本发明涉及可用作11b-HSD1抑制剂(T2D)的新型嘧啶衍生物。

本发明具体涉及式I化合物及其药用盐和酯，

其中

R1是烷基，环烷基，环烷基烷氧基，烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基， 杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，芳氧基烷基，氨基或氨基烷基；

R2是氢，烷基或芳基；

R3是氢，烷基或芳基；

R4是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，哌啶基，吗啉基(morpholyl)或硫 代吗啉基(thiomorpholyl)，其中苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，哌啶基， 吗啉基和硫代吗啉基任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代： 烷基，环烷基，卤素，烷氧基，氰基，三氟甲基，芳基，芳基烷基，芳氧 基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基和噻唑基；

R5是氢，烷基，芳烷基，环烷基烷基或氨基羰基烷基；

并且其中不包括

N-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺；

2-氯-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-对甲苯磺酰胺；

N-(2-(二甲基氨基)-6-甲基-5-丙基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺；和

2，4，5-三氯-N-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺。

糖皮质激素(人的皮质醇，小鼠和大鼠的皮质甾酮)是一类重要的肾上 腺类固醇，其调节许多代谢和体内平衡过程，并且形成响应应激的关键成 分。糖皮质激素激活细胞内糖皮质激素受体和某些组织中的盐皮质激素受 体；所述两类受体都是核转录因子。糖皮质激素对靶组织的作用不仅依赖 于循环类固醇浓度和受体的细胞表达，而且依赖于决定糖皮质激素与活化 形式的受体的接近程度的细胞内的酶。11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD′s) 催化主要的活泼的11-羟基-糖皮质激素(人的皮质醇)和它们的不活泼11- 酮代谢物(人的可的松)的相互转化。

酶11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)使不活泼和活泼糖皮质激素 互变，从而在细胞激动剂浓度的局部调节中起主要作用，并且因此在靶组 织中激活皮质类固醇受体。在F.Hoffmann-La Roche的最新研究中，使用 基因阵列技术分析了瘦和肥胖人的基因表达的差异，以确定可能与胰岛素 抗性或变化的代谢有关的基因表达的特殊变化。该研究揭示，肥胖个体中 脂肪组织中的11β-HSD1的mRNA被上调了大约2倍。此外，小鼠脂肪 细胞中11β-HSD1的过表达导致内脏肥大和综合症-X状表型(Masuzaki H. 等，Science.2001 Dec 7；294(5549)：2166-70.)。总之，这些数据非常强烈地 表明了11β-HSD1在肥胖的诱导和葡萄糖体内平衡的削弱及脂类参数中的 重要作用。因此，这种酶的选择性抑制能够降低2型糖尿病患者的血糖水 平，使升高的脂类参数正常和/或降低肥胖受试者的体重。

对人的11β-HSD1抑制可能具有有利效果的第一个药理学指示是通过 使用生胃酮获得的，生胃酮是同时抑制11β-HSD1和相关酶11β-HSD2的 抗溃疡药。生胃酮治疗导致胰岛素灵敏度的提高，这表明抑制11β-HSD1 可以降低细胞皮质醇水平，因此使其一些有害效果最小化。(Walker等， 1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，31155-3159)。

11β-HSD1在许多组织中，包括肝、脂肪组织、血管平滑肌、胰和脑 中表达。其活性取决于NADP(H)，并且与其底物的亲合力较低(与 11β-HSD2比较)。组织中的11β-HSD1是均匀的，并且在纯化时是双向的， 同时表现出11β-脱氢酶和11β-还原酶反应，其中脱氢酶活性稳定性较高 (P.M.Stewart和Z.S.Krozowski，Vitam.Horm.57(1999)，249-324页)。然而， 当在完整细胞中测试酶活性时，11β-还原酶活性是主要的，其从惰性的11- 酮形式再生活性糖皮质激素。这种糖皮质激素再生将有效增加细胞内糖皮 质激素水平，从而放大糖皮质激素活性。正是这种升高的细胞皮质醇浓度 可能导致肝葡萄糖生成增加、脂肪细胞分化和胰岛素抗性。

11β-HSD1的抑制应当不仅减轻典型的综合症-X/糖尿病相关症状，而 且还减少和没有主要的副作用。非特异性抑制剂生胃酮的研究突出了开发 特异性11β-HSD1抑制剂的重要性。11β-HSD2酶的抑制是很难容忍的， 并且导致血压升高。相反，11β-HSD1的抑制应当具有相当的容忍性，因 为11β-HSD敲除小鼠被证明是健康的，并且对肥胖或应激引起的高血糖有 抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.1997 Dec 23；94 (26)：14924-9)。类似地，通过饥饿，这些小鼠削弱了涉及糖异生的关键性 肝脏酶的激活。另外，这些小鼠具有改善的脂类和脂蛋白分布曲线，表明 HSD1的抑制可能高度有效和安全。最近研究表明，11β-HSD1抑制剂可能 对于降低高血压(Masuzaki H.等，J Clin Invest.2003 July；112(1)：83-90； Rauz S.等，QJM.2003 July；96(7)：481-90)、提高认知(Sandeep TC.等，Proc Natl Acad Sci U S A.2004 Apr.27；101(17)：6734-9)、或改善早老性痴呆相 关的缺陷也是有利的。总之，11β-HSD1抑制可能是治疗糖尿病、肥胖和 其它疾病症状的安全有效方法。

式I化合物及其药用盐和酯是新型的，并且具有有价值的药理学性能。 特别是，它们是11b-HSD1抑制剂(T2D)并且对相关的11β-HSD2酶具有选 择性。因此，这种化合物是特异性11β-HSD1抑制剂(T2D)，代表一种通过 调节靶组织(肝、脂肪组织)中活性糖皮质激素皮质醇的局部浓度，以例如 降低血糖水平和使2型糖尿病患者脂类参数正常的方法。

本发明的化合物可用于预防和/或治疗代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、 高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。

本发明的化合物还可用于预防和/或治疗高眼压、认知、早老性痴呆和 /或神经退化。

本发明的目的是式I化合物和它们的上述盐和酯本身，以及它们作为 治疗活性物质的用途，制备该化合物的方法，中间体，药物组合物，含有 所述化合物的药物，它们的药用盐和酯，所述化合物、酯和盐用于预防和 /或治疗疾病的用途，尤其是在摄食障碍、肥胖、异常脂肪血症、高血压和 /或糖尿病，特别是II型糖尿病的预防和/或治疗中的用途，所述化合物、 酯和盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防代谢疾病、肥胖、 异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。

本发明的化合物还可以与PPAR(α、γ、δ)激动剂、DHEA(脱氢表雄甾 酮)、DPPIV抑制剂、胰岛素和/或脂酶抑制剂特别是orlistat组合。

在本发明的说明书中，单独或组合的术语″烷基″表示含有1到8个碳 原子的直链或支链烷基，优选含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，特 别优选含有1到4个碳原子的直链或支链烷基。直链或支链的C1-C8烷基 的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、 异己基、异庚基和异辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。

单独或组合的术语″环烷基″表示含有3到8个碳原子的环烷基环，优 选含有3到6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基、甲基- 环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、 环己基、甲基-环己基、二甲基-环己基、环庚基和环辛基，优选环丙基。

单独或组合的术语″烷氧基″表示式“烷基-O”的基团，其中术语″烷基 ″具有先前给出的含义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁 氧基、异丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。

单独或组合的术语″芳基″表示苯基或萘基，优选任选带有一个或多个、 优选1到3个取代基的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、三氟甲基、 三氟甲氧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲酰基、烷氧 基氨基甲酰基、亚甲基二氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰 基、二烷基氨基羰基、羟基、硝基、烷基-SO2-、氨基-SO2-、环烷基等。 优选苯基或萘基，特别是任选被1到3个、优选1或2个取代基取代的苯 基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、烷氧基、三氟甲氧基、硝基和三 氟甲基。特别优选苯基。

单独或组合的术语"芳氧基″表示芳基-O-基团，其中术语″芳基″具有先 前给出的含义。

单独或组合的术语″芳烷基″表示芳基烷基，其中术语″芳基″和″烷基″ 具有先前给出的含义。

单独或组合的术语″杂环基″表示含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂 原子的饱和、部分不饱和或芳族5元到10元杂环。如果需要，其可以被 取代，在一个或多个碳原子上被例如卤素、烷基、烷氧基、氧代基等取代， 和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷酰基、苯 基或苯基烷基取代，或者在叔氮原子(即＝N-)上被氧取代，其中优选卤素、 烷基、环烷基和烷氧基。这种杂环基的实例为吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基， 吗啉基，硫代吗啉基，吡唑基，咪唑基(例如咪唑-4-基和1-苄氧基羰基-咪 唑-4-基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氢-嘧啶基，呋喃基，噻 吩基，噻唑基，噁唑基，吲哚基(例如2-吲哚基)，喹啉基(例如2-喹啉基， 3-喹啉基和1-氧-2-喹啉基)，异喹啉基(例如1-异喹啉基和3-异喹啉基)，四 氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基)，1，2，3，4-四氢异喹啉基(例如1，2，3，4- 四氢-1-氧代-异喹啉基)和喹喔啉基。优选实例是噻吩基、喹啉基、哌啶基、 吗啉基、硫代吗啉基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基和噻唑 基。

单独或组合的术语″氨基″表示通过氮原子结合的伯、仲、叔氨基，其 中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，叔氨基带有两个相似或不同的烷基或 环烷基取代基，或者两个氮取代基一起形成环，如例如-NH2、甲基氨基、 乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基-乙基氨基、吡咯烷-1-基或哌 啶子基等，优选伯氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。

单独或组合的术语″卤素″表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。

单独或组合的术语″羰基″表示-C(O)-基团。

单独或组合的术语″氧基″表示-O-基团。

单独或组合的术语″硝基″表示-NO2基团。

单独或组合的术语″氰基″表示基团-CN。

术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物学功效和性质的那些 盐，其在生物学或其它方面不是不适宜的。所述盐使用无机酸和有机酸形 成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，所述 有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸， 富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸， 对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由将无机碱 或有机碱加入游离酸来制备。衍生于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、 铵、钙、镁盐等。衍生于有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯、仲和叔 胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如 异丙基胺，三甲基胺，二乙基胺，三乙基胺，三丙基胺，乙醇胺，赖氨酸， 精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。式I化合物也可以以两性离子 的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。

式I化合物也可以被溶剂化，例如被水合。溶剂化可以在制备工艺过 程中进行，或者可以例如由于最初无水的式I化合物的吸湿性质而发生(水 合)。术语药用盐同样包括生理学上可接受的溶剂化物。

“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体 内反转化为母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理学上可接受 的和在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧 基甲酯。另外，通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物，类似于在代 谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物，属于本发明的范 围内。

式I化合物可以含有数个不对称碳中心，并且其存在形式可以是光学 纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋体，光学纯非对映异 构体，非对映异构体混合物，非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的 外消旋体的混合物。

优选式I化合物及其药用盐，特别是式I化合物。

优选这些式I化合物，其中

R1是烷基，环烷基，烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，杂环基，杂环 基烷基，芳基，芳基烷基，芳氧基烷基，氨基或氨基烷基；

R2是氢或烷基；

R3是氢或烷基；

R4是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，哌啶基，吗啉基或硫代吗啉基， 其中苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，哌啶基，吗啉基和硫代吗啉基任选被 一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，卤素，烷 氧基，氰基，三氟甲基，芳基，芳基烷基，芳氧基，噁唑基，吡啶基，嘧 啶基，吡唑基，咪唑基和噻唑基；

R5是氢或烷基；

及其药用盐和酯；

并且其中不包括

N-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺；

2-氯-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-对甲苯磺酰胺；

N-(2-(二甲基氨基)-6-甲基-5-丙基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺；和 2，4，5-三氯-N-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺。

还优选根据式I的化合物，其中R1是烷基，环烷基，烷氧基烷基，环 烷基烷氧基烷基，杂环基，杂环基烷基或芳基。

特别优选根据式I的化合物，其中R1是甲基，乙基，环丙基，环丁基， 异丙基，叔丁基，甲氧基甲基，环丙基甲氧基甲基，2-甲基-噻唑基，吗啉 基甲基或苯基。

还优选式I化合物，其中R2是氢。

本发明的另一优选目的是根据式I的化合物，其中R2是甲基。

优选式I化合物，其中R3是氢。

本发明的另一优选方面是根据式I的化合物，其中R5是氢。

更优选根据式I的化合物，其中R5是甲基。

还优选式I化合物，其中R4是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基或哌啶基， 其中苯基，萘基，噻吩基，喹啉基和哌啶基任选被一个或多个、优选1到 3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，卤素，烷氧基，三氟甲基， 芳基，噁唑基和吡啶基。

更优选式I化合物，其中R4是被一个或多个、优选1到3个取代基取 代的苯基，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，卤素，烷氧基，三氟甲 基，苯基和噁唑基。

优选式I化合物，其中R4是苯基，萘基，喹啉基或哌啶基。

还优选式I化合物，其中R4是噻吩基，吗啉基或硫代吗啉基，其中噻 吩基，吗啉基和硫代吗啉基任选被一个或多个、优选1到3个取代基取代， 所述取代基独立地选自烷基，环烷基，卤素，烷氧基，氰基，三氟甲基，芳 基，芳基烷基，芳氧基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基和噻 唑基。

优选的式(I)化合物的实例为：

1.3-氯-2-甲基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

2.3-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；

3.N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺；

4.萘-2-磺酸(2-环丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

5.联苯基-4-磺酸(2-环丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

6.喹啉-8-磺酸(2-环丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

7.N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

8.N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；

9.N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-3-甲氧基-苯磺酰胺；

10.N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺；

11.3-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-4-甲氧基-苯磺酰胺；

12.5-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺；

13.5-氟-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；

14.3，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

15.N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-4-(1.3-噁唑-5-基)-苯磺酰胺；

16.2，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；

17.2，3-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

18.4，5-二氯-噻吩-2-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

19.5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

20.3-氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；

21.N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；

22.N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；

23.5-氯-噻吩-2-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

24.N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺；

25.哌啶-1-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

26.萘-2-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

27.联苯基-4-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

28.2，5-二氟-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

29.N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；

30.N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-3，4-二氯-苯磺酰胺；

31.N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；

32.萘-2-磺酸(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-酰胺；

33.N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺；

34.N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-(1.3-噁唑-5-基)-苯磺酰胺；

35.3-氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；

36.2，4-二氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；

37.4-氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺；

38.3-氯-N-(2-环丁基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；

39.萘-2-磺酸(2-环丁基-嘧啶-4-基)-酰胺；

40.5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-环丁基-嘧啶-4-基)-酰胺；

4 1.2，4-二氯-N-(2-环丁基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；

42.3，4-二氯-N-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

43.3-氯-N-(2-环丙基甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；

44.3-氯-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

45.萘-2-磺酸(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；

46.3-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-N-二甲基-苯磺酰胺；

47.3，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺；

48.3-氯-2-甲基-N-(2-苯基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；和

49.3-氯-2-甲基-N-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。

优选的化合物的更多实例为：

50.3-氯-N-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；

51.萘-2-磺酸(2，5，6-三甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；

52.4，5-二氯-2-氟-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

53.2，4-二氟-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

54.2-氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

55.4-氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

56.3-氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

57.2，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

58.2，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-5-甲基-苯磺酰胺；

59.2，5-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

60.3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

61.2，4-二氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；

62.4-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺；

63.N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2，4-二甲氧基-苯磺酰胺；

64.3-氯-N-(2-环戊基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；

65.5-苯基-噻吩-2-磺酸(2-环丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

66.3-氯-N-(2-环丙基甲氧基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；

67.2-[(3，4-二氯-苯磺酰基)-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-氨基]-N，N-二甲基-乙酰 胺；

68.N-苄基-3-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；

69.3-氯-N-环丙基甲基-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺，和

70.3-氯-2-甲基-N-(6-苯基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺。

特别优选的式(I)化合物的实例是：

3-氯-2-甲基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

3-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；

N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺；

萘-2-磺酸(2-环丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

联苯基-4-磺酸(2-环丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

5-氟-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；

3，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-4-(1.3-噁唑-5-基)-苯磺酰胺；

2，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；

2，3-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

3-氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；

N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；

N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；

5-氯-噻吩-2-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺；

萘-2-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

联苯基-4-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；

2，5-二氟-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；

N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；

N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-噁唑-5-基-苯磺酰胺；

3-氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；

2，4-二氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；

3-氯-N-(2-环丁基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；

萘-2-磺酸(2-环丁基-嘧啶-4-基)-酰胺；

5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-环丁基-嘧啶-4-基)-酰胺；

2，4-二氯-N-(2-环丁基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；

3-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-N-二甲基-苯磺酰胺；和

3，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺。

用于制备式I化合物的方法是本发明的一个目的。

本发明式I化合物的制备可以以顺序或会聚合成路线进行。本发明的 合成在下列反应方案中显示。进行反应和纯化所获产物的技术对于本领域 技术人员是已知的。在下列方法描述中所用的取代基和符号具有以上给出 的含义，除非有另外相反指示。

通常，通过在本领域技术人员已知的各种条件下，用磺酰氯将适当取 代的4-氨基-嘧啶磺酰化，易于得到I型化合物。这种条件的实例为-如在 下面方案中指出的-例如，在碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺等存 在下，处于升高温度的吡啶或者回流条件下的THF。

以这种方式获得的R5＝H的化合物I可以任选通过以下方法在磺酰胺 氮处进一步被取代：在溶剂如DMF或THF中，用碱如氢化钠、碳酸铯、 碳酸钾等进行处理，然后用烷基卤如甲基碘、乙基碘、苄基溴等烷基化得 到的阴离子，以引入所需的R5取代基。

适当取代的4-氨基-嘧啶A可以是可商购的，文献中已知的，也可以 是从已知原料采用类似于文献方法制得的。一个方便的合成路线使用脒或 脒盐B作为原料，如果用脒盐作为原料，在用碱如三乙胺、乙醇钠、碳酸 钾等处理以释放游离脒后，在先前所述的条件下(例如J.Heterocyclic Chem. 14，1977，1413-1414)用丙烯腈如2-氯-丙烯腈或3-乙氧基-丙烯腈进行处理。 另外，从文献中还可以获得用于制备适当取代的4-氨基-嘧啶的备选方法。

在4-氨基-嘧啶中间体A的2位存在适当取代的侧链时，例如在侧链 中存在离去基团如卤代基的情况下，可以进行额外但是任选的改性。例如， 如下面方案A所示，通过将合适的原料用a)醇和碱处理以得到芳基-或烷 基醚。或者用b)胺处理以提供氨基烷基衍生物，可以改变离去基团。当离 去基团直接接在嘧啶核的2位时，可以以类似方式与醇反应，得到O-取代 的2-羟基-4-氨基嘧啶(方案B)。

式I化合物向药用盐的转化可以通过用无机酸，例如氢卤酸，如例如 盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或者用有机酸，如例如乙酸，柠檬 酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对甲苯磺酸处理来进行。相应的 羧酸盐也可以通过用生理上相容的碱处理由式I化合物制备。

式I化合物向药用酯或酰胺的转化可以例如通过用羧酸如乙酸，用缩 合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或N，N-二环 己基碳二亚胺(DCCI)处理分子中存在的适当的氨基或羟基基团以生成羧 酸酯或羧酸酰胺来进行。

制备如上定义的式I化合物的优选方法包括式A化合物的反应

反应在下式化合物的存在下进行

其中R1到R5如前定义。特别优选的是例如在吡啶或THF中，特别是在碱 例如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠或三乙胺存在下的上述方法。非常优选的是 在50℃到70℃的吡啶的存在下的上述反应。更优选的是在回流条件下的 THF的存在下的上述方法。

优选的中间体是：

2-环丙基-嘧啶-4-基胺；

2-异丙基-嘧啶-4-基胺；

2-叔丁基-嘧啶-4-基胺；

2-乙基-嘧啶-4-基胺；

2-环丁基-嘧啶-4-基胺；

2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺；

2-环丙基甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺；

2-吗啉-4-基甲基-嘧啶-4-基胺；

2-苯基-嘧啶-4-基胺；和

2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基胺。

本发明的另一目的是用作治疗活性物质的上述式I化合物。

用于制备药物的上述化合物也是本发明的一个目的，所述药物用于预 防和治疗由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1(11bHSD1)有关的紊乱造成的疾 病。

同样为本发明一个目的的是包含上述式I化合物和治疗惰性载体的药 物组合物。

本发明的另一优选实施方案是上述式I化合物用于制备药物的用途， 所述药物用于治疗和预防糖尿病、肥胖、摄食障碍、异常脂肪血症和高血 压。

特别优选的是上述根据式I的化合物用于制备治疗和预防II型糖尿病 的药物的用途。

本发明的另一目的包括根据上述方法中的任一种制备的上述根据式I 的化合物。

治疗和预防糖尿病、肥胖、摄食障碍、异常脂肪血症和高血压的方法 也是本发明的一个目的，该方法包括给药有效量的上述式I化合物。

特别优选的是用于治疗和预防II型糖尿病的方法，该方法包括给药有 效量的上述根据式I的化合物。

试验程序

瞬时表达和部分纯化：

将编码人11β-HSD1蛋白的cDNA克隆到表达载体pcDNA3 (Stratagene)中。该构造(详见Alex Odermatt等；J Biol Chem.，1999，Vol.274， Issue 40，28762-28770)用于在使用lipofectamine的HEK293细胞(ATCC数： CRL-1573，描述于Graham，F.L.，Smiley，J.，Russell，W.C.，Nairn，R.；(1977) 中)瞬时表达该蛋白。转染48h后，用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤细 胞两次。向1体积的细胞在PBS悬浮液中加入2体积的冰冷的溶胞缓冲液 (50mM Tris；pH7.5；1mM EDTA；100mM NaCl)。采用Potter均化器(20 次振动)溶解细胞。将得到的匀浆用尖端超声波仪(10％输出；2×30秒)超 声，并且通过低速离心(10min×9000g；4℃)清除。通过高速离心(60min× 110′000g)收集微粒体部分。将得到的球丸再悬浮在储存缓冲液中(20mM Tris pH7.5；1mMEDTA；10％甘油)，并且重复离心。将得到的含有微粒 体部分的球丸再次置于储存缓冲液，分成等份在液氮中冷冻保存直至使 用。

表达11β-HSD1的稳定细胞系的产生：

将用于瞬时表达人11β-HSD1的相同构造用于建立稳定表达该蛋白的 细胞系。简言之，根据使用说明使用lipofectamine试剂(Gibco BRL)，用 11β-HSD1构造转染(HEK293)细胞。转染2天后，引发遗传霉素选择(0.8 mg/ml)，分离数个稳定克隆。将一个克隆进一步用于药理学表征。

微粒体试验

瞬时表达人11β-HSD1的HEK293细胞分离微粒体(详见上述)，将微 粒体在试验缓冲液(100mM NaCl；1mM EDTA；1mM EGTA；1mM MgCl； 250mM蔗糖；20mM Tris pH7.4；可的松50-200nM和NADPH 1mM)中 与不同浓度的测试物质一起温育。在37℃温育60min.后，加热到80℃(5 min.)并且加入抑制剂生胃酮(1μM)停止试验。使用可商购的基于ELISA的 皮质醇检测试剂盒(由Assay Design，Inc.销售)测定该试验中产生的皮质醇 的量。抑制剂用IC50值表征，即皮质醇的生成减少50％时的浓度。

在该试验中，优选的上述化合物的IC50值小于1000nM；更优选的化 合物的IC50值小于100nM。最优选的化合物的IC50值小于10nM。

细胞试验

为了测量抑制剂在完整细胞中的作用，在96孔板上将稳定表达人 11β-HSD1的HEK293细胞(见上)在DMEM中培养。向细胞加入第一抑制 剂，60分钟后加入可的松。在5％CO2气氛中于37℃温育60分钟后，除 去部分培养基，并且使用可商购的ELISA试剂盒(由Assay Design，Inc.销 售)测量可的松向皮质醇的转化。

在使用本发明代表性化合物作为测试化合物的微粒体试验中获得的 结果示于下表中：

  化合物   h11-β-HSD1   IC50(nM)   实施例5   20   实施例26   167

上述化合物的IC50值小于100uM；更优选化合物的IC50值小于20uM， 特别是小于5uM。最优选化合物的IC50值小于0.5uM。这些结果是采用 上述试验获得的。

式I化合物及它们的药用盐和药用酯可以用作药物(例如，以药物制 剂的形式)。药物制剂可以内服，如口服(例如以片剂、包衣片剂、糖锭 剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式)，经鼻给药(例如 以鼻腔喷雾剂的形式)或者直肠给药(例如以栓剂的形式)。然而，还可 以肠胃外实施给药，如肌内或静脉内给药(例如以注射液的形式)。

式I化合物及它们的药用盐和酯可以与药学上惰性的、无机或有机辅 料一起加工，用于生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以将乳 糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等例如用作片剂、糖锭剂 和硬明胶胶囊的这些辅料。

软明胶胶囊的合适辅料为，例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液 体多元醇等。

制造溶液和糖浆的合适辅料为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡 萄糖等。

注射液的合适辅料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油等。

栓剂的合适辅料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多 元醇等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、 湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲 物质、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。

根据本发明，式I化合物及它们的药用盐可以用于预防和治疗关节炎、 心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，并且特别是摄食障碍和肥胖。剂量可以在 宽范围内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。通常，在 口服给药的情形中，约0.1mg至20mg/kg体重、优选约0.5mg至4mg/kg 体重(例如，约300mg/人)的日剂量应当是适当的，该日剂量分成优选 1-3个单独剂量，其可以例如由相同量组成。但是，当显示必须治疗时， 很清楚可以超过如上给出的上限。

以下通过实施例举例说明本发明，这些实施例没有限制特性。

实施例

实施例1：3-氯-2-甲基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

将2-甲基-嘧啶-4-基胺(91mg，Gabriel，Chem.Ber.37，1904，3641)和3- 氯-2-甲基-苯磺酰氯(179mg)溶解在吡啶(5mL)中，并且将得到的混合物在 50到60℃搅拌48小时。然后将混合物真空蒸发并将残余物溶解在乙酸乙 酯中。将溶液用1M CuSO4溶液洗涤两次，Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。 残余物用快速色谱(CH2Cl2/MeOH/NH3 90∶10∶0.5)纯化得到所需的产物3-氯 -2-甲基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为黄色粉末(22mg)。MS(ESI-)： 297.1([M-H]-)。

实施例2：3-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

步骤A]：2-环丙基-嘧啶-4-基胺

将环丙基胍盐酸盐(3.0g)加入甲醇钠溶液(5.4M，4.61mL)中，并且将 混合物搅拌1小时。过滤悬浮液以除去沉淀的NaCl，将滤液真空蒸发得 到浅棕色残余物(2.86g)。加入3-乙氧基丙烯腈(2.55mL)，将混合物在135℃ 加热3小时，然后在RT再搅拌12小时。将反应混合物直接进行快速色谱 (硅胶，乙酸乙酯)，分离出所需的产物2-环丙基-嘧啶-4-基胺，为浅棕色泡 沫(1.53g)。1H NMR(δ，CDCl3)：8.09(d，1H)，6.18(d，1H)，4.68(br s，2H)， 2.04-1.98(m，1H)，1.08-1.04(m，2H)，0.97-0.92(m，2H)。MS(ESI)：136.2 (MH+)。

步骤A]的备选制备方法：

将环丙基胍盐酸盐(7.61g)溶解在乙醇(125mL)中，并且加入三乙胺 (19.35mL)和2-氯-丙烯腈(5.52mL)。将得到的橙黄色溶液回流30分钟。 冷却混合物并置于冰箱中过夜。过滤除去固体，滤液真空浓缩。残余物用 快速色谱(乙酸乙酯/甲醇9∶1)纯化，得到2-环丙基-嘧啶-4-基胺(4.2g)，为 浅棕色固体。该固体仍有未确定的污染组分，但可以不经进一步纯化直接 使用。1H NMR(δ，DMSO-d6，仅为产物信号)：7.88(d，1H)，6.64(br s，2H)， 6.16(d，1H)，1.89-1.82(m，1H)，0.87-0.81(m，4H)。

步骤A]的制备方法参见：Singh和Lesher，J.Heterocyclic Chem.1977， 14(8)，1413-1414

步骤B]：3-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例1，从2-环丙基-嘧啶-4-基胺(0.126g)和3-氯-2-甲基-苯 磺酰氯(0.2g)获得该物质，为浅黄色固体(0.067g)。MS(ESI-)： 322.2([M-H]-)。

实施例3：N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺

类似于实施例2的步骤A]和B]，从2-环丙基-嘧啶-4-基胺(0.150g)和 2，5-二氟-苯磺酰氯(0.236g)获得该物质，为浅黄色泡沫(0.1g)。MS(ESI)： 312.1(MH+)。

实施例4：萘-2-磺酸(2-环丙基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例2的步骤A]和B]，从2-环丙基-嘧啶-4-基胺(0.1g)和萘 -2-磺酰氯(0.044g)获得该物质，为浅黄色泡沫(0.1g)。MS(ESI-)：324.1 ([M-H]-1)。

实施例5：联苯基-4-磺酸(2-环丙基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例2的步骤A]和B]，从2-环丙基-嘧啶-4-基胺(0.1g)和联 苯基-4-磺酰氯(0.18g)获得该物质，为浅黄色泡沫(0.032g)。MS(ESI-)： 350.2([M-H]-)。

实施例6：喹啉-8-磺酸(2-环丙基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例2的步骤A]和B]，从2-环丙基-嘧啶-4-基胺(0.1g)和喹 啉-8-磺酰氯(0.16g)获得该物质，为浅黄色泡沫(8mg)。MS(ESI-)： 325.1([M-H]-)。

实施例7：N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

类似于实施例2的步骤A]和B]，从2-环丙基-嘧啶-4-基胺(0.1g)和苯 磺酰氯(0.125g)获得该物质，为浅黄色泡沫(36mg)。MS(ESI-)： 274.0([M-H]-)。

实施例8：N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例2的步骤A]和B]，从2-环丙基-嘧啶-4-基胺(0.1g)和苯 磺酰氯(0.178g)获得该物质，为浅黄色泡沫(76mg)。MS(ESI-)：306.2 ([M-H]-)。

实施例9：N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-3-甲氧基-苯磺酰胺

类似于实施例2的步骤A]和B]，从2-环丙基-嘧啶-4-基胺(0.13g)和 3-甲氧基-苯磺酰氯(0.2g)获得该物质，为白色泡沫(108mg)。MS(ESI-)： 304.1([M-H]-)。

实施例10：N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例2的步骤A]和B]，从2-环丙基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和 2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰氯(0.3g)获得该物质，为浅棕色固体(63mg)。 MS(ESI-)：318.0([M-H]-)。

实施例11：3-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-4-甲氧基-苯磺酰胺

类似于实施例2的步骤A]和B]，从2-环丙基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和 3-氯-4-甲氧基-苯磺酰氯(0.32g)获得该物质，为浅棕色固体(40mg)。MS (ESI)：340.1(MH+)。

实施例12：5-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺

类似于实施例2的步骤A]和B]，从2-环丙基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和 5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯(0.32g)获得该物质，为浅棕色固体(15mg)。 MS(ESI-)：338.1([M-H]-)。

实施例13：5-氟-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

步骤A]：2-异丙基-嘧啶-4-基胺

类似于实施例2，步骤A]，从环丙基胍盐酸盐(3g)和3-乙氧基丙烯腈 (2.5mL)制备该化合物，得到2-异丙基-嘧啶-4-基胺(1.36g)，为浅黄色泡沫。 MS(ESI)：138.1(MH+)。

步骤B]：5-氟-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例1，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.13g)和5-氟-2-甲基苯磺 酰氯(0.32g)获得该物质，为浅黄色泡沫(72mg)。MS(ESI-)：308.1([M-H]-)。

实施例14：3，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.23g)和3，4-二氯-苯磺酰 氯(0.41g)获得该物质，为浅黄色固体(295mg)。MS(ESI-)：343.9([M-H]-)。

实施例15：N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-4-(1.3-噁唑-5-基)-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.174g)和4-(1.3-噁唑-5- 基)-苯磺酰氯(0.31g)获得该物质，为浅黄色泡沫(295mg)。MS(ESI-)： 343.0([M-H]-)。

实施例16：2，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-6-甲基苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和2，4-二氯-6-甲基 -苯磺酰氯(0.284g)获得该物质，为浅黄色粉末(87mg)。MS(ESI-)：358.0 ([M-H]-)。

实施例17：2，3-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和2，3-二氯-苯磺酰 氯(0.268g)获得该物质，为浅黄色粉末(110mg)。MS(ESI-)：343.9([M-H]-)。

实施例18：4，5-二氯-噻吩-2-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和4，5-二氯-噻吩-2- 磺酰氯(0.275g)获得该物质，为浅黄色泡沫(28mg)。MS(ESI-)：350.0 ([M-H]-)。

实施例19：5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.2g)和5-吡啶-2-基-噻吩 -2-磺酰氯(0.379g)获得该物质，为浅黄色泡沫(24mg)。MS(ESI-)：359.0 ([M-H]-)。

实施例20：3-氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.13g)和3-氯-2-甲基-苯 磺酰氯(0.2g)获得该物质，为浅黄色泡沫(72mg)。MS(ESI-)： 324.1([M-H]-)。

实施例21：N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.2g)和3-三氟甲基-苯磺 酰氯(0.357g)获得该物质，为浅黄色泡沫(62mg)。MS(ESI-)： 344.0([M-H]-)。

实施例22：N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.2g)和2-三氟甲基-苯磺 酰氯(0.357g)获得该物质，为浅黄色粉末(60mg)。MS(ESI-)：344.1 ([M-H]-)。

实施例23：5-氯-噻吩-2-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.2g)和5-氯-噻吩-2-磺酰 氯(0.316g)获得该物质，为浅黄色粉末(49mg)。MS(ESI-)：316.0([M-H]-)。

实施例24：N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.2g)和4-三氟甲基-苯磺 酰氯(0.357g)获得该物质，为浅棕色泡沫(211mg)。MS(ESI-)：344.1 ([M-H]-)。

实施例25：哌啶-1-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.2g)和哌啶-1-磺酰氯 (0.295g)获得该物质，不同之处在于使偶联反应在105℃的升高温度下进 行。获得所需的产物，为浅黄色泡沫(139mg)。MS(ESI-)：283.1([M-H]-)。

实施例26：萘-2-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.13g)和萘-2-磺酰氯 (0.344g)获得该物质，其中进行如下改动：在该反应中用THF(5mL)代替 吡啶，并且使用碳酸钾(0.144g)作为碱，让反应在回流条件下进行24小时。 冷却后，将混合物过滤，真空蒸发，通过快速色谱分离产物。获得黄色泡 沫形式的所需产物(53mg)。MS(ESI-)：326.2([M-H]-)。

实施例27：联苯基-4-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.13g)和联苯基-4-磺酰氯 (0.383g)获得该物质，其中进行如下改动：在该反应中用二噁烷(5mL)代 替吡啶，并且使用碳酸钾(0.144g)作为碱，让反应在90℃进行12小时。 冷却后，将混合物过滤，真空蒸发，通过快速色谱分离产物。获得黄色泡 沫形式的所需产物(31mg)。MS(ESI-)：352.2([M-H]-)。

实施例28：2，5-二氟-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.13g)和2，5-二氟-苯磺酰 氯(0.322g)获得该物质，其中进行如下改动：在该反应中用THF(5mL) 代替吡啶，并且使用碳酸钾(0.144g)作为碱，让反应在回流条件下进行12 小时。冷却后，将混合物过滤，真空蒸发，通过快速色谱分离产物。获得 黄色泡沫形式的所需产物(78mg)。MS(ESI-)：312.0([M-H]-)。

实施例29：N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(0.13g)和3，3-二甲氧基- 苯磺酰氯(0.359g)获得该物质，其中进行如下改动：在该反应中用THF(5 mL)代替吡啶，并且使用碳酸钾(0.144g)作为碱，让反应在回流条件下进 行12小时。冷却后，将混合物过滤，真空蒸发，通过快速色谱分离产物。 获得黄色泡沫形式的所需产物(21mg)。MS(ESI-)：336.1([M-H]-)。

实施例30：N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-3，4-二氯-苯磺酰胺

步骤A：]2-叔丁基-嘧啶-4-基胺

类似于实施例13，步骤A]，从叔丁基胍盐酸盐(3.0g)和3-乙氧基丙烯 腈(2.2.mL)获得该物质，为黄色泡沫(2.28g)。MS(EI)：151.0(M+)，136.0 ([M-CH3]+)。

步骤B]：N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-3，4-二氯-苯磺酰胺

类似于实施例13，步骤B]，从2-叔丁基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和3，3-二 氯-苯磺酰氯(0.244g)获得该物质，为白色泡沫(0.134g)。MS(ESI-)：357.9 ([M-H]-)。

实施例31：N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例30，从2-叔丁基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和5-氟-2-甲基-苯 磺酰氯(0.21g)获得该物质，为浅棕色泡沫(118mg)。MS(ESI-)：322.2 ([M-H]-)。

实施例32：萘-2-磺酸(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例30，从2-叔丁基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和萘-2-磺酰氯(0.23 g)获得该物质，为浅黄色泡沫(141mg)。MS(ESI-)：340.1([M-H]-)。

实施例33：N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺

类似于实施例30，从2-叔丁基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和2，5-二氟-苯磺酰 氯(0.21g)获得该物质，为浅棕色泡沫(156mg)。MS(ESI-)：326.2([M-H]-)。

实施例34：N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-(1.3-噁唑-5-基)-苯磺酰胺

类似于实施例30，从2-叔丁基-嘧啶-4-基胺(0.2g)和4-(1.3-噁唑-5-基)- 苯磺酰氯(0.322g)获得该物质，为白色泡沫(104mg)。MS(ESI-)：357.2 ([M-H]-)。

实施例35：3-氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

步骤A]：2-乙基-嘧啶-4-基胺

根据实施例2，步骤A]，通过备选制备方法，从丙酰脒盐酸盐(1.45g， 类似于Synth.Commun.12(13)，1982，989-993和Tetrahedron Lett.31(14)， 1990，1969-1972，从丙腈获得)和2-氯-丙烯腈(1.17mL)制备中间体。获得 2-乙基-嘧啶-4-基胺，为浅棕色固体(0.89g)：1H NMR(δ，DMSO-d6)：7.96(d， 1H)，6.68(br s，2H)，6.21(s，1H)，2.55(q，2H，1.18(t，3H)。

步骤B]3-氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

根据实施例2，步骤B]，从2-乙基-嘧啶-4-基胺(0.25g)，和3-氯-2-甲基 -苯磺酰氯(0.55g)获得该化合物，为无色固体(86mg)。MS(ESI-)：310.0 ([M-H]-)。

实施例36：2，4-二氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例35，从2-乙基-嘧啶-4-基胺(0.19g)和2，4-二氯-6-甲基- 苯磺酰氯(0.48g)获得该物质，为浅棕色固体(78mg)。MS(ESI)： 346.0(MH+)。

实施例37：4-氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺

类似于实施例35，从2-乙基-嘧啶-4-基胺(0.19g)和4-氯-2，5-二甲基- 苯磺酰氯(0.423g)获得该物质，为浅棕色固体(59mg)。MS(ESI)：326.1 (MH+)。

实施例38：3-氯-N-(2-环丁基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

步骤A]：2-环丁基-嘧啶-4-基胺

根据实施例2的步骤A]方法，从环丁烷甲脒盐酸盐(0.3g，类似于Synth. Commun.12(13)，1982，989-993和Tetrahedron Lett.31(14)，1990， 1969-1972，从环丁腈获得)和3-乙氧基-丙烯腈(0.3g)制备该中间体。获得 2-环丁基-嘧啶-4-基胺，为浅棕色固体(0.26g)：1H NMR(δ，DMSO-d6)：7.98 (d，1H)，6.66(br s，2H)，6.21(s，1H)，3.35-3-37(m，1H)，2.33-2.23(m，2H)， 2.19-2.12(m，2H)，1.99-1.88(m，1H)，1.82-1.74(m，1H)。

步骤B]3-氯-N-(2-环丁基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

根据实施例2，步骤B]，从2-环丁基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和3-氯-2-甲 基-苯磺酰氯(0.27g)获得该化合物，为浅棕色固体(47mg)。MS(ESI)： 338.1(MH+)。

实施例39：萘-2-磺酸(2-环丁基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例38，从2-环丁基-嘧啶-4-基胺(0.19g)和萘-2-磺酰氯(0.27 g)获得该物质，为橙色固体(53mg)。MS(ESI-)：338.3([M-H]-)。

实施例40：5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-环丁基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例38，从2-环丁基-嘧啶-4-基胺(0.25g)和5-吡啶-2-基-噻 吩-2-磺酰氯(0.47g)获得该物质，为浅棕色固体(36mg)。MS(ESI)：373.1 (MH+)。

实施例41：2，4-二氯-N-(2-环丁基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例38，从2-环丁基-嘧啶-4-基胺(0.144g)和2，4-二氯-6-甲 基-苯磺酰氯(0.3g)获得该物质，为浅棕色固体(36mg)。MS(ESI)：372.1 (MH+)。

实施例42：3，4-二氯-N-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

步骤A]：2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺

根据实施例2的步骤A]，通过备选方法，从已知的2-甲氧基-乙脒盐 酸盐(0.3g，类似于Synth.Commun.12(13)，1982，989-993和Tetrahedron Lett.31(14)，1990，1969-1972，从2-甲氧基乙腈获得)和2-氯-丙烯腈(0.2mL) 制备2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺(在BE641253，1964，Ciba Ltd.的早期专利 文献中已有描述)。获得2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺，为灰白色固体(0.11g)： 1H NMR(δ，CDCl3)：8.22(d，1H)，6.32(d，1H)，4.98(br s，2H)，4.49(s，2H)， 3.50(s，3H)。MS(ESI)：140.3(MH+)。

步骤B]3，4-二氯-N-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

类似于实施例2，步骤B]，从2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺(50mg)和3，4- 二氯苯磺酰氯(111mg)获得该化合物，为浅黄色固体(10mg)。MS(ESI)： 348.3(MH+)。

实施例43：3-氯-N-(2-环丙基甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

步骤A]：2-环丙基甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺

将羟甲基环丙烷(0.17g)溶解在THF(2mL)，并且在0℃加入氢化钠分 散液(55％的油分散液，0.1g)。将混合物搅拌30分钟，随后滴加2-氯甲基 -嘧啶-4-基胺(0.2g，Eur.Pat.Appl.EP 61318 A2，1982；Eur.Pat.Appl. 60094A2，1982)的THF(7mL)溶液。将得到的混合物加热到回流2小时， 冷却并且加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，将有机层合并，Na2SO4干燥， 过滤并且蒸发。残余物用快速色谱(乙酸乙酯/甲醇9∶1)纯化，得到2-环丙 基甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺，为无色固体(54mg)。1H NMR(δ，CDCl3)：8.22 (d，1H)，6.32(d，1H)，4.98(br s，2H)，4.58(s，2H)，3.46(d，2H)，1.21-1.12(m， 1H)，0.59-0.53(m，2H)，0.27-0.24(m，2H)。MS(ESI)：180.3(MH+)。

步骤B]3-氯-N-(2-环丙基甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例2，步骤B]，从2-环丙基甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺(54mg) 和2-氯-3-甲基-苯磺酰氯(81mg)获得该化合物，为浅黄色固体(13mg)。 MS(ESI)：368.0(MH+)。

实施例44：3-氯-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

步骤A]：2-吗啉-4-基甲基-嘧啶-4-基胺

按照J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，1996，2925的程序，将2-氯甲基-嘧 啶-4-基胺(0.35g，Eur.Pat.Appl.EP 61318 A2，1982；Eur.Pat.Appl.60094 A2，1982)溶解在乙醇(10mL)中，加入三乙胺(0.51mL)和吗啉(0.21mL)。 将混合物加热到回流48小时，然后冷却和真空蒸发。将残余物溶解在乙 酸乙酯中，用NaCl饱和的3N NaOH洗涤。随后用乙酸乙酯再次萃取水层 5次，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和蒸发。经过快速色谱(乙酸 乙酯/甲醇8∶2)得到所需的产物2-吗啉-4-基甲基-嘧啶-4-基胺，为浅棕色固 体(0.23 g)。1H NMR(δ，DMSO-d6)：7.99(d，1H)，6.79(br s，2H)，6.28(d，1H)， 3.56-3.53(m，4H，3.36(s，2H)，2.46-2.43(m，4H)。MS(ESI)：194.9(MH+)。

步骤B]3-氯-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

类似于实施例2，步骤B]，从2-吗啉-4-基甲基-嘧啶-4-基胺(230mg) 和2-氯-3-甲基-苯磺酰氯(319mg)获得该化合物，为浅黄色固体(65mg)。 MS(ESI)：383.1(MH+)。

实施例45：萘-2-磺酸(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例1，从2，6-二甲基-嘧啶-4-基胺(0.1g，可商购)和萘-2-磺 酰氯(0.185g)获得该物质，为白色泡沫(119mg)。MS(ESI-)：312.0([M-H]-)。

实施例46：3-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-N-二甲基-苯磺酰胺

在氩气下于RT将3-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺(80 mg，实施例2)溶解在DMF(2mL)中，加入碳酸铯(121mg)。20分钟后， 滴加甲基碘(46mg，0.02mL)，并且将得到的混合物搅拌2小时。将反应混 合物倒入用NaCl饱和的冰/水中，并且将产物萃取到乙酸乙酯中。将有机 层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。残余物用快速色谱(乙酸 乙酯在庚烷中的梯度)纯化，真空干燥后得到主要产物3-氯-N-(2-环丙基- 嘧啶-4-基)-2-N-二甲基-苯磺酰胺(50mg，无色油状物)。MS(ESI)：338.1 (MH+)。

作为该反应的副产物，还分离出3-氯-N-[2-环丙基-3-甲基-3H-嘧啶 -(4E)-亚基]-2-甲基-苯磺酰胺，为白色泡沫(11mg)。MS(ESI)：338.0(MH+)。

实施例47：3，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例46，从3，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(76mg， 实施例14)，通过用碳酸铯(107mg)和甲基碘(40mg)的DMF(2mL)溶液处 理，获得该物质。获得的3，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰 胺为无色油状物(55mg)。MS(ESI)：360.1(MH+)。

实施例48：3-氯-2-甲基N-(2-苯基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

类似于实施例1，从2-苯基-嘧啶-4-基胺(134mg，如实施例2的步骤 A]中所述，根据Singh和Lesher，J.of Heterocyclic Chem.1977，14(8)， 1413-1414制备)和2-氯-3-甲基-苯磺酰氯(194mg)获得该物质，为无色固 体(60mg)。MS(ESI)：360.3(MH+)。

实施例49：3-氯-2-甲基-N-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺

步骤A]2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基胺

如实施例2的步骤A]所述，从2-乙基-噻唑-4-甲脒盐酸盐(3g)，通过 用乙醇钠(3.13mL的5.4M溶液)和3-乙氧基丙烯腈(1.73mL)处理，获得该 物质。得到的2-(2-乙基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基胺(2.56g)为棕色固体。MS (ESI)：193.3(MH+)。

步骤B]3-氯-2-甲基-N-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺

类似于实施例1，从2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基胺(179mg)和2- 氯-3-甲基-苯磺酰氯(200mg)获得该物质，为浅黄色泡沫(54mg)。MS(ESI-)： 379.0([M-H]-)。

实施例50：3-氯-N-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例42，步骤B]，从2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺(在实施例42 的步骤A中获得]，50mg)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(97mg)获得该物质，为 浅黄色固体(11mg)。MS(ESI)：328.1(MH+)。

实施例51：萘-2-磺酸(2，5，6-三甲基-嘧啶-4-基)-酰胺

步骤A]：2，5，6-三甲基-嘧啶-4-基胺

将4-氯-2，5，6-三甲基-嘧啶(143g，CAS 34916-70-6，参见Curd，R.，J. Chem.Soc.(1946)，362，365)用100％NH3(900g)在100-150℃处理6小时。 将反应混合物冷却并且蒸发。将残余物溶解在水(200mL)中，用CHCl3萃 取。分离有机层，水层用Na2CO3饱和。用更多的CHCl3萃取水溶液4次， 并且将合并的有机萃取物蒸发，得到30g残余物。将该残余物溶解在乙酸 乙酯中，用石油醚沉淀。过滤并且干燥固体，得到17g的2，5，6-三甲基- 嘧啶-4-基胺。Mp：187℃。

步骤B]萘-2-磺酸(2，5，6-三甲基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例1，从2，5，6-三甲基-嘧啶-4-基胺(100mg)和萘-2-磺酰氯 (165mg)以低产率获得该物质，得到的萘-2-磺酸(2，5，6-三甲基-嘧啶-4-基)- 酰胺为浅棕色泡沫(8mg)。MS(ESI-)：326.3((M-H)-)。

实施例52：4，5-二氯-2-氟-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和4，5-二氯-2-氟- 苯磺酰氯(384mg)获得该物质，为橙色粉末(107mg)。MS(ESI-)： 362.0((M-H)-)。

实施例53：2，4-二氟-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和2，4-二氟-苯磺 酰氯(300mg)获得该物质，为黄色粉末(68mg)。MS(ESI-)：312.0((M-H)-)。

实施例54：2-氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和2-氯-苯磺酰氯 (308mg)获得该物质，为浅黄色泡沫(127mg)。MS(ESI-)：310.0((M-H)-)。

实施例55：4-氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和4-氯-苯磺酰氯 (308mg)获得该物质，为浅黄色泡沫(127mg)。MS(ESI-)：310.0((M-H)-)。

实施例56：3-氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和3-氯-苯磺酰氯 (308mg)获得该物质，为浅黄色泡沫(175mg)。MS(ESI-)：310.0((M-H)-)。

实施例57：2，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和2，4-二氯-苯磺 酰氯(358mg)获得该物质，为橙色粉末(163mg)。MS(ESI-)：344.0((M-H)-)。

实施例58：2，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-5-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和2，4-二氯-5-甲 基-苯磺酰氯(378mg)获得该物质，为橙色粉末(194mg)。MS(ESI-)： 358.0((M-H)-)。

实施例59：2，5-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和2，5-二氯-苯磺 酰氯(358mg)获得该物质，为橙色粉末(160mg)。MS(ESI-)：344.0((M-H)-)。

实施例60：3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-异丙基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例13，从2-异丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和3-溴-5-氯-噻吩 -2-磺酰氯(431mg)以低产率获得该物质，为橙色粉末(12mg)。MS(ESI-)： 393.8((M-H)-)。

实施例61：2，4-二氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例2，从2-环丙基-嘧啶-4-基胺(190mg)和2，4-二氯-6-甲基 -苯磺酰氯(438mg)获得该物质，为浅棕色固体(75mg)。MS(ESI)：358.1 (MH+)。

实施例62：4-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺

类似于实施例2，从2-环丙基-嘧啶-4-基胺(190mg)和4-氯-2，5-二甲基 苯磺酰氯(403mg)获得该物质，为浅棕色固体(73mg)。MS(ESI)： 338.0(MH+)。

实施例63：N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2，4-二甲氧基-苯磺酰胺

类似于实施例2，从2-环丙基嘧啶-4-基胺(150mg)和2，4-二甲氧基-苯 磺酰氯(315mg)以低产率获得该物质，为无色固体(13mg)。MS(ESI-)： 334.1((M-H)-)。

实施例64：3-氯-N-(2-环戊基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

步骤A]：2-环戊基-嘧啶-4-基胺

类似于实施例2的步骤A]，通过备选方法，从环戊烷甲脒盐酸盐(CAS 68284-02-6)(500mg)和2-氯丙烯腈(324mg)获得该物质。得到的2-环戊基- 嘧啶-4-基胺为无定形玻璃(142mg)。MS(ESI)：164.6(MH+)。该物质被几 种不能确定的副产物污染。

步骤B]：3-氯-N-(2-环戊基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例2，步骤B]，从2-环戊基-嘧啶-4-基胺(158mg)和3-氯-2- 甲基-苯磺酰氯(261mg)获得该物质，为浅棕色固体(75mg)。MS(ESI)： 352.4(MH+)。

实施例65：5-苯基-噻吩-2-磺酸(2-环丙基-嘧啶-4-基)-酰胺

类似于实施例2，从2-环丙基-嘧啶-4-基胺(100mg)和5-苯基-噻吩-2- 磺酰氯(203mg，CAS 97272-02-1，根据Sone等，Bull.Chem.Soc.J.(1985)， 58(3)，1063的方法制备)获得该物质，为无色固体(33mg)。MS(ESI-)： 356.3((M-H)-)。

实施例66：3-氯-N-(2-环丙基甲氧基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

步骤A]：2-环丙基甲氧基-嘧啶-4-基胺

将环丙基甲醇(724mg)溶解在DMF(4mL)中，用氢化钠(401mg，60％ 在矿物油中)在0℃处理30分钟。然后一滴接一滴地加入4-氨基-2-氯-嘧 啶(260mg，CAS 7461-50-9或者根据J.Am.Chem.Soc.1930，52，1152-1157 的方法制备)的DMF(4mL)溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后在50℃ 搅拌过夜。将混合物倒入水中，并且用NaCl饱和混合物。然后用乙酸乙 酯萃取水溶液，将有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥并且蒸干。用硅胶快速 色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯在庚烷中的梯度作为洗脱液。获得所需的 产物，为浅黄色油状物(169mg)。MS(E1)：166.2(M+H+)。

步骤B]：3-氯-N-(2-环丙基甲氧基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例1，从2-环丙基甲氧基-嘧啶-4-基胺(220mg)和3-氯-2- 甲基-苯磺酰氯(161mg)以低产率得到所需产物，该物质为浅黄色泡沫(14 mg)。MS(ESI-)：352.1((M-H)-)。

实施例67：2-[(3，4-二氯-苯磺酰基)-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-氨基]-N，N-二 甲基-乙酰胺

将3，4-二氯-N-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(80mg，实施例14)溶解 在DMF(1mL)中并且用碳酸铯(113mg)处理。向混合物中加入2-氯-N，N- 二甲基乙酰胺(37mg)，将得到的悬浮液在室温搅拌48小时然后在80℃搅 拌24小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，Na2SO4干燥并且蒸 干。残余物用硅胶快速色谱纯化，使用DCM/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1作为 洗脱液。获得所需的产物，为无色玻璃(28mg)。MS(ESI)：431.3(MH+)。

实施例68：N-苄基-3-氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例67，使用苄基氯(61mg)作为烷基化试剂，从3-氯-N-(2- 环丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺(120mg，实施例2)获得该物质。获得 所需的产物，为无色油状物(74mg)。MS(EI)：414.1(M+H+)。

实施例69：3-氯-N-环丙基甲基-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰 胺

类似于实施例67，使用溴甲基-环丙烷(65mg)作为烷基化试剂，从3- 氯-N-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺(120mg，实施例2)获得该物 质。获得所需的产物，为无色油状物(89mg)。MS(EI)：377(M+)，378.3 (M+H+)。

实施例70：3-氯-2-甲基-N-(6-苯基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺

类似于实施例1，从6-苯基-嘧啶-4-基胺(97mg，CAS 3435-29-8)和3- 氯-2-甲基-苯磺酰氯(128mg)得到该物质。得到的所需的产物为浅黄色泡沫 (67mg)。MS(ESI-)：358.0((M-H)-)。

实施例A

可以采用本身已知的方式，使用式I化合物作为活性成分制备具有如 下组成的片剂：

                  每片

活性成分         200mg

微晶纤维素       155mg

玉米淀粉         25mg

滑石             25mg

羟丙基甲基纤维素  20mg

                 425mg

实施例B

可以采用本身已知的方式，使用式I化合物作为活性成分制备具有如 下组成的胶囊：

              每个胶囊

活性成分     100.0mg

玉米淀粉     20.0mg

乳糖         95.0mg

滑石         4.5mg

硬脂酸镁      0.5mg

             220.0mg