一种(1R,2R)-硝基醇类化合物的合成方法
阅读：541发布：2024-02-01
专利汇可以提供一种(1R,2R)-硝基醇类化合物的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种(1R,2R)-硝基醇类化合物(I)的合成方法。该方法按照以下反应路线，在由(1S,2R)-胺基醇类 手性 配体与二价 铜 盐原位形成的铜络合物催化下，使苯甲 醛 化合物(II)与硝基 乙醇 衍 生物 (III)在 有机 溶剂 中进行缩合反应，制得(1R,2R)-硝基醇类化合物(I)，其中R1和R2如 说明书 中定义。该方法反应条件温和，非对映选择性优良，化学收率高，具有很高的工业应用价值。，下面是一种(1R,2R)-硝基醇类化合物的合成方法专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的(1R,2R)-硝基醇类化合物的合成方法，其特征在于，在由(1S,2R)-胺基醇类手性配体与二价铜盐原位形成的铜络合物的催化下，在有机溶剂的存在下，使式(II)化合物与式(III)化合物进行缩合反应，制得式(I)的(1R,2R)-硝基醇类化合物，其中：
R1为H或在苯环上任意可取代位置的以下单取代基团：甲基、乙基、直链或支链C3-C5烷基、环丙基、苯基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、直链或支链C1-C5烷硫基、直链或支链C1-C5烷基亚砜基、直链或支链C1-C5烷基砜基、羟基、甲氧基、乙氧基、直链或支链C3-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基酰氧基、苄氧基；
R2为H、甲基、乙基、直链或支链C3-C5烷基、乙酰基、直链或支链C3-C5烷酰基、苯酰基、苄基、三苯甲基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三(直链或支链C3-C5烷基)硅烷基、二叔丁基苯基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述(1S,2R)-胺基醇类手性配体具有以下式(A)的结构式
其中：
Ar为苯基、萘基或联苯基；
R3、R4相同或不同，且各自独立为H、直链或支链C1-C5烷基，或者
R3、R4连接在一起形成1,3-亚丙基、1,4-亚丁基或1,5-亚戊基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于式(II)化合物、式(III)化合物、二价铜盐、(1S,2R)-胺基醇类手性配体的摩尔比为1:1.1～8:0.05～0.15:0.08～0.2。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于式(II)化合物、式(III)化合物、二价铜盐、(1S,2R)-胺基醇类手性配体的摩尔比为1:2～6:0.05～0.15:0.08～0.2。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于所述(1S,2R)-胺基醇类手性配体为(1S,2R)-1,2-二苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇、(1S,2R)-2-(二甲胺基)-1,2-二苯基乙烷-1-醇或(1S,2R)-2-(二异丙基胺基)-1,2-二苯基乙烷-1-醇。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述二价铜盐为二价无机铜盐或二价有机铜盐，所述二价无机铜盐为氯化铜或溴化铜，所述二价有机铜盐为水合乙酸铜、丙酸铜或三氟甲烷磺酸铜。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述二价铜盐为水合乙酸铜或三氟甲烷磺酸铜，且所述水合乙酸铜为一水合乙酸铜。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为极性非质子溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述极性非质子溶剂为甲苯、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述缩合反应的反应温度为-15～15℃，反应时间为48-120h。
一种(1R,2R)-硝基醇类化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体是一种下式(I)的(1R,2R)-硝基醇类化合物的合成方法。
[0002]
背景技术
[0003] (1R,2R)-硝基醇类化合物(I)因其独特的手性结构，广泛存在于天然产物和药物分子中。对于手性硝基醇类化合物(I)的制备目前主要有三篇文献报道，但所得产物均以反式产物为主。目前关于顺式硝基醇类化合物(I)的制备方法未见报道。
[0004] 反式手性硝基醇类化合物(I)主要是通过金属-手性配体络合物或奎宁衍生物催化的芳香醛与硝基类化合物的不对称缩合反应得到。Shibasaki等(J.Am.Chem.Soc.2009,131,13860-13869)报道了铷-钠双金属催化的苯甲醛与TBS保护的硝基乙醇或苄基保护的硝基乙醇的不对称缩合反应，此类方法非对映选择性高，但反应温度低(-40℃)，操作繁琐，不利于大规模生产。Hong等(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,1620-1624)报道了硫脲/金属钴共催化的不对称缩合反应，在此催化体系下，2-甲氧基苯甲醛与TBS保护的硝基乙醇顺利反应并以较高的收率和对映选择性得到目标化合物，但温度苛刻(-80℃)，不利于工业化生产。Levacher等(ChemistrySelect2016,1,3184-3188)以奎宁衍生物为催化剂，报道了苯甲醛与硝基乙醇的不对称缩合反应。该反应只能以中等收率得到目标化合物，且非对映选择性与对映选择性都较差(anti/syn＝83:17,63％ee的anti,32％ee的syn)。
[0005] 上述方法均以反式产物为主，顺式产物化合物(I)的制备方法未见报道，不利于相关药物的研发与生产。在铷-钠双金属催化体系下，其中一种金属作为Lewis酸活化芳香醛，另一种金属作为 碱活化硝基乙醇衍生物。在此催化模式下，缩合产物以反式产物为主。同理，在硫脲/金属钴共催化体系下，硫脲活化硝基乙醇衍生物，金属钴活化芳香醛，缩合产物以反式产物为主。而至今为止该类型底物未有利用缩合反应制得顺式产物的报道。
[0006] 综上，一种工艺简单、成本低廉、污染较少的制备(1R,2R)-硝基醇类化合物(I)的合成方法有待研究。
发明内容
[0007] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、成本低廉、污染较少的制备(1R,2R)-硝基醇类化合物(I)的不对称合成方法。
[0008] 具体的，本发明提供了一种式(I)的(1R,2R)-硝基醇类化合物的合成方法，其特征在于，在由(1S,2R)-胺基醇类手性配体与二价铜盐原位形成的铜络合物的催化下，在有机溶剂的存在下，使式(II)化合物与式(III)化合物进行缩合反应，制得式(I)的(1R,2R)-硝基醇类化合物，
[0009]
[0010] 其中：
[0011] R1为H或在苯环上任意可取代位置的以下单取代基团：甲基、乙基、直链或支链C3-C5烷基、环丙基、苯基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、直链或支链C1-C5烷硫基、直链或支链C1-C5烷基亚砜基、直链或支链C1-C5烷基砜基、羟基、甲氧基、乙氧基、直链或支链C3-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基酰氧基、苄氧基；
[0012] R2为H、甲基、乙基、直链或支链C3-C5烷基、乙酰基、直链或支链C3-C5烷酰基、苯酰基、苄基、三苯甲基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三(直链或支链C3-C5烷基)硅烷基、二叔丁基苯基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基。
[0013] 优选，R1为H、甲基、乙基、直链或支链C3-C5烷基、苯基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、直链或支链C1-C5烷硫基、直链或支链C1-C5烷基亚砜基、直链或支链C1-C5烷基砜基、甲氧基、乙氧基、直链或支链C3-C5烷氧基或直链或支链C1-C5烷基酰氧基，这些基团可取代在苯环的任意可取代位置，例如2-位、3-位、4-位、5-位或6-位，或者苯环上醛基的邻位、间位或对位。
[0014] 优选，R2为H、甲基、乙基、直链或支链C3-C5烷基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三(直链或支链C3-C5烷基)硅烷基、二叔丁基苯基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基。
[0015] 本发明的缩合反应为不对称缩合反应，通过本发明的方法得到的(1R,2R)-硝基醇类化合物的收率>95％，dr>10:1，ee>97％。
[0016] (1S,2R)-胺基醇类手性配体具有很高的非对映选择性与对映选择性催化效果，且反应条件温和、操作简便、所得产物的收率和光学纯度均较高。
[0017] 本发明所用的(1S,2R)-胺基醇类手性配体具有以下式(A)的结构式
[0018]
[0019] 其中：Ar为苯基、萘基或联苯基；
[0020] R3、R4相同或不同，且各自独立为H、直链或支链C1-C5烷基，或者
[0021] R3、R4连接在一起形成1,3-亚丙基、1,4-亚丁基或1,5-亚戊基。
[0022] 在式(A)的(1S,2R)-胺基醇类手性配体中，优选Ar为苯基。
[0023] 在本发明的不对称缩合反应中，优选采用(1S,2R)-1,2-二苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇、(1S,2R)-2-(二甲胺基)-1,2-二苯基乙烷-1-醇或(1S,2R)-2-(二异丙基胺基)-1,2-二苯基乙烷-1-醇作为(1S,2R)-胺基醇类手性配体，此类手性配体制备容易、回收方便、经济合理，且它们与二价铜盐形成的络合物可以高选择性的催化该缩合反应，得到顺式产物。
[0024] 金属铜盐可以与胺基醇类化合物形成稳定的络合物。在本发明中，由(1S,2R)-胺基醇类手性配体与二价铜盐原位形成铜络合物。所述二价铜盐为二价无机铜盐或二价有机铜盐，其中所述二价无机铜盐为氯化铜或溴化铜，所述二价有机铜盐为水合乙酸铜、丙酸铜或三氟甲烷磺酸铜，优选水合乙酸铜或三氟甲烷磺酸铜，更优选所述水合乙酸铜为一水合乙酸铜。虽然一价铜盐也能适应反应体系，但与二价铜盐相比易被氧化，稳定性较差，因此本发明选用二价铜盐。
[0025] 在本发明的实施例中，采用一水合乙酸铜或三氟甲烷磺酸铜作为二价铜盐，其催化效果较佳、dr值与ee值较高、效果较好且来源广泛。
[0026] 在本发明中，所用式(II)化合物为取代或未取代的苯甲醛化合物，所用式(III)化合物为硝基乙醇或其衍生物。优选式(II)化合物、式(III)化合物、二价铜盐、(1S,2R)-胺基醇类手性配体的摩尔比为1:1.1～8:0.05～0.15:0.08～0.2，更优选式(II)化合物、式(III)化合物、二价铜盐、(1S,2R)-胺基醇类手性配体的摩尔比为1:2～6:0.05～0.15:0.08～0.2。硝基乙醇或其衍生物(III)用量过少，苯甲醛化合物(II)反应可能不完全；硝基乙醇或其衍生物(III)用量过多，产物的dr值与ee值可能会降低。
[0028] 在本发明的不对称缩合反应中，缩合反应的反应温度最好控制在-15～15℃。温度过低，收率可能会降低，温度过高，对映选择性和非对映选择性可能会降低，缩合反应的反应时间为48-120h时效果较好。
[0029] 在本发明的不对称缩合反应中，在缩合反应完成后，式(I)的(1R,2R)-硝基醇类化合物终产物的浓度最好控制在0.5M-0.7M。浓度过低，收率可能会降低；浓度过高，对映选择性和非对映选择性可能会降低。
[0030] 本发明的有益效果：
[0031] 本发明具有原料易得、反应条件温和、操作简便、催化剂易回收、产品纯度高等特点，适合工业化生产。
具体实施方式
[0032] 在本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0033] 下面提供实施例，以进一步详细描述本发明，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
[0034] 实施例1
[0035] 将一水合乙酸铜(2.0g,10mmol)、(1S,2R)-1,2-二苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇(2.7g,10mmol)和四氢呋喃(150mL)置于干燥的反应瓶中，于室温下搅拌1h。在-15℃下依次向反应瓶中加入硝基乙醇(36.4g,400mmol)和4-甲砜基苯甲醛(18.4g,100mmol)，继续-15℃搅拌48h。反应毕，减压回收四氢呋喃，缓慢滴加5％盐酸(100mL),于室温搅拌20min，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有机层，减压浓缩，冷却至室温，得白色结晶性粉末(1R,
2R)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(27.0g,98％收率,dr＝32:1,98％ee),mp 136-138℃,[α]25D＝-32.6(c＝0.29,EtOH)。
2R)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(27.0g,98％收率,dr＝32:1,98％ee),mp 136-138℃,[α]25D＝-32.6(c＝0.29,EtOH)。
[0036] 1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),6.35(d,J＝4.8Hz,1H),5.28(dd,J1＝6.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),5.06(dd,J1＝8.8Hz,J2＝4.8Hz,1H),4.80(td,J1＝9.2Hz,J2＝3.2Hz,1H),3.84-3.77(m,1H),3.25(dt,J1＝12.4Hz,J2＝4.0Hz,
1H),3.21(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO):δ146.5,141.1,128.4,127.6,95.4,71.2,
60.5,43.9ppm.ESI HRMS:C10H13NO6S+Na的理论值:298.0361,实测值：298.0362。
1H),3.21(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO):δ146.5,141.1,128.4,127.6,95.4,71.2,
60.5,43.9ppm.ESI HRMS:C10H13NO6S+Na的理论值:298.0361,实测值：298.0362。
[0037] 实施例2
[0038] 将一水合乙酸铜(2.0g,10mmol)、(1S,2R)-2-(二甲胺基)-1,2-二苯基乙烷-1-醇(2.4g,10mmol)和二氧六环(200mL)置于干燥的反应瓶中，于室温下搅拌1h。在0℃下依次向反应瓶中加入硝基乙醇(27.4g,300mmol)和邻溴苯甲醛(18.5g,100mmol)，继续0℃搅拌72h。反应毕，减压回收二氧六环，缓慢滴加5％盐酸(100mL),于室温搅拌20min，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有机层，减压浓缩，冷却至室温，得白色结晶性粉末(1R,2R)-1-(2-溴苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(27.1g,98％收率,dr＝11:1,97％ee),mp 70-73℃,[α]D25＝-
3.3(c＝0.33,EtOH)。
3.3(c＝0.33,EtOH)。
[0039] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.61(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.57(dd,J1＝7.6Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.43(td,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.25(td,J1＝7.6Hz,J2＝
2.0Hz,1H),5.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.92-4.89(m,1H),4.15-4.09(m 1H),3.43(dd,J1＝
13
12Hz,J2＝3.2Hz,1H)ppm；C NMR(100MHz,CD3OD):δ139.0,132.6,129.9,128.5,127.9,
122.1,95.3,70.4,60.2ppm.ESI HRMS:C9H10BrNO4+Na的理论值:297.9691,实测值:
297.9689。
2.0Hz,1H),5.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.92-4.89(m,1H),4.15-4.09(m 1H),3.43(dd,J1＝
13
12Hz,J2＝3.2Hz,1H)ppm；C NMR(100MHz,CD3OD):δ139.0,132.6,129.9,128.5,127.9,
122.1,95.3,70.4,60.2ppm.ESI HRMS:C9H10BrNO4+Na的理论值:297.9691,实测值:
297.9689。
[0040] 实施例3
[0041] 将三氟甲烷磺酸铜(1.6g,4.5mmol)、(1S,2R)-2-(二异丙基胺基)-1,2-二苯基乙烷-1-醇(2.1g,7.2mmol)和二氯甲烷(130mL)置于干燥反应瓶中，于室温下搅拌1h。接着，在-5℃下依次向反应瓶中加入硝基乙醇(41g,450mmol)和4-氰基苯甲醛(11.8g,90mmol),继续-5℃搅拌96h。反应毕，减压回收二氯甲烷和硝基乙醇，缓慢滴加5％盐酸(100mL),于室温搅拌20min，用乙酸乙酯(80mL×3)提取，合并有机层，减压浓缩，冷却至室温，得白色结晶性粉末4-((1R,2R)-1,3-二羟基-2-硝基丙基)苯甲腈(19.6g,98％收率,dr＝20:1,97％ee),mp 110-111℃,[α]D25＝-36.4(c＝0.45,EtOH)。
[0042] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.77-7.74(m,2H),7.63-7.61(m,2H),5.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.83-4.78(m,1H),3.86(dd,J1＝12.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),3.48(dd,J1＝12.0Hz,J2＝
3.2Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD):δ143.8,130.7,126.1,116.5,110.5,92.9,69.8,
58.7ppm.ESI HRMS:C28H37N5O9+Na的理论值:245.0538,实测值:245.0533。
3.2Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD):δ143.8,130.7,126.1,116.5,110.5,92.9,69.8,
58.7ppm.ESI HRMS:C28H37N5O9+Na的理论值:245.0538,实测值:245.0533。
[0043] 实施例4
[0044] 将一水合乙酸铜(1.0g,5mmol)、(1S,2R)-2-(二甲胺基)-1,2-二苯基乙烷-1-醇(1.9g,8mmol)和四氢呋喃(200mL)置于干燥的反应瓶中，于室温下搅拌1h。在10℃下依次向反应瓶中加入硝基乙醇(18.3g,200mmol)和邻氟苯甲醛(12.4g,100mmol)，继续10℃搅拌120h。反应毕，减压回收四氢呋喃，缓慢滴加5％盐酸(100mL),于室温搅拌20min，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有机层，减压浓缩，冷却至室温，得无色油状物(1R,2R)-1-(2-氟苯
25
基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(21.1g,98％收率,dr＝22.5:1,99％ee),[α] D＝-12.0(c＝
0.52,EtOH)。
25
基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(21.1g,98％收率,dr＝22.5:1,99％ee),[α] D＝-12.0(c＝
0.52,EtOH)。
[0045] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.55(td,J1＝7.6Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),5.36(dd,J1＝9.2Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.96-4.93(m,1H),3.96(td,J1＝12Hz,J2＝2.8Hz,1H),3.96(dt,J1＝12Hz,J2＝3.6Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD):δ160.9(d,J＝244.0Hz),131.3(d,J＝8.5Hz),129.3(d,J＝3.9Hz),127.6(d,J＝13.2Hz),125.6(d,J＝3.4Hz),116.1(d,J＝21.4Hz),95.6(d,J＝2.5Hz),66.9,
61.2ppm.ESI HRMS:C9H10FNO4+Na的理论值:238.0492,实测值:238.0487。
61.2ppm.ESI HRMS:C9H10FNO4+Na的理论值:238.0492,实测值:238.0487。
[0046] 实施例5
[0047] 将一水合乙酸铜(2.0g,10mmol)、(1S,2R)-1,2-二苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇(4.1g,15mmol)和四氢呋喃(140mL)置于干燥的反应瓶中，于室温下搅拌1h。在15℃下依次向反应瓶中加入硝基乙醇(36.4g,400mmol)和4-甲氧基苯甲醛(13.6g,100mmol)，继续15℃搅拌120h。反应毕，减压回收四氢呋喃，缓慢滴加5％盐酸(100mL),于室温搅拌20min，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有机层，减压浓缩，冷却至室温，得无色油状物(1R,2R)-1-25
(4-(甲氧基)苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(21.6g,95％收率,dr＝13.7:1,96％ee),[α] D＝-6.9(c＝0.79,EtOH)。
(4-(甲氧基)苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(21.6g,95％收率,dr＝13.7:1,96％ee),[α] D＝-6.9(c＝0.79,EtOH)。
[0048] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.34-7.32(m,2H),6.97-6.95(m,2H),4.94(d,J＝9.6Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),3.83-3.79(m,4H),3.36(dd,J1＝12.0Hz,J2＝3.2Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD):δ161.3,132.6,129.0,115.0,96.6,73.1,61.7,55.5ppm.ESI HRMS:
C10H13NO5+Na的理论值:250.0691,实测值:250.0683。
C10H13NO5+Na的理论值:250.0691,实测值:250.0683。
[0049] 实施例6
[0050] 将一水合乙酸铜(2.0g,10mmol)、(1S,2R)-1,2-二苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇(4.1g,15mmol)和四氢呋喃(180mL)置于干燥的反应瓶中，于室温下搅拌1h。在5℃下依次向反应瓶中加入硝基乙醇(45.5g,500mmol)和4-甲硫基苯甲醛(15.2g,100mmol)，继续5℃搅拌120h。反应毕，减压回收四氢呋喃，缓慢滴加5％盐酸(100mL),于室温搅拌20min，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有机层，减压浓缩，冷却至室温，得无色油状物(1R,2R)-1-(4-(甲硫基)苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(23.1g,95％收率,dr＝10.7:1,98％ee),[α]25D＝-22.8(c＝0.64,EtOH)。
[0051] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.35-7.23(m,4H),4.96(d,J＝9.6Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),3.83(dd,J1＝12.0Hz,J2＝9.2Hz,1H),3.39(dd,J1＝12.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),2.48(s,
3H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD):δ139.7,136.1,127.1,126.1,95.2,71.9,60.5,
14.0ppm.ESI HRMS:C10H13NO4S+Na的理论值:266.0463,实测值:266.0465。
3H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD):δ139.7,136.1,127.1,126.1,95.2,71.9,60.5,
14.0ppm.ESI HRMS:C10H13NO4S+Na的理论值:266.0463,实测值:266.0465。
[0052] 实施例7
[0053] 将一水合乙酸铜(1.0g,5mmol)、(1S,2R)-1,2-二苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇(2.7g,10mmol)和四氢呋喃(180mL)置于干燥的反应瓶中，于室温下搅拌1h。在0℃下依次向反应瓶中加入硝基乙醇(45.5g,500mmol)和苯甲醛(10.6g,100mmol)，继续0℃搅拌120h。反应毕，减压回收四氢呋喃，缓慢滴加5％盐酸(100mL),于室温搅拌20min，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有机层，减压浓缩，冷却至室温，得无色油状物(1R,2R)-2-硝基-1-苯基丙烷-1,3-二醇(18.7g,95％收率,dr＝23:1,99％ee),[α]25D＝2.0(c＝0.79,EtOH)。
[0054] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.36(m,5H),5.24(dd,J1＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.81-4.76(m,1H),3.83-3.72(m,2H),2.85(d,J＝4.0Hz,1H),2.28(d,J＝6.0Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ138.0,129.4,129.2,126.6,93.8,72.6,61.3,ppm.ESI HRMS:C9H11NO4+Na的理论值:220.0586,实测值:220.0582。
[0055] 实施例8
[0056] 将一水合乙酸铜(2.0g,10mmol)、(1S,2R)-2-(二甲胺基)-1,2-二苯基乙烷-1-醇(2.4g,10mmol)和四氢呋喃(200mL)置于干燥的反应瓶中，于室温下搅拌1h。在5℃下依次向反应瓶中加入硝基乙醇(27.4g,300mmol)和3-甲基苯甲醛(12.0g,100mmol)，继续5℃搅拌72h。反应毕，减压回收四氢呋喃，缓慢滴加5％盐酸(100mL),于室温搅拌20min，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有机层，减压浓缩，冷却至室温，得无色油状物(1R,2R)-2-硝基-1-
25
(间甲基苯基)丙烷-1,3-二醇(20.7g,98％收率,dr＝19.7:1,99％ee),[α]D ＝-7.4(c＝
0.75,EtOH)。
25
(间甲基苯基)丙烷-1,3-二醇(20.7g,98％收率,dr＝19.7:1,99％ee),[α]D ＝-7.4(c＝
0.75,EtOH)。
[0057] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(t,J＝2.0Hz,1H),7.20-7.11(m,2H),4.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.82-4.76(m,1H),3.81(dd,J1＝12.4Hz,J2＝9.6Hz,
13
1H),3.33(dd,J1＝12.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),2.35(s,3H)ppm；C NMR(100MHz,CD3OD):δ
140.6,139.5,130.2,129.4,128.2,124.7,96.4,73.5,61.6,21.1ppm.ESI HRMS:C10H13NO4+Na的理论值:234.0742,实测值:234.0733。
13
1H),3.33(dd,J1＝12.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),2.35(s,3H)ppm；C NMR(100MHz,CD3OD):δ
140.6,139.5,130.2,129.4,128.2,124.7,96.4,73.5,61.6,21.1ppm.ESI HRMS:C10H13NO4+Na的理论值:234.0742,实测值:234.0733。
[0058] 实施例9
[0059] 将一水合乙酸铜(1.0g,5mmol)、(1S,2R)-1,2-二苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇(2.2g,8mmol)和四氢呋喃(180mL)置于干燥的反应瓶中，于室温下搅拌1h。在0℃下依次向反应瓶中加入硝基乙醇(36.4g,400mmol)和4-三氟甲基苯甲醛(17.4g,100mmol)，继续0℃搅拌48h。反应毕，减压回收四氢呋喃，缓慢滴加5％盐酸(100mL),于室温搅拌20min，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有机层，减压浓缩，冷却至室温，得无色油状物(1R,2R)-2-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙烷-1,3-二醇(25.5g,96％收率,dr＝10:1,97％ee),[α]25D＝-14.7(c＝1.0,EtOH)。
[0060] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.70(d,J＝8.0Hz,2H,syn),7.62(d,J＝8.0Hz,2H,syn),5.13(d,J＝9.2Hz,1H),4.82(td,J1＝9.2Hz,J2＝3.2Hz,1H),3.86(dd,J1＝12.0Hz,J2＝
8.8Hz,1H,syn),3.45(dd,J1＝12.4Hz,J2＝3.2Hz,1H,syn)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD):δ
142.6,128.8(q,J＝32Hz),125.8,123.7(q,J＝4Hz),122.6(q,J＝269Hz),93.2,69.9,
58.7ppm.ESI HRMS:C10H10F3NO4+Na的理论值:288.0460,实测值:288.0465。
8.8Hz,1H,syn),3.45(dd,J1＝12.4Hz,J2＝3.2Hz,1H,syn)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD):δ
142.6,128.8(q,J＝32Hz),125.8,123.7(q,J＝4Hz),122.6(q,J＝269Hz),93.2,69.9,
58.7ppm.ESI HRMS:C10H10F3NO4+Na的理论值:288.0460,实测值:288.0465。
[0061] 实施例10
[0062] 将一水合乙酸铜(2.0g,10mmol)、(1S,2R)-1,2-二苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇(3.3g,12mmol)和四氢呋喃(200mL)置于干燥的反应瓶中，于室温下搅拌1h。在5℃下依次向反应瓶中加入硝基乙醇(36.4g,400mmol)和4-苯基苯甲醛(18.2g,100mmol)，继续5℃搅拌72h。反应毕，减压回收四氢呋喃，缓慢滴加5％盐酸(100mL),于室温搅拌20min，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有机层，减压浓缩，冷却至室温，得白色结晶性粉末(1R,2R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(26.5g,97％收率,dr＝12.8:1,99％ee),mp 122-126℃,[α]25D＝-24.3(c＝1.0,EtOH)。
[0063] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.58-7.49(m,4H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.26-7.21(m,1H),4.95(d,J＝9.2Hz,1H),4.80-4.75(m,1H),3.78(dd,J1＝
12.0Hz,J2＝9.2Hz,1H),3.34(dd,J1＝12.0Hz,J2＝3.2Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD):
δ141.5,140.3,138.6,128.5,127.2,127.1,127.0,126.6,95.2,72.1,60.5ppm.ESI HRMS:
C15H15NO4+Na的理论值:296.0899,实测值:296.0894。
12.0Hz,J2＝9.2Hz,1H),3.34(dd,J1＝12.0Hz,J2＝3.2Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD):
δ141.5,140.3,138.6,128.5,127.2,127.1,127.0,126.6,95.2,72.1,60.5ppm.ESI HRMS:
C15H15NO4+Na的理论值:296.0899,实测值:296.0894。
[0064] 实施例11
[0065] 将一水合乙酸铜(2.0g,10mmol)、(1S,2R)-1,2-二苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇(2.7g,10mmol)和四氢呋喃(180mL)置于干燥的反应瓶中，于室温下搅拌1h。在0℃下依次向反应瓶中加入硝基乙醇(36.4g,400mmol)和4-乙酰氧基苯甲醛(16.4g,100mmol)，继续0℃搅拌60h。反应毕，减压回收四氢呋喃，缓慢滴加5％盐酸(100mL),于室温搅拌20min，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有机层，减压浓缩，冷却至室温，得无色油状物4-((1R,2R)-1,25
3-二羟基-2-硝基丙基)苯基乙酸酯(24.5g,96％收率,dr＝16:1,98％ee),[α] D＝-17.6(c＝1.0,EtOH)。
3-二羟基-2-硝基丙基)苯基乙酸酯(24.5g,96％收率,dr＝16:1,98％ee),[α] D＝-17.6(c＝1.0,EtOH)。
[0066] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.46-7.44(m,2H),7.15-7.13(m,2H),5.04(d,J＝9.2Hz,1H),4.84(td,J1＝9.2Hz,J2＝3.2Hz,1H),3.85(dd,J1＝12.4Hz,J2＝9.6Hz,1H),3.42(dd,J1
13
＝12.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),2.27(s,3H)ppm；C NMR(100MHz,CD3OD):δ171.0,152.1,138.2,
128.8,122.9,96.2,72.7,61.5,20.7ppm.ESIHRMS:C11H13NO6+Na的理论值:278.0641,实测值:278.0640。
13
＝12.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),2.27(s,3H)ppm；C NMR(100MHz,CD3OD):δ171.0,152.1,138.2,
128.8,122.9,96.2,72.7,61.5,20.7ppm.ESIHRMS:C11H13NO6+Na的理论值:278.0641,实测值:278.0640。
[0067] 实施例12
[0068] 将一水合乙酸铜(2.0g,10mmol)、(1S,2R)-1,2-二苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇(2.7g,10mmol)和四氢呋喃(180mL)置于干燥的反应瓶中，于室温下搅拌1h。在0℃下依次向反应瓶中加入硝基乙醇(36.4g,400mmol)和2-氯苯甲醛(14.1g,100mmol)，继续0℃搅拌84h。反应毕，减压回收四氢呋喃，缓慢滴加5％盐酸(100mL),于室温搅拌20min，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有机层，减压浓缩，冷却至室温，得无色油状物(1R,2R)-1-(2-氯苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(22.7g,98％收率,dr＝11.1:1,97％ee),[α]25D＝-11.4(c＝
1.0,EtOH)。
1.0,EtOH)。
[0069] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.63(dd,J1＝7.6Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.47-7.34(m,3H),5.57(d,J＝8.4Hz,1H),4.99-4.94(m,1H),4.14(dd,J1＝12.0Hz,J2＝9.6Hz,1H),3.51(dd,J1＝12.0Hz,J2＝3.2Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD):δ138.2,133.1,130.6,130.2,
129.2,128.4,96.0,69.0,61.1ppm.ESI HRMS:C9H10ClNO4+Na的理论值:254.0196,实测值:
254.0193。
129.2,128.4,96.0,69.0,61.1ppm.ESI HRMS:C9H10ClNO4+Na的理论值:254.0196,实测值:
254.0193。
[0070] 实施例13
[0071] 将一水合乙酸铜(2.0g,10mmol)、(1S,2R)-1,2-二苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇(2.7g,10mmol)和四氢呋喃(200mL)置于干燥的反应瓶中，于室温下搅拌1h。在0℃下依次向反应瓶中加入叔丁基二甲基(2-硝基乙氧基)硅烷(61.6g,300mmol)和4-甲砜基苯甲醛(18.4g,100mmol)，继续0℃搅拌84h。反应毕，减压回收四氢呋喃，缓慢滴加5％盐酸(100mL),于室温搅拌20min，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有机层，减压浓缩，冷却至室温，得白色粉末(1R,2R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-硝基丙烷-1-醇(38.2g,98％收率,dr＝20:1,97％ee),mp 98-100℃,[α]25D＝-2.4(c＝1.0,EtOH)。
[0072] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),5.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.86-4.81(m,1H),3.95(dd,J1＝11.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),3.61(dd,J1＝11.6Hz,J2＝2.8Hz,1H),3.13(s,3H),0.83(s,9H),0.02(s,6H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD):δ146.0,140.8,127.7,127.4,94.2,71.0,61.7,42.9,24.7,17.5,-6.9,-
7.0ppm.ESI HRMS:C16H27NO6SSi+Na的理论值:412.1226,实测值:412.1223。
7.0ppm.ESI HRMS:C16H27NO6SSi+Na的理论值:412.1226,实测值:412.1223。
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