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5-（2-羟基苯甲酰基）吡唑类化合物及其制备方法与应用

阅读：276发布：2024-01-26

专利汇可以提供5-（2-羟基苯甲酰基）吡唑类化合物及其制备方法与应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物，其具有式(I)所示的化学结构，本发明还提供了其制备方法及用途，其可以作为一种抗菌剂；主要对医学上致病性耐药细菌和真菌类植物病害具有活性。，下面是5-（2-羟基苯甲酰基）吡唑类化合物及其制备方法与应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种式(I)表示的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物或其药学/农药上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC(O)R6、-NHSO2R7、硝基或氰基；
或R1和R2与它们所在的苯环形成稠合芳环；或R2和R3与它们所在的苯环形成稠合芳环；
或R3和R4与它们所在的苯环形成稠合芳环；
R5为三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、C1-C4烷基、氰基、-COOR8、-PO(OR9)2或三甲基硅基；
R6、R7、R8、R9各自独立地为H、C1-C6烷基或C6-10芳基。
2.如权利要求1所述的式(I)表示的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物或其药学/农药上可接受的盐，其特征在于：R5为三氟甲基、二氟甲基或氰基；R1、R2、R3、R4各自的定义同权利要求1。
3.如权利要求1所述的式(I)表示的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物或其药学/农药上可接受的盐，其特征在于：
R1、R2、R3、R4各自独立地为H、二氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、硝基或氰基；或R1和R2与它们所在的苯环形成萘环；R2和R3与它们所在的苯环形成萘环；或R3和R4与它们所在的苯环形成萘环；
R5为三氟甲基、二氟甲基或氰基。
4.如权利要求1所述的式(I)表示的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物或其药学/农药上可接受的盐，其特征在于：R1、R2、R3、R4各自独立地为H、卤素、羟基、甲基、甲氧基、乙酰氨基、异丙基、硝基或氰基；或R1和R2与它们所在的苯环形成萘环；或R2和R3与它们所在的苯环形成萘环；或R3和R4与它们所在的苯环形成萘环；
R5为三氟甲基或氰基。
5.如权利要求1所述的式(I)表示的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物或其药学/农药上可接受的盐，其特征在于：式(I)表示的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物选自如下的化合物：
6.权利要求1～5中任一项所述的式(I)表示的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，由色酮(II)和重氮盐(A)在金属添加物作用下，在碱和有机溶剂存在下，发生环加成和消除反应：
其中：所述色酮(II)和重氮盐(A)中R1，R2，R3，R4，R5的定义相应权利要求中的定义，W选自：-CHO、-COOH、-COOR10、-CN、硝基或三氟甲硫基等，优选为-CHO；R10为C1～C6烷基，优先为甲基、乙基或异丙基；
所述金属添加物为银类化合物，包括：氧化银、碳酸银、醋酸银、三氟甲磺酸银或硝酸银中的一种或者几种；优选为氧化银；
所述的碱选自无机碱和有机碱，包括：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、醋酸钾、醋酸钠、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸二氢钾、次磷酸钠、三乙胺、DBU或N,N-二异丙基乙胺中的一种或者几种；优选为磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸二氢钾或次磷酸钠，更优选为磷酸三钠；
所述的有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的一种或者几种；优选为1,4-二氧六环或四氢呋喃；更优选为1,4-二氧六环和四氢呋喃的混合溶剂；更优选的1,4-二氧六环和四氢呋喃的体积比为3：1；
优选地，所述环加成和消除反应的反应温度为0～70℃；优选为10～50℃；更优选为20～30℃；
优选地，色酮(II)：重氮盐(A)：金属添加物：碱的摩尔比为1：(1～10)：(0.3～3)：(0～
3)；更优选地，色酮(II)：重氮盐(A)：金属添加物：碱的摩尔比为0.3:1:0.45:0.45。
7.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1～5中任一项所述的式(I)表示的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物或其药学/农药上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
8.权利要求1～5中任一项所述的式(I)表示的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物或其药学/农药上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备抑制细菌和/或真菌的药物或农药中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述细菌为革兰氏阳性菌；优选地，所述细菌为葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌及耐万古霉素金黄色葡萄球菌；更优选地，所述细菌为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌，耐万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述真菌为粉痂菌、霜霉菌、疫霉菌、根霉菌、白粉菌、长喙壳菌、赤霉菌、黑腐皮壳菌、黑星菌、核盘菌、锈菌、黑粉菌、丛梗孢菌、黑盘孢菌、球壳孢菌和无孢菌；优选地，所述真菌为赤霉病菌、灰霉病菌、炭疽病菌、赤星病菌弯孢病菌；更优选地，所述真菌为小麦赤霉病菌、番茄灰霉病菌、苹果炭疽病菌、烟草赤星病菌、玉米弯孢病菌。

说明书全文

5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物及其制备方法与应用

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学或农业化学领域，具体地是涉及5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物或其药学/农药上可接受的盐，以及它的制备方法和用途。所述的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物可以用来抑制病原体，如细菌、真菌的繁殖，因此可能作为在病原体感染如细菌、真菌感染类的疾病的防治药物或植物病害的农药中有所运用。

背景技术

[0002] 病原体(如细菌、真菌、病毒等)对动物、人类和自然界植物的危害众所周知。

[0003] 其中抗生素的耐药是全世界的重大公共卫生问题。由于大多数细菌只含有一条染色体，因此细菌的复制繁殖比有丝分裂或减数分裂简单。从整个抗生素的发展史来看，耐药菌的出现往往比新抗生素的引入要快，一种新的抗生素引入临床时，随即就会产生相对应的耐药菌。其中金黄色葡萄球菌(SA)是人类细菌主要感染者之一，它的致病范围广，包括从普通皮肤感染到深部致死性疾病。在过去的几十年里，运用抗生素治疗金黄色葡萄球菌感染对人类健康做出了巨大的贡献。然而由于抗生素在各个领域中不合理以及不规范的使用，使得SA进化成一种耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，它几乎能对所有常见的抗生素产生耐药性。目前临床上常使用糖肽类抗生素治疗MRSA，比如：万古霉素，然而由于它的过度使用，也导致了耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA)出现。另外在2000年上市的利奈唑胺(linezolid)、2003年上市的达托霉素以及后来上市的头孢洛林、泰地唑胺以及达巴万星等，虽然它们对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有一定的作用，但是也会产生相对应的耐药菌，而且已有的药物存在不同程度的毒性，如万古霉素的肾毒性和耳毒性，利奈唑胺会导致骨髓抑制、视神经病变、乳酸性酸中毒等，因此已有的抗菌药物远不能满足临床的需求。

[0004] 生物膜的不断进化是细菌耐药的一个重要原因。如浮游细菌可以通过分泌胞外多糖形成生物膜，从而改变了其生物学特征，如营养代谢，分泌抗生素水解酶，膜通透性的改变等，最终使得细菌耐药性大大增强。目前由生物膜引起的微生物耐药性明显增加，约65％的人类感染与生物膜有关，更有学者认为超过80％的人类感染中有微生物膜的形成。在医疗设备中的慢性感染的主要原因是生物膜引起的，并且对目前大多数抗生素都具有抗药性。到目前为止并没有一种专门针对生物膜的抗生物膜抑制剂，因此发展一种抗生物膜抑制剂可以用来改善由生物膜引起的感染。

[0005] 吡唑是一类含有氮原子的五元杂环化合物，它是很多天然产物和小分子化学药物的基本结构单位。吡唑类化合物具有抗癌、抗炎、抗菌、抗氧化和抗抑郁等多种生物活性。自从1883年Knott发现含吡唑环的安替比林具有镇痛消炎及退热作用以来，吡唑类化合物在农药、医药领域得到了迅速的发展。在临床上使用的减肥药利莫那班(Rimonabant)、自由基清除剂依达拉奉(Edaravone)、消炎药物塞来昔布(Celecoxib)和抗肿瘤药物鲁索替尼(Ruxolitinib phosphate)、克唑替尼(Crizotinib)、依鲁替尼(Ibrutinib)等都含有吡唑环。另外，在农药上，吡唑类化合物也扮演着非常重要的角色，其中有不少含吡唑环的农药被开发出来。吡唑类化合物已成为了医药农药研究中焦点之一。其中文献Journal ofthe Indian Chemical Society(1990),67(7),568-70.和Journal of Organic Chemistry(2008),73(12),4736-4739.等对酰基吡唑类化合物的合成也有所报道，但所有已报道的吡唑类化合物均未覆盖和涉及本发明的化合物及其合成方法。

[0006] WO2017/011725披露了系列具有抗菌活性/抗生物膜活性的2-羟基苯甲酰基杂芳基类化合物，但该类化合物性质上在光、碱等条件下可能不够稳定；因此本发明旨在得到成药性更好的化合物，如活性更强、化合物更加稳定、水溶性更好、药代性质更好或安全性窗口更大等，从而发展出新型的抗菌药物或农药。

发明内容

[0007] 因此，本发明的目的是提供具有抗菌活性的新的化合物，以克服或改善现有技术的至少一个缺点，或者提供有用的供选择的化合物。

[0008] 基于现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种式(I)表示的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物或其药学/农药上可接受的盐，

[0009]

[0010] 其中：

[0011] R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC(O)R6、-NHSO2R7、硝基或氰基；

[0012] 或R1和R2与它们所在的苯环形成稠合芳环；或R2和R3与它们所在的苯环形成稠合芳环；或R3和R4与它们所在的苯环形成稠合芳环；

[0013] R5为三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、C1-C4烷基、氰基、-COOR8、-PO(OR9)2或三甲基硅基；

[0014] R6、R7、R8、R9各自独立地为H、C1-C6烷基或C6-10芳基。

[0015] 优选地，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC(O)R6、-NHSO2R7、硝基或氰基；或R1和R2与它们所在的苯环形成稠合芳环；或R2和R3与它们所在的苯环形成稠合芳环；或R3和R4与它们所在的苯环形成稠合芳环；

[0016] R5为三氟甲基，二氟甲基或氰基；

[0017] R6、R7、R8、R9各自独立地为H、C1-C6烷基或C6-10芳基。

[0018] 更优选地，R1、R2、R3、R4各自独立地为H、二氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NHC(O)R6、硝基或氰基；或R1和R2与它们所在的苯环形成萘环；R2和R3与它们所在的苯环形成萘环；或R3和R4与它们所在的苯环形成萘环；

[0019] R5为三氟甲基、二氟甲基或氰基。

[0020] 进一步优选地，R1、R2、R3、R4各自独立地为H、卤素、羟基、甲基、甲氧基、乙酰氨基、异丙基、硝基或氰基；或R1和R2与它们所在的苯环形成萘环；或R2和R3与它们所在的苯环形成萘环；或R3和R4与它们所在的苯环形成萘环；

[0021] R5为三氟甲基或氰基。

[0022] 具体地，本发明式(I)表示的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物选自如下的化合物：

[0023]

[0024] 本发明的另一目的提供一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含所述的式(I)表示的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物或其药学/农药上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

[0025] 本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的通式(I)所示的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物。

[0026] “安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。

[0027] “药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

[0028] “药学/农药上可接受的盐”是指与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐。

[0029] 本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、感染局部等。

[0030] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。

[0031] 在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

[0032] 所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。

[0033] 用于口服给药或局部给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

[0034] 除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

[0035] 用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

[0036] 本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物联合给药。

[0037] 使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

[0038] 本发明的还一目的是提供式(I)表示的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物或其药学/农药上可接受的盐或所述包含其的药物组合物在制备抑制细菌和/或真菌的药物或农药中的应用。

[0039] 优选地，所述细菌为革兰氏阳性菌；

[0040] 更优选地，所述细菌为葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌(Methicillin resistant Staphylococci，MRS)、耐青霉素肺炎链球菌(Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)、耐万古霉素肠球菌(Vancomycin resistant Enterococcus，VRE)及耐万古霉素金黄色葡萄球菌(Vancomycin resistant S.aureus，VRSA)；

[0041] 再优选地，所述细菌为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(Newman)，耐万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌(Mu50)，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(USA300)。

[0042] 优选地，所述真菌为粉痂菌、霜霉菌、疫霉菌、根霉菌、白粉菌、长喙壳菌、赤霉菌、黑腐皮壳菌、黑星菌、核盘菌、锈菌、黑粉菌、丛梗孢菌、黑盘孢菌、球壳孢菌和无孢菌；

[0043] 更优选地，所述真菌为赤霉病菌(Fusarium graminearum)、灰霉病菌(Botrytis cinerea)、炭疽病菌(Colletotrichun gloesporioides)、赤星病菌(Alternaria alternata)弯孢病菌(Curvularia lunata)；

[0044] 再优选地，所述真菌为小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum)、番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea)、苹果炭疽病菌(Colletotrichun gloesporioides)、烟草赤星病菌(Alternaria alternata)、玉米弯孢病菌(Curvularia lunata)等。

[0045] 本发明提供一种式(I)表示的5-(2-羟基苯甲酰基)吡唑类化合物的制备方法，由色酮(II)和重氮盐(A)在金属添加物作用下，在碱和有机溶剂存在下，发生环加成和消除反应：

[0046]

[0047] 其中：所述色酮(II)和重氮盐(A)中R1，R2，R3，R4，R5的定义如通式(I)的定义，W主要是吸电子取代基，选自：-CHO、-COOH、-COOR10、-CN、硝基或三氟甲硫基等，优选为-CHO；其中所述R10为C1～C6烷基，优先为甲基、乙基或异丙基。

[0048] 所述重氮盐(A)可由对应的胺(R5CH2-NH2，Ⅲ)与亚硝化试剂在酸性条件下重氮化而得；其中所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸或醋酸等；所述的亚硝化试剂可以为无机亚硝酸盐或有机亚硝酸酯，包括亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铜、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丙酯或亚硝酸丁酯等；所述的重氮化反应温度为-15℃～70℃。

[0049] 所述金属添加物为银类化合物，包括：氧化银、碳酸银、醋酸银、三氟甲磺酸银或硝酸银中的一种或者几种；优选为氧化银。

[0050] 所述的碱是各种常见的无机碱和有机碱，包括：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、醋酸钾、醋酸钠、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸二氢钾、次磷酸钠、三乙胺、DBU或N,N-二异丙基乙胺中的一种或者几种；优选为磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸二氢钾或次磷酸钠，更优选为磷酸三钠。

[0051] 所述的有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的一种或者几种；优选为1,4-二氧六环或四氢呋喃；更优选为1,4-二氧六环和四氢呋喃的混合溶剂；更优选的1,4-二氧六环和四氢呋喃的体积比为3：1。

[0052] 所述环加成和消除反应的反应温度为0～70℃；优选为10～50℃；更优选为20～30℃。

[0053] 优选地，色酮(II)：重氮盐(A)：金属添加物：碱的摩尔比为1：(1～10)：(0.3～3)：(0～3)；更优选地，色酮(II)：重氮盐(A)：金属添加物：碱的摩尔比为0.3:1:0.45:0.45。

[0054] 术语：本发明的上下文中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如-CH3或-CH(CH3)2。术语“烷氧基”表示-O-(烷基)基团。术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如环丙基、环己基。术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。芳基部分的例子包括苯基(Ph)、萘基等。

[0055] 除非另外说明，本文所述的烷基、烷氧基、环烷基和芳基同时包括取代的和未取代的部分。烷基、烷氧基、环烷基和芳基上可能的取代基包括，但不限于：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、硝基和羧基。

具体实施方式

[0056] 未经特别说明实验所用药品均为市售分析纯或化学纯，除特别说明所有试剂使用前均未经纯化处理。

[0057] 薄层分析(TLC)板型号为HSGF-254(厚度0.15-0.2mm，烟台化工实验厂生产)；柱层析硅胶为青岛海洋化工厂生产200-300目商业化硅胶；1H-NMR，13C-NMR使用Bruker AM-300、Varian Mercury-400或者Varian Mercury-500核磁共振仪记录，内标为四甲基硅烷(TMS)；化学位移为(ppm，δ)，质子偶合标记为单重峰(s)，双重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)，宽峰(br)；低分辨质谱(EI-MS或者ESI)以及高分辨质谱(HR-MS或者ESI)使用Finningan/MAT-95仪器或者Agilent 6110质谱仪、Orbitrap质谱仪记录。

[0058] 下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝对不是对本发明的任何限制。

[0059] 化合物II-1～化合物II-33的制备：化合物II-1～化合物II-33中除II-20、II-26、II-21、II-23、II-24和II-33外，其余的化合物以相应的取代的邻羟基苯乙酮为原料通过Vilsmeier-Haack反应来制取色酮醛(制备过程参考文献Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 9(1999)973-978)。而II-20、II-26、II-21、II-23、II-24、II-33则是以相应的取代苯酚醋酸酯通过Fries重排得到取代的邻羟基苯乙酮(实验操作过程参考文献Tetrahedron 67(2011)641-649)，然后再以Vilsmeier-Haack反应来制取色酮醛。

[0060] 实施例1化合物I-1

[0061]

[0062] 化合物I-1的合成：将化合物Ⅲ-1(1mmol)加入四氢呋喃和1,4-二氧六环的混合溶液(1mL:3mL)4mL中，然后加入化合物tBuONO(1.1mmol)、乙酸(0.2mmol)，密闭下55℃反应30mins，然后室温搅拌冷却至室温加入化合物II-1(0.3mmol)、磷酸三钠(0.45mmol)、氧化银(0.45mmol)，反应3h，TCL检测反应完全，5mL饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取两次，取有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝
100：1，v:v)，得到黄色固体，收率66％(54mg)。

[0063] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.29(s,1H),7.73(dd,J＝8.7,3.1Hz,1H),7.36(td,J＝8.4,7.6,3.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.09(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H)。

[0064] 实施例2化合物I-2

[0065]

[0066] 化合物I-2的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率88％(77mg)。

[0067] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.43(s,1H),8.01(d,J＝2.5Hz,1H),7.54(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.26(d,J＝1.0Hz,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H)。

[0068] 实施例3化合物I-3

[0069]

[0070] 化合物I-3的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率88％(77mg)。

[0071] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.44(s,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.26(d,J＝0.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H)。

[0072] 实施例4化合物I-4

[0073]

[0074] 化合物I-4的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率70％(57mg)。

[0075] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.89(d,J＝1.6Hz,1H),11.38(s,1H),8.08(dd,J＝8.9,6.2Hz,1H),7.16(s,1H),6.82–6.70(m,2H)。

[0076] 实施例5化合物I-5

[0077]

[0078] 化合物I-5的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率84％(73mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.70(s,1H),11.50(s,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.19(s,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H)。

[0079] 实施例6化合物I-6

[0080]

[0081] 化合物I-6的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率70％(70mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.64(s,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.21–7.17(m,2H)。

[0082] 实施例7化合物I-7

[0083]

[0084] 化合物I-7的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率62％(53mg)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.43(s,1H),11.33(s,1H),7.69(s,1H),7.15(s,1H),6.90(s,1H),2.32(s,3H),2.28(s,3H)。

[0085] 实施例8化合物I-8

[0086]

[0087] 化合物I-8的实施方案：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率82％(75mg)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.45(s,1H),7.98(s,1H),7.19(d,J＝0.8Hz,1H),7.00(d,J＝0.9Hz,1H),2.43(d,J＝0.8Hz,3H)。

[0088] 实施例9化合物I-9

[0089]

[0090] 化合物I-9的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率63％(61mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.96(s,1H),11.48(s,1H),8.07(s,1H),7.71(d,J＝2.5Hz,1H),7.25(s,1H)。

[0091] 实施例10化合物I-10

[0092]

[0093] 化合物I-10的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率65％(61mg)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ12.21(s,1H),11.25(s,1H),7.37(s,1H),7.11(s,1H),6.56(s,1H),3.97(s,3H),3.89(s,3H).

[0094] 实施例11化合物I-11

[0095]

[0096] 化合物I-11的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率62％(53mg)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ12.21(s,1H),11.31(s,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.60–6.50(m,2H),3.90(s,3H)。

[0097] 实施例12化合物I-12

[0098]

[0099] 化合物I-12的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率66％(57mg)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.37(s,1H),10.48(s,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.01(t,J＝0.6Hz,1H),6.67(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),6.50(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),3.80(s,3H)。

[0100] 实施例13化合物I-13

[0101]

[0102] 化合物I-13的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率75％(64mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.59(s,1H),11.09(s,1H),7.45(d,J＝3.0Hz,1H),7.24(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),7.18(s,1H),7.05(d,J＝9.1Hz,1H),3.84(s,3H)。

[0103] 实施例14化合物I-14

[0104]

[0105] 化合物I-14的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率74％(60mg)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.41(s,1H),11.32(s,1H),7.80–7.68(m,1H),7.42(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.17(s,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),2.37(s,3H)。

[0106] 实施例15化合物I-15

[0107]

[0108] 化合物I-15的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率83％(75mg)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.59(s,1H),11.32(s,1H),7.79(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),2.94(p,J＝6.9Hz,1H),1.28(dd,J＝6.9,
1.4Hz,6H)。

[0109] 实施例16化合物I-16

[0110]

[0111] 化合物I-16的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体68％(63mg)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.52(s,1H),10.46(s,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.85–7.77(m,2H),7.41(dd,J＝6.3,3.4Hz,2H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),6.83(s,1H)。

[0112] 实施例17化合物I-17

[0113]

[0114] 化合物I-17的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率70％(65mg)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ13.55(s,1H),11.37(s,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝7.3Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝
9.0Hz,1H),7.27(s,1H)。

[0115] 实施例18化合物I-18

[0116]

[0117] 化合物I-18的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率75％(63mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.83(s,1H),11.45(s,1H),7.97(s,1H),7.88(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H)。

[0118] 实施例19化合物I-19

[0119]

[0120] 化合物I-19的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率82％(74mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.88(s,1H),11.85(s,1H),8.41–8.27(m,2H),7.30(s,1H),7.16(d,J＝9.1Hz,1H)。

[0121] 实施例20化合物I-20

[0122]

[0123] 化合物I-20的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率60％(53mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.26(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(s,2H)。

[0124] 实施例21化合物I-21

[0125]

[0126] 化合物I-21的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率66％(61mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.88(s,1H),11.58(s,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝0.7Hz,1H),6.92(d,J＝10.1Hz,1H)。

[0127] 实施例22化合物I-22

[0128]

[0129] 化合物I-22的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率60％(59mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.04(s,1H),11.26(s,1H),7.01(s,1H),6.18(d,J＝2.3Hz,1H),6.03(d,J＝2.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.79(s,3H)。

[0130] 实施例23化合物I-23

[0131]

[0132] 化合物I-23的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率79％(68mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.73(d,J＝1.6Hz,1H),11.59(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(s,1H),6.77(d,J＝10.7Hz,1H),2.31(dd,J＝1.9,0.8Hz,3H)。

[0133] 实施例24化合物I-24

[0134]

[0135] 化合物I-24的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率62％(60mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.56(s,1H),8.23(s,1H),7.25(s,1H),7.21(s,1H)。

[0136] 实施例25化合物I-25

[0137]

[0138] 化合物I-25的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率60％(56mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.77(s,1H),10.32(s,1H),9.93(s,1H),7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.20(s,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),2.02(s,3H)。

[0139] 实施例26化合物I-26

[0140]

[0141] 化合物I-26的合成：将化合物III-1(1mmol)加入四氢呋喃和1,4-二氧六环的混合溶液(1mL:3mL)4mL中，然后加入化合物tBuONO(1.1mmol)、乙酸(0.2mmol)，密闭下55℃反应30mins，然后室温搅拌冷却至室温加入化合物II-26(0.3mmol)、磷酸三钠(0.45mmol)、氧化银(0.45mmol)，反应3h，TCL检测反应完全，5mL饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，过滤提取有机相，减压蒸馏浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝100：1，v:v)，得到黄色固体60％(58mg)。将得到的化合物溶于二氯甲烷中，惰性气体保护，冰浴下加入0.5mL三溴化硼的二氯甲烷(1M)溶液，反应5h，饱和食盐水淬灭，二氯甲烷萃取两次合并有机相浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10：1，v:v)，得到20mg产物(产率36％)。

[0142] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.65(s,1H),7.59(s,1H),7.23(s,2H)。

[0143] 实施例27化合物I-27

[0144]

[0145] 化合物I-27的合成：过程同I-1的合成，得到黄色固体，收率85％(64mg)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.48(s,1H),11.31(s,1H),8.01(d,J＝6.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.3Hz,1H),7.19(s,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H)。

[0146] 实施例28化合物I-28

[0147]

[0148] 化合物I-28的合成：将化合物III-2氨基乙腈盐酸盐(1mmol)加入200微升水中，冰浴下加入亚硝酸钠(1mmol)反应1h，然后加入四氢呋喃和1,4-二氧六环的混合溶液(1mL:3mL)4mL，化合物II-28(0.3mmol)、磷酸三钠(0.45mmol)、氧化银(0.45mmol)，室温反应3h，TCL检测反应完全，5ml饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次(5mL×2)，过滤，提取有机相，减压蒸馏浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝30：1，v:v)，得到白色固体，收率55％(40mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.03(s,1H),10.88(s,1H),7.55(s,1H),7.50(s,1H),
7.06–7.00(m,2H)。

[0149] 实施例29化合物I-29

[0150]

[0151] 化合物I-29的合成：过程同化合物I-28的合成，得到白色固体，收率60％(51mg)。

[0152] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.12(s,1H),10.73(s,1H),7.84(s,1H),7.60(s,2H)。

[0153] 实施例30化合物I-30

[0154]

[0155] 化合物I-30的合成：过程同化合物I-28的合成，得到白色固体，收率65％(52mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.06(s,1H),11.11(s,1H),7.73(s,1H),7.54(s,1H),6.98(d,J＝
10.9Hz,1H)。

[0156] 实施例31化合物I-31

[0157]

[0158] 化合物I-31的实施方案：过程同化合物I-28的合成，得到白色固体，收率76％(56mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.01(s,1H),7.55(s,2H),6.78(d,J＝11.3Hz,2H)。

[0159] 实施例32化合物I-32

[0160]

[0161] 化合物I-32的合成：过程同化合物I-28的合成，得到白色固体，收率40％(34mg)。

[0162] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.09(s,1H),11.00(s,1H),7.73(s,1H),7.55(s,1H),7.20(s,1H)。

[0163] 实施例33化合物I-33

[0164]

[0165] 化合物I-33的合成：将化合物III-1(1mmol)加入四氢呋喃和1,4-二氧六环的混合溶液(1ml:3ml)4ml中，然后加入化合物tBuONO(1.1mmol)、乙酸(0.2mmol)，密闭下55℃反应30mins，然后室温搅拌冷却至室温加入化合物II-33(0.3mmol)、磷酸三钠(0.45mmol)、氧化银(0.45mmol)，反应3h，TCL检测反应完全，5ml饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，过滤提取有机相，减压蒸馏浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝100：1)，得到黄色固体，收率50％(44mg)。

[0166] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.80(s,1H),8.05–7.96(m,1H),7.20(s,1H),6.90(dd,J＝11.2,6.6Hz,1H)。

[0167] 测试例1：制备方法反应条件测试

[0168] 以II-27(0.3mmol)与III-1(1mmol)为例，测试不同金属添加物、碱和有机溶剂存t在下的产物收率，T1代表化合物III-1与BuONO(1.1mmol)、乙酸(0.2mmol)的反应时间，T2代表加入化合物II-27后的反应时间，具体操作参照实施例27，反应条件和收率见表1：

[0169]

[0170] 表1.反应条件测试

[0171]

[0172]

[0173] 反应条件备注：有机溶剂(4mL),碱(1.5eq,0.45mmol),金属添加物(1.5eq,0.45mmol)

[0174] 测试例2：活性测试实验与数据

[0175] 1.对金黄色葡萄球菌的抑制活性测试

[0176] 测试菌株包括：甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(Newman)，对万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(Mu50)，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(USA300)。

[0177] 测试方法及结果：

[0178] 方法：微量肉汤稀释法

[0179] 阳性对照：盐酸万古霉素、环丙沙星。

[0180] 样品浓度：5.12mg/mL，溶于DMSO。

[0181] 测试步骤：(1)从新鲜活化的平板上挑取单克隆菌落至新鲜TSB培养基，于摇床37℃250rpm/min培养至指数生长期；

[0182] (2)测定菌液OD值后，用MHB培养基稀释至约5ⅹ105CFU/mL。

[0183] (3)稀释好的菌液分装至96孔板中，第一列每孔190μL，其余每孔加100μL；

[0184] (4)加化合物10μL至第一列孔中，用排枪充分混匀后，吸取100μL进行2倍倍比稀释，使化合物浓度范围在0.125μg/mL－256μg/mL；

[0185] (5)稀释完成后，用封口膜封闭好96孔板，放置于37℃培养箱静置培养24h；

[0186] (6)24h后观察结果，记录MIC值(最低抑菌浓度)，MIC以肉眼观察时能够完全抑制细菌生长所需的最低药物浓度为准。

[0187] (7)以盐酸万古霉素作为阳性对照药，同时包括DMSO生长对照、培养基对照；

[0188] 活性结果见表2：

[0189] 表2.化合物对金黄色葡萄球菌的抑制活性结果(MIC,活性单位：μg/mL)[0190]

[0191]

[0192] 注：首先用USA300进行活性初筛；对活性≤8μg/mL的化合物进一步测定对Newman和Mu50的活性。阳性对照为：盐酸万古霉素(Vancomycin.HCl，简写Van.HCl)和环丙沙星。

[0193] 测试结果显示多个化合物对于金黄色葡萄球菌的抗菌效果强于环丙沙星和万古霉素。其中化合物I-8，I-9，I-21，I-24，I-32对耐万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌(Mu50)的活性明显优于万古霉素和环丙沙星。随后对上述五个化合物进行复筛，在广谱复筛阶段对实验室保存的10株阳性菌进行活性测定。这10株包括：分属于3种van亚型的5株万古霉素高度耐药的粪肠球菌(vb01(vanB型)、08257/0847(vanM型)、06188/0649(vanA型))和USA400(耐甲氧西林金葡菌)、NRS100(耐甲氧西林金葡菌)、NRS271(耐甲氧西林、耐利奈唑胺的金葡菌)、表皮葡萄球菌(简称：表葡)、酿脓链球菌(简称：酿脓)。复筛结果见表3：

[0194] 表3.代表性化合物MIC(最小抑制浓度)结果(单位：μg/mL)

[0195] 单位：μg/mL[0196]

[0197] 复筛活性测定结果表明，选测的5个化合物均对这10株菌有不同程度的抗菌效果。其中，与阳性对照盐酸万古霉素相比，I-24和I-32在体外的抗耐药肠球菌活性优于盐酸万古霉素256倍以上；对其他MRSA等菌株的体外活性也优于万古霉素；I-9、I-21对抗耐药肠球菌活性优于盐酸万古霉素分别为64倍、128倍以上，除酿脓链球菌外，对其他菌的抑制活性也不同程度优于万古霉素；I-8对抗耐药肠球菌活性优于盐酸万古霉素32倍以上，同样除酿脓链球菌外，对其他菌的体外抗菌活性也不同程度优于万古霉素。

[0198] 2.对农业作物真菌抑制活性也进行了测试：

[0199] 2.1测试真菌菌株包括：小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum)、番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea)、苹果炭疽病菌(Colletotrichun gloesporioides)、烟草赤星病菌(Alternaria alternata)、玉米弯孢病菌(Curvularia lunata)。

[0200] 2.2培养基：

[0201] 牛肉膏蛋白胨培养基：牛肉膏3.0g，蛋白胨10.0g，NaCl 5.0g，琼脂15-25g，水1000mL，pH 7.4-7.6，121℃高压灭菌30min。

[0202] PDA培养基：马铃薯200克，葡萄糖20克，琼脂15-20克，纯净水1000mL，121℃高压灭菌30min。

[0203] 2.3抑制真菌活性测定方法及结果

[0204] 方法：抑制菌丝生长法；

[0205] 样品浓度：100ppm；

[0206] 阳性对照：嘧菌酯；

[0207] 步骤：在无菌条件下，将1mL稀释药液与9mL培养基加入培养皿，轻轻摇晃培养皿，使提取物溶液与培养基混合均匀，即为带药平板。待其冷却后，在平板中放置3个供试病原菌的菌饼(直径为5mm)，使菌丝一面贴于培养基表面，置于温度为25℃的恒温培养箱中培养3-5天。以无药剂的相同处理作为对照，每处理重复3次。采用十字交叉法测量各菌落扩展直径，并计算菌丝生长抑制率。

[0208] 实验结果

[0209] 采用抑制菌丝生长法测定了17种化合物对5种供试真菌菌丝生长的抑制作用，结果见表4。

[0210] 表4. 100ppm化合物对供试真菌的抑制率(％)

[0211]

[0212] 由表4可以看出，17种化合物对烟草赤星病菌、苹果炭疽病菌、小麦赤霉病菌、玉米弯孢病菌、番茄灰霉病菌的菌丝生长均有不同程度的抑制作用。在抑制玉米弯孢病菌和番茄灰霉病菌菌丝生长方面活性显著，有多个化合物的活性已经远远高于阳性；在抑制烟草赤星病菌菌丝生长方面，化合物I-5、I-9活性较为显著。

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