一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法
阅读：208发布：2024-02-19
专利汇可以提供一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于化学合成技术领域，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法。该方法采用PyBOP作为缩合剂，可以合成得到杂质化合物II，进一步限定反应的 温度 ，可以显著提高杂质化合物II的收率和纯度，且该方法操作简单、条件温和，适合大规模产业化生产沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II，用于沙库巴曲缬沙坦钠 原料药 生产中对该杂质的检测监控，从而控制沙库巴曲缬沙坦钠原料药的 质量 。，下面是一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
具体包括以下步骤：
将化合物I溶于非质子类有机溶剂中，加入缩合剂、碱反应，反应完全后，过滤，滤液经后处理，干燥，即得；
其中，所述缩合剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸氢钠中的一种。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述滴加碱反应的温度为-10～25℃。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述滴加碱反应的温度为-10～0℃。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述碱为N,N-二异丙基乙胺。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述化合物I和缩合剂的物质的量比为
1:(1～2)。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述化合物I和碱的物质的量比为1:(1～5)。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述非质子类有机溶剂选自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述化合物I和非质子类有机溶剂的重量体积比为1∶(5～15)g/mL。
一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法。
背景技术
[0002] 沙库巴曲缬沙坦钠是脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素II受体阻断剂缬沙坦的组合复方，适用于有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)的患者，其优点是可以降低心血管死亡和心力衰竭住院的概率，是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(enalapril)的药物，而且表现出更高的安全性，具有广阔的市场前景。
[0004]
[0005] 其中，在制备中间体1的过程中，中间体1会胺解环合形成杂质化合物II，其存在于终产品中，影响沙库巴曲缬沙坦钠原料药的纯度，需要在合成沙库巴曲缬沙坦钠过程中对该杂质进行检测监控，从而控制沙库巴曲缬沙坦钠原料药的质量。
[0006]
[0007] 但是目前，较少针对杂质化合物II合成方法的研究，仅有屈指可数的文献有所提及。如WO2009/90251公开了一种杂质化合物II消旋体的制备方法，其通过将原料化合物III进行氢气还原的方法制备得到杂质化合物II及其对应异构体，但是该反应中的氢气泄漏或处置不当容易产生爆炸，存在一定的安全隐患。
[0008]
[0009] 如WO2008/83967也公开了一种杂质化合物II消旋体的制备方法，其通过将原料化合物IV进行碳负离子的烃基化反应制备得到杂质化合物II及其对应异构体，但是在形成碳负离子的过程中，需要加入对环境、人体都具有较大危害的正丁基锂，且需要在-78℃条件下反应，条件苛刻。
[0010]
[0011] 可见，上述制备得到的杂质化合物II都是消旋混合体，没有区分手性，较难分离得到大量、高纯度的杂质化合物II，缺少相应的对照品，且制备方法不易控制，不适合大规模产业化生产，极大地影响了在合成沙库巴曲缬沙坦钠过程中对该杂质的检测监控。因此，迫切需要提供一种操作简单的沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备方法。
发明内容
[0012] 本发明要解决的技术问题是克服现有技术合成方法条件苛刻、不易控制，合成的杂质化合物II没有区分手性、较难分离得到纯度高的杂质化合物II的缺陷和不足，提供一种操作简单的沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备方法，并通过进一步反应条件的限定，提高其收率和纯度。
[0013] 本发明上述目的通过以下技术方案实现：
[0014] 一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法，反应路线如下：
[0015]
[0016] 具体包括以下步骤：
[0018] 其中，所述缩合剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
[0019] 在实践中发现，用化合物I在碱性条件下合成杂质化合物II的过程中，同时会发生分子间酰胺缩合，生成副产物化合物V，极大地影响了目标产物杂质化合物II的纯度，甚至该副产物会成为主要反应产物，无法得到目标产物杂质化合物II：
[0020]
[0021] 发明人实践中发现，通过采用特定的缩合剂六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)可以解决上述问题，其可以促进反应向生成杂质化合物II的方向进行：在碱性条件下，羧基负离子进攻缩合试剂生成酰氧基磷正离子，然后此活泼中间体受苯并三唑氧基负离子的进攻生成酰卤，再与分子内氨基反应形成稳定的内酰胺环，生成杂质化合物II。
[0022] 进一步地，所述滴加碱反应的温度为-10～25℃。
[0023] 优选地，所述滴加碱反应的温度为-10～0℃。实践中发现，在-10～0℃的反应温度条件下，可以显著提高目标产物杂质化合物II的收率和纯度。
[0024] 更进一步地，所述碱选自三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、碳酸氢钠中的一种。
[0025] 优选地，所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
[0026] 更优选地，所述碱为N,N-二异丙基乙胺。实践中发现，在此条件下制备得到的杂质化合物的收率和纯度都较高。
[0027] 进一步地，所述化合物I和缩合剂的物质的量比为1:(1～2)。
[0028] 更进一步地，所述化合物I和碱的物质的量比为1:(1～5)。
[0029] 进一步地，所述非质子类有机溶剂选自二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)中的一种。
[0030] 优选地，所述非质子类有机溶剂为乙腈。实践中发现，在此条件下制备得到的杂质化合物II收率和纯度均较高。
[0031] 更进一步地，所述化合物I和非质子类有机溶剂的重量体积比为1:(5～15)g/mL。
[0032] 本发明具有以下有益效果：
[0033] 本发明一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备方法，采用PyBOP作为缩合剂，可以合成得到杂质化合物II，进一步限定反应的温度，可以显著提高杂质化合物II的收率和纯度，且该方法操作简单、条件温和，适合大规模产业化生产沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II，用于沙库巴曲缬沙坦钠原料药生产中对该杂质的检测监控，从而控制沙库巴曲缬沙坦钠原料药的质量。附图说明
[0034] 图1为本发明沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II制备方法的合成路线图。
[0036] 图3为本发明实施例9制备的沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的高效液相色谱图。
[0037] 图4为本发明实施例9制备的沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的高效液相色谱图色谱峰表。
具体实施方式
[0039] 除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
[0040] 本发明沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II制备方法的合成路线如下所示：
[0041]
[0042] 其中，本发明所述收率为：实际得到化合物II的量/理论得到化合物II的量×100％。
[0043] 实施例1沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备
[0044] 采用如下方法制备分离得到所述沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II：
[0045] 将10.0g化合物I溶于80mL二氯甲烷中，加入19.5g缩合剂PyBOP，在25℃温度条件下，以1mL/min速度缓慢滴加6.3g碱TEA，TLC监测反应完全，过滤，滤液加入100mL饱和氯化铵溶液搅拌，分层后收集有机层，加入无水硫酸铵干燥1h，抽滤，滤液减压浓缩至干，用20mL正己烷于40℃条件下打浆2h，降温至0℃后抽滤，将所得固体干燥，得3.87g杂质化合物II，收率46.6％，纯度65.72％。
[0046] 实施例2沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备
[0047] 采用如下方法制备分离得到所述沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II：
[0048] 将10.0g化合物I溶于80mL二氯甲烷中，加入19.5g缩合剂PyBOP，在25℃温度条件下，分三次加入7.6g碱DMAP，TLC监测反应完全，过滤，滤液加入100mL饱和氯化铵溶液搅拌，分层后收集有机层，加入无水硫酸铵干燥1h，抽滤，滤液减压浓缩至干，用20mL正己烷于40℃条件下打浆2h，降温至0℃后抽滤，将所得固体干燥，得3.76g杂质化合物II，收率45.3％，纯度65.82％。
[0049] 实施例3沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备
[0050] 采用如下方法制备分离得到所述沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II：
[0051] 将10.0g化合物I溶于80mL二氯甲烷中，加入19.5g缩合剂PyBOP，在25℃温度条件下，分三次加入5.3g碳酸氢钠，TLC监测反应完全，过滤，滤液加入100mL饱和氯化铵溶液搅拌，分层后收集有机层，加入无水硫酸铵干燥1h，抽滤，滤液减压浓缩至干，用20mL正己烷于40℃条件下打浆2h，降温至0℃后抽滤，将所得固体干燥，得3.73g杂质化合物II，收率
45.0％，纯度55.37％。
45.0％，纯度55.37％。
[0052] 实施例4沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备
[0053] 采用如下方法制备分离得到所述沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II：
[0054] 将10.0g化合物I溶于80mL二氯甲烷中，加入19.5g缩合剂PyBOP，在25℃温度条件下，以1mL/min速度缓慢滴加8.1g碱DIPEA，TLC监测反应完全，过滤，滤液加入100mL饱和氯化铵溶液搅拌，分层后收集有机层，加入无水硫酸铵干燥1h，抽滤，滤液减压浓缩至干，用20mL正己烷于40℃条件下打浆2h，降温至0℃后抽滤，将所得固体干燥，得3.94g杂质化合物II，收率47.5％，纯度75.84％。
[0055] 实施例5沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备
[0056] 采用如下方法制备分离得到所述沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II：
[0057] 将10.0g化合物I溶于80mL二氯甲烷中，加入19.5g缩合剂PyBOP，在0℃温度条件下，以1mL/min速度缓慢滴加8.1g碱DIPEA，TLC监测反应完全，过滤，滤液加入100mL饱和氯化铵溶液搅拌，分层后收集有机层，加入无水硫酸铵干燥1h，抽滤，滤液减压浓缩至干，用20mL正己烷于40℃条件下打浆2h，降温至0℃后抽滤，将所得固体干燥，得7.08g杂质化合物II，收率85.3％，纯度88.95％。
[0058] 实施例6沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备
[0059] 采用如下方法制备分离得到所述沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II：
[0060] 将10.0g化合物I溶于80mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入19.5g缩合剂PyBOP，在0℃温度条件下，以1mL/min速度缓慢滴加8.1g碱DIPEA，TLC监测反应完全，过滤，滤液加入100mL饱和氯化铵溶液搅拌，分层后收集有机层，加入无水硫酸铵干燥1h，抽滤，滤液减压浓缩至干，用20mL正己烷于40℃条件下打浆2h，降温至0℃后抽滤，将所得固体干燥，得6.50g杂质化合物II，收率78.3％，纯度89.80％。
[0061] 实施例7沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备
[0062] 采用如下方法制备分离得到所述沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II：
[0063] 将10.0g化合物I溶于80mL乙腈中，加入19.5g缩合剂PyBOP，在-10℃温度条件下，以1mL/min速度缓慢滴加8.1g碱DIPEA，TLC监测反应完全，过滤，滤液加入100mL饱和氯化铵溶液搅拌，分层后收集有机层，加入无水硫酸铵干燥1h，抽滤，滤液减压浓缩至干，用20mL正己烷于40℃条件下打浆2h，降温至0℃后抽滤，将所得固体干燥，得6.65g杂质化合物II，收率80.2％，纯度92.52％。
[0064] 实施例8沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备
[0065] 采用如下方法制备分离得到所述沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II：
[0066] 将10.0g化合物I溶于80mL乙腈中，加入19.5g缩合剂PyBOP，在-5℃温度条件下，以1mL/min速度缓慢滴加8.1g碱DIPEA，TLC监测反应完全，过滤，滤液加入100mL饱和氯化铵溶液搅拌，分层后收集有机层，加入无水硫酸铵干燥1h，抽滤，滤液减压浓缩至干，用20mL正己烷于40℃条件下打浆2h，降温至0℃后抽滤，将所得固体干燥，得6.81g杂质化合物II，收率
82.1％，纯度91.79％。
82.1％，纯度91.79％。
[0067] 实施例9沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备
[0068] 采用如下方法制备分离得到所述沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II：
[0069] 将100g化合物I溶于800mL乙腈中，加入195.3g缩合剂PyBOP，在0℃温度条件下，以1mL/min速度缓慢滴加80.8g碱DIPEA，TLC监测反应完全，过滤，滤液加入1000mL饱和氯化铵溶液搅拌，分层后收集有机层，加入无水硫酸铵干燥1h，抽滤，滤液减压浓缩至干，用200mL正己烷于40℃条件下打浆2h，降温至0℃后抽滤，将所得固体干燥，得71.77g杂质化合物II，收率86.5％，纯度97.80％。
[0070] 测定实施例9沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的核磁共振氢谱和高效液相色谱图，结果参见图2～4。
[0071] 其中，高效液相检测时，供试品溶液：取实施例9制备得到的杂质化合物II样品10mg，精密称定，置于10mL容量瓶中，用乙腈水溶液(乙腈:水＝33:67)溶解并稀释、定容，摇匀，作为供试品溶液。
[0072] 高效液相色谱条件为：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，设置检测波长为254nm，流速为1.0mL/min，进样量10μL，以0.1％的三氟乙酸水溶液为流动相A，以0.1％三氟乙酸乙腈溶液为流动相B，按表1条件进行梯度洗脱，记录色谱图。
[0073] 表1高效液相色谱梯度洗脱条件
[0074] 时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)0 67 33
26 67 33
38 20 80
50 20 80
51 67 33
60 67 33
26 67 33
38 20 80
50 20 80
51 67 33
60 67 33
[0075] 由图3～4可见，沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的出峰时间在26.7min左右。
[0076] 对比例1～3沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备
[0077] 参考实施例1沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备，不同之处在于，采用不同的缩合剂(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、N,N-碳酰二咪唑(CDI)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(EDCI/HOBT)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU))、碱(三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))、反应温度、非质子类有机溶剂制备杂质化合物II，其余参数或操作参考实施例1。记录反应情况，计算、检测所得化合物II的收率、纯度。具体缩合剂、碱、反应温度、非质子类有机溶剂和实验结果参见表2～3。
[0078] 表2不同缩合剂对反应情况的影响
[0079]
[0080]
[0081] 由表1可见，当采用的缩合剂为CDI、EDCI/HOBT或HATU时，无目标产物生成，仅当采用的缩合剂为PyBOP时，目标产物的收率为46.6％。
[0082] 表3不同碱、反应温度、非质子类有机溶剂对收率、纯度的影响
[0083]
[0084] 由表3可见，在-10～0℃条件下反应制备得到的目标产物杂质化合物II的收率和纯度均较高，当反应温度升至25℃时，收率和纯度显著降低；当其他条件相同时，采用乙腈作为非质子类有机溶剂，收率和纯度较高。
[0085] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
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