治疗肝病的药物化合物及其应用
阅读：86发布：2024-01-23
专利汇可以提供治疗肝病的药物化合物及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一类 治疗 肝病的药物化合物及其应用，其具体为通式(I)所示的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐。本发明所提供的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐对肝病，特别是脂肪肝具有疗效佳和毒性低的效果，实验显示，本发明化合物对斑 马 鱼非酒精性脂肪肝有明显的保护作用，因此其在应用于治疗或 预防 肝病，特别是脂肪肝、肝 纤维 化或肝硬化的药物方面，具有良好的应用前景。，下面是治疗肝病的药物化合物及其应用专利的具体信息内容。
1.通式(I)所示的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1或R2分别独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHR、-CONHR、-NHCOR、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、取代的C1-5烷氧基、C1-5烷硫基或取代的C1-5烷硫基中的一个或多个；
X环选自苯环或含有1-3个N原子的六元芳环；
A或A’分别独立地选自O、S、C(＝O)或CR’R”；
R选自C1-5烷基或取代的C1-5烷基；
R’或R”分别独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、-COOH、-NO2、糖基、-NH2、-NHR、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基或取代的C1-5烷氧基；
E和G之间为碳碳单键或碳碳双键，G和R3之间为单键或双键；且当E和G之间为碳碳双键时，G和R3之间为单键；当G和R3之间为双键时，E和G之间为碳碳单键；
当G和R3之间为单键时，R3选自H、D、-OH、-NH2、-NO2、卤素、-CN、糖基、-COOH、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基或取代的C1-5烷氧基；
当G和R3之间为双键时，G＝R3构成C(＝O)、C2-5烯基或取代的C2-5烯基；
R4或R5分别独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、-NH2、-NHR、-CONHR、-NHCOR、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-3烷氧基、取代的C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或取代的C1-3烷硫基中的一个或多个；
Y环或Z环分别独立地选自苯环或含有1-3个N原子的六元芳环；
J选自O、S、C(＝O)、S(＝O)、-O(CH2)a-或CH(CH2)a(R’)；
R6或R7分别独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHR、-CONHR、-NHCOR、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基；
m、n、p、q或a分别独立地选自0、1或2；
R1、R2、R、R’、R”、R3、R4、R5、R6、R7或G＝R3中所述的取代基分别独立地选自D、-OH、-NH2、-NO2、卤素、-CN、-COOH、C1-3烷氧基或糖基中的一个或多个。
2.根据权利要求1所述的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1或R2分别独立地选自H、D、-OH、-F、-Cl、-CN、-NO2、-NH2、-NHR、-CONHR、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基；X环为苯环或吡啶环。
3.根据权利要求1所述的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，A选自O、S、C(＝O)或CHOH；A’选自C(＝O)或CR’R”；R’或R”分别独立地选自H、D、-OH、-CN、-COOH、-NO2、-NH2、-NHR、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基；R选自C1-3烷基或取代的C1-3烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，当G和R3之间为单键时，R3选自H、D、-OH、-NH2、-NO2、卤素、-CN、-COOH、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基；当G和R3之间为双键时，G＝R3构成C(＝O)、C2-5烯基或取代的C2-5烯基。
5.根据权利要求1所述的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R4或R5分别独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、-NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基中的一个或多个；Y环或Z环分别独立地选自苯环、吡啶环或嘧啶环。
6.根据权利要求1所述的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，J选自O、S、C(＝O)或-O(CH2)a-；R6或R7分别独立地选自H、D、-OH、F、Cl、-CN、-NO2、-NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基。
7.根据权利要求1所述的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1或R2分别独立地选自H、-OH、-F、-Cl、-CN、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基；X环为苯环；A选自O、S或CHOH；A’选自C(＝O)或CR’R”；R’或R”分别独立地选自H、D、-OH、F、-CN、-NO2、NH2、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基；当G和R3之间为单键时，R3选自H、-OH、-NH2、-NO2、F、-CN、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧
4 5
基；R或R分别独立地选自H、-OH、F、Cl、-CN、-NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基；Y环或Z环分别独立地选自苯环或吡啶环；J选自O或S；R6或R7分别独立地选自H、-OH、F、Cl、-CN、-NO2、-NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基；m、n、p、q或a分别为0、1或2。
8.根据权利要求1所述的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自：
2-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-3,5,7-三羟基-色满-4-酮；
3,5,7-三羟基-2-[4-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-色满-4-酮；
3,5,7-三羟基-2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-色满-4-酮；
5,7-二羟基-2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮；
5,7-二羟基-2-[4-甲氧基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮；
5,7-二羟基-2-[4-甲氧基-3-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-4H-苯并吡喃-4-
酮；
2-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-色满-3,4,5,7-四醇；
3,5,7-三羟基-2-[3-(5-羟基-吡啶-2-基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-色满-4-酮；
2-[3-(5-羟基-吡啶-2-基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-色满-3,4,5,7-四醇；
2-[3-(5-羟基-吡啶-2-基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-色满-3,5,7-三醇；
3,5,7-三羟基-2-[4-甲氧基-3-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-4-酮；
2-[4-甲氧基-3-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-3,4,5,7-四醇；
2-[4-甲氧基-3-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-3,5,7-三醇；
3,5,7-三羟基-2-[4-羟基-3-(5-羟基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-4-酮；
2-[4-羟基-3-(5-羟基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-3,4,5,7-四醇；
2-[4-羟基-3-(5-羟基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-3,5,7-三醇；
6-[2-甲氧基-5-(3,5,7-三羟基-4-氧-色满-2-基)-苯氧基甲基]-3-氰基吡啶；
6-[2-甲氧基-5-(3,4,5,7-四羟基-色满-2-基)-苯氧基甲基]-3-氰基吡啶；
3,5,7-三羟基-2-[3-羟基-4-甲氧基-5-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-
4-酮；
2-(4-苄氧基-3-羟基-苯基)-3,5,7-三羟基-色满-4-酮；
3,5,7-三羟基-2-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苄氧基)-4-甲氧基苯基}-色满-4-酮；
6-{[2-甲氧基-5-(3,5,7-三羟基色满-2-基)苯氧基]甲基}-3-氰基吡啶；
2-{3,4-二羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮；
2-[3-苄氧基-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3,5,7-三羟基色满-4-酮；
2-[3-苄氧基-4-(2-羟基乙氧基)苯基]色满-3,4,5,7-四醇；
2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)色满-3,4,5,7-四醇；
2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)色满-3,5,7-三醇；
3,5,7-三羟基-2-{4-甲氧基-3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-4-酮；
2-{4-甲氧基-3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,5,7-三醇；
3,5,7-三羟基-2-{4-甲氧基-3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-4-酮；
2-{4-甲氧基-3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,5,7-三醇；
3,5,7-三羟基-2-{4-甲氧基-3-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-4-酮；
3,5,7-三羟基-2-{4-甲氧基-3-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-4-酮；
2-{3-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}色满-3,5,7-三醇；
2-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮；
2-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮；
2-(3-苄硫基-4-甲氧基苯基)-5,7-二羟基色满-4-酮；
7-羟基-5-甲氧基-2-{4-甲氧基-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-4H-苯并吡
喃-4-酮；
5-羟基-2-{4-甲氧基-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-7-(甲氧基甲氧基)硫
代色满-4-酮；
2-{3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2-羟基乙氧基)苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-
酮；
2-{3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2-羟基乙氧基)苯基}色满-3,4,5,7-四醇；
2-{3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2-羟基乙氧基)苯基}色满-3,5,7-三醇；
3,5,7-三羟基-2-{4-(2-羟基乙氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-
4-酮；
2-{4-[(2-羟基乙氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,4,5,7-四醇；
2-{4-[(2-羟基乙氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,5,7-三醇；
3-羟基-2-{4-(2-羟基乙氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5,7-二(三氘代甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-{4-乙氧基-3-[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氧]苯基}色满-3,5,7-三醇；
3,5,7-三羟基-2-{3-[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氧]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基}色满-
4-酮；
2-{3-[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氧]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基}色满-3,5,7-三醇；
2-{4-乙氧基-3-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,5,7-三醇；
2-{4-(二氟甲氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-
酮；
2-(3-苄氧基-4-羟基-苯基)-3,7-二羟基甲基-2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烷-5-醇。
9.一种药物组合物，它以权利要求1所述的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料。
10.权利要求1所述的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肝病，特别是脂肪肝、肝纤维化或肝硬化的药物方面的用途；或者权利要求1所述的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐用于治疗或预防肝病，特别是脂肪肝、肝纤维化或肝硬化的方法。
治疗肝病的药物化合物及其应用
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一类具有治疗肝病，特别是具有治疗非酒精性脂肪肝病作用的药物化合物及其应用。
背景技术
[0002] 非酒精性脂肪肝病(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)是最为常见的慢性肝脏疾病，是指除了酒精及其他明确损伤原因之外的因素，所导致的肝脏细胞内脂肪过度沉积。随着人们饮食和生活习惯的改变，全球范围内肥胖和代谢综合征患者不断增加，导致NAFLD发病率越来越高。NAFLD是指一系列的肝脏疾病进程，从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪肝炎(Non-Alcoholic Steatohepatitis,NASH)，再严重至肝纤维化、肝硬化乃至肝癌(Koplay M,Sivri M,Erdogan H,Nayman A.Importance of imaging and recent developments in diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease.World Journal of Hepatology.2015,7:769-776)。
[0003] NASH是由NAFLD所引发的肝脏炎症病变，其累积脂肪量超过肝脏自重的5％，是NAFLD中最严重的组织病理学类型(Marchesini G,Bugianesi E,Forlani G,et al.Nonalcoholic fatty liver,steatohepatitis,and the metabolic
syndrome.Hepatology.2003,37:917-923.)。NASH会大大增加肝脏硬化的概率，可能进一步使肝硬化代谢失偿，使患者需要进行肝移植，或是最终导致患者死亡。据统计，生活富裕且遵循西方饮食习惯的成年人中，20％-30％的人肝脏脂肪过度累积(如NAFLD)，2％-5％的人患有实质性肝损伤(如NASH)，以及1％-2％的人有向肝硬化发展的风险(Goh G,McCullough A.Natural history of nonalcoholic fatty liver disease.Digestive Diseases and Sciences.2016,61:1226-1233)。
syndrome.Hepatology.2003,37:917-923.)。NASH会大大增加肝脏硬化的概率，可能进一步使肝硬化代谢失偿，使患者需要进行肝移植，或是最终导致患者死亡。据统计，生活富裕且遵循西方饮食习惯的成年人中，20％-30％的人肝脏脂肪过度累积(如NAFLD)，2％-5％的人患有实质性肝损伤(如NASH)，以及1％-2％的人有向肝硬化发展的风险(Goh G,McCullough A.Natural history of nonalcoholic fatty liver disease.Digestive Diseases and Sciences.2016,61:1226-1233)。
[0004] 胰岛素抵抗和代谢综合征在NAFLD发病机理中扮演重要角色(Watanabe S,Hashimoto E,Ikejima K,et al.Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis.Journal of Gastroenterology.2015,50:364–377)。根据底物过载脂质损伤模型所述，葡萄糖和果糖等碳水化合物在肝脏中通过脂肪合成途径代谢成脂肪酸，再经肝脏细胞线粒体β氧化或转化成甘油三酯，以极低密度脂蛋白的形式运输到血液中。若长期摄入过量的碳水化合物，尤其是胰岛素抵抗的患者，肝脏中脂肪酸合成将显著增加，可促进脂毒性物质(如甘油二酯、神经酰胺，和溶血软磷脂等)的产生，这些物质将介导肝脏细胞内质网氧化应激、线粒体功能性障碍，从而导致肝细胞损伤及炎症的发生，并将进一步促使肝脏细胞纤维化(Brent NT.Non-alcoholic fatty liver disease.BMCMedicine.2017,15:45)。
[0005] 针对NASH不同致病途径的创新药物是肝脏疾病治疗领域的热点。目前处于III期临床的有Intercept的奥贝胆酸、Genfit的Elafibranor、吉利德的Selonsertib以及艾尔建的Cenicriviroc。
[0006] 奥贝胆酸是一种法尼酯X受体激动剂，可以提高胰岛素敏感性，减少肝脂肪变性、炎症和纤维化。该药正处于III期临床试验阶段(Phase 3study evaluating the efficacy and safety of obeticholicacid in subjects with compensated cirrhosis due to nonalcoholic steatohepatitis(REVERSE).NCT03439254.2018)。奥贝胆酸存在显著瘙痒的过敏反应(The farnesoid X receptor(FXR)ligand obeticholicacid in NASH treatment trial(FLINT).NCT01265498.2015)，在过高剂量下可导致严重的肝损伤和死亡风险(FDA drug safety communication:FDA warns about serious liver injury with ocaliva(obeticholic acid)for rare chronic liver disease.September 21,2017)。Elafibranor是PPARα/δ的双重受体激动剂。可改善胰岛素敏感性和脂质代谢过程，减少炎症反应，但在II期临床中，该药未能达到预设终点(Phase IIb study to evaluate the efficacy and safety of GFT505versus placebo in patients eithnon-alcoholic steatohepatitis(NASH).NCT01694849.2012)。Selonsertib是高选择性的小分子细胞凋亡信号调节激酶(ASK)抑制剂，可减轻活性氧簇的促肝纤维化反应，II期临床显示纤维化改善率达43％，但研究人数过少，数据也未与安慰剂相对比，所以后续研究还存在大量不确定性(Safety,tolerability,and efficacy of GS-4997alone or in combination with simtuzumab(SIM)in adults with nonalcoholic steatohepatitis(NASH)and fibrosis stages F2-F3.NCT02466516.2015)。Cenicriviroc是一种CCR2/CCR5趋化因子受体阻断剂，能调节肝脏炎症反应和肝纤维化之间的相互作用。IIb期临床试验的第一年结果显示，该药能改善肝纤维化程度，并且安全性良好，副作用主要是疲劳(2.8％)和腹泻(2.1％)(Efficacy and safety study of cenicriviroc for the treatment of NASH in adult subjects with liver fibrosis(CENTAUR).NCT02217475.2017)。
[0007] 全球目前尚无针对NASH的治疗药物上市，治疗手段仍是生活方式的干预。有报道称，减少5％–10％的基线体重可改善胰岛素抵抗、转氨酶水平以及肝脏组织学的表现(Le TA,Loomba R.Management of non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis.Jounral of Clinical and Experimental Hepatology.2012,55:2005-
2023)。但是肥胖症患者能够年减重10％以上者小于10％(Zhang HJ,Pan LL,Ma ZM,et al.Long-term effect of exercise on improving fatty liver and cardiovascular risk factors in obese adults:a 1year follow-up study.Diabetes Obesity and Metabolism,2017,19(2):284-289)，且高达50％以上的纤维化性NASH患者在减肥术后肝纤维化并不改善，甚至出现恶化。为此，对在3-6个月的生活方式干预后未能控制代谢危险因素的NASH患者，应使用药物治疗肥胖症、高血压病、二型糖尿病和血脂紊乱等疾病。
2023)。但是肥胖症患者能够年减重10％以上者小于10％(Zhang HJ,Pan LL,Ma ZM,et al.Long-term effect of exercise on improving fatty liver and cardiovascular risk factors in obese adults:a 1year follow-up study.Diabetes Obesity and Metabolism,2017,19(2):284-289)，且高达50％以上的纤维化性NASH患者在减肥术后肝纤维化并不改善，甚至出现恶化。为此，对在3-6个月的生活方式干预后未能控制代谢危险因素的NASH患者，应使用药物治疗肥胖症、高血压病、二型糖尿病和血脂紊乱等疾病。
[0008] 国外临床上也有用维生素E来改善肝脂肪变性和炎症损伤。一项大规模的随机对照临床研究显示，NASH成年患者连续服用维生素E(800IU/日)96周后，可显著改善血清转氨酶水平、肝脏脂肪变性和肝脏小叶炎症(Sanyal AJ,Chalasani N,Kowdley KV,et al.Pioglitanzone,vitamin E,or placebo for nonalcoholic steatohepatitis.The New England Journal of Medicine.2010,362:1675-1685)。但我国药典并未收录维生素E用于慢性肝炎的治疗，且长期大剂量服用维生素E也存在用药风险和隐患。我国临床上广泛应用的水飞蓟宾、双环醇、多烯磷酰胆碱、甘草酸二胺、还原性谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸，和熊去氧胆酸等保肝药物治疗慢性肝炎，在药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病等患者中已取得相对确切的疗效，但这些药物对NASH和肝纤维化的治疗效果仍需要设计严谨的临床试验进行求证(中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性脂肪肝病学组，中国医师协会脂肪性肝病专家委员会,非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版),现代医药卫生,2018,34(5):641-649)。
[0009] 水飞蓟宾是一种抗氧化药物，其通过改善线粒体功能，清除氧自由基，减少一氧化碳产生，从而降 低脂质过氧化水平 ，达到抑 制肝细胞的脂肪变性 功能(P.F.Surai.Silymarin as a natural antioxidant:an overview of the current evidence and perspectives.Antioxidants(Basel).2015,4:204–247)；同时，水飞蓟宾可通过多个方面治疗NASH：其可抑制多种炎症因子的产生，如NF-kB、IL1、IL6、TNFα、IFN-γ和GM-CSF(A.Federico,M.Dallio,C.Loguercio.Silymarin/silybin and chronic liver disease:a marriage of many years.Molecules.2017,22:2)；也能通过降低由血小板衍生因子(PDGF)诱导的星状细胞增殖，并下调III型前胶原、α-SMA和TGF-β的水平，从而缓解或阻止肝脏纤维化的进程(S.Clichici,D.Olteanu,A.Filip,et al.Beneficial effects of silymarin after the discontinuation of CCl4-induced liver fibrosis.Journal of Medicinal Food.2016,19:789–797)。已有关于水飞蓟宾(素)单用或与二甲双胍或罗格列酮联用治疗NASH的临床实例报道(Wah KC,Ni MN,Mahadeva S.A randomized trial of silymarin for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis.Clinical
Gastroenterology and Hepatology,2017,15(12):1940-1949；刘忠鑫.水飞蓟宾联合吡格列酮治疗非酒精性脂肪性肝病76例疗效观察,临床消化病杂志,2012,24(5):288-290)，但其初步疗效有限。国外也报道过关于水飞蓟宾治疗NAFLD的临床研究，其连续给药48周后病人脂质化水平与安慰剂相比虽无明显的改善，但肝纤维化程度却发生显著性的降低(W.K.Chan,N.Raihan,N.Mustapha,et al.A randomized trial of silymarin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis.Clinical Gastroenterology and Hepatology.2017,15:1940-1949)。
Gastroenterology and Hepatology,2017,15(12):1940-1949；刘忠鑫.水飞蓟宾联合吡格列酮治疗非酒精性脂肪性肝病76例疗效观察,临床消化病杂志,2012,24(5):288-290)，但其初步疗效有限。国外也报道过关于水飞蓟宾治疗NAFLD的临床研究，其连续给药48周后病人脂质化水平与安慰剂相比虽无明显的改善，但肝纤维化程度却发生显著性的降低(W.K.Chan,N.Raihan,N.Mustapha,et al.A randomized trial of silymarin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis.Clinical Gastroenterology and Hepatology.2017,15:1940-1949)。
[0010] NASH的致病机理非常复杂，包含不同的阶段，从初始的脂肪变性到炎症产生、肝细胞损伤与自我修复、脂肪肝、最后发展为肝硬化，每一个阶段都有不同的作用靶点，而目前临床上开发的各类药物针对的都是单靶点，存在疗效不明确、毒副作用大，无法长期使用等问题，因此，NASH市场亟待出现一类疗效佳，毒性低的药物。
发明内容
[0012] 本发明的另一目的是提供一种上述化合物在疾病治疗或预防方面的用途。
[0013] 本发明的目的可以通过以下措施达到：
[0014] 本发明提供了一类通式(I)所示的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐，[0015]
[0016] 其中，
[0017] R1或R2分别独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHR、-CONHR、-NHCOR、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、取代的C1-5烷氧基、C1-5烷硫基或取代的C1-5烷硫基中的一个或多个；
[0018] X环选自苯环或含有1-3个N原子的六元芳环；
[0019] A或A’分别独立地选自O、S、C(＝O)或CR’R”；
[0020] R选自C1-5烷基或取代的C1-5烷基；
[0021] R’或R”分别独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、-COOH、-NO2、糖基、-NH2、-NHR、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基或取代的C1-5烷氧基；
[0022] E和G之间为碳碳单键或碳碳双键，G和R3之间为单键或双键；且当E和G之间为碳碳双键时，G和R3之间为单键；当G和R3之间为双键时，E和G之间为碳碳单键；
[0023] 当G和R3之间为单键时，R3选自H、D、-OH、-NH2、-NO2、卤素、-CN、糖基、-COOH、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基或取代的C1-5烷氧基；
[0024] 当G和R3之间为双键时，G＝R3构成C(＝O)、C2-5烯基或取代的C2-5烯基；
[0025] R4或R5分别独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、-NH2、-NHR、-CONHR、-NHCOR、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-3烷氧基、取代的C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或取代的C1-3烷硫基中的一个或多个；
[0026] Y环或Z环分别独立地选自苯环或含有1-3个N原子的六元芳环；
[0027] J选自O、S、C(＝O)、S(＝O)、-O(CH2)a-或CH(CH2)a(R’)；
[0028] R6或R7分别独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHR、-CONHR、-NHCOR、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基；
[0029] m、n、p、q或a分别独立地选自0、1或2；
[0030] R1、R2、R、R’、R”、R3、R4、R5、R6、R7或G＝R3中所述的取代基分别独立地选自D、-OH、-NH2、-NO2、卤素、-CN、-COOH、C1-3烷氧基或糖基中的一个或多个。
[0031] 在一种优选方案中，R1或R2分别独立地选自H、D、-OH、-F、-Cl、-CN、-NO2、-NH2、-NHR、-CONHR、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基。
[0032] 在另一种优选方案中，R1或R2分别独立地选自H、-OH、-F、-Cl、-CN、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基。
[0033] 在一种优选方案中，X环为苯环、吡啶环、嘧啶环或哒嗪环。
[0034] 在另一种优选方案中，X环为苯环或吡啶环。
[0035] 在另一种优选方案中，X环为苯环。
[0036] 在一种优选方案中，A选自O、S、C(＝O)或CHOH。
[0037] 在另一种优选方案中，A选自O、S或-CHOH。
[0038] 在一种优选方案中，A’选自C(＝O)或CR’R”。
[0039] 在另一种优选方案中，A’选自C(＝O)、CH2或CHOH。
[0040] 在一种优选方案中，R’或R”分别独立地选自H、D、-OH、-CN、-COOH、-NO2、-NH2、-NHR、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基。
[0041] 在另一种优选方案中，R’或R”分别独立地选自H、D、-OH、F、-CN、-NO2、NH2、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基。
[0042] 在一种优选方案中，R选自C1-3烷基或取代的C1-3烷基。
[0043] 在一种优选方案中，当G和R3之间为单键时，R3选自H、D、-OH、-NH2、-NO2、卤素、-CN、-COOH、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基。
[0044] 在另一种优选方案中，当G和R3之间为单键时，R3选自H、-OH、-NH2、-NO2、F、-CN、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基。
[0045] 在一种优选方案中，当G和R3之间为双键时，G＝R3构成C(＝O)、C2-5烯基或代的C2-5烯基。
[0046] 在另一种优选方案中，当G和R3之间为双键时，G＝R3构成C(＝O)或C2-5烯基。
[0047] 在一种优选方案中，R4或R5分别独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、-NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基中的一个或多个。
[0048] 在另一种优选方案中，R4或R5分别独立地选自H、-OH、F、Cl、-CN、-NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基。
[0049] 在一种优选方案中，J选自O、S、C(＝O)或-O(CH2)a-
[0050] 在另一种优选方案中，J选自O或S。
[0051] 在一种优选方案中，Y环或Z环分别独立地选自苯环、吡啶环或嘧啶环。
[0052] 在另一种优选方案中，Y环或Z环分别独立地选自苯环或吡啶环。
[0053] 在一种优选方案中，R6或R7分别独立地选自H、D、-OH、F、Cl、-CN、-NO2、-NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基。
[0054] 在另一种优选方案中，R6或R7分别独立地选自H、-OH、F、Cl、-CN、-NO2、-NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基。
[0055] 在一种优选方案中，本发明的一些具体化合物可选自：
[0056] 2-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-3,5,7-三羟基-色满-4-酮(6)；
[0057] 3,5,7-三羟基-2-[4-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-色满-4-酮(11)；
[0058] 3,5,7-三羟基-2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-色满-4-酮(12)；
[0059] 5,7-二羟基-2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(18)；
[0060] 5,7-二羟基-2-[4-甲氧基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(19)；
[0061] 5,7-二羟基-2-[4-甲氧基-3-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(20)；
[0062] 2-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-色满-3,4,5,7-四醇(21)；
[0063] 3,5,7-三羟基-2-[3-(5-羟基-吡啶-2-基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-色满-4-酮(29)；
[0064] 2-[3-(5-羟基-吡啶-2-基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-色满-3,4,5,7-四醇(30)；
[0065] 2-[3-(5-羟基-吡啶-2-基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-色满-3,5,7-三醇(31)；
[0066] 3,5,7-三羟基-2-[4-甲氧基-3-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-4-酮(32)；
[0067] 2-[4-甲氧基-3-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-3,4,5,7-四醇(33)；
[0068] 2-[4-甲氧基-3-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-3,5,7-三醇(34)；
[0069] 3,5,7-三羟基-2-[4-羟基-3-(5-羟基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-4-酮(41)；
[0070] 2-[4-羟基-3-(5-羟基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-3,4,5,7-四醇(42)；
[0071] 2-[4-羟基-3-(5-羟基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-3,5,7-三醇(43)；
[0072] 6-[2-甲氧基-5-(3,5,7-三羟基-4-氧-色满-2-基)-苯氧基甲基]-3-氰基吡啶(44)；
[0073] 6-[2-甲氧基-5-(3,4,5,7-四羟基-色满-2-基)-苯氧基甲基]-3-氰基吡啶(45)；
[0074] 3,5,7-三羟基-2-[3-羟基-4-甲氧基-5-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-4-酮(57)；
[0075] 2-(4-苄氧基-3-羟基-苯基)-3,5,7-三羟基-色满-4-酮(60)；
[0076] 3,5,7-三羟基-2-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苄氧基)-4-甲氧基苯基}-色满-4-酮(66)；
[0077] 6-{[2-甲氧基-5-(3,5,7-三羟基色满-2-基)苯氧基]甲基}-3-氰基吡啶(67)；
[0078] 2-{3,4-二羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮(74)；
[0079] 2-[3-苄氧基-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3,5,7-三羟基色满-4-酮(78)；
[0080] 2-[3-苄氧基-4-(2-羟基乙氧基)苯基]色满-3,4,5,7-四醇(79)；
[0081] 2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)色满-3,4,5,7-四醇(80)；
[0082] 2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)色满-3,5,7-三醇(81)；
[0083] 3,5,7-三羟基-2-{4-甲氧基-3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-4-酮(82)；
[0084] 2-{4-甲氧基-3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,5,7-三醇(83)；
[0085] 3,5,7-三羟基-2-{4-甲氧基-3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-4-酮(84)；
[0086] 2-{4-甲氧基-3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,5,7-三醇(85)；
[0087] 3,5,7-三羟基-2-{4-甲氧基-3-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-4-酮(86)；
[0088] 3,5,7-三羟基-2-{4-甲氧基-3-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-4-酮(87)；
[0089] 2-{3-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}色满-3,5,7-三醇(88)；
[0090] 2-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮(89)；
[0091] 2-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮(90)；
[0092] 2-(3-苄硫基-4-甲氧基苯基)-5,7-二羟基色满-4-酮(94)；
[0093] 7-羟基-5-甲氧基-2-{4-甲氧基-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-4H-苯并吡喃-4-酮(98)；
[0094] 5-羟基-2-{4-甲氧基-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-7-(甲氧基甲氧基)硫代色满-4-酮(106)；
[0095] 2-{3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2-羟基乙氧基)苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮(112)；
[0096] 2-{3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2-羟基乙氧基)苯基}色满-3,4,5,7-四醇(113)；
[0097] 2-{3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2-羟基乙氧基)苯基}色满-3,5,7-三醇(114)；
[0098] 3,5,7-三羟基-2-{4-(2-羟基乙氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-4-酮(115)；
[0099] 2-{4-[(2-羟基乙氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,4,5,7-四醇(116)；
[0100] 2-{4-[(2-羟基乙氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,5,7-三醇(117)；
[0101] 3-羟基-2-{4-(2-羟基乙氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5,7-二(三氘代甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(118)；
[0102] 2-{4-乙氧基-3-[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氧]苯基}色满-3,5,7-三醇(125)；
[0103] 3,5,7-三羟基-2-{3-[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氧]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基}色满-4-酮(126)；
[0104] 2-{3-[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氧]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基}色满-3,5,7-三醇(127)；
[0105] 2-{4-乙氧基-3-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,5,7-三醇(128)；
[0106] 2-{4-(二氟甲氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮(134)；
[0107] 2-(3-苄氧基-4-羟基-苯基)-3,7-二羟基甲基-2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烷-5-醇(138)。
[0108] 本发明还提供了一种药物组合物，它以本发明的各化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料。即在本申请的药物组合物中，除了以本发明的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐为活性成分以外，还可以进一步加入其他种类的活性成分以达到联合用药、增效或降低副作用等多种目的。
[0109] 本发明所涉及的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐可应用在制备治疗或预防肝病的药物方面，特别是可应用在制备治疗或预防脂肪肝、肝纤维化或肝硬化的药物方面。另一方面，本发明的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐可以用于治疗或预防肝病中，特别是用于治疗或预防脂肪肝、肝纤维化或肝硬化的方法。
[0110] “H”，即氢，是指氕(1H)，它是氢元素的主要稳定同位素。
[0111] “D”，即氘，是指氢的一种稳定形态同位素，也被称为重氢，其元素符号为D。
[0112] “卤素”，是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
[0113] “-OH”，是指羟基基团。
[0114] “-NH2”，是指氨基基团。
[0115] “-NHR”，是指氨基(-NH2)基团中的一个氢被R取代的基团。
[0116] “-CONH2”，即C(＝O)-NH2，是指酰胺基团。
[0117] “-CONHR”，是指酰胺基团中的一个氢被R取代的基团。
[0118] “O”，是指氧原子。
[0119] “S”，是指硫原子。
[0120] “C(＝O)”，即CO或-C(＝O)-，是指羰基基团。
[0121] “CR’R””，即-C(R’)(R”)-，是指亚甲基中的两个氢原子分别被R’和R”所取代的基团。
[0122] “G＝R3”，是指G和R3之间通过双键相连接所构成的基团。
[0123] “-CN”，是指氰基基团。
[0124] “-NO2”，是指硝基基团。
[0125] “-COOH”，是指羧基基团。
[0126] “烷基”，是指1-10个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-10”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括10个碳原子)。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。烷基可以选用C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C2-3烷基、C2-4烷基等。具体的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
[0127] “烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)基团，其进一步表示-O-(未取代的烷基)。代表性实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基等。
[0128] “烷硫基”表示-S-(未取代的烷基)和-S-(未取代的环烷基)基团，其进一步表示-S-(未取代的烷基)。代表性实施例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、环丙硫基等。
[0129] “烯基”表示具有至少一个碳碳双键的不饱和烃基基团，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“2-5”，是指该基团，此时为烯基，可以含2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等，直至包括5个碳原子)。本发明中的烯基可以为C2-8烯基、C2-6烯基、C2-5烯基、C2-4烯基、C2-3烯基等，具体的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
[0130] “含有1-3个N原子的六元芳环”表示含有6个环原子的具有芳香性的杂环，其中的环原子由C和N组成，而环原子N有1-3个。其包括但不限于吡啶环、嘧啶环、哒嗪环等。
[0131] “E和G之间为碳碳单键或碳碳双键”表示E和G分别为C或CH，E和G之间通过C-C相连或C＝C相连，并且通过C-C相连时E为CH，G为C或CH；通过C＝C相连连时E为C，G为G为C或CH。
[0132] 本发明中，当E和G之间为碳碳双键时，G和R3之间为单键；但是当E和G之间为碳碳单键时，G和R3之间并不一定为双键，反而是当G和R3之间为双键时，E和G之间为碳碳单键。
[0133] “糖基”表示单糖残基或多糖残基。本文所用之单糖为3-C单糖至8-C单糖，较佳为具有化学式C6H12O6(即，己糖)的6-C单糖。该己糖可为D构型、L构型或其组合。己糖通常根据官能团分类。举例而言，醛己糖在位置1具有醛，例如，阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔罗糖；而酮己糖则在位置2具有酮，例如，阿洛酮糖、果糖、山梨糖和塔格糖。己糖还含有6个羟基，己糖中的醛或酮官能基可与相邻的羟基官能基反应，分别形成分子内的半缩醛或半缩酮。若所得之环状糖为5元环，则其为呋喃糖。若所得之环状糖为6元环，则其为吡喃糖。环自发地打开和关闭，允许羰基和相邻碳原子之间的键发生旋转，产生二种不同的构型(α和β)。己糖可为S构型或R构型。
[0135] (1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
[0136] (2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
[0137] “药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
[0139] 本发明也包括上述任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的前药酰胺或其异构体，可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的任一剂型。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可以制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。
[0140] 本发明所提供的化合物、光学异构体或其药学上可接受的盐对肝病，特别是脂肪肝具有疗效佳和毒性低的效果，实验显示，本发明涉及的部分化合物对斑马鱼非酒精性脂肪肝具有非常显著的治疗作用，也能显著改善和治疗小鼠非酒精性脂肪肝炎，因此本发明的化合物在应用于治疗或预防肝病方面，特别是脂肪肝、肝纤维化或肝硬化的药物方面，以及用于治疗或预防肝病，特别是脂肪肝、肝纤维化或肝硬化方法方面，具有良好的前景。附图说明
[0141] 图1为各受试化合物给药后的斑马鱼油红O染色镜检照片；
[0142] 图中虚线区域所示为肝脏部分：a为正常对照组，b为模型对照组，c为阳性对照物S-腺苷甲硫氨酸组(50μM)，d为阳性对照物水飞蓟宾组(200μM)，e为化合物20组(200μM)，f为化合物21组(200μM)，g为化合物33组(200μM)，h为化合物34组(200μM)，i为化合物44组(200μM)，j为化合物45组(200μM)，k为化合物74组(200μM)，l为化合物80组(200μM)；
[0143] 图2为各受试化合物给药后的斑马鱼油红O染色镜检照片；
[0144] 图中虚线区域所示为肝脏部分：a为正常对照组，b为模型对照组，c为阳性对照物S-腺苷甲硫氨酸组(50μM)，d为阳性对照物水飞蓟宾组(100μM)，e为化合物20组(100μM)，f为化合物34组(100μM)，g为化合物45组(100μM)，h为化合物67组(100μM)，i为化合物78组(100μM)，j为化合物85组(100μM)，k为化合物87组(100μM)，l为化合物90组(100μM)，m为化合物114组(100μM)，n为化合物117组(100μM)；
[0145] 图3为组织病理学染色照片(HE染色)；
[0146] 图中，A为空白对照组；B为模型组；C为化合物34低剂量组。
具体实施方式
[0147] 以下结合实施例对本发明做进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于以下各实施例。
[0148] 实施例1：2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3,5,7-三羟基色满-4-酮(6)的合成[0149]
[0150] 步骤A：将含有3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(4.0g，26.3mmol)、碳酸钾(7.26g，52.6mmol)、溴化苄(4.95g，28.9mmol)和DMF(30mL)的混合物在25℃下搅拌3小时。加入水(120mL)，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并的有机相依次用水(40mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物用石油醚重结晶，得3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛(1)(6.35g)。收率为99.6％。
[0151] 步骤B：将含有2,4,6-三羟基苯乙酮(5.0g，29.7mmol)、氯甲基甲醚(9.7g，120.5mmol)、碳酸钾(37.1g，269mmol)和丙酮(100mL)的混合物在回流下搅拌2小时。减压蒸除溶剂，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，甲基叔丁基醚:
石油醚＝1:15～1:8洗脱)，得1-[2-羟基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯基]乙酮(2)(5.1g)。收率为67.0％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.34(s，1H)，6.23(d，J＝2.4Hz，1H)，6.19(d，J＝
2.4Hz，1H)，5.30(s，2H)，5.23(s，2H)，3.44(s，3H)，3.38(s，3H)，2.60(s，3H)。
石油醚＝1:15～1:8洗脱)，得1-[2-羟基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯基]乙酮(2)(5.1g)。收率为67.0％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.34(s，1H)，6.23(d，J＝2.4Hz，1H)，6.19(d，J＝
2.4Hz，1H)，5.30(s，2H)，5.23(s，2H)，3.44(s，3H)，3.38(s，3H)，2.60(s，3H)。
[0152] 步骤C：在冰水浴下，将氯甲基甲醚(2.52g，31.3mmol)滴加到含有化合物2(4.0g，15.6mmol)、氢氧化钠(1.84g，46mmol)、水(4mL)、四丁基溴化铵(252mg，0.782mmol)和二氯甲烷(60mL)的混合物中，加完后，所得混合物在室温下搅拌1小时。加入水(40mL)，用二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得1-[2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯基]乙酮(3)(4.6g)。收率为98.2％。
[0153] 步骤D：在室温下，将化合物1(5.0g，20.6mmol)和化合物3(6.2g，20.6mmol)加入到氢氧化钾(3.5g，62.5mmol)的乙醇(40mL)溶液中，加完后，所得混合物在40℃搅拌过夜。减压蒸除大部分溶剂，加入水(70mL)，用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:4洗脱)，得3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1-[2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯基]丙烯酮(4)(10.0g)。收率为92.5％。
[0154] 步骤E：将氢氧化钠(3.8g，95.0mmol)溶解于水(15mL)和甲醇(50mL)，然后依次加入化合物4(5.0g，9.53mmol)和30％双氧水(10.8g，95.3mmol)，加完后，所得混合物在25℃搅拌过夜。加入2M亚硫酸钠溶液(40mL)，减压蒸除大部分溶剂，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得[3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)环氧乙烷基]-[2,4,6-三(甲氧基甲氧基)-苯基]甲酮(5)(5.05g)。收率为98.0％。
[0155] 步骤F：向化合物5(4.8g，8.88mmol)的甲醇(50mL)和THF(15mL)溶液中滴加浓盐酸(5mL)，加完后，所得混合物在55℃搅拌过夜。减压蒸除大部分溶剂，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:15～1:3洗脱)，得2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3,5,7-三羟基色满-4-酮(6)(2.45g)。收率为67.6％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.91(s，1H)，10.84(s，1H)，7.48-7.28(m，6H)，7.05-7.01(m，2H)，5.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.87(d，J＝2.0Hz，1H)，5.79(s，1H)，5.11-5.05(m，3H)，4.66(d，J＝11.2Hz，1H)，3.79(s，3H)。MS(EI，m/z)：409.2[M+H]+。
[0156] 实施例2：3,5,7-三羟基-2-[4-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]色满-4-酮(11)的合成
[0157]
[0158]
[0159] 步骤A：将化合物6(2.45g，6.0mmol)溶解于THF(50mL)，然后加入二异丙基乙胺(7.8g，60.4mmol)和氯甲基甲醚(3.9g，48.4mmol)，加完后，所得混合物在回流下搅拌2小时。冷却到室温，加入饱和食盐水(40mL)，分层，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:2洗脱)，得2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3,5-二羟基-7-(甲氧基甲氧基)色满-4-酮(7)(1.7g)。收率为62.6％。
[0160] 步骤B：在冰水浴下，将氯甲基甲醚(190mg，2.36mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液滴加到含有氢氧化钠(130mg，3.25mmol)、二氯甲烷(15mL)、水(1.5mL)、化合物7(710mg，1.57mmol)和四丁基溴化铵(25mg，0.0752mmol)的混合物中，加完后，所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入水(40mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基-5,
7-二(甲氧基甲氧基)色满-4-酮(8)(780mg)。收率为100％。
7-二(甲氧基甲氧基)色满-4-酮(8)(780mg)。收率为100％。
[0161] 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.49-7.47(m，2H)，7.43-7.35(m，3H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，6.30(d，J＝2.4Hz，1H)，5.38(s，1H)，
5.25-5.24(m，4H)，5.10-5.08(m，3H)，4.50(d，J＝11.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.43(s，3H)，
3.38(s，3H)。
5.25-5.24(m，4H)，5.10-5.08(m，3H)，4.50(d，J＝11.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.43(s，3H)，
3.38(s，3H)。
[0162] 步骤C：向化合物8(780mg，1.57mmol)的DMF(10mL)溶液中加入5％钯碳(80mg)，所得混合物在氢气中40℃常压下搅拌过夜。通过硅藻土过滤后，加入水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得3-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5,7-二(甲氧基甲氧基)色满-4-酮(9)(650mg)。收率为100％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.04(s，1H)，6.94-6.87(m，3H)，
6.38(d，J＝2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，5.38(s，1H)，5.25-5.24(m，4H)，5.03(d，J＝
11.2Hz，1H)，4.35(d，J＝11.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.43(s，3H)，3.38(s，3H)。
6.38(d，J＝2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，5.38(s，1H)，5.25-5.24(m，4H)，5.03(d，J＝
11.2Hz，1H)，4.35(d，J＝11.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.43(s，3H)，3.38(s，3H)。
[0163] 步骤D：将含有化合物9(150mg，0.369mmol)、碳酸钾(153mg，1.11mmol)、3-溴甲基吡啶氢溴酸盐(112mg，0.443mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌2小时，然后再加入3-溴甲基吡啶氢溴酸盐(93mg，0.368mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:5～3:1洗脱)，得3-羟基-2-[4-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-5,7-二(甲氧基甲氧基)1
色满-4-酮(10)(80mg)。收率为43.6％。H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.69(s，1H)，8.56(d，J＝
4.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.31(d，J＝1.6Hz，1H)，7.09-7.07(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，6.30(d，J＝2.4Hz，1H)，5.38-5.37(m，
1H)，5.25-5.24(m，4H)，5.14-5.08(m，3H)，4.52-4.48(m，1H)，3.79(s，3H)，3.43(s，3H)，
3.38(s，3H)。
色满-4-酮(10)(80mg)。收率为43.6％。H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.69(s，1H)，8.56(d，J＝
4.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.31(d，J＝1.6Hz，1H)，7.09-7.07(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，6.30(d，J＝2.4Hz，1H)，5.38-5.37(m，
1H)，5.25-5.24(m，4H)，5.14-5.08(m，3H)，4.52-4.48(m，1H)，3.79(s，3H)，3.43(s，3H)，
3.38(s，3H)。
[0164] 步骤E：将含有化合物10(77mg，0.155mmol)、浓盐酸(1.5mL)和甲醇(5mL)的混合物在回流下搅拌4小时。加入水(20mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7～8，用乙酸乙酯/四氢呋喃(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除大部分溶剂，过滤，得3,5,7-三羟基-2-[4-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]色满-4-酮(11)(48mg)。收率为75.6％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.92(s，1H)，10.90(s，1H)，8.69(s，1H)，8.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.32(s，1H)，7.10-7.07(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，5.92(d，J＝1.6Hz，1H)，5.87(d，J＝2.0Hz，1H)，5.80(d，J＝2.0Hz，1H)，5.14-5.09(m，3H)，4.69-4.65(m，1H)，3.79(s，3H)。MS(EI，m/z)：410.1[M+H]+。
[0165] 实施例3：3,5,7-三羟基-2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]色满-4-酮(12)的合成
[0166]
[0167] 化合物12的合成按照实施例2中步骤D和E的方法制备，其中实施例2步骤D中的3-溴甲基吡啶氢溴酸盐用4-溴甲基吡啶氢溴酸盐替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.90(s，1H)，10.86(s，1H)，8.58(d，J＝6.0Hz，2H)，7.45(d，J＝6.0Hz，2H)，7.26(d，J＝1.6Hz，1H)，
7.10-7.02(m，2H)，5.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.85(d，J＝2.0Hz，1H)，5.78(d，J＝6.0Hz，1H)，
5.17(s，2H)，5.09-5.07(m，1H)，4.66-4.62(m，1H)，3.82(s，3H)。MS(EI，m/z)：410.1[M+H]+。
7.10-7.02(m，2H)，5.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.85(d，J＝2.0Hz，1H)，5.78(d，J＝6.0Hz，1H)，
5.17(s，2H)，5.09-5.07(m，1H)，4.66-4.62(m，1H)，3.82(s，3H)。MS(EI，m/z)：410.1[M+H]+。
[0168] 实施例4：5,7-二羟基-2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(18)的合成
[0169]
[0170] 步骤A：在室温下，将化合物1(7.7g，31.8mmol)和化合物2(8.1g，31.6mmol)加入到氢氧化钾(5.3g，94.6mol)的乙醇(100mL)溶液中，加完后，所得混合物在40℃搅拌过夜。加入水(70mL)，过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL)溶解，然后用2M柠檬酸溶液调节pH值至4～5。分层，有机层用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，所得产物用甲基叔丁基醚重结晶，得3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1-[2-羟基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯基]丙烯酮(13)(12.0g)。收率为79.0％。
[0171] 步骤B：将含有化合物13(8.0g，16.7mmol)、乙酸钠(18.7g，228mmol)和乙醇(100mL)的混合物在回流下搅拌6小时。加入水(150mL)，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:20～1:3洗脱)，得2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5,7-二(甲氧基甲氧基)色满-4-酮(14)(7.0g)。收率为87.5％。
[0172] 步骤C：向氢氧化钾(700mg，12.5mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入化合物14(2.0g，4.16mmol)，然后在5～10℃下，分批加入碘苯二乙酯(1.5g，4.66mmol)。加完后，所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水(90mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:50～1:5洗脱)，得2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5,
7-二(甲氧基甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(15)(1.0g)。收率为50.2％。1H NMR(DMSO-d6，
400MHz)δ7.68-7.66(m，2H)，7.52-7.50(m，2H)，7.45-7.41(m，2H)，7.37-7.36(m，1H)，7.15-
7.13(m，1H)，7.00-6.99(m，1H)，6.78(s，1H)，6.70-6.69(m，1H)，5.35(s，2H)，5.28(s，2H)，
5.23(s，2H)，3.86(s，3H)，3.44(s，6H)。
7-二(甲氧基甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(15)(1.0g)。收率为50.2％。1H NMR(DMSO-d6，
400MHz)δ7.68-7.66(m，2H)，7.52-7.50(m，2H)，7.45-7.41(m，2H)，7.37-7.36(m，1H)，7.15-
7.13(m，1H)，7.00-6.99(m，1H)，6.78(s，1H)，6.70-6.69(m，1H)，5.35(s，2H)，5.28(s，2H)，
5.23(s，2H)，3.86(s，3H)，3.44(s，6H)。
[0173] 步骤D：向化合物15(1.0g，2.09mmol)的DMF(15mL)溶液中加入5％钯碳(100mg)，所得混合物在氢气中40℃常压下搅拌过夜。通过硅藻土过滤后，加入水(45mL)，用乙酸乙酯(30mL×4)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:50～1:5洗脱)，得2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5,7-二(甲氧基甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(16)(740mg)。收率为91.1％。
[0174] 步骤E：将含有化合物16(150mg，0.386mmol)、碳酸钾(138mg，1.0mmol)、4-溴甲基吡啶氢溴酸盐(102mg，0.403mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:1～10:1洗脱)，得2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-5,7-二(甲氧基甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(17)(144mg)。收率为77.8％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.61(d，J＝5.6Hz，
2H)，7.71-7.66(m，2H)，7.49(d，J＝5.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，
1H)，6.79(m，1H)，6.69(d，J＝2.0Hz，1H)，5.35-5.28(m，6H)，3.90(s，3H)，3.44(s，6H)。
2H)，7.71-7.66(m，2H)，7.49(d，J＝5.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，
1H)，6.79(m，1H)，6.69(d，J＝2.0Hz，1H)，5.35-5.28(m，6H)，3.90(s，3H)，3.44(s，6H)。
[0175] 步骤F：将含有化合物17(140mg，0.292mmol)、浓盐酸(1.5mL)和甲醇(5mL)的混合物在回流下搅拌4小时。冷却到室温，过滤，收集固体。然后将该固体悬浮在水(10mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7～8。过滤，所得固体用乙腈洗涤，干燥，得5,7-二羟基-2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(18)(92mg)。收率为80.1％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.90(s，1H)，10.92(s，1H)，8.79(d，J＝6.4Hz，2H)，7.80-7.75(m，3H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.53(d，J＝2.0Hz，
1H)，6.22(d，J＝2.0Hz，1H)，5.48(s，2H)，3.92(s，3H)。MS(EI，m/z)：392.1[M+H]+。
1H)，6.22(d，J＝2.0Hz，1H)，5.48(s，2H)，3.92(s，3H)。MS(EI，m/z)：392.1[M+H]+。
[0176] 实施例5：5,7-二羟基-2-[4-甲氧基-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(19)的合成
[0177]
[0178] 化合物19的合成按照实施例4中步骤E和F的方法制备，其中实施例4步骤E中的4-溴甲基吡啶氢溴酸盐用2-溴甲基吡啶氢溴酸盐替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.94(s，1H)，10.87(s，1H)，8.67-8.62(m，1H)，7.90-7.86(m，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.63-7.58(m，
1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，6.96(s，1H)，6.52(d，J＝2.0Hz，1H)，6.21(d，J＝
2.0Hz，1H)，5.32(s，2H)，3.90(s，3H)。MS(EI，m/z)：392.1[M+H]+。
1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，6.96(s，1H)，6.52(d，J＝2.0Hz，1H)，6.21(d，J＝
2.0Hz，1H)，5.32(s，2H)，3.90(s，3H)。MS(EI，m/z)：392.1[M+H]+。
[0179] 实施例6：5,7-二羟基-2-[4-甲氧基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基甲氧基)苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(20)的合成
[0180]
[0181] 化合物20的合成按照实施例4中步骤E和F的方法制备，其中实施例4步骤E中的4-溴甲基吡啶氢溴酸盐用2-溴甲基-5-甲氧基吡啶替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.90(s，1H)，10.93(s，1H)，8.38(d，J＝2.8Hz，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.61-7.58(m，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.55(d，J＝2.0Hz，1H)，6.22(d，J＝2.0Hz，1H)，5.27(s，2H)，
3.87(s，6H)。MS(EI，m/z)：422.1[M+H]+。
3.87(s，6H)。MS(EI，m/z)：422.1[M+H]+。
[0182] 实施例7：2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)色满-3,4,5,7-四醇(21)的合成
[0183]
[0184] 在冰水浴下，将硼氢化钠(278mg，7.35mmol)加入到化合物6(300mg，0.735mmol)的乙醇(10mL)溶液中，加完后，所得混合物在室温下搅拌0.5小时。加入水(30mL)，用2M柠檬酸溶液调节pH值至3～4。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:15～1:5洗脱)，得2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)色满-3,4,5,7-四醇(21)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.32(s，1H)，9.24(s，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.43-7.40(m，2H)，7.37-7.34(m，1H)，7.12(d，J＝1.2Hz，1H)，7.00-6.95(m，2H)，5.88(d，J＝2.0Hz，1H)，5.69(d，J＝
2.0Hz，1H)，5.65(s，1H)，5.16(d，J＝4.8Hz，1H)，5.07(d，J＝1.6Hz，2H)，4.74(d，J＝6.0Hz，
1H)，4.62(d，J＝7.6Hz，1H)，3.82-3.77(m，4H)。MS(EI，m/z)：411.1[M+H]+。
2.0Hz，1H)，5.65(s，1H)，5.16(d，J＝4.8Hz，1H)，5.07(d，J＝1.6Hz，2H)，4.74(d，J＝6.0Hz，
1H)，4.62(d，J＝7.6Hz，1H)，3.82-3.77(m，4H)。MS(EI，m/z)：411.1[M+H]+。
[0185] 实施例8：3,5,7-三羟基-2-[3-(5-羟基吡啶-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]色满-4-酮(29)的合成
[0186]
[0187]
[0188] 步骤A：在冰水浴下，将氯甲基甲醚(10.2g，126mmol)滴加到3-羟基-6-甲基吡啶(10.5g，96.2mmol)和二异丙基乙基胺(18.6g，144mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，加完后，所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水(100mL)，分层，水层用二氯甲烷(100mL)萃取，合并的二氯甲烷层用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，甲基叔丁基醚:石油醚＝1:50～1:5洗脱)，得5-甲氧基甲氧基-2-甲基吡啶(22)(11.9g)。收率为80.8％。
[0189] 步骤B：在冰水浴下，将85％间氯过氧苯甲酸(23.1g，114mmol)分批加入到含有碳酸氢钠(19.1g，228mmol)、化合物22(11.6g，75.7mmol)和二氯甲烷(220mL)的混合物中，加完后，所得混合物在室温下搅拌2小时。加入水(200mL)，分层，水层用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸钠溶液(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得5-甲氧基甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(23)(10.8g)。收率为84.3％。
[0190] 步骤C：将含有醋酸酐(7.82g，76.6mmol)、二异丙基乙基胺(10.73g，83.0mmol)、化合物23(10.8g，63.8mmol)和二氧六环(50mL)的混合物在回流下搅拌过夜。减压蒸除大部分溶剂，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:5洗脱)，得乙酸-(5-甲氧基甲氧基吡啶-2-基)-甲酯(24)(9.3g)。收率为69.0％。
[0191] 步骤D：将含有氢氧化钠(3.52g，88.0mmol)、水(15mL)、甲醇(30mL)和化合物24(9.3g，44.0mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。加入水(90mL)，用乙酸乙酯(50mL×4)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:5～1:2洗脱)，得(5-甲氧基甲氧基吡啶-2-基)甲醇(25)(5.0g)。收率为67.2％。
[0192] 步骤E：在冰水浴下，将偶氮二甲酸二异丙酯(2.42g，12.0mmol)滴加到3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1.35g，8.87mmol)、三苯基磷(3.14g，12.0mmol)和化合物25(1.50g，8.87mmol)的THF(30mL)溶液中，加完后，所得混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:2洗脱)，得4-甲氧基-3-(5-甲氧基甲氧基吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛(26)(2.54g)。收率为94.4％。
[0193] 步骤F：在室温下，将化合物3(2.47g，8.23mmol)和化合物26(2.50g，8.24mmol)加入到氢氧化钾(1.40g，25.0mmol)的乙醇(70mL)溶液中，加完后，所得混合物在45℃搅拌过夜。减压蒸除大部分溶剂，加入水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:二氯甲烷:石油醚＝1:1:5～1:1:1洗脱)，得3-{4-甲氧基-3-[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基甲氧基]苯基}-1-[2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯基]丙烯酮(27)(3.05g)。收率为63.3％。
[0194] 步骤G：将氢氧化钠(1.0g，25.0mmol)溶解于水(5mL)和甲醇(40mL)中，然后依次加入化合物27(3.0g，5.12mmol)和30％双氧水(5.80g，51.2mmol)，加完后，所得混合物在25℃搅拌过夜。加入水(120mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(40mL)、2M亚硫酸钠溶液(40mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得{3-[4-甲氧基-3-(5-甲氧基甲氧基吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-环氧乙烷基}-[2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯基]甲酮(28)(2.43g)。收率为78.9％。
[0195] 步骤H：将浓盐酸(4mL)的甲醇(16mL)溶液滴加到化合物28(2.40g，3.99mmol)的甲醇(16mL)和THF(4mL)溶液中，加完后，所得混合物在50℃搅拌1.5小时。减压蒸除大部分溶剂，加入水(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7～8。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚:THF＝100:100:1～100:25:1洗脱)，得3,5,7-三羟基-2-[3-(5-羟基吡啶-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]色满-4-酮(29)。1H NMR(DMSO-d6，
400MHz)δ11.92(s，1H)，10.85(s，1H)，9.97(s，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.40(d，J＝
6.8Hz，1H)，7.28(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23-7.21(m，1H)，7.07-7.05(m，1H)，7.02-7.00(m，
1H)，5.93(d，J＝2.0Hz，1H)，5.88(d，J＝2.0Hz，1H)，5.79(d，J＝5.2Hz，1H)，5.09(d，J＝
8.8Hz，1H)，5.06-5.00(m，2H)，4.68-4.64(m，1H)，3.79(s，3H)。MS(EI，m/z)：426.2[M+H]+。
400MHz)δ11.92(s，1H)，10.85(s，1H)，9.97(s，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.40(d，J＝
6.8Hz，1H)，7.28(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23-7.21(m，1H)，7.07-7.05(m，1H)，7.02-7.00(m，
1H)，5.93(d，J＝2.0Hz，1H)，5.88(d，J＝2.0Hz，1H)，5.79(d，J＝5.2Hz，1H)，5.09(d，J＝
8.8Hz，1H)，5.06-5.00(m，2H)，4.68-4.64(m，1H)，3.79(s，3H)。MS(EI，m/z)：426.2[M+H]+。
[0196] 实施例9：2-[3-(5-羟基吡啶-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]色满-3,4,5,7-四醇(30)的合成
[0197]
[0198] 以化合物29为原料，合成化合物30的实验操作按照实施例7的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.97(s，1H)，9.32(s，1H)，9.23(s，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝6.8Hz，1H)，7.23-7.21(m，1H)，7.11(d，J＝1.2Hz，1H)，6.99-6.95(m，2H)，5.88(d，J＝2.0Hz，1H)，5.69(d，J＝2.0Hz，1H)，5.66-5.65(m，1H)，5.15(d，J＝4.8Hz，1H)，5.02(s，2H)，
4.75-4.73(m，1H)，4.61(d，J＝8.0Hz，1H)，3.84-3.76(m，4H)。MS(EI，m/z)：428.1[M+H]+。
4.75-4.73(m，1H)，4.61(d，J＝8.0Hz，1H)，3.84-3.76(m，4H)。MS(EI，m/z)：428.1[M+H]+。
[0199] 实施例10：2-[3-(5-羟基吡啶-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]色满-3,5,7-三醇(31)的合成
[0200]
[0201] 将氰基硼氢化钠(41mg，0.652mmol)加入到化合物30(94mg，0.220mmol)的乙酸(3mL)溶液中，搅拌0.5小时后，向反应混合物中再加入氰基硼氢化钠(41mg，0.652mmol)，然后继续搅拌0.5小时。加入水(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7～8。用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，二氯甲烷:甲醇＝20:1洗脱)，得2-[3-(5-羟基吡啶-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]色满-3,5,7-三醇(31)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.98(s，
1H)，9.22(s，1H)，8.98(s，1H)，8.11(d，J＝2.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.05(s，1H)，6.97-6.91(m，2H)，5.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.70(d，J＝2.0Hz，1H)，
4.99(s，2H)，4.92(d，J＝5.6Hz，1H)，4.56(d，J＝7.6Hz，1H)，3.91-3.87(m，1H)，3.76(s，
3H)，2.71-2.66(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)。MS(EI，m/z)：412.2[M+H]+。
1H)，9.22(s，1H)，8.98(s，1H)，8.11(d，J＝2.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.05(s，1H)，6.97-6.91(m，2H)，5.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.70(d，J＝2.0Hz，1H)，
4.99(s，2H)，4.92(d，J＝5.6Hz，1H)，4.56(d，J＝7.6Hz，1H)，3.91-3.87(m，1H)，3.76(s，
3H)，2.71-2.66(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)。MS(EI，m/z)：412.2[M+H]+。
[0202] 实施例11：3,5,7-三羟基-2-[4-甲氧基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基甲氧基)苯基]色满-4-酮(32)的合成
[0203]
[0204] 化合物32的合成按照实施例8中步骤B、C、D、E、F、G和H的方法制备，其中实施例8步骤B中的化合物22用2-甲基-5-甲氧基吡啶替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.92(s，1H)，10.85(s，1H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝6.8Hz，1H)，7.46(d，J＝6.8Hz，1H)，7.29(d，J＝1.6Hz，1H)，7.06-7.03(m，2H)，5.93(d，J＝2.0Hz，1H)，5.88(d，J＝2.0Hz，1H)，5.80-
5.79(m，1H)，5.10-5.09(m，3H)，4.67-4.64(m，1H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)。MS(EI，m/z)：
440.1[M+H]+。
5.79(m，1H)，5.10-5.09(m，3H)，4.67-4.64(m，1H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)。MS(EI，m/z)：
440.1[M+H]+。
[0205] 实施例12：2-[4-甲氧基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基甲氧基)苯基]色满-3,4,5,7-四醇(33)的合成
[0206]
[0207] 以化合物32为原料，合成化合物33的实验操作按照实施例7的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.31(s，1H)，9.23(s，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(d，J＝6.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.0，6.8Hz，1H)，7.11(d，J＝1.2Hz，1H)，7.00-6.96(m，2H)，5.88(d，J＝
1.6Hz，1H)，5.69(d，J＝2.0Hz，1H)，5.64(d，J＝3.6Hz，1H)，5.19-5.07(m，4H)，4.75-4.72(m，1H)，4.61(d，J＝8.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.79(s，3H)。MS(EI，m/z)：442.2[M+H]+。
1.6Hz，1H)，5.69(d，J＝2.0Hz，1H)，5.64(d，J＝3.6Hz，1H)，5.19-5.07(m，4H)，4.75-4.72(m，1H)，4.61(d，J＝8.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.79(s，3H)。MS(EI，m/z)：442.2[M+H]+。
[0208] 实施例13：2-[4-甲氧基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基甲氧基)苯基]色满-3,5,7-三醇(34)的合成
[0209]
[0210] 向化合物33(75mg，0.170mmol)的乙酸(3mL)溶液中分批加入氰基硼氢化钠(32mg，0.509mmol)，加完后，所得混合物在室温下搅拌1小时。加入水(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7～8。用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。通过硅胶垫过滤后，减压蒸除溶剂，所得产物用石油醚/二氯甲烷重结晶，得
1
2-[4-甲氧基-3-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-3,5,7-三醇(34)。H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.20(s，1H)，8.96(s，1H)，8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，
7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98-6.91(m，2H)，5.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.70(d，J＝2.0Hz，1H)，
5.06(s，2H)，4.91(d，J＝4.0Hz，1H)，4.56(d，J＝6.4Hz，1H)，3.91-3.88(m，1H)，3.85(s，+
3H)，3.78(s，3H)，2.70-2.64(m，1H)，2.39-2.34(m，1H)。MS(EI，m/z)：426.2[M+H]。
1
2-[4-甲氧基-3-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-色满-3,5,7-三醇(34)。H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.20(s，1H)，8.96(s，1H)，8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，
7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98-6.91(m，2H)，5.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.70(d，J＝2.0Hz，1H)，
5.06(s，2H)，4.91(d，J＝4.0Hz，1H)，4.56(d，J＝6.4Hz，1H)，3.91-3.88(m，1H)，3.85(s，+
3H)，3.78(s，3H)，2.70-2.64(m，1H)，2.39-2.34(m，1H)。MS(EI，m/z)：426.2[M+H]。
[0211] 实施例14：3,5,7-三羟基-2-[4-羟基-3-(5-羟基吡啶-2-基甲氧基)苯基]色满-4-酮(41)的合成
[0212]
[0213]
[0214] 步骤A：在冰水浴下，将60％氢化钠(3.80g，95.0mmol)分批加到乙硫醇(16.3g，262mmol)的THF(50mL)溶液中，加完后，所得混合物在该温度下继续搅拌约5分钟，过滤。将得到的固体加到化合物1(12.7g，52.5mmol)的DMF(80mL)溶液中，所得混合物在70℃搅拌
1.5小时。冷却到室温，加入水(320mL)，通过硅藻土过滤除去不溶物。滤液用甲基叔丁基醚(50mL×2)萃取，产物在水相。水相用2M盐酸调节pH值至3～4。然后用甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物用甲基叔丁基醚/石油醚重结晶，得3-苄氧基-4-羟基苯甲醛(35)(10.1g)。收率为84.3％。
1.5小时。冷却到室温，加入水(320mL)，通过硅藻土过滤除去不溶物。滤液用甲基叔丁基醚(50mL×2)萃取，产物在水相。水相用2M盐酸调节pH值至3～4。然后用甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物用甲基叔丁基醚/石油醚重结晶，得3-苄氧基-4-羟基苯甲醛(35)(10.1g)。收率为84.3％。
[0215] 步骤B：在冰水浴下，将氯甲基甲醚(4.60g，57.1mmol)滴加到化合物35(10.0g，43.8mmol)和二异丙基乙基胺(8.50g，65.8mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中，加完后，所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水(40mL)，分层，水层用二氯甲烷(70mL)萃取，合并的二氯甲烷层依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:30洗脱)，得3-苄氧基-4-(甲氧基甲氧基)-苯甲醛(36)(10.9g)。收率为91.4％。
[0216] 步骤C：向化合物36(10.9g，40.0mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液中加入5％钯碳(1.0g)，所得混合物在氢气中室温常压下搅拌3小时。通过硅藻土过滤后，减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:5洗脱)，得3-羟基-4-(甲氧基甲氧基)-苯甲醛(37)(4.80g)。收率为65.9％。
[0217] 步骤D、E、F和G的实验操作按照实施例8中步骤E、F、G和H的制备方法，其中实施例8步骤E中的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛用化合物37替代，得3,5,7-三羟基-2-[4-羟基-3-(5-羟1
基吡啶-2-基甲氧基)苯基]色满-4-酮(41)。H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.91(s，1H)，10.89(s，1H)，10.01(s，1H)，9.42(s，1H)，8.11(d，J＝2.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23-
7.21(m，2H)，6.94(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.92(d，J＝2.0Hz，1H)，
5.86(d，J＝2.0Hz，1H)，5.76(d，J＝6.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，5.01(s，1H)，4.64-4.59(m，
1H)。MS(EI，m/z)：412.1[M+H]+。
基吡啶-2-基甲氧基)苯基]色满-4-酮(41)。H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.91(s，1H)，10.89(s，1H)，10.01(s，1H)，9.42(s，1H)，8.11(d，J＝2.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23-
7.21(m，2H)，6.94(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.92(d，J＝2.0Hz，1H)，
5.86(d，J＝2.0Hz，1H)，5.76(d，J＝6.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，5.01(s，1H)，4.64-4.59(m，
1H)。MS(EI，m/z)：412.1[M+H]+。
[0218] 实施例15：2-[4-羟基-3-(5-羟基吡啶-2-基甲氧基)苯基]色满-3,4,5,7-四醇(42)的合成
[0219]
[0220] 以化合物41为原料，合成化合物42的实验操作按照实施例7的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.97(s，1H)，9.29-9.22(m，3H)，8.11(d，J＝2.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.21(m，1H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，6.83-6.81(m，2H)，5.86(d，J＝
2.4Hz，1H)，5.68-5.65(m，2H)，5.11(s，1H)，5.04(s，2H)，4.73-4.71(m，1H)，4.55-4.53(m，
1H)，3.77-3.72(m，1H)。MS(EI，m/z)：414.2[M+H]+。
2.4Hz，1H)，5.68-5.65(m，2H)，5.11(s，1H)，5.04(s，2H)，4.73-4.71(m，1H)，4.55-4.53(m，
1H)，3.77-3.72(m，1H)。MS(EI，m/z)：414.2[M+H]+。
[0221] 实施例16：2-[4-羟基-3-(5-羟基吡啶-2-基甲氧基)苯基]色满-3,5,7-三醇(43)的合成
[0222]
[0223] 以化合物42为原料，合成化合物43的实验操作按照实施例13的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.94(s，1H)，9.19-9.18(m，2H)，8.94(s，1H)，8.10(d，J＝2.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.00(s，1H)，6.81-6.78(m，2H)，5.89(d，J＝
2.4Hz，1H)，5.68(d，J＝2.4Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.86(d，J＝5.2Hz，1H)，4.50(d，J＝7.6Hz，+
1H)，3.87-3.85(m，1H)，2.71-2.66(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)。MS(EI，m/z)：398.1[M+H]。
2.4Hz，1H)，5.68(d，J＝2.4Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.86(d，J＝5.2Hz，1H)，4.50(d，J＝7.6Hz，+
1H)，3.87-3.85(m，1H)，2.71-2.66(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)。MS(EI，m/z)：398.1[M+H]。
[0224] 实施例17：6-[2-甲氧基-5-(3,5,7-三羟基-4-氧-色满-2-基)苯氧基甲基]-3-氰基吡啶(44)的合成
[0225]
[0226] 化合物44的合成按照实施例2中步骤D和E的方法制备，其中实施例2步骤D中的3-溴甲基吡啶氢溴酸盐用6-溴甲基-3-氰基吡啶替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.90(s，1H)，10.85(s，1H)，9.04-9.03(m，1H)，8.40-8.37(m，1H)，7.76(d，J＝6.8Hz，1H)，7.28(d，J＝1.6Hz，1H)，7.10-7.05(m，2H)，5.92(d，J＝1.6Hz，1H)，5.87(d，J＝1.6Hz，1H)，5.80-5.77(m，1H)，5.29(s，2H)，5.09(d，J＝8.8Hz，1H)，4.66-4.63(m，1H)，3.84(s，3H)。MS(EI，m/z)：
435.1[M+H]+。
435.1[M+H]+。
[0227] 实施例18：6-[2-甲氧基-5-(3,4,5,7-四羟基色满-2-基)苯氧基甲基]-3-氰基吡啶(45)的合成
[0228]
[0229] 以化合物44为原料，合成化合物45的实验操作按照实施例7的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.31(s，1H)，9.23(s，1H)，9.04-9.03(m，1H)，8.39-8.37(m，1H)，7.75(d，J＝6.8Hz，1H)，7.10(d，J＝1.6Hz，1H)，7.04-7.00(m，2H)，5.87(d，J＝1.6Hz，1H)，5.68(d，J＝1.6Hz，1H)，5.62-5.61(m，1H)，5.28(s，2H)，5.14(d，J＝4.8Hz，1H)，4.74-4.71(m，1H)，4.62(d，J＝7.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.79-3.75(m，1H)。MS(EI，m/z)：459.1[M+Na]+。
[0230] 实施例19：3,5,7-三羟基-2-[3-羟基-4-甲氧基-5-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)苯基]色满-4-酮(57)的合成
[0231]
[0232] 步骤A：将含有没食子酸甲酯(34.0g，185mmol)、原甲酸三乙酯(50.0g，337mmol)、Armberlyst(2.2g)和甲苯(350mL)的混合物在装有分水器的反应瓶中缓慢回流搅拌过夜，反应过程中，大约分出200mL溶剂。冷却到室温，通过硅藻土过滤除去不溶物。减压蒸除溶剂，得2-乙氧基-7-羟基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(46)粗品(60g)。该化合物不经纯化直接用于下一步反应。
[0233] 步骤B：将溴化苄(15.0g，87.7mmol)加到含有化合物46粗品(29.0g)、碳酸钾(17.3g，125mmol)和DMF(100mL)的混合物中，加完后，所得混合物在40℃搅拌过夜。加入水(400mL)，用甲基叔丁基醚(300mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:30洗脱)，得7-苄氧基-2-乙氧基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(47)(29.3g)。步骤A和B两步反应总收率为99.2％。
[0234] 步骤C：将含有化合物47(28.0g，84.8mmol)、2M盐酸(120mL)和THF(120mL)的混合物在室温下搅拌2小时。分层，水层用乙酸乙酯(120mL×2)萃取，合并的有机层用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得3-苄氧基-4,5-二羟基苯甲酸甲酯(48)(23.2g)。收率为100％。
[0235] 步骤D：将碘甲烷(14.5g，102mmol)滴加到含有化合物48(18.7g，68.2mmol)、碳酸钠(10.9g，103mmol)和DMF(35mL)的混合物中，加完后，所得混合物在45℃搅拌1.5小时。加入水(130mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:二氯甲烷:石油醚＝1:1:30～1:1:20洗脱)，得3-苄氧基-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(49)(10.1g)。收率为51.4％。
[0236] 步骤E：在冰水浴下，将氯甲基甲醚(3.79g，47.1mmol)滴加到化合物49(9.78g，33.9mmol)和二异丙基乙基胺(6.32g，48.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加完后，所得混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入二氯甲烷(100mL)，依次用水(60mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:30洗脱)，得3-苄氧基-4-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-苯甲酸甲酯(50)(8.86g)。收率为78.6％。
[0237] 步骤F：在0～2℃下，将化合物50(8.45g，25.4mmol)的THF(20mL)溶液滴加到含有氢化铝锂(2.41g，63.5mmol)和THF(40mL)的混合物中，加完后，所得混合物在该温度下继续搅拌30分钟。向反应液依次缓慢滴加水(2.4mL)、10％氢氧化钠溶液(4.8mL)和水(7.2mL)。向反应混合物中加入THF(50mL)，然后通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)淋洗。合并的滤液用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得[3-苄氧基-4-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)苯基]-甲醇(51)(7.5g)。收率为97.0％。
[0238] 步骤G：将含有化合物51(7.5g，24.6mmol)、二氧化锰(10.7g，123mmol)和氯仿(50mL)的混合物在43℃下搅拌过夜。通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(30mL)淋洗。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20洗脱)，得3-苄氧基-4-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-苯甲醛(52)(7.1g)。收率为95.5％。
[0239] 步骤H：向化合物52(7.1g，23.5mmol)的DMF(50mL)溶液中加入5％钯碳(700mg)，所得混合物在氢气中常压下搅拌4小时。加入水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)，然后通过硅藻土过滤除去不溶物。滤液分层，水层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机层依次用水(40mL)和饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得3-羟基-4-甲氧1
基-5-(甲氧基甲氧基)-苯甲醛(53)(4.3g)。收率为86.2％。H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.86(s，1H)，9.79(s，1H)，7.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08(d，J＝1.6Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.81(s，
3H)。
基-5-(甲氧基甲氧基)-苯甲醛(53)(4.3g)。收率为86.2％。H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.86(s，1H)，9.79(s，1H)，7.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08(d，J＝1.6Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.81(s，
3H)。
[0240] 步骤I、J、K和L的实验操作按照实施例8中步骤E、F、G和H的制备方法，其中实施例8步骤E中的化合物25和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛分别用(5-甲氧基吡啶-2-基)-甲醇和化合物53替代，得3,5,7-三羟基-2-[3-羟基-4-甲氧基-5-(5-甲氧基吡啶-2-基甲氧基)苯基]色满-4-酮(57)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.88(s，1H)，10.85(s，1H)，9.28(s，1H)，8.28(d，J＝2.8Hz，1H)，7.53-7.44(m，2H)，6.79(d，J＝2.0Hz，1H)，6.62(d，J＝2.0Hz，1H)，5.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.87(d，J＝2.0Hz，1H)，5.82(d，J＝6.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，5.00(d，J＝7.2Hz，1H)，4.57-4.53(m，1H)，3.84(s，3H)，3.71(s，3H)。MS(EI，m/z)：456.2[M+H]+。
[0241] 实施例20：2-(4-苄氧基-3-羟基苯基)-3,5,7-三羟基色满-4-酮(60)的合成[0242]
[0243] 化合物60的合成按照实施例1中步骤D、E和F的方法制备，其中实施例1步骤D中的化合物1用4-苄氧基-3-(甲氧基甲氧基)-苯甲醛替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.89(s，1H)，10.83(s，1H)，9.14(s，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.34-7.30(m，1H)，
6.99-6.95(m，2H)，6.86-6.83(m，1H)，5.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.86(d，J＝2.0Hz，1H)，5.78(d，J＝6.4Hz，1H)，5.13(s，2H)，5.02(d，J＝11.2Hz，1H)，4.53-4.49(m，1H)。MS(EI，m/z)：
417.1[M+Na]+。
6.99-6.95(m，2H)，6.86-6.83(m，1H)，5.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.86(d，J＝2.0Hz，1H)，5.78(d，J＝6.4Hz，1H)，5.13(s，2H)，5.02(d，J＝11.2Hz，1H)，4.53-4.49(m，1H)。MS(EI，m/z)：
417.1[M+Na]+。
[0244] 实施例21：3,5,7-三羟基-2-[3-(4-羟基-3-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基}-色满-4-酮(66)的合成
[0245]
[0246] 步骤A：在冰水浴下，将氯甲基甲醚(2.77g，34.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(3.5g，23.0mmol)和二异丙基乙基胺(5.95g，46.0mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加完后，所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入水(30mL)，分层，水层用二氯甲烷(40mL)萃取，合并的二氯甲烷层依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)-苯甲醛(61)(5.1g)。该化合物不经纯化直接用于下一步反应。
[0247] 步骤B：将硼氢化钠(1.74g，46.0mmol)分批加入到化合物61(5.1g)的乙醇(40mL)溶液中。加完后，所得混合物在室温下搅拌1.5小时。减压蒸除溶剂，加入水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得[3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯基]甲醇(62)(4.36g)。步骤A和B两步反应总收率为95.6％。
[0248] 步骤C：在冰水浴下，将偶氮二甲酸二异丙酯(1.93g，9.54mmol)滴加到3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1.08g，7.10mmol)、三苯基磷(2.50g，9.53mmol)和化合物62(1.40g，7.06mmol)的THF(25mL)溶液中，加完后，所得混合物在室温下搅拌1.5小时。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:6洗脱)，得4-甲氧基-3-[3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苄氧基]苯甲醛(63)(1.90g)。收率为81.0％。
[0249] 步骤D：在室温下，将化合物3(1.72g，5.73mmol)和化合物63(1.90g，5.72mmol)加入到氢氧化钾(962mg，17.1mmol)的乙醇(20mL)溶液中，加完后，所得混合物在40℃搅拌过夜。减压蒸除大部分溶剂，加入水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:二氯甲烷:石油醚＝1:1:5～1:1:4洗脱)，得3-{4-甲氧基-3-[3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苄氧基]苯基}-1-[2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯基]-丙烯酮(64)(2.50g)。收率为71.1％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(d，J＝1.6Hz，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.12(d，J＝
1.6Hz，1H)，7.07-7.06(m，1H)，7.00-6.94(m，3H)，6.54(s，2H)，5.22(s，2H)，5.15-5.14(m，
6H)，5.06(s，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，3.43(s，3H)，3.40(s，3H)，3.27(s，6H)。
1.6Hz，1H)，7.07-7.06(m，1H)，7.00-6.94(m，3H)，6.54(s，2H)，5.22(s，2H)，5.15-5.14(m，
6H)，5.06(s，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，3.43(s，3H)，3.40(s，3H)，3.27(s，6H)。
[0250] 步骤E：将氢氧化钠(814mg，20.4mmol)溶解于水(4mL)和甲醇(30mL)中，然后依次加入化合物64(2.50g，4.07mmol)和30％双氧水(4.61g，40.7mmol)，加完后，所得混合物在25℃搅拌过夜。加入水(90mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(30mL)、
2M亚硫酸钠溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得{3-{4-甲氧基-3-[3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苄氧基]苯基}环氧乙烷基}-[2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯基]-甲酮(65)(2.21g)。收率为86.1％。
2M亚硫酸钠溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得{3-{4-甲氧基-3-[3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苄氧基]苯基}环氧乙烷基}-[2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯基]-甲酮(65)(2.21g)。收率为86.1％。
[0251] 步骤F：将化合物65(2.2g，3.49mmol)的甲醇(12mL)和THF(3mL)溶液滴加到含有浓盐酸(3mL)和甲醇(12mL)的混合物中，加完后，所得混合物在50℃搅拌0.5小时。减压蒸除大部分溶剂，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:5～1:3洗脱)，得3,5,7-三羟基-2-[3-(4-羟基-3-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基}色满-4-酮(66)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.25(s，1H)，10.88(s，1H)，9.05(s，1H)，8.62(m，1H)，6.94-6.84(m，4H)，6.63-6.58(m，2H)，5.98(s，1H)，5.78(d，J＝4.8Hz，1H)，5.01(d，J＝8.8Hz，1H)，4.54-4.50(m，1H)，3.79(s，3H)，3.71(s，3H)，3.68(s，2H)。MS(EI，m/z)：455.2[M+H]+。
[0252] 实施例22：6-{[2-甲氧基-5-(3,5,7-三羟基色满-2-基)苯氧基]甲基}-3-氰基吡啶(67)的合成
[0253]
[0254] 将化合物45(100mg，0.229mmol)溶解于乙醇(10mL)，加入氰基硼氢化钠(45mg，0.716mmol)，再滴加醋酸(0.5mL)，使反应液pH值为5～6。搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(45mg，0.716mmol)，然后滴加醋酸(0.5mL)，使反应液pH值为5～6。加完后，反应混合物在室温下继续搅拌1小时。加入水(40mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7～8。用乙酸乙酯/THF(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:THF:二氯甲烷＝1:1:20～1:1:8洗脱)，得6-{[2-甲氧基-5-(3,5,7-三羟基色满-2-基)苯氧基]甲基}-3-氰基吡啶(67)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.23(s，1H)，9.01-8.94(m，2H)，8.36-8.33(m，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.03-6.94(m，3H)，5.89(d，J＝2.4Hz，1H)，5.68(d，J＝2.4Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.92(d，J＝5.2Hz，1H)，4.56(d，J＝7.6Hz，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.80(s，3H)，2.68-2.63(m，
1H)，2.38-2.32(m，1H)。MS(ESI，m/z)：419.1[M-H]-。
1H)，7.03-6.94(m，3H)，5.89(d，J＝2.4Hz，1H)，5.68(d，J＝2.4Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.92(d，J＝5.2Hz，1H)，4.56(d，J＝7.6Hz，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.80(s，3H)，2.68-2.63(m，
1H)，2.38-2.32(m，1H)。MS(ESI，m/z)：419.1[M-H]-。
[0255] 实施例23：2-{3,4-二羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮(74)的合成
[0256]
[0257] 步骤A、B、C和D的实验操作按照实施例19中步骤A、I、F和G的制备方法，其中实施例19步骤A中的原甲酸三乙酯用原甲酸三甲酯替代，得2-甲氧基-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-甲醛(71)。
[0258] 步骤E、F和G的实验操作按照实施例8中步骤F、G和H的制备方法，得2-{3,4-二羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮(74)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.89(s，1H)，10.82(s，1H)，9.06(s，1H)，8.65(s，1H)，8.27(d，J＝2.8Hz，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.46-7.43(m，1H)，6.72(d，J＝2.0Hz，1H)，6.60(d，J＝2.0Hz，1H)，5.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.86(d，J＝2.0Hz，1H)，5.75(d，J＝6.0Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.95(d，J＝
9.2Hz，1H)，4.54-4.50(m，1H)，3.84(s，3H)。MS(ESI，m/z)：442.1[M+H]+。
9.2Hz，1H)，4.54-4.50(m，1H)，3.84(s，3H)。MS(ESI，m/z)：442.1[M+H]+。
[0259] 实施例24：2-[3-苄氧基-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3,5,7-三羟基色满-4-酮(78)的合成
[0260]
[0261] 步骤A：将含有化合物35(5.0g，22.0mmol)、溴乙醇(3.60g，28.8mmol)、碳酸钾(6.0g，43.5mmol)、碘化钾(364mg，2.19mmol)和乙腈(50mL)的混合物在85℃搅拌过夜。冷却到室温，过滤除去不溶物。减压蒸除大部分溶剂，加入水(50mL)，用2M氧化化钠溶液调节pH值至10～11。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:二氯甲烷:石油醚＝1:1:10～1:1:3洗脱)，得3-苄氧基-4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(75)(1.83g)。收率为30.5％。
[0262] 步骤B、C和D的实验操作按照实施例8中步骤F、G和H的制备方法，得2-[3-苄氧基-1
4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3,5,7-三羟基色满-4-酮(78)。H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.90(s，1H)，10.84(s，1H)，7.49-7.28(m，6H)，7.04-7.03(m，2H)，5.93-5.87(m，2H)，5.78(d，J＝
6.4Hz，1H)，5.11-5.07(m，3H)，4.85-4.82(m，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.05-4.02(m，2H)，
3.73-3.72(m，2H)。MS(ESI，m/z)：437.1[M-H]-。
4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3,5,7-三羟基色满-4-酮(78)。H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.90(s，1H)，10.84(s，1H)，7.49-7.28(m，6H)，7.04-7.03(m，2H)，5.93-5.87(m，2H)，5.78(d，J＝
6.4Hz，1H)，5.11-5.07(m，3H)，4.85-4.82(m，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.05-4.02(m，2H)，
3.73-3.72(m，2H)。MS(ESI，m/z)：437.1[M-H]-。
[0263] 实施例25：2-[3-苄氧基-4-(2-羟基乙氧基)苯基]色满-3,4,5,7-四醇(79)的合成[0264]
[0265] 以化合物78为原料，合成化合物79的实验操作按照实施例7的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.32(s，1H)，9.24(s，1H)，7.49-7.33(m，5H)，7.11(s，1H)，7.01-6.99(m，1H)，6.96-6.93(m，1H)，5.88-5.87(m，1H)，5.70-5.68(m，1H)，5.63(d，J＝4.8Hz，1H)，5.16(d，J＝6.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.85-4.83(m，1H)，4.75-4.72(m，1H)，4.60(d，J＝
9.6Hz，1H)，4.03-4.01(m，2H)，3.80-3.71(m，3H)。MS(ESI，m/z)：439.2[M-H]-。
9.6Hz，1H)，4.03-4.01(m，2H)，3.80-3.71(m，3H)。MS(ESI，m/z)：439.2[M-H]-。
[0266] 实施例26：2-[3,4-二羟基-5-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-苯并二氢吡喃-3,4,5,7-四醇(80)的合成
[0267]
[0268] 以化合物74为原料，合成化合物80的实验操作按照实施例7的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.32(s，1H)，9.28-9.26(m，1H)，9.09(s，1H)，9.04(s，1H)，8.52-8.48(m，1H)，8.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，6.66-6.62(m，1H)，6.57-6.53(m，1H)，5.95-5.85(m，1H)，5.76-5.68(m，1H)，5.16(d，J＝6.4Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.80-4.72(m，1H)，4.70-4.46(m，1H)，3.84(s，3H)，3.68-3.66(m，1H)。MS(ESI，m/z)：444.1[M+H]+。
[0269] 实施例27：2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)色满-3,5,7-三醇(81)的合成
[0270]
[0271] 以化合物80为原料，合成化合物81的实验操作按照实施例13的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.26(s，1H)，8.97(s，1H)，7.47-7.38(m，5H)，7.07(s，1H)，6.97-6.92(m，2H)，5.91(s，1H)，5.71(s，1H)，5.05(s，2H)，4.92(d，J＝5.2Hz，1H)，4.57(d，J＝7.6Hz，1H)，3.94-3.90(m，1H)，3.78-3.77(m，4H)，2.71-2.66(m，1H)，2.40-2.34(m，1H)。MS(ESI，m/z)：393.1[M-H]-。
[0272] 实施例28：3,5,7-三羟基-2-{4-甲氧基-3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-4-酮(82)的合成
[0273]
[0274] 化合物82的合成按照实施例8中步骤B、C、D、E、F、G和H的方法制备，其中实施例8步骤B中的化合物22用2,5-二甲基吡啶替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.91(s，1H)，10.86(s，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07-7.02(m，2H)，5.93(d，J＝2.0Hz，1H)，5.87(d，J＝2.0Hz，1H)，5.80(d，J＝
6.0Hz，1H)，5.12-5.08(m，3H)，4.68-4.64(m，1H)，3.82(s，3H)，2.32(s，3H)。MS(ESI，m/z)：
422.1[M-H]-。
6.0Hz，1H)，5.12-5.08(m，3H)，4.68-4.64(m，1H)，3.82(s，3H)，2.32(s，3H)。MS(ESI，m/z)：
422.1[M-H]-。
[0275] 实施例29：2-{4-甲氧基-3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,5,7-三醇(83)的合成
[0276]
[0277] 以化合物82为原料，合成化合物83的实验操作依次按照实施例7和实施例13的方法制备。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.18(s，1H)，8.95(s，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04-6.90(m，3H)，5.89(d，J＝2.4Hz，1H)，5.68(d，J＝
2.4Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.90(d，J＝5.2Hz，1H)，4.55(d，J＝7.6Hz，1H)，3.91-3.85(m，1H)，
3.78(s，3H)，2.69-2.64(m，1H)，2.38-2.31(m，4H)。MS(ESI，m/z)：408.1[M-H]-。
2.4Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.90(d，J＝5.2Hz，1H)，4.55(d，J＝7.6Hz，1H)，3.91-3.85(m，1H)，
3.78(s，3H)，2.69-2.64(m，1H)，2.38-2.31(m，4H)。MS(ESI，m/z)：408.1[M-H]-。
[0278] 实施例30：3,5,7-三羟基-2-{4-甲氧基-3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-4-酮(84)的合成
[0279]
[0280] 化合物84的合成按照实施例8中步骤B、C、D、E、F、G和H的方法制备，其中实施例8步骤B中的化合物22用2-甲基-5-乙基吡啶替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.91(s，1H)，10.86(s，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06-7.01(m，2H)，5.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.86(d，J＝2.0Hz，1H)，5.80(d，J＝6.0Hz，1H)，5.12-5.08(m，3H)，4.68-4.63(m，1H)，3.81(s，3H)，2.64(q，J＝7.6Hz，
2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：436.1[M-H]-。
2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：436.1[M-H]-。
[0281] 实施例31：2-{4-甲氧基-3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,5,7-三醇(85)的合成
[0282]
[0283] 以化合物84为原料，合成化合物85的实验操作按照实施例7和实施例13的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.20(s，1H)，8.95(s，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-6.90(m，3H)，5.89(d，J＝2.4Hz，1H)，5.68(d，J＝2.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.90(d，J＝5.2Hz，1H)，4.55(d，J＝7.6Hz，1H)，3.91-3.88(m，1H)，
3.78(s，3H)，2.69-2.60(m，3H)，2.38-2.32(m，1H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：
422.1[M-H]-。
3.78(s，3H)，2.69-2.60(m，3H)，2.38-2.32(m，1H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：
422.1[M-H]-。
[0284] 实施例32：3,5,7-三羟基-2-{4-甲氧基-3-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-4-酮(86)的合成
[0285]
[0286] 化合物86的合成按照实施例8中步骤B、C、D、E、F、G和H的方法制备，其中实施例8步骤B中的化合物22用2-甲基-5-乙氧基吡啶替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.91(s，1H)，10.86(s，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06-7.01(m，2H)，5.93(d，J＝2.0Hz，1H)，5.88(d，J＝2.0Hz，1H)，5.80(d，J＝6.0Hz，1H)，5.11-5.09(m，3H)，4.68-4.64(m，1H)，4.13(q，J＝6.8Hz，2H)，3.80(s，3H)，1.36(q，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：452.1[M-H]-。
[0287] 实施例33：2-{3-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}色满-3,4,5,7-四醇(87)的合成
[0288]
[0289] 以化合物86为原料，合成化合物87的实验操作按照实施例7的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.32(s，1H)，9.24(s，1H)，8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.11(s，1H)，6.97-6.96(m，2H)，5.87(d，J＝2.0Hz，1H)，5.68(d，J＝2.0Hz，1H)，5.64(d，J＝
4.8Hz，1H)，5.16(d，J＝6.4Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.74-4.71(m，1H)，4.60(d，J＝5.6Hz，1H)，
4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，3.80-3.74(m，4H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：454.2[M-H]-。
4.8Hz，1H)，5.16(d，J＝6.4Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.74-4.71(m，1H)，4.60(d，J＝5.6Hz，1H)，
4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，3.80-3.74(m，4H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：454.2[M-H]-。
[0290] 实施例34：2-{3-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}色满-3,5,7-三醇(88)的合成
[0291]
[0292] 以化合物87为原料，合成化合物88的实验操作按照实施例13的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.22(s，1H)，8.97(s，1H)，8.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.06-6.91(m，3H)，5.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.70(d，J＝2.0Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.92(d，J＝
4.8Hz，1H)，4.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.01(q，J＝6.8Hz，2H)，3.90-3.88(m，1H)，3.77(s，3H)，-
2.70-2.65(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：438.2[M-H]。
4.8Hz，1H)，4.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.01(q，J＝6.8Hz，2H)，3.90-3.88(m，1H)，3.77(s，3H)，-
2.70-2.65(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：438.2[M-H]。
[0293] 实施例35：2-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮(89)的合成
[0294]
[0295] 化合物89的合成按照实施例2中步骤D和E的方法制备，其中实施例2步骤D中的3-溴甲基吡啶氢溴酸盐用2-溴甲基-5-氟吡啶氢替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.91(s，1H)，10.86(s，1H)，8.58(d，J＝3.2Hz，1H)，7.80-7.79(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07-7.02(m，2H)，5.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.87(d，J＝2.0Hz，1H)，5.80(d，J＝6.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，5.09(d，J＝11.2Hz，1H)，4.67-4.63(m，1H)，3.81(s，3H)。MS(ESI，m/z)：426.1[M-H]-。
[0296] 实施例36：2-{4-乙氧基-3-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,5,7-三醇(90)的合成
[0297]
[0298] 化合物90的合成依次按照实施例8中步骤B、C、D、E、F、G和H以及实施例7和实施例13的方法制备，其中实施例8步骤B中的化合物22用2-甲基-5-乙氧基吡啶替代，实施例8步骤E中的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛用3-羟基-4-乙氧基苯甲醛替代。1H NMR(DMSO-d6，
400MHz)δ9.26(s，1H)，9.01(s，1H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.04-6.89(m，3H)，5.89(d，J＝2.0Hz，1H)，5.69(d，J＝2.0Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.95(d，J＝5.2Hz，
1H)，4.55(d，J＝7.6Hz，1H)，4.13-4.00(m，4H)，3.91-3.84(m，1H)，2.68-2.63(m，1H)，2.38--
2.32(m，1H)，1.36-1.30(m，6H)。MS(ESI，m/z)：452.2[M-H]。
400MHz)δ9.26(s，1H)，9.01(s，1H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.04-6.89(m，3H)，5.89(d，J＝2.0Hz，1H)，5.69(d，J＝2.0Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.95(d，J＝5.2Hz，
1H)，4.55(d，J＝7.6Hz，1H)，4.13-4.00(m，4H)，3.91-3.84(m，1H)，2.68-2.63(m，1H)，2.38--
2.32(m，1H)，1.36-1.30(m，6H)。MS(ESI，m/z)：452.2[M-H]。
[0299] 实施例37：2-(3-苄硫基-4-甲氧基苯基)-5,7-二羟基色满-4-酮(94)的合成[0300]
[0301]
[0302] 步骤A：向三口烧瓶A中加入1,4-二氧六环(8mL)、苄硫醇(866mg，6.97mmol)和二异丙基乙基胺(1.20mg，9.29mmol)，所得混合物在氮气下室温搅拌40分钟。向另一个三口烧瓶B中加入1,4-二氧六环(10mL)、3-溴-4-甲氧基苯甲醛(1.0g，4.65mmol)、Pd2(dba)3(213mg，0.233mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲氧基杂蒽(xantphos)(267mg，0.461mmol)，该混合物在氮气下室温搅拌20分钟。然后通过注射器将三口烧瓶A中混合物转移到上述三口烧瓶B中，所得混合物回流下搅拌过夜。冷却到室温，加入水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:20洗脱)，得3-苄硫基-4-甲氧基苯甲醛(91)(1.25g)。收率为100％。
[0303] 步骤B、C和D的实验操作按照实施例4中步骤A、B和F的方法制备，得2-(3-苄硫基-4-甲氧基苯基)-5,7-二羟基色满-4-酮(94)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.14(s，1H)，
10.84(s，1H)，7.43-7.24(m，7H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，5.91-5.89(m，2H)，5.50-5.46(m，
1H)，4.19(s，2H)，3.82(s，3H)，3.30-3.23(m，1H)，2.71-2.66(m，1H)。MS(ESI，m/z)：407.1[M-H]-。
10.84(s，1H)，7.43-7.24(m，7H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，5.91-5.89(m，2H)，5.50-5.46(m，
1H)，4.19(s，2H)，3.82(s，3H)，3.30-3.23(m，1H)，2.71-2.66(m，1H)。MS(ESI，m/z)：407.1[M-H]-。
[0304] 实施例38：7-羟基-5-甲氧基-2-{4-甲氧基-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-4H-苯并吡喃-4-酮(98)的合成
[0305]
[0306] 化合物98的合成依次按照实施例8中步骤F、G和H的方法制备，其中实施例8步骤F中的化合物3和26分别用1-[2-甲氧基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯基]乙酮和4-甲氧基-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醛(95)替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.70(s，1H)，8.28(d，J＝2.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.22(d，J＝
2.0Hz，1H)，7.09-7.06(m，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41-6.39(m，2H)，5.09(s，2H)，3.84(s，3H)，3.80(s，6H)。MS(ESI，m/z)：434.1[M-H]-。
2.0Hz，1H)，7.09-7.06(m，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41-6.39(m，2H)，5.09(s，2H)，3.84(s，3H)，3.80(s，6H)。MS(ESI，m/z)：434.1[M-H]-。
[0307] 实施例39：5-羟基-2-{4-甲氧基-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-7-(甲氧基甲氧基)硫代色满-4-酮(106)的合成
[0308]
[0309] 步骤A：在冰水浴下，将三氯氧磷(6.4mL)滴加到1-溴-3,5-二甲氧基苯(5.0g，23.0mmol)的DMF(10.5mL)溶液中，加完后，所得混合物在该温度下继续搅拌0.5小时，然后升温到100℃搅拌过夜。冷却到室温，然后缓慢倒入冰水(50mL)中，用2.0M氢氧化钠溶液调节pH值至6～7。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:6洗脱)，得2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛(99)(4.25g)。收率为75.4％。
[0310] 步骤B：在-10～-5℃下，将3.0M甲基溴化镁的THF溶液(6.4mL)滴加到化合物99(4.25g，17.3mmol)的THF(30mL)溶液中，加完后，所得混合物在该温度下继续搅拌1小时。加入饱和食盐水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得1-(2-溴-4,6-二甲氧基苯基)乙醇(100)(4.31g)。收率为95.4％。
[0311] 步骤C：将含有化合物100(4.30g，16.5mmol)、2-碘酰基苯甲酸(6.0g，21.4mmol)和DMSO(50mL)的混合物在室温下搅拌过夜。加入水(200mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(30mL×2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10洗脱)，得1-(2-溴-4,6-二甲氧基苯基)乙酮(101)(1.27g)。收率为29.7％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.69(d，J＝
2.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，2.51(s，3H)。
2.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，2.51(s，3H)。
[0312] 步骤D：在冰水浴下，将1.0M三溴化硼甲苯溶液(10mL)滴加到化合物101(1.0g，3.86mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加后完，所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物缓慢倒入冰水(50mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至6～7。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:6洗脱)，得1-(2-溴-4,6-二羟基苯基)乙酮(102)(810mg)。收率为30.5％。
[0313] 步骤E：在冰水浴下，将氯甲基甲醚(966mg，12.0mmol)滴加到化合物102(920mg，3.98mmol)和二异丙基乙基胺(2.57g，19.9mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，加完后，所得混合物在该温度下继续搅拌1.5小时。向反应混合物中加入二氯甲烷(30mL)，用水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:10洗脱)，得1-[2-溴-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯基]乙酮(103)(1.05g)。收率为82.7％。
[0314] 步骤F：将含有化合物95(257mg，0.940mmol)、化合物103(300mg，0.940mmol)、氢氧化钾(158mg，2.82mmol)和乙醇(10mL)的混合物在40℃下搅拌过夜。减压蒸除大部分溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:二氯甲烷:石油醚＝1:1:10～1:1:3洗脱)，得1-[2-溴-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯基]-3-{4-甲氧基-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙-2-烯-1-酮(104)(460mg)。收率为85.2％。
[0315] 步骤G：将含有化合物104(450mg，0.783mmol)、乙基黄原酸钾(251mg，1.57mmol)、乙酸铜(14mg，0.0771mmol)和DMSO(6mL)的混合物在氮气下90℃搅拌36小时。加入水(25mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:二氯甲烷:石油醚＝1:1:5～1:1:4洗脱)，得2-{4-甲氧基-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5,7-二(甲氧基甲氧基)硫代色满-4-酮(105)(27mg)。收率为6.54％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.28(s，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.19(s，1H)，7.01-6.98(m，2H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，6.56(d，J＝2.4Hz，1H)，5.25(s，2H)，5.21(s，2H)，5.07(s，2H)，4.81-4.77(m，1H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H)，3.41(s，3H)，3.38(s，3H)，3.27-3.24(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)。
[0316] 步骤H：将含有化合物105(25mg，0.0474mmol)、浓盐酸(0.1mL)和甲醇(3mL)的混合物在室温下搅拌1小时。加入水(20mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7～8，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:5～1:4洗脱)，得5-羟基-2-{4-甲氧基-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-7-(甲氧基甲氧基)硫代色满-4-酮(106)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.15(s，1H)，8.28(d，J＝2.8Hz，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.20(s，1H)，7.01-6.98(m，2H)，6.50(d，J＝
2.4Hz，1H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，5.27(s，2H)，5.08(s，2H)，4.91-4.87(m，1H)，3.84(s，
3H)，3.77(s，3H)，3.59-3.52(m，1H)，3.37(s，3H)，3.03-2.99(m，1H)。MS(ESI，m/z)：482.2-
[M-H]。
2.4Hz，1H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，5.27(s，2H)，5.08(s，2H)，4.91-4.87(m，1H)，3.84(s，
3H)，3.77(s，3H)，3.59-3.52(m，1H)，3.37(s，3H)，3.03-2.99(m，1H)。MS(ESI，m/z)：482.2-
[M-H]。
[0317] 实施例40：2-{3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2-羟基乙氧基)苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮(112)的合成
[0318]
[0319] 步骤A：在冰水浴下，将偶氮二甲酸二异丙酯(2.70g，13.4mmol)滴加到化合物37(1.80g，9.89mmol)、三苯基磷(3.50g，13.3mmol)和(5-乙基吡啶-2-基)甲醇(1.50g，10.9mmol)的THF(20mL)溶液中，加完后，所得混合物在室温下搅拌1.5小时。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:二氯甲烷:石油醚＝1:1:20～1:1:8洗脱)，得3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(107)(2.81g)。收率为
94.3％。
94.3％。
[0320] 步骤B：将含有化合物107(2.80g，9.29mmol)、甲醇(33mL)和浓盐酸(11mL)的混合物在室温下搅拌1.5小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7～8。用乙酸乙酯(30mL×4)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]-4-羟基苯甲醛(108)(1.91g)。收率为79.9％。
[0321] 步骤C：将含有化合物108(1.90g，7.38mmol)、溴乙醇(1.21g，9.68mmol)、碳酸钾(2.05g，14.9mmol)、碘化钾(123mg，0.741mmol)和乙腈(20mL)的混合物在回流下搅拌过夜。减压蒸除大部分溶剂，加入水(40mL)，用2M氧化化钠溶液调节pH值至10～11。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:二氯甲烷:石油醚＝1:1:9～1:1:1洗脱)，得3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(109)(750mg)。收率为
33.7％。
33.7％。
[0322] 步骤D、E和F的实验操作按照实施例8中步骤F、G和H的制备方法，得2-{3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2-羟基乙氧基)苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮(112)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.91(s，1H)，10.87(s，1H)，8.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.05-7.04(m，2H)，5.92-5.80(m，3H)，5.15-5.07(m，
3H)，4.92-4.89(m，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.06-4.03(m，2H)，3.76-3.72(m，2H)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：466.2[M-H]-。
3H)，4.92-4.89(m，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.06-4.03(m，2H)，3.76-3.72(m，2H)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：466.2[M-H]-。
[0323] 实施例41：2-{3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2-羟基乙氧基)苯基}色满-3,4,5,7-四醇(113)的合成
[0324]
[0325] 以化合物112为原料，合成化合物113的实验操作按照实施例7的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.31(s，1H)，9.23(s，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02-6.94(m，2H)，5.86(d，J＝2.0Hz，1H)，
5.66(d，J＝2.4Hz，1H)，5.64(s，1H)，5.17-5.14(m，3H)，4.88(t，J＝5.6Hz，1H)，4.72(d，J＝
7.2Hz，1H)，4.59(d，J＝9.6Hz，1H)，4.03(t，J＝5.2Hz，2H)，3.76-3.71(m，3H)，2.63(q，J＝
7.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：468.2[M-H]-。
5.66(d，J＝2.4Hz，1H)，5.64(s，1H)，5.17-5.14(m，3H)，4.88(t，J＝5.6Hz，1H)，4.72(d，J＝
7.2Hz，1H)，4.59(d，J＝9.6Hz，1H)，4.03(t，J＝5.2Hz，2H)，3.76-3.71(m，3H)，2.63(q，J＝
7.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：468.2[M-H]-。
[0326] 实施例42：2-{3-[(5-乙基吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2-羟基乙氧基)苯基}色满-3,5,7-三醇(114)的合成
[0327]
[0328] 以化合物113为原料，合成化合物114的实验操作按照实施例13的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.20(s，1H)，8.96(s，1H)，8.42(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，5.90(d，J＝2.4Hz，1H)，5.68(d，J＝2.4Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.92-4.86(m，2H)，4.55(d，J＝7.6Hz，1H)，
4.01(t，J＝5.2Hz，2H)，3.88-3.85(m，1H)，3.74-3.70(m，2H)，2.68-2.60(m，3H)，2.38-2.32(m，1H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：452.3[M-H]-。
4.01(t，J＝5.2Hz，2H)，3.88-3.85(m，1H)，3.74-3.70(m，2H)，2.68-2.60(m，3H)，2.38-2.32(m，1H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：452.3[M-H]-。
[0329] 实施例43：3,5,7-三羟基-2-{4-(2-羟基乙氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-4-酮(115)的合成
[0330]
[0331] 化合物115的合成按照实施例40的方法制备，其中实施例40步骤A中的(5-乙基吡啶-2-基)甲醇用(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.91(s，1H)，10.85(s，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.27(s，
1H)，7.04(s，2H)，5.92(d，J＝2.4Hz，1H)，5.87(d，J＝2.0Hz，1H)，5.80(d，J＝6.0Hz，1H)，
5.11-5.06(m，3H)，4.89-4.87(m，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.05-4.02(m，2H)，3.84(s，3H)，
3.75-3.71(m，2H)。MS(ESI，m/z)：468.2[M-H]-。
1H)，7.04(s，2H)，5.92(d，J＝2.4Hz，1H)，5.87(d，J＝2.0Hz，1H)，5.80(d，J＝6.0Hz，1H)，
5.11-5.06(m，3H)，4.89-4.87(m，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.05-4.02(m，2H)，3.84(s，3H)，
3.75-3.71(m，2H)。MS(ESI，m/z)：468.2[M-H]-。
[0332] 实施例44：2-{4-[(2-羟基乙氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,4,5,7-四醇(116)的合成
[0333]
[0334] 以化合物115为原料，合成化合物116的实验操作按照实施例7的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.32(s，1H)，9.25(s，1H)，8.27(d，J＝2.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01-6.93(m，2H)，5.87(d，J＝2.0Hz，1H)，
5.67(d，J＝2.4Hz，1H)，5.64(s，1H)，5.17(d，J＝6.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.88(t，J＝
5.6Hz，1H)，4.72(d，J＝7.2Hz，1H)，4.59(d，J＝9.6Hz，1H)，4.02(t，J＝5.2Hz，2H)，3.84(s，
3H)，3.76-3.71(m，3H)。MS(ESI，m/z)：470.2[M-H]-。
5.67(d，J＝2.4Hz，1H)，5.64(s，1H)，5.17(d，J＝6.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.88(t，J＝
5.6Hz，1H)，4.72(d，J＝7.2Hz，1H)，4.59(d，J＝9.6Hz，1H)，4.02(t，J＝5.2Hz，2H)，3.84(s，
3H)，3.76-3.71(m，3H)。MS(ESI，m/z)：470.2[M-H]-。
[0335] 实施例45：2-{4-[(2-羟基乙氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,5,7-三醇(117)的合成
[0336]
[0337] 以化合物116为原料，合成化合物117的实验操作按照实施例13的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.21(s，1H)，8.96(s，1H)，8.26(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，5.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.69(d，J＝2.4Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.92(d，J＝5.2Hz，1H)，4.86(t，J＝5.6Hz，
1H)，4.55(t，J＝8.0Hz，1H)，4.02-3.97(m，2H)，3.91-3.88(m，1H)，3.84(s，3H)，3.74-3.70(m，2H)，2.69-2.64(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)。MS(ESI，m/z)：454.2[M-H]-。
1H)，4.55(t，J＝8.0Hz，1H)，4.02-3.97(m，2H)，3.91-3.88(m，1H)，3.84(s，3H)，3.74-3.70(m，2H)，2.69-2.64(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)。MS(ESI，m/z)：454.2[M-H]-。
[0338] 实施例46：3-羟基-2-{4-(2-羟基乙氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5,7-二(三氘代甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(118)的合成
[0339]
[0340] 将含有化合物115(114mg，0.243mmol)、碳酸钾(85mg，0.916mmol)、氘代碘甲烷(80mg，0.552mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，甲醇:二氯甲烷＝1:100～1:60洗脱)，得3-羟基-2-{4-(2-羟基乙氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5,7-二(三氘代甲氧基)-
4H-苯并吡喃-4-酮(118)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.62(s，1H)，8.30(d，J＝2.8Hz，1H)，
7.73-7.71(m，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝2.4Hz，1H)，6.38(d，J＝2.0Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.94(t，J＝5.6Hz，1H)，4.15-4.13(m，2H)，3.84(s，3H)，3.80-3.76(m，2H)。MS(ESI，m/z)：500.3[M-H]-。
4H-苯并吡喃-4-酮(118)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.62(s，1H)，8.30(d，J＝2.8Hz，1H)，
7.73-7.71(m，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝2.4Hz，1H)，6.38(d，J＝2.0Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.94(t，J＝5.6Hz，1H)，4.15-4.13(m，2H)，3.84(s，3H)，3.80-3.76(m，2H)。MS(ESI，m/z)：500.3[M-H]-。
[0341] 实施例47：2-{4-乙氧基-3-[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氧]苯基}色满-3,5,7-三醇(125)的合成
[0342]
[0343]
[0344] 步骤A：在-5～0℃下，将叔丁基二甲基氯硅烷(4.05g，26.9mmol)加入到含有3,4-二羟基苯甲醛(3.71g，26.9mmol)、咪唑(1.87g，27.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(336mg，2.75mmol)和二氯甲烷(40mL)的混合物中，加完后，所得混合物在该温度下搅拌1小时。加入水(40mL)，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:
8洗脱)，得4-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-3-羟基苯甲醛(117)(4.08g)。收率为60.1％。
8洗脱)，得4-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-3-羟基苯甲醛(117)(4.08g)。收率为60.1％。
[0345] 步骤B：在冰水浴下，将偶氮二甲酸二异丙酯(4.32g，21.4mmol)滴加到化合物117(4.0g，15.8mmol)、三苯基磷(5.62g，21.4mmol)和化合物62(3.14g，15.8mmol)的THF(40mL)溶液中，加完后，所得混合物在室温下搅拌1.5小时。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:8洗脱)，得4-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-3-{[3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苄基]氧}苯甲醛(118)(1.61g)。收率为23.6％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.75(s，1H)，7.50(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.26-7.24(m，2H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，5.08(s，2H)，5.05(s，2H)，
3.71(s，3H)，3.31(s，3H)，0.84(s，9H)，0.01(s，6H)。
3.71(s，3H)，3.31(s，3H)，0.84(s，9H)，0.01(s，6H)。
[0346] 步骤C：向化合物118(1.60g，3.70mmol)的THF(16mL)溶液中加入1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(4.1mL)，加完后，所得混合物在室温下搅拌1.5小时。加入饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得4-羟基-3-{[3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苄基]氧}苯甲醛(119)(1.14g)。收率为96.8％。
[0347] 步骤D：将含有化合物119(1.12g，3.52mmol)、碘乙烷(755mg，4.84mol)、碳酸钾(816mg，5.91mmol)和DMF(10mL)的混合物在室温下搅拌5小时。加入水(40mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:8洗脱)，得4-乙氧基-3-{[3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苄基]氧}苯甲醛(120)(921mg)。收率为75.5％。
[0348] 步骤E、F和G的实验操作按照实施例8中步骤F、G和H的制备方法，得2-{4-乙氧基-3-[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氧]苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮(123)。1H NMR(DMSO-d6，
400MHz)δ12.27(s，1H)，10.88(s，1H)，9.05(s，1H)，8.63(s，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，
6.90-6.78(m，3H)，6.62-6.54(m，2H)，5.97(s，1H)，5.75(d，J＝6.4Hz，1H)，5.01(d，J＝
11.6Hz，1H)，4.65-4.61(m，1H)，4.06-4.00(m，2H)，3.71-3.66(m，5H)，1.33(t，J＝6.8Hz，
3H)。MS(ESI，m/z)：467.2[M-H]-。
400MHz)δ12.27(s，1H)，10.88(s，1H)，9.05(s，1H)，8.63(s，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，
6.90-6.78(m，3H)，6.62-6.54(m，2H)，5.97(s，1H)，5.75(d，J＝6.4Hz，1H)，5.01(d，J＝
11.6Hz，1H)，4.65-4.61(m，1H)，4.06-4.00(m，2H)，3.71-3.66(m，5H)，1.33(t，J＝6.8Hz，
3H)。MS(ESI，m/z)：467.2[M-H]-。
[0349] 步骤H和I的实验操作分别按照实施例7和实施例13的制备方法，得2-{4-乙氧基-3-[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氧]苯基}色满-3,5,7-三醇(125)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ
8.99(s，1H)，8.85(s，1H)，8.53(s，1H)，8.15(s，1H)，6.88-6.74(m，4H)，6.60-6.56(m，2H)，
5.88(s，1H)，4.90(d，J＝5.2Hz，1H)，4.49(d，J＝7.6Hz，1H)，4.02-3.96(m，2H)，3.90-3.85(m，1H)，3.71-3.66(m，5H)，2.78-2.74(m，1H)，2.43-2.39(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：453.2[M-H]-。
8.99(s，1H)，8.85(s，1H)，8.53(s，1H)，8.15(s，1H)，6.88-6.74(m，4H)，6.60-6.56(m，2H)，
5.88(s，1H)，4.90(d，J＝5.2Hz，1H)，4.49(d，J＝7.6Hz，1H)，4.02-3.96(m，2H)，3.90-3.85(m，1H)，3.71-3.66(m，5H)，2.78-2.74(m，1H)，2.43-2.39(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：453.2[M-H]-。
[0350] 实施例48：3,5,7-三羟基-2-{3-[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氧]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基}色满-4-酮(126)的合成
[0351]
[0352] 以化合物119为起始原料，合成化合物126的实验操作依次按照实施例40中的步骤C和实施例8中步骤F、G和H的方法制备。其中实施例40步骤C中的溴乙醇用2-溴乙基甲基醚替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.27(s，1H)，10.87(s，1H)，9.11(s，1H)，8.62(s，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，6.83-6.79(m，3H)，6.62-6.56(m，2H)，5.97(s，1H)，5.75(d，J＝
6.0Hz，1H)，5.01(d，J＝11.6Hz，1H)，4.65-4.63(m，1H)，4.10-4.08(m，2H)，3.70-3.65(m，
7H)，3.32(s，3H)。MS(ESI，m/z)：497.2[M-H]-。
6.0Hz，1H)，5.01(d，J＝11.6Hz，1H)，4.65-4.63(m，1H)，4.10-4.08(m，2H)，3.70-3.65(m，
7H)，3.32(s，3H)。MS(ESI，m/z)：497.2[M-H]-。
[0353] 实施例49：2-{3-[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氧]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基}色满-3,5,7-三醇(127)的合成
[0354]
[0355] 以化合物126为起始原料，合成化合物127的实验操作依次按照实施例7和实施例13的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.00(s，1H)，8.94(s，1H)，8.54(s，1H)，8.16(s，
1H)，6.90(s，1H)，6.84(s，1H)，6.76-6.73(m，2H)，6.60-6.54(m，2H)，5.88(s，1H)，4.91(d，J＝6.0Hz，1H)，4.48(d，J＝8.0Hz，1H)，4.06-4.04(m，2H)，3.91-3.86(m，1H)，3.71-3.63(m，-
7H)，3.31(s，3H)，2.79-2.74(m，1H)，2.45-2.39(m，1H)。MS(ESI，m/z)：483.2[M-H]。
1H)，6.90(s，1H)，6.84(s，1H)，6.76-6.73(m，2H)，6.60-6.54(m，2H)，5.88(s，1H)，4.91(d，J＝6.0Hz，1H)，4.48(d，J＝8.0Hz，1H)，4.06-4.04(m，2H)，3.91-3.86(m，1H)，3.71-3.63(m，-
7H)，3.31(s，3H)，2.79-2.74(m，1H)，2.45-2.39(m，1H)。MS(ESI，m/z)：483.2[M-H]。
[0356] 实施例50：2-{4-乙氧基-3-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}色满-3,5,7-三醇(128)的合成
[0357]
[0358] 以(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇和3-羟基-4-乙氧基苯甲醛为起始原料，合成化合物128的实验操作依次按照实施例8中步骤E、F、G和H以及实施例7和实施例13的制备方法。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.21(s，1H)，8.96(s，1H)，8.27(d，J＝2.8Hz，1H)，7.49-7.43(m，
2H)，7.00-6.97(m，2H)，6.85-6.83(m，1H)，5.89(d，J＝2.4Hz，1H)，5.69(d，J＝2.4Hz，1H)，
5.10(s，2H)，4.92(d，J＝5.6Hz，1H)，4.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.88-
3.83(m，4H)，2.73-2.68(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：
-
438.2[M-H]。
2H)，7.00-6.97(m，2H)，6.85-6.83(m，1H)，5.89(d，J＝2.4Hz，1H)，5.69(d，J＝2.4Hz，1H)，
5.10(s，2H)，4.92(d，J＝5.6Hz，1H)，4.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.88-
3.83(m，4H)，2.73-2.68(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/z)：
-
438.2[M-H]。
[0359] 实施例51：2-{4-(二氟甲氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮(134)的合成
[0360]
[0361] 步骤A：将含有化合物35(5.0g，21.9mmol)、二氟氯乙酸钠(5.0g，32.8mmol)、碳酸钾(6.0g，43.5mmol)、水(10mL)和DMF(50mL)的混合物在120℃下搅拌过夜。冷却到室温，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(30mL×2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:30洗脱)，得3-苄氧基-4-(二氟甲氧基)苯甲醛(129)(5.10g)。收率为83.7％。
[0362] 步骤B：向化合物129(5.0g，18.0mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液中加入5％钯碳(500mg)，所得混合物在氢气中常压下搅拌1小时。通过硅藻土过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:30洗脱)，得4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲醛(130)(1.48g)。收率为43.7％。
[0363] 步骤C、D、E和F的实验操作按照实施例8中步骤E、F、G和H的制备方法，其中实施例8步骤E中的化合物25用(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇替代，得2-{4-(二氟甲氧基)-3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-3,5,7-三羟基色满-4-酮(134)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.94(s，1H)，10.95(s，1H)，8.35(d，J＝2.8Hz，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.40(s，0.25H)，
7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.19(m，1.5H)，7.03(s，0.25H)，6.00-5.94(m，3H)，5.28-5.22(m，3H)，4.76-4.72(m，1H)，3.90(s，3H)。MS(ESI，m/z)：474.1[M-H]-。
7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.19(m，1.5H)，7.03(s，0.25H)，6.00-5.94(m，3H)，5.28-5.22(m，3H)，4.76-4.72(m，1H)，3.90(s，3H)。MS(ESI，m/z)：474.1[M-H]-。
[0364] 实施例52：2-(3-苄氧基-4-羟基-苯基)-3,7-二羟基甲基-2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烷-5-醇(138)的合成
[0365]
[0366] 步骤A：将含有化合物35(2.0g，8.76mmol)、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(3.36g，9.64mmol)和二氯甲烷(40mL)的混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10洗脱)，得3-(3-苄氧基-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯(135)(2.12g)。收率为81.2％。
[0367] 步骤B：在-50℃下，向化合物135(2.10g，7.04mmol)的甲苯(25mL)溶液中滴加1.5M二异丁基氢化铝的甲苯(23.2mL，23.2mmol)溶液。加完后，保温继续搅拌0.5小时。将反应液缓慢倒入冰水(40mL)中，用2M柠檬酸溶液调节pH值至5～6。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝5:1～2:1洗脱)，得2-苄氧基-4-(3-羟基丙烯基)苯酚(136)(1.62g)。收率为90.0％。
[0368] 步骤C:将含有将化合物136(500mg，1.95mmol)、没食子酸甲酯(359mg，1.95mmol)、丙酮(10mL)和苯(20mL)的混合物在50℃搅拌10分钟，然后加入碳酸银(536mg，1.94mmol)，加完后，所得混合物在N2保护下50℃搅拌过夜。冷却到室温，过滤除去不溶物。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，甲醇:二氯甲烷＝1:100～1:60洗脱)，得3-(3-苄氧基-4-羟基苯基)-8-羟基-2-羟甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-甲酸甲酯(137)(105mg)。收率为12.0％。
[0369] 步骤D：在冰水浴下，向含有氢化铝锂(20mg，456μmol)和THF(5mL)的混合物中滴加化合物137(100mg，228μmol)的THF(5mL)溶液。加完后，继续搅拌10分钟，然后升温到室温继续搅拌30分钟。向反应体系中加水淬灭，加入乙酸乙酯(10mL×2)萃取，饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，甲醇:二氯甲烷＝1:60～1:30洗脱)，得2-(3-苄氧基-4-羟基-苯基)-3,7-二羟基甲基-2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烷-5-醇(138)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.73(s，1H)，9.23(s，1H)，7.49-7.46(m，
2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.34-7.30(m，1H)，7.08-7.06(m，1H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.87-6.76(m，2H)，5.13(s，2H)，5.05-4.98(m，1H)，4.90(d，J＝8.0Hz,
1H)，4.85(d，J＝8.0Hz,1H)，4.23-4.19(m，3H)，3.41-3.33(m，2H)。MS(ESI，m/z)：411.1[M+H]+。
2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.34-7.30(m，1H)，7.08-7.06(m，1H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.87-6.76(m，2H)，5.13(s，2H)，5.05-4.98(m，1H)，4.90(d，J＝8.0Hz,
1H)，4.85(d，J＝8.0Hz,1H)，4.23-4.19(m，3H)，3.41-3.33(m，2H)。MS(ESI，m/z)：411.1[M+H]+。
[0370] 实施例53:化合物对斑马鱼非酒精性脂肪肝的脂肪减少或清除效果试验
[0371] 一、试验材料
[0372] 1.受试化合物
[0373] 受试化合物20、21、33、34、44、45、67、74、78、80、85、87、90、114和117，分别用DMSO配制成40mM的母液备用，-20℃冰箱储存。阳性对照化合物S-腺苷甲硫氨酸(以下简称SAM)，购自阿拉丁试剂(上海)有限公司，批号为F1523051，用DMSO配制成50mM的母液备用。对照化合物水飞蓟宾，购自上海笛柏生物科技有限公司，批号为EE09，用DMSO配制成40mM的母液备用。硫代乙酰胺，购自Sigma-Aldrich，批号为BCBV3031，用DMSO配制成1M的母液备用。油红O购自Sigma-Aldrich，批号SLBP5248V。4％多聚甲醛购自鼎国生物科技有限公司，批号773001800。丙二醇购自国药集团化学试剂有限公司，批号20170615。
[0374] 2.试验动物
[0375] 黑色素等位基因突变型半透明Albino品系斑马鱼，以自然成对交配繁殖方式进行。鱼龄为受精后3天，每试验组为30尾。
[0376] 以上斑马鱼均饲养于28℃的养鱼用水中(水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导作用为480～510μS/cm；pH为6.9～7.2；硬度为53.7～71.6mg/L CaCO3)，实验动物使用许可证号为：SYXK(浙)2012-0171。饲养管理符合国际AAALAC认证的要求。
[0377] 二、试验方法
[0378] 1.斑马鱼非酒精性脂肪肝模型的建立
[0379] 随机选择受精后3天的正常黑色素等位基因突变型半透明Albino品系斑马鱼放置于六孔板中，每孔(即每试验组)为30尾，再用终浓度为7mM的硫代乙酰胺处理斑马鱼72小时，即建立斑马鱼非酒精性脂肪肝模型。
[0380] 2.供试化合物的药效评价
[0381] 将斑马鱼转移至六孔板中，随机每孔(即每试验组)30尾。用硫代乙酰胺诱导斑马鱼建立非酒精性脂肪肝模型。将40mM受试化合物20、21、33、34、44、45、67、74、78、80、85、87、90、114和117定量转入六孔板中，用水稀释至相应浓度。其中受试化合物20、34和45用水分别配制成终浓度为100μM和200μM的两个浓度剂量组；受试化合物21、33、44、74和80配制成终浓度为200μM的剂量组；受试化合物67、78、85、87、90、114和117配制成终浓度为100μM的剂量组；50mM阳性对照物SAM用水配制成终浓度为50μM的剂量组，40mM阳性对照物水飞蓟宾用水配制成终浓度为100μM和200μM的两个浓度剂量组，同时设置正常对照组(养鱼用水处理斑马鱼)和模型对照组，每孔液体总体积为3mL。除正常对照组外，其余实验组在分别与硫代乙酰胺共同处理72小时后，用油红O进行染色，染色后每个实验组随机选取10尾斑马鱼在解剖显微镜下拍照，用NIS-ElementsD 3.10高级图像处理软件进行图像分析并采集数据，分析统计斑马鱼肝脏脂肪光密度总和(S)，各实验组对斑马鱼肝脏脂肪变性抑制作用以以下计算公式，分别评价各个供试品对斑马鱼肝脏脂肪变性抑制率(％)，统计学处理结果用mean±SE表示：
[0382] 肝脏脂肪变性抑制率(％)＝[S(模型对照组)-S(供试化合物组)]/[S(模型对照组)-S(正常对照组)]×100％
[0383] 用方差分析和Dunnett’s T-检验进行统计学分析，p<0.05表明具有显著性差异。肝脏脂肪变性抑制率表示受试化合物对造模后的斑马鱼肝脏脂肪的减少程度，数值越大，受试化合物对肝脏脂肪的减少或清除效果越明显。
[0384] 三、试验结果
[0385] 如表1和表2所示，模型对照组斑马鱼肝脏脂肪光密度总和的平均值为24826，显著大于正常对照组的平均值(16562)，模型对照组与正常对照组间的统计学分析显示，p值<0.001，表明模型建立成功。经斑马鱼肝脏脂肪光密度总和与模型对照组比较，阳性对照物SAM(50μM)对斑马鱼肝脏脂肪变性抑制率为91％(p值<0.001)；水飞蓟宾在浓度100μM和200μM时，对斑马鱼肝脏脂肪变性抑制率分别为50％和70％，p值分别<0.05和<0.01。表明阳性对照物SAM和水飞蓟宾均对斑马鱼非酒精性脂肪肝有保护作用。
[0386] 如表1和图1所示，在200μM下，受试化合物20、21、33、34、44、45、74和80对斑马鱼非酒精性脂肪肝均具有显著的治疗作用，对造模后的斑马鱼肝脏脂肪变性抑制率分别为>100％、99％、87％、>100％、87％、>100％、93％和79％，各组受试化合物斑马鱼肝脏部位的脂滴(油红O染色)明显地减少，而在相同浓度下，阳性对照物水飞蓟宾的抑制率仅为70％，表明这些化合物对斑马鱼非酒精性脂肪肝的脂肪减少或清除效果远优于水飞蓟宾。
[0387] 表1.供试化合物和水飞蓟宾在200μM浓度下对斑马鱼肝脏脂肪变性抑制的作用(SAM浓度为50μM，n＝10)
[0388]
[0389] 与模型对照组比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001
[0390] 如表2和图2所示，在100μM下，受试化合物20、34、45、67、78、85、87、90、114和117对斑马鱼非酒精性脂肪肝均具有显著的治疗作用，对造模后的斑马鱼肝脏脂肪变性抑制率分别为90％、87％、90％、89％、96％、80％、78％、>100％、86％和86％，各组受试化合物斑马鱼肝脏部位的脂滴(油红O染色)明显减少，而在相同浓度下，阳性对照物水飞蓟宾的抑制率仅为50％，表明这些化合物对斑马鱼非酒精性脂肪肝的脂肪减少或清除效果远优于水飞蓟宾。
[0391] 表2.供试化合物和水飞蓟宾在100μM浓度下对斑马鱼肝脏脂肪变性抑制的作用[0392] (SAM浓度为50μM，n＝10)
[0393]
[0394] 与模型对照组比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001
[0396] 实施例54:化合物对非酒精性脂肪肝炎(NASH)小鼠的药效评价
[0397] 一、试验材料
[0398] 1.受试化合物及溶液配制
[0399] 受试化合物分别为34和45；阳性对照物为水飞蓟宾，购自上海笛柏生物科技有限公司，批号为HH06。
[0400] 低剂量组(35mg/kg)溶液配制：精密称取定量的受试化合物，加入一定量的生理盐水，并分别配制成浓度为3.5mg/mL口服混悬溶液。给药体积为10mL/kg体重。
[0401] 高剂量组(70mg/kg)溶液配制：精密称取定量的受试化合物，加入一定量的生理盐水，并分别配制成浓度为7.0mg/mL口服混悬溶液。给药体积为10mL/kg体重。
[0402] 2.造模饲料
[0403] 高脂饲料：基础饲料原料为玉米、面粉、进口鱼粉、豆粕、次粉、酵母粉、大豆油等。高脂饲料是在73.6％基础饲料中添加10％的猪油，10％的蛋黄粉，5％的蔗糖，1.2％的胆固醇和0.2％的猪胆盐。
[0404] 3.试验动物
[0405] 来源、种系、品系：C57BL/6小鼠，由北京维通利华实验动物技术有限公司南京分公司提供(实验动物生产许可证：SCXK(苏)2016-0003)；实验动物使用许可证：SYXK(军)2012-0049；周龄：开始给药时6-8周；体重：18-22g；性别：雌雄各半。
[0406] 二、试验方法
[0407] 采用正常饲料适应性饲喂小鼠3天以后，按照体重随机分配：取8只小鼠饲喂正常饲料，设为正常对照组(NC)；其他小鼠饲喂高脂饲料，直至实验结束。每3天称取小鼠体重并记录。采用高脂饲料饲喂小鼠造模56天(8周)后，小鼠进行眼眶静脉取血，检测血生化指标，用于鉴定是否造模成功。
[0408] 造模成功后将高脂饲料组小鼠随机分为6组，每组8只动物，分别为模型组、化合物34低剂量组、化合物34高剂量组、化合物45低剂量组、化合物45高剂量组和阳性对照物水飞蓟宾高剂量组，每天分别根据动物体重灌胃给药，连续给药28天(4周)。同时，给药期间各给药组及模型组动物仍继续给予高脂饲料喂养，直至实验结束。正常对照组给予相应体积的生理盐水。
[0409] 实验最后一天各组小鼠禁食不禁水8h，眼眶取血，分离血清，分离血清后-20℃保存。采血完成后处死小鼠，迅速分离肝脏，并称重，置于-80℃冰箱内保存。血清样本和肝脏组织样本分别进行血清甘油三酯(TG)、血清总胆固醇(TC)、血清低密度脂蛋白(LDL-C)、血清谷丙转氨酶(ALT)、血清谷草转氨酶(AST)、血清肿瘤坏死因子α(TNFα)、肝脏甘油三酯(TG)、肝脏总胆固醇(TC)、肝脏丙二醛(MDA)等生化指标的检测；另取空白对照组、模型组、化合物34低剂量组和水飞蓟宾高剂量组的部分小鼠肝脏放入中性甲醛固定液中固定，进行HE染色，对肝脏组织进行病理学分析。
[0410] 三、试验结果
[0411] 如表3、表4、表5和表6所示，采用高脂饲料饲喂养C57BL/6小鼠，造模3个月后模型组小鼠肝脏系数较空白对照组相比显著升高(p<0.01)，模型组的血清指标(TC、TG、LDL-C、ALT、AST和TNFα)、肝脏组织指标(TC、TG和MDA)与空白对照组相比有显著性的差异。与模型组相比，阳性对照物水飞蓟宾以70mg/kg连续灌胃给药1个月，可显著降低血液中ALT、AST、LDL-C和TNFα水平，同时可显著降低肝脏组织中TC、TG和MDA水平(p值均<0.01)，且肝脏系数有明显的下降(p<0.05)，表明阳性对照物水飞蓟宾对NASH小鼠具有一定的治疗作用。
[0412] 化合物34和45分别以35或70mg/kg连续灌胃给药1个月，与模型组相比均可降低肝脏系数(p<0.05)；且能显著降低血清中TG、ALT、AST和LDL-C的水平，对肝脏组织中的TC和TG也有显著的改善作用(p<0.01)；同时化合物34和45高低剂量组均可降低血清中TNFα和肝脏MDA的水平(p<0.01或p<0.05)。
[0413] 表3.化合物对非酒精性脂肪肝炎NASH小鼠肝重和肝脏系数的影响
[0414]
[0415] 与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01；肝脏系数(％)＝肝脏重量/体重*100％[0416] 表4.化合物对NASH小鼠血生化指标中TC、TG和LDL-C的影响
[0417]
[0418] 与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01
[0419] 表5.化合物对NASH小鼠血生化指标中ALT、AST和TNF-α的影响
[0420]
[0421]
[0422] 与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01。
[0423] 表6.化合物对NASH小鼠的肝脏组织指标的影响( n＝7)
[0424]
[0425] 与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01。
[0426] NASH小鼠模型组的组织病理学结果显示(图3)，模型组肝细胞存在明显的脂肪性变性和坏死，并有炎症细胞灶存在，因此说明NASH模型建立成功。而化合物34低剂量组的个别小鼠肝细胞中存在脂肪变性引起的脂滴空泡，并存在少量的炎症细胞侵润。因此表明，化合物34可有效地改善NASH小鼠肝脏组织的脂质化程度，降低炎症反应。
[0427] 该试验结果表明，本专利涉及的部分化合物对小鼠非酒精性脂肪肝炎具有显著的治疗作用。
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