本发明涉及苯衍生物及其制备方法，更详细地说本发明涉及具有修复变性的神经细胞及保护神经细胞功能的苯衍生物及其制备方法和含有该苯衍生物的神经细胞修复或保护剂用组合物。

现在有报道说，以Arzheimer症为代表的老年痴呆症，会产生中枢胆碱作动性神经系统的重大变化，从而使其功能变差（perry    E·K·and    perry，R·H.“Biochemistry    of    Dementia”，page135（1980），John    wiley    &    Sons.）。

因此，具有神经细胞修复功能（生存效能，神经突起伸长功能）及保护作用的化合物经常有效地用于治疗及予防以Arzheimer型老年痴呆为代表的老年性痴呆、唐氏综合症、享延顿舞蹈病、健忘症、记忆障碍等知能学习障碍以及由于头部外伤、脑手术、药物中毒、循环障碍、脑代谢异常、脑炎等造成的乙酰胆碱能的神经系统功能低下的原因而带来的后遗症、精神障碍等（J·W·Geddes等“科学”，230，1179～1181（1985））。

在此以前，具有上述神经细胞变性修复功能的化合物仅有NGF（神经生长因子），CTM，等。关于NGF，在“Neuroscience”（Hefti，F.等14，55-68，（1985）;Journal    of    Neuroscience（Franz     Hefti，6，2155～2162，1986）;“Proc.Natl.Acad.Sci.USA”（Willioms，83，9231～9235，1986）;“Science”（L·E·Kromer，235，214～216，1986）等上有记载。另外，关于CTM、，在例如“SCience”（Fred    J、Roisen，214，577～578，1981）;“Brain    ReSo”，（M·V·Sofroniew，398，393～396，1986）;“Brain    Res.”（M·Gradlowska，375，417～422，1986）等上有记载。

本发明涉及一种含有从下列通式（1）、（2）、（3）、（4）表示的化合物及通式（A）表示的苯衍生物选出的至少一种为有效成分的神经细胞变性修复剂。

式中，R1是氢，低级烷基，低级烯基，在苯环上被羟基、低级烷基或低级烯基取代的苯基，环烯基，卤原子或者低级烷酰基;

R2是羟基，低级烷酰氧基，低级烯氧基或者被低级烷氧基、四氢吡喃氧基或羟基取代的烷氧基;

R3是羟基，低级烷氧基，氢，被低级烷氧基或羟基取代的低级 烷基，低级烯基，环烯基，苯基，卤原子，被卤原子取代的低级烷酰基，被低级烷基取代的噻唑基，基团

（式中A是低级亚烷基;R7和R8可同可不同，为H，低级烷基或低级烷酰基，另外R7和R8和它们之间的氮原子一起形成具有或没有另外的N原子或O原子的5元或6元饱和或SLi饱和杂环。在该杂环上也可带有被低级烷基或者氧基取代的酰胺基）或者基团：

（式中，R7a、R7b及R7c分别为低级烷基jA是低级亚烷基。）;

R4是H，被OH或低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基，苯基，苯基低级烷基，苯氧基，低级烯基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，卤原子，低级烷氧基低级烷基或低级烷酰基;

R5是H，OH，低级烷基，低级烷氧基，低级烯基，环烯基，被低级烷基取代的氨基低级烷基，被卤原子取代的低级烷酰基或者被低级烷基取代的噻唑基;

R6是OH，低级烯氧基，低级烷酰氧基或者被低级烷氧基、四氢吡喃氧基或OH取代的烷氧基;

Rc是H或低级烷基。〕

通式（2）

〔式中，R16是OH，低级烯氧基，环烯氧基，被低级烷氧基、四氢吡喃氧基、卤原子、低级烷酰氧基、羧基、OH、基团：

（式中，R10及R13可同可不同，是H，低级烷基或者低级烷酰基）R10及R13也可以和其之间的N原子一起形成5元或6元杂环。），低级烷硫基、低级烷氧基羰基，在苯环上被OH或低级烷基取代的苯硫基或被邻苯二甲酰亚胺基取代的烷氧基，基团：

或基团：

（式中，R20是低级烷酰氧基）;

R9是低级烯基;

R11是H，环烯基或低级低级烯基;

R12是OH，低级烯氧基，环烯氧基或者低级烷酰氧基，R12和R16也可结合起来形成低级亚烷基二氧基;

R17是H，环烯基，低基烯基或基团：

R19是低级烯基;但是

R17是基团：

时，R12及R16表示OH，R11表示H，R9及R19是烯丙基;

R16是基团

时，R9和R19是烯丙基，R12是OH，R11及R17是H;

R16是基团：

时，R9和R19是烯丙基，R12是低级烷酰氧基，R11和R17是H。〕

通式（3）

〔式中，R9是H或低级烯基;

R14是低级烯氧基或OH;

R15是H或低级烯基;

RA是H或低级烯基。〕

通式（4）：

〔式中，R9是H或低级烯基;

R18是H，OH，低级烷氧基或低级烯基;

R21及R24是H或低级烯基;

R22是H，低级烯氧基，OH或低级烯基;

R23是H，低级烯基、低级烯氧基或OH。

但是，R22和R23不能同时为OH。

RB是H，低级烷基或低级烯基;

RD是H或低级烷基。〕

通式（A）

〔式中，RE、RF及R1分别是低级烷基;

RG和RH分别是低级烷氧基。〕

通式（1）代表的联苯衍生物包括新的以通式（B）代表的联苯衍生物（式中R1、R3、R4、R5和Rc的定义同上〕。

上述通式（1）、（2）、（3）、（4）及（A）的化合物能显著地促进神经细胞的生存及神经突起的伸长，而且具有使胆碱能的神经细胞的乙酰胆碱合成酶胆碱乙酰转换酶（ChAT）的酶活性升高的作用。因此，上述通式（1）、（2）、（3）、（4）及（A）的化合物具有特别是促进中枢神经系统的胆碱作动性神经细胞的生存增长的作用以及对胆碱作动性神经细胞障碍的保护作用。

本说明书中出现的各基团的更具体的意义如下所示。

低级烷基是C1～6直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基。

低级烷基是C2～6直链或链烯基，例如乙烯基，烯丙基，2-乙烯基，3-丁烯基，1-甲基烯丙基，2-戊烯基，2-己烯基。

在苯环上有羟基，低级烷基或低级烯基的苯基是在苯环上取代有1～3个羟基，C2～6直链或支链烯基或1～3个C1～6直链或支链烷基的苯基，例如，苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、4-乙烯基苯基、3-烯丙基苯基、2-（2-丁烯基）苯基、4-（3-丁烯基）苯基、3-（1-甲基烯丙基）苯基、4-（2-戊烯基）苯基、2-（2-己烯基）苯基、4-甲基苯基、3-乙基苯基、2-丙基苯基、4-正-丁基苯基、3-戊基苯基、2-己基苯基、2-羟基-3-烯丙基-5-乙基苯基、3，4，5-三甲 基苯基、2，4，6-三羟基苯基、2，4-二羟基苯基、2，6-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-羟基-3-烯丙基苯基、2-甲基-3-烯丙基苯基等。

卤原子例如氟、氯、溴、碘。

低级烷酰基是C1～6直链或支链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基丙酰基、丁酰基、异丁酰基、或酰基、叔戊酰基、己酰基等。

具有低级烷氧基、四氢吡喃氧基或羟基的烷氧基是取代有C1～6直链或支链烷氧基、四氢吡喃氧基或羟基的C1～12直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一碳烷氧基、十二碳烷氧基、羟基甲氧基，2-羟基乙氧基、1-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、1，1-二甲基-2-羟基乙氧基、5-羟基戊氧基、6-羟基己氧基、2-甲基-3-羟基丙氧基、7-羟基庚氧基、8-羟基辛氧基、9-羟基壬氧基、10-羟基癸氧基、11-羟基十一碳烷氧基、12-羟基十二碳烷氧基、（2-四氢吡喃氧基）甲氧基、2-（3-四氢吡喃氧基）乙氧基、1-（2-四氢吡喃氧基）乙氧基、3-（3-四氢吡喃氧基）丙氧基、4-（2-四氢吡喃氧基）丁氧基、1，1-二甲基-2-（4-四氢吡喃氧基）乙氧基、5-（2-四氢吡喃氧基）戊氧基、6-（3-四氢吡喃氧基）己氧基、2-甲基-3-（4-四氢吡喃氧基）丙氧基、6-丙氧基乙氧基、5-异丙氧基戊氧基、1，1-二甲基-2-丁氧基乙氧基、2-甲基-3-叔丁氧基丙氧基、2-戊氧基乙氧基、己氧基甲氧基等。

环烯基是C3～8环烯基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、环庚基、环辛基等。

低级亚烷基是C1～6的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基、1-甲基三亚甲基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。

带有低级烷基的酰胺基是带有1～2个C1～6直链或支链烷基的酰氨基，例如氨基甲酰基、甲基酰胺基、乙基酰胺基，丙基酰胺基、异丙基酰胺基、丁基酰胺基、叔丁基酰胺基、戊基酰胺基、己基酰胺基、二丁基酰胺基、二戊基酰胺基、二己基酰胺基、N-甲基-N-乙基酰胺基、N-乙基-N-丙基酰胺基、N-甲基-N-丁基酰胺基、N-甲基-N-己基酰胺基等。

R7和R8与其间的氮原子或氧原子形成的5元或6元饱和或不饱和杂环基的例子是 嗪基、 啶基、吗啉基、咪唑基等。

被带有烷基的酰胺基或氧基取代的上述杂环基是被带有1～2个C1～6直链或支链烷基的酰胺基或氧基取代的上述杂环，例如4-甲基酰胺基-1- 嗪基、4-乙基酰胺基-1- 啶基、2-二甲基酰胺基-1- 啶基、3-丙基酰胺基吗啉基、3-叔丁基酰胺基-1- 啶基、3-戊基酰胺基-1-吡咯烷基、2-己基酰胺基-1- 啶基、2-二乙基酰胺基吗啉基、4-二丙基酰胺基-1- 啶基、2-二丁基酰胺基-1-吡咯烷基、2-甲基酰胺基-1-吡咯烷基、2-氨基甲酰胺基-1-吡咯烷基、2-二戊基酰胺基-1-吡咯烷基、3-二己基酰胺基-1-吡咯烷基、2-（N-乙基-N-甲基酰胺基）-1-吡咯烷基、4-（N-乙基-N-丙基酰胺基）-1- 嗪基、2-咪唑酮-1-基、2-甲基酰胺基-1-咪 唑基、2-氧代-1-吡咯烷基、4-氧代-1- 啶基、3-氧代-1- 嗪基、2-氧代吗啉基等。

低级烷氧基是C1～6直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。

苯基低级烷基是烷基部分为1～6个碳原子的直链或支链烷基的苯基烷基，例如苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、1，1-二甲基-2-苯乙基、5-苯戊基、6-苯己基、2-甲基-3-苯丙基等。

低级烷硫基是C1～6直链或支链烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。

低级烷硫基亚磺酰基是C1～6直链或支链烷基亚磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚酰基等。

低级烷基磺酰基是C1～6直链或支链烷基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等。

带有低级烷基的氨基低级烷基是被带有1～2个C1～6直链或支链烷基氨基的C1～6直链或支链烷基，例如氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基、1，1-二甲基-2-氨基乙基、2-甲基-3-氨基丙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、丁基氨甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、己基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二丙基氨基甲基、二丁基氨基甲基、二戊基氨基甲基、二己基氨基甲基、N-甲基-N-乙基 氨基甲基、N-乙基-N-丙基氨基甲基、N-甲基-N-丁基氨基甲基、N-甲基-N-戊基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、1-乙基氨基乙基、3-丙基氨基丙基、4-丁基氨基丁基、1，1-二甲基-2-戊氨基乙基、5-己基氨基戊基、6-二甲基氨基己基、2-二乙基氨基乙基、1-（N-甲基-N-己基氨基）乙基、3-二己基氨基丙基、4-二丁基氨基丁基、2-（N-甲基-N-戊基氨基）乙基等。

环烯氧基是C3～8环烯氧基，例如环丙烯基氧基、环丁烯基氧基、环戊烯基氧基、环己烯基氧基、环庚烯基氧基、环辛烯基氧基等。

低级烷酰基氧基是C1～6直链或支链烷酰基氧基，例如甲酰基氧基、乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、仲丁酰基氧基、戊酰基氧基、叔丁基羰基氧基、己酰基氧基等。

低级烷氧基羰基是C1～6直链或支链烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。

带有低级烷氧基、四氢吡喃氧基、卤原子、低级烷酰氧基、羧基、羟基、 、低级烷硫基、低级烷氧羰基、作为苯环上取代有羟基或低级烷基的苯硫基或带有邻苯二甲酰亚胺基的烷氧基是带有C1～6直链或支链烷氧基、四氢吡喃氧基、卤原子、C1～6直链或支链烷酰氧基、羧基、羟基、基团 （R10及R13可同可不同，分别是氢、C1～6直链或支链烷基或C1～6直链或 支链烷酰基。另外该R10和R13也可与其之间的N原子一起形成5或6元杂环）、C1～6直链或支链烷硫基、C1～6直链或支链烷氧基羰基、苯环上取代有羟基或C1～6直链或支链烷基的苯硫基或带有邻苯二甲酰亚胺基的C1～6直链或支链烷氧基，其例子除了前述的带有低级烷氧基、四氢吡喃氧基或羟基的低级烷氧基之外，还有氨基甲氧基，1-氨基乙氧基，2-氨基乙氧基，3-氨基丙氧基，4-氨基丁氧基，5-氨基戊氧基，6-氨基乙氧基，1，1-二甲基-2-氨基乙氧基，2-甲基-3-氨基丙氧基，甲基氨基甲氧基、乙基氨基甲氧基、丙基氨基甲氧基、异丙基氨基甲氧基、丁基氨基甲氧基、叔丁基氨基甲氧基、戊基氨基甲氧基、己基氨基甲氧基、二甲基氨基甲氧基、二乙基氨基甲氧基、二丙基氨基甲氧基、二丁基氨基甲氧基、二戊基氨基甲氧基、二己基氨基甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基甲氧基、N-乙基-N-丙基氨基甲氧基、N-甲基-N-丁基氨基甲氧基、N-甲基-N-戊基氨基甲氧基、1-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-丙基氨基丙氧基、4-丁基氨基丁氧基、1，1-二甲基-2-戊基氨基乙氧基、5-己基氨基戊氧基、6-二甲基氨基己氧基、2-二乙基氨基乙氧基、1-（N-甲基-N-己基氨基）乙氧基、3-二己基氨基丙氧基、4-二丁基氨基丁氧基、2-（N-甲基-N-戊基氨基）乙氧基、甲酰基氨基甲氧基、乙酰基氨基甲氧基、丙酰基氨基甲氧基、丁酰基氨基甲氧基、仲丁酰基氨基甲氧基、戊酰基氨基甲氧基、叔丁基羰基氨基甲氧基、己酰基氨基甲氧基、2-己酰基氨基乙氧基、1-甲酰基氨基乙氧基、3-乙酰基氨基丙氧基、4-丁酰基氨基丁氧基、5-乙酰基氨基戊氧基、6-戊酰基氨基己氧基、2-（N-乙基-N-乙酰基氨 基）乙氧基、3-（N-甲基-N-乙酰基氨基）丙氧基、甲硫基甲氧基、2-甲硫基乙氧基、1-乙硫基乙氧基、3-丙硫基丙氧基、4-异丙硫基丁氧基、5-丁硫基戊氧基、6-戊硫基己氧基、1，1-二甲基硫基-2-己硫基乙氧基、2-甲基-3-甲基硫基丙氧基、甲氧基羰基甲氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、1-丙氧基羰基乙氧基、3-异丙氧基羰基丙氧基、4-丁氧基羰基丁氧基、5-戊氧基羰基戊氧基、6-己氧基羰基己氧基、4-己氧基羰基乙氧基、邻苯二甲酰亚胺基甲氧基、2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基、1-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基、3-邻苯二甲酰亚胺基丙氧基、4-邻苯二甲酰亚胺基丁氧基、5-邻苯二甲酰亚胺基戊氧基、6-邻苯二甲酰亚胺基己氧基、氟甲氧基、2-氯乙氧基、6-溴己氧基、3-碘丙氧基、1-氯乙氧基、4-溴己氧基、5-碘戊氧基、6-乙酰氧基己氧基、丙酰氧基甲氧基、2-丁酰氧基乙氧基、1-戊酰氧基己氧基、3-己酰氧基丙氧基、4-乙酰氧基丁氧基、5-乙酰基戊氧基、羧基甲氧基、1-羧基乙氧基、2-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、4-羧基丁氧基、5-羧基戊氧基、6-羧基己氧基、6-（1-吡咯烷基）己氧基、6-（1-咪唑基）己氧基、6-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯硫基）己氧基、（1- 嗪基）甲氧基、2-（1- 啶基）乙氧基、3-吗啉基丙氧基、4-（1-吡咯烷基）丁氧基、5-（1-咪唑基）戊氧基、苯硫基甲氧基、2-（4-甲基苯硫基）乙氧基、1-（2-羟基苯硫基）乙氧基、3-（2，4-二羟基苯硫基）丙氧基、4-（2，6-二甲基苯硫基）丁氧基、5-（2-羟基-3-叔丁基苯硫基）戊氧基等。

低级烯基氧基是C2～6直链或支链烯基氧基，例如乙烯基氧 基、烯丙基氧基，2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、1-甲基烯丙基氧基、2-戊烯基氧基、2-己烯基氧基等。

R10和R13与其之间的N原子形成的5元或6元杂环的例子是 嗪基、 啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑基等。

苯环上取代有羟基或低级烷基的苯硫基是在苯环上带有1～3个羟基或C1～6直链或支链烷基的苯硫基，例如苯硫基、2-羟基苯硫基、3-羟基苯硫基、4-羟基苯硫基、4-甲基苯硫基、3-乙基苯硫基、2-丙基苯硫基、4-正丁基苯硫基、3-戊基苯硫基、2-己基苯硫基、4-羟基-3，5-二叔丁基苯硫基、3，4，5-三甲基苯硫基、2，4-二羟基苯硫基、2，6-二甲基苯硫基、2-羟基-3-叔丁基苯硫基等。

可带有低级烷氧基或羟基的低级烷基除上述低级烷基之外还有带有C1～6直链或支链烷氧基或羟基的C1～6直链或支链烷基，例如羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、1，1-二甲基-2-羟基乙基、5-羟基戊基、6-羟基己基、2-甲基-3-羟基丙基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、乙氧基甲基、3-甲氧基丙基、4-乙氧基丁基、6-丙氧基己基、5-异丙氧基戊基、1，1-二甲基-2-丁氧基乙基、2-甲基-3-叔丁氧基丙基、2-戊基氧基乙基、己氧基甲基等。

可带有卤原子的低级烷酰基是带有1～3个卤原子的C1～6直链或支链烷酰基，例如上述低级烷酰基以及2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2-氟乙酰基、2-碘乙酰基、2，2-二氟乙酰基、2，2-二溴乙酰基、3，3，3-三氟丙酰基、3，3，3-三氯丙酰基、3-氯丙 酰基、2，3-二氯丙酰基、4，4，4-三氯丁酰基、4-氟丁酰基、5-氯戊酰基、3-氯-2-甲基丙酰基、6-溴己酰基、5、6-二溴己酰基等。

可带有低级烷基的噻唑基是带有C1～6直链或支链烷基的噻唑基，例如噻唑基、2-甲基噻唑基、4-乙基噻唑基、5-丙基噻唑基、2-正丁基噻唑基、4-戊基噻唑基、5-己基噻唑基等。

本发明的通式（1）或（2）的化合物中的下列化合物（5）、（6）及（7）可用例如下述方法制备。

式中R1a和R4a都为烯丙基。R17a是氢或基团

化合物（5）、（6）和（7）是从厚朴中抽提分离出来的。该抽提分离可按下述方法进行。首先，将厚朴用乙酸乙酯、甲醇等通常的极性溶剂抽提、抽提过滤后，减压浓缩滤液得到第一抽提物，然后利用目的化合物的现代性质用各种方法从该抽提物中得到目的化合物，例如常常利用与不纯物质溶解度的差别来抽提目的物的方法，利用对活性炭、酚树脂、硅胶、离子交换树脂、交联萄聚糖等以及附剂的吸附力的不同的方法、利用两液相间分配率的差别的方法、这些方法的组合等。所采用的较好的方法是例如将第一次抽提物用硅胶色谱柱处理、用如正己烷和乙酸乙酯混合溶剂等合适的溶剂抽提、将该抽出液减压浓缩、将浓缩液用硅胶色谱柱精制、然后用交联萄聚糖处理，用例如甲醇等适当溶剂洗脱。

另外，对于化合物（5）中R1a和R4a都为丙基的化合物，将由前述抽提、分离得到的化合物（5）用例如钯/碳等催化剂进行催化还原来制得。

式中，R12a是低级烷酰氧基;R16b是如下基团：

〔其中R20与上述相同〕，

（R25）2O （9）

R25X （10）

〔式中，R25是低级烷酰基，X是卤原子。〕

这一低级烷酰基化反应可以在有或没有碱性化合物的存在下进行。使用的碱性化合物的例子是金属钠、金属钾等碱金属及这些碱金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，或者是N，N-二甲氨基吡啶、吡啶、 啶等有机碱。该反应可在有或无溶剂的情况下进行。所用的溶剂可以是酮类（如丙酮、甲乙酮）、醚类（如乙醚、二噁烷）、芳烃（如苯、甲苯、二甲苯）、水、吡啶等。化合物（9）或（10）的用量对于原料化合物至少是等摩尔量，但是一般的是从等摩尔量～大量过剩较好。上述反应在0～200℃下进行，最好在0～150℃下进行。反应时间一般为0.5～5天。

[反应式-1]

式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R23、R24、RA、RB、RC以及RD与前述相同。B和C各为MgX1（X1是卤原子）或卤原子。但是，当C是卤原子时，B为MgX1，当c为MgX1时，B为卤原子。

化合物（11）、（13）、（15）及（17）和化合物（12）、（14）、（16）及（18）的反应在适宜的溶剂存在下进行。在此使用的溶剂可以是任何在极利雅反应中使用的溶剂，但最好是例如醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃;芳烃和苯、甲苯;饱和烃如戊烷、己烷、庚烷、环己烷。C为MgX1时，化合物（12）、（14）、（16）及（18）分别至少与化合物（11）、（13）、（15）及（17）为等摩尔，最好为等摩尔～1.5倍摩尔。另外，当B为MgX1时，化合物（11）、（13）、（15）及（17）通常至少分别与化合物（12）、（14）、（16）及（18）为等摩尔，最好为等摩尔～1.5倍摩尔。该反应的温度为-70～50℃、最好为-30～约室温。反应时间一般为1～20小时。在该反应体系中，添加溴液化剂如氯化镍1，3-双-二苯膦 丙烷、氯化镍双-三苯膦等镍液化剂;四（三苯基膦）钯等催化剂更好。

在该反应中，当R2、R6、R16、R14、R23或R22为羟基或者RA或RB为氢时也可以，在后述反应式9中化合物（1f）和化合物（21）反应的同样条件下进行处理，使该羟基转换为如低级烷氧基低级烷氧基、四氢吡喃氧基等羟基保护基后，再进行该格利雅反应，然后，在化合物（1）中R2或R6为四氢吡喃氧基取代的低级烷氧基时的水解条件下进行水解，分别使R2、R6、R12、R16、R19、R23或者R22变成羟基，或者RA或RB变成氢原子。

[反应式-2]

式中，R4和RC与前述相同;R16及R3a分别与前述R1和R3相同，但是R16和R3a至少一个应为氢;R5a是氢、低级烯基或环烯基;X2是卤原子;R26是低级烯基或环烯基;R27和R28分别表示氢、低级烯基或环烯基，但是R27和R28不能同时为氢;R1C和R3a至少一个是低级烯基或环烯基。

化合物（1a）和化合物（19）的反应在适当的溶剂和碱性化合物的存在下进行。在此使用的溶剂有例如水，低级醇类如甲醇、乙醇、丙醇，醚类如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇单甲醚，芳烃如苯、甲苯、二甲苯，酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯，酮类如丙酮、甲乙酮，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，元亚甲基膦酸三酰胺等极性溶剂或这些溶剂的混合物。使用的碱性化合物例如有机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠，碱金属烷氧化物，如钠的乙氧化物和甲氧化物，碱金属如钠、钾，有机碱如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉、4-甲基氨基吡啶、1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕壬烯-5（DBN）、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一碳烯-7（DBU）、1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷（DABCO）。化合物（19）对于化合物（1a）的用量通常至少为等摩尔量，最好是使用等摩尔～5倍摩尔。该反应的温度通常为0～150℃，最好是室温～约100℃。反应时间一般为0.5～20小时。

将化合物（20）转化为化合物（16）的反应，通常称为转位，它是在适当的溶剂中加热进行的。在此使用的溶剂是高沸点溶剂，如二甲基甲酰胺、四氢化蔡、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、二苯基醚。该反应通常在100～250℃下，最好在 150～250℃下进行。反应时间为1～30小时。

[反应式-3]

式中，R9、R10、R19、R22、R26、R27、R28及X2的定义与前述同。R11a及R17b分别表示氢、低级烯基或环烯基。但是，R11a和R17a不能同时为氢原子。

化合物（2a）与化合物（19）的反应可以在前述反应式-2中化合物（1a）和化合物（19）反应的同样条件下进行。

将化合物（21）转化为化合物（2c）的反应可以在与前述反应式-2中将化合物（20）转化为化合物（1b）的同样反应条件下进行。 式中，R9、RA及X2与前述相同;R26a是低级烯基;R9a是氢或低级烯基;R14a及R15a各不相同，并分别表示氢或羟基;R14b和R15b各不同，分别表示氢、羟基或低级烯氧基;R14c和R15c各不相同，表示氢、羟基或低级烯基。但是R9a和R9b的住一个为羟基时，另一个应为氢，且RA为低级烯基。R14b和R15b的一个为低级烯氧基时，另一个表示氢。R14c和R15c的一个为低级烯基时，另一个为羟基。

化合物（3a）和化合物（19a）的反应在与前述反应式-2中化合物（1a）和化合物（19a）反应的同样条件下进行。

化合物（22）转化为化合物（3）的反应在与前述反应式-2中化合物（20）转化为化合物（1b）的同样反应条件下进行。

[反应式-4]

[反应式-5]

式中，R9、R18、R21、R24、R26a、RD及X2与前述相同，但是R9和R18中至少一个以及R21和R23a中至少一个应为氢;RB′是氢或低级烯基;R9b是氢或低级烯基;R18a和前述R18相同;R23a是氢或低级烯基。R30、R30a及R30b各表示氢或低级烯基。但R30和RB′不能同时为氢。

化合物（4a）和化合物（19a）的反应在上述反应式2中化合物（1a）与化合物（19a）反应的相同条件下进行。

化合物（23）转化为化合物（4b）的反应在上述反应式2中化合物（20）转化为化合物（1b）反应的同样条件下进行。

反应式-6

式中，R9、R18、R21、R24、R26a、R30、R9b、R18a、RD及X2与前述相同，R22a是氢或低级烯基;R24a是氢或低级烯基，R31是氢或低级烯基，但是R22a和R24a至少一个应是氢，R22b分别是氢或低级烯基。但R30和R31不能同时是氢。

化合物（4c）和化合物（19a）的反应在上述反应式2中化合物（1a）和化合物（19a）反应的同样条件下进行。

化合物（24）转化为化合物（4d）的反应在上述反应式2中化合物（20）转化为化合物（1b）的相同反应条件下进行。

[反应式-7]

式中，R2、R5、RC及R6与上述同。R1b、R3a及R4a分别与前述R1、R3和R4相同。但是R16、R3a、R4a中的至少一个要为氢。R1d、R3c及R4b分别与前述R1、R3和R4相同。但是R1d、R3c及R4d中的至少一个应为卤原子。

化合物（1C）的卤化反应在适当的溶剂中及卤化剂的存在下进行。在此使用的卤化剂例如是卤素如溴、氯，氯化碘，磺酰氯，N-卤代琥珀酰亚胺如N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺。卤化剂对 化合物（1C）的用量通常为等摩尔～10倍摩尔，最好是摩尔～5倍摩尔。使用的溶剂例如有卤代烃类如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等，胎肪酸如乙酸、丙酸等。该反应通常在0～溶剂的沸点温度下，最好在约0～50℃下进行。反应时间通常为0.5～10小时。

反应式-8

式中，X2、R2、R6、R1b、Rc、R3a及R4a与上述相同。R1e、R3d及R4c分别与上述R1、R3及R4相同。R5e及R5f分别与前述R5相同。但是R1b、R3a、R4a及R5e中的至少一个应是氢;R1e、R3d、R5f及R4c中的至少一个应是低级烷酰基。R32是低级烷酰基。

化合物（1e）转化为化合物（1e）的反应在酸的存在下，在有适当溶剂或没有溶剂存在下进行。在此使用的酸例如氯化铝、氯化锌、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、三溴化硼、浓硫酸等。使用的溶剂例如二硫化碳、硝基苯、氯苯等芳烃，二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷等卤代烃。该反应在1～200℃下，最好在约室温～180℃下进行。反应时间一般为10分～15小时。化合物（20） 对化合物（1c）的用量通常至少为等摩尔，最好为等摩尔～5倍摩尔用量。

R2或R6是羟基时，同时进行低级烷酰基化，且这些物质是很容易分离的。另外，在与后述化合物（1）或（2）中R2、R3或R16是低级烷氧基低级烷氧基的情况下进行的水解反应同样的条件下使上述化合物进行水解，可以得到R2或R6是羟基的化合物。

反应式-9

式中，R1、R3、R4、R5、RC及X2与上述相同。R33是可带有烷氧基、四氢吡喃氧基或羟基的烷基。R34及R35是分别是氢或者可带有低级烷氧基、四氢吡喃氧基或羟基的烷基。但是R34及R35不能同时为氢。

化合物（1f）和化合物（21）的反应可以在前述反应式2的化合物（1a）和化合物（19）的同样反应条件下进行。

化合物（1g）中R34或R35是低级烷基时，该化合物可以用如硫酸二甲酯等硫酸二烷基酯及重氮甲烷等烷基化剂来制造。

另外，在化合物（1f）中，当R3或R5的至少一个是羟基时，该羟基也可同时与化合物（21）反应，且产物是易于分离的。

反应式-10

式中，R9、R11、R12、R17、R19及X2与前述相同。R36是可带有烷氧基、四氢吡喃氧基、羟基、卤原子、低级烷酰氧基、羟基、基团 （R10及R13与前述同）、低级烷硫基、羟基或低级烷基取代的苯基等的苯硫基或者带有邻苯二甲酰亚胺基的烷基。

化合物（2d）与化合物（22）的反应，除了化合物（22）对化合物（2d）的用量最好为等摩尔～1.5倍摩尔外，在与前述反应式2的化合物（1a）和化合物（19）的同样反应条件下进行。化合物（2e）中R36是低级烷基的化合物，可用硫酸二烷基酯（如硫酸二甲基酯）和重氮甲烷等烷基化剂来制造。

反应式-11

式中，R2、Rc和R6与前述同。R1f、R3e、R4d及R5b分别与前述R1、R3、R4及R5相同。但R1f、R3e、R4d及R5b的至少一个应为低级烯基。R1g、R3f、R4e、R5c分别与前述R1、R3、R4及R5相同。但是，R1g、R3f、R4e及R5c中至少一个应为低级烷基。

化合物（1h）的还原反应可以在催化剂存在下适当的溶剂中经催化还原而进行。在此使用的催化剂有例如水，乙酸，醇类如甲醇、乙醇、异丙醇等，烃类如己烷、环己烷，醚类如二甘醇二甲醚、二噁烷、四氢呋喃、乙醚，酯类如乙酸乙酯，乙酸甲酯，二甲基甲酰胺等极性溶剂或这些溶剂的混合物。使用的催化剂例如钯、钯黑、钯-碳、铂、氧化铂、亚铬酸铜、拉尼镍等。催化剂的用量相对于化合物（1h）来说通常宜为0.02～1倍摩尔。该反应通常在-20～100℃、最好在约0～70℃下进行。氢压通常为1～10个大气压。反应时间为约0.5～20小时。

反应式-12

式中，R2、Rc及R6与前述同。R1h与前述R1同，但不为烷酰基。R4f与前述R4同，但不为烷酰基。R3g是低级烷酰基。R71及R81与前述R7和R8相同，但不是低级烷酰基。R5g除不为有卤原子的低级烷酰基以外。和前述R5相同。R3h是-A- （A、R71及R81与前述相同）。

通式（1i）的化合物和通式（23）的化合物的反应可在无溶剂或在适当溶剂中，在有脱水剂或没有脱水剂存在下进行。在此使用的溶剂有醇类如甲醇、乙醇、异丙醇，芳烃如苯、甲苯、二甲苯，卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳，二甲基甲酰胺，二甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等非质子传递溶剂或它们的混合物。脱水剂是分子筛等通常用于溶剂脱水的干燥剂、盐酸、硫酸、三氟化硼等无机酸，P-甲苯磺酸等有机酸。该反应通常在室温～250℃，最好在约50～200℃下进行，反应时间一般为1～48小时。通式（23）的化合物的使用量没有特别的限制，一般相对于通式（1j）化合物共用量至少为等摩尔，最好等摩尔，最好等摩尔～大量过剩。另外，脱水剂的使用量在用干燥剂的情况下是大量过剩，使用酸时宜用催化量。如此生成下列通式的化合物

（式中，R37是氢或低级烷基。）该化合物不需分离就可以用于下步还原反应。

该还原反应可用各种方法进行。例如可利用上述化合物（1h）的还原反应条件，但最好是采用氢化还原剂的还原法。所用的氢化还原剂例如氢化铝锂、氢化硼钠、乙硼烷。其使用量对化合物（1j）至少是等摩尔，最好是等摩尔～18倍摩尔。该还原反应通常使用适当的溶剂例如水低级醇类（如甲醇、乙醇、异丙醇），醚类（如四氢呋喃、乙醚），二甘醇。反应温度通常为-60-50℃，最好为-30℃～室温。反应时间为10分钟～5小时。另外，当还原剂是氢化铝锂及乙硼烷时，最好使用乙醚、四氢呋喃、及乙硼烷等无水溶剂。

反应式-13

式中，R1、R2、R4、R6、Rc及X2与前述相同。R72是氢或低级烷基。R38及R39分别是低级烷基。R40是低级烷酰基。

化合物（1l）与化合物（24）的反应以及化合物（1m）中R72是氢的化合物与化合物（25）的反应在适当的惰性溶剂中，在有脱卤化氢剂的存在下进行。在此使用的惰性溶剂有二氯甲烷、氯仿等卤代烃，四氢呋喃、乙醚等醚类，苯、甲苯、二甲苯等芳烃类，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，元甲基磷酸三酰胺，乙腈，丙酮，乙酸、吡啶、水等极性溶剂。所使用的脱卤化氢剂是例如三乙胺、三甲胺、吡啶，二甲基苯胺、N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶、4-（1-吡咯烷基）吡啶、1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕壬烯-5（DBN）、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一碳烯（DBU）、1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷（DABCO）、乙酸钠等有机碱，氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾，碳酸氢钠，氢氧化钠等无机碱。化合物（24）或化合物（25）的使用量对化合物（1l）或化合物（1m）通常至少是等摩尔，最好是等摩尔～3倍摩尔。该反应通常在约-20～150℃最好在约6～100℃下进行。反应时间约为5分～15小时。化合物（1l）和化合物（26或化合物（27）的反应在无溶剂或适当溶剂中，在碱性化合物存在或不存在下，最好是在存在下进行。适当的溶剂的例子是前述的芳烃，甲醇、乙醇、丙醇等低级醇类，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，氯仿、二氯甲烷等卤代烃，丙酮，吡啶。碱性化合物的例子是三乙胺、吡啶等叔胺，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠等。化合物（26）或（27）的用量对化合物（1l）是等摩尔量以上，最好是等摩尔～10倍摩尔。该反应通 常在室温～150℃、最好在室温～100℃下进行。反应时间是0.5～15小时。

在化合物（1l）或（1m）中，R5为带有低级烷基的氨基低级烷基的化合物可与化合物（24）、（25）或（26）反应，且该产物易于分离。

[反应式-14]

式中，R1、R4、R71、Rc及R81与前述相同。R5d及R31除氢以外分别与前述R5或R3相同。R41及R42可同可不同，是氢或低级烷基。

化合物（1p）转化为化合物（1g）或化合物（1r）转化为化合物（1s）的方法有，例如①使其与 （23）或 （28）（在此R71、R81、R41、R42与前述相同）和甲醛反应（Mannich Reaction），②使其与 （29）或 （30）反应。

方法（1）中，是使化合物（1p）、化合物（23）及甲醛或者使化合物（1r）、化合物（28）及甲醛在酸的存在或非存在下，在适当的溶剂中反应。在此使用的溶剂可以是在mamnich    Reaction中通常使用的溶剂，例如水，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，乙酸、丙酸等链烷酸，乙酸酐等酸酐，丙酮，二甲基甲酰胺等极性溶剂或其混合物。所使用的酸是例如盐酸、氢溴酸等无机酸，乙酸等有机酸。甲醛通常使用20～40%（重）甲醛水溶液、三聚甲醛、多聚甲醛。化合物（23）或（28）的用量对于化合物（1p）或（1r）通常至少为等摩尔，最好是等摩尔～10倍摩尔。甲醛的使用量。对于化合物（1p）或（1r）至少为等摩尔，通常宜为大量过剩。该反应通常在0～200℃下，最好在室温～150℃附近进行。反应时间为0.5～10小时。

方法（2）是在酸存在下，在适当的溶剂中或无溶剂存在下进行反应。在此使用的酸是盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸，乙酸、乙酸酐 等有机酸，但最好是使用乙酸酐。在此使用的溶剂可以是前述方法1中使用的溶剂。化合物（29）或（30）的用量对于化合物（1p）或（1r）至少为等摩尔，最好是等摩尔～5倍摩尔。该反应通常在约6～150℃，最好在室温～约100℃下进行。反应时间为0.5～5小时。

[反应式-15]

式中，R9、R11、R12、R17及R19与前述相同。R43是带有卤原子的烷氧基。R44是基团 （R10及R13与前述相同）、低级烷酰氧基、低级烷硫基或者苯环上取代有羟基或低级烷基的苯硫基。R46为低基烷氧基、羟基、低级烷酰氧基或邻苯二甲酰亚胺基。M是钠、钾等碱金属或银。R47是带有烷氧基、羟基、低级烷酰氧基或邻苯二甲酰亚胺基的烷氧基。R45是带有低级烷酰氧基、 （R10及R13与前述相同）、低级烷硫基或苯环上取代有羟基或低级烷基的苯硫基的烷氧基。

化合物（2f）和化合物（31）的反应在与前述反应式-2的化合物（1a）和化合物（19）反应的同样条件下进行。在该反应体系内，也可以添加碘化钠、碘化钾等碱金属的碘化物。

另外，R44为低级烷硫基时，化合物（2f）之外，也可以使用其钠、钾等碱金属盐来进行反应。

在上述反应条件下，在化合物（2f）中R12是羟基时，经分子内反应，生成在化合物（2g）中R45和R12结合为亚烷基二氧的化化合物，该化合物是易于分离的。

化合物（2f）和化合物（32）的反应在适当的溶剂中进行。在此使用的溶剂除乙酸等低级链烷酸之外，还可以使用前述反应式-2中的化合物（1a）和化合物（19）反应中使用的溶剂。化合物（32）的用量对于化合物（2f）至少是等摩尔，最好是等摩尔～1.5倍摩尔。该反应通常在室温～200℃下，最好在室温～150℃下进行。反应时间一般是1～5小时。

反应式-16

〔式中R4、R5、R1、R3、R9、R11、R17、R19、R18、R21、R22、R24、RC、RD和X2的定义与前述相同。

化合物（11a）、（12a）、（13a）、（14a）、（17a）和（18a）的卤化反应在上述反应式-7的卤化反应的同样条件下进行。在该反应中，当化合物（11a）的R4、化合物（12a）的R1或R3、化合物（17a）的R18、化合物（18a）的R22或R24分别为氢原子时，能够得到。在该位置导入卤原子的化合物，该化合物是很容易分离的。

化合物（11b）和（12b）的羟基，在上述反应式-9中化合物（If）和化合物（21）反应的同样条件下发生反应，得到该羟基转换成具有低级烷氧基、四氢吡喃氧基或羟基取代的烷氧基的化合物（11b）和（12b）。

化合物（14b）的羟基，在上述反应式-10中化合物（2d）和化合物（22）反应的同样条件下发生反应，得到羟基被转换为-OR36基（R36的定义同前）的化合物（14b）。

通式为（11b）和（12b）化合物的羟基，按照上述反应式-9的反应，经硫酸二甲酯等硫酸二烷酯或重氮甲烷等烷基化剂转化为低级烷氧基。

当通式（1）的化合物中R4为低级烷硫基时，通过氧化可以得到R4为低级烷亚磺酰基或低级烷磺酰基的化合物。

将低级烷硫基氧化为低级烷亚磺酰基的反应，在适当的溶剂中在氧化剂存在下进行。所使用的溶剂例如可以是水、甲酸、乙酸、三氟乙酸等有机酸，甲醇、乙醇等醇类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类等。 所用的氧化剂是，只要能把烷硫基氧化为亚磺酰基或磺酰基的任何公知氧化剂，但较好的氧化剂例如是过甲酸、过乙酸、过三氟乙酸、过安息香酸、间一氯过安息香酸、邻一羰基过安息香酸等过氧酸，过氧化氢，偏高碘酸钠，重铬酸，重铬酸钠、重铬酸钾等重铬酸盐，高锰酸，高锰酸钾、高锰酸钠等高锰酸盐。

氧化剂的用量至少与原料等摩尔，最好是等摩尔至2倍摩尔。该反应通常于0～40℃下进行，最好于0°-室温下进行，反应时间一般为1-10小时。

对于低级烷硫基氧化为低级烷磺酰基的反应，氧化剂的用量至少为原料的2倍摩尔，最好是2-4倍摩尔，并于上述低级烷硫基氧化为低级亚磺酰基的同样条件下进行。

将低级烷亚磺酰基氧化为低级烷磺酰基的反应，在上述低级烷硫基氧化为低级烷亚磺酰基同样的条件下进行。

在化合物（1）中R2或R6为取代有低级烷氧基的低级烷氧基及R5为低级烷氧基时，或在化合物（2）中R16为低级烷氧基取代的低级烷氧基时，或在化合物（4）中R18为低级烷氧基，RB为低级烷基时，在氢溴酸、盐酸等酸类，水，甲醇，乙醇或异丙醇等溶剂中或其混合溶剂中，于30-150℃，最好是50-120℃下加热，可以转化为R2、R6或R16为羟基的化合物（1）、（2）或（4）。通过水解可以得到R2、R6或R14为羟基的化合物（1）或（2）。该水解反应在适当的溶剂中在酸的存在下进行。溶剂例如是水，甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇类，二氧六环、四氢呋喃等醚类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃，乙腈等极性溶剂及其混合溶剂。所用的酸例如是盐酸、硫酸、氢溴酸等无机酸类，三氟化硼、 氯化镁、三溴化硼等路易斯酸，碘化钠、碘化钾等碘化物，上述路易斯酸和碘化物的混合物等。该反应通常在室温-150℃下最好是在室温-100℃下进行。反应时间一般为5-15小时。

化合物（1）中R2或R6或通式（2）中R16为四氢吡喃氧基取代的低级烷氧基时，经水解反应，可以得到R2、R6或R16为羟基取代的低级烷氧基的化合物（1）或（2）。该水解反应可以在通常的水解反应条件下进行，具体地说例如在碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等碱性化合物，硫酸、盐酸、硝酸等无机酸，乙酸、芳烃磺酸等有机酸等的存在下，在水，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，丙酮、甲、乙酮等酮类，二氧六环、乙二醇二甲醚等醚类，乙酸等溶剂或其混合溶剂中进行。该反应通常在室温-200℃最好是室温-150℃下进行，反应时间一般为0.5-15小时。

在化合物（2）中R12为低级烷酰氧基时，在化合物（1）中R2或R6为低级烷酰氧基时，在与R2、R6或R16为四氢吡喃氧基取代的低级烷氧基时的水解反应同样的条件下进行水解反应，得到R2或R6为羟基的化合物（1）或R12为羟基的化合物（2）。

R16为低级烷酰氧基取代的烷氧基的化合物（2），在与R2、R6或R16为低级烷氧烷取代的低级烷氧基时的同样水解反应条件下进行水解反应，得到R16为羟基取代的烷氧基的化合物（2）。

R16为低级烷氧羰基取代的烷氧基的化合物（2），经还原可得到R16为羟基取代的烷氧基的化合物（2）。该还原反应在上述反应式-12同样的条件下进行。

[反应式-17]

〔式中A、R1、R3、R4、R5、R6、R9、R18、R21、R22、R24、RC、RD及RB的定义同前〕。

化合物（11）与化合物（33）的反应以及化合物（17）与化合物（34）的反应于上述反应式1中化合物（11）与化合物（12）反应的同样条件下进行。接着进行的还原反应，除反应时间约为1-15小时外，在上述反应式-12中化合物（Ij）的还原反应的同样条件下进行。接着进行的脱水反应，在盐酸、硫酸或氢溴酸等存在下，在水、甲醇、乙醇或异丙醇等低级醇，二氧六环或四氢呋喃等醚或乙腈等极性溶剂或其混合溶剂中进行。该反应通常在室温-150℃最好是室温-100℃下进行，反应时间一般为1-30小时。

反应式-18

〔式中R1、R2、R3、R4、R6、RC、R21、R22、R23、R24、R9、RB、RD及X2的定义同前。R48为低级烷基。R49为低级烷氧基或羟基取代的低级烷基，R50为低级烷基〕。

化合物（1u）和化合物（35）的反应，化合物（1W）和化合物（36）的反应及化合物（4f）和化合物（37）的反应，在前述反应式-9中化合物（1f）和化合物（21）反应的同样条件下进行。

R48、R49和R50分别为低级烷基的化合物（1V）、（1X）和（4g），可以用硫酸二甲酯等硫酸二烷酯或重氮甲烷等烷基化剂来制备。

在化合物（1u）中，R2、R3或R6中至少一个为羟基时，该羟基也可与化合物（35）反应，所得产物容易分离。在化合物（1W）中R2、R5和R6中至少一个为羟基时，该羟基也可与化合物（36）反应，所得产物容易分离。在化合物（4f）中R23和R22之一为羟基和/或RB为氢时，该羟基也可与化合物（37）反应，所得产物容易分离。

反应式-19

〔式中R1、R2、R3a、R4、R6、RC和X2的定义同前。R5h的定义同上述R5，但R3a和R5h中至少一个为氢。R31和R5i分别与上述R3和R5相同，但R3i和R5i中至少一个为卤原子取代的低级烷酰基。R31为卤素取代的低级烷酰基〕。

化合物（1y）和化合物（38）的反应，可以在上述反应式-8中化合物（1c）和化合物（20）反应的同样条件下进行。

[反应式-20]

式中，R1、R2、R4、R5、R6、R7a、R7b、R7c、A和X2的定义同前〕。

化合物（1A）和化合物（39）的反应可以在适当的溶剂中进行。所用溶剂可以是上述反应式-13中化合物（11l）和化合物（24）反应时所用的任一种溶剂。该反应通常在-20～150℃最好是0～100℃进行，反应时间为1～15小时。化合物（39）的用量至少与化合物（1A）等摩尔，最好是大过量的使用化合物（39）。

反应式-21

〔式中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、RC、R7a、R7b、R7c、A和X2的定义同前。R52为低级烷氧基或羟基。M1为钠或钾等碱金属。R53为-NR7R8基（其中R7和R8的定义同前）或R52表示的基团〕。

化合物（1B）和化合物（40）的反应以及与化合物（41）的反应可以在适当的溶剂中进行。所用溶剂可以是上述反应式-2中化合物（1a）和化合物（19）反应时所用的任一种溶剂。该反应通常在室温-150℃最好是室温-100℃左右进行，反应时间为1～15小时。化合物（40）和化合物（41）的用量以比化合物（1B）大过量为好。

反应式-22

〔式中R1、R2、R4、R5、R6、RC、A和X2的定义同前。R54为氢或低级烷基。n为3或4〕。

化合物（1D）和化合物（42）的反应可以在上述反应式-13中化合物（1l）和化合物（24）反应的同样条件下进行。所得中间体可以不分离而直接环化。该环化反应在例如苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类溶剂中进行，反应温度通常为室温-200℃最好为室温-150℃左右，反应时间为1-15小时。

反应式-23

〔式中R1、R2、RC、R4、R6和X2的定义同前。R55为低级烷基。R5j和R5k的定义同上述R5，但R5j和R5k中至少一个为 。R5l和R5m的定义同上述R5，但R5l和R5m中至少一个为 基〕。

化合物（1F）和化合物（1G）的反应，在上述反应式-2中化合物（1a）和化合物（19）反应所用的溶剂中进行，反应温度通常为室温-150℃最好为室温-100℃左右，反应时间为1-10小 时。化合物（43）的用量至少与化合物（1F）等摩尔，最好是等摩尔-3倍摩尔。

反应式-24

〔式中A、RH、RG、RI、RE和RF的定义同前。R56和R57为低级烷氧基取代的低级烷氧基〕。

化合物（44）和化合物（45）的反应可以在上述反应式-17中化合物（11）和化合物（33）反应的同样条件下进行。

如此得到的各过程的目的产物可以通过通常的分离方法很容易的分离精制。所说的分离方法例如溶剂提取法、稀释法、重结晶法、柱色谱、制备薄层色谱等。

另外，本发明的化合物包括了各种立体异构体或光学异构体。

本发明的通式（1）-（4）和（A）表示的苯衍生物可以与医学上允许的酸生成酸加成盐，本发明包括这种酸加成盐。所说的酸例如是盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸，乙酸、草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、丙二酸、甲磺酸、安息香酸等有机 酸。

本发明的通式（1）-（4）和（A）表示的苯衍生物中具有酸性基的化合物，可以与医学上允许的碱性化合物作用生成盐。所说的碱性化合物例如是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钾等。

本发明的通式（1）表示的苯衍生物中具有氨基的化合物，可以与医学上允许的卤离子（氯离子、溴离子、氟离子、碘离子）生成盐。

本发明的化合物以通常的医药剂型使用。这种制剂通过常用的填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等稀释剂或赋形剂调制。这样的医药制剂根据治疗目的可以选择各种不同的剂型，有代表性的剂型例如是锭剂、丸剂、粉剂、液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂（液剂、悬浮剂等）、软膏剂等。锭剂成形使用的载体可以是本领域已知的各种载体，例如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钾、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂，水、乙醇、丙醇、糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂，干燥淀粉、藻酸钠、琼脂末、昆布多糖末、碳酸氢钠、碳酸钾、聚环氧乙烷山梨糖醇酐脂肪酸醚类、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂，白糖、甘油三硬脂酸酯、可可脂、氢化油等崩解抑制剂，季铵盐、月桂基硫酸钠等吸收促进剂，甘油、淀粉等保湿剂，淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶状硅酸等吸着剂，精制滑石、甘油酸盐、硼酸末、聚乙二醇等润滑剂等等。而且，必要时可以是包衣锭剂，例如糖衣锭剂、明胶包衣锭剂、肠衣锭剂、薄糖 衣锭剂或双层锭剂、多层锭剂。丸剂成形时所用的载体可以是本领域已知的载体，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石等赋形剂、阿拉伯树胶末、西黄蓍胶末、明胶、乙醇等粘合剂，昆布多糖琼脂等崩解剂。栓剂成形时可使用已知的载体，例如聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯类、明胶、半合成甘油酯等。以注射剂使用的液剂、乳剂和悬浮剂，具有杀菌和等渗血液的作用，制备这样的液剂、乳剂和悬浮剂所用的稀释剂，本领域常用的稀释剂都可使用，例如水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、乙氧基异十八烷醇、聚环氧乙烷山梨糖醇酐脂肪酸酯类等。在这种情形下，在药剂中最好含有调制等渗溶液所需的足够量的食盐、葡萄糖或甘油，且最好填加常用的助溶剂、缓冲剂、无痛化剂等。此外，必要时在药剂中可含有着色剂、保存剂、香料、风味剂、甜味剂等及其它药物。制备浆、膏和凝胶时，可以使用本领域已知的稀释剂，例如白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土等。

本发明通式（1）-（4）及（A）的化合物及其盐在药剂中的含量没有特别的限定范围，通常为药剂总量的1-70%（重量）为好。

上述药剂的给药方式没有特别的限制。根据剂型、患者年龄，性别及其它条件、患病程度等决定给药方法。例如，锭剂、丸剂、液剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂经口服给药。而对注射剂来说，单独地或与葡萄糖、氨基酸等常用补液混合后静脉注射，需要时，可单独往肌肉、皮内、皮下或腹腔注射。栓剂则经直肠给药。

上述药剂的给药量依用法、患者年龄、性别及其它条件、患病程度而决定，一般来说，作为有效成分的通式（1）-（4）和（A）化 合物的用量以每日每公斤体重为约0.2～200mg为好。

实施例

参考例1

在冰水浴冷却和搅拌下，向105g4-乙基苯酚的500ml氯仿溶液中，于1小时内滴加45ml溴。滴加完溴后，继续冰冷并搅拌4小时。把反应液移入分液漏斗，依次用水、饱和食盐水、10%碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，得到173g2-溴-4-乙基苯酚，为淡褐色油状物。

NMR（CDCl3）δ;

1.20（3H，t，J＝7.5Hz）

2.56（2H，q，J＝7.5Hz）

5.33（1H，s）

6.92（1H，d，J＝8.0Hz）

7.04（1H，dd，J＝8.0Hz，2.5Hz）

7.28（1H，d，J＝2.5Hz）

参考例2

将200g2-溴-4-乙基苯酚溶解于1升10%氢氧化钠水溶液中。在室温搅拌下，于3小时内滴加200ml硫酸二甲酯。滴加完后搅拌过夜，以二氯甲烷提取反应液。以饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。减压蒸馏残留物，得到180g2-溴-4-乙基苯甲醚，为无色油状物。

b.p.130℃（14mmHg）

NMR（CDCl3）δ;

1.20（3H，t，J＝7.5Hz）

2.57（2H，q，J＝7.5Hz）

3.87（3H，s）

6.82（1H，d，J＝8.0Hz）

7.08（1H，dd，J＝8.0Hz，2.5Hz）

7.38（1H，d，J＝2.5Hz）

参考例3

于室温搅拌下，向14g4-甲硫基苯酚的200ml氯仿溶液中滴加5.5ml溴，室温下搅拌过夜。反应液依次用水，10%碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后浓缩，得到4- 甲硫基-2-溴苯酚，将其溶解于50ml二氯甲烷中，加20mlN，N-二异丙基乙基胺，冰冷下搅拌，向其中滴加9ml氯甲基甲基醚。室温下搅拌过夜后，减压蒸除溶剂。向残留物中加水并以乙醚提取，依次用10%氢氧化钠水溶液及饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后浓缩，得到23.6g3-溴-4-甲氧基甲硫基苯甲醚。

NMR（CDCl3）δ：

2.45（3H，s）

3.51（3H，s）

5.21（2H，s）

7.07（1H，d，J＝8.5Hz）

7.18（1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz）

7.48（1H，d，J＝2.0Hz）

实施例1

将7.2g金属镁悬浮于40ml四氢呋喃（THF）中，于室温搅拌下加1ml2-溴-4-乙基苯甲醚。引起放热反应后，以100mlTHF稀释，并在搅拌下于2小时内向其中滴加63.5g2-溴-4-乙基苯甲醚的160mlTHF溶液。滴加完后继续搅拌1小时，再加热回流1小时。将反应液冷却至内温0℃，加59g 对-溴苯甲醚。向其中加入0.5g粉状氯化镍1，3-双二苯基膦基丙烷配合物（NidPPP Cl2），搅拌过夜。把反应液倒入氯化胺水溶液中，以乙醚提取。以饱和食盐水摇震后，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏残留物，得到51.6g5-乙基-2，4′-二甲氧基联苯，b.p.135-148℃（0.5mmHg）。

NMR（CDCl3）δ：

1.24（3H，t，J＝7.5Hz）

2.63（2H，q，J＝7.5Hz）

3.78（3H，s）

3.84（3H，s）

6.89（1H，d，J＝8.5Hz）

6.95（2H，d，J＝9.0Hz）

7.05～7.15（2H，m）

7.47（2H，d，J＝9.0Hz）

实施例2

将0.75g金属镁悬浮于20mlTHF中，向其中滴加7.9g3-溴-4-甲氧基甲硫基苯甲醚。滴加完后，加热回流直至金属镁消失。冰浴冷却反应液，加7.0g4-甲氧基甲氧基溴苯。加0.2gNidPPPCl2，室温搅拌过夜，加氯化铵并以乙醚提取。以饱和食盐水洗涤，以芒硝干燥后浓缩。以硅胶柱色谱（正己烷-乙酸乙酯＝20∶1）提纯，得到6.1g2，4′-双（甲氧基甲氧基）-5-甲硫基联苯。

NMR（CDCl3）δ：

2.47（3H，s）

3.39（3H，s）

3.51（3H，s）

5.08（2H，s）

5.21（2H，s）

7.00～7.26（5H，m）

7.45（2H，d，J＝9.0Hz）

以实施例1和实施例2同样的方法，用适当的原料得到下面表1所示化合物。

NMR（CDCl3）δ（ppm）：

实施例6的化合物

1.32（9H，s）

5.01（2H，bs）

6.91（1H，d，J＝8.5Hz）

6.95（2H，d，J＝8.5Hz）

7.21（1H，d，J＝2.5Hz）

7.27（1H，dd，J＝8.5Hz，2.5Hz）

7.36（2H，d，J＝8.5Hz）

实施例10的化合物

5.07（1H，s）

5.14（1H，s）

6.90～7.07（8H，m）

7.24～7.35（4H，m）

实施例14的化合物

1.22（3H，t，J＝7.0Hz）

2.61（2H，q，J＝7.0Hz）

5.00（1H，s）

5.39（1H，d，J＝4.0Hz）

6.87（1H，d，J＝8.0Hz）

7.00～7.26（5H，m）

实施例15的化合物

1.23（3H，t，J＝7.5Hz）

2.60（2H，q，J＝7.5Hz）

5.05（1H，s）

5.67（1H，s）

6.86（1H，d，J＝8.0Hz）

7.00～7.15（3H，m）

7.35（1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz）

7.61（1H，d，J＝2.0Hz）

实施例19的化合物

1.00（6H，t，J＝7.5Hz）

1.60～1.75（4H，m）

2.55～2.70（4H，m）

4.90（1H，s）

5.28（1H，s）

6.85～7.20（6H，m）

实施例21的化合物

3.47（2H，d，J＝6.5Hz）

3.52（2H，d，J＝6.5Hz）

5.05～5.26（4H，m）

5.13（1H，s）

5.36（1H，s）

5.96～6.20（2H，m）

6.94（1H，d，J＝8.5Hz）

7.20～7.47（7H，m）

7.58（2H，dd，J＝8.5Hz，

1.5Hz）

实施例22的化合物

1.24（6H，d，J＝7.0Hz）

2.85（1H，sep，J＝7.0Hz）

3.44（2H，d，J＝6.0Hz）

3.46（2H，d，J＝4.5Hz）

5.05～5.25（4H，m）

5.10（1H，s）

5.17（1H，s）

5.95～6.20（2H，m）

6.85～7.00（3H，m）

7.20～7.25（2H，m）

实施例23的化合物

3.41（2H，d，J＝7.0Hz）

3.44（2H，d，J＝7.0Hz）

3.91（2H，s）

5.05～5.25（4H，m）

5.06（1H，s）

5.20（1H，s）

5.95～6.15（2H，m）

6.85～7.00（3H，m）

7.15～7.30（7H，m）

实施例24的化合物

1.31（9H，s）

3.46（4H，d，J＝5.5Hz）

5.05～5.27（4H，m）

5.08（1H，s）

5.18（1H，s）

5.95～6.15（2H，m）

6.92（1H，d，J＝8.5Hz）

7.05～7.15（2H，m）

7.20～7.25（2H，m）

实施例25的化合物

3.43（2H，d，J＝7.0Hz）

3.46（2H，d，J＝6.5Hz）

3.77（3H，s）

4.95（1H，s）

5.05～5.25（4H，m）

5.12（1H，s）

5.95～6.12（2H，m）

6.65（1H，d，J＝3.0Hz）

6.70（1H，d，J＝3.0Hz）

6.91（1H，dd，J＝7.0Hz，1.5Hz）

7.20～7.26（2H，m）

实施例26的化合物

3.43（2H，d，J＝6.5Hz）

3.45（2H，d，J＝4.0Hz）

5.05～5.25（4H，m）

5.14（1H，s）

5.19（1H，s）

5.93～6.10（2H，m）

6.75～7.06（6H，m）

7.19～7.33（4H，m）

实施例27的化合物

2.46（3H，s）

3.43（2H，d，J＝8.0Hz）

3.46（2H，d，J＝6.5Hz）

5.09～5.26（4H，m）

5.17（1H，s）

5.25（1H，s）

5.95～6.13（2H，m）

6.92（1H，d，J＝8.5Hz）

7.07（1H，d，J＝2.5Hz）

7.10（1H，d，J＝2.5Hz）

7.19～7.23（2H，m）

实施例28的化合物

3.06（3H，s）

3.46（2H，d，J＝6.5Hz）

3.49（2H，d，J＝7.0Hz）

5.12～5.23（4H，m）

5.65（1H，s）

5.93（1H，s）

5.95～6.11（2H，m）

6.96（1H，d，J＝9.0Hz）

7.15～7.20（2H，m）

7.66～7.70（2H，m）

实施例30的化合物

1.40～2.20（5H，m）

2.5～2.8（1H，m）

3.35（2H，d，J＝6.5Hz）

3.45（2H，d，J＝6.5Hz）

3.55～3.65（1H，m）

5.00～5.25（4H，m）

5.17（1H，s）

5.66（1H，s）

5.80～6.10（4H，m）

6.90（1H，d，J＝8.5Hz）

7.00～7.20（4H，m）

实施例31的化合物

3.34（2H，d，J＝6.5Hz）

3.45（4H，d，J＝6.5Hz）

5.00～5.25（6H，m）

5.16（1H，s）

5.31（1H，s）

5.85～6.15（3H，m）

6.90（1H，d，J＝8.0Hz）

7.00～7.40（4H，m）

实施例32的化合物

1.13（6H，t，J＝7.0Hz）

2.65（4H，q，J＝7.0Hz）

3.34（2H，d，J＝6.5Hz）

3.43（2H，d，J＝6.5Hz）

3.80（2H，s）

5.00～5.15（4H，m）

5.90～6.15（2H，m）

6.85～7.15（5H，m）

实施例34的化合物

3.25（2H，d，J＝6.5Hz）

3.30～3.40（6H，m）

4.95～5.22（10H，m）

5.80～6.06（4H，m）

6.80～6.90（2H，m）

7.00～7.05（2H，m）

实施例35的化合物

1.30～2.25（10H，m）

2.5～2.9（2H，m）

3.25～3.80（6H，m）

5.00～5.25（4H，m）

5.39（1H，s）

5.65（1H，s）

5.70～6.20（6H，m）

7.00～7.20（4H，m）

实施例36的化合物

0.92～1.05（12H，m）

1.60～1.80（8H，m）

2.45～2.70（8H，m）

4.74（1H，s）

5.22（1H，s）

6.85～7.15（4H，m）

实施例37的化合物

1.23（3H，t，J＝7.5Hz）

1.25（3H，t，J＝7.5Hz）

2.59（2H，q，J＝7.5Hz）

2.68（2H，q，J＝7.5Hz）

3.43（2H，d，J＝6.0Hz）

3.46（2H，d，J＝6.0Hz）

5.07～5.29（4H，m）

5.11（1H，s）

5.25（1H，s）

5.95～6.15（2H，m）

6.90～6.95（2H，m）

7.06（1H，d，J＝2.5Hz）

7.14（1H，d，J＝2.0Hz）

实施例38的化合物

0.95（3H，t，J＝7.5Hz）

0.99（3H，t，J＝7.5Hz）

1.55～1.65（4H，m）

2.52（2H，t，J＝7.5Hz）

2.62（2H，t，J＝7.5Hz）

3.43（2H，d，J＝6.5Hz）

3.46（2H，d，J＝6.5Hz）

5.05～5.30（4H，m）

5.09（1H，s）

5.25（1H，s）

5.95～6.15（2H，m）

6.85～6.95（2H，m）

7.05～7.15（2H，m）

实施例39的化合物

0.99（6H，t，J＝7.5Hz）

1.60～1.75（4H，m）

2.62（4H，t，J＝7.5Hz）

3.32（2H，d，J＝6.5Hz）

3.45（2H，d，J＝6.5Hz）

5.00～5.30（4H，m）

5.10（1H，s）

5.22（1H，s）

5.90～6.10（2H，m）

6.86（1H，d，J＝2.0Hz）

7.00（1H，d，J＝2.5Hz）

7.04（1H，d，J＝2.0Hz）

7.10（1H，d，J＝2.5Hz）

实施例41的化合物

3.41（2H，d，J＝6.5Hz）

3.48（2H，d，J＝6.5Hz）

5.09～5.20（4H，m）

5.20（1H，s）

5.72（1H，s）

5.91～6.08（2H，m）

7.15（1H，d，J＝2.0Hz）

7.19（1H，d，J＝2.5Hz）

7.23（1H，d，J＝2.5Hz）

7.44（1H，d，J＝2.0Hz）

实施例42的化合物

2.54（3H，s）

2.62（3H，s）

3.44（2H，d，J＝6.5Hz）

3.52（2H，d，J＝6.5Hz）

5.07～5.28（4H，m）

5.89～6.20（2H，m）

6.21（1H，s）

7.44（1H，d，J＝1.5Hz）

7.68～7.76（3H，m）

12.63（1H，s）

实施例46的化合物

1.22（3H，t，J＝7.5Hz）

2.58（2H，q，J＝7.5Hz）

3.44（2H，d，J＝6.5Hz）

3.51（2H，d，J＝6.5Hz）

5.05～5.26（4H，m）

5.25（1H，s）

5.44（1H，s）

5.95～6.15（2H，m）

6.94～6.96（2H，m）

7.22～7.26（2H，m）

7.40～7.60（5H，m）

实施例47的化合物

1.22（3H，t，J＝7.5Hz）

2.58（2H，q，J＝7.5Hz）

3.43（2H，d，J＝6.5Hz）

3.48（2H，d，J＝6.5Hz）

5.05～5.20（4H，m）

5.08（1H，s）

5.68（1H，s）

5.92～6.13（2H，m）

6.90（1H，d，J＝2.5Hz）

6.95（1H，d，J＝2.0Hz）

7.19（1H，d，J＝2.0Hz）

7.47（1H，d，J＝2.5Hz）

实施例48的化合物

1.24（3H，t，J＝7.5Hz）

2.61（2H，q，J＝7.5Hz）

2.65（3H，s）

3.45（2H，d，J＝5.0Hz）

3.47（2H，d，J＝8.5Hz）

4.89（1H，s）

5.00～5.23（4H，m）

5.94～6.15（2H，m）

6.93（1H，d，J＝2.0Hz）

7.00（1H，d，J＝2.0Hz）

7.48（1H，d，J＝2.0Hz）

7.73（1H，d，J＝2.0Hz）

12.65（1H，s）

实施例49的化合物

1.45（3H，d，J＝6.5Hz）

2.66（3H，s）

3.26（3H，s）

3.48（4H，d，J＝7.5Hz）

4.26（1H，q，J＝6.5Hz）

5.04～5.24（4H，m）

5.19（1H，s）

5.94～6.14（2H，m）

7.05（1H，d，J＝2.0Hz）

7.09（1H，d，J＝2.0Hz）

7.48（1H，d，J＝2.0Hz）

7.73（1H，d，J＝2.0Hz）

12.70（1H，s）

实施例50的化合物

1.23（3H，t，J＝7.5Hz）

1.42（9H，s）

2.59（2H，q，J＝7.5Hz）

3.40～3.50（4H，m）

5.05～5.35（4H，m）

5.25（1H，s）

5.33（1H，s）

5.95～6.15（2H，m）

6.92～6.95（2H，m）

7.07（1H，d，J＝2.0Hz）

7.26（1H，d，J＝2.0Hz）

实施例51的化合物

1.22（3H，t，J＝7.5Hz）

1.46（3H，d，J＝6.5Hz）

2.44（3H，s）

2.58（2H，q，J＝7.5Hz）

3.40～3.50（4H，m）

3.85（1H，q，J＝6.5Hz）

5.00～5.20（4H，m）

5.95～6.20（2H，m）

6.90～6.95（3H，m）

7.10（1H，d，J＝2.0Hz）

实施例52的化合物

1.23（3H，t，J＝7.5Hz）

1.56（3H，d，J＝7.0Hz）

2.14（3H，s）

2.60（2H，q，J＝7.5Hz）

2.87（3H，s）

3.35～3.55（4H，m）

5.00～5.20（5H，m）

5.90～6.15（3H，m）

6.90（1H，d，J＝2.0Hz）

6.95（1H，d，J＝2.0Hz）

7.10～7.20（2H，m）

9.54（1H，s）

实施例53的化合物

1.24（3H，t，J＝7.5Hz）

2.63（2H，q，J＝7.5Hz）

3.46（2H，d，J＝6.5Hz）

3.78（3H，s）

4.98（1H，s）

5.10～5.28（2H，m）

6.00～6.20（1H，m）

6.80～7.35（6H，m）

实施例54的化合物

1.85～1.96（2H，m）

2.70（2H，t，J＝7.5Hz）

3.46（2H，d，J＝6.5Hz）

3.78（2H，t，J＝6.5Hz）

5.10～5.25（3H，m）

5.98～6.15（1H，m）

6.80～7.33（6H，m）

实施例55的化合物

3.34（2H，m）

3.45（2H，m）

3.68（3H，s）

5.04（2H，m）

5.16（2H，m）

6.01（2H，m）

6.90～7.26（6H，m）

实施例56的化合物

3.35（2H，d，J＝6.5Hz）

3.45（2H，d，J＝6.5Hz）

3.78（3H，s）

4.98（2H，m）

5.15（2H，m）

6.02（2H，m）

6.63（1H，d，J＝8.0Hz）

6.95（1H，d，J＝8.0Hz）

7.17（2H，m）

7.25（2H，m）

实施例57的化合物

1.20～1.90（16H，m）

3.35（2H，d，J＝7.0Hz）

3.43（2H，d，J＝6.5Hz）

3.64（2H，t，J＝6.5Hz）

4.01（2H，t，J＝7.0Hz）

5.00～5.25（5H，m）

5.90～6.10（2H，m）

6.90～7.25（6H，m）

实施例58的化合物

1.20～1.75（16H，m）

3.36（2H，d，J＝6.5Hz）

3.44（2H，d，J＝6.0Hz）

3.70（2H，t，J＝6.5Hz）

3.92（2H，t，J＝6.0Hz）

5.00～5.20（4H，m）

5.75～6.15（3H，m）

6.83（1H，d，J＝8.0Hz）

6.87（1H，d，J＝8.5Hz）

7.00～7.15（2H，m）

7.30～7.35（2H，m）

实施例59的化合物

1.20～1.90（32H，m）

3.36（2H，d，J＝6.5Hz）

3.42（2H，d，J＝6.5Hz）

3.63（2H，t，J＝6.5Hz）

3.64（2H，t，J＝6.5Hz）

3.91（2H，t，J＝6.5Hz）

3.99（2H，t，J＝6.5Hz）

5.00～5.20（4H，m）

5.90～6.10（2H，m）

6.80～6.90（2H，m）

7.00～7.15（2H，m）

7.30～7.40（2H，m）

实施例60的化合物

1.22（6H，t，J＝7.5Hz）

2.53～2.67（4H，m）

3.40～3.55（6H，m）

5.00～5.20（6H，m）

5.24（1H，s）

5.42（1H，s）

5.74（1H，s）

6.00～6.20（3H，m）

6.90～7.10（4H，m）

7.25～7.35（2H，m）

实施例62的化合物

1.24（3H，t，J＝7.5Hz）

2.63（2H，q，J＝7.5Hz）

4.50（2H，dt，J＝5.0Hz，2.0Hz）

4.58（2H，dt，J＝5.5Hz，1.5Hz）

5.15～5.48（4H，m）

5.90～6.11（2H，m）

6.88（1H，d，J＝8.5Hz）

6.95（2H，d，J＝9.0Hz）

7.06（1H，dd，J＝8.5Hz，2.5Hz）

7.15（1H，d，J＝2.5Hz）

7.49（2H，d，J＝9.0Hz）

实施例64的化合物

2.47（3H，s）

4.51（2H，dt，J＝5.0Hz，1.5Hz）

4.58（2H，dt，J＝5.5Hz，1.5Hz）

5.15～5.50（4H，m）

5.91～6.15（2H，m）

6.90（1H，d，J＝8.5Hz）

6.96（2H，d，J＝9.0Hz）

7.21（1H，dd，J＝8.5Hz，2.5Hz）

7.29（1H，d，J＝2.5Hz）

7.47（2H，d，J＝9.0Hz）

实施例65的化合物

3.36（2H，d，J＝6.5Hz）

3.45（2H，d，J＝6.5Hz）

4.49（2H，dt，J＝5.0Hz，1.5Hz）

4.58（2H，dt，J＝5.0Hz，1.5Hz）

5.01～5.50（8H，m）

5.89～6.17（4H，m）

6.85～7.20（4H，m）

7.34～7.38（2H，m）

实施例66的化合物

1.26（3H，t，J＝7.5Hz）

2.64（2H，q，J＝7.5Hz）

2.65（3H，s）

3.80（3H，s）

6.92（1H，d，J＝8.5Hz）

7.02（1H，d，J＝8.5Hz）

7.10～7.19（2H，m）

7.65（1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz）

7.89（1H，d，J＝2.0Hz）

12.26（1H，s）

实施例67的化合物

1.24（3H，t，J＝7.5Hz）

2.62（2H，q，J＝7.5Hz）

2.67（3H，s）

4.49～4.53（2H，m）

4.65～4.70（2H，m）

5.17～5.50（4H，m）

5.90～6.19（2H，m）

6.88（1H，d，J＝8.5Hz）

6.98（1H，d，J＝8.5Hz）

7.09（1H，dd，J＝8.5Hz，2.5Hz）

7.16（1H，d，J＝2.0Hz）

7.70（1H，dd，J＝8.5Hz，2.5Hz）

7.97（1H，d，J＝2.5Hz）

实施例68的化合物

1.44（3H，d，J＝6.5Hz）

2.67（3H，s）

3.23（3H，s）

4.28（1H，q，J＝6.5Hz）

4.50～4.55（2H，m）

4.65～4.70（2H，m）

5.15～5.55（4H，m）

5.95～6.20（2H，m）

6.95～7.05（2H，m）

7.20～7.25（2H，m）

7.70（1H，dd，J＝8.5Hz，2.5Hz）

7.94（1H，d，J＝2.5Hz）

实施例69的化合物

1.21（3H，t，J＝7.5Hz）

2.58（2H，q，J＝7.5Hz）

5.56（2H，bs）

6.88（2H，d，J＝8.5Hz）

7.02（1H，d，J＝2.5Hz）

7.27（1H，d，J＝2.5Hz）

7.39（2H，dd，J＝8.5Hz）

实施例70的化合物

1.22（3H，t，J＝7.5Hz）

2.58（2H，q，J＝7.5Hz）

5.55（1H，s）

5.65（1H，s）

7.02（1H，d，J＝2.0Hz）

7.06（1H，d，J＝8.5Hz）

7.28（1H，d，J＝2.0Hz）

7.39（1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz）

7.66（1H，d，J＝2.0Hz）

实施例71的化合物

1.50～2.25（6H，m）

3.35～3.45（4H，m）

4.55～4.65（1H，m）

5.03～5.15（4H，m）

5.70～5.80（1H，m）

5.85～6.09（3H，m）

6.90～7.20（6H，m）

实施例72的化合物

1.50～1.85（4H，m）

2.00～2.20（2H，m）

3.30～3.40（4H，m）

3.65～3.80（1H，m）

5.03～5.14（4H，m）

5.56（1H，s）

5.70（1H，s）

5.80～6.04（4H，m）

6.90～7.15（5H，m）

实施例73的化合物

1.15～1.80（16H，m）

3.30～3.45（4H，m）

3.63（2H，t，J＝6.5Hz）

4.01（2H，t，J＝6.5Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.85～6.10（2H，m）

6.59（1H，s）

6.90～7.20（6H，m）

实施例74的化合物

3.34（4H，d，J＝6.5Hz）

3.45（4H，d，J＝6.5Hz）

5.00～5.20（8H，m）

5.37（2H，s）

5.85～6.15（4H，m）

6.94（2H，d，J＝2.0Hz）

7.00（2H，d，J＝2.0Hz）

实施例75的化合物

3.30～3.45（4H，m）

3.78（2H，t，J＝4.5Hz）

4.09（2H，t，J＝4.5Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.85～6.05（2H，m）

6.75～7.20（7H，m）

实施例76的化合物

1.02（6H，t，J＝7.0Hz）

2.62（4H，q，J＝7.0Hz）

2.76（2H，t，J＝5.0Hz）

3.37（4H，d，J＝7.0Hz）

4.13（2H，t，J＝5.0Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.30（1H，s）

5.90～6.10（2H，m）

6.85～7.20（6H，m）

实施例77的化合物

2.04（3H，s）

2.79（2H，t，J＝6.5Hz）

3.30～3.45（4H，m）

4.17（2H，t，J＝6.5Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.85～6.08（2H，m）

6.22（1H，s）

6.90～7.20（6H，m）

实施例78的化合物

3.41（4H，d，J＝7.0Hz）

4.00～4.15（2H，m）

4.30～4.50（2H，m）

5.00～5.20（4H，m）

5.90～6.10（2H，m）

7.00～7.20（6H，m）

实施例79的化合物

1.10（3H，t，J＝7.0Hz）

2.64（2H，q，J＝7.0Hz）

2.92（2H，t，J＝5.0Hz）

3.37（4H，d，J＝6.5Hz）

4.14（2H，t，J＝5.0Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.90～6.10（2H，m）

6.85～7.15（6H，m）

实施例80的化合物

0.97（3H，t，J＝7.0Hz）

2.02（3H，s）

3.12（2H，q，J＝7.0Hz）

3.30～3.50（4H，m）

3.59（2H，t，J＝5.0Hz）

4.18（2H，t，J＝5.0Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.90～6.06（3H，m）

6.85～7.20（6H，m）

实施例81的化合物

2.00～2.15（2H，m）

3.30～3.45（4H，m）

3.84（2H，t，J＝6.5Hz）

4.01（2H，t，J＝6.0Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.90～6.10（2H，m）

6.40（1H，s）

6.90～7.20（6H，m）

7.65～7.85（4H，m）

实施例82的化合物

1.23（3H，t，J＝7.5Hz）

1.60～1.80（4H，m）

2.31（2H，t，J＝7.0Hz）

3.35～3.40（4H，m）

4.02（2H，t，J＝6.5Hz）

5.00～5.13（5H，m）

5.85～6.05（2H，m）

6.90～7.19（6H，m）

实施例83的化合物

1.15～1.95（24H，m）

3.25～3.50（6H，m）

3.65～3.93（2H，m）

4.01（2H，t，J＝6.5Hz）

4.58（1H，t，J＝5.0Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.90～6.10（2H，m）

6.58（1H，s）

6.90～7.20（6H，m）

实施例84的化合物

3.30～3.45（4H，m）

3.70（2H，t，J＝6.0Hz）

4.23（2H，t，J＝6.0Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.85～6.05（2H，m）

6.07（1H，s）

6.95～7.21（6H，m）

实施例85的化合物

1.23（3H，t，J＝7.0Hz）

2.00～2.10（2H，m）

2.37（2H，t，J＝7.5Hz）

3.30～3.40（4H，m）

4.00～4.15（4H，m）

5.00～5.15（4H，m）

5.88～6.09（2H，m）

6.23（1H，s）

6.85～7.20（6H，m）

实施例86的化合物

1.60～1.85（4H，m）

2.31（2H，t，J＝7.0Hz）

3.30～3.40（4H，m）

4.02（2H，t，J＝7.0Hz）

5.00～5.14（4H，m）

5.85～6.05（2H，m）

6.91～7.19（6H，m）

实施例87的化合物

1.30～1.50（4H，m）

1.70～1.90（4H，m）

3.33（2H，t，J＝6.0Hz）

3.35～3.45（4H，m）

4.03（2H，t，J＝6.5Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.85～6.10（2H，m）

6.48（1H，s）

6.90～7.20（6H，m）

实施例88的化合物

1.25～1.80（8H，m）

2.03（3H，s）

3.35～3.45（4H，m）

3.95～4.10（4H，m）

5.00～5.15（4H，m）

5.90～6.10（2H，m）

6.51（1H，s）

6.90～7.20（6H，m）

实施例89的化合物

1.20～1.80（9H，m）

3.35～3.45（4H，m）

3.55～3.65（2H，m）

4.03（2H，t，J＝6.5Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.85～6.10（2H，m）

6.58（1H，s）

6.90～7.20（6H，m）

实施例90的化合物

1.30～1.80（8H，m）

1.42（18H，s）

2.77（2H，t，J＝7.0Hz）

3.35～3.45（4H，m）

4.01（2H，t，J＝6.5Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.18（1H，s）

5.90～6.10（2H，s）

6.52（1H，s）

6.90～7.20（6H，m）

7.21（2H，s）

实施例91的化合物

1.23～1.80（8H，m）

3.30～3.45（4H，m）

3.83（2H，t，J＝7.0Hz）

4.01（2H，t，J＝6.0Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.85～6.10（2H，m）

6.85～7.20（8H，m）

7.14（1H，s）

实施例92的化合物

1.20～1.50（4H，m）

1.65～1.95（4H，m）

2.05～2.20（4H，m）

2.85～3.50（10H，m）

4.02（2H，t，J＝6.0Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.90～6.10（2H，m）

6.90～7.20（6H，m）

实施例93的化合物

1.30～1.65（5H，m）

1.70～1.79（2H，m）

3.30～3.45（4H，m）

3.55～3.62（2H，m）

4.04（2H，t，J＝7.0Hz）

5.03～5.13（4H，m）

5.85～6.05（2H，m）

6.54（1H，s）

6.92～7.20（6H，m）

实施例94的化合物

3.45（4H，d，J＝6.5Hz）

5.02（2H，s）

5.15～5.30（4H，m）

5.95～6.15（2H，m）

7.03（2H，d，J＝1.5Hz）

7.09（2H，dd，J＝8.0Hz、1.5Hz）

7.16（2H，d，J＝8.0Hz）

实施例97的化合物

3.46（8H，d，J＝6.5Hz）

5.10～5.25（10H，m）

5.95～6.15（4H，m）

7.18（4H，s）

实施例99的化合物

4.53～4.65（4H，m）

5.27～5.52（4H，m）

6.00～6.20（2H，m）

6.87（1H，m）

6.95～7.03（2H，m）

7.08～7.18（2H，m）

7.32（1H，m）

7.47～7.57（2H，m）

实施例100的化合物

3.40～3.52（4H，m）

5.10～5.27（6H，m）

5.96～6.17（2H，m）

6.86（1H，m）

7.00～7.18（3H，m）

7.30～7.40（2H，m）

实施例101

于室温下在43g5-乙基-2，4′-联苯二酚和200mlDMF组成的溶液中分批加入20g氢化钠，搅拌至停止发生氢气。向其中滴加50ml烯丙基溴，室温下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，向残留物中加水后以乙醚提取。有机层中加饱和食盐水振荡，以芒硝干燥后浓缩。残留物经硅胶柱色谱提纯（正己烷∶乙酸乙酯＝50∶1），得到58.4g2，4′-二烯丙氧基-5-乙基联苯。

NMR（CDCl3）δ：

1.24（3H，t，J＝7.5Hz）

2.63（2H，q，J＝7.5Hz）

4.50（2H，dt，J＝5.0Hz，2.0Hz）

4.58（2H，dt，J＝5.5Hz，1.5Hz）

5.15～5.48（4H，m）

5.90～6.11（2H，m）

6.88（1H，d，J＝8.5Hz）

6.95（2H，d，J＝9.0Hz）

7.06（1H，dd，J＝8.5Hz，2.5Hz）

7.15（1H，d，J＝2.5Hz）

7.49（2H，d，J＝9.0Hz）

以实施例101同样的方法，用适当的原料制得上面实施例64，65，67，68，71和99的化合物。

实施例102

将58.4g2，4′-二烯丙氧基-5-乙基联苯溶解于200ml四氢化萘中，在氮气氛下于200℃加热搅拌8小时。冷却后，以10%氢氧化钠水溶液提取，以正己烷洗涤。加盐酸调至酸性后以乙醚提取。依次用饱和食盐水和10%碳酸氢钠振荡后再用芒硝干燥，浓缩。残留物经硅胶柱色谱提纯（正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1），以正己烷重结晶，得到40g3，3′-二烯丙基-5-乙基-2，4′-联苯二酚，为无色粉末状，m.P.47-48℃。

以实施例102同样的方法，由适当的原料得到上述实施例18，21-32，34，35，37-60，72，74，94-97和100的化合物。

NMR（CDCl3）δ（ppm）：

1.22（3H，t，J＝7.5Hz）、

2.59（2H，q，J＝7.5Hz）

3.43（2H，d，J＝5.0Hz）

3.46（2H，d，J＝4.5Hz）

5.05～5.25（4H，m）、

5.10（1H，s）、

5.17（1H，s）、

5.95～6.15（2H，m）、

6.85～7.00（3H，m）、

7.20～7.25（2H，m）、

实施例103

冷却0.16g3，3′-二烯丙基-5-甲基巯基-2，4′-联苯二酚的甲醇（5ml）的溶液，向其中加0.2g偏高碘酸钠，冷却下搅拌4小时。滤出生成的沉淀，以氯仿洗涤沉淀。合并滤液和洗涤液后加水并以氯仿提取。有机层依次水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后浓缩。以乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到0.1g3，3′-二烯丙基-5-甲亚磺酰基-2，4′-联苯二酚，为无色粉末状，m.P.155.5～156.5℃。

以实施例103同样的方法，用适当的原料制得上述实施例28的化合物。

实施例104

冷却0.62g5-乙基-2，4′-联苯二酚和20ml氯仿的溶液，向其中滴加0.48g溴，在同样温度下搅拌1小时。依次用水，10%碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，以芒硝干燥。浓缩后，残留物经硅胶柱色谱分离（正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1），由第1馏份得到0.25g3，3′-二溴-5-乙基-2，4′-联苯二酚（Ⅰ），由第2馏份得到0.12g3-溴-5-乙基-2，4′-联苯二酚（Ⅱ），由第3馏份得到0.12g3′-溴-5-乙基-2，4′-联苯二酚（Ⅲ）。

（Ⅰ）;NMR（CDCl3）δ：

1.22（3H，t，J＝7.5Hz）

2.58（2H，q，J＝7.5Hz）

5.55（1H，s）

5.65（1H，s）

7.02（1H，d，J＝2.0Hz）

7.06（1H，d，J＝8.5Hz）

7.28（1H，d，J＝2.0Hz）

7.39（1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz）

7.66（1H，d，J＝2.0Hz）

（Ⅱ）;NMR（CDCl3）δ：

1.21（3H，t，J＝7.5Hz）

2.58（2H，q，J＝7.5Hz）

5.56（2H，bs）

6.88（2H，d，J＝8.5Hz）

7.02（1H，d，J＝2.5Hz）

7.27（1H，d，J＝2.5Hz）

7.39（2H，d，J＝8.5Hz）

（Ⅲ）;NMR（CDCl3）δ：

1.23（3H，t，J＝7.5Hz）

2.60（2H，q，J＝7.5Hz）

5.05（1H，s）

5.67（1H，s）

6.86（1H，d，J＝8.0Hz）

7.00～7.15（3H，m）

7.35（1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz）

7.61（1H，d，J＝2.0Hz）

以实施例104同样的方法，由适当的原料制得上述实施例14，41，43和47的化合物。

实施例105

将5.0g氯化铝悬浮于25ml1，2-二氯乙烷中，于室温搅拌下1小时内向其中加1.0ml乙酰氯。冷却下向其中加2.4g5-乙基-2，4′-二甲氧基联苯，冷却2小时，室温下搅拌2小时。向反应液中加冰水后以氯仿提取。依次用10%碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。残留物经硅胶柱色谱提纯（正己烷∶乙酸乙酯＝50∶1），得到1.6g3′-乙酰基-5-乙基-4′-羟基-2-甲氧基联苯。

NMR（CDCl3）δ：

1.26（3H，t，J＝7.5Hz）

2.64（2H，q，J＝7.5Hz）

2.65（3H，s）

3.80（3H，s）

6.92（1H，d，J＝8.5Hz）

7.02（1H，d，J＝8.5Hz）

7.10～7.19（2H，m）

7.65（1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz）

7.89（1H，d，J＝2.0Hz）

12.26（1H，s）

以实施例105同样的方法，用适当的原料制得上述实施例17，42，48，49，67和68的化合物。

实施例106

将0.10g5′-乙酰基-3，3′-二烯丙基-5-乙基-2，4′-联苯二酚溶解于2ml40%甲氨基甲醇溶液中，加热回流3小时。冷却后加0.2g氢硼化钠，再加热回流。冷却后再加0.2g氢硼化钠，于室温下搅拌1小时。加盐酸分解未反应的试剂，以碳酸氢钠水溶液中和后以乙醚提取。以饱和食盐水洗涤后以硫酸钠干燥。浓缩后残留物经硅胶柱色谱提纯（二氯乙烷∶甲醇＝50∶1），得到80mg3，3′-二烯丙基-5-乙基-5′-（1-甲氨基乙基）-2，4′-联苯二酚。

NMR（CDCl3）δ：

1.22（3H，t，J＝7.5Hz）

1.46（3H，d，J＝6.5Hz）

2.44（3H，s）

2.58（2H，q，J＝7.5Hz）

3.40～3.50（4H，m）

3.85（1H，q，J＝6.5Hz）

5.00～5.20（4H，m）

5.95～6.20（2H，m）

6.90～6.95（3H，m）

7.10（1H，d，J＝2.0Hz）

以实施例106同样的方法，用适当原料制得上述实施例32，40，44和45的化合物。

实施例107

向50mg3，3′-二烯丙基-5-乙基-5′-（1-甲基氨基乙基）-2，4′-联苯二酚在1ml乙醇的溶液中加0.1ml无水乙酸，在室温下搅拌1小时。以碳酸氢钠水溶液中和反应液，加水后以乙醚提取。以饱和食盐水洗涤后用硫酸钠干燥。浓缩后残留物经硅胶柱色谱提纯（正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1），制得40mg5′-〔1-（N-2酰基-N-甲基）乙基〕-3，3′-二烯丙基-5-乙基-2，4′-联苯二酚。

NMR（CDCl3）δ：

1.23（3H，t，J＝7.5Hz）

1.56（3H，d，J＝7.0Hz）

2.14（3H，s）

2.60（2H，q，J＝7.5Hz）

2.87（3H，s）

3.35～3.55（4H，m）

5.00～5.20（5H，m）

5.90～6.15（3H，m）

6.90（1H，d，J＝2.0Hz）

6.95（1H，d，J＝2.0Hz）

7.10～7.20（2H，m）

9.54（1H，s）

以实施例107同样的方法，用适当的原料制得上述实施例80的化合物。

实施例108

向0.53g木兰醇的DMF溶液中加80mg氢化钠（60%油性），室温搅拌至停止发生氢气。向其中加1.0g2-（10-碘癸氧基）四氢吡喃，于70℃下加热搅拌3小时。减压蒸除溶剂，向残留物中加氯化铵水溶液并以乙醚提取。加饱和食盐水振荡，硫酸钠干燥。浓缩后，残留物经硅胶柱色谱提纯（正己烷-乙酸乙酯＝10∶1），得到0.27g4-烯丙基-2-〔5-烯丙基-2-（10-四氢吡喃氧基癸氧基）苯基〕苯酚。将此产物溶解于10ml乙醇中，加1ml盐酸并于室温下搅拌3小时。加100ml水后以乙醚提取，依次用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，以硫酸钠干燥。浓缩后残留物经硅胶柱色柱提纯（正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1）。得到0.16g4-烯丙基-2-〔5-烯丙基-2-（10-羟基癸氧基）苯基〕苯酚。

NMR（CDCl3）δ：

1.15～1.80（16H，m）

3.30～3.45（4H，m）

3.63（2H，t，J＝6.5Hz）

4.01（2H，t，J＝6.5Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.85～6.10（2H，m）

6.95（1H，s）

6.90～7.20（6H，m）

以实施例108同样的方法，由适当原料制很上述实施例1，2，53，54-59，66，73和75-93的化合物。

实施例109

向0.2g3，3′，5，5′-四烯丙基-2，4′-联苯二酚和10ml乙酸乙酯的溶液中加50mg5%钯-碳，常温常压下接触还原。滤除催化剂，浓缩滤液后，残留物经硅胶柱色谱提纯（正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1），得到0.15g3，3′，5，5′-四丙-2-基-2，4′-联苯二酚。

NMR（CDCl3）δ：

0.92～1.05（12H，m）

1.60～1.80（8H，m）

2.45～2.70（8H，m）

4.74（1H，s）

5.22（1H，s）

6.85～7.15（4H，m）

以实施例109同样的方法，用适当的原料制得上述实施例1，4-6，12-16，19，20，22，24，33，37-39，43-48，50-53，60-62和66-70的化合物。

实施例110

加热搅拌150mg多聚甲醛和0.5ml吡咯烷，5ml乙醇的溶液直至成均匀溶液。于0.3g3，3′-二烯丙基-5-乙基-2，4′-联苯二酚的乙醇溶液中加2ml上述反应液，加热回流4小时。浓缩后，残留物经硅胶柱色谱提纯（正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1）。所得流分浓缩后向所得残留物中加盐酸-乙醇，得到盐酸盐，从乙醇-乙醚中重结晶，得到280mg3，3′-二烯丙基-5-乙基-5′-吡咯烷甲基-2，4′-联苯二酚盐酸盐，为淡黄色粉末状，m.P.105-108℃。

以实施例110同样的方法，用适当原料制得上述实施例32，40和45的化合物。

实施例111

冰浴冷却5.16g5-乙基-2，4′-二甲氧基联苯和200ml二氯甲烷的溶液，于1小时内向其中滴加500ml（1M）三溴化硼的二氯甲烷溶液。于室温下搅拌5小时后，冰浴下加甲醇分解未反应的试剂。减压蒸除溶剂，向残留物中加水析出结晶，滤得结晶，依次用水和正己烷洗涤，干燥后得43g5-乙基-2，4′-联苯二酚，为无色粉末状，m.P.109.0-111.0℃。

以实施例111同样的方法，用适当原料制得上述实施例3，5-61，63，66，69～98和100的化合物。

实施例112

向1.0g2，4′-双（甲氧基甲氧基）-5-甲硫基联苯和20ml甲醇的溶液中加1ml浓盐酸，室温下搅拌5小时。加碳酸氢钠水溶液中和，以乙醚提取。饱和食盐水洗涤，以硫酸钠干燥。浓 缩后残留物以硅胶柱色谱提纯（正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1），以二氯甲烷-正己烷重结晶，得到0.6g5-甲硫基-2，4′-联苯二酚，为无色粉末状，m.P.111.0-109.0℃。

依实施例112同样的方法，用适当的原料制得上述实施例3，5-61，63，66，69，98和100的化合物。

实施例113

将0.5g4-烯丙基-2-〔5-烯丙基-2-（2-氯乙氧基）苯基〕苯酚加于20ml乙腈中，加1.5g碘化钠，搅拌下回流加热4小时。向其中加1ml二乙胺，回流搅拌3小时。浓缩后向残留物中加碳酸氢钠水溶液并以氯仿提取。硫酸钠干燥后，浓缩。残留物经硅胶柱色谱提纯（二氯甲烷∶甲醇＝30∶1），得到0.3g4-烯丙基-2-｛5-烯丙基-2-〔2-（N，N-二乙基氨基）乙氧基〕苯基｝苯酚。

NMR（CDCl3）δ：

1.02（6H，t，J＝7.0Hz）

2.62（4H，q，J＝7.0Hz）

2.76（2H，t，J＝5.0Hz）

3.37（4H，d，J＝7.0Hz）

4.13（2H，t，J＝5.0Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.30（1H，s）

5.90～6.10（2H，m）

6.85～7.20（6H，m）

实施例114

将0.42g4-烯丙基-2-〔5-烯丙基-2-（2-氯乙氧基）苯基〕苯酚及1.0g碘化钠加入20ml乙腈中。搅拌下回流加热4小时。向其中加1ml15%甲硫醇钠水溶液，回流搅拌3小时。浓缩后，向残留物中加氯化铵并以乙醚提取。以饱和食盐水洗涤后，硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶柱色谱提纯（正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1），第一馏份为0.12g5，5′-二烯丙基-2，2′-亚乙基二氧基联苯（Ⅰ），浓缩第2馏份得到0.12g5-烯丙基-2-〔5-烯丙基-2-（2-甲硫基）乙氧基苯基〕苯酚（11）。

（Ⅰ）;NMR（CDCl3）δ：

3.41（4H，d，J＝7.0Hz）

4.00～4.15（2H，m）

4.30～4.50（2H，m）

5.00～5.20（4H，m）

5.90～6.10（2H，m）

7.00～7.20（6H，m）

（Ⅱ）;NMR（CDCl3）δ：

2.04（3H，s）

2.79（2H，t，J＝6.5Hz）

3.30～3.45（4H，m）

4.17（2H，t，J＝6.5Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.85～6.08（2H，m）

6.22（1H，s）

6.90～7.20（6H，m）

实施例115

将0.3g2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚及0.5g碳酸钾加于5mlDMF中，室温下搅拌1小时。向其中加0.5g4-烯丙基-2-〔5-烯丙基-2-（6-溴己氧基）苯基〕苯酚，在氮气氛下室温搅拌过夜。向反应液中加氯化铵水溶液并以乙醚提取，以饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶柱色谱提纯（正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1），得到0.3g4-烯丙基-2-｛5-烯丙基-2-〔6-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯硫基）己氧基〕苯基｝苯酚。

NMR（CDCl3）δ：

1.30～1.80（8H，m）

1.42（18H，s）

2.77（2H，t，J＝7.0Hz）

3.35～3.45（4H，m）

4.01（2H，t，J＝6.5Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.18（1H，s）

5.90～6.10（2H，s）

6.52（1H，s）

6.90～7.20（6H，m）

7.21（2H，s）

以实施例113-115同样的方法，用适当的原料制得上述实施例78，80，81，91和92的化合物。

实施例116

向1.2g5-〔4-烯丙基-2-（5-烯丙基-2-羟基苯基）苯氧基〕戊酸乙酯的20ml乙醇溶液中加10ml10%氢氧化钠水溶液，并于氮气氛下加热回流2小时。浓缩后，残留物中加水和盐酸使成酸性，以乙醚提取，水洗直至洗涤液成中性，再以饱和食盐水洗涤。硫酸钠干燥后，浓缩，得到1.0g5-〔4-烯丙基-2-（5-烯丙基-2-羟基苯基）苯氧基〕戊酸。

NMR（CDCl3）δ：

1.60～1.85（4H，m）

2.31（2H，t，J＝7.0Hz）

3.30～3.40（4H，m）

4.02（2H，t，J＝7.0Hz）

5.00～5.14（4H，m）

5.85～6.05（2H，m）

6.91～7.19（6H，m）

实施例117

将50mg氢化锂铝悬浮于10ml四氢呋喃中，冰浴冷却下向其中滴加0.2g5-〔4-烯丙基-2-（5-烯丙基-2-羟基苯基）苯氧基〕戊酸乙酯的四氢呋喃溶液。室温下搅拌4小时后，加乙酸乙酯停止反应。加水并用盐酸调至酸性，用乙醚提取。依次用水和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用硫酸钠干燥，浓缩后残留物经硅胶柱色柱提纯（正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1），得到0.14g4-烯丙基-2-〔5-烯丙基-2-（3-羟基戊氧基苯基〕苯酚。

NMR（CDCl3）δ：

1.30～1.65（5H，m）

1.70～1.79（2H，m）

3.30～3.45（4H，m）

3.55～3.62（2H，m）

4.04（2H，t，J＝7.0Hz）

5.03～5.13（4H，m）

5.85～6.05（2H，m）

6.54（1H，s）

6.92～7.20（6H，m）

以实施例117同样的方法，用适当的原料制得上述实施例73，75和89的化合物。

实施例118

将0.2g4-烯丙基-2-〔5-烯丙基-2-（6-溴己氧基）苯基〕苯酚和0.1g乙酸银加到3ml乙酸中，加热回流2小时。浓缩后，残留物以乙醚提取，依次用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱色谱提纯（正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1），得到0.12g4-烯丙基-2-〔5-烯丙基-2-（6-乙酰氧基己氧基）苯基〕苯酚。

NMR（CDCl3）δ：

1.25～1.80（8H，m）

2.03（3H，s）

3.35～3.45（4H，m）

3.95～4.10（4H，m）

5.00～5.15（4H，m）

5.90～6.10（2H，m）

6.51（1H，s）

6.90～7.20（6H，m）

实施例119

于5ml甲醇中加0.1g4-烯丙基-2-〔5-烯丙基-2-（6-乙酰氧基己氧基）苯基〕苯酚和0.1g碳酸钾，于室温下搅拌过夜。加0.1g氯化铵，浓缩后，向残留物中加水并用乙醚提 取。用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶柱色谱提纯（正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1），得到80mg4-烯丙基-2-〔5-烯丙基-2-（6-羟基己氧基）苯基〕苯酚。

NMR（CDCl3）δ：

1.20～1.80（9H，m）

3.35～3.45（4H，m）

3.55～3.65（2H，m）

4.03（2H，t，J＝6.5Hz）

5.00～5.15（4H，m）

5.85～6.10（2H，m）

6.58（1H，s）

6.90～7.20（6H，m）

以实施例119同样的方法，用适当的原料制得上述实施例73，75和93的化合物。

实施例120

室温下以甲醇提取30kg厚朴。所得甲醇提取物的100g经硅胶柱色谱分离（wakogel    VC-200    1.5kg），以氯仿→氯仿/甲醇（7/3;体积/体积）洗脱，分得馏份1-6。

12.45g馏份1经硅胶柱色谱分离（wakogel    c-300，200kg），正己烷-乙酸乙酯（1/1;体积/体积） 洗脱，分为馏份A和B。2.33g馏份B经聚糖凝胶LH-20（Sefadex公司制，1升）色谱分离，甲醇洗脱，得到42.3mg哌啶基木兰醇，为无色油状物。

14.28g馏份2经HW-40F（东洋曹达公司制，1升）分离，甲醇-二氯甲烷（4/1;体积/体积）洗脱，得到8.43g结晶型木兰醇。

4.48g馏份3经HW-40F（1升）分离，甲醇-二氯甲烷（4/1;体积/体积）洗脱，分得馏份C和D。2.0g流份D经硅胶柱色谱提纯（Sefadex    C-300，100g），正己烷-乙酸乙酯（13/1;体积/体积）洗脱，得到0.5gHonokiol为无色结晶。

上述所得哌啶基木兰醇，木兰醇以及Honokiol的各种性质与文献记载的一致。

哌啶基木兰醇的各种性质，记载于“日本药学会第102会演讲要旨集”（大阪）〔矢原正治等人，p545（1982）〕中。木兰醇和Honokiol的各种性质记载于“Chem.pharm.Bull”（藤田等人，20，212（1972））中。

实施例121

将13mgHonokiol溶解于2ml95%乙醇中，加0.5mg10%钯-碳催化剂，室温下加氢。反应过夜后，除去催化剂，减压蒸除溶剂，得到10mg四氢Honokiol，为无色结晶。

上述所得四氢Honokiol的各种性质与文献记载一致。四氢Honokiol的各种性质记载于“生药学杂志〔36，222（1982）〕中。

实施例122

将8kg厚朴（Phipsophyllum树皮）切碎，加20升甲醇，于室温下提取一周。减压浓缩提取物，得粗提物。将此粗提物悬浮于8升水中，以每次5升乙酸乙酯提取3次，减压浓缩得到第一次提取物。将此第一次提取物悬浮于水-甲醇（4∶6，体积/体积，10升）中，以每次5升正己烷提取3次。减压浓缩此提取液，得到140g正己烷提取物。然后，减压浓缩水-甲醇层至约5升，再以每次5升乙酸乙酯提取3次，减压浓缩提取液，得到乙酸乙酯提取物。

140g正己烷提取物经装有6000ml葡聚糖凝胶LH-20的色谱柱分离，甲醇-二氯甲烷（7∶3，体积/体积，12升）洗脱，得到28.5g馏份1，62.9g馏份2和46.0g馏份3。

62.9g馏份2再以上述同样条件经葡聚糖凝胶色谱分离，得到11.3g馏份4，24.9g馏份5，22.5g馏份6和1.9g馏份7。

24.9g馏份5经装有500g    WakogelC-300的硅胶柱色谱分离，以正己烷-乙酸乙酯（9∶1，体积/体积，1升），（8.5∶1.5，体积/体积，1升），（8∶2，体积/体积，1升），（7∶3，体积/体积，1升）依次洗脱，得到14.4g馏份8，4.5g馏份9，3.6g馏份10和2.2g馏份11。

向3.6g馏份10中加约10ml甲醇，滤除生成的沉淀，得到2.6g甲醇可溶物。此甲醇溶解物经装有50mlYMC-凝胶（山村化学剂，ODS-A，60-03;230/70目）的柱色谱分离，以100ml甲醇洗脱。2.2g洗脱馏份经反相中压柱色 谱（Merck制，Liehroprap    Rp-8，GroβeC）分离，以甲醇-水（9∶1，1升）和甲醇（1升）洗脱，得到0.19g馏份11，0.22g馏份12，1.58g馏份13和0.303g馏份14.1，58g馏份13经装有50gwakogel    C-300的柱色谱分离，正己烷-乙酸乙酯（85∶15，体积/体积）洗脱，得到0.6149g馏份15和0.8851g馏份16。

0.6149g馏份15经氧化铝柱色谱（Merck，氧化铝90aktiv    neutralⅢ，40g）分离，以正己烷-乙酸乙酯（8∶2，体积/体积），得到0.0911g化合物35

化合物35的物性

无色油状物

[α]25D＝+17.0°（C＝0.93、CHCl3中）

EIMS（70ev）、m/z（vel.int.）：

486[M+]（7）、266（100）、

237（12）、223（13）、

221（5）、203（15）

197（11）、184（6）

高分辩MS实測値    486，3127

計算値    486，3134

（C33H42O3）

UVλmax（EtOH）nm（ε）：

204（46000），208（41000）

286（5800）

IR;图1所示

νmax（CHCl3）cm-1：3550，

3350.1640，1500

1H-NMR：图2所示。主峰如下所示：

（400MHz、吡啶-d5中）δppm

0.85（3H，s，CH3）

0.96（3H，s，CH3）

0.99（1H，m）

1.15（3H，s，CH3）

1.16（1H，m）

1.35（4H，m）

1.50（1H，dd，J＝10.3， 5.4Hz）

1.69（1H，dd，J＝12.8，6.9Hz）

1.81（2H，m）

1.98（2H，m）

2.21（1H，td，J＝13.3，4.9Hz）

3.34（2H，ddd，J＝6.7，2.5，2.5Hz）

3.49（1H，bs）

4.36（1H，dd，J＝6.9，5.9Hz）

5.00（1H，ddt，J＝10.3，2.5，2.5Hz）

5.05（1H，ddt，J＝10.3，2.5，2.5Hz）

5.09（1H，ddt，J＝17.2，2.5，2.5Hz）

5.14（1H，ddt，J＝17.2，2.5，2.5Hz）

5.98（1H，ddt，J＝17.2，10.3，6.7Hz）

6.08（1H，ddt，J＝17.2，10.3，6.7Hz）

7.13（1H，d，J＝8.4Hz）

7.13（1H，dd，J＝8.4，2.0Hz）

7.17（1H，dd，J＝8.4，2.0Hz）

7.24（1H，d，J＝8.4Hz）

7.32（1H，d，J＝2.0Hz）

7.44（1H，d，J＝2.0Hz）

13C-NMR（100Hz，吡啶-d5中）

δppm

21.90（t）、26.22（q）、

28.26（t）、28.45（t）、

29.77（q）、32.18（q）、

34.04（t）、35.56（s）、

36.70（t）、38.97（s）、

40.12（t）、40.20（t）、

44.83（t）、46.69（s）、

51.05（d）、74.61（d）、

88.38（d）、115.67（t）、

115.72（t）、115.91（d）、

116.99（d）、127.53（s）、

128.99（d）、129.24（d）、

130.46（s）、130.57（s）、

132.31（s）、133.09（d）、

133.14（d）、138.81（d）、

139.29（d）、154.85（s）、

156.05（s）

实施例123

向上述实施例122所得的0.303g馏份14中加1ml吡啶，1ml无水乙酸和2mlN，N-二甲基氨基吡啶，室温下搅拌5天。向此反应混合物中加约30ml冰水，以约50ml乙醚提取。依次用约30ml10%盐酸，约30ml饱和碳酸氢钠水溶液和约30ml饱和食盐水洗涤乙醚层，无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙醚，得到0.3487g无色油状物。此无色油状物经硅胶柱色谱分离（Wakogel    C-300，300g和光纯药工业社制），以正己烷∶乙酸乙酯（95∶5，体积/体积，1升）洗脱，得到0.1608g化合物36，为无色油状物。

化合物36的物性

无色油状物

[α]18D＝-49.4°（C＝0.91 CHCl3中）

EIMS（70ev）m/z（rel.int.）：

308（22）、266（55）、

237（6）、223（6）、

204（12）、197（5）

分子量C37H48O5，572

FDMS m/z 572[M]+（100）、

307（48）、264（10）

205（55）

UVλmax（EtOH）nm（ε）：

274（3900），234（17500）

204（62700）

IR;图3所示。主峰如下：

νmax（neat）cm-1：2940，1760，

1725，1635，1490

1380，1360，1255，

1215，1195，1110

1H-NMR：图4所示。主峰如下：

（200MHz、CDCl3中）δppm

0.81（3H，s，CH3）

1.01（3H，s，CH3）

1.42（3H，s，CH3）

1.47（3H，s，CH3）

0.85～1.47（13H，m）

1.88（1H，m）

1.98（3H，s，COCH3）

2.03（3H，s，COCH3）

3.36（2H，d，J＝6.8Hz）

3.41（2H，d，J＝6.6Hz）

5.09（4H，m）

6.00（2H，m）

6.90～7.27（6H，m）

13C-NMR（50.3MHz，CDCl3中）δppm

19.10（q）、19.99（t）、

21.03（q，C×2）、

21.63（t）、22.10（t）、

22.61（q）、23.47（q）、

23.92（q）、34.76（s）、

38.25（t）、39.57（t）、

39.71（t）、40.57（t）、

44.74（t）、47.10（d）、

51.60（d）、84.27（s）、

85.22（s）、115.78（l）、

115.98（t）、122.48（d）、

124.12（d）、128.21（d）、

131.26（d）、132.13（d）、

133.16（s）、133.40（s）、

134.34（s）、136.99（s）、

137.43（d）、137.64（d）、

146.70（s）、151.09（s）、

169.34（s）、170.49（s）

实施例124

将120mg镁悬浮于10ml四氢呋喃中，向其中滴加1.1g2-溴-4-乙基苯甲醚和10ml四氢呋喃的溶液。滴加完后，加热回流直至镁完全消失。冷却后，向其中加2.0g2，6-二叔丁基对苯醌，室温下搅拌2小时。接着，加0.3g氢化锂铝，室温搅拌过夜。冰冷却下，滴加10ml乙酸乙酯分解过量的氢化锂铝。加20ml10%盐酸，室温下搅拌24小时。向反应液中加水后以乙醚提取，依次用水、碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水溶液洗涤。硫酸钠干燥后浓缩。残留物经硅胶柱色谱分离，正己烷∶乙酸乙酯＝50∶1洗脱。以水-乙醇重结晶，得到150mg2，6-二叔丁基-4-（5-乙基-2-甲基苯基）苯酚，为无色棱晶，m.P.78.0-79.0℃。

以实施例124同样的方法，用适当的原料制得上述实施例3-54，56，58，60，61，63，66，69，70，96，和97的化合物。

以实施例1和实施例2同样的方法，用适当的原料制得以下化合物。

NMR（CDC3）δ（ppm）

实施例140的化合物

0.99（3H，t，J＝7.5Hz）

1.00（3H，t，J＝7.5Hz）

1.22（3H，t，J＝7.5Hz）

1.60～1.75（4H，m）

2.60～2.70（6H，m）

4.86（1H，s）

5.13（1H，s）

6.80～6.90（2H，m）

6.93（1H，d，J＝2.0Hz）

7.15（1H，dd，J＝8.0Hz、2.0Hz）

7.21（1H，d，J＝2.0Hz）

实施例141的化合物

0.77（3H，t，J＝7.5Hz）

1.20（3H，t，J＝6.5Hz）

1.42（2H，m）

2.20～2.35（2H，m）

2.57（2H，q，J＝7.5Hz）

3.42（2H，d，J＝6.5Hz）

4.76（1H，s）

5.00～5.20（3H，m）

5.29（1H，s）

5.95～6.15（1H，m）

6.72（1H，s）

6.78（1H，d，J＝2.5Hz）

6.85（1H，s）

6.94（1H，d，J＝2.5Hz）

实施例142的化合物

0.80（3H，t，J＝7.5Hz）

1.23（3H，t，J＝7.5Hz）

1.40～1.52（2H，m）

2.35～2.50（2H，m）

2.61（2H，q，J＝7.5Hz）

3.84（3H，s）

3.93（3H，s）

4.70（1H，s）

6.72（1H，s）

6.84（1H，s）

6.90（1H，d，J＝8.0Hz）

6.95（1H，d，J＝2.0Hz）

7.10（1H，dd，J＝8.0Hz、2.0Hz）

实施例143的化合物

0.79（3H，t，J＝7.5Hz）

1.22（3H，t，J＝7.5Hz）

1.37～1.55（2H，m）

2.27～2.47（2H，m）

2.59（2H，q，J＝7.5Hz）

3.43（2H，d，J＝6.5Hz）

3.84（3H，s）

3.93（3H，s）

4.76（1H，s）

5.05～5.17（2H，m）

6.00～6.17（1H，m）

6.72（1H，s）

6.82（1H，d，J＝2.0Hz）

6.83（1H，s）

6.96（1H，d，J＝2.0Hz）

实施例144的化合物

1.22（3H，t，J＝7.5Hz）

2.58（2H，q，J＝7.5Hz）

3.44（2H，d，J＝6.5Hz）

4.99（1H，s）

5.05～5.20（2H，m）

5.13（1H，s）

6.00～6.15（1H，m）

6.90～7.00（4H，m）

7.30～7.40（2H，m）

实施例145的化合物

0.95～1.05（6H，m）

1.23（3H，t，J＝7.5Hz）

1.55～1.70（4H，m）

2.00～2.15（2H，m）

2.40～2.70（8H，m）

3.53（2H，t，J＝7.0Hz）

4.37（2H，s）

5.14（1H，s）

6.87（1H，d，J＝2.0Hz）

6.94（1H，d，J＝2.0Hz）

7.03（1H，d，J＝2.0Hz）

7.20（1H，d，J＝2.0Hz）

9.41（1H，s）

实施例146的化合物

0.98（3H，t，J＝7.5Hz）

1.00（3H，t，J＝7.5Hz）

1.22（3H，t，J＝7.5Hz）

1.30（3H，t，J＝7.0Hz）

1.56～1.76（4H，m）

2.50～2.70（6H，m）

3.65（2H，q，J＝7.0Hz）

4.73（2H，s）

5.13（1H，s）

6.85（1H，d，J＝2.5Hz）

6.90～7.00（2H，m）

7.16（1H，d，J＝2.0Hz）

7.96（1H，s）

实施例147的化合物

0.99（6H，t，J＝7.5Hz）

1.18（3H，t，J＝7.0Hz）

1.31（3H，t，J＝7.0Hz）

1.44（3H，d，J＝6.5Hz）

1.60～1.75（4H，m）

2.60～2.70（4H，m）

3.30～3.50（2H，m）

3.66（2H，q，J＝7.0Hz）

4.33（1H，q，J＝6.5Hz）

4.74（2H，s）

5.25（1H，s）

6.90～7.00（2H，m）

7.04（1H，d，J＝2.0Hz）

7.16（1H，d，J＝2.0Hz）

7.97（1H，s）

实施例148的化合物

0.98（3H，t，J＝7.5Hz）

0.99（3H，t，J＝7.5Hz）

1.22（3H，t，J＝7.5Hz）

2.50～2.75（6H，m）

4.89（2H，s）

5.13（1H，s）

6.84（1H，d，J＝2.0Hz）

6.93（1H，d，J＝2.0Hz）

6.95（1H，d，J＝2.0Hz）

7.17（1H，d，J＝2.0Hz）

7.95（1H，s）

实施例149的化合物

1.47（18H，s）

2.48（3H，s）

3.42（3H，s）

5.10（2H，s）

5.26（1H，s）

7.14（1H，d，J＝9.0Hz）

7.18（1H，dd，J＝9.0Hz、2.0Hz）

7.29（1H，d，J＝2.0Hz）

7.34（2H，s）

实施例150的化合物

1.43（9H，s）

4.54（2H，d，J＝5.0Hz）

4.61（2H，d，J＝5.0Hz）

5.17～5.53（4H，m）

5.90～6.20（2H，m）

6.90～7.10（3H，m）

7.20～7.40（3H，m）

7.54（1H，d，J＝2.0Hz）

实施例151的化合物

1.25（3H，t，J＝7.5Hz）

2.03（3H，s）

2.32（3H，s）

2.65（2H，q，J＝7.5Hz）

3.25～3.35（4H，m）

5.00～5.18（4H，m）

5.80～6.00（2H，m）

7.00～7.10（3H，m）

7.25～7.29（2H，m）

实施例152 的合物

1.42（9H，s）

2.46（3H，s）

3.40～3.50（4H，m）

5.05～5.40（6H，m）

5.90～6.10（2H，m）

7.00～7.10（3H，m）

7.23（1H，d，J＝2.0Hz）

实施例153的化合物

0.97（3H，t，J＝7.5Hz）

1.60～1.75（2H，m）

2.57（2H，t，J＝7.5Hz）

3.46（2H，d，J＝6.5Hz）

3.55（3H，s）

3.89（3H，s）

4.99（1H，s）

5.13～5.25（2H，m）

6.00～6.15（1H，m）

6.70（1H，d，J＝2.0Hz）

6.73（1H，d，J＝2.0Hz）

6.85（1H，d，J＝9.0Hz）

7.30～7.40（2H，m）

实施例154的化合物

1.42（9H，s）

3.46（4H，d，J＝6.5Hz）

5.05～5.45（6H，m）

5.95～6.15（2H，m）

6.90～7.15（5H，m）

实施例156 的合物

0.80（3H，t，J＝7.5Hz）

1.40～1.55（2H，m）

2.42（2H，t，J＝7.5Hz）

3.42（2H，d，J＝6.5Hz）

5.00（1H，s）

5.10～5.20（4H，m）

5.95～6.13（1H，m）

6.70（1H，s）

6.75（1H，s）

6.81（1H，d，J＝9.0Hz）

7.00～7.05（2H，m）

实施例157的化合物

0.82（3H，t，J＝7.5Hz）

1.40～1.55（2H，m）

2.40～2.55（2H，m）

3.85（3H，s）

3.91（3H，s）

4.95（1H，s）

6.70（1H，s）

6.77（1H，s）

6.86（2H，d，J＝8.5Hz）

7.16（2H，d，J＝8.5Hz）

实施例158

以上述实施例101同样的方法，用适当的原料制得上述实施例150的化合物。

实施例159

以上述实施例102同样的方法，用适当的原料制得上述实施例141，143，152，153，154，155和156的化合物。

实施例160

以上述实施例111和112同样的方法，用适当的原料制得上述实施例137-149和152-157的化合物。

实施例161

以上述实施例124同样的方法，用适当的原料制得上述实施例137-141，144-149和152-157的化合物。

实施例162

将25g氯化铝悬浮于100ml1，2-二氯乙烷中，向其中加5ml氯代乙酰并于室温下搅拌1小时。冰浴冷却下向其中滴加10g5-乙基-2，4′-二甲氧基联苯的1，2-二氯乙烷溶液，室温搅拌过夜。加冰水后以二氯甲烷提取，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。浓缩后，残留物经硅胶柱色谱提纯，正己烷-乙酸乙酯＝10∶1洗脱，再用氯仿-正己烷重结晶，得到2.5g2-氯乙酰基-4-（5-乙基-2-甲氧基苯基）苯酚，为淡黄色粉末状，m.P.67.0-68.0℃。

接着，浓缩以正己烷-乙酸乙酯＝3∶1洗脱的馏份，并以氯仿-正己烷重结晶，得到1.5g3，3′-双氯乙酰基-5-乙基-2，4′-联苯二酚，为无色粉末，m.P.154.0-155.5℃

实施例163

加0.7g2-氯乙酰基-4-（5-乙基-2-甲氧基苯基）-苯酚和0.5g硫代乙酰胺于10ml乙醇中，加热回流4小时。浓缩后，残留物中加10%碳酸氢钠水溶液并以二氯甲烷提取。硫酸钠干燥后浓缩。残留物中加正己烷，滤出生成的沉淀，以乙醇-水重结晶，得到0.3g4-（5-乙基-2-甲氧基苯基）-2-（2-甲基-4-噻唑基）苯酚，为无色粉末状，m.P.103-105℃。

实施例164

加1g多聚甲醛和3ml40%二甲胺于20ml乙醇中，室温下搅拌至成均一溶液。向其中加5.0g5-乙基-3，3′-二丙基-2，4′-联苯二酚，加热回流5小时。在蒸发器中蒸除溶剂，将残留物溶解于100ml氯仿中。向其中加10ml碘甲烷，放置过夜。加乙醚析出沉淀，滤取沉淀并以乙醚重结晶，得到5.0g碘化N-〔5-（5-乙基-2-羟基-3-丙基苯基）-2-羟基-3-丙基苄基〕-N，N，N-三甲铵，为淡褐色粉末状，m.P.185.0-187.0℃（分解）。

实施例165

加1.0g碘化N-〔5-（5-乙基-2-羟基-3-丙基苯基）-2-羟基-3-丙基苄基）-N，N，N-三甲铵于以氨饱和的30ml乙醇中，加热回流2小时后浓缩。将得到的5-乙基-3，3′-二丙基-5′-氨基甲基-2，4-联苯二酚溶解于20ml乙腈中，加0.4ml4-溴正丁酸乙酯和0.5ml三乙胺，加热回流2小时。浓缩后得5-乙基-3，3′-二丙基-5′-（3-乙 氧羰基丙氨甲基）-2，4′-联苯二酚。向其中加30ml甲苯并加热回流8小时。残留物经硅胶柱色谱提纯，正己烷-乙酸乙酯＝5∶1洗脱，得0.1g5-乙基-3，3′-二丙基-5′-（2-氧吡咯烷基）甲基-2，4′-联苯二酚，为无色油状物。

此化合物的NMR与上述实施例145化合物的相同。

实施例166

加0.5g碘化N-〔5-（5-乙基-2-羟基-3-丙基苯基）-2-羟基-3-丙基苄基）-N，N，N-三甲铵和0.5g咪唑于20ml乙醇中，加热回流4小时。浓缩后，残留物经硅胶柱色谱提纯，以二氯甲烷-甲醇＝50∶1洗脱，以正己烷重结晶，得到0.3g5-乙基-3′-（1-咪唑基甲基）-3，5′-二丙基-2，4′-联苯二酚，为无色粉末状，m.P.166.0-168.0℃。

以实施例166同样的方法，用适当的原料制得上述实施例146，147和148的化合物。

实施例167

加0.52g镁，7.5g3，4-二甲氧基-2，5-双甲氧基甲氧基-6-甲基溴苯和0.2ml溴乙烷于30ml无水四氢呋喃中，加热回流至镁完全消失。冷却后，向反应液中加4.4g2，6-二叔丁基-对苯醌，于室温下搅拌2小时，加1.5g氢化锂铝并于室温下搅拌过夜。加乙酸乙酯分解未反应的氢化锂铝，向其中加20ml10%盐酸并于室温下搅拌4小时，再加热回流2小时。冷却后，以乙醚提取，依次用10%碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。浓缩后，残留物经硅胶柱色谱分离，以正己烷-乙 酸乙酯＝20∶1洗脱。浓缩后，残留物溶于30ml甲醇中，加氯化铁水溶液并搅拌1小时。蒸除甲醇并用乙醚提取。以饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。浓缩后，残留物用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到0.5g2-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-5，6-二甲氧基-3-甲基对苯醌，为红橙色棱晶，m.P.147.0-148.0℃。

实施例168-169

以实施例1，2和124同样的方法，用适当的原料制得以下化合物。

药理试验1

在无菌条件下取出大白鼠幼鼠（17日龄）的大脑皮质的神经细胞，按照Asou等的方法（Asou，H，Broun Ress，332，p355-357（1985））进行培养。即，从取出的大脑半球除去髓膜、血管等之后，过不锈钢筛（孔径140um），将分离出的细胞浮游于培养基（10%小牛血清，每升含1克葡萄糖的eagle培养基），于以聚-L-赖氨酸涂复的直径为35mm的培养皿中每个布放1.5×106个，开始培养（37℃，3%CO2），24小时后，将培养基与加入试验化合物的培养基交换，再培养9天。培养10天后以相位显微镜观察神经突起的伸张（NS），神经细胞间的网络形成（NN）及神经纤维束伸长（NB）程度，并与对照组比较，作出评价。其结果如下面第4表所示。

试验化合物№。

1.Honokiol

2.四氢honokiol

3.木兰醇

4.哌啶基木兰醇

5.化合物35

6.5，5′-二烯丙基-2-（3-环己烯氧基）-2′-羟基联苯

7.5，5′-二烯丙基-3-（3-环己烯基）-2，2′-联苯二酚

8.2，3′-二烯丙基-3，4′-联苯二酚

9.3′，4-二烯丙基-3，4′-联苯二酚

10.5，5′-二烯丙基-2-（10-羟基癸氧基）-2′-羟基联苯

11.5，5′-二烯丙基-2-〔3-（邻苯二甲酰亚氨-1-基）丙氧基〕-2′-羟基联苯

12.5，5′-二烯丙基-2-（3-乙酰氨基丙氧基）-2′-羟基联苯

13.5，5′-二烯丙基-2-（3-氨基丙氧基）-2′-羟基联苯

14.3，5′-二乙基-2，4′-联苯二酚

15.3，3′-二烯丙基-2，4′-联苯二酚

16.3，3′-二正丙基-2，4′-联苯二酚

17.3，3′-二烯丙基-5-乙基-2，4′-联苯二酚

18.3，3′-二烯丙基-5-苯基-2，4′-联苯二酚

19.3，3′-二烯丙基-5-叔丁基-2，4′-联苯二酚

20.3，3′-二烯丙基-5-甲氧基-2，4′-联苯二酚

21.3，3′-二烯丙基-5-甲硫基-2，4′-联苯二酚

22.3，5′-二烯丙基-5-（3-环己烯基）-2，4′-联苯二酚

23.3′，5，5′-三烯丙基-2，4′-联苯二酚

24.3′5-二烯丙基-5′-二乙基氨基乙基-2，4′-联苯二酚

25.5-乙基-3′，5′-二叔丁基-2，4′-联苯二酚

26.3，3′，5，5′-四烯丙基-2，4′-联苯二酚

27.3′，5-二烯丙基-3′，5′-（3-环己烯基）-2， 4′-联苯二酚

28.3，3′，5，5′-四丙基-2，4′-联苯二酚

29.3，3′-二烯丙基-5，5′-二乙基-2，4′-联苯二酚

30.3，3′-二烯丙基-5-乙基-5′-氟-2，4′-联苯二酚

31.3，3′-二烯丙基-5-乙基-5′-〔（2-二甲酰氨基吡咯烷-1-基）甲基〕-2，4′-联苯二酚

32.3，3′-二烯丙基-5-乙基-5′-溴-2，4′-联苯二酚

33.3，3′-二烯丙基-5-乙基-5′-乙酰基-2，4′-联苯二酚

34.3，3′-二烯丙基-5-乙基-5′-叔丁基-2，4′-联苯二酚

35.3，3′-二烯丙基-5-乙基-5′-（1-甲基氨基乙基）-2，4′-联苯二酚

36.3，3′-二烯丙基-5-乙基-5′-〔1-（N-乙酰基-N-甲氨基）乙基〕-2，4′-联苯二酚

37.3′-苯基-5-乙基-2，4′-联苯二酚

38.5-乙基-3′-氟-2，4′-联苯二酚

39.3′-叔丁基-5-乙基-2，4′-联苯二酚

40.3，3′-二烯丙基-5-异丙基-2，4′-联苯二酚

41.3，3′-二烯丙基-5-苄基-2，4′-联苯二酚

42.2-（3，5-二叔丁基-4-羟苯基）-5，6-二甲氧基-3-甲基-对苯醌

43.3′-烯丙基-2-丙基-4，4′，5-联苯三酚

44.3-烯丙基-5-乙基-2′-丙基-2，4′，5′-联苯三酚

45.3′-烯丙基-5-丙基-2，3，4′-联苯三酚

46.3，3′-二烯丙基-5-乙基-5′-苯基-2，4′-联苯二酚

47.3′，5′-二叔丁基-2-甲氧基-5-乙基-4′-羟基联苯

48.2-烯丙基-4-（4，5-二甲氧基-2-丙基苯基）苯酚

49.6-烯丙基-4-乙基-2-（4，5-二甲氧基丙基苯基）苯酚

50.3′，5′-二叔丁基-5-丙基-2，3，4′-联苯三酚

51.2-烯丙基-4-（2，3-二甲氧基-5-丙基苯基）苯酚

52.5-乙基-3，3′-二丙基-2，4′-联苯二酚

53.3′，5′-二叔丁基-5-甲硫基-2，4′-联苯二酚

54.3′，5′-二叔丁基-2，4′-联苯二酚

55.3′-叔丁基-2，4′-联苯二酚

56.3，5-二叔丁基-4-（2，3-二甲氧基-5-丙基苯基）苯酚

57.3，3′-二烯丙基-5′-叔丁基-5-甲硫基-2，4′-联苯二酚

58.3′-叔丁基-5-丙基-2，3，4′-联苯三酚

59.3，3′-二烯丙基-5′-叔丁基-2，4′-联苯二酚

60.2，6-二叔丁基-4-（2-甲氧基苯基）苯酚

第5表

试验化合物    投量    培养

（摩尔）

1 10-5NS（+），NN（++）

2 10-5NS（+）

3 10-5NS（+-）

4 10-5NS（+）

5 10-5NS（+）

6 10-7NS（+）

7 10-5NS（++），NN（++）

8 10-6NS（++）NB（+）

9 10-7NB（+）

10 10-5NS（++）

11 10-6NS（+），NB（+）

12 10-6NS（+），NB（+）

13 10-7NS（+）

14 10-5NS（++）

15 10-7NS（+）

10-6NS（+），NB（+）

16 10-7NS（+），NB（+）

17 10-6NS（++）

18 10-7NS（+）

19 10-6NS（+）

20 10-7NS（+），NN（+）

21 10-7NS（+），NB（+）

22 10-6NS（+）

23 10-5NS（++）

试验化合物    投量    培养

（摩尔）

24 10-6NS（+）

25 10-6NS（+）

26 10-6NS（+）

27 10-6NS（+）

28 10-5NS（+）

29 10-5NS（++）

30 10-6NS（++），NB（+）

10-5NS（++），NN（+）

31 10-6NS（+）

32 10-6NS（+），NB（+）

33 10-7NS（+）

34 10-5NS（++）

35 10-6NS（+）

36 10-5NS（+）

37 10-6NS（++）

38 10-5NS（++），NB（+）

39 10-5NS（++），NB（+）

40 10-6NS（+）

41 10-6NS（+）

42 10-5NS（+）

43 10-7NB（+）

10-6NS（+）

44 10-6NS（++）

45 10-6NS（++），NB（+）

0.5%乙醇    -    NS（+-）

（++）：比对照化合物强得多

（+）：比对照化合物强

（+-）：与对照化合物相同

（-）：比对照化合物差

药理试验2（神经生存效果）

在无菌条件下取出大白鼠幼鼠（17日龄）的大脑皮质的神经细胞，过70目筛（孔径210μm）和100目筛（孔径150μm）以单细胞化，在以聚-L-赖氨酸（0.02mg/ml）涂复的34穴组织培养板（直径17mm）上以每平方厘米1.5×105个细胞的密度布放，以10%小牛血清加EAGLE′S MEM培养基（日水制药社商标）在37℃，3%CO2-97%空气条件下培养。

24小时后，换成无血清培养基（但，除去激素），并将以50%乙醇溶解的试验化合物以1×10-6摩尔/升浓度添加进去。

添加试验化合物3天后，换成含10%MTT（〔3-（4，5-dimethylthiazol-2-y1）-2，5-dipheneyl-tetvazolium bromide〕）的无血清培养基，并于37℃，3%CO2-97%空气条件下放置4小时，以10%十二烷基硫酸钠/0.01NHCl提取进入细胞的MTT色素，提取3天后在96穴板上各注200ul提取液，然后用多级扫描仪于595nm波长处测定吸光度。以溶剂添组为基准计算百分率，其结果如表6。

制剂例1

3，3′，5，5′-四烯丙基-2，4′-联苯二酚    5mg

淀粉    132mg

硬脂酸镁    18mg

乳糖    45mg

200mg

以常规方法做成一片，制得上述组合物的锭剂。

制剂例2

3，3′-二烯丙基-5-乙基-5′

-氟-2，4′-联苯二酚    150mg

〔商品名，旭化成制〕    40g

玉米淀粉    30g

硬脂酸镁    2g

羟丙基甲基纤维素    10g

聚乙二醇-6000    3g

蓖麻油    40g

甲醇    40g

本发明的化合物，玉米淀粉和硬脂酸镁混合研制后，以糖衣R10mm木锤制锭。所得锭剂以羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇-6000、蓖麻油和甲醇组成的薄膜涂剂包复制成薄膜涂复锭剂。

第6表

供试化合物    吸光度    供试化合物    吸光度

No.    （%）    No.    （%）

1    193    51    124

3    159    52    420

17    266    53    391

25    150    54    375

26    213    55    230

45    257    56    270

46    259    57    270

47    121    58    155

48    138    59    320

49    123    60    280

50    167

附图说明

第1图和第3图是本发明化合物的红外光谱图。

第2图和第4图是本发明化合物的1H-NMR光谱图。