近年来，由于维持活性物质处于惰性阶段直至需要该物质发挥特 定功能的需求日益增加，微胶嚢化技术倍受关注。微胶嚢化提供许多 好处，最突出的是微胶嚢能够防止敏感物质化学和物理降解，能够使 相互接触会不利的物质分离，能够掩盖物质的原有气味、颜色或味道， 能够控制物质的分散性，且能够防止被包封物质不必要地释放至含该 物质的制剂中。
微胶嚢通常以粉末形式提供，由含被包封(裹入)物质的球形颗粒 组成。球形颗粒一般由聚合物壳和位于壳中的被包封物质組成。聚合
物壳经常用作壁形成材料(wall-forming material),并用作^皮包封物质 的膜。这种膜可以是半渗透的或是可降解的，从而使微胶嚢成为控释 应用的有效工具。
微胶嚢化本身有多种优势。微胶嚢防止敏感物质降解，并提供一 种控释所需活性物质的方法。它也能使液体转变成粉末，也可用于分 离相互接触会不利的物质。
根据被包封物质的性质和所用聚合物的类型可使用多种微胶嚢 化技术。将水不溶物如一些维生素、药物和油包封入水不溶性聚合物 中的广泛使用的方法是溶剂去除法。 一般在该方法中将所需聚合物溶解在合适的有机溶剂中。随后加入需要包封的物质。该物质溶解或分 散在有机溶剂中。所得有机溶剂或分散体分散在水相中从而得到水包 油型乳液，其中油状微粒分散在水相中。当溶剂从微粒中完全除去， 便形成了微胶嚢。
几个专利描述去除溶剂的方法。美国专利第4,384,975号描述通 过真空蒸馏去除溶剂。在英国专利第1，394,780号中通过蒸发去除溶 剂。在美国专利第3,891,570号中通过加热水性分散体或通过减压去 除聚合物溶剂。在美国专利第3,737,337号中通过水萃取去除有机溶 剂，然而该方法限于某些溶剂系统。
微胶嚢化适用于大多数材料，包括药物、维生素和食品补充剂， 因为该方法可容易的通过改变溶剂和/或聚合物修改。 一些微胶嚢化技 术可生产具有所需尺寸、球形和光滑表面的微胶嚢——这些性质对于 控释、芯材(core material)的化学稳定性以及稳定活性物质均匀释放至 目标区域都很重要。
该方法的 一个基本前提条件是使用能够有效溶解待包封的生物 活性物质和壁形成材料的溶剂。所述溶剂必须仅部分溶于水中，从而 引起有机相在连续水相中乳化。氯化溶剂如二氯甲烷和氯仿以及乙二 醇或它们与其他溶剂的混合物由于能促进微胶囊化过程已得到广泛 使用。
然而，基于溶剂系统如氯化溶剂的所有微胶嚢化技术并不适合应 用，尤其不适合用于食品、化妆品、药物、牙科产品和口腔产品，因 为微胶囊中存在氯化溶剂的残留量，它们不符合FDA规定以及其他 规定。简单的真空或加热干燥不会有效降低氯化溶剂的含量，从而也 不符合FDA规定，因此迫切需要一种通过溶剂去除技术包封维生素、 食品补充剂、油或药物的方法。
美国专利第6,599,627号公开一种可得到单壁药物微胶嚢的溶剂 置换法。所述方法基于水和非氯化有机溶剂如乙酸、乙酸乙酯、乙酸
13曱酯或曱酸乙酯的置换从而在水性药物核心形成生物可降解(乳酸-乙
醇酸)共聚物(PLGA)壳。所有这些溶剂符合FDA规定。
同 一申请人的WO 01/35933公开一种采用非氯化溶剂的溶剂去除 法将物质微胶嚢化的方法。
少数专利公开通过各种涂层方法得到多壁微球和微胶嚢的技术， 这些技术没有釆用溶剂去除法，也没有在挥发溶剂时采用喷雾干燥技 术。美国专利第3,429,827号描述通过喷雾干燥或界面缩聚法，用第 二层聚合物壳涂覆内部微胶嚢。美国专利第4,861,627号描述一种从 选自聚酸酐(polyanhydrides)、聚原酸酯（polyorthoesters )、聚(乳酸)、 聚苯乙烯、聚酰胺、聚丁二烯、聚氨酯的任何两种或三种聚合物的混 合物和共聚物一步制备多壁微球的方法，这些聚合物彼此不相溶，但 溶于挥发性有机溶剂。该混合物混悬在水溶液中，接着经緩緩喷雾干 燥挥发溶剂，得到由 一种聚合物形成内核且由第二种聚合物形成外层 的微球。美国专利第5，985，354、 6,511,749和6，528，035号公开通过相 似技术由亲水水溶性聚合物制备多壁聚合物微球的方法，这些聚合物 在特定的浓度和温度下彼此不相溶，但在溶液中有正铺展系数。美国 专利第5,795,570号描述含核心微胶嚢的第二层半透膜的形成，该膜 由多糖胶如石威金属藻酸盐组成。此外，美国专利第2003/0222378号公 开用界面聚合法将一系列石蜡化合物微胶嚢化以形成壳渗透性相对 较低的双壳微胶嚢。内壳通过聚(丙二醇)与双官能聚异氰酸酯之间的 反应形成，外壳通过双官能聚异氰酸酯与加入连续水相的聚胺之间反 应形成。
总而言之，本领域的已知方法都不符合日益增长的市场需求，即 不能有效防止被包封物质氧化和/或降解并能控释被包封物质。因此， 仍需要一种先进的方法，将活性成分稳固包封，同时控制其从微胶嚢 中释放。发明概述
本发明的目的是提供制备局部用微胶嚢的方法，其中所述微胶嚢 由被包封物质的核和一层或多层聚合物外壳组成。
本发明的另一个目的是提供局部用微胶嚢，其中内核中被包封的 活性成分在整个微胶嚢制备、加入制剂中以及储存期间保持稳定。
本发明的另 一个目的是提供局部用微胶嚢，所述微胶嚢具有相似 的尺寸和形状且均匀分散在所有类型制剂中。
本发明的还一个目的是提供具有最佳控释系统的局部用微胶嚢， 当该系统施用至皮肤/头皮上时释放高剂量活性成分。
在一个实施方案中，本发明提供一种制备局部用单层微胶嚢的方 法，其中所述微胶嚢由被包封活性成分形成的核与聚合物-增塑剂外 壳组成，其中所述聚合物为壁形成聚合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备局部用微胶嚢的方
法，其中所述樣i胶嚢由位于壁形成聚合物内且包含活性成分的内核微 胶嚢与相同或不同壁形成聚合物包覆所述内核微胶嚢所形成的 一层
或多层外壳组成。
在一个优选实施方案中，本发明提供一种制备双层微胶嚢的方法。
本发明方法的一个优势在于它的通用性，即该技术可用于化妆品 和药物工业中使用的可降解油溶性和油分散性化合物的包封和稳定。
本发明包封的活性成分可为有机物或无机物，天然物或合成物， 例如但不限于维生素、天然提取物、精油、合成制备或从天然资源分 离的单一化合物、颜料、芳香剂、气味剂、着色剂及挥发性天然和合 成化合物。
本发明方法提高高敏物质的抗降解稳定性，能够掩盖物质的原有 颜色或不受欢迎的气味，防止被包封物质不必要地释放至包含它的制 剂中。本发明也提供通过本发明方法所得单层、双层和多层微胶嚢和局 部用于皮肤护理、皮肤营养、头发护理、防晒护理、婴儿护理、口腔 卫生及口腔护理的含所述微胶嚢的组合物以及含所述微胶嚢的局部 用药用组合物。
附图简述
图1A-1B举例说明与未包封维生素A相比较，维生素A被包封 在单层或双层本发明微胶嚢中的防氧化效力。于25°C下（图1 A)和40°C 下（图1B)测试氧化动力学速率。
发明详述
本文中使用的术语"微胶嚢"指由作为壁形成材料的聚合物壳与位 于壳中的被包封活性物质组成的球形微粒。该术语不同于微球，微球 是由分散在聚合物中的活性物质的球形均一颗粒组成，严格说来，是 球状空粒子。
术语"单层微胶嚢"指由单层聚合物壳与位于微胶嚢中心壳内的被 包封活性物质组成的微胶嚢。
术语"内核微胶嚢"指位于双层或多层微胶嚢内的如上所定义的单 层微胶嚢。
术语"多层《敖胶嚢"指由内核微胶嚢与一层或多层外部聚合物壳组 成的微胶嚢。术语"双层微胶嚢"指由第二层聚合物壳包覆内核微胶嚢 而组成的微胶嚢。在微胶嚢化的过程中，将核心微胶嚢引入聚合物-增塑剂溶液或聚合物-无机物分散体，促使"胚"壳形成，将"胚"壳转换 成双层微胶嚢的结构化固体壳。
术语"壁形成聚合物"一般指本文定义的聚合物或两种或更多种不 同聚合物的合并物，它们组成微胶嚢的外壁或外层或外壳成分。术语"聚合物壳"指含壁形成聚合物和任选其他成分如增塑剂和/ 或无机物的聚合物层。术语"聚合物-增塑剂壳"指含增塑剂的聚合物 壳。术语"聚合物-无机物壳"指含无机物的聚合物壳。
术语"复合双层或多层微胶嚢"指内壳或外壳为聚合物-无机物壳 的微胶嚢。
术语"粉状改性(powdered modified)核心微胶嚢"指用材料处理过 的内核微胶嚢或双层或多层微胶嚢，这种材料能改性微胶嚢的表面形 态且能增加外部微胶嚢壳的比表面积(SSA)，直到随着比表面积增力口， 两壳之间附着力也增加而能在所述改性外壳构建下一个聚合物-增塑 剂或聚合物-无机物壳的水平。
术语"水中部分可混溶"，当指有机溶剂时，应理解其性质为当浓 度低于某一临界浓度时能溶于水中，当其浓度高于某一临界值时则相 分离，水和有^/L溶剂形成两个分离相。这种有^L溶剂的实例为乙酸乙 酯或曱酸乙酯。
术语"饱和的"应理解为在临界值附近或稍低的浓度下含有机溶剂 的溶液，即饱和溶液所含有机溶剂的浓度接近于相分离发生之前的最 大浓度。然而，对术语"饱和的"的理解不应受约束，对于本发明，有 时含量少于90%临界浓度的溶液，有时甚至约80%的溶液也是可认为 是饱和的。步骤(b)使用的乳化剂可预先溶解在水溶液中，也可在混合 有机溶液之后或同时随其加入水溶液中。
术语"搅拌"应理解为搅动、摇动、振动，通常指凭转移至液体的 机械能S1起液体紊流的方法。
术语"活性成分，，或"活性物质"在本文中可互换使用，指位于内核 微胶嚢内的材料，这些材料可包括具有生物活性的 一种或多种药物、 气味剂或着色剂，也可包含无活性成分如抗氧化剂、增塑剂、载体等。
本文中使用的术语"局部应用"指外用于皮肤、粘膜、牙齿、头发、 头皮。术语"局部用组合物"包括任何形式的组合物如用于皮肤护理、皮肤营养、防晒护理、婴儿护理、头发护理、口腔卫生(如牙膏、漱口
水)的软膏、糊剂、乳膏或洗剂；局部用药用组合物和类似组合物。
本发明微胶嚢化方法基于溶剂去除法。 一方面，本发明涉及制备局部用微胶嚢的方法，其中所述微胶嚢 由被包封活性成分形成的内核与 一层或多层相同或不同壁形成聚合
物壳组成，所述方法包含如下步骤：
(a) 将活性成分，任选抗氧化剂或增塑剂或其两者，与壁形成聚 合物一起溶解或分敢在有机溶剂中以形成有机溶液或^i体；所述有 机溶剂可与水部分混溶，能够溶解或分散所述物质，所述壁形成聚合 物选自聚丙烯酸酯、聚曱基丙烯酸酯、低分子量甲基丙烯酸曱酯-甲基 丙烯酸(1:0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酰氧乙 基三曱基氯化 4要 (trimethylammmonium-ethyl methacrylate chloride)(l:2:0.1)共聚物、甲基丙烯酸丁西旨-甲基丙烯酸2-二曱氨基乙 酯-曱基丙烯酸曱酯(l:2:l)共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、辛基丙烯 酰胺共聚物、纤维素醚、纤维素酯和乙二醇-丙二醇-乙二醇三嵌段共 聚物。
(b) 制备用所述有机溶剂饱和的且含乳化剂的连续水相；
(c) 搅拌下，向步骤(b)所得连续水相倾入步骤(a)所得有机溶液或 分散体形成乳液；
(d) 向步骤(c)所得乳液加入过量水，开始从乳液萃取有机溶剂， 任选保温，以进一步萃取溶剂，形成固体微胶嚢（下文称"核心微胶
嚢")；
(e) (i)分离核心微胶嚢，水洗并干燥，或者(ii)将核心微胶嚢浸入 醇水溶液，分离核心微胶嚢并干燥，从而得到单层微胶嚢；和
(f) 如果需要，使用可改性内核表面形态、增加比表面积及促进 附加聚合物壳粘附的材料处理步骤(e)所得核心单层微胶嚢的表面。
重复步骤(a)至(e)形成双层微胶嚢，或重复步骤(a)至(f)在核心微胶 嚢周围增加两个或多个附加层，从而得到多层微胶嚢。如WO 01/35933中所述，当所述方法在步骤(e)停止，则得到单层 微胶嚢，这些单层微胶嚢不是本发明部分。如果在步骤(a)中加入增塑 剂，所得单层微胶嚢具有聚合物-增塑剂外壳，这些单层微胶嚢落入本 发明范围内。
本发明单层微胶嚢能有效保护活性成分如维生素、油、天然提取 物、精油、着色剂如颜料和着色剂、气味剂如芳香剂以及局部用药物 如抗生素。
在一个实施方案中，单层微胶嚢的活性成分为植物油或草药油如 月见草油(Evening Primrose Oil)、琉璃苣油(Borage Oil)、沙棘油（Sea Buckthorn Oil,也称为Hippophae oil)和茶才对油（Tea Tree Oil)。
在另一个实施方案中，单层微胶嚢的活性成分为抗生素，例如但 不限于选自红霉素、克拉霉素和阿奇霉素的大环内酯类抗生素。
本发明也提供通过本发明方法得到的具有聚合物-增塑剂外壳的 用于口腔卫生的单层微胶嚢，其中所述壁形成聚合物为乙基纤维素， 活性成分为维生素如维生素A棕榈酸酯或维生素E、或植物油如沙棘 油或茶树油。
本发明微胶嚢在保护不稳定物质和/或挥发性物质及掩盖颜色和 恶臭方面有效。单层微胶嚢化保护/掩盖的效力依赖于被微胶嚢化活性 成分的化学结构、分子量和物理性质。至于局部用组合物中使用的一 些活性物质，已知的单层微胶嚢化方法没有足够防止降解和/或掩盖的 功效。对这些活性物质，需要双层或多层微胶嚢化以有效保护包封目 标物质和/或掩盖包封目标物质的原有气味/颜色。
因此，本发明另一方面涉及制备局部用多层微胶嚢的方法，所述 微胶嚢由位于壁形成聚合物内且包含活性成分的内核微胶嚢与相同 或不同壁形成聚合物包覆所述内核微胶嚢所形成的一层或多层外壳 组成。
通常，本发明制备多层微胶嚢的方法包含四个主要步骤：(i) 使用一种或多种合适的壁形成聚合物，通过上述用于制备单层 微胶嚢的溶剂去除法制备内核微胶嚢；
(ii) 用改性核心微胶嚢表面形态和增加比表面积的材料处理上述 核心微胶嚢的表面，从而得到便于下一个聚合物层粘附的粉状改性内
核微胶嚢；
(iii) 制备双层微胶嚢。用聚合物-增塑剂壳包覆步骤(ii)所得粉状 改性内核微胶嚢，得到双层微胶嚢，或用聚合物-无机物壳包覆得到复
合双层微胶嚢；和
(iv) 根据所需层数重复步骤(ii)和(iii),形成围绕核心微胶嚢的附加层。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及制备局部用多层微胶嚢的 方法，其中所述微胶嚢由位于壁形成聚合物内且包含活性成分的内核 微胶嚢与相同或不同壁形成聚合物包覆所述内核微胶嚢所形成的一
层或多层外壳組成。所述方法包含如下步骤：
(a) 将活性成分，任选抗氧化剂或增塑剂或其两者，与壁形成聚
机溶剂可与水部分混溶，能够溶解或分散所述物质，所述壁形成聚合 物选自聚丙烯酸酯、聚曱基丙烯酸酯、低分子量甲基丙烯酸甲S旨-曱基 丙烯酸(1:0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯-甲基丙烯酰氧乙 基三曱基氯化铵(1:2:0.1)共聚物、曱基丙烯酸丁酯-曱基丙烯酸2-二曱 氨基乙酯-曱基丙烯酸曱酯(l:2:l)共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、辛 基丙烯酰胺共聚物、纤维素醚、纤维素酯和乙二醇-丙二醇-乙二醇三 嵌段共聚物；
(b) 制备用所述有机溶剂饱和的且含乳化剂的连续水相；
(c) 搅拌下，向步骤(b)所得连续水相倾入步骤(a)所得有机溶液或 分散体形成乳液；
(d) 向步骤(c)所得乳液加入过量水，开始从乳液萃取有机溶剂， 任选保温进一步萃取溶剂，形成固体微胶嚢(下文称"内核微胶嚢")；(e) (i)分离内核微胶嚢，水洗并干燥，或者(ii)将核心微胶嚢浸入 醇水溶液，分离核心微胶嚢并干燥；
(f) 用可改性表面形态、增加比表面积且促进附加聚合物壳粘附 的材料处理步骤(e)所得干燥内核微胶嚢的表面，从而得到由所述材料 制成粉状的微胶嚢(下文称"粉状改性内核")；
(g) 将壁形成聚合物与增塑剂或无机物溶解或分散在与水部分混 溶的有机溶剂中，以形成聚合物-增塑剂溶液或聚合物-无机物分散体；
(h) 制备用上述有机溶剂饱和且含乳化剂的连续水相；
(i) 在搅拌下，向步骤(h)所得连续水相倾入步骤(g)所得聚合物-增 塑剂溶液或聚合物-无机物分散体，形成聚合物-增塑剂乳液或聚合物-无机物悬乳液(suspo-emulsion);
(j)在搅拌下，将步骤(f)所得粉状改性内核浸入步骤(i)所得聚合物 -增塑剂乳液或聚合物-无机物悬乳液中，形成多组分乳液或新悬乳液， 其中"胚"壳开始在所述核心微胶嚢周围形成；
(k)在搅拌下，（i)向步骤G)所得多组分乳液或新悬乳液中加入过 量水，或(ii)将步骤(j)所得多组分乳液或新悬乳液倾入水中，保温该系 统以从所述多组分乳液或新悬乳液萃取有机溶剂，"胚，，壳变成固体聚 合物壁，形成双层微胶嚢；
(1)从水中分离所得双层微胶嚢并干燥该湿胶嚢，从而分离出自由 流动粉末状的双层樣t胶嚢；和
(m)如果需要，重复步骤(f)至(l),在双层微胶嚢周围形成一个或 多个附加层，从而得到多层微胶嚢。
在本发明方法的步骤(a)中，选择能够溶解或分散活性成分和壁形 成材料的有机溶剂。所述溶剂应对被溶解材料呈惰性，可选自FDA 认可的多种溶剂如乙酸乙酯、乙醇、甲酸乙酯或其他合适的溶剂或者 它们的混合物。在一个优选实施方案中，溶剂为乙酸乙酯或其与乙醇 的混合物。
21散在有机溶剂中形成有机溶液或分散体。如果必要（也就是活性物质 对氧化灵敏)，在包封活性物质的步骤中可加入抗氧化剂如丁基化对曱
氧酚(BHA)、 丁基化幾基曱苯(BHT)或其混合物。
为了控制最终^鼓;]交嚢的物理性质和弹性水平，优选实施方案为在 此阶段也加入增塑剂如甘油三辛酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三棕榈 酸酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、肉豆蔻 酸异丙酯、石蜡油或其混合物。
然后将由一种或多种步骤(a)定义的所述聚合物组成的壁形成材 料溶解和/或分散在有机溶液/分散体中。在优选实施方案中，壁形成 聚合物为乙基纤维素、曱基丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸(l:0.16)共聚物、 丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酰氧乙基三曱基氯化铵 (1:2:0.1)共聚物或其混合物。
在步骤(b)中，用第 一阶段使用的相同或不同有机溶剂（或溶剂混 合物)饱和连续水相。向水相加入适当乳化剂。这种乳化剂可选自聚乙 烯醇(PVA)、十二烷基硫酸钠、磷酸月桂酯、乙氧基化山梨酸酯如吐 温-80、聚甘油和聚（乙二醇)及它们的酯和醚或其混合物。所述添加的 乳化剂应经选择并适应于系统，使得在下一阶段加入有机溶剂后乳化 剂不与水分离。最好是根据活性物质和溶剂的性质特定地调整水相的 pH值。
在步骤(c)中，将第一步中所得含活性物质和壁形成材料的有机溶 液/分散体倾入用第 一步中所用有机溶剂饱和的连续水相中，形成乳 液。在搅拌下，倾入并再持续搅拌一段时间。混合速度、混合器类型 及持续时间等影响所形成小滴的尺寸。所形成小滴的尺寸是微胶嚢最 终尺寸的基础。它可为1-300微米，可根据微胶嚢的特定用途控制和 制作，例如，局部应用优选约20-4(M敖米，牙科应用优选10-20樣i米。 影响所形成小滴的其他因素为水与有机相的比率、温度、乳化剂的量 和种类。在步骤(d)中，向先前步骤形成的乳液中加入水，以萃取有机溶液。
水加入的量优选高于混合物中有机溶剂总量的10-30倍。去除有机溶 剂的最优选比例为20:1(V/V,水:溶剂）。加入水后，将混合物保温， 并搅拌几分钟直至主要量的有机溶解被萃取至水中并达到平衡。一 般，达到平衡需3-10分钟，最长达15分钟。当逐渐除去有机溶剂， 在乳液小滴周围形成固体聚合物壳，从而将不溶于所得溶剂系统(水与 痕量有机溶剂）的所有成分(活性物质、抗氧化剂、增塑剂）包封在成形 的固体核心微胶嚢中。然后将已成形的微胶通过沉淀、过滤或离心分 离，随后用水洗并干燥(步-骤e)。
局部用产品/牙科产品原料中的乙酸乙酯残留及类似溶剂残留应 符合相关法规(FDA、 Colipa、 CTFA等)。必须从所得微胶嚢除去痕量 有机溶剂直至限度水平。为了去除痕量溶剂，本发明介绍一种有效的 萃取技术。如可选择的步骤(e)所描述，将过滤后所得微胶嚢浸入5% 的乙醇水溶液2-12小时，从而使痕量有机溶剂从微胶嚢中萃取出来。
在步骤(f)中，用如二氧化硅、氮化硼、硅酸镁等材料处理干燥的 内核微胶嚢，这类材料改性核心微胶嚢的表面，改变其形态，增加其 比表面积(至少1.5倍)，从而得到粉状改性内核微胶嚢。内核微胶嚢的 改性表面增加其粘附性质，适合于在本步骤形成下一层。
在步骤(g)中，将步骤(a)中所用相同壁形成聚合物或不同壁形成聚 合物与增塑剂（步骤(a)中所定义的相同或不同增塑剂)溶解或分散在与 水部分混溶的有机溶剂如乙酸乙酯或其与乙醇的混合物中，制备用作 下一个聚合物层(本文定义为"聚合物-增塑剂壳")的壁形成聚合物-增 塑剂材料。在此阶段，可向聚合物-增塑剂溶液加入抗氧化剂。
或者，在步骤(g)中，将步骤(a)中所用相同壁形成聚合物或不同壁 形成聚合物与至少一种适合于本发明方法的无机物溶解或分散在如 上定义的有机溶剂中，制备用作下一个聚合物层(本文定义为"聚合物-无机物壳")的壁形成聚合物-无机物材料。所述无机物如a改性氮化硼、 硅酸镁、硅铝酸钾、钠或镁、云母(和）肉豆蔻酸镁，或者优选任何无机物形式锐钬矿、金红石、板钛矿或其混合物的二氧化钛，或者二氧 化钛(和）肉豆蔻酸镁。加入无机物之前，可向聚合物溶液加入增塑剂
和/或乳4匕剂如吐温-80。
步骤(h)为步骤(b)的重复，其中连续水相用步骤(g)中所用相同有 机溶剂(或溶剂混合物)饱和，且向水相加入适当乳化剂如PVA。
步骤(i)为步骤(c)的重复，其中在乳化剂(和抗氧化剂，如果活性成 分对氧化灵敏)存在下，在搅拌下将步骤(g)所得聚合物-增塑剂溶液或 聚合物-无机物分散体倾入步骤(h)的连续水相中，分别形成聚合物-增 塑剂乳液或聚合物-无机物悬乳液。
在步骤(j)中，将步骤(f)的粉状核心微胶嚢浸入步骤(i)的聚合物-增塑剂乳液或聚合物-无机物悬乳液中，从而分别形成多组分乳液或新 悬乳液，由此开始在核心微胶嚢周围形成"胚，，壳。
在步骤(k)中，在搅拌下，向多组分乳液或先前步骤所得新悬乳液 中加入过量水，或者将多组分乳液或新悬乳液倾入水中，从所述多组 分乳液或新悬乳液萃取有机溶剂，水中任选含乳化剂，优选PVA。水 的量优选为有机溶剂总量的10-30倍。该步骤在搅拌和保温下完成以 萃取溶剂并通过"胚"壳转变成核心微胶嚢周围的固体聚合物壁形成微 胶嚢，从而得到双层微胶嚢。保温期由所得微胶嚢的所需尺寸决定。
然后将双层微胶嚢浸入乙醇水溶液中(像上述步骤(e))以去除残留 量有机溶剂，通过沉淀、过滤或离心从水中分离并干燥。干燥之前， 如果需要，可用水和/或水-乙醇溶液再洗涤微胶嚢以去除痕量溶剂。 为此，将过滤后的最终微胶嚢浸入5%乙醇水溶液中2-12小时。
这样便获得双层微胶嚢。如果需要附加层，这些微胶嚢经特殊的 表面处理以增加聚合物粘附，然后如步骤(f)至(l)所述，再包覆一层或 多层外壳。与核心单层微胶嚢相比，外壳一般具有孔较少且较平滑的 球面，因此它为被包封活性物质提供更好的保护。当微胶嚢在皮肤、 头皮、牙齿或齿龈上挤压和摩擦时，该系统能够控释被包封药物。根据本发明，被包封的活性成分可为具有生物活性的试剂、气味 剂或着色剂。
具有生物活性的试剂可选自维生素、天然提取物、从天然提取物 分离的单体化合物、精油和局部用药物。
根据本发明可被包封的维生素包括维生素A、 B、 C、 D、 E、 F、 K、 P或它们的混合物。
在一个实施方案中，维生素为维生素A,为其游离形式如视黄醇 或其酯的形式如棕榈S吏视黄醇酯。最合用的维生素形式为视黄醇，为 体内活性形式。视黄醇为抗氧化维生素，用作营养素，也用作局部/ 牙科产品的活性成分。1 IU(国际单位)维生素A"相当于USP单位)的 活度为0.3吗的全-反式视黄醇。视黄醇可用于局部治疗寻常鳞癣 (Ichthyosis vulgaris, 一种遗传皮肤病症，其特征为皮肤角质化)和寻常 痤疮，还用于抗衰老制剂和活力恢复制剂。然而，；f见黄醇(一种不饱和 醇)为不稳定小分子，由于极易与其他分子发生化学反应故易发生化学 降解/氧化，因此在用作组合物中的活性成分之前应保持稳定。为了有 效利用视黄醇的有益作用并符合局部/牙科组合物所需的保存期限，应 防止有效组分氧化。通过本发明的单层或双层包封方法使用合适的壳 包封视黄醇，为稳定和保护视黄醇提供一种有效的解决方案。本发明 视黄醇微胶嚢非常适合于所有类型的局部/牙科制剂，并可用作多种用 途，包括但不限于牙科产品、抗衰老产品(乳剂、洗液、精华素(serums) 和面膜)、皮肤再生制剂、滋养霜和保湿霜以及抗痤疮产品。
在另一个实施方案中，维生素为维生素C(抗坏血酸)，近年来用 作化妆品的活性成分。由于它的抗氧化性质，可认定为皮肤抗自由基 侵蚀和UV光损害的抗氧化剂和光保护剂。然而，维生素C容易氧化， 储藏时一旦暴露于光、氧、湿气和/或高温就会迅速降解。在水溶液中 不稳定，甚至在中性pH值和室温下也不稳定。根据本发明维生素C 的孩i胶嚢化允许其用作化妆品制剂中的活性成分，如用作保湿霜、抗 衰老霜、防皱霜、防晒霜和刺激胶原生成。在另一个实施方案中，维生素为维生素E,优选为a-生育酚。生 育酚(维生素E)因其抗氧化性质而众所周知，使维生素E成为最广泛 使用的维生素之一。然而，酯形式的维生素E(如生育酚乙酸酯)作为 抗氧化剂仅对制剂有效，而对皮肤无效。为了成为皮肤的有效抗氧化 剂，必须使用a-生育酚，但其本身不稳定。本发明微胶嚢优选含有 25士l。/。的稳定a-生育酚，可用作多种形式的化妆品制剂如防晒产品、 洗发液、调理剂、发胶、湿粉底(liquid make-up)和卸妆油膏(make-up tissue remover)，在应用时直接释放约95-97%维生素至皮肤/头皮上。
在还一个实施方案中，维生素为维生素F,为皮肤健康与功能必 需的不饱和脂肪酸的混合物，也称为必需脂肪酸(EFA;亚油酸和a-亚麻酸)。当加入化妆品制剂时维生素F迅速氧化。本发明微胶嚢化提 供稳定、有活性和无嗅的维生素F系统，适合于加入保湿霜、抗衰老 药物和抗干燥精华素(anti-dryness serums)中。本发明微胶嚢优选含有 14土0.2。/。的稳定亚麻酸和亚油酸的游离脂肪酸(x-生育酚。
在另一个实施方案中，维生素为，丁(槲皮素-3-芸香糖苷或维生 素Pl),是活性最强的天然类黄酮(flavanoids)之一，为高效抗氧化剂 和自由基清除剂，由于其具有控制胶原合成交联的能力而用于脂肪治 疗(treatment ofcellulite)。由于，丁对健康皮肤外观的有益影响，且众 所周知的其有效抗氧化和抗炎能力，以及能加强和调节血管壁包括毛 细管的渗透性，而^C广泛应用于皮肤病学产品和化妆产品。然而，以 未包封形式加入化妆品制剂时，芦丁易与其他成分反应并迅速氧化， 导致改变制剂的原有颜色和失去其原有生物活性。为了保持在化妆品 制剂中的强生物活性并防止其氧化，应保持芦丁稳定。为了保持声丁 稳定，特意开发局部应用的本发明，丁微胶嚢，该微胶嚢优选含有从 植物提取的高浓度(约7%)纯声丁水合物。
在本发明的另一个实施方案中，具有生物活性的活性成分为天然 提取物。在化妆品中，可认为天然提取物为植物来源的成分。为了具 有纯天然性，必须从植物的相关部分提取且没有发生任何显著的化学
26变化。此定义包括植物油。例如在化妆品工业中，供局部使用的任何 药草提取物或植物油可根据本发明使用，但按本发明用于包封的优选 药草提取物和植物油包括甘草提取物、葡萄籽提取物、琉璃苣油、月 见草油和沙棘油。
在本发明的一个优选实施方案中，天然提取物为葡萄籽提取物
(GSE)。 GSE包含大量原花颜料(proanthocyanidins)(也称为Oligomeric Proanthocyanidin Complexes或OPC)。 OPC为一类属于类黄酮族的营 养素，是强抗氧化剂和自由基清除剂，能降低UV辐射的伤害。在局 部应用中，OPC的一个重大优势在于在sub-epitopical水平大幅度增加 血液循环并促进微量营养素的细胞内膜转运。然而，由于温度和光的 影响或与局部制剂的其他成分交叉反应，原花颜料(OPC)不稳定并迅 速氧化。最终产品变成褐色是OPC氧化的结果。根据本发明GSE的 包封防止氧化降解和变成褐色，因为聚合物微胶嚢壁防止葡萄籽提取 物与制剂其他成分相互作用，也保证应用时将胶嚢中最大量的OPC 释放至皮肤上并发挥最大的生物作用。本发明微胶嚢包含富含原花颜 料(最少95。/。OPC)的天然GSE,优选约6。/。GSE，具有平均尺寸约40 微米的均匀球形，且提高OPC的稳定性和保存期限，保持其原有活性， 并防止在化妆品制剂中氧化和颜色改变。因此，可预期它们可作为活 性成分加入抗衰老霜、减少皮肤红斑的日晒后用乳膏（after-sun creams)、润湿和复原(revitalizing)产品和皮肤防UV诱发脂质氧化的防 晒面霜。
在另一个优选的实施方案中，天然提取物为富含光甘草定 (Gkbridin)的甘草提取物，光甘草定为一种黄酮，已知因其抗炎和抗 氧化性能而对皮肤具有有益作用。另外，可能由于抑制酪氨酸酶和黑 颜料的合成，Glabridin具有美白/增亮和祛斑的性能。然而，该提取物 易氧化导致失去Glabridin原有的增白活性。而且，Glabridin像黄酮一 样对pH改变敏感，这个因素也是Glabridin在局部用制剂中极其不稳 定的原因，从而导致失去其原有活性并使制剂变成茶褐色。本发明微胶嚢含有富含Glabridin的甘油提取物。该产品的标准为含量4%的 Glabridin,由微胶嚢保护。这些微胶嚢提供稳定的增亮/美白药物，防 止Glabridin氧化，从而保证Glabridin的原有活性并提供最终产品更 长的保存期限；防止制剂变成褐色；在宽pH范围中高度稳定；在所 有类型的化妆品制剂中可自由分散；当施用至皮肤上时提供提取物的 独特控释性能。因此，预期本发明甘草提取物微胶嚢可作为美白霜和 ;先液、才元衰老霜(age-defying creams)禾口4青华素(serums)、 3去孩王治疗制剂 和美白润手霜(lightening hand creams)中的活性成分。
在另一个实施方案中，天然提取物为琉璃苣油，富含甘油三酯形 式的必需脂肪酸如亚油酸、，亚麻酸(GLA)、油酸和其他必需脂肪酸， 以及浓度最高的天然形式之一的GLA。琉璃苣油不稳定，其活性组分 发生降解。本发明微胶嚢含有25%无嗅被包封琉璃苣油，具有增加的 稳定性和保存期限，保持GLA为未降解活性形式，防止产品储藏期 间发出明显恶臭，防止皮肤刺激，并使高百分比的琉璃苣油直接控释 至皮肤。预期这些微胶嚢可作为活性成分加入保湿霜(特用于干燥皮 肤)、抗衰老霜、修复制剂（repair formulations)、护手霜、以及润唇和 护唇产品。
在另一个实施方案中，天然提取物为月见草油(EPO)，富含甘油 三酯形式的必需脂肪酸如亚油酸、亚麻酸(GLA)、油酸和其他必需 脂肪酸。EPO不稳定，其活性组分发生降解。本发明微胶嚢含有25% 无嗅被包封EPO，具有增加的稳定性和保存期限，保持GLA为未降 解活性形式，防止产品储藏期间发出明显恶臭，防止皮肤刺激，并使 高百分比的EPO直接控释至皮肤。预期这些微胶嚢可作为活性成分加 入保湿霜(特用于皮肤干燥)、抗皱制剂、修复制剂、护手霜、美白产 品、润唇和护唇产品。
在另 一个实施方案中，天然提取物为沙棘(/^?po;?/2ae Wz^wmo/tfes) 油。该油包含功能成分的独特混合物，包括高浓度的类胡萝卜素、棕 榈稀酸、谷甾醇及维生素A和E的衍生物，且不稳定。本发明微胶嚢含有约25%的被包封天然沙棘油，具有增加的稳定性，预期该胶嚢可 作为活性成分加入抗衰老产品、皮肤治疗制剂如去皮、修面、灼伤等 之后的产品、防晒霜、眼部制剂及日晒后用品。
在本发明还一个实施方案中，被包封的活性物质为从天然来源分 离的单体化合物，例如但不限于香豆素、查尔酮或选自黄烷、黄烷醇、 黄酮醇、黄酮、黄烷酮、异黄酮、花颜料和原花颜料的类黄酮。
应理解本发明中使用的活性成分可属于本文所定义的多种类型。 因此，如上定义为维生素P的芦丁为类黄酮，甘草提取物的光甘草定 和葡萄籽提取物的原花颜料也为类黄酮。
在本发明还一个实施方案中，被包封的活性物质为精油。精油为 一类通过蒸汽、蒸馏或溶剂萃取从植物、果实或花提取的挥发油。按 本发明可被包封的精油实例包括罗勒精油、尤加利精油、天竺葵精油、 葡萄柚精油、柠檬精油、薄荷精油、茶树油或它们的混合物。
在一个优选实施方案中，精油为茶树油，为一种从互叶白千层
(Me/a/ewcfl a/^w/o/!'a)树叶提取的带新鲜樟脑气味的精油。该油具有 抗炎、抗菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫的性能。茶树油有利于软化、 再生和净化皮肤和头皮，^^复损伤，消毒伤口，并治疗昆虫叮咬。该 油可有效抗真菌感染如念珠菌病、阴道感染、真菌感染趾甲并对痔疮 有效。作为沐浴添加剂，它可控制浴场和泳池中的细菌。也已知可减 少肥厚性瘢痕和头发头皮屑。茶树油组分包括主要有抗菌活性的1-碎 品醇、1,8-桉树脑、Y-萜品烯、p-伞花烃和其他薛烯。当以无保护形式 加入化妆品制剂中时，茶树油不稳定，易氧化并失去其原有活性，可 能引起皮肤刺激，而且由于其挥发性具有非常强的原始气味。本发明 微胶嚢含有约5%无嗅被包封茶树油，具有增加的稳定性和保存期限， 防止不稳定化合物氧化并防止在制剂中发出茶树油的强烈恶臭气味， 提供高百分比的茶树油直接控释至皮肤/头皮。预期这些微胶嚢可作为 活性成分加入敏感柔弱皮肤用的面部护理制剂、个人卫生产品和受损 纤弱头发用的洗发水以及去头皮屑洗发水。在本发明另外的实施方案中，被包封的活性成分为局部用药物， 如抗生素，例如但不限于选自红霉素、阿奇霉素和克拉霉素的大环内 酯抗生素。克拉霉素为半合成大环内酯抗生素，用于治疗由细菌引起 的某些感染如肺炎、支气管炎以及耳、肺、窦、皮肤和咽喉的感染。 也用于防止人类免疫缺陷病毒(HIV)患者感染播散性鸟型分支杆菌综
合症(MAC)。虽然克拉霉素为经口使用，但扩大其用途于局部应用， 开拓了将该高效抗菌药物与更小耐药性药(如维A酸类)一起给药的可 能。同许多其他抗生素一样，由于在含水制剂中水解，克拉霉素非常 容易降解。本发明克拉霉素微胶嚢特别开发用于局部使用，防止抗生 素当用于含水制剂时降解。
在本发明另 一个实施方案中，被包封的活性成分为气味(通常为愉 快气味)剂，选自芳香剂、香料、精油和从精油提取的化合物、以及挥 发性天然和合成化合物。可使用这些物质给予化妆品制剂愉快气味和 /或掩盖制剂其他组分的不合意气味。
有气味性质的物质广泛用于局部产品。 一般来说，这些物质如芳 香剂、香料和其他挥发性材料在特定条件下不稳定，如制剂的pH或 它们与制剂其他成分的交叉作用。基于这些原因，有必要包封这类成 分。已特意开发含芳香剂的本发明微胶嚢以便解决上述问题。
在一个优选实施方案中，挥发性化合物为薄荷醇， 一种来自欧薄 荷油或其他薄荷油或通过百里酚氢化而合成制备的单环萜烯醇。薄荷 醇为具有特征性清爽薄荷气味的白色结晶，提供给化妆品制剂新鲜感 觉、清凉作用、镇定特性(calming qualities)和短暂舒緩。然而，作为 挥发性成分，薄荷醇易蒸发改变制剂的原有含量/气味。此外，难以将 薄荷醇均匀分散在化妆品制剂中，通常需要用乙醇预分散。薄荷醇从 制剂析出、其原有强特征性气味以及可能与其他成分交联是其难以在 局部用/牙科产品中使用的原因。本发明无嗅薄荷醇微胶嚢包含约10% 薄荷醇。它们防止在加入化妆品制剂之后薄荷醇氧化，且维持其原有 活性。它们掩盖薄荷醇的特征性气味，同时维持原有气味，防止与制剂中其他成分反应，在皮肤上应用时提供一种长久感觉/清凉作用。微 胶嚢无需使用乙醇即可均匀分散在化妆品制剂中，因此，预期作为活 性成分可加入口腔卫生护理产品如牙膏、漱口水、防晒产品、晒后清凉液、镇定霜(calming creams)及清爽剃须前产品和须后产品(refreshing pre- and after-shave products)。在本发明的另一个实施方案中，被包封活性成分为着色剂，选自 有机和无机颜料、色料和天然来源的着色剂。本发明可使用的着色剂包括胭脂红颜料(pigments Carmine)、氧化 铁、二氧化钛、氧化铬/氢氧化铬、色料D&C红色21号铝色淀、D&C 红色7号4丐色淀、D&C绿色6号脂溶性色素(Green 6 Liposoluble)和蓝 色1号铝色淀(靛蓝铝色淀)。在一个优选实施方案中，颜料为其任一 种无机物形式如锐钛矿、板钛矿或金红石或其混合物的二氧化钛(用于 使其他颜料发亮，并使制剂不透明）。在另一个优选实施方案中，着色 剂为氧化铁，为最广泛使用的无机颜料，为三基色-红色、黑色和黄色 氧化铁或其混合物的任一种。由这3种氧化物和加入的二氧化钛，可 获得任何褐色(肤色)底紋。在本发明方法中，多层微胶嚢的聚合物壳可为聚合物-增塑剂或聚 合物-无机物壳。在一个实施方案中，聚合物内壳和外壳均为聚合物-增塑剂壳，内 核微胶嚢的聚合物和外壳的聚合物可以相同或不同。在另一个实施方案中，聚合物内壳和外壳均为聚合物-无机物壳， 内核微胶嚢和外壳的聚合物可以相同或不同。在还一个实施方案中，聚合物内壳为聚合物-增塑剂壳而聚合物外 壳为聚合物-无机物壳，或者聚合物内壳为聚合物-无机物壳而聚合物 外壳为聚合物-增塑剂壳，两壳的聚合物可以相同或不同。在优选实施方案中，壁形成聚合物为乙基纤维素、曱基丙烯酸曱 酉旨-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯-曱基丙烯 酰氧乙基三曱基氯化铵（1:2:0.1)共聚物或其混合物。在优选实施方案中，使用本发明方法制备双层和三层微胶嚢。 本发明还提供局部用多层微胶嚢，由位于壁形成聚合物内且包含 活性成分的内核微胶嚢与相同或不同壁形成聚合物包覆所述内核微 胶嚢所形成的一层或多层外壳组成，其中所述多层微胶嚢根据本发明 方法制得。本发明多层微胶嚢包括双层和三层微胶嚢，内核微胶嚢的外径范围l-100pm，多层微胶嚢的外径范围为10-200nm，优选30-50|im。本发明还提供局部用双层微胶嚢，由位于壁形成聚合物内且包含 活性成分的内核微胶嚢与相同或不同壁形成聚合物包覆所述内核微 胶嚢所形成的一层或多层外壳组成，其中所述双层微胶嚢根据本发明 方法制得。应理解双层微胶囊的活性成分与本发明方法所定义的一 样。在一个优选实施方案中，双层微胶嚢的聚合物壳为聚合物-增塑剂 和/或聚合物-无机物壳。在一个实施方案中，双层微胶嚢的聚合物内壳和外壳均为聚合物 -增塑剂壳，内核微胶嚢的聚合物和外壳的聚合物可以相同或不同。在另一个实施方案中，双层孩i胶嚢的聚合物内壳和外壳均为聚合 物-无机物壳，内核微胶嚢的聚合物和外壳的聚合物可以相同或不同。在另 一个实施方案中，双层微胶嚢的聚合物内壳为聚合物-增塑剂 壳而聚合物外壳为聚合物-无机物壳，或聚合物内壳为聚合物-无机物 壳而聚合物外壳为聚合物-增塑剂壳，两聚合物壳可以相同或不同。在优选实施方案中，双层微胶嚢中使用的壁形成聚合物为乙基纤 维素、甲基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-曱基 丙烯酸甲S旨-曱基丙烯酰氧乙基三曱基氯化铵（1:2:0.1)共聚物或其混 合物；形成聚合物-增塑剂壳的增塑剂选自甘油三辛酸酯、甘油三月桂 酸酯、甘油三棕榈酸酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰 基三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、石蜡油或其混合物；形成聚合物-无机物壳的无机物选自二氧化钛、氮化硼、硅酸镁、硅铝酸钾、钠或镁、云 母(和）肉豆蔻酸镁、二氧化钛(和）肉豆蔻酸镁及其混合物。包封在双层微胶嚢中的活性成分可由 一种或多种活性成分组成， 或者所述活性成分可与添加剂如抗氧化剂混合。在一个优选实施方案中，双层微胶嚢包含选自视黄醇、棕榈酸视 黄醇酯、甘草提取物或茶树油的活性成分，聚合物-增塑剂内壳和外壳的壁形成聚合物为甲基丙烯酸曱酉旨-甲基丙烯酸(l:0.16)共聚物。在另一个优选实施方案中，活性成分为声丁，聚合物-增塑剂内壳 和外壳的壁形成聚合物为曱基丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸(l:0.16)共聚物 与丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酰氧乙基三曱基氯化铵 (1:2:0.1)共聚物的混合物。在另一个优选实施方案中，双层微胶嚢包含选自葡萄籽提取物或 氧化铁颜料的活性成分，聚合物-无机物内壳和聚合物-增塑剂外壳的 壁形成聚合物为丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酰氧乙基三曱 基氯化铵（1:2:0.1)共聚物。在另一个优选实施方案中，双层^t胶嚢包含作为活性成分的薄荷 醇，聚合物-增塑剂内壳和聚合物-无机物外壳的壁形成聚合物为曱基 丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物。在另 一个优选实施方案中，双层微胶嚢包含选自氧化铬/氢氧化铬 颜料或D&C红色钙色淀的活性成分，聚合物-增塑剂内壳和聚合物-无机物外壳的壁形成聚合物为丙烯酸乙S旨-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯 酰氧乙基三曱基氯化铵(1:2:0.1)共聚物。在另一个优选实施方案中，双层微胶嚢包含选自视黄醇、胭脂红 颜料、D&C红21号铝色淀或脂溶性D&C绿6号的活性成分，聚合 物-增塑剂内壳的壁形成聚合物为曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸(1:0.16) 共聚物，聚合物-无机物外壳的壁形成聚合物为丙烯酸乙酯-曱基丙烯 酸曱酯-甲基丙烯酰氧乙基三曱基氯化铵（1:2:0.1)共聚物。在另一个优选实施方案中，提供三层微胶嚢，其中所述活性成分 为蓝色1号铝色淀，聚合物-增塑剂内壳的壁形成聚合物为曱基丙烯酸甲酉旨-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物与丙烯酸乙S旨-曱基丙烯酸曱酯-甲基 丙烯酰氧乙基三曱基氯化铵（1:2:0.1)共聚物的混合物，两聚合物-无机 物外壳的壁形成聚合物为丙烯酸乙S旨-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酰氧 乙基三曱基氯化铵（1:2:0.1)共聚物。本发明提供含高装载量活性成分的均匀微胶嚢的制备方法。微胶 嚢为球形，在许多其他应用中，微胶嚢适用于化妆、皮肤病、婴儿护 理和口腔卫生应用。由于摩擦或挤压时胶囊壁变软的独特能力，孩i月交 嚢可有效用于局部应用，如当局部使用至皮肤或头皮时，释放95-97% 活性成分至目标区域。活性成分在整个制备方法期间、加入组合物的 过程中和储藏期间保持稳定。本发明多层微胶嚢不能渗透至外部材 料，当挤压和摩擦时微胶嚢会破裂，其由不与被包封活性物质反应或 改性被包封活性物质的材料组成。本发明还涉及含本发明方法制备的单层微胶嚢的局部用组合物 或口腔卫生用组合物，其中所述活性成分为选自红霉素、克拉霉素和 阿奇霉素的大环内酯抗生素。本发明也涉及含用本发明方法得到的多层尤其是双层微胶嚢的 局部用组合物。在一个实施方案中，本发明提供含所述双层微胶嚢的组合物，用 于皮肤护理、皮肤营养、头发护理、防晒护理、婴儿护理、口腔卫生 及口腔护理。在另一个实施方案中，本发明提供含双层微胶嚢的组合物，用于 口腔卫生和口腔护理。在另一个实施方案中，本发明提供含双层微胶嚢的局部用組合 物，其中所述活性成分为药物。现在通过如下 一夂限制实施例说明本发明。实施例实施例l.将棕榈酸视黄醇酯(维生素A)包封在具有聚合物-增塑剂 外壳的单层微胶嚢中按如下步骤将棕榈酸^L黄醇酯包封入口腔卫生用单层微:胶嚢中。 第一步，将3g棕榈酸视黄醇酯(BASF)、 lg抗氧化剂(选自BHA、 BHT或其混合物)、6g增塑剂(选自甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠 檬酸乙酰基三乙酯或其混合物)力口入10g乙基纤维素N7(Hercules公司） 的140ml乙酸乙酯溶液中，制备含椋榈酸视黄醇酯的微胶嚢。用邻ml 乙酸乙酯饱和含2g PVA的360ml水制备水溶液。在搅拌下，将第一 步所得溶液倾入所述水溶液中。在搅拌下，将所得乳液倾入含2gPVA 的4.5L水中，于20。C温度下保温3-10分钟以萃取乙酸乙酯并形成微 胶嚢。当緩緩去除有机溶剂时，在乳液小滴周围形成固体聚合物壳， 包封已成形固体核心微胶嚢内的所有成分(活性成分、抗氧化剂、增塑 剂），这些成分不溶于所得溶剂系统(水与痕量有机溶剂）。沉降分离已 成形微胶嚢，用10。/。乙醇水溶液洗涤并在不高于2(TC的温度下干燥， 得到自由流动的粉末。所得微胶嚢外径为20-50|am。实施例2.将生育酚(维生素E)包封在具有聚合物-增塑剂外壳的 单层微胶嚢中按如下步骤将生育酚包封入口腔卫生用单层微胶嚢中： 第一步，将6g DL-a-生育酚(BASF)、 lg抗氧化剂（选自BHA、 BHT 或其混合物)、4g增塑剂(选自甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸 乙酰基三乙酯或其混合物）加入9g乙基纤维素N7(Hercules公司）的 120ml乙酸乙酯溶液中，制备含生育酚的微胶嚢。用40ml乙酸乙酯饱 和含1.5g PVA的300ml水制备水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶 液倾入所述水溶液中。在搅拌下，将所得乳液倾入含2g PVA的4L水 中，于20。C温度下保温3-10分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。沉降分离所得微胶囊，用10%乙醇水溶液洗涤并在不高于2(TC的温度 下干燥，得到自由流动的粉末。所得微胶嚢外径为20-50pm。实施例3.将沙棘(i7力。/^/^fle i^am朋W^)油包封在具有聚合物-增塑剂外壳的单层孩i胶嚢中按如下步骤将沙棘(/fz;p;70j^ae i?/zo7?wo/cfey)油包封入口腔卫生用 单层微胶嚢中：第一步，将5g沙,束油、lg抗氧化剂（选自BHA、 BHT或其混合 物）、3g增塑剂(选自甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三 乙酯或其混合物）加入llg乙基纤维素N?(Hercules公司）的UOml乙 酸乙酯溶液中，制备含沙棘油的微胶嚢。用35ml乙酸乙酯饱和含1.5g PVA的300ml水制备水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶液倾入所述 水溶液中。在搅拌下，将所得乳液倾入含2gPVA的4L水中，于2(TC 温度下保温3-10分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。将所得微胶嚢沉 降分离，并用如实施例8所述方法分离。所得微胶嚢外径为20-50pm。实施例4.将茶树(ikfe/fl/ewcfl J/tom/o/,V7)油包封在具有聚合物-增塑剂外壳的单层微胶嚢中按如下步骤将茶树(Me/a/ewca Jtewz/oZ/o)油包封入口腔卫生用单 层微胶嚢中：第一步，将5g茶树油(Bronson and Jacobs)、 lg抗氧化剂（选自 BHA、 BHT或其混合物）、4g增塑剂（选自甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙 酯、柠檬酸乙酰基三乙酯或其混合物)加入10g乙基纤维素N7(Hercules 公司）的140ml乙酸乙酯溶液中，制备含茶树油的微胶嚢。用40ml乙 酸乙酯饱和含2g PVA的360ml水制备水溶液。在搅拌下，将第一步 所得溶液倾入所述水溶液中。在搅拌下，将所得乳液倾入含2g PVA 的4.5L水中，于20。C温度下保温3-10分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。将所得微胶嚢沉降分离，并用如实施例8所述方法分离。所得微胶嚢外径为20-50(im。实施例5.将芳香剂包封在具有聚合物-增塑剂外壳的单层微胶囊中按如下步骤将芳香剂包封在单层纟效胶嚢中：在搅拌下，将8g芳香剂(T叩noteUN, Firmenich)、 Zg增塑剂（选 自甘油三桂酸酯、甘油三辛酯、甘油三棕榈酸酯或其混合物)力。入10g 曱基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物的60ml乙酸乙酯溶液中， 制备含芳香剂的微胶嚢。用25ml乙酸乙酯饱和含0.5g PVA的200ml 蒸馏水制备水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶液倾入所述水溶液中。 在搅拌下，将所得乳液倾入含O.lg PVA的2L蒸馏水中，于20。C温度 下保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。沉降分离成形的微 胶嚢，用10%乙醇水溶液洗涤并在不高于15。C的温度下干燥，得到自 由流动的粉末。所得樣O交嚢外径为10-60|mi。实施例6.将抗生素克拉霉素包封在具有聚合物-增塑剂外壳的单 层微胶嚢中按如下步骤将克拉霉素包封在单层樣y交嚢中：第一步，将4g克拉霉素(浙江黄岩生物工程有限公司）加入Ug乙 基纤维素N7(Hercules公司）和4gEudragit E IOO(基于曱基丙烯酸二曱 氨基乙酯和中性曱基丙烯酸酯的阳离子共聚物；Degussa公司）的92g 乙酸乙酯溶液中，制备含克拉霉素的微胶嚢。用35ml乙酸乙酯饱和 含1.5g PVA的300ml水制备水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶液 倾入所述水溶液中。在搅拌下，将所得乳液倾入含1.5g PVA的3.2L 水中，于20。C温度下保温10-15分钟以萃fC乙酸乙酯并形成樣i胶嚢。 沉降分离成形的樣i胶嚢，用10。/o乙醇水溶液洗涤并在不高于20。C的温 度下干燥，得到自由流动的粉末。微胶嚢外径为30-60pm。实施例7.将视黄醇(维生素A)包封在具有聚合物-增塑剂内、外 壳的双层微胶嚢中第一步，在搅拌下，将3g视黄醇50C(BASF)、 lg抗氧化剂（选自 BHA、 BHT或其混合物)和8g增塑剂(选自甘油三桂酸酯、甘油三辛 酯、甘油三棕榈酸酯或其混合物)加入8g甲基丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸 (1:0.16)共聚物的57g乙酸乙酯溶液中，制备被聚合物-增塑剂壳包覆 的含视黄醇的内核微胶嚢。用30ml乙酸乙酯饱和含0.5g PVA的220ml 蒸馏水制备水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶液倾入所述水溶液中。在搅拌下，将所得乳液倾入2L蒸馏水中，于20。C温度下保温10-15 分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。沉降分离所得核心微胶嚢，用10% 乙醇水溶液洗涤并在不高于2(TC的温度下干燥，得到自由流动的粉 末。微胶嚢外径为10-40(am。第二步，为了在用外壳包覆之前处理内核表面，用2g 二氧化硅 (dioxosilicon)(Aerosil 200、 Degussa AG)将20g内核微胶嚢制成粉状。 在用氮吸附法[氮吸附法的详述见：Santamarina, J.C., Klein， K.A.， Wang, Y.H., Prencke, E.比表面：测定与相关性 Specific surface: determination and relevance. CaM.Geofec^J.39,233-241 (2002)]改性之前 和之后测定内核微胶嚢的比表面积(SSA)。制成粉状前后内核的SSA 值分别为0.93和2.78 m2/g。第三步，用聚合物-增塑剂外壳包覆含视黄醇50C的粉状改性内 核。为此，将3g曱基丙烯酸曱S旨-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解在64ml 乙酸乙酯中，于40。C温度下搅拌30分钟，制备聚合物-增塑剂溶液。 将溶液冷却至室温，将2g增塑剂(选自甘油三桂酸酯、甘油三辛酯、 甘油三棕榈酸酯或其混合物)和lg抗氧化剂(选自BHA、 BHT或其混 合物)溶解在该溶液中。将所得聚合物-增塑剂溶剂在预先用47ml乙酸 乙酯饱和的含2g PVA的350ml蒸馏水中乳化，接着加入20g粉末改 性的内核，将内核分散15分钟形成悬乳液。在搅拌下，将所得多组 分乳液倾入3L蒸馏水中，保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成双层微胶嚢。如第一步中所述，经分离和离析处理得到自由流动粉末状双
层微胶嚢。所得胶嚢外径为40-卯)im。
实施例8.将视黄醇(维生素A)包封在具有聚合物-增塑剂内壳和 聚合物-无机物外壳的复合双层微胶嚢中
第一步，在搅拌下，将3g视黄醇50C(BASF)、 lg抗氧化剂（选自 BHA、 BHT或其混合物)和7g增塑剂（选自甘油三桂酸酯、甘油三辛 酯、甘油三棕榈酸酯或其混合物)加入7g曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸 (1:0.16)共聚物的57g乙酸乙酯溶液中，制备用聚合物-增塑剂壳包覆 的含视黄醇的内核微胶嚢。用30ml乙酸乙酯饱和含0.5g PVA的220ml 蒸馏水制备水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶液倾入所述水溶液中。 在搅拌下，将所得乳液倾入2L蒸馏水中，于20。C温度下保温10-15 分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。沉降分离所得核心微胶嚢，用10% 乙醇水溶液洗涤并在不高于2(TC的温度下干燥，得到自由流动的粉 末。孩i月交嚢外径为10-40(im。
第二步，为了在用外壳包覆之前处理内核表面，用2g 二氧化硅 将20g内核微胶嚢(Aerosil 200、 Degussa AG)制成粉状。
第三步，用聚合物-增塑剂外壳包覆含视黄醇50C的粉状改性内 核微胶囊。为此，在40。C、搅拌下，将lgEudragitRS PO (丙烯酸乙 酯-甲基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酰氧乙基三曱基氯化铵共聚物，1:2:0.1; Degussa)、 3g甘油三酯(选自甘油三桂酸酯、甘油三辛酯、甘油三棕榈 酸酯或其混合物）、lg抗氧化剂（选自BHA、 BHT或其混合物)溶解在 52ml乙酸乙酯中，制备聚合物-无机物分散体，接着加入4g二氧化钛 (选自锐钛矿、金红石、板钬矿或其混合物)并经超声分散3分钟。然 后，将20g粉状改性的内核加入混悬液并搅拌。将所得聚合物-无机物 分散体在预先用22ml乙酸乙酯饱和且含0.5gPVA的180ml蒸馏水中 乳化。在搅拌下，将多组分悬乳液倾入1L蒸馏水中，保温10分钟以 萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。如第一步中所述，分离出自由流动粉末状的复合双层微胶嚢。所得复合微胶嚢外径为40-80pm，为单独内核 直径的两倍。
在不同温度条件的稳定性试验期间，分析测定了单层和双层微胶 嚢在结合了视黄醇单层和双层微胶嚢的不同模型皮肤制剂中对视黄 醇的防氧化效力，且与未包封的视黄醇相比较经HPLC分析进行了监 测。于"。C温度下(图1A)和斗(TC温度下（图1B)进行了氧化动力学测 定。结果显示：对于模型凝胶制剂中的被包封视黄醇，由复合双层微 胶嚢保护的视黄醇在90和500天(对应于温度条件)之后出现50%的氧 化，而单层微胶嚢保护的视黄醇在38和220天(对应于温度条件)之后 达到相同水平。视黄醇在制剂中的浓度为4000IU/g。
实施例9.将棕榈酸—见黄醇酯(维生素A)包封在具有聚合物-增塑 剂内、外壳的双层微胶嚢中
第一步，将3g棕榈酸视黄醇酯(BASF)、 lg抗氧化剂(选自BHA、 BHT或其混合物)、6g增塑剂(选自甘油三月桂酸酯、甘油三辛酸酯或 其混合物)加入10g曱基丙烯酸曱酉旨-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物的60g 乙酸乙酯溶液中，制备由聚合物-增塑剂壳包覆、包含棕榈酸视黄醇酯 的内核微胶嚢。用90ml乙酸乙酯饱和含lg PVA的200ml蒸馏水制备 水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶液倾入所述水溶液中。将所得乳 液倾入含3gPVA的3L蒸馏水中，保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并 形成内核。沉降分离所得核心孩l胶嚢，用10%乙醇水溶液洗涤并在不 高于20。C的温度下干燥，得到自由流动的粉末。所得内核孩i胶嚢外径 为10-40jim。
第二步，为了准备核表面用于外壳包覆，用2g 二氧化硅(Aerosil 200、 Degussa AG)将20g内核孩i胶嚢制成粉状。
第三步，用第二个聚合物-增塑剂壳包覆含棕榈酸视黄醇酯的粉状 改性内核。为此，将12g曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸(1:0.16)共聚物 溶解在60ml乙酸乙酯中，搅拌30分钟，接着溶解7g增塑剂(选自甘油三月桂酸酯、甘油三棕榈酸酯或其混合物)和lg氧化剂(选自BHA、 BHT或其混合物)的混合物，制备聚合物-增塑剂溶液。将所得聚合物-增塑剂溶液在预先用30ml乙酸乙酯饱和且含1.5g PVA的300ml蒸馏 水中乳化，将20g粉状内核分散15分钟，形成悬乳液。在搅拌下， 将所得多组分乳液倾入2L蒸馏水中，将该系统保温IO分钟以萃取乙 酸乙酯并形成双层微胶嚢。如第一步中所述，完成分离程序得到自由 流动粉末状双层微胶嚢。最终双层微胶嚢外径为50-100|_im。
实施例10.将天然葡萄籽提取物包封在具有聚合物-无机物内壳 和聚合物-增塑剂外壳的复合双层微胶嚢中
第一步，按如下方法制备用聚合物-无机物壳包覆、含葡萄籽提取 物(GSE)的内核微胶嚢：将10g二氧化钛(选自锐4太矿、板钬矿、金红 石或其混合物)在33ml乙酸乙酯中分散30分钟，接着在搅拌下，加入 2g EudragitRS PO(Degussa)、 2g GSE(AHD International, LLC)、 lg抗 氧化剂(选自BHA、 BHT或其混合物)、4g水和5g增塑剂(选自柠檬 酸乙酰基三乙酯、豆蔻酸异丙酯或其混合物），分别制备有机分散体。 然后，搅拌混悬液的所有成分10分钟，接着在搅拌下，倾入预先用 26ml乙酸乙酯饱和且含lg PVA的200ml水中。在搅拌下，将所得分 散体倾入2L水中，于20。C温度下保温3-5分钟以萃取乙酸乙酯并形 成农么胶嚢。沉降分离成形微胶嚢。所得微胶嚢外径为20-60nm。
第二步，为了准备核表面用于外壳包覆，用0.16g二氧化硅(Aerosil 200、 Degussa AG)将20g核心微胶嚢制成粉状。
第三步，按如下程序用聚合物-增塑剂壳包覆含GSE的粉状改性 内核：将1 g Eudragit RS PO溶解在20ml乙酸乙酯中，搅拌5分钟， 然后加入lg增塑剂(选自甘油三月桂酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三棕 榈酸酯或其混合物）、lg抗氧化剂（选自BHA、 BHT或其混合物）。将 聚合物-增塑剂溶液在预先用20ml乙酸乙酯饱和且含lgPVA的170ml 水中乳化。然后向乳液加入20g粉状改性内核，分散形成悬乳液。将所得多组分乳液倾入2L水中，于20。C温度下保温15分钟以萃取乙酸 乙酯并形成微胶嚢。如第一步中所述，完成分离程序得到自由流动粉 末状复合双层微胶嚢。复合微胶嚢外径为60-90pm。
实施例11.将甘草提取物(G"fyovr/i/^i(7/fl6m)包封在具有聚合物誦 增塑剂内、外壳的双层孩t胶嚢中
按拟定流程包封的甘草提取物为天然提取物，以活性成分光甘草 定（黄酮）的内含物为标准，通过有机溶剂萃取从甘草（G^cj^r/^a G励ra)才艮获得。
第一步，将7g曱基丙烯酸曱酉旨-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解在 50ml乙酸乙酯中，于40。C温度下搅拌10分钟，制备用聚合物-增塑剂 壳包覆、含甘草提取物的核。将溶液冷却至室温，接着加入lg抗氧 化剂（选自BHA、 BHT或其混合物）、3g甘草提取物(Maruzen制药有 限公司）和9g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸乙酰基三乙酯或其混 合物)，搅拌5分钟，其中抗氧化剂预先溶解在10ml乙酸乙酯中，搅 拌5分钟。将所得有机溶剂搅拌30分钟，并在搅拌下倾入预先用40ml 乙酸乙酯饱和且含lgPVA的340ml水中。将所得乳液倾入含lgPVA 的2L水中，保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。沉降分离 所得核心微胶嚢，用水洗涤并于20。C温度下干燥，得到自由流动的粉 末。这些核心微胶嚢外径为20-60pm。
第二步，为了在用外壳包覆之前处理内核表面，用0.16g Aerosil 200将20g所得内核制成粉状。
第三步，按如下程序用第二层聚合物-增塑剂壳包覆被聚合物-增塑剂壳包覆、含被包封甘草提取物的粉状改性内核：
将5g曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解在57ml乙 酸乙酯中，于40。C温度下搅拌IO分钟，然后冷却溶液，接着加入4g 增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸乙酰基三乙酯或其混合物)和lg抗 氧化剂(选自BHA、 BHT或其混合物），制备聚合物-增塑剂溶液。然后搅拌溶液10分钟。将聚合物-增塑剂溶液在用20ml乙酸乙酯饱和且 含lg PVA的170ml水中乳化。然后将20g粉状改性内核加入所得乳 液中并分散10分钟。在搅拌下，将所得多组分乳液倾入2L水中，保 温15分钟以萃取乙酸乙酯并形成双层微胶嚢。如第一步所述，分离 得到自由流动粉末状的双层微胶嚢。双层微胶嚢外径为60-90jam。
实施例12.将茶树油(Melaleuca Alternifolia)包封在具有聚合物-
增塑剂内、外壳的双层孩i胶嚢中
第 一步，将8g天然茶树油CBrarao" Jacofe)和6g增塑剂（选自 肉豆蔻酸异丙酯、柠檬酸三乙酯、甘油三辛酸酯或其混合物)溶解在 6g曱基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(l:0.16)共聚物的74ml乙酸乙酯溶液 中，制备由聚合物-增塑剂壳包覆的含被包封茶树油的内核。在搅拌下， 将该溶液倾入预先用44ml乙酸乙酯饱和且含2g PVA的400ml水中。 将所得乳液倾入含15g PVA的3L水中，保温10-15分钟以萃取乙酸 乙酯并形成微胶嚢。沉降分离成形核心微胶嚢，用水洗涤并在不高于 2(TC的温度下干燥，得到自由流动的粉末。微胶嚢外径为10-50|im。
第二步，为了准备核表面以适合于外壳包覆，用0.3g Aerosil-200 将20g所得内核微胶嚢制成粉状。
第三步，按如下程序用第二层聚合物-增塑剂壳包覆被聚合物-增塑剂壳包覆、含茶树油的粉状改性内核：将lg增塑剂(选自甘油三 月桂酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三棕榈酸酯或其混合物)和lg甲基丙 烯酸曱酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解在55ml乙酸乙酯中，搅拌10 分钟。将聚合物-增塑剂溶液在预先用18ml乙酸乙酯饱和且含lg PVA的160ml水中乳化。为了得到乳液，加入20g粉状改性内核并分 散10分钟。在搅拌下，将所得多组分乳剂倾入含lgPVA的2L水中， 将该系统保温15分钟以萃取乙酸乙酯并形成双层微胶嚢。如第一步 所述，分离得到自由流动粉末状的双层微胶嚢。双层微胶嚢外径为 40-60fim。实施例13.将,丁包封在具有聚合物-增塑剂内、外壳的双层微胶
嚢中
芦丁(维生素P)为具有黄酮结构的生物活性成分，从植物提取物 源分离。
第一步，将10g曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解 在47ml乙酸乙酯中，于40。C温度下搅拌10分钟，然后将该溶液冷却 至室温，接着在搅拌下，加入2g Eudragit RS PO (Degussa)、 lg抗氧 化剂(选自BHA、 BHT或其混合物）、5g增塑剂(选自甘油三月桂酸酯、 柠檬酸乙酰基三乙酯或其混合物)和2g ,丁水合物(RES PHARMA)， 制备由聚合物-增塑剂壳包覆的含声丁内核，其中,丁水合物预先分散 在20ml乙酸乙酯中。此后搅拌所得有机溶液30分钟，在搅拌下倾入 含2gPVA的400ml蒸馏水中，蒸馏水预先用44ml乙酸乙酯饱和。将 所得乳液倾入3L蒸馏水中，保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成内 核微胶嚢。沉降分离所得核心微胶嚢，用蒸馏水洗涤并在不高于20。C 的温度下干燥，得到自由流动的粉末。微胶嚢外径为20-6(Vm。
第二步，为了准备内核表面包覆外壳，用0.16gAerosil-200将20g 所得内核孩t胶嚢制成粉状。
第三步，按如下程序用第二层聚合物-增塑剂壳包覆由聚合物-增塑剂壳包覆的含被包封芦丁的粉状改性内核：将lg曱基丙烯酸曱 酉旨-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解在57ml乙酸乙酯中，于40。C温度下 搅拌10分钟，然后冷却该溶液，接着加入lg Eudragit RS PO、 lg抗 氧化剂(选自BHA、 BHT或其混合物)和0.5g增塑剂(选自肉豆蔻酸异 丙酯、甘油三辛酸酯、柠檬酸乙醜基三乙酯或其混合物），制备聚合物 -增塑剂溶液。然后搅拌该溶液10分钟。将聚合物-增塑剂溶液预 先乳化在用19ml乙酸乙酯饱和的含lgPVA的170ml蒸馏水中。然后， 向所得乳液加入20g粉状改性内核并分散10分钟。在搅拌下，将所 得多组分乳液倾入2L蒸馏水中，保温15分钟以萃取乙酸乙酯并形成双层微胶嚢。如第一步所述，分离得到自由流动粉末状的双层微胶嚢。双层芦丁微胶嚢外径为60-100pm。实施例14.将薄荷醇包封在具有聚合物-增塑剂内壳和聚合物-无 机物外壳的复合双层微胶嚢中第一步，在搅拌下，向9g甲基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共 聚物的60ml乙酸乙酯溶液中加入斗g薄荷醇(AMC Chemicals (K) Ltd.) 和7g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或 其混合物)，制备用聚合物-增塑剂壳包覆的含薄荷醇内核。在搅拌下， 将溶液倾入含0.5g PVA的167ml水中，水预先用19ml乙酸乙酯饱和。 在搅拌下，将所得乳液倾入含5g PVA的2L水中，于2(TC温度下保 温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。沉降分离成形微胶嚢， 用10%乙醇水溶液洗涤并在不高于20。C的温度下干燥，得到自由流动 的粉末。微胶嚢外径为10-40|_im。第二步，为了准备核表面以适合于外壳包覆，用O.lg Aerosil200 将20g所得内核微胶嚢制成粉状。第三步，按如下程序用聚合物-无机物壳包覆由聚合物-增塑剂壳 包覆的含薄荷醇的粉状改性内核：将lg曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸 (1:0.16)共聚物溶解在50ml乙酸乙酯中，于40。C温度下搅拌20分钟， 制备聚合物-无机物分散体。然后将溶液冷却至室温，加入lg 二氧化 钛(选自无机物形式的锐钛矿、金红石、板钛矿或其混合物）。超声2 分钟分散二氧化钛。然后向乳液加入20g粉状改性内核并分散10分 钟。所得聚合物-无机物分散体浸入含0.4gPVA的170ml水中，水预 先用20ml乙酸乙酯饱和。将所得多组分悬乳液倾入含lg PVA的2L 水中，保温系统10分钟以萃取乙酸乙酯并形成复合双层微胶嚢。如 第一步所述，分离得到自由流动粉末状的复合微胶嚢。这些微胶嚢外 径为60-80|im。实施例15.将氧化铁颜料包封在具有聚合物-增塑剂内壳和聚合 物-无机物外壳的复合双层微胶嚢中第 一 步，将2g Eudragit RS PO (Degussa)溶解在15ml乙酸乙酯中， 搅拌10分钟，制备用聚合物-增塑剂壳包覆的含氧化铁颜料内核。然 后加入2g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基 三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌5分钟，接着加入4g氧 化铁颜料(选自黄氧化铁/氢氧化铁、黑氧化铁、红氧化铁或其混合物）， 搅拌15分钟。所得混悬液在含0.5g PVA的90ml水中乳化，水预先 用15ml乙酸乙酯饱和。在搅拌下，将混悬液倾入900ml水中，保温 10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。沉降分离所得核心微胶嚢， 用水洗涤并于不高于30。C的温度下干燥，得到自由流动的粉末。第二步，在包覆附加的壳之前，用0.01gAerosil200将6g所得内 核微胶嚢制成粉状。第三步，将lgEudragitRSPO溶解在15ml乙酸乙酯中，搅拌5-10 分钟，制备聚合物-无机物分散体。然后，加入2g增塑剂(选自甘油三 辛酸酯、拧檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌5分钟， 接着加入llg无机物(选自锐钛矿、金红石、板钛矿或其混合物形式的 二氧化钛、a-改性氮化硼、硅酸镁、或硅铝酸钾、钠或镁、肉豆蔻酸 镁或其混合物)。将所得分散体超声处理3分钟。然后，将6g由聚合 物-增塑剂壳包覆的含氧化铁颜料的粉状改性内核緩緩加入分散体中， 搅拌5分钟。得到均一混悬液之后，将混悬液在含0.5g PVA的84ml 水中乳化，水预先用llml乙酸乙酯饱和。在搅拌下，将所得混悬液 倾入840ml水中，保温3-5分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。如第 一步所述，分离得到自由流动粉末状的复合双层微胶嚢。双层微胶嚢 外径为40-60jim。显微镜研究显示复合双层微胶嚢的外观为具有光滑 表面的白色球形颗粒(未展示)。结果显示外壳相当有效地掩盖所加入 颜泮+的颜色。实施例16.将胭脂红颜料包封在具有聚合物-增塑剂内壳和聚合 物-无机物外壳的复合双层微胶嚢中按如下流程将胭脂红颜料包封在复合双层微胶囊中：第一步，将lg甲基丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解在 20ml乙酸乙酯中，于5(TC温度下搅拌20分钟，制备由聚合物-增塑 剂壳包覆的含胭脂红颜料的内核，然后将溶液冷却至室温。此后，于 室温将2g Eudragit RS PO溶解在20ml乙酸乙酯中，搅拌5分钟，将 所得溶液倾入第一步所得溶液中，搅拌7分钟。然后加入0.5g增塑剂 (选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物）， 搅拌3分钟，接着加入2g胭脂红颜料，搅拌3分钟。然后，超声处 理混悬液3分钟。将所得混悬液在含0.5g PVA的150ml水中乳化， 水预先用15ml乙酸乙酯饱和，在搅拌下，将溶液倾入1L水中，保温 10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。沉降分离所得核心微胶嚢， 用水洗涤并于不高于4(TC的温度下干燥，得到自由流动的粉末。第二步，在包覆附加的壳之前，用0.01gAerosil200将5g所得内 核微胶嚢制成粉状。第三步，按如下程序用聚合物-无机物壳包覆由聚合物-增塑剂壳 包覆的含胭脂红颜料的粉状改性内核：将15g Eudragit RS PO溶解在200ml乙酸乙酯中，搅拌7分钟， 制备聚合物-无机物分散体。然后加入5g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、 柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌3分钟，加入5g 吐温-80，搅拌3分钟，接着加入16g无机物(选自锐钛矿、金红石、 板钛矿或其混合物形式的二氧化钛、a-改性氮化硼、硅酸镁、或硅铝 酸钾、钠或镁、肉豆蔻酸镁或其混合物)，搅拌3分钟。将所得分散体 超声处理3分钟。然后，将4g用聚合物-增塑剂壳包覆的含胭脂红颜 料的粉状改性内核緩緩加入80g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三 乙酯、石蜡油或其混合物）中，搅拌3分钟。得到均一混悬液之后，将 混悬液在含0.5gPVA的2L水中乳化，水预先用150ml乙酸乙酯饱和。在搅拌下，将所得悬乳液倾入9L水中，于l(TC温度下保温15分钟以 萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。如第一步所述，分离得到自由流动粉末 状的复合双层微胶嚢，接着于10。C温度下用水洗涤并于20。C温度下 干燥。所得微胶嚢外径为40-60pm。显微镜研究显示复合双层微胶嚢 的外观为具有光滑表面的白透粉色球形微粒(未展示)。结果显示外壳 相当有效地掩盖所加入颜料的颜色。
实施例17.将氧化铬/氢氧化铬颜料包封在具有聚合物-增塑剂内 壳和聚合物-无机物外壳的复合双层微胶嚢中
第一步，将2.5g Eudragit RS PO溶解在15ml乙酸乙酯中，搅拌 IO分钟，制备含氧化铬(绿色)/氢氧化铬(蓝色)的内核。然后加入1.5g 增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、肉 豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌5分钟，接着加入5g氧化铬(绿色)/ 氢氧化铬(蓝色），搅拌15分钟。将所得混悬液在含0.3g PVA的85ml 水中乳化，水预先用16ml乙酸乙酯饱和。在搅拌下，将混悬液倾入 850ml水中，保温3-5分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。沉降分离 所得核心微胶嚢，用新鲜水洗涤并于不高于40。C的温度下干燥，得到 自由流动的4分末。
第二步，在用外壳包覆之前，用0.05g Aerosil 200将6g含颜料的 内核微胶嚢制成粉状。
第三步，按如下程序，用聚合物-无机物壳包覆由聚合物-增塑剂 内壳包覆的含氧化铬(绿色)/氢氧化铬(蓝色)的粉状改性内核微胶嚢： 将2g Eudragit RS PO溶解在15ml乙酸乙酯中，搅拌5-10分钟，制备 聚合物-无机物分散体。然后，加入lg增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠 檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物），搅拌5分钟，接着加入 llg无机物(选自锐钛矿、金红石、板钛矿或其混合物形式的二氧化钛、 a-改性氮化硼、硅酸镁、或硅铝酸钾、钠或4美、肉豆蔻酸4美或其混合 物)。将所得分散体超声处理3分钟。然后，向分散体緩緩加入6g含氧化铬(绿色)/氬氧化铬(蓝色)颜料的粉状改性内核，搅拌5分钟。得到均一混悬液后，将混悬液在预先用12ml乙酸乙酯饱和且含0.3gPVA 的85ml水中乳化。在搅拌下，将所得混悬液倾入850ml水中，保温 3-5分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。如第一步所述，分离得到自 由流动粉末状的复合双层微胶嚢。双层微胶嚢外径为40-60jim。显微 镜研究显示复合双层微胶嚢的外观为具光滑表面的白色球形颗粒。结 果显示外壳相当有效地掩盖所加入颜料的颜色。实施例18.将D&C红色21号铝色淀包封在具有聚合物-增塑剂 内壳和聚合物-无机物外壳的复合双层微胶嚢中第一步，将lg甲基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解在 30ml乙酸乙酯中，于50。C温度下搅拌20分钟，然后将溶液冷却至室 温，制备含D&C红色21号铝色淀(Fluoran)的内核。将2g Eudragit RS PO溶解在30ml乙酸乙酯中，于室温搅拌5分钟，将该溶液倾入第一 步所得溶液中，搅拌7分钟。然后加入3g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、 柠檬酸三乙酯、甘油三月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌 3分钟，接着加入4gD&C红色21号铝色淀，再搅拌3分钟，将混悬 液超声处理3分钟。将所得混悬液在预先用37ml乙酸乙酯饱和且含 0.8gPVA的300ml水中乳化。在搅拌下，将所得混悬液倾入2L水中， 保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。沉降分离所得核心微 胶嚢，用水洗涤并于不高于4(TC的温度下干燥，得到自由流动的粉末。第二步，为了在外壳包覆之前处理核表面，用O.Olg Aerosil 200 将5g所得核心微胶嚢制成粉状。第三步，按如下程序，用聚合物-无机物壳包覆由聚合物-增塑剂 内壳包覆的含D&C红色21号铝色淀的粉状改性内核微胶嚢：将5g Eudragit RS PO溶解在120ml乙酸乙酯中，搅拌7分钟，然后加入4g 增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合 物），搅拌3分钟，加入4g吐温-80，再搅拌3分钟，接着加入7g无机物(选自锐钛矿、金红石、板钛矿或其混合物形式的二氧化钛、a-改性氮化硼、硅酸镁、或硅铝酸钾、钠或镁、肉豆蔻酸镁或其混合物），
搅拌3分钟，制备聚合物-无机物分散体。然后将4g含D&C红色21 号铝色淀的粉状改性内核緩緩加入70g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠 檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、石蜡油或其混合物）中，搅拌3分 钟。将该混合物加入分散体中，搅拌3分钟。得到均一混悬液之后， 将混悬液在预先用100ml乙酸乙酯饱和且含4g PVA的800ml水中乳 化。在搅拌下，将所得悬乳液倾入5L水中，于l(TC温度下保温15 分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。如第一步所述，分离得到自由流 动粉末状的复合双层微胶嚢，接着于l(TC温度下水洗并于20。C温度 下干燥。双层孩么胶嚢外径为40-60|am。
实施例19.将D&C绿色6号脂溶性着色剂包封在具有聚合物-增塑剂内壳和聚合物-无机物外壳的复合双层微胶嚢中
第一步，将lg甲基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸(1:0.16)共聚物溶解在 20ml乙酸乙酯中，于50。C温度下搅拌20分钟，将溶液冷却至室温， 制备含D&C绿色6号脂溶性着色剂的内核。将3g Eudragit RS PO溶 解在20ml乙酸乙酯中，于室温搅拌5分钟，将该溶液倾入第一步所 得溶液中，搅拌7分钟。然后加入10g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠 檬酸三乙酯、甘油三月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、环氧乙烷和1,2-环 氧丙烷的嵌段共聚物、硅酸铝或其混合物)，搅拌3分钟，接着加入 10gD&C绿色6号脂溶性着色剂，再搅拌3分钟，然后将混悬液超声 处理3分钟。将所得混悬液在预先用32ml乙酸乙酯饱和且含1.5gPVA 的250ml水中乳化。在搅拌下，将所得混悬液倾入2L水中，保温以 萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。沉降分离所得核心樣t胶嚢，水洗并在不 高于20。C的温度下干燥，得到自由流动的粉末。
第二步，为了在外壳包覆之前处理核表面，用O.lg石圭酸镁将10g 所得核心微胶嚢制成粉状。第三步，按如下程序，用聚合物-无机物壳包覆由聚合物-增塑剂内壳包覆的含D&C绿色6号脂溶性着色剂的粉状改性内核微胶囊： 将lg Eudmgit RS PO溶解在30ml乙酸乙酯中，搅拌7分钟，然后加 入lg增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或 其混合物），搅拌3分钟，接着加入7g无机物(选自锐钛矿、金红石、 板钛矿或其混合物形式的二氧化钛、a-改性氮化硼、硅酸^:、或硅铝 酸钾、钠或镁、肉豆蔻酸镁或其混合物），搅拌3分钟，制备聚合物-无机物分散体。将所得分散体超声处理3分钟。然后将7g含D&C绿 色6号脂溶性着色剂的粉状改性内核緩緩加入该分散体中，搅拌3分 钟。得到均一混悬液之后，将混悬液在预先用20ml乙酸乙酯乳化且 含lg PVA的200ml水中乳化。在搅拌下，将所得悬乳液倾入2L水中， 于10。C温度下保温15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。如第一步 所述，分离得到自由流动粉末状的复合双层微胶嚢，接着于1CTC温度 下水洗并于20。C温度下干燥。双层微力交嚢外径为40-60nm。实施例20.将D&C红色7号钙色淀包封在具有聚合物-增塑剂内 壳和聚合物-无机物外壳的复合双层微胶嚢中第一步，将3gEudragitRSP0溶解在15ml乙酸乙酯中，搅拌10 分钟，制备含D&C红色7号钙色淀的内核。然后加入lg增塑剂(选 自甘油三辛酸酯、种檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、肉豆蔻酸异 丙酯或其混合物)，搅拌5分钟，接着加入6gD&C红色7号钙色淀， 搅拌15分钟。将所得混悬液在预先用15ml乙酸乙酯饱和且含0.5g PVA的84ml水中乳化，在搅拌下，将乳液倾入840ml水中，保温以 萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。沉降分离所得核心微胶嚢，水洗并于不 高于4(TC的温度下干燥，得到自由流动的粉末。第二步，为了在外壳包覆之前处理核表面，用0.1g硅酸镁将3g 所得核心微胶嚢制成粉状。第三步，按如下程序，用聚合物-无机物壳包覆由聚合物-增塑剂
内壳包覆的含D&C红色6号钙色淀的粉状改性内核微胶嚢：将lg Eudragit RS PO溶解在15ml乙酸乙酯中，搅拌5-10分钟，然后加入 lg增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其 混合物），搅拌5分钟，接着加入7g二氧化钛（锐钛矿、金红石、才反 钛矿或其混合物形式)，制备聚合物-无机物分散体。将所得分散体超 声处理3分钟。然后向分散体緩緩加入lg含D&C红色7号4丐色淀的 内核微胶嚢，搅拌5分钟。得到均一混悬液之后，将混悬液在预先用 llml乙酸乙酯饱和且含0.5gPVA的84ml水中乳化。在搅拌下，将所 得悬乳液倾入840ml水中，保温3-5分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶 嚢。如第一步所述，分离得到自由流动粉末状的复合双层微胶嚢。微 胶嚢外径为50-70pm。
实施例21.将颜料蓝色1号铝色淀(靛蓝铝色淀)包封在具有第一 层聚合物-增塑剂内壳、第二层聚合物-无机物内壳和聚合物-无机物外 壳的组合三层微胶嚢中
第一步，将2g甲基丙烯酸甲S旨-甲基丙烯酸(1:0.16)共聚物溶解在 40ml乙酸乙酯中，于50。C温度下搅拌20分钟，然后将溶液冷却至室 温，制备含颜料蓝色1号铝色淀(靛蓝铝色淀)的内核。随后，将4g EudmgitRSPO溶解在40ml乙酸乙酯中，于室温搅拌5分钟，将所得 溶液倾入第一步所得溶液中，搅拌7分钟。然后加入lg增塑剂(选自 甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物），搅拌3 分钟，接着加入6g颜料蓝色1号铝色淀（靛蓝铝色淀)，搅拌3分钟。 然后将混悬液超声处理3分钟。将所得混悬液在预先用30ml乙酸乙 酯饱和且含lgPVA的300ml水中乳化，在搅拌下，将混悬液倾入2L 水中，保温以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。沉降分离所得核心微胶嚢， 水洗并在不高于2(TC的温度下干燥，得到自由流动的粉末。第二步，在外壳包覆之前，用0.05g Aerosil-200将10g所得核心 微胶嚢制成粉状。
第三步，按如下程序用聚合物-无机物壳包覆含颜料蓝色1号铝色 淀(靛蓝铝色淀)的粉状改性内核胶嚢：将15g Eudragit RS PO溶解在 200ml乙酸乙酯中，搅拌7分钟，然后加入5g增塑剂(选自甘油三辛 酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌3分钟，加 入5g吐温-80，搅拌3分钟，接着加入16g无机物(选自锐钛矿、金红 石、板钛矿或其混合物形式的二氧化钛、a-改性氮化硼、硅酸镁、或 硅铝酸钾、钠或镁、肉豆蔻酸镁或其混合物)，搅拌3分钟，制备聚合 物-无机物分散体。将所得分散体超声处理3分钟。然后向80g增塑剂 中（选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、石蜡油或其混合物)緩緩加入 6g含颜料蓝色1号铝色淀(靛蓝铝色淀)的粉状改性内核，搅拌3分钟。 得到均一混悬液之后，将混悬液在预先用150ml乙酸乙酯饱和且含10g PVA的2L水中乳化。在搅拌下，将所得悬乳液倾入9L水中，于l(TC 温度下保温15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。如第一步所述， 分离得到自由流动粉末状的复合双层微胶嚢，接着于10。C温度下水洗 并于20。C温度下干燥。
第四步，在用附加的外壳包覆之前，用0.2g硅酸镁将20g从第三 步得到的复合双层微胶嚢制成粉状。
第五步，按如下程序用附加的聚合物-无机物壳包覆第四步得到的 粉状改性微胶嚢：将2g Eudmgit RS PO溶解在100ml乙酸乙酯中，搅 拌7分钟，制得聚合物-无机物分散体。然后，加入4g增塑剂(选自甘 油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌3分 钟，接着加入5g无机物(选自锐钛矿、金红石、板钬矿或其混合物形 式的二氧化钛、a-改性氮化硼、硅酸镁、或硅铝酸钾、钠或镁、肉豆 蔻酸镁或其混合物)，搅拌3分钟。将所得分散体超声处理3分钟。然 后向分散体緩緩加入20g从第四步得到的粉状改性微胶嚢，搅拌3分 钟。得到均一混悬液之后，将混悬液在预先用60ml乙酸乙酯饱和且含3g PVA的600ml水中乳化。在搅拌下，将所得悬乳液倾入5L水中， 于10。C温度下保温15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶嚢。如第一步 所述，分离得到自由流动粉末状的组合三层微胶嚢，接着于10。C温度 下水洗并于20。C温度下干燥。所得纟殷胶嚢外径为70-90(im。