本发明涉及制备遮味的且活性物质即释的包衣颗粒的方法。本发 明还涉及可以由此方法获得的包被了活性物质的颗粒，还涉及掺入 所述包衣颗粒的任何表现形式。

在以下的说明书和权利要求书中，术语“活性物质的即释”指活 性分子的释放动力学基本上不被该制剂和/或被制备方法的参数改变 (具体见欧洲药物代理机构(European Drug Agency)的文件“有关口 服和透皮药物剂型释放性改变指南的备注”，日期22/04/1998)。所 以，活性物质的溶解性基本上依赖于其内在性质。

为了获得活性物质的即释，文献EP-A-0237506提出了一种制备 快速崩解颗粒的复杂方法，其中先制备活性物质在水和链烷醇混合 物中的溶液，然后向其中加入乳化剂，将所得混合物剧烈搅拌匀化。 将所得组合物喷雾到含有惰性载体的粉末床上，该惰性载体由微晶 纤维素和崩解剂组成。最后将所得附聚物干燥，然后给出的形状大致 为球形。该方法的主要目的不是制备遮味的活性物质的颗粒。

具体地讲，众所周知某些活性物质具有使人不快的味道，于是， 至少当它们在口腔时必需遮掩这些活性物质的味道，以便令其服用 时更舒服，并将接受治疗的患者的顺从性调整至最佳。

所提出的解决办法之一包括用纤维素聚合物包衣活性物质颗 粒。然而，颗粒中存在的活性物质的味道虽得到令人满意的遮掩，但 是纤维素聚合物在所有pH值下渗透性和溶解度却很低，导致活性物 质的缓释，这对于即释动力学来说是不适宜的。

为了解决此问题，申请人已在法国专利申请FR98/14033(其在本 申请的申请日尚未公开)中提出，通过用基于乙基纤维素和羟丙甲基 纤维素的溶液喷雾来包衣布洛芬颗粒，该溶液中还含有提高布洛芬 溶解的试剂。

另一种解决方法包括用丙烯酸型的聚合物包衣活性物质颗粒。在 这些聚合物中，可以区分的是pH依赖性聚合物，即其溶解度依赖于 pH的聚合物，而pH独立性聚合物就是指其溶解度不依赖于pH的聚 合物。

根据其溶解度的范围，pH依赖性聚合物可以带来活性物质的延 迟释放，直到其进入肠的远端。换言之，此包衣与活性物质的即释不 相容。

就其定义而言，pH依赖型丙烯酸聚合物是不溶解的，即使它们 在遮味作用方面完全令人满意，基于它们的渗透性，对于活性物质的 即释，它们也是不适宜的。

此类聚合物的用途更具体地描述于文献US-A-4726966和 WO98/47493中。

文献US-A-4726966描述了制备布洛芬微球体的方法，通过在脂 肪醇中溶解布洛芬颗粒，接着借助于多种溶剂和丙烯酸树脂以微球 体的形式重结晶。此制备方法，通过非常特别的技术进行，可能获得 大体上令人满意的遮味作用。

类似地，文献WO98/47493描述了包衣有丙烯酸类聚合物膜的颗 粒形式的药物组合物，其中清楚地指出这样导致了活性组分的延迟 释放。

类似地，文献EP-A-0255725描述了存在于片剂中的缓释颗粒的 外层中，复合辅剂(粘合剂和崩解剂)的用途。在此情况下，复合辅剂， 其中含有交联羧甲基纤维素钠和聚维酮衍生物，用于在制片过程中 赋予缓释颗粒足够的粘合力，同时保证所述片剂的快速崩解。

文献EP-A-0525389描述了制备快速崩解的多颗粒片剂的方法， 该性质是通过使用特别是交联聚维酮包衣的活性物质颗获得的。本文 中介绍的此化合物目的是赋予片剂快速崩解的性质，同时维持足够 的粘合力。

然而，这两篇文献中，片剂的快速崩解并不自动意味着活性物质 的即释。

换言之，本发明的目的是提供制备包衣颗粒的方法，其中活性物 质的味道被遮掩，且其中活性物质的释放是立即进行的，不论包衣聚 合物的性质如何。

为此，本发明提供了制备遮味的且活性物质即释的包衣颗粒的 方法，其中：

·先将至少含有活性物质和颗粒崩解剂的粉末组分干混；

·然后，在含有至少一种能将颗粒粘合到一起得到较大颗粒 (grains)的粘合剂的赋形剂混合物存在下，将所得粉末制粒；

·然后所形成的较大颗粒再用含有至少一种包衣剂和膜崩解剂的 混悬液喷雾包衣；

·最后，将所得包衣颗粒干燥。

在以下说明书和权利要求书中，术语“膜崩解剂”指能增加包衣 后所得颗粒的包衣层崩解速度的赋形剂。

同样，术语“颗粒崩解剂”指在所述颗粒剂的包衣层溶解后，能加 速活性物质颗粒彼此分离的赋形剂。

“超级崩解剂”，也称为高效崩解剂，用作外部崩解剂(AGM)和内 部崩解剂(AGG)。超级崩解剂是本领域技术人员熟知的，并更具体地 描述于Journal of Pharmaceutical Sciences(85卷，No.11，1996 年11月)。

在本发明的方法中，颗粒崩解剂和膜崩解剂有利地选自羧甲基 纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉。

令人惊奇且意外的是，本发明的方法用完全相反的方法为解决 上述两个问题提供了可能，即通过包衣但不同时延迟活性物质的溶 解，达到对活性物质味道的遮掩，并通过以颗粒剂水平和以膜水平不 仅分别掺混粘合剂和包衣剂，还掺混(颗粒剂和膜)崩解剂，来实现此 目的。

实际制粒和包衣步骤之间的区别相对而言是理论性的，在这点 上，即使用于制粒步骤的粘合剂的主要功能是将活性物质和AGG颗粒 粘合到一起，然而已部分包衣了已形成的颗粒。

同样，即使用于实际包衣步骤中的包衣剂的基本功能是完成所 有各较大颗粒的最终包衣，但是，其可能通过颗粒附聚原理随机地粘 合其它包衣的颗粒。

在本发明方法的第一个实施方案中，粘合剂和包衣剂选自纤维 素聚合物和丙烯酸聚合物。

但是，即使粘合剂和包衣剂选自同样化合物组中的化合物，然而 如上所述它们在功能上是彼此区别的。

在纤维素聚合物中，有利的选择是乙基纤维素、羟丙基纤维素 (HPC)、羧甲基纤维素(CMC)和羟丙甲基纤维素(HPMC)，它们可单独 也可以混合物的形式使用。

在丙烯酸聚合物中，有利的选择是铵合(ammonio)-甲基丙烯酸 酯共聚物(EudragitRL或RS)、聚丙烯酸酯(EudragitNE)和甲基 丙烯酸共聚物(EudragitL或S)，Eudragit是Rhm的注册商标。

在一个有利的实施方案中，粘合剂与包衣剂具有相同的特性。

为了进一步加速活性物质的释放，所述包衣悬浮体中还含有渗 透剂(permeabilizer)，由于其固有的溶解性，引起膜包衣的穿孔， 于是释放活性物质。

在可以使用的渗透剂中，聚维酮及其衍生物、聚乙二醇、二氧化 硅、多元醇和低粘度纤维素聚合物是著名的。

此类聚合物如羟丙甲基纤维素(hypromellose)，其粘度为6 厘泊，用作例如，低粘度纤维素聚合物。

为了在颗粒水平获得类似的作用，就是说在制粒步骤后在形成 的较大颗粒的水平上促进活性物质的结合颗粒的释放，用于制粒步 骤的赋形剂混合物也含有上述类型的渗透剂。

此外，为了使活性物质得到最佳的遮味效果，在包衣步骤中所喷 雾的混悬液还含有甜味剂。

同样，为了在此包衣颗粒剂的崩解全过程中得到对活性组分的 遮味效果，就是说不仅考虑包衣此颗粒剂的膜的逐渐崩解，还要考虑 活性物质颗粒的随后分离，起初粉末的干混混合物中也可含有甜味 剂。

可以使用的甜味剂包括阿司帕坦、丁磺氨钾、糖精酸钠、新橙皮 苷双氢查耳酮、甘草酸单铵、糖及衍生物，以及多元醇和衍生物，它 们可单独或以混合物的形式使用。

此外，为了赋予包衣混悬体和起始粉末干混混合物的抗静电性 质，它们含有抗静电试剂，其选自沉淀的或凝胶二氧化硅和滑石。

无需赘述，制粒和包衣步骤可以在不同的装置或在相同的装置 中，并在每个步骤中存在相同或不同特性的赋形剂混合物的情况下 进行。

在第一个实施方案中，起始粉末的干混及制粒、包衣和干燥步骤 在流化床中进行。

在此情况下，起始粉末混合物在用含至少粘合剂的赋形剂混合 物给所述粉末喷雾来制粒前，先流化，然后将所得颗粒通过喷雾包衣 混悬体包衣，所形成的包衣颗粒剂最后在流化床中干燥。

在一个有利的实施方案中，用于制粒步骤中的赋形剂的混合物 和用于包衣步骤中的包衣混悬体形成单一混合物。在此情况下，通过 改变不同的参数区别制粒步骤和喷雾步骤，如混合物的喷雾速度和 所述混合物的喷雾压力。因此，制粒步骤中只使用赋形剂的一些混合 物，同时另外的部分在包衣步骤中使用。

因此，在制粒步骤中包衣混悬体的喷雾速度比包衣步骤中的速 度高，而包衣混悬体的喷雾压力在制粒步骤中比在包衣步骤中低。

在实践过程中，以实验室规模在流化床装置(例如，Glatt GPCG1 型)中，在制粒步骤中，包衣混悬体的喷雾速度为10至25g/分钟，而 喷雾压力为1至1.8巴。

在包衣步骤中，包衣混悬体的喷雾速度为5至15g/分钟，而喷 雾压力为1.5至2.5巴。

在一个优选的实施方案中，在制粒步骤中将10至20％的赋形剂 混合物进行喷雾，剩余的部分在包衣步骤中喷雾。

换言之，按照此有利的方法，在活性组分、颗粒崩解剂和有利的 甜味剂已进行干混后，用含有膜崩解剂、包衣剂、粘合剂和渗透剂的 赋形剂混悬体喷雾流化床，改变所述混悬体的喷雾速度和喷雾压力， 以便先制粒而后包衣所形成的颗粒。

但是，在另一个实施方案中，仍在相同的装置中，赋形剂的第一 混合物与第二混合物有本质的区别，特别是其中不含膜崩解剂。

在另一个实施方案中，制粒步骤和包衣步骤在不同的装置中进 行。

因此，例如，应有可能在桨式制粒机或犁头制粒机中进行制粒步 骤，而包衣步骤可以在流化床中进行。无需赘述，如上所述，制粒步 骤中与包衣步骤中使用的赋形剂混合物可以相同或不同。

本发明还涉及包衣的颗粒，其可以通过上述方法获得。

在一个有利的实施方案中，本发明的包衣的颗粒基于包衣颗粒 的重量含有：

-5至70％的包衣聚合物，

-0.5至15％的颗粒崩解剂，

-1至20％的膜崩解剂，

-1至20％的渗透剂。

对于包衣聚合物浓度小于5％的情况，此包衣不足以带来良好的 遮味作用。对于浓度大于70％的情况，活性物质的释放被延迟。

同样，颗粒剂和膜崩解剂的量小于1％的情况，释放不是立即进 行的。同样，对于浓度大于20％的情况，遮味作用不够。

同时，对于渗透剂浓度小于1％的情况，释放被延迟，而对于浓 度大于20％的情况，遮味作用不足。

为了能使遮味作用最佳化，所述颗粒剂还含有1至20％的甜味 剂。

无需赘述，包衣聚合物、崩解剂、渗透剂和甜味剂选自如上所述 的化合物。

在一个有利的实施方案中，本发明的包衣颗粒基于包衣的颗粒 的重量含有：

-10至40％的乙基纤维素，

-3至10％交联聚维酮，

-2至10％聚乙二醇，

-2至10％阿司帕坦。

无需赘述，根据主要聚合物的选择和给所述包衣赋予的性质，按 照本发明方法制备的包衣的颗粒，可以用于任何适当的制剂形式 中。

在这些制剂中，有利的选择是快速崩解的多颗粒片剂形式，如申 请人在文献FR-A-2679451中所述，按照欧洲药典的口腔分散性片剂 专著。

但是，本发明的包衣颗粒还可以用于“快速分散”片剂中，就是说 在水中快速分散，能在最小量的水中在少于1分钟并优选少于15秒 的时间内崩解的片剂，所述最小水量应根据该片剂的质量而定。

最后，包衣颗粒可以用于如小药囊、混悬剂等类型的标准制剂形 式中。

结合附图，由下列实施例中，将更加清楚地显示本发明和所具有 的优点，其中：

·附图1表示由用或不用颗粒剂和膜崩解剂(AGG和AGM)包衣的 颗粒制备的快速崩解多颗粒依立曲坦(eletriptan)片剂的溶解曲线；

·附图2表示由用或不用崩解剂(AGG和AGM)包衣的颗粒制备的 快速崩解多颗粒布洛芬片剂的溶解曲线；

·附图3表示由用或不用崩解剂(AGG和AGM)包衣的颗粒制备的 快速崩解多颗粒普盖巴兰(pregabaline)片剂的溶解曲线；

在如下三个实施例中各进行的制粒和包衣步骤，在Glatt公司以 Glatt GPCG1为商品名销售的相同装置的流化床中进行。

此外，对于以下各实施例，对于个体样本进行遮味实验。结果以 如下等级指示功能：

-未检测出活性物质味道

-稍稍检测出了活性物质的味道

-存在活性物质的味道

-活性物质的味道在可接受的极限

-活性物质的味道不能接受

实施例1：掺入快速崩解的多颗粒型片剂中的含依立曲坦的包衣 颗粒

如上所述，快速崩解的多颗粒片剂是已知的并由申请人特别具 体地描述于文献FR-A-2679451中。

为了制备这些片剂，由制备活性物质的包衣颗粒开始，其组分如 下：                           包衣的颗粒组合物     活性物质   依立曲坦(盐)  98.5mg(相当于80g的  碱形式的活性物质)     AGG   交联羧甲基纤维素钠1  4.90mg     包衣剂   乙基纤维素  20.40mg     渗透剂   聚氧乙烯二醇6000  4mg     AGM   交联羧甲基纤维素钠  3.70mg     助流剂/抗静电剂   沉淀的二氧化硅  1.40mg     甜味剂   阿司帕坦  3.90mg

1：FMC出售的Acdisol

按照以下方法制备颗粒。先通过在273g乙醇中溶解48g乙基纤 维素来制备制粒溶液。

然后，通过将97g的乙基纤维素、28.5g的聚乙二醇6000、26g 的交联羧甲基纤维素钠、10g的沉淀二氧化硅和27.5g的阿司帕坦在 1900g的乙醇中混合来制备包衣悬浮液，直到获得均匀的悬浮液。

然后，将由700g的依立曲坦和35g的Acdisol的粉末混合物流 化。

然后，以25g/分钟的喷雾速度和0.8巴的悬浮体喷雾压力，将 制粒溶液喷雾约15至20分钟，开始制粒。

再进行真正的包衣，以约15至20g/分钟的喷雾速度和1.5巴的 悬浮体喷雾压力，将此包衣悬浮体喷雾约1小时30分钟。

再将所获得的包衣颗粒配制为快速崩解的多颗粒片剂，其组分 如下：                          片剂组合物     包衣颗粒   依立曲坦(盐)  136.8mg(相当于80g  的碱形式的活性物质)     制片剂   甘露醇  575.20mg     片剂崩解剂   交联羧甲基纤维素钠  24mg     甜味剂   阿司帕坦  30mg     矫味剂   薄荷甘草香料  10mg     润滑剂   硬脂酸镁  8mg

通过如下方法制备片剂：将所有赋形剂过筛，接着在犁头制粒机 中将包衣了赋形剂混合物的颗粒匀化。然后，将所得颗粒在旋转制片 机上分配并成形。所得片剂的硬度约30N。

结果：

·遮味效果

对这些片剂的遮味实验令人满意：没有检测到活性物质的味 道。

·依立曲坦的释放特性

按照欧洲药典(第3版)，在I型装置中进行所制备的依立曲坦片 剂的溶解动力学实验，介质为0.1N盐酸，溶解量为900ml。每分钟 桨叶的转动圈数等于100。

附图1显示了含崩解剂(AGG和AGM)的依立曲坦片剂的溶解曲线 (曲线1)及不含崩解剂的依立曲坦的溶解曲线(曲线2)。如此附图所 示，不仅在制粒(AGG)时，同时也在颗粒包衣步骤(AGM)中引入的崩 解剂产生了活性物质的即释。

实施例2：掺入快速崩解的多颗粒型片剂中的含布洛芬的包衣颗 粒

制备组分如下的布洛芬颗粒：                            颗粒组合物     活性物质     布洛芬     200mg     颗粒崩解剂(AGG)     交联羧甲基纤维素钠     16mg     甜味剂     阿司帕坦     27.5mg     助流剂/抗静电剂     沉淀二氧化硅     12.20mg     包衣剂     乙基纤维素     35mg     渗透剂     羟丙甲基纤维素1     8mg     膜崩解剂(AGM)     交联羧甲基纤维素钠     1.33mg

1：Shin Etsu出售的Pharmacoat 606

在此实施例中，用于制粒步骤的赋形剂混合物和用于包衣步骤 的包衣混悬体形成同一混合物。

通过将乙基纤维素、膜崩解剂、80％沉淀二氧化硅和30％阿司帕 坦在乙醇中混合至获得均匀的悬浮体，来制备所述混合物悬浮体。

然后，将由布洛芬、颗粒崩解剂、70％阿司帕坦和20％沉淀二氧 化硅组成的粉末混合物流化。

然后，以25g/分钟的喷雾速度和0.8巴的悬浮体喷雾压力，将 此混合物喷雾约15至20分钟，开始制粒。

再进行真正的包衣，以15至20g/分钟的喷雾速度和1.5巴的悬 浮体喷雾压力，将剩余的混合物喷雾约1小时30分钟。

在制粒步骤中15％的混合物得以喷雾，其余的部分在包衣步骤中 得以喷雾。

再将所获得的包衣颗粒配制为快速崩解的多颗粒片剂，其组分 如下：                        片剂组合物     包衣颗粒     300mg     稀释剂     甘露醇     344mg     片剂崩解剂     交联羧甲基纤维素钠     21mg     助流剂     沉淀二氧化硅     7mg     甜味剂     阿司帕坦     20mg     矫味剂     薄荷香料     4mg     润滑剂     硬脂酸镁     4mg

结果：

·遮味效果

遮味是令人满意的：没有检测到活性物质的味道。

·释放特性

按照欧洲药典(第3版)，在II型装置中进行溶解动力学实验。

附图2显示了含或不含崩解剂的布洛芬片剂的溶解曲线(分别是 曲线3和4)。

实施例3：掺入快速崩解的多颗粒型片剂中的含普盖巴兰的包衣 颗粒

制备组分如下的普盖巴兰颗粒：                         颗粒组合物     活性物质     普盖巴兰     150mg     AGG     交联聚维酮1     6.43mg     甜味剂     丁磺氨钾2     7.5mg     助流剂/抗静电剂     沉淀二氧化硅     4.28mg     包衣剂     乙基纤维素     39.64mg     AGM     交联聚维酮     6.43mg

1：BASF出售的Kollidon CL

2：Nutrinova出售的Sunett

制备所述包衣颗粒的方法类似于实施例2，不同的只是活性物 质、AGG、一半甜味剂和一半抗静电剂进行干混。

再将所获得的颗粒配制为快速崩解的多颗粒片剂，其组分如下：                     片剂组合物     包衣颗粒     150mg     制片剂     甘露醇     474mg     崩解剂     交联聚维酮1     80mg     甜味剂     阿司帕坦     14mg     矫味剂     香料     8mg     润滑剂     硬脂酸镁     8mg

1：BASF出售的Kollidon CL

按照与实施例1相同的方法制备所述多颗粒片剂。

结果：

·遮味效果

对这些片剂的遮味实验令人满意。

·普盖巴兰的释放特性

按照欧洲药典(第3版)，在II型装置中进行溶解动力学实验。

所得片剂的溶解动力学在II型装置中进行，介质为0.06N盐酸， 溶解量为900ml，且桨叶转速为50rpm。

附图3显示了含崩解剂的普盖巴兰片剂的溶解曲线(曲线5)，以 及不含崩解剂的普盖巴兰片剂的溶解曲线(曲线6)。

曲线5表明普盖巴兰是即释的。

说明书中清楚地显示了本发明的优点。

应特别注意可能获得其中活性物质的味道被遮掩而又不延迟该 活性组分释放的制剂。

此外，本发明方法的特色制粒和包衣步骤可以在不同装置或在 同一装置中，并可以选择相同或不同的赋形剂混合物进行。

此外，所得包衣颗粒可以掺入到任何适宜的剂型中，如胶囊、多 颗粒片剂、小药囊等。