTLC(5∶95 MeOH/ CH2Cl2)，得到产物11(7.0毫克，11％)。

                                              1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.39(1H，d，J＝2.1Hz)，7.38-7.17(6H，m)，6.94(1H，d，J＝8.7Hz)，5.93(2H，s)， 4.51(1H，m)，4.08(2H，m)，3.98(3H，s)，3.96(1H，m)，3.86(1H，dd，J＝6.5，9.8Hz)， 3.23(1H，dd，J＝4.5，13.2Hz)，2.70(1H，dd，J＝9.4，13.2Hz)，1.32(3H，t，J＝6.9 Hz).MS(ES)m/e 494(M+H)+.

基于上述实施例并使用本领域技术人员已知的技术制备下述化合 物：

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.16(7H，m)，7.00-6.93(1H，m)，5.28 (2H，s)，4.57-4.42(1H，m)，4.17-3.76(4H，m)，3.27-3.17(2H，m)，2.78-2.65 (1H，m)，1.37-1.22(3H，m).MS(ES)m/e 516(M+H)+.

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(1H，d，J＝2.2Hz)，7.32-7.18(6H，m.)，6.96 (1H，d，J＝8.7Hz)，5.38(2H，s)，4.49(1H，m)，4.04(2H，m)，3.92(1H，t，J＝9.8Hz)，3.81 (1H，dd，J＝9.8，7.2Hz)，3.21(1H，dd，J＝13.5，4.4Hz)，2.71(1H，dd，J＝13.5，9.3Hz)， 1.3(3H，t，J＝7.2Hz).MS(ES)m/e 558(M+H)+.

1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.15(5H，m)，6.70(1H，m)，5.38(2H，s)，4.48(1H， m)，4.15-3.78(4H，m)，3.21(1H，m)，2.70(1H，m)，2.20(3H，s)，1.31(3H，m).MS (ES)m/e 495(M+H)+.

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.29(7H，m)，7.78(2H，d)，5.38(2H，s)， 4.50(1H，m)，3.8-4.05(4H，m)，3.20(1H，dd)，2.71(1H，dd)，1.28(3H，t).MS(ES， m/e)(M+H)+.

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.14(7H，m)，6.93-6.86(1H，m)，5.10 (2H，s)，4.55-4.41(3H，m)，4.13-3.94(2H，m)，3.93-3.82(1H，m)，3.79-3.68 (1H，m)，3.31-3.17(1H，m)，2.76-2.61(1H，m)，1.48-1.36(3H，m)，1.26(3H，m). MS(ES)m/e 481(M+H)+.

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(1H，s)，7.28-7.13(6H，m)，6.81(1H，d， J＝8.0Hz)，5.06(2H，s)，4.41(1H，m)，4.04(3H，s)，4.02-3.92(2H，m)，3.86-3.81 (2H，m)，3.81(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝6.5，10.2Hz)，3.18(dH，dd，J＝4.4，13.2Hz)， 2.63(1H，dd，J＝9.5，13.2Hz)，1.25(3H，t，J＝6.6Hz).MS(ES)m/e 466(M+H)+.

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(1H，d，J＝1.7Hz)，7.31-7.19(6H，m)，6.90 (1H，d，J＝8.2Hz)，5.09(2H，s)，4.48(1H，m)，4.08(3H，s)，4.01(2H，m)，3.89(1H，t， J＝9.9Hz)，3.74(1H，dd，J＝6.5，9.9Hz)，3.24(1H，dd，J＝4.3，13.7Hz)，2.67(1H，dd， J＝9.8，13.7Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz).MS(ES)m/e 510(M+H)+.

1H NMR(CDCl3)δ7.36(1H，dd)，7.19(1H，dd)，6.88(1H，d)，5.19(2H，s)，4.51 (2H，q)，4.03(4H，m)，3.77(1H，m)，1.94(1H，m)，1.47(3H，t)，1.24(3H，t)，0.94(3H， d)，0.85(3H，d).MS(ES)m/e 432(M+H)+.

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(2H，s)，5.12(2H，s)，4.50(2H，m)，4.00(2H， m)，3.86(3H，s)，3.79(2H，s)，1.8-2.0(4H，m)，1.6-1.75(4H，m)，1.43(3H，t)，1.25 (3H，t).MS(ES)m/e 492(M+H)+.

1H NMR(CDCl3)δ7.38(1H，d)，7.23-7.12(3H，m)，7.00-6.91(3H，m)，5.37 (2H，s)，4.45(1H，m)，4.13-3.87(3H，m)，3.79(1H，m)，3.13(1H，m)，2.72(1H，m)， 1.28(3H，t).MS(ES)m/e 533(M+H)+.

MS(ES)m/e 543(M+H)+.    MS(ES)m/e 578(M+H)+.

MS(ES)m/e 557(M+H)+.

                         实施例25

步骤1

氨基氰基乙酸乙酯(10克，78毫摩尔)和原甲酸三乙酯(11.5克，78 毫摩尔)在乙腈中(150毫升)回流1小时。反应混合物冷却到室温，加入 3-甲氧基苄基胺(10克，73毫摩尔)，然后加入二异丙基乙基胺(10毫 升)。反应混合物回流2小时，冷却，然后浓缩。残余物溶于1N HCl(200 毫升)，然后用CH2Cl2洗涤(2×100毫升)。向水层加入NaHCO3直到pH达到 8。用乙酸乙酯萃取水层，干燥有机物萃取物(Na2SO4)，过滤然后蒸发。 重结晶残余物(乙酸乙酯)，得到产物25.1.1(8.5克，47％)。

                                         1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(1H， m)，7.14(1H，s)，6.89(1H，m)，6.73(1H，m)，6.67(1H，s)，4.96(2H，s)，4.70(2H，s)， 3.34(2H，m)，3.78(3H，s)，1.39(3H，m).

步骤2

25.1.1(8.0克，31毫摩尔)、异氰酸乙酯(8.7克，122毫摩尔)、 三乙胺(12.3克，122毫摩尔)和甲苯(80毫升)的混合物在100摄氏度在 密封管中加热过夜。将溶剂浓缩到约40毫升，残余物在冰中冷却。收 集沉淀物，用乙醚洗涤，然后干燥。将沉淀物溶于甲醇(120毫升)，加 入甲醇钠(6.5克，122毫摩尔)。反应混合物回流3小时。除去甲醇，残 余物溶于水(100毫升)。溶液酸化至pH5，收集得到的白色沉淀产物， 用水洗涤，在真空下干燥，得到产物25.2.1(8.7克，94％)。

                                 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.03(1H，s)， 7.16(1H，m)，6.80-6.67(3H，m)，5.14(2H，s)，3.88(2H，m)，3.65(3H，s)，1.08(3H， m).

步骤3

25.2.1(7.7g，27毫摩尔)在磷酰氯(100毫升)中回流5小时。用 真空除去磷酰氯，残留物溶于乙酸乙酯(200毫升)。溶液用饱和NaHCO3 洗涤，用Na2SO4干燥。产物进行急骤色谱(1∶5乙酸乙酯/己烷)，得到 产物25.3.1(4.3克，53％)。

                                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.71(1H，s)，7.29(1H，m)，6.9-6.8(3H，m)，5.24(2H，s)，4.21(2H，m)，3.80(3H，s)， 1.40(3H，m).

步骤4

产物25.3.1(100毫克，0.31毫摩尔)、1-氨基-1-环戊烷甲醇(109 毫克，0.94毫摩尔)和二异丙基乙基胺(160毫克，12.4毫摩尔)在1毫升 NMP(1毫升)中的混合物在110摄氏度加热过夜。加入水(5毫升)，反应 在冰中冷却。过滤收集白色沉淀产物，用水洗涤，在真空下干燥。向 在CH2Cl2(15毫升)中的沉淀物中加入甲磺酰氯102毫克，0.94毫摩尔) 和三乙胺(156毫克，1.55毫摩尔)。混合物在室温搅拌过夜。加入CH2Cl2 (40毫升)，整体用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤然后蒸发。残余物进行 PTLC(90∶10 CH2Cl2/甲醇)，得到产物25.4.1。

                                                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.24(2H，m)，6.90(1H，m)，6.60(2H，m)，5.22(2H， s)，4.04(2H，m)，3.78(3H，s)，3.67(2H，s)，1.9-1.7(4H，m)，1.6-1.4(4H，m)，1.24 (3H，m).MS(ES，m/e)380(M+1).

步骤5

步骤4的产物(25.4.1)(25毫克，0.07毫摩尔)溶于CH2Cl2(5毫 升)，加入N-氯代琥珀酰亚胺(13毫克，0.10毫摩尔)。反应混合物在65 摄氏度加热16小时。除去溶剂，残留物进行PTLC(95∶5 CH2Cl2/甲醇)， 得到所述产物。向在CH2Cl2(5毫升)中的该产物加入三溴化硼(0.05 毫升)。在室温搅拌白色的浑浊悬浮液2.5小时。加入饱和NaHCO3溶液 (10毫升)，整体用CH2Cl2(25毫升)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤然后蒸 发。在PTLC(90∶10 CH2Cl2/甲醇)后得到产物25。

                                                    1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.27(1H，m)，6.87(1H，m)，6.71(1H，m)，6.51(1H，s)，5.28(2H，s)，3.91(2H， m)，3.70(2H，s)，1.7-1.9(4H，m)，1.4-1.6(4H，m)，1.14(3H，m).MS(ES)m/e 400 (M+H)+.

                        实施例26

通过产物2 5.4.1和N-碘代丁二酰亚胺反应，然后将产物用三溴化 硼甲基化，制备产物26。

                                                                     1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(1H，m)，6.56(1H，m)，6.27(1H，m)，6.20(1H，s)，5.03 (2H，s)，3.72(2H，m)，3.50(2H，s)，1.45-1.6(4H，m)，1.20-1.35(4H，m)，0.99(3H， m).MS(ES)m/e 492(M+H)+.

                         实施例27

步骤1

产物27.1.1用与制备25.4.1所述相同的反应顺序制备，除了在第 一步中用4-甲氧基苄基胺代替3-甲氧基苄基胺。

步骤2

向搅拌中的27.1.1(409毫克，1.1毫摩尔)在CH2Cl2(40毫升)中 冰冷的混合物加入三溴化硼(0.26毫升，2.7毫摩尔)。在2小时后，反 应混合物倾入饱和的NaHCO3中。收集固体，滤液用CH2Cl2萃取三次。用 Na2SO4干燥有机层，过滤然后蒸发。残余物的PTLC(93∶7 CH2Cl2/甲醇) 得到产物。向产物加入CH2Cl2(5毫升)、Et3N(0.3毫升，2毫摩尔)、 乙酸酐(0.2毫升，2毫摩尔)和(4-二甲氨基)吡啶(2毫克)，反应混合物 搅拌4小时。加入饱和NaHCO3，整体用CH2Cl2萃取3次。用Na2SO4干燥合 并的有机层，过滤然后蒸发，得到产物27.2.1。

步骤3

27.2.1(42毫克，0.10毫摩尔)和N-氯代琥珀酰亚胺(28毫克，0.21 毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的混合物搅拌l6小时。浓缩反应混合物， 然后进行PTLC(95∶5 CH2Cl2/甲醇)，得到产物27.3.1(13毫克，29％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，5.28 (2H，s)，4.02(2H，q，J＝6.9Hz)，3.65(2H，s)，2.29(3H，s)，1.82(4H，m)，1.50(4H，m)， 1.24(3H，t，J＝6.9Hz).MS(ES)m/e 486.1(M+H)+.

步骤4

产物27.3.1(7毫克，0.02毫摩尔)和饱和NaHCO3(0.5毫升)在 MeOH(2毫升)中的混合物搅拌2小时。加入饱和的NaCl和水，然后整体 用CH2Cl2萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤然后蒸发。在 PTLC(93∶7 CH2Cl2/甲醇)以后得到产物27(2毫克，20％)。

PTLC(93∶7 CH2Cl2/MeOH).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.90(4H，m).5.22(2H，s)， 4.02(2H，q，J＝6.9Hz)，3.67(2H，s)，1.82(4H，m)，1.50(4H，m)，1.24(3H，t，J＝6.9 Hz).MS(ES)m/e 400.1(M+H)+.

上述说明无意详述本发明的所有改进和变化。本领域技术人员应 当理解，可对上述实施方案进行改变而不背离本发明的构思。因此， 应该理解，本发明不限于上述特定的实施方案，而意在包括如下述权 利要求所定义的本发明精神和范围内的改进。

                  交叉引用的有关申请

本申请要求享受2001年11月9日提交的美国临时专利申请序列号 No.60/344,498的优先权，该申请在此引用参考。

                       发明背景