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叶酸盐、其组合物和用途

阅读：768发布：2021-05-31

专利汇可以提供叶酸盐、其组合物和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及叶酸盐、其组合物和用途；特别地，本发明描述了晶体或无定形化合物，以及其组合物和用途，所述化合物是含有至少一种有机碱的取代或未取代的叶酸盐或还原叶酸盐，或其天然或非天然异构体。本发明化合物显示长期持续稳定性以及特有高水溶性。，下面是叶酸盐、其组合物和用途专利的具体信息内容。

权利要求

1.无定形化合物，所述化合物是叶酸盐或还原叶酸盐，所述盐是D-葡萄糖胺叶酸盐、D-葡萄糖胺二氢叶酸盐、D-葡萄糖胺四氢叶酸盐、D-半乳糖胺叶酸盐、D-半乳糖胺二氢叶酸盐、D-半乳糖胺四氢叶酸盐，所述盐是未取代的或用5-甲基、5-甲酰基、10-甲酰基、5，
10-亚甲基、5，10-亚甲基结构部分取代，无论何时考虑，所述化合物为(6R，S)、(6S)或(6R)构型。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述叶酸盐和还原叶酸盐选自D-葡萄糖胺5-甲
基-(6R，S)-四氢叶酸盐、D-葡萄糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐、D-葡萄糖胺叶酸盐、D-半乳糖胺5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸盐、D-半乳糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐、D-半乳糖胺叶酸盐。
3.无定形化合物，其是D-葡萄糖胺5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸盐或D-葡萄糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐。
4.根据权利要求1-2任一项的化合物，其是D-葡萄糖胺叶酸盐。
5.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中所述还原叶酸盐是(6S)构型。
6.根据权利要求2的化合物，其中所述还原叶酸盐是(6S)构型。
7.无定形化合物，其是D-葡萄糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐或D-半乳糖胺5-甲
基-(6S)-四氢叶酸盐。
8.无定形化合物，其是D-葡萄糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐。
9.包含至少一种根据权利要求1-8中任一项的化合物的组合物。
10.根据权利要求9的组合物，其中所述化合物是至少一种有机碱的取代或未取代的叶酸盐或还原叶酸盐，或其天然或非天然异构体，所述有机碱选自D-葡萄糖胺和D-半乳糖胺，其中所述组合物还包含至少一种下列物质：乳糖单水合物、微晶体纤维素、淀粉乙醇酸钠、硬脂酸、维生素、抗坏血酸、抗坏血酸盐、精氨酸、赖氨酸、硫胺、必需的饱和或不饱和的ω-3和/或ω-6 脂肪酸、SAMe、泛醌、益生菌剂、磷脂、丝氨酸、胆碱、肌醇、乙二胺、植物提取物、褪黑激素、矿物质、少量元素。
11.根据权利要求10的组合物，其中所述组合物包含维生素B12。
12.包含至少一种无定形化合物的组合物，其中所述无定形化合物选自D-葡萄糖胺
5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸盐、D-葡萄糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐、D-葡萄糖胺叶酸盐、D-半乳糖胺5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸盐、D-半乳糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐、D-半乳糖胺叶酸盐。
13.包含至少一种无定形化合物的组合物，其中所述无定形化合物选自D-葡萄糖胺
5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸盐、D-葡萄糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐、D-葡萄糖胺叶酸盐、D-半乳糖胺5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸盐、D-半乳糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐、D-半乳糖胺叶酸盐，其中所述组合物还包含至少一种下列物质：乳糖单水合物、微晶体纤维素、淀粉乙醇酸钠、硬脂酸、维生素、抗坏血酸、抗坏血酸盐、精氨酸、赖氨酸、硫胺、必需的饱和或不饱和的ω-3和/或ω-6脂肪酸、SAMe、泛醌、益生菌剂、磷脂、丝氨酸、胆碱、肌醇、乙二胺、植物提取物、褪黑激素、矿物质、少量元素。
14.根据权利要求13的组合物，其中所述组合物包含维生素B12。
15.包含至少一种无定形化合物的组合物，其中所述化合物是D-葡萄糖胺5-甲
基-(6R，S)-四氢叶酸盐或D-葡萄糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐。
16.包含至少一种无定形化合物的组合物，其中所述化合物是D-葡萄糖胺5-甲
基-(6R，S)-四氢叶酸盐或D-葡萄糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐，其中所述组合物还包含至少一种下列物质：乳糖单水合物、微晶体纤维素、淀粉乙醇酸钠、硬脂酸、维生素、抗坏血酸、抗坏血酸盐、精氨酸、赖氨酸、硫胺、必需的饱和或不饱和的ω-3和/或ω-6脂肪酸、SAMe、泛醌、益生菌剂、磷脂、丝氨酸、胆碱、肌醇、乙二胺、植物提取物、褪黑激素、矿物质、少量元素。
17.根据权利要求16的组合物，其中所述组合物包含维生素B12。
18.包含至少一种无定形化合物的组合物，其中所述化合物是D-葡萄糖胺叶酸盐。
19.包含至少一种无定形化合物的组合物，其中所述化合物是D-葡萄糖胺叶酸盐，其中所述组合物还包含至少一种下列物质：乳糖单水合物、微晶体纤维素、淀粉乙醇酸钠、硬脂酸、维生素、抗坏血酸、抗坏血酸盐、精氨酸、赖氨酸、硫胺、必需的饱和或不饱和的ω-3和/或ω-6脂肪酸、SAMe、泛醌、益生菌剂、磷脂、丝氨酸、胆碱、肌醇、乙二胺、植物提取物、褪黑激素、矿物质、少量元素。
20.根据权利要求19的组合物，其中所述组合物包含维生素B12。
21.根据权利要求10、13、16和19任一项的组合物，其中维生素、脂肪酸、益生菌剂和植物提取物分别选自维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、维生素PP；
DHA、ARA、EPA；乳酸杆菌、孢子、酵母；越桔、白矢车菊苷元、银杏、人参、绿茶、缬草、西番莲、春黄菊。
22.根据权利要求21的组合物，其中维生素B是维生素B1、B2、B6或B12，并且维生素D是维生素D3。
23.根据权利要求1-8中任一项的至少一种化合物和/或权利要求9-22中任一项的至少一种组合物在制备药物、食品添加剂或营养补充剂中的用途，所述药物、食品添加剂或营养补充剂用于预防和/或治疗受给予叶酸盐和还原叶酸盐积极影响的缺陷或疾病，所述缺陷或疾病选自神经学上的疾病；病理生理学的血管和心血管疾病；自身免疫疾病；由于叶酸盐缺乏导致的巨成红细胞性贫血、肠吸收障碍，用于降低女性流产和/或生产具有神经管缺陷、唇裂缺陷和/或颚裂缺陷的胎儿的风险，用于保持和/或正常化高半胱氨酸水平和/或代谢；DNA和RNA的合成和/或功能和/或变化的改变和细胞合成的改变；抑郁症。
24.根据权利要求1-8中任一项的至少一种化合物和/或权利要求9-22中任一项的至少一种组合物在制备药物、食品添加剂或营养补充剂中的用途，所述药物、食品添加剂或营养补充剂用于预防和/或治疗与痴呆和空泡性脊髓病相关的亚急性脑炎。
25.根据权利要求1-8中任一项的至少一种化合物和/或权利要求9-22中任一项的至少一种组合物在制备药物、食品添加剂或营养补充剂中的用途，所述药物、食品添加剂或营养补充剂用于预防和/或治疗过早闭塞性动脉疾病、在婴儿期和儿童时期中严重的血管疾病、进行性动脉狭窄、间歇性跛行、肾血管高血压、缺血性脑血管疾病、过早视网膜动脉和视网膜静脉闭塞、脑闭塞性动脉疾病、闭塞性外周动脉疾病、由于血栓栓塞疾病和/或缺血性心脏病导致的过早死亡。
26.根据权利要求1-8中任一项的至少一种化合物和/或权利要求9-22中任一项的至少一种组合物在制备药物、食品添加剂或营养补充剂中的用途，所述药物、食品添加剂或营养补充剂用于预防和/或治疗牛皮癣、乳糜泻和炎症病况。
27.根据权利要求1-8中任一项的至少一种化合物和/或权利要求9-22中任一项的至少一种组合物在制备药物、食品添加剂或营养补充剂中的用途，所述药物、食品添加剂或营养补充剂用于预防和/或治疗关节炎。

说明书全文

叶酸盐、其组合物和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及叶酸盐、其组合物和用途；特别地，本发明描述了晶体和无定形化合物，以及其组合物和用途，所述化合物是至少一种有机碱的叶酸盐或还原叶酸盐，或者其天然或非天然的异构体。

背景技术

[0002] 叶酸，即N-[4-[[(2-氨基-1，4-二氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，和叶酸盐以及其阴离子，是水溶性维生素B9以及二氢叶酸和四氢叶酸的前体形式，和其各自阴离子的形式。它们大多以其缀合物的形式天然存在于食物中，特别是在肝脏、肾脏、酵母、水果和绿叶蔬菜中，也可以作为补充剂服用。可商购的叶酸，如上文所述的其衍生物，仍是合成制备的。

[0003] 叶酸以黄色或淡桔黄色晶体粉末的形式存在，微溶于水且不溶于乙醇；易溶于碱性氢氧化物和碳酸盐的稀溶液。叶酸的水溶液对热敏感，在光和/或核黄素存在的情况下迅速分解；因此应将溶液低温、避光储存。

[0004] 众所周知，复合B维生素帮助机体将碳水化合物转化为葡萄糖，其代谢以产生能量。这些维生素对脂肪和蛋白质的降解是必需的，在维持消化道内壁肌源性紧张和促进神经系统、皮肤、头发、眼、口腔和肝脏的健康中发挥重要作用。

[0005] 也为人所知的是，叶酸对于新细胞的产生和维持是必需的。这在例如婴儿期和怀孕阶段的快速细胞分裂期和生长期特别重要。DNA复制需要叶酸。因此叶酸缺乏阻碍DNA合成和细胞分裂，特别是在临床上影响骨髓，快速细胞更新的部位。由于RNA和蛋白质合成不受阻碍，产生大血红细胞，即巨成红细胞，导致巨红细胞性贫血，例如巨成红细胞性贫血(在乳糜泻中可见)，以及营养源性贫血或怀孕期、婴儿期或儿童时期的贫血。因此，成人和儿童均需要叶酸以形成正常的红细胞和预防贫血。叶酸也帮助预防可导致癌症的DNA的变化。

[0006] 也为人所知的是，例如不同四氢叶酸衍生物的叶酸衍生物可以用作药物或用于制备其它衍生物的基础物质。然而，也已知四氢叶酸和其衍生物具有极不稳定性，特别是由于它们对氧化的敏感性。

[0007] 特别地，5-甲基四氢叶酸作为主要用于肿瘤的药物成分、作为与甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶治疗的伴随治疗和在与怀孕、抗生素治疗等相关的叶酸缺乏性贫血治疗中具有重要性。

[0008] 在叶酸盐和还原叶酸盐中，钙盐可以作为相对最稳定的衍生物被提及：US5,817,659和US 6,441,168公开了晶体盐，优选5-甲基-(6R，S)-、-(6S)-或-(6R)-四氢叶酸的钙盐，所述盐每当量所述酸具有至少一个当量结晶水。

[0009] 5-甲基四氢叶酸钙盐是市面上唯一没有进一步代谢就能直接穿透血/脑屏障的叶酸衍生物。天然存在的5-甲基四氢叶酸单独以S形式存在；R形式是生化上无活性的，通过肾脏排泄。

[0010] 已报道了这些盐在水中的不可溶性。

[0011] 此外，供人和动物消耗的包括叶酸盐和/或还原叶酸盐的诸多组合物，以多种形式与维生素、精氨酸、赖氨酸、硫胺和/或其它活性成分一同公开于例如US 5817659、US 5,997,915、US 6,093,703、US6,241,996、US 6,254,904、US 6,261,600、US 6271374、US 6,440,450、US 6441168、US 6,444,218、US 6,451,360、US 6,514,973、US6,544,944、US6596721、US 6,605,646、US 6,673,381、US 6,808,725、US 6,914,073、US 6,921,754、US
6,995,158、US 2002/0094970、US 2004/0219262、US 2005/0113332和US 2006/0063768中，其可作为营养补充剂或用于多种疾病的治疗和预防，所述疾病例如神经学、病理生理学和心血管的疾病，关节炎和炎症病况。

[0012] 因此依然需要更高的化学稳定性以及所期望的水溶性使叶酸盐和/或还原叶酸盐和/或包含这类化合物的组合物在没有任何具体的预防下的医药应用成为可能。

发明内容

[0013] 已出乎意料地发现，通过本发明可得到长期持续稳定性以及特有的高水溶性。

[0014] 实际上，根据第一方面，本发明涉及选自D-葡萄糖胺和D-半乳糖胺的至少一种有机碱的，取代的或未取代的叶酸盐或还原叶酸盐，或其天然或非天然异构体的晶体或无定形化合物。

[0015] 优选地，本发明的还原叶酸盐具有(6R，S)、(6S)或(6R)构型，并且特别为二氢叶酸盐或四氢叶酸盐。

[0016] 本发明的叶酸盐和还原叶酸盐优选自D-葡萄糖胺叶酸盐、D-葡萄糖胺二氢叶酸盐、D-葡萄糖胺四氢叶酸盐、D-半乳糖胺叶酸盐、D-半乳糖胺二氢叶酸盐、D-半乳糖胺四氢叶酸盐，所述盐是未取代的或用5-甲基、5-甲酰基、10-甲酰基、5，10-亚甲基、5，10-亚甲基结构部分取代，无论何时考虑，所述化合物为(6R，S)、(6S)或(6R)构型。

[0017] 更优选地，本发明的叶酸盐和还原叶酸盐选自D-葡萄糖胺叶酸盐、D-半乳糖胺叶酸盐、D-葡萄糖胺(6R，S)-四氢叶酸盐、D-葡萄糖胺(6S)-四氢叶酸盐、D-葡萄糖胺(6R)-四氢叶酸盐、D-半乳糖胺(6R，S)-四氢叶酸盐、D-半乳糖胺(6S)-四氢叶酸盐、D-半乳糖胺(6R)-四氢叶酸盐、D-葡萄糖胺5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸盐、D-葡萄糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐、D-葡萄糖胺5-甲基-(6R)-四氢叶酸盐、D-半乳糖胺5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸盐、D-半乳糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐、D-半乳糖胺5-甲基-(6R)-四氢叶酸盐。

[0018] 根据优选的实施方案，本发明的还原叶酸盐为(6S)构型。

[0019] 仍更优选地，叶酸盐和还原叶酸盐选自D-葡萄糖胺5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸盐、D-葡萄糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐、D-葡萄糖胺叶酸盐、D-半乳糖胺5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸盐、D-半乳糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐、D-半乳糖胺叶酸盐。

[0020] D-葡萄糖胺5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸盐、D-葡萄糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐和D-葡萄糖胺叶酸盐是本发明最优选的化合物。

[0021] 也优选地，本发明化合物是无定形状态。

[0022] 尽管本领域一般使用术语“叶酸盐”，以共同意指与叶酸结构相关且具有类似生物学活性的诸多化学形式，但是在本申请文件中，它将一般意指取代或未取代的叶酸的盐和其任何天然或非天然异构体和/或其混合物，然而术语“还原叶酸盐”将一般意指取代或未取代的二氢叶酸或四氢叶酸的盐和其任何天然或非天然异构体。

[0023] 本发明化合物显示特别长期持续性的化学稳定性，这实际上保证纯度甚至在几个月之后完全不变，以及相关叶酸盐或还原叶酸盐结构部分的效价(titre)结果基本上不变。

[0024] 本发明化合物的另一特性仍可在本发明化合物的叶酸盐和还原叶酸盐的平衡离子分子中见到，所述分子已存在动物体内，不言而喻地显示无毒性。

[0025] 除了它们的罕见高化学稳定性，也可以注意到，本发明的D-葡萄糖胺和D-半乳糖胺化合物显示令人意想不到的完全水溶性(甚至比1g/ml更高)，其不言而喻地意味着极好的生物利用度，这与迄今为止已知的其它叶酸盐和还原叶酸盐，例如，碱金属盐和例如钙盐的碱土金属盐相反。

[0026] 根据另一方面，本发明涉及包含至少一种本发明化合物的组合物。

[0027] 由于技术人员以本领域的常识为基础将理解，可以将本发明组合物配制成多种形式，固体(f.i.片剂)或液体(f.i.溶液)，优选肠胃外和/或口服药物制剂的形式，并且所述组合物还可以包含其它无活性的和/或活性成分。在这类其它成分之中，本发明组合物也可以并且优选含有至少一种下列物质：乳糖单水合物、微晶体纤维素、淀粉乙醇酸钠、硬脂酸、维生素(特别是，维生素A、维生素B(B1，B2，B6，B12)、维生素C、抗坏血酸、抗坏血酸盐、维生素D(D3)、维生素E、维生素K、维生素PP)、精氨酸、赖氨酸、硫胺、必需的饱和或不饱和的ω-3和/或ω-6 脂肪酸(优选DHA、ARA、EPA)、SAMe、维生素B12、泛醌、益生菌剂(乳酸杆菌(lactobacilli)、孢子、酵母)、磷脂、丝氨酸、胆碱、肌醇、乙二胺、植物提取物(越桔(blueberry)、白矢车菊苷元(leucocyanidins)、银杏、人参、绿茶、缬草、西番莲、春黄菊)、褪黑激素、矿物质、少量元素(oligoelement)等，根据需要和病例可表现出的情况，本发明化合物可以以有效量给予需要其的受试者。

[0028] 仅为举例，本发明化合物和/或组合物可以以受试者每日需要的叶酸的5％至3000％，更优选5％至200％的量给予。特别地，每剂量单位，剂量可以达到1至2,000μg/天，更优选1μg至500μg，最优选20至200μg/天，特别是5μg至150μg。

[0029] 根据另一方面，本发明公开了，上文定义的本发明的至少一种化合物和/或一种组合物在制备药物、食品添加剂或营养补充剂中的用途，所述药物、食品添加剂或营养补充剂用于预防和/或治疗受给予叶酸盐和还原叶酸盐的积极影响的缺陷或疾病。

[0030] 仅为举例，上文定义的本发明化合物和/或组合物可以用于药物、食品添加剂或营养补充剂的制备，所述药物、食品添加剂或营养补充剂用于预防和/或治疗神经学上的疾病，例如，与痴呆和空泡性脊髓病相关的亚急性脑炎；病理生理学的血管和心血管疾病，例如过早(premature)闭塞性动脉疾病、在婴儿期和儿童时期中严重的血管疾病、进行性动脉狭窄、间歇性跛行、肾血管高血压、缺血性脑血管疾病、过早视网膜动脉和视网膜静脉闭塞、脑闭塞性动脉疾病、闭塞性外周动脉疾病、由于血栓栓塞疾病和/或缺血性心脏病导致的过早死亡；自身免疫疾病，例如，牛皮癣、乳糜泻、关节炎和炎症病况；由于叶酸盐缺乏导致的巨成红细胞性贫血、肠吸收障碍，用于降低女性流产和/或生产具有神经管缺陷、唇裂缺陷和/或颚裂缺陷的胎儿的风险，用于保持和/或正常化高半胱氨酸水平和/或代谢；DNA和RNA的合成和/或功能和/或变化的改变和细胞合成的改变；抑郁症。

[0031] 由于技术人员将易于理解，可以通过简单应用本领域公知常识制备本发明化合物；但是，作为非限制性实施例，可以如下制备本发明化合物：将期望的取代或未取代的叶酸或还原叶酸加入到含有D-葡萄糖胺或D-半乳糖胺的水溶液中，优选保持在氮气气氛下并搅拌，碱的摩尔量大约是酸的200至300％。

[0032] 结果，期望的酸完全溶解，并由此得到均匀和澄清的溶液，所述溶液pH为约6.3至8.0且包含期望的叶酸盐或还原叶酸盐。

[0033] 采用摩尔量为200％的期望的取代或未取代的叶酸或还原叶酸从D-葡萄糖胺或D-半乳糖胺所得的盐是完全水溶的，通过简单应用本领域公知常识，例如且可代替地通过直接冷冻干燥得到的期望的叶酸盐或还原叶酸盐溶液，或者通过喷雾干燥得到的期望的叶酸盐或还原叶酸盐溶液，可不言而喻地非常容易地收集所述盐，这是技术人员将迅速实现的。

[0034] 可以有优势地注意到，无论所采取的回收方式如何，以近似定量的量得到了本发明的期望的叶酸盐或还原叶酸盐。

具体实施方式

[0035] 下列实施例在没有限制本发明的情况下阐述本发明。

[0036] 实施例1

[0037] D-葡萄糖胺5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸盐的制备

[0038] 将4.60g(10mmol)5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸分批加入并完全溶解到在氮气下搅拌的30ml D-葡萄糖胺(3.58g，20mmol)的水溶液中。将产生的溶液(pH 6.53)冷冻干燥，得到8.72g标题产物。

[0039] 分析数据：

[0040] 5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸的HPLC效价测定：计算值为56.18％(干燥产物)；实测值为55.22％(理论值的98.3％)；

[0041] 比旋光度[α]20D＝+54.2°(C＝1，在水中)

[0042] NMR(D2O)：7.45(d，2H)；6.55(d，2H)；5.20(b s，2H)；4.05(m，H)；3.70-3.40(m，7H)；3.38-3.00(m，6H)；2.99-2.70(m，4H)；2.40(s，3H)；2.15-2.05(m，2H)；2.05-1.90(m，
1H)；1.90-1.75(m，1H)。

[0043] 实施例2

[0044] D-葡萄糖胺5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸盐的制备

[0045] 将9.19g(20mmol)5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸分批加入并完全溶解到在氮气下搅拌的60ml D-葡萄糖胺(7.12g，40mmol)水溶液中。将产生的溶液(pH 6.53)喷雾干燥，得到16.9g标题产物。

[0046] 分析数据：

[0047] 5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸的HPLC效价测定：计算值56.18％(干燥产物)；实测值55.13(理论值的98.2％)；

[0048] 比旋光度[α]20D＝+54.0(C＝1，水中)

[0049] NMR(D2O)：7.45(d，2H)；6.55(d，2H)；5.20(b s，2H)；4.05(m，H)；3.70-3.40(m，7H)；3.38-3.00(m，6H)；2.99-2.70(m，4H)；2.40(s，3H)；2.15-2.05(m，2H)；2.05-1.90(m，
1H)；1.90-1.75(m，1H)。

[0050] 实施例3

[0051] D-葡萄糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐的制备

[0052] 将通过拆分相应的(6R，S)-5-甲基四氢叶酸得到的4.60g(10mmol)5-甲基-(6S)-四氢叶酸分批加入并完全溶解到在氮气下搅拌的30ml D-葡萄糖胺(3.58g，20mmol)的水溶液中。将产生的溶液(pH6.53)冷冻干燥，得到8.72g标题产物。

[0053] 分析数据：

[0054] 5-甲基-(6S)-四氢叶酸的HPLC效价测定：计算值56.18％(干燥产物)；实测值55.7％(理论值的99.1％)；

[0055] 比旋光度[α]20D＝+42.6°(C＝1，在水中)

[0056] NMR(D2O)：7.45(d，2H)；6.55(d，2H)；5.20(b s，2H)；4.05(m，H)；3.70-3.40(m，7H)；3.38-3.00(m，6H)；2.99-2.70(m，4H)；2.40(s，3H)；2.15-2.05(m，2H)；2.05-1.90(m，
1H)；1.90-1.75(m，1H)。

[0057] 实施例4

[0058] D-葡萄糖胺L-叶酸盐的制备

[0059] 将4.41g(10mmol)L-叶酸分批加入并完全溶解到在氮气下搅拌的40ml D-葡萄糖胺(3.58g，20mmol)水溶液中。将产生的溶液(pH 6.53)冷冻干燥，得到7.95g标题产物。

[0060] 分析数据：

[0061] L-叶酸的HPLC效价测定：计算值55.2％(干燥产物)；实测值54.6(理论值的99.0％)；

[0062] 比旋光度[α]20D＝+44.5°(C＝1，水中)

[0063] NMR(D2O)：8.42(s，1H)；7.45(d，2H)；6.42(d，2H)；5.20(bs，2H)；4.25(s，2H)；4.05(m，1H)；3.75-3.45(m，6H)；3.35-3.20(m，2H)；3.15-3.00(m，2H)；2.15-2.05(m，2H)；
2.05-1.90(m，1H)；1.90-1.75(m，1H)。

[0064] 实施例5

[0065] D-半乳糖胺5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸盐的制备

[0066] 将4.60g(10mmol)5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸分批加入并完全溶解到在氮气下搅拌的30ml D-半乳糖胺(3.58g，20mmol)水溶液中。将产生的溶液(pH 6.53)冷冻干燥，得到8.72g标题产物。

[0067] 分析数据：

[0068] 5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸的HPLC效价测定：计算值56.18％(干燥产物)；实测值55.5％(理论值的98.8％)；

[0069] 比旋光度[α]20D＝+51.43°(C＝1，水中)

[0070] NMR(D2O)：7.45(d，2H)；6.55(d，2H)；5.20(b s，2H)；4.15(m，H)；3.70-3.35(m，7H)；3.30-2.85(m，10H)；2.40(s，3H)；2.15-2.05(m，2H)；2.05-1.90(m，1H)；1.90-1.75(m，
1H)。

[0071] 实施例6

[0072] D-半乳糖胺5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐的制备

[0073] 将通过拆分相应的(6R，S)-5-甲基四氢叶酸得到的4.60g(10mmol)5-甲基-(6S)-四氢叶酸分批加入并完全溶解到在氮气下搅拌的30ml D-半乳糖胺(3.58g，20mmol)水溶液中。将产生的溶液(pH 6.53)冷冻干燥，得到8.72g标题产物。

[0074] 分析数据：

[0075] 5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸的HPLC效价测定：计算值56.18％(干燥产物)；实测值55.5％(理论值的98.8％)；

[0076] 比旋光度[α]20D＝+66.5°(C＝1，水中)

[0077] NMR(D2O)：7.45(d，2H)；6.55(d，2H)；5.20(b s，2H)；4.15(m，H)；3.70-3.35(m，7H)；3.30-2.85(m，10H)；2.40(s，3H)；2.15-2.05(m，2H)；2.05-1.90(m，1H)；1.90-1.75(m，
1H)。

[0078] 实施例7

[0079] D-半乳糖胺L-叶酸盐的制备

[0080] 将4.41g(10mmol)L-叶酸分批加入并完全溶解到在氮气下搅拌的40ml D-半乳糖胺(3.58g，20mmol)水溶液中。将产生的溶液(pH 6.53)冷冻干燥，得到7.95g标题产物。

[0081] 分析数据：

[0082] L-叶酸的HPLC效价测定：计算值55.2％(干燥产物)；实测值54.7(理论值的99.1％)；

[0083] 比旋光度[α]20D＝+49.77(C＝1，在水中)

[0084] NMR(D2O)：8.42(s，1H)；7.45(d，2H)；6.42(d，2H)；5.20(bs，2H)；4.25(s，2H)；4.05(m，1H)；3.75-3.45(m，6H)；3.35-3.20(m，2H)；3.15-3.00(m，2H)；2.15-2.05(m，2H)；
2.05-1.90(m，1H)；1.90-1.75(m，1H)。

[0085] 稳定性

[0086] 将样品避光保存于密闭容器中，在6和12个月之后测量其纯度和效价，从而测试了呈粉末形式的且在密封铝箔袋中的列于下表的化合物的稳定性。

[0087]

[0088] D-GLU＝D-葡萄糖胺；D-GAL＝D-半乳糖胺

[0089] 通过比较，可以注意到，在9个月后，公开于US 5,817,659(实施例1)中的晶体

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