一种4-烃氧基烟酸类化合物的新型制备方法
技术领域
[0001] 本
发明属于有机合成和化工领域；具体是指4-烃氧基烟酸类化合物的制备方法。
背景技术
[0002] 烟酸，又名尼克酸、维生素B3，是人体必需的13种维生素之一，在人体内还包括其衍
生物烟酰胺或尼克酰胺。烟酸及烟酰胺是辅酶I和辅酶II的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类分解的过程。烟酸被FDA批准用做降血脂的
治疗药已有50多年的历史(Atherosclerosis，2010，210，353-361.)。烟酸及衍生物也表现出了显著且多样的生物活性和药理学性质，如降血脂、抗氧化、防衰老，促进解毒代谢，修复DNA以及
食品添加剂等等(Eur Food Res Technol，2015，240，1-17；J Clin Lipidol，2008，2，79-90；Mol Pharmacol，2001，59，349-357；Atheroscler Suppl，2013，14，7-13；Diabetes Metab J，2012，36，43-55；Int J Clin Pharmacol Biopharm，1977，15：585-589；Int J Dermatol，
2002，41，476-481；US patent 3777029 A；US patent 2004191278；J Am Acad Dermatol，
2008，35，637-642；The EFSA Journal，2009，949，1-20)。同时，烟酸类化合物还可以作为
金属离子的配体，烟酸类化合物经过简单的结构修饰即可获得抗细菌和抗
真菌活性的分子(EXCLI J，2009，8，107-114；Rom J Intern Med，2004，42，491-501；US patent
20070154614；Int J Pharmacol，2010，6，413-418)。
[0003] 鉴于此，快速高效的制备烟酸类化合物具有重要的意义和必要性，其中4-烃氧基烟酸类化合物的合成一般以4-卤代烟酸为起始原料，通过
铜催化高温条件下的Ullman反应或者强
碱介导的亲核取代反应来制备，此路线所用的条件相对苛刻，起始原料昂贵(如分析纯4氯烟酸的价格比烟酸高10倍以上)，另外会产生较多的含氯
废水或者废料。
[0004] 本发明以廉价易得的烟酸为起始原料，通过区域选择性
碳氢键直接醚化实现了4-烃氧基烟酸类化合物的制备。反应原料简单易得，操作过程易于控制，合成过程中所产生的含氯废料少；在制备4-烃氧基烟酸类化合物过程中所产生的导向基可
回收利用。这对制备含有4-烃氧基烟酸的药物具有重要意义。
发明内容
[0005] 本发明的目的是开发一种制备4-烃氧基烟酸类化合物的新方法。该方法原料简单易得，不需要繁琐的操作，耗能低，是一种适合大规模制备的简便有效的方法。
[0006] 本发明以廉价易得的如通式(II)所示的烟酸类化合物为起始原料，利用碳氢键区域选择性醚化作为关键技术，实现如下通式(I)所示的4-烃氧基烟酸类化合物的制备。
[0007]
[0008] 通式(I)和(II)中：
[0009] 取代基R1代表：氟、氯、溴、三氟甲基、具有1～15个碳
原子的烷基、具有1～15个碳原子的烷氧基、具有1～15个碳原子的烷胺基、具有3～15个碳原子的环烷基、具有4～15个碳原子的环烷基烷基、具有6～15个碳原子的芳基、具有6～15个碳原子的芳氧基、具有6～15个碳原子的芳胺基、具有7～15个碳原子的芳烷基，其中的芳基可以在其邻间对位含有烷基、烷氧基、芳氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基和硝基等。
[0010] 取代基R2表示具有5～15个碳原子的芳基，其中的芳基可以在其邻、间、对位被烷基、烷氧基、芳氧基、氟、氯、溴、氰基、甲氧羰基、三氟甲基、甲氧羰基、乙氧羰基或硝基取代；芳基选自
萘基、蒽基、菲基、吡啶、噻吩、喹啉和异喹啉；
[0011] 其中，优选的R2代表苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻氰基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、联苯基、甲氧羰基苯基、乙氧羰基苯基、1-萘基、2-萘基、取代萘基、蒽基、菲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-喹啉基、3-喹啉基、3-喹啉基、2-喹啉基。
[0012] 取代基R3代表：氟、氯、溴、三氟甲基、具有1～15个碳原子的烷基、具有1～15个碳原子的烷氧基、具有1～15个碳原子的烷胺基、具有3～15个碳原子的环烷基、具有4～15个碳原子的环烷基烷基、具有6～15个碳原子的芳基、具有6～15个碳原子的芳氧基、具有6～15个碳原子的芳胺基、具有7～15个碳原子的芳烷基，其中的芳基可以在其邻间对位含有烷基、烷氧基、芳氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基和硝基。
[0013] 取代基R4代表：氟、氯、溴、三氟甲基、具有1～15个碳原子的烷基、具有1～15个碳原子的烷氧基、具有1～15个碳原子的烷胺基、具有3～15个碳原子的环烷基、具有4～15个碳原子的环烷基烷基、具有6～15个碳原子的芳基、具有6～15个碳原子的芳氧基、具有6～15个碳原子的芳胺基、具有7～15个碳原子的芳烷基，其中的芳基可以在其邻间对位含有烷基、烷氧基、芳氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基和硝基。
[0014] 关于取代基R1、R2、R3、和R4：
[0015] 所述的烷基是指具有1～15个碳原子的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。优选具有1～12个碳原子的直链或支链烷基，特别优选具有3～10个碳原子的直链或支链烷基，最优选具有3～8个碳原子的直链或支链烷基。
[0016] 所述的环烷基是指具有3～15个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己基。所述的环烷基烷基是指具有4～15个碳原子的环状烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环辛基乙基、环丙基丙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环辛基丙基等，优选环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环丙基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基。
[0017] 所述的芳基是指具有6～15个碳原子的芳基。优选为苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻氰基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、甲氧羰基苯基、乙氧羰基苯基、联苯基、1-萘基、2-萘基、取代萘基、蒽基、菲基等。
[0018] 本发明涉及的化合物以烟酸类化合物为起始原料，通过缩合反应、碳氢键区域选择性醚化和
水解的方法制备，合成路线如下：
[0019]
[0020] H2N-DGs表示含有
氨基的导向基，选自如下的结构，
[0021]
[0022] 如通式(III)所示的烟酰胺类化合物的合成步骤：将H2N-DGs和如通式(II)所示的烟酸类化合物溶于无水二氯甲烷(也可用二氯乙烷代替)中，加入1.1倍量的缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺
盐酸盐(EDCI)，随后加入催化量(10mol％)的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温下搅拌反应，饱和
氯化铵溶液淬灭反应，水洗，脱溶，柱层析分离得如通式(III)所示的烟酰胺类化合物。
[0023] 如通式(IV)所示的4-烃氧基烟酰胺类化合物的合成(本
专利的关键技术)过程中：
[0024] 反应体系用的铜盐选自
硝酸铜水合物、碱式碳酸铜、氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、
硫酸铜、硫酸铜水合物、氧化铜、氧化亚铜、异辛酸铜、三氟磺酸铜、
醋酸铜、醋酸铜水合物、硝酸铜、四氟
硼酸铜、噻吩-2-
甲酸铜或者噻吩-2-甲酸亚铜，所加的量为烟酰胺类化合物(III)的1mol％～150mol％。
[0025] 反应体系在50～120℃的
温度下进行2～24h。
[0026] 反应所用的碱性物质选自氢氧化
钾、氢氧化钠、
磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、
碳酸氢钠、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、甲醇钠、
乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所加的量为烟酰胺类化合物(III)的50mol％～500mol％。
[0027] 反应
溶剂选自乙腈、丙腈、丁腈、戊腈、水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、
甲苯、甲基叔丁基醚、乙二醇二乙醚或者他们的混合物，反应体系中烟酰胺类化合物(III)的浓度0.05M～1M。
[0028] 如通式(IV)所示的4-烃氧基烟酰胺类化合物的典型合成步骤如下：
[0029] 将通式(III)所示的烟酰胺类化合物(1equiv.)和碳酸钠(2equiv.)和铜催化剂(0.5equiv.)依次加入到反应瓶中，然后加入溶剂和酚或者醇(3equiv.)，加热反应，反应2～24h，TLC检测反应
进程，至起始原料烟酰胺类化合物完全消失，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释反应体系，随后向体系中加入
氨水，除去铜催化剂。用乙酸乙酯萃取，有机相合并后分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗，然后用无水硫酸钠干燥，快速柱层析分离后得到通式(IV)所示的4-烃氧基烟酰胺类化合物。
[0030] 如通式(IV)所示的4-烃氧基烟酰胺类化合物通过碱性条件下的水解反应获得如通式(I)所示的4-烃氧基烟酸类化合物。
[0031] 此水解反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、以及它们的混合物。反应所用的碱性物质选自氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；反应温度0～150℃。
[0032] 典型的步骤如下：
[0033] 通式(I)所示的4-烃氧基烟酸类化合物的合成步骤：将如通式(IV)所示的4-烃氧基烟酰胺类化合物(1equiv.)和氢氧化钠(40equiv.)加入到反应瓶中，然后加入乙醇，加热至80℃，-磁
力搅拌反应，TLC检测反应进程，至烟酰胺类化合物完全消失，蒸除乙醇，冷却至室温，水相中加入乙酸乙酯萃取洗涤后，加入稀盐酸，调节pH至4，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得到如通式(I)所示的4-烃氧基烟酸类化合物。
[0034] 本发明的优点和积极效果：
[0035] 本发明以廉价易得的烟酸及取代烟酸类化合物为起始原料，首次通过碳氢键区域选择性醚化实现4-烃氧基烟酸类化合物的构建。反应原料简单易得，操作过程易于控制，合成过程中所产生的含氯废料少；在制备4-烃氧基烟酸类化合物过程中所产生的导向基可以回收利用；这对含有4-烃氧基烟酸骨架的药物合成新工艺的开发和新药创制具有重要意义。
具体实施方式
[0036] 通过下述
实施例可进一步说明和理解本发明，但并不意味着限制本发明。
[0037] 实施例一：烟酰胺类化合物C的合成
[0038]
[0039] 称取烟酸A(1mmol)、邻(4，5-二氢-2-噁唑基)苯胺中间体B(1mmol)、以及4-二甲氨基吡啶DMAP(0.2mmol)于50mL茄型瓶中，溶于5mL二氯甲烷(DCM)中，
冰浴下加入缩合剂EDCI(1.2mmol)，常温搅拌，薄层色谱(TLC)
跟踪监测反应进程，约6h后处理。加水10mL淬灭反应，分液后用二氯甲烷(15mL×3)萃取，二氯甲烷相合并后分别用水(10mL×2)、饱和
氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，
硅胶柱层析后(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得到烟酰胺类化合物C，产率74％。LC-MS(ESI+)m/z：Calcd.for[M+H：C15H14N3O2]：268.11，Found：268.16。
[0040] 实施例二：4-烃氧基烟酰胺类化合物D的合成
[0041]
[0042] 称取烟酰胺类化合物C(1mmol)、碳酸钠(2mmol)和醋酸铜(0.5mmol)依次加入到反应瓶中，向其中加入DMSO(5mL)，然后向加入3-甲基
苯酚(3mmol)，在80℃下反应8小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯(EtOAc，20mL)稀释，接着加入(28％-30％)
氢氧化铵溶液(NH3·H2O，8mL)至反应体系中，继续搅拌20min，用乙酸乙酯(EtOAc，20mL×3)萃取，有机相合并后用饱和碳酸氢钠溶液洗(NaHCO3，10mL×3)，水洗(10mL×3)，饱和氯化钠(NaCl，10mL×3)溶液洗，将有机相用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，浓缩后，进行柱层析(V石油醚∶V乙酸乙酯＝12∶1)，得到白色固体D，产率83％。
[0043] LC-MS(ESI+)m/z：Calcd.for[M+H：C22H20N3O3]：374.15，Found：374.17。
[0044] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ，2.39(s，3H)，3.74(t，J＝9.44Hz，2H)，4.25(t，J＝9.44Hz，2H)，6.67(d，J＝5.8Hz，1H)，6.97～7.02(m，2H)，7.08～7.16(m，2H)，7.35(dd，J＝
7.68Hz，7.68Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.87(dd，J＝7.92Hz，1.64Hz，1H)，8.46(d，J＝5.92Hz，
1H)，8.95(dd，J＝8.52Hz，1.12Hz，1H)，9.16(s，1H)，12.83(s，1H).
[0045] 13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ，21.39，54.87，65.99，110.23，114.25，118.37，121.03，121.18，122.01，122.95，126.77，129.34，129.97，132.38，139.48，140.68，153.04，153.37，
153.40，162.41，162.99，164.01.
[0046] 实施例三：4-烃氧基烟酸类化合物E的合成
[0047]
[0048] 称取2-(3-三氟甲基)苯氧基烟酰胺类化合物D(1mmol)、氢氧化钠(40mmol)于反应瓶中，加入5mL乙醇，在80℃下反应6h，反应完全后，蒸干
有机溶剂，加入水，用乙酸乙酯(EtOAc)进行萃取(15mL×3)，有机相合并后加入无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝20∶1)，回收邻(4，5-二氢-2-噁唑基)苯胺中间体B 125mg，产率为77.6％。在水相中加入1M盐酸(HCl)溶液，将pH调到4，用乙酸乙酯(EtOAc)进行萃取(15mL×3)，加入无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1)，得到4-(3-甲基)-苯氧基烟酸E，产率77％。
