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作为1型11β羟基类固醇脱氢酶(11b-HSD1)抑制剂的烷基哒嗪衍生物

阅读：530发布：2020-05-13

专利汇可以提供作为1型11β羟基类固醇脱氢酶(11b-HSD1)抑制剂的烷基哒嗪衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)的化合物及其药用盐和酯，其中R1至R4具有权利要求 1中给出的含义，可以药物组合物形式使用。，下面是作为1型11β羟基类固醇脱氢酶(11b-HSD1)抑制剂的烷基哒嗪衍生物专利的具体信息内容。

权利要求

1.式(I)化合物：
其中
R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成
3
R 是氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基或三氟甲基；
4
R 是2，2-二甲基-丙基，3-甲基-丁基，异-丙基，叔-丁基，环丙基甲基，环戊基甲基，3，3-二甲基-丁基或1-环丙基-1-甲基-乙基；
5
R 是氢或C1-C8烷基；
6
R 是氢或C1-C8烷基；
7
R 是氢或C1-C8烷基；
及其药用盐。
4
2.根据权利要求1的化合物，其中R 是2，2-二甲基-丙基，3-甲基-丁基，异-丙基，叔-丁基，环丙基甲基或环戊基甲基。
1 2 a b
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R 和R 与它们连接的碳原子C 和C 一起形成
1 2 a b
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R 和R 与它们连接的碳原子C 和C 一起形成
1 2 a b
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R 和R 与它们连接的碳原子C 和C 一起形成
6.根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成
7.根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成
3
8.根据权利要求1或2的化合物，其中R 是氢。
3
9.根据权利要求1或2的化合物，其中R 是甲基。
4
10.根据权利要求1或2的化合物，其中R 是2，2-二甲基-丙基或叔-丁基。
4
11.根据权利要求1或2的化合物，其中R 是3-甲基-丁基。
5 6 7
12.根据权利要求1或2的化合物，其中R，R 和R 独立地选自氢和甲基。
5 6 7
13.根据权利要求1或2的化合物，其中R，R 和R 是氢。
14.根据权利要求1或2的化合物，其选自：
3-(2，2-二甲基-丙基)-5，6，7，8，9，10-六氢-环辛并[c]哒嗪；
2，7
(1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，
6-三烯；
2，7
(1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；
2，7
(1S，8R)-5-叔-丁基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，
4，6-三烯；
3-(2，2-二甲基-丙基)-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪；
2，7
(1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6-甲基-3，4-氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，
4，6-三烯；
3-叔-丁基-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪；
2，7
(1SR，8RS)-5-(3-甲基-丁基)-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯；
2，7
(1SR，8RS)-5-叔-丁基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；
2，7
(1S，8R)-1，11，11-三甲基-5-(3-甲基-丁基)-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；
2，7
(1S，8R)-5-异丙基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，
6-三烯；
2，7
(1SR，8RS)-5-环丙基甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯；
2，7
(1S，8R)-5-环丙基甲基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯；
3-环丙基甲基-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪；和
2，7
(1S，8R)-5-环戊基甲基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，
4，6-三烯。
15.根据权利要求1或2的化合物，其选自：
2，7
(1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，
6-三烯；
2，7
(1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；
2，7
(1S，8R)-5-叔-丁基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，
4，6-三烯；
2，7
(1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6-甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；
3-叔-丁基-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪；和
2，7
(1S，8R)-1，11，11-三甲基-5-(3-甲基-丁基)-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯。
16.根据权利要求1的化合物，其选自：
2，7
(1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6-甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，
4，6-三烯；
2，7
(1R，8S)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6-甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，
4，6-三烯；
2，7
(1S，8R)-5-(3，3-二甲基-丁基)-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；
2，7
(1SR，8RS)-5-叔-丁基-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，
4，6-三烯；
2，7
(1S，8R)-5-叔-丁基-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，
6-三烯；
2，7
(1R，8S)-5-叔-丁基-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，
6-三烯；
2，7
(1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；
2，
(1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0
7
]十一碳-2，4，6-三烯；
2，7
(1SR，8RS)-5-(1-环丙基-1-甲基-乙基)-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，
4，6-三烯；
2，7
(1SR，8RS)-5-环戊基甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；
2，7
(1R，8S)-5-(2，2-二甲基-丙基)-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯；
2，7
(1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-8，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯；
2，7
(1R，8S)-5-叔-丁基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯；和
2，7
(1S，8R)-5-叔-丁基-8，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯。
17.根据权利要求1或2的化合物，其选自：
2，7
(1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6-甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，
4，6-三烯；
2，7
(1R，8S)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6-甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，
4，6-三烯；
2，7
(1S，8R)-5-叔-丁基-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，
6-三烯；
2，7
(1R，8S)-5-叔-丁基-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，
6-三烯；
2，7
(1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；
2，7
(1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-8，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯；和
2，7
(1S，8R)-5-叔-丁基-8，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯。
18.一种制备根据权利要求1至17任一项的化合物的方法，该方法包括根据式(II)的化合物，
1 4
与肼反应；其中R 至R 如权利要求1中定义。
19.根据权利要求1至17任一项的化合物在制备预防和治疗疾病的药物中的应用，所述疾病是由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1相关的紊乱引起的。
20.药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任何一项的化合物和治疗惰性载体。
21.根据权利要求1至17中任何一项的化合物在制备用于治疗和预防糖尿病、肥胖、摄食障碍、异常脂肪血症和高血压的药物中的应用。
22.根据权利要求1至17中任何一项的化合物在制备用于治疗和预防II型糖尿病的药物中的应用。

说明书全文

作为1型11β羟基类固醇脱氢酶(11b-HSD1)抑制剂的烷

基哒嗪衍生物

[0001] 本发明涉及新的哒嗪衍生物，其可用作11b-HSD1抑制剂(T2D)。

[0002] 本发明特别涉及式I化合物

[0003]

[0004] 其中

[0005] R1是环烷基，芳基烷基或芳氧基烷基；

[0006] R2是环烷基，芳基烷基或芳氧基烷基；或

[0007] R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成

[0008]

[0009] R3是氢，烷基，环烷基或三氟甲基；

[0010] R4是2，2-二甲基-丙基，3-甲基-丁基，异-丙基，叔-丁基，环丙基甲基，环戊基甲基，3，3-二甲基-丁基或1-环丙基-1-甲基-乙基；

[0011] R5是氢，烷基，环烷基或烷氧基；

[0012] R6是氢，烷基，环烷基或烷氧基；

[0013] R7是氢，烷基，环烷基或烷氧基；及其药用盐和酯。

[0014] 糖皮质激素(人的皮质醇，小鼠和大鼠的皮质甾酮)是一类重要的肾上腺类固醇，其调节许多代谢和体内平衡过程，并且形成响应应激的关键成分。糖皮质激素经由细胞内糖皮质激素受体和某些组织中的盐皮质激素受体起作用；所述两类受体都是核转录因子。糖皮质激素对靶组织的作用不仅依赖于循环类固醇浓度和受体的细胞表达，而且依赖于主要决定糖皮质激素与活化形式的受体的接近程度的细胞内的酶。11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD′s)催化主要的活性11-羟基-糖皮质激素(人的皮质醇)和它们的无活性
11-酮代谢物(人的可的松)的相互转化。

[0015] 酶11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)使无活性和活性糖皮质激素互变，从而在细胞激动剂浓度的局部调节中起主要作用，并且因此在靶组织中激活皮质类固醇受体。在霍夫曼-拉罗奇有限公司的最近研究中，使用基因阵列技术分析了瘦和肥胖人的基因表达的差异，以确定可能与胰岛素抗性或变化的代谢有关的基因表达的特殊变化。该研究揭示，肥胖个体中脂肪组织中的11β-HSD1的mRNA被上调了大约2倍。此外，小鼠脂肪细胞中11β-HSD1的过表达导致内脏肥大和综合症-X状表型(Masuzaki H.等，Science.2001 Dec 7；294(5549)：2166-70.)。总之，这些数据非常强烈地表明了11β-HSD1在肥胖的诱导和葡萄糖体内平衡的削弱及脂类参数中的重要作用。因此，这种酶的选择性抑制能够降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂类参数正常和/或降低肥胖受试者的体重。 [0016] 对人的11β-HSD1抑制可能具有有利效果的第一个药理学指示是通过使用生胃酮(carbenoxolone)获得的，生胃酮是同时抑制11β-HSD1和相关酶11β-HSD2的抗溃疡药。生胃酮治疗导致胰岛素灵敏度的提高，这表明抑制11β-HSD1可以降低细胞皮质醇水平，因此使其一些有害效果最小化。(Walker等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，
31155-3159)。

[0017] 11β-HSD1在许多组织中，包括肝、脂肪组织、血管平滑肌、胰和脑中表达。其活性取决于NADP(H)，并且与其底物的亲合力较低(与11β-HSD2比较)。组织中的11β-HSD1是均匀的，并且在纯化时是双向的，同时表现出11β-脱氢酶和11β-还原酶反应，其中脱氢酶活性稳定性较高(P.M.Stewart和Z.S.Krozowski，Vitam.Horm.57(1999)，249-324页)。然而，当在完整细胞中测试酶活性时，11β-还原酶活性是主要的，其从惰性的11-酮形式再生活性糖皮质激素。这种糖皮质激素再生将有效增加细胞内糖皮质激素水平，从而放大糖皮质激素活性。正是这种升高的细胞皮质醇浓度可能导致肝葡萄糖生成增加、脂肪细胞分化和胰岛素抗性。

[0018] 11β-HSD1的抑制应当不仅减轻典型的综合症-X/糖尿病相关症状，而且还减少和没有主要的副作用。非特异性抑制剂生胃酮的研究突出了开发特异性11β-HSD1抑制剂的重要性。11β-HSD2酶的抑制是很难容忍的，并且导致血压升高。相反，11β-HSD1的抑制应当具有相当的容忍性，因为11β-HSD敲除小鼠被证明是健康的，并且对肥胖或应激引起的高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.1997 Dec 23；94(26)：14924-9)。类似地，通过饥饿，这些小鼠削弱了涉及糖异生的关键性肝脏酶的激活。另外，这些小鼠具有改善的脂类和脂蛋白分布曲线，表明HSD1的抑制可能高度有效和安全。最近研究表明，11β-HSD1抑制剂可能对于降低高血压(Masuzaki H.等，J Clin Invest.2003 July；112(1)：83-90；Rauz S.等，QJM.2003 July；96(7)：481-90)、提高认知(Sandeep TC.等，Proc Natl Acad Sci U S A.2004 Apr.27；101(17)：6734-9)、或改善早老性痴呆相关的缺陷也是有利的。总之，11β-HSD1抑制可能是治疗糖尿病、肥胖和其它疾病症状的安全有效方法。

[0019] 式I化合物及其药用盐和酯是新型的，并且具有有价值的药理学性能。特别是，它们是11b-HSD1抑制剂(T2D)并且对相关的11β-HSD2酶具有选择性。因此，作为特异性11β-HSD1抑制剂(T2D)的这种化合物代表一种例如通过调节靶组织(肝、脂肪组织)中活性糖皮质激素皮质醇的局部浓度而在2型糖尿病患者中降低血糖水平和使脂类参数正常化的方法。

[0020] 本发明的化合物可用于预防和/或治疗代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症(dyslipidemiae)、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。

[0021] 本发明的化合物还可用于预防和/或治疗高眼压、认知、早老性痴呆和/或神经退化。

[0022] 此外，本发明的化合物可用于促进伤口愈合，特别是通过局部施用促进伤口愈合。而且，本发明的化合物可用于改善认识损伤，特别是随着年龄发展的损伤，以及改善记忆。 [0023] 本发明的目的是式I化合物和它们的上述盐和酯本身，以及它们作为治疗活性物质的用途，制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐和酯，所述化合物、酯和盐用于预防和/或治疗疾病的用途，尤其是在摄食障碍(eating disorder)、肥胖、异常脂肪血症(dyslipidemiae)、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的治疗或预防中的用途，所述化合物、酯和盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。 [0024] 本发明的化合物还可以与PPAR(α、γ、δ)激动剂、DHEA(脱氢表雄酮)、DPPIV抑制剂、胰岛素和/或脂酶抑制剂特别是奥利司他组合。

[0025] 在本发明的说明书中，单独或组合的术语″烷基″表示含有1到8个碳原子的直链或支链烷基，优选含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选含有1到4个碳原子的直链或支链烷基。直链或支链的C1-C8烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。

[0026] 单独或组合的术语″环烷基″表示含有3到8个碳原子的环烷基环，优选含有3到6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基、甲基-环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、甲基-环己基、二甲基-环己基、环庚基和环辛基。优选的环烷基是甲基-环丙基，特别是1-甲基-环丙基。特别优选的是环丙基。

[0027] 单独或组合的术语″烷氧基″表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有先前给出的含义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。

[0028] 单独或组合的术语″羟烷基″表示如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子，优选一个氢原子被羟基取代。羟烷基的实例是羟甲基和羟乙基。

[0029] 单独或组合的术语″芳基″表示苯基或萘基，优选任选带有一个或多个、优选1到3个取代基的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基氨基甲酰基、亚甲二氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、硝基、烷基-SO2-、氨基-SO2-、环烷基等。实例是苯基或萘基，特别是任选被1到3个、优选1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、烷氧基、三氟甲氧基、硝基和三氟甲基。

[0030] 单独或组合的术语″芳氧基″表示芳基-O-基团，其中术语″芳基″具有先前给出的含义。

[0031] 单独或组合的术语″氨基″表示通过氮原子结合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，叔氨基带有两个类似或不同的烷基或环烷基取代基或者两个氮取代基一起形成环，如例如-NH2、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基-乙基氨基、吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。

[0032] 单独或组合的术语″卤素″表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。 [0033] 单独或组合的术语″羰基″表示-C(O)-基团。

[0034] 单独或组合的术语″氧基″表示-O-基团。

[0035] 单独或组合的术语″硝基″表示-NO2基团。

[0036] 单独或组合的术语″氰基″表示基团-CN。

[0037] 术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物学功效和性质的那些盐，其在生物学或其它方面不是不适宜的。所述盐使用无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，所述有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。衍生于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生于有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲基胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。式I化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。

[0038] 式I化合物也可以被溶剂化，例如被水合。溶剂化可以在制备工艺过程中进行，或者可以例如由于最初无水的式I化合物的吸湿性质而发生(水合)。术语药用盐还包括生理学上可接受的溶剂化物。

[0039] “药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理学上可接受的和在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物属于本发明的范围内。

[0040] 式I化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋体，光学纯非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。

[0041] 术语“不对称碳原子”(C*)表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。

[0042] 优选式I化合物及其药用盐，特别是式I化合物。

[0043] 优选的是式I化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成 [0044]

[0045] 进一步优选的是式I化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成 [0046]

[0047] 具有下式

[0048]1 2 a b

[0049] 还优选的是式I化合物，其中R 和R 与它们连接的碳原子C 和C 一起形成 [0050]

[0051] 具有下式

[0052]

[0053] 优选的是式I化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成 [0054]

[0055] 具有下式1 2 a b

[0056] 进一步优选的是式I化合物，其中R 和R 与它们连接的碳原子C 和C 一起形成 [0057]

[0058] 具有下式

[0059]1 2 a b

[0060] 进一步优选的是式I化合物，其中R 和R 与它们连接的碳原子C 和C 一起形成 [0061]

[0062] 具有下式

[0063]

[0064] 进一步优选的是式I化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成 [0065]

[0066] 具有下式

[0067]

[0068] 进一步优选的是式I化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起 [0069]

[0070] 具有下式

[0071]

[0072] 还优选的是根据式I的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起 [0073]

[0074] 具有下式

[0075]

[0076] 优选的是式I化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起

[0077]

[0078] 具有下式

[0079]

[0080] 进一步优选的是式I化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成 [0081]

[0082] 特别优选的是那些式I化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成

[0083]

[0084] 进一步特别优选的是那些式I化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成

[0085]

[0086] 还特别优选的是那些式I化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成

[0087]

[0088] 还特别优选的是那些式I化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成

[0089]

[0090] 进一步优选的是其中R3是氢原子的式I化合物。还优选的是其中R3是甲基的式I化合物。

[0091] 优选的是根据式I的化合物，其中R4是2，2-二甲基-丙基，3-甲基-丁基，异-丙基，叔-丁基，环丙基甲基或环戊基甲基。

[0092] 优选的是那些式I化合物，其中R4是2，2-二甲基-丙基，3-甲基-丁基，异-丙4
基或叔-丁基。特别优选的是其中R 是2，2-二甲基-丙基或叔-丁基的式I化合物。进
4
一步特别优选的是其中R 是3-甲基-丁基的那些式I化合物。

[0093] 本发明的进一步优选的方面是其中R5，R6和R7独立地选自氢和甲基的式I化合物。5 6 7
特别优选的是其中R，R 和R 是氢的那些式I化合物。

[0094] 优选的是手性的式I化合物。

[0095] 优选的是那些式I化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成 [0096]

[0097] 其中1位的碳原子是R构型并且8位的碳原子是S构型。

[0098] 特别优选的是那些式I化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成

[0099]

[0100] 其中1位的碳原子是S构型并且8位的碳原子是R构型。

[0101] 进一步特别优选的是那些式I化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和Cb一起形成

[0102]

[0103] 其中1位的碳原子是R构型并且8位的碳原子是S构型。

[0104] 进一步特别优选的是根据式I的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子Ca和bC 一起形成

[0105]

[0106] 根据上式，1位的碳原子是S构型并且8位的碳原子是R构型。

[0107] 优选的式(I)化合物的实例是：

[0108] 1.3-(2，2-二甲基-丙基)-5，6，7，8，9，10-六氢-环辛并[c]哒嗪；2，7

[0109] 2.(1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；

[0110] 3.(1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环2，7
[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；
2，7

[0111] 4.(1S，8R)-5-叔-丁基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；

[0112] 5.3-(2，2-二甲基-丙基)-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪；2，7

[0113] 6.(1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6-甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；

[0114] 7.3-叔-丁基-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪；2，7

[0115] 8.(1SR，8RS)-5-(3-甲基-丁基)-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯；
2，7

[0116] 9.(1SR，8RS)-5-叔-丁基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；2，

[0117] 10.(1S，8R)-1，11，11-三甲基-5-(3-甲基-丁基)-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.07
]十一碳-2，4，6-三烯；
2，7

[0118] 11.(1S，8R)-5-异丙基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；2，7

[0119] 12.(1SR，8RS)-5-环丙基甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯；
2，7

[0120] 13.(1S，8R)-5-环丙基甲基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯；

[0121] 14.3-环丙基甲基-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪；和2，7

[0122] 15.(1S，8R)-5-环戊基甲基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯。

[0123] 特别优选的式(I)化合物的实例是：2，7

[0124] (1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；

[0125] (1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环2，7
[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；

[0126] (1S，8R)-5-叔-丁基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯；

[0127] (1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6-甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯；

[0128] 3-叔-丁基-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪；和

[0129] (1S，8R)-1，11，11-三甲基-5-(3-甲基-丁基)-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯。

[0130] 本发明进一步优选的实例是：

[0131] (1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6-甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯；

[0132] (1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6-甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯；

[0133] (1S，8R)-5-(3，3-二甲基-丁基)-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环2，7
[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；

[0134] (1SR，8RS)-5-叔-丁基-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯；

[0135] (1S，8R)-5-叔-丁基-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯；

[0136] (1R，8S)-5-叔-丁基-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯；

[0137] (1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环2，7
[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；

[0138] (1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环2，7
[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；

[0139] (1SR，8RS)-5-(1-环丙基-1-甲基-乙基)-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯；

[0140] (1SR，8RS)-5-环戊基甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯；

[0141] (1R，8S)-5-(2，2-二甲基-丙基)-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环2，7
[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯；

[0142] (1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-8，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环2，7
[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯；

[0143] (1R，8S)-5-叔-丁基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2(7)，3，5-三烯；和

[0144] (1S，8R)-5-叔-丁基-8，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2(7)，3，5-三烯。

[0145] 特别优选的式(I)化合物的进一步实例是：

[0146] (1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6-甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯；

[0147] (1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6-甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯；

[0148] (1S，8R)-5-叔-丁基-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯；

[0149] (1R，8S)-5-叔-丁基-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯；

[0150] (1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环2，7
[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯；

[0151] (1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-8，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环2，7
[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯；和

[0152] (1S，8R)-5-叔-丁基-8，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2(7)，3，5-三烯。

[0153] 制备式I化合物的方法是本发明的一个目的。

[0154] 本发明式I化合物的制备可以以顺序或会集合成路线进行。本发明的合成在下列方案中显示。进行反应和纯化所获产物所需的技术对于本领域技术人员是已知的。在下列方法描述中所用的取代基和符号具有以上给出的含义，除非有另外相反指示。 [0155] 通常，通过用肼处理式II化合物，可以容易地得到类型I的化合物：可以使用不同的反应条件进行缩合反应，例如：在甲苯中，在酸如对甲苯磺酸存在下，加热II与一水合肼，(ii)在水/乙酸的混合物中，在回流温度，加热II与一水合肼，ii)在水/乙酸的混合物中，在回流温度，加热II与一水合肼，然后在后处理后，在正丁醇中，在回流温度，用NaOMe进行碱处理，以完成闭环反应成为哒嗪。

[0156] 不同条件的应用取决于使用的原料，并且列于实验部分中。类型II化合物的双键的几何形态可以是E或Z，或E和Z的混合物。与双键几何形态无关，通过选择上面所列且如在实验部分所示例的最适宜反应条件，可以将它们转化成I。

[0157] 在R1和R2形成5至8元环的情况下，通过Horner-Wittig反应(见下节)合成式II的那些同类物可以得到异构体化合物，其中双键迁移到环体系中，并且如在用于7元环体系的式IIa中所示例的。同样，通过采用上面所列的反应条件，可以将这些异构体直接转化成II。

[0158] 方案1

[0159]

[0160] 如方案2中总结的，可以制备在方案1中用作原料的类型II化合物。

[0161] 由此，通过在Horner-Emmons(或Wittig-Horner)反应中式III的1，2-二酮与式IV的膦酸酯反应，这得到式II化合物。可以使用的条件是例如：叔丁醇钾作为碱，在作为溶剂的叔丁醇中，在回流条件下。根据原料，在可能的情况下，可以发生双键迁移，如对于在R1，R2形成7元环的情况下的化合物的式IIa中所示的并且如在实验部分所示例的。 [0162] 取决于R1，R2；R3，R4基团，式II化合物的双键几何形态可以是E，Z或E和Z的混合物。在许多情况下，主要形成仅一种异构体(热动力学上较稳定的E异构体)。在得到混合物的情况下，这些可以由色谱分离或者在成环反应中作为混合物使用。由用于式II化合物的NMR(实验部分)，可以指定双键的立体化学。代替类型IV的膦酸酯，还可以使用相应的α卤代酮类似物并且进行Reformatsky反应，然后是水去除(对于此类反应的实例：Huang，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1989，2397)。

[0163] 对于非对称的式III化合物，在Cb羰基比Ca羰基更活性的情况下，直接得到式II化合物。在两个羰基可以反应的情况下，可以得到混合物，所述的混合物可以由色谱分离并且相应地被进一步处理。

[0164] 在Ca羰基关于Horner-Emmons(或Wittig-Horner)反应是更活性的情况下-式II化合物可以经由几种路线获得，所述的路线例如：(i)通过与例如乙烷-1，2-二醇(类似于：Boeckman，J.Am.Chem.Soc.，1986，5549)反应，将Ca羰基转化成环状缩酮基，在Cb处进行Wittig-Horner反应，然后裂开Ca缩酮；或备选地：(ii)将Ca羰基还原为羟基，并且例如作为叔丁基-二甲基-甲硅烷基醚保护(对于实例：Boeckman，J.Am.Chem.Soc.，1986，5549)，然后在Cb处进行Horner-Wittig反应，脱保护，并且最后将羟基氧化回羰基-所述的氧化使用Swern氧化条件(对于反应的实例：Albright，J.Org.Chem.，1965 30，1107)。 [0165] 方案2

[0166]

[0167] 烷基；甲基或乙基

[0168] 方案II中使用的1，2-二酮III是可商购的，文献中已知的，或者可以由本领域中已知方法的组合制备的。

[0169] 式IV的膦酸酯是文献中已知的，或者可以由标准程序制备的。制备化合物IV的一个实例由以下组成：在作为溶剂的THF中，在-78℃，用碱如N-丁基锂处理烷基-膦酸二甲酯，然后与羧酸烷基酯反应，得到IV。备选地，在反应中可以使用甲基-膦酸二甲酯(R3＝H)，随后进行烷基化步骤以引入R3-在碱如叔丁醇钾或N-丁基锂或碳酸钾存在下，IV(R＝H)与烷基化试剂(R3-卤素)反应(对于类似反应：B.Kirschberger，Synthesis，1986，11，926)。

[0170] 制备式II化合物的备选路线由以下组成：根据方案3，式V的酮与式VI化合物反应。可以通过如下实现该反应：类似于由Mukaiyama描述的方法(J.Am.Chem.Soc.，1974，96，7503)，经由交叉羟醛反应，在四氯化钛存在下，使V经由其预形成的甲硅烷基烯醇-醚与式IV的甲酰基羰基反应，在主要的偶合产物脱水后得到II。化合物VI是可商购的，或类似于文献中描述的方案制备，例如，由相应的甲基酮和SeO2氧化(对于文献实例：K.C.Joshi，Heterocycles，1981，16，1545)，或由α-卤代酮和Swern氧化(对于实例；
D.Swern，Synthesis，1981，165)。

[0171] 方案3

[0172]

[0173] R3表示氢

[0174] 式V化合物是可商购的，描述于文献中的，或可以通过采用已知程序制备的。 [0175] 制备式I化合物的再一备选路线列于方案4中：它在于在上面所述的条件下，使式VII的1，4-二酮与肼反应，得到式VIII的二氢化哒嗪(绘出的几种可能的异构体形式之一)。然后，可以将这些用炭载钯或另一种氧化剂如Br2芳香族化(对于类似程序：Baumgarten，J.Am.Chem.Soc.1958，80，6609)，得到式I化合物。式VII的1，4-二酮是广泛使用的合成标准单元并且用于制备它们的大量方法在文献中是已知的(例如：Corey J.Am.Chem.Soc.1969，91，4926；Katritzky，J.Org.Chem.1991，56，6917)。制备这些化合物的更近的实例在于使用由Baba(J.Org.Chem，1997，62，8282)公开的程序：它在于，将酮V经由预先转化成相应的烯醇化锡，在催化量的ZnCl2存在下，与α-卤代酮IX反应。 [0176] 方案4

[0177]

[0178] Hal表示Cl，Br或I

[0179] 制备式(I)化合物的一种优选方法

[0180]

[0181] 包括根据式(II)的化合物

[0182]

[0183] 与肼反应，以得到根据式I的化合物；

[0184] 其中R1至R4如上定义。

[0185] 用作治疗活性物质的如上所述的式I化合物是本发明的另一个目的。

[0186] 本发明的另外的目的是用于制备预防和治疗疾病的药物的如上所述的化合物，所述疾病由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1(11bHSD1)相关的紊乱引起。

[0187] 另外，本发明的目的是药物组合物，其包含如上所述的式I的化合物和治疗惰性载体。

[0188] 本发明另外优选的实施方案是如上所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防糖尿病、肥胖、摄食障碍、异常脂肪血症和高血压。

[0189] 特别优选的是如上所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防II型糖尿病。

[0190] 本发明的另外的目的包括根据上述方法中的任一种制备的上述根据式I的化合物。

[0191] 再有，本发明的目的是治疗和预防糖尿病、肥胖、摄食障碍、异常脂肪血症和高血压的方法，该方法包括给药有效量的上述式I化合物。

[0192] 特别优选的是用于治疗和预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的上述依照式I的化合物。

[0193] 试验程序

[0194] 瞬时表达和部分纯化：

[0195] 将编码人11β-HSD1蛋白的eDNA克隆到表达载体pcDNA3(Stratagene)中。利用脂转染胺，将该构建体(详见Alex Odermatt等；J BiolChem.，1999，Vol.274，Issue 40，28762-28770)用于在HEK293细胞(ATCC编号：CRL-1573，描述于Graham，F.L.，Smiley，J.，Russell，W.C.，Nairn，R.；(1977)中)瞬时表达该蛋白。转染48h后，用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤细胞两次。向1倍体积的细胞在PBS中的混悬液中加入2倍体积的冰冷的裂解缓冲液(50mM Tris；pH7.5；1mM EDTA；100mM NaCl)。采用Potter均化器(20次振动)裂解细胞。将得到的匀浆用尖端超声波仪(10％输出；2×30秒)超声处理，并且通过低速离心(10min×9000g；4℃)使其清澈。通过高速离心(60min×110′000g)收集微粒体部分。将得到的颗粒重新悬浮在储存缓冲液中(20mM Tris pH 7.5；1mM EDTA；10％甘油)，并且重复离心。将得到的含有微粒体部分的颗粒再次置于储存缓冲液，分成等份在液氮中冷冻保存直至使用。

[0196] 表达11β-HSD1的稳定细胞系的产生：

[0197] 将用于瞬时表达人11β-HSD1的相同构建体也用于建立稳定表达该蛋白的细胞系。简言之，根据制造商的说明使用脂转染胺试剂(Gibco BRL)，用11β-HSD1构建体转染(HEK293)细胞。转染2天后，进行遗传霉素选择(0.8mg/ml)，分离数个稳定克隆。将一个克隆进一步用于药理学表征。

[0198] 微粒体试验

[0199] 将由瞬时表达人11β-HSD1的HEK293细胞分离的微粒体(详见上文)在试验缓冲液(100mM NaCl；1mM EDTA；1mM EGTA；1mM MgCl；250mM蔗糖；20mM Tris pH 7.4；可的松50-200nM和NADPH 1mM)中与不同浓度的测试物质一起温育。在37℃温育60分钟后，通过加热到80℃(5分钟)并且加入抑制剂生胃酮(1μM)终止试验。使用可商购的基于ELISA的皮质醇检测试剂盒(由Assay Design，Inc.销售)测定该试验中产生的皮质醇的量。抑制剂用IC50值表征，即皮质醇的生成减少50％的浓度。

[0200] 在该测试中，优选的上述化合物的IC50值小于1000nM；更优选的化合物的IC50值小于100nM。最优选的化合物的IC50值小于10nM。

[0201] 细胞试验

[0202] 为了测量抑制剂在完整细胞中的作用，在96孔板上将稳定表达人11β-HSD1的HEK293细胞(见上)在DMEM中培养。向细胞中加入第一抑制剂，60分钟后加入可的松。在5％CO2气氛中于37℃温育60分钟后，除去部分培养基，并且使用可商购的ELISA试剂盒(由Assay Design，Inc.销售)测量可的松向皮质醇的转化。

[0203] 在使用本发明代表性化合物作为测试化合物的微粒体试验中获得的结果示于下表中：

[0204] 在使用本发明代表性化合物作为测试化合物的微粒体试验中获得的结果示于下表中：

[0205]化合物 h11-β-HSD 1 IC50(nM)
实施例1 6
实施例3 14

[0206] 上述化合物的IC50值小于1000nM；优选化合物的IC50值小于100nM。更优选化合物的IC50值小于10nM。这些结果是采用上述试验获得的。

[0207] 式I化合物及它们的药用盐和酯可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内服，如口服(例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)，经鼻给药(例如以鼻腔喷雾剂的形式)或者直肠给药(例如以栓剂的形式)。然而，还可以肠胃外实施给药，如肌内或静脉内给药(例如以注射液的形式)。 [0208] 式I化合物及它们的药用盐和酯可以与药学上惰性的、无机或有机辅料一起加工，用于生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的辅料。

[0209] 软明胶胶囊的合适辅料为，例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。 [0210] 制造溶液和糖浆的合适辅料为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。 [0211] 注射液的合适辅料为，例如水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。

[0212] 栓剂的合适辅料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。 [0213] 此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。

[0214] 根据本发明，式I化合物及它们的药用盐可以用于预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，并且特别是摄食障碍和肥胖。剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。通常，在口服给药的情形中，约0.1mg至20mg/kg体重、优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如，约300mg/人)的日剂量应当是适当的，该日剂量分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量组成。但是，当显示需要治疗时，很清楚可以超过如上给出的上限。

[0215] 以下通过实施例举例说明本发明，这些实施例没有限制特性。

[0216] 实施例

[0217] 实施例1：3-(2，2-二甲基-丙基)-5，6，7，8，9，10-六氢-环辛并[c]哒嗪 [0218] 步骤A]：(4，4-二甲基-2-氧代-戊基)-膦酸二甲酯

[0219] 在氩气气氛下，将甲基-膦酸二甲酯(9.53g)在THF(50mL)中的溶液冷却至-65℃，并且通过滴加48mL的1.6M N-丁基锂的己烷溶液处理，保持反应混合物的温度低于-65℃。在搅拌15分钟之后，慢慢地加入3，3-二甲基-丁酸甲酯(5g，在5ml THF中)，将混合物搅拌30分钟(温度低于-65℃)。将反应混合物温热至0℃，用1NHCl水溶液猝灭，然后在ACOEt和水之间分配。进行层分离，将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且蒸发，得到4，4-二甲基-2-氧代-戊基)-膦酸二甲酯(9.21g)，为淡黄色液体，将其在没有进+一步纯化的情况下用于下一反应。MS(ESI)：223.2(MH)。

[0220] 步骤B]：(Z)-2-(4，4-二甲基-2-氧代-戊基)-环辛-2-烯酮

[0221] 在氩气气氛下，于50℃，将叔丁醇钾(0.192g)在叔丁醇(10mL)中的溶液用(4，4-二甲基-2-氧代-戊基)-膦酸二甲酯(0.38g)和环辛烷-1，2-二酮(0,2g)处理，然后在氩气气氛下，将混合物加热回流12h。将反应混合物在水和AcOEt之间分配，进行层分离，将水层用AcOEt萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将剩余物由快速色谱(庚烷/AcOEt 100％至95％)纯化，得到(Z)-2-(4，4-二甲基-2-氧代-戊+
基)-环辛-2-烯酮(0.076g)，为淡黄色油状物。MS(ESI)：237.0(MH)。

[0222] 步骤C]：3-(2，2-二甲基-丙基)-5，6，7，8，9，10-六氢-环辛并[c]哒嗪 [0223] (i)于RT，将(Z)-2-(4，4-二甲基-2-氧代-戊基)-环辛-2-烯酮(0.07g)在乙醇(6ml)中的溶液用水(1.5ml)，一水合肼(0.07ml)和乙酸(1.5ml)处理，然后将混合物加热至回流12h(油浴温度：105℃)。将反应混合物在水和AcOEt之间分配。将合并的有机层用2M KHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将剩余物经快速色谱(庚烷/AcOEt 100％至85％)纯化，得到3-(2，2-二甲基-丙基)-5，6，7，8，9，10-六氢-环辛并+[c]哒嗪，(0.018g)，为无定形白色固体。MS(ESI)：233.2(MH)。

[0224] 根据实施例1步骤A]至C]，制备的其它化合物：

[0225] 实施例2(1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯

[0226] 淡黄色固体。MS(ESI)：217.2(MH+)。由双环[2.2.1]庚-2，3-二酮，(4，4-二甲基-2-氧代-戊基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0227] 实施例3：(1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三2，7
环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯

[0228] 淡黄色固体。MS(ESI)：258.9(MH+)。由(1S，4R)-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮，(4，4-二甲基-2-氧代-戊基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0229] 实施例4：(1S，8R)-5-叔-丁基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7
]十一碳-2，4，6-三烯

[0230] MS(EI)：244.3(M+)，淡黄色结晶固体。由(1S，4R)-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮，(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。 [0231] 实施例5：3-(2，2-二甲基-丙基)-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪 [0232] 灰白色固体。MS(ESI)：219.3(MH+)。由4，4-二甲基-环戊烷-1，2-二酮，(4，4-二甲基-2-氧代-戊基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0233] 实施例6：(1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6-甲基-3，4-二氮杂-三环2，7
[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯

[0234] 淡黄色油状物。MS(ESI)：297.1(MH+)。由双环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮，(1，4，4-三甲基-2-氧代-戊基)-膦酸二乙酯，一水合肼制备。

[0235] 实施例6a，b：

[0236] (1S，8R)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6-甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯和(1R，8S)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6-甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7
]十一碳-2，4，6-三烯

[0237] 将实施例6的化合物进行制备HPLC，使用手性柱Chiralpak AD，用5％异丙醇/庚烷作为洗脱剂，得到旋光纯形式的两种对映异构体。灰白色固体。

[0238] 实施例7：3-叔-丁基-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪

[0239] 白色结晶固体。MS(ESI)：205.0(MH+)。由4，4-二甲基-环戊烷-1，2-二酮，(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0240] 实施例8：(1SR，8RS)-5-(3-甲基-丁基)-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2(7)，3，5-三烯

[0241] 黄色固体。MS(ESI)：217.4(MH+)。由双环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮，(5-甲基-2-氧代-己基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0242] 实施例9：(1SR，8RS)-5-叔-丁基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯

[0243] 灰白色结晶固体。MS(EI)：245.2(M+)。由双环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮，(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0244] 实施例10：(1S，8R)-1，11，11-三甲基-5-(3-甲基-丁基)-3，4-二氮杂-三环2，7
[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯

[0245] 黄色固体。MS(ESI)：259.0(MH+)。由(1S，4R)-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮，(5-甲基-2-氧代-己基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0246] 实施例11：(1S，8R)-5-异丙基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7
]十一碳-2，4，6-三烯

[0247] 灰白色结晶固体。MS(ESI)：231.0(MH+)。由(1S，4R)-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮，(3-甲基-2-氧代-丁基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0248] 实施例12：(1SR，8RS)-5-环丙基甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2(7)，3，5-三烯

[0249] 淡褐色油状物。MS(ESI)：201.1(MH+)。由双环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮，(3-环丙基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0250] 实施例13(1S，8R)-5-环丙基甲基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环2，7
[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯

[0251] 黄色固体。MS(ESI)：243.2(MH+)。由(1S，4R)-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮，[(3-环丙基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0252] 实施例14：3-环丙基甲基-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪 [0253] 由4，4-二甲基-环戊烷-1，2-二酮，(3-环丙基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0254] 实施例15(1S，8R)-5-环戊基甲基-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三环2，7
[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯

[0255] 灰白色结晶固体。MS(ESI)：271.4(MH+)。由(1S，4R)-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮，[(3-环戊基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0256] 实施例16(1S，8R)-5-(3，3-二甲基-丁基)-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三2，7
环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯

[0257] 淡黄色粘性油状物MS(ESI)：273.2(MH+)。由(1S，4R)-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮，(5，5-二甲基-2-氧代-己基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。 [0258] 实施例17(1SR，8RS)-5-叔-丁基-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7
]十一碳-2，4，6-三烯

[0259] 白色固体MS(ESI)：231(MH+)。由7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮(Childs，Ronald F.；Rogerson，Carol V.；J.Am.Chem.Soc.；EN；102；12；1980；4159)，3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0260] 实施例17a，b(1S，8R)-5-叔-丁基-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7
]十一碳-2，4，6-三烯和(1R，8S)-5-叔-丁基-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三环
2，7
[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯

[0261] 将实施例17的化合物进行制备HPLC，使用手性柱ChiralpakAD，用2％异丙醇/庚烷作为洗脱剂，得到旋光纯形式的两种对映异构体。白色固体。

[0262] 实施例18(1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-11，11-二甲基-3，4-二氮杂-三2，7
环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯

[0263] 淡黄色固体。MS(ESI)：245.2(MH+)。由7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮，(4，4-二甲基-2-氧代-戊基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0264] 实施例19(1SR，8RS)-5-(2，2-二甲基-丙基)-6，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三2，7
环[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯

[0265] 黄色固体。MS(ESI)：259.3(MH+)。由7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮，(1，4，4-三甲基-2-氧代-戊基)-膦酸二乙酯，一水合肼制备。

[0266] 实施例20(1SR，8RS)-5-(1-环丙基-1-甲基-乙基)-3，4-二氮杂-三环2，7
[6.2.1.0 ]十一碳-2，4，6-三烯

[0267] 白色固体。MS(ESI)：229.2(MH+)。由双环[2.2.1]庚-2，3-二酮，(3-环丙基-3-甲基-2-氧代-丁基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0268] 将外消旋物进行制备HPLC，使用手性柱Chiralpak AD，用5％异丙醇/庚烷作为洗脱剂，得到旋光纯形式的两种对映异构体。白色固体。

[0269] 实施例21(1SR，8RS)-5-环戊基甲基-3，4-二氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯

[0270] 淡黄色胶。MS(ESI)：229.2(MH+)。由双环[2.2.1]庚-2，3-二酮，[(3-环戊基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。

[0271] 实施例22(1R，8S)-5-(2，2-二甲基-丙基)-1，11，11-三甲基-3，4-二氮杂-三2，7
环[6.2.1.0 ]十一碳-2(7)，3，5-三烯

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