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一种盐酸伊立替康的精制方法

阅读：157发布：2020-05-08

专利汇可以提供一种盐酸伊立替康的精制方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供一种盐酸伊立替康的精制方法，涉及原料药制备技术领域，包括以下步骤：1)将伊立替康游离碱加入到乙醇溶剂中，回流溶清，冷却至10-20℃析出固体，过滤干燥；2)将上步固体加入甲醇与丙酮混合溶剂，回流至全溶，调节pH至1.0，加入活性炭脱色，过滤，向滤液加入乙醚，降温至20℃-30℃，搅拌析晶，过滤干燥得盐酸伊立替康粗品；3)将粗品溶解于水中，在0℃-5℃条件下搅拌结晶24h-36h，抽滤后收集滤饼，在温度 35℃-45℃、真空度大于0.09MPa的条件下干燥10h-16h，即得到盐酸伊立替康，该方法工艺简单，易于操作，除杂效果好，成本低；得到盐酸伊立替康产品纯度高达99.9％以上，最大单体杂小于0.03％，总杂小于0.1％，产品颜色达到0.5号色至1号色。，下面是一种盐酸伊立替康的精制方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种盐酸伊立替康的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将伊立替康游离碱加入乙醇中，回流溶清，加入活性炭回流10min，过滤，滤液在10℃-20℃搅拌结晶8h-10h，抽滤后收集滤饼并真空干燥，得游离碱精制品；
2)将步骤1)所得干燥后的游离碱精制品加入甲醇和丙酮混合溶液中，回流溶清，调pH值为1.0，向溶液中加入硅藻土，回流10min，过滤，向溶液中加入乙醚，在20℃-30℃条件下搅拌结晶6h-8h，抽滤后收集滤饼并真空干燥，得盐酸伊立替康粗品；
3)将步骤2)所得的干燥后的盐酸伊立替康粗品溶解于水中，在1℃-5℃条件下搅拌结晶24h-36h，抽滤后收集滤饼，在温度35℃-45℃、真空度大于0.09MPa的条件下干燥10h-
16h，即得到盐酸伊立替康成品。
2.如权利要求1所述的盐酸伊立替康的精制方法，其特征在于，步骤1)中伊立替康游离碱与所述乙醇的质量体积比以g/ml计为1:20-30。
3.如权利要求1所述的盐酸伊立替康的精制方法，其特征在于，步骤1)中伊立替康游离碱与所述活性炭的质量比为1:0.05-0.1。
4.如权利要求1所述的盐酸伊立替康的精制方法，其特征在于，步骤2)中游离碱精制品与甲醇丙酮混合溶剂的质量体积比以g/ml计为1:12-16，甲醇与丙酮的体积比为1:0.2-
0.4。
5.如权利要求1所述的盐酸伊立替康的精制方法，其特征在于，步骤2)中游离碱精制品与硅藻土的质量比为1:0.1-0.2。
6.如权利要求1所述的盐酸伊立替康的精制方法，其特征在于，步骤2)中游离碱精制品与乙醚的质量体积比以g/ml计为1:20-30。
7.如权利要求1所述的盐酸伊立替康的精制方法，其特征在于，步骤3)中盐酸伊立替康粗品与水的质量体积比以g/ml计为1:1.5-2.5。

说明书全文

一种盐酸伊立替康的精制方法

技术领域

[0001] 本发明涉及原料药制备技术领域，具体涉及一种盐酸伊立替康的精制方法。

背景技术

[0002] 盐酸伊立替康(Irinotecan)由日本Yakult Honsha研发，于1994年首在日本上市，目前已经在中国、美国、欧洲等100多个国家上市，为晚期大肠癌的一线用药，也可用于术后的辅助化疗；对肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也有一定疗效。

[0003] 盐酸伊立替康化学名称为(+)-(4S)-[1,4'-哌啶基哌啶]-1'-羧酸-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代-1H-吡喃[3',4':6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-9-基酯盐酸盐三水合物，结构式如下：

[0004]

[0005] 盐酸伊立替康的合成通常以SN38(7-乙基-10-羟基喜树碱)为原料，与4-哌啶基哌啶甲酰氯反应后经成盐制备得到。

[0006]

[0007] 高质量的盐酸伊立替康往往需要柱层析和多次的重结晶，CN101337966B和CN102260272A报道用水和丙酮析晶获得成品，产品纯度为99.5％，单杂小于0.1％；CN101659667B报道用三步法精制盐酸盐酸伊立替康，精制后纯度为99.9％，单杂小于
0.05％。采用以上文献对盐酸伊立替康进行精制后，产品残留溶剂丙酮极易超标，盐酸伊立替康在甲醇、乙酸乙酯和乙腈混合溶液中稳定性较差，易产生降解，且用文献方法制得盐酸伊立替康均为2号色及以下，不能达到0.5号至1号色，产品质量较差。

[0008] 为得到质量较好的盐酸伊立替康，需要一种新的精制方法来解决盐酸伊立替康精制过程不稳定、残留溶剂易超标和颜色差的问题。

发明内容

[0009] (一)解决的技术问题

[0010] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸伊立替康的精制方法，克服常用精制方法残留溶剂丙酮超标、产品在溶剂中降解和产品颜色差的问题。

[0011] (二)技术方案

[0012] 为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

[0013] 一种盐酸伊立替康的精制方法，包括以下步骤：

[0014] 1)将伊立替康游离碱加入乙醇中，回流溶清，加入活性炭回流10min，过滤，滤液在10℃-20℃搅拌结晶8h-10h，抽滤后收集滤饼并真空干燥，得游离碱精制品；

[0015] 2)将步骤1)所得干燥后的游离碱精制品加入甲醇和丙酮混合溶液中，回流溶清，调pH值为1.0，向溶液中加入硅藻土，回流10min，过滤，向溶液中加入乙醚，在20℃-30℃条件下搅拌结晶6h-8h，抽滤后收集滤饼并真空干燥，得盐酸伊立替康粗品；

[0016] 3)将步骤2)所得的干燥后的盐酸伊立替康粗品溶解于水中，在1℃-5℃条件下搅拌结晶24h-36h，抽滤后收集滤饼，在温度35℃-45℃、真空度大于0.09MPa的条件下干燥10h-16h，即得到盐酸伊立替康成品。

[0017] 进一步的，步骤1)中伊立替康游离碱与所述乙醇的质量体积比以g/ml计为1:20-30。

[0018] 进一步的，步骤1)中伊立替康游离碱与所述活性炭的质量比为1:0.05-0.1。

[0019] 进一步的，步骤2)中游离碱精制品与甲醇丙酮混合溶剂的质量体积比以g/ml计为1:12-16，甲醇与丙酮的体积比为1:0.2-0.4。

[0020] 进一步的，步骤2)中游离碱精制品与硅藻土的质量比为1:0.1-0.2。

[0021] 进一步的，步骤2)中游离碱精制品与乙醚的质量体积比以g/ml计为1:20-30。

[0022] 进一步的，步骤3)中盐酸伊立替康粗品与水的质量体积比以g/ml计为1:1.5-2.5。

[0023] (三)有益效果

[0024] 本发明提供了一种盐酸伊立替康的精制方法，采用该方法使得产品精制效率、稳定性和颜色有了极大提高，精制后产品纯度可以达到99.9％以上，最大单杂小于0.03％，总杂小于0.1％，产品颜色可以达到0.5号色至1号色，极大的提高了产品的品质。附图说明

[0025] 为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

[0026] 图1实施例二盐酸伊立替康精制后的高相液相色谱图。

具体实施方式

[0027] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0028] 实施例1：

[0029] 一种盐酸伊立替康的精制方法，包括以下步骤：

[0030] 1)将50g伊立替康游离碱加入1000ml无水乙醇中，回流溶清，加入2.5g活性炭回流10min，过滤，降温至10℃-20℃，搅拌结晶8h，抽滤，真空干燥，得游离碱精制品45.3g；

[0031] 2)将步骤1)所得干燥后的游离碱精制品加入453ml甲醇和90ml丙酮的混合溶液中，回流溶清，用浓盐酸调pH值为1.0，向溶液中加入4.0g硅藻土，回流10min，过滤，回流情况下向溶液中加入910ml乙醚，在20℃-30℃条件下搅拌结晶6h，抽滤，真空干燥，得盐酸伊立替康粗品38.5g；

[0032] 3)将步骤2)所得的干燥后的盐酸伊立替康粗品溶解于58ml水溶液中，在1℃-5℃条件下搅拌结晶24h，抽滤，滤饼在温度35℃-45℃、真空度大于0.09MPa的条件下干燥10h，得到盐酸伊立替康成品34.5g，纯度为99.94％。

[0033] 实施例2：

[0034] 一种盐酸伊立替康的精制方法，包括以下步骤：

[0035] 1)将50g伊立替康游离碱加入1250ml无水乙醇中，回流溶清，加入2.5g活性炭回流10min，过滤，降温至10℃-20℃，搅拌结晶10h，抽滤，真空干燥，得游离碱精制品44.5g；

[0036] 2)将步骤1)所得干燥后的游离碱精制品加入953ml甲醇和381ml丙酮的混合溶液中，回流溶清，用浓盐酸调pH值为1.0，向溶液中加入4.0g硅藻土，回流10min，过滤，回流情况下向溶液中加入1335ml乙醚，在20℃-30℃条件下搅拌结晶8h，抽滤，真空干燥，得盐酸伊立替康粗品35.6g；

[0037] 3)将步骤2)所得的干燥后的盐酸伊立替康粗品溶解于70ml水溶液中，在1℃-5℃条件下搅拌结晶30h，抽滤，滤饼在温度35℃-45℃、真空度大于0.09MPa的条件下干燥10h，得到盐酸伊立替康成品30.2g，纯度为99.95％。

[0038] 实施例3：

[0039] 一种盐酸伊立替康的精制方法，包括以下步骤：

[0040] 1)将50g伊立替康游离碱加入1500ml无水乙醇中，回流溶清，加入5g活性炭回流10min，过滤，降温至10℃-20℃，搅拌结晶10h，抽滤，真空干燥，得游离碱精制品41.5g；

[0041] 2)将步骤1)所得干燥后的游离碱精制品加入800ml甲醇和240ml丙酮的混合溶液中，回流溶清，用浓盐酸调pH值为1.0，向溶液中加入8.0g硅藻土，回流10min，过滤，回流情况下向溶液中加入1245ml乙醚，在20℃-30℃条件下搅拌结晶8h，抽滤，真空干燥，得盐酸伊立替康粗品31.4g；

[0042] 3)将步骤2)所得的干燥后的盐酸伊立替康粗品溶解于78ml水溶液中，在1℃-5℃条件下搅拌结晶36h，抽滤，滤饼在温度35℃-45℃、真空度大于0.09MPa的条件下干燥10h，得到盐酸伊立替康成品26.0g，纯度为99.92％。

[0043] 综上，本发明实施例具有如下有益效果：本发明实施例1-3制备的[0044] 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

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