[0001] 本
发明涉及式I的新型丙烯酰胺衍生物。本发明还涉及相关的方面，包括用于制备所述化合物的方法，包含一种或多种式I化合物的药物组合物，以及尤其是其作为
治疗或
预防疟疾感染或治疗或预防其它原虫
疾病(如昏睡病、南美锥虫病、
变形虫病、梨形虫病、滴虫病、弓形虫病和利什曼病)的药物的用途。
[0002] 许多影响人类及家养和
家畜动物的严重疾病是由原虫生物(例如，动基体目(kinetoplastida)、端复胞器
门(apicomplexa)、厌
氧原生动物(anaerobic protozoa)、微孢子目(microsporidia)及疟原虫属(plasmodium))引起。临床上最相关的这些疾病是疟疾。
[0003] 疟疾是21世纪影响人类的最严重且最复杂的健康问题。该疾病影响全世界约3亿人，每年致100至150万人死亡。疟疾是一种由四种疟原虫属原生动物寄生虫所引起的传染性疾病，其中恶性疟原虫(P.falciparum)是四种中最严重的。迄今为止，研制抗恶性疟原虫
疫苗的所有尝试皆以失败告终。因此，抗疟疾的疗法及预防措施是限于药物。存在各种类型的抗疟疾药物。使用最广泛的是喹啉抗疟疾剂，例如氯喹(chloroquine)，其是用于预防及治疗的特别有效的药物。然而，对许多目前可获得的抗疟疾药物的抗药性正迅速蔓延，并威胁疟疾流行地区的人。疟疾寄生虫的多药物抗性菌株的报告使得寻找新型抗疟疾剂变得尤为迫切。
[0004] 恶性疟原虫借由雌性按蚊的叮咬进入人体(其亦可借由自渐进供体的输血而传播；几乎所有受感染的血液组分(包括红血球、血小板浓缩物、白细胞、冷沉淀物及新鲜
血浆)皆可传播疟疾)。该疟原虫属寄生虫最初寄生于肝脏，且在感染周期之后期，于红血球中繁殖。在此阶段，该寄生虫降解血红蛋白并使用降解产物作为生长的营养物。
[0005] 目前的
抗原虫化疗方法的局限性强调在此治疗领域中需要新型药物。本发明是涉及识别一种新型的式I的丙烯酰胺衍生物，其可用于治疗和/或预防原虫感染，尤其是用于治疗和/或预防疟疾，具体地讲恶性疟原虫疟疾。
[0006] 本发明的第一实施方式涉及式I化合物：
[0007]
[0008] 其中：
[0009] 环A为亚苯基或吡啶二基环，其中基团–X-R3在相对于环A对-CH2-基团的附接点的间位或对位上附接到环A；
[0010] R1表示苯基，或5元或6元杂芳基(特别选自吡啶基、咪唑基和吡唑基，尤其是吡啶基)；其中所述苯基或杂芳基独立地为未取代的或一取代、二取代或三取代的(尤其是在对位上一取代的)，其中所述取代基独立地选自(C1-5)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟代烷基、(C1-3)氟代烷氧基以及(C1-3)烷基-SO2-；
[0011] ●X表示-NR4-，其中R4表示氢或(C1-3)烷基；-O-；或-(CO)-；并且[0012] R3表示
[0013] 哌啶-4-基，其任选地在氮上用(C1-4)烷基取代；
[0014] 5元或6元杂芳基(尤其是选自吡啶基和嘧啶基)，其中所述杂芳基独立地为未取代的或一取代或二取代的，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基以及(C1-3)氟代烷氧基；
[0015] 8至10元杂芳基(尤其是喹啉基)，其中所述杂芳基独立地为未取代的、或一取代的或二取代的，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基以及(C1-3)氟代烷氧基；
[0016] 未取代的苯基；或
[0017] 4-羟基-3-(二乙胺基-甲基)-苯基；
[0018] ●或X表示直接键并且
[0019] R3表示
[0020] 4-[(C1-4)烷基]-哌嗪-1-基或吡咯烷-1-基；或
[0021] 5元或6元杂芳基(尤其是选自吡啶基、咪唑基、吡唑基和噻唑基)，其中所述3
杂芳基独立地为未取代的或被(C1-4)烷基一取代的；●或X表示–O-并且R表示-(C2-4)
10 11 10 11
亚烷基-NR R ，其中R 和R 独立地表示(C1-3)烷基；并且
[0022] R2表示
[0023] ●-(C2-4)亚烷基-NR12R13，其中R12和R13独立地表示(C1-3)烷基，或R12和R13与其所附接的氮
原子一起形成吗啉环；或者
[0024] ●(C3-7)环烷基，其被NR14R15一取代，其中R14和R15独立地表示(C1-3)烷基，或R1415
和R 与其所附接的氮原子一起形成吡咯烷环；或者
[0025] ●-(C0-2)亚烷基-杂环基，其中所述杂环基为4至7元饱和的单环或7至11元的饱和双环的
碳环，其包含一个环氮原子；其中所述杂环基可携带一个任选的附接到环碳原子的取代基，其中所述取代基选自羟基和氟；并且其中所述杂环基在所述环氮原子上是未取代的或被选自下列的取代基取代：
[0026] (C1-6)烷基、
[0027] (C2-3)氟烷基；
[0028] -(C2-4)亚烷基-(C1-4)烷氧基；16 17 16 17
[0029] (C2-4)亚烷基-NR R ，其中R 和R 独立地表示(C1-3)烷基；
[0030] (C3-7)环烷基；
[0031] -(C1-3)亚烷基-(C3-7)环烷基；
[0032] 二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基；
[0033] 哌啶-4-基，其中所述哌啶基团在氮原子上被(C1-4)烷基取代；
[0034] 2,2-二苯基乙基；
[0035] 3-二乙胺基甲基-4-羟基-苄基；
[0036] -(C1-3)亚烷基-苯基，其中所述苯基基团任选地被一取代或二取代，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟代烷基以及(C1-3)氟代烷氧基(具体地苄基、4-甲基苄基、4-氰基苄基、3,4-二氯苄基、4-甲氧基苄基、4-三氟甲基-苄基、1-苯基-乙基或2-苯基乙基)；以及
[0037] -(C1-3)亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基为5至10元杂芳基(尤其是选自噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、吲哚基)，其任选地为一取代或二取代的，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟代烷基、(C1-3)氟代烷氧基、苯基以及-(CO)-(C1-4)烷基；
[0038] 以下物质除外：
[0039] N-[3-(4-吗啉基)-丙基]-N-(3-苯氧基苯基)-甲基]-3-苯基-2-丙烯酰胺(CAS登记号334660-71-8)；以及
[0040] N-[2-(4-吗啉基)-乙基]-N-(3-苯氧基苯基)-甲基]-3-苯基-2-丙烯酰(CAS登记号294630-42-5)。
[0041] 式I化合物可包含一个或多个立体或不对称中心，诸如一个或多个不对称碳原子。因此式I化合物可以立体异构体的混合物形式或优选地以纯立体异构体的形式存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。
[0042] 在化合物、盐、药物组合物、疾病等使用复数形式时，这也旨在意指单一化合物、盐等。
[0043] 应当理解任何上文或下文中所提及的式I化合物也适当地并有利地是指式I化合物的盐，尤其是药学上可接受的盐。
[0044] 术语“药学上可接受的盐”是指保留主体化合物所期望的生物学活性并表现出最小的不可取毒物学效应的盐。取决于主体化合物中存在的
碱性和/或酸性基团，此类盐包括无机或有机的酸和/或碱加成盐。可参见例如：“Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.”，P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth( 编 辑 )，Wiley-VCH，2008；以及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”，Johan Wouters and Luc Quéré(编辑)，RSC Publishing，2012。
[0045] 本发明还包括经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物，所述化合物与式(I)化合物相同，不同的是一个或多个原子各自经原子序数相同但原子
质量与在自然界2
中通常发现的原子质量不同的原子代替。经同位素标记、尤其经 H(氘)标记的式(I)化
2
合物及其盐在本发明的范围内。用较重同位素 H(氘)取代氢可导致较高代谢
稳定性，从而使得(例如)活体内
半衰期延长或剂量要求降低，或可导致对细胞色素P450酶的抑制降低，从而使得(例如)安全特性改善。在本发明的一个实施方式中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅经用一个或多个氘原子标记。在一子实施方式中，式(I)化合物是完全未经同位素标记的。经同位素标记的式(I)化合物可以与下文所述的方法类似的方法制得，但使用适宜
试剂或原料的适当同位素变化形式。
[0046] 在本
专利申请中，虚线示出所绘制基团的附接点。例如，下文所描绘的基团为-哌啶-1,4-二基基团。
[0047]
[0048] 除非另有明确示出的定义提供更广或更窄的定义，以下定义旨在一致地适用于式I化合物并且在经适当变通后适用于整个
说明书和
权利要求。应充分理解如下文或说明书或权利要求中任何地方所定义的术语的定义或优
选定义可独立于(以及组合)本文所定义的任何或所有其它术语的任何定义或优选定义来定义或代替相应术语。
[0049] “术语”卤素是指氟、氯或溴，优选地氟或氯。
[0050] 单独或组合使用的术语“烷基”是指含有一至六个碳原子的饱和直链或支链
烃基。术语“(Cx-y)烷基”(x和y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如上文所定义的烷基基团。例如，(C1-4)烷基基团含有一至四个碳原子。烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的是甲基和乙基。最优选甲基。
[0051] 单独或组合使用的术语“亚烷基”是指如上文所定义的二价键合的烷基基团，其中术语“-(C0)亚烷基”是指不存在此类基团，即两个附接的基团通过直接键连接。优选地，任一个二价键合的烷基基团的附接点是1,1-二基或1,2-二基布置。亚烷基基团的实例，例如，在术语“-(C1-3)亚烷基-杂芳基”和“-(C1-3)亚烷基-苯基”中为亚甲基、亚乙基和乙烷-1,1-二基；优选亚甲基。在亚甲基基团连接两个杂原子的情况下，优选乙基。对于如用于取代基R2中的术语“-(C0-2)亚烷基-杂环基”而言，-(C0-2)亚烷基基团是指如上文所定义的-(C0-2)亚烷基基团；其中优选所述基团为-(C0)亚烷基，即其不存在，或较不优选其为亚甲基基团。
[0052] 单独或组合使用的术语“环烷基”是指包含三至七个碳原子的饱和的环状烷基基团。术语“(Cx-y)环烷基”(x和y各自为整数)是指如上文所定义的包含x至y个碳原子的环烷基基团。例如，包含三至七个碳原子的(C3-7)环烷基基团。环烷基基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。对于作为杂环基的R2取代基而言优选环戊基。
[0053] 术语“-(C1-3)亚烷基-(C3-7)环烷基”是指如上文所定义的(C3-7)环烷基基团，其通过如上文所定义的(C1-3)亚烷基基团连接到分子的剩余部分。实例为环丙基甲基。
[0054] 单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中所述烷基基团如上文所定义。术语“(Cx-y)烷氧基”(x和y各自为整数)是指如上文所定义的包含x至y个碳原子的烷氧基基团。例如，(C1-4)烷氧基基团是指式(C1-4)烷基-O-基团，其中术语“(C1-4)烷基”具有先前给定的意义。烷氧基基团的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选乙氧基并且尤其是甲氧基。
[0055] 术语“氟代烷基”是指含有一至三个碳原子的如前文所定义的烷基基团，其中一个或多个(且可能所有)氢原子被氟取代。术语“(Cx-y)氟代烷基”(x和y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如上文所定义的氟代烷基基团。例如，(C1-3)氟代烷基基团含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子被氟代替。氟代烷基基团的代表性实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基以及3,3,3-三氟丙基。用作R1的取代基的优选(C1-3)氟代烷基基团为三氟甲基。优选的(C2-3)氟代烷基为3,3,3-三氟丙基。
[0056] 术语“氟代烷氧基”是指包含一至三个碳原子的如上文所定义的烷氧基基团，其中一个或多个(且可能所有)氢原子被氟取代。术语“(Cx-y)氟代烷氧基”(x和y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如上文所定义的氟代烷氧基基团。例如，(C1-3)氟代烷氧基基团含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子被氟取代。氟代烷氧基基团的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。用于1
R的取代基的优选的(C1-3)氟代烷氧基基团为三氟甲氧基及二氟甲氧基。
[0057] 单独或与其它基团组合用于取代基R2的术语“杂环基”是指包含一个氮原子的4元、5元、6元或7元饱和的单环烃环；或包含一个氮原子的7元、8元、9元、10元或11元饱和双环烃环体系(其中，应理解所述氮原子具有自由价，即其不是桥头原子；并且其中术语双环烃环体系应被理解为包含双环桥环体系、双环稠环体系以及优选地双环螺环体系)。不携带附接到环原子上的一个任选取代基的此类杂环基基团的实例为单环杂环基基团诸如氮杂环
丁烷基(尤其是氮杂环丁烷-3-基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷-3-基)、哌啶基(尤其是哌啶-3-基、哌啶-4-基)以及氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基)；和双环杂环基基团，尤其是二环螺-杂环基基团，诸如2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基、八氢-环戊并[c]吡咯-5-基和3-氮杂-螺[5.5]十一碳-9-基。携带附接到环碳原子上的一个任选的取代基的此类杂环基基团的实例特别是单环杂环基团，诸如1-羟
2
基-哌啶-4-基，并且尤其是3-氟-哌啶-4-基。用于取代基R的优选的杂环基团为哌啶基(尤其是哌啶-3-基、哌啶-4-基、3-氟-哌啶-4-基)、2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基和3-氮杂-螺[5.5]十一碳-9-基。
[0058] 表示苯基基团的R1的实例特别是对位一取代的苯基基团。实例为苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-氟代-苯基、3-氟代-苯基、2-氯-苯基以及3-氯-苯基；并且尤其是对位取代的基团4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-氰基-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-异丙氧基-苯基、4-正丙氧基-苯基以及4-甲烷磺酰基-苯基。优选为4-三氟甲基-苯基。
[0059] 如果没有明确说明，则术语“杂芳基”是指包含独立地选自氧、氮和硫的1个至最多3个杂原子的5至10元单环、或双环芳环。此类杂芳基基团的实例为5元单环杂芳基基团，诸如呋喃基，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和三唑基；6元单环杂芳基如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；以及8至10元双环杂芳基诸如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基(苯并噁唑基)、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、
萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑并吡啶基(尤其是吡唑并[1,5-α]吡啶基、吡唑并[1,5-α]嘧啶基)、咪唑并吡啶基(尤其是咪唑并[1,2-α]吡啶基)、吡咯并吡啶(尤其是特1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吡咯并嘧啶基(尤其是吡咯并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[2,3-d]嘧啶基)、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、吡咯并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基和嘌呤基。
[0060] 对于是基团R2为-(C0-2)亚烷基-杂环基的取代基的(C1-3)亚烷基-杂芳基而言，杂芳基基团的实例为5元杂芳基，诸如尤其是噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基和咪唑基；包含一或两个氮原子的6元杂芳基，诸如尤其是吡啶基和嘧啶基；以及包含一或两个氮原子的8至10元(尤其是9元)杂芳基，诸如咪唑并吡啶基、苯并咪唑基和吲哚基。上述基团为如明确定义的未取代或取代的。9元杂芳基基团优选在具有自由空缺的氮原子上是未取代或一取代的。
[0061] 对于用于取代基R3的5元或6元杂芳基基团而言，杂芳基基团的实例为5元杂芳基，诸如吡唑基和噻唑基；并且尤其是包含一或两个氮原子的6元杂芳基，诸如吡啶基和嘧3
啶基。对于用于取代基R的8至10元杂芳基基团而言，杂芳基基团的实例为包含一或两个氮原子的8至10元(尤其是9元)杂芳基基团，诸如尤其是喹啉基。上述基团为如明确定义的未取代或取代的。
[0062] 对于用于取代基R1的5元或6元杂芳基基团而言，杂芳基基团的实例为包含一至三个氮原子的5元杂芳基基团，诸如尤其是咪唑基和吡唑基；以及包含一或两个氮原子的6元杂芳基，诸如尤其是吡啶基。上述基团为如明确定义的未取代或取代的。特别是，上述5元杂芳基基团被甲基一取代、二取代或三取代；并且上述6元杂芳基基团被三氟甲基一取代。
[0063] 用于环A的在间位和对位上二取代的吡啶二基环的实例为吡啶-2,6-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-2,4-二基和吡啶-3,5-二基；优选为吡啶-2,5-二基。
[0064] (C1-3)烷基-SO2-基团的实例为甲烷磺酰基。
[0065] “4-[(C1-4)烷基]-哌嗪-1-基”基团的实例为4-甲基-哌嗪-1-基。
[0066] “-(C2-4)亚烷基-NR10R11”基团的实例为3-二甲胺基-丙基。
[0067] “-(C2-4)亚烷基-NR12R13”基团的实例为2-二甲胺基-乙基、2-二甲胺基-1-甲基-乙基、3-二甲胺基-丙基、以及3-(吗啉-4-基)-丙基。
[0068] “为被NR14R15一取代的(C3-7)环烷基”基团的实例为4-二甲胺基-环己基和4-(吡咯烷-1-基)-环己基。
[0069] “-(C2-4)亚烷基-NR16R17”基团的实例为2-二甲胺基-乙基。
[0070] “哌啶-4-基，其中所述哌啶基团在氮原子上被(C1-4)烷基取代的”基团的实例为1-甲基-哌啶-4-基。
[0071] 下文陈述了本发明的其它实施方式：
[0072] 2)本发明的第二实施方式涉及根据实施方式1)的式I化合物，其也是式II化合物：
[0073]
[0074] 其中：
[0075] 环A为1,4-亚苯基，或吡啶-2,5-二基(其中X优选附接在2位上)；
[0076] R表示(C1-5)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟代烷基、(C1-3)氟代烷氧基或(C1-3)烷基-SO2-(尤其是三氟甲基)；
[0077] ●X表示-NR4-，其中R4表示氢或甲基；或-O-；并且
[0078] R3表示
[0079] 哌啶-4-基，其任选地在氮上被(C1-4)烷基取代
[0080] 5元或6元杂芳基(尤其是选自吡啶基和嘧啶基)，其中所述杂芳基独立地为尤其是未取代的、或一取代的、或二取代的，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素；
[0081] 10元杂芳基(尤其是喹啉基)，其中所述杂芳基独立地为未取代的、或一取代的或二取代的，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素和(C1-3)氟代烷基；
[0082] 未取代的苯基；或
[0083] 4-羟基-3-(二乙胺基-甲基)-苯基；
[0084] ●或X表示直接键并且
[0085] R3表示
[0086] 4-[(C1-4)烷基]-哌嗪-1-基或吡咯烷-1-基；或
[0087] 5元或6元杂芳基(尤其是选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和噻唑基)，其中所述杂芳基独立地为未取代的或被(C1-4)烷基一取代；
[0088] ●或X表示–O-并且R3表示-(C2-4)亚烷基-NR10R11，其中R10和R11独立地表示(C1-3)烷基；并且
[0089] R2表示
[0090] ●-(C2-4)亚烷基-NR12R13，其中R12和R13独立地表示(C1-3)烷基，或R12和R13与其所附接的氮原子一起形成吗啉环；或者
[0091] ●(C3-7)环烷基，其被NR14R15一取代，其中R14和R15独立地表示(C1-3)烷基，或R1415
和R 与其所附接的氮原子一起形成吡咯烷环；或者
[0092] ●杂环基，其中所述杂环基为4至7元饱和的单环或7至11元饱和的双环碳环，其包含一个环氮原子；其中所述杂环基可携带一个任选的附接到环碳原子的氟取代基；并且其中所述杂环基在所述环氮原子上被选自下列的取代基取代：
[0093] (C1-6)烷基、
[0094] (C2-3)氟烷基；
[0095] -(C2-4)亚烷基-(C1-4)烷氧基；
[0096] (C2-4)亚烷基-NR16R17，其中R16和R17独立地表示(C1-3)烷基；
[0097] (C3-7)环烷基；
[0098] -(C1-3)亚烷基-(C3-7)环烷基；
[0099] 二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基；
[0100] 哌啶-4-基，其中所述哌啶基团在氮原子上被(C1-4)烷基取代；
[0101] 2,2-二苯基乙基；
[0102] 3-二乙胺基甲基-4-羟基-苄基；
[0103] -(C1-3)亚烷基-苯基，其中所述苯基基团任选地被一取代或二取代，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基以及(C1-3)氟代烷基(具体的苄基、4-甲基苄基、4-氰基苄基、3,4-二氯苄基、4-甲氧基苄基、4-三氟甲基-苄基、1-苯基-乙基、或2-苯基-乙基)；以及
[0104] -(C1-3)亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基为5至10元杂芳基(尤其是选自三唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、吲哚基)；其中所述杂芳基独立地为未取代的、或一取代的或二取代的，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、苯基以及-(CO)-(C1-4)烷基。
[0105] 3)另外的实施方式涉及根据实施方式1)或2)所述的化合物，其中环A为1,4-亚苯基、或吡啶-2,5-二基，其中X附接在2位上。
[0106] 4)另外的实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一项所述的化合物，其中分别地，R1表示4-三氟甲基苯基，R表示三氟甲基。
[0107] 5)另外的实施方式涉及根据实施方式1)至4)中任一项所述的化合物，其中：
[0108] ●X表示-NR4-，其中R4表示氢或甲基；并且
[0109] R3表示
[0110] 哌啶-4-基，其任选地在氮上被(C1-3)烷基取代；
[0111] 6元杂芳基，其选自吡啶基和嘧啶基(值得注意的是吡啶基，尤其是吡啶-4-基)，其中所述杂芳基独立地为未取代的、或一取代的或二取代的，其中所述取代基独立地选自甲基、甲氧基和氟(尤其是为未取代的或被甲基一取代的)；
[0112] 喹啉基，其为一取代或二取代的，其中所述取代基独立地选自甲基、甲氧基、氯和三氟甲基；
[0113] 4-羟基-3-(二乙胺基-甲基)-苯基；
[0114] ●或X表示直接键并且
[0115] R3表示
[0116] 4-[(C1-4)烷基]-哌嗪-1-基或吡咯烷-1-基；或
[0117] 5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和噻唑基，其中所述杂芳基独立地为未取代的，或者被甲基一取代的；
[0118] ●或X表示–O-并且R3表示二甲胺基丙基。
[0119] 6)另外的实施方式涉及根据实施方式1)至4)中任一项所述的化合物，其中[0120] ●X表示-NR4-，其中R4表示氢或甲基；并且
[0121] R3表示
[0122] 哌啶-4-基，其任选地在氮上被(C1-3)烷基取代；或者
[0123] 6元杂芳基，其选自吡啶基和嘧啶基(特别是吡啶基，尤其是吡啶-4-基)，其中所述杂芳基独立地为未取代的、或一取代的或二取代的，其中所述取代基独立地选自甲基、甲氧基和氟(尤其是未取代的或被甲基一取代的)。
[0124] 7)另外的实施方式涉及根据实施方式1)至6)中任一项所述的化合物，其中[0125] ●R2表示2-二甲胺基-乙基、2-二甲胺基-1-甲基-乙基、3-二甲胺基-丙基、3-(吗啉-4-基)-丙基、4-二甲胺基-环己基、或4-(吡咯烷-1-基)-环己基；
[0126] ●或R2表示杂环基，其中所述杂环基为包含一个环氮原子的4元或7元饱和的单环或7元至11元饱和的双环碳环；其中所述杂环可携带一个任选的附接到环碳原子上的氟取代基；并且其中所述杂环在所述环氮原子上被选自下列的取代基取代：
[0127] 甲基、乙基、异丙基、正丙基、3-甲基丁基；
[0128] 3,3,3-三氟丙基；
[0129] 2-甲氧基-1-甲基-乙基；
[0130] 2-二甲胺基-乙基；
[0131] 环丙基、环戊基；
[0132] 环丙基-甲基；
[0133] 二环[2.2.1]-庚-5-烯-2-基甲基；
[0134] 1-甲基-哌啶-4-基；
[0135] (C1-3)亚烷基-苯基，其中所述苯基基团任选地为一取代或二取代的，其中所述取代基独立地选自甲基、甲氧基、卤素、氰基和三氟甲基(具体地，苄基、4-甲基苄基、4-氰基苄基、3,4-二氯苄基、4-甲氧基苄基、4-三氟甲基-苄基、1-苯基-乙基或2-苯基-乙基)；以及
[0136] -(CH2)-杂芳基，其中所述杂芳基为5至10元杂芳基，其选自噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶级、咪唑并吡唑基、苯并咪唑基和吲哚基；其中所述杂芳基独立地为未取代的或被甲基一取代的或二取代的。
[0137] 8)另外的实施方式涉及根据实施方式1)至7)中任一项所述的化合物，其中在R2表示-(C0-2)亚烷基-杂环基的情况下，此类基团为直接键合的杂环基(即，如对于实施方式2)或7)的化合物所限定的，所述-(C0-2)亚烷基-基团不存在)，其中所述杂环基选自氮杂环丁烷基(尤其是氮杂环丁烷-3-基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷-3-基)、哌啶基(尤其是哌啶-3-基、哌啶-4-基)以及氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基)；3-氮杂-螺[5.5]十一碳-9-基；其中在所述杂环基为哌啶基的情况下，所述杂环基可携带一个任选地附接到环碳原子(尤其是在3位上的环碳原子)上的氟取代基；并且其中所述杂环基如明确定义的是在环氮原子上被取代的。
[0138] 9)另外的实施方式涉及根据实施方式1)至7)中任一项所述的化合物，其中在R2表示-(C0-2)亚烷基-杂环基的情况下，此类基团为直接键合的杂环基(即，如对于实施方式2)或7)的化合物所定义的，-(C0-2)亚烷基基团不存在，其中所述杂环基选自哌啶-3-基、哌啶-4-基、3-氟-哌啶-4-基、2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基、以及3-氮杂-螺[5.5]十一碳-9-基；其中所述杂环基如明确定义的独立地在环氮原子上被取代。
[0139] 10)另外的实施方式涉及根据实施方式1)至6)中任一项所述的化合物，其中R2表示杂环基，其选自氮杂环丁烷基(尤其是氮杂环丁烷-3-基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷-3-基)、哌啶基(尤其是哌啶-3-基、哌啶-4-基)、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基)、2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基、八氢-环戊[c]吡咯-5-基、以及3-氮杂-螺[5.5]十一碳-9-基；其中在所述杂环基为哌啶基的情况下，所述杂环基可携带一个任选的附接到环碳原子上的氟取代基；[尤其是此类基团选自哌啶-3-基，哌啶-4-基、3-氟-哌啶-4-基、2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基以及3-氮杂-螺[5.5]十一碳-9-基]；其中所述杂环基在所述环氮原子上独立地被选自下列的取代基取代：
[0140] 甲基、乙基、异丙基、正丙基、3-甲基丁基；
[0141] 3,3,3-三氟丙基；
[0142] 2-甲氧基-1-甲基-乙基；
[0143] 2-二甲胺基-乙基；
[0144] 环丙基、环戊基；
[0145] 环丙基-甲基；
[0146] 二环[2.2.1]-庚-5-烯-2-基甲基；
[0147] 1-甲基-哌啶-4-基；
[0148] -(C1-3)亚烷基-苯基，其中所述苯基基团任选地为一取代或二取代的，其中所述取代基独立地选自甲基、甲氧基、卤素、氰基和三氟甲基(具体地，苄基、4-甲基苄基、4-氰基苄基、3,4-二氯苄基、4-甲氧基苄基、4-三氟甲基-苄基、1-苯基-乙基或2-苯基-乙基)；以及
[0149] -(CH2)-杂芳基，其中所述杂芳基为5至10元杂芳基，其选自噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶级、咪唑并吡唑基、苯并咪唑基和吲哚基；其中所述杂芳基独立地为未取代的或被甲基一取代的或二取代的。2
[0150] 11)另外的实施方式涉及根据实施方式1)至6)中任一项所述的化合物，其中R表示杂环基，所述杂环基选自哌啶-3-基、哌啶-4-基、3-氟-哌啶-4-基、2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基以及3-氮杂-螺[5.5]十一碳-9-基]；其中所述杂环基在环氮原子上被环戊基或1-甲基-哌啶-4-基独立地取代。
[0151] 12)因此，本发明涉及如实施方式1)中所定义的式I化合物，或在考虑其各自的依赖关系的情况下，由实施方式2)至11)中任一项所述的特征所进一步限定的此类化合物；其药学上可接受的盐；以及此类化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途，尤其是用于治疗和/或预防原虫感染，尤其是疟疾的用途。尤其是，以下与式I化合物相关的实施方式是可能的，并且旨在呈个别化形式，并以个别化形式具体公开于此：
[0152] 1，2+1，3+1，3+2+1，4+1，4+2+1，4+3+1，4+3+2+1，5+1，5+2+1，5+3+1，5+3+2+1，5+4+1，5+4+2+1，5+4+3+1，5+4+3+2+1，6+1，6+2+1，6+3+1，6+3+2+1，6+4+1，6+4+2+1，
6+4+3+1，6+4+3+2+1，7+1，7+2+1，7+3+1，7+3+2+1，7+4+1，7+4+2+1，7+4+3+1，7+4+3+2+1，
7+5+1，7+5+2+1，7+5+3+1，7+5+3+2+1，7+5+4+1，7+5+4+2+1，7+5+4+3+1，7+5+4+3+2+1，
7+6+1，7+6+2+1，7+6+3+1，7+6+3+2+1，7+6+4+1，7+6+4+2+1，7+6+4+3+1，7+6+4+3+2+1，
8+1，8+2+1，8+3+1，8+3+2+1，8+4+1，8+4+2+1，8+4+3+1，8+4+3+2+1，8+5+1，8+5+2+1，
8+5+3+1，8+5+3+2+1，8+5+4+1，8+5+4+2+1，8+5+4+3+1，8+5+4+3+2+1，8+6+1，8+6+2+1，
8+6+3+1，8+6+3+2+1，8+6+4+1，8+6+4+2+1，8+6+4+3+1，8+6+4+3+2+1，8+7+1，8+7+2+1，
8+7+3+1，8+7+3+2+1，8+7+4+1，8+7+4+2+1，8+7+4+3+1，8+7+4+3+2+1，8+7+5+1，8+7+5+2+1，
8+7+5+3+1，8+7+5+3+2+1，8+7+5+4+1，8+7+5+4+2+1，8+7+5+4+3+1，8+7+5+4+3+2+1，
8+7+6+1，8+7+6+2+1，8+7+6+3+1，8+7+6+3+2+1，8+7+6+4+1，8+7+6+4+2+1，8+7+6+4+3+1，
8+7+6+4+3+2+1，9+1，9+2+1，9+3+1，9+3+2+1，9+4+1，9+4+2+1，9+4+3+1，9+4+3+2+1，
9+5+1，9+5+2+1，9+5+3+1，9+5+3+2+1，9+5+4+1，9+5+4+2+1，9+5+4+3+1，9+5+4+3+2+1，
9+6+1，9+6+2+1，9+6+3+1，9+6+3+2+1，9+6+4+1，9+6+4+2+1，9+6+4+3+1，9+6+4+3+2+1，
9+7+1，9+7+2+1，9+7+3+1，9+7+3+2+1，9+7+4+1，9+7+4+2+1，9+7+4+3+1，9+7+4+3+2+1，
9+7+5+1，9+7+5+2+1，9+7+5+3+1，9+7+5+3+2+1，9+7+5+4+1，9+7+5+4+2+1，9+7+5+4+3+1，
9+7+5+4+3+2+1，9+7+6+1，9+7+6+2+1，9+7+6+3+1，9+7+6+3+2+1，9+7+6+4+1，9+7+6+4+2+1，
9+7+6+4+3+1，9+7+6+4+3+2+1，10+1，10+2+1，10+3+1，10+3+2+1，10+4+1，10+4+2+1，
10+4+3+1，10+4+3+2+1，10+5+1，10+5+2+1，10+5+3+1，10+5+3+2+1，10+5+4+1，10+5+4+2+1，
10+5+4+3+1，10+5+4+3+2+1，10+6+1，10+6+2+1，10+6+3+1，10+6+3+2+1，10+6+4+1，
10+6+4+2+1，10+6+4+3+1，10+6+4+3+2+1，11+1，11+2+1，11+3+1，11+3+2+1，11+4+1，
11+4+2+1，11+4+3+1，11+4+3+2+1，11+5+1，11+5+2+1，11+5+3+1，11+5+3+2+1，11+5+4+1，
11+5+4+2+1，11+5+4+3+1，11+5+4+3+2+1，11+6+1，11+6+2+1，11+6+3+1，11+6+3+2+1，
11+6+4+1，11+6+4+2+1，11+6+4+3+1，11+6+4+3+2+1。
[0153] 在上述列表中，数字是指按照上文所提供的其编号的实施方式，然而“+”指示与另一个实施方式的从属关系。不同的单独的实施方式由逗号分开。换句话讲，例如“11+5+1”是指实施方式11)，其从属于实施方式5)，所述实施方式5)从属于实施方式1)，即实施方式“11+5+1”对应于由实施方式5)和实施方式11)的特征进一步限定的实施方式1)的化合物。
[0154] 13)根据实施方式1)所述的具体化合物选自：
[0155] (E)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-
氨基)-苄基]-N-哌啶-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0156] (E)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-N-(S)-哌啶-3-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0157] (E)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-N-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0158] (E)-N-[1-(2-甲基- 噁唑-4-基 甲基 )-哌啶-4- 基]-N-[4-(甲基- 吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0159] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0160] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0161] (E)-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0162] (E)-N-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0163] (E)-N-(1-环丙基甲基)-哌啶-4-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0164] (E)-N-(1’-双环-[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基-哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0165] (E)-N-(1-(3,4-二氯-苄基)-哌啶-4-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0166] (E)-N-(1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0167] (E)-N-(1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0168] (E)-N-[4-( 甲 基 - 吡 啶 -4- 基 - 氨 基 )-苄 基 ]-N-(1- 苯 乙 基 - 哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0169] (E)-N-[1-(2,2-二苯基-乙基)-哌啶-4-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0170] (E)-N-[4-(甲 基- 吡 啶-4- 基- 氨 基 )-苄 基 ]-3-(4-三 氟 甲 基- 苯基)-N-[1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-基]-丙烯酰胺；
[0171] (E)-N-[1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-4-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0172] (E)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-N-[1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0173] (E)-N-[1-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0174] (E)-N-[1-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0175] (E)-N-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0176] (E)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-N-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0177] (E)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-N-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0178] (E)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-N-[1-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0179] (E)-N-[1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基-哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0180] (E)-N-(1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0181] (E)-N-(1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0182] (E)-N-(1-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0183] (E)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-N-(1-嘧啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0184] (E)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-N-[1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-基)]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0185] (E)-N-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0186] (E)-N-[1-2,5-二甲基-噁唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0187] (E)-N-[4-(2- 甲 基 - 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 苄 基 ]-N-(1- 丙 基 - 哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0188] (E)-N-[1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-哌啶-4-基]-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0189] (E)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-N-[1-(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0190] (E)-N-[1-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0191] (E)-N-(1-苄 基- 哌 啶-4- 基)-N-[4-(2-甲 基 -吡 啶-4- 基 氨 基)- 苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0192] (E)-N-(1-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0193] (E)-N-[4-(2-甲 基-吡 啶-4- 基 氨 基)- 苄 基 ]-3-(4-三 氟 甲 基- 苯基)-N-[1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-基]-丙烯酰胺；
[0194] (E)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-N-[1-噻唑-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0195] (E)-N-[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0196] (E)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-N-[1-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0197] (E)-N-[1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-4-基]-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0198] (E)-N-[1-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0199] (E)-N-(1-咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基甲基-哌啶-4-基)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0200] (E)-N-(1-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0201] (E)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-N-(1-嘧啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0202] (E)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-N-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0203] (E)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-N-(1-嘧啶-5-基甲基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0204] (E)-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0205] (E)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-N-[1-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0206] (E)-N-[1-(2,3-二甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0207] (E)-N-[1-(3-二甲胺基甲基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基]-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0208] (E)-N-[1-(3-二乙胺基甲基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基]-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0209] (E)-N-((S)-1’-甲基-[1,4']联哌啶-3-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0210] (E)-N-((R)-1’-甲基-[1,4']联哌啶-3-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0211] (E)-N-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-氮杂环庚烷-4-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0212] (E)-N-((S)-1-环戊基-哌啶-3-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0213] (E)-N-((R)-1-环戊基-哌啶-3-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0214] (E)-N-(1-环戊基-氮杂环庚烷-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0215] (E)-N-[(S)-1-(3-甲基-丁基-哌啶-3-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0216] (E)-N-[(R)-1-(3-甲基-丁基-哌啶-3-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0217] (E)-N-[1-(3-甲基-丁基)-氮杂环庚烷-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0218] (E)-N-[(3aR,6aS)-2-(1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 基 )- 八 氢 - 环 戊 并 [c] 吡咯-5-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0219] (E)-N-[3-1-甲基-哌啶-4-基]-3-氮杂-螺[5.5]十一碳-9-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0220] (E)-N-((3aR,6aS)-2-环戊基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0221] (E)-N-(3-环戊 基-3-氮 杂-螺[5.5]十 一碳-9- 基]-N-[4-(甲基- 吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0222] (E)-N-[(3aR,6aS)-2-(3-甲基-丁基)-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0223] (E)-N-[3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-螺[5.5]十一碳-9-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0224] (E)-N-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-氮杂环庚烷-3-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0225] (E)-N-(1-环戊基-氮杂环庚烷-3-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0226] (E)-N-[1-(3-甲基-丁基)-氮杂环庚烷-3-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0227] (E)-N-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0228] (E)-N-(2-环戊基-2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0229] (E)-N-[2-(3-甲基-丁基)-氮杂-螺[3.3]庚-6-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0230] (E)-N-((3R,4S)-1-环戊基-3-氟-哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0231] (E)-N-[(3R,4S)-3-氟-1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0232] (E)-N-((3R,4S)-3-氟-1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0233] (E)-N-((3S,4S)-3-氟-1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0234] (E)-N-((3S,4S)-1-环戊基-3-氟-哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0235] (E)-N-[(3S,4S)-3-氟-1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0236] (E)-N-((S)-1-乙基-哌啶-3-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0237] (E)-N-((S)-1-异丙基-哌啶-3-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0238] (E)-N-[1-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0239] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0240] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0241] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(2,6-二甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0242] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0243] (E)-N-[4-(2,8-双-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-苄基]-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0244] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-N-[4-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-苄基]-丙烯酰胺；
[0245] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(嘧啶-5-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0246] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(嘧啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0247] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-(4-苯基氨基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0248] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0249] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0250] (E)-N-(1-环 戊基- 哌啶-4- 基)-N-[4-(甲 基-吡 啶-3-基 氨基)- 苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0251] (E)-N-[4-(7- 氯 - 喹 啉 -4- 基 氨 基 )- 苄 基 ]-N-(1- 环 戊 基 - 哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0252] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(5-甲基-吡啶-2-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0253] (E)-N-(1-环戊基-吡咯烷-3-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0254] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(6-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0255] (E)-N-(1-环戊基-吡咯烷-3-基)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0256] (E)-N-(1-环戊基-氮杂环丁烷-3-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0257] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[6-(吡啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0258] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[6-(甲基-吡啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0259] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0260] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-{6-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)氨基]-吡啶-3-基甲基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0261] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[6-(嘧啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0262] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[6-(2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0263] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[6-(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0264] (E)-N-(1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[6-(吡啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0265] (E)-N-(1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[6-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0266] (E)-N-(1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[6-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0267] (E)-N-((R)-1-环戊基-吡咯烷-3-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0268] (E)-N-((S)-1-环戊基-吡咯烷-3-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0269] (E)-N-(1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[4-(吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0270] (E)-N-(1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0271] (E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-丙烯酰胺；
[0272] (E)-N-(1’-甲基-[1,4']联 哌啶-4- 基)-N-[4-(吡啶-4-基 氨基)- 苄基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
[0273] (E)-N-(1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
[0274] (E)-N-((S)-1-异丙基-哌啶-3-基)-N-[6-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0275] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-{3-[甲基-(2-甲基-吡啶-4-基)-氨基]-苄基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0276] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[3-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0277] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[3-(3-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0278] (E)-N-[3-(3- 氟 - 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 苄 基 ]-N-(1- 异 丙 基 - 哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0279] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[3-(嘧啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0280] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[3-(吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0281] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[6-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-吡啶-2-甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0282] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-{6-[甲基-(2-甲基-吡啶-4-基-氨基)]-吡啶-2-甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0283] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[6-(2-甲基-吡啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0284] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[6-(3-甲基-吡啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0285] (E)-N-[6-(3-氟-吡啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基甲基]-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0286] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[6-(吡啶-4-基氨基)-吡啶-2-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0287] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[5-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0288] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[5-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0289] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-{5-[甲基-(2-甲基-吡啶-4-基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0290] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[5-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0291] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[5-(3-甲基-吡啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0292] (E)-N-[5-(3-氟-吡啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0293] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[5-(嘧啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0294] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[5-(甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0295] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[5-(吡啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0296] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[3-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0297] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-(4-异丙氧基-苯基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0298] (E)-N-(1-苄基- 哌啶-4-基 )-3-(4-叔丁 基-苯 基)-N-[4-(甲基- 吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0299] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0300] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
[0301] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-(4-乙基-苯基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0302] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-3-(4-丙氧基-苯基)-丙烯酰胺；
[0303] (E)-N-(1-苄基- 哌啶-4-基 )-3-(4-甲氧 基-苯 基)-N-[4-(甲基- 吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0304] (E)-N-(1-苄基- 哌啶-4-基 )-3-(3-甲氧 基-苯 基)-N-[4-(甲基- 吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0305] (E)-N-(1-苄基- 哌啶-4-基 )-3-(2-甲氧 基-苯 基)-N-[4-(甲基- 吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0306] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-(4-氯-苯基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0307] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-(3-氯-苯基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0308] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-(2-氯-苯基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0309] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-(4-氟-苯基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0310] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-(3-氟-苯基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0311] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-(2-氟-苯基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0312] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-3-对
甲苯基-丙烯酰胺；
[0313] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-3-间甲苯基-丙烯酰胺；
[0314] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-3-邻甲苯基-丙烯酰胺；
[0315] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；
[0316] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0317] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0318] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)苄基]-丙烯酰胺；
[0319] (E)-N-(1-苄 基 -哌 啶-4- 基)-N-[4-( 甲 基- 吡 啶 -4-基 -氨 基 ) 苄基]-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；
[0320] (E)-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0321] (E)-3-(4-氯-苯基)-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-丙烯酰胺；
[0322] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[6-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0323] (E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[6-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-丙烯酰胺；
[0324] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[5-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-吡啶-2-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0325] (E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[5-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-吡啶-2-基甲基]-丙烯酰胺；
[0326] (E)-N-(1’-甲基-[1,4’]联哌啶-4-基甲基)-N-[(4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0327] (E)-N-[(4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基)]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0328] (E)-N-(1-甲基- 哌啶-4-基 )-N-[(4-(2-甲基-吡 啶-4-基 氨基)- 苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0329] (E)-N-(4-羟基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-N-[(4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0330] (E)-N-(2-二甲胺基-乙基)-N-[(4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0331] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-N-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苄基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0332] (E)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-N-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苄基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺；
[0333] (E)-3-(4-氰基-苯基)-N-(1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-丙烯酰胺；
[0334] (E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-丙烯酰胺；
[0335] (E)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-N-(1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-丙烯酰胺；
[0336] (E)-N-(1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-苯基-丙烯酰胺；
[0337] (E)-N-(1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；
[0338] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-{4-[甲基-(2-甲基-吡啶-4-基)-氨基]-苄基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0339] (E)-N-[4-(3-二乙胺基甲基-4-羟基-苯基氨基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0340] (E)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0341] (E)-N-(1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基甲基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]--3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0342] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基甲基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0343] (E)-N-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基甲基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0344] (E)-N-(4-二甲基氨基-环己基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0345] (E)-N-(4-二甲基氨基-环己基)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0346] (E)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-N-(4-吡咯烷-1-基-环己基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0347] (E)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-N-(4-吡咯烷-1-基-环己基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0348] (E)-N-(1’-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-N-[4-(吡啶-4-羰基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0349] (E)-N-[1-(2-二甲胺基-乙基)-哌啶-4-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0350] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0351] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-(4-吡啶-3-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0352] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0353] (E)-N-(1-环 戊 基 -哌 啶-4- 基)-N-[4-(4-异 丙 基-哌 嗪 -1-基)- 苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0354] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0355] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0356] (E)-N-(1-环 戊 基- 哌 啶-4-基 )-N-[4-(1-甲 基-1H-吡 唑-3-基)- 苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0357] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-(4-嘧啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0358] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-(4-嘧啶-5-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0359] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(3-二甲基氨基-丙氧 基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0360] (E)-N-(1-环 戊基- 哌啶-4- 基)-N-(2-吡 咯烷-1- 基-吡 啶-4-基 甲基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0361] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(吡啶-4-基氧基)-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0362] (E)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-N-[4-(2,6-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
[0363] (E)-3-(4-氯-苯基)-N-(2-二甲胺基-1-甲基-乙基)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-丙烯酰胺；以及
[0364] (E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1-环丙基-哌啶-4-基)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-丙烯酰胺。
[0365] 根据实施方式1)至13)中任一种所述的式I或II化合物及其药学上可接受的盐可(例如)以用于胃肠道(诸如尤其是口服)或胃肠外(包括局部施用或吸入)
给药的药物组合物形式用作药物，并且其是适于治疗和/或预防本文所提及的疾病，诸如疟疾感染，或其它原虫疾病如昏睡病、南美锥虫病、变形虫病、梨形虫病、滴虫病、弓形虫病和利什曼病，尤其是疟疾。
[0366] 可以任何本领域技术人员熟悉的方式(参见(例如)Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])，进行药物组合物的制备，其通过使所述式I化合物或其药学上可接受的盐，任选地与其他治疗上有价值的物质组合，并连同适宜的药学上可接受的非毒性惰性固体或液体载体材料及(如果需要)常用制药佐剂制成盖仑给药形式。
[0367] 在一个实施方式中，本发明是涉及一种用于治疗或预防本文所提及的疾病(诸如尤其是疟疾)的方法，所述方法包括对受试者施用药学活性量的式I化合物。
[0368] 在本发明的优选的实施方式中，包含介于1mg/天和1000mg/天之间，具体地介于5mg/天和500mg/天之间，更具体地介于25mg/天和400mg/天之间，尤其是介于50mg/天和
200mg/天之间的根据实施方式1)至13)中任一项的化合物的给药量。
[0369] 为避免任何疑问，如果化合物被描述为可用于预防或治疗某些疾病，则此类化合物同样适用于制备本发明的药物或治疗本文所提及的疾病，诸如尤其是疟疾。
[0370] 根据实施方式1)至13)中任一项所述的式I化合物或上述药物组合物还可与一种或多种其他治疗上有用的物质，例如，与其他抗疟疾剂，如喹啉类(例如，喹宁(quinine)、氯喹(chloroquine)、阿莫地喹(amodiaquine)、甲氟喹(mefloquine)、伯胺喹啉(primaquine)、以及他非诺喹(tafenoquine))、过氧化物抗疟疾剂(例如，青蒿素、青蒿甲醚、及青蒿琥酯(artesunate))、乙嘧啶-周效磺胺抗疟疾剂(例如， )、羟基萘醌类(例如，阿托伐醌(atovaquone))、丙烯
醛型抗疟疾剂(例如，咯萘啶(pyronaridine))，及其他抗原虫剂，如乙睇胺(ethylstibamine)、羟脒替(hydroxystilbamidine)、戊脘脒(pentamidine)、二脒替(stilbamidine)、喹匹拉明(quinapyramine)、普洛米新(puromycine)、丙脘脒(propamidine)、硝呋莫司(nifurtimox)、硫胂密胺(melarsoprol)、尼莫唑(nimorazole)、硝呋醛肟(nifuroxime)、醋胺硝唑(aminitrozole)等组合使用。
[0371] 本发明还涉及根据实施方式1)至13)中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备药学组合物的用途，其任选地与一或多种诸如上段中所提及的其他治疗上有用的物质组合使用，以用于预防和/或治疗本文所提及的疾病，诸如尤其是疟疾。
[0372] 式I化合物的制备
[0373] 式I化合物可通过下文给出的方法，通过实例中给出的方法，或通过类似方法来制备。最佳反应条件可随所用的具体反应物或
溶剂而有变化，然此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。如果没有明确说明，则本发明的式I化合物可根据下文概1 17
述的一般反应顺序来制备，其中R至R 、X和A如式I定义。
[0374] 式I化合物可根据方案1中所述的合成途径制备。因此，在
偶联剂诸如EDC、TBTU、二异丙基碳二亚胺、HATU、DCC、Ghosez试剂等存在下，在碱如NEt3、DIPEA或吡啶的存在下，使结构1的中间体与可商购获得的或熟知的
羧酸2缩合，以形成式I化合物。结构1的中间体通过在还原剂如NaBH4或NaBH(OAc)3存在下，醛3和胺4之间的还原胺化来制备。如果胺4为盐，如
盐酸盐，则在还原胺化期间加入碱如NEt3或DIPEA。
[0375]
[0376] 方案1.式I化合物的合成
[0377] 另选地，式I化合物按照方案2中所述的顺序来合成。式I化合物通过在钯催化剂如Pd2(dba)3、配体如X-phos、碱如NaOtBu以及溶剂如二噁烷存在下，结构5的溴化物和4
胺6(其中，例如环A表示亚苯基或吡啶-二基且X表示NR)之间的Buchwald-Hartwig交叉偶联来获得。在还原剂如NaBH4或NaBH(OAc)3存在下，胺4和醛7之间的还原胺化提供胺8。如果胺4为盐，如盐酸盐，则在还原胺化期间加入碱如NEt3或DIPEA。在偶联剂诸如EDC、TBTU、二异丙基碳二亚胺、HATU、DCC、Ghosez试剂等存在下，在碱如NEt3、DIPEA或吡啶的存在下，使胺8与可商购获得或熟知的羧酸2缩合，以形成结构5的化合物。
[0378]
[0379] 方案2.式I化合物的合成。
[0380] 在另一个方面，结构5的溴化物可在碱如Na2CO3或K3PO4和钯催化剂如Pd(PPh3)4、或Pd(OAc)2和(S)-Phos存在下与适当的
硼酸或硼酸酯衍生物(其中RB表示氢或频哪醇，并且RC表示合适的5元或6元杂芳基结构部分)一起参与Suzuki交叉偶联，以产生式I-A化合物(其中X表示键合)(方案3)。
[0381]
[0382] 方案3.式I-A的合成。
[0383] 在另一个方面，式I化合物可通过在还原剂如NaHB(OAc)3存在下结构10的胺与合适的醛或
酮11之间的还原胺化来获得(方案4)。如果11为酮，则可能需要用Lewis酸或AcOH来活化。结构10的中间体在施用技术人员已知的还原条件，从中间体12中除去保护基(PG)之后获得。优选地，PG为诸如叔丁氧基羰基的基团。叔丁氧基羰基在酸性条件下裂解。化合物12通过在偶联剂诸如EDC、TBTU、二异丙基碳二亚胺、HATU、DCC、Ghosez试剂等存在下，在碱如NEt3、DIPEA或吡啶的存在下，胺13和可商购获得的或熟知的羧酸2的缩合获得。在还原剂如NaBH4或NaBH(OAc)3存在下，胺14(其中L表示(C0-2)烷基)和醛3之间的还原胺化提供胺13。如果胺14为盐，如盐酸盐，则在还原胺化期间加入碱如NEt3或DIPEA。
[0384]
[0385] 方案4.式I-B化合物的合成。
[0386] 如果不可商购获得，则醛3可根据方案5制备。在钯催化剂如Pd2(dba)3、配体如X-phos、碱如NaOtBu以及溶剂如二噁烷存在下，溴化物15(其中，例如环A表示亚苯基或吡啶-二基)与胺6一起经历Buchwald-Hartwig交叉偶联。在酸如
对甲苯磺酸的存在下，在
水和THF的混合物中加热所得的中间体16产生醛3-A。
[0387]
[0388] 方案5.醛3-A的合成。
[0389] 胺4是可商购获得的，本领域已知的或可根据方案6获得。
[0390] 在还原剂如NaHB(OAc)3存在下，环状胺17与合适的醛或酮11一起经历还原胺化以产生经保护的胺18。如果11为酮，则需要用Lewis酸或AcOH活化。胺4-A施用技术人员已知的反应条件，从化合物18中除去保护基(PG)来获得。优选地，PG为诸如叔丁氧基羰基的基团。叔丁氧基羰基基团在酸性条件下裂解。
[0391]
[0392] 方案6.胺4-A或4-B的合成。
[0393] 以下实例对本发明进行解释说明。除非另有说明，否则所有溶剂和试剂均按商业来源所得原样使用。所有
温度以摄氏度表示并且压强以毫巴表示。除非另有提及，否则反应在室温(r.t.)下进行。除非另有说明，否则在混合中，呈液体形式的溶剂或洗脱剂或反应剂混合物的份数关系以体积关系(v/v)给出。
[0394] 每当式I或II化合物以立体异构体诸如尤其是对映异构体的形式获得时，可使用本领域技术人员已知的方法将立体异构体分离：例如通过形成并分离非对映异构体盐，或通过在
手性固定相上实施HPLC(诸如Daicel ChiralPak AD-H(5μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5μm)柱、Daicel ChiralCel OD(10μm)柱、Daicel ChiralPak IA(5μm)柱、Daicel ChiralPak IB(5μm)柱、Daicel ChiralPak IC(5μm)柱、或(R,R)-Whelk-01(5μm)柱。手性HPLC的常用条件是：洗脱剂A(EtOH，存在或不存在如三乙胺或二乙胺的碱或如TFA的酸)及洗脱剂B(己烷)的等度混合物。
[0395] 1.实验部分
[0396] (i)一般条件：
[0397] a)分析型HPLC条件
[0398] i)LC-MS1：
[0399] LC-MS-条件：分析
泵：Waters Acquity Binary，Solvent Manager，MS：Waters SQ Detector，DAD：Acquity UPLC PDA检测器，ELSD：Acquity UPLC ELSD。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50mm，购自Waters，在Acquity UPLC Column Manager中在60℃下恒温。洗脱剂：A：H2O+0.05％
甲酸或TFA；B：MeCN+0.045％甲酸或TFA。方法：梯度：2％B98％B，历时2.0min。流速：1.0ml/min。检测：UV 214nm和ELSD，以及MS，RT以min给出。
[0400] LC-MS 1FA：洗脱剂：A：H2O+0.05％甲酸；B：MeCN+0.045％甲酸；
[0401] LC-MS 1TFA：洗脱剂：A：H2O+0.05％TFA；B：MeCN+0.045％TFA
[0402] LC-MS2到LC-MS4：
[0403] HPLC/MS分析在Ultimate 3000RS Dionex HPLC仪上进行，其配备有Dionex +Ultimate 3000 RS Photodiode分析检测器，Dionex Ultimate 3000RS泵和Dionex MSQ质谱。
[0404] 使用以下洗脱条件获得LC保留时间：
[0405] -LC-MS 2：在Waters X-Bridge C18柱(4.6x30mm，2.5μm，Water)上进行分析HPLC；经过1.5min水/0.04％TFA(A)和MeCN(B)的线性梯度为5％至95％B；流速4.5mL/min，在215nm处检测。
[0406] -LC-MS 3：在Waters X-Bridge C18柱(4.6x30 mm，2.5μm，Water)上进行分析HPLC；经过1.5min水(1.0ml/l)(A)和MeCN(B)中的线性浓缩NH3为5％至95％B；流速4.5mL/min，在215nm处检测。
[0407] -LC-MS 4：在 SB-AQ柱(4.6x50mm，3.5μm，Agilent)上进行分析HPLC，经过1.5min水/0.04％TFA(A)和MeCN(B)的线性梯度为5％至95％B；流速4.5mL/min，在215nm处检测。
[0408] 制备型HPLC条件：
[0409] 制备型HPLC/MS纯化在Gilson HPLC系统上进行，所述系统配备有Gilson 215自动进样器，Gilson 333/334泵，Finnigan AQA MS检测器系统，以及Dionex UV检测器，其使用Waters Xbridge C18或Waters Atlantis T3柱，其中线性梯度为0.02％(A)和MeCN(B)的水/甲酸(酸性条件)或0.02％(A)和MeCN(B)的水/氨(碱性条件)。
[0410] 快速层析
[0411] 快速层析纯化使用购自Fluka的SiO260(230-400目，粒径40-63μm)进行。
[0412] Flashmaster纯化使用Büchi系统(Büchi馏分收集器C-660，Büchi泵
控制器C-615，Büchi泵模
块C-605)来进行。
[0413] 缩写(在上文或下文使用)：
[0414] Ac 乙酰基
[0415] AcOEt 乙酸乙酯
[0416] AcOH 乙酸
[0417] aq. 含水
[0418] Ar 氩气
[0419] Boc 叔丁氧基羰基
[0421] comb. 混合
[0422] conc. 浓缩
[0423] DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
[0424] DCC 1,3-二环己基碳二亚胺
[0425] DCM 二氯甲烷
[0426] DIPEA N,N-二异丙基乙胺
[0427] DMA 二甲基乙酰胺
[0428] DMF N,N-二甲基甲酰胺
[0429] DMSO 二甲基亚砜
[0430] EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
[0432] HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟
磷酸盐[0433] Hept 己烷
[0434] HOAT 7-氮杂-1-羟基苯并三唑
[0435] HPLC 高效液相色谱
[0436] LC-MS 液相色谱–质谱
[0437] M 摩尔浓度[mol L-1]
[0438] MeCN 乙腈
[0439] MeOH 甲醇
[0440] Min 分钟
[0441] MS 质谱
[0442] N 溶液当量浓度
[0443] org. 有机
[0444] Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
[0445] prep. 制备
[0446] quant. 定量
[0447] r.t. 室温
[0448] RT 保留时间
[0449] sat. 饱和
[0450] Si-DCC
聚合物负载的1,3-二环己基碳二亚胺
[0451] SK-CC02-A 氯-2-(二甲基氨基甲基)-二茂
铁-1-基-(二去甲
冰片基膦)钯[0452] soln. 溶液
[0453] S-Phos 2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯
[0454] TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
[0455] TFA 三氟乙酸
[0456] THF 四氢呋喃
[0457] UV 紫外
[0458] Vis 可见
[0459] X-Phos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
[0460] 一般方法和实例
[0461] 以下实例示出本发明化合物的制备但完全不限制其范围。首先，描述了式I的示例性化合物的合成，然后描述了中间体和原料的合成。每当用于实验部分时，通式1、2、3等是指前述式I化合物的制备的一般说明中所述的相应结构。用(±)表示的化合物以外消旋混合物形式制备。
[0462] 用于式I化合物制备的一般方法
[0463] Boc脱保护
[0464] 向4-{[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-[(E)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.57g，4.33mmol，1.0当量)的经冰冷却的DCM(100mL)溶液中，加入4M HCl的二噁烷(10mL)溶液。所得的溶液在室温下搅拌4小时。反应混合物在
真空中浓缩。残余物通过制备型HPL
C柱：X-BRIDGE，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化，并在真空下浓缩。
[0465] 下表1中所列的是式I化合物的实例，其根据上述方法由相应Boc-保护的胺12作为原料来制备。
[0466] 表1
[0467]
[0468] 还原胺化
[0469] 方法A：向(E)-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-N-哌啶-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(57mg，0.1mmol，1.0当量)和4-三氟甲基
苯甲醛(35mg，0.2mmol，2.0当量)的DCM/MeOH 1:1(1mL)的溶液中加入乙酸(6μL，0.1mmol，1.0当量)。
混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg，0.2mmol，2.0当量)。
混合物在室温下搅拌21小时。加入饱和NaHCO3水溶液(0.5mL)并且混合物在室温下搅拌
30分钟。混合物在真空下浓缩。残余物在DCM和水之间分配。将层分离并且用DCM萃取水相。混合的有机相在真空下浓缩。残余物通过制备型HPLC柱(X-bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化，并在真空下浓缩。
[0470] 下表2中所列的是式I的化合物，其根据上述方法利用相应的结构10的胺和相应的醛或酮11作为原料来制备。
[0471] 表2
[0472]
[0473]
[0474]
[0475] 方 法 B：向 (E)-N-[4-(2- 甲 基 - 吡 啶 -4- 基 - 氨 基 )- 苄 基 ]-N- 哌啶-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(50mg，0.1mmol，1.0当量)的DCM(1mL)溶液中加入环丙烷甲醛(7mg，0.1mmol，1.0当量)。混合物在室温下搅拌20min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg，0.20mmol，2.0eq)。混合物在室温下搅拌2小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液(1mL)和DCM(1mL)。所得的混合物在室温下搅拌30min。将所述层分离并且用DCM(5x 1mL)萃取水相。将混合的有机相在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱X-bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化，并在真空中浓缩。
[0476] 下表3列出了式I化合物的实例，其根据上述方法由相应的结构10的胺和相应的醛或酮11作为原料来制备。
[0477] 表3
[0478]
[0479]
[0480]
[0481] 方法C：向3-二甲胺基甲基-4-羟基-苯甲醛(22mg，0.12mmol，1.0当量)的乙腈(1.0mL)溶液中，加入(E)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-N-哌啶-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(60mg，0.12mmol，1.0当量)的乙腈/DMF1:1(2mL)溶液。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(39mg，0.18mmol，1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌18小时。加入3-二甲胺基甲基-4-羟基-苯甲醛(22mg，0.12mmol，1.0当量)和乙酰氧基硼氢化钠(51mg，0.24mmol，2.0当量)。混合物在室温下搅拌18小时。将所得的悬浮液过滤，并且滤液通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化并在真空中浓缩。
[0482] 下表4列出了式I化合物的实例，其根据上述方法由相应的结构10的胺和相应的醛11作为原料来制备。
[0483] 表4
[0484]
[0485] 方 法 D：向 (E)-N-[4-( 甲 基- 吡 啶 -4-基 - 氨 基 )-苄 基 ]-N-(S)- 哌啶-3-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(42mg，0.085mmol，1.0当量)的乙腈(1mL)溶液中加入N-甲基-4哌啶酮(10μL，0.079mmol，0.9当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时。然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(25mg，0.12mmol，1.4当量)并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物通过isolute H-NM过滤，并且通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并在真空中浓缩。
[0486] 下表5列出了式I化合物的实例，其根据上述方法由相应的结构10的胺和相应的醛或酮11作为原料来制备。
[0487] 表5
[0488]
[0489]
[0490] 方 法 E：向 (E)-N-[4-( 甲 基- 吡 啶 -4-基 - 氨 基 )-苄 基 ]-N-(S)- 哌啶-3-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(50mg，0.10mmol，1.0当量)的MeCN(2mL)溶液中加入乙醛(6μL，0.10mmol，1.0当量)。混合物在室温下搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.15mmol，1.5当量)。混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在真空下浓缩并且残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化并在真空中浓缩。
[0491] 下表6中列出的是式I化合物的实例，其根据上述方法由相应的结构10的胺和相应的醛或酮11作为原料来制备。
[0492] 表6
[0493]
[0494] 实例84：(±)-(E)-N-[1-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺
[0495] 向(E)-N-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-N-哌啶-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(59mg，0.12mmol，1.2当量)的DCM(1mL)溶液中，加入甲氧基丙酮(9mg，0.10mmol，1.0当量)和AcOH(6μL，0.10mmol，1.0当量)。混合物在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg，0.20mmol，2.0当量)。混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(1mL)和DCM(1mL)。所得的混合物在室温下搅拌30min。将所述层分离并且用DCM(5x 1mL)萃取水相。混合的有机相在真空下浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：X-bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化，并且在真空中浓缩。
[0496] LC-MS 1TFA：tR＝0.73min；[M+H]+＝567.4
[0497] Buchwald交叉偶联：
[0498] 方法A：向(E)-N-(4-溴-苄基)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(161mg，0.30mmol，1.00当量)的二噁烷(1.5mL)溶液中，加入4-氨基-2-甲基喹啉(48mg，0.30mmol，1.00当量)和叔丁醇钠(43mg，0.45mmol，1.50当量)。溶液用N2脱气15min。将溶液加热至105℃。将预先用N2脱气的Pd催化剂Solvias SK-CC02-A(9mg，0.02mmol，0.05当量)的二噁烷溶液加入热反应混合物中。将反应加热至105℃并持续18小时。使反应混合物冷却至室温，并通过Celite过滤。用二噁烷冲洗Celite并且滤液在真空下浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化，并且在真空中浓缩。
[0499] 下表7中所列的是式I化合物的实例，其根据上述方法由相应的胺6和相应的结构5的溴化物作为原料来制备。
[0500] 表7
[0501]
[0502]
[0503] 方 法B：用N2将(E)-N-(6- 溴-吡 啶 -3-基 甲 基 )-N-(1-环 戊 基 -哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(100mg，0.19mmol，1.00当量)、叔丁醇钠(22mg，0.23mmol，1.25当量)和4-氨基吡啶(18mg，0.19mmol，1.00当量)的二噁烷(1.5mL)溶液脱气15min，然后加入X-Phos(9mg，0.02mmol，0.10当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.5mg，0.01mmol，0.05当量)。用N2将反应混合物再次脱气15min，并且然后在105℃下搅拌18小时。使反应冷却至室温，并且通过Celite过滤。滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)来纯化，并在真空中浓缩。
[0504] 下表8列出了式I化合物的实例，其根据上述方法由相应的胺6和相应的结构5的溴化物作为原料来制备。
[0505] 表8
[0506]
[0507]
[0508] 方法C：在Ar下，向(E)-N-(3-溴-苄基)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(51mg，0.10mmol，1.00当量)和甲基-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺(15mg，0.12mmol，1.2当量)的二噁烷(1mL)溶液中，依次加入三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(4.6mg，0.005mmol，0.05当量)、X-Phos(4.8mg，0.01mmol，0.10当量)和tBuONa(14mg，0.14mmol，1.40当量)。混合物在105℃下搅拌3小时，并且进一步在室温下搅拌18小时。将混合物通过中性氧化
铝过滤并且滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并在真空中浓缩。
[0509] 下表9中列出的是式I化合物的实例，其根据上述方法由相应的胺6和相应的结构5的溴化物作为原料来制备。
[0510] 表9
[0511]
[0512]
[0513]
[0514] 酰胺偶联
[0515] 方法A：向(2E)-3-[4-丙-2-基氧基)苯基]丙-2-烯酸(21mg，0.10mmol，1.0当量)、{4-[(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯基}-甲基-吡啶-4-基-胺
(39mg，0.10mmol，1.0当量)和HOAT(16mg，0.12mmol，1.2当量)的DMF(1mL)溶液中，加入Si-DCC(300mg，0.30mmol，3.0定量)。反应在50℃下搅拌4小时。使混合物冷却至室温并加入PI-HCO3(97mg，0.20mmol，2.0当量)和PI-DETA(38mg，0.30mmol，3.0当量)。混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。固体用DCM/MeOH 1:1冲洗。滤液在真空下浓缩，并且通过制备型HPLC(柱：Waters X-bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化并在真空下浓缩。
[0516] 下表10列出了式I化合物的示例，其根据上述方法由相应的结构I的胺和相应的酸2作为原料来制备。
[0517] 表10
[0518]
[0519]
[0520] 方法B：向4-(三氟甲基)
肉桂酸(40mg，0.18mmol，1.0当量)在DMF(1mL)中的悬浮液中，依次加入DIPEA(95μL，0.55mmol，3.0当量)和TBTU(71mg，0.22mmol，1.2当量)。所得的溶液在室温下搅拌30min。加入N,N-二甲基-N'-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-丙烷-1,3-二胺(55mg，0.18mmol，1.0当量)的DMF(1mL)溶液，并且将所得的混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)并且在真空中浓缩。
[0521] 下表11中所列的是式I化合物的示例，其根据上述方法由相应的结构1的胺和相应的酸2作为原料来制备。
[0522] 表11
[0523]
[0524]
[0525] 方法C：向4-(三氟甲基)肉桂酸(30mg，0.14mmol，1.0当量)的DMF(1mL)溶液中，依次加入N-乙基二异丙基胺(71μL，0.42mmol,3.0当量)和TBTU(45mg，0.14mmol，1.0当量)。所得的溶液在室温下搅拌1小时。加入甲基-(4-{[(1'-甲基-[1,4']联哌啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-吡啶-4-基-胺(57mg，0.14mmol，1.0当量)的溶液，并且将所得的混合物在室温下搅拌18小时。混合物在真空中浓缩，并且残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)并且在真空中浓缩。
[0526] 下表12中所列的是式I化合物的示例，其根据上述方法由相应的结构1的胺和相应的酸2作为原料来制备。
[0527] 表12
[0528]
[0529]
[0530] 实例195：(E)-N-[1-(2二甲胺基-乙基)-哌啶-4-基]-N-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺
甲酸盐[0531] 向4-(三氟甲基)肉桂酸(29mg，0.13mmol，1.0当量)的DMF(1.5mL)溶液中，依次加入N-乙基二异丙基胺(69μL，0.40mmol,3.0当量)和TBTU(43mg，0.13mmol，1.0当量)。所得的溶液在室温下搅拌1小时。加入(4-{[1-(2-二甲氨基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲基-吡啶-4-基-胺(49mg，0.13mmol，1.0当量)的溶液，并且将所得的混合物在室温下搅拌18小时。混合物在真空中浓缩，并且残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并且在真空中浓缩。
[0532] LC-MS 1TFA：tR＝0.64min；[M+H]+＝566.5
[0533] Suzuki交联
[0534] 将四(三苯基膦)钯(0)(10.4mg，0.01mmol，0.05当量)和(E)-N-(4-溴-苄基)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(96mg，0.18mmol，1.00当量)悬浮在乙腈(1mL)中。悬浮液用N2脱气15min。然后，依次加入0.4M Na2CO3的脱气水溶液(2.25mL，0.90mmol，5.00当量)和2-甲基吡啶-4-硼酸(26mg，0.18mmol，
1.00当量)。反应混合物用N2脱气5min。将反应混合物在70℃下搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温并通过Celite过滤。将滤液浓缩并且残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化并且在真空中浓缩。
[0535] 下表13列出了式I化合物的实例，其根据上述方法由相应的硼酸作为原料来制备。
[0536] 表13
[0537]
[0538]
[0539] 还原胺化和后续酰胺偶联
[0540] 方法A：将1-环戊基哌啶-4-胺盐酸盐(48mg，0.20mmol，1.0定量)、4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲醛(22mg，0.18mmol，0.9当量)和DIPEA(0.1mL，0.60mmol，3.0当量)的DCM(7mL)溶液在室温下搅拌10min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol，2.0当量)。将所得的混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和NaHCO3水溶液，并且将所得的混合物在室温下搅拌30min。将所述层分离并将有机相在真空中浓缩。
[0541] 向残余物的DMF(1.5mL)溶液中，加入4-(三氟甲基)肉桂酸(43mg，0.20mmol，1.0当量)和4-(二甲氨基)吡啶(37mg，0.30mmol，1.5当量)的DMF(0.5mL)溶液并将所得的混合物在室温下搅拌60小时。混合物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化并且在真空中浓缩。
[0542] 下表14中列出了式I化合物的实例，其根据上述方法由相应的胺4(或所述相应的盐)和相应的醛作为原料来制备。
[0543] 表14
[0544]
[0545]
[0546] 方法B：将1-环戊基哌啶-4-胺盐酸盐(80mg，0.33mmol，1.0当量)，4-(吡啶-4-基氧基)-苯甲醛(66mg，0.33mmol，1.0当量)和DIPEA(0.17mL，1.00mmol，3.0当量)的DCM(7mL)溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(141mg，0.66mmol，2.0当量)。所得的混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和的NaHCO3水溶液，并且将所得的混合物在室温下搅拌30分钟。将层分离并且有机相在真空中浓缩。
[0547] 向4-(三氟甲基)肉桂酸(72mg，0.33mmol，1.0当量)的DMF(1.0mL)溶液中，依次加入DIPEA(85μL，0.50mmol，1.5当量)和HATU(151mg，0.40mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌15min。加入前述残余物的DMF(1.0mL)溶液并且反应混合物在室温下搅拌18小时。混合物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化并且在真空中浓缩。
[0548] 下表15列出了式I化合物的实例，其根据上述方法由相应的胺4(或相应的盐)以及相应的醛作为原料来制备。
[0549] 表15
[0550]
[0551] 方法C：将1-二甲胺基-2-丙基胺(31mg，0.30mmol，1.0当量)、4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苯甲醛(64mg，0.30mmol，1.0当量)和DIPEA(51μL，0.30mmol，1.0当量)的DCM(2mL)溶液在室温下搅拌10min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(127mg，0.60mmol，2.0当量)。所得的混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和的NaHCO3水溶液，并且所得的混合物在室温下搅拌30min。将层分离并且有机相向真空中浓缩。
[0552] 向残余物的DMF(1.0mL)溶液中，加入4-氯肉桂酸(66mg，0.36mmol，1.2当量)和4-(二甲胺基)吡啶(55mg，0.45mmol，1.5当量)的DMF(1.0mL)溶液。加入EDC(58mg，0.30mmol，1.0当量)并且将所得的混合物在室温下搅拌60小时。混合物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化并且在真空中浓缩。
[0553] 下表16中列出了式I化合物的实例，其根据上述方法由相应的胺4(或相应的盐)和相应的醛3作为原料来制备。
[0554] 表16
[0555]
[0556] 用于合成前体和中间体的一般方法：
[0557] 合成结构1的胺的一般方法
[0558] 方法A：向1-环戊基哌啶-4-胺盐酸盐(102mg，0.50mmol，1.0当量)的甲醇(1mL)溶液中，依次加入三乙胺(70μl，0.50mmol，1.0当量)和6-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-吡啶-3-甲醛(107mg，0.50mmol，1.0当量)。所得的溶液在室温下搅拌18小时。分批加入硼氢化钠(30mg，0.75mmol，1.5当量)并且溶液在室温下搅拌1小时。所得的溶液用饱和的NaHCO3水溶液处理，搅拌30min，并在真空下浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化并且在真空中浓缩以获得期望的结构1的胺。
[0559] 下表17中列出了结构1的胺，其根据上述方法由相应的胺4(或其相应的盐)以及相应的醛3作为原料来制备。
[0560] 表17
[0561]
[0562]
[0563] 方法B：向1-环戊基哌啶-4-胺盐酸盐(307mg，1.50mmol，1.0当量)的甲醇(4.5mL)溶液中，依次加入三乙基胺(0.21mL，1.50mmol，1.0当量)和4-(甲基-吡啶-4-基氨基)-苯甲醛(318mg，1.50mmol，1.0当量)。所得的溶液回流18小时。将溶液冷却至0℃。并分批加入硼氢化钠(89mg，2.25mmol，1.5当量)。移除冷却浴并将溶液在室温下搅拌1小时。所得的反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。混合物用DCM萃取(2x)。混合的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：50g，流速：40mL/min，从AcOEt-NEt3(10％)到92％AcOEt-NEt3(10％)与MeOH，40mL 20个馏分)，以产生呈黄色固体的期望的结构1的胺。
[0564] 下表18中列出了结构1的胺，其根据上述方法由相应的胺4(或相应的盐)以及相应的醛3作为原料来制备。
[0565] 表18
[0566]
[0567] {4-[(1'甲基-[1,4']联哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-4-基-甲酮的合成
[0568] 向1'-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-胺盐酸盐(153mg，0.65mmol，1.0当量)的EtOH(5mL)溶液中，加入NEt3(0.36mL，2.61mmol，4.0当量)。将混合物搅拌数分钟，然后加入4-(吡啶-4-羰基)-苯甲醛(138mg，0.65mmol，1.0当量)。所得的溶液在室温下搅拌18小时。加入氰基硼氢化钠(21mg，0.33mmol，0.5当量)并且将混合物在室温下搅拌18小时。再次加入氰基硼氢化钠(21mg，0.33mmol，0.5当量)，并且反应在室温下搅拌18小时。
混合物在真空中浓缩。残余物在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间分配。将层分离并用DCM萃取水相。混合的有机相经MgSO4干燥并且在真空中浓缩以提供呈浅黄色油的标题化合物。
产物在不进一步纯化的情况下使用。
+
[0569] LC-MS 3：tR＝0.70min；[M+H] ＝393.2
[0570] (±)-{4-[(1'甲基-[1,4']联哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-4-基-甲醇的合成
[0571] 向{4-[(1'甲基-[1,4']联哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-4-基-甲酮(60mg，0.15mmol，1.0当量)的冰冷却的MeOH(1mL)溶液中，分批加入NaBH4(6mg，0.15mmol，1.0当量)。所得的溶液在室温下搅拌48小时。加入NaBH4(1mg，0.03mmol，0.2当量)并且混合物在室温下搅拌1小时。混合物在真空下浓缩。残余物在饱和的NaHCO3水溶液(1ml)和DCM之间分配。将层分离并且用DCM萃取水相。混合的有机层经MgSO4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化并在真空中浓缩以获得呈白色固体的标题化合物。
[0572] LC-MS 3：tR＝0.66min；[M+H]+＝395.2
[0573] {4-[(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯基}-甲基-吡啶-4-基-胺的合成[0574] 步骤1：向4-溴苯甲醛(5.55g，30.0mmol，1.0当量)的DCM(100mL)溶液中加入4-氨基-1-苄基哌啶(5.71g，30.0mmol，1.0当量)。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.63g，
36.0mmol，1.2当量)并且反应混合物在室温下搅拌16小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(100mL)并且将混合物在室温下搅拌2小时。将层分离并且有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩以获得呈无色油的(1-苄基-哌啶-4-基)-(4-溴-苄基)-胺。产物在不进一步纯化的情况下使用。
[0575] LC-MS 2：tR＝0.42min；[M+H]+＝359.1
[0576] 步骤2：向(1-苄基-哌啶-4-基)-(4-溴-苄基)-胺(10.67g，29.7mmol，1.00当量)和三乙胺(6.2mL，44.5mmol，1.50当量)的DCM(100mL)溶液中，在N2下加入二叔丁基二碳酸酯(7.97g，36.5mmol，1.22当量)的DCM(40mL)溶液。所得的悬浮液在室温下搅拌4小时。反应混合物用水(140mL)稀释。将层分离。水相用DCM(2x 150mL)萃取。混合的有机相用水(1x 100mL)、饱和NaCl水溶液(1x 100mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空下浓缩。残余物通过flashmaster(柱：340g，流速：70mL/min，庚烷比庚烷/AcOEt 1:1)纯化以提供呈无色油形式的(1-苄基-哌啶-4-基)-(4-溴-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯。
[0577] LC-MS 2：tR＝0.77min；[M+H]+＝459.0
[0578] 步骤3：向(1-苄基-哌啶-4-基)-(4-溴-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(459mg，1.0mmol，1.00当量)的二噁烷(3mL)中，加入4-(甲基氨基)吡啶(108mg，1.0mmol，1.00当量)以及叔丁醇钠(144mg，1.5mmol，1.50当量)。溶液用N2脱气15min。将溶液加热至
105℃。将预先用N2脱气的Pd催化剂Solvias SK-CC02-A(31mg，0.05mmol，0.05当量)的二噁烷(2.5mL)溶液加入热反应混合物中。反应在105℃下搅拌18小时。反应混合物通过Celite过滤，滤液在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：50g，流速：40mL/min，15mL的60馏分，Hept/AcOEt/NEt3(10％NEt3)80:20至AcOEt/NEt3(10％NEt3))纯化，以提供呈棕色胶状物形式的(1-苄基-哌啶-4-基)-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-氨基甲酸叔丁基酯。
[0579] LC-MS 3：tR＝1.04min；[M+H]+＝487.0
[0580] 步骤4：向(1-苄基-哌啶-4-基)-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-氨基甲酸叔丁基酯(3.29g，6.76mmol，1当量)的DCM(50mL)冰冷却的溶液中，加入4M HCl的二噁烷(18mL)溶液。所得的溶液在室温下搅拌3小时。反应混合物倒入1M NaOH水溶液中并用DCM(3x)萃取。混合的有机相经MgSO4,干燥、过滤并在真空下浓缩以提供呈棕色固体的标题化合物。产物在不进一步纯化的情况下使用。
[0581] LC-MS 3：tR＝0.84min；[M+H]+＝387.1
[0582] 用于合成结构5的溴化物的一般方法
[0583] 步骤1：向(S)-1-环戊基吡咯烷-3-胺盐酸盐(1.36g，5.99mmol，1.0当量)的MeOH(12mL)溶液中，依次加入三乙胺(0.83mL，5.99mmol，1.0当量)和4-溴苯甲醛(1.11g，5.99mmol，1.0当量)。所得的溶液回流4小时。将溶液冷却至0℃，并分批加入硼氢化钠(354mg，8.98mmol，1.5当量)。移除冷却浴并将溶液在室温下搅拌1小时。所得的反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。混合物用DCM(2x)萃取。混合的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：100g，流速：45mL/min，45mL的30个馏分，AcOEt/NEt3(10％NEt3)至MeOH 4％/AcOEt/NEt3(10％NEt3))，以产生呈黄色油的(4-溴-苄基)-((S)-1-环戊基-吡咯烷-3-基)-胺。
[0584] LC-MS 3：tR＝0.93min；[M+H]+＝323.0
[0585] 步骤2：向4-(三氟甲基)肉桂酸(134mg，0.62mmol，1.0当量)的DCM(2.0mL)溶液中，依次加入N-乙基二异丙基胺(0.32mL，1.83mmol，3.0当量)和TBTU(199mg，0.62mmol，1.0当量)。所得的溶液在室温下搅拌30分钟。然后，加入(4-溴-苄基)-((S)-1-环戊基-吡咯烷-3-基)-胺(200mg，0.62mmol，1.0当量)的DCM(2.0mL)溶液，所得的混合物在室温下搅拌2天。将混合物
蒸发。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，
10μm，UV/MS，碱性条件)纯化，并在真空下浓缩以产生期望的结构5的溴化物。
[0586] 下表19列出了结构5的溴化物，其根据上述方法由相应的胺4(或相应的盐)作为原料来制备。
[0587] 表19
[0588]
[0589] (E)-N-(4-溴-苄基)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺的合成
[0590] 步骤1：向1-环戊基哌啶-4-胺盐酸盐(2.10g，11.0mmol，1.0当量)的DCM(50mL)溶液中，加入4-溴苯甲醛(2.04g，11.0mmol，1.0当量)。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.81g，13.2mmol，1.2当量)并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(100mL)并且混合物在室温下搅拌2小时。将层分离并且有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：100g，流速：45mL/min，45mL的30种馏分，AcOEt/NEt3(10％NEt3)至MeOH 10％/AcOEt/NEt3(10％NEt3))纯化，以获得呈浅黄色油形式的N-(4-溴苄基)-1-环戊基哌啶-4-胺。产物在不经进一步纯化的情况下使用。
[0591] LC-MS 3：tR＝0.96min；[M+H]+＝337.0
[0592] 步骤2：向N-(4-溴苄基)-1-环戊基哌啶-4-胺(3.71g，11.0mmol，1.0当量)和4-(三氟甲基)肉桂酸(2.39g，11.0mmol，1.0当量)的DMF(25mL)溶液中，依次加入EDC(3.17g，16.6mmol，1.5当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(2.02g，16.6mmol，1.5当量)。混合物在室温下搅拌18小时。用AcOEt稀释混合物。经稀释的溶液用饱和的NaHCO3水溶液(3x)、饱和的NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：340g，流速：90mL/min，45mL的80种馏分，Hept/AcOEt/NEt3(10％NEt3)80:20至AcOEt/NEt3(10％NEt3))纯化，以提供呈棕色
泡沫形式的标题化合物。
[0593] LC-MS 2：tR＝0.78min；[M+H]+＝535.3
[0594] (E)-N-(4-溴-苄基)-N-(1-环戊基-氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺的合成
[0595] 步骤1：向1-环戊基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(2.03g，9.52mmol，1.0当量)的DCM(50mL)溶液中，加入4-溴苯甲醛(1.76g，9.52mmol，1.0当量)。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.42g，11.43mmol，1.2当量)并且反应混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(100mL)并且混合物在室温下搅拌2小时。将层分离并且有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：340g，流速：90mL/min，45mL的90种馏分，AcOEt/NEt3(10％NEt3)100％至MeOH 95％)，以提供呈黄色油形式的(4-溴-苄基)-(1-环戊基-氮杂环丁烷-3-基)-胺。
[0596] LC-MS 2：tR＝0.42min；[M+H]+＝309.2
[0597] 步骤2：向4-(三氟甲基)肉桂酸(105mg，0.49mmol，1.0当量)的DCM(2.0mL)溶液中，依次加入DIPEA(0.25mL，1.46mmol，3.0当量)和TBTU(156mg，0.49mmol，1.0当量)。所得的溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入(4-溴-苄基)-(1-环戊基-氮杂环丁烷-3-基)胺(150mg，0.49mmol，1.0当量)的DMF(1.0mL)溶液，并且将所得的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中。混合物用DCM萃取(2x)。混合的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：50g，流速：40mL/min，15mL的60种馏分，Hept/AcOEt/NEt3(10％NEt3)80:20至AcOEt/NEt3(10％NEt3))纯化，从而产生呈黄色胶状物形式的标题化合物。
[0598] LC-MS 3：tR＝1.08min；[M+H]+＝506.9
[0599] (E)-N-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-N-(1'-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺的合成
[0600] 向1'-甲 基-[1,4'-联 哌 啶]-4-胺 盐酸 盐(540mg，2mmol，1.0当 量) 的EtOH(10mL)溶液中，依次加入三乙胺(0.56mL，4mmol，2.0当量)和6-溴-3-吡啶甲醛(372mg，2mmol，1.0当量)。所得的溶液在60℃下搅拌18小时。将溶液冷却至0℃并分批加入硼氢化钠(118mg，3mmol，1.5当量)。移除冷却浴并且溶液在室温下搅拌2小时。所得的反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液(25mL)淬灭。混合物用DCM(2x 25mL)萃取。混合的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。向残余物和4-(三氟甲基)肉桂酸(432mg，2mmol，1.0当量)的混合物的DMF(10mL)溶液中，依次加入EDC(575mg，3mmol，1.5当量)和4-(二甲胺基)吡啶(367mg，3mmol，1.5当量)。混合物在室温下搅拌65小时。混合物用AcOEt(40mL)稀释。经稀释的溶液用饱和的NaHCO3水溶液(2x15mL)、饱和NaCl水溶液(1x 15mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化，并在真空中浓缩以提供呈淡黄色固体形式的标题化合物。
[0601] LC-MS 2：tR＝0.64min；[M+H]+＝565.0
[0602] 用于合成Boc-保护的胺12的一般方法
[0603] 步骤1：向1-N-Boc-4-氨基哌啶(125mg，0.62mmol，1.0当量)的甲醇(1mL)溶液中，依次加入三乙胺(0.07mL，0.50mmol，1.0当量)和6-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-吡啶-3-甲醛(107mg，0.50mmol，1.0当量)。将所得的溶液回流4小时，并在室温下进一步搅拌18小时。将混合物冷却至0℃并且分批加入硼氢化钠(30mg，0.75mmol，1.5当量)。溶液在室温下搅拌1小时。所得的反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液淬灭。混合物用DCM(2x)萃取。混合的有机相经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，以提供呈无色油形式的4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。产物在不进一步纯化的情况下使用。
[0604] LC-MS 3：tR＝0.82min；[M+H]+＝397.1
[0605] 步骤2：向4-(三氟甲基)肉桂酸(179mg，0.83mmol，1.0当量)的DMF(4mL)溶液中，依次加入DIPEA(0.43mL，2.49mmol，3.0当量)和TBTU(320mg，1.00mmol，1.2当量)。所得的溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(329mg，0.83mmol，1.0当量)的DMF(3mL)溶液，并且将所得的混合物在室温下搅拌18小时。混合物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，
10μm，UV/MS，碱性条件)纯化并在真空(Genevac)中浓缩，以提供呈黄色泡沫形式的期望的Boc-保护的胺。
[0606] 下表20中所列的是Boc-保护的胺12的胺，其根据上述方法由相应的胺14(或相应的盐)作为原料制备。
[0607] 表20
[0608]
[0609]
[0610] 4-{[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-[(E)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的合成
[0611] 步骤1：向4-氨基-Boc-哌啶盐酸盐(11.84g，50mmol，1.0当量)的MeOH(100mL)溶液中，依次加入NEt3(6.96mL，50mmol，1.0当量)和4-溴甲醛(9.25g，50mmol，1.0当量)。将所得的溶液回流18小时。将溶液冷却至0℃并分批加入硼氢化钠(3.03g，80mmol，1.6当量)。移除冷却浴并将溶液在室温下搅拌3小时。所得的反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)淬灭。混合物用DCM(3x 50mL)萃取。混合的有机相用饱和NaCl水溶液(1x50mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，以获得4-(4-溴-苄基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，其为白色固体。产物在不进一步纯化的情况下使用。
[0612] LC-MS 4：tR＝0.69min；[M+H]+＝369.0
[0613] 步骤2：向4-(4-溴-苄基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(7.39g，20mmol，1.0当量)和4-(三氟甲基)肉桂酸(4.32g，20mmol，1.0当量)的混合物的DMF(50mL)溶液中，依次加入EDC(5.75g，30mmol，1.5当量)和4-(二甲胺基)吡啶(3.67g，30mmol，1.5当量)。混合物在室温下搅拌15小时。混合物用AcOEt(300mL)稀释。经稀释的溶液用1N HCl水溶液(2x 150mL)、饱和的NaHCO3水溶液(2x 150mL)、饱和的NaCl水溶液(1x 150mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。残余物通过CC(SiO2，庚烷/AcOEt 6:4至1:1)纯化，以获得呈白色泡沫形式的4-{(4-溴-苄基)-[(E)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
[0614] LC-MS 2：tR＝1.07min；[M+H]+＝567.1
[0615] 步骤3：用N2将4-{(4-溴-苄基)-[(E)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(500mg，0.88mmol，1.00当量)、叔丁醇钠(106mg，1.10mmol，1.25当量)、4-(甲基氨基)吡啶(146mg，1.32mmol，1.50当量)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯基(47mg，0.09mmol，0.10当量)和三-(二亚苄基丙酮)-二钯(40mg，0.04mmol，0.05当量)的二噁烷(20mL)溶液脱气15分钟。然后，将溶液在105℃下搅拌18小时。使反应冷却至室温并通过Celite过滤。滤液在真空中浓缩。
残余物在水(70mL)和DCM(100mL)之间分配。将所述层分离，并且水相用DCM(2x 70mL)萃取。混合的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：100g，流速：
45mL/min，45mL 60个馏分，庚烷/AcOEt/NEt3(10％NEt3)85:15至AcOEt/NEt3(10％NEt3))纯化，以获得呈黄色固体形式的标题化合物。
[0616] LC-MS 4：tR＝0.84min；[M+H]+＝595.3
[0617] 用于合成结构10的化合物的一般方法
[0618] 向4-{[4-(2甲基-吡啶-4-基氨基)-苄基]-[(E)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4.04g，6.79mmol，1.0当量)的DCM(60mL)的冰冷却溶液中，加入4M HCl的二噁烷(60mL)溶液。使所得的混合物加热至室温，并在室温下搅拌4小时。反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液处理。将所述层分离并且水相用DCM(2x)萃取。混合的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩，以产生呈棕色泡沫形式的期望的胺。产物在不进一步纯化的情况下使用。
[0619] 下表21中列出了结构10的胺，其根据上述方法由相应的Boc-保护的胺12作为原料制备。
[0620] 表21
[0621]
[0622]
[0623] (E)-N-(4-(甲 基( 吡 啶-4- 基) 氨 基 )苄 基 )-N-(2-氮 杂 螺[3.3] 庚烷-6-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺甲酸酯的合成
[0624] 向6-{[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苄基]-[(E)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰]-氨基}-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(300mg，0.49mmol，1当量)的DCM(8mL)的冰冷却溶液中，滴加三氟乙酸(0.38mL，4.94mmol，10当量)。混合物在室温下搅拌48小时。混合物在真空中浓缩并且残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，10μm，30x75mm，酸性条件)来纯化，以产生呈黄色油形式的标题化合物。
[0625] LC-MS 4：tR＝0.60min；[M+H]+＝507.1
[0626] 用于合成醛3的一般方法
[0627] 步骤1：用N2将2-(4-溴苯基)-1,3-二噁烷(2.48g，10.81mmol，1.00当量)、叔丁醇钠(1.30g，13.51mmol，1.25当量)和4-(甲基氨基)吡啶(1.17g，10.81mmol，1.00当量)的二噁烷(110mL)溶液脱气15min。依次加入X-Phos(515mg，1.08mmol，0.10当量)和三(亚苄基丙酮)二钯(0)(495mg，0.54mmol，0.05当量)。反应混合物再次用N2脱气15min，并且然后加热至105℃并持续48小时。使反应冷却至室温，并通过Celite过滤。用二噁烷冲洗Celite，并且滤液在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：100g，流速：45mL/min，45mL的40种馏分，庚烷/AcOEt-NEt3(10％NEt3)5:5至100％AcOEt-NEt3(10％NEt3))纯化，从而产生呈棕色胶状物形式的(4-[1,3]二噁烷-2-基-苯基)-甲基-吡啶-4-基-胺。
[0628] LC-MS 2：tR＝0.75min；[M+H]+＝256.9
[0629] 步骤2：向(4-[1,3]二噁烷-2-基-苯基)-甲基-吡啶-4-基-胺(1.50g，5.85mmol，1.00当量)的THF(100mL)/水(4mL)的溶液中，加入对甲苯磺酸(1.59g，
8.88mmol，1.52当量)，并且反应混合物在50℃下搅拌1.5小时。反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液处理并用DCM(2x)萃取。混合的有机相经MgSO4干燥并且在真空中浓缩，以提供呈黄色油形式的期望的醛。产物在不进一步纯化的情况下使用。
[0630] 下表22中列出了醛3，其根据上述方法由相应的胺作为原料来制备。
[0631] 表22
[0632]
[0633] 4-[甲基-(2-甲基-吡啶-4-基)-氨基]-甲醛的合成
[0634] 步骤1：向(4-[1,3]二噁烷-2-基-苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺(315mg，1.23mmol，1.0当量)的DMF(7mL)的冰冷却的溶液中，分批加入氢化钠在矿物油中的60％分散体(49mg，1.23mmol，1.0当量)。将反应混合物在N2下在室温下搅拌30分钟。加入碘甲烷(84μL，1.35mmol，1.1当量)并且混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在DCM和水之间分配。将层分离并且水相用DCM(2x)萃取。混合的有机相经MgSO4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：50g，流速：45mL/min，45mL的20种馏分，庚烷/AcOEt-NEt3(10％NEt3)3:7至100％AcOEt-NEt3(10％NEt3))纯化，以产生呈棕色油形式的(4-[1,3]二噁烷-2-基-苯基)-甲基-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺。
[0635] LC-MS 2：tR＝0.77min；[M+H]+＝271.0
[0636] 步骤2：向(4-[1,3]二噁烷-2-基-苯基)-甲基-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺(240mg，0.89mmol，1.00当量)的THF(17mL)/水(7mL)溶液中，加入对甲苯磺酸(242mg，1.35mmol，1.52当量)，并且反应混合物在50℃下搅拌2小时。反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液处理，并且用DCM(2x)萃取。混合的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供呈棕色油形式的标题化合物。产物在不进一步纯化的情况下使用。
[0637] LC-MS 2：tR＝0.74min；[M+H]+＝227.2
[0638] 用于合成醛3的一般方法
[0639] 步骤1：向6-溴-3-吡啶甲醛(1.96g，10mmol，1.0当量)的甲苯(10mL)溶液中，加入乙二醇(1.12mL，20mmol，2.0当量)和(±)-樟脑-10-磺酸(237mg，1mmol，0.1当量)。反应混合物加热至回流，共沸除去产生的水并持续2小时(Dean-Stark装置)。在真空中移除溶剂。残余物在饱和的NaHCO3水溶液和AcOEt之间分配。将层分离并且水相用AcOEt(2x)萃取。混合的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：100g，flow：45mL/min，45mL 30种馏分，99％庚烷/AcOEt-NEt3(10％)至Hept/AcOEt-NEt3(10％)6:4))纯化，以产生呈无色油形式的2-溴-5-[1,3]二噁烷-2-基-吡啶。
[0640] LC-MS 3：tR＝0.73min；[M+H]+＝未
离子化[0641] 步骤2：用N2将2-溴-5-[1,3]二噁烷-2-基-吡啶(2.09g，9.09mmol，1.00当量)，叔丁醇钠(1.09g，11.36mmol，1.25当量)和4-氨基-2-甲基吡啶(982mg，9.09mmol，1.00当量)的二噁烷(95mL)溶液脱气15min。然后加入X-Phos(433mg，0.91mmol，0.10当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(416mg，0.45mmol，0.05当量)。用N2将反应混合物再次脱气15min并且在105℃下搅拌18小时。使反应冷却至室温，并通过Celite过滤。
滤液在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：100g，流速：45mL/min，45mL的40种馏分，AcOEt-NEt3(10％)至93％AcOEt-NEt3(10％)与MeOH)纯化，以产生呈浅棕色泡沫形式(5-[1,3]二噁烷-2-基-吡啶-2-基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺。
[0642] LC-MS 3：tR＝0.67min；[M+H]+＝258.1
[0643] 步骤3：向(5-[1,3]二噁烷-2-基-吡啶-2-基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺(1.96g，7.62mmol，1.0当量)的THF(125mL)/水(5mL)溶液中，加入对甲苯磺酸(2.08g，11.58mmol，1.5当量)，并且反应混合物在50℃下搅拌2小时。悬浮液用饱和NaHCO3水溶液处理并且用DCM(2x)萃取。混合的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供呈黄色固体形式的期望的醛。产物在不进一步纯化的情况下使用。
[0644] 下表23中列出了醛，其根据上述方法由相应的吡啶甲醛作为原料来制备。
[0645] 表23
[0646]
[0647] 4-(2,6-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醛的合成
[0648] 向4-氟-苯甲醛(1.00g，8.06mmol，1.00当量)的DMA(7mL)溶液中，加入2,6-二甲基-4-羟基吡啶(1.09g，8.86mmol，1.10当量)和K2CO3(1.11g，8.46mmol，1.05当量)。将反应混合物加热至回流并持续4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：100g，流速：45mL/min，45mL的40种馏分，庚烷/AcOEt 8:2至100％AcOEt)纯化，以产生呈白色固体形式的标题化合物。
[0649] LC-MS 3：tR＝0.78min；[M+H]+＝228.1
[0650] 4-(吡啶-4-基氧基)-苯甲醛的合成
[0651] 向4-羟基苯甲醛(1.13g，8.81mmol，1当量)的DMA(7mL)溶液中，加入4-氯吡啶(1.00g，8.81mmol，1当量)和碳酸
钾(1.22g，8.81mmol，1当量)。将反应混合物加热至回流并持续4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：100g，流速：45mL/min，45mL的30种馏分，庚烷/AcOEt 5:5至100％AcOEt)纯化，以产生呈浅黄色油形式的标题化合物。
[0652] LC-MS 3：tR＝0.73min；[M+H]+＝200.2
[0653] 4-(吡啶-4-羰基)-苯甲醛的合成
[0654] 步骤1：将异烟酸(3.00g，24.1mmol，1.0当量)的亚硫酰氯(10mL)溶液在100℃下搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。向残余物的甲苯(16mL)冰冷却溶液中，加入AlCl3(6.02g，45.1mmol，1.9当量)。将混合物缓慢加热至室温。然后将溶液在90℃下搅拌4小时，并进一步在室温下搅拌18小时。将反应缓慢倒入4.2％HCl/冰-水溶液中。通过添加Na2CO3，然后添加饱和的NaOH水溶液，将水层的pH调节至约10。水层用DCM萃取，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。残余物从庚烷中重结晶并在真空中干燥以产生呈浅黄色结晶形式的吡啶-4-基-对甲苯基-甲酮，其为。
[0655] LC-MS 4：tR＝0.70min；[M+H]+＝198.2
[0656] 步骤2：向AcOH(15mL)和Ac2O(15mL)的混合物中，加入吡啶-4-基-对甲苯基-甲酮(1.96g，9.9mmol，1.0当量)。所得的浅橙色溶液在冰浴中冷却并缓慢加入浓H2SO4(4mL)。以维持内部温度低于10℃的速率，分批加入铬(VI)-氧化物(2.48g，24.8mmol，2.5当量)。
在添加完成时，将混合物在0℃下搅拌30分钟。将溶液倒入冰(50g)中。用30％K2CO3溶液(～150mL)将所得的溶液的pH调节至8-9。水层用DCM(3x50mL)萃取。混合有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。残余物从EtOH中重结晶并在真空下干燥以产生呈浅棕色结晶形式的乙酸乙酰氧基-[4-(吡啶-4-羰基)-苯基]-甲基酯。
[0657] LC-MS 4：tR＝0.75min；[M+H]+＝314.1
[0658] 步骤3：将乙酰氧基-[4-(吡啶-4-羰基)-苯基]-甲基酯(792mg，2.53mmol，1当量)的EtOH/H2O/浓H2SO410:10:1(21mL)溶液回流30分钟。使反应混合物冷却至室温。用30％K2CO3水溶液将pH调节至8-9，并且将混合物在冰浴中冷却。将所得的悬浮液过滤。
固体用水洗涤，并在真空中干燥以提供呈灰白色固体的标题化合物。
[0659] LC-MS 4：tR＝0.63min；[M+H]+＝212.3
[0660] 用于合成胺4的一般方法
[0661] 向环戊酮(4.52mL，50mmol，1.0当量)的乙腈(500mL)溶液中，加入4-(N-boc-氨基)哌啶(10.22g，50mmol，1.0当量)。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(15.90g，75mmol，1.5当量)并且反应混合物在室温下搅拌18小时。在真空中除去溶剂。残余物在饱和NaHCO3水溶液和AcOEt之间分配。将层分离并且水相用AcOEt萃取(2次)。混合的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。向残余物的DCM(400mL)的冰冷却溶液中，加入4M HCl的二噁烷(400mL)溶液，并且反应混合物在室温下搅拌18小时。混合物在真空中浓缩。残余物在高真空中干燥并产生呈白色固体形式的期望的胺。产物在不进一步纯化的情况下使用。
[0662] 下表24中列出了胺4(或其相应的盐)，其根据上述方法由相应的boc-保护的胺和相应的羰基衍生物作为原料来制备。
[0663] 表24
[0664]
[0665] 1'-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-胺盐酸盐的合成
[0666] 步骤1：向1-甲基-4-哌啶酮(1.2mL，10mmol，1.0当量)的THF(40mL)溶液中，加入4-(N-boc-氨基)哌啶(2.00g，10mmol，1.0当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(4.24g，20mmol，2.0当量)和乙酸(0.57mL，10mmol，1.0当量)并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入1-甲基-4-哌啶酮(566mg，5mmol，0.5当量)、乙酸(0.29mL，5mmol，0.5当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.12g，10mmol，1.0当量)并且混合物进一步在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂并且残余物在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配。将所述层分离并且水相用DCM(2x)萃取。混合的有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：100g，流速：45mL/min，45mL的40馏分，96％AcOEt-NEt3(10％)与MeOH至90％AcOEt-NEt3(10％)与MeOH)纯化，以产生呈橙色固体形式的(1'-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯。
[0667] LC-MS 3：tR＝0.73min；[M+H]+＝297.9
[0668] 步骤2：向(1'-甲基-[1,4']联哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.01g，3.4mmol，1当量)的甲醇(35mL)溶液中，滴加浓HCl(4.5mL)。将反应混合物加热至70℃并持续5小时。使热溶液冷却至室温。在冷却过程中，产物开始结晶。将烧瓶保持在4℃下并持续18小时，以完全结晶。将产物过滤，用Et2O洗涤并干燥以提供呈白色晶体形式的标题化合物。产物在不进一步纯化的情况下使用。
[0669] LC-MS 2：tR＝0.10min；[M+H]+＝198.3
[0670] 用于合成胺4的一般方法
[0671] 步骤1：将(±)-顺式-1-N-cbz-1,4-环己二胺(500mg，2.0mmol，1当量)的甲醛(36.5％水溶液，15mL)和甲酸(0.25mL，6.6mmol，3.3当量)溶液在回流下加热并持续4小时。使混合物冷却至室温，并倒入饱和NaHCO3溶液(50mL)中。用AcOEt(3x 30mL)萃取混合物。混合的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge，30x75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化，以产生呈白色固体形式的(±)-顺式-(4-二甲氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯。
[0672] LC-MS 3：tR＝0.82min；[M+H]+＝277.0
[0673] 步骤2：向(±)-顺式-(4-二甲氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯(150mg，0.54mmol，1当量)的EtOH(10mL)溶液中，加入承载在
活性炭上的钯(10重量％，100mg)。
小心地将烧瓶抽空并重新填充H2(3x)。黑色的悬浮液在室温下在H2-气氛下搅拌18小时。
黑色悬浮液通过Celite过滤并且
滤饼用EtOH冲洗。滤液在真空中浓缩以产生呈黄色油形式的期望的胺4。产物在不进行纯化的情况下使用。
[0674] 下表25中列出了胺4，其根据上述方法由相应的cbz-保护的胺作为原料来制备。
[0675] 表25
[0676]
[0677] (±)-顺式-4-氨基-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的合成
[0678] 向(±)-顺式-4-苄基氨基-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(如J.Med.Chem.1999，42，2087中所述制备)(860mg，2.65mmol，1.0当量)的MeOH(10mL)溶液中，加入甲酸铵(702mg，11.1mmol，4.当量)。反应混合物用N2吹扫两次，并且加入10％Pd/C(250mg)。混合物再次用N2吹扫，并在50℃下搅拌1小时。将反应冷却至室温，过滤并在真空中浓缩，从而产生呈无色油形式的标题化合物。产物在不进一步纯化的情况下使用。
+
[0679] LC-MS 4：tR＝0.47min；[M+H] ＝无电离。
[0680] 9-氨基-3-氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁基酯的合成
[0681] 步骤1：向9-氧代-3-氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(927mg，3.47mmol，1.0当量)的1,2-二氯乙烷(16mL)溶液中，加入苄基胺(0.38mL，3.47mmol，1.0当量)。
依次加入AcOH(0.30mL，5.2mmol，1.5当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.10g，5.2mmol，1.5当量)。混合物在室温下搅拌1.5小时。加入1N NaOH水溶液直至pH 9-10，并且将混合物快速搅拌数分钟。将层分离并用DCM萃取水相。混合的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过快速层析(DCM至DCM/MeOH 95:5)纯化，以产生呈浅黄色油形式的9-苄基氨基-3-氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁基酯。
[0682] LC-MS 4：tR＝0.73min；[M+H]+＝359.4
[0683] 步骤2：在N2下，向9-苄基氨基-3-氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁基酯(500mg，1.58mmol，1当量)的MeOH(8mL)的溶液中，加入Pd(OH)2(450mg)。将烧瓶抽真空并重新用H2填充。混合物在H2-气氛下在室温下快速搅拌18小时。混合物通过celite过滤，并且用甲醇洗涤celite。滤液在真空中浓缩，从而产生呈白色固体形式的标题化合物。产物在不进一步纯化的情况下使用。
[0684] LC-MS 4：tR＝0.60min；[M+H]+＝269.3
[0685] (±)-顺式-4-吡啶-1-基-环己基胺和(±)-反式-4-吡啶-1-基-环己基胺如US2007/0238718A1中所述制备。
[0686] 甲基-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺的合成
[0687] 步骤1：向4-氨基-2-甲基吡啶(1.08g，10mmol，1.0当量)、三乙胺(2.1mL，15mmol，1.5当量)和4-(二甲胺基)吡啶(122mg，1mmol，0.1当量)的THF(30mL)溶液中，滴加二叔丁基二碳酸酯(2.62g，12mmol，1.2当量)的THF(20mL)溶液。在添加完成时，将混合物在50℃下搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。残余物在水(50mL)和DCM(50mL)之间分配。将层分离。水相用DCM(2x 50mL)萃取。混合的有机相用水(1x50mL)、饱和的NaCl水溶液(1x 50mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过flashmaster(柱：100g，流速：45mL/min，45mL的50种馏分，庚烷/AcOEt-NEt3(10％NEt3)9:1至庚烷/AcOEt-NEt3(10％NEt3)3:7)纯化，从而产生呈白色固体的(2-甲基-吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯。
[0688] LC-MS 3：tR＝0.77min；[M+H]+＝209.3
[0689] 步骤2：向(2-甲基-吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯(995mg，4.8mmol，1当量)的THF(30mL)冰冷却溶液中，分批加入氢化铝锂(954mg，23.9mmol，5当量)。所得的混合物在70℃下搅拌14小时。混合物冷却至0℃并且顺序用水(2mL)、1M NaOH水溶液(2mL)和水(6mL)淬灭。所得的悬浮液用EtOH(15mL)稀释，并通过Celite过滤。滤液在真空中浓缩。残余物在1M NaOH水溶液(25mL)和DCM(25mL)之间分配。将所述层分离。水相用DCM(2x
25mL)萃取。混合的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩，以产生标题化合物，其为在静置时
固化的灰黄色油。产物在不进一步纯化的情况下使用。
[0690] LC-MS 4：tR＝0.34min；[M+H]+＝123.2
[0691] 体外抗疟活性：恶性疟原虫体外测定：
[0692] 使用[3H]次黄嘌呤掺入法对恶性疟原虫在人类红细胞的红内期的体外活性进行测定。在该方法使用对所有药物敏感的菌株(恶性疟原虫NF54)，并且将所有受试化合物与标准药物氯喹(sigma C6628)和青蒿琥酯(sigma 36，159-3)进行活性比较。化合物(一式两份进行测试)在96孔微量滴定板中在适当浓度范围内用筛选培养基[RPMI1640培养基，补充有HEPES(5.94g/L)，NaHCO3(2.1g/L)，新霉素(100U/mL)和人血清(50％最终浓度)]逐级稀释。此后，将包含洗涤的人红细胞的筛选培养基中温育的2.5％血细胞比容(0.3％寄生虫血症)的寄生虫培养物加入逐级稀释的化合物中，并在加湿环境中在37℃、4％CO2、3
3％O2和93％N2下温育。48小时之后，将[ H]-次黄嘌呤(0.5μCi)加入板的每个孔中。
将所述板在相同条件下温育另外24小时，然后用Betaplate细胞收集器(Wallac)收集并用蒸馏水洗涤。将干燥的
过滤器插入具有10mL闪烁液的塑料箔中，并在Betaplate液体闪烁计数器中计数。使用Microsoft Excel由S形抑制曲线计算IC50值。
[0693] 表26：式I化合物的IC50值(nM):
[0694]
[0695]
