技术领域
[0001] 本
发明涉及芜地溴铵制剂领域，具体而言，涉及芜地溴铵雾化吸入溶液及其制备方法。
背景技术
[0002] 慢性阻塞性
肺疾病(COPD)由于其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个严重的公共卫生问题。COPD目前居全球死亡原因的第四位，至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位。在中国，COPD同样是严重危害人民身体健康的重要慢性
呼吸系统疾病。肺部
给药可以直接将药物递送到支气管和肺部，在提高
治疗效果的同时，可以大幅降低口服给药剂量，减少药物的
副作用，因此肺部给药是COPD治疗的首选给药途径。
[0003] COPD的治疗药物分为支气管舒张剂，糖皮质
激素，
磷酸二酯酶-4
抑制剂和其他药物。其中，支气管舒张剂是控制COPD的主要用药。规律应用长效支气管气管舒张剂，不仅更方便而且效果更好。
[0004] 芜地溴铵是一种长效胆
碱受体拮抗剂，属于长效支气管舒张剂。它通过抑制M3受体发挥药理作用，达到舒张支气管的目的。
[0005] 目前上市的芜地溴铵产品有芜地溴铵吸入粉雾剂(原研公司为葛兰素史克公司，2014年4月在美国上市)、芜地溴铵维兰特罗吸入粉雾剂(原研为葛兰素史克公司，2013年12月18日在美国上市)、芜地溴铵氟替卡松维兰特罗复方吸入粉雾剂(原研为葛兰素史克公司，2017年9月18日在美国上市)。
[0006] 与此同时，葛兰素史克于2012年6月在国内
申请了包含芜地溴铵的
干粉吸入器组合物和包含芜地溴铵和皮质类固醇的组合
专利。
[0007] 国内公司也申请了芜地溴铵化合物和与之相关的粉雾剂、气雾剂专利。
[0008] 上述专利公开的技术，均为粉雾剂和气雾剂，均需要患者启动雾化与吸入动作的同步协调(吸入气雾剂需要)或依赖于患者较大吸气流速以启动雾化(吸入粉雾剂需要)。而在使用雾化吸入溶液时，患者在正常呼吸条件下即可实现药物的递送，因而特别适合儿童、老人和其他无法较好使用吸入气雾剂和吸入粉雾剂的患者使用。
发明内容
[0009] 本发明的目的是提供一种芜地溴铵雾化吸入溶液及其制备方法，以克服
现有技术存在的
缺陷，满足临床用药的需要。
[0010] 所述的芜地溴铵雾化吸入溶液，每1000ml溶液中，有以下含量的组分：
[0011]
[0012] 优选的，每1000ml溶液中，有以下含量的组分：
[0013]
[0014] 所述
表面活性剂为
脂肪酸山梨坦类和聚山梨酯类中的一种或几种；优选的为吐温－80、吐温－60或司盘－80；
[0015] 所述等渗调节剂为
氯化钠、甘露醇、葡糖糖或甘油等。
[0016] 所述
金属离子络合剂为
乙二胺四乙酸盐(例如钠盐、
钙盐)；这些络合剂对金属离子都有较强的络合能
力，且可络合的金属离子种类多。
[0017] 所述pH缓冲剂剂为
柠檬酸—柠檬酸钠体系、乙酸—乙酸钠体系、磷酸二氢钠—磷酸氢二钠体系等；
[0018] 所述pH调节剂为
无机酸、
有机酸或者无机碱，如氢
氧化钠、
盐酸或乙酸等；
[0019] 所述芜地溴铵雾化吸入溶液的优选pH值为5.0-7.0。
[0020] 研究表明，溶液的酸碱度对主药芜地溴铵的
稳定性具有一定的影响，通过试验结果可知，pH为4.0-7.0时，芜地溴铵的稳定性良好。
[0021] 所述芜地溴铵雾化吸入溶液，可通过压缩空气
雾化器、振动网雾化器及
超声雾化器进行给药，经口吸入，并且雾化前不需要再进行配液等处理过程，使用较方便。
[0022] 所述的压缩空气雾化器、振动网雾化器及超声雾化器均为本领域公知的器具，如PARI Sprint雾化器是一种常用的压缩空气雾化器，为德国百瑞公司的产品。
[0023] 所述芜地溴铵雾化吸入溶液的制备方法，包括以下步骤：
[0024] 步骤A：将芜地溴铵溶解于
水中，形成溶液a，在溶液a中加入等渗调节剂、表面活性剂、金属离子络合剂和pH缓冲剂，超声分散溶解形成溶液b；
[0025] 步骤B：无菌条件下，加注射用水至1000ml用pH调节剂调节pH至规定值，得溶液c[0026] 步骤C：对溶液c进行过滤除菌得溶液d，无菌罐装至单剂量
包装容器中，即可。
[0027] 所述的芜地溴铵雾化吸入溶液与现有的其他制剂相比，不仅可以避免粉雾剂中乳糖载体的潜在危害，而且递送剂量准确可控，对呼吸气流要求较低，
顺应性较好。本发明制备方法操作简便，所需设备简单，可满足产品无菌要求。
[0028] 本发明不同于一般的雾化吸入溶液，芜地溴铵雾化吸入溶液中添加了表面活性剂。表面活性剂的添加能够显著提高雾化吸入溶液的递送率，从而减少了雾化过程中，雾化吸入溶液被正常人吸入后的副作用，也提高了药物的利用率。
[0029] 下面将结合
实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用
试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
具体实施方式
[0030] 实施例1
[0031]
[0032]
[0033] 加水至1000ml，用氢氧化钠调节pH值至5.00
[0034] 步骤A：将芜地溴铵溶解于水中，形成溶液a，在溶液a中加入氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、吐温-80和柠檬酸，柠檬酸钠，超声溶解形成溶液b；
[0035] 步骤B：无菌条件下，加注射用水至1000ml用pH调节剂调节pH至5.0，得溶液c[0036] 步骤C：对溶液c进行过滤除菌得溶液d，无菌罐装至单剂量包装容器中，即可。
[0037] 实施例2
[0038]
[0039] 加水至1000ml，用氢氧化钠调节pH值至5.00
[0040] 步骤A：将芜地溴铵溶解于水中，形成溶液a，在溶液a中加入氯化钠、乙二胺四乙酸二钠和柠檬酸，柠檬酸钠，超声溶解形成溶液b；
[0041] 步骤B：无菌条件下，加注射用水至1000ml用pH调节剂调节pH至5.0，得溶液c[0042] 步骤C：对溶液c进行过滤除菌得溶液d，无菌罐装至单剂量包装容器中，即可。
[0043] 实施例3
[0044]
[0045]
[0046] 加水至1000ml，用氢氧化钠调节pH值至5.00
[0047] 步骤A：将芜地溴铵溶解于水中，形成溶液a，在溶液a中加入吐温-80、乙二胺四乙酸二钠和柠檬酸，柠檬酸钠，超声溶解形成溶液b；
[0048] 步骤B：无菌条件下，加注射用水至1000ml用pH调节剂调节pH至5.0，得溶液c[0049] 步骤C：对溶液c进行过滤除菌得溶液d，无菌罐装至单剂量包装容器中，即可。
[0050] 实施例4
[0051]
[0052] 加水至1000ml，用氢氧化钠调节pH值至6.00
[0053] 制备方法：
[0054] 步骤A：将芜地溴铵溶解于水中，形成溶液a，在溶液a中加入乙酸钠、吐温-60、
葡萄糖和乙二胺四乙酸二钙，超声溶解形成溶液b；
[0055] 步骤B：无菌条件下，加注射用水至1000ml用pH调节剂调节pH至6.0，得溶液c[0056] 步骤C：对溶液c进行过滤除菌得溶液d，无菌罐装至单剂量包装容器中，即可。
[0057] 实施例5
[0058]
[0059]
[0060] 加水至1000ml，用氢氧化钠调节pH值至6.00
[0061] 制备方法：
[0062] 步骤A：将芜地溴铵溶解于水中，形成溶液a，在溶液a中加入乙酸钠、葡萄糖和乙二胺四乙酸二钙，超声溶解形成溶液b；
[0063] 步骤B：无菌条件下，加注射用水至1000ml用pH调节剂调节pH至6.0，得溶液c[0064] 步骤C：对溶液c进行过滤除菌得溶液d，无菌罐装至单剂量包装容器中，即可。
[0065] 实施例6
[0066]
[0067] 加水至1000ml，用氢氧化钠调节pH值至6.00
[0068] 制备方法：
[0069] 步骤A：将芜地溴铵溶解于水中，形成溶液a，在溶液a中加入乙酸钠、吐温-60和乙二胺四乙酸二钙，超声溶解形成溶液b；
[0070] 步骤B：无菌条件下，加注射用水至1000ml用pH调节剂调节pH至6.0，得溶液c[0071] 步骤C：对溶液c进行过滤除菌得溶液d，无菌罐装至单剂量包装容器中，即可。
[0072] 实施例7
[0073]
[0074]
[0075] 加水至1000ml，用氢氧化钠调节pH值至7.00。
[0076] 制备方法：
[0077] 步骤A：将芜地溴铵溶解于水中，形成溶液a，在溶液a中加入司盘-80、甘油、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和乙二胺四乙酸二钠，超声溶解形成溶液b；
[0078] 步骤B：无菌条件下，加注射用水至1000ml用pH调节剂调节pH至7.0，得溶液c[0079] 步骤C：对溶液c进行过滤除菌得溶液d，无菌罐装至单剂量包装容器中，即可。
[0080] 实施例8
[0081]
[0082] 加水至1000ml，用氢氧化钠调节pH值至7.00。
[0083] 制备方法：
[0084] 步骤A：将芜地溴铵溶解于水中，形成溶液a，在溶液a中加入甘油、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和乙二胺四乙酸二钠，超声溶解形成溶液b；
[0085] 步骤B：无菌条件下，加注射用水至1000ml用pH调节剂调节pH至7.0，得溶液c[0086] 步骤C：对溶液c进行过滤除菌得溶液d，无菌罐装至单剂量包装容器中，即可。
[0087] 实施例9
[0088]
[0089]
[0090] 加水至1000ml，用氢氧化钠调节pH值至7.00。
[0091] 制备方法
[0092] 步骤A：将芜地溴铵溶解于水中，形成溶液a，在溶液a中加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、司盘-80和乙二胺四乙酸二钠，超声溶解形成溶液b；
[0093] 步骤B：无菌条件下，加注射用水至1000ml用pH调节剂调节pH至7.0，得溶液c；
[0094] 步骤C：对溶液c进行过滤除菌得溶液d，无菌罐装至单剂量包装容器中，即可。
[0095] 实施例10
[0096] 微细粒子分数的测定：
[0097] 对制备的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9芜地溴铵雾化吸入溶液使用PARI Sprint雾化器雾化后，测定其微细粒子分数，采用玻璃两级撞击器，NGI两种撞击器进行测定，气流速度为15L/min，通过HPLC分析方法进行测定，结果如下。
[0098] 结果显示同时加入表面活性剂和等渗调节剂后，微细粒子分数显著高于单独加入表面活性剂或等渗调节剂的芜地溴铵雾化吸入溶液。
[0099]
[0100] 实施例11
[0102] 对制备的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9芜地溴铵雾化吸入溶液使用PARI Sprint雾化器雾化后，测定其
空气动力学质量中位径，采用NGI进行测定，气流速度为15L/min，通过HPLC分析方法进行测定，结果如下。
[0103]
[0104]
[0105] 结果显示同时加入表面活性剂和等渗调节剂后，
空气动力学质量中位径显著低于单独加入表面活性剂或等渗调节剂的芜地溴铵雾化吸入溶液。
[0106] 实施例12
[0107] 递送率的测定：
[0108] 对制备的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9芜地溴铵雾化吸入溶液使用PARI Sprint雾化器雾化后，测定其递送率，采用NGI进行测定，气流速度为15L/min，通过HPLC分析方法进行测定，结果如下。
[0109]样品 递送率(％)
实施例1 74.42±0.23
实施例2 65.25±0.14
实施例3 63.32±0.32
实施例4 75.32±0.32
实施例5 65.14±0.08
实施例6 64.60±0.13
实施例7 75.30±0.16
实施例8 68.41±0.22
实施例9 65.30±0.16
[0110] 结果显示同时加入表面活性剂和等渗调节剂后，递送率显著高于单独加入表面活性剂或等渗调节剂的芜地溴铵雾化吸入溶液。
[0111] 实施例13
[0112] 稳定性研究：
[0113] 将制备的实施例1、实施例4、实施例7芜地溴铵雾化吸入溶液置于25℃±2℃的条件下放置，于0、1、2、3、6个月取样分析，结果如下。
[0114] 实施例1长期试验结果：
[0115]
[0116] 实施例4长期试验结果：
[0117]
[0118] 实施例7长期试验结果：
[0119]
[0120]
[0121] 稳定性试验结果表明，同时加入表面活性剂和渗透压调节剂后，本发明的芜地溴铵雾化吸入溶液长期放置，其外观、pH值、含量和有关物质均没有显著变化。说明本发明所制备的芜地溴铵雾化吸入溶液具有良好的稳定性。
