哌啶衍生物及其治疗肥胖症、糖尿病、异常脂肪血症和动脉
粥样硬化的用途
[0001] 本
发明涉及可用作HSL
抑制剂的新型哌啶衍生物。
[0002] 本发明具体地涉及式(I)化合物：
[0003]
[0004] 其中1
[0005] R 是烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，噻吩基，取代的噻吩基，苯基，取代的苯基，苄
氧基，取代的苄氧基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基或取代的嘧啶基，其中取代的噻吩基，取代的苯基，取代的苄氧基，取代的吡啶基和取代的嘧啶基被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：烷基，环烷基，卤素，羟基，烷氧基，环烷基烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基磺酰基和环烷基磺酰基；2
[0006] R 是氢，烷基或环烷基；3
[0007] R 是2，3-二氢化茚基，取代的2，3-二氢化茚基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基，苯基或取代的苯基，其中取代的2，3-二氢化茚基，取代的吡啶基和取代的嘧啶基被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：烷基，环烷基，卤素，羟基，烷氧基，环烷基烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基和烯基，并且其中取代的苯基是被一个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：烷基，环烷基，卤素，羟基，烷氧基，环烷基烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基和烯基；4
[0008] R 是氢，烷基或环烷基；5 6
[0009] R 和R 中的一个是氢，烷基或环烷基，并且另一个是氢，烷基，环烷基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基是被一至三个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：烷基，环烷基，卤素，羟基，烷氧基，环烷基烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基磺酰基和环烷基磺酰基；7 1 2 7
[0010] R 是氢，烷基或环烷基，其中在R 是苄氧基的情况下，则R 和R 都是氢；1 5 6
[0011] A 是羰基，-S(O)2-，-NHC(O)-或-CRR-；2 7
[0012] A 是-O-或-NR-；
[0013] 及其药用盐；
[0014] 条件是不包括1-苄基-4-二甲基
氨基-哌啶-4-
甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和4-二甲基氨基-1-异丙基-哌啶-4-甲酸苯基酰胺。
[0015] 白脂肪组织(WAT)的主要生理学作用是在其它组织需要时供应
能量。在
哺乳动物中，白脂肪组织是主要的能量贮藏库，在能量过剩时以三酰甘油(TAG)的形式积累能量储存(Wang M.等，Chem.Biol.，2006，13，1019-10271；Gregoire F.M.等，Physiol.Rev.，1998，78，783-809)。然而，与TAG合成不同，(所述TAG合成还在肝中高
水平地发生用于极低
密度脂蛋白(VLDL)生成)，用于提供
脂肪酸作为其它器官使用的
能源的脂解是只有脂肪细胞才有的。
游离脂肪酸(FFA)从TAG的释放以有序并且受控的方式进行(Unger R.H，Annu.Rev.Med.2002，53，319-336；Duncan R.E.等，2007，Annu Rev Nutr，27，79-101；Jaworski K.等，2007，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，293，G1-4)，其由儿茶酚胺刺激并且由
激素类如胰岛素，胰高血糖素和肾上腺素调节。
[0016] 据信在WAT中对于甘油三酯的激素调节
水解起作用的最重要的酶是激素敏感脂酶(HSL)。该酶也存在于肝、骨骼肌、胰和肾上腺中。在
基础状态下，其对其底物具有最小的活性。通过激素类刺激脂肪细胞激活化蛋白激酶A，从而导致HSL和脂滴包被蛋白即围脂滴蛋白的磷
酸化。围脂滴蛋白的
磷酸化导致其从脂滴中脱除，以及磷酸化的HSL从细胞液迁移到脂滴中，在那里，其催化甘油三酯的水解(Wang M.等，Chem.Biol.，2006，13，1019-10271)。
[0017] 导致升高的循环未酯化脂肪酸(NEFA)的脂肪细胞脂解的调节障碍，与肥胖症和包括2型糖尿病发展的复合病变有关(Unger R.H，Annu.Rev.Med.2002，53，319-336)。肥胖或抗胰岛素的受检者具有增加的内脏脂肪组织贮存物。这些贮存物含有提高水平的HSL蛋白(Large，V.等，1998，J.Lipid.Res.39，1688-1695)并表现出提高的脂解活性，原因在于它们对于胰岛素介导的脂解抑制有耐性。这导致提高的游离脂肪酸
血浆水平，其进一步加剧了胰岛素抗性，这归因于甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、胰和肌肉中的累积。甘油三酯的异常沉积产生病理学影响，如肝中
葡萄糖生成增加，由胰分泌的胰岛素减少，以及骨骼肌中葡萄糖摄取和脂肪酸氧化减少。因此，由于提高的HSL活性所致的提高的FFA血浆水平促成并使肥胖和2型糖尿病个体的胰岛素抗性恶化。通过抑制HSL来恢复过高的血浆FFA和甘油三酯水平将减少甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、肌肉和胰中的累积，从而导致减少的肝葡萄糖输出、增加的肌肉脂肪酸氧化并改善β-细胞功能。
[0018] 本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐本身，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物或它们的药用盐的药物，所述化合物或盐用于
疾病的治疗或
预防的用途，尤其是用于糖尿病、异常脂肪血症或肥胖症的治疗或预防的用途以及所述化合物或盐用于制备治疗或预防糖尿病、异常脂肪血症或肥胖症用药物的用途。
[0019] 在本发明的
说明书中，术语″烷基″，单独或组合地，表示具有1到8个
碳原子的直链或支链烷基，优选具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选具有1到4个碳原子的直链或支链烷基。实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基或异构的辛基。优选的烷基是甲基、乙基、异丙基、叔丁基或异构的戊基。特别优选的烷基是甲基、异丙基或叔丁基。
[0020] 术语″环烷基″，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且优选具有3至6个碳原子的环烷基环。实例是环丙基，甲基-环丙基，二甲基-环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基或环辛基。优选的环烷基是环戊基。
[0021] 术语″烯基″，单独或组合地，表示具有2到8个碳原子的直链或支链烯基，优选具有2到6个碳原子的直链或支链烯基，特别优选具有2到4个碳原子的直链或支链烯基。实例是乙烯基，丙烯基，异丙烯基，甲基丙烯基，二甲基丙烯基，甲基丁烯基，二甲基丁烯基，三甲基丁烯基，丁二烯基，甲基丁二烯基，二甲基丁二烯基或三甲基丁二烯基。优选的烯基是乙烯基。
[0022] 术语″羟基″，单独或组合地，表示-OH基。
[0023] 术语″烷氧基″，单独或组合地，表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有上面给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或异丙氧基。特别优选的烷氧基是异丙氧基。
[0024] 术语″卤素″，单独或组合地，表示氟，氯，溴或碘，并且优选氟或氯。
[0025] 术语″卤代烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子代替。卤代烷基的实例是氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲基乙基或五氟乙基。优选的卤代烷基是三氟甲基。
[0026] 术语″卤代烷氧基″，单独或组合地，表示如上定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素原子代替。卤代烷基的实例是氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基乙氧基，三氟二甲基乙氧基或五氟乙氧基。优选的卤代烷氧基是三氟甲氧基。
[0027] 术语″羰基″，单独或组合地，表示-C(O)-基。
[0028] 术语″保护基″是指用于阻断官能团如氨基或羟基的
反应性的基团。保护基的实例是叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(Cbz)，芴基甲基氧基羰基(Fmoc)或苄基(Bn)。优选的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。
[0029] 保护基的断开可以使用本领域技术人员已知的标准方法如氢化或在酸如HCl或TFA，优选HCl，或
碱如三乙胺存在下进行。
[0030] 术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物学功效和性质的那些盐，其在生物学或其它方面不是不适宜的。所述盐使用
无机酸和
有机酸形成，所述无机酸如
盐酸，
氢溴酸，
硫酸，
硝酸，磷酸等，优选盐酸，所述有机酸如乙酸，丙酸，
乙醇酸，丙
酮酸，
草酸(oxylic acid)，
马来酸，
丙二酸，
琥珀酸，富马酸，
酒石酸，
柠檬酸，
苯甲酸，
肉桂酸，
扁桃酸，乙磺酸，
对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。衍生于无机碱的盐包括但不限于钠、
钾、锂、铵、
钙、镁盐等。衍生于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱性离子交换
树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚亚胺树脂等。特别优选的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐，甲磺酸盐和柠檬酸盐。
[0031] 式(I)化合物也可以被
溶剂化，例如被水合。溶剂化可以在制备工艺过程中进行，或者可以例如由于最初无水的式(I)化合物的吸湿性质而发生(水合)。术语药用盐还包括生理学上可接受的
溶剂化物。
[0032] “药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理学上可接受的和在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都属于本发明的范围内。
[0033] 式(I)化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋体，光学纯非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。
[0034] 根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
[0035] 优选的是式(I)化合物和其药用盐或酯。
[0036] 进一步优选的是式(I)化合物及其药用盐，特别是式(I)化合物。
[0037] 还进一步优选的是式(I)化合物，其中R1是烷基，环烷基烷基，卤代烷基，噻吩基，苯基，取代的苯基，苄氧基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被一至三个，优选一或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基和烷基磺酰基。
[0038] 还进一步优选的是式(I)化合物，其中在R1是苄氧基的情况下，则A1是羰基。
[0039] 特别优选的是式(I)化合物，其中R1是取代的苯基，其中取代的苯基是被一至三个取代基，优选一个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素和卤代烷氧基。
[0040] 再更优选的是式(I)化合物，其中R1是2-甲基苯基，2-氯苯基，2-氟苯基或2-三氟甲氧基苯基。
[0041] 优选的是式(I)化合物，其中R2是氢或烷基。
[0042] 本发明的另一个优选的实施方案是根据式(I)的化合物，其中R3是2，3-二氢化茚基，取代的吡啶基或取代的苯基，其中取代的吡啶基是被一至三个，优选一个烷基取代基取代的吡啶基，并且其中取代的苯基是被一个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：烷基，卤素，烷氧基，卤代烷氧基和烯基。
[0043] 进一步优选的是式(I)化合物，其中R3是取代的苯基，其中取代的苯基是被一个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：烷基，卤素，烷氧基，卤代烷氧基和烯基。
[0044] 更优选的是式(I)化合物，其中R3是取代的苯基，其中取代的苯基是在4-位被取代基取代的苯基，所述的取代基选自：烷基，烷氧基和卤代烷氧基。
[0045] 再更优选的是式(I)化合物，其中R3是4-乙基苯基，4-异丙基苯基，4-叔丁基苯基，4-异丙氧基苯基或4-三氟甲氧基苯基。
[0046] 本发明的另一个优选的实施方案是根据式(I)的化合物，其中A15 6
是-S(O)2-或-CRR-。
[0047] 还优选的是根据式(I)的化合物，其中A1是-NHC(O)-并且连接至R1，例如形成(I-a)
[0048]
[0049] 再更优选的是根据式(I)的化合物，其中A1是-S(O)2-。
[0050] 还优选的是式(I)化合物，其中R5和R6中的一个是氢，并且另一个是氢或苯基。
[0051] 特别优选的是式(I)化合物，其中R5和R6都是氢。
[0052] 优选的是式(I)化合物，其中A2是-NR7-。
[0053] 还优选的是式(I)化合物，其中A2是-O-。
[0054] 优选的式(I)化合物的实例选自：
[0055] 1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0056] 1-(4-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0057] 1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0058] 1-(3，3-二甲基-丁酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0059] 4-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0060] 4-羟基-哌啶-1，4-二甲酸4-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]1-[(4-三氟甲基-苯基)-酰胺]；
[0061] 1-(2-氯-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0062] 4-羟基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0063] 4-羟基-1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0064] 1-(2-氯-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0065] 1-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0066] 4-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
[0067] 1-(2-氯-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
[0068] 4-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
[0069] 4-羟基-哌啶-1，4-二甲酸4-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]1-[(4-三氟甲基-苯基)-酰胺]；
[0070] 4-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0071] 1-(2-氯-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0072] 1-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0073] 4-羟基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0074] 4-羟基-1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0075] 4-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0076] 4-羟基-1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0077] 1-(2-氟-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0078] 4-羟基-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0079] 4-羟基-1-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0080] 1-(4-氯-2-氟-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0081] 1-(2，4-二氟-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0082] 1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0083] 1-(4-氟-2-甲基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0084] 4-羟基-1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0085] 1-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0086] 1-(2，5-二氟-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0087] 1-(2，5-二甲基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0088] 1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0089] 1-(5-氟-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0090] 4-羟基-1-(2-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0091] 1-(2-氟-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0092] 1-(2-氯-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0093] 4-羟基-1-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0094] 4-羟基-1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0095] 1-(2，4-二氟-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0096] 1-(4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0097] 1-(2，5-二氟-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0098] 1-(2-氯-苄基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0099] 1-(2-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0100] 4-羟基-1-(2-甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0101] 4-羟基-1-(2-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0102] 4-羟基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0103] 4-羟基-哌啶-1，4-二甲酸4-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]1-[(2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0104] 4-羟基-哌啶-1，4-二甲酸4-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]1-[(5-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0105] 1-(3，3-二甲基-丁酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0106] 4-羟基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-氟-苯基)-酰胺]4-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0107] 1-(2-环戊基-乙酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0108] 4-羟基-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0109] 1-(2，2-二甲基-丙-1-磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0110] 1-(2-氯-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0111] 4-羟基-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0112] 1-(2-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0113] 4-羟基-1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0114] 4-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0115] 1-(2-氟-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0116] 4-羟基-1-(3，3，3-三氟-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0117] 1-(2-氯-苄基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0118] 4-羟基-1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0119] 1-(2，2-二甲基-丙-1-磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0120] 4-羟基-1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0121] 1-(2-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0122] 4-羟基-1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0123] 4-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0124] 1-(2-氟-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0125] 1-(2-氯-苄基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0126] 1-(2-氯-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0127] 4-羟基-1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0128] 4-羟基-1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0129] 1-(2-氟-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0130] 1-(2-氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0131] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0132] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0133] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0134] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0135] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
[0136] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0137] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0138] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0139] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0140] 4-氨基-4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸苄酯；
[0141] 4-氨基-4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐；
[0142] 4-氨基-1-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0143] 4-氨基-1-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0144] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸4-对甲苯基酰胺1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0145] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸4-对甲苯基酰胺1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]盐酸盐；
[0146] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸4-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0147] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸4-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]盐酸盐；
[0148] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸4-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0149] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸4-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]盐酸盐；
[0150] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]4-[(4-氟-苯基)-酰胺]；
[0151] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]4-[(4-氟-苯基)-酰胺]盐酸盐；
[0152] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]4-对甲苯基酰胺；
[0153] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]4-对甲苯基酰胺盐酸盐；
[0154] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]4-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]；
[0155] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]4-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]盐酸盐；
[0156] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸双-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]；
[0157] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸双-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]盐酸盐；
[0158] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
[0159] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(3-乙基-苯基)-酰胺；
[0160] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0161] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
[0162] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；
[0163] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
[0164] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0165] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-丙基-苯基)-酰胺；
[0166] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸2，3-二氢化茚-5-基酰胺；
[0167] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙烯基-苯基)-酰胺；
[0168] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(6-异丙基-吡啶-3-基)-酰胺；
[0169] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
[0170] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0171] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-丁基-苯基)-酰胺；
[0172] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-酰胺；
[0173] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-氟-苯基)-酰胺]4-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]；
[0174] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-氟-苯基)-酰胺]4-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]盐酸盐；
[0175] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸双-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]；
[0176] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸双-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]盐酸盐；
[0177] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]；
[0178] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]盐酸盐；
[0179] 4-氨基-1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0180] 4-氨基-1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0181] 4-氨基-1-(2-氯-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0182] 4-氨基-1-(2-氯-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0183] 4-氨基-1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0184] 4-氨基-1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0185] 4-氨基-1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0186] 4-氨基-1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0187] 4-氨基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0188] 4-氨基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0189] 4-氨基-1-(2-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0190] 4-氨基-1-(2-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0191] 4-氨基-1-(4-异丙基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0192] 4-氨基-1-(4-异丙基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0193] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0194] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0195] 4-氨基-1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0196] 4-氨基-1-(2-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0197] 4-氨基-1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0198] 4-氨基-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0199] 4-氨基-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0200] 4-氨基-1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺
[0201] 4-氨基-1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0202] 4-氨基-1-苄基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0203] 4-氨基-1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0204] 4-氨基-1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0205] 4-氨基-1-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0206] 4-氨基-1-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0207] 4-氨基-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0208] 4-氨基-1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0209] 4-氨基-1-(4-甲基-戊酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0210] 4-氨基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0211] 4-氨基-1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0212] 4-氨基-4-(4-乙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸苄酯；
[0213] 4-氨基-1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0214] 4-氨基-1-(2-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0215] 4-氨基-1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0216] 4-氨基-1-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0217] 4-氨基-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0218] 4-氨基-1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0219] 4-氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0220] 4-氨基-1-(4-乙基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0221] 4-氨基-1-(4-丁基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0222] 4-氨基-1-(2，6-二氟-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0223] 4-氨基-1-(丁-1-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0224] 4-氨基-1-环己基甲磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0225] 4-氨基-1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0226] 4-氨基-1-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0227] 4-氨基-1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0228] 4-氨基-1-(6-氯-吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0229] 4-氨基-1-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0230] 4-氨基-1-(2，6-二氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0231] 4-氨基-1-苄基-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0232] 4-氨基-1-(2-甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0233] 4-氨基-1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0234] 4-氨基-1-(2-氯-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0235] 4-氨基-1-(2-二氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0236] 4-氨基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0237] 4-氨基-1-(2-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0238] 4-氨基-1-(4-异丙基-苄基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0239] 4-氨基-1-二苯甲基-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；和
[0240] 4-甲基氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺。
[0241] 尤其优选的式(I)化合物的实例选自：
[0242] 1-(2-氯-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0243] 4-羟基-1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0244] 1-(2-氯-苄基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0245] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0246] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0247] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0248] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0249] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺；
[0250] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
[0251] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0252] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0253] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
[0254] 4-氨基-1-(2-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；和
[0255] 4-氨基-1-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺。
[0256] 制备式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。
[0257] 本发明的式(I)化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明化合物的合成显示在以下方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中使用的取代基和标志具有本文中给出的含义。
[0258] 式(I-b)化合物
[0259]
[0260] 可容易地在如方案1中列出的分步方法中得到。
[0261] i.式(II-a)化合物与CDI或类似物和通式(III-a)的胺在碱如NEt3，DIPEA等存在下反应，接着用酸如HCl等处理，以得到式(IV)的螺环化合物。
[0262] ii.式(IV)的螺环化合物随后与碱如NaOMe等反应，以获得式(V-a)化合物。
[0263] iii.式(V-a)化合物的保护基(PG)可以根据取决于保护基的性质的标准方法如通过氢化或在酸或碱存在下断裂，以获得式(VI-a)化合物。
[0264] iv.随后式(VI-a)化合物与式(VII)化合物在碱存在下的偶联反应得到通式1
(I-b)的化合物。备选地，其中A 是-NHC(O)-的通式(I-b)化合物可以通过在碱存在下，
1
将式(VI-a)化合物与适宜的式(VIII)的异氰酸酯偶联而制备。制备其中A 是羰基的通式(I-b)化合物的另一种方法在于：在
偶联剂如HATU，TBTU，EDCI等和碱如NEt3，DIPEA等存在下，使式(VI-a)化合物与适宜的式(IX)的酸衍生物反应。
[0265] 方案1
[0266]2
[0267] 其中R 是烷基或环烷基的式(I-c)化合物
[0268]
[0269] 可容易地在如方案2中列出的分步方法中得到。
[0270] v.式(II-b)化合物与适宜的式(X)化合物在碱如K2CO3等存在下反应，以得到式(XI)化合物。
[0271] vi.随后在碱性-水性条件如在水中的LiOH，NaOH，KOH等条件下，水解式(XI)化合物得到相应的式(XII-a)的酸。
[0272] vii.在偶联剂如HATU，TBTU，EDCI等和碱如NEt3，DIPEA等存在下，式(XII-a)的酸可以合宜地与通式(III-b)的胺偶联，以得到式(V-b)化合物。
[0273] viii.式(V-b)化合物的保护基(PG)可以根据取决于保护基的性质的标准方法如通过氢化或在酸或碱存在下断裂，以获得式(VI-b)化合物。
[0274] ix.随后式(VI-b)化合物与适宜的式(VII)化合物在碱存在下的偶联反应得到通1
式(I-c)的化合物。备选地，其中A 是-NHC(O)-的通式(I-c)化合物可以通过在碱存在
1
下，将式(VI-b)化合物与适宜的式(VIII)的异氰酸酯偶联而制备。制备其中A 是羰基的通式(I-c)化合物的另一种方法在于：在偶联剂如HATU，TBTU，EDCI等和碱如NEt3，DIPEA等存在下，使式(VI-b)化合物与适宜的式(IX)的酸衍生物反应。
[0275] 方案2
[0276]
[0277] 式(I-d)的化合物
[0278]
[0279] 可容易地在如方案3中列出的分步方法中得到。
[0280] x.在碱性-水性条件如在水中的LiOH，NaOH，KOH等条件下，水解式(II-c)化合物，得到相应的式(XII-b)的酸。
[0281] xi.在偶联剂如HATU，TBTU，EDCI等和碱如NEt3，DIPEA等存在下，式(XII-b)的酸可以合宜地与通式(III-b)的胺偶联，以得到式(V-c)化合物。
[0282] xii.式(V-c)化合物的保护基PG1可以根据取决于保护基的性质的标准方法如通过氢化或在酸或碱存在下断裂，以获得式(VI-c)化合物。
[0283] xiii.随后式(VI-c)化合物与适宜的式(VII)化合物在碱存在下的偶联反应得到1
通式(I-e)的化合物。备选地，其中A 是-NHC(O)-的通式(I-e)化合物可以通过在碱存在
1
下，将式(VI-c)化合物与适宜的式(VIII)的异氰酸酯偶联而制备。制备其中A 是羰基的通式(I-e)化合物的另一种方法在于：在偶联剂如HATU，TBTU，EDCI等和碱如NEt3，DIPEA等存在下，使式(VI-c)化合物与适宜的式(IX)的酸衍生物反应。
[0284] xiv.式(I-e)化合物的保护基PG2可以根据取决于保护基的性质的标准方法如通过氢化或在酸或碱存在下断裂，以获得式(I-d)化合物。
[0285] 方案3
[0286]
[0287] 至式(I-d)化合物的一种备选路线
[0288]
[0289] 列于方案4中。
[0290] xv.在碱存在下，式(VI-d)化合物与适宜的式(VII)化合物偶联，得到通式1
(XIII)的化合物。备选地，其中A 是-NHC(O)-的通式(XIII)化合物可以通过在碱存在
1
下，将式(VI-d)化合物与适宜的式(VIII)的异氰酸酯偶联而制备。制备其中A 是羰基的通式(XIII)化合物的另一种方法在于：在偶联剂如HATU，TBTU，EDCI等和碱如NEt3，DIPEA等存在下，使式(VI-d)化合物与适宜的式(IX)的酸衍生物反应。
[0291] xvi.在碱性-水性条件如在水中的LiOH，NaOH，KOH等条件下，水解式(XIII)化合物得到相应的式(XIV)的酸。
[0292] xvii.在偶联剂如HATU，TBTU，EDCI等和碱如NEt3，DIPEA等存在下，式(XIV)的酸可以合宜地与通式(III-b)的胺偶联，以得到式(I-f)化合物。
[0293] xviii.式(I-g)化合物的保护基(PG)可以根据取决于保护基的性质的标准方法如通过氢化或在酸或碱存在下断裂，以获得式(I-d)化合物。
[0294] 方案4
[0295]
[0296] 其中R2是烷基或环烷基的式(I-g)化合物
[0297]
[0298] 可容易地如方案5中所列得到。
[0299] xix.式(I-d)化合物与式(X)化合物在碱如K2CO3等存在下反应，以得到式(I-g)化合物。
[0300] 方案5
[0301]
[0302] 优选的是一种制备式(I)化合物的方法，所述方法包括：
[0303] a)式(VI)化合物在式(VII)化合物存在下反应，其中A1，A2，R1，R2，R3，R4和R7如上面所定义并且X是卤素；
[0304]
[0305] 优选在碱，特别是三乙胺存在下，在溶剂，特别是二氯甲烷中，并且在包含-10℃至溶剂的回流之间的
温度，特别是RT反应，优选的卤素是氯；
[0306] b)式(VI)化合物在式(VIII)化合物存在下反应，其中A2，R1，R2，R3，R4和R7如上1
面所定义并且A 是-NHC(O)-；
[0307]
[0308] 优选在碱，特别是三乙胺存在下，在溶剂，特别是二氯甲烷中，并且在包含-10℃至溶剂的回流之间的温度，特别是RT反应；
[0309] c)式(VI)化合物在式(IX)化合物存在下反应，其中A2，R1，R2，R3，R4和R7如上面1
所定义并且A 是羰基；
[0310]
[0311] 优选在偶联剂，特别是HATU或EDCI，碱，特别是DIEPA或DMAP存在下，在溶剂，特别是DMF中，并且在-10℃至溶剂的回流之间的温度，特别是RT反应；
[0312] d)式(I-h)化合物在式(X)化合物存在下反应，其中A1，A2，R1，R3，R4和R7如上面2
所定义，R 是烷基或环烷基并且X是卤素；
[0313]
[0314] 优选在碱，特别是K2CO3或NaH存在下，在溶剂，特别是DMF中，并且在包含-10℃至回流之间，特别是在包含RT至40℃之间的温度反应，优选的卤素是氯；
[0315] 或
[0316] e)式(I-g)化合物反应以断开保护基(PG)，其中A1，R1，R3，R4和R7如上面所定义，R2是氢，A2是-NR7-，并且PG是保护基；
[0317]
[0318] 优选在酸，特别是HCl存在下，在溶剂，特别是二噁烷中，在包含-10℃至溶剂的回流之间，特别是在40℃至110℃之间的温度反应，优选的保护基是酸不稳定的保护基，特别是Boc基；
[0319] 优选的中间体选自：
[0320] 8-苄基-3-(4-异丙基-苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮；
[0321] 4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
[0322] 4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0323] 4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
[0324] 4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
[0325] 4-羟基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0326] 4-乙酰氧基-1-苄基-哌啶-4-甲酸；
[0327] 乙酸1-苄基-4-[甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酰基]-哌啶-4-酯；
[0328] 1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0329] 4-羟基-哌啶-4-甲酸乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0330] 4-甲氧基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，盐酸盐；
[0331] 4-叔丁氧基羰基氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯；
[0332] [4-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯；
[0333] 4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸苄酯；
[0334] 4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯；
[0335] 4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯；
[0336] [1-(4-异丙基-苯磺酰基)-4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯；
[0337] [4-对甲苯基氨基甲酰基-1-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯；
[0338] 4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯；
[0339] [1-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-4-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯；
[0340] 4-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸；
[0341] [4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯；
[0342] [1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯；
[0343] 4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-乙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸苄酯；和[4-(4-乙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯。
[0344] 用作治疗活性物质的如上所述的式(I)化合物是本发明的另一目的。
[0345] 也是本发明目的的是用于制备药物的如上所述的式(I)化合物，所述药物用于治疗或预防由与例如酶激素敏感脂肪酶关联的失调而导致的疾病。
[0346] 同样是本发明目的的是包含如上所述的式(I)化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
[0347] 本发明进一步优选的实施方案是如上所述的式(I)化合物用于制备糖尿病、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的治疗或预防用药物的应用。
[0348] 特别优选的是如上所述根据式(I)的化合物用于制备糖尿病、异常脂肪血症或肥胖症的治疗或预防用药物的应用。
[0349] 更优选的是如上所述根据式(I)的化合物用于制备糖尿病的治疗或预防用药物的应用。
[0350] 再更优选的是如上所述根据式(I)的化合物用于制备II型糖尿病的治疗或预防用药物的应用。
[0351] 本发明的进一步优选的目的是用于制备糖尿病，异常脂肪血症，动脉粥样硬化或肥胖症的治疗或预防用药物的如上所述的式(I)化合物。
[0352] 特别优选的是如上所述的式(I)化合物，用于制备糖尿病，异常脂肪血症或肥胖症的治疗或预防用药物。
[0353] 更优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，用于制备糖尿病的治疗或预防用药物。
[0354] 再更优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，用于制备II型糖尿病的治疗或预防用药物。
[0355] 本发明的进一步目的包括当根据所述方法中的任一个制备时，如上所述根据式(I)的化合物。
[0356] 也是本发明目的的是用于治疗或预防糖尿病，异常脂肪血症，动脉粥样硬化或肥胖症的方法，所述方法包括给予有效量的如上所述的式(I)化合物。
[0357] 特别优选的是用于治疗或预防糖尿病、异常脂肪血症或肥胖症的方法，所述方法包括给予有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
[0358] 更优选的是用于治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括给予有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
[0359] 再更优选的是用于治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给予有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
[0360] 也是本发明目的的是如上所述根据式(I)的化合物用于制备代谢综合征、心
血管疾病、心肌功能不良、
炎症、非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪
肝炎的治疗或预防用药物的应用。
[0361] 本发明进一步优选的目的是用于制备代谢综合征、心血管疾病、心肌功能不良、炎症、非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的治疗或预防用药物的如上所述根据式(I)的化合物。
[0362] 也是本发明目的的是用于治疗或预防代谢综合征、心血管疾病、心肌功能不良、炎症、非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括给予有效量的如上所述根据式(I)的化合物。
[0363] 试验程序
[0364] 人全长激素敏感脂肪酶-His6的制备
[0365] 1)克隆：由商品人脑polyA+RNA制备cDNA并且在重叠PCR中用作模板以产生具有3’-His6标记的全长人HSL ORF。将此全长嵌入物克隆到pFast-BAC载体中并且检验若干单个克隆物的DNA序列。来自正确全长克隆具有3’His6标记的DNA用于转化E.coli株DH10BAC。所得杆粒DNA用于产生效价的用于
蛋白质产生的杆状病毒原种。编码HSL的序列符合Swissprot条目Q05469，具有额外C-末端His6-标记。
[0366] 2)蛋白质纯化：培养：5.5L，表达人全长HSL-His6的High 5细胞，48小时，含有10
25μME-64。细胞数：1.78x10 个细胞/ml，90％存活。
[0367] 将细胞解冻。在
冰上，将细胞悬浮在4℃的pH8.0的含有下列各项的碱缓冲液中：10％甘油，25mM Tris-Cl，300mM NaCl，10mM咪唑，10mM 2-巯基乙醇，2μg胃蛋白酶抑制剂/ml，2μg亮肽素/ml，2μg抗痛素/ml，最终体积为475ml，具有3.75x107个细胞/ml。以
3x30秒完成卫生处理，添加Lubrol PX直至0.2％的最终浓度，接着在4℃搅拌15分钟并且在4℃以25kxg离心60分钟。将可溶性蛋白质与60ml预洗涤且平衡的Ni-NTA琼脂糖(Qiagen 30210)混合，接着在4℃颠倒翻滚45分钟，1000rpm离心5分钟并且使树脂沉降5分钟。移除上清液，将树脂在离心容器中用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。
再次进行离心，然后废弃上清液。将树脂倾倒在一次性的
过滤器单元(Nalge 450-0080)中的0.8μm膜上，并且用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。然后在4℃将其用
30体积的pH7.5的含有60mM咪唑的碱缓冲液洗涤。用4℃、pH7.5的5体积的25mM Tris-Cl、
300mM NaCl、200mM咪唑、10mM 2-巯基乙醇，通过在4℃用缓冲液将树脂颠倒翻滚30分钟将蛋白质洗脱。树脂被捕获在0.2μm膜一次性过滤器单元(Millipore SCGP U02RE)上并且洗脱物被收集在储器中。使用30k MWCO离心过滤器装置(Sartorius Vivascience Vivacell 100，VC1022)将洗脱物浓缩至20ml。然后将其用4℃、pH7.5的2L的10％甘油、
25mM Tris-Cl、300mM NaCl、0.2mM EDTA、0.2mM DTT在4℃渗析过夜。使用0.22μm一次性过滤器单元(Millipore SCGP00525)过滤蛋白质。利用280＝0.67cm-1mg-1，从280nm的吸光率计算蛋白质浓度。收率为总计235mg。将蛋白质在-80℃储存。
[0368] 人激素-敏感脂肪酶(HSL)酶抑制试验：
[0369] 使用2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(Aldrich，St.Louis，MO)作为底物通过比色试验测量HSL酶活性。典型地，1.5mM的2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(DMPT)，在100mM MOPS，pH7.2，0.2mg/ml无脂肪酸BSA中，是通过在4℃超声至均匀的悬浮液来制备。将试验化合物(2mM原液，在DMSO中)连续地在DMSO中稀释3倍。将化合物溶液在含有1.5mMDMPT的溶液中稀释24倍，并且以每一个孔为18ul加入384-孔微量培养板(Corning Costar)中。每一个孔加入12微升的人HSL(15ug/ml)，并且将反应混合物在37℃培育20分钟。加入6微升的在DMSO(加1.2％SDS和0.6％TritonX-100)中的12mM二硫代-双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)，并且将混合物在室温培育15分钟。通过在Envision Reader(PerkinElmer Life and Analytical Sciences，Shelton，CT)上读取405nm处的吸光率监控产物的产生。
[0370] 细胞试验
[0371] 下列试验用于测量化合物在完整细胞(脂肪细胞)中抑制脂解的作用。
[0372] 将3T3-L1前成脂肪细胞以在200ul生长培养基(DMEM/10％小
牛血清/1x抗生素-抗
真菌剂)中20,000个细胞/孔的密度加入96-孔板中直至汇合。在汇合后48小时，将培养基移除并且用分化培养基(DMEM/10％FBS/1x抗生素-抗真菌剂加上：1uM IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)磷酸二酯酶的抑制剂，1uM地塞米松，1uM罗西利宗，10ug/ml胰岛素)将细胞分化为脂肪细胞。将细胞在所述培养基中培育3天，然后将介质换成分化后培养基(DMEM/10％FBS加上：10ug/ml胰岛素)并且将细胞培育另外的3天。然后将培养基换成维持培养基(DMEM/10％FBS)。每3天用维持培养基喂养细胞直至使用。可以在96孔板中的分化开始后第9-14天进行脂解试验。
[0373] 脂解试验进行如下。将脂肪细胞用200ul Krebs Ringer Bicarbonate Hepes缓冲液(KRBH)/3％BSA洗涤2次。试验化合物以10mM在DMSO中，并且首先稀释至5mM在DMSO中。然后将它们连续地在DMSO中稀释5倍(5mM至320pM)。然后将每个化合物在KRBH/3％BSA中稀释200倍(最终0.5％DMSO)。最终所得溶液在25uM至1.6pM的范围内。将150ul稀释的化合物加入到每个孔中(一式三份)，并且将细胞在37℃预培育30分钟。
将Forskolin(最终50uM)加入孔中，并且将细胞在37℃培育120分钟。将100ul收集到新的96-孔板中用于甘油分析。所产生的甘油的量使用甘油测量
试剂盒(Sigma)测定。
[0374]
[0375]
[0376] 如上所述的式(I)化合物具有50uM至0.005uM之间的IC50值，优选化合物具有5uM至0.01uM之间的IC50值，特别优选化合物具有0.5uM至0.01uM之间的IC50值。这些结果已经通过使用上述HSL酶抑制试验获得(uM意为微摩尔浓度)。
[0377] 式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内服：从口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液，乳液或悬浮液的形式)，从鼻(例如以鼻喷雾的形式)或从直肠（例如以栓剂的形式)。然而，用药也可以在肠胃外实现，如肌肉内或静脉内(例如注射溶液的形式)。
[0378] 式(I)化合物及其药用盐可以用药物惰性的、无机或有机辅剂处理，用于片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的制备。例如可以使用乳糖、玉米
淀粉或其衍生物、滑石、
硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅剂。
[0379] 合适的用于软明胶胶囊的辅剂是例如
植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
[0380] 合适的用于溶液和糖浆剂的制备的辅剂是例如水、多元醇、
蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
[0381] 合适的用于注射溶液的辅剂是例如水、醇、多元醇、甘油、
植物油等。
[0382] 合适的用于栓剂的辅剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
[0383] 此外，药物制剂可以含有
防腐剂、增溶剂、增加
粘度的物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、
着色剂、食用香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗
氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
[0384] 根据本发明，式(I)化合物及其药用盐可以用于预防或治疗糖尿病，异常脂肪血症，动脉粥样硬化和肥胖症。剂量可以在宽的范围内变化，并且将毫无疑问地适合每种特定情况下的个体需求。通常，在口服的情况下，每1kg体重为约0.1mg至20mg、优选每1kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单独剂量，应当是适合的。然而，将清楚的是，当明确指示时可以超过以上给出的上限。
[0385] 以下通过非限制性的
实施例示例本发明。实施例
[0386] 实施例1
[0387] 1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺
[0388]
[0389] 步骤1：
[0390] 8-苄基-3-(4-异丙基-苯基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮[0391]
[0392] 将1.5g(6.9mmol)1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲腈(可商购)，1.18g(7.28mmol)1，1′-羰基-二咪唑，4.15mL(29.8mmol)三乙胺和0.937g(6.93mmol)4-异丙基-苯基胺(可商购)在10mL DCM中的混合物于室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且将剩余物溶解在
15mL THF中。加入8.7mL浓HCl并且将混合物于室温搅拌5h。将混合物
蒸发并且放在甲醇中，并且产物通过加入水而沉淀。将沉淀物滤出，干燥并且在没有进一步纯化的情况下用+
于后一步骤。MS(m/e)：379.2[(M+H)]。
[0393] 步骤2：
[0394] 将来自前一步骤的产物溶解在10mL甲醇中并且用在MeOH中的NaOMe于115℃、在密封管中，在MW辐照下处理3x10min。在冷却后，将水加入到混合物中并且将沉淀物滤出，用水洗涤且干燥。将剩余物溶解在DCM中，并且用由DCM和甲醇形成的梯度洗脱的5g
二氧化硅急骤色谱柱纯化，在蒸发含有产物的级分后得到33mg(1.4％)的标题化合物。MS(m/+e)：353.2[(M+H)]。
[0395] 实施例2
[0396] 1-(4-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺
[0397]
[0398] 步骤1：
[0399] 4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺
[0400]
[0401] 将33mg(0.09mmol)1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺在15mL乙醇和10uL乙酸中的混合物在Pd/C上，用1巴H2于室温氢化2h。将混合物过滤，将催化剂用乙醇洗涤并且将滤液蒸发至干燥，得到33mg(70％纯度)的标题化合物。MS(m/e)：
+
263.1[(M+H)]。
[0402] 步骤2：
[0403] 将25.6mg(0.09mmol)4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，19.9mg(0.1mmol)4-氟苄基溴和27mg(0.27mmol)NEt3在2ml DCM中的混合物于室温搅拌
3h。将混合物浓缩，并且进行用由乙腈，水和NEt3形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC的纯化，在蒸发含有产物的级分后得到5.4mg(17％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：
+
371.3[(M+H)]。
[0404] 实施例3
[0405] 1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺
[0406]
[0407] 类似于用于合成1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺(实施例1)所述的程序，由1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲腈(可商购)和4-叔丁基-苯基胺+制备标题化合物。MS(m/e)：367.2[(M+H)]。
[0408] 中间体1
[0409] 4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[0410]
[0411] 类似于用于合成4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺(实施例2，步骤1)所述的程序，由1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(类似于1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺(实施例1)，由1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲腈(可商购)和4-三氟甲氧基-苯基胺制备)制备标题化合物。MS(m/e)：305.1[(M+H)+]。
[0412] 中间体2
[0413] 4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺
[0414]
[0415] 类似于用于合成4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺(实施例2，步骤1)所述的程序，由1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺(类似于1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺(实施例1)，由1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲腈(可商购)和4-异丙氧基-苯基胺制备)制备标题化合物。MS(m/e)：
279.1[(M+H)+]。
[0416] 中间体3
[0417] 4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺
[0418]
[0419] 类似于用于合成4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺(实施例2，步骤1)所述的程序，由1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺(实施例3)制备标题化合物。MS(m/e)：277.2[(M+H)+]。
[0420] 中间体4
[0421] 4-羟基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[0422]
[0423] 步骤1：
[0424] 1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸，盐酸盐
[0425]
[0426] 将8g(32mmol)1-苄基-4-氰基-4-羟基哌啶盐酸盐和15.8mL HCl(37％)的混合物加热至回流16h。将溶液冷却至室温，并且将白色沉淀物滤出且用异丙醇洗涤。将滤液蒸发，得到9.71g(96％)的标题化合物，为白色蜡状固体，其在没有进一步纯化的情况下使用。MS(m/e)：234.4[(MH)-]。
[0427] 步骤2：
[0428] 4-乙酰氧基-1-苄基-哌啶-4-甲酸
[0429]
[0430] 将9.4g 1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸，盐酸盐，3.62g(35mmol)乙酸酐，11.89mL吡啶在40mL DCM中的混合物于室温搅拌1h。加入KHSO4(10％)和乙醇，并且过滤。将滤液蒸发，并且剩余物由用由乙腈，水和HCOOH形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化。将含有产物的级分蒸发，得到4.2g(52％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：278.1[(M+H)+]。
[0431] 步骤3：
[0432] 乙酸1-苄基-4-[甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酰基]-哌啶-4-酯
[0433]
[0434] 将1.4g(5mmol)4-乙酰氧基-1-苄基-哌啶-4-甲酸0.49mL(5.8mmol)草酰氯，催化量的DMF和2.1mL(15mmol)NEt3在DCM中的混合物于0℃搅拌1h。将混合物浓缩，并且向在25mL DCM中的0.79g(2.42mmol)的酰基氯和2.1mL(12.1mmol)DIPEA中，加入0.554g(2.9mmol)甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺。将混合物于室温搅拌15h。加入KHSO4(1N)，并且将混合物用DCM萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥且蒸发。如此得到0.782g(72％)的标题化合物。MS(m/e)：451.3[(M+H)+]。
[0435] 步骤4：
[0436] 1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[0437]
[0438] 将0.782g(1.7mmol)乙酸1-苄基-4-[甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酰基]-哌啶-4-酯和过量KOH 5M的混合物加热至70℃。将混合物用KHSO41N水溶液稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分用MgSO4干燥且蒸发。剩余物由用由乙腈，水和HCOOH形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化。将含有产物的级分蒸发，得到0.41g(58％)的标题化合物。MS(m/e)：409.1[(M+H)+]。
[0439] 步骤5：
[0440] 4-羟基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[0441] 类似于用于合成4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺(实施例2，步骤1)所述的程序，由1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(实施例3)制备标题化合物。MS(m/e)：319.2[(M+H)+]。
[0442] 中间体5
[0443] 4-羟基-哌啶-4-甲酸乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[0444]
[0445] 类似于用于合成4-羟基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(中间体4)所述的程序，由4-乙酰氧基-1-苄基-哌啶-4-甲酸和乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺制备标题化合物。MS(m/e)：333.1[(M+H)+]。
[0446] 类似于用于合成1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺(实施例1)所述的程序，实施例4至75已经由如在表1中所述的它们的相应原料合成。
[0447] 表1：
[0448]
[0449]
[0450]
[0451]
[0452]
[0453]
[0454]
[0455]
[0456]
[0457]
[0458]
[0459]
[0460]
[0461]
[0462]
[0463]
[0464]
[0465]
[0466]
[0467]
[0468]
[0469]
[0470]
[0471]
[0472]
[0473]
[0474]
[0475]
[0476]
[0477]
[0478]
[0479]
[0480]
[0481]
[0482]
[0483]
[0484] 实施例76
[0485] 1-(2-氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺
[0486]
[0487] 步骤1：
[0488] 4-羟基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
[0489]
[0490] 在惰性气氛下，具有机械搅拌器的500mL四颈圆底烧瓶(火焰干燥的)装入在75mL THF中的3.56ml二异丙胺。于-10℃，滴加15.8mL 1.6NBuLi/己烷溶液。将淡黄色溶液于-10℃搅拌40分钟，然后冷却至-75℃。在50分钟内加入在25ml THF中的5.4g
1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸乙酯，并且于-75℃搅拌3h。在1h内滴加在80mL THF中的
5.5g(2R，8S)-(+)-(樟脑磺酰基(camphorsulfobnyl))氧杂氮丙啶。将反应物于-75℃搅拌2h，然后慢慢地温热过夜至
环境温度。将琥珀色反应溶液冷却至5℃，并且加入150mL饱和NH4Cl-溶液，50mL水和50mL乙酸乙酯且搅拌10分钟。将水层分离并且用100mL乙酸乙酯萃取一次。将有机层用200mL盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，滤出并且在
真空下浓缩。将剩余物由用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱的
二氧化硅筒纯化，在蒸发含有产物的级分后得到4.24g(74％)的标题化合物，为淡黄色粘性油状物。MS(m/e)：174.2[(M-Boc)+]。
[0491] 步骤2：
[0492] 4-甲氧基-哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯
[0493]
[0494] 将0.415g(1.52mmol)4- 羟 基- 哌 啶-1，4- 二 甲 酸1- 叔 丁 酯4- 乙 酯，68mg(1.97mmol)NaH(55％，在油中)和0.3g(2.12mmol)碘代甲烷在10mLDMF中的混合物于室温搅拌2h。加入水并且将混合物浓缩至干燥。将剩余物溶解在THF和水中，并且加入
0.254g(6mmol)LiOH H2O，并且将混合物于室温搅拌16h。在蒸发后，将剩余物进行由用由乙腈，水和甲酸形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC的纯化，在蒸发含有产物的级分后得到
49.7mg(13％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：258.1[(M-H)]。
[0495] 步骤3：
[0496] 4-甲氧基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，盐酸盐
[0497]
[0498] 将49.7mg(0.192mmol)4-甲氧基-哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯，87mg(0.23mmol)HATU，74mg(0.575mmol)DIPEA和32.8mg(0.22mmol)4-叔丁基苯胺在3mL DMF中的混合物于室温搅拌3h，并且浓缩至干燥。将粗制产物(62mg)在没有进一步纯化的情况下用于后一步骤。MS(m/e)：391.3[(M+H)+]。加入1mL DCM和1.19mL在二噁烷中的4NHCl，并且于室温搅拌2h。将沉淀物滤出，并且将滤液浓缩至干燥且在没有进一步纯化的情况下用于后一步骤。MS(m/e)：291.1[(M+H)+]。
[0499] 步骤4：
[0500] 将25.5mg(0.078mmol)4-甲氧基-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，盐酸盐，21.4mg(0.1mmol)2-氯苯磺酰氯和39.4mg(0.39mmol)NEt3在1.5mL DCM中的混合物于室温搅拌16h。将混合物浓缩，并且进行由用由乙腈，水和甲酸形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC的纯化，在蒸发含有产物的级分后得到20.2mg(56％)的标题化合物，为淡黄色油状物。MS(m/e)：465.2[(M+H)+]。
[0501] 实施例77
[0502] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；盐酸盐
[0503]
[0504] 步骤1：
[0505] 4-叔丁氧基羰基氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯
[0506]
[0507] 将0.5g(1.936mmol)4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-4-甲酸甲酯，0.387g(2.03mmol)对甲苯磺酰氯和0.587g(5.8mmol)NEt3在6mL DCM中的混合物于室温搅拌过夜。加入DCM和NaHCO3水溶液，并且将有机层分离且用MgSO4干燥。在蒸发后，将剩余物在高真空下干燥并且在没有进一步纯化的情况下使用。得到0.796g(95％)的标题化合物，为白色
泡沫。+
MS(m/e)：413.2[(M+H)]。
[0508] 步骤2：
[0509] [4-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0510]
[0511] 将0.493g(1.195mmol)4-叔丁氧基羰基氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯和0.478mL KOH 5N水溶液在甲醇，THF和水的混合物中的混合物于45℃搅拌1.5h。将混合物用乙酸酸化并且蒸发至干燥。剩余物放在2mL DMF中，加入28.7mg(0.154mmol)EDCI，18.8mg(0.309mmol)DMAP和23mg(0.154mmol)4-叔丁基苯胺，并且将混合物于室温摇动24h。将混合物蒸发至干燥并且进行由用由乙腈，水和甲酸形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC的纯化，在蒸发含有产物的级分后得到7.9mg(10％)的标题化合物。MS(m/e)：
+
530.2[(M+H)]。
[0512] 步骤3：
[0513] 将7.9mg(0.015mmol)[4-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯和0.15mL在二噁烷中的HCl(4N)的混合物于60℃搅拌过夜。加入二乙醚并且将沉淀物过滤，用二乙醚洗涤且干燥，以提供4.5mg(65％)的标题+化合物。MS(m/e)：430.3[(M+H)]。
[0514] 实施例78
[0515] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；盐酸盐
[0516]
[0517] 类似于用于合成4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；盐酸盐(实施例77)所述的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(实施例77，步骤2)和4-异丙基-苯胺，随后用HCl断开Boc基团，制备标题化合物。MS(m/e)：416.3[(M+H)+]。
[0518] 实施例79
[0519] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；盐酸盐
[0520]
[0521] 类似于用于合成4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；盐酸盐(实施例77)所述的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(实施例77，步骤2)和4-异丙氧基-苯胺，随后用HCl断开Boc基团，+制备标题化合物。MS(m/e)：432.3[(M+H)]。
[0522] 实施例80
[0523] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；盐酸盐
[0524]
[0525] 类似于用于合成4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；盐酸盐(实施例77)所述的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(实施例77，步骤2)和4-三氟甲氧基-苯胺，随后用HCl断开Boc基+团，制备标题化合物。MS(m/e)：458.3[(M+H)]。
[0526] 实施例81
[0527] 4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺
[0528]
[0529] 类似于用于合成4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；盐酸盐(实施例77)所述的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(实施例77，步骤2)和4-乙基-苯胺，随后用HCl断开Boc基团，制备+标题化合物。化合物用反相制备型HPLC纯化。MS(m/e)：402.4[(M+H)]。
[0530] 实施例82
[0531] 4-氨基-4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸苄酯；盐酸盐
[0532]
[0533] 步骤1：
[0534] 4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸苄酯[0535]
[0536] 将3.78g(10mmol)4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1，4-二甲酸单苄酯(可商购)，1.76g(13mmol)4-异丙基-苯胺(可商购)，2.1g(11mmol)EDCI和1.36g(11mmol)DMAP在
50mL THF中的混合物于室温搅拌过夜。在浓缩混合物之后，加入乙酸乙酯和水。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机级分用MgSO4干燥且蒸发。剩余物由用由乙酸乙酯和己烷形成的梯度洗脱的二氧化硅纯化，在蒸发含有产物的级分后提供2.85g(57％)的标题+
化合物，为白色固体。MS(m/e)：496.3[(M+H)]。
[0537] 步骤2：
[0538] 类似于用于除去Boc-基团所述的程序(实施例77，步骤3)，用在二噁烷中的HCl+除去保护基，以提供标题化合物，为白色晶体。MS(m/e)：396.2[(M+H)]。
[0539] 实施例83
[0540] 4-氨基-1-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；盐酸盐
[0541]
[0542] 步骤1：
[0543] 4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯
[0544]
[0545] 类似于用于合成4-叔丁氧基羰基氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(实施例77，步骤1)所述的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-4-甲酸甲酯(可商购)和4-异丙基-苯磺酰氯(可商购)制备标题化合物。MS(m/e)：441.2[(M+H)+]。
[0546] 步骤2：
[0547] [1-(4-异丙基-苯磺酰基)-4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0548]
[0549] 类似于合成[4-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例77，步骤2)的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯通过用KOH断开酯官能团并随后与4-异丙基-苯胺+
(可商购)酰胺偶联，制备标题化合物。MS(m/e)：544.3[(M+H)]。
[0550] 步骤3：
[0551] 类似于用于除去Boc-基团所述的程序(实施例77，步骤3)，用在二噁烷中的HCl+除去保护基，以提供标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：444.4[(M+H)]。
[0552] 实施例84
[0553] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸4-对甲苯基酰胺1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；盐酸盐
[0554]
[0555] 步骤1：
[0556] 4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯[0557]
[0558] 类似于用于合成4-叔丁氧基羰基氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(实施例77，步骤1)所述的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-4-甲酸甲酯(可商购)和异氰酸4-(三氟甲氧基)苯酯(可商购)制备标题化合物。MS(m/e)：462.2[(M+H)+]。
[0559] 步骤2：
[0560] [4-对甲苯基氨基甲酰基-1-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0561]
[0562] 类似于合成[4-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例77，步骤2)的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯通过用KOH断开酯官能团并随后与4-甲+
基-苯胺(可商购)酰胺偶联，制备标题化合物。MS(m/e)：537.3[(M+H)]。
[0563] 步骤3：
[0564] 类似于用于除去Boc-基团所述的程序(实施例77，步骤3)，用在二噁烷中的HCl+除去保护基，以提供标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：437.2[(M+H)]。
[0565] 实施例85
[0566] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸4-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；盐酸盐
[0567]
[0568] 类似于合成[4-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例77，步骤2)的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯制备标题化合物，通过用KOH断开酯官能团并随后与4-异丙基-苯胺(可商购)酰胺偶联，接着用在二噁烷中的HCl除去保护基，+
以提供标题化合物。MS(m/e)：465.2[(M+H)]。
[0569] 实施例86
[0570] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸4-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；盐酸盐
[0571]
[0572] 类似于合成[4-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例77，步骤2)的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯制备标题化合物，通过用KOH断开酯官能团并随后与4-叔丁基-苯胺(可商购)酰胺偶联，接着用在二噁烷中的HCl除去保护基，+
以提供标题化合物。MS(m/e)：479.2[(M+H)]。
[0573] 实施例87
[0574] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]4-[(4-氟-苯基)-酰胺]；盐酸盐
[0575]
[0576] 步骤1：
[0577] 4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯[0578]
[0579] 类似于用于合成4-叔丁氧基羰基氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(实施例77，步骤1)所述的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-4-甲酸甲酯(可商+购)和异氰酸4-叔丁基苯酯(可商购)制备标题化合物。MS(m/e)：434.4[(M+H)]。
[0580] 步骤2：
[0581] [1-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-4-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0582]
[0583] 类似于合成[4-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例77，步骤2)的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯通过用KOH断开酯官能团并随后与4-氟-苯+
胺(可商购)酰胺偶联制备标题化合物。MS(m/e)：514.6[(M+H)]。
[0584] 步骤3：
[0585] 类似于用于除去Boc-基团所述的程序(实施例77，步骤3)，用在二噁烷中的HCl+除去保护基，以提供标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：413.3[(M+H)]。
[0586] 实施例88
[0587] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]4-对甲苯基酰胺；盐酸盐
[0588]
[0589] 类似于合成[4-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例77，步骤2)的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯制备标题化合物，通过用KOH断开酯官能团，随后与4-甲基-苯胺(可商购)酰胺偶联，接着用在二噁烷中的HCl除去保护基，以提供+
标题化合物。MS(m/e)：409.4[(M+H)]。
[0590] 实施例89
[0591] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]4-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]；盐酸盐
[0592]
[0593] 类似于合成[4-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例77，步骤2)的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯制备标题化合物，通过用KOH断开酯官能团，随后与4-异丙基-苯胺(可商购)酰胺偶联，接着用在二噁烷中的HCl除去保护基，以提+
供标题化合物。MS(m/e)：437.3[(M+H)]。
[0594] 实施例90
[0595] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸双-[(4-叔丁基-苯基)-酰胺]；盐酸盐
[0596]
[0597] 类似于合成[4-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例77，步骤2)的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯制备标题化合物，通过用KOH断开酯官能团，随后与4-叔丁基-苯胺(可商购)酰胺偶联，接着用在二噁烷中的HCl除去保护基，以提供标题化合物。MS(m/e)：451.3[(M+H)+]。
[0598] 实施例91
[0599] 4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
[0600]
[0601] 步骤1：
[0602] 4-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸
[0603]
[0604] 将2g(7.8mmol)4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-4-甲酸甲酯，1.72g(8.1mmol)2-氯苯磺酰氯和2.36g(23mmol)NEt3在30mL DCM中的混合物于室温搅拌过夜。加入DCM和NaHCO3水溶液，并且将有机相用MgSO4干燥且蒸发。将酯(MS(m/e)：433.3[(M+H)+])在没有进一步纯化的情况下使用。将3g的粗制产物溶解在甲醇中，并且加入2.7mL KOH水溶液(5M)，30mL水和10mL THF，并且将混合物于55℃搅拌5h。将
有机溶剂在真空下除去，并且加入乙酸。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机相用水洗涤，用MgSO4干燥且蒸发，得到2.87g的标题化合物，为白色泡沫。MS(m/e)：419.1[(M+H)+]
[0605] 步骤2：
[0606] 类似于合成[4-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例77，步骤2)的程序，由4-叔丁氧基羰基氨
基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸制备标题化合物，通过与3-三氟甲基-苯胺(可商购)酰胺偶联，接着用在二噁烷中的HCl除去保护基，在用由乙腈，水和NEt3形成的梯度+
洗脱的反相制备型HPLC纯化之后提供标题化合物。MS(m/e)：462.1[(M+H)]。
[0607] 类似于用于合成4-氨基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(实施例91)所述的程序，另外的哌啶衍生物已经通过与如表2中所述的相应原料的酰胺偶联合成。如上所述断开Boc基团。表2包括实施例92至105。
[0608] 表2：
[0609]
[0610]
[0611]
[0612]
[0613]
[0614]
[0615]
[0616] 实施例106
[0617] 4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-氟-苯基)-酰胺]4-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]；盐酸盐
[0618]
[0619] 步骤1：
[0620] [4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0621]
[0622] 将2.84g(6mmol)4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸苄酯(实施例82，步骤1)在80mL甲醇中的混合物用H2在Pd/C(10％)上于室温氢化2h。将混合物过滤并蒸发至干燥，得到1.94g(94％)的标题化合物，为灰白色晶体。+
MS(m/e)：362.4[(M+H)]。
[0623] 步骤2：
[0624] [1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0625]
[0626] 将36mg(0.1mmol)[4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯，16.5mg(0.12mmol)异氰酸4-氟苯酯和32mg(0.31mmol)NEt3在1mL DCM中的混合物于室温摇动过夜。在蒸发至干燥后，将剩余物进行由用由乙腈，水和HCOOH形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC的纯化。将含有产物的级分蒸发，得到38.5mg(77％)的标题化合物。MS(m/e)：499.3[(M+H)+]。
[0627] 步骤3：
[0628] 类似于用于除去Boc-基团所述的程序(实施例77，步骤3)，用在二噁烷中的HCl+除去保护基，以提供标题化合物。MS(m/e)：399.2[(M+H)]。
[0629] 类似于用于合成4-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-[(4-氟-苯基)-酰胺]4-[(4-异丙基-苯基)-酰胺]；盐酸盐(实施例106)所述的程序，另外的哌啶衍生物已经由如表3中所述的相应原料合成。Boc基团的除去类似于如上所述的程序进行。在最终化合物作为晶体(盐酸盐)得到的情况下，将化合物滤出，用二乙醚洗涤且干燥。在其他情况下，将混合物蒸发且将剩余物由用由乙腈，水和NEt3或HCOOH形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化。将含有产物的级分蒸发。最终产物示于表3中并且包括实施例107至131。
[0630] 表3：
[0631]
[0632]
[0633]
[0634]
[0635]
[0636]
[0637]
[0638]
[0639]
[0640]
[0641]
[0642] 实施例132
[0643] 4-氨基-4-(4-乙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸苄酯
[0644]
[0645] 步骤1：
[0646] 4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-乙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸苄酯
[0647]
[0648] 类似于用于合成4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸苄酯(实施例82，步骤1)所述的程序，由4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1，4-二+甲酸单苄酯(可商购)和4-乙基苯基胺制备标题化合物。MS(m/e)：482.4[(M+H)]。
[0649] 步骤2：
[0650] 类似于用于除去Boc-基团所述的程序(实施例77，步骤3)，用在二噁烷中的HCl除去Boc基团，在由用由乙腈，水和NEt3形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化后，提供+标题化合物，为白色晶体。MS(m/e)：382.4[(M+H)]。
[0651] 实施例133
[0652] 4-氨基-1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺
[0653]
[0654] 步骤1：
[0655] [4-(4-乙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0656]
[0657] 将2.86g(5.9mmol)4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-乙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸苄酯(实施例132，步骤1)在70mL甲醇中的溶液在290mgPd/C(10％)上用H2(1巴)于室温氢化2h。在过滤后，将滤液蒸发至干燥，在高真空下干燥之后得到2.05g(99％)+的标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：348.3[(M+H)]。
[0658] 步骤2：
[0659] 将29.8mg(0.086mmol)[4-(4-乙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯，16.8mg(0.095mmol)苯磺酰氯和17mg(0.172mmol)NEt3在1mL DCM中的混合物于室温搅拌1-1.5h。加入0.216mL HCl(4N，在二噁烷中)，并且将混合物加热至45℃过夜。在蒸发后，将剩余物进行由用由乙腈，水和NEt3形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC的纯化，+在蒸发含有产物的级分后得到5.2mg(9％)的标题化合物。MS(m/e)：388.2[(M+H)]。
[0660] 类似于用于合成4-氨基-1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺(实施例133)所述的程序，另外的哌啶衍生物已经由如表4中所述的相应原料合成。表4包括实施例134-159。
[0661] 表4：
[0662]
[0663]
[0664]
[0665]
[0666]
[0667]
[0668]
[0669]
[0670]
[0671]
[0672] 实施例160
[0673] 4-甲基氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[0674]
[0675] 将42mg(0.08mmol)4-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；盐酸盐(实施例80)和96mg(0.68mmol)甲基碘和17.6mg(0.128mmol)碳酸钾在2mL DMF中的混合物加热至40℃，历时1.5h。将混合物过滤，并且将滤液进行由用由乙腈，水和NEt3形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC的纯化，在蒸发含有产物的级分后+得到9.6mg(24％)的标题化合物。MS(m/e)：472.3[(M+H)]。
