[0002] 本美国
专利申请要求于2016年11月25日提交并且题为“Cannabidiol Nasal Formulations(大麻二酚鼻腔配制品)”的美国临时申请序列号62/426,403和于2016年6月2日提交并且题为“Cannabidiol Nasal Formulations(大麻二酚鼻腔配制品)”的美国临时申请序列号62/344,486的权益和优先权。前述美国临时申请中的每一个及其内容通过引用以其全部内容结合在此。
技术领域
[0003] 本
发明涉及用于局部施涂于受试者的鼻腔中的大麻素药物组合物、其鼻腔使用方法和制造方法。根据本发明,本发明的鼻腔大麻素组合物可以用作医疗大麻来
治疗障碍或
疾病状态或缓解或减轻其症状,如
精神分裂症、
癫痫、
疼痛、焦虑、痉挛和偏头痛,其中施用大麻素是有用的。本发明的鼻腔大麻素组合物是半固体或粘性液体药物组合物,即乳膏、凝胶和乳剂,优选地触变乳膏、凝胶和乳剂,所述药物组合物用
治疗有效量的大麻素配制而成并且经鼻腔施用以治疗障碍或疾病状态或缓解或减轻其可用大麻素治疗的症状。
背景技术
[0004] 内源性大麻素系统
[0005] 内源性大麻素系统是古老的、进化上保守的且普遍存在的可在所有
脊椎动物中找到的脂质
信号传导系统,并且所述内源性大麻素系统似乎对人体具有非常重要的调节功能。内源性大麻素系统已经涉及数量非常广泛的生理过程以及病理生理过程,包含神经发育、免疫功能、
炎症、食欲、新陈代谢和
能量平衡、心血管功能、消化、骨发育和骨
密度、突触可塑性和学习、疼痛、生殖、精神疾病、精神运动行为、记忆、睡眠/觉醒周期、以及对压
力和情绪状态的调节。所述系统由大麻素1和2(CB1和CB2)受体、CB受体配体N-花生四烯酰
乙醇胺(即,花生四烯酸乙醇胺或AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)以及内源性大麻素-合成和降解酶
脂肪酸酰胺
水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂肪酶(MAGL)组成。
[0006] 大多数组织含有具有CB1和CB2受体的功能内源性大麻素系统,所述受体具有不同的组织表达模式。CB1是中枢神经系统和外周神经系统中最丰富的G蛋白偶联受体之一。已在大脑皮层、海
马、杏仁核、基底节、黑质下网状部分、苍白球和小脑(分子层)的内部区段和外部区段中检测到所述受体,并且在包含导水管周围灰质、延髓头端腹外侧、包含外周伤害
感受器的背侧初级传入脊髓区以及脊髓中间神经元的疼痛通路的中枢和外周水平上检测到所述受体。CB1受体还表达在许多其它器官和组织中,包含脂肪细胞、白血球、脾脏、心脏、
肺、胃肠道(肝脏、胰腺、胃、以及小肠和大肠)、肾脏、膀胱、生殖器官、骨骼肌、骨头、关节和
皮肤。CB1受体表达似乎在脑干区中相对稀疏。CB2受体高度集中在免疫系统的组织和细胞如白血球和脾脏中,但还可以在骨头中找到并且在较小程度上在肝脏中找到并且在包含星形胶质细胞、寡树突胶质细胞和小神经胶质细胞的神经细胞中找到,并且甚至在一些神经元子集群中找到。
[0007] 内源性大麻素系统失调似乎与许多病理病症相关联,其中系统的机能变化是保护性的或适应不良的。通过特定代谢途径的靶向抑制和/或其受体的定向激动或拮抗对内源性大麻素系统进行的调节可能具有治疗前景。然而,临床中影响精神状态的大麻素(例如,THC)的常规使用所面临的主要且持续不变的治疗挑战仍然是实现选择性靶向疾病的位点并免除其它身体区域如情绪和大脑的认知中心。
[0008] 大麻
[0009] 印度大麻(Marihuana)(大麻(Marijuana))是大麻(Cannabis sativa)(即大麻)的常用名,它是一种遍及温带
气候和热带气候生长的麻类
植物。大麻植物的叶子和花梢含有跨18个不同的化学类别分布的至少489种不同的化合物,并且含有超过70种不同的植物性大麻素。主要的大麻素似乎是Δ-9-四氢大麻酚(即,Δ9-THC、THC)、大麻酚(CBN)和大麻二酚(CBD),尽管这些和其它大麻素的相对丰度可能根据许多因素变化,如大麻品系、
土壤和气候条件、以及培养技术。在大麻中找到的其它大麻素包含大麻萜酚(CBG)、大麻色原烯(CBC)、四氢次大麻酚(THCV)等。在活植物中,这些植物性大麻素作为非活性一元
羧酸(例如,THCA)并作为活性脱羧基形式(例如,THC)存在;然而,加热(在高于120℃的
温度下)促进脱羧(例如,THCA到THC)并且导致
生物活性。此外,
热解将大麻中的成千上百的化合物中的每一种转
化成许多其它化合物,这些其它化合物中的许多化合物仍有待化学地和药理学地表征。因此,印度大麻(大麻)可以被认为是含有非常多的化学组成和药理学组成的非常粗糙的药物,所述化学组成和药理学组成的特性仅被慢慢地理解。
[0010] 在大麻的所有化学组成中并且具体地在大麻素中,A9-THC是到目前为止研究最为充分的并且负责大麻的物理效果和精神药物效果中的许多效果,如果不是大多数的话。其它大麻素(如CBD、CBC、CBG)以较少量存在于植物中并且如果有的话,具有很少的精神药物特性。可以合理地认为在黑市上找到的大麻中的作为平均数的A9-THC含量为约10%(范围为1%到30%)。目前由加拿大健康署提供的干燥的印度大麻由雌株的成熟花头构成并且含有总数12.5±2%的THC(A9-THC和A9-THCA)以及小于0.5%的CBD、CBG、CBN和CBC。
[0011] 关于大麻的许多药效动力学信息是指主要组成Δ9-THC的效果,所述主要组成用作两个CB受体的部分激动剂,对非CB受体和其它靶标具有活性,并且通过其对CB1受体的作用负责大麻的影响精神状态的效果。在植物中找到较少量的Δ8-THC(Δ9-THC的同分异构物),但是像Δ9-THC,其是两个CB受体的部分激动剂并且与Δ9-THC体外测定共享相对类似的功效和效力。体内动物研究和一个临床研究表明Δ8-THC是比Δ9-THC更有效力的镇吐药。
[0012] 大麻酚(CBN)是Δ9-THC
氧化的产物并且具有Δ9-THC的10%活性。没有充分研究其效果,但看起来其在少量体外研究中具有一些可能的免疫抑制特性。大麻萜酚(CBG)是部分CB1/2受体激动剂,并且少量体外研究表明其可以具有一些抗炎特性和止痛特性。其还可以阻断5-HT1A受体并且用作α2-肾上腺受体激动剂。
[0013] 大麻二酚(CBD)缺少可检测的精神活性并且看起来不以生理上有意义的浓度与CB1或CB2受体结合,但其影响大量其它靶标的活性,包含离子通道、受体和酶。来自临床前研究的结果表明CBD具有抗炎、止痛、止吐、镇吐、抗
精神病、抗
局部缺血、抗焦虑和抗癫痫样效果。
[0014] 四氢次大麻酚(THCV)用作体外和体内CB1受体拮抗物和CB2受体部分激动剂,并且临床前研究表明其可以具有抗癫痫样/抗痉挛特性。
[0015] 关于大麻素(例如,CBD、THCV)的许多已知的有益特性源自体外和动物研究,并且如果有的话,存在这些物质的很少临床研究。然而,来自这些体外和动物研究的结果指向潜在的治疗适应症,如精神病、癫痫、焦虑、睡眠紊乱、
神经退行性变、脑缺血和心肌缺血、炎症、疼痛和免疫应答、呕吐、食物摄取、1型糖尿病、肝病、骨生成和癌症。
[0016] 通常,存在两种类型的机制,这两种类型的机制可以管控CBD与Δ9-THC之间的可能的相互作用:药代动力学源的可能的相互作用和药效动力学源的可能的相互作用。尽管可用信息的受限和复杂性质,通常预施用CBD似乎可以加强THC的一些效果(通过药代动力学机制),而同时共同施用CBD和THC可能导致THC的一些效果衰减(通过药效动力学机制)。此外,两种植物性大麻素之间的比率还似乎在确定总体效果是否将具有加强或拮抗性质方面发挥作用。当CBD与THC的比率为至少8:1(±11.1)时,可以观察到THC诱导的效果的CBD介导的衰减,而当CBD与THC的比率为约2:1(±1.4)时,CBD似乎加强与THC相关联的一些效果。
通过CBD加强THC效果可能通过抑制肝脏中的THC新陈代谢引起,从而导致较高的THC
血浆水平。
[0017] 大麻二酚
[0018] 大麻二酚(CBD)是在大麻植物中找到的85种植物性大麻素之一(Iseger 2015)。虽然存在用于药用目的的大麻的丰富历史,但是没有出现对CBD的关注直到最近,因为其被称为主要的不影响精神状态的在大麻内发现的大麻素(Iseger 2015)。CBD还与这种大麻植物的其它主要组分A9-四氢大麻酚(THC)紧密相关。虽然CBD通常口服施用,但是由于广泛的首过肝脏新陈代谢,口服生物利用度据信为<5%。大麻二酚具有下式:
[0019] 大麻二酚
[0020] 由大麻的花和
树脂制成的药物制剂已用于中国,自此约2700BCE用于治疗月经障碍、痛
风、风湿病、疟疾、便秘和失神。在中世纪,伊斯兰医师使用大麻来治疗恶心和呕吐、癫痫、炎症、疼痛和发热。在19世纪,西医广泛使用大麻;在阿司匹林之前,大麻是常用的
镇痛剂药物。最近,大麻已用于治疗
青光眼、疼痛、恶心和呕吐、肌肉痉挛、
失眠、焦虑和癫痫。在患有多种硬化症的患者的疼痛的HIV相关感觉神经病、慢性疼痛、化学疗法诱导的恶心和呕吐、以及痉挛中产生的最好数据的情况下,功效证明因不同的适应症大体不同。已提出大麻的其它医学用途,但是没有在良好受控的临床试验中进行检验。
[0021] CBD与精神分裂症
[0022] 精神分裂症是通常存在于早期成年期或青春晚期的慢性
精神障碍。尽管精神分裂症的发生率相对较低(每100 000个人中10个到22个人),但是由于疾病的慢性性质,其患病率相对较高(每100个人中0.3个到0.7个人)(McGrath等人,2008)。精神分裂症的特征在于大范围的症状,包含思想紊乱、感觉紊乱和认知紊乱(综述参见Tandon等人,2009;van Os和Kapur,2009)。由于相关损伤和经常终身过程的广泛性,因此其是世界上疾病相关残疾的前十个主要原因。虽然已经进行了广泛研究,但是其病因学和病理生理学仍相对不清楚,并且可用治疗仅是适度有效的并且引起严重的新陈代谢和神经学
副作用(Tandon等人,2008)。
[0023] 目前认为内源性大麻素系统可以在精神分裂症的病理生理学中起作用(Leweke和Koethe,2008;Bossong和Niesink,2010)。例如,流行病学研究指出大麻的使用增加了患精神分裂症的风险(Arseneault等人,2004;Moore等人,2007)并且降低了疾病的发作年龄(Veen等人,2004)。在患者中,大麻使用与较高的复发率、不佳的治疗效果和症状增加的严重程度(Linszen等人,1994;D'Souza等人,2005;Foti等人,2010)以及灰质体积的
加速损失(Rais等人,2008)相关。此外,精神分裂症患者示出
脑脊液中内源性大麻素的水平增加(Leweke等人,1999;Giuffrida等人,2004)。用死后脑组织进行的放射自显影法研究示出精神分裂症患者的增强的CB1受体浓度,其中在背外侧前额叶皮层(Dean等人,2001;Dalton等人,2011;Jenko等人,2012)、前扣带皮层(Zavitsanou等人,2004)和后扣带皮层(Newell等人,2006)中证实了显著增加。测量精神分裂症患者体内CB1受体可用性的神经影像研究报告了CB1受体的水平广泛增加,包含伏核、脑岛、扣带皮层、下额叶皮层、顶叶皮层、中颞叶和桥(Wong等人,2010;Ceccarini等人,2013)。
[0024] 大麻二酚(CBD),一种从大麻提取的主要非拟精神病大麻素化合物,可以在精神分裂症治疗中呈现潜在治疗效果。CBD是植物性大麻素,占植物的提取物的高达40%。若干临床前研究已表明这种药物诱导抗神经病样效果(综述参见Campos等人,2012)。这些CBD效果也已在非盲临床研究(Zuardi等人,1995,2006)和最近受控的随机双盲临床试验(Leweke等人,2012)中进行描述。这些效果的机制仍是未知的(Campos等人,2012)。CBD据信具有抗焦虑和抗神经病特性,同时没有任何精神药物效果(Zuardi等人,2012;Schubart等人,2014)。虽然没有完全理解CBD的作用模式,但是据信CBD用作大麻素CB1/CB2受体反向激动剂(Pertwee,2008)并且CBD抑制花生四烯酸乙醇胺的摄取和新陈代谢,从而增强内源性大麻素的水平(Bisogno等人,2001;de Petrocellis等人,2011;Leweke等人,2012)。
[0025] 除了其抗神经病特性之外,CBD据信还可能诱导抗炎和神经保护效果。相当多的临床前研究表明CBD衰减或增加与病理学病症相关的神经胶质
反应性(Mecha等人,2013;Perez等人,2013;Schiavon等人,2014)。
[0026] CBD与癫痫
[0027] 癫痫是一种慢性神经障碍,其呈现影响世界范围内近5000万人的广泛的疾病谱(Sander,2003)。对身体的内部‘内源性大麻素’系统的理解的进展已经导致暗示一些基于大麻的药物可能具有治疗中枢神经系统中的这种过度兴奋障碍的潜力(Mackie,2006,Wingerchuk,2004,Alger,2006)。
[0028] 据信CBD是已在临床前研究和临床研究中评估抗痉挛效果的仅有的非A9-THC植物性大麻素。已经报道了口服CBD可以对PTZ和MES诱导的突然发作两者具有有效性,而一个研究示出其对PTZ或MES诱导的突然发作没有效果。
[0029] 已经提出将与THCV组合的CBD作为治疗癫痫的一种方式。参见例如于2010年6月9日提交并且于2012年6月28日公开为美国专利公开号20120165402的题为“Use of One or a Combination of Phyto-Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy(使用一种植物性大麻素或植物性大麻素的组合来治疗癫痫)”的美国专利申请序列号13/380,305,其通过引用以其全文结合在此。还参见例如于2016年6月16日提交并且于2017年1月12日公开为美国专利公开号2017/0007551的题为“Use of Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy(使用大麻素来治疗癫痫)”的美国专利申请序列号15/183,947;于2015年10月13日提交并且于2016年6月16日公开为美国专利公开号2016/0166515的题为“Use of Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy(使用大麻素来治疗癫痫)”的美国专利申请序列号14/881,969;于2015年10月13日提交并且于2016年6月16日公开为美国专利公开号2016/0166514的题为“Use of Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy(使用大麻素来治疗癫痫)”的美国专利申请序列号14/881,954;于2015年6月17日提交并且于2015年12月17日公开为美国专利公开号2015/0359756的题为“Use of Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy(使用大麻素来治疗癫痫)”的美国专利申请序列号14/741,829;于2014年12月22日提交并且于2015年11月26日公开为美国专利公开号2015/0335590的题为“Use of One ora Combination of Phyto-Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy(使用一种植物性大麻素或植物性大麻素的组合来治疗癫痫)”的美国专利申请序列号14/579,061;于2015年6月17日提交并且于2015年12月17日公开为美国专利公开号
2015/0359755的题为“Use of Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy(使用大麻素来治疗癫痫)”的美国专利申请序列号14/741,783;于2012年1月3日提交并且于2014年6月5日公开为美国专利公开号2014/0155456的题为“Use of the Phytocannabinoid Cannabidiol(Cbd)in Combination with a Standard Anti-Epileptic Drug(Saed)in the Treatment of Epilepsy(使用与标准抗癫痫药(Saed)组合的植物性大麻二酚(Cbd)来治疗癫痫)”的美国专利申请序列号13/977,766;以及于2012年1月3日提交并且于2013年11月7日公开为美国专利公开号2013/0296398的题为“Use of the Phytocannabinoid Cannabidiol(Cbd)in Combination with a Standard Anti-Epileptic Drug(Saed)in the Treatment of Epilepsy(使用与标准抗癫痫药(Saed)组合的植物性大麻二酚(Cbd)来治疗癫痫)”的美国专利申请序列号13/977,766;将其各自内容通过引用以其全文结合在此。
[0030] CBD组合物
[0031] CBD可以口服施用,而由于广泛的首过肝脏新陈代谢,口服生物利用度据信为<5%(Karschner等人,2011,《临床化学(Clin.Chem.)》57:66-75)。在一些人类试验中,CBD已以基于油的胶囊口服递送,而低
水溶性和肠胃系统的低吸收性导致不稳定且可变的药物代谢动力学。由于肝脏中显著的首过新陈代谢,基于油的口服递送的生物利用度估计为6%。通
过喷雾/锭剂进行的
口腔粘膜/舌下递送具有与口服途径类似的高达12%的生物利用度,但报道为较少变异性(Mannila等人,2005,《欧洲药物科学期刊(Eur.J.Pharm.Sci.)》,26,71)。熏制通常递送的大麻素的平均生物利用率为30%(Huestis,2007《,化学和
生物多样性(Chem.Biodivers)》4:1770-1804;McGilveray,2005,《疼痛研究管理(Pain Res.Manag.)》
10增补A:15A-22A)。
[0032] 口腔粘膜递送来自 口腔喷雾剂研究,所述口腔喷雾剂是约1:1的THC与CBD的混合物。具体地,在单个剂量的含有1:1的CBD与THC比率的Sativex之后,研究具有健康志愿者的血清CBD水平。10.8mg的CBD据信每小时产生2.5到3.0±3.1pg/L的Cmax值和2.8±1.3的Tmax值。参见例如E.L.Karschner等人,受控口服A9-四氢大麻酚和口腔黏膜大麻提取物施用之后的血浆大麻素药物代谢动力学,《临床化学(Clin Chem.)》,2011年1月;57(1):66-75;还参见可在http://www.mhra.oov.uk/home/ciroups/oar/documents/websiteresources/con2033379.Ddf获得的对 口腔黏膜喷雾剂的公共信息报告;
这两个文献通过引用以其全文结合在此。口腔黏膜形式据信具有不希望的副作用,包含不好的
味道和可能由于酒精含量造成的口干/溃疡。
[0033] 其它大麻素组合物
[0034] 大麻素如THC和CBD主要通过熏制干燥的大麻植物材料(叶子、茎、花)或使其
蒸发来消耗。可以用酒精提取大麻的活性组分并且施涂于口腔。活性组分可以提取到油中以用于口服施用(作为食物或焙烤食品的添加剂)。油中的药物制剂可以呈例如明胶胶囊的形式以进行口服施用
[0035] 熏制或蒸发的大麻释放可能使人不愉快的不同气味并且清楚地识别使用者。由于大多数大麻素具体地THC和CBD的高度亲脂性性质,因此口服施用具有可变的吸收性。口腔黏膜喷雾剂可能导致黏膜组织干燥和灼热感,尤其是如果存在任何疮口或在重复慢性使用期间的话。
[0036] 还研究了CBD经皮递送途径,但由于CBD的高亲油性,需要特殊的醇质体递送系统来防止药物积聚在皮肤中,这在当时据信是不切合实际且昂贵的。
[0037] 还可以通过熏制富含CBD的大麻来获得CBD以进行治疗,然而,尤其在治疗精神病患者的情况下,这是丧气的施用途径,因为这可能导致THC进一步滥用和精神病进一步复发。
[0038] 因此,需要替代性的不要求熏制或口腔黏膜施用的药物的施用方式;优选地,替代性施用形式应该是方便使用者的、谨慎的、增加优于已知施用形式的生物利用度并且至少与其它已知方法一样安全。
[0039] 鼻腔施用
[0040] 基于
激素的药物的鼻腔施用方法是已知的,例如美国专利申请序列号13/194,928和PCAT申请号PCT/IB2012/001127中描述了针对睾
酮的基于油的媒剂,其通过引用以其全部内容结合在此。
发明内容
[0041] 通过发现用于局部施涂于受试者即人的鼻腔中的新颖鼻腔药物组合物,本发明克服了与现今可用的医疗大麻疗法的治疗相关联的限制和缺点。具体地,通过发现尤其为鼻内施用设计的用于递送治疗有效量的大麻素以治疗患有和/或已诊断患有抗精神病、癫痫、精神分裂症、焦虑、睡眠紊乱、神经退行性变、脑缺血和心肌缺血、炎症、包含慢性疼痛的疼痛、免疫应答、呕吐、食物摄取如HIV/AIDS、1型糖尿病中的食欲刺激、肝病、骨生成、青光眼、癌症、与某些类型的包含恶心和呕吐、
运动障碍、抑郁、
情绪障碍或心理障碍以及图雷特综合症的癌症相关的病症的患者的新颖且改进的鼻腔药物组合物,本发明克服了目前可用选项的限制和缺点。
[0042] 本发明涉及一种用于将精确剂量的这种鼻腔药物组合物鼻内分配在受试者的每个鼻孔内的最优解剖学
定位处的系统,使得有效量的大麻素沉积在每个鼻孔内的最优解剖学定位处即鼻前庭,以将鼻腔药物组合物用作医疗大麻来有效地治疗受试者以治疗疾病状态或缓解或减轻其可用大麻治疗的症状。
[0043] 术语“治疗有效量”是指含有足以在治疗或缓解或减轻与以下疾病相关联的症状中诱导治疗或
预防效果的THC和/或CBD的大麻素的量:抗精神病、癫痫、精神分裂症、关节炎、哮喘、抗精神病、焦虑、睡眠紊乱、神经退行性变、精神病、抑郁、青光眼、神经退行性变、脑缺血和心肌缺血、炎症、免疫应答、呕吐、食物摄取(如HIV/AIDS、糖尿病中的食欲刺激)、肝病、骨生成、与某些类型的包含恶心和呕吐、运动障碍、情绪障碍、心理障碍和图雷特综合症的癌症相关的癌症病症。
[0044] 因此,一般而言,本发明提供了用于鼻腔施用的新的且改进的大体上刺激性更少、用按重量计在约0.1%到约25%之间的范围内或更多的大麻素的量配制而成的大麻素半固体或粘性液体鼻腔药物组合物,所述鼻腔药物组合物用于递送治疗有效量的大麻素以有效地治疗可用大麻素治疗的障碍或疾病状态或缓解或减轻与其相关联的症状。本发明还涉及用于经鼻施用鼻腔大麻素药物组合物的新颖方法。一般而言,新颖方法涉及将所述鼻腔大麻素药物组合物局部沉积到每个鼻孔的鼻腔中以在剂量寿命期间递送治疗有效量的大麻素,例如以在约50μl/每个鼻孔到约150μl/鼻孔的范围内的剂量递送每次施涂约0.5mg/鼻孔到约37.5mg/鼻孔、或每个鼻孔每次施涂约0.1%/50μl到每个鼻孔每次施涂约25%/150μl,从而提供恒定有效的大麻素脑水平和/或血液水平以用于大麻素疗法。
[0045] 根据本发明的新颖方法,所述鼻内大麻素鼻腔药物组合物局部沉积在每个鼻孔的鼻腔内部的(与鼻中隔相对的)外部外壁上,优选地处于大约中间到大约(与鼻中隔相对的)外部外壁的上段处,正好在每个鼻孔的鼻腔内部的外部外壁的软骨段下方。一旦在每个鼻孔内完成鼻腔药物组合物沉积,然后由受试者轻柔地并小心地
挤压和/或摩擦外鼻,使得所沉积的鼻腔药物组合物保持与鼻腔内的黏膜
接触以在剂量寿命期间持续释放大麻素。经鼻施涂沉积的典型的大麻素鼻腔药物组合物剂量在约50微升/鼻孔到约150微升/鼻孔之间,并且优选地为约100微升/鼻孔。
[0046] 在执行本发明的方法时,对于大麻可治疗的障碍,每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次或每天更多次地将本发明的大约在50微升与约150微升之间的鼻腔大麻素药物组合物施涂于受试者的每个鼻孔,例如持续一周、两周、三周、四周或更多个连续周、或持续两个月、三个月、四个月、五个月或六个连续月或更多、或间歇地如每隔一天或一周一次、一周两次或一周三次、或按需施用。
[0047] 虽然本发明已经标识了据信鼻内大麻素组合物的优选浓度、每天施涂的数量、疗法持续时间、经鼻方法和预填充多剂量施涂器系统,但是本领域技术人员应当理解的是,本发明考虑了鼻内组合物中的递送有效量的大麻素或其混合物的大麻素或其混合物的任何有效剂量浓度例如按重量计在约0.1%与约25%之间以及如本文所描述的每天、每周、每月或每年施涂的可以有效地治疗大麻素可治疗障碍而不引起不希望的大麻素治疗限制反应或相关不良事件的任何数量。
[0048] 本发明因此提供了大麻素可治疗障碍的新型且改进的治疗,其中本发明的鼻腔大麻素药物组合物的鼻腔施用提供了:(1)由于全身性且跨血脑屏障进入大脑的高度可渗透的鼻腔组织造成大麻素迅速递送;(2)起效迅速;(3)避免肝脏首过新陈代谢;(4)便于施用;(5)避免经皮施用造成的刺激并且没有因局部贴剂产品造成的局部刺激性;以及(6)与吸入、局部皮肤施涂和经颊或舌下片剂相比更舒适的施用模式。
[0049] 换言之,本发明提供了一种新的且改进的大麻素治疗,所述大麻素治疗(a)易于且便于根据规定
治疗方案或按需使用;(b)迅速递送治疗有效量的大麻素或其混合物;(c)提供简单用法;(d)具有与
现有技术吸入和外源性系统大麻素疗法相关联的减少的副作用;(e)避免与现有技术局部大麻素组合物相关联的局部刺激;以及(f)消除尴尬的引入疗法的需求。
[0050] 在一个
实施例中,本发明提供了优于目前可用的大麻素疗法的许多令人惊讶的优点。例如,本发明提供了(1)血浆大麻素血浆水平的迅速增加(例如,在鼻腔施用本发明的鼻腔大麻素药物组合物之后,血浆大麻素水平在约15分钟内立即增加至少约0.5ng/ml);(2)血浆大麻素血浆水平的持续增加(例如,在鼻腔施用本发明的鼻腔大麻素组合物之后,受试者中维持的血浆大麻素水平增加至少约8小时);以及(3)在局部皮肤施用之后,与最高水平的血浆大麻素相比更高的最高水平的血浆大麻素。
[0051] 根据本发明,本发明的用于鼻腔施用的鼻腔大麻素药物组合物可以进一步包括任何药学上可接受的媒剂、赋形剂和/或其它活性成分。
[0052] 此外,本发明考虑了用于鼻腔施用的大麻素组合物,无论所选择的用于证明等效物或生物等效性如本文描述的药代动力学方法、微
透析、体外和体内方法和/或临床终点如何,所述大麻素组合物是药学上等效的、治疗上等效的、生物等效的和/或可互换的。
[0053] 因此,本发明考虑了用于局部施涂于受试者的鼻腔中的鼻腔大麻素药物组合物,所述鼻腔大麻素药物组合物是生物等效的、药学上等效的和/或治疗上等效的。因此,本发明考虑了:(a)用于鼻腔施用的药学上等效的鼻腔大麻素药物组合物,所述鼻腔大麻素药物组合物含有相同剂型的相同量的大麻素;(b)用于鼻腔施用的生物等效的鼻腔大麻素药物组合物,所述鼻腔大麻素药物组合物是化学上等效的,并且当以相同的剂量方案施用给相同的个体时,所述鼻腔大麻素药物组合物导致相当的生物利用度;(c)用于鼻腔施用的治疗等效的鼻腔大麻素药物组合物,当以相同的剂量方案施用给相同的个体时,所述鼻腔大麻素药物组合物提供基本相同的功效和/或毒性;以及(d)本发明的用于鼻腔施用的可互换的鼻腔大麻素药物组合物,所述鼻腔大麻素药物组合物是药学上等效的、生物等效的且治疗上等效的。
[0054] 虽然在实践本发明的新颖方法时本发明的鼻内鼻腔大麻素药物组合物是优选的药物制剂,但是应当理解的是,本发明的新颖局部鼻内大麻素药物组合物和方法还考虑了单独地或与大麻素、大麻素混合物或其它活性成分组合的呈任何适合的半固体或粘性液体鼻腔药物制剂如乳膏、凝胶或乳剂的形式的任何适合的活性成分的经鼻施用。
[0055] 根据本发明,本发明的新颖鼻腔药物组合物的
粘度为至少约500cps,并且在施用具有一些新颖鼻腔药物组合物的给定相关触变特性之后,所述粘度的范围可以在约500cps到约100,000cps之间。优选地,在施用或
泵致动之前,鉴于与一些新颖鼻腔药物组合物相关联的触变特性,粘度的范围可以在约1000cps与约75,000cps之间、更优选地在约2500cps与约50,000cps之间、以及最优选地在约5,000cps与约25,000cps之间。
[0056] 根据本发明,在某些配制品中,在治疗适应症如疼痛(包含由慢性疼痛、神经性疼痛、癌症和
纤维肌痛导致的疼痛)、青光眼、呕吐、食物摄取、糖尿病、肝病、骨生成和与某些类型的包含恶心和呕吐等的癌症相关或缓解或减轻与其相关或由其引起的症状的癌症病症时,本发明的新颖鼻腔药物组合物中的大麻素中的THC的含量为至少约0.1mg的THC。优选地,THC含量的范围在约0.1mg与约37.5mg之间,更优选地在约1mg到约20mg之间,更优选地THC含量的范围在约2mg与约10mg之间,以及最优选地THC含量的范围在约0.5mg与约2.5mg之间。
[0057] 至于THC纯度,在例如治疗适应症如疼痛(包含由慢性疼痛、神经性疼痛、癌症和纤维肌痛导致的疼痛)、青光眼、呕吐、食物摄取、糖尿病、肝病、骨生成和与某些类型的包含恶心和呕吐等的癌症相关或缓解或减轻与其相关或由其引起的症状的癌症病症时,用于配制本发明的新颖鼻腔药物组合物的大麻素的THC纯度优选地为约90%,更优选地THC纯度为约95%,甚至更优选地THC纯度为约98%,并且甚至更优选地THC纯度为约99%,并且最优选地THC纯度为约100%的THC,在其它方面为纯THC。因此,应当理解的是,虽然本发明考虑了在治疗疼痛或缓解或减轻由疼痛引起的疼痛症状时的THC纯度范围为约50%到约100%,但是最优选的THC纯度范围在约90%与约100%之间,并且最优选的THC纯度范围为约100%的THC。
[0058] 根据本发明,在某些配制品中,在治疗适应症如癫痫、精神分裂症、抗精神病、焦虑、睡眠紊乱、神经退行性变、精神病、抑郁、青光眼、神经退行性变、脑缺血和心肌缺血、炎症、免疫应答、糖尿病、肝病、骨生成、运动障碍、情绪障碍、心理障碍以及图雷特综合症或缓解或减轻与其相关或由其引起的疼痛症状时,本发明的新颖鼻腔药物组合物中的大麻素中的CBD的含量为至少约0.1mg的CBD。优选地,CBD含量的范围在约0.1mg到约37.5mg之间,更优选地在约1mg与约35mg之间,更优选地CBD含量的范围在约2mg到约30mg之间,以及最优选地CBD含量的范围在约5mg与约25mg之间。本发明具体考虑的剂量包含20mg和37.5mg的CBD。
[0059] 至于CBD纯度,在例如治疗适应症如癫痫、精神分裂症、抗精神病、焦虑、睡眠紊乱、神经退行性变、精神病、抑郁、青光眼、神经退行性变、脑缺血和心肌缺血、炎症、免疫应答、糖尿病、肝病、骨生成、运动障碍、情绪障碍、心理障碍以及图雷特综合症或缓解或减轻与其相关或由其引起的疼痛症状时,用于配制本发明的新颖鼻腔药物组合物的大麻素的CBD纯度优选地为约50%,更优选地BCD纯度为约60%,更优选地BCD纯度为约70%,更优选地BCD纯度为约80%,甚至更优选地BCD纯度为约90%、约95%和约98%以及约99%,并且甚至更优选地CBD纯度为约99%,并且最优选地CBD纯度为约100%的THC或在其它方面为纯CBD。
[0060] 本发明还涉及
包装药物,所述包装药物包括新颖且改进的用于局部施用于受试者的鼻腔中的鼻腔大麻素药物组合物。例如,本发明考虑了用于经鼻施用的预填充单剂量或多剂量施涂器系统以战略性地且唯一地将鼻腔大麻素药物组合物沉积在鼻腔内的优选
位置处,从而实践本发明的新颖方法和教导。
[0061] 通常,谈及本发明的施涂器系统是例如无空气
流体、
汲取管流体分配系统或泵或适用于实践本发明的方法的任何其它系统。施涂器系统或泵包含例如预填充有多剂量的本发明的鼻内睾酮凝胶的腔室,所述腔室由
致动器喷嘴封闭。致动器喷嘴可以包括出口通道和尖端,其中所述致动器喷嘴被成形为适形于使用者的鼻孔的内表面以(a)在鼻腔内经鼻施涂期间,一致递送均匀剂量的本发明的鼻内睾酮凝胶,以及(b)如由本发明的新颖方法和教导所考虑的,在患者的每个鼻孔内的指示位置处进行沉积。优选地,当插入鼻腔中时,泵设计被配置成帮助确保鼻尖恰当地定位在鼻腔内,使得当分配凝胶时,在鼻腔内的恰当位置内分配凝胶。参见图7A中的步骤3和步骤8。还参见图7B。此外,用于泵的喷嘴优选地被设计成在涡旋方向上从侧面分配凝胶,即喷嘴的尖端被设计成在与直接分配方向相反的侧面分配方向上将凝胶分配到鼻粘膜上,如图7A的步骤4和步骤9中所示出的。还参见图7B。据信涡旋作用允许更好的凝胶粘附,并且从喷嘴尖端进行的侧面分配避免所分配的凝胶从后面溅出到尖端。最后,优选的是,设计喷嘴和尖端以允许当从鼻腔移除尖端时,喷嘴/尖端上的任何残留凝胶被擦除。参见例如图7A和图7B。
[0062] 预填充多剂量施涂器系统的实例包含例如(a)可从Schillerstr.4,66606 St.Wendel,Germany的Ursatec,Verpackung-GmbH获得的COMOD系统,(b)如图1到图6中示出的可从RD 149 27380Charleval,France or 250 North Route 303Congers,NY 10950的Airlessystems获得的Albion或数字无空气施涂器系统,(c)可从Burgdorfstrasse 22,Postfach,3672 Oberdiessbach,Switzerland的Neopac,The Tube,Hoffmann Neopac AG获得的鼻腔施涂器或(d)用于鼻腔递送大麻素药物组合物的
注射器。
[0063] 优选地,鼻内大麻素药物组合物被填充到能够精确地递送一定剂量的较高粘度的上述大麻素药物组合物的不含
防腐剂的无空气多剂量装置中。
[0064] 根据本发明的一个方面,提供了一种用于鼻腔施用的大麻素药物组合物。
[0065] 根据某些实施例,所述组合物包括:(1)大麻素治疗活性物质;(2)油性媒剂;以及(3)润湿剂或润湿剂的混合物和/或药学上可接受的
表面活性剂或表面活性剂的混合物。
[0066] 根据某些实施例,所述油性媒剂是一种或多种公认为安全的药学上可接受的脂质。
[0067] 根据某些实施例,所述油性媒剂选自由以下组成的组:药学上可接受的
植物油、甘油单酯、甘油二酯、乙酸异丁酸
蔗糖酯(SAIB)、合成甘油三酯及其组合。
[0068] 根据某些实施例,所述药学上可接受的植物油选自由以下组成的组:甜
杏仁油(甜杏仁(Prunus dulcis))、初榨杏仁油(巴旦杏(Prunus amygdalus))、芦荟油(库拉索芦荟(Aloe barbadensis))、杏仁油(大扁杏(Prunus armeniaca))、摩洛哥坚果油(摩洛哥坚果(Argania spinosa))、
鳄梨油(鳄梨(Persea americana))、杏油(大扁杏)、余甘子油(余甘果(Emblica officinalis))、琉璃苣油(琉璃苣(Borago officinalis))、黑种草籽油(黑种草(Nigelia sativa))、胡萝卜油(野胡萝卜(Daucus carota))、
椰子油(椰子(Cocus nucifera))、玉米油、黄瓜油(黄瓜(Cucumis sativa))、大凤子油(大凤子(Hydnocarpus wightianus))、鸸鹋油(鸸鹋(Dromaius novae-Hollandiae))、夜来香油(夜来香(Oenothera biennis))、亚麻油(亚麻(Linum usitatissimum))、
葡萄籽油(葡萄籽(Vitus vinifera))、榛子油(榛子(Avekkana))、精炼荷荷巴油(荷荷巴(Simmondsia chinensis))、辣木油(辣木(Moringa oliefera))、马鲁拉油(马鲁拉(Sclerocarya birrea))、
小麦胚芽油(小麦胚芽(Triticum vulgare))、
澳洲坚果油(澳洲坚果(Macadamia ternifolia))、甜瓜油(甜瓜(Cuvumis melon))、麝香油(香葵(Abelmoschus moschatus))、芥子油、
印楝油(印楝(Azadirachta indica))、
橄榄油(油橄榄(Olea europaea))、桃仁油(碧桃(Prunus persica))、
花生油(落花生(Arachis hypogeae))、石榴油(石榴(Punica granatum))、补骨脂油(补骨脂(Psoralea corylifolia))、
月见草油(月见草(Oenothera bienni))、番木瓜籽油(番木瓜(Carica papaya))、玫瑰籽油(玫瑰果(Rosa rubiginosa))、红花油、芝麻油(精炼)(芝麻(Sesamumindicum))、沙棘油(沙棘(Hippophae rhamnoides))、
大豆油(野生大豆(Soja hispida))、葵花油(向日葵(Helianthus annus))、甜杏仁油(甜杏仁(Prunus amygdalus Var.Dulcus)、甜樱桃仁油(甜樱桃(Prunus avium))、
核桃油(核桃(Juglans regia))、西瓜油(西瓜(Citrullus vulgaris))。
[0069] 根据某些优选的实施例,所述油性媒剂包括
蓖麻油和/或芝麻油和/或SAIB。
[0070] 根据某些实施例,所述大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物选自由以下组成的组中的一种或多种:四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其混合物、THC或CBD的前药、THC或CBD的衍生物、以及THC或CBD的类似物。
[0071] 在某些实施例中,所述大麻素治疗活性物质是合成得到的。
[0072] 在某些实施例中,所述大麻素治疗活性物质是通过从天然来源如大麻的纯品系或品系共混物提取来获得的。
[0073] 根据某些实施例,润湿剂或润湿剂的混合物和/或药学上可接受的表面活性剂或表面活性剂的混合物:聚山梨酯、聚氧乙烯氢化植物油、聚氧乙烯植物油;聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯;聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物;聚甘油脂肪酸酯;聚氧乙烯甘油酯;聚氧乙烯甾醇或其衍生物或类似物;多元醇和由以下组成的组中的至少一个成员的反应混合物:脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油、
分馏油和甾醇;生育酚聚乙二醇
琥珀酸酯;糖酯;糖醚;蔗糖甘油酯;烷基葡糖苷;烷基麦芽苷;烷基硫基葡糖苷;月桂基聚乙二醇甘油酯;聚氧乙烯烷基醚;聚氧乙烯烷基酚;聚乙二醇脂肪酸酯;聚乙二醇甘油脂肪酸酯;聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯;聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,如泊咯沙姆-108、188、217、238、
288、338、407、124、182、183、212、331或335、或其组合;离子亲水表面活性剂,如十二烷基
硫酸钠或多库酯钠;胆汁酸;胆酸;脱氧胆酸;鹅脱氧胆酸;其盐及其混合物。
[0074] 根据某些实施例,所述组合物进一步包括流变改性剂,例如胶体
二氧化硅、
硅酸盐、氧化
铝、高分子量
聚合物或固体/蜡状物质、蜂蜡、氧化铝、
二氧化硅、硅酸盐、以及高熔点蜡和/或十八醇十六醇。
[0075] 根据某些实施例,所述组合物进一步包括矿物质、渗透补体、
增稠剂和/或亲水性聚合物。
[0076] 根据某些实施例,所述亲水性聚合物选自由以下组成的组:HPMC、HPC、钠CMC、钠CMC和MCC、天然树胶如黄原胶、瓜尔豆胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、
淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝淀粉。
[0077] 根据某些实施例,所述表面活性剂选自由以下组成的组:乙二醇二
硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、卵磷脂、失水山梨糖醇油酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯NF、失水山梨糖醇硬脂酸酯、失水山梨糖醇异硬脂酸酯、硬脂醇聚醚-2、油醇聚醚-2、甘油月桂酸酯、鲸蜡醇聚醚-2、PEG-30二聚羟基硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯SE、失水山梨糖醇硬脂酸酯(和)蔗糖椰油酸酯、PEG-4二月桂酸、甲基
葡萄糖倍半硬脂酸酯、卵磷脂HLB(可变)PEG-8二油酸酯、失水山梨糖醇月桂酸酯、失水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-40失水山梨糖醇全油酸酯、聚乙二醇甘油酯如M1944CS、月桂醇聚醚-4、PEG-7椰油酸甘油酯、PEG-20杏仁甘油酯、PEG-25氢化蓖麻油、硬脂酰胺MEA、甘油硬脂酸酯(和)PEG-100硬脂酸酯、聚山梨醇酯85、PEG-7橄榄油酸酯、鲸蜡硬脂基葡糖苷、硬脂酰胺MEA、PEG-8油酸酯、聚甘油基3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯、油醇聚醚-10、油醇聚醚-10/聚乙二醇10油烯基醚NF、鲸蜡醇聚醚-10、PEG-8月桂酸酯、椰油酰胺MEA、聚山梨醇酯60NF、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、异硬脂醇聚醚-20、PEG-60杏仁甘油酯、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、油醇聚醚-20、硬脂醇聚醚20、硬脂醇聚醚-
20、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-21、鲸蜡醇聚醚-20以及硬脂醇聚醚-100。
[0078] 根据某些优选的实施例,所述大麻素治疗活性物质是CBD,所述油性媒剂是蓖麻油,并且所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
[0079] 根据某些优选的实施例,所述大麻素治疗活性物质是THC,所述油性媒剂是蓖麻油,并且所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
[0080] 根据某些优选的实施例,所述大麻素治疗活性物质是包括THC和CBD的混合物,所述油性媒剂是蓖麻油,并且所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
[0081] 根据某些实施例,所述大麻素治疗活性物质是包括THC和CBD的混合物,其中THC:CBD的比率在约0.1:99.9与约99.9:0.1之间、优选地在95:5与约75:25之间(富含THC)、在
60:40与40:60(约1:1)之间、以及在1:99与25:75之间(富含CBD)。因此,在使用与THC组合的富含CBD时,根据本发明考虑的比率为0到100:25到75。如本发明考虑的合成的纯CBD或THC的使用包含大于约95%、大于约98%或甚至100%。因此,本发明考虑了草药提取物混合物(及其相应萜烯)或合成的纯化合物的用途。大麻素产物受医用大麻立法的管制,而纯合成物遵循传统FDA-加拿大健康署临床开发途径。
[0082] 根据某些实施例,所述大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物是所述组合物的约10%w/w,所述蓖麻油是所述组合物的约82%w/w,并且所述油酰聚氧甘油酯是所述组合物的约4%w/w。在某些优选的实施例中,所述组合物进一步包括二氧化硅。
[0083] 在某些实施例中,所述大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物是所述组合物的约10%w/w,所述芝麻油是所述组合物的约86%w/w,所述油酰聚氧甘油酯是所述组合物的约2%w/w,并且所述二氧化硅是所述组合物的约2%w/w。
[0084] 在某些实施例中,所述大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物是所述组合物的约20%w/w,所述蓖麻油是所述组合物的约73.4%w/w,所述油酰聚氧甘油酯是所述组合物的约3.3%w/w,并且所述二氧化硅是所述组合物的约3.3%w/w。
[0085] 在某些实施例中,所述大麻素治疗活性物质是大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物,所述油性媒剂是芝麻油,所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯,并且所述流变改性剂是二氧化硅。
[0086] 在某些实施例中,所述大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物是所述组合物的约10%w/w,所述蓖麻油是所述组合物的约86%w/w,所述油酰聚氧甘油酯是所述组合物的约2%w/w,并且所述二氧化硅是所述组合物的约2%w/w。
[0087] 在某些实施例中,所述大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物是所述组合物的约20%w/w,所述芝麻油是所述组合物的约73.4%w/w,所述油酰聚氧甘油酯是所述组合物的约3.3%w/w,并且所述二氧化硅是所述组合物的约3.3%w/w。
[0088] 在某些实施例中,所述大麻素治疗活性物质是大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物,所述油性媒剂是芝麻油和橄榄油,所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯,并且所述流变改性剂是羟丙基
纤维素。
[0089] 在某些实施例中,所述大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物为约12%w/w,所述芝麻油为约20%w/w,所述橄榄油为约20%w/w,所述油酰聚氧甘油酯为约4%w/w,所述羟丙基纤维素为约4%w/w,所述鼻腔药物组合物进一步包括约40%w/w的水。
[0090] 在某些实施例中,所述组合物包括大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物以及SAIB。例如,所述组合物可以基本上由大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物以及SAIB组成。
[0091] 在某些实施例中,所述组合物包括约10%w/w的大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物。
[0092] 在某些实施例中,所述大麻素治疗活性物质是大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物,所述油性媒剂是SAIB和中链甘油三酯,并且所述润湿剂是聚乙二醇35氢化蓖麻油。
[0093] 在某些实施例中,所述大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物为约10%w/w,所述SAIB为约50%w/w,所述中链甘油三酯为约35%w/w,并且所述聚乙二醇35氢化蓖麻油为约5%w/w。
[0094] 在某些实施例中,所述大麻素治疗活性物质是大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物,所述油性媒剂是SAIB和中链甘油三酯,并且所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
[0095] 在某些实施例中,所述大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物为约20%w/w,所述SAIB为约44.5%w/w,所述中链甘油三酯为约31%w/w,并且所述油酰聚氧甘油酯为约4.5%w/w。
[0096] 根据本发明的另外的方面,提供了一种组合物,在单次施用之后,所述组合物能够在约8小时前实现浓度为至少约0.5ng/ml的血清大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物,如在单次施用于禁食受试者的鼻孔的一个或两个鼻前庭之后,在8小时内浓度为至少约0.5ng/ml到约40ng/ml。
[0097] 根据本发明的另外的方面,提供了一种组合物,在单次施用于禁食受试者的鼻孔的一个或两个鼻前庭之后,所述组合物能够在8小时内实现浓度>40ng/ml的血清大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物。
[0098] 根据本发明的另外的方面,提供了一种组合物,在单次施用于禁食受试者的鼻孔的一个或两个鼻前庭之后,所述组合物能够在8小时内实现浓度>30ng/ml的血清大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物。
[0099] 根据本发明的另外的方面,提供了一种组合物,在单次施用于禁食受试者的鼻孔的一个或两个鼻前庭之后,所述组合物能够在8小时内实现浓度>25ng/ml的血清大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物。
[0100] 根据本发明的另外的方面,提供了一种组合物,在单次施用于禁食受试者的鼻孔的一个或两个鼻前庭之后,所述组合物能够在8小时内实现浓度>20ng/ml的血清大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物。
[0101] 根据本发明的另外的方面,提供了一种组合物,在单次施用于禁食受试者的鼻孔的一个或两个鼻前庭之后,所述组合物能够在8小时内实现浓度>10ng/ml的血清大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物。
[0102] 根据本发明的另外的方面,提供了一种组合物,在单次施用于禁食受试者的鼻孔的一个或两个鼻前庭之后,所述组合物能够在8小时内实现浓度>1ng/ml的血清大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物。
[0103] 根据本发明的另外的方面,提供了一种组合物,在单次鼻腔施用给禁食受试者的鼻孔的一个或两个鼻前庭之后,所述组合物能够在8小时内实现浓度为至少约0.5ng/ml的血清大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物。
[0104] 根据本发明的另外的方面,提供了一种组合物,在单次鼻腔施用给禁食受试者的鼻孔的一个或两个鼻前庭之后,所述组合物能够在8小时内实现浓度>0.1ng/ml的血清大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物。
[0105] 根据本发明的另外的方面,提供了一种用于将如本文所描述的大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物施用给有需要的患者的鼻孔的鼻前庭的分配器的用途。
[0106] 根据本发明的另外的方面,提供了一种用于将如本文所描述的大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物施用给有需要的患者的患者鼻前庭的无空气分配器的用途。
[0107] 根据本发明的另外的实施例,提供了一种用于将如本文所描述的大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物施用给有需要的患者的患者鼻前庭的无空气计量剂量分配器的用途。
[0108] 根据本发明的另外的方面,提供了一种用于将如本文所描述的大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物施用给有需要的患者的患者鼻前庭的无空气计量剂量分配器的用途。
[0109] 根据本发明的另外的方面,提供了一种用于将如本文所描述的量在约50μL与约150μL之间的大麻素治疗活性物质或活性物质凝胶组合物的混合物施用给有需要的患者的鼻前庭的无空气计量剂量分配器的用途。
[0110] 根据本发明的另外的方面,提供了一种用于将凝胶组合物中包括的约0.1mg到约75mg的大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物施用给有需要的患者的患者鼻前庭的无空气计量剂量分配器的用途。
[0111] 根据本发明的另外的方面,提供了一种用于将如本文所描述的溶解于凝胶组合物中的约0.1mg到约75mg的大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物施用给有需要的患者的患者鼻前庭的无空气计量剂量分配器的用途。
[0112] 根据本发明的另外的方面,提供了一种用于将如本文所描述的量在约50μL与约150μL之间的大麻素治疗活性物质或活性物质凝胶组合物的混合物施用给有需要的患者的患者鼻前庭的无空气计量剂量分配器的用途,其中每个鼻腔剂量含有在约0.1mg与约
37.5mg之间的大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物。换言之,在施涂时,50μL剂量=
0.5mg的约0.1%(最低剂量体积)到150μl剂量=37.5mg的约25%(最高剂量体积)的剂量作为单剂量施涂于单个鼻孔。然而,当所述剂量施涂于每个鼻孔时,所施用的总剂量加倍并且将在约0.2mg到约75mg(或约0.1mg/每个鼻孔到约37.5mg/每个鼻孔)的范围内。
[0113] 根据本发明的另外的方面,提供了一种对如本文所描述的大麻素治疗活性物质或活性物质组合物的鼻腔施用,其用于治疗抗精神病、癫痫、精神分裂症、焦虑、睡眠紊乱、神经退行性变、精神病、抑郁、青光眼、神经退行性变、脑缺血和心肌缺血、炎症、包含慢性疼痛的疼痛、免疫应答、呕吐、食物摄取如HIV/AIDS、1型糖尿病中的食欲刺激、肝病、骨生成、癌症、与某些类型的包含恶心和呕吐、运动障碍、情绪障碍、心理障碍和图雷特综合症的癌症相关的病症。
[0114] 根据本发明的另外的方面,提供了一种对如本文所描述的大麻素治疗活性物质或活性物质组合物的鼻腔施用,其用于治疗精神分裂症、包含慢性疼痛的疼痛、偏头痛、痉挛、癫痫或焦虑。
[0115] 根据本发明的另外的方面,提供了鼻腔半固体或粘性液体药物组合物,即乳膏、凝胶和乳剂,优选地触变乳膏、凝胶和乳剂,所述药物组合物中的每一种用治疗有效量的大麻素配制而成以局部施用于受试者的鼻孔的一个或多个鼻前庭中,以便治疗受试者的疾病状态或缓解或减轻其可用大麻素治疗的症状。
[0116] 在由本发明考虑的某些实施例中,所述鼻腔大麻素组合物是鼻腔凝胶组合物,优选地触变鼻腔凝胶组合物,所述鼻腔凝胶组合物用治疗有效量的大麻素配制而成以局部施涂于受试者的鼻孔的一个或多个鼻前庭中。
[0117] 本领域技术人员应当理解的是,本发明的将在特定情况下在治疗上有效的鼻腔大麻素药物组合物中的大麻素包含其混合物的量将取决于所利用的大麻素的类型、所选择的
给药方案、施涂位点、具体组合物、剂量寿命和大麻素正治疗的病症。因此,识别本文中的特定施用量通常是不切合实际的;然而,据信本领域技术人员将能够基于本文中提供的指导、本领域中与大麻素疗法相关的可用信息和常规测试来确定恰当的治疗有效量。
[0118] 应进一步理解的是,本发明的上述发明内容不旨在描述本发明的每个公开的实施例或每个实施方式。
说明书进一步例示了说明性实施例。在本申请的几个地方,通过实例提供指导,这些实例可以以多种组合形式使用。在每种情况下,实例仅用作代表性组,并且不应该被解释为排他性实例。
附图说明
[0119] 在考虑了本发明的以下结合附图和实例的详细说明之后,本发明的上述和其它目的、优点和特征以及实现其的方式将变得显而易见,在附图中:
[0120] 图1是本发明的配料器泵的第一实施例的侧视图;
[0121] 图2是本发明的第一实施例的配料器泵的横截面侧视图;
[0122] 图3是本发明的配料器泵的第二实施例的侧视图;
[0123] 图4是本发明的第二实施例的配料器泵的横截面侧视图;
[0124] 图5是本发明的涉及本发明的无空气瓶组合件的配料器泵的第二实施例的侧视图;
[0125] 图6是本发明的涉及数字致动器和修圆盖的配料器泵的第二实施例的侧视图;
[0126] 图7A和图7B示出了根据本发明的多剂量分配器的使用;
[0127] 图8描述了在对健康志愿受试者施用后组合物实例9A(20%的CBD凝胶,N=2,受试者#1和#2)和实例9B(10%的CBD凝胶,N=2,受试者#3和#4)的药代动力学分析(参见实例22)。
具体实施方式
[0128] 通过示出和提供对本发明的更加完整的理解及其许多附带优点,给出了以下详细描述和实例,其涉及本发明的新颖较低剂量强度的鼻内鼻腔大麻素药物组合物、施
涂装置和方法。
[0129] 定义
[0130] 除非另外明确指出,否则如本发明的描述和所附
权利要求中使用的,单数形式“一个/一种(a和an)”及“所述(the)”可互换使用,并且旨在也包含复数形式并且落入每个含义内。而且,如本文所使用的,“和/或”是指并且涵盖所列项中的一个或多个的任何和所有可能组合以及当以替代方案(“或”)解释时组合的缺乏。
[0131] 如本文所使用的,“至少一个”旨在意指所列元素中的“一个或多个”。
[0132] 除非另外明确
声明,否则单数词语形式旨在包含复数词语形式并且在适当时同样可在本文中互换使用并且落入每个含义内。
[0133] 除非另外指出,否则所有术语的大写和非大写形式均落每个含义内。
[0134] 除非另外指出,否则应理解,说明书和权利要求中所用的表达成分、反应条件等的量、比率以及数值特性在所有情况下均考虑能够通过术语“约”进行修饰。
[0135] 除非另外指出,否则本文中的所有部分、百分比、比率等均按重量计。
[0136] 如本文所使用的,“生物等效性”或“生物等效的”是指经鼻腔施用的药学上等效的鼻腔大麻素药物组合物或药物产品,并且在以相同摩尔剂量或量施用后其生物利用度(吸收的速率和程度)的相似性达到这样的程度:其关于安全性和功效的治疗效果是基本上相同的。换言之,“生物等效性”或“生物等效的”意指当在相似条件下以相同摩尔剂量施用时,在大麻素作用位点可从这种组合物获得的大麻素的速率和程度不存在明显的差异,例如大麻素可能离开这种组合物的速率和大麻素在影响障碍的作用位点可被吸收和/或利用的速率。换言之,用于鼻腔施用(属于相同的盖仑派医学形式)的相同摩尔剂量的两种大麻素凝胶组合物药物产品的生物利用度存在高度相似性,这两种大麻素凝胶组合物药物产品在治疗效果或不良反应或两者方面不可能产生临床相关的差异。如由(a)FDA、(b)美国联邦法规(“C.F.R.”),第21篇、(c)加拿大健康署、(d)欧洲药物管理局(EMEA)和/或(e)日本健康和福利部所限定和/或使用的,术语“生物等效性”以及“药学等效性”和“治疗等效性”也在本文中被使用。因此,应该理解,本发明考虑了用于鼻腔施用的大麻素鼻腔组合物或药物产品,其与本发明的其它用于鼻腔施用的大麻素鼻腔组合物或药物产品是生物等效的。举例来说,根据本发明,与本发明的用于鼻腔施用的第二大麻素鼻腔组合物或药物产品的相同药物代谢参数的测量结果相比,当用于鼻腔施用的第一大麻素鼻腔组合物或药物产品的至少一个或多个药物代谢参数如Cmax、Tmax、AUC等的测量结果变化不超过约±25%时,用于鼻腔施用的第一大麻素鼻腔组合物或药物产品与用于鼻腔施用的第二大麻素鼻腔组合物或药物产品是生物等效的。
[0137] 如本文使用的,“生物利用度”或“生物可利用的”一般意指大麻素吸收到系统循环中的速率和程度,更具体地,是指旨在反映大麻素在作用位点变得可用或从药物产品吸收和在作用位点变得可用的速率和程度的速率或测量结果。换言之并且通过举例的方式,如由系统循环中大麻素的时间-浓度曲线所反映的,从本发明的用于鼻腔施用的鼻腔药物组合物进行大麻素吸收的程度和速率。
[0138] 如本文所使用的,术语“药学等效性”或“药学上等效的”是指本发明的用于鼻腔施用的大麻素鼻腔组合物或药物产品在相同剂型中含有相同量的大麻素,但对于相同施用途径而言不一定含有相同的非活性成分,并且满足相同或相当的药典或同一性、强度、
质量和纯度的其它适用标准,包含效力,并且在适用的情况下包含含量均一性和/或
稳定性。因此,应该理解,本发明考虑了可以与根据本发明使用的其它用于鼻腔施用的大麻素鼻腔组合物或药物产品药学上等效的用于鼻腔施用的大麻素鼻腔组合物或药物产品。
[0139] 如本文所使用的,“治疗等效性”或“治疗上等效的”意指那些用于鼻腔施用的大麻素鼻腔组合物或药物产品,其(a)在利用大麻素药物产品来治疗根据本发明的大麻素可治疗的障碍时将产生相同临床作用和安全性,和(b)是药学上等效的,例如,它们以相同剂型含有大麻素,它们具有相同施用途径;并且它们具有相同的大麻素强度。换言之,治疗等效性意指本发明的大麻素鼻腔组合物的化学等效物(即,在以相同剂量方案施用给相同个体时,在相同剂型中含有相同量的大麻素)将提供基本上相同的功效和毒性。
[0140] 如本文所使用的,“血浆大麻素水平”是指受试者血浆中的大麻素的水平。血浆大麻素水平通过本领域已知的方法确定。
[0141] 如本文所使用的,“诊断”或“
预后”是指基于与共有症状、征兆、家族史的多个个体或与患者的健康状况的考虑有关的其它数据或对受试者的病痛的确认的比较来使用信息(例如,来自生物样品、征兆和症状、身体检查结果、心理检查结果等的生物或化学信息)预期给定疾病、障碍或病症的特定治疗的最可能的结果、时间表和/或反应。
[0142] 根据一些实施例,“受试者”是征兆和症状、身体检查结果和/或心理检查结果有待结合个体的状况(即,疾病或障碍状态)和/或对候选药物或治疗的反应而确定和记录的个体。
[0143] 如本文所使用的,“受试者”优选但不必限于人类受试者。受试者可以是男性或女性,并且可以是任何人种或种族,包含但不限于高加索人、非裔美国人、非洲人、亚洲人、西班牙人、印第安人等。本文使用的受试者还可以包含出于兽药或制药药物开发目的可以根据本发明的方法被治疗或筛选的动物,特别是
哺乳动物如犬科动物、猫科动物、
牛、山羊、马、
绵羊、猪、啮齿动物(例如,大鼠和小鼠)、兔类动物、灵长类动物(包括非人灵长类动物)等。根据本发明的一些实施例,受试者包含需要用大麻素对障碍进行治疗的患者、人或其它。
[0144] 如本文所使用的,“治疗”包含任何药物、药物产品、方法、程序、生活方式改变或试图影响受试者健康的具体方面的变化(即,涉及具体的疾病、障碍或病症)而引入的其它调整。
[0145] 如本文所使用的,“药物”或“药物物质”是指适于施用给受试者以(a)治疗性快感缺失病和/或(b)治疗HSDD的活性成分,如化学实体或生物实体或化学实体和/或生物实体的组合。根据本发明,药物或药物物质是大麻素,如治疗性CBD或THC或其混合物。
[0146] 如本文所使用的,术语“药物产品”与术语“药品”、“药剂”、“治疗干预”、“药物产品”或“药物组合物”是同义词。最优选地,药物产品由政府机构批准以根据本发明的方法使用。根据本发明,药物产品是鼻内药物组合物或用药物物质配制的组合物,即大麻素,如CBD和THC及其混合物。
[0147] “疾病”、“障碍”和“病症”是本领域公认的并且
指定一般认为异常和/或不希望的个体或患者中的征兆和/或症状的存在。疾病或病症可以基于病理变化被诊断和分类。疾病或病症可以选自标准教科书中列出的疾病类型,如《哈里森内科学(Harrison's Principles of Internal Medicine)》,1997,或《罗宾斯
基础病理学(Robbins Pathologic Basis of Disease)》,1998。
[0148] 如本文所使用的,“诊断”或“识别患有可用大麻素治疗的障碍的患者或受试者”是指确定个体是否患有可用大麻素治疗的障碍的过程。
[0149] 本发明提供了非口服、不可注射式的方便且可自我施用的大麻素,例如THC、CBD和混合物。如果需要,所述组合物可以由护理人员施用,在施用后,相对于其它可用形式,所述组合物相对稳定,容易被吸收,具有良好的生物利用度,据信避免或至少减少了首过代谢,并且能够实现血流中期望的大麻素水平。通过对鼻腔粘膜施用并通过鼻腔粘膜吸收,治疗剂被配制用于鼻腔递送。
[0150] 直到现在,据信用于局部施涂于人的鼻腔中的大麻素的半固体或粘性液体药物组合物是未知的,即大麻素凝胶、乳膏或乳剂。大麻素是具有高辛醇-水分配系数(logP>5)的物质,所述物质将溶于
有机溶剂如
甲苯、二氯甲烷丙酮、乙醇等、溶于天然植物油如芝麻油、蓖麻油、橄榄油和类似物,并且溶于
合成树脂和蜡质材料如乙酸异丁酸蔗糖酯。
[0151] 根据本发明并且一般而言,可以配制包括大麻素治疗活性物质或活性物质混合物和药学上可接受的载剂的治疗有效的且经鼻腔施用的半固体或粘性液体大麻素组合物如凝胶、乳膏或乳剂,优选地触变凝胶、乳膏或乳剂。
[0152] 在本发明的一个方面,可以配制包括以下三种成分的治疗有效的且经鼻腔施用的大麻素凝胶组合物:
[0153] (1)大麻素治疗活性物质或活性物质的混合物;
[0154] (2)选自脂质中的任何一种或混合物的油性载剂。优选地,使用公认为安全(GRAS)的脂质,更优选地,脂质是常见的、天然的GRAS脂质。优选地,脂质还应该是药学上可接收的。
[0155] (3)润湿剂或润湿剂的混合物和/或药学上可接受的表面活性剂或表面活性剂的混合物。
[0156] 任选地,流变改性剂可以另外用于组合物中。
[0157] 任选地,油性组合物可以乳化成水相以形成乳剂或乳膏。
[0158] 治疗活性物质优选为THC或CBD,但还可以是THC或CBD的前药、衍生物或类似物或其组合。根据本发明,当组合使用THC和CBD时,预期的THC:CBD的比率优选地在约0.1:99.9与约99.9:0.1之间。
[0159] 优选地在95:5与约75:25之间,更优选地在1:1之间,最优选地在60:40与40:60之间。当使用与THC组合的富含CBD时,根据本发明考虑的比率为0到100:25到75。如本发明考虑的合成的纯CBD或THC的使用包含大于约95%、大于约98%或甚至100%。因此,本发明考虑使用草药提取物混合物(及其相应的萜烯),所述草药提取物混合物源自植物来源,可以含有或不含其它大麻素或天然产物的痕量,或者它们可以在至少1个合成化学步骤后得到。本领域技术人员将理解,尽管它们可以具有不同于基于CBD的组合物的治疗特性,但其它大麻素也可以用于形成组合物,并且大麻素产品受医用大麻立法管制,而纯合成物遵循传统FDA-加拿大健康署临床开发途径。在优选的实施例中,治疗活性物质包括按重量计总组合物的约0.1%到约40%,优选地按重量计总组合物的约5%到30%,最优选地按重量计总组合物的约15%到30%。
[0160] 油性媒剂可以是例如任何药学上可接收的植物油、甘油单酯、甘油二酯、合成甘油三酯、甜杏仁油(甜杏仁(Prunus dulcis))、初榨杏仁油(巴旦杏(Prunus amygdalus))、芦荟油(库拉索芦荟(Aloe barbadensis))、杏仁油(大扁杏(Prunus armeniaca))、摩洛哥坚果油(摩洛哥坚果(Argania spinosa))、鳄梨油(鳄梨(Persea americana))、杏油(大扁杏)、余甘子油(余甘果(Emblica officinalis))、琉璃苣油(琉璃苣(Borago officinalis))、黑种草籽油(黑种草(Nigelia sativa))、胡萝卜油(野胡萝卜(Daucus carota))、椰子油(椰子(Cocus nucifera))、玉米油、黄瓜油(黄瓜(Cucumis sativa))、大凤子油(大凤子(Hydnocarpus wightianus))、鸸鹋油(鸸鹋(Dromaius novae-
Hollandiae))、夜来香油(夜来香(Oenothera biennis))、亚麻油(亚麻(Linum usitatissimum))、葡萄籽油(葡萄籽(Vitus vinifera))、榛子油(榛子(Avekkana))、精炼荷荷巴油(荷荷巴(Simmondsia chinensis))、辣木油(辣木(Moringa oliefera))、马鲁拉油(马鲁拉(Sclerocarya birrea))、小麦胚芽油(小麦胚芽(Triticum vulgare))、澳洲坚果油(澳洲坚果(Macadamia ternifolia))、甜瓜油(甜瓜(Cuvumis melon))、麝香油(香葵(Abelmoschus moschatus))、芥子油、印楝油(印楝(Azadirachta indica))、橄榄油(油橄榄(Olea europaea))、桃仁油(碧桃(Prunus persica))、花生油(落花生(Arachis hypogeae))、石榴油(石榴(Punica granatum))、补骨脂油(补骨脂(Psoralea corylifolia))、月见草油(月见草(Oenothera bienni))、番木瓜籽油(番木瓜(Carica papaya))、玫瑰籽油(玫瑰果(Rosa rubiginosa))、红花油、芝麻油(精炼)(芝麻(Sesamumindicum))、沙棘油(沙棘(Hippophae rhamnoides))、大豆油(野生大豆(Soja hispida))、葵花油(向日葵(Helianthus annus))、甜杏仁油(甜杏仁(Prunus amygdalus Var.Dulcus)、甜樱桃仁油(甜樱桃(Prunus avium))、核桃油(核桃(Juglans regia))、西瓜油(西瓜(Citrullus vulgaris))。还发现乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)是可接受的载剂,油的混合物或油与SAIB的混合物也是如此。
[0161] 在优选的实施例中,油性或乳化载剂包括按重量计总组合物的约3%到99%。
[0162] 润湿剂或润湿剂的混合物和/或药学上可接受的表面活性剂或表面活性剂的混合物可以是例如聚山梨酯、聚氧乙烯氢化植物油、聚氧乙烯植物油;聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯;聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物;聚甘油脂肪酸酯;聚氧乙烯甘油酯;聚氧乙烯甾醇或其衍生物或类似物;多元醇和由以下组成的组中的至少一个成员的反应混合物:脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油、分馏油和甾醇;生育酚聚乙二醇琥珀酸酯;糖酯;糖醚;蔗糖甘油酯;烷基葡糖苷;烷基麦芽苷;烷基硫基葡糖苷;月桂基聚乙二醇甘油酯;聚氧乙烯烷基醚;聚氧乙烯烷基酚;聚乙二醇脂肪酸酯;聚乙二醇甘油脂肪酸酯;聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯;聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,如泊咯沙姆-108、188、217、238、288、338、407、124、182、183、212、331或335、或其组合;离子亲水表面活性剂,如十二烷基硫酸钠或多库酯钠;胆汁酸;胆酸;脱氧胆酸;鹅脱氧胆酸;其盐及其混合物。
[0163] 在优选的实施例中,润湿剂包括按重量计总组合物的约0.1%到10%。
[0164] 流变改性剂例如增稠剂可以是例如胶体二氧化硅、硅酸盐、氧化铝、或高分子量聚合物或固体/蜡状物质,其可以被添加以获得所期望的流变性。增稠剂的实例包含以下物质中的任何一种或混合物:蜂蜡、氧化铝、二氧化硅、硅酸盐、以及高熔点蜡和表面活性剂比如十八醇十六醇。用于结合到组合物中的那些范围将粘度增加到优选最小值约500cPs,优选最大值约30,000cPs,以及优选地1000cPs到10,000cPs的范围内,以便快速和方便地施用。过于流动,液体将从鼻子排出,而过于粘稠,用小型计量剂量泵将不能容易地施用所述产品。用于如Aptar Albion 15手动致动泵等装置中的油性凝胶的最佳粘度在1000cPs到
5000cPs的范围内。
[0165] 在使用时,通常,流变改性剂包括按重量计总组合物的不超过约10%。
[0166] 任选地,组合物可以在水相中分散或乳化,其中将脂质和水相混合直到均匀以形成乳膏(水包油或油包水型乳膏)或乳胶剂或多重乳剂(油包水包油或水包油包水)型产品,如局部混合物。这种组合物中的水相可以占总组合物的10%到90%(按重量计),其余为如上所述的脂质载剂组合物。水相任选地可以含有矿物质、渗透补体和增稠剂。如果需要,亲水性聚合物可以用于使水相凝胶化。这些的非限制性实例包含HPMC、HPC、钠CMC、钠CMC和MCC、天然树胶如黄原胶、瓜尔豆胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝淀粉等。与油性凝胶相比,基于水性的产品的粘度可以更高。
[0167] 对于将油乳化成水或反之亦然,可以使用任何单一表面活性剂或表面活性剂的组合。表面活性剂的实例包含表面活性剂中的任何一种或混合物。表面活性剂可以属于非离子、阴离子或阳离子表面活性剂:乙二醇二硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、卵磷脂、失水山梨糖醇油酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯NF、失水山梨糖醇硬脂酸酯、失水山梨糖醇异硬脂酸酯、硬脂醇聚醚-2、油醇聚醚-2、甘油月桂酸酯、鲸蜡醇聚醚-2、PEG-30二聚羟基硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯SE、失水山梨糖醇硬脂酸酯(和)蔗糖椰油酸酯、PEG-4二月桂酸、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、卵磷脂HLB(可变)PEG-8二油酸酯、失水山梨糖醇月桂酸酯、失水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-40失水山梨糖醇全油酸酯、聚乙二醇甘油酯如 M1944CS、月桂醇聚醚-4、PEG-7椰油酸甘油酯、PEG-20杏仁甘油酯、PEG-25氢化蓖麻油、硬脂酰胺MEA、甘油硬脂酸酯(和)PEG-100硬脂酸酯、聚山梨醇酯85、PEG-7橄榄油酸酯、鲸蜡硬脂基葡糖苷、硬脂酰胺MEA、PEG-8油酸酯、聚甘油基3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯、油醇聚醚-10、油醇聚醚-10/聚乙二醇10油烯基醚NF、鲸蜡醇聚醚-10、PEG-8月桂酸酯、椰油酰胺MEA、聚山梨醇酯60NF、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、异硬脂醇聚醚-20、PEG-60杏仁甘油酯、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、油醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-21、鲸蜡醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-100。结合到组合物中的范围是允许凝胶在鼻粘膜上扩散并允许药物通过鼻腔组织并且吸收到血流中的范围,0.001%到20%,优选地1%到10%或1%到5%(按重量计)。
[0168] 本发明的粘性油状乳剂或乳膏组合物可以通过
手指、注射器、一次性吹充式密封装置、无空气泵装置和其它替代物施用。根据组合物的稠度,还可以通过喷雾剂以及已经描述的方法递送乳剂。施涂凝胶的容器可以是管、罐、施涂器等,并且容器可以是单剂量或多剂量装置。单剂量容器和施涂器可以是采用由软明胶制成的安瓿的形式。递送装置可以是一次性的或可重复使用的。
[0169] 计量剂量泵递送装置可以用于将精确量的药物物质递送给患者。例如,允许将精确剂量递送到中上鼻腔(软骨下方)的一个或多个鼻孔的外壁的多剂量装置可以用于将剂量沉积在其上。一旦药物物质施用到鼻孔的鼻腔的外壁上,就用手指轻柔地按摩外鼻,以使药物物质均匀地分布在整个鼻腔中,而使最小剂量或无剂量流失到喉咙中或鼻外。根据本发明的用于在鼻内优选位置处经鼻沉积的多剂量装置实例包含可从Schillerstr.4,66606St.Wendel,Germany的Ursatec,Verpackung-GmbH获得的COMOD系统或可从RD 149
27380Varleval,France or 250North Route 303Congers,NY 10950的Airlessystems获得的Albion或数字无空气施涂器系统。这种鼻腔多剂量分配器装置可以进一步适用于无空气流体分配系统或用于汲取管流体分配系统。
[0170] 优选地,所施用的剂量为每个鼻孔单次施涂约0.1mg到约75mg的大麻素(总量)或至多约37.5mg。
[0171] 递送装置或容器是一次性的或多次使用的,并且设计成在储存和使用期间避免产品与空气接触。
[0172] 油性凝胶、乳剂或乳膏可以使用适当设计的分配器尖端在开口(鼻孔)内约1英寸的鼻子中施涂,并且可安全地伸入鼻子并附接到容器上。尖端优选地具有修圆边缘,以避免创伤。然后按摩鼻子以将组合物扩散到鼻孔内的
薄膜上,这将有助于使活性成分吸收到粘膜组织中。
[0173] 油性凝胶乳剂和乳膏组合物可能防止滥用或具有低滥用倾向。
[0174] 当口服施用脂溶性药物时,经常观察到食物效应。当血流中存在高浓度的脂质(LDL、HDL等)时,还可以观察到食物效应。
[0175] 根据本发明的组合物可以用作医用大麻来治疗许多病症。以下清单代表了可通过大麻素中的一种或另一种治疗的病症,并不是排他性的或详尽的:抗精神病、癫痫、精神分裂症、焦虑、睡眠紊乱、神经退行性变、精神病、抑郁、青光眼、神经退行性变、脑缺血和心肌缺血、炎症、包含慢性疼痛的疼痛、免疫应答、呕吐、食物摄取如HIV/AIDS、1型糖尿病中的食欲刺激、肝病、骨生成、癌症、与某些类型的包含恶心和呕吐、运动障碍、情绪障碍、心理障碍和图雷特综合症的癌症相关的病症。参见,例如:Whiting P.F.等人:《医用大麻素:系统评价和元分析(A Systematic Review and Meta-analysis)》JAMA2015年6月23日到30日;313(24):2456-73.doi:10.1001/jama.2015.6358;Grotenhermen,F.等人:《大麻和大麻素的治疗潜力(The Therapeutic Potential of Cannabis and Cannabinoids)》《德国国际医学学报(Dtsch Arztebl Int)》2012年7月;109(29-30):495-501,2012年7月23日在线公开,doi:10.3238/arztebl.2012.0495;Bertha K.Madras《:大麻及其医疗用途的更新(Update of Cannabis and its medical use)》,第37届药物依赖专家委员会(ECDD)(2015)议程6.2,可在http://www.who.int/medicines/access/controlled-substances/6_2_cannabis_update.pdf获得;《药物事实:大麻作为药物(Drug Facts,Marijuana as Medicine)》,国家
药物滥用研究院,2017年4月修订,可在https://www.drugabuse.gov/publications/drugfacts/marijuana-medicine和https://
d14rmgtrwzf5a.cloudfront.net/sites/default/files/df mi medicine aoril2017.pdf获得;以及《10种大麻素及其药用特性(10Cannabinoids and Their Medicinal Properties)》,大麻行业协会(2014年10月30日) ,可在https://
cannabiscareerinstitute.com/10-cannabinoids-and-their-medicinal-properties/获得;将其各自内容通过引用以其全文结合在此。
[0176] 根据本发明的实施例的鼻腔多剂量分配器装置如可从Airlessystems获得的Albion或数字无空气施涂器系统由流体容器和用于递送多剂量的凝胶或其它局部配制品的配料器泵构成。在本发明的一个实施例中,鼻腔多剂量分配器装置适用于无空气流体分配系统。在本发明的另一个实施例中,鼻腔多剂量分配器装置适用于汲取管流体分配系统。
[0177] 本发明考虑的无空气系统的实例是将递送包含凝胶的液体而无需加压气体或空气泵接触液体(或凝胶)的系统。通常,本发明的无空气系统包括含有液体的柔性袋囊、坚固的圆柱体容器、移动的
活塞、
抽吸泵、给药
阀和递送喷嘴,如例如图1到图4所描绘的。
[0178] 根据本发明,图1的多剂量分配器100设置有流体容器120、配料器泵140和盖102。流体容器120包括容器主体122、基部124和颈部126。配料器泵140通过套筒128紧固到颈部。
容器主体122的顶端通过配料器泵140封闭。套筒128抵靠容器主体122的顶端,紧紧夹住颈部
衬垫150。容器主体122形成
真空并且容纳待分配的流体。
[0179] 配料器泵140通过其致动器喷嘴130封闭,所述致动器喷嘴保留杆头处的杆144。致动器喷嘴130包括出口通道132和尖端134。
[0180] 致动器喷嘴130被成形为适形于使用者的鼻孔的内表面。致动器喷嘴130可在向下开启位置和向上封闭位置之间移动。使用者移除盖102并将致动器喷嘴130插入使用者的鼻孔中。当使用者向下推动致动器喷嘴130到开启位置时,给药室180中的流体被配料器泵140抽回并经由致动器喷嘴130的出口通道132在尖端134处离开。
[0181] 图2示出了配料器泵140的横截面视图。
[0182] 配料器泵具有设置有底部入口的主体142,所述底部入口具有入口阀160,所述进口阀带有作为其阀部件的球体162。球体162通过
保持架164和复位
弹簧170固持在位。
[0183] 杆144在其底端处载有弹簧盖172。活塞174位于弹簧盖172上方。杆144穿过活塞基部176的轴向孔。
[0184] 活塞174的
侧壁通过唇缘紧靠配料器泵主体142密封。套筒128抵靠杆套环146、配料器泵主体142和活塞174顶部,紧紧夹住杆衬垫152。
[0185] 预
压缩弹簧178置于活塞基部176与杆套环146之间。预压缩弹簧178通过杆144使致动器喷嘴130偏置到封闭位置。
[0186] 使活塞174向上复位的
复位弹簧170在保持架164和弹簧盖172上的两个相对的座位之间被压缩。
[0187] 配料器泵140具有给药室180,所述给药室在保持架164与活塞174之间形成。当使用者向下推动致动器喷嘴到开启位置时,给药室中的流体被配料器泵140抽回并从致动器喷嘴130的尖端分配。
[0188] 当使用者将致动器喷嘴130向上释放到封闭
[0189] 位置时,容器主体122中的流体被配料器泵140抽回到给药室180中。因此,一定剂量的流体准备用于通过使用者对致动器喷嘴进行的下一次致动。
[0190] 在本发明另一实施例中,
[0191] 图3的分配器200设置有流体容器220、配料器泵240和盖202。
[0192] 流体容器220包括容器主体222、基部224和颈部226。配料器泵240通过套筒228紧固到颈部。容器主体222的顶端通过配料器泵240封闭。套筒228抵靠容器主体222的顶端,紧紧夹住颈部衬垫250。容器主体222容纳待分配的流体。
[0193] 配料器泵240通过其致动器喷嘴230封闭,
[0194] 所述致动器喷嘴保留杆头处的杆244。致动器喷嘴230包括出口通道232和尖端234。致动器喷嘴230被成形为适形于使用者的鼻孔的内表面。致动器喷嘴230可在向下开启位置和向上封闭位置之间移动。使用者移除盖202并将致动器喷嘴230插入使用者的鼻孔中。当使用者向下推动致动器喷嘴230到开启位置时,给药室280中的流体被配料器泵240抽回并经由致动器喷嘴230的出口通道232在尖端234处离开。
[0195] 图4示出了配料器泵240的横截面视图。
[0196] 配料器泵具有设置有底部进口的主体242,所述底部进口具有入口阀260,所述入口阀带有作为其阀部件的球体262。球体262通过保持架264和复位弹簧270固持在位。任选地,汲取管290可以从入口阀260向下延伸并浸入容器主体中含有的液体中。
[0197] 杆244在其底端处载有弹簧盖272。活塞274
[0198] 位于弹簧盖272上方。杆244穿过活塞基部276的轴向孔。
[0199] 活塞274的侧壁通过唇缘紧靠配料器泵主体242密封。套筒228抵靠杆套环246、配料器泵主体242和活塞274顶部,紧紧夹住杆衬垫252。
[0200] 预压缩弹簧278置于活塞基部276与杆套环246之间。预压缩弹簧278通过杆244使致动器喷嘴230偏置到封闭位置。
[0201] 使活塞274向上复位的复位弹簧270在保持架264和弹簧盖272上的两个相对的座位之间被压缩。
[0202] 配料器泵240具有给药室280,所述给药室在保持架264与活塞274之间形成。当使用者向下推动致动器喷嘴到开启位置时,空气进入给药室280,这迫使给药室中的流体被配料器泵240抽回并从致动器喷嘴230的尖端分配。
[0203] 当使用者向上释放致动器喷嘴230至封闭位置时,给药室280中含有的空气迫使容器主体222中的流体被抽回到给药室280中。因此,一定剂量的流体准备用于通过使用者对致动器喷嘴进行的下一次致动。
[0204] 被配料器泵抽回到给药室中的流体量可以是固定体积。配料器泵可以具有多种尺寸以容纳一定范围的递送体积。例如,配料器泵可以具有高达150pi的递送体积。参见图1到图6。
[0205] 本发明的分配器可以优选地经鼻分配如呈乳膏、凝胶或粘性乳剂的形式的局部鼻内大麻二酚药物组合物,特别是触变乳膏、凝胶和粘性乳剂。
[0206] 现将参考以下实例进一步示出本发明的多种实施例的实例。因此,以下实例被提供以示出本发明,但不旨在对其进行限制。份数和百分数按重量计,除非另有指明。
[0207] 实例
[0208] 实例1:基于蓖麻油的组合物中的15.5%的大麻素
[0209] 将蓖麻油加热到约50℃。在惰性气氛下将THC和CBD溶解在此已加热的蓖麻油中。添加胶体二氧化硅并均质化以
破碎任何
块状物。在持续混合下应用真空,以除去任何夹带的空气。添加油酰基聚氧乙烯甘油酯并继续在真空下混合。用氮气释放真空并在缓慢混合下将产物冷却到低于约30℃。以下文表1中列出的比例将成分进行混合。
[0210] 表1
[0211]
[0212] 实例2:基于蓖麻油的组合物中的15.5%的大麻素
[0213] 将蓖麻油加热到约50℃。在惰性气氛下将THC和CBD溶解在此已加热的蓖麻油中。在持续混合下应用真空,以除去任何夹带的空气。添加油酰基聚氧乙烯甘油酯并继续在真空下混合。用氮气释放真空并在缓慢混合下将产物冷却到低于约30℃。以下文表2中列出的比例将成分进行混合。
[0214] 表2
[0215]
[0216] 实例3:具有15.5%的大麻素的基于乙酸异丁酸蔗糖酯的组合物
[0217] 将乙酸异丁酸蔗糖酯加热到约50℃。在惰性气氛下添加并混合中链甘油三酯、聚氧乙烯35氢化蓖麻油和油酰聚氧乙烯甘油酯。添加并溶解THC和CBD,以制成澄清溶液。以下文表3中列出的比例将成分进行混合。
[0218] 表3
[0219]
[0220] 实例4:蓖麻油中的16%的大麻素
[0221] 将乙酸异丁酸蔗糖酯加热到约50℃。在惰性气氛下添加并混合中链甘油三酯、聚氧乙烯35氢化蓖麻油和油酰聚氧乙烯甘油酯。添加并溶解THC和CBD,以制成澄清溶液。以下文表4中列出的比例将成分进行混合。
[0222] 表4
[0223]
[0224] 实例5:含有约2%的大麻素的水包油基乳剂
[0225] 将芝麻油和蓖麻油加热到约55℃到60℃。添加聚氧乙烯35氢化蓖麻油和油酰聚氧乙烯甘油酯、对羟基苯
甲酸甲酯和对羟基
苯甲酸丙酯,并且继续混合,以制成澄清溶液。在持续混合和均质化的情况下添加并溶解THC和CBD。
[0226] 将右旋糖添加到加热到约55℃的水中并混合溶解。然后使用均化器分散聚羧乙烯。将油相添加到此水相中,并且继续混合和均质化以形成均匀的乳剂。在持续混合的情况下,使用约1N NaOH将凝胶pH值调整到约7.4。在混合的同时将产物冷却到低于约30℃。以下文表5中列出的比例将成分进行混合。
[0227] 表5
[0228]
[0229] 实例6:乳剂中的2.5%的大麻素
[0230] 将芝麻油和橄榄油加热到约55℃到60℃。添加聚氧乙烯35氢化蓖麻油、油酰聚氧乙烯甘油酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯,并且继续混合,以制成澄清溶液。在持续混合和均质化的情况下添加并溶解THC和CBD。
[0231] 将羟丙基纤维素添加加热到约55℃的水中并混合以形成均匀的悬浮液。然后添加右旋糖并用均化器混合溶解。将油相添加到此水相中,并且继续混合和均质化以形成均匀的乳剂。
[0232] 所有处理应在惰性气氛下进行。以下文表6中列出的比例将成分进行混合。
[0233] 表6
[0234]
[0235] 实例7:基于SAIB的凝胶中的5%的大麻素
[0236] 在惰性气氛下,将蔗糖乙酸异丁酸酯加热到约50℃。添加并混合椰子油、甘油单硬脂酸酯和油酰基聚氧乙烯甘油酯。添加并溶解THC和CBD,以制成澄清溶液。以下文表7中列出的比例将成分进行混合。
[0237] 表7
[0238]
[0239] 实例8:蓖麻油凝胶中的10%的大麻素
[0240] 将蓖麻油和油酰基聚氧甘油酯加热并且然后混合。然后添加二氧化硅并进行进一步混合。应用真空以除去凝胶中任何夹带的空气。添加CBD并在混合时且在惰性气氛下缓慢地加热(到约40℃)下溶解。将凝胶装载到瓶子中以供储存和注射器中以供施用。以下文表8中列出的比例将成分进行混合。
[0241] 表8
[0242]
[0243] 实例9:蓖麻油-凝胶中的20%的大麻素
[0244] 将由88份蓖麻油、4份胶体二氧化硅和4份Labrafil构成的约120g的凝胶组合物与14g的CBD组合并加热到约50℃,混合直到透明且CBD溶解(目测)(表9中)。从热源中取出并使用冷水浴,在搅拌时冷却混合物。将凝胶放入注射器中以用于PK研究。将剩余凝胶放入瓶子中以供储存和分析。
[0245] 表9
[0246]
[0247] 实例9B.蓖麻油凝胶组合物中的20%的CBD
[0248] 将由88份蓖麻油、4份胶体二氧化硅和4份 构成的约95g的凝胶组合物与23.8g的CBD组合并加热到约40℃,混合直到透明且CBD溶解(目测)(表9中)。从热源中取出并使用冷水浴,在搅拌时冷却混合物。用凝胶填充注射器以用于PK研究。将剩余凝胶储存在瓶子中以供分析。
[0249] 实例9C.蓖麻油凝胶组合物中的16%的CBD
[0250] 将来自实例9B的约90g凝胶组合物和由88份蓖麻油、4份胶体二氧化硅和4份Labrafil BD构成的22.5g(非活性)凝胶组合物组合并加热到约40℃,其中混合直到透明且CBD溶解(目测)(表9中)。从热源中取出并使用冷水浴,在搅拌时冷却混合物。用凝胶填充注射器以用于PK研究。将剩余凝胶储存在瓶子中以供分析。
[0251] 虽然蓖麻油通常被认为是油性媒剂,但是发现蓖麻油具有作为两用化合物的足够的润湿剂特性。在惰性气氛下,将蓖麻油加热到约50℃。添加THC和CBD并溶解以制成清澈的油性溶液。以下文表9中列出的比例将成分进行混合。
[0252] 表9
[0253]
[0254] 实例10:蓖麻油中的0.4%的大麻素
[0255] 在惰性气氛下,将蓖麻油加热到约50℃。添加THC和CBD并溶解以制成清澈的油性溶液。以下文表10中列出的比例将成分进行混合。
[0256] 表10
[0257]
[0258] 实例11:油包水(W/O)乳剂中的4%的大麻素
[0259] 在惰性气氛下,将椰子油加热到约55℃到60℃。添加甘油单硬脂酸酯、蜂蜡、油酰聚氧乙烯甘油酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯,并且继续混合,以制成澄清溶液。在持续混合和均质化的情况下添加并溶解THC和CBD。
[0260] 将纯化水添加到此油相,加热到约55℃,并且继续混合和均质化以形成均匀的乳剂。在混合的同时,冷却到低于约30℃。以下文表11中列出的比例将成分进行混合。
[0261] 表11
[0262]
[0263] 实例12:基于蓖麻油的组合物中的10%的大麻二酚
[0264] 将蓖麻油和油酰聚氧乙烯甘油酯彻底混合在一起。添加CBD并在混合时溶解以形成透明凝胶或粘性溶液。在真空下对凝胶进行除气并且将其装载到管中以供储存和施用。以下文表12中列出的比例将成分进行混合。
[0265] 表12
[0266]成分 功能 %w/w
CBD 活性成分 10
蓖麻油 油性媒剂 86
油酰聚氧甘油酯 表面活性剂/润湿剂 4
总计 100
[0267] 实例13:基于芝麻油的组合物中的10%的CBD
[0268] 将芝麻油和油酰聚氧乙烯甘油酯彻底混合在一起。然后添加二氧化硅并进行进一步混合。然后添加CBD并且在缓慢地加热(加热到约40℃)混合时溶解。在真空下对生成物凝胶进行除气并且将其装载到管中以供储存或注射器中以供施用。以下文表2中列出的比例将成分进行混合。
[0269] 表14
[0270]
[0271]
[0272] 实例14:油混合物中的12%的CBD的乳化组合物
[0273] 将芝麻油、橄榄油、油酰聚氧甘油酯和聚乙二醇40氢化蓖麻油彻底混合在一起。添加CBD并在混合下溶解(油相)。在单独器皿中,将羟丙基纤维素添加到水中并且混合以形成粘性液体(水相)。将水相添加到油相中并且进行均质化以形成乳膏,然后使用真空对所述乳膏进行除气并且然后将其装载到管中以供储存和施用。以下文表3中列出的比例将成分进行混合。
[0274] 表15
[0275]成分 功能 %w/w
CBD 活性成分 12
芝麻油 油性媒剂 20
橄榄油 油性媒剂 20
油酰聚氧甘油酯 润湿剂 2
聚乙二醇40氢化蓖麻油 表面活性剂 2
羟丙基纤维素 增稠剂 4
水 溶剂 40
总计 100
[0276] 实例15:芝麻油中的20%的CBD
[0277] 将蓖麻油和油酰聚氧甘油酯混合,并且然后添加二氧化硅并且进行进一步混合。添加CBD并在混合时且缓慢地加热(到约40℃)下溶解。在真空下对生成物凝胶进行除气并且然后将其装载到管中以供储存或注射器中以供施用。以下文表4中列出的比例将成分进行混合。
[0278] 表16
[0279]
[0280]
[0281] 实例16:SAIB混合物中的10%的CBD
[0282] 虽然SAIB通常被认为是媒剂,但是其还具有作为两用化合物的足够的润湿剂特性。将SAIB加热到约40℃并且然后将其倒入烧杯中。添加CBD并且在缓慢地加热(约40℃下)混合时溶解。将凝胶装载到小瓶中以供储存。所产生的产物是一种高粘性液体。以下文表5中列出的比例将成分进行混合。
[0283] 表17
[0284]成分 功能 %w/w
CBD 活性成分 10
SAIB 油性媒剂和润湿剂 90
总计 100
[0285] 实例17:SAIB混合物中的10%的CBD
[0286] 将SAIB加热到40℃并且然后将其倒入烧杯中。添加中链甘油三酯和Cremophore EL并且将其进行混合直到均匀。随后添加CBD,所述CBD在缓慢地加热(约40℃下)混合时溶解。在真空下对生成物凝胶/粘性溶液进行除气并且然后将其装载到小瓶中以供储存或注射器中以供施用。以下文表6中列出的比例将成分进行混合。
[0287] 表18
[0288]成分 功能 %w/w
CBD 活性成分 10
SAIB 油性媒剂 50
中链甘油三酯 油性媒剂 35
Cremophore EL 润湿剂 5
总计 100
[0289] 实例18:SAIB中的20%的CBD
[0290] 将SAIB加热到约40℃并且然后将其倒入烧杯中。添加中链甘油三酯和Cremophore EL并且将其进行混合直到均匀。随后添加CBD,所述CBD在缓慢地加热(约40℃下)混合时溶解。在真空下对生成物凝胶/粘性溶液进行除气并且然后将其装载到小瓶中以供储存或注射器中以供施用。以下文表7中列出的比例将成分进行混合。
[0291] 表19
[0292]成分 功能 %w/w
CBD 活性成分 20
SAIB 油性媒剂 44.5
中链甘油三酯 流化剂/油性媒剂 31
油酰聚氧甘油酯 润湿剂 4.5
总计 100
[0293] 实例19:蓖麻油中的10%的CBD
[0294] 将蓖麻油和油酰聚氧甘油酯混合,并且然后添加二氧化硅并且进行进一步混合。添加CBD并在混合时且缓慢地加热(到约40℃)下溶解。将凝胶装载到瓶子中以供储存和注射器中以供施用。以下文表8中列出的比例将成分进行混合。
[0295] 表20
[0296]成分 功能 %w/w
CBD 活性成分 10
蓖麻油 油性媒剂 86
油酰聚氧甘油酯 表面活性剂/润湿剂 2
二氧化硅 增稠剂 2
总计 100
[0297] 实例20:蓖麻油-凝胶中的20%的CBD
[0298] 将蓖麻油和油酰聚氧甘油酯混合,并且然后添加二氧化硅并且进行进一步混合。添加CBD并在混合时且缓慢地加热(到约40℃)下溶解。将生成物凝胶装载到瓶子中以供储存和注射器中以供施用。以下文表9中列出的比例将成分进行混合。
[0299] 表21
[0300]成分 功能 %w/w
CBD 活性成分 20
蓖麻油 油性媒剂 73.4
油酰聚氧甘油酯 表面活性剂/润湿剂 3.3
二氧化硅 增稠剂 3.3
总计 100
[0301] 实例21:具有大麻素的药物产品
[0302] 将约5克的根据前述18个实例所述的组合物各自装载到可坍缩管形的多剂量分配器中,所述多剂量分配器配备有计量剂量泵,每次致动时,所述计量剂量泵分配约70μL。分配器含有细长喷嘴端,所述细长喷嘴端允许将组合物施涂于鼻孔的鼻前庭。通过致动泵来手动灌注泵。泵用于将大麻素或大麻素混合器经鼻腔施用给有需要的患者。
[0303] 实例22:大麻素施用的药物代谢动力学
[0304] 在4个健康志愿者中进行来自实例9A和实例9B的CBD凝胶的药物代谢动力学。两个受试者通过注射器将实例9B中的约125mg的凝胶组合物中含有的约25mg剂量的CBD(蓖麻油中的20%的CBD;受试者#1和受试者#2)接收到单个鼻孔中。另外两个受试者通过注射器接收实例9A中的约250mg的组合物中含有的约25mg剂量的CBD(芝麻油中的10%的CBD;受试者#3和受试者#4),每个鼻孔接收125mg。将在给药前、约15分钟、约30分钟、约45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时和24小时采集的
血液样本直接注入含有EDTA的管中。使血液样本受离心作用,并且通过LCMS分析血清的CBD。使用非房室PK模式(表22a和图8)确定以下PK参数。
[0305] 表22
[0306]
[0307]
[0308] 实例23.用于鼻腔施涂的大麻油组合物
[0309] 用2L乙醇提取约250g的干燥大麻。过滤之后,使乙醇蒸发以留下含有大麻素的树脂材料(10g到60g;>70%大麻素)。将约90g的葡萄籽油添加到树脂中。应用真空、搅拌和加热直到获得均匀混合物。添加约6g的胶体二氧化硅并且同时在真空下使用高剪切混合器分散约1小时的时间段。添加约4g的 并且在真空下混合直到均匀。器皿允许在输入氮气的情况下达到
大气压。从器皿移除所产生的产物并且将其置于5ml和15ml的分配器中。
[0310] 实例24.用于鼻腔施涂的大麻油组合物
[0311] 用液体CO2提取约250g的干燥大麻。过滤之后,允许CO2蒸发以留下含有大麻素的树脂材料(约10g到60g;约>70%大麻素)。将约90g的芝麻油添加到树脂中。应用真空、搅拌和加热直到获得均匀混合物。添加约5g的 并且在真空下混合直到均匀。添加约5g的胶体二氧化硅并且同时在真空下使用高剪切混合器分散约1小时的时间段。器皿允许在输入氮气的情况下达到大气压。分析所产生的产物的大麻素含量并且用额外芝麻油稀释以实现约3%的浓度。然后从器皿移除所产生的产物并且将其置于5ml和15ml的分配器中以供使用。
[0312] 实例25.乳剂中的大麻油
[0313] 将约50g的浓缩大麻油(葡萄籽油中的6%大麻素)分散到约3g的乙氧基蓖麻油和约47g的水的混合物中,并且将所产生的喷雾乳剂填充到5ml和15ml的分配器中以供使用。
[0314] 实例26.乳膏中的大麻油
[0315] 将约50g的浓缩大麻油(葡萄籽油中的6%大麻素)分散到约3g的乙氧基蓖麻油、约47g的水和约0.35g的卡波姆934P的混合物中。将所产生的乳膏填充到5ml和15ml的分配器中以供使用。
[0316] 实例27.流变评估
[0317] 使用具有不同剪切刀的Brookfield模型HB锥板流变仪(纺锤体CP41)分析根据实例9A的组合物。剪切刀从开始时的低剪切(0/秒)循环到高剪切(128/秒),并且然后在25℃下在200秒的时间段内回到低剪切。粘度最初在低剪切下记录为2900cPs,在最高剪切下降低到370cPs,并且在循环结束时返回到5750cPs。使用相同的设备和程序,但使用纺锤体CP52,相同样本的粘度可以仅在低剪切下测量并且示出粘度为>30,000cPs。使用Brookfield模型RV06粘度仪和6#纺锤体并且在捕获量度之前转动5分钟,对于相同的组合物,粘度被测量为5000cPs。这表明难以在指代根据某些组合物实例的假塑性体材料时陈述精确粘度值。
[0318] 实例28-适应症
[0319] 疼痛
[0320] ●疼痛类型和THC剂量(据信CBD可以减少与THC的高相关性)。
[0321] i.急性疼痛:一般公认为THC在此不起作用。已用来自熏制大麻的65mg的THC观察到阳性结果。
[0322] ii.慢性疼痛(包含神经性疼痛):通常每个剂量2.5mg到50mg的熏制THC,其中每天重复给药至多100mg/天。
[0323] iii.癌症疼痛:通常5mg到20mg的口服剂量,其中每天重复给药。
[0324] iv.纤维肌痛:通常5mg到15mg的口服剂量,至多每天15mg。
[0325] v.可以与可待因或类阿片结合用作附属物和用于减少类阿片剂量的手段[0326] ●THC(纯合成)或富含THC的大麻提取物可以任选地含有比率高达50%的CBD[0327] ●3%的THC是目前加拿大大麻法规中的特定法律限制。CBD含量不受管制并且可以根据品系变化。用于疼痛的大麻中的THC通常为大麻提取物中的大麻素的混合物的至少50%到99%并且为>97%到>99%,如果考虑合成的纯THC的话。
[0328] i.剂量:将本发明的体积为70μL到150μL的鼻腔大麻素药物组合物中含有的1mg到20mg的大麻素(约0.6%到30%的THC)施涂于一个鼻孔;
[0329] ii.剂量:组合物的体积70μL到150μL中含有的优选地1mg到10mg的THC大麻素(约0.6%到7%的THC)施涂于一个鼻孔;
[0330] iii.优选地,大麻素包括3%的组合物,并且供应范围在70μL到150μL内的体积中含有的剂量为2.1mg到4.5mg的THC大麻素,优选地体积为70μL到125μL,优选地100μL到125μL,具体地70μL、100μL或125μL;
[0331] iv.剂量体积(70μL到150μL)施涂于鼻前庭内,优选地施涂于与鼻中隔相对的(软)组织,正好在鼻子的骨桥段下方;
[0332] v.剂量(例如,1mg到20mg)可以施涂于每个鼻孔、一个或两个鼻孔(例如,总剂量为1mg到40mg)。
[0333] ●组合物
[0334] i.由油性媒剂或SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)中的THC大麻素构成的组合物
[0335] ii.由油性媒剂中的THC大麻素构成的组合物,将足够的润湿剂添加到所述组合物中以允许在鼻粘膜上的鼻子中扩散
[0336] iii.润湿剂可以是润湿剂/表面活性剂的混合物
[0337] iv.本说明书中提供了润湿剂(表面活性剂)的列表
[0338] v.润湿剂的组合物或润湿剂的混合物包括按重量计组合物的1%到10%,优选地1%到5%,更优选地2%到4%
[0339] vi.由油性媒剂中的THC大麻素构成的组合物,将润湿剂和流变剂添加到所述油性媒剂中
[0340] ●流变改性剂增加粘度并且提供可逆或部分可逆的假塑性体或触变行为,使得在分配时粘度较低(<1000cPs)并且在处于鼻子中时粘度增加(>5000cPs)。调整流变改性剂的量以基于测量的特定方法实现优选地在5000cPs到50,000cPs范围内的粘度。粘度值是依赖于方法的,因为在触变/假塑性体材料的情况下,粘度是测量时所应用的能量(剪切力)的函数。
[0341] i.权利要求书中已提供了流变改性剂(表面活性剂)的列表
[0342] ii.将一些流变改性剂添加到乳剂型组合物中
[0343] iii.可以将一些其它流变改性剂添加到基于油的组合物中,量可以不一样,但通常为<10%、<5%、>0.5%
[0344] ●分配器
[0345] i.如所描述的能够将70μL到150μL递送到鼻前庭的单位剂量
[0346] ii.无空气装置
[0347] iii.具有鼻腔施涂器的手动致动的5ml多剂量分配器包括至少60个单独计量剂量的70μL的泵
[0348] iv.具有鼻腔施涂器的手动致动的15ml多剂量分配器包括至少90个单独计量剂量的125μL的泵
[0349] v.具有鼻腔施涂器的手动致动的多剂量分配器包括计量剂量的125μL的泵并且具有15ml或30ml的标称体积
[0350] vi.具有鼻腔施涂器的手动致动的多剂量分配器包括计量剂量的70μL的泵并且具有5ml的标称体积
[0351] vii.对于5ml、15ml或30ml的分配器,100uL的体积也是优选的
[0352] viii.通过鼻腔施涂器分配组合物,使得当单手握持(手指在泵上)时尖端可以到达鼻前庭,正好到达鼻子的骨桥(但在其下方),并且在致动时将70μL到150μL体积的组合物置于那个位置处。组合物通过捏紧鼻子且轻轻按摩(图像可用)的动作扩散跨过鼻腔[0353] ix.30ml的多剂量分配器包括至少224个单独计量剂量的100μL到150μL[0354] 癫痫或癫痫发作
[0355] ●CBD(纯合成)或富含CBD的大麻提取物可以任选地含有低比率的THC(<20%,优选地<10%、<5%)
[0356] ●用于鼻腔递送的剂量为每天约50mg到250mg的CBD,其作为多剂量的:
[0357] i.剂量:将体积为70μL到150μL的组合物中含有的15mg到75mg的CBD大麻素(约10%到50%的CBD)施涂于鼻子
[0358] ii.剂量:将体积为70μL到150μL的组合物中含有的优选地20mg到50mg的CBD大麻素(约13%到50%的CBD)施涂于鼻子。
[0359] 精神分裂症
[0360] ●CBD(纯合成),因为其不含THC。可以是草药提取物,但优选地避免对精神分裂症具有消极后果(AE)的THC
[0361] ●剂量:每天约50mg到250mg的CBD,其作为多剂量的:
[0362] i.剂量:将体积为70μL到150μL的组合物中含有的15mg到75mg的CBD大麻素(约10%到50%的CBD)施涂于鼻子
[0363] ii.剂量:将体积为70μL到150μL的组合物中含有的优选地20mg到50mg的CBD大麻素(约13%到50%的CBD)施涂于鼻子。
[0364] 除非另外限定,否则在此所用的全部技术与科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然类似或等同于本文中描述的那些的方法和材料可以用于本发明的实践或测试中,但是下面描述了合适的方法和材料。此处提及的所有出版物、专利申请、专利、
摘要、文章、
网站和其它参考文献通过引用以其整体结合。
[0365] 在发生冲突的情况下,应以本说明书(包含定义)为准。
[0366] 此外,这些材料、方法、以及实例仅是说明性的,并且不旨在进行限制。对本领域的技术人员将显而易见的是,在不背离本发明的范围和精神的条件下对本发明作出多种
修改和改动。说明性实施例和实例仅作为实例提供并且不旨在限制本发明的范围。