一种(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法
技术领域
[0001] 本
发明涉及
生物制药技术领域，尤其涉及一种(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法。
背景技术
[0002] (S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶是一种重要的医药中间体，该化合物可用于合成一种抗充血性心
力衰竭药卡莫瑞林，选择性地抑制布鲁顿酪
氨酸激酶(BTK)的
抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib)，天然物质异白刺啉淋胺(Isonitramine)和小果白刺
碱(Sibirine)等药物前体。尤其是依鲁替尼已经先后批准用于
治疗罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)以及华氏巨球蛋白血症。作为抗
肿瘤适应症获批的4个药物之一，依鲁替尼一上市就在当年获得了5亿美元的销售额。分析人士预计，该药物将在2015年销售额超过10亿美元，2018年则能达到40亿美元，根据预测，依鲁替尼所有适应症的年销售峰值将会达到大约50亿美元。因此可以预见(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶具有广泛的市场前景。
[0003] 传统的(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶生产工艺，制备工序多，且
手性拆分剂经
酸化后析晶不可回收再利用，造成收率不高。
发明内容
[0004] 本发明的目的是为了解决
现有技术中(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶生产工艺，制备工序多，且手性拆分剂经酸化后析晶不可回收再利用，造成收率不高的缺点，而提出的一种(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法。
[0005] 为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
[0006] 一种(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法，包括如下步骤，
[0007] 步骤一，制备3-羟基吡啶作为原料；
[0008] 步骤二，通过3-羟基吡啶制备消旋3-羟基哌啶；
[0009] 步骤三，消旋3-羟基哌啶经D-
酒石酸制得衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸；
[0010] 步骤四，将D-酒石酸制得衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸拆分得(S)-羟基哌啶盐；
[0011] 步骤五，将混合物进行萃取、浓缩、结晶，制得(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶盐。
[0012] 优选的，所述步骤一的具体工艺为，将发烟
硫酸加入干燥的反应锅内，搅拌下滴加吡啶，再加入硫酸汞，加热至210-260℃，保温10-17h，冷至,18-28℃，加入
乙醇中，继续冷至5℃以下，析出结晶，过滤，得吡啶-3-磺酸，熔点345℃，收率62％，将氢氧化钠及吡啶-3-磺酸加入反应锅内，在160℃熔融，升温至210-270℃保温3-7h，冷至100℃，加
水溶解，用30％的
盐酸调节pH至5.2-4，减压浓缩，过滤除去
氯化钠，滤液用饱和
碳酸钠调节pH至7.4-10.9，冷却过滤，烘干，得3-羟基吡啶粗品，收率64％，用
甲苯进行重结晶而得精品，熔点120-138℃，含量98％，精制收率80％。
[0013] 优选的，所述步骤二的具体工艺为，将3-羟基吡啶、3-8％铑炭和水加至
高压釜中，于氢压4.3-6.8MPa，90℃条件下反应44-60h，冷却至室温，排空氢气，过滤，回收铑炭催化剂，滤液减压蒸除水，剩余油状物继续减压蒸馏，收集60-79℃/26.6Pa，冷却后
固化，得白色固体的消旋3-羟基哌啶,mp45-71℃。
[0014] 优选的，所述步骤三的具体工艺为，将D-(-)-酒石酸、乙酐和浓硫酸加至250ml三颈瓶中，加热至90-108℃反应1-4h，冷却至室温，向反应液中加入甲苯，析出固体，继续冷却至-5℃,静,1-5h后过滤，
滤饼用少量甲苯洗涤，减压干燥，得白色粉末D-二乙酰酒石酸酐，mp 114-145℃，将D-二乙酰酒石酸酐，对氯苯胺加入二氯甲烷中，加热回流搅拌反应12-20h，冷却至室温，加入2-15％氢氧化
钾溶液，搅拌0.1-0.8h,静置分层，有机相用水洗涤，合并水相，室温搅拌0.2-2h后加入浓盐酸调至pH 1.0，析出固体，冷却至0℃，静置，0.2-3h后过滤，滤饼用冷水洗涤，再用50％乙醇重结晶，得无色针状晶体衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸，mp183-198℃。
[0015] 优选的，所述步骤四的具体工艺为，将消旋3-羟基哌啶和衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸加至95％乙醇中，加热至回流，溶液由混浊变澄清，冷却至室温，析出固体，继续冷却至-5℃，0.4-2h后过滤，滤饼用冷水洗涤，烘干得无色晶状固体(S)-羟基哌啶盐,mp144-165℃。
[0016] 优选的，所述消旋3-羟基哌啶：衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸的比例参数为1:1.03
[0017] 优选的，所述步骤五的具体工艺为，将(S)-羟基哌啶盐和三乙胺加至甲醇中，室温搅拌至澄清，0.3-1.5h后滴入含二碳酸二叔丁酯的甲醇溶液，滴毕室温反应1-3.5h，减压蒸馏至干，剩余物汇总加入乙酸乙酯和水,分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至干，加入反应釜，搅拌后静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次后浓缩，加入30升石油醚后加热至50℃搅拌溶解，降温至-20℃结晶，过滤后获得(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。
[0018] 优选的，所述(S)-羟基哌啶盐(5)：三乙胺的含量比例为1:1.23，所述乙酸乙酯：水的比例参数为1.25:1。
[0019] 本发明的有益效果为：
[0020] 本发明制备工艺减少了合成步骤，同时提高收率，可利用回收手性拆分剂，适合工业化生产。
附图说明
[0021] 图1为本发明的反应分子流程示意图。
[0022] 图中：1：(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶,2：3-羟基吡啶,3：消旋3-羟基哌啶,4：(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸(4),5：(S)-羟基哌啶盐。
具体实施方式
[0023] 下面将结合本发明
实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
[0024] 实施例1，一种(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法，包括如下步骤，[0025] 步骤一，制备3-羟基吡啶2作为原料，将发烟硫酸加入干燥的反应锅内，搅拌下滴加吡啶，再加入硫酸汞，加热至210℃，保温10h，冷至,18℃，加入乙醇中，继续冷至5℃以下，析出结晶，过滤，得吡啶-3-磺酸，熔点345℃，收率62％，将氢氧化钠及吡啶-3-磺酸加入反应锅内，在160℃熔融，升温至210℃保温3h，冷至100℃，加水溶解，用30％的盐酸调节pH至5.2，减压浓缩，过滤除去氯化钠，滤液用饱和碳酸钠调节pH至7.4，冷却过滤，烘干，得3-羟基吡啶粗品，收率64％，用甲苯进行重结晶而得精品，熔点120℃，含量98％，精制收率80％；
[0026] 步骤二，将3-羟基吡啶、3％铑炭和水加至高压釜中，于氢压4.3MPa，90℃条件下反应44h，冷却至室温，排空氢气，过滤，回收铑炭催化剂，滤液减压蒸除水，剩余油状物继续减压蒸馏，收集60℃/26.6Pa，冷却后固化，得白色固体的消旋3-羟基哌啶3,mp45℃；
[0027] 步骤三，将D-(-)-酒石酸、乙酐和浓硫酸加至250ml三颈瓶中，加热至90℃反应1-4h。冷却至室温，向反应液中加入甲苯，析出固体，继续冷却至-5℃,静,1h后过滤，滤饼用少量甲苯洗涤，减压干燥，得白色粉末D-二乙酰酒石酸酐，mp114℃，将D-二乙酰酒石酸酐，对氯苯胺加入二氯甲烷中，加热回流搅拌反应12h，冷却至室温，加入2％氢氧化钾溶液，搅拌
0.1h,静置分层，有机相用水洗涤，合并水相，室温搅拌0.2h后加入浓盐酸调至pH 1.0，析出固体，冷却至0℃，静置，0.2h后过滤，滤饼用冷水洗涤，再用50％乙醇重结晶，得无色针状晶体衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸4，mp183℃；
[0028] 步骤四，将消旋3-羟基哌啶3和衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸4加至95％乙醇中，加热至回流，溶液由混浊变澄清，冷却至室温，析出固体，继续冷却至-5℃，0.4h后过滤，滤饼用冷水洗涤，烘干得无色晶状固体(S)-羟基哌啶盐5,mp144℃；
[0029] 步骤五，将(S)-羟基哌啶盐5和三乙胺加至甲醇中，室温搅拌至澄清，0.3h后滴入含二碳酸二叔丁酯的甲醇溶液，滴毕室温反应1h，减压蒸馏至干，剩余物汇总加入乙酸乙酯和水,分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至干，加入反应釜，搅拌后静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次后浓缩，加入30升石油醚后加热至50℃搅拌溶解，降温至-20℃结晶，过滤后获得(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶1。
[0030] 具体的，消旋3-羟基哌啶(3)：衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸(4)的比例参数为1:1.03
[0031] 具体的，(S)-羟基哌啶盐(5)：三乙胺的含量比例为1:1.23，所述乙酸乙酯：水的比例参数为1.25:1。
[0032] 每接收30升反应液GC检测一次，转化率结果如下：
[0033]项目 PH 转化率(％)
盐酸 5.2 89±1
碳酸钠 7.4 89±1
[0034] 实施例2，一种(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法，包括如下步骤，[0035] 步骤一，制备3-羟基吡啶2作为原料，将发烟硫酸加入干燥的反应锅内，搅拌下滴加吡啶，再加入硫酸汞，加热至220℃，保温12h，冷至,20℃，加入乙醇中，继续冷至5℃以下，析出结晶，过滤，得吡啶-3-磺酸，熔点345℃，收率62％，将氢氧化钠及吡啶-3-磺酸加入反应锅内，在160℃熔融，升温至220℃保温4h，冷至100℃，加水溶解，用30％的盐酸调节pH至5，减压浓缩，过滤除去氯化钠，滤液用饱和碳酸钠调节pH至8.3，冷却过滤，烘干，得3-羟基吡啶粗品，收率64％，用甲苯进行重结晶而得精品，熔点124℃，含量98％，精制收率80％；
[0036] 步骤二，将3-羟基吡啶、5.5％铑炭和水加至高压釜中，于氢压4.8MPa，90℃条件下反应48h，冷却至室温，排空氢气，过滤，回收铑炭催化剂，滤液减压蒸除水，剩余油状物继续减压蒸馏，收集64℃/26.6Pa，冷却后固化，得白色固体的消旋3-羟基哌啶3,mp50℃；
[0037] 步骤三，将D-(-)-酒石酸、乙酐和浓硫酸加至250ml三颈瓶中，加热至93℃反应2h。冷却至室温，向反应液中加入甲苯，析出固体，继续冷却至-5℃,静,2h后过滤，滤饼用少量甲苯洗涤，减压干燥，得白色粉末D-二乙酰酒石酸酐，mp120℃，将D-二乙酰酒石酸酐，对氯苯胺加入二氯甲烷中，加热回流搅拌反应14h，冷却至室温，加入4％氢氧化钾溶液，搅拌
0.3h,静置分层，有机相用水洗涤，合并水相，室温搅拌0.8h后加入浓盐酸调至pH1.0，析出固体，冷却至0℃，静置，1h后过滤，滤饼用冷水洗涤，再用50％乙醇重结晶，得无色针状晶体衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸4，mp183-198℃；
[0038] 步骤四，将消旋3-羟基哌啶3和衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸4加至95％乙醇中，加热至回流，溶液由混浊变澄清，冷却至室温，析出固体，继续冷却至-5℃，0.8h后过滤，滤饼用冷水洗涤，烘干得无色晶状固体(S)-羟基哌啶盐5,mp150℃；
[0039] 步骤五，将(S)-羟基哌啶盐5和三乙胺加至甲醇中，室温搅拌至澄清，0.6h后滴入含二碳酸二叔丁酯的甲醇溶液，滴毕室温反应1.8h，减压蒸馏至干，剩余物汇总加入乙酸乙酯和水,分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至干，加入反应釜，搅拌后静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次后浓缩，加入30升石油醚后加热至50℃搅拌溶解，降温至-20℃结晶，过滤后获得(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶1。
[0040] 具体的，消旋3-羟基哌啶(3)：衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸(4)的比例参数为1:1.03
[0041] 具体的，(S)-羟基哌啶盐(5)：三乙胺的含量比例为1:1.23，所述乙酸乙酯：水的比例参数为1.25:1。
[0042] 每接收30升反应液GC检测一次，转化率结果如下：
[0043]项目 PH 转化率(％)
盐酸 5.0 90.2±1
碳酸钠 8.3 90.2±1
[0044] 实施例3，一种(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法，包括如下步骤，[0045] 步骤一，制备3-羟基吡啶2作为原料，将发烟硫酸加入干燥的反应锅内，搅拌下滴加吡啶，再加入硫酸汞，加热至250℃，保温15h，冷至,26℃，加入乙醇中，继续冷至5℃以下，析出结晶，过滤，得吡啶-3-磺酸，熔点345℃，收率62％，将氢氧化钠及吡啶-3-磺酸加入反应锅内，在160℃熔融，升温至260℃保温6h，冷至100℃，加水溶解，用30％的盐酸调节pH至4.5，减压浓缩，过滤除去氯化钠，滤液用饱和碳酸钠调节pH至8.9，冷却过滤，烘干，得3-羟基吡啶粗品，收率64％，用甲苯进行重结晶而得精品，熔点133℃，含量98％，精制收率80％；
[0046] 步骤二，将3-羟基吡啶、7％铑炭和水加至高压釜中，于氢压6MPa，90℃条件下反应55h，冷却至室温，排空氢气，过滤，回收铑炭催化剂，滤液减压蒸除水，剩余油状物继续减压蒸馏，收集75℃/26.6Pa，冷却后固化，得白色固体的消旋3-羟基哌啶3,mp65℃；
[0047] 步骤三，将D-(-)-酒石酸、乙酐和浓硫酸加至250ml三颈瓶中，加热至105℃反应3h。冷却至室温，向反应液中加入甲苯，析出固体，继续冷却至-5℃,静,4h后过滤，滤饼用少量甲苯洗涤，减压干燥，得白色粉末D-二乙酰酒石酸酐，mp140℃，将D-二乙酰酒石酸酐，对氯苯胺加入二氯甲烷中，加热回流搅拌反应17h，冷却至室温，加入12％氢氧化钾溶液，搅拌
0.6h,静置分层，有机相用水洗涤，合并水相，室温搅拌1.6h后加入浓盐酸调至pH 1.0，析出固体，冷却至0℃，静置，2.2h后过滤，滤饼用冷水洗涤，再用50％乙醇重结晶，得无色针状晶体衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸4，mp192℃；
[0048] 步骤四，将消旋3-羟基哌啶3和衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸4加至95％乙醇中，加热至回流，溶液由混浊变澄清，冷却至室温，析出固体，继续冷却至-5℃，1.6h后过滤，滤饼用冷水洗涤，烘干得无色晶状固体(S)-羟基哌啶盐5,mp160℃；
[0049] 步骤五，将(S)-羟基哌啶盐5和三乙胺加至甲醇中，室温搅拌至澄清，1.3h后滴入含二碳酸二叔丁酯的甲醇溶液，滴毕室温反应3h，减压蒸馏至干，剩余物汇总加入乙酸乙酯和水,分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至干，加入反应釜，搅拌后静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次后浓缩，加入30升石油醚后加热至50℃搅拌溶解，降温至-20℃结晶，过滤后获得(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶1。
[0050] 具体的，消旋3-羟基哌啶(3)：衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸(4)的比例参数为1:1.03
[0051] 具体的，(S)-羟基哌啶盐(5)：三乙胺的含量比例为1:1.23，所述乙酸乙酯：水的比例参数为1.25:1。
[0052] 每接收30升反应液GC检测一次，转化率结果如下：
[0053]
[0054]
[0055] 实施例4，一种(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法，包括如下步骤，[0056] 步骤一，制备3-羟基吡啶2作为原料，将发烟硫酸加入干燥的反应锅内，搅拌下滴加吡啶，再加入硫酸汞，加热至260℃，保温17h，冷至,28℃，加入乙醇中，继续冷至5℃以下，析出结晶，过滤，得吡啶-3-磺酸，熔点345℃，收率62％，将氢氧化钠及吡啶-3-磺酸加入反应锅内，在160℃熔融，升温至270℃保温7h，冷至100℃，加水溶解，用30％的盐酸调节pH至4，减压浓缩，过滤除去氯化钠，滤液用饱和碳酸钠调节pH至10.9，冷却过滤，烘干，得3-羟基吡啶粗品，收率64％，用甲苯进行重结晶而得精品，熔点138℃，含量98％，精制收率80％；
[0057] 步骤二，将3-羟基吡啶、8％铑炭和水加至高压釜中，于氢压6.8MPa，90℃条件下反应60h，冷却至室温，排空氢气，过滤，回收铑炭催化剂，滤液减压蒸除水，剩余油状物继续减压蒸馏，收集79℃/26.6Pa，冷却后固化，得白色固体的消旋3-羟基哌啶3,mp71℃；
[0058] 步骤三，将D-(-)-酒石酸、乙酐和浓硫酸加至250ml三颈瓶中，加热至108℃反应4h。冷却至室温，向反应液中加入甲苯，析出固体，继续冷却至-5℃,静,5h后过滤，滤饼用少量甲苯洗涤，减压干燥，得白色粉末D-二乙酰酒石酸酐，mp145℃，将D-二乙酰酒石酸酐，对氯苯胺加入二氯甲烷中，加热回流搅拌反应20h，冷却至室温，加入15％氢氧化钾溶液，搅拌
0.8h,静置分层，有机相用水洗涤，合并水相，室温搅拌2h后加入浓盐酸调至pH 1.0，析出固体，冷却至0℃，静置，3h后过滤，滤饼用冷水洗涤，再用50％乙醇重结晶，得无色针状晶体衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸4，mp198℃；
[0059] 步骤四，将消旋3-羟基哌啶3和衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸4加至95％乙醇中，加热至回流，溶液由混浊变澄清，冷却至室温，析出固体，继续冷却至-5℃，2h后过滤，滤饼用冷水洗涤，烘干得无色晶状固体(S)-羟基哌啶盐5,mp165℃；
[0060] 步骤五，将(S)-羟基哌啶盐5和三乙胺加至甲醇中，室温搅拌至澄清，1.5h后滴入含二碳酸二叔丁酯的甲醇溶液，滴毕室温反应3.5h，减压蒸馏至干，剩余物汇总加入乙酸乙酯和水,分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至干，加入反应釜，搅拌后静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次后浓缩，加入30升石油醚后加热至50℃搅拌溶解，降温至-20℃结晶，过滤后获得(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶1。
[0061] 具体的，消旋3-羟基哌啶(3)：衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸(4)的比例参数为1:1.03
[0062] 具体的，(S)-羟基哌啶盐(5)：三乙胺的含量比例为1:1.23，所述乙酸乙酯：水的比例参数为1.25:1。
[0063] 每接收30升反应液GC检测一次，转化率结果如下：
[0064]
[0065]
[0066] 通过上述实施例1、实施例2、实施例3以及实施例4的实验数据分析可得，收率97％，GC纯度99.8％，99.9％ee。
[0067] 以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉
本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
